RU2788163C2 - Способы и медицинские применения - Google Patents
Способы и медицинские применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788163C2 RU2788163C2 RU2020101644A RU2020101644A RU2788163C2 RU 2788163 C2 RU2788163 C2 RU 2788163C2 RU 2020101644 A RU2020101644 A RU 2020101644A RU 2020101644 A RU2020101644 A RU 2020101644A RU 2788163 C2 RU2788163 C2 RU 2788163C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidine
- phenyl
- inhibitor
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 202
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 175
- 101700034507 MPS1 Proteins 0.000 claims abstract description 165
- 101700079387 TTK Proteins 0.000 claims abstract description 156
- 101700055777 IDUA Proteins 0.000 claims abstract description 155
- 101710008327 RPS27 Proteins 0.000 claims abstract description 155
- 229940034984 ENDOCRINE THERAPY ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS Drugs 0.000 claims abstract description 102
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims abstract description 102
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 206010070577 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 223
- -1 CN Chemical group 0.000 claims description 155
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 101700008359 CDK4 Proteins 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 72
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 64
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 36
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 35
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical group N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 22
- 102100016802 TTK Human genes 0.000 claims description 21
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 claims description 21
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 21
- SGWLRDAOCLITOM-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical group C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OCC)=CC=1C1=NN=CN1C SGWLRDAOCLITOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 17
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 14
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 11
- GYMNTUPVOUZTAY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C GYMNTUPVOUZTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JXQKJSIVAZKMFI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC JXQKJSIVAZKMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFMAIWOVKYCOOZ-INIZCTEOSA-N CC([C@H](C)NC1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)(C)C Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)(C)C LFMAIWOVKYCOOZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 9
- NBCVGOXDQJIDNF-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C NBCVGOXDQJIDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- OMONHEJVJYRTAT-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)NCC(C)(C)C)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)NCC(C)(C)C)OCC OMONHEJVJYRTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 7
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950001573 Abemaciclib Drugs 0.000 claims description 6
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003687 Ribociclib Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 102100008355 IDUA Human genes 0.000 abstract 2
- 102100011245 RPS27 Human genes 0.000 description 133
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 47
- 102100016692 ESR1 Human genes 0.000 description 42
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- JFOAJUGFHDCBJJ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-diethylphenyl)-1-methyl-8-[4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]-2-(trifluoromethoxy)anilino]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)C1=NN(C)C(C2=N3)=C1CCC2=CN=C3NC1=CC=C(C(=O)NC2CCN(C)CC2)C=C1OC(F)(F)F JFOAJUGFHDCBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 15
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 14
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 14
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 12
- 108060000721 ATR Proteins 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 11
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N Hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N Afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- NRJKIOCCERLIDG-GOSISDBHSA-N (2R)-2-(4-fluorophenyl)-N-[4-[2-(2-methoxy-4-methylsulfonylanilino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]phenyl]propanamide Chemical compound COC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=NN2C=C(C=3C=CC(NC(=O)[C@H](C)C=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)C=CC2=N1 NRJKIOCCERLIDG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 102100019398 CDK4 Human genes 0.000 description 4
- WNEILUNVMHVMPH-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-4-[6-(2,3-difluoro-4-methoxyphenoxy)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC=C1OC1=NN2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCCC(F)(F)F)=C1 WNEILUNVMHVMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 4
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010048653 Enzyme inhibition Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 3
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 3
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 3
- 102220460541 SVBP T47D Human genes 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N (E)-3-[4-[(E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(Cl)C=1C(/CC)=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)\C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 101710005000 AF_1436 Proteins 0.000 description 2
- 108050008484 Alpha tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000000132 Alpha tubulin Human genes 0.000 description 2
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N Bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100006130 CDK6 Human genes 0.000 description 2
- 108091007476 CDKs Proteins 0.000 description 2
- DNLGLUHOYVEKSK-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC)C DNLGLUHOYVEKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASHSXBYHPENTB-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC)C SASHSXBYHPENTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 101700054181 ESR1 Proteins 0.000 description 2
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020172 G2/M transition checkpoint Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 101710030952 IFNGR2 Proteins 0.000 description 2
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N Lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- YGRNQCQROJTFCF-UHFFFAOYSA-N N-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-6-methyl-8-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC1=CC(C=2N(C=NN=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=C(C)N=C2N(C1)CC21CCOC2 YGRNQCQROJTFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700062434 PLK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100019436 PLK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100017263 PSMD4 Human genes 0.000 description 2
- 101700054097 PSMD4 Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- SVPKJQUYQXGSQA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-methoxy-4-[[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]-2-methylpyrazol-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1CO SVPKJQUYQXGSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 2
- 229950004948 brilanestrant Drugs 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- CDOLQNUQAVYWSO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[(5-pyridin-3-ylisoquinolin-3-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C=3C=NC=CC=3)C=CC=C2C=N1 CDOLQNUQAVYWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUBLMKYJQFBSV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[(5-pyrimidin-5-ylisoquinolin-3-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C=3C=NC=NC=3)C=CC=C2C=N1 AXUBLMKYJQFBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGZHKQHZCXJPC-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-(1-methylpyrazol-3-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=NN(C)C=C3)C=CC=C2C=N1 MDGZHKQHZCXJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMDRWOZUKCWOR-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 MWMDRWOZUKCWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSSMLHMVQKSBT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(N=C3)C3CCNCC3)C=CC=C2C=N1 KNSSMLHMVQKSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCXKRQKUXTNCP-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(N=C3)C(C)C)C=CC=C2C=N1 CVCXKRQKUXTNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDJSKUKGCTUDF-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-(2-methylpyrazol-3-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C=3N(N=CC=3)C)C=CC=C2C=N1 XFDJSKUKGCTUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSHPLPKDCEPTG-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-(3-methylimidazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C=3N(C=NC=3)C)C=CC=C2C=N1 LJSHPLPKDCEPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXOZAUTEWFRER-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(N=C3)C3CCN(C)CC3)C=CC=C2C=N1 YHXOZAUTEWFRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWQQNLKTLHXPR-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[5-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1C(C1=C2)=CC=CC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(C2)OC)C=C1OC OOWQQNLKTLHXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOICPXAHVQUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2C3=CN(C)N=C3)C2=N1 JNOICPXAHVQUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMJWMGOGCSIJA-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyazetidin-1-yl)-[3-methoxy-4-[[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)OC)C2=N1 DYMJWMGOGCSIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6R)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- ORHOFZZOEONKQY-UHFFFAOYSA-N 1-N-(cyclopropylmethyl)-7-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-2,6-naphthyridine-1,7-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=CC1=CC=N2)=CC1=C2NCC1CC1 ORHOFZZOEONKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVABBEUUWZYSPV-UHFFFAOYSA-N 1-N-cyclohexyl-7-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-2,6-naphthyridine-1,7-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=CC1=CC=N2)=CC1=C2NC1CCCCC1 PVABBEUUWZYSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHLZMPYIRFEBP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]azetidine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CC(C#N)C1 LYHLZMPYIRFEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNMZXUUNAOQPD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCC(C#N)CC1 KUNMZXUUNAOQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXFDYKYEXLWHS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCC(O)C1 ZEXFDYKYEXLWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLGUNXXPRNDHH-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)O)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 NKLGUNXXPRNDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXUSZMCRKUWSV-UHFFFAOYSA-N 1-[[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]methyl]cyclobutan-1-ol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(O)CCC1 LPXUSZMCRKUWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHDUGCCXMWYEE-UHFFFAOYSA-N 1-[[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]methyl]cyclopropan-1-ol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(O)CC1 UOHDUGCCXMWYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZWWMCDUHEEM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical group [CH2]N1CCCC1 KOFZWWMCDUHEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIRQILCEJQAAK-UHFFFAOYSA-N 2-N-(2-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-8-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCC(C)(C)C)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)Cl)=CC=C1N1CCOCC1 YMIRQILCEJQAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVWBYYWZQXVZLG-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-(difluoromethoxy)-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCC(C)(C)OC)=NC(C)=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC(F)F)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 XVWBYYWZQXVZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMGZVRAAURXAC-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-(difluoromethoxy)-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC(F)F)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 MBMGZVRAAURXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMCFRTZSZRUTA-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-(difluoromethoxy)-4-fluorophenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC2=CN=C1NC1=CC=C(F)C=C1OC(F)F XVMCFRTZSZRUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQUNIUZQRDLMG-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-ethoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxan-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound CCOC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCOCC1 XEQUNIUZQRDLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIQOCPVVLSGIC-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OCC)=CC=1C1=NN=CN1C QUIQOCPVVLSGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXLSCAACZFVGJF-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound CCOC1=CC(C=2N(C=NN=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)CCOC1 RXLSCAACZFVGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONPDSQILJJULJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N,8-N-dimethylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(N(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 GONPDSQILJJULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTSQWCQKNBBLI-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(1-methylcyclohexyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1(C)CCCCC1 NSTSQWCQKNBBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYJTBHMNLHACD-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCN(C)CC1 CNYJTBHMNLHACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHFRXIUIHKRDLF-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(F)(F)F)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 YHFRXIUIHKRDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZFLPGPIFLIDL-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 QZZFLPGPIFLIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQJDYAGBGETGI-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(3-methylbutyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCCC(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 RNQJDYAGBGETGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPOKEITVYMJIC-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxan-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCOCC1 MJPOKEITVYMJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUXWJMBALSCMPR-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxetan-2-ylmethyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1CCO1 ZUXWJMBALSCMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATXVBGBRZGLLQ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxetan-3-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1COC1 SATXVBGBRZGLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIQYXAZDRMKER-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxetan-3-ylmethyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1COC1 DRIQYXAZDRMKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJILQPVRNPUBB-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxolan-3-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCOC1 BKJILQPVRNPUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQWDXDOIDSBEJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-(oxolan-3-ylmethyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1CCOC1 BTQWDXDOIDSBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDURXWOLFFCJS-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)COC1 VWDURXWOLFFCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPGGNPUFQYLST-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)CCOC1 SPPGGNPUFQYLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSIUXMHCDVIXKH-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-[1-(oxolan-3-yl)ethyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC(C)C1CCOC1 MSIUXMHCDVIXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPGGNPUFQYLST-XMMPIXPASA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-[[(3R)-3-methyloxolan-3-yl]methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC[C@@]1(C)CCOC1 SPPGGNPUFQYLST-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- SPPGGNPUFQYLST-DEOSSOPVSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-[[(3S)-3-methyloxolan-3-yl]methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC[C@]1(C)CCOC1 SPPGGNPUFQYLST-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KBVDAKJRMXPYHL-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-methyl-8-N-(oxan-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C)C1CCOCC1 KBVDAKJRMXPYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFGOYMORCDDJI-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NC)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 AYFGOYMORCDDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKVKLVOVASSRK-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-5-methyl-8-N-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C=2N(C=NN=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C(C)=CN=C2NCC1(C)COC1 SZKVKLVOVASSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWLMZIIKHKQNB-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-5-methyl-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C=2N(C=NN=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C(C)=CN=C2NCC1(C)CCOC1 WCWLMZIIKHKQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUQFAPDKWUOGF-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-(oxan-4-yl)phenyl]-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2CCOCC2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)CCOC1 SYUQFAPDKWUOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZONEWLOLQZZRU-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-[3-(2-methoxyethyl)-2-methylimidazol-4-yl]phenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COCCN1C(C)=NC=C1C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)OC)C2=N1 JZONEWLOLQZZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRPIXKTYIKQCI-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-methoxy-4-[3-(2-methoxyethyl)-2-methylimidazol-4-yl]phenyl]-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COCCN1C(C)=NC=C1C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC3(C)COCC3)C2=N1 YVRPIXKTYIKQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUZXLZVXVGAJU-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN(C)N=C1C DMUZXLZVXVGAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSQFWRQPZERPQ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN(C)N=C1C FKSQFWRQPZERPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRQXYTWQQWQDK-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C=2C(=NN(C)C=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)CCOC1 BSRQXYTWQQWQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXJNVCKVKYLHG-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1C PZXJNVCKVKYLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIEOKXFSFAWMHX-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=C(N(C)N=C2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)COC1 ZIEOKXFSFAWMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSCHHOTWDILHI-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-[(3-methyloxolan-3-yl)methyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=C(N(C)N=C2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)CCOC1 ISSCHHOTWDILHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSIKEOPLFKEHF-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(1-ethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C1=NN(CC)C=C1C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)OC)C2=N1 XWSIKEOPLFKEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSPYGGDZVMDBA-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2,2-dimethylpropyl)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN=C(C)N1C HMSPYGGDZVMDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWRFSMVDXZMJH-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN=C(C)N1C URWRFSMVDXZMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUXRUFOINWFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN=C(C)N1C QRUXRUFOINWFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSDVSGTCRUDOD-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-chloro-2-(difluoromethoxy)phenyl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC2=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1OC(F)F PYSDVSGTCRUDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQUNRNMNBVMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[6-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxypyridin-3-yl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1C1=CN(C)N=C1C KWQUNRNMNBVMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECRZXCVPZTZID-UHFFFAOYSA-N 2-N-[6-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxypyridin-3-yl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1C=1C=NN(C)C=1C NECRZXCVPZTZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHRWZJHCRHPGU-UHFFFAOYSA-N 2-N-[6-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxypyridin-3-yl]-8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1C1=CN=C(C)N1C LSHRWZJHCRHPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBAASKSGKSOSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-methoxy-4-[[8-(oxan-4-ylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(CCO)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCOCC1 WXBAASKSGKSOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDAXEWGKOPNLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[8-(cyclohexylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]-3-methoxyphenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(CCO)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCCCC1 WLDAXEWGKOPNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEMZDUAUZJMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NC(C)(C)CO)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 MPEMZDUAUZJMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMASSGDTTWIMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]ethanol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCCO)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 YDMASSGDTTWIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNKAAXTWKTQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NC(CO)CO)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 VMNKAAXTWKTQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CYPRUSUQXANTOB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)CO)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 CYPRUSUQXANTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTYWDDYGCYDOF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 DCTYWDDYGCYDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFXYHVYPLOYDI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N,N-dimethyl-4-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]benzamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 MJFXYHVYPLOYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LUODMVWKNCJPGY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound N1=C2C(NC(CO)COC)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 LUODMVWKNCJPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOVUYJSHGZSRL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[[8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 XGOVUYJSHGZSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFYKXIYJKQSGJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)OC)C2=N1 ODFYKXIYJKQSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGKCFJXLJWDFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-N,N-dimethyl-4-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]benzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 WOGKCFJXLJWDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FCVCOQLODIMUOL-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-N-(4-methoxyphenyl)isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C=3OC=CC=3)C=CC=C2C=N1 FCVCOQLODIMUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CMRGGKLWQPXHML-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=C(C1CC1)N=C2N(C1)CCC21COC2 CMRGGKLWQPXHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLORASFJWJPOG-UHFFFAOYSA-N 8-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCS(=O)(=O)CC1 ODLORASFJWJPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUSJAJVJQYANO-UHFFFAOYSA-N 8-(1-ethylpyrazol-4-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class C1=NN(CC)C=C1C(C1=N2)=NC=CC1=CN=C2NC1=CC=C(C2=CN(C)N=C2)C=C1OC RGUSJAJVJQYANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNKHJWOTGCFIX-UHFFFAOYSA-N 8-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class CC(C)OC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C)C=1 KDNKHJWOTGCFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIOVLWWFRAUSV-UHFFFAOYSA-N 8-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CC(F)(F)C1 VDIOVLWWFRAUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPOGXLGYYAGLV-UHFFFAOYSA-N 8-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCC(F)(F)C1 GQPOGXLGYYAGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZARPDIJVAIOGQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C1=CCOCC1 OZARPDIJVAIOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMCUFBNZUEZRS-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methoxyazetidin-1-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1C(OC)CN1C(C1=N2)=NC=CC1=CN=C2NC1=CC=C(C2=CN(C)N=C2)C=C1OC YAMCUFBNZUEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZNLURNIZNNGI-UHFFFAOYSA-N 8-(6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCC21CCC2 NTZNLURNIZNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHUMVAWMHVYPY-UHFFFAOYSA-N 8-(cyclopropylmethoxy)-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2OCC1CC1 BWHUMVAWMHVYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDRDNFWWLJNATM-UHFFFAOYSA-N 8-N,8-N-diethyl-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(N(CC)CC)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 VDRDNFWWLJNATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVJAORESMLSK-UHFFFAOYSA-N 8-N-(1-cyclopropylethyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC(C)C1CC1 XQNVJAORESMLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHSLUPDLPPIZOW-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-difluoropropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(F)F)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 SHSLUPDLPPIZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJKHBDXYYMSMW-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCOCC1 ZBJKHBDXYYMSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCCOUOMNPOYTD-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-(2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCCCC1 KRCCOUOMNPOYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLQJYSTRAJVPS-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-(2-methoxy-6-methylsulfonylpyridin-3-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=NC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)C)C2=N1 JVLQJYSTRAJVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYJZPLLFVHMQD-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-(2-methoxy-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1N1CCOCC1 URYJZPLLFVHMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQCXARPHLZHEE-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-ethyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(CC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 XTQCXARPHLZHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIRLVGDBXSAFG-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-5-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=C(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 MLIRLVGDBXSAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHILQXQBDZFLED-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 WHILQXQBDZFLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTCEYSBWKYEDE-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 WSTCEYSBWKYEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQPGTJYMZSOEW-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(3-methylimidazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN=CN1C IMQPGTJYMZSOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYIXOQDSGRAGJ-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-5-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=C(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=NN=CN1C YMYIXOQDSGRAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBUVHVSIBBFAL-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=NN=CN1C SIBUVHVSIBBFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBGYKSZEPEEDD-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=NN=CN1C VZBGYKSZEPEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUATVPWRZPMRG-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 WOUATVPWRZPMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEFJWGKAVSMKE-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 ALEFJWGKAVSMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPMOTKBIAYGBY-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 WNPMOTKBIAYGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDXUUVQRZNARE-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KSDXUUVQRZNARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVKGQWPHBIGNX-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-[3-(2-methoxyethyl)-2-methylimidazol-4-yl]phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COCCN1C(C)=NC=C1C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C)N=C2NCC(C)(C)C)C2=N1 DKVKGQWPHBIGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVJITMIUUMAFY-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[4-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=CN(C)N=C1C LEVJITMIUUMAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSHLYBLZLAHEP-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[4-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1C YJSHLYBLZLAHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGHLFBUIHSCH-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-N-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(C=C1OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)C)C2=N1 LPHGHLFBUIHSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNSFEXNUARRPN-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1N=CN(C)N=1 JJNSFEXNUARRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJWQKUTUMKBJQ-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 SUJWQKUTUMKBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCSURXLSLKZSZ-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=NN=NN1C PUCSURXLSLKZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVXWMREYZACJT-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-5-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=C(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=NN=CN1C FIVXWMREYZACJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJOIYQKUJUYEH-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC(C)=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C1=NN=CN1C XIJOIYQKUJUYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSREVGITAJCEL-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-6-(1-methyltetrazol-5-yl)pyridin-3-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1C1=NN=NN1C MJSREVGITAJCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAASUCTOIZUSV-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-6-(2-methyltriazol-4-yl)pyridin-3-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1C=1C=NN(C)N=1 IBAASUCTOIZUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWXVPNCJMWLST-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2-N-[2-methoxy-6-(3-methyltriazol-4-yl)pyridin-3-yl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=NC=1C1=CN=NN1C DUWXVPNCJMWLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWFEJADWWBKMK-UHFFFAOYSA-N 8-N-(2-methoxyethyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCCOC)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 MSWFEJADWWBKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJZKALDRPVFSN-UHFFFAOYSA-N 8-N-(3,3-dimethylbutan-2-yl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NC(C)C(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 XTJZKALDRPVFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDVVDFFXYTUNO-UHFFFAOYSA-N 8-N-(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound N1=C2C(NCC(C)(C)COC)=NC=CC2=CN=C1NC(C(=C1)OC)=CC=C1C=1C=NN(C)C=1 XFDVVDFFXYTUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBYYPQDBOJYDG-UHFFFAOYSA-N 8-N-(cyclohexylmethyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1CCCCC1 MNBYYPQDBOJYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSUBXSEWZXJCC-UHFFFAOYSA-N 8-N-(cyclopropylmethyl)-2-N-[2-ethoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound CCOC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1CC1 VRSUBXSEWZXJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRUHOJYKQGQGN-UHFFFAOYSA-N 8-N-(cyclopropylmethyl)-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1CC1 RNRUHOJYKQGQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGQKNKLDYZXPO-UHFFFAOYSA-N 8-N-(cyclopropylmethyl)-2-N-[2-methyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound CC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1CC1 JRGQKNKLDYZXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJZKALDRPVFSN-OAHLLOKOSA-N 8-N-[(2R)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(N[C@H](C)C(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 XTJZKALDRPVFSN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XTJZKALDRPVFSN-HNNXBMFYSA-N 8-N-[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(N[C@@H](C)C(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 XTJZKALDRPVFSN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SQSKFFOFYMOZSA-UHFFFAOYSA-N 8-N-[(3-fluorooxetan-3-yl)methyl]-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(F)COC1 SQSKFFOFYMOZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBCUQSRSKMAFL-UHFFFAOYSA-N 8-N-cyclohexyl-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCCCC1 DIBCUQSRSKMAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTMLTZHDGOSNL-UHFFFAOYSA-N 8-N-cyclohexyl-2-N-[2-methoxy-4-[1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]pyrazol-4-yl]phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(CCN3CCN(C)CC3)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCCCC1 XKTMLTZHDGOSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLWJOLLDWRRQR-UHFFFAOYSA-N 8-N-cyclohexyl-2-N-[2-methyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound CC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCCCC1 CTLWJOLLDWRRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYZHXIWLTSDXMA-UHFFFAOYSA-N 8-N-cyclohexyl-2-N-[4-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]-2-methoxyphenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(CCN(C)C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCCCC1 RYZHXIWLTSDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCHBIXQMVRPAL-UHFFFAOYSA-N 8-N-cyclopentyl-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-N-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C)C1CCCC1 WDCHBIXQMVRPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGCXJUUXWHRIJ-UHFFFAOYSA-N 8-N-cyclopentyl-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NC1CCCC1 FTGCXJUUXWHRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMAPEYWZALTLE-UHFFFAOYSA-N 8-N-tert-butyl-2-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 UNMAPEYWZALTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKNBEJQZVTLFY-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(CC(F)F)C=1 LHKNBEJQZVTLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCHQKHADDNONL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(Cl)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 BJCHQKHADDNONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRFPXSJYIUWOX-UHFFFAOYSA-N 8-cyclohexylsulfanyl-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2SC1CCCCC1 OPRFPXSJYIUWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNGELQJIILDMM-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopropyl-N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C1CC1 BQNGELQJIILDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 210000002469 Basement Membrane Anatomy 0.000 description 1
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N Benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N But-3-en-1-yl radical Chemical group [CH2]CC=C UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTCOACIFYNPDE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C#N Chemical compound C(C)(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C#N RCTCOACIFYNPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFFDCDMKTZIGS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)OC Chemical compound C(C)(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)OC ZDFFDCDMKTZIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPQSISTXKMNCRE-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CCN(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C#N Chemical compound C(C)C1(CCN(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C#N WPQSISTXKMNCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJFXHBKNKQNLD-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C#N Chemical compound C(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C#N CWJFXHBKNKQNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBVJUWOAMLOCR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)OC Chemical compound C(C)C1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)OC PQBVJUWOAMLOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCONUYLPRUFRLB-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC LCONUYLPRUFRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYZOEXUYNFFLT-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC CWYZOEXUYNFFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCHGCRUVZUVJE-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC CYCHGCRUVZUVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OANWVNYCBIWGBC-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC OANWVNYCBIWGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKKPBJUSNMTIM-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC HMKKPBJUSNMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLCWFYQGLBQDD-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC CKLCWFYQGLBQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDULZTQZINPHIN-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC KDULZTQZINPHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWKROHPXRSYMY-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC Chemical compound C(C)N1C(=NN=C1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC KNWKROHPXRSYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAZDYSOXJFAMS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C Chemical compound C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C ZHAZDYSOXJFAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZREHMQVOADCC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C(C)C Chemical compound C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C(C)C ITZREHMQVOADCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYBPJNUPWTVMO-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)CC Chemical compound C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)CC BYYBPJNUPWTVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRXEHVCHSSPHZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C Chemical compound C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C AYRXEHVCHSSPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWXGHMZUXGCQT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C(C)C Chemical compound C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C(C)C VNWXGHMZUXGCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWAWDNOUNPQQS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)CC Chemical compound C(C)OC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)CC VQWAWDNOUNPQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKOXISVHWUTPE-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)C1(N=CC2=C(N1)C(=NC(=C2)C)NCC(C)(C)C)N Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)C1(N=CC2=C(N1)C(=NC(=C2)C)NCC(C)(C)C)N VPKOXISVHWUTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEAXRMZPJPVHX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)(C#N)C)(C)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)(C#N)C)(C)C DKEAXRMZPJPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZSAYHBZGACEW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)(C)OC)(C)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)(C)OC)(C)C DOZSAYHBZGACEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTXZGSFVEKGDFX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)C#N)(C)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)C#N)(C)C FTXZGSFVEKGDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTRSVZCJCHFFS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)OC)(C)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)OC)(C)C LBTRSVZCJCHFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLRHLAYMYJEFD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C(C)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C(C)C FFLRHLAYMYJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEOXNFXLAZAOD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)CC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)CC NMEOXNFXLAZAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLCUBXILBJJRH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(O)C KOLCUBXILBJJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJHJQNRNYPCQJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(O)CC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(O)CC NCJHJQNRNYPCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUPVRSTWRPFGBG-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(OC)C(C)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(OC)C(C)C KUPVRSTWRPFGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTYLPGSKMLDXLU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(OC)CC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(OC)CC MTYLPGSKMLDXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXLDHQKMNLFJX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)C(F)(F)F Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)C(F)(F)F XCXLDHQKMNLFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHGATWNMYWERU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)(C#N)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)(C#N)C YZHGATWNMYWERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRWRJNHDMJFHA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)(O)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)(O)C ONRWRJNHDMJFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVVVIDJZLMOHS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)C#N Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)C#N PBVVVIDJZLMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHNOHRSCDSGL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CC1)OC FYRHNOHRSCDSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEOPNLKPUCQTO-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CCC1)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(CCC1)OC MSEOPNLKPUCQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKCYCJAXKZBEC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(OCC1)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(OCC1)C HXKCYCJAXKZBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRFCRHVSIHHGS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCC2 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCC2 DLRFCRHVSIHHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXPJUARIWRZAN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCCC2 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCCC2 MZXPJUARIWRZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFSVDNNSGLCJII-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 JFSVDNNSGLCJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQYQKIENNRZNS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 XZQYQKIENNRZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPNTCLKMOFZKN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 MTPNTCLKMOFZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJICAHASMFCYOS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C JJICAHASMFCYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFMSTFLELANIW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)CC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)CC NRFMSTFLELANIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNHJMUQNIEMQY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC AHNHJMUQNIEMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQDIYBEEUCIJT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)C#N Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)C#N PSQDIYBEEUCIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNULKYYRCOXRRR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)O Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)O UNULKYYRCOXRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKFBFORCKDWQX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC QOKFBFORCKDWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRZLROQUWIXSC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCCC1 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCCC1 VHRZLROQUWIXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJSMOZGASELPT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)NCC1(CC1)O Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)NCC1(CC1)O NPJSMOZGASELPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKXRDLMUUVOJK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)NCC1(CCC1)O Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)NCC1(CCC1)O BGKXRDLMUUVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTJVBEPKPADQNK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C OTJVBEPKPADQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLHCJFXTIELIK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC DQLHCJFXTIELIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOFBRNSKGHYTB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 MOOFBRNSKGHYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFEOYPZNDNPEFM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 IFEOYPZNDNPEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJFGSHQUYYYCG-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 MQJFGSHQUYYYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXVZBMPXVJPAH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C MOXVZBMPXVJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLOAYNOTZBSQI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC DOLOAYNOTZBSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZBUDYCGPOUOK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1CC)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC XVZBUDYCGPOUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDJGEWILVXVSD-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC2C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C Chemical compound C12CN(CC2C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C VKDJGEWILVXVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMAIWOVKYCOOZ-MRXNPFEDSA-N CC([C@@H](C)NC1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)(C)C Chemical compound CC([C@@H](C)NC1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)(C)C LFMAIWOVKYCOOZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JKLQYCNJQUTQDW-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(N=C(O1)C)C)OC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(N=C(O1)C)C)OC)C)C JKLQYCNJQUTQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROLAZYGDGUNNJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(N=C(O1)C)C)OCC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=C(N=C(O1)C)C)OCC)C)C BROLAZYGDGUNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFCNWSDZHZOAN-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=CN=NN1C)OC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=CN=NN1C)OC)C)C WAFCNWSDZHZOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTPKQZXBLYFJM-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1CC)OC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1CC)OC)C)C DDTPKQZXBLYFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLGEKWYJCPPNG-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1CC)OCC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1CC)OCC)C)C BSLGEKWYJCPPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJOCTXDNMWATP-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=NN1C)OC)C)C Chemical class CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=NN1C)OC)C)C NAJOCTXDNMWATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNEFAIHHYBQKKF-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C=CN=1)C)OC)C)C Chemical class CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C=CN=1)C)OC)C)C CNEFAIHHYBQKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKPOCWSGPUGPZ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N=C(OC=1C)C)OC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N=C(OC=1C)C)OC)C)C VIKPOCWSGPUGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFONIYWCBUYMJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N=C(OC=1C)C)OCC)C)C Chemical compound CC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N=C(OC=1C)C)OCC)C)C HUFONIYWCBUYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQCJKRTBLRMTI-UHFFFAOYSA-N CC1(N(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C Chemical compound CC1(N(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C KXQCJKRTBLRMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYFAEJRAGZSNKU-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC LYFAEJRAGZSNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEJQAJTINHKSD-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OCC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OCC MOEJQAJTINHKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHLUGKLIHZPEST-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC ZHLUGKLIHZPEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLOFJRVQAHOJB-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OCC Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OCC ZJLOFJRVQAHOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILCMQBANQJQQP-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC NILCMQBANQJQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDMYSMQNFFAFY-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OCC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OCC HIDMYSMQNFFAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSXZVYNFAAPDZ-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC RVSXZVYNFAAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKULQOHDBJALGG-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OCC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OCC JKULQOHDBJALGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNWAAXKOIMIOK-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC XNNWAAXKOIMIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSGQWSJZGRKDB-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OCC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OCC DKSGQWSJZGRKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSRVPYLXIXTFT-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC UVSRVPYLXIXTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTUHLVQQMKJNA-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OCC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OCC UQTUHLVQQMKJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMUKMSKAVYRLT-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC JHMUKMSKAVYRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMHGOELAROEWMR-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OCC Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OCC OMHGOELAROEWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAHZGHCXJKWJT-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC DTAHZGHCXJKWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJQBDMKDWXSBC-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OCC Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OCC FRJQBDMKDWXSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLMAHZEGGCGKC-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC)C BZLMAHZEGGCGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFPLKBRDVISOE-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OCC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OCC)C MFFPLKBRDVISOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYYNYOZMGAPLX-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC)C Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC)C QYYYNYOZMGAPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXERTDVRXCCUIV-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OCC)C Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OCC)C CXERTDVRXCCUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAIUBVAATFOQQY-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC)C JAIUBVAATFOQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGNUDFAXFRKKD-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OCC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OCC)C SZGNUDFAXFRKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUZUOVOVJPCGW-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC)C FSUZUOVOVJPCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBWTXQISOBFCN-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OCC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OCC)C REBWTXQISOBFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAZKIRTSSVMMC-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC)C WYAZKIRTSSVMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEDMEJEUYJAPR-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OCC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OCC)C RQEDMEJEUYJAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUHNNXXOXYRAV-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC)C AGUHNNXXOXYRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOWSYCTMAHQEM-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OCC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OCC)C ULOWSYCTMAHQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXYRMSLPGRPOPT-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC)C Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC)C GXYRMSLPGRPOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBDXDYLLDDYBM-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OCC)C Chemical class CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OCC)C PVBDXDYLLDDYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLARPZSEZOQMO-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC)C BFLARPZSEZOQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXWMMLYMRUDEA-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OCC)C Chemical compound CC=1OC(=C(N=1)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OCC)C GRXWMMLYMRUDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100019529 CCND1 Human genes 0.000 description 1
- MMTORJQWHVQBAY-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCN(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)C MMTORJQWHVQBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUBWUBRKTDEMQE-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCN(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C HUBWUBRKTDEMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWWOJKGSBUOMR-UHFFFAOYSA-N CN(C1CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C Chemical compound CN(C1CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)C AVWWOJKGSBUOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLPMBADMOWHST-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC PWLPMBADMOWHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVIPUKBTDIFNGX-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OC IVIPUKBTDIFNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXMTCYKWQIINA-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC STXMTCYKWQIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTDNAWEROQLAX-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC YRTDNAWEROQLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTCOXRBPBBUMIS-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC KTCOXRBPBBUMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRGAAMNLRMNADK-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC MRGAAMNLRMNADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJADJBSRFCXIRI-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC SJADJBSRFCXIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDGMPNQIHMTQBB-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC VDGMPNQIHMTQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJVKVHKGRBJFV-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC Chemical class CN1C(=NC=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC DXJVKVHKGRBJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJGYQOFJIRXTL-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OC)C QSJGYQOFJIRXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZDMOUIEALCGV-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC)C VBZDMOUIEALCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREGPHLPNRKUHN-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC)C MREGPHLPNRKUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUJWIGTSXHIKI-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC)C YRUJWIGTSXHIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNOPZSHQIMOPF-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC)C MPNOPZSHQIMOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUZLSMZPVLIDS-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC)C IAUZLSMZPVLIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GROJSIIIRVQRCC-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)C#N)OC)C Chemical compound CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)C#N)OC)C GROJSIIIRVQRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBQVPYWVMJHFA-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC)C Chemical class CN1C(=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC)C FWBQVPYWVMJHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICCBRHGZFDAJA-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OC KICCBRHGZFDAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVYUGIZQWLOBJ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)OCC KCVYUGIZQWLOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUAASREFBJJLH-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OC PHUAASREFBJJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWZWCZHEYKKCO-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)OCC CPWZWCZHEYKKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCMLBGEALVSFK-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OC CMCMLBGEALVSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQYFZAASUUEEQ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)OCC IGQYFZAASUUEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNLPNHSAZMQDA-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OC ONNLPNHSAZMQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUIWNBSLHKMGJN-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)OCC SUIWNBSLHKMGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBWZVVLRWQOCC-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OC CTBWZVVLRWQOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKZZIQHUNEQAE-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)OCC ODKZZIQHUNEQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLUWACRTFUWBP-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OC CCLUWACRTFUWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCAYNIWORQJUDJ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)OCC SCAYNIWORQJUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIHAFRYAGCBLN-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OC IFIHAFRYAGCBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAGUTYGSSUSJZ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)OCC JLAGUTYGSSUSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBGBHFQHVXNSP-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OC VQBGBHFQHVXNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEGUXGGCKWNHP-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)OCC QEEGUXGGCKWNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGCWIMIRHZVFU-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OC YKGCWIMIRHZVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIXZALLYAATSU-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OCC Chemical compound CN1C(=NN=C1C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)OCC GIIXZALLYAATSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQBBIRVMCEEBQ-UHFFFAOYSA-N COC1(C(N(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)(C)C)C Chemical compound COC1(C(N(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)(C)C)C PUQBBIRVMCEEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVOKGSAHTUACIM-UHFFFAOYSA-N COC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=CN=NN1C)OC)C)C Chemical compound COC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=CN=NN1C)OC)C)C JVOKGSAHTUACIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBDJLBRWJSGJL-UHFFFAOYSA-N COC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=NN1C)OC)C)C Chemical compound COC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=NN1C)OC)C)C APBDJLBRWJSGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCVGRIAVLVWXPP-UHFFFAOYSA-N COC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C=CN=1)C)OC)C)C Chemical compound COC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C=CN=1)C)OC)C)C CCVGRIAVLVWXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTPTKFBMNDWTL-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C LOTPTKFBMNDWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKZTOSSAPASLC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 PTKZTOSSAPASLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEHIYUBGVYAKM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 GQEHIYUBGVYAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQBQAUHPJGKHD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 YHQBQAUHPJGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETMVUZWCXQWPC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C CETMVUZWCXQWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDLRFBKICIBCX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC WEDLRFBKICIBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBBWMBUQYYADX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC UHBBWMBUQYYADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXAYEFSVMOGRX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)(C#N)C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)(C#N)C)(C)C JCXAYEFSVMOGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSMFFVZXOPVRZ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)C#N)(C)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1C(C(C1)C#N)(C)C RNSMFFVZXOPVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGMVIAWPVMYPX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C CBGMVIAWPVMYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYIXWKFBIKBTM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 COYIXWKFBIKBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBVTWZCXYSWLS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 GCBVTWZCXYSWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPYXZJXOFCERE-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 FPPYXZJXOFCERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMLXTIOODJNDJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C IGMLXTIOODJNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOAYAUCHYJVITM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC OOAYAUCHYJVITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQASFLQNDOXLB-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC Chemical class COC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=NN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC BKQASFLQNDOXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQBGFIVQOQEGV-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C1)C)C1(N=CC2=C(N1)C(=NC(=C2)C)NCC(C)(C)C)N Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C1)C)C1(N=CC2=C(N1)C(=NC(=C2)C)NCC(C)(C)C)N GMQBGFIVQOQEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHODMBDDWXILLJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C JHODMBDDWXILLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVGIBRRLLAFTD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2 BCVGIBRRLLAFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOJAVLFMZARBK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1 FQOJAVLFMZARBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACOJINLKCJXGN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1 QACOJINLKCJXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMDNSACRHWSIB-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C NVMDNSACRHWSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCRUVBMQKQGCK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC SOCRUVBMQKQGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEGUOGXMMDCFC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC Chemical class COC1=C(C=CC(=C1)C=1N(C=CN=1)C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC KUEGUOGXMMDCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQMCLZDHXESDW-UHFFFAOYSA-N COC1C(N(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)(C)C Chemical compound COC1C(N(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OC)C)(C)C RAQMCLZDHXESDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014455 Ca-Cb Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- JTILPPSJDHLCFG-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C#N)C)F JTILPPSJDHLCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWOJIMZNXRJFH-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)C)F USWOJIMZNXRJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKNTMROBQZGHV-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC(C1)(C)OC)F IXKNTMROBQZGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGQKJDLBHXCGQ-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(C1)CCOCC2)F YGGQKJDLBHXCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUYBSOYGZXAMN-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCO2)C1)F GTUYBSOYGZXAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJTYBWATYDWGR-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CC2(CCOC2)CC1)F HSJTYBWATYDWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIISHSIEKCSDDS-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C#N)C)F PIISHSIEKCSDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITEZLTYFYAKTLO-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)(C)OC)F ITEZLTYFYAKTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMKTPGVBDOQTH-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)C1=NN=CN1C)NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NC(=C2)C)N1CCC(CC1)OC)F TXMKTPGVBDOQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACHJNAFNYWAMA-UHFFFAOYSA-N FC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)F Chemical compound FC1(CN(C1)C1=NC(=CC2=C1N=C(N=C2)NC1=C(C=C(C=C1)C1=NN=CN1C)OCC)C)F ZACHJNAFNYWAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087861 Faslodex Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N Formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 102100002001 MSH6 Human genes 0.000 description 1
- 101700030163 MSH6 Proteins 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002393 Microsatellite Polymers 0.000 description 1
- VTNLSEKNIBYBNS-UHFFFAOYSA-N N-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]-3-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C(C=C1OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 VTNLSEKNIBYBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNJNJJDZATFSX-UHFFFAOYSA-N N-(2,4-dichlorophenyl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 RWNJNJJDZATFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEROCBXXHACDIM-UHFFFAOYSA-N N-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 SEROCBXXHACDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCABSIMGUOLGSE-UHFFFAOYSA-N N-(2-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 UCABSIMGUOLGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJDHKGVWVAILN-UHFFFAOYSA-N N-(2-chloro-4-pyrimidin-5-ylphenyl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(C=2C=NC=NC=2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCC21COC2 GRJDHKGVWVAILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRZQNVBQYSMFX-UHFFFAOYSA-N N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 LYRZQNVBQYSMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGFQIHYUVMAAB-UHFFFAOYSA-N N-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 HPGFQIHYUVMAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKZSUFOPXVEEN-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 KWKZSUFOPXVEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNGJSHNMHXGM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-methoxyethoxy)-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COCCOC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C)C=1 MWWNGJSHNMHXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNQEJCOPJAONP-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NS(=O)C(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 DRNQEJCOPJAONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIXFYBXZRYDIJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]-2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NS(=O)(=O)C(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 GMIXFYBXZRYDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYTVYVYMOQWPI-UHFFFAOYSA-N N-[2-chloro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 AFYTVYVYMOQWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGMMKNMRMDGSA-UHFFFAOYSA-N N-[2-chloro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class C1=NN(C)C=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2C3=CN(C)N=C3)C2=N1 UHGMMKNMRMDGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZLNIYROHKCAX-UHFFFAOYSA-N N-[2-chloro-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound CN1C(C)=NC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 HTZLNIYROHKCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJLZOHDIGNSQC-UHFFFAOYSA-N N-[2-chloro-4-(3-methylimidazol-4-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(C1=C2)=CC=CC1=CN=C2NC1=CC=C(C=2N(C=NC=2)C)C=C1Cl BIJLZOHDIGNSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEVSBSIWGQDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-chloro-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(C=C1Cl)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2N3CC4(COC4)CC3)C2=N1 FMEVSBSIWGQDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIRPZCUMNUYFU-UHFFFAOYSA-N N-[2-ethoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class CCOC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C)C=1 USIRPZCUMNUYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAKNTSTVQUULB-UHFFFAOYSA-N N-[2-ethoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCC21COC2 VMAKNTSTVQUULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOUZGLIRNERLG-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound C=1C=C(NC=2N=CC3=CC=CC(=C3C=2)C2=CN(C)N=C2)C(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 JUOUZGLIRNERLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJDHFZFFJISGCH-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2,6-naphthyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=CC1=CC=N2)=CC1=C2C=1C=NN(C)C=1 MJDHFZFFJISGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEASZOMEHCXYHY-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=CC1=CC=C2)=CC1=C2C=1C=NN(C)C=1 BEASZOMEHCXYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURIOZMXFUGBMX-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C)C=1 WURIOZMXFUGBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXHXSDDXZINUPL-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C(C)C)C=1 VXHXSDDXZINUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRPODVXFWNFJS-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-methylmorpholin-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCOC(C)C1 QDRPODVXFWNFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKFGIUPCNSDJF-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-methylpyrrolidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCCC1C NLKFGIUPCNSDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZZIUGFLCBME-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CC21COC2 HAAZZIUGFLCBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQUCXBOGZIAJHT-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCC21COC2 HQUCXBOGZIAJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJMQCKYJYUHRB-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCC21CCOC2 IXJMQCKYJYUHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNALNDKPDLSJNK-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(2-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCCC21COC2 JNALNDKPDLSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIOQFGQPOLEPX-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(3-methylpyrrolidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCC(C)C1 CXIOQFGQPOLEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYIIJANHCRGPW-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(C1=N2)=NC=CC1=CN=C2NC1=CC=C(C2=CN(C)N=C2)C=C1OC VOYIIJANHCRGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVOQDDDVFYPDI-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCN(C)CC1 KHVOQDDDVFYPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEDLMKYYHQBTG-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 VZEDLMKYYHQBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKFWHXZVLANAC-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CC21CCOC2 XPKFWHXZVLANAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBNDPCGMYZHGJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CC21CCOCC2 BHBNDPCGMYZHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGOTJAOMHERPF-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-morpholin-4-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCOCC1 BRGOTJAOMHERPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUFJBBNAXAKDJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-phenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C1=CC=CC=C1 VHUFJBBNAXAKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKONKJTAOQONQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-piperidin-1-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCCCC1 ZRKONKJTAOQONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPVFSNSYCABCO-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-pyridin-4-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C1=CC=NC=C1 XBPVFSNSYCABCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLZWJRXWFQOMK-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-pyrimidin-5-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C1=CN=CN=C1 YRLZWJRXWFQOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPELYRINMWSZIB-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-pyrrolidin-1-ylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCCC1 XPELYRINMWSZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTPBANZPZOQPW-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(3-methylimidazol-4-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C=2N(C=NC=2)C)=CC=C1NC(N=CC1=CC=C2)=CC1=C2C=1C=NN(C)C=1 ODTPBANZPZOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHXGXQQNJWXHS-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-5-methyl-8-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C=2N(C=NN=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C(C)=CN=C2N(C1)CC21CCOC2 DZHXGXQQNJWXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILYAHUGKPCZGY-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-5-methyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C3C(C4=CN(C)N=C4)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 PILYAHUGKPCZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSURBDONNIPHHP-UHFFFAOYSA-N N-[2-methyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class CC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C)C=1 ZSURBDONNIPHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKIQPZNBKWSPB-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=CC(C2=C(N(C)N=C2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N(C1)CCC21COC2 BGKIQPZNBKWSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOLPYFVNRJAAL-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2,6-naphthyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C=2N(C(C)=NC=2)C)=CC=C1NC(N=CC1=CC=N2)=CC1=C2C=1C=NN(C)C=1 KIOLPYFVNRJAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIDLGGKUDRQDW-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C=2N(C(C)=NC=2)C)=CC=C1NC(N=CC1=CC=C2)=CC1=C2C=1C=NN(C)C=1 UWIDLGGKUDRQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOYGSNWAYBEDE-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-8-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=CC(C=2N(C(C)=NC=2)C)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2C=1C=NN(C)C=1 GOOYGSNWAYBEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMUSNDMJAIZAQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-methoxyphenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C2=C(ON=C2C)C)=CC=C1NC(N=CC1=CC=C2)=CC1=C2C=1C=NN(C)C=1 DIMUSNDMJAIZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N O[Cl]F Chemical compound O[Cl]F FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XRRZWHGZGCBEMT-UHFFFAOYSA-N Paclitaxol Chemical compound CC(=O)OC1(CO)C(C)CC(O)C(C(C(OC(C)=O)C2=C(C)C(OC(=O)C(O)C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC3(O)C2(C)C)=O)(C)C1C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 XRRZWHGZGCBEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 229920001785 Response element Polymers 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UZBVOBHOQDHUPS-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]piperidin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCCC(CO)C1 UZBVOBHOQDHUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWXNSVMTWUXKV-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCC(CO)C1 OMWXNSVMTWUXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQMNRPRBIZZDI-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[[8-(2,2-dimethylpropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]-3-methoxyphenyl]piperidin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)C)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1N(CC1)CCC1C(=O)N1CCOCC1 QZQMNRPRBIZZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTOFESHEWVVYMI-UHFFFAOYSA-N [3-[[[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]methyl]oxetan-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(CO)COC1 OTOFESHEWVVYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOUHKNMKIVKLCG-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]phenyl]-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)C=CC=C2C=N1 HOUHKNMKIVKLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHJTYSOEYALHE-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 DYHJTYSOEYALHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVTFAYFOXYIBMJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-yl]morpholin-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2N1CCOC(CO)C1 UVTFAYFOXYIBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGMZDDPCJDMKW-UHFFFAOYSA-N [4-[3-methoxy-4-[[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]-2-methylpyrazol-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3C(NCC(C)(C)OC)=NC=CC3=CN=2)C(OC)=CC=1C=1C=NN(C)C=1CO UEGMZDDPCJDMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHOKEBZXLEGDC-UHFFFAOYSA-N [4-[3-methoxy-4-[[8-[(3-methyloxolan-3-yl)methylamino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]-2-methylpyrazol-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC(C2=C(N(C)N=C2)CO)=CC=C1NC(N=C12)=NC=C1C=CN=C2NCC1(C)CCOC1 FIHOKEBZXLEGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFAWEVNLPNPJM-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C=3C(=NN(C)C=3)C)C=CC=C2C=N1 LPFAWEVNLPNPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEEALLMFOPVTHJ-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=C(N(C)N=C3)C)C=CC=C2C=N1 BEEALLMFOPVTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJYNWWQPDHRNN-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=C(ON=C3C)C)C=CC=C2C=N1 MVJYNWWQPDHRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQCSWHTLDFLPP-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]isoquinolin-3-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(CCN(C)C)N=C3)C=CC=C2C=N1 JPQCSWHTLDFLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKVAZGJEKZFJL-UHFFFAOYSA-N [4-[[8-(2,2-dimethylpropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=NC=C(C=CN=C2NCC(C)(C)C)C2=N1 RIKVAZGJEKZFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.2]decane Chemical compound C1CCC2CCCC1CC2 WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- LSOBPYSQSPIQJF-UHFFFAOYSA-N but-2-yne Chemical group [CH2]C#CC LSOBPYSQSPIQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000869 mutational Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 108091007912 nuclear estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003559 rna-seq method Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Substances [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IHLHRPALSFYTBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[3-[2-methoxy-4-(3-methoxyazetidine-1-carbonyl)anilino]isoquinolin-5-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C(C=C1OC)=CC=C1NC1=CC2=C(C3=CN(N=C3)C3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C2C=N1 IHLHRPALSFYTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- WQEVDHBJGNOKKO-UHFFFAOYSA-K vanadic acid Chemical compound O[V](O)(O)=O WQEVDHBJGNOKKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии и терапии, и предназначена для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом. Способ лечения включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора MPS1, причем указанный субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии и/или указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии. Также представлены применения ингибитора MPS1 для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта и для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы. 3 н. и 81 з.п. ф-лы, 19 ил., 1 пр.
Description
Введение
[001] Настоящее изобретение обеспечивает новые способы лечения и медицинские применения, связанные с лечением эндокринно–резистентного эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает комбинации, подходящие для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы.
Предпосылки создания изобретения
[002] Давно было признано, что многие типы рака молочной железы являются гормонозависимыми. Эстроген(oestrogen) (может быть взаимозаменяемо указан как эстроген(estrogen)), в частности, действует как эндокринный фактор роста в значительной части раков молочной железы. Таким образом, лишение таких опухолей эстрогена является основным методом лечения при раке молочной железы.
[003] Наиболее часто диагностируемый рак молочной железы (BC) в клинике является эстрогеновый рецептор(ER)–положительным, и на долю ER–положительного BC приходится более 80% случаев.
[004] Эстроген опосредует свои эффекты, связываясь с ER. ER, связанный с эстрогеном, классически ассоциируется с эстрогеновыми ответными элементами (ERE) на генах–мишенях, контролирующих пролиферацию и выживание клеток. ER имеет два разных домена активации, AF–1 и AF–2. AF–2 является неотъемлемой частью лиганд–связывающего домена и регулируется связыванием эстрогена. Активность AF–1 регулируется фосфорилированием, тогда как AF–2 связывается с коактиваторами семейства p160, контролируя транскрипционный комплекс ER.
[005] Классически, пациентов с ER–позитивной BC лечат эндокринными препаратами, такими как тамоксифен или ингибиторы ароматазы (AI), которые препятствуют передаче сигналов эстрогена.
[006] Хотя более 50% пациентов демонстрируют ответ на эндокринную терапию, у значительной части пациентов возникают рецидивы с de novo или приобретенным резистентным заболеванием, делая это одной из самых серьезных проблем для исследования рака молочной железы (см. обзор Ma et al. 2015). Одной из специфических особенностей эндокринно–резистентного BC является тот факт, что большинство пациентов продолжают экспрессировать ER. На сегодняшний день множественные молекулярные механизмы вовлечены в резистентный фенотип, и все они сходятся на уровне циклина D, стимулируя прогрессию клеточного цикла. Эта высокая степень гетерогенности в адаптивных механизмах в процессе прогрессирования ER–положительного BC подчеркивает важность выявления общих точек пересечения, связанных с неэффективностью терапии.
[007] Поскольку неконтролируемая пролиферация является отличительной чертой рака (см. обзор Hanahan & Weinberg 2011), направленное действие на клеточный цикл с использованием ингибиторов CDK было привлекательным предложением, но до недавнего времени лишь немногие из них показали специфичность, а связанная с ними клиническая токсичность была неприемлемой (Asghar et al. 2015). Ось CDK4/6–RB является критической для входа в клеточный цикл, и неудивительно, что большинство раковых образований разрушают эту ось, промотируя пролиферацию, например, 19% случаев рака молочной железы показывают амплификацию CDK4, тогда как амплификация CCND1 связана с эндокринной резистентностью (см. обзор Musgrove et al. 2011).
[008] Недавно было показано, что комбинация ингибиторов CDK4/6 с эндокринной терапией улучшает клинический результат у пациентов с ER+ раком молочной железы. Однако не все пациенты получат пользу от такой комбинированной терапии, и у многих в конечном итоге будут рецидивы с приобретенной резистентностью.
[009] В данной области существует потребность в новых вариантах лечения, что касается ER+ рака молочной железы. В частности, в данной области существует потребность в новых эффективных терапиях для лечения эндокринно–резистентного ER+ рака молочной железы.
Сущность изобретения
[0010] В настоящей заявке впервые показано, что MPS1, к удивлению, связан с резистентностью к эндокринной терапии, а также, что MPS1 обеспечивает рациональную мишень для лечения рака молочной железы, который является резистентным к эндокринной терапии.
[0011] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора MPS1, где:
(i) указанный субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии.
[0012] В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору MPS1 для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, где:
(i) субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии.
[0013] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора MPS1 для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, где:
(i) субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии.
[0014] В одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, включающей ингибитор MPS1 и эндокринное средство.
[0015] В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему ингибитор MPS1 и эндокринное средство.
[0016] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения эстроген–рецептор положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту, раздельно, последовательно или в комбинации, терапевтически эффективного количества ингибитора MPS1 и терапевтически эффективного количества эндокринного средства.
[0017] В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему ингибитор MPS1 и эндокринное средство для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где соединение, способное ингибировать MPS1, и эндокринное средство предназначены для отдельного, последовательного или совместного введения.
[0018] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтического продукта, включающего ингибитор MPS1 и эндокринное средство, для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор положительного рака молочной железы, где соединение, способное ингибировать MPS1, и эндокринное средство предназначены для отдельного, последовательного или совместного введения.
[0019] В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору MPS1 и эндокринному средству для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы.
[0020] В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору MPS1 для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанный ингибитор MPS1 предназначен для отдельного, последовательного или совместного введения с эндокринным средством.
[0021] В одном аспекте настоящее изобретение относится к эндокринному средству для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанное эндокринное средство предназначено для отдельного, последовательного или совместного введения с ингибитором MPS1.
[0022] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора MPS1 и эндокринного средства для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы.
[0023] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора MPS1 для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанный ингибитор MPS1 предназначен для отдельного, последовательного или совместного введения с эндокринным средством.
[0024] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению эндокринного средства для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанное эндокринное средство предназначено для отдельного, последовательного или совместного введения с ингибитором MPS1.
[0025] Предпочтительные, подходящие и необязательные отличительные признаки любого конкретного аспекта настоящего изобретения также являются предпочтительными, подходящими и необязательными отличительными признаками любого другого аспекта.
Краткое описание чертежей
[0026] Фиг. 1A показывает: A. Схематическое представление методики исследования.
[0027] Фиг. 1B показывает: B. Пересечение изображений кинома из некоторых LTED клеточных линий, либо ER+, либо ER–, идентифицирует белки контрольных точек G2/M в качестве общих детерминант резистентности; и C. Подтверждение роли MPS1 в LTED резистентном фенотипе осуществляли путем целевого нокдауна с миРНК против MPS1. PLK1 использовали в качестве положительного контроля.
[0028] Фиг. 1C показывает: D. Анализ данных РНК–секвенирования из MCF7 против MCF7–LTED показывает повышенную экспрессию в эндокринно–резистентной модели; и E. Глобальный анализ количества белка показывает повышенный уровень MPS1 в клетках MCF7–LTED.
[0029] Фиг. 1D показывает: F. Иммуноблот–анализ, показывающий повышенную экспрессию MPS1 в клеточных линиях MCF7–LTED и SUM44–LTED.
[0030] На Фиг. 2 A показывает экспрессию гена MPS1 в процессе лечения у пациентов, принимавших анастразол, и B показывает связь между экспрессией гена MPS1 в процессе лечения и Ki67 значением на неделе 2. Показаны коэффициенты ранговой корреляции Спирмена(rho) и P–значения.
[0031] Фиг. 3: C. Показывает исходный уровень экспрессии MPS1, а D показывает экспрессию гена MPS1 в процессе лечения у пациентов, принимавших летрозол.
[0032] Фиг. 4 показывает график Каплана–Мейера, выявляющий связь высокой или низкой экспрессии гена MPS1 до лечения у ER+ BC пациентов, которых лечили тамоксифеном, из общедоступных данных, собранных за 10 лет.
[0033] Фиг. 5 показывает результаты обработки различных клеток рака молочной железы в присутствии или в отсутствие E2 увеличивающимися концентрациями CCT289346.
[0034] Фиг. 6 показывает культуры сфероидальных wt–MCF7 и MCF7–LTED клеток, содержащих дикого типа или мутантный ESR1, которые обрабатывали ингибитором MPS1 CCT289346. Столбиковая диаграмма представляет жизнеспособность клеток, определенную с использованием TitreGlo.
[0035] Фиг. 7 показывает ответ клеточных линий рака молочной железы на увелививающуюся концентрацию ингибитора MPS1 NMS–P175.
[0036] Фиг. 8 показывает ответ клеточных линий рака молочной железы на увеличивающуюся концентрацию ингибитора MPS1 BAY 1161909.
[0037] Фиг. 9A и B показывает ответ клеточных линий рака молочной железы на увеличивающуюся концентрацию ингибитора MPS1 BAY 1217389 в 2D (Фиг. 9A) и сфероидальной культуре (Фиг. 9B). Столбиковая диаграмма представляет жизнеспособность сфероидальных клеток, определенную с использованием TiterGlo.
[0038] Фиг. 10 показывает результаты для четырех клеточных линий: Wt–SUM44, SUM44 LTED, HCC1428 и HCC1428 LTED, которые культивировали в присутствии или в отсутствие эстрадиола (E2) и увеличивающейся концентрации ингибитора MPS1 CCT289346 в течение 6 дней с заменой среды в день 3. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием TitreGlo. Данные нормализовали к носителю, используемому в качестве контроля, для каждого состояния.
[0039] Фиг. 11 показывает результаты обработки wt–MCF7 клеток, которые обрабатывали увеличивающимися концентрациями CCT289346 в присутствии E2 или в отсутствие E2.
[0040] Фиг. 12 показывает результаты обработки клеток увеличивающимися концентрациями A. только фулвестранта или в комбинации с 50нМ CCT289346. B. только 4–OHT или в комбинации с 50нМ CCT289346 в течение 6 дней с заменой среды в день 3. Жизнеспособность клеток измеряли с использованием TitreGlo.
[0041] Фиг. 13A и 13B показывают результаты анализов пролиферации в палбоциклиб–резистентной и чувствительной клеточных линиях.
[0042] Фиг. 14 показывает результаты скрининга библиотеки кинома миРНК в палбоциклиб–резистентных моделях. A. Диаграмма Венна идентифицировала MPS1 как одну из общих мишеней во всех резистентных моделях. B. Столбиковая диаграмма, показывающая изменение жизнеспособности клеток (среднее значение ± стандартная ошибка среднего), нормализованное к нецелевому si Контролю, определенному в анализах скрининга библиотеки.
[0043] Фиг. 15 показывает wt–MCF7 и wt–T47D палбоциклиб–резистентные клеточные линии, которые обрабатывали увеличивающимися концентрациями CCT289346 или NMS–P715 в присутствии или в отсутствие палбоциклиба в течение 6 дней с заменой среды в день 3. Жизнеспособность клеток определяли с использованием TiterGlo и данные выражали как кратное изменение жизнеспособности клеток.
[0044] Фиг. 16 показывает MCF7–LTED и T47D–LTED палбоциклиб–резистентные клеточные линии, которые обрабатывали увеличивающимися концентрациями CCT289346 или NMS–P715 в присутствии или отсутствие палбоциклиба в течение 6 дней с заменой среды в день 3. Жизнеспособность клеток определяли с использованием TiterGlo и данные выражали как кратное изменение жизнеспособности клеток.
[0045] Фиг. 17 показывает эффект CCT289346 (также указан как BOS172722) в MCF7–LTED опухолевом росте.
[0046] Фиг. 18 показывает эффект CCT289346, отдельно или в комбинации с фулвестрантом, в PDX моделе HBCx–34.
[0047] Фиг. 19 показывает эффект CCT289346, отдельно или в комбинации с фулвестрантом, в PDX модели hbcx–34.
Подробное описание изобретения
Определения
[0047] В контексте настоящей заявки “эстроген–рецептор–положительный (ER+) рак молочной железы” относится к раку молочной железы, который естественным образом экспрессирует эстрогеновые рецепторы (соответственно, ядерные эстрогеновые рецепторы; подходяще ER–альфа). Любой подходящий метод, известный в данной области, можно использовать для определения, экспрессирует или нет рак молочной железы эстрогеновые рецепторы, включая анализы связывания лиганда и иммуногистохимические методы.
[0049] В контексте настоящей заявки “эндокринная терапия” относится к любому лечению, способному удалять эстроген, блокировать выработку эстрогена, снижать уровни эстрогена, блокировать действие эстрогена, уменьшать эффект эстрогена и/или которое может привести к нестабильности, деградации и/или даун–регуляции эстрогеновых рецепторов. Соответственно, эндокринная терапия включает/по существу состоит из/состоит из введения эндокринного средства.
[0050] В контексте настоящей заявки термин “эндокринное средство” относится к любому химическому соединению или биологическому средству, способному удалять эстроген, блокировать выработку эстрогена и/или снижать уровни эстрогена. Подходящим эндокринным средством является химическое соединение, например лекарственное средство или лекарственно–подобная молекула.
[0051] В контексте настоящей заявки “неудачное предшествующее лечение” может означать, что указанный субъект был определен соответствующим квалифицированным специалистом как имеющий неэффективное лечение с применением эндокринной терапии. Соответствующий специалист мог бы легко определить, когда применение эндокринной терапии является неэффективным у субъекта. Например, неэффективность эндокринной терапии может проявляться как одно или несколько из следующих во время или после терапии: прогрессирование заболевания (например, рост рака, возврат болезни, рецидив, распространение рака, повышение степени опухоли, увеличение пролиферации), отсутствие ответа (т.е. отсутствие патологических изменений в раке, отсутствие изменений в размере опухоли) и недостаточный ответ (недостаточное уменьшение размера опухоли, недостаточный патологический ответ).
[0052] В контексте настоящей заявки термин “совместное введение” относится к терапии, при которой оба средства (например, ингибитор MPS1 и эндокринное средство) вводят одновременно.
[0053] В контексте настоящей заявки термин “последовательное введение” означает, что одно средство вводят после другого, однако период времени между введением каждого из средств таков, что оба средства способны действовать терапевтически одновременно. Таким образом, введение “последовательно” может позволить введение одного средства в течение 5 минут, 10 минут или нескольких часов после другого, при условии, что период полужизни в кровотоке первого введенного средства является таким, что они оба одновременно присутствуют в терапевтически эффективных количествах. Временная задержка между введением средств может варьироваться в зависимости от конкретной природы средств, взаимодействия между ними и их соответствующих периодов полувыведения.
[0054] В контексте настоящей заявки термин “раздельное введение” означает, что одно средство вводят после другого, однако период времени между введениями таков, что первое вводимое средство больше не присутствует в терапевтически эффективном количестве, когда вводится второе средство. Соответственно, два средства проявляют свои терапевтические эффекты отдельно. Тем не менее, общий терапевтический эффект, наблюдаемый, когда два средства по отдельности действуют терапевтически, может быть больше, чем у любого средства, используемого отдельно.
[0055] В контексте настоящей заявки “субъект(субъекты)” и/или “пациент(пациенты)”, соответственно, относятся к млекопитающим (например, людям и отличным от человека млекопитающим, таким как домашний скот (коровы, овцы, козы) или домашние животные (кошки, собаки, лошади, кролики). Соответственно, субъект(субъекты) и/или пациент(пациенты) представляют собой человека(людей).
[0056] В контексте настоящей заявки “резистентный к эндокринной терапии” или “эндокринно–резистентный” рак может означать, что указанный рак определен специалистом в данной области как резистентный к эндокринной терапии. Специалист в данной области легко сможет определить, когда рак резистентен к эндокринной терапии. Например, клинически, резистентность может проявляться как рецидив или повторное появление рака в процессе лечения или после эндокринной терапии. Альтернативно, резистентность можно наблюдать как клиническое прогрессирование первичного заболевания, обычно заключающееся в увеличении первичного размера опухоли или распространении заболевания на регионарные узлы или за их пределы в более отдаленные участки метастазирования. Патологические изменения, такие как повышенная степень злокачественности опухоли или повышенная пролиферация, указывают на потенциальную резистентность к терапии. При неоадъювантном лечении резистентность возникает либо как первоначальное отсутствие ответа (отсутствие изменения или увеличение размера опухоли и отсутствие признаков патологического ответа) в начале лечения, что предполагает врожденную или de novo резистентность, либо позднее после периода ответа, что предполагает приобретенную резистентность. Альтернативно, резистентность к эндокринной терапии можно определить у не принимавших ранее эндокринную терапию пациентов на основании генотипических и/или фенотипических маркеров резистентности.
[0057] В контексте настоящей заявки термин ингибитор CDK4/6 относится к химическим или биологическим средствам, способным ингибировать CDK4 и CDK6. Подходящим образом, ингибиторы CDK4/6 являются селективными к CDK4/6 по сравнению с другими киназами, в частности, по сравнению с другими CDK. Подходящим образом, ингибиторы CDK4/6 в настоящей заявке имеют наномолярные значения IC50 для CDK4 и CDK6. Подходящим образом, ингибиторы CDK4/6 представляют собой химические соединения, например, лекарственные средства или подобные лекарствам молекулы.
[0058] В контексте настоящей заявки термин ингибитор MPS1 относится к химическому или биологическому средству, способному ингибировать MPS1 (монополярное веретено) киназу. Подходящим образом, ингибиторы MPS1 являются селективными к MPS1 по сравнению с другими киназами. Подходящим образом, ингибиторы MPS1 в настоящей заявке имеют наномолярные значения IC50 для MPS1. Подходящим образом, ингибиторы MPS1 представляют собой химические соединения, например, лекарственные средства или подобные лекарствам молекулы.
[0059] В контексте настоящей заявки термин “BAY 1161909” относится к следующему соединению:
[0060] В контексте настоящей заявки термин “BAY 1217389” относится к следующему соединению:
[0061] В контексте настоящей заявки термин “NMS–P715” относится к следующему соединению:
[0062] В контексте настоящей заявки термин “AZ3146” относится к следующему соединению:
[0063] В контексте настоящей заявки термин “MPS1–IN–3” относится к следующему соединению:
[0064] В контексте настоящей заявки термин “MPS1–IN–2” относится к следующему соединению:
[0065] В контексте настоящей заявки термин “CFI–402257” относится к следующему соединению:
[0066] В контексте настоящей заявки термин “CCT289346” относится к N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамину.
[0067] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “терапевтические” и “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству соединения, композиции или лекарственного средства, которое (a) ингибирует или вызывает улучшение конкретного заболевания, состояния или расстройства; (b) ослабляет, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства; (c) или замедляет появление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. Должно быть понятно, что термины “терапевтический” и “терапевтически эффективный” охватывают любой из вышеуказанных эффектов (a)–(c), либо отдельно, либо в комбинации с любым из других (a)–(c). Должно быть понятно, что, например, для человека или другого млекопитающего терапевтически эффективное количество можно определить экспериментально в лаборатории или клинических условиях, или терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, требуемое, в соответствии с руководящими указаниями United States Food and Drug Administration (FDA) или соответствующего иностранного регуляторного органа, для конкретного заболевания и субъекта, подлежащего лечению. Должно быть понятно, что определение подходящих лекарственных форм, дозируемых количеств и путей введения находится в пределах обычных навыков в области фармацевтики и медицины.
[0068] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “лечащий”, “леченный” и “лечение” могут относиться к медицинским действиям и результатам и включают профилактические, благоприятные, паллиативные и лечебные действия и результаты. В некоторых вариантах осуществления термины “лечащий”, “леченный” и “лечение” относятся к лечебным действиям и результатам, а также действиям и результатам, которые облегчают или уменьшают тяжесть конкретного описанного состояния, характеристики, симптома, расстройства или заболевания, описанного в нестоящей заявке. Например, лечение может включать уменьшение нескольких симптомов состояния или расстройства или полное устранение указанного состояния или расстройства. Следует понимать, что термин “профилактический”, используемый в настоящей заявке, не является абсолютным, а скорее относится к действиям и результатам, когда введение соединения или композиции уменьшает вероятность или серьезность состояния, симптома или болезненного заболевания и/или задерживает возникновение состояния, симптома или заболевания на определенный период времени.
[0069] Соединения и промежуточные соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть названы в соответствии с номенклатурными системами IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) или CAS (Chemical Abstracts Service). Должно быть понятно, что, если специально не указано иное, термины “соединения формулы I” и более общий термин “соединения” относятся к, и включают их, любым и всем соединениям, описанным формулой I и/или со ссылкой на формулу I. С учетом необходимых изменений это также применимо к терминам “соединения формулы II”, “соединения формулы III”, “соединения формулы IV” и “соединения формулы V”. Следует также понимать, что эти термины охватывают все стереоизомеры, то есть цис– и транс–изомеры, а также оптические изомеры, то есть R и S–энантиомеры таких соединений и всех их солей, в по существу чистой форме и/или любые смеси вышеуказанных в любом соотношении. То же распространяется на фармацевтические композиции и способы лечения, которые используют или включают одно или несколько соединений формул I, II, III, IV и V как таковые или в комбинации с дополнительными средствами.
[0070] Различные углеводород–содержащие группы, представленные в настоящей заявке, могут быть описаны с использованием префикса, указывающего минимальное и максимальное количество атомов углерода в группе, например, “(Ca–b)” или “Ca–Cb” или “(a–b)C”. Например, (Ca–b)алкил означает алкильную группу с количеством атомов углерода от целого числа “a” до целого числа “b” включительно. Некоторые группы также могут быть описаны в соответствии с минимальным и максимальным количеством членов с или без конкретного указания конкретного атома или общей структуры. Например, термины “a –b–членное кольцо” или “содержащий a–b членов” относятся к группе, имеющей количество атомов от целого числа “a” до целого числа “b” включительно.
[0071] "Около", в контексте настоящей заявки, вместе с измеримым значением, таким как, например, количество или период времени и т.п., предполагает включение приемлемых отклонений этого значения, например, для допуска экспериментальной ошибки в измерении указанного значения.
[0072] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, "алкил" и “алкильная группа” относятся к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи. Если не указано иное, алкильные группы типично содержат 1–10 атомов углерода, например, 1–6 атомов углерода, или 1–4 атомов углерода, или 1–3 атомов углерода и могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, изобутил, втор–бутил, трет–бутил, н–пентил, н–гексил, н–гептил, н–октил, н–нонил, н–децил, изопропил, трет–бутил, изобутил и т.д.
[0073] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкилен” и “алкиленовая группа” относятся к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи. Если не указано иное, алкиленовые группы типично содержат 1–10 атомов углерода, например 1–6 атомов углерода или 1–3 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, метилен ( –CH2 –), этиленовые изомеры ( –CH(CH3) – и –CH2CH2 –), пропиленовые изомеры ( –CH(CH3)CH2 –, –CH(CH2CH3) –, –C(CH3)3 – и –CH2CH2CH2 –) и т.д.
[0074] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкенил” и “алкенильная группа” относятся к разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Если не указано иное, алкенильные группы типично содержат 2–10 атомов углерода, например 2–6 атомов углерода или 2–4 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил, 3–бутен–1–ил, 2–этенилбутил и 3–гексен–1–ил.
[0075] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкинил” и “алкинильная группа” относятся к разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Если не указано иное, алкинильные группы типично содержат 2–10 атомов углерода, например 2–6 атомов углерода или 2–4 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил, 3–бутин–1–ил, пропинил, 2–бутин–1–ил и 3–пентин–1–ил.
[0076] В контексте настоящей заявки, как таковой или вместе с другим термином или терминами, “ароматический” относится к моноциклическим и полициклическим кольцевым системам, содержащим 4n+2 π–электронов, где n представляет собой целое число. Ароматический следует понимать как относящийся к, и включающий, кольцевым системам, которые содержат только атомы углерода (т.е. “арил”), а также кольцевым системам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S (т.е. “гетероароматический” или “гетероарил”). Ароматическая кольцевая система может быть замещенной или незамещенной.
[0077] В контексте настоящей заявки, как таковой или вместе с другим термином или терминами, “неароматический” относится к моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, которая не является частью расширенной конъюгированной π–системы. В контексте настоящей заявки неароматический относится к, и включает их, кольцевым системам, которые содержат только атомы углерода, а также к кольцевым системам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S. Неароматическая кольцевая система может быть замещенной или незамещенной.
[0078] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “арил” и “арильная группа” относятся к фенилу и 7–15–членным бициклическим или трициклическим углеводородным кольцевым системам, включая связанные мостиковой связью, спиро и/или конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если не указано иное, арильная группа может содержать 6 кольцевых атомов (т.е. фенил), или кольцевая система содержит 9–15 атомов, например 9–11 кольцевых атомов или 9 или 10 кольцевых атомов. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, нафтил, инданил, 1,2,3,4–тетрагидронафталенил, 6,7,8,9–тетрагидро–5H–бензоциклогептенил и 6,7,8,9–тетрагидро–5H–бензоциклогептенил. Подходящим образом арильная группа представляет собой фенил и нафтил, подходящим образом фенил.
[0079] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “арилен” и “ариленовая группа” относятся к фенилену ( –C6H4 –) или к 7–15–членным бициклическим или трициклическим углеводородным кольцевым системам, включая связанные мостиковой связью, спиро и/или конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Ариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления ариленовая группа может содержать 6 (т.е. фенилен) кольцевых атомов или может представлять собой кольцевую систему, содержащую 9–15 атомов; например 9–11 кольцевых атомов; или 9 или 10 кольцевых атомов. Ариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными.
[0080] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкиларил” и “алкиларильная группа” относятся к алкильной группе, в которой атом водорода замещен арильной группой, где алкильная группа и арильная группа имеют значения, определенные выше, такие как, например, бензил (C6H5CH2 –). Алкиларильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
[0081] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “карбоциклическая группа” и “карбоцикл” относятся к моноциклическим и полициклическим кольцевым системам, которые содержат только атомы углерода в кольце(кольцах), т.е. углеводородным кольцевым системам, безотносительно или без указания ароматичности или степени ненасыщенности. Таким образом, карбоциклическую группу следует понимать как относящуюся к, и включающую их, кольцевым системам, которые являются полностью насыщенными (таким как, например, циклогексильная группа), кольцевым системам, которые являются ароматическими (таким как, например, фенильная группа), а также кольцевым системам, содержащим полностью насыщенные, ароматические и/или ненасыщенные части (таким как, например, циклогексенил, 2,3–дигидро–инденил и 1,2,3,4–тетрагидро–нафталенил). Термины карбоциклический и карбоцикл также включают связанные мостиковой связью, конденсированные и спироциклические кольцевые системы.
[0082] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “циклоалкил” и “циклоалкильная группа” относятся к неароматической карбоциклической кольцевой системе, которая может быть моноциклической, бициклической или трициклической, насыщенной или ненасыщенной, и может быть связанной мостиковой связью, спиро и/или конденсированной. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если не указано иное, циклоалкильная группа типично содержит от 3 до 12 кольцевых атомов. В некоторых случаях циклоалкильная группа может содержать 4–10 кольцевых атомов (например, 4 кольцевых атома, 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов, 7 кольцевых атомов и т.д.). Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, норборнил, норборненил, бицикло[2.2.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.2.1]octane, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[3.3.2]декан. Подходящим образом, циклоалкильные группы выбраны из циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной и циклогексильной групп.
[0083] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкилциклоалкил” и “алкилциклоалкильная группа” относятся к алкильной группе, в которой атом водорода замещен циклоалкильной группой, где алкильная группа и циклоалкильная группа имеют значения, определенные выше, так как, например, циклогексилметил (C6H11CH2 –). Алкилциклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
[0084] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “галогеналкил” и “галогеналкильная группа” относятся к алкильным группам, в которых один или несколько атомов водорода замещены атомами галогена. Галогеналкил включает как насыщенные алкильные группы, так и ненасыщенные алкенильные и алкинильные группы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, –CF3, –CHF2, –CH2F, –CF2CF3, –CHFCF3, –CH2CF3, –CF2CH3, –CHFCH3, –CF2CF2CF3, –CF2CH2CH3, –CF=CF2, –CCl=CH2, –CBr=CH2, –CI=CH2, –C≡C–CF3, –CHFCH2CH3 и –CHFCH2CF3. Галогеналкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Подходящим образом, галогеналкильная группа выбрана из CHF2 и CF3, подходящим образом CF3.
[0085] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “галогеналкокси” и “галогеналкокси группа” относятся к алкокси группам (т.е. O–алкильным группам), в которых один или несколько атомов водорода замещены атомами галогена. Галогеналкокси включает как насыщенные алкокси группы, так и ненасыщенные алкенильные и алкинильные группы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, –OCF3, –OCHF2, –OCH2F, –OCF2CF3, –OCHFCF3, –OCH2CF3, –OCF2CH3, –OCHFCH3, –OCF2CF2CF3, –OCF2CH2CH3, –OCF=CF2, –OCCl=CH2, –OCBr=CH2, –OCHFCH2CH3 и –OCHFCH2CF3. Галогеналкокси группы могут быть замещенными или незамещенными. Подходящим образом, галогеналкилоки группа выбрана из –OCHF2 и –OCF3, подходящим образом –OCF3.
[0086] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “гало” и “галоген” включают фтор, хлор, бром и иод, как атомы, так и заместители.
[0087] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “гетероарил” и “гетероарильная группа” относятся к (a) 5 и 6–членным моноциклическим ароматическим кольцам, которые содержат, в дополнение к атому(атомам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера, и (b) 7–15–членным бициклическим и трициклическим кольцам, которые содержат, в дополнение к атому(атомам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера, и в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. В некоторых случаях гетероарильная группа может содержать два или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными и могут быть связанными мостиковой связью, спиро и/или конденсированными. В некоторых случаях гетероарильная группа может содержать 5, 6 или 8–15 кольцевых атомов. В других случаях гетероарильная группа может содержать 5–10 кольцевых атомов, например 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2,3–дигидробензофуранил, 1,2–дигидрохинолинил, 3,4–дигидроизохинолинил, 1,2,3,4–тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4–тетрагидрохинолинил, бензоксазинил, бензтиазинил, хроманил, фуранил, 2–фуранил, 3–фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, 2–, 3–, или 4–пиридинил, пиримидинил, 2–, 4– или 5–пиримидинил, пиразолил, пирролил, 2– или 3–пирролил, пиразинил, пиридазинил, 3– или 4–пиридазинил, 2–пиразинил, тиенил, 2–тиенил, 3– тиенил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, триазинил, триазолил, пиридин–2–ил, пиридин–4–ил, пиримидин–2–ил, пиридазин–4–ил, пиразин–2–ил, нафтиридинил, птеридинил, фталазинил, пуринил, аллоксазинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2H–1–бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, циннолинил, фуропиридинил, индолинил, индолизинил, индолил или 2–, 3–, 4–, 5–, 6– или 7–индолил, 3H–индолил, хиназолинил, хиноксалинил, изоиндолил, изохинолинил, 10–аза–трицикло[6.3.1.02,7]додека–2(7),3,5–триенил, 12–окса–10–аза–трицикло[6.3.1.02,7]додека–2(7),3,5–триенил, 12–аза–трицикло[7.2.1.02,7]додека–2(7),3,5–триенил, 10–аза–трицикло[6.3.2.02,7]тридека–2(7),3,5–триенил, 2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепинил, 1,3,4,5–тетрагидро–бензо[d]азепин–2–онил, 1,3,4,5–тетрагидро–бензо[b]азепин–2–онил, 2,3,4,5–тетрагидро–бензо[c]азепин–1–онил, 1,2,3,4–тетрагидро–бензо[e][1,4]диазепин–5–онил, 2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[e][1,4]диазепинил, 5,6,8,9–тетрагидро–7–окса–бензоциклогептенил, 2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[b]азепинил, 1,2,4,5–тетрагидро–бензо[e][1,3]диазепин–3–онил, 3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]диоксепинил, 3,4–дигидро–2H–бензо[f][1,4]оксазепин–5–онил, 6,7,8,9–тетрагидро–5–тиа–8–аза–бензоциклогептенил, 5,5–диоксо–6,7,8,9–тетрагидро–5–тиа–8–аза–бензоциклогептенил и 2,3,4,5–тетрагидро–бензо[f][1,4]оксазепинил. Подходящим образом, гетероарил представляет собой 5– или 6–членное гетероарильное кольцо, включающее один, два или три гетероатома, выбранных из N, O или S.
[0088] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкилгетероарил” и “алкилгетероарильная группа” относятся к алкильной группе, в которой атом водорода замещен гетероарильной группой, где алкильная группа и гетероарильная группа имеют значения, определенные выше. Алкилгетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если указано количество атомов углерода, например, (Cn–m)алкилгетероарил, указанный диапазон относится к группе в целом. Подходящим образом, алкильная группа, являющаяся составляющей частью, содержит 1–6 атомов углерода, подходяще 1–3 атома углерода.
[0089] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “гетероциклическая группа” и “гетероцикл” относятся к моноциклическим и полициклическим кольцевым системам, которые содержат атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы или фосфора в кольце(кольцах), безотносительно или без указания ароматичности или степени ненасыщенности. Таким образом, гетероциклическую группу следует понимать как относящуюся к, и включающую их, кольцевым системам, которые являются полностью насыщенными (таким как, например, пиперидинильная группа), кольцевым системам, которые являются ароматическими (таким как, например, пириндинильная группа), а также кольцевым системам, содержащим полностью насыщенные, ароматические и/или ненасыщенные части (таким как, например, 1,2,3,6–тетрагидропиридинил и 6,8–дигидро–5H–[1,2,4]триазолo[4,3–a]пиризинил). Термины гетероциклический и гетероцикл также включают связанные мостиковой связью, конденсированные и спироциклические кольцевые системы.
[0090] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “гетероциклоалкил” и “гетероциклоалкильная группа” относятся к 3–15–членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим неароматическим кольцевым системам, которые содержат, в дополнение к атому(атомам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород, сера или фосфор. Гетероциклоалкильные группы могут быть полностью насыщенными или содержать ненасыщенные части и могут представлять собой связанные мостиковой связью, спиро и/или конденсированные кольцевые системы. В некоторых случаях гетероциклоалкильная группа может содержать по меньшей мере два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В некоторых случаях гетероциклоалкильная группа может содержать от 3 до 10 кольцевых атомов, или от 3 до 7 кольцевых атомов, или от 5 до 7 кольцевых атомов, например 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов или 7 кольцевых атомов. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперидил, гомопиперазинил, тиоморфолинил–5–оксид, тиоморфолинил–S, S–диоксид, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомотиоморфолинил–S, S–диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил–5–оксид, тетрагидротиенил–S, S–диоксид, гомотиоморфолинил–5–оксид, хинуклидинил, 2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептанил, 8–окса–3–аза–бицикло[3.2.1]октанил, 3,8–диаза–бицикло[3.2.1]октанил, 2,5–диаза–бицикло[2.2.1]гептанил, 3,8–диаза–бицикло[3.2.1]октанил, 3,9–диаза–бицикло[4.2.1]нонанил, 2,6–диаза–бицикло[3.2.2]нонанил, [1,4]оксафосфинанил– 4–оксид, [1,4]азафосфинанил– 4–оксид, [1,2]оксафосфоланил– 2–оксид, фосфинанил–1–оксид, [1,3]азафосфолидинил– 3–оксид, [1,3]оксафосфоланил– 3–оксид, 7–оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6,8–дигидро–5H–[1,2,4]триазолo[4,3–a]пиразин–7–ил, 6,8–дигидро–5H–имидазо[1,5–a]пиразин–7–ил, 6,8–дигидро–5H–имидазо[1,2–a]пиразин–7–ил, 5,6,8,9–тетрагидро–[1,2,4]триазолo[4,3–d][1,4]диазепин–7–ил и 6,8–дигидро–5H–[1,2,4]триазолo[4,3–a]пиразин–7–ил. Подходящим образом, гетероциклилалкильная группа, как определено в настоящей заявке, представляет собой моноциклическую, бициклическую или спиро гетероциклильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из N, O или S.
[0091] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “гетероциклоалкилен” и “гетероциклоалкиленовая группа” относятся к 3–15–членным моноциклическим, бициклическим или трициклическим неароматическим кольцевыем системам, которые содержат, в дополнение к атому(атомам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород, сера или фосфор. Гетероциклоалкиленовые группы могут быть полностью насыщенными или содержать ненасыщенные части и могут быть связанными мостиковой связью, спиро и/или конденсированными. Гетероциклоалкиленовые группы могут быть замещенными или незамещенными. В некоторых случаях гетероциклоалкиленовая группа может содержать от 3 до 10 кольцевых атомов; например от 3 до 7 кольцевых атомов. В других случаях гетероциклоалкиленовая группа может содержать от 5 до 7 кольцевых атомов, например 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов или 7 кольцевых атомов.
[0092] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “алкилгетероциклоалкил” и “алкилгетероциклоалкильная группа” относятся к алкильной группе, в которой атом водорода замещен гетероциклоалкильной группой, где алкильная группа и гетероциклоалкильная группа имеют значения, определенные выше, например, пирролидинилметил (C4H8NCH2–). Алкилгетероциклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если указано количество атомов углерода, например, (Cn–m)алкилгетероциклоалкил, указанный диапазон относится к группе в целом. Подходящим образом, алкильная группа, являющаяся составляющей частью, содержит 1–6 атомов углерода, подходяще 1–3 атомов углерода.
[0093] В контексте настоящей заявки, как таковой или вместе с другим термином или терминами, “фармацевтически приемлемый” относится к веществам, которые, как правило, химически и/или физически совместимы с другими ингредиентами (например, в контексте композиции) и/или, как правило, физиологически совместимы их реципиентом (таким как, например, субъект).
[0094] В контексте настоящей заявки, как таковой или вместе с другим термином или терминами, термин “фармацевтическая композиция” относится к композиции, которую можно использовать для лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, включая человека.
[0095] В контексте настоящей заявки, как таковые или вместе с другим термином или терминами, “стабильный” и “химически стабильный” относится к соединению, которое является достаточно устойчивым для выделения из реакционной смеси с полезной степенью чистоты. Настоящая заявка направлена исключительно на получение стабильных соединений. Когда перечни альтернативных заместителей включают членов, которые из–за требований к валентности, химической стабильности или других причин не могут быть использованы для замещения конкретной группы, такой перечень следует рассматривать в контексте как включающий тех членов перечня, которые подходят для замещения конкретной группы. Например, при рассмотрении степени необязательного замещения конкретного фрагмента следует понимать, что число заместителей не превышает валентность, подходящую для этого фрагмента. Например, если R1 представляет собой метильную группу (–CH3), она может быть необязательно замещена 1–3 заместителями R5.
[0096] В контексте настоящей заявки, как таковой или вместе с другим термином или терминами, “замещенный” означает, что атом водорода в молекуле замещен другим атомом или группой атомов, а такой атом или группа атомов, замещающие атом водорода, является “заместителем”. Следует понимать, что термины “заместитель”, “заместители”, “фрагмент”, “фрагменты”, “группа” или “группы” относятся к заместителю(заместителям).
[0097] В контексте настоящей заявки “фармацевтический продукт” относится к продукту, включающему фармацевтический препарат. Например, примеры фармацевтического продукта включают медицинское устройство, фармацевтическую композицию и набор, включающий одно или несколько медицинских устройств и/или фармацевтическую композицию. Соответственно, фармацевтический продукт представляет собой фармацевтическую композицию.
Способы лечения и медицинские применения
[0098] В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора MPS1, где:
(i) указанный субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии.
[0099] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает ингибитор MPS1 для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, где:
(i) субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии.
[00100] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение ингибитора MPS1 для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, где:
(i) субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии.
[00101] В одном варианте осуществления каждого из описанных выше аспектов, субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии. Типично, необходимость в дальнейшем лечении предполагает, что предшествующая эндокринная терапия оказалась неэффективной.
[00102] Специалист в данной области легко сможет определить неэффективность лечения. В одном варианте осуществления неэффективность эндокринной терапии у субъекта проявляется как рецидив и/или повторное появление рака в процессе или после эндокринной терапии.
[00103] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность эндокринной терапии у субъекта наблюдается как прогрессирование заболевания в процессе или после эндокринной терапии, например, увеличение размера первичной опухоли и/или распространение заболевания; например, в регионарные узлы или за их пределы в более отдаленные участки метастазирования.
[00104] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность эндокринной терапии у субъекта определяется по патологическим изменениям, таким как повышенная степень злокачественности опухоли.
[00105] в одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность эндокринной терапии у субъекта определяется по повышенной пролиферации рака.
[00106] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность эндокринной терапии у субъекта наблюдается как отсутствие ответа рака; например, никакого существенного изменения/недостаточное изменение размера опухоли и/или отсутствие существенного уровня/недостаточный уровень патологического ответа.
[00107] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения у субъекта развился резистентный к эндокринной терапии рак молочной железы в процессе или после эндокринной терапии. Этот феномен можно назвать приобретенной резистентностью.
[00108] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии. В одном варианте осуществления резистентность к эндокринной терапии наблюдается в процессе или после эндокринной терапии, которая может изначально приводить к положительному ответу (т.е. приобретенная резистентность). В другом варианте осуществления резистентность к эндокринной терапии наблюдается на раннем этапе эндокринной терапии без периода положительного ответа, что предполагает врожденную или de novo резистентность. В другом варианте осуществления субъект не принимал ранее эндокринную терапию, и резистентность рака молочной железы к эндокринной терапии определена на основании фенотипических или генотипических маркеров.
[00109] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии, и субъект не принимал ранее эндокринную терапию.
[00110] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является de novo резистентным к эндокринной терапии.
[00111] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии и продолжает экспрессировать эстрогеновые рецепторы, в частности ER–альфа.
[00112] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы имеет ESR1–активирующую мутацию. Подходящим образом, ESR1–активирующая мутация выбрана из Y537S, Y537N, Y537C, D538G, E380Q, S463P, L536R. Подходящим образом, ESR1–активирующая мутация выбрана из Y537S, Y537N и Y537C. Подходящим образом, ESR1–активирующая мутация представляет собой Y537C.
[00113] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии и имеет ESR1–активирующую мутацию. Подходящим образом, ESR1–активирующая мутация выбрана из Y537S, Y537N, Y537C, D538G, E380Q, S463P, L536R. Подходящим образом, ESR1–активирующая мутация выбрана из Y537S, Y537N и Y537C. Подходящим образом, ESR1–активирующая мутация представляет собой Y537C.
[00114] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы чрезмерно экспрессирует фосфо–KNL1 белок.
[00115] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии, и рак молочной железы чрезмерно экспрессирует фосфо–KNL1 белок.
[00116] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения субъекта дополнительно ранее лечили ингибитором CDK4/6. Типично, необходимость в дальнейшем лечении предполагает, что предшествующее лечение ингибитором CDK4/6 было неудачным.
[00117] Специалист в данной области легко сможет определить неэффективность лечения. В одном варианте осуществления неэффективность лечения ингибитором CDK4/6 у субъекта проявляется как рецидив и/или повторное появление рака в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
[00118] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность лечения ингибитором CDK4/6 у субъекта наблюдается как прогрессирование заболевания в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6, например, увеличение размера первичной опухоли и/или распространение заболевания; например, в регионарные узлы или за их пределы в более отдаленные участки метастазирования.
[00119] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность лечения ингибитором CDK4/6 у субъекта определяется по патологическим изменениям, таким как повышенная степень злокачественности опухоли.
[00120] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность лечения ингибитором CDK4/6 у субъекта определяется по повышенной пролиферации рака.
[00121] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения неэффективность лечения ингибитором CDK4/6 у субъекта наблюдается как отсутствие ответа рака; например, отсутствие изменения размера опухоли и/или отсутствие признаков патологического ответа.
[00122] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения у субъекта развился резистентный к ингибитору CDK4/6 рак молочной железы в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6. Этот феномен можно назвать приобретенной резистентностью.
[00123] В одном варианте осуществления каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к лечению ингибитором CDK4/6. В одном варианте осуществления резистентность к ингибитору CDK4/6 наблюдается в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6, которое может изначально приводить к положительному ответу (т.е. приобретенная резистентность). В другом варианте осуществления резистентность к ингибитору CDK4/6 наблюдается в начале лечения ингибитором CDK4/6, без периода положительного ответа, что предполагает врожденную или de novo резистентность. В другом варианте осуществления субъект ранее не получал лечение ингибитором CDK4/6, и резистентность рака молочной железы ингибитор CDK4/6 определена на основании фенотипических или генотипических маркеров.
[00124] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является резистентным к ингибиторам CDK4/6, и субъект ранее не получал лечение ингибитором CDK4/6.
[00125] В одном варианте осуществления каждого из аспектов настоящего изобретения рак молочной железы является de novo резистентным к ингибиторам CDK4/6.
[00126] В одном варианте каждого из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 вводят/предназначен для введения отдельно, последовательно и/или комбинации с эндокринной терапией. Подходящим образом, эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из лечения эндокринным средством.
[00127] В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение ингибитора MPS1 в качестве терапии второй или третьей линии для лечения эстрогеновый рецептор–положительного рака молочной железы, в частности, резистентного к эндокринной терапии ER+ рака молочной железы.
[00128] В одном варианте осуществления ингибитор MPS1 используют в качестве терапии третьей линии, а терапия первой линии включала лечение эндокринным средством, и терапия второй линии включала лечение ингибитором CDK4/6.
[00129] В одном варианте осуществления ингибитор MPS1 используют в качестве терапии второй линии, а терапия первой линии включала лечение эндокринным средством. В другом варианте осуществления ингибитор MPS1 используют в качестве терапии третьей линии, а каждая из терапий первой и второй линии включала лечение эндокринным средством.
[00130] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения субъектом является человек. Подходящим образом, субъектом является субъект женского пола.
[00131] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения субъект находится в постменопаузальном периоде. В другом варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения субъект находится в пременопаузальном периоде.
[00132] В способах и медицинских применениях по изобретению ингибиторы MPS1 и/или эндокринные средства можно вводить/предназначены для введения субъекту любым удобным путем введения.
[00133] Пути введения включают, но не ограничиваются этим, пероральный (например, прием внутрь); буккальный; сублингвальный; трансдермальный (включая, например, нанесением пятна, с использованием пластыря и т.д.); трансмукозальный (включая, например, нанесением пятна, с использованием пластыря и т.д.); интраназальный (например, с использованием назального спрея); глазной (например, с использованием глазных капель); пульмональный (например, путем ингаляции или инсуффляции с использованием, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, с использованием суппозитория или клизмы); вагинальный (например, с использованием пессария); парентеральный, например, путем инъекции, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, интраспинальную, интракапсулярную, субкапсулярную, интраорбитальную, интраперитонеальную, интратрахеальную, подкожную, интраартикулярную, субарахноидальную и интрастернальную; путем имплантации депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно. Подходящий путь введения выбран из перорального и парентерального введения.
[00134] Терапевтические средства (т.е. ингибиторы MPS1, эндокринные средства, ингибиторы CDK4/6) для применения в описанных в настоящей заявке способах могут быть в форме, подходящей для введения субъекту. Например, для перорального введения используют таблетки, пастилки, твердые или мягкие капсулы, водные или масляные суспензии, эмульсии, диспергируемые порошки или гранулы, сиропы или эликсиры; для местного применения используют кремы, мази, гели или водные или масляные растворы или суспензии); для введения путем ингаляции используют тонкоизмельченный порошок или жидкий аэрозоль; для введения путем инсуффляции используют мелкодисперсный порошок); или для парентерального введения используют стерильный водный или масляный раствор для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения; или суппозиторий для ректального введения.
[00135] Подходящие фармацевтические композиции можно получить, используя обычные процедуры, необязательно, с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.
[00136] Эффективное количество средств (т.е. ингибиторов MPS1, эндокринных средств, ингибиторов CDK4/6) в способах, описанных в настоящей заявке, представляет собой количество, достаточное для лечения или профилактики указанного рака молочной железы, описанного в настоящей заявке, для замедления прогрессирования заболевания и/или уменьшения симптомов, связанных с состоянием.
[00137] Количество активного ингредиента, которое комбинируют с одним или несколькими эксципиентами для получения одной лекарственной формы, обязательно будет варьироваться в зависимости от индивидуума, которого лечат, и конкретного пути введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения людям, обычно будет содержать, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного вещества (более предпочтительно от 0,5 до 100 мг, например от 1 до 30 мг), смешанного с подходящим и удобным количеством эксципиентов, которое может варьироваться от около 5 до около 98 процентов в расчете на общую массу композиции.
[00138] Размер дозы средства для терапевтических или профилактических целей, естественно, будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, возраста и пола животного или пациента и пути введения в соответствии с хорошо известными правилами медицины.
[00139] Следует отметить, что дозировки и режимы дозирования могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, подлежащего облегчению, и могут включать введение однократной или многократных доз, т.е. QD (один раз в день), BID (два раза в день) и т.д., в течение определенного периода времени (дни или часы). Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта или пациента возможно будет необходимо скорректировать конкретные режимы дозировки с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, осуществляющего введение или контролирующего введение фармацевтических композиций. Например, дозы могут быть скорректированы на основании фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные показатели. Таким образом, настоящая заявка охватывает повышение дозы для индивидуального пациента, определяемое специалистом в данной области. Процедуры и способы для определения подходящей дозировки и схем введения хорошо известны в соответствующей области, и специалист в данной области легко может установить их. Таким образом, специалисту в данной области будет очевидно и понятно, что диапазоны доз, описанные в настоящей заявке, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или осуществления на практике фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке.
Эндокринная терапия
[00140] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из лечения эндокринным средством.
[00141] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринное средство выбрано из одного или нескольких из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного деструктора/даун–регулятора эстрогеновых рецепторов (SERD).
[00142] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения ингибитором ароматазы и SERD.
[00143] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения ингибитором ароматазы и SERM.
[00144] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения с использованием SERM и SERD.
[00145] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения SERM выбран из группы, состоящей из тамоксифена, афимоксифена, ралоксифена, торемифена, базедоксифена и лазофоксифена или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERM выбирают из группы, состоящей из тамоксифена, ралоксифена, торемифена, базедоксифена и лазофоксифена или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERM выбирают из группы, состоящей из тамоксифена, ралоксифена и торемифена или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERM выбирают из группы, состоящей из тамоксифена и торемифена или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERM выбирают из группы, состоящей из тамоксифена и ралоксифена или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERM представляет собой тамоксифен или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
[00146] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из анастрозола, экземестана, летрозола, фадрозола и форместана или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, ингибитор ароматазы выбирают из группы, состоящей из анастрозола, экземестана, летрозола и фадрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, ингибитор ароматазы выбирают из группы, состоящей из анастрозола, экземестана и летрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, ингибитор ароматазы выбирают из группы, состоящей из анастрозола и летрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, ингибитор ароматазы выбирают из группы, состоящей из анастрозола и экземестана или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, ингибитор ароматазы выбирают из группы, состоящей из экземестана и летрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00147] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения SERD выбран из группы, состоящей из фулвестранта, бриланестранта и элацестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERD выбирают из группы, состоящей из фулвестранта и элевестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERD выбирают из группы, состоящей из фулвестранта и бриланестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Подходящим образом, SERD представляет собой фулвестрант или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
[00148] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринная терапия включает/по существу состоит из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения анастрозолом и фулвестрантом.
[00149] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения эндокринная терапия включает/по существу состоит из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения тамоксифеном и фулвестрантом
Ингибиторы MPS1
[00150] В одном варианте осуществления аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 представляет собой соединение, способное ингибировать MPS1 киназу. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 100нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 75нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 50нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 25нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 10нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 8нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 5нМ или меньше. Подходящим образом, соединение имеет значение IC50 для ингибирования MPS1 киназы 3нМ или меньше.
[00151] IC50 для ингибирования MPS1 киназы можно определить любым подходящим способом. Например, IC50 можно определить путем осуществления анализа ингибирования фермента in vitro, включающего полноразмерный MPS1, подходящий флуорофор, испытываемое соединение и аналитический буфер.
[00152] Подходящим образом, IC50 определяют путем испытания соединений в диапазоне концентраций.
[00153] Подходящим образом, флуорофор может представлять собой флуоресцентно–меченный пептид, например H236, который имеет последовательность: 5FAM–DHTGFLTEYVATR–CONH2.
[00154] Подходящим образом, анализ ингибирования фермента осуществляют при комнатной температуре (21°C±3°C) примерно в течение одного часа.
[00155] В одном варианте осуществления анализ ингибирования фермента (общий объем 10мкл) осуществляли в черных 384–луночных планшетах малого объема, содержащих полноразмерный MPS1 (12,5нМ или 3нМ), флуоресцентный меченный пептид [известный как H236, который имеет последовательность: 5FAM–DHTGFLTEYVATR–CONH2] (5мкМ), АТФ(10мкМ), либо DMSO (1% об/об), либо испытываемое соединение (в диапазоне 0,25нМ–100мкМ в 1% DMSO) и аналитический буфер (50мМ HEPES (pH 7,0), 0,02% NaN3, 0,01% BSA, 0,1мМ Ортованадата, 10мкМ MgCl2, 1мкМ DTT, ингибитор протеазы Roche). Реакцию осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре и останавливали путем добавления буфера (10мкл), содержащего 20мМ EDTA, 0,05% (об/об) Brij–35, в 0,1M HEPES–забуференном физиологическом растворе (Free acid, Sigma, UK). Планшет считывали на считывающем устройстве Caliper EZ reader II (Caliper Life Sciences).
[00156] Считывающее устройство обеспечивает пакет программ (‘Reviewer’), которое преобразовывает высоту пиков в % конверсии путем измерения как пика продукта, так и субстрата, а также позволяет выбрать контрольную лунку, которая представляет 0% и 100% ингибирование, соответственно. % ингибирования для соединений рассчитывают относительно средних значений выбранных контрольных лунок. Значения IC50 определяют путем испытания соединений в диапазоне концентраций 0,25 нМ – 100 мкМ. % ингибирования при каждой концентрации затем используют для 4–параметрического логистического уравнения:
y = (a+((b–a)/(1+((c/x^d))))
где a= asym мин., b= asym макс., c= IC50 и d=коэффициент Хилла
[00157] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, S 81694 (NMS–P153), AZ3146, BAY 1217389, BAY 1161909, MPS1–IN–3, MPS1–IN–2, CFI–402257, CCT289346, соединения формулы I, соединения формулы II, соединения формулы III и соединения формулы IV или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения;
где формула I представляет собой:
I
где:
W представляет собой N или C–R3;
X представляет собой CH или N;
Z представляет собой N или C–H;
R1 выбран из хлора, (1–6C)алкила, (1–8C)гетероалкила, арила, арил(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1–2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1–2C)алкила, (3–8C)циклоалкила, (3–8C)циклоалкил(1–2C)алкила, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9 (где p имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9 или SON(R10)R9;
и где R1 необязательно замещен одной или несколькими замещающими группами, выбранными из фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1–4C)алкила, (1–4C)алкокси, S(O)qCH3 (где q имеет значение 0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, арила, арил(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1–2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1–2C)алкила, (3–8C)циклоалкила или (3–8C)циклоалкил(1–2C)алкила,
и где любая (1–4C)алкильная, (1–4C)алкокси, арильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3–8C)циклоалкильная группа, присутствующая в группе заместителя на R1, необязательно дополнительно замещена фтором, хлором, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1–4C)алкилом, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (где p имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rb)Ra, или N(Rb)SO2Ra, где Ra и Rb каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила;
R3 представляет собой водород, (1–4C)алкил, (3–6C)циклоалкил, галоген, CF3, CN и (1–4C)алкокси;
R4 представляет собой водород, (1–3C)алкил, (1–3C)алкокси, фтор, хлор или CF3;
Ar имеет формулу:
где:
(i) все из A1, A2 и A3 представляют собой CH;
(ii) один из A1, A2 и A3 представляет собой N, а другие представляют собой CH; или
(iii) два из A1, A2 и A3 представляют собой N, а один представляет собой CH;
R5 выбран из водорода, циано, (1–3C)алкила, (1–3C)фторалкила, (1–3C)алкокси, (1–3C)фторалкокси, галогена, (1–3C)алканоила, C(O)NR15R16 или S(O)2NR15R16, и где R15 и R16 каждый независимо выбран из H или (1–3C)алкила,
и где любые алкильные или алкокси группы, присутствующие в группе заместителя R5, необязательно дополнительно замещены гидрокси или метокси;
R6 выбран из галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, уреидо, (1–6C)алкила, (2–6C)алкенила, (2–6C)алкинила,
или R6 представляет собой группу формулы:
–L1–L2–R17
где
L1 отсутствует или представляет собой линкерную группу формулы –[CR18R19]n–, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R18 и R19 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила;
L2 отсутствует или выбран из O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20) или N(R21)SO2, где R20 и R21 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; и
R17 представляет собой (1–6C)алкил, арил, арил–(1–6C)алкил, (3–6C)циклоалкил, (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил–(1–4C)алкил,
и где R17 необязательно дополнительно замещен одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, NR22R23, (1–4C)алкокси, (1–4C)алкила, (3–8C)циклоалкила, (3–8C)циклоалкил–(1–3C)алкила, (1–5C)алканоила, (1–5C)алкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил–(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–2C)алкила, CONR22R23 и SO2NR22R23; где R22 и R23 каждый независимо выбран из водорода, (1–4C)алкила или (3–6C)циклоалкила или (3–6C)циклоалкил(1–2C)алкила;
и при этом, когда указанная группа заместителя включает алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную группу, тогда указанная группа необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтором, хлором, циано, CF3, OCF3, (1–2C)алкилом, (1–2C)алкокси, SO2(1–2C)алкилом или NReRf (где Re и Rf каждый независимо выбран из водорода, (1–3C)алкила, (3–6C)циклоалкила или (3–6C)циклоалкил(1–2C)алкила);
или R17 представляет собой группу, имеющую формулу:
–L3–L4–R24
L3 отсутствует или представляет собой линкерную группу формулы –[CR25R26]n–, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R25 и R26 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила;
L4 отсутствует или выбран из O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27) или N(R28)SO2, где R27 и R28 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; и
R24 представляет собой (1–6C)алкил, арил, арил–(1–6C)алкил, (3–6C)циклоалкил, (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил–(1–4C)алкил;
R8 и R9 каждый независимо выбран из водорода, (1–6C)алкила, (1–6C)алкокси, (3–9C)циклоалкила, (3–9C)циклоалкил–(1–2C)алкила, арила, арил–(1–2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил–(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–2C)алкила, и при этом R8 и R9 необязательно дополнительно замещены одним или нескольким заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, циано, CF3, OCF3 (1–2C)алкила или (1–2C)алкокси;
R7 и R10 независимо выбраны из водорода, (1–6C)алкила, (3–6C)циклоалкила, (3–6C)циклоалкил–(1–2C)алкила, и при этом R7 и R10 необязательно дополнительно замещены одним или нескольким заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, циано, CF3, OCF3, (1–2C)алкила или (1–2C)алкокси;
необязательно с соблюдением условия, что:
X означает только N, когда Z представляет собой N;
W означает только N, когда X и Z оба представляют собой N; и
R6 не является метокси, когда R1 представляет собой S(O)2R9 и R9 представляет собой гетероциклил;
где формула II представляет собой:
II
где:
R1 выбран из:
(i) 5– или 6–членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси, циано, нитро, (1–4C)алкила, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (где p имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rb)Ra или N(Rb)SO2Ra,
где Ra и Rb каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила, и при этом любая алкильная группа, присутствующая в группе заместителя, необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси, циано, нитро, (1–4C)алкила, 4–7–членного гетероциклила, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)qRc (где q имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rd)Rc, или N(Rd)SO2Rc, где Rc и Rd каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила; или
где 5– или 6–членный гетероарил необязательно конденсирован с 4–, 5–, 6– или 7–членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси, циано, нитро, (1–4C)алкила, NRkRl, ORk, C(O)Rk, C(O)ORk, OC(O)Rk, N(Rl)ORk, C(O)N(Rl)Rk, N(Rl)C(O)Rk, S(O)pRk (где p имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rk)Rl или N(Rk)SO2Rl, где Rk и Rl каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила,
и где любая алкильная группа, присутствующая в группе заместителя, необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси, циано, нитро, (1–4C)алкила, 4–7–членного гетероциклила, NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm, N(Rn)ORm, C(O)N(Rn)Rm, N(Rn)C(O)Rm, S(O)qRm (где q имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rn)Rm или N(Rn)SO2Rm, где Rm и Rn каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила; или
(ii) группы –C(O)N(Rf)Re– или –S(O)2N(Rf)Re–;
где Re и Rf каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила, который необязательно замещен галогеном или (1–2C)алкокси;
или Re и Rf связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4–, 5– или 6–членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси, циано, нитро, (1–4C)алкила, NRgRh, ORg, C(O)Rg, C(O)ORg, OC(O)Rg, N(Rh)ORg, C(O)N(Rh)Rg, N(Rh)C(O)Rg, S(O)pRh (где p имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rh)Rg или N(Rh)SO2Rg, где Rg и Rh каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила;
R2 выбран из водорода, фтора, хлора, (1–3C)алкокси или (1–3C)фторалкокси;
и либо:
(i) R3 выбран из водорода или (1–3C)алкила, и R4 выбран из (1–6C)алкила, (3–9C)циклоалкила, (3–9C)циклоалкил–(1–4C)алкила, арила, арил–(1–4C)алкила, гетероциклила, гетероциклил–(1–4C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–4C)алкила, и при этом R4 необязательно дополнительно замещен одним или нескольким заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, циано, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, (1–4C)алкил, NRoRp, ORo, C(O)Ro, C(O)ORp, OC(O)Ro, N(Rp)ORo, C(O)N(Rp)Ro, N(Rp)C(O)Ro, S(O)pRo (где p имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rp)Ro или N(Rp)SO2Ro, или (3–6C)циклоалкила, (3–6C)циклоалкил–(1–2C)алкила, 4, 5 или 6–членного гетероциклила, 4–, 5– или 6–членного гетероциклил–(1–2C)алкила, где Ro и Rp каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила, (3–6C)циклоалкила или (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкила; либо
(ii) R3 и R4 связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют азот–связанное 4–, 5– 6– или 7–членного гетероциклическое кольцо,
где указанное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным 3–, 4–, 5– или 6–членным кольцом карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, 5– или 6–членным гетероарильным кольцом или фенильным кольцом с образованием бициклической гетероциклической системы, или
связано через спиро атом углерода с дополнительным 4–, 5– или 6–членным кольцом карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиро бициклической кольцевой системы;
и при этом гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиро бициклическая кольцевая система необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси, циано, нитро, (1–4C)алкила, NRiRj, ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)Ri, N(Rj)ORi, C(O)N(Rj)Ri, N(Rj)C(O)Ri, S(O)qRi (где q имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rj)Ri или N(Rj)SO2Ri, где Ri и Rj каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила;
необязательно при условии, что указанное соединение не является одним из следующих:
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(2–метокси–4–(1–(2–метоксиэтил)–2–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(2–метокси–4–(4–(метилсульфонил)пиперазин–1–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(4–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(6–окса–2–азаспиро[3.4]октан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,4–триазол–5–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
N2–(2–(дифторметокси)–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
(4–(3–метокси–4–((8–((2–метокси–2–метилпропил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)–1–метил–1H–пиразол–5–ил)метанол;
где формула III представляет собой
III
где:
X представляет собой CH или N;
Y представляет собой N или C–H;
R2 выбран из (1–6C)алкила, (1–8C)гетероалкила, арила, арил(1–2C)алкила, 5 или 6–членного гетероарила, 5 или 6–членного гетероарил(1–2C)алкила, 3–6–членного гетероциклила, 3– 6–членного гетероциклил(1–2C)алкила, (3–8C)циклоалкила, (3–8C)циклоалкил(1–2C)алкила, NR11R12, OR13, C(O)R13, C(O)OR13, OC(O)R13, N(R14)OR13, N(R14)C(O)OR13, C(O)N(R14)R13, N(R14)C(O)R13, S(O)xR13 (где x имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(R14)R13 или N(R14)SO2R13;
и где R2 необязательно замещен одной или несколькими замещающими группами, выбранными из фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1–4C)алкила, (1–4C)алкокси, S(O)xCH3 (где x имеет значение 0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, арила, арил(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1–2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1–2C)алкила, (3–8C)циклоалкила или (3–8C)циклоалкил(1–2C)алкила,
и где любая (1–4C)алкильная, (1–4C)алкокси, арильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3–8C)циклоалкильная группа, присутствующая в группе заместителя на R2, необязательно дополнительно замещена фтором, хлором, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1–4C)алкилом, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (где y имеет значение 0, 1 или 2), SO2N(Rd)Rc или N(Rd)SO2Rc, где Rc и Rd каждый независимо выбран из H или (1–4C)алкила;
R3 представляет собой водород, (1–4C)алкил, (3–6C)циклоалкил, галоген, CF3, CN и (1–4C)алкокси;
R4 представляет собой водород, (1–3C)алкил, фтор, хлор или CF3;
Ar имеет формулу:
где:
(i) все из A1, A2 и A3 представляют собой CH; или
(ii) A3 представляет собой CH, и A1 или A2 выбраны из N или CH;
R5 представляет собой водород, циано, (1–3C)алкил, (1–3C)фторалкил, (1–3C)алкокси, (1–3C)фторалкокси, галоген, (1–3C)алканоил, C(O)NR15R16 или S(O)2NR15R16, и где R15 и R16 каждый независимо выбран из H или (1–3C)алкила, и при этом любые алкильные или алкокси группы, присутствующие в R5 группе заместителя, необязательно дополнительно замещены гидрокси или метокси;
R6 представляет собой галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил, уреидо, (1–6C)алкил, (2–6C)алкенил, (2–6C)алкинил,
или R6 представляет собой группу формулы:
–L1–L2–R17
где
L1 отсутствует или представляет собой линкерную группу формулы –[CR18R19]n–, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R18 и R19 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила;
L2 отсутствует или выбран из O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20) или N(R21)SO2, где R20 и R21 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; и
R17 представляет собой (1–6C)алкил, арил, арил–(1–6C)алкил, (3–6C)циклоалкил, (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил–(1–4C)алкил,
и где R17 необязательно дополнительно замещен одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, NR22R23, (1–4C)алкокси, (1–4C)алкила, (3–8C)циклоалкила, (3–8C)циклоалкил–(1–3C)алкила, (1–5C)алканоила, (1–5C)алкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил–(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–2C)алкила, CONR22R23 и SO2NR22R23; где R22 и R23 каждый независимо выбран из водорода, (1–4C)алкила или (3–6C)циклоалкила или (3–6C)циклоалкил(1–2C)алкила; или R22 и R23 могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4–6–членное гетероциклическое кольцо;
и при этом, когда указанная группа заместителя включает алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную группу, тогда указанная группа необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтором, хлором, циано, CF3, OCF3, (1–2C)алкилом, (1–2C)алкокси, SO2(1–2C)алкилом или NReRf (где Re и Rf каждый независимо выбран из водорода, (1–3C)алкила, (3–6C)циклоалкила или (3–6C)циклоалкил(1–2C)алкила);
или R17 представляет собой группу, имеющую формулу:
–L3–L4–R24
где
L3 отсутствует или представляет собой линкерную группу формулы –[CR25R26]n–, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R25 и R26 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила;
L4 отсутствует или выбран из O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27) или N(R28)SO2, где R27 и R28 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; и
R24 представляет собой (1–6C)алкил, арил, арил–(1–6C)алкил, (3–6C)циклоалкил, (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил–(1–4C)алкил;
R12 выбран из водорода, (1–6C)алкила, (1–6C)алкокси, (3–6C)циклоалкила, (3–6C)циклоалкил–(1–2C)алкила, арила, арил–(1–2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил–(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–2C)алкила, и при этом R12 необязательно дополнительно замещен одним или нескольким заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, циано, CF3, OCF3 (1–2C)алкила или (1–2C)алкокси;
R13 выбран из водорода, (1–6C)алкила, (1–6C)алкокси, (3–6C)циклоалкила, (3–6C)циклоалкил–(1–2C)алкила, арила, арил–(1–2C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–2C)алкила, и при этом R13 необязательно дополнительно замещен одним или нескольким заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, циано, CF3, OCF3 (1–2C)алкила или (1–2C)алкокси;
R11 и R14 независимо выбраны из водорода, (1–6C)алкила, (3–6C)циклоалкила, (3–6C)циклоалкил–(1–2C)алкила, и при этом R11 и R14 необязательно дополнительно замещены одним или нескольким заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, циано, CF3, OCF3, (1–2C)алкила или (1–2C)алкокси;
необязательно с соблюдением условия, что:
X может означать только N, когда Y представляет собой N; и
когда X и Y оба представляют собой N, R3 выбран из H или фтора, и R2 не является NR11R12 группой;
где формула IV представляет собой:
Формула I
где:
R1 представляет собой водород, (1–5C)алкил, (1–5C)фторалкил, (3–8C)циклоалкил, (3–8C)циклоалкил–(1–4C)алкил, арил, арил–(1–4C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–4C)алкил, –S(O)2–Ra, –C(O)–Ra или –C(O)–O–Ra, где Ra представляет собой (1–5C)алкил, (3–8C)циклоалкил, (3–8C)циклоалкил–(1–4C)алкил, арил, арил–(1–4C)алкил, гетероарил или гетероарил–(1–4C)алкил, и при этом любая (1–5C)алкильная, (3–8C)циклоалкильная, (3–8C)циклоалкил–(1–4C)алкильная, арильная, арил–(1–4C)алкильная, гетероарильная, гетероарил–(1–4C)алкильная группа, присутствующая в группе заместителя R1, необязательно замещена метилом, трифторметилом, метокси, трифторметокси, галогеном, циано, нитро, гидрокси, мекапто, амино, карбокси, карбамоилом или сульфамоилом;
R2 представляет собой арил, арил(1–2C)алкил, 5– или 6–членный гетероарил или 5– или 6–членный гетероарил(1–2C)алкил,
где R2 необязательно замещен одним или нескольким заместителями, выбранными из галоген, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, мекапто, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила,
или группы формулы:
L–L0–Rb
где
L отсутствует или представляет собой линкерную группу формулы –[CRgRh]n–, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rg и Rh каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила;
L0 отсутствует или выбран из O, S, SO, SO2, N(Rc), C(O), C(O)O, OC(O), CH(ORc), C(O)N(Rc), N(Rc)C(O), N(Rc)C(O)N(Rd), SO2N(Rc) или N(Rc)SO2, где Rc и Rd каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; и
Rb представляет собой (1–4C)алкил, арил, арил–(1–4C)алкил, (3–6C)циклоалкил, (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–4C)алкил, гетероциклил или гетероциклил–(1–4C)алкил;
и где Rb необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галоген, циано, нитро, гидрокси, NReRf, (1–5C)алкила, (1–5C)алкокси, (1–5C)алканоила, (1–5C)сульфонила или арила; и где Re и Rf каждый независимо выбран из водорода или (1–4C)алкила или (3–6C)циклоалкил–(1–4C)алкила; или Re и Rf могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4–7–членное гетероциклическое, гетероарильное или карбоциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, (1–3C)алкил, галоген или CF3;
R4 представляет собой циано, (1–3C)алкил, (1–3C)фторалкил, (1–3C)алкокси, (1–3C)перфторалкокси, галоген, (1–3C)алканоил, C(O)NRiRj или S(O)2NRiRj; где Ri и Rj каждый независимо выбран из H или (1–3C)алкила;
X представляет собой CH или CR5;
W, Y и Z каждый независимо выбран из N, CH или CR5;
R5 представляет собой галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, мекапто, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил, уреидо, (1–6C)алкил, (2–6C)алкенил, (2–6C)алкинил,
или R5 представляет собой группу формулы:
–L1–L2–R7
где
L1 отсутствует или представляет собой линкерную группу формулы –[CR8R9]n–, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R8 и R9 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила;
L2 отсутствует или выбран из O, S, SO, SO2, N(R10), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR10), C(O)N(R10), N(R10)C(O), N(R10)C(O)N(R11), S(O)2N(R10) или N(R13)SO2, где R10 и R11 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; и
R7 представляет собой (1–6C)алкил, арил, арил–(1–6C)алкил, (3–6C)циклоалкил, (3–6C)циклоалкил–(1–6C)алкил, гетероарил, гетероарил–(1–6C)алкил, гетероциклил, гетероциклил–(1–6C)алкил,
и где R7 необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из водорода, оксо, галоген, циано, нитро, гидрокси, NR12R13, (1–4C)алкокси, (1–5C)алкила, (3–8C)циклоалкила, (3–8C)циклоалкил–(1–5C)алкила, арила, арил–(1–5C)алкила, (1–5C)алканоила, (1–5C)алкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил–(1–5C)алкила, гетероарила, гетероарил–(1–5C)алкила, CONR12R13 и SO2NR12R13;
R12 и R13 каждый независимо выбран из водорода или (1–2C)алкила; или R12 и R13 могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4–7–членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
или любые W и Z, W и Y или Z и X оба представляют собой CR5, и R5 группы на смежных атомах углерода связаны так, что вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, они образуют конденсированное 4–7–членное гетероциклическое, гетероарильное или карбоциклическое кольцо.
[00158] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, S 81694 (NMS–P153), AZ3146, BAY 1217389, BAY 1161909, MPS1–IN–3, MPS1–IN–2 и CFI–402257.
[00159] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, BAY 1217389 и BAY 1161909.
[00160] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, S 81694 (NMS–P153), AZ3146, BAY 1217389, BAY 1161909, CFI–402257, CCT289346, соединения формулы I, соединения формулы II, соединения формулы III и соединения формулы IV или фармацевтически приемлемой соли или сольвата вышеуказанного соединения.
[00161] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, AZ3146, BAY 1217389, BAY 1161909, CFI–402257, CCT289346, соединения формулы I, соединения формулы II, соединения формулы III и соединения формулы IV или фармацевтически приемлемой соли или сольвата вышеуказанного соединения.
[00162] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, BAY 1217389, BAY 1161909, CCT289346, соединения формулы I, соединения формулы II, соединения формулы III и соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00163] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 не выбран из группы, состоящей из соединения формулы I, соединения формулы II, соединения формулы III и соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00164] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из соединения формулы I, соединения формулы II, соединения формулы III и соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00165] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, BAY 1217389, BAY 1161909 и CCT289346.
[00166] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из соединения формулы I или соединения формулы II, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00167] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из соединения формулы V:
(V)
где
Ra представляет собой водород;
Rb представляет собой C1–6 алкил, необязательно замещенный галогеном; или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4–10–членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила;
Rc представляет собой C1–3 алкил; и
Ar1 представляет собой 5– или 6–членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила.
[00168] В одном варианте осуществления формулы V Rb представляет собой C1–6 алкил, подходяще C5 и C6 алкил.
[00169] В другом варианте осуществления формулы V Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную группу, которая необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила, или связана через спиро атом углерода с дополнительным 4–, 5– или 6–членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиро бициклической кольцевой системы, которая необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила.
[00170] В одном варианте осуществления формулы V Rc выбран из метила и этила, предпочтительно этила.
[00171] В одном варианте осуществления формулы V Ar1 представляет собой 5–членную гетероарильную группу, предпочтительно 1,2,4–триазол, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила.
[00172] В одном варианте осуществления формулы V Ar1 представляет собой 1,2,4–триазол, замещенный одним или несколькими C1–3 алкильными заместителями, предпочтительно метилом.
[00173] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из NMS–P715, BAY 1217389, BAY 1161909 и соединения формулы V или их фармацевтически приемлемых солей.
[00174] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из NMS–P715, BAY 1217389, BAY 1161909 и
5–(фуран–2–ил)–N–(4–метоксифенил)изохинолин–3–амина;
N–(4–метоксифенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
N–(2–метокси–4–((1–метилпиперидин–4–ил)окси)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
N–(2,4–диметоксифенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
3–хлор–N, N–диметил–4–((5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)бензамида;
3–метокси–N, N–диметил–4–((5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)бензамида;
(3–метокси–4–((5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(2–хлор–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
(3–хлор–4–((5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(3–метокси–4–((5–(пиридин–3–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(4–(3,5–диметилизоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
(3–метокси–4–((8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–хлор–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–хлор–4–(1–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
(3–метокси–4–((5–(пиримидин–5–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
(4–((5–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)–3–метоксифенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(3–метокси–4–((5–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(2–хлор–4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–фенилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–циклопропил–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–5–метил–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
(3–метокси–4–((5–(1–метил–1H–пиразол–5–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(4–((5–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)–3–метоксифенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(4–((5–(1–изопропил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)–3–метоксифенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
4–((5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)–N–(1–метилпиперидин–4–ил)–3–(трифторметокси)бензамида;
(4–((5–(3,5–диметилизоксазол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)–3–метоксифенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(3–метокси–4–((5–(1–метил–1H–имидазол–5–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(пирролидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
трет–бутил 4–(4–(3–((2–метокси–4–(3–метоксиазетидин–1–карбонил)фенил)амино)изохинолин–5–ил)–1H–пиразол–1–ил)пиперидин–1–карбоксилат;
(3–метокси–4–((5–(1–(пиперидин–4–ил)–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(3–метокси–4–((5–(1–(1–метилпиперидин–4–ил)–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
(3–метокси–4–((5–(1–(2–метоксиэтил)–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N8,N8–диэтил–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–циклопентил–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(4–((5–(1–(2–(диметиламино)этил)–1H–пиразол–4–ил)изохинолин–3–ил)амино)–3–метоксифенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)–2,6–нафтиридин–3–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(пиперидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–циклогексил–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(3–метилпирролидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3,3–дифторпирролидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–5–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)–2,6–нафтиридин–3–амина;
N8–(циклопропилметил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)–N–(2–метил–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–циклопентил–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–изопропокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–(2–метоксиэтокси)–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–изопентил–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–морфолинoпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(4–метилпиперазин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3,3–дифторазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–метилпирролидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–изобутил–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(циклогексилтио)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–циклогексил–N2–(2–метокси–4–(1–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(1–этил–1H–пиразол–4–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(1–изопропил–1H–пиразол–4–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(3–метоксиазетидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N1–(циклопропилметил)–N7–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–2,6–нафтиридин–1,7–диамина;
N1–циклогексил–N7–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–2,6–нафтиридин–1,7–диамина;
N8–циклогексил–N2–(4–(1–(2–(диметиламино)этил)–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(циклопропилметил)–N2–(2–метил–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–циклогексил–N2–(2–метил–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(циклопропилметил)–N2–(2–этокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(циклогексилметил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
2–(4–(4–((8–(циклогексиламино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)–3–метоксифенил)–1H–пиразол–1–ил)этанола;
8–(циклопропилметокси)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)–2–метилпропан–2–ола;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(оксетан–3–илметил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
3–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)–2,2–диметилпропан–1–ола;
N2–(2–этокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–6–морфолинoпиридин–3–ил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–6–(метилсульфонил)пиридин–3–ил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(1–циклопропилэтил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
2–(4–(3–метокси–4–((8–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)–1H–пиразол–1–ил)этанола;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(R)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(тетрагидрофуран–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–((тетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пирролидин–3–ола;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(трет–бутил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(1–метилциклогексил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(1–(2,2–дифторэтил)–1H–пиразол–4–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–морфолинoфенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(2,2–дифторпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(3–метокси–2,2–диметилпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(2,2,2–трифторэтил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)метил)циклобутанола;
8–хлор–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–этил–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)–2–(трифторметокси)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8,N8–диметилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида;
N2–(2–метокси–4–(4–морфолинoпиперидин–1–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–((3–метилоксетан–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(пиперидин–1–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–2–метилпропан–2–сульфонамида;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(оксетан–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(1–(3–метокси–4–((8–(неопентиламино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)пиперидин–4–ил)(морфолинo)метанона;
N2–(2–метокси–4–(4–метилпиперазин–1–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
1–(((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)метил)циклопропанола;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(1–метилпиперидин–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
2–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)–2–метилпропан–1–ола;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(оксетан–2–илметил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–хлор–4–морфолинoфенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–(метилсульфонил)пиперазин–1–ил)фенил)–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–((3–метилоксетан–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
2–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)этанола;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(2–метоксиэтил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
1–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)пропан–2–ола;
2–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)пропан–1–ола;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
4–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)тиоморфолин 1,1–диоксида;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–5–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(6–окса–2–азаспиро[3.4]октан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)азетидин–3–карбонитрила;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.5]нонан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–((3–фтороксетан–3–ил)метил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–хлор–2–метоксифенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2,4–дихлорфенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
4–((8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)–3–метоксибензонитрила;
N–(2–хлор–4–(метилсульфонил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–хлор–4–(пиримидин–5–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–хлор–4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
6–циклопропил–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
2–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)пропан–1,3–диола;
3–метокси–2–((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)пропан–1–ола;
(3–(((2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)метил)оксетан–3–ил)метанола;
(S)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(R)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–хлор–2–фторфенил)–8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
4–((8–(2–окса–6–азаспиро[3.4]октан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)–3–хлорбензонитрила;
N2–(2–метокси–4–(1–(2–метоксиэтил)–2–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–(метилсульфонил)пиперазин–1–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(пиридин–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–5–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–5–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(2–метилморфолинo)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
(4–(3–метокси–4–((8–((2–метокси–2–метилпропил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)–1–метил–1H–пиразол–5–ил)метанола;
(4–(3–метокси–4–((8–(((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)–1–метил–1H–пиразол–5–ил)метанола;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–(2–метоксиэтил)–2–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–(2–метоксиэтил)–2–метил–1H–имидазол–5–ил)фенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,6–дигидро–2H–пиран–4–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–6–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)пиридин–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(6–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксипиридин–3–ил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(пиримидин–5–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(1–(тетрагидрофуран–3–ил)этил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пиперидин–4–карбонитрила;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–8–(4–(метилсульфонил)пиперазин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(6–окса–2–азаспиро[3.4]октан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(6–(1,3–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксипиридин–3–ил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(6–(1,5–диметил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксипиридин–3–ил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)пиридин–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–6–(2–метил–2H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(3–метокси–4–((8–((2–метокси–2–метилпропил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
3–метокси–4–((8–((2–метокси–2–метилпропил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)–N, N–диметилбензамида;
(3–метокси–4–((8–((2–метокси–2–метилпропил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)(4–метилпиперазин–1–ил)метанона;
(1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пирролидин–3–ил)метанола;
(1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пиперидин–3–ил)метанола;
(4–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)амино)пиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)морфолин–2–ил)метанола;
N2–(2–(дифторметокси)–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–(дифторметокси)–4–фторфенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–(1–этил–1H–пиразол–4–ил)–2–метоксифенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(3–метокси–4–((8–(неопентиламино)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)(3–метоксиазетидин–1–ил)метанона;
N2–(2–метокси–4–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)фенил)–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(4–хлор–2–(дифторметокси)фенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–5–метил–N8–((3–метилоксетан–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–5–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–5–метил–8–(6–окса–2–азаспиро[3.4]октан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N8–(2–метокси–2–метилпропил)–N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–(дифторметокси)–4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)фенил)–N8–(2–метокси–2–метилпропил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(4–(3–метокси–4–((8–((2–метокси–2–метилпропил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–ил)амино)фенил)–1–метил–1H–пиразол–5–ил)метанола;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
1–(((2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)метил)циклобутанола;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пиперидин–4–карбонитрила;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–ола;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилоксетан–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(((2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)амино)метил)циклопропанола;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пиперидин–4–карбонитрила;
1–(2–((4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–дифторазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(2–метилморфолинo)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–(диметиламино)азетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пиперидин–4–ола;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилпирролидин–3–ола;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пирролидин–3–карбонитрила;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–пиразол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(оксазол–2–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метоксипирролидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилпирролидин–3–карбонитрила;
8–(2,2–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(3–(трифторметил)азетидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
(R)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–N8–((1–метоксициклобутил)метил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(1–метилазетидин–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(оксетан–3–илметил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(пирролидин–1–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(2–азаспиро[3.4]октан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–этилазетидин–3–ола;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(1–метилпиперидин–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(4–(диметиламино)пиперидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((4–метилтетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–этилпиперидин–4–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(2–(3–метилтетрагидрофуран–3–ил)этил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(1–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)этил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(пентан–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидрофуран–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3–этокси–3–метилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–этил–3–метоксиазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–этокси–3–этилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–изопропил–3–метоксиазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–этокси–3–изопропилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–этилазетидин–3–карбонитрила;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–изопропилазетидин–3–карбонитрила;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–2,2,3–триметилазетидин–3–карбонитрила;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–2,2–диметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–2,2,3–триметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–2,2–диметилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(1–метилпиперидин–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(4–(диметиламино)пиперидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((4–метилтетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
4–этил–1–(2–((2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)пиперидин–4–карбонитрила;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(2–(3–метилтетрагидрофуран–3–ил)этил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(1–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)этил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(пентан–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N2–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидрофуран–3–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3–этокси–3–метилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–этил–3–метоксиазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–этокси–3–этилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–изопропил–3–метоксиазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–этокси–3–изопропилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
3–этил–1–(2–((2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)азетидин–3–карбонитрила;
3–изопропил–1–(2–((2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)азетидин–3–карбонитрила;
1–(2–((2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–2,2,3–триметилазетидин–3–карбонитрила;
8–(3–метокси–2,2–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3–метокси–2,2,3–триметилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–2,2–диметилазетидин–3–карбонитрила;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–тетразол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–(дифторметокси)–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–этокси–4–(4–этил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–5–ил)фенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(1,2–диметил–1H–имидазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(1,5–диметил–1H–имидазол–2–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(2–метокси–4–(1–метил–1H–имидазол–2–ил)фенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,4–диметилоксазол–5–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–метоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–карбонитрила;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–8–(4–метоксипиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–8–(4–метокси–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(1–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–((3–метилтетрагидрофуран–3–ил)метил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(2–окса–7–азаспиро[4.4]нонан–7–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
N–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–8–(7–окса–2–азаспиро[3.5]нонан–2–ил)пиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N2–(4–(2,5–диметилоксазол–4–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина
или их фармацевтически приемлемых солей.
[00175] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715 и
N–циклопропил–4–(6–(2,3–дифтор–4–метоксифенокси)–8–((3,3,3–трифторпропил)амино)имидазо[1,2–b]пиридазин–3–ил)–2–метилбензамида;
(R)–2–(4–фторфенил)–N–(4–(2–((2–метокси–4–(метилсульфонил)фенил)амино)–[1,2,4]триазолo[1,5–a]пиридин–6–ил)фенил)пропанамида;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[00176] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из NMS–P715, BAY 1217389, BAY 1161909 и N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина, или их фармацевтически приемлемых солей.
[00177] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из:
N–циклопропил–4–(6–(2,3–дифтор–4–метоксифенокси)–8–((3,3,3–трифторпропил)амино)имидазо[1,2–b]пиридазин–3–ил)–2–метилбензамида;
(R)–2–(4–фторфенил)–N–(4–(2–((2–метокси–4–(метилсульфонил)фенил)амино)–[1,2,4]триазолo[1,5–a]пиридин–6–ил)фенил)пропанамида;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[00178] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из:
N–циклопропил–4–(6–(2,3–дифтор–4–метоксифенокси)–8–((3,3,3–трифторпропил)амино)имидазо[1,2–b]пиридазин–3–ил)–2–метилбензамида; и
(R)–2–(4–фторфенил)–N–(4–(2–((2–метокси–4–(метилсульфонил)фенил)амино)–[1,2,4]триазолo[1,5–a]пиридин–6–ил)фенил)пропанамида;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[00179] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из:
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
или их фармацевтически приемлемых солей.
[00180] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор MPS1 представляет собой N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин, или его фармацевтически приемлемые соли.
Ингибитор CDK4/6
[00181] В одном варианте осуществления каждого из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор CDK4/6 выбран из одного или нескольких из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00182] Подходящим образом, ингибитор CDK4/6 выбран из одного или нескольких из палбоциклиба и рибоциклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00183] Подходящим образом, ингибитор CDK4/6 выбран из одного или нескольких из палбоциклиба и абемациклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00184] Подходящим образом, ингибитор CDK4/6 выбран из одного или нескольких из рибоциклиба и абемациклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00185] Подходящим образом, ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Комбинации
[00186] В одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, включающей ингибитор MPS1 и эндокринное средство.
[00187] В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему ингибитор MPS1 и эндокринное средство.
[00188] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту, раздельно, последовательно или в комбинации, терапевтически эффективного количества ингибитора MPS1 и терапевтически эффективного количества эндокринного средства.
[00189] В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему ингибитор MPS1 и эндокринное средство для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где ингибитор MPS1 и эндокринное средство предназначены для отдельного, последовательного или совместного введения.
[00190] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтического продукта, включающего ингибитор MPS1 и эндокринное средство, для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где ингибитор MPS1 и эндокринное средство предназначены для отдельного, последовательного или совместного введения.
[00191] В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору MPS1 и эндокринному средству для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы.
[00192] В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору MPS1 для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанный ингибитор MPS1 предназначен для отдельного, последовательного или совместного введения с эндокринным средством.
[00193] В одном аспекте настоящее изобретение относится к эндокринному средству для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанное эндокринное средство предназначено для отдельного, последовательного или совместного введения с ингибитором MPS1.
[00194] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора MPS1 и эндокринного средства для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы.
[00195] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора MPS1 для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанный ингибитор MPS1 предназначен для отдельного, последовательного или совместного введения с эндокринным средством.
[00196] В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению эндокринного средства для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы, где указанное эндокринное средство предназначено для отдельного, последовательного или совместного введения с ингибитором MPS1.
[00197] Подходящим образом, ингибитор MPS1 является таким, как он определен в любом из описанных выше вариантов осуществления. Подходящим образом, эндокринное средство является таким, как оно определено в любом из описанных выше вариантов осуществления.
[00198] В одном варианте осуществления ингибитор MPS1 выбран из:
N–циклопропил–4–(6–(2,3–дифтор–4–метоксифенокси)–8–((3,3,3–трифторпропил)амино)имидазо[1,2–b]пиридазин–3–ил)–2–метилбензамида;
(R)–2–(4–фторфенил)–N–(4–(2–((2–метокси–4–(метилсульфонил)фенил)амино)–[1,2,4]триазолo[1,5–a]пиридин–6–ил)фенил)пропанамида;
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения, а эндокринное средство выбрано из анастразола, летрозола, экземестана, тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00199] В одном варианте осуществления ингибитор MPS1 выбран из:
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амина;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрила;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения, а эндокринное средство выбрано из анастразола, летрозола, экземестана, тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00200] В одном варианте осуществления ингибитор MPS1 выбран из:
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, а эндокринное средство выбрано из анастразола, летрозола, экземестана, тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
[00201] В одном варианте осуществления ингибитор MPS1 выбран из:
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, а эндокринное средство выбрано из тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
ПРИМЕРЫ
Материалы и методы
[00202] 17–β–эстрадиол (E2) и 4–гидрокситамоксифен (4–OHT) закупали у Sigma–Aldrich, (Dorset, UK); фулвестрант (ICI182780) у Tocris Bioscience (Bristol, UK); паклитаксол у Selleckchem (Suffolk, UK); палбоциклиб (PD–0332991) был синтезирован и поставлялся компанией Pfizer (Tadworth, UK). Ингибиторы MPS1: CCT289346, BAY 1161909 и BAY 1217389 были синтезированы и поставлялись компанией ICR Cancer Therapeutics (Sutton, UK); ингибитор MPS1 NMS–P715 закупали у Calbiochem (Hertfordshire, UK).
Тканевая культура
[00203] ER+ BC линии, MCF7 дикого типа (wt), wt–HCC1428, wt–SUM44, wt–T47D и wt–ZR75.1 клетки получали от ATCC и культивировали в не содержащей фенолового красного среде RPMI 1640 (Gibco, Thermo Fisher Scientific, Loughborough, UK), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (Gibco, Thermo Fisher Scientific) и 1нМ E2, при 37°C в 5% CO2. Идентичность клеточных линий подтверждали профилированием короткого тандемного повтора (Promega, Madison, WI, USA). Лишенные эстрогена в течение длительного времени клетки (MCF7–LTEDwt ESR1 и MCF7–LTED Y537C мутанты, HCC1428–LTED, SUM44–LTED и ZR75.1–LTED), моделирующие резистентность к эндокринной терапии, культивировали в не содержащей фенолового красного RPMI 1640, дополненной 10% очищенной на покрытом декстраном активированном угле фетальной бычьей сыворотки (DCC–FBS).
Анализы жизнеспособности клеток (2D и 3D)
[00204] Для оценки эффекта ингибирования MPS1 в BC клетках, выращенных в 2D–культуре, клетки высевали в белые 96–луночные планшеты (Greiner Bio–One, Gloucestershire, UK) в среду RPMI 1640, дополненную 10% DCC–FBS. Wt клетки очищали от E2 в течение 72 часов перед экспериментом. Через 24 часа клетки обрабатывали увеличивающимися дозами ингибиторов MPS1 ± 4–OHT или фулвестранта в присутствии или в отсутствие E2. Среду заменяли через 3 дня и жизнеспособность клеток оценивали через 6 дней с использованием люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTitre–Glo® (Promega) в соответствии с инструкциями изготовителя.
[00205] Для оценки эффектов ингибиторов MPS1 на жизнеспособность ER+ BC в 3D сфероидальной культуре wt–MCF7 и MCF7–LTED wt ESR1 и MCF7–LTED Y537C клетки высевали в базовую среду в 96–луночные планшеты со сверхнизким связыванием (Corning) при плотности 2500 клеток/лунка и центрифугировали в течение 10 мин при 900 об/мин. После 3 дней инкубации новообразованные сферы обрабатывали увеличивающимися дозами CCT289346 или BAY 1217389 и снова обрабатывали через каждые 3–4 дня. Эффект обработки на жизнеспособность клеток оценивали через 10 дней. Изображения сфер получали с использованием CeligoS (Nexcelome Bioscience, Lawrence, MA, US) и для определения количественных показателей осуществляли люминесцентный 3D анализ жизнеспособности клеток CellTitre–Glo® (Promega) в соответствии с протоколом изготовителя. Каждый эксперимент осуществляли по меньшей мере два раза с восемью техническими повторами на обработку. Люминесцентный сигнал считывали на спектрофотометре Victor (Perkin Elmer, Wokingham, UK) и значения выражали как кратное изменение по сравнению с контролем, обработанным носителем.
Киномная библиотека миРНК
[00206] Панель LTED клеточных линий, включая MCF7–LTED, SUM44–LTED, HCC1428–LTED, ZR75–LTED и T47D–LTED, а также MCF7–991R, MCF7–LTED 991R, T47D–991R, T47D–LTED 991R и MCF7–LTED ICIR 991R, трансфицировали ON–TARGETplus библиотека миРНК–человеческой протеинкиназой (G–103505, GE Dharmacon, Buckinghamshire, UK). Библиотеку миРНК, состоящую из девяти 96–луночных планшетов, содержащих SMART пул миРНК, нацеленных на 709 протеинкиназ, переносили на три 384–луночных планшета с белыми стенками и прозрачным дном (Greiner Bio–One) с использованием автоматизированного устройства для манипуляций с жидкостями Hamilton Microlab Star (Hamilton, Bonaduz, Switzerland). Библиотеку дополняли не–таргетирующей миРНК и миРНК PLK1 (оба SMART пула от GE Dharmacon) в качестве положительного и отрицательного контролей, соответственно, и планшеты замораживали.
[00207] Для обратной трансфекции, планшеты, содержащие 200нМ миРНК, размораживали, добавляли 10мкл RNAiMax (Invitrogen, Paisley, UK) на лунку с использованием Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем клетки высевали в 35мкл базовой питательной среды на лунку с использованием Multidrop Combi. Через 6 дней жизнеспособность клеток оценивали с использованием люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTitre–Glo® (Promega) в соответствии с протоколом изготовителя и измеряли люминесценцию с использованием спектрофотометра Victor (Perkin Elmer, Wokingam. UK). Показатель люминесценци для каждой лунки планшетов логарифмически преобразовывали, усредняли до среднего значения для планшетов и затем рассчитывали среднее значение повторов. Это в конечном счете использовали для расчета Z–оценки с использованием абсолютного отклонения среднего для клеточной линии. Динамику кажого скрининга библиотеки оценивали путем расчета основных Z–значений. Порог приемлемости устанавливали как Z’>0,3 (Brough et al., 2011). Каждый скрининг состоял из по меньшей мере двух биологических экспериментов, которые включали технический повтор библиотеки. Затем строили диаграмму Венна, объединяющую мишени из разных BC моделей с использованием Venny 2.1.0 (Computational Genomics, CNB–CSIC, Spain).
Иммуноблоттинг
[00208] Для сравнения уровней экспрессии MPS1 в BC линиях клеточные экстракты получали из wt–MCF7, wt–HCC1428, wt–SUM44, wt–T47D, wt–ZR75.1, MCF7–LTEDwt ESR1 и MCF7–LTED Y 537 C , HCC1428–LTED, SUM44–LTED и ZR75.1–LTED и SKBR3, выращенных в базовой среде при 70% конфлюентности.
[00209] Белковые экстракты получали, как описано ранее (Martin et al., 2003). Равные количества белка (25мкг) разделяли методом SDS–PAGE и осуществляли иммуноблот–анализ. Детекцию белков осуществляли с использованием антител против MPS1 (NT клон 3–472–1 IgG1, 05–682, 1:1000, Millipore, Walford, UK) и α–тубулина (T9026, мышиное IgG1, 1:4000, Sigma–Aldrich). Вторичные антитела (Dako/Agilent, Santa Clara, CA, UK) использовали при 1:2000 разведении и взаимодействия антиген–антитело определяли с использованием реагента ECL (Amersham).
[00210] Для детекции расщепления PARP клетки высевали в 10–см чашки и давали им акклиматизироваться в течение ночи перед 72–часовой обработкой CCT289346 или носителем, используемым в качестве контроля. Белки разделяли методом SDS–PAGE и осуществляли иммуноблот–анализ и мембраны инкубировали с антителами против расщепленной поли(АДФ–рибоза)полимеразы (PARP) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, UK) и α–тубулина (T9026, мышиное IgG1, 1:4000, Sigma–Aldrich).
Нокдаун 709 киназ идентифицировал MPS1 в качестве общей детерминанты резистентности к E–депривации
[00211] Для идентификации мишеней, которые управляют гормон–независимым ростом в клетках, лишенных эстрогена (LTED), осуществляли скрининг с использованием библиотеки с пулами миРНК, нацеленными на 709 киназ (Фиг. 1A). Жизнеспособность клеток измеряли с использованием titerGlo. В этом скрининге MPS1/TTK был определен и подтвержден как наиболее часто встречающееся совпадение в панели клеточных линий LTED независимо от статуса экспрессии ER (Фиг. 1B). Оценка данных глобальной экспрессии генов и присутствия белка с использованием диметил–мечения MCF7 против MCF7–LTED клеток показала увеличение MPS1 как на уровне мРНК, так и на уровне белка (Фиг. 1C), что было подтверждено иммуноблот–анализом (Фиг. 1D). Следует отметить, что SUM44–LTED показал аналогичное содержание MPS1 по сравнению с родительским контролем, в то время как T47D и T47D–LTED оказались схожими, а HCC1428–LTED, по–видимому, имеют более низкие уровни MPS1 по сравнению с их родительской клеточной линией.
Экспрессия MPS1 ассоциируется с плохим ответом на эндокринную терапиию
[00212] Для оценки клинической значимости MPS1 оценивали наборы данных глобальной экспрессии генов для ER+ BC пациентов, которые получали неоадъювантное лечение анастрозолом или летрозолом. Имелись данные клинических ответов для 72 пациентов, которых лечили анастрозолом, из которых 55 были классифицированы как отвечающие на лечение на основании оценки через 2 недели остаточной Ki67 <10%, и 17 были классифицированы как не отвечающие на лечение.
[00213] В этой ситуации экспрессия гена MPS1 при лечении (р <0,0001) была достоверно связана с плохим ответом на анастрозол (Фиг. 2А). Было также обнаружено, что повышенная экспрессия гена MPS1 при лечении (р <0,0001) коррелировала с более высокой экспрессией Ki67 после 2 недель терапии, при выражении в виде непрерывной переменной (Фиг. 2B).
[00214] Во второй когорте были доступны данные для 52 опухолей, из которых 37 были классифицированы как отвечающие на лечение на основании сокращения опухоли ≥50%. Хотя базовая экспрессия MPS1 показала тенденцию к плохому ответу (p=0,13) (Фиг. 3C), повышенная экспрессия MPS1 при лечении (p=0,018) в значительной степени ассоциировалась с плохим ответом на летрозол (Фиг. 3D).
[00215] Затем оценивали, связана ли также экспрессия MPS1 с отдаленным результатом при адъювантном лечении тамоксифеном. После 10 лет наблюдения за 747 ER+ пациентами, получавшими тамоксифен, было показано, что MPS1 (p=3.14e–02) сильно ассоциируется с низкой безрецидивной выживаемостью (RFS) (Фиг. 4)
Ингибирование MPS1 подавляет пролиферацию эндокринно–резистентных клеточных линий в 2D и сфероидальной культуре
[00216] Чувствительность wt–MCF7 и MCF7–LTED клеток к увеличивающимся концентрациям ингибитора MPS1, CCT289346, в присутствии или в отсутствие эстрадиола (E2). В присутствии E2, CCT289346 вызывал зависимое от концентрации уменьшение пролиферации wt–MCF7 клеток (IC50 100 нМ) (Фиг. 5). Более того, CCT289346 вызывал существенное уменьшение пролиферации двух MCF7–LTED моделей, одна из которых содержала wt–ESR1, а другая мутационную горячую точку (Y537C) (IC50 значения 60нМ и 40нМ, соответственно).
[00217] Затем оценивали эффективность CCT289346 в культуре сфероидальных клеток (Фиг. 6). Согласно предыдущему наблюдению, CCT289346 уменьшал размер сфер, что было подтверждено с использованием TiterGlo для оценки жизнеспособности.
[00218] Затем wt–MCF7 и MCF7–LTED модели обрабатывали тремя альтернативными ингибиторами MPS1: NMS–P715, BAY 1161909 и BAY 1217389. Все три средства вызывали одинаковое зависимое от концентрации уменьшение пролиферации wt–MCF7 клеток в присутствии E2, а обе MCF7–LTED модели в присутствии и в отсутствие E2 (Фиг. 7–9).
[00219] Примечательно, что IC50 значения в ответ на BAY 1217389 были намного ниже, чем у других испытываемых средств примерно в 20 раз. Кроме того, BAY 1217389 был особенно эффективен в сфероидальных культурах (Фиг. 9). Для рассмотрения возможности, что эти наблюдения были специфическими для определенной клеточной линии, были обработаны еще две LTED модели, SUM44 LTED и HCC1428 LTED, и они показали аналогичный паттерн чувствительности (Фиг. 10). В присутствии E2 обе wt–SUM44 и wt–HCC1428 показали зависимое от концентрации уменьшение пролиферации. Оказалось, что концентрации выше 250нМ индуцируют цикл обратной связи и ассоциированное повышение пролиферации. В отсутствие E2, при моделировании добавления эндокринной терапии (следует отметить, что данные нормализовали к носителю и поэтому выражали как 100%) CCT289346 вызывал 30% снижение пролиферации, снова подтверждая способность CCT289346 направленно действовать на de novo резистентность. Оба HCC1428 LTED и SUM44 LTED показали зависимое от концентрации уменьшение пролифераци в отсутствие или в присутствии E2.
[00220] Взятые вместе, эти данные показывают класс– специфический эффект ингибирования MPS1, подтверждая его как клинически релевантную мишень при резистентном к эндокринной терапии раке молочной железы.
[00221] Затем исследовали потенциальную роль MPS1 в качестве мишени в de–novo резистентности. Ранее было показано, используя оценку сигнатуры E2F “в процессе лечения” у пациентов, получавших анастрозол, что можно было идентифицировать пациентов, у которых рак молочной железы обладал лиганд–независимой активностью ER (Miller et al. 2011). Для рассмотрения этого клетки wt–MCF7 культивировали в присутствии или в отсутствие E2, моделируя добавление эндокринной терапии. CCT289346 в присутствии E2 вызывал зависимое от концентрации уменьшение пролиферации. Добавление CCT289346 к DCC (моделирование комбинации с эндокринной терапией) показало дальнейшее снижение пролиферации на 20%, предполагая, что ингибирование MPS1 нацелено на de–novo резистентность (Фиг. 11).
Эффект CCT289346 в комбинации с эндокринной терапией
[00222] Была исследована возможность комбинирования CCT289346 с фулвестрантом или 4–гидрокситамоксифеном (4–OHT) для повышения эффективности. Клетки MCF7–LTED обрабатывали возрастающими концентрациями эндокринных средств отдельно или в комбинации с CCT289346 (установленная IC50 концентрация). Как и ожидалось, оба эндокринных средства в комбинации с CCT289346 вызывали зависимое от концентрации уменьшение пролиферации клеток, подтверждая зависимость от ER для пролиферации (Фиг. 12). Взятые вместе, эти данные предполагают, что CCT289346 в комбинации с любым эндокринным средством может обеспечить клиническую пользу для пациентов с резистентным к эндокринной терапии раком молочной железы.
Геномное профилирование выявляет, что потеря RB связана с необратимой резистентностью к ингибированию CDK4/6
[00223] Панель клеточных линий рака молочной железы (wt–MCF7, MCF7 LTED, wt–T47D и T47D LTED) с различным фенотипическим фоном длительно обрабатывали в присутствии ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, 1 мкМ). Резистентность подтверждали путем культивирования резистентных клеточных линий с возрастающими концентрациями палбоциклиба по сравнению с их предшественником дикого типа (Фиг. 13).
[00224] Затем клеточные линии, резистентные к палбоциклибу, культивировали в течение короткого и длительного периода времени в отсутствие лекарственного средства для оценки стабильности резистентного фенотипа. Следует отметить, что “вымывание” wt–MCF7991R и MCF7 LTED991R производных повторно сенсибилизировало их к антипролиферативному эффекту палбоциклиба, предполагая, что фенотип был пластичным. Напротив, клеточные линии wt–T47D991R и T47D LTED991R оставались резистентными (Фиг. 13).
Таргетирование резистентности к палбоциклибу
[00225] Для исследования, какие киназы обычно ассоциировались с CDK4/6 резистентным фенотипом, использовали скрининг кинома с нокдауном (миРНК), нацеленный на 709 киназ в палбоциклиб–резистентных клеточных линиях (Фиг. 14). Все клеточные линии демонстрировали зависимость от регуляторов контрольных точек G2/M в различной степени, однако MPS1 был общей детерминантой во всех моделях клеточных линий, независимо от RB или ESR1 статуса. Затем это наблюдение было подтверждено путем сравнения эффекта миРНК, нацеленной на MPS1, против PLK в клеточных линиях. Ингибирование варьировало между клеточными линиями с уменьшением пролиферации в пределах 20–40%.
Палбоциклиб–резистентные клеточные линии чувствительны к антипролиферативным эффектам CCT289346
[00226] Для рассмотрения обоснованности MPS1 в качестве общей детерминанты резистентности к ингибированию CDK4/6 осуществляли анализ пролиферации с использованием ингибиторов MPS1 CCT289346 и NMS–P715 в присутствии или в отсутствие палбоциклиба в различных клеточных линиях рака молочной железы, включая клеточные линии дикого типа (Фиг. 15) и LTED (Фиг. 16).
[00227] Все клеточные линии показали зависимое от концентрации уменьшение пролиферации в ответ на оба ингибитора MPS1 (Фиг. 15 и 16) в различной степени. Добавление CCT289346 к палбоциклибу показало повышенный эффект, отражаемый более низкими IC50 значениями (около 50нМ для wt–MCF7991R, MCF7 LTED991R и wt–T47D991R). Оказалось, что T47D–LTED991R является наиболее чувствительной к ингибированию MPS1, с IC50 значением 25нМ.
[00228] До настоящего времени ингибиторы MPS1 изучали только на моделях тройного негативного рака молочной железы в сочетании с химиотерапией. Как показано в настоящей заявке, MPS1 также является подходящей мишенью в моделях ER+ рака молочной железы с резистентностью к эндокринной терапии и/или палбоциклибу. Приведенные данные показывают, что ингибиторы MPS1 снижают рост опухолевых клеток, особенно в моделях эндокринно–резистентного рака и моделях эндокринно–резистентного заболевания с резистентностью к палбоциклибу. Эти данные имеют большое клиническое значение, по меньшей мере отчасти, поскольку в настоящее время очень мало известно о подходящей терапии для пациентов с рецидивами, принимавших ингибиторы CDK4/6.
Исследования
in vivo
МЕТОДЫ
Исследования
эффективности
in vivo
– MCF7–LTED
[00229] Исследования in vivo осуществляли на овариэктомированных аутбредных самках голых мышей NCr возраста 8–12 недель в соответствии с руководящими указаниями, разработанными руководством фирмы и одобренными Комитетом по этике Института исследования рака. Ксенотрансплантаты для моделирования пациентов, резистентных к лечению ароматазой, вводили путем инокуляции клеток MCF7–LTED (5×106) в матрице из базальной мембраны (1:1 Matrigel; BD Biosciences) в правый бок каждого животного. Как только опухоли достигали размера 7 мм, мышей рандомизировали и обрабатывали либо фулвестрантом 200 мг/кг (сформулированным в арахисовом масле), вводимым подкожно один раз в неделю (день 5), либо 50 мг/кг CCT289346, вводимым два раза в неделю через пероральный зонд (день 1 и день 4), либо комбинацией этих двух средств в течение 40 дней. Контрольную группу обрабатывали обоими носителями. Опухоли измеряли два раза в неделю в течение 40 дней.
[00230] Рост опухоли оценивали два раза в неделю во всех группах путем измерения штангенциркулем двух самых больших диаметров. Объемы затем рассчитывали по формуле: a × b2 × π/6, где a и b – ортогональные диаметры опухоли. Для каждой опухоли объемы представляли по отношению к исходному объему как относительный объем опухоли (RTV). Рассчитывали средние значения (и SE) RTV в той же группе лечения и получали кривые роста в зависимости от времени.
Установление PDX
[00231] Самок швейцарских голых мышей закупали у Charles River (Les Arbresles, Франция) и содержали в специфических условиях, свободных от патогенов. Уход за ними и условия их содержания соответствовали установленным руководящим принципам и правилам Французского комитета по этике (разрешение на проект № 02163.02). PDX устанавливали из первичных хирургических образцов при информированном согласии пациента, как описано в другом документе (Marangoni et al. 2007). HBCx–34 OvaR PDX устанавливали из ER+ ксенотрансплантатов рака молочной железы с приобретенной резистентностью к эстроген–депривации (отсутствие восполнения эстрогена, связанного с овариэктомией), как ранее опубликовано (Cottu et al. 2014). PDX HBCx–86 устанавливали из ранней стадии ER+ PI3KCA мутированного рака молочной железы, как описано в Hatem et al. (Hatem et al 2016), придавая независимость от эстрогена последовательными пассажами опухоли без восполнения эстрогена.
Исследования эффективности
in vivo
в PDX
[00232] Фулвестрант (Faslodex, AstraZeneca, Macclesfield, UK) вводили внутримышечно с использованием иглы 273/4 в дозе 50 мг/кг один раз в неделю (день 5). CCT289346 вводили через желудочный зонд в дозе 25 мг/кг два раза в неделю (дни 1 и 4). Когда опухоли достигли объема 60–200 мм3, мышей индивидуально идентифицировали и случайным образом распределяли в контрольную или получавшую лечение группы (10 мышей на группу), и лечение начинали. Лечение вводили в течение 5–6 недель. Рост опухоли оценивали путем измерения двух перпендикулярных диаметров опухолей штангенциркулем два раза в неделю. Отдельные объемы опухолей рассчитывали как V=a b2/2, где a является наибольшим диаметром, b – наименьшим. Для каждой опухоли объемы представляли по отношению к исходному объему как относительный объем опухоли (RTV). Рассчитывали средние значения (и SE) RTV в той же группе лечения и получали кривые роста в зависимости от времени.
РЕЗУЛЬТАТЫ
[00233] Анализ модели MCF7–LTED показал, что как фулвестрант, так и CCT289346 в качестве монотерапии значительно уменьшали объем опухоли по сравнению с контролем, но не было никакой статистической разницы между этими средствами. Комбинация показала тенденцию к статистической значимости по сравнению с применяемым отдельно фулвестрантом (р=0,066) (Фиг. 17).
[00234] Оценка модели PDX HBCx–34 показала значительное уменьшение объема опухоли в ответ как на фулвестрант, так и на CCT289346. Поразительно, что субоптимальная концентрация CCT289346 (25 мг/кг) в качестве монотерапии уменьшала объем опухоли до такой же степени, что и фульвестрант. Комбинация CCT289346 и фулвестранта показала значительное уменьшение (р=0,024) по сравнению с только одним фулвестрантом (Фиг. 18).
[00235] Оценка модели PDX HBCx–86 показала значительное уменьшение объема опухоли как с CCT289346, так и с фулвестрантом, хотя фулвестрант в качестве монотерапии оказался лучше. Поразительно, что комбинация фулвестранта и CCT289346 показала значительное уменьшение объема опухоли (р <0,0001) по сравнению с только одним фулвестрантом (Фиг. 19).
[00236] Таким образом, вышеизложенное показывает, что ингибиторы MPS1 эффективны in vivo в моделях резистентности к эстроген–депривации.
[00237] Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте и в той степени, как если бы каждый ссылочный документ был индивидуально и конкретно указан как включенный посредством ссылки и был изложен в настоящей заявке во всей его полноте (в максимальной степени, разрешенной законом).
[00238] Все заголовки и подзаголовки используются только для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким–либо образом.
[00239] Использование в настоящей заявке любого и всех примеров или формулировок для представления в качестве примера (например, “такой как”) предназначено просто для лучшего освещения изобретения и не налагает ограничения на объем изобретения, если не указано иное. Ни один термин в описании не должен быть истолкован как указывающий на любой не включенный в описание элемент, который необходим для практического применения изобретения.
[00240] Цитирование и включение патентных документов в настоящей заявке сделано только для удобства и не отражает какого–либо представления о действительности, патентоспособности и/или возможности применения таких патентных документов.
[00241] Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, перечисленного в приложенных к нему параграфах, как это разрешено применимым законодательством.
ЛИТЕРАТУРА
Asghar U, Witkiewicz AK, Turner NC, Knudsen ES. The history and future of targeting cyclin–dependent kinases in cancer therapy.Nat Rev Drug Discov. 2015 Feb;14(2):130–46.
Brough R, Frankum JR, Sims D, Mackay A, Mendes–Pereira AM, Bajrami I, et al. Functional viability profiles of breast cancer. Cancer discovery. 2011;1:260– 73.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646–74.
Ma CX, Reinert T, Chmielewska I, Ellis MJ. Mechanisms of aromatase inhibitor resistance. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):261–75.
Musgrove EA, Caldon CE, Barraclough J, Stone A, Sutherland RL. Cyclin D as a therapeutic target in cancer. Nature reviews Cancer. 2011; 11:558–72.
Miller TW, Balko JM, Fox EM, Ghazoui Z, Dunbier A, Anderson H, et al. ERalpha dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer discovery 2011;1:338–41.
Marangoni E, Vincent–Salomon A, Auger N, Degeorges A, Assayag F, de Cremoux P, de Plater L, Guyader C, De Pinieux G, Judde JG, Rebucci M, Tran–Perennou C, Sastre–Garau X, Sigal–Zafrani B, Delattre O, Diéras V, Poupon MF. A new model of patient tumor–derived breast cancer xenografts for preclinical assays. Clin Cancer Res. 2007 Jul 1;13(13):3989–98.
Cottu P, Bièche I, Assayag F, El Botty R, Chateau–Joubert S, Thuleau A, Bagarre T, Albaud B, Rapinat A, Gentien D, de la Grange P, Sibut V, Vacher S, Hatem R, Servely JL, Fontaine JJ, Decaudin D, Pierga JY, Roman–Roman S, Marangoni E. Acquired resistance to endocrine treatments is associated with tumor–specific molecular changes in patient–derived luminal breast cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2014 Aug 15;20(16):4314–25. doi: 10.1158/1078–0432.CCR–13–3230. Epub 2014 Jun 19.
Hatem R, El Botty R, Chateau–Joubert S, Servely JL, Labiod D, de Plater L, Assayag F, Coussy F, Callens C, Vacher S, Reyal F, Cosulich S, Diéras V, Bièche I, Marangoni ETargeting mTOR pathway inhibits tumor growth in different molecular subtypes of triple–negative breast cancers. Oncotarget. 2016 Jul 26;7(30):48206–48219. doi: 10.18632/oncotarget.10195.
Claims (162)
1. Способ для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора MPS1, где:
(i) указанный субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии;
где ингибитор MPS1 выбирают из группы, состоящей из:
соединения формулы V
где
Ra представляет собой водород;
Rb представляет собой C1–6 алкил, необязательно замещенный галогеном; или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4–10–членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила;
Rc представляет собой C1–3 алкил; и
Ar1 представляет собой 5– или 6–членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила.
2. Способ по п. 1, где у субъекта предыдущее лечение препаратом эндокринной терапии было неудачным.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, где субъект имел рецидив в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где у субъекта было прогрессирование заболевания в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где у субъекта развился резистентный к эндокринной терапии рак молочной железы в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
6. Способ по любому из пп. 1–5, где указанный рак молочной железы является de novo резистентным к эндокринной терапии.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из введения эндокринного средства.
8. Способ по п. 7, где эндокринное средство выбрано из одного или нескольких из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного деструктора/даун–регулятора эстрогеновых рецепторов (SERD).
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения ингибитором ароматазы и SERD.
10. Способ по любому из пп. 7 и 8, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения средствами SERM и SERD.
11. Способ по любому из пп. 8 и 9, где ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из анастрозола, экземестана и летрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
12. Способ по любому из пп. 8 и 10, где SERM представляет собой тамоксифен или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
13. Способ по любому из пп. 8–10, где SERD представляет собой фулвестрант или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъект находится в пременопаузальном периоде.
15. Способ по любому из пп. 1–13, где субъект находится в постменопаузальном периоде.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где
(i) субъекта дополнительно ранее лечили ингибитором CDK4/6; и/или
(ii) рак молочной железы дополнительно резистентен к лечению ингибитором CDK4/6.
17. Способ по п. 16, где у субъекта было неудачным лечение ингибитором CDK4/6.
18. Способ по любому из пп. 16 и 17, где субъект имел рецидив в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
19. Способ по любому из пп. 16–18, где у субъекта было прогрессирование заболевания в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где у субъекта развился резистентный к ингибитору CDK4/6 рак молочной железы в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
21. Способ по любому из пп. 1–20, где рак молочной железы является de novo резистентным к лечению ингибитором CDK4/6.
22. Способ по любому из пп. 16–21, где ингибитор CDK4/6 выбран из группы, состоящей из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ дополнительно включает введение указанному субъекту эндокринного средства отдельно, последовательно и/или в комбинации с ингибитором MPS1.
24. Способ по п. 19, где эндокринное средство выбрано из группы, состоящей из тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина (CCT289346) или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
27. Способ по п. 26, где ингибитор MPS1 выбран из следующих:
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрил;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
28. Способ по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор MPS1 представляет собой N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Применение ингибитора MPS1 для применения в лечении эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, где:
(i) субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии;
где ингибитор MPS1 выбирают из группы, состоящей из:
соединения формулы V
где
Ra представляет собой водород;
Rb представляет собой C1–6 алкил, необязательно замещенный галогеном; или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4–10–членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила;
Rc представляет собой C1–3 алкил; и
Ar1 представляет собой 5– или 6–членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила.
30. Применение по п. 29, где у субъекта было неудачное лечение препаратом эндокринной терапии.
31. Применение по любому из пп. 29 и 30, где субъект имел рецидив в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
32. Применение по любому из пп. 29-31, где у субъекта было прогрессирование заболевания в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
33. Применение по любому из пп. 29-32, где у субъекта развился резистентный к эндокринной терапии рак молочной железы в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
34. Применение по любому из пп. 29-33, где рак молочной железы является de novo резистентным к эндокринной терапии.
35. Применение по любому из пп. 29-34, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из введения эндокринного средства.
36. Применение по п. 35, где эндокринное средство выбрано из одного или нескольких из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного деструктора/даун–регулятора эстрогеновых рецепторов (SERD).
37. Применение по любому из пп. 35 и 36, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения ингибитором ароматазы и SERD.
38. Применение по любому из пп. 35 и 36, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения средствами SERM и SERD.
39. Применение по любому из пп. 36 и 37, где ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из анастрозола, экземестана и летрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
40. Применение по любому из пп. 36 и 38, где SERM представляет собой тамоксифен или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
41. Применение по любому из пп. 36-38, где SERD представляет собой фулвестрант или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
42. Применение по любому из пп. 29-41, где субъект находится в пременопаузальном периоде.
43. Применение по любому из пп. 29-41, где субъект находится в постменопаузальном периоде.
44. Применение по любому из пп. 29-43, где
(i) субъекта дополнительно ранее лечили ингибитором CDK4/6; и/или
(ii) рак молочной железы дополнительно резистентен к лечению ингибитором CDK4/6.
45. Применение по п. 44, где у субъекта было неудачным лечение ингибитором CDK4/6.
46. Применение по любому из пп. 44 и 45, где субъект имел рецидив в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
47. Применение по любому из пп. 44-46, где у субъекта было прогрессирование заболевания в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
48. Применение по любому из пп. 44-47, где у субъекта развился резистентный к ингибитору CDK4/6 рак молочной железы в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
49. Применение по любому из пп. 44-48, где рак молочной железы является de novo резистентным к лечению ингибитором CDK4/6.
50. Применение по любому из пп. 44-49, где ингибитор CDK4/6 выбран из группы, состоящей из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
51. Применение по любому из пп. 29-50, где соединение, способное ингибировать MPS1, предназначено для отдельного, последовательного и/или совместного применения с эндокринным средством.
52. Применение по п. 51, где эндокринное средство выбрано из группы, состоящей из тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
53. Применение по любому из пп. 29-52, где ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из:
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин (CCT289346) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
54. Применение по любому из пп. 29-52, где ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
55. Применение по п. 54, где ингибитор MPS1 выбран из следующих:
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрил;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
56. Применение по любому из пп. 29-55, где ингибитор MPS1 представляет собой N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин или его фармацевтически приемлемую соль.
57. Применение ингибитора MPS1 для получения лекарственного средства для лечения эстроген–рецептор–положительного рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, где:
(i) субъект ранее лечился препаратом эндокринной терапии; и/или
(ii) указанный рак молочной железы является резистентным к эндокринной терапии;
где ингибитор MPS1 выбирают из группы, состоящей из:
соединения формулы V
где
Ra представляет собой водород;
Rb представляет собой C1–6 алкил, необязательно замещенный галогеном; или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4–10–членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила;
Rc представляет собой C1–3 алкил; и
Ar1 представляет собой 5– или 6–членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1–6 алкила, O–C1–6 алкила, CN, C1–6 галогеналкила и O–C1–6 галогеналкила.
58. Применение по п. 57, где у субъекта было неудачным лечение препаратом эндокринной терапии.
59. Применение по любому из пп. 57 и 58, где субъект имел рецидив в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
60. Применение по любому из пп. 57-59, где у субъекта было прогрессирование заболевания в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
61. Применение по любому из пп. 57-60, где у субъекта развился резистентный к эндокринной терапии рак молочной железы в процессе или после лечения препаратом эндокринной терапии.
62. Применение по любому из пп. 57-61, где рак молочной железы является de novo резистентным к эндокринной терапии.
63. Применение по любому из пп. 57-62, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из введения эндокринного средства.
64. Применение по п. 63, где эндокринное средство выбрано из одного или нескольких из ингибитора ароматазы, селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и селективного деструктора/даун–регулятора эстрогеновых рецепторов (SERD).
65. Применение по любому из пп. 57-64, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения ингибитором ароматазы и SERD.
66. Применение по любому из пп. 57-64, где эндокринная терапия включает/состоит по существу из/состоит из отдельного, последовательного или комбинированного лечения средствами SERM и SERD.
67. Применение по любому из пп. 64 и 65, где ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из анастрозола, экземестана и летрозола или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
68. Применение по любому из пп. 64 и 66, где SERM представляет собой тамоксифен или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
69. Применение по любому из пп. 64-66, где SERD представляет собой фулвестрант или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
70. Применение по любому из пп. 57-69, где субъект находится в пременопаузальном периоде.
71. Применение по любому из пп. 57-69, где субъект находится в постменопаузальном периоде.
72. Применение по любому из пп. 57-71, где
(i) субъекта дополнительно ранее лечили ингибитором CDK4/6; и/или
(ii) рак молочной железы дополнительно резистентен к лечению ингибитором CDK4/6.
73. Применение по п. 72, где у субъекта было неудачным лечение ингибитором CDK4/6.
74. Применение по любому из пп. 72 и 73, где субъект имел рецидив в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
75. Применение по любому из пп. 72-74, где у субъекта было прогрессирование заболевания в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
76. Применение по любому из пп. 72-75, где у субъекта развился резистентный к ингибитору CDK4/6 рак молочной железы в процессе или после лечения ингибитором CDK4/6.
77. Применение по любому из пп. 72-76, где рак молочной железы является de novo резистентным к лечению ингибитором CDK4/6.
78. Применение по любому из пп. 72-77, где ингибитор CDK4/6 выбран из группы, состоящей из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
79. Применение по любому из пп. 57-78, где соединение, способное ингибировать MPS1, предназначено для отдельного, последовательного и/или совместного применения с эндокринным средством.
80. Применение по п. 79, где эндокринное средство выбрано из группы, состоящей из тамоксифена и фулвестранта или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
81. Применение по любому из пп. 57-80, где ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамина (CCT289346) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
82. Применение по любому из пп. 57-80, где ингибитор MPS1 выбран из группы, состоящей из соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
83. Применение по п. 82, где ингибитор MPS1 выбран из следующих:
N2–(4–(4,5–диметил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)–2–этоксифенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
(S)–N8–(3,3–диметилбутан–2–ил)–N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
8–(3,3–диметилазетидин–1–ил)–N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
N–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–8–(3–метокси–3–метилазетидин–1–ил)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–2–амин;
1–(2–((2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)амино)–6–метилпиридо[3,4–d]пиримидин–8–ил)–3–метилазетидин–3–карбонитрил;
N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин;
или фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
84. Применение по любому из пп. 57-83, где ингибитор представляет собой N2–(2–этокси–4–(4–метил–4H–1,2,4–триазол–3–ил)фенил)–6–метил–N8–неопентилпиридо[3,4–d]пиримидин–2,8–диамин или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1709837.7 | 2017-06-20 | ||
GBGB1709837.7A GB201709837D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Methods and medical uses |
GB1806133.3 | 2018-04-13 | ||
GBGB1806133.3A GB201806133D0 (en) | 2018-04-13 | 2018-04-13 | Methods and medical uses |
PCT/GB2018/051694 WO2018234778A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-06-19 | METHODS AND MEDICAL USES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020101644A RU2020101644A (ru) | 2021-07-20 |
RU2020101644A3 RU2020101644A3 (ru) | 2021-10-04 |
RU2788163C2 true RU2788163C2 (ru) | 2023-01-17 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013066440A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-05-10 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment of breast cancer |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013066440A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-05-10 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment of breast cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SUGIMOTO Y et al. Novel pyrrolopyrimidines as Mps1/TTK kinase inhibitors for breast cancer. Bioorg Med Chem, 2017, 25(7):2156-2166. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11851434B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors | |
US10174027B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors | |
JP7060694B2 (ja) | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 | |
JP2023116483A (ja) | 方法および医学的利用 | |
US11207321B2 (en) | Methods and medical uses | |
JP2022515197A (ja) | がんを治療するためのfgfr阻害剤としての7-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)キノキサリン誘導体 | |
JP2022515198A (ja) | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 | |
JP7061195B2 (ja) | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 | |
CN111615514A (zh) | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 | |
CN112996794A (zh) | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 | |
JP6998657B2 (ja) | 幹細胞調節ii | |
RU2788163C2 (ru) | Способы и медицинские применения | |
RU2788174C2 (ru) | Способы и медицинские применения |