RU2787991C2 - New options of use of piperidinylindole derivatives - Google Patents
New options of use of piperidinylindole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2787991C2 RU2787991C2 RU2020111788A RU2020111788A RU2787991C2 RU 2787991 C2 RU2787991 C2 RU 2787991C2 RU 2020111788 A RU2020111788 A RU 2020111788A RU 2020111788 A RU2020111788 A RU 2020111788A RU 2787991 C2 RU2787991 C2 RU 2787991C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkoxy
- methyl
- alkyl
- compound
- methoxy
- Prior art date
Links
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1H-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 108090000056 Complement Factor B Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000003712 Complement Factor B Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000010159 IGA Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 14
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N LNP023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims description 4
- JRMYPSCIGHXTAS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]-4-methylpiperidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C2NC=CC2=C1CN1CCC(C)CC1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JRMYPSCIGHXTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNWOIQKVANULGE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methoxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1C(OC)CCN(CC=2C=3C=CNC=3C(C)=CC=2OC)C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MNWOIQKVANULGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQRDGRCUTGUVKK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-hydroxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C2NC=CC2=C1CN1CC(O)CCC1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BQRDGRCUTGUVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGARRXKSPGRFFR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methoxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound COC=1C=C(C)C=2NC=CC=2C=1CN1CC(OC)CCC1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KGARRXKSPGRFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RENRQMCACQEWFC-UHFFFAOYSA-N CCOC1CCN(CC2=C3C=CNC3=C(C)C=C2OC)C(C1)C1=CC=C(C=C1)C(O)=O Chemical compound CCOC1CCN(CC2=C3C=CNC3=C(C)C=C2OC)C(C1)C1=CC=C(C=C1)C(O)=O RENRQMCACQEWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZWPCSXRDVURFT-HXOBKFHXSA-N ethyl 4-[(2S,4R)-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]-4-methylpiperidin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1[C@H]1N(CC=2C=3C=CNC=3C(C)=CC=2OC)CC[C@@H](C)C1 IZWPCSXRDVURFT-HXOBKFHXSA-N 0.000 claims description 2
- RNTPRBUILGSJRH-URXFXBBRSA-N ethyl 4-[(2S,4S)-4-ethoxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoate Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 RNTPRBUILGSJRH-URXFXBBRSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004154 complement system Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 26
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 17
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 7
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 6
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 6
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 4
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 4
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 4
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 201000006647 atypical hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 102100019894 CFB Human genes 0.000 description 3
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 3
- 101710015954 HVA1 Proteins 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 101700065814 LEA2 Proteins 0.000 description 3
- 101700021338 LEC Proteins 0.000 description 3
- 101700077545 LECC Proteins 0.000 description 3
- 101700028499 LECG Proteins 0.000 description 3
- 101700063913 LECT Proteins 0.000 description 3
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 3
- 101710034340 Os04g0173800 Proteins 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 3
- 101700036391 lecA Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 101700001016 mbhA Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 102100015633 CFHR1 Human genes 0.000 description 2
- 101710002639 CFHR1 Proteins 0.000 description 2
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940052778 Neisseria meningitidis Drugs 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 2
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038428 Renal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 2
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTFVHGYFWHFCPK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-ethyl-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1C(CC)CCN(CC=2C=3C=CNC=3C(C)=CC=2OC)C1C1=CC=CC=C1C(O)=O FTFVHGYFWHFCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMUAAIPBLVVHU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2-acetyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)(C(C)=O)C(O)C(O)=O BAMUAAIPBLVVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940030600 ANTIHYPERTENSIVES Drugs 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VAWDYCKWOYGFLW-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N(CCCC1)CC1=C2C=CNC2=C(C=C1OC)C)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound C(C)C1(N(CCCC1)CC1=C2C=CNC2=C(C=C1OC)C)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 VAWDYCKWOYGFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 1
- 102000003689 Complement Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090000044 Complement Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 1
- 108091006941 Cullin Ring E3 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 239000012593 Hanks’ Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 108090001122 Immunoglobulin A Proteins 0.000 description 1
- 229940099472 Immunoglobulin A Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102000001846 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010015372 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-2 Proteins 0.000 description 1
- 210000004924 Lung microvascular endothelial cells Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 description 1
- 238000003708 edge detection Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003535 nephritogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000625 opsonophagocytic Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к применению определенных производных пиперидилиндола в лечении пациентов, страдающих состояниями и заболеваниями, связанными с альтернативным путем активации комплемента, такими как заболевания почек, и, в частности, в лечении пациентов, страдающих C3G (С3-гломерулопатией) и IgAN (иммуноглобулин A-нефропатией). The present invention relates to the use of certain piperidylindole derivatives in the treatment of patients suffering from conditions and diseases associated with the alternative complement activation pathway, such as kidney diseases, and in particular in the treatment of patients suffering from C3G (C3 glomerulopathy) and IgAN (immunoglobulin A - nephropathy).
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Система комплемента является важным компонентом врожденной иммунной системы и содержит каскад протеаз, которые обычно находятся в неактивном состоянии. Такие протеазы организованы в три пути активации: классический, лектиновый и альтернативный пути, которые все сходятся на расщеплении C3 и C5 и общем терминальном пути (V. M. Holers, в Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Молекулы микроорганизмов, антител или клеточных компонентов могут активировать такие пути, что приводит в результате к образованию комплексов протеаз, известных как C3-конвертазы и C5-конвертазы. Классический путь представляет собой кальций/магний-зависимый каскад, который обычно активируется образованием комплексов антиген-антитело. Он также может быть активирован независимым от антитела образом, путем связывания C-реактивного белка, образующего комплекс с лигандом, а также посредством множества патогенов, включая грам-отрицательные бактерии. Лектиновый путь также является кальций- и магний-зависимым и обычно стимулируется лектинами. Альтернативный путь представляет собой магний-зависимый каскад, который активируется отложением и активацией C3 на определенных восприимчивых поверхностях (например, на полисахаридах клеточной стенки дрожжей и бактерий и некоторых биополимерных материалах). В дополнение к специфической в отношении альтернативного пути стимуляции, альтернативный путь также служит в качестве петли амплификации для других путей комплемента.The complement system is an important component of the innate immune system and contains a cascade of proteases that are normally inactive. Such proteases are organized into three activation pathways: the classical, lectin, and alternative pathways, which all converge on C3 and C5 cleavage and the common terminal pathway (V. M. Holers, in Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363 -391). Molecules of microorganisms, antibodies, or cellular components can activate such pathways, resulting in the formation of protease complexes known as C3 convertases and C5 convertases. The classical pathway is a calcium/magnesium dependent cascade that is typically activated by the formation of antigen-antibody complexes. It can also be activated in an antibody-independent manner, by binding to a C-reactive protein complexing with a ligand, and by a variety of pathogens, including Gram-negative bacteria. The lectin pathway is also calcium and magnesium dependent and is usually stimulated by lectins. The alternative pathway is a magnesium-dependent cascade that is activated by the deposition and activation of C3 on certain receptive surfaces (eg, yeast and bacterial cell wall polysaccharides and some biopolymer materials). In addition to alternative pathway-specific stimulation, the alternative pathway also serves as an amplification loop for other complement pathways.
Фактор B является ключевой протеазой альтернативного пути и может быть подходящей мишенью для ингибирования альтернативного пути, а также амплификации других путей комплемента. Его концентрация в плазме крови людей, как правило, составляет приблизительно 300 мкг/мл (или приблизительно 3 мкМ), и было показано, что он является критическим ферментом для активации альтернативного пути комплемента (P.H. Lesavre and H.J. Mьller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).Factor B is a key protease of the alternative pathway and may be a suitable target for the inhibition of the alternative pathway as well as the amplification of other complement pathways. Its plasma concentration in humans is typically about 300 µg/mL (or about 3 µM) and has been shown to be a critical enzyme for the activation of the alternative complement pathway (P.H. Lesavre and H.J. Müller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J. E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).
В WO2017/109208 раскрывают определенные полипептиды для подавления активации комплемента и их применение при нарушениях, таких как атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), C3G- и IgA-нефропатия. В нем описана слитая конструкция, в которой множество активных доменов, от встречающихся в природе регуляторов комплемента (фактор комплемента H (FH) и белок 1 комплемента, родственный FH (FHR1)) объединяли в одну молекулу. FH-часть молекулы расщепляет C3-конвертазу AP и в то же время выполняет функцию кофактора фактора комплемента I, который расщепляет C3b на меньшие, неактивные фрагменты. Кроме того, слитая конструкция также связывается с C5 и ингибирует C5-конвертазу (AP). Наконец, FHR1-часть конструкции ингибирует классический путь комплемента (CP), как показано в анализе Wieslab для измерения активности классического пути. Следовательно, это должно привести к двойному ингибированию классического пути и альтернативного пути/петли амплификации.WO2017/109208 discloses certain polypeptides for inhibiting complement activation and their use in disorders such as atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), C3G and IgA nephropathy. It describes a fusion construct in which multiple active domains from naturally occurring complement regulators (complement factor H (FH) and complement protein 1 related to FH (FHR1)) are combined into one molecule. The FH portion of the molecule cleaves AP's C3 convertase and at the same time functions as a cofactor for complement factor I, which cleaves C3b into smaller, inactive fragments. In addition, the fusion construct also binds to C5 and inhibits C5 convertase (AP). Finally, the FHR1 portion of the construct inhibits the classical complement pathway (CP), as shown in the Wieslab assay to measure classical pathway activity. Therefore, this should result in a dual inhibition of the classical pathway and the alternative pathway/amplification loop.
В WO2015/009616 описывают синтез и некоторые способы применения производных пиперидилиндола. Указанные соединения являются мощными ингибиторами фактора В и подавляют амплификацию системы комплемента, обусловленную активацией C3 независимо от исходного механизма активации (включая, например, активацию по классическому, лектиновому или альтернативному путям). В WO2015/009616 раскрывают широкий спектр показаний, включая такие заболевания почек, как атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) и гломерулонефрит, включая мембранозный пролиферативный гломерулонефрит. В нем не упоминается применение производных пиперидилиндола при других заболеваниях почек, которые представляют собой отдельные состояния с причинами, явно отличающимися от вышеупомянутых, в частности, в нем не описывается применение при классическом HUS (гемолитико-уремическом синдроме, индуцированном E. coli) и мембранозной нефропатии. В отличие от полипептидной конструкции в соответствии с WO2017/109208, низкомолекулярные соединения, раскрытые в WO2015/009616, специфически ингибируют фактор комплемента B, представляющий собой протеазу, который отвечает за расщепление C3 и C5 AP. Вследствие этого исключается прямое образование C3a, C5a и C5b-9 посредством классического пути. В статье 2017 г., Konar and Dranoff (Konar M and Granoff DM 2017. Eculizumab treatment and impaired opsonophagocytic killing of meningococci by whole blood from immunized adults. Blood. 130(7):891-899) изящно показали, что селективное ингибирование фактора D, протеазы, которая активирует FB, не вызывало ухудшения защитного иммунного ответа в отношении N. meningitidis у привитых индивидуумов, в то время как ингибирование на уровне C5 вызывало. WO2015/009616 describes the synthesis and some uses of piperidylindole derivatives. These compounds are potent factor B inhibitors and suppress amplification of the complement system due to C3 activation regardless of the original activation mechanism (including, for example, classical, lectin or alternative pathways). WO2015/009616 discloses a wide range of indications including kidney diseases such as atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and glomerulonephritis including membranous proliferative glomerulonephritis. It does not mention the use of piperidylindole derivatives in other kidney diseases, which are separate conditions with causes clearly different from those mentioned above, in particular, it does not describe the use in classic HUS (E. coli-induced hemolytic uremic syndrome) and membranous nephropathy . In contrast to the polypeptide construct according to WO2017/109208, the small molecule compounds disclosed in WO2015/009616 specifically inhibit complement factor B, a protease that is responsible for cleavage of C3 and C5 AP. This eliminates the direct formation of C3a, C5a and C5b-9 via the classical pathway. In a 2017 article, Konar and Dranoff (Konar M and Granoff DM 2017. Eculizumab treatment and impaired opsonophagocytic killing of meningococci by whole blood from immunized adults. Blood. 130(7):891-899) elegantly showed that selective inhibition of factor D, a protease that activates FB, did not impair the protective immune response against N. meningitidis in vaccinated individuals, while inhibition at the C5 level did.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Неожиданно в настоящий момент настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения опосредованных фактором B заболеваний, который включает введение соединения формулы (I) пациенту, страдающему заболеванием или нарушением почек, выбранными из опосредованного системой комплемента заболевания почек C3G (C3-гломерулопатия) и IgAN (иммуноглобулин A-нефропатия), а также других нефропатий с признаком отложения С3 в клубочках, таких как MN (мембранозная нефропатия) и HUS (гемолитико-уремический синдром, индуцированный E. coli).Surprisingly, the present invention now provides a method for treating or preventing factor B mediated diseases which comprises administering a compound of formula (I) to a patient suffering from a kidney disease or disorder selected from complement-mediated C3G (C3 glomerulopathy) and IgAN (immunoglobulin A) kidney disease. -nephropathy), as well as other nephropathies with a sign of C3 deposition in the glomeruli, such as MN (membranous nephropathy) and HUS (hemolytic uremic syndrome induced by E. coli).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В первом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении опосредованных системой комплемента заболеваний почек C3G (C3-гломерулопатия), IgAN (иммуноглобулин A-нефропатия) и других нефропатий с признаком отложения С3 в клубочках, таких как MN (мембранозная нефропатия) и HUS (гемолитико-уремический синдром, индуцированный E. coli). Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли представлены следующей структурой: In a first embodiment, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of C3G (C3 glomerulopathy), IgAN (immunoglobulin A nephropathy) and other nephropathies mediated by the complement system of renal C3 deposition in the glomeruli, such as MN (membranous nephropathy) and HUS (hemolytic uremic syndrome induced by E. coli). Compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are represented by the following structure:
где where
R представляет собой водород, C1-C4алкил или C1-C6алкокси;R represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
R1 представляет собой C1-C6алкокси;R 1 is C 1 -C 6 alkoxy;
R2 представляет собой C1-C6алкил;R 2 is C 1 -C 6 alkyl;
R3 представляет собой C1-C6алкокси; C1-C6алкил или гидроксил;R 3 is C 1 -C 6 alkoxy; C 1 -C 6 alkyl or hydroxyl;
R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный -C(O)R8, иR 4 is phenyl optionally substituted with -C(O)R 8 , and
R8 представляет собой гидрокси, C1-C4алкокси или амино.R 8 is hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or amino.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения или их фармацевтически приемлемые соли для применения в соответствии с первым вариантом осуществления, где In a second embodiment, the present invention provides compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof for use in accordance with the first embodiment, wherein
R представляет собой водород или C1-C2алкил; R is hydrogen or C 1 -C 2 alkyl;
R1 представляет собой C1-C6алкокси;R 1 is C 1 -C 6 alkoxy;
R2 представляет собой C1-C6алкил;R 2 is C 1 -C 6 alkyl;
R3 представляет собой C1-C6алкокси или C1-C6алкил; иR 3 is C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl; and
R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный -C(O)R8, и R8 представляет собой гидроксил или C1-C4алкокси.R 4 is phenyl optionally substituted with -C(O)R 8 , and R 8 is hydroxyl or C 1 -C 4 alkoxy.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения или их фармацевтически приемлемые соли для применения в соответствии с первым вариантом осуществления, где In a third embodiment, the present invention provides compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof for use according to the first embodiment, wherein
R представляет собой водород;R is hydrogen;
R1 представляет собой C1-C2алкокси;R 1 is C 1 -C 2 alkoxy;
R2 представляет собой C1-C2алкил;R 2 is C 1 -C 2 alkyl;
R3 представляет собой C1-C2алкокси; иR 3 is C 1 -C 2 alkoxy; and
R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный -C(O)R8, и R8 представляет собой гидрокси.R 4 is phenyl optionally substituted with -C(O)R 8 , and R 8 is hydroxy.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения для применения в соответствии с первым вариантом осуществления, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из In a fourth embodiment, the present invention provides compounds for use according to the first embodiment, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
4-(1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;4-(1-((5-methoxy-7-methyl- 1H -indol-4-yl)methyl)-4-methylpiperidin-2-yl)benzoic acid;
4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;4-(4-methoxy-1-((5-methoxy-7-methyl- 1H -indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid;
4-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;4-(4-ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl- 1H -indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid;
4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;4-(5-methoxy-1-((5-methoxy-7-methyl- 1H -indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid;
4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;4-(5-hydroxy-1-((5-methoxy-7-methyl- 1H -indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid;
4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил-бензойной кислоты;4-ethyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl-benzoic acid;
4-(этил-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;4-(ethyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid;
этил-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоата иethyl 4-(( 2S , 4R )-1-((5-methoxy-7-methyl- 1H -indol-4-yl)methyl)-4-methylpiperidin-2-yl)benzoate and
этил-4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата.ethyl 4-((2S,4S)-4-ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoate.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение для применения в соответствии с первым вариантом осуществления, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойную кислоту.In a fifth embodiment, the present invention provides a compound for use according to the first embodiment, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 4-((2S,4S)-4-ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl -1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid.
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения C3G (C3-гломерулопатии), IgAN (иммуноглобулин А-нефропатии) или других нефропатий с признаком отложения С3 в клубочках, таких как MN (мембранозная нефропатия) и HUS (гемолитико-уремический синдром, индуцированный E. coli) у пациента, страдающего ими, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из определений из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4 или 5 пациенту, страдающего ими.In a sixth embodiment, the present invention relates to a method for treating or preventing C3G (C3 glomerulopathy), IgAN (immunoglobulin A nephropathy), or other nephropathies with evidence of C3 deposition in the glomerulus, such as MN (membranous nephropathy) and HUS (hemolytic uremic syndrome). induced by E. coli) in a patient suffering from them, which comprises administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in accordance with any of the definitions of embodiments 1, 2, 3, 4 or 5 to a patient suffering from them.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение для применения в соответствии с пунктами 1-5, где применение предусмотрено в лечении C3G (C3-гломерулопатии). In an additional embodiment, the present invention provides a compound for use in accordance with paragraphs 1-5, where the use is provided in the treatment of C3G (C3-glomerulopathy).
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение для применения в соответствии с пунктами 1-5, где применение предусмотрено в лечении IgAN (иммуноглобулин A-нефропатии).In a further embodiment, the present invention provides a compound for use according to paragraphs 1-5, wherein the use is in the treatment of IgAN (Immunoglobulin A Nephropathy).
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение для применения по любому в соответствии с пунктами 1-5, где применение предусмотрено в лечении MN (мембранозной нефропатии).In a further embodiment, the present invention provides a compound for use according to any of paragraphs 1-5, wherein the use is in the treatment of MN (Membranous Nephropathy).
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение для применения в соответствии с пунктами 1-5, где применение предусмотрено в лечении HUS (гемолитико-уремического синдрома, индуцированного E. coli).In a further embodiment, the present invention provides a compound for use according to paragraphs 1-5, wherein the use is in the treatment of HUS (E. coli induced hemolytic uremic syndrome).
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с определением из варианта осуществления 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, для применения в лечении заболевания или нарушения, выбранного из C3G (C3-гломерулопатии), IgAN (иммуноглобулин A-нефропатии) и других нефропатий с признаком отложения С3 в клубочках, таких как MN (мембранозная нефропатия) и HUS (гемолитико-уремический синдром, индуцированный E. coli). In a further embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in Embodiment 1, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, for use in the treatment of a disease or disorder selected from C3G (C3 glomerulopathy), IgAN (immunoglobulin A nephropathy) and other nephropathies with evidence of C3 deposition in the glomeruli such as MN (membranous nephropathy) and HUS (E. coli induced hemolytic uremic syndrome).
Для целей толкования настоящего описания будут применяться следующие определения, и при необходимости термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот. For purposes of interpretation of this specification, the following definitions will apply and, where appropriate, terms used in the singular will also include the plural, and vice versa.
Используемый в данном документе термин "алкил" относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему до 20 атомов углерода. Если не предусмотрено иное, алкил относится к углеводородному фрагменту, содержащему от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т. п. Used in this document, the term "alkyl" refers to a fully saturated branched or unbranched hydrocarbon fragment containing up to 20 carbon atoms. Unless otherwise stated, alkyl refers to a hydrocarbon moiety containing 1 to 16 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms. Illustrative examples of alkyl include, without limitation, methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl,n-butyl,second-butyl, isobutyl,tert-butyl,n-pentyl, isopentyl, neopentyl,n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl,n-heptyl,n-octyl,n-nonyl,n-decyl, etc.
Используемый в данном документе термин "алкокси" относится к алкил-O-, где алкил определен в данном документе выше. Иллюстративные примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т. п. Как правило, алкоксигруппы содержат приблизительно 1-7, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода. As used herein, the term "alkoxy" refers to alkyl-O-, where alkyl is defined herein above. Illustrative examples of alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert -butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, and the like. Generally, alkoxy groups contain about 1-7, more preferably about 1 -4 carbon atoms.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
Иллюстративные примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) уже были описаны в WO2015/009616 и также являются подходящими для настоящего изобретения.Illustrative examples of pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) have already been described in WO2015/009616 and are also suitable for the present invention.
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т. п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, в терапевтических или фармацевтических композициях предполагается его применение. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes all possible solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (for example, antibacterial agents, antifungal agents), isotonic agents, absorption delay agents, salts, preservatives, drugs, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, etc. and combinations thereof, which will be known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Unless any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, it is intended to be used in therapeutic or pharmaceutical compositions.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или подавление активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояние, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т. д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, подавления, предотвращения и/или улучшения состояния, или нарушения, или заболевания, или биологического процесса (например, регенерации и восстановления ткани), (i) опосредованного фактором B, или (ii) ассоциированного с активностью фактора B, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) альтернативного пути комплемента; или (2) снижения или подавления активности фактора B; или (3) снижения или ингибирования экспрессии фактора B; или (4) снижения или подавления активации системы комплемента и в частности снижения или подавления образования C3a, iC3b, C5a или мембраноатакующего комплекса, образуемого путем активации альтернативного пути комплемента. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или подавления активности фактора B и/или альтернативного пути комплемента; или по меньшей мере частичного снижения или ингибирования экспрессии фактора B и/или альтернативного пути комплемента. Значение термина "терапевтически эффективное количество", как проиллюстрировано в приведенном выше варианте осуществления для фактора B и/или альтернативного пути комплемента. The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount of a compound of the present invention that will elicit a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting the activity of an enzyme or protein, or lessen the severity of symptoms, alleviate a condition, slow or halt the progression of disease, or prevent disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective in relation to (1) at least partially alleviate, suppress, prevent and /or improvement of a condition, or disorder, or disease, or biological process (for example, tissue regeneration and repair), (i) mediated by factor B, or (ii) associated with the activity of factor B, or (iii) characterized by activity (normal or abnormal ouch) alternative complement pathway; or (2) reducing or suppressing factor B activity; or (3) reducing or inhibiting factor B expression; or (4) reducing or suppressing the activation of the complement system and in particular reducing or suppressing the formation of C3a, iC3b, C5a or a membrane attack complex formed by activation of the alternative complement pathway. In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention which, when administered to a cell or tissue or non-cellular biological material or environment, is effective to at least partially reduce or inhibit factor B activity and /or alternative complement pathway; or at least partially reducing or inhibiting the expression of factor B and/or alternative complement pathway. The meaning of the term "therapeutically effective amount" as illustrated in the above embodiment for factor B and/or alternative complement pathway.
Используемый в данном документе термин "субъект" означает животное. Как правило, животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т. п. В определенных вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.As used herein, the term "subject" means an animal. Typically, the animal is a mammal. The subject also refers, for example, to primates (for example, humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
Используемые в данном документе термины "подавлять", "подавление" или "подавляющий" означают снижение или ослабление данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное снижение исходной активности в отношении биологической активности или процесса. As used herein, the terms "suppress", "inhibit", or "suppressive" means a reduction or amelioration of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in baseline activity in relation to a biological activity or process.
Используемые в данном документе термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления относятся к уменьшению тяжести заболевания или нарушения (т. е. замедлению, или остановке, или снижению степени развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относятся к облегчению или уменьшению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны для пациента. В еще одном другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" означают модулирование заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизацию явного симптома), физиологически (например, стабилизацию физического параметра), либо с помощью как того, так и другого. В еще одном другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относятся к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. As used herein, the terms "treat," "treat," or "treat" any disease or disorder, in one embodiment, refer to lessening the severity of the disease or disorder (i.e., slowing, or stopping, or reducing the progression of the disease, or at least at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "treat", "treating", or "treatment" refers to alleviating or reducing the severity of at least one physical parameter, including parameters that may not be noticeable to the patient. In yet another embodiment, "treating", "administering treatment", or "treatment" means modulating a disease or disorder, either physically (e.g., stabilization of an overt symptom), physiologically (for example, stabilization of a physical parameter), or with the help of both. In yet another embodiment, "treat", "treatment" or "treatment" refers to preventing or delaying the onset or development or progression of a disease or disorder.
Как используется в данном документе, субъект является "нуждающимся в" лечении, если в результате такого лечения такой субъект получит пользу с биологической, медицинской точки зрения, или улучшится качество его жизни. As used herein, a subject is "in need of" treatment if, as a result of such treatment, such a subject would benefit from a biological, medical point of view, or improve his quality of life.
Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. As used herein, terms in the singular form and similar terms used in the context of the present invention (in particular, in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural forms, unless otherwise indicated herein. or there is no apparent contradiction in context.
Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Представленное в данном документе применение всех возможных примеров или вводных слов перед примером (например, "такой как") предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в той или иной форме. All of the methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise expressly conflicted by context. Presented in this document is the use of all possible examples or introductory words before an example (for example, "such as") is intended solely to better illuminate the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention as claimed in any form.
Любой асимметричный атом (например, углерод или т. п.) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, находиться в цис- (Z)- или транс- (E)-форме. Any asymmetric atom (eg, carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be in racemic or enantiomerically enriched form, eg in the ( R )-, ( S )-, or ( R,S )-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom is characterized by at least 50% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least at least 95% enantiomeric excess or at least 99% enantiomeric excess in the ( R )- or ( S )-configuration. Substituents on atoms with unsaturated bonds may, if possible, be in cis- ( Z )- or trans- ( E )-form.
Соответственно, как используется в данном документе, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, таких как ротамеры, атропоизомеры, таутомеры или их смеси, например, в виде по сути чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Для ясности, позиционный изомер не охвачен вышеуказанным. Accordingly, as used herein, a compound of the present invention may be in the form of one of the possible isomers such as rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric ( cis or trans ) isomers, diastereomers , optical isomers (antipodes), racemates or mixtures thereof. For the sake of clarity, the positional isomer is not covered by the above.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих компонентов на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of isomers may be separated, on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example by chromatography and/or fractional crystallization.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активных кислотного или основного соединений. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-O, O'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) или сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC) с применением хирального адсорбента.Any resulting racemates of end products or intermediates can be separated into optical antipodes by known methods, for example, by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and isolating the optically active acidic or basic compounds. In particular, the main fragment can thus be used to separate the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example, by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-O, O'-P-toluoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be separated by chiral chromatography, for example, high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical liquid chromatography (SFC) using a chiral adsorbent.
Профилактические и терапевтические варианты примененияProphylactic and therapeutic applications
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способы лечения заболевания или нарушения почек, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с определением по любому из вариантов осуществлений 1-5, где указанное заболевание или нарушение выбраны из C3G, IgAN и других нефропатий с признаком отложения С3 в клубочках.In another embodiment, the present invention provides methods for treating a kidney disease or disorder which comprises administering to a subject in need of such treatment an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of embodiments 1-5, wherein said disease or disorder selected from C3G, IgAN and other nephropathies with evidence of C3 deposition in the glomeruli.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в однократной дозе, составляющей приблизительно 0,1-1000 мг активного ингредиента(ингредиентов) субъекту с весом тела приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 0,1-500 мг, или приблизительно 0,1-250 мг, или приблизительно 0,1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 0,5-50 мг активных ингредиентов. Их терапевтически эффективная доза может зависеть от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Квалифицированный лечащий врач, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. The compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be administered in a single dose of about 0.1-1000 mg of the active ingredient(s) to a subject weighing about 50-70 kg, or about 0.1-500 mg, or about 0.1-250 mg or about 0.1-150 mg or about 0.5-100 mg or about 0.5-50 mg of the active ingredients. Their therapeutically effective dose may depend on the type of subject, body weight, age and individual condition, disorder or disease being treated, or their severity. A skilled physician, clinician or veterinarian can easily determine the effective amount of each of the active ingredients necessary to prevent, treat or inhibit the progression of the disorder or disease.
Эффективность соединения в соответствии с вариантом осуществления 1 может быть оценена посредством следующих способов.The effectiveness of the compound according to Embodiment 1 can be evaluated by the following methods.
1. Клинические испытания при заболевании почек, опосредованном комплементом; в частности IgAN 1. Clinical trials in complement-mediated kidney disease; in particular IgAN
Пациентов набирают в соответствии со следующими критериями:Patients are recruited according to the following criteria:
• взрослые пациенты с IgAN, диагностированной в течение 2 лет;• adult patients with IgAN diagnosed within 2 years;
• удовлетворение диагностическим критериям высокого риска быстрого прогрессирования, таким как высокое кровяное давление и/или гипотензивные средства и протеинурия, составляющая >1 г/сутки;• meeting diagnostic criteria for high risk of rapid progression, such as high blood pressure and/or antihypertensives and proteinuria >1 g/day;
• биопсия почки=IgAN, включающая IgAN с васкулитом;• kidney biopsy=IgAN, including IgAN with vasculitis;
• eGFR (скорость клубочковой фильтрации) составляет > 40 и <100 мл/мин./1,73 м2;• eGFR (glomerular filtration rate) is > 40 and <100 ml/min./1.73 m 2 ;
• симптоматическая терапия (включая диуретик, ингибиторы ACE (ангиотензинпревращающий фермент), ARB (блокатор ренин-ангиотензиновой системы), статины) должна поддерживаться в ходе испытания;• symptomatic therapy (including diuretic, ACE (angiotensin-converting enzyme) inhibitors, ARB (renin-angiotensin system blocker), statins) must be maintained during the trial;
• рандомизация после подготовительного периода.• randomization after the preparatory period.
Для испытания пациентов вакцинируют, чтобы устранить риск инфекций, вызванных инкапсулированными организмами, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae. Вакцинация может быть проведена, например, с помощью 23-валентной полисахаридной (PS) вакцины или гептавалентной вакцины, представляющей собой конъюгат белок-полисахарид (PCV-7).For the trial, patients are vaccinated to eliminate the risk of infections caused by encapsulated organisms, including Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, and Haemophilus influenzae. Vaccination can be carried out, for example, with a 23-valent polysaccharide (PS) vaccine or a heptavalent protein-polysaccharide conjugate (PCV-7) vaccine.
Вслед за вакцинацией, пациентов лечат посредством ежесуточной дозы соединения формулы (I) в объеме 25, 50, 100 и 200 мг дважды в сутки (BID). Артериальное давление контролируется в соответствии со стандартной практикой, и протеинурию определяют путем стандартного определения низкомолекулярных белков в моче, таких как альбумины и глобулины.Following vaccination, patients are treated with a daily dose of the compound of formula (I) in volumes of 25, 50, 100 and 200 mg twice daily (BID). Blood pressure is monitored according to standard practice, and proteinuria is determined by the standard determination of small molecular weight proteins in the urine, such as albumins and globulins.
Продолжительность лечения с использованием соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 3 месяца, и первичные конечные точки эффективного лечения достигаются с уменьшением соотношения белка креатинина в моче (UPCR) до 25% или больше. The duration of treatment with a compound of formula (I) is at least 3 months and the primary endpoint of effective treatment is achieved with a reduction in urinary creatinine protein ratio (UPCR) of 25% or more.
В качестве вторичных конечных точек у выбранных пациентов проводят гистологию почек, где целью гистологических оценок является установление снижения активации комплемента, уменьшения воспаления, уменьшения экспансии мезангиального матрикса.As secondary endpoints, renal histology is performed in selected patients, where the purpose of histological assessments is to establish a decrease in complement activation, a decrease in inflammation, a decrease in mesangial matrix expansion.
2. Клинические испытания при заболевании почек, опосредованном комплементом, в частности C3G. 2. Clinical trials in complement-mediated kidney disease, in particular C3G.
Пациентов набирают в соответствии со следующими критериями:Patients are recruited according to the following criteria:
• взрослые пациенты, у которых установлен диагноз C3G; • adult patients diagnosed with C3G;
• биопсия почки, подтверждающая C3G (подтвержденные результаты в течение 3 месяцев); • kidney biopsy confirming C3G (confirmed results within 3 months);
• пациенты с низким уровнем C3 (конвертазы) или FB (фактора B) в сыворотке крови и любой уровень GFR (скорости клубочковой фильтрации);• patients with low serum C3 (convertase) or FB (factor B) levels and any level of GFR (glomerular filtration rate);
• GFR > 40 мл/мин./1,73 м2; • GFR > 40 ml/min./1.73 m 2 ;
• симптоматическая терапия (включая диуретик, ингибиторы ACE, ARB, статины) должна поддерживаться в ходе испытания;• symptomatic therapy (including diuretic, ACE inhibitors, ARBs, statins) must be maintained during the trial;
• рандомизация после подготовительного периода.• randomization after the preparatory period.
Для испытания пациентов вакцинируют, чтобы устранить риск инфекций, вызванных инкапсулированными организмами, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae. Вакцинация может быть проведена, например, с помощью 23-валентной полисахаридной (PS) вакцины или гептавалентной вакцины, представляющей собой конъюгат белок-полисахарид (PCV-7).For the trial, patients are vaccinated to eliminate the risk of infections caused by encapsulated organisms, including Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, and Haemophilus influenzae. Vaccination can be carried out, for example, with a 23-valent polysaccharide (PS) vaccine or a heptavalent protein-polysaccharide conjugate (PCV-7) vaccine.
Вслед за вакцинацией, пациентов лечат посредством ежесуточной дозы соединения формулы (I) в объеме 25, 50, 100 и 200 мг дважды в сутки (BID). Following vaccination, patients are treated with a daily dose of the compound of formula (I) in volumes of 25, 50, 100 and 200 mg twice daily (BID).
Продолжительность лечения с использованием соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 2 месяца.The duration of treatment using a compound of formula (I) is at least 2 months.
Первичная конечная точка эффективного лечения достигается с уменьшением протеинурии на более чем 25%. The primary endpoint of effective treatment is achieved with a >25% reduction in proteinuria.
Вторичная конечная точка эффективного лечения представляет собой улучшенный показатель eGFR, а также улучшение гистологических показателей при биопсии почки, целевые эффекты в ткани после 3 месяцев лечения (если возможно, после 6 месяцев терапии).The secondary endpoint of effective treatment is an improved eGFR score, as well as improvement in renal biopsy histology, target tissue effects after 3 months of treatment (if possible after 6 months of therapy).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в вариантах осуществления 1-5, являются эффективными ингибиторами фактора B и проверены в клинических испытаниях (1) и (2), описанных выше.Compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, as disclosed in Embodiments 1-5, are effective factor B inhibitors and have been tested in clinical trials (1) and (2) described above.
Экспериментальная частьexperimental part
1. Подавление нарушений регуляции комплемента измеряли посредством электрофореза с иммунофиксацией (описан в Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrology 7, pp265-274 (2012)). 1. Suppression of complement dysregulation was measured by immunofixation electrophoresis (described in Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrology 7, pp265-274 (2012)).
Данный анализ основан на определении стабилизации С3-конвертазы в сыворотке крови пациента. Сыворотку крови пациента смешивали в соотношении 1:1 с нормальной сывороткой и инкубировали в течение 30 минут при 37°C. Нормальная сыворотка крови служит источником C3, в то время как уровни C3 в сыворотке крови пациента могут быть очень низкими. Результатом является соотношение расщепленного С3 и нерасщепленного С3. Максимальное расщепление определяли путем инкубирования сыворотки крови в Mg2+ EGTA-PBS, при этом фоновое расщепление определяли путем инкубирования сыворотки крови в EDTA-PBS. Ингибирование тестируемым соединением рассчитывали по следующей формуле:This analysis is based on the determination of the stabilization of C3-convertase in the patient's serum. The patient's blood serum was mixed in a ratio of 1:1 with normal serum and incubated for 30 minutes at 37°C. Normal serum serves as a source of C3, while the levels of C3 in the patient's serum can be very low. The result is the ratio of cleaved C3 to uncleaved C3. The maximum splitting was determined by incubation of blood serum in Mg 2+ EGTA-PBS, while the background splitting was determined by incubation of blood serum in EDTA-PBS. Test compound inhibition was calculated using the following formula:
(расщепление в присутствии тестируемого соединения - фоновое расщепление) / (максимальное расщепление - фоновое расщепление). (cleavage in the presence of the test compound - background degradation) / (maximum degradation - background degradation).
Анализ проводили в образцах от 9 пациентов с C3G со следующими причинами нарушения регуляции альтернативного пути (AP):The analysis was performed in samples from 9 C3G patients with the following causes of alternative pathway (AP) dysregulation:
• C3Nef (аутоантитела, стабилизирующие C3-конвертазу) у 3 пациентов;• C3Nef (autoantibodies stabilizing C3 convertase) in 3 patients;
• аутоантитела к FH (фактору H) у 2 пациентов;• autoantibodies to FH (factor H) in 2 patients;
• неизвестные причины у 2 пациентов;• unknown causes in 2 patients;
• аутоантитела к FB (фактору B) у 2 пациентов. Были включены образцы пациентов как с C3G (C3 гломерулонефритом), так и с DDD (болезнью плотного осадка).• autoantibodies to FB (factor B) in 2 patients. Patient samples from both C3G (C3 glomerulonephritis) and DDD (dense deposit disease) were included.
В данном анализе авторы настоящего изобретения тестироваали соединения согласно варианту осуществления 4. Например, соединение согласно варианту осуществления 5 при концентрации 3,3 мкМ подавляло расщепление C3 на >97%, и при концентрации 1,1 мкМ на 63%. In this assay, the present inventors tested the compounds of Embodiment 4. For example, the compound of Embodiment 5 at a concentration of 3.3 μM inhibited C3 cleavage by >97%, and at a concentration of 1.1 μM by 63%.
2. Ингибирование предварительно образованной C3-конвертазы, которая стабилизируется под действием C3Nefs или аутоантител к FB 2. Inhibition of preformed C3 convertase that is stabilized by C3Nefs or anti-FB autoantibodies
Ингибирование предварительно образованной и стабилизированной C3-конвертазы измеряли посредством анализа стабилизации C3-конвертазы (C3CSA) (описан в Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrology 7, pp265-274 (2012)). В данном анализе C3-конвертаза является искусственно сконструированной на поверхности эритроцитов овцы. В то время как C3-конвертаза обычно имеет время полужизни 90 секунд при 37°C, разложение может быть замедлено добавлением очищенного IgG, взятого у пациентов. Соединения добавляли одновременно с IgG, полученным от пациента, чтобы ингибировать стабилизацию конвертазы/активность конвертазы и обеспечить ее разложение. После введения IgG (и соединения) обеспечивали разложение конвертазы в течение 15 минут при 30°C. Затем добавляли сыворотку крыс в EDTA в течение 30 минут при 37°C, чтобы позволить стабилизированным C3-конвертазам активировать терминальный путь комплемента и осуществить лизис эритроцитов. Лизис эритроцитов был связан с высвобождением гемоглобина и, таким образом, количественно определялся по поглощению в надосадочной жидкости при 415 нм. Максимальный гемолиз определяли по лизису в момент времени 0, и в качестве фона измеряли гемолиз в буфере EDTA (полное ингибирование всех путей комплемента).Inhibition of preformed and stabilized C3 convertase was measured by the C3 Convertase Stabilization Assay (C3CSA) (described in Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrology 7, pp265-274 (2012)). In this assay, C3 convertase is artificially engineered on the surface of sheep erythrocytes. While C3 convertase typically has a half-life of 90 seconds at 37°C, degradation can be retarded by the addition of purified IgG taken from patients. Compounds were added simultaneously with IgG obtained from the patient to inhibit the stabilization of the convertase/convertase activity and ensure its degradation. After the introduction of IgG (and connection) ensured the decomposition of the convertase for 15 minutes at 30°C. Rat serum in EDTA was then added for 30 minutes at 37° C. to allow the stabilized C3 convertases to activate the terminal complement pathway and lyse the erythrocytes. The lysis of erythrocytes was associated with the release of hemoglobin and thus was quantified by absorbance in the supernatant at 415 nm. Maximal hemolysis was determined by lysis at time 0, and hemolysis in EDTA buffer (complete inhibition of all complement pathways) was measured as background.
Ингибирование стабилизированной C3-конвертазы измеряли с использованием IgG, взятого от 15 пациентов с C3G, где у 7 пациентов была установлена DDD и у 8 пациентов - C3GN. У четырех пациентов были выявлены антитела к FB, и у 11 пациентов были выявлены C3-нефритогенные факторы, т. е. антитела к C3-конвертазам. Соединение согласно варианту осуществления 5 ингибировало гемолиз эритроцитов, нагруженных C3-конвертазой, на >99% по сравнению с уровнем, наблюдаемым в присутствии EDTA (не наблюдалось активности комплемента), при концентрациях соединений, составляющих 0,15 мкМ. Inhibition of stabilized C3 convertase was measured using IgG taken from 15 patients with C3G, where 7 patients had DDD and 8 patients had C3GN. Four patients had antibodies to FB, and 11 patients had C3 nephritogenic factors, ie antibodies to C3 convertases. The compound of Embodiment 5 inhibited hemolysis of erythrocytes loaded with C3 convertase by >99% compared to the level observed in the presence of EDTA (no complement activity observed) at compound concentrations of 0.15 μM.
3. Ингибирование отложения C3 на эндотелиальных клетках микрососудов человека, стимулированных с использованием сыворотки крови, полученной от пациентов с гемолитико-уремическим синдромом, ассоциированным с шига-токсин-продуцирующей E. coli (STEC-HUS или классическим HUS) 3. Inhibition of C3 deposition on human microvascular endothelial cells stimulated with serum obtained from patients with hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing E. coli (STEC-HUS or classic HUS)
Как описано в Morigi et al., 2011 (Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli, M, Buelli, S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G and Joja C: 2011. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 187(1):172-80), линию эндотелиальных клеток микрососудов человека дермального происхождения (HMEC-1, ATCC CRL-3243) высеивали на предметные стекла и использовали по достижении ими конфлюентности. Клетки активировали с использованием 10 мкМ АДФ в течение 10 минут и затем инкубировали в течение 4 часов с сывороткой крови (взятой от 3 пациентов с STEC-HUS во время острой фазы заболевания или от здоровых контролей), разбавленной в соотношении 1:2 с тестируемой средой (HBSS с 0,5% BSA), в присутствии или в отсутствие ингибитора CFB согласно варианту осуществления 5 при 2 различных концентрациях (1 и 10 мкМ). В конце стадии инкубации HMEC-1 обрабатывали антителами к C3c человека, конъюгированными с флуорохромом. В каждом эксперименте пул сыворотки крови от здоровых контролей тестировали параллельно с сывороткой крови пациента. Использовали конфокальный инвертированный лазерный микроскоп для оценки флуоресцентного окрашивания на поверхности эндотелиальных клеток. As described in Morigi et al., 2011 (Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli, M, Buelli, S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G and Joja C: 2011. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 187(1):172-80), a human microvascular endothelial cell line of dermal origin (HMEC-1, ATCC CRL -3243) were plated on glass slides and used when they reached confluence. Cells were activated with 10 μM ADP for 10 minutes and then incubated for 4 hours with serum (taken from 3 patients with STEC-HUS during the acute phase of the disease or from healthy controls) diluted 1:2 with test medium (HBSS with 0.5% BSA), with or without the CFB inhibitor according to Embodiment 5 at 2 different concentrations (1 and 10 μM). At the end of the incubation step, HMEC-1 was treated with anti-human C3c antibodies conjugated to fluorochrome. In each experiment, a pool of serum from healthy controls was tested in parallel with the patient's serum. A confocal inverted laser microscope was used to assess fluorescent staining on the surface of endothelial cells.
Были получены пятнадцать полей на образец и площадь, занимаемая флуоресцентным окрашиванием, была оценена с помощью автоматического определения краев с использованием встроенных специфических функций программного обеспечения Image J и была выражена как pixel2 для каждого анализируемого поля. Самые высокие и самые низкие значения были отброшены и рассчитывали среднее значение ±SE для оставшихся 13 полей.Fifteen fields per sample were obtained and the area occupied by fluorescent staining was estimated by automatic edge detection using Image J's built-in specific functions and was expressed as pixel2 for each analyzed field. The highest and lowest values were discarded and the mean ±SE was calculated for the remaining 13 fields.
Результаты: сыворотка крови от пациентов с острым STEC-HUS, индуцированным массивным отложением C3 на активированных АДФ эндотелиальных клетках по сравнению с сывороткой крови от здоровых контролей (P<0,0001). Присутствие ингибитора CFB согласно варианту осуществления 5 в сыворотке крови пациентов с STEC-HUS индуцировало дозозависимое снижение отложения C3 на HMEC-1, активированных АДФ (наблюдалось снижение на 73% при концентрации 1 мкМ и снижение на 89% при концентрации 10 мкМ, p<0,0001 в обоих случаях). В частности, количество отложений С3 на эндотелиальных клетках, которые подвергали воздействию сыворотки крови STEC-HUS с добавлением ингибитора CFB согласно варианту осуществления 5 в концентрации, составляющей 10 мкМ, не отличалось в значительной степени от количества отложений C3, наблюдаемых на клетках, которые подвергали воздействию контрольной сыворотки крови.Results: Sera from patients with acute STEC-HUS induced by massive C3 deposition on ADP-activated endothelial cells compared to sera from healthy controls (P<0.0001). The presence of the CFB inhibitor of Embodiment 5 in the serum of STEC-HUS patients induced a dose-dependent reduction in C3 deposition on ADP-activated HMEC-1 (there was a 73% reduction at 1 μM and an 89% reduction at 10 μM, p<0 .0001 in both cases). In particular, the amount of C3 deposits on endothelial cells that were exposed to STEC-HUS blood serum supplemented with the CFB inhibitor of Embodiment 5 at a concentration of 10 μM did not differ significantly from the amount of C3 deposits observed on cells that were exposed to control serum.
4. Ингибитор FB предотвращает развитие и прогрессирование пассивного нефрита Хейманна у крыс 4. FB Inhibitor Prevents the Development and Progression of Passive Heymann Nephritis in Rats
Пассивный нефрит Хейманна у крысы является наиболее распространенной животной моделью мембранозной нефропатии (см. Jefferson JA, Pippin JW and Shankland SJ 2010. Experimental Models of membranous nephropathy. Drug Discov Today Dis Models. 7(1-2):27-33). Его индуцируют путем переноса поликлональной сыворотки крови, полученной от кроликов, иммунизированных мегалином крысы, и его манифестацией являются воспалительные изменения в почке, которые очень напоминают заболевание человека. Значительная протеинурия наблюдается через 4 дня после переноса антитела и повышается до 2 недель после переноса. Passive Heimann nephritis in the rat is the most common animal model of membranous nephropathy (see Jefferson JA, Pippin JW and Shankland SJ 2010. Experimental Models of membranous nephropathy. Drug Discov Today Dis Models. 7(1-2):27-33). It is induced by transfer of polyclonal sera obtained from rabbits immunized with rat megalin and manifests as inflammatory changes in the kidney that closely resemble human disease. Significant proteinuria occurs 4 days after antibody transfer and increases up to 2 weeks after transfer.
Профилактическое лечение с использованием ингибитора фактора B согласно варианту осуществления 5 (зонд для перорального применения дважды в день, 20 или 60 мг/кг/сутки) в значительной степени снижало протеинурию через 14 дней после переноса на 82% или 75% (p<0,0001) и в значительной степени уменьшало гистопатологические изменения (комбинированные баллы составляют 2,2, 0,3 и 0,4 для среды-носителя и ингибитора FB согласно варианту осуществления 5 при 20 и 60 мг/кг, соответственно, p<0,005). Более того, в отдельном эксперименте терапевтическое лечение посредством 60 мг/кг ингибитора FB согласно варианту осуществления 5 (зонд для перорального применения дважды в день) начиная с момента манифестации протеинурии (6 дней после переноса сыворотки крови) блокировало дальнейшее прогрессирование заболевания. Протеинурия повышалась с 0,79 в день 6 до 1,93 в день 14 в контрольной группе, но оставалась устойчивой в группе, лечение которой осуществляли ингибитором FB согласно варианту осуществления 5 (0,74 и 0,81 в дни 6 и 14, соответственно. Комбинированные гистопатологические баллы снижались с 2,7 в группе, лечение которой осуществляли средой-носителем, до 1,1 в группе, лечение которой осуществляли ингибитором FB, p<0,005).Prophylactic treatment with a factor B inhibitor according to Embodiment 5 (oral tube twice a day, 20 or 60 mg/kg/day) significantly reduced proteinuria 14 days after transfer by 82% or 75% (p<0, 0001) and significantly reduced histopathological changes (combined scores of 2.2, 0.3 and 0.4 for vehicle and FB inhibitor according to embodiment 5 at 20 and 60 mg/kg, respectively, p<0.005). Moreover, in a separate experiment, therapeutic treatment with 60 mg/kg FB inhibitor according to embodiment 5 (twice-daily oral probe) from the onset of proteinuria (6 days after serum transfer) blocked further progression of the disease. Proteinuria increased from 0.79 on day 6 to 1.93 on day 14 in the control group, but remained stable in the group treated with the FB inhibitor according to embodiment 5 (0.74 and 0.81 on days 6 and 14, respectively The combined histopathological scores decreased from 2.7 in the vehicle treated group to 1.1 in the FB inhibitor treated group, p<0.005).
Claims (53)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17188870.4 | 2017-08-31 | ||
| EP17188870 | 2017-08-31 | ||
| PCT/IB2018/056618 WO2019043609A1 (en) | 2017-08-31 | 2018-08-30 | Novel uses of piperidinyl-indole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020111788A RU2020111788A (en) | 2021-09-30 |
| RU2020111788A3 RU2020111788A3 (en) | 2021-12-28 |
| RU2787991C2 true RU2787991C2 (en) | 2023-01-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015127438A1 (en) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Uab Research Foundation | Iga nephropathy biomarkers and uses thereof |
| WO2017082709A1 (en) * | 2015-11-14 | 2017-05-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | Method for treating hemolytic uremic syndrome |
| WO2017123716A1 (en) * | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Chemocentryx, Inc. | Method of treating c3 glomerulopathy |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015127438A1 (en) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Uab Research Foundation | Iga nephropathy biomarkers and uses thereof |
| WO2017082709A1 (en) * | 2015-11-14 | 2017-05-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | Method for treating hemolytic uremic syndrome |
| WO2017123716A1 (en) * | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Chemocentryx, Inc. | Method of treating c3 glomerulopathy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Joshua M. Thurman, Complement in Kidney Disease: Core Curriculum 2015 / American Journal of Kidney, 2015, Vol.65, N.1, pp.156-168. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018326768B2 (en) | Novel uses of piperidinyl-indole derivatives | |
| JP7301741B2 (en) | modulator of complement activity | |
| JP2022159479A (en) | Modulators of complement activity | |
| Mefford et al. | Increased biogenic amine release in mouse hypothalamus following immunological challenge: antagonism by indomethacin | |
| Madera-Salcedo et al. | Morphine decreases early peritoneal innate immunity responses in Swiss–Webster and C57BL6/J mice through the inhibition of mast cell TNF-α release | |
| CN112512515A (en) | Compounds for inhibiting inflammation | |
| JP2008520587A (en) | Methods for regulating B cell function | |
| EP2535049A1 (en) | Tadalafil for the treatment of dementia | |
| WO2021066144A1 (en) | Pharmaceutical drug containing heterocyclidene acetamide derivative | |
| TW201803562A (en) | WNT inhibitors in the treatment of fibrosis | |
| RU2787991C2 (en) | New options of use of piperidinylindole derivatives | |
| WO2004028540A1 (en) | Anti-neurodegenerative agents | |
| US9884116B2 (en) | FGF modulation of in vivo antibody production and humoral immunity | |
| JP2021500413A (en) | IL-8 inhibitor for use in the treatment of some sarcomas | |
| US11897942B2 (en) | Eradication of bacterial biofilm using anti-amyloid monoclonal antibodies | |
| JP7041877B2 (en) | Thieno [2,3-b] pyridine and quinoline derivatives and their use | |
| NO330175B1 (en) | Use of 1,1,1-trichloro-2,2-bis- (4-methoxyphenyl) ethane in the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease or to relieve a symptom of Alzheimer's disease | |
| JP2017532324A (en) | BLT2 agonist for the treatment of pain | |
| EP1206942A1 (en) | Water channel opener compositions and medicinal compositions for ophthalmic use | |
| Bucklin | Effects of antibiotic-mediated endotoxin release on the pathogenesis of Gram-negative sepsis: Role of interleukin 6 and interferon gamma | |
| WO2014182277A1 (en) | Fgf modulation of in vivo antibody production and humoral immunity |