RU2787617C2 - Antibody-drug conjugates and their use - Google Patents
Antibody-drug conjugates and their use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2787617C2 RU2787617C2 RU2021104563A RU2021104563A RU2787617C2 RU 2787617 C2 RU2787617 C2 RU 2787617C2 RU 2021104563 A RU2021104563 A RU 2021104563A RU 2021104563 A RU2021104563 A RU 2021104563A RU 2787617 C2 RU2787617 C2 RU 2787617C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- drug
- conjugate
- group
- linker
- Prior art date
Links
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 title claims abstract description 67
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims abstract description 155
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 155
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 120
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 108
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 50
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 36
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims description 36
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims description 36
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 claims description 18
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 18
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N Monomethyl auristatin F Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)C([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N 0.000 claims description 15
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 claims description 15
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 claims description 14
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 11
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 10
- 230000035693 Fab Effects 0.000 claims description 9
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N Monomethyl auristatin E Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 claims description 9
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims description 8
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims description 8
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229920001021 Polysulfide Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000005077 polysulfide Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008117 polysulfides Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 5
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 3
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001228 trophic Effects 0.000 claims description 3
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N Anthramycin Chemical class N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2S)-2-[[(2R,3R)-3-methoxy-3-[(2S)-1-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-[[(2S)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims 1
- 101700075443 invA3 Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 230000002829 reduced Effects 0.000 abstract description 16
- 229920002574 CR-39 Polymers 0.000 abstract description 14
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000001965 increased Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 abstract description 6
- 238000011068 load Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 4
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001066 destructive Effects 0.000 abstract 1
- -1 NPTIIb Proteins 0.000 description 40
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 8
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 8
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 108060005723 speA Proteins 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 7
- 102100006461 STEAP2 Human genes 0.000 description 7
- 101710009478 STEAP2 Proteins 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N Calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 4
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 4
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100009835 EPHB2 Human genes 0.000 description 4
- 101700024891 EPHB2 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 101710023820 SEMA5B Proteins 0.000 description 4
- 102100004376 SEMA5B Human genes 0.000 description 4
- 102100005491 TDGF1 Human genes 0.000 description 4
- 101700073629 TDGF1 Proteins 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000002142 suicide Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100018899 BCAN Human genes 0.000 description 3
- 102100005868 CD180 Human genes 0.000 description 3
- 101700060549 CD180 Proteins 0.000 description 3
- 102100019446 CD72 Human genes 0.000 description 3
- 101700002874 CD72 Proteins 0.000 description 3
- 102100009368 CR2 Human genes 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N Dolastatin 10 Chemical class CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 102100017783 FCRL2 Human genes 0.000 description 3
- 101700040895 FCRL2 Proteins 0.000 description 3
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 210000003712 Lysosomes Anatomy 0.000 description 3
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 3
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 3
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 102100017963 PSCA Human genes 0.000 description 3
- 101700038464 PSCA Proteins 0.000 description 3
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 3
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 3
- 102100009743 TNFRSF13C Human genes 0.000 description 3
- 108060008548 TRPM4 Proteins 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- DLWOTOMWYCRPLK-UVTDQMKNSA-N (4Z)-5-amino-6-(7-amino-6-methoxy-5,8-dioxoquinolin-2-yl)-4-(4,5-dimethoxy-6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-3-methyl-1H-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C(=O)\C1=C\1C(N)=C(C=2N=C3C(=O)C(N)=C(OC)C(=O)C3=CC=2)NC(C(O)=O)=C/1C DLWOTOMWYCRPLK-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N Amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 101710041002 BCAN Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 102100019396 CDK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100011839 CEACAM6 Human genes 0.000 description 2
- 101710043949 CEACAM6 Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Natural products C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 108010023729 Complement 3d Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700032448 DPEP1 Proteins 0.000 description 2
- 102100017620 DPEP1 Human genes 0.000 description 2
- 101700062901 DPP Proteins 0.000 description 2
- 102100012353 DPP4 Human genes 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N Duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N Gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700017615 HSP82 Proteins 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 101710039852 METAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101710012506 METAP2 Proteins 0.000 description 2
- 101710006465 MOD-E Proteins 0.000 description 2
- 102100006044 MUC16 Human genes 0.000 description 2
- 101700008449 MUC16 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 2
- 102100005556 SLC34A2 Human genes 0.000 description 2
- 102000037167 SLC7A5 Human genes 0.000 description 2
- 108091006212 SLC7A5 Proteins 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710030862 TNFRSF13C Proteins 0.000 description 2
- 102100020392 TRPM4 Human genes 0.000 description 2
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 2
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 2
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 2
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 2
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 2
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 102000003735 mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 108090000015 mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 102000034377 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006008 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N (2R,3S,4R,5S)-1,6-dibromohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2S)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N (2S)-5-amino-2-(difluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(F)F LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PMOOKBAYUNEHOF-IKHMJLPLSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[[(4aR,6aR,6bS,8aS,14aR,14bR)-8a-carboxy-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptamethyl-1,2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,13,14,14a-tetradecahydropicen-3-yl]oxy]-3,5-dihydroxy-4-[(1R,2R,3S,4R)-2,3,4-trihydroxycyclohexyl]oxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O)OC1CC[C@]2(C)[C@H]3CCC=4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2C1(C)C)C)(C)CC[C@]1(CCC(CC1=4)(C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PMOOKBAYUNEHOF-IKHMJLPLSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-methyls Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N (3S,5R)-5-[(11R)-11-hydroxy-11-[(2R,5R)-5-[(2R,5R)-5-[(1S)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]undecyl]-3-(2-oxopropyl)oxolan-2-one Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N (3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]azanium;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-GJPCMZTKSA-N (7S,9S)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 AESVUZLWRXEGEX-GJPCMZTKSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (E)-1-[(2S)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-DIMETHYL-1-[3-(2,4,5-TRICHLOROPHENOXY)PROPOXY]-1,6-DIHYDRO-1,3,5-TRIAZINE-2,4-DIAMINE Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purin-2-amine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 ADOZELESIN Drugs 0.000 description 1
- 101700073744 ADRB3 Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 101700029306 ANG1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004463 Abciximab Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 1
- 108010026410 Ado-Trastuzumab Emtansine Proteins 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-UHFFFAOYSA-N Adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3CC4CC44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N Afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 108010090726 Alefacept Proteins 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 108010004143 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 Aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229950009925 Atacicept Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001863 Bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010067213 Basiliximab Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 108010043024 Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 108010085074 Brevican Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N Bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- IREMDSFQZGQXDX-UHFFFAOYSA-N C1=NC=C2NC=NC2=N1.C1=NC=C2NC=NC2=N1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 Chemical group C1=NC=C2NC=NC2=N1.C1=NC=C2NC=NC2=N1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 IREMDSFQZGQXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N CARUBICIN Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 CARUBICIN Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N CARZELESIN Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 description 1
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 description 1
- 101700037975 CD79A Proteins 0.000 description 1
- 102100019443 CD79A Human genes 0.000 description 1
- 102100003972 CDK9 Human genes 0.000 description 1
- 101700049227 CDK9 Proteins 0.000 description 1
- 102100005552 CR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700042195 CR1 Proteins 0.000 description 1
- 101700020447 CR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 102100015671 CSH2 Human genes 0.000 description 1
- 101710025651 CXCR5 Proteins 0.000 description 1
- 102100002072 CXCR5 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 Carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- 108010008955 Chemokine CXCL13 Proteins 0.000 description 1
- 102000006574 Chemokine CXCL13 Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 229960002286 Clodronic Acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N Clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000011412 Complement 3d Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004381 Complement C2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000955 Complement C2 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N Cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 Cytosine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N Cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 101700029069 DDX53 Proteins 0.000 description 1
- 102100001273 DDX53 Human genes 0.000 description 1
- 101710007887 DHFR Proteins 0.000 description 1
- 102100005838 DHFR Human genes 0.000 description 1
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101700086219 DVA-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010084740 Daclizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N Demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 Detorubicin Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-NMAPUUFXSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-NMAPUUFXSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N Digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N ESORUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N Eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 Elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001163 Endosomes Anatomy 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N Endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229950010213 Eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 Epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 229950002017 Esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 229940011947 Ethoglucid Drugs 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Etoglucid Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 Etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 101700021818 FCRL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017784 FCRL1 Human genes 0.000 description 1
- 101700031417 FCRL5 Proteins 0.000 description 1
- 102100008382 FCRL5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast growth factor family Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast growth factor family Proteins 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940028334 Follicle Stimulating Hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 108010091266 Gemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102100005785 HLA-DOB Human genes 0.000 description 1
- 101710007991 HLA-DOB Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 102100017908 IL20RA Human genes 0.000 description 1
- 101710029788 IL20RA Proteins 0.000 description 1
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 Ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 Imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 108010027059 Inotuzumab Ozogamicin Proteins 0.000 description 1
- 229950004101 Inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 Interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 102100001056 KITLG Human genes 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine zwitterion Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N Losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 Losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940040129 Luteinizing Hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002383 MCL1 Human genes 0.000 description 1
- 101700031439 MCL1 Proteins 0.000 description 1
- 210000004470 MDP Anatomy 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100013822 MSLN Human genes 0.000 description 1
- 101700047896 MSLN Proteins 0.000 description 1
- 101700086625 MUC13 Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N Mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 241001655002 Matthiola longipetala subsp. bicornis Species 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950009246 Mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Chemical group 0.000 description 1
- 101710017500 MitHPPK/DHPS Proteins 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229960003539 Mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001521 Motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 241000863434 Myxococcales Species 0.000 description 1
- UFVHVURXVBHPDA-UHFFFAOYSA-N N-(dichloromethyl)-N-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)C(Cl)Cl UFVHVURXVBHPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N N-[(E)-[10-[(E)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 101700001465 NBR1 Proteins 0.000 description 1
- 101710003528 NDUFS8 Proteins 0.000 description 1
- 108010035649 Natalizumab Proteins 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 108091005503 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- CYWYZPATXMKYJU-UHFFFAOYSA-N O=C1C=C2C=CC3=CC3=C2C2=C1C=CN2 Chemical compound O=C1C=C2C=CC3=CC3=C2C2=C1C=CN2 CYWYZPATXMKYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100015052 OGN Human genes 0.000 description 1
- 101710029930 OGN Proteins 0.000 description 1
- 229950005848 OLIVOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N OLIVOMYCIN Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 108010029597 Omalizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000470 Omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 Onapristone Drugs 0.000 description 1
- 101700059271 P2RX5 Proteins 0.000 description 1
- 102100010174 P2RX5 Human genes 0.000 description 1
- 229950003180 PEPLOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 108010019613 Palivizumab Proteins 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 230000036340 Plasma Clearance Effects 0.000 description 1
- 230000036908 Plasma Stability Effects 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940012957 Plasmin Drugs 0.000 description 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 Prolactin Drugs 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016246 RNF43 Human genes 0.000 description 1
- 101700048059 RNF43 Proteins 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108010062724 Ranibizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003876 Ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004910 Raxibacumab Drugs 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-PAGWOCKZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-PAGWOCKZSA-N 0.000 description 1
- 101710023762 SEMA3B Proteins 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 101710035379 SLC34A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006491 SLC34A2 Proteins 0.000 description 1
- 108050000099 Sema domain Proteins 0.000 description 1
- 102000009203 Sema domain Human genes 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N Soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 Spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229940034785 Sutent Drugs 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 mycotoxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 101710023903 TMEFF2 Proteins 0.000 description 1
- 102100018591 TMEFF2 Human genes 0.000 description 1
- 229950000212 TRIOXIFENE Drugs 0.000 description 1
- 102000003618 TRPM4 Human genes 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- KLBSRSYHIIAQTG-PZICIZFRSA-N Tenuazonic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(C(C)=O)C1=O KLBSRSYHIIAQTG-PZICIZFRSA-N 0.000 description 1
- 229950010127 Teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N Tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 Tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229950007217 Tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 Tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 229960004560 Triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N Triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N Trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229960005088 Urethane Drugs 0.000 description 1
- 108010077389 Ustekinumab Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000815 Veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 102100014004 XPO1 Human genes 0.000 description 1
- 229940053867 Xeloda Drugs 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- QIKVYJOCQXXRSJ-TWEUQPGKSA-N [(1S)-2-[[(1E)-1-[(1S,2R,3R)-3-acetyloxy-2-hydroxy-5-azabicyclo[3.1.0]hexan-4-ylidene]-2-[[(E)-1-hydroxy-3-oxobut-1-en-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]-2-oxoethyl] 3-methoxy-5-methylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C[C@@]1([C@@H](C(=O)N\C(C(=O)N\C(=C\O)C(C)=O)=C/2N3C[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]\2OC(C)=O)OC(=O)C=2C=C(C=C3C(C)=CC=CC3=2)OC)CO1 QIKVYJOCQXXRSJ-TWEUQPGKSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R,2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2R,3S,4S)-3-hydroxy-5-[[(2S,3R)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1S)-1-phenylethyl] Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N [(3R,3aS,6S,6aS)-6-acetyloxy-2,5-dioxo-3,3a,6,6a-tetrahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl] acetate Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8R,9S,13S,14S,17S)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-methylsulfonyloxypropanoyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-MNGCYDFMSA-N [6-[[(6S,7S)-6-[4-[4-(5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl)oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-(4- Chemical compound C([C@H]([C@@H](C(=O)C1=C(O)C2=C(O)C=3C)OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(OC(C)=O)C(C)(O)C6)C5)C4)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)C1=CC2=CC=3OC(OC(C)C1OC(C)=O)CC1OC1CC(O)C(OC)C(C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-MNGCYDFMSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBLHMRPZHNTEK-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C(=O)CCC1=O YEBLHMRPZHNTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N aldehydo-D-arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N aminolevulinic acid Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047242 bapineuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 108010051561 belimumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000025049 binding, bridging Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 108010036787 canakinumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 108090000758 catumaxomab Proteins 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010010371 efalizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- OFJLSOXXIMLDDL-UHFFFAOYSA-N ethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OFJLSOXXIMLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2,5-bis(aziridin-1-yl)-4-(ethoxycarbonylamino)-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 108091004173 exportin 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010086781 golimumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002374 hemiaminals Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000003344 immunostimulant Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 102000027675 major histocompatibility complex family Human genes 0.000 description 1
- 108091007937 major histocompatibility complex family Proteins 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 108010062313 mepolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1R,2R,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-5-[(2S,4S,5S,6S)-5-[(2S,4S,5S,6S)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 102000008529 molecular adaptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002403 molecular adaptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008564 motavizumab Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- MAZYQGHSTXUZJF-ZBRHGPMOSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@]5(C)C[C@H](C[C@@H](O5)CC4=C3C3=O)N(C)C)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 MAZYQGHSTXUZJF-ZBRHGPMOSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N oxophosphanyl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000000896 plasminic Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-K Drugs 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101700034546 qacC Proteins 0.000 description 1
- 108010087730 raxibacumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002683 reaction inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 229920002033 ribozyme Polymers 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108010018121 teplizumab Proteins 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 102000002938 thrombospondin family Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 thrombospondin family Proteins 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 108010072993 tremelimumab Proteins 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 108010063727 veltuzumab Proteins 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N α-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Область изобретенияField of invention
Описание настоящего изобретения относится к области биомедицины, и, в частности, к конъюгату антитело-лекарственное средство, в котором в качестве линкера использован один или более чем один остаток цистеина или его производных, и их применениям, и линкер может быть загружен по желанию одним или более чем одним лекарственным средством по ограниченному сайту связывания антитела.The description of the present invention relates to the field of biomedicine, and in particular to an antibody-drug conjugate in which one or more cysteine residues or derivatives thereof are used as a linker, and their uses, and the linker can be loaded as desired with one or more than one drug at a limited antibody binding site.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) относится к классу биологических лекарственных средств, в которых активное лекарственное средство связано с антителом через химический линкер. ADC похожи на высокоточную управляемую оружейную систему, в которой активное лекарственное средство используется в качестве снаряда для точного уничтожения пораженных заболеванием клеток, направляемого антителом. Таким образом, в ADC комбинированы двойные преимущества высокой силы цитотоксических лекарственных средств и высокой степени нацеленности на мишень антитела. На конец июля 2019 года по всему миру было одобрены всего шесть лекарственных средств, конъюгированных с антителом (Таблица 1).An antibody-drug conjugate (ADC) refers to a class of biological drugs in which the active drug is linked to an antibody through a chemical linker. ADCs are like a precision guided weapon system that uses an active drug as a projectile to precisely kill diseased cells, directed by an antibody. Thus, ADC combines the dual advantages of high potency of cytotoxic drugs and a high degree of targeting of the antibody. At the end of July 2019, only six antibody-conjugated drugs had been approved worldwide (Table 1).
Вследствие не уникальности отобранных сайтов связывания на антителе и сложности реакции лигирования реальный получающийся в результате продукт ADC представляет собой смесь ADC, содержащую различные количества антител, связанных с различными количествами лекарственных средств по различным сайтам. Гетерогенность получаемого лекарственного средства ADC создает значительные трудности для производства и контроля качества лекарственных средств. При анализе однородности продукта существует важный показатель, а именно величина DAR (отношение лекарственного средства к антителу), которая представляет собой среднее количество лекарственных средств, которые может нести одна единица антитела. Если величина DAR является слишком маленькой, то молекул лекарственного средства, которые несет антитело, слишком мало, что может влиять на общую эффективность лекарственного средства. Тем не менее, если средняя величина DAR является слишком высокой, то антитело загружено слишком большим количеством молекул лекарственного средства, что приводит к общей нестабильности ADC, изменению его фармакокинетических параметров и может увеличивать клиренс из плазмы крови, уменьшать период полувыведения и увеличивать системную токсичность лекарственного средства.Due to the non-uniqueness of the selected binding sites on an antibody and the complexity of the ligation reaction, the actual resulting ADC product is a mixture of ADCs containing varying amounts of antibodies bound to different amounts of drugs at different sites. The heterogeneity of the resulting ADC drug creates significant difficulties for the production and quality control of drugs. When analyzing product homogeneity, there is an important indicator, namely the DAR (Drug to Antibody Ratio), which is the average amount of drugs that can be carried by one unit of antibody. If the DAR value is too small, then there are too few drug molecules carried by the antibody, which can affect the overall efficacy of the drug. However, if the average DAR is too high, then the antibody is loaded with too many drug molecules, which leads to general instability of the ADC, changes in its pharmacokinetic parameters, and can increase plasma clearance, decrease half-life, and increase systemic drug toxicity. .
В настоящее время существуют три классических способа связывания для ADC, один из которых представляет собой амидное связывание, другой представляет собой тиольное связывание, а третий представляет собой перекрестное связывание.There are currently three classical coupling methods for ADC, one of which is amide coupling, the other is thiol coupling, and the third is cross-linking.
Амидное связывание заключается в связывании лекарственного средства с остатком лизина (Lys) антитела при помощи линкера. В первом поколении лекарственного средства ADC милотарг использован такой путь амидного связывания. В IgG (иммуноглобулин G) содержится приблизительно одна сотня лизинов, связывание может происходить по приблизительно 40 открытым остаткам лизина на легкой цепи и тяжелой цепи антитела, и каждое антитело может быть связано с множеством молекул лекарственного средства в различных количествах путем связывания через лизин. Таким образом, ADC, получаемые путем амидного связывания, являются высоко гетерогенными, и продукт обладает чрезвычайно плохой однородностью, что серьезно влияет на PK/PD и терапевтический диапазон лекарственного средства (see http://www.sohu.com/a/277791166_464404).Amide coupling consists in linking a drug to a lysine residue (Lys) of an antibody using a linker. The first generation of the ADC drug mylotarg utilized this amide coupling route. There are about one hundred lysines in IgG (Immunoglobulin G), binding can occur at about 40 exposed lysine residues on the light chain and heavy chain of an antibody, and each antibody can be linked to a variety of drug molecules in varying amounts by binding through lysine. Thus, ADCs produced by amide coupling are highly heterogeneous and the product has extremely poor uniformity, which seriously affects the PK/PD and the therapeutic range of the drug (see http://www.sohu.com/a/277791166_464404).
При тиольном связывании межцепочечная дисульфидная связь антитела сначала разрушается с образованием свободного остатка цистеина (Cys), который дополнительно связан с комплексом линкер-лекарственное средство, обладающим способностью сочетаться с остатком цистеина. Поскольку в IgG есть только 4 пары межцепочечных дисульфидных связей, после разрушения всех межцепочечных дисульфидных связей могут образовываться 8 свободных остатков цистеина, таким образом, средняя величина DAR для ADC, получаемых путем монотиольного связывания, составляет 0-8. Хотя тиольное связывание может обеспечивать более хороший контроль для множества лекарственных средств на каждом антителе, разрушение межцепочечной дисульфидной связи значительно уменьшает стабильность антитела.In thiol binding, the interchain disulfide bond of an antibody is first broken down to form a free cysteine residue (Cys), which is further bound to a linker-drug complex capable of combining with the cysteine residue. Since there are only 4 pairs of interchain disulfide bonds in IgG, after breaking all interchain disulfide bonds, 8 free cysteine residues can be formed, thus the average DAR value for ADCs obtained by monothiol binding is 0-8. While thiol binding may provide better control for multiple drugs on each antibody, disruption of the interchain disulfide bond greatly reduces the stability of the antibody.
Перекрестное связывание представляет собой новый тип связывания, который разработан на основе тиольного связывания. Наподобие тиольного связывания межцепочечная дисульфидная связь антитела сначала разрушается с образованием двух свободных остатков, которые далее одновременно связываются. Поскольку на одном антителе есть только 4 пары межцепочечных дисульфидных связей, после разрушения всех межцепочечных дисульфидных связей имеется 8 свободных цистеиновых остатков, таким образом, ADC, образованные путем установления мостиковых связей, имеют среднюю величину DAR 0-4. По сравнению с тиольным связыванием образование мостиковых связей может обеспечивать более хороший контроль однородности продукта и может в значительной степени обеспечить стабильность антитела после связывания. Тем не менее, DAR для образования мостиковых связей составляет до 4, то есть до 4 лекарственных средств могут быть связаны с одним антителом. Количество антигенов на поверхности опухолевых клеток ограничено, и уровень экспрессии антигена, требующийся для эффективной активности ADC, варьирует в зависимости от характеристик различных антигенов. Для ADC требуется по меньшей мере 1×104 антигенов/клетку для обеспечения доставки летального количества цитотоксичного лекарственного средства. В идеале, антиген, на который нацелено антитело в ADC, должен однородно экпрессироваться на поверхности опухолевых клеток с высоким числом копий (более 105/клетку). Опухолевые клетки обычно имеют ограниченное количество антигенов на своей поверхности (приблизительно от 5000 до 106 антигенов/клетку), хотя ADC имеют DAR 3,5-4 (например, брентуксимаб ведотин имеет среднее DAR, равное 4, и трастузумаб эмтанзин имеет среднее DAR, равное 3,5), что приводит к тому, что количество лекарственного средства, доставляемого до опухолевых клеток, является очень низким, приводя к меньшему эффекту в отношении опухолевых клеток. Последнее, как предполагают, представляет собой одну из основных причин клинических неудач в отношении ADC.Cross-linking is a new type of linkage that has been developed from thiol linkage. Like thiol binding, the interchain disulfide bond of an antibody is first broken down to form two free residues, which then bind simultaneously. Since there are only 4 pairs of interchain disulfide bonds on one antibody, there are 8 free cysteine residues after all interchain disulfide bonds are broken, thus the bridged ADCs have an average DAR of 0-4. Compared to thiol binding, bridging can provide better control of product homogeneity and can greatly contribute to the stability of the antibody after binding. However, the DAR for bridging is up to 4, meaning up to 4 drugs can be linked to a single antibody. The number of antigens on the surface of tumor cells is limited, and the level of antigen expression required for effective ADC activity varies depending on the characteristics of the various antigens. ADC requires at least 1×10 4 antigens/cell to deliver a lethal amount of a cytotoxic drug. Ideally, the antigen targeted by the antibody in the ADC should be uniformly expressed on the surface of tumor cells with a high copy number (greater than 10 5 /cell). Tumor cells usually have a limited number of antigens on their surface (approximately 5000 to 10 6 antigens/cell), although ADCs have a DAR of 3.5-4 (e.g., brentuximab vedotin has a mean DAR of 4 and trastuzumab emtansine has a mean DAR, equal to 3.5), which results in the amount of drug delivered to the tumor cells being very low, resulting in less effect on the tumor cells. The latter is believed to be one of the main causes of clinical failure in relation to ADC.
Вследствие ограниченного количества антигенов на поверхности опухолевых клеток, для того, чтобы обеспечить возможность эффективного уничтожения опухолевых клеток ограниченным количеством лекарственных средств, которые несут антитела, часто в клинике используют небольшие молекулы, обладающие особенно сильной токсичностью. В настоящее время небольшие молекулы, используемые в ADC, в основном включают классы ауристатина, майтанзина, калихеамицина, доксорубицина и тому подобное. Эти небольшие молекулы обладают более сильным уничтожающим действием в отношении раковых клеток по сравнению с традиционными химиотерапевтическими лекарственными средствами. Как правило, уничтожение клеток-мишеней может достигаться при помощи дозы в среднем от четырех до шести молекул. Тем не менее, если эти высокотоксичные небольшие молекулы лекарственного средства утрачивают мишень в организме, они являются смертельными для пациента. Кроме того, поскольку эти небольшие молекулы особенно токсичны (например DM1 обладает IC50 (средней ингибирующей концентрацией), составляющей приблизительно 10-11 моль/л для множества клеток, DM4 обладает IC50, составляющей приблизительно 10-12 моль/л (ссылка 1: Widdison WC, Wilhelm SD, Cavangh EE, et al. Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer [J]. J Med Chem, 2006, 49: 4392-4408; ссылка 2: Lambert JM. Antibody-maytansinoid conjugates: a new strategy for the treatment of Cancer [J]. Drugs Future, 2010, 35: 471-480.), и MMAE обладает IC50, составляющей приблизительно 10-11-10-9 моль/л). Если существуют условия, такие как утрата мишени и раннее высвобождение лекарственного средства, то существуют очень большие риски для пациентов. FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов) провело объединенный анализ для 20 исследуемых новых лекарственных препаратов (IND) и обнаружило, что токсичность лекарственных средств ADC в отношении животных в основном определяется гематопоэтической токсичностью, гепатотоксичностью и репродуктивной токсичностью, и некоторые из них также обладают кожной токсичностью и нефротоксичностью, где гематопоэтическая токсичность, гепатотоксичность и репродуктивная токсичность напрямую связаны с низкомолекулярными цитотоксическими лекарственными средствами (ссылка 3: Saber Н, Leighton JK. An FDA oncology analysis of antibody-drug conjugates [J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2015, 71(3): 444-452). Тем не менее, если используется низкомолекулярное лекарственное средство, обладающее низкой токсичностью, тогда загружаемое количество низкомолекулярного лекарственного средства часто является слишком низким, таким образом, что получаемый от лекарственного средства эффект является слишком низким, приводя к клинической неудаче.Due to the limited number of antigens on the surface of tumor cells, in order to allow effective killing of tumor cells by a limited number of drugs that carry antibodies, small molecules with particularly strong toxicity are often used in the clinic. At present, the small molecules used in ADC mainly include the classes of auristatin, maytansine, calicheamicin, doxorubicin, and the like. These small molecules are more powerful in killing cancer cells than conventional chemotherapy drugs. Typically, killing of target cells can be achieved with an average dose of four to six molecules. However, if these highly toxic small drug molecules lose their target in the body, they are fatal to the patient. In addition, because these small molecules are particularly toxic (e.g. DM1 has an IC 50 (mean inhibitory concentration) of approximately 10 -11 mol/L for a variety of cells, DM4 has an IC 50 of approximately 10 -12 mol/L (ref. 1: Widdison WC, Wilhelm SD, Cavangh EE, et al Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer [J] J Med Chem, 2006, 49: 4392-4408 Ref 2: Lambert JM Antibody-maytansinoid conjugates: a new strategy for the treatment of Cancer [J]. Drugs Future, 2010, 35: 471-480.), and MMAE has an IC 50 of approximately 10 -11 -10 -9 mol/l). If conditions exist, such as loss of target and early release of the drug, there are very high risks for patients. The FDA (Food and Drug Administration) conducted a pooled analysis for 20 Investigational New Drugs (IND) and found that the toxicity of ADC drugs in animals is mainly determined by hematopoietic toxicity, hepatotoxicity and reproductive toxicity, and some of them also have dermal toxicity and nephrotoxicity, where hematopoietic toxicity, hepatotoxicity, and reproductive toxicity are directly related to small molecule cytotoxic drugs (ref. 3: Saber H, Leighton JK. An FDA oncology analysis of antibody-drug conjugates [J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2015 , 71(3): 444-452). However, if a small molecule drug having low toxicity is used, then the loading amount of the small molecule drug is often too low, such that the effect obtained from the drug is too low, leading to clinical failure.
Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention
Для решения вышеприведенных проблем в описании настоящего изобретения предложен новый конъюгат антитело-лекарственное средство, обладающий способностью связываться с большим количеством активных лекарственных средств, и технические решения согласно описанию настоящего изобретения являются следующими.In order to solve the above problems, the description of the present invention proposes a new antibody-drug conjugate having the ability to bind to a large number of active drugs, and the technical solutions according to the description of the present invention are as follows.
В описании настоящего изобретения предложен конъюгат антитело-лекарственное средство, представленный формулой (I)-(IV):In the description of the present invention, there is provided an antibody-drug conjugate represented by formula (I)-(IV):
где,where,
А представляет собой антитело или его функциональный связывающий фрагмент;A is an antibody or functional binding fragment thereof;
B1, В2, В3, … и Bn представляют собой цистеин или его производное, и они могут быть одинаковыми или разными; B1 и В2, В2 и В3, …, Bn-1 и Bn связаны посредством пептидной связи в результате реакции дегидрирования с конденсацией;B 1 , B 2 , B 3 , ... and B n are cysteine or a derivative thereof, and they may be the same or different; B 1 and B 2 , B 2 and B 3 , ..., B n-1 and B n are linked via a peptide bond in a dehydrogenation reaction with condensation;
каждый из L1, L2, L3, L4, … и Ln+1 независимо представляет собой линкер, и они могут быть одинаковыми или разными; L1 связан ковалентно с N-концом B1, L2 и B1, L3 и В2, L4 и В3, … Ln+1 и Bn связаны ковалентно посредством тиольной группы, и L2 и D1, L3 и D2, L4 и D3, … Ln+1 и Dn связаны ковалентно;each of L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , ... and L n+1 independently represents a linker, and they may be the same or different; L 1 is covalently bonded to the N-terminus of B 1 , L 2 and B 1 , L 3 and B 2 , L 4 and B 3 , ... L n+1 and B n are covalently bonded via a thiol group, and L 2 and D 1 , L 3 and D 2 , L 4 and D 3 , ... L n+1 and D n are covalently bonded;
каждый из D1, D2, D3, … и Dn независимо представляет собой активное лекарственное средство, и они могут быть одинаковыми или разными;each of D 1 , D 2 , D 3 , ... and D n independently represents an active drug, and they may be the same or different;
Z представляет собой группу, связанную ковалентно с карбонильной группой в B1 в формуле (I), карбонильной группой в В2 в формуле (II), карбонильной группой в В3 в формуле (III) или карбонильной группой в Bn в формуле (IV);Z represents a group covalently bonded to a carbonyl group in B 1 in formula (I), a carbonyl group in B 2 in formula (II), a carbonyl group in B 3 in formula (III), or a carbonyl group in B n in formula (IV );
n представляет собой целое число, равное или большее чем 4, которое представляет собой количество ответвлений, связывающихся с активными лекарственными средствами; иn is an integer equal to or greater than 4, which is the number of branches that bind to active drugs; and
m выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8.m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8.
Кроме того, структуры B1, В2, В3, …, Bn представлены формулой (V), соответственно:In addition, the structures B 1 , B 2 , B 3 , ..., B n are represented by formula (V), respectively:
где р выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8.where p is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8.
Кроме того, Z выбран из группы, состоящей из:In addition, Z is selected from the group consisting of:
ОН, SH, NH2, OH, SH, NH 2 ,
Кроме того, конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру, представленную формулой (VI-1)-(VI-5):In addition, the antibody-drug conjugate has the structure represented by the formula (VI-1) to (VI-5):
где,where,
А представляет собой антитело или его функциональный связывающий фрагмент;A is an antibody or functional binding fragment thereof;
каждый из L1, L2, L3, L4, и L5 независимо представляют собой линкеры, которые могут быть одинаковыми или разными;each of L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , and L 5 are independently linkers, which may be the same or different;
каждый из D1, D2, D3 и D4 независимо представляют собой активные лекарственные средства, которые могут быть одинаковыми или разными; иeach of D 1 , D 2 , D 3 and D 4 independently represent active drugs, which may be the same or different; and
m выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8.m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8.
Кроме того, L1 ковалентно связан с амино остатком или тиольным остатком антитела; предпочтительно, L1 ковалентно связан с тиольной группой антитела; более предпочтительно, L1 ковалентно связан с тиольным остатком, образованным в результате разрушения межцепочечной дисульфидной связи антитела.In addition, L 1 is covalently linked to the amino or thiol residue of the antibody; preferably, L 1 is covalently linked to the thiol group of the antibody; more preferably, L 1 is covalently linked to a thiol residue formed by breaking the interchain disulfide bond of the antibody.
Кроме того, L1, L2, L3, L4, … и Ln+1 представляют собой расщепляемый линкер, комбинацию расщепляемых линкеров или нерасщепляемый линкер.In addition, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , ... and L n+1 represent a cleavable linker, a combination of cleavable linkers, or a non-cleavable linker.
Кроме того, расщепляемый линкер включает пептидный линкер и полисульфидную связь, и где пептидный линкер содержит 2-20 аминокислот, предпочтительно пептидный линкер выбран из группы, состоящей из -валин-цитруллин- (-Val-Cit-), -глицин-глицин-фенилаланин-глицин- (-Gly-Gly-Phe-Gly-), -валин-аланин- (-Val-Ala-), -валин-лизин- (-Val-Lys-), -валин-аргинин- (-Val-Arg-), -фенилаланин-цитруллин- (-Phe-Cit-), -фенилаланин-лизин- (-Phe-Lys-), -фенилаланин-аргинин- (-Phe-Arg-) и их комбинации; и полисульфидная связь содержит 2-8 атомов серы, предпочтительно полисульфидная связь выбрана из группы, состоящей из дисульфидной связи (-S-S-), трисульфидной связи (-S-S-S-) и тетрасульфидной связи (-S-S-S-S-).In addition, the cleavable linker includes a peptide linker and a polysulfide bond, and where the peptide linker contains 2-20 amino acids, preferably the peptide linker is selected from the group consisting of -valine-citrulline-(-Val-Cit-), -glycine-glycine-phenylalanine -glycine- (-Gly-Gly-Phe-Gly-), -valine-alanine- (-Val-Ala-), -valine-lysine- (-Val-Lys-), -valine-arginine- (-Val- Arg-), -phenylalanine-citrulline- (-Phe-Cit-), -phenylalanine-lysine- (-Phe-Lys-), -phenylalanine-arginine- (-Phe-Arg-) and combinations thereof; and the polysulfide bond contains 2-8 sulfur atoms, preferably the polysulfide bond is selected from the group consisting of a disulfide bond (-S-S-), a trisulfide bond (-S-S-S-) and a tetrasulfide bond (-S-S-S-S-).
В некоторых конкретных воплощениях L1 может быть выбран из следующих структур:In some specific embodiments, L 1 may be selected from the following structures:
В некоторых конкретных воплощениях L2, L3, L4, … Ln+1 могут быть выбраны из следующих структур:In some specific embodiments, L 2 , L 3 , L 4 , ... L n+1 may be selected from the following structures:
Кроме того, антитело или его функциональный связывающий фрагмент включает моноклональное антитело, поликлональное антитело, фрагмент антитела, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, одноцепочечный Fv ("scFv"), диатело, линейное антитело, биспецифическое антитело, мультиспецифическое антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, полностью человеческое антитело или слитый белок, содержащий антигенсвязывающий фрагмент антитела; предпочтительно, антитело представляет собой гуманизированное моноклональное антитело или полностью человеческое антитело.In addition, an antibody or functional binding fragment thereof includes a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, an antibody fragment, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab') 2 , Fv, single chain Fv ("scFv"), diabody, linear antibody , a bispecific antibody, a multispecific antibody, a chimeric antibody, a humanized antibody, a fully human antibody, or a fusion protein containing an antigen-binding antibody fragment; preferably, the antibody is a humanized monoclonal antibody or a fully human antibody.
Кроме того, антитело представляет собой антитело IgG или его функциональный связывающий фрагмент, предпочтительно, антитело представляет собой антитело IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.In addition, the antibody is an IgG antibody or a functional binding fragment thereof, preferably, the antibody is an IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 or IgG 4 antibody.
Кроме того, активное лекарственное средство представляет собой цитотоксическую молекулу, фактор клеточной дифференцировки, трофический фактор стволовой клетки, стероидное лекарственное средство, лекарственное средство для лечения аутоиммунного заболевания, противовоспалительное лекарственное средство или лекарственное средство для лечения инфекционного заболевания.In addition, the active drug is a cytotoxic molecule, a cell differentiation factor, a stem cell trophic factor, a steroid drug, a drug for treating an autoimmune disease, an anti-inflammatory drug, or a drug for treating an infectious disease.
Кроме того, цитотоксическая молекула включает, без ограничения, ингибитор тубулина или агент, повреждающий ДНК; предпочтительно, ингибитор тубулина включает цитотоксическую молекулу доластатинов и ауристатинов, цитотоксическую молекулу майтанзинов; агент, повреждающий ДНК, включает калихеамицины, дуокармицины, пирролобензодиазепин (PBD), производное антрамицина, камптотецины и их производные и SN-38; кроме того, предпочтительно, цитокиновая молекула ауристатинов включает ММАЕ (монометилауристатин Е), MMAF (монометилауристатин F), и их производное; и цитотоксическая молекула майтанзинов включает DM1, DM4 и их производное; и, кроме того, предпочтительно, цитотоксическая молекула включает следующие молекулы:In addition, the cytotoxic molecule includes, without limitation, a tubulin inhibitor or a DNA damaging agent; preferably, the tubulin inhibitor comprises a cytotoxic molecule of dolastatins and auristatins, a cytotoxic molecule of maytansines; the DNA damaging agent includes calicheamicins, duocarmycins, pyrrolobenzodiazepine (PBD), an anthramycin derivative, camptothecins and derivatives thereof, and SN-38; moreover, preferably, the auristatin cytokine molecule includes MMAE (monomethylauristatin E), MMAF (monomethylauristatin F), and a derivative thereof; and the maytansine cytotoxic molecule includes DM1, DM4 and a derivative thereof; and further preferably, the cytotoxic molecule comprises the following molecules:
Кроме того, структуры конъюгата антитело-лекарственное средство представлены следующими:In addition, the structures of the antibody-drug conjugate are as follows:
где,where,
А представляет собой антитело или его функциональный связывающий фрагмент; иA is an antibody or functional binding fragment thereof; and
m выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, и 8.m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
В описании настоящего изобретения также предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество любого из вышеприведенных конъюгатов антитело-лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.The disclosure of the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any of the above antibody-drug conjugates, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient.
В описании настоящего изобретения также предложено применение любого из вышеприведенных конъюгатов антитело-лекарственное средство при получении лекарственного средства для лечения рака.The description of the present invention also provides the use of any of the above antibody-drug conjugates in the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
В описании настоящего изобретения предложен конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), в котором один или более чем один цистеин или его производные использованы в качестве линкеров для связывания с одним или более чем одним лекарственным средством в ограниченных сайтах связывания антитела, облегчая получение ADC с более высокой загрузкой лекарственного средства. Теоретически, поскольку могут быть получены ADC с более высокой загрузкой, лекарственные средства для связывания могут быть выбраны из большего диапазона таким образом, что для получения продуктов ADC могут быть использованы лекарственные средства с меньшей токсичностью, посредством этого обеспечивая получение продуктов ADC, имеющих широкое терапевтическое окно. Кроме того, поскольку множество лекарственных средств может быть связано с одним сайтом связывания, продукты ADC, полученные при помощи способа в соответствии с описанием настоящего изобретения, обладают лучшей однородностью в случае той же самой величины DAR. Кроме того, количество антитела, требующееся для получения, может быть существенно уменьшено, таким образом, уменьшая стоимость. Кроме того, неожиданно обнаружено, что количество антитела, требующееся для получения, может быть существенно уменьшено, таким образом, уменьшая стоимость. По сравнению с конъюгатами антитело-лекарственное средство, связанными только с одним лекарственным средством, конъюгаты антитело-лекарственное средство, получаемые при помощи способа в соответствии с описанием настоящего изобретения, имеют то же самое ингибирующее или уничтожающее действие в отношении опухолевых клеток при использовании меньшего количества лекарственных средств для связывания с тем же самым сайтом.The disclosure of the present invention provides an antibody-drug conjugate (ADC) wherein one or more cysteine or derivatives thereof are used as linkers for binding to one or more drugs at limited antibody binding sites, facilitating the production of ADCs with more high drug loading. Theoretically, since higher loading ADCs can be produced, binding drugs can be selected from a larger range such that drugs with less toxicity can be used to produce ADC products, thereby providing ADC products having a wide therapeutic window. . In addition, since multiple drugs can be associated with one binding site, the ADC products obtained using the method according to the description of the present invention have better uniformity in the case of the same DAR value. In addition, the amount of antibody required for production can be significantly reduced, thus reducing the cost. In addition, it has been surprisingly found that the amount of antibody required for production can be substantially reduced, thus reducing cost. Compared to antibody-drug conjugates associated with only one drug, antibody-drug conjugates obtained using the method in accordance with the description of the present invention have the same inhibitory or killing effect on tumor cells using fewer drugs. means for linking to the same site.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
ОпределенияDefinitions
Различные термины, связанные с различными частями описания, использованы в описании и формуле изобретения. Если не указано иное, то такие термины приведены в обычном для уровня техники значении. Другие специально определенные термины следует понимать в соответствии с приведенными здесь определениями.Various terms associated with various parts of the description are used in the description and claims. Unless otherwise indicated, such terms are given in their usual meaning in the art. Other specifically defined terms should be understood in accordance with the definitions given here.
Используемые здесь термины единственного числа используются в соответствии со стандартной практикой и, если в контексте не указано иное, обозначают один или более чем один. Таким образом, например "конъюгат антитело-лекарственное средство" включает комбинацию двух или более чем двух конъюгатов антитело-лекарственное средство и тому подобное.The singular terms used herein are used in accordance with standard practice and, unless the context otherwise indicates, denote one or more than one. Thus, for example, an "antibody-drug conjugate" includes a combination of two or more antibody-drug conjugates, and the like.
Понятно, что в описании изобретения используется фраза "содержат/включают/включают в себя", кроме того, также предложены похожие термины, такие как "состоящие из…" и/или "по существу состоящие из…".It is understood that the description of the invention uses the phrase “comprise/include/include”, in addition, similar terms such as “consisting of…” and/or “essentially consisting of…” are also suggested.
Хотя числовые диапазоны и приближенные значения параметров представлены в широком объеме описания настоящего изобретения, числовые величины, представленные в конкретных примерах, были приведены настолько точно, насколько возможно. Тем не менее, любая числовая величина может по своей природе содержать некоторые ошибки вследствие стандартных отклонений, представленных в соответствующих измерениях. Кроме того, все раскрытые здесь диапазоны следует понимать как охватывающие любые и все поддиапазоны. Например, приведенный диапазон от "1 до 10" следует рассматривать как охватывающий любые и все поддиапазоны между минимум 1 и максимум 10 (включая крайние точки); то есть включены все поддиапазоны, начинающиеся с минимум 1 или больше, например от 1 до 6,1, и поддиапазоны, оканчивающиеся максимально 10 или меньше, такие как от 5,5 до 10. Кроме того, любую ссылку, обозначенную как "включенная сюда" следует понимать как включенную во всей своей полноте.Although the numerical ranges and approximate values of the parameters are presented in the broad scope of the description of the present invention, the numerical values presented in the specific examples have been given as accurately as possible. However, any numerical value may inherently contain some errors due to the standard deviations presented in the respective measurements. In addition, all ranges disclosed herein should be understood to include any and all subranges. For example, a given range of "1 to 10" should be considered to encompass any and all sub-ranges between a minimum of 1 and a maximum of 10 (including extremes); that is, all subranges starting at a minimum of 1 or greater, such as 1 to 6.1, and subranges ending at a maximum of 10 or less, such as 5.5 to 10, are included. " is to be understood as being included in its entirety.
Используемый в описании настоящего изобретения указывает на то, что группа, содержащая связана с другой группой химической связью.Used in the description of the present invention indicates that the group containing linked to another group by a chemical bond.
Связывающая единица и линкер в описании настоящего изобретения могут быть использованы взаимозаменяемо; активная единица, лекарственное средство и ядовитое вещество в описании настоящего изобретения могут быть использованы взаимозаменяемо.The binding unit and the linker in the description of the present invention can be used interchangeably; the active unit, drug and poisonous substance in the description of the present invention can be used interchangeably.
Термин "антиген" в описании настоящего изобретения относится к любой молекуле, которая вызывает иммунный ответ или обладает способностью быть связанным с антителом или связывающейся с антигеном молекулой. В иммунный ответ может быть вовлечено продуцирование антител или активация специфических иммунокомпетентных клеток либо и то, и другое. Специалисту в данной области техники легко понятно, что любая макромолекула, включая почти все белки или пептиды, может действовать в качестве антигена. Как правило, антиген может экспрессироваться эндогенно, то есть экспрессироваться геномной ДНК, или он может экспрессироваться рекомбинантно, или он может быть синтезирован химически. "Антиген", к которому относится описание настоящего изобретения, в частности относится к таким опухолеассоциированным антигенам, которые хорошо известны в области техники, и могут быть получены при помощи хорошо известных в области техники способов приготовления антитела. Для разработки эффективных на клеточном уровне мишеней для диагностики и лечения рака исследователи пытаются найти трансмембранные или другие опухолеассоциированные полипептиды. Эти мишени обладают способностью специфически экспрессироваться на поверхности одной или более чем одной раковой клетки при небольшой экспрессии или ее отсутствии на поверхности одной или более чем одной нераковой клетки. Как правило, такие опухолеассоциированные полипептиды сверхэкспрессированы на поверхности раковых клеток по сравнению с поверхностью нераковых клеток. Идентификация таких опухолеассоциированных факторов может в значительной степени усиливать специфические характеристики нацеливания лечения рака, основанного на антителе. Опухолеассоциированные антигены включают, без ограничения, опухолеассоциированные антигены (1)-(36), перечисленные ниже. Для удобства, относящаяся к антигену информация, хорошо известная в области техники, представлена ниже, включая название, другие названия и номер доступа Genbank. Нуклеиновокислотные и белковые последовательности, соответствующие опухолеассоциированным антигенам, можно найти в общедоступных базах данных, таких как Genbank. Опухолеассоциированные антигены, на которые нацелены соответствующие антитела, включают все варианты и гомологи аминокислотной последовательности, имеющие по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90% или 95% гомологии с реальной подтвержденной последовательностью или обладающие полностью идентичными биологическими свойствами и характеристиками с последовательностями вышеупомянутого опухолеассоциированного антигена. Опухолеассоциированные антигены (1)-(37) являются следующими:The term "antigen" in the description of the present invention refers to any molecule that elicits an immune response or has the ability to be associated with an antibody or antigen-binding molecule. The immune response may involve the production of antibodies or the activation of specific immunocompetent cells, or both. One of ordinary skill in the art will readily appreciate that any macromolecule, including almost all proteins or peptides, can act as an antigen. Typically, the antigen may be expressed endogenously, ie expressed by genomic DNA, or it may be expressed recombinantly, or it may be chemically synthesized. "Antigen", to which the description of the present invention relates, specifically refers to those tumor-associated antigens that are well known in the art, and can be obtained using methods well known in the art for preparing antibodies. In order to develop effective targets at the cellular level for the diagnosis and treatment of cancer, researchers are trying to find transmembrane or other tumor-associated polypeptides. These targets have the ability to be specifically expressed on the surface of one or more cancer cells with little or no expression on the surface of one or more non-cancerous cells. Typically, such tumor-associated polypeptides are overexpressed on the surface of cancer cells compared to the surface of non-cancerous cells. The identification of such tumor-associated factors can greatly enhance the specific targeting characteristics of antibody-based cancer treatment. Tumor-associated antigens include, without limitation, tumor-associated antigens (1)-(36) listed below. For convenience, antigen-related information well known in the art is provided below, including the name, other names, and Genbank accession number. Nucleic acid and protein sequences corresponding to tumor-associated antigens can be found in public databases such as Genbank. Tumor-associated antigens targeted by the respective antibodies include all amino acid sequence variants and homologues having at least 70%, 80%, 85%, 90%, or 95% homology with the actual verified sequence, or having completely identical biological properties and characteristics with the sequences. the aforementioned tumor-associated antigen. Tumor-associated antigens (1)-(37) are as follows:
(1) BMPR1B (рецептор морфогенетического белка кости 1В, номер доступа Genbank NM_001203);(1) BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor 1B, Genbank accession number NM_001203);
(2) Е16 (LAT1, SLC7A5, номер доступа Genbank NM_003486);(2) E16 (LAT1, SLC7A5, Genbank access number NM_003486);
(3) STEAP1 (имеющий шесть трансмембранных доменов эпителиальный антиген предстательной железы 1, номер доступа Genbank NM_012449);(3) STEAP1 (six transmembrane domain prostate epithelial antigen 1, Genbank accession number NM_012449);
(4) 0772Р (СА125, MUC16, номер доступа Genbank AF361486);(4) 0772P (CA125, MUC16, Genbank accession number AF361486);
(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, потенцирующий фактор мегакариоцитов, мезотелин, номер доступа Genbank NM_005823);(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, megakaryocyte potentiating factor, mesothelin, Genbank accession number NM_005823);
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, представитель 2 семейства растворимых носителей 34 (фосфат натрия), натрий-зависимый переносчик фосфата 3b II типа, номер доступа Genbank NM_006424);(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, soluble carrier family member 2 34 (sodium phosphate), sodium dependent type II phosphate transporter 3b, Genbank accession number NM_006424);
(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, сигнальный белок головного мозга 5b Hlog, домен sema, семь тромбоспондиновых повторов (тип 1 и подобные типу 1), трансмембранный домен (ТМ) и короткий цитоплазматический домен, (сигнальный белок головного мозга) 5В, номер доступа Genbank АВ040878);(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, brain signaling protein 5b Hlog, sema domain, seven thrombospondin repeats (type 1 and similar to type 1), transmembrane domain (TM) and short cytoplasmic domain, (brain signaling protein) 5B, Genbank accession number AB040878);
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN кДНК 2700050C12, ген RIKEN кДНК 2700050C12, номер доступа Genbank AY358628);(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA gene 2700050C12, Genbank accession number AY358628);
(9) ETBR (эндотелиновый рецептор типа В, номер доступа Genbank AY275463);(9) ETBR (endothelin type B receptor, Genbank accession number AY275463);
(10) MSG783 (RNF124, гипотетический белок FLJ20315, номер доступа Genbank NM_017763);(10) MSG783 (RNF124, putative protein FLJ20315, Genbank accession number NM_017763);
(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, ассоциированный с раком предстательной железы ген 1, ассоциированный с раком предстательной железы белок 1, имеющий шесть транс мембранных доменов эпителиальный антиген предстательной железы 2, имеющий шесть трансмембранных доменов белок предстательной железы, номер доступа Genbank AF455138);(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, prostate cancer-associated gene 1, prostate cancer-associated protein 1, having six trans-membrane domains prostate epithelial antigen 2, having six trans-membrane domains prostate protein, Genbank accession number AF455138);
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, временный рецепторный потенциальный катионный канал, подсемейство М, представитель 4, номер доступа Genbank NM_017636);(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 4, Genbank accession number NM_017636);
(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, полученный из тератомы фактор роста, номер доступа Genbank NP_003203 или NM_003212);(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, teratoma-derived growth factor, Genbank accession number NP_003203 or NM_003212);
(14) CD21 (CR2 (рецептор комплемента 2) или C3DR (C3d/рецептор вируса Эпштейна-Барр) или Hs.73792, номер доступа Genbank М26004);(14) CD21 (CR2 (complement 2 receptor) or C3DR (C3d/Epstein-Barr virus receptor) or Hs.73792, Genbank accession number M26004);
(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (ассоциированный с иммуноглобулином бета), В29, номер доступа Genbank NM_000626);(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (Igb-associated beta), B29, Genbank accession number NM_000626);
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (содержащий домен SH2 фосфатазный якорный белок 1a), SPAP1B, SPAP1C, номер доступа Genbank NM_030764);(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 domain containing phosphatase anchor protein 1a), SPAP1B, SPAP1C, Genbank accession number NM_030764);
(17) HER2 (ErbB2, номер доступа Genbank M11730);(17) HER2 (ErbB2, Genbank accession number M11730);
(18) NCA (CEACAM6, номер доступа Genbank M18728);(18) NCA (CEACAM6, Genbank access number M18728);
(19) MDP (DPEP1, номер доступа Genbank ВС017023);(19) MDP (DPEP1, Genbank accession number BC017023);
(20) IL20Rα (IL20Ra, ZCYTOR7, номер доступа Genbank AF184971);(20) IL20Rα (IL20Ra, ZCYTOR7, Genbank accession number AF184971);
(21) Бревикан (BCAN, BEHAB, номер доступа Genbank AF229053);(21) Brevican (BCAN, BEHAB, Genbank accession number AF229053);
(22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5, номер доступа Genbank NM_004442);(22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5, Genbank accession number NM_004442);
(23) ASLG659 (B7h, номер доступа Genbank AX092328);(23) ASLG659 (B7h, Genbank accession number AX092328);
(24) PSCA (предшественник антигена стволовых клеток предстательной железы, номер доступа Genbank AJ297436);(24) PSCA (prostate stem cell antigen precursor, Genbank accession number AJ297436);
(25) GEDA (номер доступа Genbank AY260763);(25) GEDA (Genbank accession number AY260763);
(26) BAFF-R (рецептор активирующего В-клетки фактора, рецептор BLyS 3, BR3, номер доступа Genbank AF116456);(26) BAFF-R (B cell activating factor receptor, BLyS 3 receptor, BR3, Genbank accession number AF116456);
(27) CD22 (изотип В-клеточного рецептора CD22-B, номер доступа Genbank AK026467);(27) CD22 (B-cell receptor isotype CD22-B, Genbank accession number AK026467);
(28) CD79a (CD79A, CD79α, ассоциированный с иммуноглобулинами альфа, способный ковалентно взаимодействовать с Igβ (CD79B) и образовывать комплекс с молекулами IgM на поверхности, трансдуцировать сигналы к специфичным для В-клеток белкам, вовлеченным в дифференцировку В-клеток, номер доступа Genbank NP_001774.1);(28) CD79a (CD79A, CD79α, immunoglobulin associated alpha, able to covalently interact with Igβ (CD79B) and complex with IgM molecules on the surface, transduce signals to B-cell-specific proteins involved in B-cell differentiation, accession number Genbank NP_001774.1);
(29) CXCR5 (рецептор лимфомы Беркитта 1, рецептор, связанный с G-белком, активируемый хемокином CXCL13, играющий роль в миграции лимфоцита и в гуморальной защите, в инфицировании HIV-2 (вирус иммунодефицита человека 2) и, возможно, в AIDS (синдром приобретенного иммунодефицита), лимфоме, миеломе и лейкозе, номер доступа Genbank NP_001707.1);(29) CXCR5 (Burkitt's Lymphoma Receptor 1, a G protein-coupled receptor activated by the chemokine CXCL13, which plays a role in lymphocyte migration and humoral defense, in infection with HIV-2 (human immunodeficiency virus 2) and possibly in AIDS ( acquired immunodeficiency syndrome), lymphoma, myeloma, and leukemia, Genbank accession number NP_001707.1);
(30) HLA-DOB (бета-субъединица молекулы МНС класса II (антиген Ia), которая связывается с пептидом и презентирует его CD4+ Т-лимфоидным клеткам, номер доступа Genbank NP_002111.1);(30) HLA-DOB (beta subunit of the MHC class II molecule (antigen Ia) that binds to the peptide and presents it to CD4+ T-lymphoid cells, Genbank accession number NP_002111.1);
(31) Р2Х5 (зависимый от лиганда пуринового рецептора Р2Х ионный канал 5, ионный канал, управляемый внеклеточным АТР (аденозинтрифосфатом), который может быть вовлечен в синаптическую передачу и регенерацию нейронов, и дефицит которого может приводить к патофизиологическим состояниям идиопатической нестабильности детрузора, номер доступа Genbank NP_002552.2);(31) P2X5 (P2X purine receptor ligand-dependent ion channel 5, an extracellular ATP (adenosine triphosphate)-gated ion channel that may be involved in synaptic transmission and neuronal regeneration and whose deficiency can lead to the pathophysiological states of idiopathic detrusor instability, accession number Genbank NP_002552.2);
(32) CD72 (антиген дифференцировки В-клеток CD72, Lyb-2, номер доступа Genbank NP_001773.1);(32) CD72 (B cell differentiation antigen CD72, Lyb-2, Genbank accession number NP_001773.1);
(33) LY64 (лимфоцитарный антиген 64 (RP105), семейство мембранных белков I типа (LRR), богатых лейциновыми повторами, которые регулируют активацию и апоптоз В-клеток, и утрата функции ассоциирована с увеличенной активностью заболевания у пациентов, с системной красной волчанкой, номер доступа Genbank NP_005573.1);(33) LY64 (lymphocyte antigen 64 (RP105), a type I membrane protein (LRR) family rich in leucine repeats that regulates B cell activation and apoptosis, and loss of function is associated with increased disease activity in patients with systemic lupus erythematosus, access number Genbank NP_005573.1);
(34) FcRH1 (белок, подобный рецептору Fc 1, предполагаемый рецептор домена Fc иммуноглобулинов, который содержит подобные Ig и ITAM домены типа С2, может играть роль в дифференцировке В-лимфоцитов, номер доступа Genbank NP_443170.1);(34) FcRH1 (an Fc 1 receptor-like protein, a putative immunoglobulin Fc domain receptor that contains C2-type Ig and ITAM-like domains, may play a role in B-lymphocyte differentiation, Genbank accession number NP_443170.1);
(35) IRTA2 (ассоциированный с транслокацией рецептор 2 иммуноглобулинового суперсемейства, предполагаемый иммунорецептор, который может играть роль в развитии В-клеток и образовании лимфомы; генетические расстройства, вызываемые транслокацией, возникают при некоторых В-клеточных злокачественных новообразованиях, номер доступа Genbank NP_112571.1);(35) IRTA2 (translocation-associated immunoglobulin superfamily receptor 2, a putative immunoreceptor that may play a role in B-cell development and lymphoma formation; translocation-induced genetic disorders occur in some B-cell malignancies, Genbank accession number NP_112571.1 );
(36) TENB2 (предполагаемый трансмембранный протеогликан, ассоциированный с семейством ростовых факторов EGF/херегулин и фоллистатином, номер доступа Genbank AF179274);(36) TENB2 (putative transmembrane proteoglycan associated with the EGF/heregulin family of growth factors and follistatin, Genbank accession number AF179274);
(37) Другие родственные антигены.(37) Other related antigens.
Термин "антитело" в описании настоящего изобретения используется в самом широком объеме и охватывает различные структуры антитела, включая, без ограничения, моноклональное антитело, поликлональное антитело, мультиспецифическое антитело (например биспецифическое антитело) и фрагмент антитела. Как правило, антитело может содержать по меньшей мере две тяжелые цепи и две легкие цепи, связанные друг с другом дисульфидными связями, или их антигенсвязывающие фрагменты. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три константных домена: CH1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит константный домен: CL. Кроме того, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи можно разделить на гипервариабельные области, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), перемежаемые более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи содержит три CDR и четыре FR, расположенные от N-конца с С-концу в следующей последовательности: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константная область Ab (антитела) может опосредовать связывание иммуноглобулинов с тканями или факторами хозяина, включающими различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки), и первый компонент (C1q) классической системы комплемента. Если не указано иное, то термин "антитело" в описании настоящего изобретения охватывает интактный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент, который конкурирует с интактным антителом за специфическое связывание. Антигенсвязывающий фрагмент может быть получен при помощи методик рекомбинантной ДНК или посредством ферментативного или химического расщепления интактного антитела. Антигенсвязывающие фрагменты включают Fab, Fab', F(ab')2, Fv, доменное антитело (dAb), фрагмент, включающий область, определяющую комплементарность (CDR), одноцепочечное антитело (scFv), химерное антитело, двухвалентное антитело, трехвалентное антитело, тетравалентное антитело и полипептид, который содержит по меньшей мере фрагмент иммуноглобулина, который является достаточным для того, чтобы придать полипептиду специфическое связывание с антигеном. Термин "антитела" в описании настоящего изобретения также включает встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе (рекомбинантно полученные) антитела, человеческие и антитела, не являющиеся человеческими, моноспецифическое антитело, мультиспецифическое антитело (включая биспецифическое антитело), иммуноглобулин, синтетическое антитело, тетрамерное антитело, содержащее две молекулы тяжелой цепи и две молекулы легкой цепи, мономер легкой цепи антитела, мономер тяжелой цепи антитела, димер легкой цепи антитела, димер тяжелой цепи антитела, пары легкая цепь антитела-тяжелая цепь антитела, внутриклеточное антитело (смотри, например Stocks, (2004) Drug Discovery Today 9(22): 960-66), слитое соединение антитела (этот термин охватывает конъюгат антитело-лекарственное средство и иногда относится здесь к "конъюгату антитела"), гетероконъюгатное антитело, однодоменное антитело, моновалентное антитело, одноцепочечное антитело или одноцепочечный Fv (scFv), камелизированное антитело, аффитело, фрагмент Fab, фрагмент F(ab')2, связанное дисульфидной связью Fv (sdFv), антиидиотипическое (анти-Id) антитело (включая, например, анти-анти-Id антитело), минитело, доменное антитело, синтетическое антитело (иногда называемое здесь "имитирующим антителом") и его антигенсвязывающий фрагмент.The term "antibody" in the description of the present invention is used in the broadest scope and covers various antibody structures, including, without limitation, a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, a multispecific antibody (eg, a bispecific antibody), and an antibody fragment. Typically, an antibody may contain at least two heavy chains and two light chains linked to each other by disulfide bonds, or antigen-binding fragments thereof. Each heavy chain contains a heavy chain variable region and a heavy chain constant region. The heavy chain constant region contains three constant domains: CH1, CH2, and CH3. Each light chain contains a light chain variable region and a light chain constant region. The light chain constant region contains a constant domain: CL. In addition, the heavy chain variable region and the light chain variable region can be divided into hypervariable regions called complementarity determining regions (CDRs) interspersed with more conserved regions called framework regions (FRs). Each heavy chain variable region and light chain variable region contains three CDRs and four FRs, arranged from the N-terminus to the C-terminus in the following sequence: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. The heavy chain and light chain variable regions contain a binding domain that interacts with an antigen. The Ab (antibody) constant region can mediate the binding of immunoglobulins to host tissues or factors, including various cells of the immune system (eg, effector cells) and the first component (C1q) of the classical complement system. Unless otherwise indicated, the term "antibody" in the description of the present invention encompasses an intact immunoglobulin or antigen-binding fragment that competes with an intact antibody for specific binding. The antigen-binding fragment can be obtained using recombinant DNA techniques or by enzymatic or chemical cleavage of an intact antibody. Antigen binding fragments include Fab, Fab', F(ab') 2 , Fv, domain antibody (dAb), complementarity determining region (CDR) fragment, single chain antibody (scFv), chimeric antibody, divalent antibody, trivalent antibody, tetravalent an antibody; and a polypeptide that contains at least an immunoglobulin fragment that is sufficient to confer specific antigen binding to the polypeptide. The term "antibodies" in the description of the present invention also includes naturally occurring and non-naturally occurring (recombinantly produced) antibodies, human and non-human antibodies, monospecific antibody, multispecific antibody (including bispecific antibody), immunoglobulin, synthetic antibody, tetrameric antibody , containing two heavy chain molecules and two light chain molecules, antibody light chain monomer, antibody heavy chain monomer, antibody light chain dimer, antibody heavy chain dimer, antibody light chain-antibody heavy chain pairs, intracellular antibody (see e.g. Stocks, ( 2004) Drug Discovery Today 9(22): 960-66), antibody fusion (this term encompasses an antibody-drug conjugate and sometimes refers to "antibody conjugate" herein), heteroconjugate antibody, single domain antibody, monovalent antibody, single chain antibody, or single chain Fv (scFv), camelized antibody, affitelo, Fab fragment, F(ab') 2 fragment, disulfide-linked Fv (sdFv), anti-idiotypic (anti-Id) antibody (including, for example, anti-anti-Id antibody), minibody, domain antibody, synthetic antibody (sometimes referred to herein "mimic antibody") and its antigen-binding fragment.
Термин "функциональный фрагмент" в описании настоящего изобретения относится к фрагменту антитела, состоящему из частичной последовательности вариабельной области тяжелой или легкой цепи, от которой имеет происхождение антитело, или содержащему ее. Частичная последовательность обладает способностью сохранять такую же специфичность связывания, как и антитело, от которого она имеет происхождение, и достаточной аффинностью, предпочтительно по меньшей мере равной 1/100 аффинности антитела, от которого она имеет происхождение, более предпочтительно по меньшей мере 1/10. Такой функциональный фрагмент содержит минимум 5 аминокислот, предпочтительно 10, 15, 25, 50 и 100 последовательных аминокислот последовательности антитела, от которой он имеет происхождение.The term "functional fragment" in the description of the present invention refers to an antibody fragment consisting of or containing a partial sequence of the variable region of the heavy or light chain from which the antibody is derived. The partial sequence has the ability to retain the same binding specificity as the antibody from which it is derived and sufficient affinity, preferably at least 1/100 of the affinity of the antibody from which it is derived, more preferably at least 1/10. Such a functional fragment contains a minimum of 5 amino acids, preferably 10, 15, 25, 50 and 100 consecutive amino acids of the antibody sequence from which it is derived.
Термин "гуманизированное антитело" относится к антителу, содержащему область CDR, имеющую происхождение из антитела, не являющегося человеческим, а другой фрагмент антитела получен из одного (или нескольких) человеческого(их) антител(а). Кроме того, для сохранения аффинности связывания некоторые остатки скелета (называемого FR) могут быть модифицированы (Jones et al., Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536, 1988; Riechmann et al., Nature, 332: 323-327, 1988). Гуманизированное антитело или его фрагмент в соответствии с описанием настоящего изобретения могут быть получены при помощи методик, известных специалистам в данной области техники (например, как описано в источниках: Singer et al., J. Immun. 150: 2844-2857, 1992; Mountain et al., Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10: 1-142, 1992; или Bebbington et al., Bio/Technology, 10: 169-175, 1992).The term "humanized antibody" refers to an antibody containing a CDR region derived from a non-human antibody and another antibody fragment derived from one (or more) human(s) antibody(s). In addition, certain backbone residues (called FR) can be modified to preserve binding affinity (Jones et al., Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988; Riechmann et al. al., Nature, 332: 323-327, 1988). A humanized antibody or fragment thereof as described herein may be prepared using techniques known to those skilled in the art (eg, as described in: Singer et al., J. Immun. 150: 2844-2857, 1992; Mountain et al., Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10: 1-142, 1992; or Bebbington et al., Bio/Technology, 10: 169-175, 1992).
Термин "химерное антитело" относится к антителу, в котором последовательность вариабельной области имеет происхождение из одного вида, а последовательность константной области имеет происхождение из другого вида, например антитело, имеющее последовательность вариабельной области, имеющую происхождение из мышиного антитела, и последовательность константной области, имеющую происхождение из человеческого антитела. Химерное антитело или его фрагмент в соответствии с описанием настоящего изобретения могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации. Например, химерное антитело может быть получено путем клонирования рекомбинантной ДНК, содержащей промотор и последовательность, кодирующую вариабельную область не являющегося человеческим, в частности мышиного, моноклонального антитела в соответствии с описанием настоящего изобретения, а также последовательность, кодирующую константную область человеческого антитела. Химерное антитело в соответствии с описанием настоящего изобретения, кодируемое таким рекомбинантным геном, будет представлять собой, например, мышино-человеческую химеру, специфичность которой определяется вариабельной областью, имеющей происхождение от мышиной ДНК, и изотип которой определяется константной областью, имеющей происхождение от человеческой ДНК. В отношении способов получения химерных антитела, например, можно сделать ссылку на Verhoeyn et al. (BioEssays, 8: 74, 1988).The term "chimeric antibody" refers to an antibody in which the variable region sequence is derived from one species and the constant region sequence is derived from another species, such as an antibody having a variable region sequence derived from a mouse antibody and a constant region sequence having origin from a human antibody. Chimeric antibody or its fragment in accordance with the description of the present invention can be obtained using techniques of genetic recombination. For example, a chimeric antibody can be obtained by cloning a recombinant DNA containing a promoter and a sequence encoding the variable region of a non-human, in particular murine, monoclonal antibody in accordance with the description of the present invention, as well as a sequence encoding the constant region of a human antibody. A chimeric antibody according to the present disclosure encoded by such a recombinant gene would be, for example, a mouse-human chimera whose specificity is determined by a variable region derived from mouse DNA and whose isotype is determined by a constant region derived from human DNA. With respect to methods for producing chimeric antibodies, for example, reference may be made to Verhoeyn et al. (BioEssays, 8:74, 1988).
Термин "моноклональное антитело" относится к получению молекулы антитела, имеющей композицию одной молекулы. Моноклональное антитело демонстрирует единичную связывающую специфичность и аффинность в отношении конкретного эпитопа.The term "monoclonal antibody" refers to the preparation of an antibody molecule having a single molecule composition. A monoclonal antibody exhibits single binding specificity and affinity for a particular epitope.
В некоторых конкретных воплощениях антитела в соответствии с описанием настоящего изобретения включают, без ограничения: муромомаб-CD3, абциксимаб, ритуксимаб, даклизумаб, паливизумаб, инфликсимаб, трастузумаб, этанерцепт, базиликсимаб, гемтузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, адалимумаб, алефацепт, омализумаб, эфализумаб, тозитумомаб, цетуксимаб, АВТ-806, бевацизумаб, натализумаб, ранибизумаб, панитумумаб, экулизумаб, рилонацепт, цертолизумаб, ромиплостим, AMG-531, голимумаб, устекинумаб, АВТ-874, белатацепт, белимумаб, атацицепт, антитело против CD20, канакинумаб, тоцилизумаб, атезолизумаб, меполизумаб, пертузумаб, HuMax CD20, тремелимумаб, тицилимумаб, ипилимумаб, IDEC-114, интузумаб, HuMax EGFR, афлиберцепт, HuMax-CD4, теплизумаб, отеликсузумаб, катумаксомаб, антитело против EpCAM IGN101, адакимумаб, ореговомаб, динутуксимаб, гирентуксимаб, денозумаб, бапинеузумаб, мотавизумаб, эфумгумаб, раксибакумаб, LY2469298 и велтузумаб.In some specific embodiments, antibodies as described herein include, but are not limited to: muromomab-CD3, abciximab, rituximab, daclizumab, palivizumab, inflizumab, trastuzumab, etanercept, basiliximab, gemtuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, adalimumab, alefacept, omalizumab, efalizumab, tositumomab, cetuximab, ABT-806, bevacizumab, natalizumab, ranibizumab, panitumumab, eculizumab, rilonacept, certolizumab, romiplostim, AMG-531, golimumab, ustekinumab, ABT-874, belatacept, belimumab, atacicept, anti-CD20 antibody, canakinumab, tocykinumab atezolizumab, mepolizumab, pertuzumab, HuMax CD20, tremelimumab, ticilimumab, ipilimumab, IDEC-114, intuzumab, HuMax EGFR, aflibercept, HuMax-CD4, teplizumab, telixuzumab, catumaxomab, anti-EpCAM IGN101, adakimumab, denutuksimumab, oregsimumab , bapineuzumab, motavizumab, efumgumab, raxibacumab, LY2469298, and veltuzumab.
Термин "линкер" в описании настоящего изобретения относится к молекуле, имеющей бифункциональную группу или полифункциональную группу, которые могут взаимодействовать соответственно с белком/молекулой антитела и молекулой лекарственного средства, и, таким образом, служит в качестве "мостика" для связывания белка/антитела с молекулой лекарственного средства. В соответствии с механизмом высвобождения лекарственного средства в клетках, "линкер" или "линкер конъюгата антитело-лекарственное средство" можно разделить на два класса: нерасщепляемый линкер и расщепляемый линкер.The term "linker" in the description of the present invention refers to a molecule having a bifunctional group or a polyfunctional group that can interact with a protein/antibody molecule and a drug molecule, respectively, and thus serves as a "bridge" for binding the protein/antibody to drug molecule. According to the mechanism of drug release in cells, the "linker" or "linker of the antibody-drug conjugate" can be divided into two classes: non-cleavable linker and cleavable linker.
Нерасщепляемый линкер представляет собой относительно стабильный линкер, структуру которого трудно подвергнуть деградации или разрушить in vivo. Для конъюгата антитело-лекарственное средство, содержащего нерасщепляемый линкер, механизм высвобождения лекарственного средства представляет собой следующее: конъюгат связывается с антигеном и затем захватывается путем эндоцитоза; антитело гидролизуется в лизосоме, и высвобождается активная молекула, состоящая из небольшой молекулы лекарственного средства, линкера и аминокислотных остатков антитела. Получающееся в результате изменение структуры не уменьшает цитотоксичность лекарственного средства. Тем не менее, поскольку активная молекула заряжена (за счет аминокислотных остатков), она не может проникать в соседние клетки. Таким образом, такие активные лекарственные средства не могут уничтожать соседние опухолевые клетки, которые не экспрессируют антиген-мишень (клетки, отрицательные по антигену) (эффект "свидетеля") (Bioconjugate Chem. 2010, 21, 5-13). Обычные нерасщепляемые линкеры представляют собой линкеры МС и линкеры МСС и т.п.:A non-cleavable linker is a relatively stable linker whose structure is difficult to degrade or break down in vivo. For an antibody-drug conjugate containing a non-cleavable linker, the drug release mechanism is as follows: the conjugate binds to the antigen and is then taken up by endocytosis; the antibody is hydrolyzed in the lysosome and the active molecule is released, consisting of a small drug molecule, a linker, and amino acid residues of the antibody. The resulting structural change does not reduce the cytotoxicity of the drug. However, since the active molecule is charged (via amino acid residues), it cannot enter neighboring cells. Thus, such active drugs cannot kill adjacent tumor cells that do not express the target antigen (antigen negative cells) (bystander effect) (Bioconjugate Chem. 2010, 21, 5-13). Conventional non-cleavable linkers are MC linkers and MCC linkers and the like:
Расщепляемый линкер, как подразумевает название, может расщепляться в клетках-мишенях и высвобождать активное лекарственное средство (саму небольшую молекулу лекарственного средства). Расщепляемый линкер можно разделить на два основных класса: химически неустойчивый линкер и ферментативно неустойчивый линкер.A cleavable linker, as the name implies, can be cleaved in target cells and release the active drug (the smallest drug molecule itself). Cleavable linker can be divided into two main classes: chemically unstable linker and enzymatically unstable linker.
Химически неустойчивый линкер может избирательно расщепляться вследствие различных плазматических и цитоплазматических свойств. Такие свойства включают рН, концентрацию глутатиона и тому подобное.A chemically unstable linker can be selectively cleaved due to different plasmatic and cytoplasmic properties. Such properties include pH, glutathione concentration, and the like.
рН-чувствительный линкер, часто называемый неустойчивым к действию кислоты линкером. Такой линкер является относительно стабильным в нейтральном окружении в крови (рН 7,3-7,5), но гидролизуется в слегка кислых эндосомах (рН 5,0-6,5) и лизосомах (рН 4,5-5,0). В большей части конъюгатов антитело-лекарственное средство первого поколения используется этот тип линкера, такой как гидразон, карбонат, ацеталь, кетали. Конъюгаты антитело-лекарственное средство, в которых используется этот тип линкера, как правило, обладают более коротким периодом полувыведения (2-3 суток) вследствие ограниченной стабильности неустойчивого к действию кислоты линкера в плазме крови. Этот короткий период полувыведения до некоторой степени ограничивает применение рН-чувствительного линкера в конъюгатах антитело-лекарственное средство нового поколения.A pH sensitive linker, often referred to as an acid labile linker. Such a linker is relatively stable in a neutral blood environment (pH 7.3-7.5), but hydrolyzes in slightly acidic endosomes (pH 5.0-6.5) and lysosomes (pH 4.5-5.0). Most first generation antibody-drug conjugates use this type of linker such as hydrazone, carbonate, acetal, ketals. Antibody-drug conjugates using this type of linker typically have a shorter half-life (2-3 days) due to the limited stability of the acid-labile linker in plasma. This short half-life somewhat limits the use of the pH sensitive linker in new generation antibody-drug conjugates.
Глутатион-чувствительный линкер также известен как дисульфидный линкер. Высвобождение лекарственного средства вызывается различием между высокой концентрацией (в миллимолярном диапазоне) внутриклеточного глутатиона и относительно низкой концентрацией глутатиона (микромолярный диапазон) в крови. Это особенно актуально для опухолевых клеток, в которых низкое содержание кислорода приводит к усиленной редуктазной активности, таким образом, приводя к более высокой концентрации глутатиона. Дисульфидная связь является термодинамически стабильной и, таким образом, обладает более хорошей стабильностью в плазме крови.A glutathione sensitive linker is also known as a disulfide linker. The release of the drug is caused by the difference between a high concentration (in the millimolar range) of intracellular glutathione and a relatively low concentration of glutathione (in the micromolar range) in the blood. This is especially true for tumor cells, in which low oxygen leads to increased reductase activity, thus leading to higher glutathione concentrations. The disulfide bond is thermodynamically stable and thus has better stability in blood plasma.
Ферментативно неустойчивый линкер, такой как пептидный линкер, обладает способностью лучше контролировать высвобождение лекарственного средства. Пептидный линкер обладает способностью эффективно расщепляться протеазой в лизосомах, таких как катепсин В или плазмин (содержание такого фермента увеличивается в некоторых опухолевых тканях). Предполагают, что эта пептидная связь является очень стабильной в плазме крови, поскольку внеклеточный неподходящий рН, а также сывороточные ингибиторы протеазы как правило приводят к инактивации протеазы за пределами клетки. Вследствие высокой стабильности в плазме крови и хорошей внутриклеточной избирательности и эффективности расщепления, ферментативно неустойчивые линкеры широко используются в качестве расщепляемых линкеров для конъюгатов антитело-лекарственное средство. Типичные ферментативно неустойчивые линкеры представляют собой линкеры vc и тому подобные.An enzymatically unstable linker, such as a peptide linker, has the ability to better control drug release. The peptide linker has the ability to be efficiently cleaved by a protease in lysosomes, such as cathepsin B or plasmin (the content of such an enzyme is increased in some tumor tissues). This peptide bond is believed to be very stable in blood plasma, since inappropriate extracellular pH as well as serum protease inhibitors tend to inactivate the protease outside the cell. Due to high plasma stability and good intracellular selectivity and cleavage efficiency, enzymatically labile linkers are widely used as cleavable linkers for antibody-drug conjugates. Typical enzymatically unstable linkers are vc linkers and the like.
Суицидный линкер, как правило, является химерным между расщепляемым линкером и активным лекарственным средством или сам является частью расщепляемого линкера. Механизм суицидного линкера заключается в том, что когда расщепляемый линкер разрушается в подходящих условиях, суицидный линкер может спонтанно осуществлять структурную перестройку для высвобождения связанного с ним активного лекарственного средства. Обычные суицидные линкеры являются такими, как пара-аминобензиловые спирты (РАВ).The suicide linker is typically chimeric between the cleavable linker and the active drug, or is itself part of the cleavable linker. The suicide linker mechanism is that when the cleavable linker is degraded under the right conditions, the suicide linker can spontaneously rearrange itself to release its associated active drug. Common suicide linkers are such as para-aminobenzyl alcohols (PAB).
Термин "активное лекарственное средство" в описании настоящего изобретения широко относится к любому соединению, обладающему желаемой биологической активностью и реакционноспособной функциональной группой для получения конъюгата в соответствии с описанием настоящего изобретения. Желаемая биологическая активность включает способность диагностировать, исцелять, облегчать, лечить, предупреждать заболевания у людей и других животных. Поскольку непрерывно открывают и разрабатывают новые лекарственные средства, эти новые лекарственные средства также должны быть включены в лекарственные средства в соответствии с описанием настоящего изобретения. В частности, эти лекарственные средства включают, без ограничения, цитотоксическое лекарственное средство, фактор клеточной дифференцировки, трофический фактор стволовой клетки, стероидное лекарственное средство, лекарственное средство для лечения аутоиммунного заболевания, противовоспалительное лекарственное средство или лекарственное средство против инфекционного заболевания. Более конкретно, эти лекарственные средства включают, без ограничения, ингибитор тубулина или ДНК, агент, повреждающий РНК. Предпочтительно, активные лекарственные средства, охваченные в описании настоящего изобретения, включают, без ограничения, следующие:The term "active drug" in the description of the present invention broadly refers to any compound having the desired biological activity and reactive functional group to obtain a conjugate in accordance with the description of the present invention. Desired biological activity includes the ability to diagnose, heal, alleviate, cure, prevent disease in humans and other animals. Since new drugs are continuously being discovered and developed, these new drugs should also be included in the drugs in accordance with the description of the present invention. In particular, these drugs include, without limitation, a cytotoxic drug, a cell differentiation factor, a stem cell trophic factor, a steroid drug, an autoimmune disease drug, an anti-inflammatory drug, or an infectious disease drug. More specifically, these drugs include, without limitation, a tubulin or DNA inhibitor, an RNA damaging agent. Preferably, active drugs covered in the description of the present invention include, without limitation, the following:
(а) эрлотиниб, бортезомиб, фулвестрант, сутент, летрозол, иматиниба мезилат, PTK787/ZK222584, оксалиплатин, 5-фторурацил, фолиновую кислоту, рапамицин, лапатиниб, лонафаниб, сорафениб, гефитиниб, AG1478, AG1571, тиотепу, циклофосфамид, бусульфан, импросульфан, пипосульфан, бензодопу, карбоквон, метуредопу, уредопу, этиленимин, альтретамин, триэтилен меламин, триэтилен фосфорамид, триэтилен тиофосфорамид, триметилол меламин, буллатацин, буллатацинон, камптотецин, топотекан, бриостатин, каллистатин, СС-1065, адозелезин, карзелезин, бизелезин, криптофицин 1, криптофицин 8, доластатин, дуокармицин, KW-2189, СВ1-ТМ1, элеутеробин, панкратистатин, саркодиктиин, спонгистатин, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, дихлорметил диэтиламин, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт, кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимнустин, калихеамицин, калихеамицин γ1, калихеамицин ω1, динемицин, динемицин А, клодронат, эсперамицин, неокарзиностатин хромофор, аклациномизин, актиномицин, аутрармицин (authrarmycin), азасерин, блеомицин, актиномицин С, карабицин, карминомицин, карзинофиллин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, адриамицин, морфолино адриамицин, цианоморфолино адриамицин, 2-пирролино-адриамицин, липосомальный адриамицин, дезоксиадриамицин, эпирубицин, эзорубицин, марцелломицин, митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, 5-фторурацил, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, альдофосфамида гликозид, митотан, трилостан, фолиновую кислоту, ацеглатон, альдофосфамида гликозид, аминолевулиновую кислоту, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бисантрен, эдатраксат, дефофамин, демеколцин, диазиквон, элформитин, эллиптиния ацетат, этоглюцид, нитрат галлия, гидроксимочевину, лентинан, лонидамин, майтанзин, ансамитоцин, митогуазон, митоксантрон, мопиданмол, нитраерин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лозоксантрон, гидразид 2-этил, прокарбазин, полисахарид-k, разоксан, ризомицин, сизофиран, спирогерманий, тенуазоновую кислоту, триазиквон, 2,2',2''-трихлортриэтиламин, токсин Т-2, верракурин А, роридин А, и ангуидин, уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, дибромманнит, митолактол, пипоброман, безводный цитозин, арабинозид, циклофосфамид, тиотепу, паклитаксел, полученный путем инженерии с альбумином препарат наночастиц паклитаксела, доцетаксел, хлорамбуцил, гемцитабин, 6-тиогуанин, меркаптопурин, цисплатин, карбоплатин, винбластин, платину, этопозид, ифосфамид, митоксантрон, винкристин, винорелбин, митоксантрон, тенипозид, эдатраксат, дауномицин, аминоптерин, кселоду, ибандронат, СРТ-11, ингибитор топоизомеразы RFS 2000, дифторметилорнитин, ретиноевую кислоту, капецитабин или любые их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или кислоты;(a) erlotinib, bortezomib, fulvestrant, sutent, letrozole, imatinib mesylate, PTK787/ZK222584, oxaliplatin, 5-fluorouracil, folinic acid, rapamycin, lapatinib, lonafanib, sorafenib, gefitinib, AG1478, AG1571, thiotepa, cyclophosphamide, improsulfan, busulfan , piposulfan, benzodopa, carboquone, meturedopa, uredopa, ethyleneimine, altretamine, triethylene melamine, triethylene phosphoramide, triethylene thiophosphoramide, trimethylol melamine, bullatacin, bullatacinone, camptothecin, topotecan, bryostatin, callistatin, CC-1065, adozelesin, carzelesin, cryptophyselesin 1, cryptophycin 8, dolastatin, duocarmycin, KW-2189, CB1-TM1, eleutherobin, pancratistatin, sarcodictyin, spongistatin, chlorambucil, chlornaphasine, holofosfamide, estramustine, ifosfamide, dichloromethyl diethylamine, melphalan, novembikhin, phenesterin, prednimucil and trofosfamistine, trofosfamidine , carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, ranimnustine, calicheamicin, calicheamicin γ1, calicheamicin ω1, dynemycin, dynemycin A, clodronate, esp eramycin, neokarzinostatin chromophore, aclacinomysin, actinomycin, autrarmycin (authrarmycin), azaserin, bleomycin, actinomycin C, carabitsin, carminomycin, carzinophyllin, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, adriamycin, morpholino adriamycin, cyanomorpholino adriamycin, 2-pyrrolino-adriamycin, liposomal adriamycin, deoxyadriamycin, epirubicin, esorubicin, marcellomycin, mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycin, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rhodorubicin, streptoxidin, streptonigrin, streptonigrin zinostatin, zorubicin, 5-fluorouracil, denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate, fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprin, thioguanine, ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocytabine, floxuridine, floxuridine , epitiostanol, mepitiostane, testolactone, aldophosphamide glycoside, mitotane, trilostane, folinic acid, aceglaton, Aldophosphamide Glycoside, Aminolevulinic Acid, Eniluracil, Amsacrine, Bestrabucil, Bisantrene, Edatraxate, Defofamine, Demecolcine, Diaziquone, Elformitin, Elliptinium Acetate, Ethoglucid, Gallium Nitrate, Hydroxyurea, Lentinan, Lonidamine, Maytansine, Ansamitocin, Mitoguazone, Mitoxantrone, Nitramopitanthrone, Nitramopitanthrone, Nitramopitanthrone, pentostatin, fenamet, pyrarubicin, losoxantrone, 2-ethyl hydrazide, procarbazine, polysaccharide-k, razoxane, rizomycin, sisofiran, spirogermanium, tenuazonic acid, triaziquone, 2,2',2''-trichlorotriethylamine, T-2 toxin, verracurin A , roridin A, and anguidin, urethane, vindesine, dacarbazine, mannomustine, dibromomannite, mitolactol, pipobroman, cytosine anhydrous, arabinoside, cyclophosphamide, thiotepa, paclitaxel, albumin-engineered paclitaxel nanoparticulate formulation, docetaxel, chlorambucil, gemcitabine, 6-thioguanine , mercaptopurine, cisplatin, carboplatin, vinblastine, platinum, etoposide, ifosfamide, mitoxantrone, vincristine, vinorelbine, mitoxantrone, teniposide, edatraxate, downom icin, aminopterin, xeloda, ibandronate, CPT-11, topoisomerase inhibitor RFS 2000, difluoromethylornithine, retinoic acid, capecitabine, or any pharmaceutically acceptable salt, solvate or acid thereof;
(б) монокин, лимфокин, традиционный полипептидный гормон, паратиреоидный гормон, тироксин, релаксин, прорелаксин, гликопротеиновый гормон, фолликулостимулирующий гормон, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, печеночный фактор роста, фактор роста фибробластов, пролактин, плацентарный лактоген, фактор некроза опухоли-α, фактор некроза опухоли-β, мюллерово ингибирующее вещество, пептид, родственный мышиному гонадотропину, ингибин, активин, фактор роста эндотелия сосудов, тромпопоэтин, эритропоэтин, остеоиндуктивный фактор, интерферон, интерферон-α, интерферон-β, интерферон-γ, колониестимулирующий фактор («CSF»), макрофагальный CSF, гранулоцитарно-макрофагальный CSF, гранулоцитарный CSF, интерлейкин (IL), IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, фактор некроза опухоли, TNF-α, TNF-β, полипептидный фактор, LIF, лиганд kit или любую их комбинацию;(b) monokine, lymphokine, traditional polypeptide hormone, parathyroid hormone, thyroxin, relaxin, prorelaxin, glycoprotein hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone, luteinizing hormone, hepatic growth factor, fibroblast growth factor, prolactin, placental lactogen, tumor necrosis factor-α , tumor necrosis factor-β, müllerian inhibitory substance, mouse gonadotropin-related peptide, inhibin, activin, vascular endothelial growth factor, trompopoetin, erythropoietin, osteoinductive factor, interferon, interferon-α, interferon-β, interferon-γ, colony stimulating factor ( "CSF"), macrophage CSF, granulocyte-macrophage CSF, granulocyte CSF, interleukin (IL), IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL -7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, tumor necrosis factor, TNF-α, TNF-β, polypeptide factor, LIF, kit ligand, or any combination thereof;
(в) дифтерийный токсин, ботулинический токсин, столбнячный токсин, дизентерийный токсин, холерный токсин, аманитин, производные аманитина, α-аманитин, пирролобензодиазепин, производные пирролобензодиазепина, тетродотоксин, бреветоксин, сигуатоксин, рицин, токсин AM, микротубулин лизин, гелданамицин, майтанзиновое соединение, калихеамицин, даунорубицин, адриамицин, метотрексат, виндезин, SG2285, доластатин, аналог доластатина, ауристатин, криптофицин, камптотецин, производное и метаболит камптотецина, ризомицин, производное ризомицина, СС-1065, аналог или производное СС-1065, дуокармицин, энедииновые антибиотики, эсперамицин, эпотилон, азонафид, аплидин, анатоксин или любую их комбинацию;(c) diphtheria toxin, botulinum toxin, tetanus toxin, dysentery toxin, cholera toxin, amanitin, amanitin derivatives, α-amanitin, pyrrolobenzodiazepine, pyrrolobenzodiazepine derivatives, tetrodotoxin, brevetoxin, ciguatoxin, ricin, toxin AM, microtubulin lysine, geldanamycin, maytansine compound , calicheamicin, daunorubicin, adriamycin, methotrexate, vindesine, SG2285, dolastatin, dolastatin analogue, auristatin, cryptophycin, camptothecin, camptothecin derivative and metabolite, rizomycin, rizomycin derivative, CC-1065, CC-1065 analogue or derivative, duocarmycins, enediine antibiotics, esperamycin, epothilone, azonafid, aplidin, toxoid, or any combination thereof;
(г) аффинный лиганд, где аффинный лиганд представляет собой субстрат, ингибитор, стимулятор, нейромедиатор, радиоактивный изотоп или любую их комбинацию;(d) an affinity ligand, where the affinity ligand is a substrate, inhibitor, stimulant, neurotransmitter, radioactive isotope, or any combination thereof;
(д) радиоактивную метку, 32Р, 35S, флуоресцентный краситель, электронно-плотный реагент, фермент, биотин, стрептавидин, дигитоксин, гаптен, иммуногенный белок, молекулу нуклеиновой кислоты, имеющую последовательность, комплементарную мишени, или любую их комбинацию;(e) a radioactive label, 32 P, 35 S, a fluorescent dye, an electron-dense reagent, an enzyme, biotin, streptavidin, digitoxin, hapten, an immunogenic protein, a nucleic acid molecule having a sequence complementary to the target, or any combination thereof;
(е) иммуномодулирующее соединение, противораковый агент, противовирусный агент, антибактериальный агент, противогрибковый агент и противопаразитарный агент или любую их комбинацию;(e) an immunomodulatory compound, an anticancer agent, an antiviral agent, an antibacterial agent, an antifungal agent, and an antiparasitic agent, or any combination thereof;
(ж) тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, налоксифен, LY117018, онапристон или торемифен;(g) tamoxifen, raloxifene, droloxifene, 4-hydroxy tamoxifen, trioxifene, naloxifene, LY117018, onapristone, or toremifene;
(з) 4(5)-имидазол, аминоглутетимид, мегестрол ацетат, экземестан, летрозол или анастрозол;(h) 4(5)-imidazole, aminoglutethimide, megestrol acetate, exemestane, letrozole or anastrozole;
(и) флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид, госерелин или троксацитабин;(i) flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, goserelin or troxcitabine;
(к) ингибитор ароматазы;(j) an aromatase inhibitor;
(л) ингибитор протеинкиназы;(k) a protein kinase inhibitor;
(м) ингибитор липидкиназы;(m) a lipid kinase inhibitor;
(и) антисмысловой олигонуклеотид;(i) an antisense oligonucleotide;
(о) рибозим;(o) ribozyme;
(п) вакцину; и(o) a vaccine; and
(р) антиангиогенный агент.(p) an anti-angiogenic agent.
В некоторых воплощениях описания настоящего изобретения "активное лекарственное средство" выбрано из группы, состоящей из: майтанзинов, ингибиторов V-АТФазы, проапоптотических агентов, ингибиторов Be12, ингибиторов McL1, ингибиторов HSP90 (белка теплового шока 90), ингибиторов IAP (ингибитора активатора плаз миноге на), ингибиторов mTOr (мишени рапамицина в клетках млекопитающих), стабилизаторов микротрубочек, дестабилизаторов микротрубочек, ауристатинов, доластатинов, MetAP (метионин аминопептидаза), ингибиторов выхода из ядра белка CRM1, ингибиторов DPPIV (дипептидилпептидазы IV), ингибиторов протеасомы, ингибиторов реакции переноса фосфорила в митохондриях, ингибиторов синтеза белка, киназных ингибиторов, ингибиторов CDK2 (циклинзависимой киназы 2), ингибиторов CDK9, кинезиновых ингибиторов, ингибиторов HDAC (деацетилазы гистонов), агентов, повреждающих ДНК, агентов, алкилирующих ДНК, агентов, интеркалирующих ДНК, агентов, связывающихся с малой бороздкой ДНК, ингибиторов DHFR (дигидрофолатредуктазы), а также доластатиновых пептидов, предшественников витамина А и фолиевой кислоты.In some embodiments of the description of the present invention, the "active drug" is selected from the group consisting of: maytansines, V-ATPase inhibitors, pro-apoptotic agents, Be12 inhibitors, McL1 inhibitors, HSP90 (heat shock protein 90) inhibitors, IAP inhibitors na), mTOr inhibitors (mammalian targets of rapamycin), microtubule stabilizers, microtubule destabilizers, auristatins, dolastatins, MetAP (methionine aminopeptidase), CRM1 core exit inhibitors, DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitors, proteasome inhibitors, phosphoryl transfer reaction inhibitors in mitochondria, protein synthesis inhibitors, kinase inhibitors, CDK2 (cyclin-dependent kinase 2) inhibitors, CDK9 inhibitors, kinesin inhibitors, HDAC (histone deacetylase) inhibitors, DNA damaging agents, DNA alkylating agents, DNA intercalating agents, binding agents minor groove DNA, DHFR inhibitors (digid rofolate reductase), as well as dolastatin peptides, precursors of vitamin A and folic acid.
В некоторых воплощениях в соответствии с описанием настоящего изобретения "активное лекарственное средство" представляет собой цитотоксическое лекарственное средство (например, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, алкалоид), иммуностимулятор или радиоизотоп. Предпочтительно, лекарственное средство может быть выбрано из группы, состоящей из аманитинов, антрациклинов, баккатинов, камптотецинов, цематотинов, колхицинов, колцемидов, комбретастатинов, криптофицинов, дискодермолидов, доцетаксела, доксорубицина, эхиномицинов, элеутеробинов, эпотилонов, эстрамустинов, лекситропсинов, майтанзинов, метотрексата, нетропсинов, пуромицинов, ризоксинов, таксанов, тубулизинов или алкалоидов барвинка. Более предпочтительно, лекарственное средство может быть выбрано из группы, состоящей из MMAD (монометилауристатина D) и его производных, ММАЕ (монометилауристатина Е) и его производных, MMAF (монометилауристатина F) и его производных, мерденсинового производного M1, мертансинового производного М4, дуокармицина и его производных, калихеамицина и его производных, PBDA (пирролобензодиазепинов), доксорубицина, алкалоидов барвинка, метотрексата, винбластина, даунорубицина и его производных, тубулинсинов и их производных.In some embodiments, as used herein, the "active drug" is a cytotoxic drug (eg, an antimetabolite, antineoplastic antibiotic, an alkaloid), an immunostimulant, or a radioisotope. Preferably, the drug may be selected from the group consisting of amanitins, anthracyclines, baccatins, camptothecins, cematotins, colchicines, colcemids, combretastatins, cryptophycins, discodermolides, docetaxel, doxorubicin, echinomycins, eleutherobins, epothilones, estramustines, lexytropsins, maytansines, methotrexate, netropsins, puromycins, rhizoxins, taxanes, tubulisins or vinca alkaloids. More preferably, the drug may be selected from the group consisting of MMAD (monomethylauristatin D) and its derivatives, MMAE (monomethylauristatin E) and its derivatives, MMAF (monomethylauristatin F) and its derivatives, merdensin derivative M1, mertansin derivative M4, duocarmycin and its derivatives, calicheamicin and its derivatives, PBDA (pyrrolobenzodiazepines), doxorubicin, vinca alkaloids, methotrexate, vinblastine, daunorubicin and its derivatives, tubulinsins and their derivatives.
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой майтанзин или майтанзиноиды. Майтанзин ингибирует клеточную пролиферацию путем ингибирования тубулина, образующего микротрубочку (Science 1975, 189, 1002-1005; US 5208020). Майтанзиноиды представляют собой производные майтанзина. Как майтанзин, так и майтанзиноиды являются в высокой степени цитотоксическими, но они имеют существенные ограничения в отношении клинического применения при терапии рака, главным образом вследствие низкой селективности этих молекул в отношении опухоли. Тем не менее, указанная высокая цитотоксичность делает их предпочтительными группировками лекарственного средства для конъюгатов антитело-лекарственное средство. Ниже приведены майтанзин, майтанзиноиды и три молекулярные структуры майтанзиноидов, которые часто используют в применениях конъюгатов антитело-лекарственное средство.In some specific embodiments, the "active drug" is maytansine or maytansinoids. Maytansine inhibits cell proliferation by inhibiting microtubule forming tubulin (Science 1975, 189, 1002-1005; US 5208020). Maytansinoids are derivatives of maytansine. Both maytansine and maytansinoids are highly cytotoxic, but they have significant limitations in clinical use in cancer therapy, mainly due to the low tumor selectivity of these molecules. However, this high cytotoxicity makes them the preferred drug moieties for antibody-drug conjugates. The following are maytansine, maytansinoids, and three maytansinoid molecular structures that are often used in antibody-drug conjugate applications.
Основное исходное вещество для синтеза майтанзиноидов представляет собой майтанзинол, который в основном получают путем гидролиза ансамитоцинов. Ансамитоцины можно получить путем ферментации. Об ансамитоциновых производных (WO 2012/061590) и аланил майтанзиноле (US 2012/0121615) также сообщали как о лекарственном средстве для конъюгатов антитело-лекарственное средство.The main starting material for the synthesis of maytansinoids is maytansinol, which is mainly obtained by hydrolysis of ansamitocins. Ansamitocins can be obtained by fermentation. Ansamitocin derivatives (WO 2012/061590) and alanyl maytansinol (US 2012/0121615) have also been reported as a drug for antibody-drug conjugates.
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой ауристатины. Ауристатины представляют собой аналоги доластатина 10, который представляет собой биоактивный полипептид, выделенный из морского моллюска морского зайца (US 7498298). Доластатин 10 ингибирует полимеризацию тубулина путем связывания с тубулином (та же самая область связывания, что и для винкристина). Бее из доластатина 10, ауристатина РЕ и ауристатина Е представляют собой линейные полипептиды, содержащие четыре аминокислоты (три являются уникальными для доластатиновых соединений) и С-концевую амидную группу. Два типичных ауристатина: монометилауристатин Е (ММАЕ) и монометилауристатин F (MMAF) представляют собой предпочтительные группировки лекарственного средства для конъюгатов антитело-лекарственное средство.In some specific embodiments, the "active drug" is auristatins. Auristatins are analogues of dolastatin 10, which is a bioactive polypeptide isolated from the sea hare mollusk (US 7498298). Dolastatin 10 inhibits tubulin polymerization by binding to tubulin (same binding site as for vincristine). All of dolastatin 10, auristatin PE and auristatin E are linear polypeptides containing four amino acids (three are unique to dolastatin compounds) and a C-terminal amide group. Two exemplary auristatins, monomethylauristatin E (MMAE) and monomethylauristatin F (MMAF) are preferred drug moieties for antibody-drug conjugates.
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой тубулизины. Тубулизины представляют собой класс природных продуктов, экстрагированных из миксобактерий, которые могут эффективно ингибировать полимеризацию тубулина и, таким образом, обладают антимитотической активностью. Среди тубулизинов тубулизин D обладает наилучшей активностью. Тубулизин D представляет собой тетрапептидное соединение, которое содержит O-ацил/N,O-ацетальные функциональные группы в своей структуре и, таким образом, он является нестабильным в кислых и основных условиях. В US 2011/0021568 и US 2013/0224228, соответственно, раскрыты серии аналогов тубулизина, в которых вышеупомянутые лабильные функциональные группы удалены, при том, что сохраняется высокая жизнеспособность клетки.In some specific embodiments, the "active drug" is tubulizins. Tubulisins are a class of natural products extracted from myxobacteria that can effectively inhibit tubulin polymerization and thus have antimitotic activity. Among tubulizins, tubulisin D has the best activity. Tubulisin D is a tetrapeptide compound that contains O-acyl/N,O-acetal functional groups in its structure and thus is unstable under acidic and basic conditions. US 2011/0021568 and US 2013/0224228, respectively, disclose a series of tubulisin analogues in which the aforementioned labile functional groups are removed while maintaining high cell viability.
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой калихеамицины. Калихеамицины представляют собой противоопухолевые антибиотики, которые вызывают апоптоз посредством связывания с малой бороздкой ДНК и способствуют расщеплению двуцепочечной ДНК по специфическому сайту. Калихеамицины обладают высокой активностью на субпикомолярном уровне in vitro при низком терапевтическом индексе, что препятствует их клиническим применениям Тем не менее, указанная высокая активность делает их идеальными кандидатами для конъюгатов антитело-лекарственное средство (таких как гемгузумаб и инотузумаб озогамицин).In some specific embodiments, the "active drug" is calicheamicins. Calicheamycins are anticancer antibiotics that induce apoptosis by binding to the minor groove of DNA and promote cleavage of double-stranded DNA at a specific site. Calicheamycins have high sub-picomolar activity in vitro with a low therapeutic index, which precludes their clinical applications. However, this high activity makes them ideal candidates for antibody-drug conjugates (such as gemguzumab and inotuzumab ozogamicin).
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой доксорубицины. Доксорубицин используют в качестве химиотрепаветического лекарственного средства, поскольку он может интеркалировать в структуру двойной спирали ДНК для блокирования репликации ДНК. Теи не менее, вследствие низкой цитотоксичности доксорубицинов (для раковых клеточных линий, имеющих происхождение из человека, медиана ингибирующей концентрации составляет 0,1-0,2 микромоль, тогда как цитотоксические лекарственные средства для конъюгатов антитело-лекарственное средство обычно обладают субнаномолярным уровнем активности), его не используют широко в коньюгатах антитело-лекарственное средство.In some specific embodiments, the "active drug" is doxorubicins. Doxorubicin is used as a chemotherapeutic drug because it can intercalate into the DNA double helix structure to block DNA replication. However, due to the low cytotoxicity of doxorubicins (for human-derived cancer cell lines, the median inhibitory concentration is 0.1-0.2 micromoles, while cytotoxic drugs for antibody-drug conjugates usually have a subnanomolar level of activity), it is not widely used in antibody-drug conjugates.
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой бензодипирролы (дуокармицины, СС-1065 и тому подобные) и другие циклопропапирролоинд-4-оновые (CPI) производные. Эти соединения представляют собой сильные агенты в отношении связывания и алкилирования малой бороздки ДНК. Циклопропабензиндол-4-оновые (CBI) аналоги обладают более стабильной химической структурой, более высокой биологической активностью, и их легче синтезировать по сравнению с родительскими соединениями, содержащими природные CPI алкилированные субъединицы. Типичное производное CBI представляет собой фенольное защищенное гидроксилом производное CBI (см. фигуру ниже) с ослабленной токсичностью пролекарства и увеличенной растворимостью в воде.In certain specific embodiments, the "active drug" is benzodipyrroles (duocarmycins, CC-1065, and the like) and other cyclopropapyrroloin-4-one (CPI) derivatives. These compounds are potent agents for binding and alkylating the minor groove of DNA. The cyclopropabenzindol-4-one (CBI) analogs have a more stable chemical structure, higher biological activity, and are easier to synthesize than parent compounds containing naturally occurring CPI alkylated subunits. An exemplary CBI derivative is a phenolic hydroxyl-protected CBI derivative (see figure below) with reduced prodrug toxicity and increased water solubility.
В некоторых конкретных воплощениях "активное лекарственное средство" представляет собой пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепины (PBD) или димеры PBD. PBD представляют собой класс природных продуктов, продуцируемых стрептомицетами, и его уникальная особенность заключается в способности образовывать не скрученные ковалентные присоединения в малой бороздке ДНК, конкретно в последовательности пурин-гуанин-пурин. Использование PBD в качестве малой молекулы для нацеливания на последовательности ДНК и в качестве нового противоракового и антибактериального лекарственного средства привлекает растущий интерес (Biochemistry 2008, 47, 11818-11829). Гибкая углеродная цепь используется для связывания С8/С8' гидроксильных групп двух единиц PBD, и получающийся в результате димер обладает усиленной биологической активностью (WO 2011/130616). Полагают, что димер PBD может образовывать селективное в отношении последовательности повреждение ДНК, такое как обратимое 5'-Pu-GATC-Py-3' межцепочечное перекрестное связывание, приводящее к его биологической активности. Было доказано, что эти соединения представляют собой очень сильные цитотоксические лекарственные средства и могут быть использованы в качестве кандидатов для конъюгатов антитело-лекарственное средство.In some specific embodiments, the "active drug" is pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBD) or PBD dimers. PBDs are a class of natural products produced by Streptomycetes and are unique in their ability to form non-twisted covalent attachments in the minor groove of DNA, specifically in the purine-guanine-purine sequence. The use of PBD as a small molecule for targeting DNA sequences and as a new anticancer and antibacterial drug is attracting growing interest (Biochemistry 2008, 47, 11818-11829). A flexible carbon chain is used to link the C8/C8' hydroxyl groups of the two PBD units and the resulting dimer has enhanced biological activity (WO 2011/130616). It is believed that the PBD dimer can form sequence-selective DNA damage, such as reversible 5'-Pu-GATC-Py-3' interstrand cross-linking, resulting in its biological activity. These compounds have been shown to be very potent cytotoxic drugs and can be used as candidates for antibody-drug conjugates.
В других конкретных примерах "активное лекарственное средство" не ограничивается классами, упомянутыми выше, но также включает все лекарственные средства, подходящие для конъюгатов антитело-лекарственное средство.In other specific examples, "active drug" is not limited to the classes mentioned above, but also includes all drugs suitable for antibody-drug conjugates.
Термин "фармацевтическая композиция" в описании настоящего изобретения обозначает комбинацию по меньшей мере одного лекарственного средства и возможно фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента, которые комбинированы вместе для достижения конкретной задачи. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция включает комбинации, которые разделены во времени и/или пространственно, до тех пор, пока они обладают способностью действовать вместе для достижения задач в соответствии с описанием настоящего изобретения. Например, компоненты фармацевтической композиции можно вводить субъекту в совокупности или по отдельности. Когда компоненты фармацевтической композиции вводят субъекту по отдельности, эти компоненты можно вводить субъекту одновременно или последовательно. Предпочтительно, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой воду, забуференный водный раствор, изотонический солевой раствор, такой как PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор), глюкозу, маннит, декстрозу, лактозу, крахмал, стеарат магния, целлюлозу, карбонат магния, 0,3% глицерин, гиалуроновую кислоту, этанол или полиалкиленгликоль, такой как полипропиленгликоль, триглицерид и тому подобное. Тип используемого фармацевтически приемлемого носителя зависит, в числе прочего, от того, готовят ли композицию в соответствии с описанием настоящего изобретения для перорального, интраназального, внутрикожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Композиция в соответствии с описанием настоящего изобретения может содержать увлажнитель, эмульгатор или буферное вещество в качестве добавки.The term "pharmaceutical composition" in the description of the present invention means a combination of at least one drug and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, which are combined together to achieve a specific goal. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes combinations that are separated in time and/or space, as long as they have the ability to work together to achieve the objectives in accordance with the description of the present invention. For example, the components of a pharmaceutical composition can be administered to a subject in combination or separately. When the components of a pharmaceutical composition are administered to a subject separately, these components may be administered to the subject simultaneously or sequentially. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier is water, buffered aqueous solution, isotonic saline such as PBS (phosphate buffered saline), glucose, mannitol, dextrose, lactose, starch, magnesium stearate, cellulose, magnesium carbonate, 0.3% glycerol , hyaluronic acid, ethanol, or a polyalkylene glycol such as polypropylene glycol, triglyceride, and the like. The type of pharmaceutically acceptable carrier used depends, among other things, on whether the composition is prepared in accordance with the description of the present invention for oral, intranasal, intradermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration. The composition in accordance with the description of the present invention may contain a humectant, emulsifier or buffer agent as an additive.
Фармацевтическая композиция, вакцина или фармацевтический препарат в соответствии с описанием настоящего изобретения можно вводить посредством любого подходящего пути, например вводить перорально, назально, внутрикожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно.A pharmaceutical composition, vaccine, or pharmaceutical formulation as described herein may be administered by any suitable route, such as orally, nasally, intradermally, subcutaneously, intramuscularly, or intravenously.
Термин "эффективное количество" в описании настоящего изобретения охватывает количество, достаточное для уменьшения интенсивности или предупреждения симптома или состояния медицинского заболевания. Эффективное количество также обозначает количество, достаточное для того, чтобы обеспечить или облегчить диагностику. Эффективное количество для конкретного пациента или ветеринарного субъекта может варьировать в зависимости от факторов, таких как состояние, подлежащее лечению, общее состояние здоровья пациента, методологического пути и вводимой дозы, и тяжести побочных эффектов. Эффективное количество может представлять собой максимальную дозу или схему дозирования, которая позволяет избежать значительных побочных эффектов или токсических эффектов.The term "effective amount" in the description of the present invention covers an amount sufficient to reduce the intensity or prevent the symptom or condition of a medical disease. An effective amount also means an amount sufficient to permit or facilitate diagnosis. The effective amount for a particular patient or veterinary subject may vary depending on factors such as the condition being treated, the general health of the patient, the route and dose administered, and the severity of side effects. An effective amount may be the maximum dose or dosage regimen that avoids significant side effects or toxic effects.
ПримерыExamples
Описание настоящего изобретения дополнительно проиллюстрировано ниже в сочетании с конкретными примерами. Следует понимать, что примеры использованы исключительно для иллюстрации описания настоящего изобретения, и не предполагается, что они ограничивают объем настоящего изобретения. Экспериментальные способы в следующих примерах, в которых не уточнены конкретные условия, обычно осуществляются в соответствии с обычными условиями или в соответствии с условиями, рекомендованными производителем, и реактивы неуточненного происхождения представляют собой обычные реактивы, имеющиеся в продаже. Если не указано иное, то все процентные доли, доли, отношения или части представляют собой массовые.The description of the present invention is further illustrated below in conjunction with specific examples. It should be understood that the examples are used solely to illustrate the description of the present invention, and are not intended to limit the scope of the present invention. The experimental methods in the following examples, where specific conditions are not specified, are generally carried out under normal conditions or under conditions recommended by the manufacturer, and reagents of unspecified origin are common commercially available reagents. Unless otherwise indicated, all percentages, parts, ratios, or parts are by weight.
Единица массы по объему в описании настоящего изобретения хорошо известна специалистам в данной области техники и, например, относится к массе растворенного вещества в 100 мл раствора.The unit of mass by volume in the description of the present invention is well known to those skilled in the art and, for example, refers to the mass of a solute in 100 ml of a solution.
Если не определено иное, то все используемые здесь дисциплины и научные термины имеют такие же значения, как известные специалистам в данной области техники. Кроме того, в способах в соответствии с описанием настоящего изобретения можно использовать любые способы и вещества, схожие с изложенными или эквивалентные изложенным. Предпочтительные описанные здесь примеры и вещества приведены исключительно для иллюстративных задач.Unless otherwise defined, all disciplines and scientific terms used herein have the same meanings as known to those skilled in the art. In addition, in the methods in accordance with the description of the present invention, you can use any methods and substances similar to those set forth or equivalent to those set forth. The preferred examples and materials described herein are for illustrative purposes only.
Пример 1. Получение соединения 1Example 1 Preparation of Compound 1
145,4 мг малеимидокапроновой кислоты растворяли в 10 мл DMF (диметилформамид), добавляли 244,7 мг HATU (1-бис(диметиламино)метилен-1Н-1,2,3-триазоло-4,5-b-пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат) и 226 мкл DIPEA (диизопропилэтиламин) и перемешивали при комнатной температуре. 201,9 мг MMAF (монометилауристатин F) растворяли в 5 мл DMF (диметилформамид) и медленно по каплям добавляли в вышеприведенную реакционную систему, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 90,3 мг продукта (малеимидокапроил-MMAF, Mc-MMAF), с выходом 36%. LC-MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): (М+Н)+ 924,8, (М-Н)- 923,2.145.4 mg of maleimidocaproic acid was dissolved in 10 ml of DMF (dimethylformamide), 244.7 mg of HATU (1-bis(dimethylamino)methylene-1H-1,2,3-triazolo-4,5-b-pyridinium-3-) was added oxide-hexafluorophosphate) and 226 μl of DIPEA (diisopropylethylamine) and stirred at room temperature. 201.9 mg of MMAF (monomethylauristatin F) was dissolved in 5 ml of DMF (dimethylformamide) and slowly added dropwise to the above reaction system, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to give 90.3 mg of product (maleimidocaproyl-MMAF, Mc-MMAF), in 36% yield. LC-MS (liquid chromatography/mass spectrometry): (M+H) + 924.8, (M-H) - 923.2.
36,1 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 1,5 мл DMF, добавляли 5,6 мг Cys-Cys и 2,1 мкл DIPEA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 1,1 мг Cys-Cys и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 17,7 мг сукцинимидилового эфира 6-(малеимидо)капроновой кислоты и 25 мкл DIPEA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 20,0 мг соединения 1 с выходом 45%. LC-MS: (М+2Н)2+ 1134,1, (М-2Н)2- 1132,2.36.1 mg maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 1.5 ml DMF, 5.6 mg Cys-Cys and 2.1 μl DIPEA were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. stirred at room temperature for 2 hours. 17.7 mg of 6-(maleimido)caproic acid succinimidyl ester and 25 μl of DIPEA were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to obtain 20.0 mg of compound 1 with a yield of 45%. LC-MS: (M+2H) 2+ 1134.1, (M-2H) 2- 1132.2.
Пример 2. Получение соединения 2Example 2 Preparation of Compound 2
Малеимидокапроил-MMAF получали в соответствии со способом Примера 1. 40,1 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 1,5 мл DMF, добавляли 4,4 мг Cys-Cys-Cys и 2,1 мкл DIPEA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 1,8 мг Cys-Cys-Cys и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 0,9 мг Cys-Cys-Cys и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 13,5 мг сукцинимидилового эфира 6-(малеимидо)капроновой кислоты и 21 мкл DIPEA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 23,1 мг соединения 2 с выходом 49%. LC-MS: (М+3Н)3+ 1648,4, (М-3Н)3- 1646,3.Maleimidocaproyl-MMAF was prepared according to the method of Example 1. 40.1 mg of maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 1.5 ml of DMF, 4.4 mg of Cys-Cys-Cys and 2.1 μl of DIPEA were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours 1.8 mg of Cys-Cys-Cys was added and the reaction was continued at room temperature for 2 hours. 0.9 mg of Cys-Cys-Cys was added and the reaction was continued at room temperature for 2 hours. 6-(maleimido)caproic acid succinimidyl ester and 21 μl of DIPEA and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to obtain 23.1 mg of compound 2 with a yield of 49%. LC-MS: (M+3H) 3+ 1648.4, (M-3H) 3-1646.3 .
Пример 3. Получение соединения 3Example 3 Preparation of Compound 3
Малеимидокапроил-MMAF получали в соответствии со способом Примера 1. 31,6 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 2 мл DMF и затем добавляли 3,9 мг Cys-Cys и 2,9 мкл DIPEA, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли 1,2 мг Cys-Cys и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,8 мг Cys-Cys и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. 12,1 мг 1,3,5-триакрилоилгексагидро-1,3,5-триазин-меркаптоуксусной кислоты и 10,4 мг TSTU растворяли в 1,5 мл DMF и добавляли 17 мкл DIPEA, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь добавляли в вышеприведенную реакционную систему и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 18,4 мг соединения 3 с выходом 29%. LC-MS: (М+2Н)2+ 1199,3, (М-2Н)2- 1197,4.Maleimidocaproyl-MMAF was prepared according to the method of Example 1. 31.6 mg of maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 2 ml of DMF and then 3.9 mg of Cys-Cys and 2.9 μl of DIPEA were added, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 1.2 mg of Cys-Cys was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 0.8 mg of Cys-Cys was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 1,3,5-triazine-mercaptoacetic acid and 10.4 mg TSTU were dissolved in 1.5 ml DMF and 17 μl DIPEA was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then added to the above reaction system and stirred at room temperature. temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to obtain 18.4 mg of compound 3 with a yield of 29%. LC-MS: (M+2H) 2+ 1199.3, (M-2H) 2-1197.4 .
Пример 4. Получение соединения 4Example 4 Preparation of Compound 4
Малеимидокапроил-MMAF получали в соответствии со способом Примера 1. 55,0 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 1,5 мл N,N-диметилформамида, добавляли 11,6 мг Cys-Cys и 4,3 мкл N,N-диизопропилэтиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. 36,1 мг MP2-PNP (2-(2-малеимидоэтокси)этил(4-нитрофенил)карбоната) добавляли в реакционную систему, затем добавляли 51 мкл N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 18,0 мг соединения 4 с выходом 27%. LC-MS: (M+2H)2+ 1142,3, (M-2H)2- 1141,1.Maleimidocaproyl-MMAF was prepared according to the method of Example 1. 55.0 mg of maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 1.5 ml of N,N-dimethylformamide, 11.6 mg of Cys-Cys and 4.3 μl of N,N-diisopropylethylamine were added and mixed at room temperature for 3 hours. 36.1 mg of MP2-PNP (2-(2-maleimidoethoxy)ethyl(4-nitrophenyl)carbonate) was added to the reaction system, then 51 μl of N,N-diisopropylethylamine was added and the mixture was stirred at room temperature. temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to obtain 18.0 mg of compound 4 with a yield of 27%. LC-MS: (M+2H) 2+ 1142.3, (M-2H) 2- 1141.1.
Пример 5. Получение соединения 5Example 5 Preparation of Compound 5
Малеимидокапроил-MMAF получали в соответствии со способом Примера 1. 55,0 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 1,5 мл N,N-диметилформамида, добавляли 11,6 мг Cys-Cys и 4,3 мкл N,N-диизопропилэтиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. 71,0 мг Mal-пропионамид-PEG8-пропионат-Osu добавляли в реакционную систему, затем добавляли 51 мкл N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 19,3 мг соединения 5 с выходом 28%, LC-MS: (М+2Н)2+ 1324,1, (М-2Н)2- 1324,0.Maleimidocaproyl-MMAF was prepared according to the method of Example 1. 55.0 mg of maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 1.5 ml of N,N-dimethylformamide, 11.6 mg of Cys-Cys and 4.3 μl of N,N-diisopropylethylamine were added and mixed at room temperature for 3 hours. 71.0 mg of Mal-propionamide-PEG8-propionate-Osu was added to the reaction system, then 51 μl of N,N-diisopropylethylamine was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to obtain 19.3 mg of compound 5 with a yield of 28%, LC-MS: (M+2H) 2+ 1324.1, (M-2H) 2- 1324.0.
Пример 6. Получение соединения 6Example 6 Preparation of Compound 6
Малеимидокапроил-MMAF получали в соответствии со способом Примера 1. 63,0 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 2,0 мл N,N-диметилформамида, добавляли 13,3 мг Cys-Cys и 4,8 мкл N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. 86,6 мг Mc-VC-PAB-PNP добавляли в реакционную систему и затем добавляли 58 мкл N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 47,4 мг соединения 6 с выходом 52%, LC-MS: (М+2Н)2+ 1336,0, (М-2Н)2- 1334,6.Maleimidocaproyl-MMAF was prepared according to the method of Example 1. 63.0 mg of maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 2.0 ml of N,N-dimethylformamide, 13.3 mg of Cys-Cys and 4.8 μl of N,N-diisopropylethylamine were added and the mixture stirred at room temperature for 3 hours. 86.6 mg of Mc-VC-PAB-PNP was added to the reaction system, and then 58 μl of N,N-diisopropylethylamine was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to give 47.4 mg of compound 6 in 52% yield, LC-MS: (M+2H) 2+ 1336.0, (M-2H) 2-1334.6 .
Пример 7. Получение соединения 7Example 7 Preparation of Compound 7
Малеимидокапроил-MMAF получали в соответствии со способом Примера 1. 46,6 мг малеимидокапроил-MMAF растворяли в 2,0 мл N,N-диметилформамида, добавляли 10,9 мг Cys-Cys и 3,6 мкл N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. 84,4 мг PY-MAA-VC-PAB-PNP добавляли в реакционную систему и затем добавляли 48 мкл N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очистку осуществляли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 31,0 мг соединения 7 с выходом 43%, LC-MS: (М+2Н)2+ 1401,2, (М-2Н)2- 1399,4.Maleimidocaproyl-MMAF was prepared according to the method of Example 1. 46.6 mg of maleimidocaproyl-MMAF was dissolved in 2.0 ml of N,N-dimethylformamide, 10.9 mg of Cys-Cys and 3.6 μl of N,N-diisopropylethylamine were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 84.4 mg of PY-MAA-VC-PAB-PNP was added to the reaction system and then 48 μl of N,N-diisopropylethylamine was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off at reduced pressure and purification was carried out by preparative liquid chromatography to obtain 31.0 mg of compound 7 with a yield of 43%, LC-MS: (M+2H) 2+ 1401.2, (M-2H) 2-1399.4 .
Пример 8. Получение конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC)Example 8 Preparation of Antibody-Drug Conjugates (ADC)
Общие способы синтеза конъюгатов антитело-лекарственное средство являются следующими.General methods for the synthesis of antibody-drug conjugates are as follows.
Способ А: Антитело против Her-2 разбавляли до получения раствора 10 мг/мл с использованием буфера PBS (рН=7,4), добавляли 2,4 молярных эквивалента ТСЕР и смесь перемешивали путем встряхивания в течение 1 часа. Добавляли 5,0 молярных эквивалентов линкер-лекарственное средство и смесь перемешивали путем встряхивания и давали возможность пройти реакции в течение 1 ч. После завершения реакции оставшиеся небольшие молекулы удаляли путем ультрафильтрации. Получающийся в результате раствор наносили на колонку для гидрофобной хроматографии (HIC-HPLC) для анализа DAR, распределения лекарственного средства и процентной доли свободного антитела.Method A: Anti-Her-2 antibody was diluted to a 10 mg/ml solution using PBS buffer (pH=7.4), 2.4 molar equivalents of TCEP was added and the mixture was stirred by shaking for 1 hour. 5.0 molar equivalents of the linker-drug was added and the mixture was stirred by shaking and allowed to react for 1 hour. After completion of the reaction, the remaining small molecules were removed by ultrafiltration. The resulting solution was applied to a hydrophobic chromatography (HIC-HPLC) column for DAR analysis, drug distribution and free antibody percentage.
Способ В: Антитело против Her-2 разбавляли до получения раствора 10 мг/мл с использованием буфера борная кислота-бура (рН=9), добавляли 5 молярных эквивалентов ТСЕР и смесь перемешивали путем встряхивания в течение 1 часа. Добавляли 6,0 молярных эквивалентов линкер-лекарственное средство и смесь перемешивали путем встряхивания и давали возможность пройти реакции в течение 3 ч. После завершения реакции оставшиеся небольшие молекулы удаляли путем ультрафильтрации. Получающийся в результате раствор наносили на колонку для гидрофобной хроматографии (HIC-HPLC) для анализа DAR, распределения лекарственного средства и процентной доли свободного антитела.Method B: Anti-Her-2 antibody was diluted to a 10 mg/ml solution using boric acid-borax buffer (pH=9), 5 molar equivalents of TCEP was added and the mixture was stirred by shaking for 1 hour. 6.0 molar equivalents of the linker-drug was added and the mixture was stirred by shaking and allowed to react for 3 hours. After completion of the reaction, the remaining small molecules were removed by ultrafiltration. The resulting solution was applied to a hydrophobic chromatography (HIC-HPLC) column for DAR analysis, drug distribution and free antibody percentage.
Следующие соединения получали посредством вышеприведенных общих способов получения ADC (А представляет собой антитело или его функциональный связывающий фрагмент, m равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8).The following compounds were obtained by the above general methods for obtaining ADC (A is an antibody or functional binding fragment, m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8).
Пример 9. Ингибирующее действие ADC в отношении линии опухолевых клеток SK-BR-3Example 9 Inhibitory effect of ADC on tumor cell line SK-BR-3
Опухолевые клетки SK-BR-3 (человеческие клетки рака молочной железы) разрушали и собирали путем центрифугирования. Клетки подсчитывали и разбавляли до клеточной суспензии 0,5-1,5×105 клеток/мл. 100 мкл клеточной суспензии добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета. Планшет инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. В следующие сутки добавляли ADC с 9 соответствующими градиентами концентраций, клетки без обработки ADC использовали в качестве контрольной группы. После 72 часов культивирования набор для подсчета Cell Counting Kit-8 (набор CCK-8 для краткости) использовали для анализа активности, и 96-лучночный планшет после развития окрашивания использовали для регистрации величины OD (оптической плотности) при 450 нм при помощи считывающего устройства для микропланшетов. Программное обеспечение Prism использовали для расчета IC50 (средней ингибирующей концентрации) на основе величин OD. Когда сглаженная кривая представляется как "S-curve" и R2≥0,95, тогда величина IC50 является подходящей и ее учитывают.Tumor cells SK-BR-3 (human breast cancer cells) were destroyed and collected by centrifugation. Cells were counted and diluted to a cell suspension of 0.5-1.5×10 5 cells/ml. 100 μl of cell suspension was added to each well of a 96-well plate. The tablet was incubated overnight in an incubator at 37°C with 5% CO 2 . On the following day, ADC was added with 9 appropriate concentration gradients, cells without ADC treatment were used as a control group. After 72 hours of culture, a Cell Counting Kit-8 (CCK-8 for short) was used for activity analysis, and a 96-well plate after staining development was used to record the OD (optical density) value at 450 nm using a reader for microplates. Prism software was used to calculate IC 50 (mean inhibitory concentration) based on OD values. When the smoothed curve is presented as "S-curve" and R 2 ≥0.95, then the IC 50 value is appropriate and taken into account.
Авторы изобретения отобрали ADC-0 с величиной DAR 3,87 (Сравнительный пример 1), ADC-0 с величиной DAR 7,18 (Сравнительный пример 2), ADC-10 с величиной DAR 4,3 (Сравнительный пример 3) и ADC-34 с величиной DAR 4,29 (Сравнительный пример 4) для экспериментов по ингибированию, проводимых на линии опухолевых клеток SK-BR-3. Величины IC50 для них представлены в Таблице 2.The inventors selected ADC-0 with a DAR value of 3.87 (Comparative Example 1), ADC-0 with a DAR value of 7.18 (Comparative Example 2), ADC-10 with a DAR value of 4.3 (Comparative Example 3), and ADC- 34 with a DAR value of 4.29 (Comparative Example 4) for inhibition experiments performed on the SK-BR-3 tumor cell line. The IC 50 values for them are presented in Table 2.
В Сравнительном примере 2 величина DAR увеличивалась до 7,18 посредством увеличения количества сайтов MMAF, связанных с антителом. По сравнению со Сравнительным примером 1, когда достигался такой же эффект, Сравнительный пример 2 может эффективно уменьшать использование антитела (то есть количество антитела в ADC, и если утрата антитела в способе синтеза не учитывается, то использование антитела равно концентрации ADC), тогда как использование MMAF увеличивается на 19,3%.In Comparative Example 2, the DAR value was increased to 7.18 by increasing the number of MMAF sites associated with the antibody. Compared with Comparative Example 1, when the same effect was achieved, Comparative Example 2 can effectively reduce the use of the antibody (that is, the amount of antibody in the ADC, and if the loss of the antibody in the synthesis method is not taken into account, then the use of the antibody is equal to the concentration of the ADC), while the use MMAF increases by 19.3%.
В Сравнительном примере 3 два MMAF были связаны с одним линкером и величина DAR (4,3) была сравнима с величиной DAR для Сравнительного примера 1 (3,87). По сравнению со Сравнительным примером 1, когда достигался такой же эффект, в Сравнительном примере 3 эффективно уменьшалось использование антитела на 65,9%, и использование MMAF на 24,3%.In Comparative Example 3, two MMAFs were linked to one linker and the DAR value (4.3) was comparable to the DAR value for Comparative Example 1 (3.87). Compared with Comparative Example 1, when the same effect was achieved, Comparative Example 3 effectively reduced antibody usage by 65.9% and MMAF usage by 24.3%.
В Сравнительном примере 4 три MMAF были связаны с одним линкером и величина DAR была сравнима с величиной DAR для Сравнительного примера 1. По сравнению со Сравнительным примером 1 в Сравнительном примере 4 эффективно уменьшалось использование антитела на 85,5%, и использование MMAF на 51,8%.In Comparative Example 4, three MMAFs were linked to one linker, and the DAR value was comparable to the DAR value for Comparative Example 1. Compared with Comparative Example 1, Comparative Example 4 effectively reduced antibody usage by 85.5%, and MMAF usage by 51. 8%.
Исходя из вышеприведенных данных по сравнению, ADC-10 и ADC-34 демонстрируют более высокую активность в отношении клеток. Этот эффект не является следствием только улучшенного эффекта ADC посредством увеличения количества MMAF в антителе. Он также демонстрирует, что в случае, когда ADC несет то же самое количество MMAF, путем связывания множества цитотоксических лекарственных средств с одним сайтом количество антитела и используемое количество лекарственных средств в значительной степени уменьшается, обеспечивая неожиданный технический эффект. И за счет одного сайта связывания с множеством лекарственных средств можно также эффективно улучшить однородность продуктов ADC и это способствует продукции лекарственного средства и процессу контроля качества.Based on the above data compared, ADC-10 and ADC-34 show a higher activity against cells. This effect is not due solely to the improved effect of ADC by increasing the amount of MMAF in the antibody. It also demonstrates that in the case where the ADC carries the same amount of MMAF, by binding multiple cytotoxic drugs to one site, the amount of antibody and the amount of drugs used are greatly reduced, providing an unexpected technical effect. And by having a single binding site with multiple drugs, the uniformity of ADC products can also be effectively improved, and this contributes to drug production and quality control process.
Описание настоящего изобретения проиллюстрировано конкретными примерами. Тем не менее, специалисту в данной области техники понятно, что описание настоящего изобретения не ограничено конкретными примерами, и специалисты в данной области техники могут осуществить различные модификации и изменения в объеме описания настоящего изобретения, и различные технические признаки, упомянутые в описании, можно комбинировать друг с другом в зависимости от сущности и объема описания настоящего изобретения. Такие модификации и вариации находятся в объеме описания настоящего изобретения.The description of the present invention is illustrated by specific examples. However, one skilled in the art will appreciate that the description of the present invention is not limited to specific examples, and those skilled in the art can make various modifications and changes within the scope of the description of the present invention, and various technical features mentioned in the description can be combined with each other. with the other depending on the essence and scope of the description of the present invention. Such modifications and variations are within the scope of the description of the present invention.
Claims (55)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910723947.8 | 2019-08-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021104563A RU2021104563A (en) | 2022-08-25 |
RU2787617C2 true RU2787617C2 (en) | 2023-01-11 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201790871A1 (en) * | 2014-11-11 | 2017-11-30 | Амуникс Оперэйтинг Инк. | TARED CONJUGATE COMPOSITIONS XTEN AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION |
EP3335734A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Industrial Technology Research Institute | Linker-drug and antibody-drug conjugate (adc) employing the same |
WO2018112253A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Multi-drug antibody drug conjugates |
WO2018116178A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates for ablating hematopoietic stem cells |
WO2019034176A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | 四川百利药业有限责任公司 | Camptothecin-antibody conjugate |
WO2019034177A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | 四川百利药业有限责任公司 | Antibody drug conjugate having two different drugs |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201790871A1 (en) * | 2014-11-11 | 2017-11-30 | Амуникс Оперэйтинг Инк. | TARED CONJUGATE COMPOSITIONS XTEN AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION |
WO2018112253A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Multi-drug antibody drug conjugates |
EP3335734A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Industrial Technology Research Institute | Linker-drug and antibody-drug conjugate (adc) employing the same |
WO2018116178A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates for ablating hematopoietic stem cells |
WO2019034176A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | 四川百利药业有限责任公司 | Camptothecin-antibody conjugate |
WO2019034177A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | 四川百利药业有限责任公司 | Antibody drug conjugate having two different drugs |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Fang,T.et al., Structurally defined αMHC‐II nanobody drug conjugates: a therapeutic and imaging system for B cell lymphoma. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(7), pp.2416-2420. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11596693B2 (en) | Antibody-drug conjugates and uses thereof | |
JP7262507B2 (en) | conjugation method | |
JP7423513B2 (en) | Anti-folate receptor α antibody conjugate and its use | |
ES2532635T3 (en) | Anthracycline conjugates, process for its preparation and its use as antitumor compounds | |
KR20140035393A (en) | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same | |
WO2022218331A1 (en) | Linkers, conjugates and applications thereof | |
US20200207859A1 (en) | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma | |
CN111989138B (en) | Humanized anti-Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) antibody drug conjugates | |
US20210393795A1 (en) | Compounds comprising cleavable linker and uses thereof | |
TWI807320B (en) | Drug conjugates containing alpha-enolase antibodies and uses thereof | |
RU2787617C2 (en) | Antibody-drug conjugates and their use | |
EP4321180A1 (en) | Antibody-drug conjugate including antibody against human cldn18.2, and use thereof | |
WO2021060439A1 (en) | Heterobifunctional monodispersed polyethylene glycol having peptide linker | |
US20220047716A1 (en) | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates | |
WO2024078612A1 (en) | Linker-payload compound, conjugates and applications thereof | |
CN117924503A (en) | Humanized anti-Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) antibody drug conjugates |