RU2787512C1 - Способ прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни. Проводят исследование сыворотки крови ребенка. У детей с эпилепсией в возрасте 3 и 6 месяцев в сыворотке крови определяют уровень антител к основному белку миелина и антител к миелинассоциированному гликопротеину. При концентрации антител к основному белку миелина 4,9 условных единиц оптической плотности (у.е.о.п.) и выше и антител к миелинассоциированному гликопротеину 1024,1 пг/мл и выше прогнозируют неблагоприятное течение эпилепсии у детей на первом году жизни. Способ обеспечивает возможность точного и достоверного прогноза неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни за счет определения в крови уровня антител к основному белку миелина и антител к миелинассоциированному гликопротеину. 3 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для оценки течения эпилепсии у детей на 1-м году жизни.

Эпилепсия - одна из самых распространенных и, зачастую, трудно фармакологически контролируемых хронических заболеваний нервной системы с частотой встречаемости от 0,3-2% в общей до 0,7-1% детской популяции. При неадекватном контроле за течением болезни, прогрессирование эпилепсии клинически выражается появлением и нарастанием степени тяжести различных когнитивных функций от умеренных до грубых интеллектуально - мнестических расстройств. Продолжительные и серийные эпилептические приступы и бессудорожная эпилептиформная активность в младенческом и раннем детском возрасте оказывают губительное воздействие на развивающийся мозг ребенка, вызывая грубую задержку психомоторного развития ребенка, инвалидизацию пациентов с низким качеством жизни.

В структуру патогенетического механизма судорожного синдрома вовлечены отделы мозга, входящие в аппарат нервной регуляции функций иммунной системы - гиппокамп и амигдалярный комплекс, что обусловливает неизбежность возникновения иммунологических расстройств у больных эпилепсией. Углубленные исследования патобиохимических и иммунологических механизмов этого заболевания с учетом ведущей роли изменений нейрональных мембран как одного из центральных механизмов эпилептизации нейронов и повреждении мозга при эпилепсии, позволит совершенствовать подходы к ранней диагностике и повышению эффективности лечения больных с различной степенью проградиентности эпилептического процесса.

В настоящее время ключевым моментом в патогенезе эпилептических приступов принято считать нарушение взаимоуравновешивающих влияний между возбуждающими и тормозными системами головного мозга со стойким нарушением практически всех видов медиаторного межнейронного взаимодействия, в том числе и пептидергического.

В настоящее время, метод рутинной ЭЭГ и ЭЭГ-видеомониторирования, ставаясь неинвазивным «золотым стандартом» и методом прижизненной диагностики с визуализацией фокуса поражения, становятся ценным источником информации о функциональном состоянии головного мозга и подконтрольной ему нейроиммунной системы, так как имеется экспериментальное подтверждение зависимости характера электрической активности структур мозга от уровня иммунодефицита (Крыжановский Г.Н., Магаев С.В., Макаров С.В., 1987). Возможность получения своевременной качественной оценки этих изменений для врача является ценной в плане определения клинической ситуации в целом. Количественные изменения ряда параметров ЭЭГ могут обнаружить тенденцию движения к критическим величинам и, следовательно, иметь прогностическое значение, что служит ориентиром соответствующей предупредительной терапии. Однако, в подавляющем числе случаев, это позволяет лишь диагностировать и фиксировать текущий эпилептиформный патологический процесс, не затрагивая более глубокую патофизиологическую сущность этого явления.

Главным преймуществом указанных методов является высокая точность, однако недостатками широкого использования являются технические сложности их осуществления с учетом контингента обследуемых больных (дети раннего возраста), в том числе использование медицинских приемов и специально обученного персонала, требующих обеспечения нахождения ребенка без движения на протяжении всей процедуры исследования.

Известен способ прогнозирования течения нервно-психических заболеваний (патент №2258934 от 10.11.2007), включающий забор крови и получение сыворотки, отличающийся тем, что получают тест-систему ELI-N-1 - сорбированные на планшеты для иммуноферментного анализа антигены нервной ткани или их иммунохимические аналоги, специфически связывающие аутоантитела с направленностью к антигенам нервной ткани, а также идиотипические антитела или их вариабельные участки, специфически связывающие соответствующие антигены нервной ткани, проводят иммуноферментный анализ и скрининг пациентов по уровню определяемых аутоантител, определяют в динамике уровень сывороточных антител к антигенам нервной ткани (ATI), уровень соответствующих антиидиотипических антител (АТ2), коэффициент I, представляющий собой отношение АТ2/АТ1, при этом, если интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из компонентов тест-системы не выходит за пределы от 65 до 135% по сравнению с реакцией эталонной сыворотки, а все определяемые коэффициенты I находятся в пределах 0,7-1,3, то данную сыворотку относят к группе №1 - норма - благоприятный прогноз; если интенсивность реакции выходит за пределы группы №1, но составляет не менее 40 и не более 180% по отношению к реакции эталонной сыворотки, или какой-либо из определяемых коэффициентов I выходит за пределы 0,7-1,3, но составляет не менее 0,5 и не более 1,5, то данную сыворотку относят к группе №2 - умеренные отклонения - повышенная вероятность обострения течения нервно-психических заболеваний; если интенсивность реакции выходит за пределы групп №1 и №2 или коэффициент I выходит за пределы 0,5-1,5, то данную сыворотку относят к группе №3 - резкие отклонения -высокая вероятность обострения течения нервно-психических заболеваний.

Недостатками способа являются:

1. Неточности и погрешности одномоментного определения нескольких иммунологических показателей, требующие забора достаточно большого объема периферической крови.

2. Необходимость осуществления повторного инвазивного вмешательства (забора крови) с целью контроля указанных параметров в динамике клинического наблюдения для определения прогноза течения заболевания.

3. Неспецифичность использования указанных диагностических маркеров для прогнозирования и диагностики эпилепсии.

Известен способ определения особенностей течения эпилепсии (патент №2637297 от 01.12.2017) на основе физиологических показателей методом логит-регрессионного анализа, отличающийся тем, что на основе показателей частоты альфа-колебаний электроэнцефалограммы в отведении 01, частоты кросскорреляционной функции электроэнцефалограммы в паре отведений 01-02, межпиковой амплитуды N75P100 зрительного вызванного потенциала в отведении Oz, межпиковой амплитуды N2P3 когнитивного вызванного потенциала Р300 в Cz, времени простой зрительно-моторной реакции для правой руки, среднего квадратичного отклонения вариабельности сердечного ритма, зарегистрированных у пациентов с эпилепсией при стандартных условиях при помощи уравнения регрессии, имеющего вид у=-5,57+0,86* частота альфа-колебаний электроэнцефалограммы в отведении 01-0,25* частота кросскорреляционной функции электроэнцефалограммы в паре отведений 01-02+0,16* межпиковая амплитуда N75P100 зрительного вызванного потенциала в отведении Oz+0,07* межпиковая амплитуда N2P3 когнитивного вызванного потенциала Р300 в Cz-0,01* среднее время простой зрительно моторной реакции + 0,02* среднее квадратичное отклонение вариабельности сердечного ритма и логит-преобразования Р=еу/(1-еу) определяют вероятность попадания пациента с эпилепсией в одну из групп, характеризующих пациентов с благоприятным или неблагоприятным течением эпилепсии.

Недостатками способа являются:

1. Сложная и трудоемкая статистико-математическая обработка полученных результатов, требующая специального программного обеспечения и квалификации персонала, выполняющего ее осуществление.

2. Использование трудоемких методик, технически сложно осуществимых у обследуемого контингента больных (дети раннего возраста).

3. Погрешности точного определения и трактовки полученных результатов при включении их в уравнение логит-регрессии.

Известен способ прогнозирования риска развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях у детей (патент РФ №2652967 от 03.05.2018). включающий выявление возбудителя заболевания и определение эпилептиформной активности на ЭЭГ, отличающийся тем, что в остром периоде заболевания после верификации этиологии заболевания определяют содержание альфа-1-антитрипсина в ликворе и проводят 2-часовой ЭЭГ-мониторинг и при установлении этиологии заболевания, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов или вирусом герпеса человека 6 типа, уровне альфа-1-антитрипсина в ликворе выше 0,045 г/л и регистрации на ЭЭГ очаговой эпилептиформной активности прогнозируют развитие симптоматической эпилепсии.

Недостатками способа являются:

1. Применение инвазивной методики (люмбальная пункция) для забора биологического материала (ликвора) с целью определения предложенных параметров.

2. Технические сложности осуществления, с учетом контингента обследуемых (дети раннего возраста), использование трудоемкой диагностической методики и специально обученного медицинского персонала.

3. Используемые показатели для прогноза не всегда являются точно определяемыми и однозначно трактуемыми у детей раннего возраста с различными формами симптоматической эпилепсии.

4. Обследование проводится только у детей с нейроинфекционными заболеваниями.

Известен способ прогнозирования течения органических поражений ЦНС у детей с герпесвирусными инфекциями (патент №2729988 от 13.08.2020), путем клинического, вирусологического и генетического обследования, основанный на выявлении в цельной крови и ликворе ребенка ДНК вируса герпеса 6 типа, генотипа А, В, их количественных характеристик с определением концентрации 104и более ДНК копий/мл, и при обнаружении вируса герпеса человека 6 типа генотипа А прогнозируют неблагоприятное прогредиентное течение, а при обнаружении вируса геопеса человека 6 типа генотипа В прогнозируют благоприятный исход заболевания.

Недостатками способа являются:

1. Использование инвазивной методики (люмбальная пункция) для забора биологического материала с целью определения обозначенных параметров.

2. Необходимость использования специального оборудования и обученного медицинского персонала для определения и интерпретации полученных результатов.

3. Используемые показатели для прогноза не всегда однозначно трактуемы у детей раннего возраста с судорожными приступами и очаговыми неврологическими симптомами.

Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что, несмотря на широкий диапазон методов диагностики поражения ЦНС с развитием судорожных приступов при различных патологических состояниях у детей раннего возраста, они дают возможность констатировать факт их наличия, не позволяя прогнозировать характер течения эпилепсии с учетом контингента обследованных пациентов.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ прогнозирования тяжести течения эпилепсии (патент №2499262 от 20.11.13), характеризующийся тем, что определяют спектр молекул средней массы в сыворотке крови пациентов до начала терапии, и при значениях фракции молекул средней массы, определяемых как оптическое поглощение Е при длине волны 230 нм, ниже 0,118 усл. ед. и значении нуклеарно-пептидарного коэффициента, определяемого как отношение оптического поглощения Е при длине волны 230 нм к оптическому поглощению Е при длине волны 254 нм, ниже 0,4 прогнозируют тяжелое течение эпилепсии.

К недостаткам данного способа следует отнести:

1. Трудоемкость осуществления предлагаемой методики с необходимостью использования специального оборудования и обученного медицинского персонала для определения и интерпретации полученных данных.

2. Необходимость проведения дополнительных математических расчетов (определение нуклеарно-пептидного коэффициента оптического поглощения молекул средней массы сыворотки крови при различной длине волны).

3. Используемые показатели для прогноза не всегда являются точно определяемыми и однозначно трактуемыми у детей раннего возраста с эпилепсией.

4. Определение предлагаемых параметров рекомендуют проводить до начала лекарственной (противосудорожной) терапии, то есть уже в дебюте заболевания (до постановки окончательного диагноза), что не всегда возможно осуществить в реальной клинической практике.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей заявляемого изобретения является разработка менее трудоемкого способа прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни при сохранении высокой точности.

Поставленная задача решается тем, что у детей в возрасте 3 и 6 месяцев, в сыворотке крови исследуют иммуноферментным методом факторы нейроиммунного конфликта, определяют уровень антител к основному белку миелина (AT к ОБМ) и антител к миелинассоциированному гликопротеину (AT к MAG) и, при концентрации антител к основному белку миелина 4,9 условных единиц оптической плотности (у.е.о.п.) и выше, а антител к миелинассоциированному гликопротеину 1024,1 пг/мл и выше, прогнозируют неблагоприятное течение эпилепсии у детей на первом году жизни.

Технический результат заявляемого способа заключается в обеспечении точного и достоверного прогноза неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни.

Известно, что нейроэндокринная и иммунная системы в организме человека представляют собой единую интегративную функциональную основу с разнообразными многочисленными связями. Накопление экспериментальных данных расширило наше понимание особенностей взаимоотношения иммунной системы и мозга, ослабив прежние представления об его иммунной привилегированности. Исследованиями последних лет подтверждена тесная общность функционирования нервной и иммунной систем и при этом биологически активные вещества, вырабатываемые одной, оказывают влияние на функциональное состояние другой (Bashi Т., Shovman О., Fridkin М., Volkov A., Barshack I., Blank М., Shoenfeld Y., 2016, Корнева Е.А., Шанин С.Н., Новикова Н.С., Пугач В.А., 2017). Показано присутствие рецепторов к белкам нервной системы на поверхности клеток иммунной системы и наоборот.Доказано, что антигенное воздействие приводит к активации различных структур головного мозга, причем характер реакции зависит от вида иммуногена, возраста и состояния организма. С другой стороны повреждение определенных участков головного мозга приводит к угнетению функций иммунной системы. Известен временной интервал реакции ЦНС на антигенное воздействие и в экспериментальных опытах продемонстрировано, что структуры гипоталамуса в первую очередь реагируют на введение антигена.

Дизрегуляторные аспекты нейроиммунопатологии представляют большой интерес, так как нарушение механизмов взаимосвязи и взаиморегуляции центральной нервной и иммунной систем может являться причиной или существенным звеном патогенеза многих неврологических расстройств. Наибольшее внимание в этой связи вызывают аутоантитела к различным биорегуляторам функций ЦНС и иммунной системы -нейромедиаторам, нейропептидам и цитокинам.

С другой стороны, проводимые клинико-нейровизуалиоционные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствует о тесном сопряжении функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Халилов И.А., Ситдикова Г.Ф., Хазипов Р.Н., Зефиров А.Л., 2014, Мухин К.Ю., 2017).

Существует устойчивое мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000, Колмакова Т.С, 2002; Сепиашвили Р.И., 2003) и накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о взаимосвязи различных форм эпилепсии с иммунологической дезорганизацией. Изучение иммунного статуса таких больных выявило наличие изменений в различных звеньях иммунной системы, что позволило отнести этот вид патологии в группе иммунозависимых заболеваний, для которых характерно проградиентное течение (Letive М et.al, 2004, Lentimaki К.A., 2004, Липатова Л.В., 2010, Нурмухаметова С.Ф., 2013, Аяганов Д.Н., 2016).

Патогенез эпилептических приступов представляет собой конечный результат сложного динамического взаимодействия внутренних процессов на молекулярном, внутриклеточном, межнейрональном, системном и организменном уровнях. В этих условиях иммунологические механизмы могут стать важной составной частью интегральной теории возникновения эпилепсии и дальнейшие исследования в этом направлении будут способствовать лучшей диагностике этого заболевания, открывая новые терапевтические возможности.

Следует учесть, что пароксизмальные изменения на ЭЭГ связаны с высокой сенсибилизацией к нейроспецифическим белкам-антигенам (НАГ). Установлена связь между концентрацией нейроспецифических белков и тяжестью клинической картины у пациентов с заболеваниями ЦНС. Стандартной реакцией нейрона на НАГ является значительная деполяризация клеточной мембраны, снижение порога потенциалов действия, увеличение амплитуды деполяризационного спайка, который возникает в нейронах гиппокампа в ответ на электростимуляцию коллатералей Штефера. Таким образом, иммунологическая индукция генератора патологически усиленного возбуждения связана с типовым механизмом гиперактивации нейронов-деполяризацией мембраны, основой которой является активация натриевых и, особенно, кальциевых каналов.

Возникновение пароксизмальных деполяризационных сдвигов является характерным признаком эпилептизации нейронов, что ведет, в конечном счете, к формированию генератора патологически усиленного возбуждения из этих же нейронов. В этих условиях специфические нейроантитела (HAT) могут индуцировать возбуждение или поддерживать и усиливать его мощность. Так, антитела к синаптическим везикулам мозга вызывают повышение частоты разрядов пейсмекерных нейронов и инициируют активность ранее молчавших нейронов. При анализе эффекта HAT подчеркивается, что основным электрографическим их вариантом является эпилептиформная активность и полагается, что главной мишенью их являются синаптические структуры (Штарк М.В., 1985).

Таким образом, раннее выявление мозгоспецифических антител может служить одним из прогностически значимых инструментов прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей.

Важно помнить, что разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на различные повреждения. Так нами в ходе исследований было установлено, что уровни AT к ОБМ и AT к MAG повышались при увеличении частоты судорожных припадков и давности заболевания. Это указывало на то, что при эпилептичеких приступах поражаются нейроны головного мозга.

Однако изучаемые органоспецифические антитела могут привести к усилению тяжести их патологии за счет нарушения трофического обеспечения и процесс восстановления обратимо поврежденных нейрональных клеток после эпилептического припадка редуцируется. Патогенный эффект нейроантител реализуется общим типовым патогенетическим механизмом неврологических расстройств-генератором патологически усиленного возбуждения. Усугубляет ситуацию глиоз, который формируется на месте повреждения нервной ткани, а также из-за избыточной концентрации К+ в эпилептическом очаге вследствие повышенного уровня возбудительных деполяризационных процессов. Нейроглия участвует в образовании миелиновой оболочки, обеспечении питания нейронов, изоляции нервных волокон и в восстановлении поврежденных элементов нервной ткани, осуществляя перенос веществ от нейронов в кровь и обратно. При глиозе нарушается нормальное функционирование и формируется «порочный круг», который вызывает усугубление трофического обеспечения.

Вместе с тем увеличение уровня AT к ОБМ, в зависимости от давности заболевания, можно объяснить нарастающим нейроиммунным процессом, который усиливает типовые патологические реакции в нервной системе. Деструктивные поражения нервных клеток усиливают синтез нейроантител и тяжесть иммунных нарушений. Нами установлено, что наличие более высокого уровня AT к ОБМ при симптоматической эпилепсии приводит к демиелинизации субкортикального белого вещества.

В последнее время в литературе обсуждается роль демиелинизирующего процесса в формировании эпилептических очагов, так как появился ряд экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о его существовании. Основной белок миелина (ОБМ) считается наиболее иммуногенным и обладает выраженными энцефалитогенными свойствами дегенеративной демиелинизации и межклеточного иммунопатологического воспаления. Повышение его концентрации в биологических жидкостях весьма однозначно свидетельствует о процессе демиелинизации (Карпов С.М. Христофорандо Д.Ю., Батурин В.А., Карпов А.С, 2012, Пирадов М.А., Захарова М.Н., 2016, Иванов П.В., 2022, Brück W., 2005).

Функции миелинассоциированного гликопротеина (МАГ) связаны со стабилизацией контактов между миелинизирующими аксонами и глиальными отростками и формированием морфологически интактной миелиновой оболочки, что приводит к периаксональному цитоплазматическому воротнику шванновских клеток и компактной миелиновой структуре олигодендроцитов. Другие функции МАГ связаны с поддержанием миелина при старении, а также участвием в сигнальном, каскадном фосфорилировании нейрофиламентов и, следовательно, в контроле калибра аксонов, что имеет решающее значение для эффективной передачи импульсов в нервной системе (Кузина Е.С., 2015, Александрова Е.В., Крисанова Н.В., Беленький С.А., Швец В.Н., 2017, A. Acyiron, S. Miron, 2007).

Формирование эпилептической системы невозможно без участия в ней проводящих путей, то есть белого вещества, так как основной причиной эпилептизации мозга является развитие устойчивых патологических межнейрональных связей. Феномен демиелинизации проводящих путей в проекции эпилептических очагов проявляется разволокнением, гомогенизацией и полным распадом миелина с обнажением аксонов. На основании этих морфологических находок было высказано предположение, что эпилептогенным очагом является измененное белое вещество, а модули коры и гиппокампа в виде эпилептического очага могут включаться в «функциональную» эпилептическую систему. Таким образом, полученные нами результаты позволили выработать концепцию о том, что в патогенезе эпилептического припадка важную роль играет не только повреждение нейронов коры, но и миелиновых оболочек проводящих путей, что может привести к развитию разного рода нарушений в проведении нервных импульсов, созданию зон повышенной ирритации.

В свою очередь, нарушение резистентности гематоэнцефалического барьера служит причиной выхода в кровь нейроспецифических белков, обладающих высокой антигенностью. В ответ иммунная система реагирует выработкой антител, приводящих к возникновению и поддержанию нейроиммунных нарушений, нарушению нормального метаболизма клеток-мишеней, миелинообразования и деструкции нейронов. Органоспецифические антитела способны вызывать нейрональную активацию и гибель нейронов ЦНС за счет нарушения их трофического обеспечения, что может иметь ведущее значение в возникновении эпилептических приступов.

Установлено существование определенного количества аутоантител к разичным нейроантигенам, проникновение которых в мозг путем связывания с соответствующими мишенями может нарушать функционирование нейронных сетей и/или синаптическую передачу, что на клиническом уровне находит свое отражение в нарушении поведенческих функций и когнитивных реакций (Клюшник Т.П., Морозов С.Г., 2010, Морозов С.Г. и соавт., 2014).

Выявленная нами роль аутоиммунных нарушений в патогенезе симптоматической эпилепсии в виде повышения AT к ОБМ и AT к MAG у пациентов с частыми приступами, длительным анамнезом по эпилепсии и прогредиентным типом течения болезни отражает фазовую динамику нейроиммунологических процессов у детей раннего возраста с симптоматической эпилепсией, свидетельствуя в пользу перестройки различных звеньев иммунной системы под влиянием совокупности факторов среди которых могут выступать антигены, антитела, иммунные комплексы, продукты нарушения клеточного метаболизма и обменных процессов.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

У доношенных детей с установленным диагнозом эпилепсия в возрасте 3 и 6 месяцев жизни производят забор венозной крови - 2 мл. В сыворотке крови определяют уровень антител к основному белку миелина и антител к миелинассоциированному гликопротеину иммуноферментным методом с использованием тест систем фирмы «Навина», (г. Москва) и фирмы Buhlmann (Германия), соответственно. Учет реакции проводится на многофункциональном программируемом счетчике для иммунологических исследований с компьютером и программным обеспечением 1420 Multilabel Counter Victor (Финляндия).

Если концентрация антител к основному белку миелина составляет 4,9 у.е.о.п. и выше, а антител к миелинассоциированному гликопротеину составляет 1024,1 пг/мл и выше прогнозируют неблагоприятное течение эпилепсии у данного ребенка на первом году жизни. Работоспособность данного способа подтверждается следующими клиническими примерами:

Пример 1. Ребенок В-ов родился от 4 беременности (1-я беременность - сын 4 года, здоров, 2-я беременность - медицинский аборт, 3-я беременность - неразвивающаяся в сроке 8-9 недель), протекавшей с анемией легкой степени степени (Hb-90 г/л), явлениями ОРВИ с субфебрильной температурой в сроке 33-34 недели, 2-х родов при сроке гестации 39 недель через естественные родовые пути массой 3250 г, длиной 51 см с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Ранний неонатальный период протекал без особенностей и ребенок на 6 сутки жизни был выписан из родильного дома под наблюдение участкового педиатра. В возрасте 1 месяца жизни у ребенка отмечался приступ тонико-клонических судорог, сопровождающийся генерализованным цианозом кожи, крупноразмашистым ротаторным нистагмом, единичными миоклониями, гиперсаливацей в течение 2-3 минут, купировавшийся самостоятельно. Бригадой скорой помощи ребенок госпитализирован в стационарное отделение с диагнозом: последствия церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, судорожный синдром. На 3 сутки пребывания ребенка в стационаре имел место повторный приступ судорог тонического характера, сочетающийся с адверсией глазных яблок вверх и диффузными миоклониями в течение 1-2 минут, купировавшийся без медикаментозной поддержки. На нейросонограмме выявлены признаки гипоксически-ишемического поражения ЦНС, умеренно выраженной внутренней неокклюзионной гидроцефалии с обеднением рисунка борозд и извилин. При ЭЭГ-обследовании - на фоне замедления основного ритма фоновой записи регистрируются регионарные эпилептиформные графоэлементы в виде высокоамплитудных вспышек продолжительностью 1-5 секунд в сочетании с мультирегионарной спайк-волновой активностью. При проведении МРТ головного мозга выявлены признаки 2-х сторонней кортикальной дисплазии левой теменной и правой лобно-теменной области, ассоциированной с шизэнцефалией. По результатам проведенного обследования ребенку был выставлен диагноз: Врожденный порок развития головного мозга: фокальная корковая дисплазия. Структурная эпилепсия с моторным началом. Ребенок выписан из стационара с рекомендациями по проведению противосудорожной терапии препаратами вальпроевой кислоты в возрастной дозировке с постепенной титрацией дозы. В дальнейшие возрастные периоды в 4,5 и 6 месяцев жизни у ребенка имели место повторные приступы тонико-клонических судорог потребовавшие проведения медикаментозной коррекции. При 6-ти часовом ЭЭГ-видеомониторировании в указанные сроки регистрировались диффузно-выраженные общемозговые изменения с признаками задержки формирования основного ритма ЭЭГ; по ходу фоновой записи регистрировались эпизоды локального замедления в тета-ритме амплитудой до 122 мкВ, частотой около 4-5 Гц, на отдельных эпохах приобретающие ритмичный характер по центро-темпоральным отведениям, билатерально асинхронно (S>D); сон модулирован по фазам, физиологические паттерны сна выражены; при засыпании и по ходу записи сна регистрировались фрагменты преходящего субклинического замедления в ритме тета с включением комплексов острая-медленная волна, дифазных графоэлементов по центрально-темпоральным областям, на отдельных эпохах принимающие характер диффузных разрядов типа пик-медленная волна амплитудой до 712 мкВ частотой около 3 Гц и постразрядным замедлением, а также диффузные медленноволновые разряды с включением комплексов острая-медленная волна, пик-медленная волна с акцентом по правым лобно-центральным отведениям (7 эпизодов); клинических эпилептических приступов во время записи не зарегистрировано. Произведен забор периферической крови. Концентрация AT к ОБМ в 3 месяца жизни составила 4,9 у.е.о.п., a AT к MAG 1024,1 пг/мл соответсвенно, что, согласно заявляемому способу, свидетельствовало о неблагоприятном течении эпилепсии. В возрасте 6 месяцев произведен забор периферической крови. Концентрация AT к ОБМ составила 5,1 у.е.о.п., a AT к MAG составила 1234,6 пг/мл, что, согласно заявляемому способу подтверждало риск формирования неблагоприятного течения эпилепсии, необходимость мониторного контроля заболевания и коррекции противосудорожной терапии.

Пример 2. Ребенок Ш-ва родился от 3 беременности (1-я беременность - неразвивающаяся в сроке 7-8 недель, 2-я-медицинский аборт), протекавшей с явлениями ОРВИ без гипертермии в 10-12 недель 1-х родов при сроке гестации 40 недель через естественные родовые пути с дородовым излитием околоплодных вод, наложением выходных акушерских щипцов, 2-х кратным обвитием пуповины вокруг шей, массой 4050 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 2-4 балла, потребовавшей оказания реанимационной помощи в родильном зале. В течении 3 суток находился на охранительном режиме. На 5 сутки жизни для уточнения диагноза и лечения переведен в отделение патологии новорожденных, где на 7 сутки жизни отмечались 3 эпизода тонико-клонических судорог, купировавшихся самостоятельно в течении 2-3 минут. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования был выставлен диагноз: Последствия церебрального гипоксически-геморрагического поражения ЦНС, Симптоматическая эпилепсия с моторным началом. Синдром двигательных нарушений. На 24 сутки ребенок был выписан из отделения с рекомендациями по последующему восстановительному лечению, однако в дальнейшем имело место повышение мышечного тонуса и снижение спонтанной двигательной активности в правых конечностях. В возрасте 3 месяцев жизни у ребенка повторно отмечен приступ клонических судорог в правых конечностях, сопровождающийся адверсией глаз и головы влево с присоединением судорог аналогичного характера в левых конечностях, тотальным цианозом и «мраморным» рисунком кожи. При ЭЭГ-обследовании на фоне выраженных общемозговых изменений выявлены признаки фокальной высокоамплитудной эпилептиформной активности в левых лобно-центральных отведениях с дисфункцией диэнцефальных структур. При МРТ исследовании головного мозга - кистозно-глиозные поражения перивентрикулярного и субкортикального белого вещества преймущественно слева с признаками вентрикуломегалии и незначительного расширения наружных ликворных пространств. По результатам проведенного обследования был выставлен диагноз: Последствия гипоксически-геморрагического поражения ЦНС. Правосторонний спастический гемипарез. Структурная эпилепсия с моторным началом, билатеральными тонико-клоническими приступами. Рекомендовано проведение противосудорожной терапии, которую мать осуществлять отказалась. Произведен забор периферической крови. Концентрация AT к ОБМ составила 4,8 у.е.о.п., a AT к MAG составила 1022 пг/мл. При дальнейшем динамическом наблюдении повторных судорожных приступов у ребенка не отмечено. Продолженный 6-ти часовой ЭЭГ-видеомониторинг выявил умеренно выраженные диффузные общемозговые изменения резидуального характера с легкими признаками задержки формирования основного ритма ЭЭГ; по ходу фоновой записи регистрировались эпизоды эпилептиформной активности в виде одиночных разрядов острая-медленная волна (некоторые по морфологии сходные с диффузными эпилептиформными разрядами детства. Во время всего исследования (бодрствование активное, пассивное, сон) значимой межполушарной ассиметрии, паттернов эпилептических приступов, клинических эпилептических приступов не зарегистрировано. Клинические события во сне (двигательная активность, сноговорение) не сопровождались синхронной патологической активностью на ЭЭГ эпилептического характера. В возрасте 6 месяцев жизни повторно произведен забор периферической крови. Концентрация AT к ОБМ составила 2,1 у.е.о.п., a AT к MAG составила 732,6 пг/мл, что, согласно заявляемому способу, когда показатели уровня концентрации AT к ОБМ 4,9 у.е.о.п. и меньше и уровня AT к MAG 1024,1 пг/мл и меньше свидетельствуют об отсутствии риска формирования неблагоприятного течения эпилепсии, мы прогнозируем благоприятный прогноз течения заболевания.

Пример 3. Ребенок У-ка, родился от 1 физиологически протекавшей беременности 1 срочных родов путем кесарева сечения вследствие тазового предлежания, 2-х кратного обвития пуповины вокруг шеи плода, массой 3200 г, длиной 49 см с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Ранний неонатальный период протекал без особенностей и на 6 сутки жизни ребенок был выписан из отделения под наблюдение участкового педиатра. В возрасте 27 дней жизни на фоне видимого благополучия впервые отмечались судороги по типу инфантильных спазмов, потребовавшие госпитализации в детское неврологическое отделение. В результате проведенного обследования (ЭЭГ-признаки генерализованной мультифокальной эпилептиформной активности с выраженной гипсаритмией, отсутствие патологических изменений при МРТ головного мозга) был выставлен диагноз: синдром Веста, генерализованная эпилепсия. Рекомендовано проведение противосудорожной терапии препаратами вальпроевой кислоты в комбинации с топираматом. В дальнейшем в возрасте 3,5; 4 и 6 месяцев судороги аналогичного характера неоднократно повторялись, при этом частота и время их продолжительности увеличились. При проведении 6-ти часового ЭЭГ-видеомониторинга в возрасте 4,5 и 6 месяцев жизни на фоне диффузно выраженных общемозговых изменений с отчетливыми признаками задержки формирования основного ритма ЭЭГ выявлены медленная активность представленная диффузными аритмичными волнами тета-дельта-диапазона с периодами относительного уплощения медленных колебаний и чередованием диффузных разрядов высокоамплитудных тета-дельта-волн, полиморфных комплексов «острая-медленная волна», «пик- и полипик-медленная» волна амплитудой до 300-400 мкВ. В 3 месяца жизни произведен забор периферической крови. Концентрация AT к ОБМ составила 5,6 у.е.о.п., a AT к MAG составила 1127,3 пг/мл, В 6 месяцев жизни повторно произведен забор периферической крови. Концентрация AT к ОБМ составила 6,1 у.е.о.п., a AT к MAG составила 1467,8 пг/мл, что, согласно заявляемому способу подтверждало риск формирования неблагоприятного течения эпилепсии с необходимостью дальнейшего мониторного контроля заболевания с коррекцией противосудорожной терапии.

Заявляемым способом обследовано в динамике 120 детей первого года жизни с эпилепсией, у всех в возрасте 3 и 6 месяцев в сыворотке крови исследован иммуноферментным методом уровень антител к основному белку миелина и антител к миелинассоциированному гликопротеину.

У 94 из них (78,3%) в возрасте 3 и 6 месяцев уровень антител к основному белку миелина и антител к миелинассоциированному гликопротеину был 4,9 у.е.о.п. и 1024,1 пг/мл и выше соответственно, что свидетельствовало о прогнозе неблагоприятного течения эпилепсии и было подтверждено в процессе дальнейшего клинико-лабораторного наблюдения.

Таким образом, заявленный способ прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни обладает высокой точностью, достоверностью и объективностью, что позволяет осуществлять им не только своевременный динамический проспективный клинико-лабораторный контроль с расширенным иммунологическим обследованием, но и с учетом его результатов, включать в схему лечения иммунотропные препараты, способствующие более эффективной терапии основного заболевания.

Преимущества данного способа:

Прогнозирование неблагоприятного течения эпилепсии не зависит от сроков проведения специфической терапии.

Способ прост, доступен в применении и позволяет с высокой точностью прогнозировать неблагоприятное течение эпилепсии у детей на первом году жизни, что будет способствовать как адекватной тактике лечения, так и контролю за течением заболевания.

Обладает высокой точностью - 79,1%, чувствительностью - 81,1% и специфичностью - 82,4%.

Заявляемый способ прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни апробирован в стационаре и может быть широко рекомендован в неврологическую клиническую практику.

Claims (1)

1. Способ прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии у детей на первом году жизни, включающий исследование сыворотки крови ребенка, отличающийся тем, что у детей с эпилепсией в возрасте 3 и 6 месяцев в сыворотке крови определяют уровень антител к основному белку миелина и антител к миелинассоциированному гликопротеину и при концентрации антител к основному белку миелина 4,9 условных единиц оптической плотности (у.е.о.п.) и выше и антител к миелинассоциированному гликопротеину 1024,1 пг/мл и выше прогнозируют неблагоприятное течение эпилепсии у детей на первом году жизни.