RU2786476C2 - Composition containing antibody against abeta protofibrils and inhibitor of beta-secretase bace1 for treatment of alzheimer's disease - Google Patents

Composition containing antibody against abeta protofibrils and inhibitor of beta-secretase bace1 for treatment of alzheimer's disease Download PDF

Info

Publication number
RU2786476C2
RU2786476C2 RU2019116018A RU2019116018A RU2786476C2 RU 2786476 C2 RU2786476 C2 RU 2786476C2 RU 2019116018 A RU2019116018 A RU 2019116018A RU 2019116018 A RU2019116018 A RU 2019116018A RU 2786476 C2 RU2786476 C2 RU 2786476C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ser
val
disease
compound
ban2401
Prior art date
Application number
RU2019116018A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019116018A3 (en
RU2019116018A (en
Inventor
Эндрю СЭТЛИН
Тацуто ФУКУСИМА
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority claimed from PCT/US2017/058587 external-priority patent/WO2018081460A1/en
Publication of RU2019116018A publication Critical patent/RU2019116018A/en
Publication of RU2019116018A3 publication Critical patent/RU2019116018A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2786476C2 publication Critical patent/RU2786476C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmaceutics; medicine.
SUBSTANCE: object 1 is a method for the treatment of Alzheimer’s disease, including administration to a subject who needs it of a combination of therapeutically effective amount of an antibody against Aβ protofibrils and therapeutically effective amount of N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazine-7a-yl)-4-fluorphenyl]-5-difluormethylpyrazine-2-carboxamide and/or its pharmaceutically acceptable salt. Object 2 is a combination for use in the treatment of Alzheimer’s disease, containing an antibody against Aβ protofibrils and N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazine-7a-yl)-4-fluorphenyl]-5-difluormethylpyrazine-2-carboxamide and/or its pharmaceutically acceptable salt.
EFFECT: reduction in a level of Aβ42 in the brain and increase in power of electroencephalograms in ranges α1 (11-13 Hz) and β1 (13-22 Hz) with administration of a combination.
7 cl, 2 dwg, 2 tbl, 4 ex

Description

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет по временной заявке США № 62/413961, поданной 27 октября 2016 года, и временной заявке США № 62/415165, поданной 31 октября 2016 года, включенным в настоящее описание в качестве ссылки.[0001] This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/413961, filed October 27, 2016, and U.S. Provisional Application No. 62/415165, filed October 31, 2016, incorporated herein by reference.

[0002] Болезнь Альцгеймера поражает 1 из 9 пожилых людей и является причиной деменции у более 5,2 миллионов жителей США и более 30 миллионов людей по всему миру. В настоящее время не существует средства для излечения или профилактики этого тяжелого заболевания. Гистологически заболевание отличается сенильными бляшками, обнаруживаемыми, главным образом, в ассоциативной зоне коры головного мозга, лимбической системе и базальных ганглиях. Основным компонентом этих бляшек является амилоидный бета-пептид (Aβ).[0002] Alzheimer's disease affects 1 in 9 older people and is the cause of dementia in more than 5.2 million people in the United States and more than 30 million people worldwide. Currently, there is no remedy for the cure or prevention of this serious disease. Histologically, the disease is distinguished by senile plaques found mainly in the association zone of the cerebral cortex, the limbic system, and the basal ganglia. The main component of these plaques is amyloid beta peptide (Aβ).

[0003] Aβ существует в различных конформационных состояниях -мономерах, олигомерах, протофибриллах и нерастворимых фибриллах. Детали механистической взаимосвязи между дебютом болезни Альцгеймера и продукцией Aβ неизвестны. Однако, некоторые антитела против Aβ и ингибиторы бета-секретазы (BACE1) в настоящее время проходят стадию клинических исследований в качестве потенциальных терапевтических средств от болезни Альцгеймера.[0003] Aβ exists in various conformational states—monomers, oligomers, protofibrils, and insoluble fibrils. The details of the mechanistic relationship between the onset of Alzheimer's disease and Aβ production are unknown. However, several anti-Aβ antibodies and beta-secretase inhibitors (BACE1) are currently in clinical trials as potential therapeutic agents for Alzheimer's disease.

[0004] Настоящее изобретение относится к способам комбинированного лечения для лечения, профилактики и/или задержки дебюта и/или развития болезни Альцгеймера, включающим введение терапевтически эффективного количества антитела против протофибрилл Aβ и терапевтически эффективного количества ингибитора бета-секретазы. В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение ингибирует продукцию Aβ и/или токсического олигомерного Aβ. В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение снижает Aβ и/или токсические олигомерные протофибриллы Aβ в головном мозге.[0004] The present invention relates to combined treatment methods for treating, preventing and/or delaying the onset and/or progression of Alzheimer's disease, comprising administering a therapeutically effective amount of an anti-Aβ protofibril antibody and a therapeutically effective amount of a beta-secretase inhibitor. In some embodiments, the combination treatment inhibits the production of Aβ and/or toxic oligomeric Aβ. In some embodiments, the combination treatment reduces Aβ and/or toxic Aβ oligomeric protofibrils in the brain.

[0005] Изобретение относится к способам, комбинированному лечению, фармацевтическим композициям и наборам для лечения, профилактики и/или задержки дебюта и/или развития болезни Альцгеймера с использованием комбинации антитела против протофибрилл Aβ и N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.[0005] The invention relates to methods, combined treatment, pharmaceutical compositions and kits for the treatment, prevention and/or delay of the onset and/or development of Alzheimer's disease using a combination of antibodies against Aβ protofibrils and N-[3-((4aS,5R,7aS )-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl]-5-difluoromethylpyrazine -2-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0006] В рамках изобретения антитело против протофибрилл Aβ содержит (a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и (b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. Приписывание аминокислот к каждому домену, как правило, соответствует определениям по SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (Kabat, et al., 5th ed., U.S.Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242, 1991, далее обозначаемой как "статья Kabat").[0006] Within the scope of the invention, an anti-Aβ protofibril antibody comprises (a) a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and (b) a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. Assigning amino acids to each domain generally matches the definitions in SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (Kabat, et al., 5th ed., U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242, 1991, hereinafter referred to as the "Kabat article" ).

[0007] В некоторых вариантах осуществления антитело против протофибрилл Aβ содержит константную область человека.[0007] In some embodiments, the anti-Aβ protofibril antibody comprises a human constant region.

[0008] В некоторых вариантах осуществления человеческая константная область антитела против протофибрилл Aβ содержит константную область тяжелой цепи, выбранную из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgE и любого их аллельного варианта, как описано в статье Kabat. В настоящем изобретении можно использовать любую одну или более из таких последовательностей. В некоторых вариантах осуществления константную область тяжелой цепи выбирают из IgG1 и его аллельных вариантов. Аминокислотная последовательность константной области IgG1 человека известна в этой области и приведена в SEQ ID NO: 3.[0008] In some embodiments, the human anti-Aβ protofibril constant region comprises a heavy chain constant region selected from IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgE, and any allelic variant thereof, as described in Kabat. Any one or more of these sequences may be used in the present invention. In some embodiments, the heavy chain constant region is selected from IgG1 and allelic variants thereof. The amino acid sequence of the human IgG1 constant region is known in the art and is shown in SEQ ID NO: 3.

[0009] В некоторых вариантах осуществления человеческая константная область антитела против Aβ содержит константную область легкой цепи, выбранную из константных областей κ-λ-цепи и любых их аллельных вариантов, как описано в статье Kabat. В настоящем изобретении можно использовать любую одну или более из таких последовательностей. В некоторых вариантах осуществления константную область легкой цепи выбирают из константной области κ-цепи и ее аллельных вариантов. Аминокислотная последовательность константной области κ-цепи человека известна в этой области и приведена в SEQ ID NO: 4.[0009] In some embodiments, the human anti-Aβ constant region comprises a light chain constant region selected from κ-λ chain constant regions and any allelic variants thereof, as described in the Kabat article. Any one or more of these sequences may be used in the present invention. In some embodiments, the light chain constant region is selected from the κ chain constant region and allelic variants thereof. The amino acid sequence of the human κ chain constant region is known in the art and is shown in SEQ ID NO: 4.

[00010] В некоторых вариантах осуществления антитело против протофибрилл Aβ является BAN2401. mAb158 является моноклональным антителом мыши, индуцированным против протофибрилл-мишеней, и BAN2401 является гуманизированной моноклональной IgG1-версией mAb158. mAb158 описано в WO2007/108756A1 и Journal of Alzheimer's Disease 43 (2015) 575-588.[00010] In some embodiments, the anti-Aβ protofibril antibody is BAN2401. mAb158 is a mouse monoclonal antibody raised against target protofibrils and BAN2401 is a humanized IgG1 mAb158 monoclonal. mAb158 is described in WO2007/108756A1 and Journal of Alzheimer's Disease 43 (2015) 575-588.

[00011] BAN2401 является гуманизированным моноклональным антителом, содержащим (a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и (b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. Полноразмерная последовательность BAN2401 приведена в SEQ ID NO: 5.[00011] BAN2401 is a humanized monoclonal antibody containing (a) a heavy chain variable domain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and (b) a light chain variable domain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. The full length sequence of BAN2401 is shown in SEQ ID NO: 5.

[00012] Считают, что BAN2401 селективно связывает, нейтрализует и элиминирует растворимые токсические агрегаты Aβ (протофибриллы), которые, как полагают, вносят свой вклад в нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера. По существу, BAN2401 демонстрирует иммуномодулирующий эффект, который может супрессировать прогрессирование болезни Альцгеймера. В настоящее время BAN2401 проходит клинические испытания фазы II.[00012] BAN2401 is believed to selectively bind, neutralize and eliminate soluble toxic Aβ aggregates (protofibrils) that are believed to contribute to the neurodegenerative process in Alzheimer's disease. As such, BAN2401 exhibits an immunomodulatory effect that can suppress the progression of Alzheimer's disease. BAN2401 is currently in phase II clinical trials.

[00013] N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид (обозначаемый в настоящем описании как "соединение X"), соответствующий химической формуле (1), представленной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль является ингибитором фермента, расщепляющего белок-предшественни бета-амилоида 1 (BACE1). См., например, патент США № 8158620 и патент США № 8426584. Соединение X также известно как E2609, или его также можно обозначать как эленбецестат. Ингибируя BACE, соединение X может снижать Aβ-пептиды в головном мозге, потенциально улучшая симптомы и/или замедляя прогрессирование болезни Альцгеймера.[00013] N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3] thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl]-5-difluoromethylpyrazin-2-carboxamide (referred to herein as "compound X") corresponding to the chemical formula (1) below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is an enzyme inhibitor, beta-amyloid precursor protein 1 (BACE1). See, for example, US Pat. No. 8,158,620 and US Pat. No. 8,426,584. Compound X is also known as E2609, or it may also be referred to as elenbecestat. By inhibiting BACE, Compound X may decrease Aβ peptides in the brain, potentially improving symptoms and/or slowing the progression of Alzheimer's disease.

Figure 00000001
Figure 00000001

[00014] В некоторых вариантах осуществления соединение X находится в форме свободного основания.[00014] In some embodiments, compound X is in free base form.

[00015] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам профилактики, лечения и/или задержки дебюта и/или развития болезни Альцгеймера и включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества BAN2401 и терапевтически эффективного количества соединения X.[00015] In some embodiments, the invention relates to methods for preventing, treating and/or delaying the onset and/or progression of Alzheimer's disease, and includes administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of BAN2401 and a therapeutically effective amount of Compound X.

[00016] В некоторых вариантах осуществления субъект является субъектом, как считают, имеющим риск развития болезни Альцгеймера, например, субъектом, имеющим по меньшей мере одного члена семьи с диагностированной болезнью Альцгеймера.[00016] In some embodiments, the subject is a subject considered to be at risk of developing Alzheimer's disease, for example, a subject having at least one family member diagnosed with Alzheimer's disease.

[00017] В некоторых вариантах осуществления субъект является субъектом, по результатам диагностики имеющим по меньшей мере одну генетическую мутацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера.[00017] In some embodiments, the subject is a subject diagnosed as having at least one genetic mutation associated with Alzheimer's disease.

[00018] В некоторых вариантах осуществления субъект является субъектом, имеющим по меньшей мере один мутантный или аномальный ген, ассоциированный с болезнью Альцгеймера (например, мутацию APP, мутацию пресенилина и/или аллель ApoE4), но которому не поставлен диагноз болезни Альцгеймера.[00018] In some embodiments, the subject is a subject having at least one mutant or abnormal gene associated with Alzheimer's disease (e.g., an APP mutation, a presenilin mutation, and/or an ApoE4 allele) but has not been diagnosed with Alzheimer's disease.

[00019] В некоторых вариантах осуществления субъект является субъектом, не идентифицированным как субъект, генетически предрасположенный к развитию болезни Альцгеймера.[00019] In some embodiments, the subject is a subject not identified as being genetically predisposed to developing Alzheimer's disease.

[00020] Краткое описание чертежей[00020] Brief Description of the Drawings

[00021] На фиг. 1 показано количество Aβ в экстрактах головного мозга мышей Tg2576.[00021] FIG. 1 shows the amount of Aβ in Tg2576 mouse brain extracts.

[00022] На фиг. 2 показаны эффекты комбинированного лечения в диапазонах частот α1 и β1 на записи ЭЭГ мышей Tg2576 hetero.[00022] FIG. 2 shows the effects of combined treatment in the α1 and β1 frequency ranges on the EEG recording of Tg2576 hetero mice.

[00023] В рамках изобретения термин "профилактика" включает, в качестве неограничивающих примеров, ингибирование и/или предотвращение одного или более биохимических изменений, гистологических изменений и/или поведенческих симптомов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера. Симптомы и патологические изменения, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, включают, в качестве неограничивающих примеров, снижение когнитивных функций, повышение образования амилоидных бляшек, количество растворимого Aβ-пептида, циркулирующего в биологических жидкостях, накопление Aβ-пептида в головном мозге и аномалии памяти, способности решать задачи, речи, вычислений, зрительно-пространственного восприятия, способности рассуждать и поведения.[00023] As used herein, the term "prophylaxis" includes, but is not limited to, the inhibition and/or prevention of one or more biochemical changes, histological changes, and/or behavioral symptoms associated with Alzheimer's disease. Symptoms and pathological changes associated with Alzheimer's disease include, but are not limited to, cognitive decline, increased amyloid plaque formation, soluble Aβ peptide circulating in body fluids, accumulation of Aβ peptide in the brain, and abnormalities in memory, decision tasks, speech, computation, visual-spatial perception, reasoning ability and behavior.

[00024] В рамках изобретения термин "лечение" означает подход для достижения благоприятных и/или желаемых результатов, включая, в качестве неограничивающих примеров, клинические результаты. Неограничивающие примеры благоприятных и/или желаемых результатов включают один или более из следующего: ингибирование и/или супрессию образования амилоидных бляшек, снижение, удаление и/или устранение амилоидных бляшек, улучшение когнитивных функций и/или реверсирование снижения когнитивных функций, секвестрацию растворимого Aβ-пептида, циркулирующего в биологических жидкостях, снижение Aβ-пептида (включая растворимый и депонируемый) в ткани (например, головном мозге), ингибирование и/или снижение накопления Aβ-пептида в головном мозге, ингибирование и/или снижение токсических эффектов Aβ-пептида в ткани (например, головном мозге), снижение атрофии головного мозга, снижение одного или более симптомов, являющихся результатом заболевания (например, аномалий памяти, способности решать задачи, речи, вычислений, зрительно-пространственного восприятия, способности рассуждать и поведения, неспособности заботится о себе), повышение качества жизни, снижение дозы одного или более других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, задержки прогрессирования заболевании, изменение основополагающего патологического процесса и/или течения заболевания и/или пролонгирования выживаемости.[00024] In the context of the invention, the term "treatment" means an approach to achieve beneficial and/or desired results, including, as non-limiting examples, clinical results. Non-limiting examples of beneficial and/or desirable outcomes include one or more of the following: inhibition and/or suppression of amyloid plaque formation, reduction, removal and/or elimination of amyloid plaques, improvement in cognition and/or reversal of cognitive decline, sequestration of soluble Aβ peptide circulating in biological fluids, reduction of Aβ-peptide (including soluble and deposited) in tissue (for example, brain), inhibition and/or reduction of accumulation of Aβ-peptide in the brain, inhibition and/or reduction of toxic effects of Aβ-peptide in tissue (eg, brain), reduction in brain atrophy, reduction in one or more symptoms resulting from disease (eg, abnormalities in memory, problem solving, speech, computation, visuospatial awareness, reasoning and behaviour, inability to take care of oneself) , improving quality of life, reducing the dose of one or more other drugs drugs needed to treat the disease, delay the progression of the disease, alter the underlying pathological process and/or the course of the disease, and/or prolong survival.

[00025] В рамках изобретения термин "лечение" используют для описания осуществления способа после дебюта симптомов болезни Альцгеймера, в то время как термин "профилактика" используют для описания осуществления способа до дебюта симптомов, например, в отношении пациентов с риском развития болезни Альцгеймера.[00025] Within the scope of the invention, the term "treatment" is used to describe the implementation of the method after the onset of symptoms of Alzheimer's disease, while the term "prophylaxis" is used to describe the implementation of the method before the onset of symptoms, for example, in patients at risk of developing Alzheimer's disease.

[00026] В рамках изобретения пациенты с риском развития болезни Альцгеймера могут иметь или не иметь детектируемое заболевание и могут проявлять или не проявлять детектируемое заболевание перед использованием способов лечения, представленных в настоящем описании. Термин "имеющий риск" означает, что субъект имеет один или более измеримых параметров (факторов риска), коррелирующих с развитием болезни Альцгеймера. Эти факторы риска включают, в качестве неограничивающих примеров, возраст, пол, расу, питание, предшествующие заболевания в анамнезе, наличие предшественников заболевания, генетические (т.е. наследственные) факторы и воздействие факторов окружающей среды. В качестве неограничивающих примеров, субъекты с риском развития болезни Альцгеймера включают субъектов, имеющих семейный анамнез болезни Альцгеймера, субъектов, риск у которых определен посредством анализа генетических или биохимических маркеров, субъектов с положительными результатами анализа крови на любой из сигнальных белков, присутствующих в плазме крови и/или цереброспинальной жидкости ("CSF"), известных в качестве прогностических факторов при клинической диагностике болезни Альцгеймера.[00026] Within the scope of the invention, patients at risk of developing Alzheimer's disease may or may not have a detectable disease and may or may not exhibit a detectable disease prior to using the treatments provided herein. The term "at risk" means that the subject has one or more measurable parameters (risk factors) that correlate with the development of Alzheimer's disease. These risk factors include, but are not limited to, age, gender, race, diet, history of previous illnesses, presence of disease precursors, genetic (ie, hereditary) factors, and exposure to environmental factors. As non-limiting examples, subjects at risk of developing Alzheimer's disease include subjects with a family history of Alzheimer's disease, subjects whose risk is determined by analysis of genetic or biochemical markers, subjects with a positive blood test for any of the signaling proteins present in blood plasma, and /or cerebrospinal fluid ("CSF"), known as prognostic factors in the clinical diagnosis of Alzheimer's disease.

[00027] В рамках изобретения термин "задержка" развития болезни Альцгеймера означает отсрочивание, препятствие, замедление, торможение, стабилизацию и/или откладывание развития заболевания, и/или замедление прогрессирования, или изменение основополагающего патологического процесса и/или течения заболевания после его развития. Эта задержка может иметь различную продолжительность в зависимости от анамнеза заболевания и/или субъекта, подвергаемого лечению. Как очевидно специалисту в этой области, достаточная или значительная задержка фактически может включать профилактику в том смысле, что у субъекта не развивается заболевание. Способ, "задерживающий" развитие болезни Альцгеймера, является способом, снижающим вероятность развития заболевания в указанный период времени и/или снижающий степень заболевания в указанный период времени по сравнению с отсутствием использования способа, включая стабилизацию одного или более симптомов, являющихся результатом заболевания (например, аномалий памяти, способности решать задачи, речи, вычислений, зрительно-пространственного восприятия, способности рассуждать и поведения, неспособности заботится о себе). Такое сравнение может быть основано на клинических исследованиях, как правило, с использованием достаточного количества субъектов для достижения статистически значимого результата. Развитие болезни Альцгеймера можно определять стандартными клиническими способами, такими как стандартный неврологический осмотр, опрос пациента, нейровизуализация, определение изменений уровней конкретных белков в сыворотке или цереброспинальной жидкости (например, амилоидных пептидов и/или тау-протеина), визуализации амилоида или тау-протеина в головном мозге посредством компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). В рамках изобретения термин "развитие" также может относиться к прогрессированию заболевания, которое исходно может быть неопределимым, и может включать возникновение, рецидивирование, ухудшение и/или дебют.[00027] As used herein, the term "delaying" the development of Alzheimer's disease means delaying, preventing, slowing, inhibiting, stabilizing and/or postponing the development of the disease, and/or slowing the progression of, or altering the underlying pathological process and/or course of the disease once it has developed. This delay may be of varying duration depending on the medical history and/or the subject being treated. As will be appreciated by one of skill in the art, a sufficient or significant delay may actually include prophylaxis in the sense that the subject does not develop the disease. A method that "delays" the progression of Alzheimer's disease is a method that reduces the likelihood of developing the disease in a specified time period and/or reduces the severity of the disease in a specified time period compared to not using the method, including stabilizing one or more symptoms resulting from the disease (e.g., anomalies in memory, problem solving, speech, computation, visual-spatial perception, reasoning and behavior, inability to take care of oneself). Such a comparison may be based on clinical studies, usually using a sufficient number of subjects to achieve a statistically significant result. The development of Alzheimer's disease can be determined by standard clinical methods, such as routine neurological examination, patient questioning, neuroimaging, determination of changes in the levels of specific proteins in serum or cerebrospinal fluid (for example, amyloid peptides and/or tau protein), imaging of amyloid or tau protein in brain through computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and/or positron emission tomography (PET). Within the scope of the invention, the term "development" may also refer to the progression of the disease, which may initially be indeterminate, and may include onset, recurrence, worsening, and/or onset.

[00028] В рамках изобретения термины "эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" относятся к количеству соединения или фармацевтической композиции, достаточному, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект, включая, в качестве неограничивающих примеров, профилактику и/или задержку дебюта и/или развития по меньшей мере одного заболевания. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого использования, субъекта, подлежащего лечению (включая, например, его массу тела и возраст), заболевания и его тяжести, пути и времени введения, желаемого эффекта (например, снижения побочных эффектов), используемой схемы дозирования и состава и системы доставки (при необходимости). В некоторых вариантах осуществления "терапевтически эффективное количество" лекарственного средства, используемого в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, может быть таким же или отличаться (быть ниже или выше) от "терапевтически эффективного количества" лекарственного средства, используемого в отдельности (т.е. при монотерапии).[00028] As used herein, the terms "effective amount" and "therapeutically effective amount" refer to an amount of a compound or pharmaceutical composition sufficient to produce the desired therapeutic effect, including, but not limited to, preventing and/or delaying the onset and/or development at least one disease. A therapeutically effective amount may vary depending on the intended use, the subject to be treated (including, for example, its body weight and age), the disease and its severity, the route and time of administration, the desired effect (for example, reduction of side effects), the dosage regimen used. and composition and delivery system (if necessary). In some embodiments, a "therapeutically effective amount" of a drug used in combination with at least one other therapeutic agent may be the same or different (below or higher) than a "therapeutically effective amount" of a drug used alone (i.e., .e with monotherapy).

[00029] В некоторых вариантах осуществления описываемые способы комбинированного лечения могут включать более низкие дозы одного или более отдельных терапевтических средств, чем дозы, которые были бы необходимы, если бы отдельные терапевтические средства вводили по отдельности (т.е. при монотерапии BAN2401 и соединением X). Это снижение дозы может приводить к снижению одного или более побочных эффектов, ассоциированных с терапией. Например, в некоторых вариантах осуществления той же или большей терапевтической пользы достигают с использованием меньшего количества (например, более низкой дозы или менее частого введения) BAN2401, соединения X или и того и другого при комбинированном лечении, чем количества, как правило, используемые для монотерапии. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах осуществления использование небольшого количества BAN2401, соединения X или и того, и другого приводит к снижению количества, тяжести, частоты и/или длительности одного или более побочных эффектов, ассоциированных с соединениями. В качестве неограничивающих примеров, комбинированное лечение может включать, по сравнению с дозами, как правило, используемыми для монотерапии: (i) более низкую дозу соединения X и более низкую дозу BAN2401; (ii) более низкую дозу BAN2401 и ту же дозу соединения X; (iii) более низкую дозу соединения X и ту же дозу BAN2401.[00029] In some embodiments, the described methods of combination treatment may include lower doses of one or more individual therapeutic agents than the doses that would be needed if the individual therapeutic agents were administered separately (i.e., with monotherapy with BAN2401 and compound X ). This dose reduction may result in a reduction in one or more side effects associated with therapy. For example, in some embodiments, the same or greater therapeutic benefit is achieved using a smaller amount (e.g., a lower dose or less frequent administration) of BAN2401, Compound X, or both in combination treatment than the amounts typically used for monotherapy. . As a further example, in some embodiments, the use of a small amount of BAN2401, Compound X, or both results in a reduction in the number, severity, frequency, and/or duration of one or more side effects associated with the compounds. As non-limiting examples, combination treatment may include, compared to doses typically used for monotherapy: (i) a lower dose of Compound X and a lower dose of BAN2401; (ii) a lower dose of BAN2401 and the same dose of Compound X; (iii) a lower dose of compound X and the same dose of BAN2401.

[00030] В некоторых вариантах осуществления описываемые способы комбинированного лечения могут включать более высокие дозы отдельных терапевтических средств, чем дозы, которые были бы необходимы, если бы отдельные терапевтические средства вводили по отдельности (т.е. при монотерапии BAN2401 и соединением X). Например, в некоторых вариантах осуществления способов комбинированного лечения доза одного из лекарственных средств (BAN2401 и соединения X) является более низкой, чем доза, как правило, используемая для монотерапии, в то время как другое лекарственное средство вводят той же или более высокой дозе, чем доза, как правило, используемая для монотерапии. В качестве неограничивающих примеров, комбинированное лечение может включать (i) более высокую дозу соединения X и более низкую дозу BAN2401 или (ii) более высокую дозу BAN2401 и более низкую дозу соединения X. В некоторых случаях повышение дозы одного из лекарственных средств при снижении дозы другого может иметь одно или оба из преимущества уменьшения побочных эффектов лекарственного средства с использованием более низкой дозы и преимущества достижения той же или большей терапевтической пользы, чем при монотерапии. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может включать, по сравнению с дозами, как правило, используемыми для монотерапии, (i) более высокую дозу соединения X и более высокую дозу BAN2401, (ii) более высокую дозу BAN2401 и ту же дозу соединения X или (iii) более высокую дозу соединения X и ту же дозу BAN2401.[00030] In some embodiments, the combination treatments described may include higher doses of the individual therapeutics than would be needed if the individual therapeutics were administered alone (i.e., BAN2401 and Compound X monotherapy). For example, in some embodiments of combination treatment methods, the dose of one of the drugs (BAN2401 and Compound X) is lower than the dose typically used for monotherapy while the other drug is administered at the same or higher dose than dose generally used for monotherapy. As non-limiting examples, combination treatment may include (i) a higher dose of Compound X and a lower dose of BAN2401, or (ii) a higher dose of BAN2401 and a lower dose of Compound X. In some cases, increasing the dose of one of the drugs while decreasing the dose of the other may have one or both of the advantage of reducing drug side effects using a lower dose and the advantage of achieving the same or greater therapeutic benefit than monotherapy. As a further example, in some embodiments, the combination treatment may comprise, compared to doses typically used for monotherapy, (i) a higher dose of Compound X and a higher dose of BAN2401, (ii) a higher dose of BAN2401 and the same a dose of Compound X; or (iii) a higher dose of Compound X and the same dose of BAN2401.

[00031] В некоторых вариантах осуществления описываемое комбинированное позволяет снижать тяжесть одного или более симптомов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более 95% по сравнению с соответствующим симптомом у того же субъекта до лечения или по сравнению с соответствующим симптомом у других субъектов, не подвергаемых комбинированному лечению. Например, в некоторых вариантах осуществления введение комбинации BAN2401 и соединения X приводит к уменьшению снижения когнитивных функций, например, по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более 95% по сравнению с контролем.[00031] In some embodiments, the described combination allows to reduce the severity of one or more symptoms associated with Alzheimer's disease by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90 % or more than 95% compared with the corresponding symptom in the same subject before treatment or compared with the corresponding symptom in other subjects not subjected to combined treatment. For example, in some embodiments, administration of a combination of BAN2401 and Compound X results in a reduction in cognitive decline, such as at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90 % or more than 95% compared to control.

[00032] В некоторых вариантах осуществления комбинации BAN2401 и соединения X можно вводить субъекту в одной лекарственной форме и/или посредством раздельного введения каждого активного средства.[00032] In some embodiments, combinations of BAN2401 and Compound X may be administered to a subject in a single dosage form and/or via separate administration of each active agent.

[00033] В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно составлять в таблетке, пилюле, капсуле или растворе. Можно выбирать состав BAN2401 и соединения X соответствующим образом. В некоторых вариантах осуществления BAN2401, соединение X или и то, и другое составляют в растворе для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно составлять в отдельных областях капсулы или отдельных капсуловидных таблетках, заключенных в капсулу. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно составлять в виде изолированных слоев таблетки.[00033] In some embodiments, BAN2401 and Compound X may be formulated into a tablet, pill, capsule, or solution. You can select the composition of BAN2401 and compound X accordingly. In some embodiments, BAN2401, Compound X, or both, are formulated in a parenteral solution. In some embodiments, BAN2401 and Compound X may be formulated into separate regions of a capsule or separate capsule-shaped tablets enclosed in a capsule. In some embodiments, BAN2401 and Compound X can be formulated as isolated tablet layers.

[00034] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения, профилактики и/или задержки дебюта и/или развития болезни Альцгеймера, содержащей: терапевтически эффективное количество BAN2401, терапевтически эффективное количество соединения X и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.[00034] In some embodiments, the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment, prevention and/or delay of the onset and/or development of Alzheimer's disease, comprising: a therapeutically effective amount of BAN2401, a therapeutically effective amount of Compound X, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[00035] В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно вводить в виде отдельных композиций и, необязательно, разных форм, например, в виде отдельных таблеток или растворов. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение X вводят в виде пероральных таблеток для введения раз в сутки и BAN2401 вводят в виде инъекции. В качестве дополнительного неограничивающего примера, BAN2401 и соединение X вводят раздельно в виде пероральных таблеток. Также в качестве дополнительного неограничивающего примера, BAN2401 и соединение X вводят раздельно в виде инъекций.[00035] In some embodiments, BAN2401 and Compound X can be administered as separate compositions and optionally in different forms, such as separate tablets or solutions. For example, in some embodiments, Compound X is administered as once daily oral tablets and BAN2401 is administered as an injection. As a further non-limiting example, BAN2401 and Compound X are administered separately as oral tablets. Also as a further non-limiting example, BAN2401 and Compound X are administered separately as injections.

[00036] В некоторых вариантах осуществления, если BAN2401 и соединение X вводят в виде отдельных композиций, изобретение относится к:[00036] In some embodiments, if BAN2401 and Compound X are administered as separate compositions, the invention relates to:

- фармацевтической композиции для применения в комбинации с соединением X для лечения, профилактики и/или задержки дебюта и/или развития болезни Альцгеймера, содержащей терапевтически эффективное количество BAN2401 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; и- a pharmaceutical composition for use in combination with compound X for the treatment, prevention and/or delay of the onset and/or development of Alzheimer's disease, containing a therapeutically effective amount of BAN2401 and at least one pharmaceutically acceptable carrier; and

- фармацевтической композиции для применения в комбинации с BAN2401 для лечения, профилактики и/или задержки дебюта и/или развития болезни Альцгеймера, содержащей терапевтически эффективное количество соединения X и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.- a pharmaceutical composition for use in combination with BAN2401 for the treatment, prevention and/or delay of the onset and/or development of Alzheimer's disease, containing a therapeutically effective amount of Compound X and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[00037] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество BAN2401, вторую фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения X, и инструкции по использованию в лечении, профилактике и/или задержке дебюта и/или развития болезни Альцгеймера.[00037] In some embodiments, the present invention relates to a kit containing a first pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of BAN2401, a second pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of Compound X, and instructions for use in the treatment, prevention and/or delay of onset and/ or development of Alzheimer's disease.

[00038] В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и Соединение X можно вводить одновременно. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно вводить последовательно. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно вводить с интервалами. Продолжительность периодов между введениями BAN2401 и соединения X можно корректировать для достижения желаемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно вводить с интервалом всего в несколько минут. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 и соединение X можно вводить с интервалом в несколько часов (например, приблизительно 2, 4, 6, 10, 12, 24 или 36 ч.). В некоторых вариантах осуществления предпочтительным может быть введение нескольких доз одного из BAN2401 и соединения X между введениями другого терапевтического средства. Например, одного терапевтическое средство можно вводить через 1 час, а затем снова через 11 часов после введения другого терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления терапевтические эффекты каждого из BAN2401 и соединения X должны перекрываться по меньшей мере в течение части периода времени таким образом, что общий терапевтический эффект комбинированного лечения можно частично приписать комбинированному или синергическому действию комбинированного лечения.[00038] In some embodiments, BAN2401 and Compound X may be administered simultaneously. In some embodiments, BAN2401 and Compound X may be administered sequentially. In some embodiments, BAN2401 and compound X may be administered at intervals. The duration of the periods between administrations of BAN2401 and compound X can be adjusted to achieve the desired therapeutic effect. In some embodiments, BAN2401 and Compound X may be administered only a few minutes apart. In some embodiments, BAN2401 and Compound X may be administered several hours apart (eg, about 2, 4, 6, 10, 12, 24, or 36 hours apart). In some embodiments, it may be preferable to administer multiple doses of one of BAN2401 and Compound X between administrations of the other therapeutic agent. For example, one therapeutic agent may be administered 1 hour and then again 11 hours after another therapeutic agent is administered. In some embodiments, the therapeutic effects of each of BAN2401 and Compound X should overlap for at least a portion of the time period such that the overall therapeutic effect of the combination treatment can be partially attributed to the combined or synergistic effect of the combination treatment.

[00039] Доза BAN2401 и соединения X может зависеть от ряда факторов, включая фармакодинамические характеристики каждого средства, путь введения, состояние здоровья пациента, подвергаемого лечению, желаемый объем лечения, природу и тип сопутствующей терапии, если ее проводят, частоту введения и природу желаемого эффекта. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 можно вводить в дозе в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг массы тела в сутки до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 можно вводить в дозе в диапазоне от 0,001 мг/кг массы тела в сутки до 200 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение X можно вводить в дозе в диапазоне от 5 мг/сутки до 100 мг/сутки, от 10 мг/сутки до 75 мг/сутки, от 5 мг/сутки до 50 мг/сутки или от 15 мг/сутки до 50 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение X можно вводить в дозе в диапазоне от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 10 мг/сутки до приблизительно 75 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки или от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение X можно вводить в дозе 5 мг/сутки, 10 мг/сутки, 15 мг/сутки, 20 мг/сутки, 25 мг/сутки, 30 мг/сутки или 50 мг/сутки.[00039] The dose of BAN2401 and Compound X may depend on a number of factors, including the pharmacodynamic characteristics of each agent, the route of administration, the health status of the patient being treated, the desired amount of treatment, the nature and type of concomitant therapy, if any, the frequency of administration, and the nature of the desired effect . In some embodiments, BAN2401 may be administered at a dose ranging from about 0.001 mg/kg body weight per day to about 200 mg/kg body weight per day. In some embodiments, BAN2401 may be administered at a dose ranging from 0.001 mg/kg body weight per day to 200 mg/kg body weight per day. In some embodiments, Compound X may be administered at a dose in the range of 5 mg/day to 100 mg/day, 10 mg/day to 75 mg/day, 5 mg/day to 50 mg/day, or 15 mg/day up to 50 mg / day. In some embodiments, Compound X may be administered at a dose ranging from about 5 mg/day to about 100 mg/day, from about 10 mg/day to about 75 mg/day, from about 5 mg/day to about 50 mg/day or from about 15 mg/day to about 50 mg/day. In some embodiments, Compound X may be administered at a dose of 5 mg/day, 10 mg/day, 15 mg/day, 20 mg/day, 25 mg/day, 30 mg/day, or 50 mg/day.

[00040] В некоторых вариантах осуществления BAN2401 можно вводить в дозе в диапазоне от 2,5 мг/кг до 10 мг/кг или от 5 мг/кг до 10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе 5 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе 2,5 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе 5 мг/кг каждый месяц. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе 10 мг/кг каждый месяц.[00040] In some embodiments, BAN2401 can be administered at a dose in the range of 2.5 mg/kg to 10 mg/kg, or 5 mg/kg to 10 mg/kg. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of 10 mg/kg every 2 weeks. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of 5 mg/kg every 2 weeks. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of 2.5 mg/kg every 2 weeks. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of 5 mg/kg every month. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of 10 mg/kg every month.

[00041] В некоторых вариантах осуществления BAN2401 можно вводить в дозе в диапазоне от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе приблизительно 5 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе приблизительно 2,5 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе приблизительно 5 мг/кг каждый месяц. В некоторых вариантах осуществления BAN2401 вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг каждый месяц.[00041] In some embodiments, BAN2401 may be administered at a dose in the range of about 2.5 mg/kg to about 10 mg/kg, or about 5 mg/kg to about 10 mg/kg. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of approximately 10 mg/kg every 2 weeks. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of approximately 5 mg/kg every 2 weeks. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of approximately 2.5 mg/kg every 2 weeks. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of approximately 5 mg/kg every month. In some embodiments, BAN2401 is administered at a dose of approximately 10 mg/kg every month.

[00042] В некоторых вариантах осуществления каждое из BAN2401 и соединения X можно вводить по схеме введения, пример которой приведен в таблице 1:[00042] In some embodiments, each of BAN2401 and Compound X can be administered according to an administration schedule, an example of which is shown in Table 1:

Соединение XCompound X 5 мг/сутки5 mg/day 15 мг/сутки15 mg/day BAN2401BAN2401 2,5 мг/кг/2 недели2.5 mg/kg/2 weeks 5 мг/кг/2 недели5 mg/kg/2 weeks 5 мг/кг/месяц5 mg/kg/month 10 мг/кг/2 недели10 mg/kg/2 weeks 10 мг/кг/месяц10 mg/kg/month

[00043] В некоторых вариантах осуществления каждое из BAN2401 и соединения X можно вводить по схеме введения, пример которой приведен в таблице 2:[00043] In some embodiments, each of BAN2401 and Compound X can be administered according to an administration schedule, an example of which is shown in Table 2:

Соединение XCompound X 25 мг/сутки25 mg/day 50 мг/сутки50 mg/day BAN2401BAN2401 2,5 мг/кг/2 недели2.5 mg/kg/2 weeks 5 мг/кг/2 недели5 mg/kg/2 weeks 5 мг/кг/месяц5 mg/kg/month 10 мг/кг/2 недели10 mg/kg/2 weeks 10 мг/кг/месяц10 mg/kg/month

[00044] В некоторых вариантах осуществления вводят фиксированную дозу 50 мг соединения X. В некоторых вариантах осуществления частота инфузий BAN2401/плацебо составляет раз в 2 или 4 недели, а соединение X вводят раз в сутки перорально в форме по меньшей мере одной таблетки в максимальной переносимой дозе.[00044] In some embodiments, a fixed dose of 50 mg of Compound X is administered. In some embodiments, the frequency of BAN2401/placebo infusions is every 2 or 4 weeks and Compound X is administered once a day orally in the form of at least one tablet in the maximum tolerated dose.

[00045] В некоторых вариантах осуществления диапазоны доз могут варьироваться в зависимости от возраста и массы тела субъекта, подвергаемого лечению, и предполагаемого пути введения. В некоторых вариантах осуществления дозу выбирают так, чтобы улучшать и/или сохранять эффективность и улучшать по меньшей мере одно из безопасности и переносимости. В некоторых вариантах осуществления дозу выбирают так, чтобы снижать по меньшей мере один побочный эффект и одновременно улучшать и/или сохранять эффективность.[00045] In some embodiments, dosage ranges may vary depending on the age and body weight of the subject being treated and the intended route of administration. In some embodiments, the dosage is selected to improve and/or maintain efficacy and improve at least one of safety and tolerability. In some embodiments, the implementation of the dose is chosen so as to reduce at least one side effect and at the same time improve and/or maintain efficiency.

[00046] В некоторых вариантах осуществления комбинации и способы по изобретению могут ингибировать продукцию Aβ и/или токсического олигомерного Aβ. В некоторых вариантах осуществления комбинация и способы по изобретению могут снижать Aβ и/или токсичные олигомерные протофибриллы Aβ в головном мозге.[00046] In some embodiments, the combinations and methods of the invention can inhibit the production of Aβ and/or toxic oligomeric Aβ. In some embodiments, the combination and methods of the invention can reduce Aβ and/or toxic Aβ oligomeric protofibrils in the brain.

[00047] В некоторых вариантах осуществления комбинации и способы по изобретению могут приводить к улучшению терапевтической эффективности по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности (т.е. ингибитора BACE1 в отдельности или антитела против протофибрилл Aβ в отдельности). В некоторых вариантах осуществления комбинации и способы по изобретению могут приводить к повышению безопасности, а также равной эффективности (при снижении дозы, таким образом, приводящем к снижению нежелательных явлений) по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00047] In some embodiments, the combinations and methods of the invention may result in improved therapeutic efficacy compared to monotherapy using either of the components alone (ie, BACE1 inhibitor alone or anti-Aβ protofibril antibody alone). In some embodiments, the combinations and methods of the invention may result in improved safety as well as equal efficacy (with dose reduction thus resulting in reduced adverse events) compared to monotherapy using any of the components alone.

[00048] В некоторых вариантах осуществления комбинации и способы по изобретению могут соответствовать монотерапии. Комбинации и способы по изобретению могут обеспечивать более широкий выбор для адаптации многокомпонентных схем лечения к потребностям отдельного пациента.[00048] In some embodiments, the combinations and methods of the invention may correspond to monotherapy. The combinations and methods of the invention may provide greater choice for tailoring multicomponent treatment regimens to the needs of the individual patient.

[00049] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к большему снижению мономерного Aβ, протофибрилл/олигомерного Aβ или и того, и другого по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00049] In some embodiments, combination treatment may result in a greater reduction in monomeric Aβ, protofibrils/oligomeric Aβ, or both, compared to monotherapy using either component alone.

[00050] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к большему снижению количества и/или площади образования бляшек Aβ в головном мозге по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00050] In some embodiments, the combination treatment may result in a greater reduction in the number and/or area of Aβ plaque formation in the brain compared to monotherapy using either component alone.

[00051] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к улучшению нарушения памяти и/или ингибированию гиперлокомоции по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00051] In some embodiments, the combination treatment may result in improved memory impairment and/or inhibition of hyperlocomotion compared to monotherapy using any of the components alone.

[00052] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к улучшению аномальной жизнеспособности нейронов и/или аномальной синаптической функции по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00052] In some embodiments, the combination treatment may result in an improvement in abnormal neuronal viability and/or abnormal synaptic function compared to monotherapy using either of the components alone.

[00053] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к улучшению дисфункции кортикальной сети по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00053] In some embodiments, the implementation of the combination treatment may lead to improvement in dysfunction of the cortical network compared with monotherapy using any of the components alone.

[00054] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к улучшению повышенного и/или аномального нейровоспалительного ответа по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00054] In some embodiments, the implementation of the combination treatment may lead to an improvement in increased and/or abnormal neuroinflammatory response compared to monotherapy using any of the components alone.

[00055] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к ингибированию формирования патологии, связанной с Aβ и/или тау-протеином, по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00055] In some embodiments, the implementation of the combination treatment can lead to inhibition of the formation of pathology associated with Aβ and/or tau protein, compared with monotherapy using any of the components alone.

[00056] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к улучшению жизнеспособности нейронов и/или глиальных клеток по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00056] In some embodiments, the combination treatment may result in improved neuronal and/or glial cell viability compared to monotherapy using either component alone.

[00057] В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение может приводить к ингибированию измененной экспрессии генов под действием патологического Aβ по сравнению с монотерапией с использованием любого из компонентов в отдельности.[00057] In some embodiments, the implementation of the combination treatment can lead to the inhibition of altered gene expression under the influence of pathological Aβ compared with monotherapy using any of the components alone.

[00058] ПРИМЕРЫ [00058] EXAMPLES

[00059] Пример 1: Оценка комбинированного лечения in vivo на мышах Tg2576 в биохимическом исследовании [00059] Example 1: Evaluation of in vivo combination treatment in Tg2576 mice in a biochemical study

[00060] Доза [00060] Dose

[00061] Для исследования эффектов комбинированного лечения mAb158 ("соединением A") и соединением X мышам Tg2576 hetero возрастом более 11 месяцев вводили соединение A в отдельности (12 мг/кг/неделю, n=19), соединение X в отдельности (3 мг/кг/сутки, n=19) или комбинацию соединений A и X (n=19). PBS использовали в качестве раствора-носителя для соединения A, а 0,5% раствор метилцеллюлозы, включающий 5% 1 Н HCl ("раствор MC"), использовали в качестве раствора-носителя для соединения X. Мышам Tg2576 в контрольной группе (n=20) и мышам дикого типа (n=15) вводили оба раствора-носителя, PBS (6 мл/кг/неделю) и раствор MC (10 мл/кг/сутки). Дозу соединения A вводили еженедельно и интраперитонеально, а дозу соединения X вводили раз в сутки и перорально. Мышам Tg2576 hetero в группе соединения A или соединения X также вводили раствор MC или раствор PBS, соответственно. Длительность введения составляла 3 месяца. Мышей умерщвляли для получения головного мозга, CSF и образцов плазмы. Головной мозг рассекали на отдельные полушария после реперфузии. Одно полушарие головного мозга замораживали в жидком азоте, а другое полушарие фиксировали в 10% формалине, забуференном фосфатом. Замороженные образцы головного мозга использовали для измерения видов Aβ.[00061] To study the effects of combined treatment with mAb158 ("Compound A") and Compound X, Tg2576 hetero mice over 11 months of age were treated with Compound A alone (12 mg/kg/week, n=19), Compound X alone (3 mg /kg/day, n=19) or a combination of compounds A and X (n=19). PBS was used as vehicle solution for compound A, and 0.5% methylcellulose solution containing 5% 1 N HCl ("MC solution") was used as vehicle solution for compound X. Tg2576 mice in the control group (n= 20) and wild-type mice (n=15) were treated with both vehicle solutions, PBS (6 ml/kg/week) and MC solution (10 ml/kg/day). The dose of compound A was administered weekly and intraperitoneally, and the dose of compound X was administered once a day and orally. Tg2576 hetero mice in the Compound A or Compound X group were also treated with MC solution or PBS solution, respectively. The duration of administration was 3 months. Mice were sacrificed to obtain brain, CSF and plasma samples. The brain was dissected into separate hemispheres after reperfusion. One cerebral hemisphere was frozen in liquid nitrogen, and the other hemisphere was fixed in 10% phosphate buffered formalin. Frozen brain samples were used to measure Aβ species.

[00062] Измерение Aβ в головном мозге[00062] Measurement of Aβ in the brain

[00063] Замороженные полушария головного мозга мышей Tg2576 гомогенизировали в забуференном Трис физиологическом растворе (TBS, Sigma), дополненном смесью ингибиторов протеаз (cOmplete, Roche), и гомогенизированный раствор в TBS центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. при 4°C. От раствора в TBS после центрифугирования отделяли супернатант (растворимый экстракт) и преципитат и последовательно гомогенизировали преципитаты с использованием 70% муравьиной кислоты (в виде нерастворимого экстракта). Для каждого головного мозга концентрации Aβ в растворимом и нерастворимом экстракте измеряли с помощью ELISA Aβ (набор для ELISA Aβ(40)/(42) человека/крысы, Wako). Статистические различия уровней Aβ40/42 в каждом экстракте в контрольной группе, которой вводили носитель, и группе комбинированного лечения анализировали, главным образом, с помощью t-критерия Стьюдента с использованием GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.). Учитывая значимые различия между контрольной группой, которой вводили носитель, и группой комбинированного лечения, сравнение группы комбинированного лечения и группы соединения A (в отдельности) или группы соединения X (в отдельности) осуществляли с помощью критерий Даннета.[00063] Frozen Tg2576 mouse cerebral hemispheres were homogenized in Tris buffered saline (TBS, Sigma) supplemented with a mixture of protease inhibitors (cOmplete, Roche) and the homogenized TBS solution was centrifuged at 100,000×g for 1 hour at 4°C . The supernatant (soluble extract) and precipitate were separated from the TBS solution after centrifugation, and the precipitates were successively homogenized using 70% formic acid (as an insoluble extract). For each brain, Aβ concentrations in the soluble and insoluble extract were measured using an Aβ ELISA (human/rat Aβ(40)/(42) ELISA kit, Wako). Statistical differences in Aβ40/42 levels in each extract in the vehicle control group and combination treatment group were analyzed primarily by Student's t-test using GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.). Given the significant differences between the vehicle control group and the combination treatment group, comparison of the combination treatment group and the Compound A group (individually) or the Compound X group (individually) was performed using Dunnett's test.

[00064] На фигуре 1 показаны результаты измерения Aβ42 в растворимом и нерастворимом экстрактах головного мозга мышей Tg2576.[00064] Figure 1 shows the measurement of Aβ42 in soluble and insoluble Tg2576 mouse brain extracts.

[00065] Комбинированное лечение соединением A и соединением X приводило к значимому снижению уровня Aβ42 по сравнению с введением носителя (p=0,042). В случае нерастворимого экстракта комбинированное лечение приводило к значимому снижению уровня Aβ42 по сравнению с введением носителя (p=0,035). Статистические различия между контрольной группой и группой комбинированного лечения и между группой комбинированного лечения и группой соединения X указаны на фигуре, где символом * указано p<0,05 и символом # указано p<0,1.[00065] Combination treatment with Compound A and Compound X resulted in a significant reduction in Aβ42 levels compared to vehicle administration (p=0.042). In the case of the insoluble extract, the combined treatment resulted in a significant decrease in the level of Aβ42 compared to the vehicle (p=0.035). Statistical differences between the control group and the combination treatment group and between the combination treatment group and the compound X group are indicated in the figure, where * indicates p<0.05 and # indicates p<0.1.

[00066] Пример 2: Оценка комбинированного лечения in vivo у мышей Tg2576 в биохимическом и патологическом исследованиях и исследовании с использованием ЭЭГ [00066] Example 2: Evaluation of In Vivo Combination Treatment in Tg2576 Mice in Biochemical, Pathological and EEG Studies

[00067] Доза [00067] Dose

[00068] Для исследования эффектов комбинированного лечения соединением A и соединением X мышам Tg2576 возрастом более 11 месяцев вводили соединение A в отдельности (12 мг/кг/неделю, n=7), соединение X в отдельности (3 мг/кг/сутки, n=8) или комбинацию соединений A и X (n=9). Введение дозы соединения A осуществляли раз в неделю и интраперитонеально, а дозу соединения X вводили ежедневно и перорально. Раствор PBS использовали для введения соединения A, а 0,5% раствор метилцеллюлозы, включающий 5% 1 Н HCl (раствор MC), использовали для введения соединения X. Мышам Tg2576 hetero в контрольной группе (n=8) вводили оба раствора-носителя, PBS (6 мл/кг/неделю) и раствор MC (10 мл/кг/сутки). Мышам в группе соединения A или группе соединения X также вводили раствор MC или раствор PBS, соответственно. Длительность введения составляла 3 месяца. В последнюю неделю введения доз мышей подвергали функциональной оценке посредством анализа записей электроэнцефалограмм (ЭЭГ).[00068] To study the effects of combined treatment with Compound A and Compound X, Tg2576 mice over 11 months of age were treated with Compound A alone (12 mg/kg/week, n=7), Compound X alone (3 mg/kg/day, n =8) or a combination of compounds A and X (n=9). Compound A was dosed once a week and intraperitoneally, and Compound X was dosed daily and orally. PBS solution was used to administer Compound A and 0.5% methylcellulose solution containing 5% 1 N HCl (MC solution) was used to administer Compound X. Tg2576 hetero mice in the control group (n=8) received both vehicle solutions, PBS (6 ml/kg/week) and MC solution (10 ml/kg/day). Mice in the Compound A group or Compound X group were also injected with MC solution or PBS solution, respectively. The duration of administration was 3 months. In the final week of dosing, mice were subjected to functional evaluation by analysis of electroencephalogram (EEG) records.

[00069] Анализ ЭЭГ[00069] EEG analysis

[00070] В условиях ингаляционной анестезии с использованием изофлурана мышей Tg2576 держали в стереотаксическом аппарате и их черепа экспонировали для имплантации записывающих электродов для ЭЭГ и электромиографии (ЭМГ). В череп помещали четыре электрода для ЭЭГ. Два из электродов помещали в положениях на правой стороне [переднезадняя ось (AP)=1,1 мм/латеральная (L)=1,3 мм и AP=-4,0 мм/L=1,3 мм], и остальные два электрода помещали на левую сторону [AP=1,1 мм/L=-1,3 мм и AP =-4,0 мм/L=-1,3 мм]. Затем электроды для ЭМГ для регистрации миоэлектрического потенциала имплантировали в правые и левые скелетные мышцы шеи.[00070] Under inhalation anesthesia using isoflurane, Tg2576 mice were kept in a stereotaxic machine and their skulls were exposed for implantation of recording electrodes for EEG and electromyography (EMG). Four EEG electrodes were placed in the skull. Two of the electrodes were placed in positions on the right side [anteroposterior axis (AP)=1.1 mm/lateral (L)=1.3 mm and AP=-4.0 mm/L=1.3 mm], and the remaining two the electrode was placed on the left side [AP=1.1 mm/L=-1.3 mm and AP=-4.0 mm/L=-1.3 mm]. Then, EMG electrodes for recording the myoelectric potential were implanted in the right and left skeletal muscles of the neck.

[00071] Осуществляли регистрацию ЭЭГ и ЭМГ у мышей, помещенных в клетки для измерения ЭЭГ и ЭМГ. Сигналы ЭЭГ и ЭМГ в реальном времени отводили от электродов, имплантированных мышам Tg2576, усиливали с помощью трехканальной системы регистрации биопотенциалов (Pinnacle Technology, Inc.) и записывали на жесткий диск с использованием программного обеспечения для сбора данных (Sirenia Acquisition, Pinnacle Technology, Inc.).[00071] EEG and EMG were recorded in mice placed in cages for measuring EEG and EMG. Real-time EEG and EMG signals were acquired from electrodes implanted in Tg2576 mice, amplified using a three-channel biopotential recording system (Pinnacle Technology, Inc.) and recorded to a hard disk using data acquisition software (Sirenia Acquisition, Pinnacle Technology, Inc. ).

[00072] Анализ спектральной мощности ЭЭГ осуществляли с использованием программного обеспечения SleepSign (KISSEI COMTEC CO., LTD.). Записанные данные ЭЭГ для каждой мыши анализировали с помощью быстрого преобразования Фурье (FFT) для получения уровня мощности ЭЭГ (необработанных значений мощности ЭЭГ) для каждой частоты.[00072] EEG spectral power analysis was performed using SleepSign software (KISSEI COMTEC CO., LTD.). Recorded EEG data for each mouse was analyzed using Fast Fourier Transform (FFT) to obtain the EEG power level (raw EEG power values) for each frequency.

[00073] Необработанные значения мощности ЭЭГ разделяли на 8 диапазонов частот от 1 до 100 Гц. 8 диапазонов частот выстраивали в следующем порядке: δ (1-4 Гц), θ (4-8 Гц), α1 (8-11 Гц), α2 (11-13 Гц), β1 (13-22 Гц), β2 (22-30 Гц), γ1 (30-48 Гц) и γ2 (52-100 Гц). В каждой группе мощность ЭЭГ суммировали в каждом диапазоне частот и сравнивали ее между группами.[00073] Raw EEG power values were divided into 8 frequency ranges from 1 to 100 Hz. 8 frequency ranges were arranged in the following order: δ (1-4 Hz), θ (4-8 Hz), α1 (8-11 Hz), α2 (11-13 Hz), β1 (13-22 Hz), β2 ( 22-30 Hz), γ1 (30-48 Hz) and γ2 (52-100 Hz). In each group, the EEG power was summarized in each frequency range and compared between groups.

[00074] Статистический анализ осуществляли с использованием GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.). Сначала с помощью t-критерия Стьюдента осуществляли статистический анализ мощностей ЭЭГ между контрольной группой, которой вводили носитель, и группой комбинированного лечения в каждом диапазоне частот δ, θ, α1, α2, β1, β2,γ1 и γ2. В случае, когда для мощности ЭЭГ в диапазоне частот наблюдали значимые различия при первом статистическом анализе, различия мощностей ЭЭГ между группой комбинированного лечения и группой соединения A или группой соединения X анализировали посредством одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA), а затем способом наименьшей значимой разности Фишера. В группе комбинированного лечения наблюдали статистически значимое повышение мощностей ЭЭГ в α1 и β1 по сравнению с контрольной группой, которой вводили носитель. Дальнейший статистический анализ показал, что мощности ЭЭГ в группе комбинированного лечения были значимо выше, чем в группе соединения A (p=0,0009 в α1 и 0,0106 в β1, соответственно), и имели тенденцию к повышению по сравнению с группой соединения X (p=0,0512 в α1).[00074] Statistical analysis was performed using GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.). First, a statistical analysis of the EEG powers between the vehicle-treated control group and the combination treatment group was performed using Student's t-test in each frequency range of δ, θ, α1, α2, β1, β2, γ1 and γ2. In the case where significant differences were observed for the EEG power in the frequency range in the first statistical analysis, the EEG power differences between the combination treatment group and the Compound A group or the Compound X group were analyzed by one-way analysis of variance (ANOVA) and then Fisher's least significant difference method. In the combination treatment group, a statistically significant increase in EEG powers in α1 and β1 was observed compared to the vehicle control group. Further statistical analysis showed that the EEG powers in the combination treatment group were significantly higher than in the Compound A group (p=0.0009 in α1 and 0.0106 in β1, respectively) and tended to be higher than in the Compound X group. (p=0.0512 in α1).

[00075] Известно, что признаки ЭЭГ в период покоя у пациентов с AD отличаются повышением распространенной дельта- и тета-активности а также снижением постериорной альфа- и бета-активности, и повышение мощности медленных волн ЭЭГ вместе со снижением альфа-активности связано со снижением когнитивных функций при MCI по сравнению со здоровыми субъектами (Electroencephalogram and Alzheimer's Disease: Clinical and Research Approaches (A. Tsolaki, et al., International Journal of Alzheimer's Disease, 2014); Electroencephalographic Rhythms in Alzheimer's Disease (R. Lizio et al., International Journal of Alzheimer's Disease, 2011). Эффекты комбинированного лечения в представленной модели AD на мышах свидетельствуют о том, что комбинированное лечение может улучшать аномалии ЭЭГ у пациентов с AD.[00075] Resting EEG features in AD patients are known to be characterized by an increase in diffuse delta and theta activity as well as a decrease in posterior alpha and beta activity, and an increase in EEG slow wave power, together with a decrease in alpha activity, is associated with a decrease in cognitive performance in MCI compared with healthy subjects (Electroencephalogram and Alzheimer's Disease: Clinical and Research Approaches (A. Tsolaki, et al., International Journal of Alzheimer's Disease, 2014); Electroencephalographic Rhythms in Alzheimer's Disease (R. Lizio et al., International Journal of Alzheimer's Disease, 2011. The effects of combination treatment in the presented mouse model of AD suggest that combination treatment may improve EEG abnormalities in patients with AD.

[00076] На фигуре 2 показаны эффекты комбинированного лечения на записи ЭЭГ в диапазонах частот α1 и β1 у мышей Tg2576 hetero. На фигуре показаны статистические различия между контрольной группой, которой вводили носитель, и группой комбинированного лечения и между группой комбинированного лечения и группой соединения A, где символом * указано p<0,05, и символами # и ## указаны p<0,1 и p<0,05, соответственно.[00076] Figure 2 shows the effects of combined treatment on EEG recordings in the α1 and β1 frequency bands in Tg2576 hetero mice. The figure shows the statistical differences between the vehicle control group and the combination treatment group and between the combination treatment group and the compound A group, where * indicates p<0.05 and # and ## indicate p<0.1 and p<0.05, respectively.

[00077] Пример 3: Составы [00077] Example 3: Compositions

[00078] В некоторых вариантах осуществления соединение X можно составлять в твердой лекарственной форме по примеру 1 из WO2016/056638. В частности, 2500 мг фармакологического соединения, 2285 мг лактозы (DFE Pharma Corp.), 330 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (тип LH21, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) и 165 мг гидроксипропилцеллюлозы (тип SL, Nippon Soda Co., Ltd.) смешивали в ступке. К полученной смеси добавляли подходящее количество водного этанола (30% масс./масс.), а затем осуществляли влажное гранулирование в ступке. После высушивания полученных гранул с использованием бани с постоянной температурой гранулы разделяли по размеру с использованием сита с отверстиями 1 мм. Добавляли 33 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (тип LH21, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) и 11 мг стеарилфумарата натрия (JRS Pharma Corp.) на 1056 мг разделенных гранул и смешивали в сосуде. Полученную смесь прессовали при 9 кН с использованием одноштампового устройства для таблетирования для получения таблеток с диаметром 6,5 мм и массой 110 мг.[00078] In some embodiments, Compound X can be formulated into a solid dosage form as described in Example 1 of WO2016/056638. In particular, 2500 mg of pharmacological compound, 2285 mg of lactose (DFE Pharma Corp.), 330 mg of low substituted hydroxypropyl cellulose (LH21 type, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) and 165 mg of hydroxypropyl cellulose (SL type, Nippon Soda Co., Ltd.) were mixed in a mortar. An appropriate amount of aqueous ethanol (30% w/w) was added to the resulting mixture, followed by wet granulation in a mortar. After drying the obtained granules using a constant temperature bath, the granules were separated by size using a 1 mm sieve. 33 mg of low substituted hydroxypropylcellulose (type LH21, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) and 11 mg of sodium stearyl fumarate (JRS Pharma Corp.) were added per 1056 mg of separated granules and mixed in a vessel. The resulting mixture was compressed at 9 kN using a single-die tableting machine to obtain tablets with a diameter of 6.5 mm and a weight of 110 mg.

[00079] С другой стороны, BAN2401 можно составлять общепринятым способом в жидкой лекарственной форе, содержащей, например, цитрат натрия, хлорид натрия и полисорбат 80 с pH приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления состав может содержать 10 мг/мл BAN2401, 25 мМ цитрат натрия, 125 мМ хлорид натрия и 0,2% (масс./об.) полисорбата 80 и иметь pH 5,7.[00079] On the other hand, BAN2401 can be formulated in a conventional manner in a liquid dosage form containing, for example, sodium citrate, sodium chloride, and polysorbate 80 with a pH of approximately 5. In some embodiments, the formulation may contain 10 mg/ml BAN2401, 25 mM citrate sodium, 125 mm sodium chloride and 0.2% (wt./vol.) polysorbate 80 and have a pH of 5.7.

[00080] Пример 4: Плацебо-контролируемое, двойное слепое, 24-месячное исследование с двойной имитацией и факториальным дизайном для оценки безопасности и эффективности соединения X, BAN2401 и комбинации соединения X и BAN2401 у субъектов с ранней болезнью Альцгеймера [00080] Example 4: Placebo-controlled, double-blind, 24-month, double sham, factorial design study to evaluate the safety and efficacy of Compound X, BAN2401 and the combination of Compound X and BAN2401 in subjects with early Alzheimer's disease

[00081] Дизайн исследования[00081] Study design

[00082] Это исследование является многоцентровым, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием с двойной имитацией и факториальным дизайном на субъектах с ранней болезнью Альцгеймера. Исследование включает дизайн с двойной имитацией с использованием плацебо, соответствующих внутривенным инфузиям BAN2401 и пероральным таблеткам соединения X, чтобы сделать возможной полное маскирование в группах монотерапии и совместного введения. Всех субъектов подвергали внутривенным инфузиям, и им перорально вводили таблетки.[00082] This study is a multicenter, double-blind, placebo-controlled, double sham, factorial design study in subjects with early Alzheimer's disease. The study includes a double sham design using placebo matching BAN2401 intravenous infusions and Compound X oral tablets to allow complete masking in the monotherapy and co-administration groups. All subjects were subjected to intravenous infusions, and they were orally administered tablets.

[00083] Доза и частота введения для инфузий BAN2401/плацебо соответствовали наиболее высокой дозе и частоте из хорошо переносимых схем лечения, выбранных для разработки исследования фазы 3 с учетом результатов продолжающего исследования BAN2401-G000-201, в котором в настоящее время используют 2- и 4-недельные схемы введения. Соединение X вводят один раз в сутки в виде пероральных таблеток в максимальной переносимой дозе из продолжающего исследования. Всего рандомизировано 3064 субъектов в 4 исследуемых группах, всем из которых предлагали одобренное в настоящее время и стабильное лечение болезни Альцгеймера или его отсутствие:[00083] The dose and frequency of administration for BAN2401/placebo infusions corresponded to the highest dose and frequency of the well-tolerated regimens selected for the design of the phase 3 study based on the results of the BAN2401-G000-201 extension study, which currently uses 2- and 4-week regimens of administration. Compound X was administered once daily as oral tablets at the maximum tolerated dose from the ongoing study. A total of 3064 subjects were randomized into 4 study arms, all of whom were offered currently approved and stable treatment for Alzheimer's disease or no treatment:

- Группа A (плацебо): Плацебо, вводимые ежедневно перорально и внутривенно (IV) в виде инфузий каждые 2 (или 4) недели,- Arm A (Placebo): Placebo given daily by mouth and intravenous (IV) infusion every 2 (or 4) weeks,

- Группа B (монотерапия соединением X): Соединение X, вводимое ежедневно перорально, и плацебо, вводимое в виде IV инфузии каждые 2 (или 4) недели,- Group B (compound X monotherapy): Compound X administered orally daily and placebo administered as an IV infusion every 2 (or 4) weeks,

- Группа C (монотерапия BAN2401): BAN2401, вводимое в виде IV инфузии каждые 2 (или 4) недели, и плацебо, вводимое ежедневно перорально,- Group C (BAN2401 monotherapy): BAN2401 given as an IV infusion every 2 (or 4) weeks and placebo given orally daily,

- Группа D (совместное введение): BAN2401, вводимое в виде IV инфузии в 2 дозах с интервалом 2 (или 4) недели вместе с плацебо, вводимым ежедневно перорально до запланированной 3-ей дозы BAN2401. Начиная с 3-ей дозы BAN2401, BAN2401 вводят в виде IV инфузии каждые 2 (или 4) недели с соединением X, вводимым ежедневно перорально.- Group D (co-administration): BAN2401 administered as an IV infusion in 2 doses 2 (or 4) weeks apart, together with placebo administered daily orally until the scheduled 3rd dose of BAN2401. Starting with the 3rd dose of BAN2401, BAN2401 is administered as an IV infusion every 2 (or 4) weeks with Compound X administered orally daily.

[00084] Субъекты подлежали рандомизации в фиксированном соотношении 1:1:1:1 по 4 исследуемым группам. Рандомизацию субъектов стратифицировали по генотипу ApoE, сопутствующей лекарственной терапии болезни Альцгеймера и тяжести болезни Альцгеймера на момент рандомизации (т.е. легкие когнитивные нарушения в результате болезни Альцгеймера/продромальная стадия по сравнению с легкой деменцией).[00084] Subjects were randomized at a fixed ratio of 1:1:1:1 to the 4 study groups. Subject randomization was stratified by ApoE genotype, concomitant Alzheimer's drug therapy, and severity of Alzheimer's disease at the time of randomization (i.e., mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease/prodromal versus mild dementia).

[00085] Критерии включения[00085] Inclusion Criteria

[00086] Диагностика[00086] Diagnostics

[00087] Легкие когнитивные нарушения в результате болезни Альцгеймера - промежуточная вероятность связи MCI с болезнью Альцгеймера/продромальная стадия болезни Альцгеймера:[00087] Mild Alzheimer's Cognitive Impairment - Intermediate Probability of MCI Associated with Alzheimer's/Prodromal Alzheimer's:

1. Соответствие основным клиническим критериям Национального института Старения и Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера (NIA-AA) для легких когнитивных нарушений в результате болезни Альцгеймера - промежуточная вероятность связи MCI с болезнью Альцгеймера;1. Meeting the National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) core clinical criteria for mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease - an intermediate likelihood of an association of MCI with Alzheimer's disease;

2. Баллы по Клинической рейтинговой шкале деменции (CDR) 0,5 и баллы CDR Memory Box 0,5 или выше при скрининге и на исходном уровне; и2. Clinical Dementia Rating Scale (CDR) score of 0.5 and Memory Box CDR score of 0.5 or higher at screening and at baseline; and

3. Снижения памяти у субъекта в анамнезе с постепенным началом и медленным прогрессированием за последний 1 год до скрининга.3. Subject's history of memory decline with gradual onset and slow progression over the past 1 year prior to screening.

[00088] Легкая деменция при болезни Альцгеймера:[00088] Mild dementia in Alzheimer's disease:

1. Соответствие основным клиническим критериям NIA-AA для вероятной деменции при болезни Альцгеймера; и1. Meeting the NIA-AA core clinical criteria for probable dementia in Alzheimer's disease; and

2. Баллы CDR 1,0 и баллы Memory Box 0,5 или выше при скрининге и на исходном уровне.2. CDR scores of 1.0 and Memory Box scores of 0.5 or higher at screening and at baseline.

[00089] Ключевые критерии включения, которым должны соответствовать все субъекты:[00089] Key inclusion criteria that all subjects must meet:

1. Положительный биомаркер амилоидной патологии головного мозга, на что указывает по меньшей мере одно из следующего:1. A positive biomarker for brain amyloid pathology, as indicated by at least one of the following:

a) оценка захвата визуализирующего средства в головном мозге при ПЭТ; можно использовать архивное амилоид-положительное сканирование ПЭТ, если его осуществляли в пределах 12 месяцев перед скринингом при условии, что центральная группа чтения результатов ПЭТ считает сканирование и его результаты приемлемымиa) evaluation of imaging agent capture in the brain on PET; an archived amyloid-positive PET scan may be used if performed within 12 months of screening, provided that the central PET reading team considers the scan and its results to be acceptable

b) анализ CSF на Aβ(1-42)b) CSF analysis for Aβ(1-42)

2. Баллы по Краткой шкале оценки психического статуса 22 или выше при скрининге и на исходном уровне.2. Mini-Mental Status Scale scores of 22 or higher at screening and at baseline.

[00090] Исследуемое лечение[00090] Investigational treatment

[00091] Лечение включает дизайн с двойной имитацией с использованием плацебо, соответствующего внутривенным инфузиям BAN2401 и пероральным таблеткам соединения X, чтобы сделать возможным полное маскирование в группах монотерапии и совместного введения. Всех субъектов подвергали внутривенным инфузиям, и им перорально вводили таблетки.[00091] Treatment includes a double sham design using placebo matching intravenous infusions of BAN2401 and Compound X oral tablets to allow complete masking in the monotherapy and co-administration groups. All subjects were subjected to intravenous infusions, and they were orally administered tablets.

[00092] Дозу и частоту введения для инфузий BAN2401/плацебо выбирают из наиболее эффективной и хорошо переносимой схемы лечения с учетом результатов продолжающегося исследования BAN2401-G000-201, в котором в настоящее время используют 2- и 4-недельные схемы введения.[00092] The dose and frequency of administration for BAN2401/placebo infusions is selected from the most effective and well-tolerated treatment regimen based on the results of the ongoing BAN2401-G000-201 study, which currently uses 2- and 4-week regimens.

[00093] Соединение X вводят раз в сутки в виде пероральных таблеток в максимальной дозе, как предполагают, являющейся оптимально безопасной и эффективной с учетом данных продолжающегося исследования.[00093] Compound X is administered once daily as oral tablets at the maximum dose believed to be optimally safe and effective based on ongoing study data.

[00094] Соединение X поставляют в виде таблеток дозировкой 50 мг. Таблетки плацебо, соответствующие соединению X, имеют идентичный внешний вид. Каждому субъекту вводят одну таблетку соединения X или плацебо, подлежащую введению перорально ежедневно ("QD") утром с едой.[00094] Compound X is supplied as a 50 mg tablet. The placebo tablets corresponding to Compound X have an identical appearance. Each subject is administered one tablet of Compound X or placebo to be administered orally daily ("QD") in the morning with food.

[00095] Лекарственный продукт BAN2401 составляют в виде стерильной, непирогенной жидкости для внутривенного введения. Каждый флакон содержит 5 мл 100 мг/мл раствора BAN2401 в изотоническом буфере. BAN2401 вводят в нормальном физиологическом растворе посредством IV инфузии. BAN2401 необходимо вводить с использованием инфузионной системы, содержащей финишный встроенный фильтр 0,22 мкм. BAN2401 вводят в пересчете на мг/кг или плацебо. Всех субъектов подвергали инфузиям раз в 2 недели или ежемесячно.[00095] The BAN2401 drug product is formulated as a sterile, non-pyrogenic liquid for intravenous administration. Each vial contains 5 ml of a 100 mg/ml BAN2401 solution in isotonic buffer. BAN2401 is administered in normal saline via IV infusion. BAN2401 must be administered using an infusion set containing a 0.22 µm finish inline filter. BAN2401 is administered on a mg/kg basis or placebo. All subjects were infused every 2 weeks or monthly.

[00096] Например, BAN2401 вводят в дозе 2,5 мг/кг/2 недели, 5 мг/кг/2 недели, 10 мг/кг/2 недели, 5 мг/кг/месяц или 10 мг/кг/месяц.[00096] For example, BAN2401 is administered at 2.5 mg/kg/2 weeks, 5 mg/kg/2 weeks, 10 mg/kg/2 weeks, 5 mg/kg/month, or 10 mg/kg/month.

[00097] В предшествующих исследованиях с использованием BAN2401/плацебо инфузионные реакции являлись распространенными AE, как правило, возникающими при первой инфузии, и их можно избегать или минимизировать с использованием профилактических лекарственных средств, вводимых перед последующими инфузиями. Таким образом, начало введения соединения X в группе совместного введения задерживают для того, чтобы осуществить его в тот же день, что и 3-ю внутривенную инфузию BAN2401 во избежание возможной путаницы при определении нежелательных явлений при инфузионных реакциях, связанных с BAN2401, и нежелательных явлений, ассоциированных с совместным введением.[00097] In previous studies using BAN2401/placebo, infusion reactions have been common AEs, typically occurring on the first infusion, and can be avoided or minimized with prophylactic drugs administered prior to subsequent infusions. Thus, the initiation of Compound X in the co-administration group is delayed to be administered on the same day as the 3rd intravenous infusion of BAN2401 to avoid possible confusion in the definition of adverse events in BAN2401 related infusion reactions and adverse events. associated with co-administration.

[00098] Для обеспечения полного маскирования, в случае субъектов, приписанных к группе D (совместное введение), первые две инфузии BAN2401 осуществляют внутривенно, в то время как таблетки плацебо вводят субъектам перорально QD. На момент третьей инфузии субъекту начинают перорально QD вводить соединение X и продолжают введение в течение исследования.[00098] To ensure complete masking, in the case of subjects assigned to group D (co-administration), the first two infusions of BAN2401 are administered intravenously, while placebo tablets are administered to subjects orally QD. At the time of the third infusion, compound X was administered orally to the subject QD and continued for the duration of the study.

[00099] Оценка эффективности[00099] Performance evaluation

[000100] CDR/Клиническая рейтинговая шкала деменции по сумме ячеек, Краткая шкала оценки психического статуса, Функциональный опросный оценочный лист (FAQ) и Модифицированная шкала оценки тяжести болезни Альцгеймера-Когнитивная подшкала (ADAS-Cog14) являются хорошо известными клиническими инструментами для использования в оценке болезни Альцгеймера.[000100] The CDR/Clinical Sum of Dementia Rating Scale, Brief Mental Status Rating Scale, Functional Questionnaire Scorecard (FAQ), and Alzheimer's Modified Severity Rating Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog14) are well-known clinical tools for use in assessment Alzheimer's disease.

[000101] Прогрессирование заболевания определяют как повышение относительно исходного уровня по меньшей мере на 0,5 по шкале CDR на 2 последовательных посещениях, на которых осуществляют оценку по CDR. В случае субъектов с CDR 0,5 на исходном уровне, о прогрессировании заболевания свидетельствует CDR 1 и выше. В случае субъектов с CDR 1,0 на исходном уровне, о прогрессировании заболевания свидетельствует CDR 2 и выше.[000101] Disease progression is defined as an increase from baseline of at least 0.5 on the CDR scale at 2 consecutive visits at which the CDR is assessed. In the case of subjects with a CDR of 0.5 at baseline, disease progression is indicated by a CDR of 1 or higher. In the case of subjects with a CDR of 1.0 at baseline, disease progression is indicated by a CDR of 2 or higher.

--->--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

<110> ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.) <110> EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. (EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.)

<120> КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТИТЕЛО ПРОТИВ ПРОТОФИБРИЛЛ АБЕТА И ИНГИБИТОР <120> COMPOSITION CONTAINING ANTIBODY AGAINST ABETA PROTOFIBRIL AND INHIBITOR

БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ BACE1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРАBACE1 BETA-SECRETASES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE

<130> 08061.28-304<130> 08061.28-304

<140><140>

<141><141>

<150> 62/415,165<150> 62/415.165

<151> 2016-10-31<151> 2016-10-31

<150> 62/413,961<150> 62/413.961

<151> 2016-10-27<151> 2016-10-27

<160> 6 <160> 6

<170> PatentIn version 3.5<170>PatentIn version 3.5

<210> 1<210> 1

<211> 124<211> 124

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /note="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 1<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45 35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Gly Asp Thr Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Gly Asp Thr Val

50 55 60 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80 65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Tyr Tyr Gly Arg Ser Tyr Tyr Thr Met Asp Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Tyr Tyr Gly Arg Ser Tyr Tyr Thr Met Asp

100 105 110 100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 115 120

<210> 2<210> 2

<211> 112<211> 112

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /note="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 2<400> 2

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

20 25 30 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45 35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile

65 70 75 80 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110 100 105 110

<210> 3<210> 3

<211> 330<211> 330

<212> Белок<212> Protein

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 3<400> 3

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15 1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95 85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110 100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125 115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140 130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175 165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190 180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205 195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220 210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255 245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270 260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285 275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300 290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 325 330

<210> 4<210> 4

<211> 107<211> 107

<212> Белок<212> Protein

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 4<400> 4

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15 1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30 20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45 35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60 50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80 65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95 85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105 100 105

<210> 5<210> 5

<211> 454<211> 454

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> source<221> source

<223> /note="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 5<400> 5

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45 35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Gly Asp Thr Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Gly Asp Thr Val

50 55 60 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80 65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Tyr Tyr Gly Arg Ser Tyr Tyr Thr Met Asp Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Tyr Tyr Gly Arg Ser Tyr Tyr Thr Met Asp

100 105 110 100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140 130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160 145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175 165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205 195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220 210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240 225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255 245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270 260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285 275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300 290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320 305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335 325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350 340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365 355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380 370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400 385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415 405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430 420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445 435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 450

<210> 6<210> 6

<211> 219<211> 219

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /note="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 6<400> 6

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

20 25 30 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45 35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile

65 70 75 80 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110 100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125 115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140 130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160 145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175 165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 210 215

<---<---

Claims (9)

1. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту комбинации терапевтически эффективного количества антитела против протофибрилл Aβ и терапевтически эффективного количества N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамида и/или его фармацевтически приемлемой соли,1. A method of treating Alzheimer's disease comprising administering to a subject in need a combination of a therapeutically effective amount of an anti-Aβ protofibril antibody and a therapeutically effective amount of N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5 ,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl]-5-difluoromethylpyrazine-2-carboxamide and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, где антитело содержит (a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и (b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.where the antibody contains (a) a heavy chain variable domain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and (b) a light chain variable domain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. 2. Способ по п.1, где антитело вводят каждую неделю.2. The method of claim 1, wherein the antibody is administered every week. 3. Способ по п.1, где (a) константная область тяжелой цепи дополнительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и (b) константная область легкой цепи дополнительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.3. The method of claim 1, wherein (a) the heavy chain constant region further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and (b) the light chain constant region further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. 4. Способ по п.1, где N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид находится в форме свободного основания.4. The method according to claim 1, where N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d ][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl]-5-difluoromethylpyrazine-2-carboxamide is in free base form. 5. Комбинация для применения в лечении болезни Альцгеймера, содержащая антитело против протофибрилл Aβ и N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль,5. Combination for use in the treatment of Alzheimer's disease containing an antibody against Aβ protofibrils and N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H- furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl]-5-difluoromethylpyrazine-2-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, где антитело содержит (a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и (b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.where the antibody contains (a) a heavy chain variable domain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, and (b) a light chain variable domain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. 6. Комбинация по п.5, где (a) константная область тяжелой цепи дополнительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и (b) константная область легкой цепи дополнительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.6. The combination of claim 5, wherein (a) the heavy chain constant region further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and (b) the light chain constant region further comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. 7. Комбинация по п.5, где N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид находится в форме свободного основания.7. The combination according to claim 5, where N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-methyl-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d ][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl]-5-difluoromethylpyrazine-2-carboxamide is in free base form.
RU2019116018A 2016-10-27 2017-10-26 Composition containing antibody against abeta protofibrils and inhibitor of beta-secretase bace1 for treatment of alzheimer's disease RU2786476C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662413961P 2016-10-27 2016-10-27
US62/413,961 2016-10-27
US201662415165P 2016-10-31 2016-10-31
US62/415,165 2016-10-31
PCT/US2017/058587 WO2018081460A1 (en) 2016-10-27 2017-10-26 Composition comprising an anti-abeta protofibril antibody and a beta-secretase bace1 inhibitor for the treatment of alzheimer's disease

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022133025A Division RU2022133025A (en) 2016-10-27 2017-10-26 COMPOSITION CONTAINING ANTIBODY AGAINST PROTOFIBRILLE ABETA AND BETA-SECRETASE INHIBITOR BACE1 FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019116018A RU2019116018A (en) 2020-11-27
RU2019116018A3 RU2019116018A3 (en) 2021-02-05
RU2786476C2 true RU2786476C2 (en) 2022-12-21

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007108756A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Bioarctic Neuroscience Ab Improved protofibril selective antibodies and the use thereof
WO2014056816A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION OF AN Aβ ANTIBODY AND A BACE INHIBITOR
WO2016005466A2 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Bioarctic Neuroscience Ab IMPROVED Aß PROTOFIBRIL BINDING ANTIBODIES
WO2016056638A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Pharmaceutical composition of fused aminodihydrothiazine derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007108756A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Bioarctic Neuroscience Ab Improved protofibril selective antibodies and the use thereof
WO2014056816A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION OF AN Aβ ANTIBODY AND A BACE INHIBITOR
WO2016005466A2 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Bioarctic Neuroscience Ab IMPROVED Aß PROTOFIBRIL BINDING ANTIBODIES
WO2016056638A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Pharmaceutical composition of fused aminodihydrothiazine derivative

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APTER J. T. et al. Update on disease-modifying/preventive therapies in Alzheimer’s disease // Current geriatrics reports. - 2015. - Vol. 4. - P. 312-317. *
JACOBSEN H. et al. Combined treatment with a BACE inhibitor and anti-Aβ antibody gantenerumab enhances amyloid reduction in APPLondon mice // Journal of Neuroscience. - 2014. - Vol. 34. - No. 35. - P. 11621-11630.. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7319421B2 (en) Compositions comprising anti-Abeta protofibril antibodies and beta-secretase BACE1 inhibitors for treating Alzheimer&#39;s disease
Gordon et al. Childhood-onset schizophrenia: an NIMH study in progress
US20110053859A1 (en) Methods to reduce the effects of sleep deprivation
AU2021200093B2 (en) Treatment and prevention of alzheimer&#39;s disease (ad)
US20190381049A1 (en) Compositions and methods for treating dementia
JP2017523982A (en) A pharmaceutical composition for preventing, treating, or delaying Alzheimer&#39;s disease or dementia, comprising a GPCR19 agonist as an active ingredient
US20220105106A1 (en) Compositions and methods relating to use of agonists of alpha5-containing gabaa receptors
US12084491B2 (en) Treatment of Parkinson&#39;s disease
RU2786476C2 (en) Composition containing antibody against abeta protofibrils and inhibitor of beta-secretase bace1 for treatment of alzheimer&#39;s disease
Kastenbauer et al. No evidence of type 1 or type 3 hypersensitivity mechanism in amoxicillin/clavulanic acid induced aseptic meningitis
CN117122612B (en) Application of peripheral blood mononuclear cells in preparation of medicines for treating/preventing Alzheimer disease
Bennie et al. Comparison of trazodone and mianserin in depressive illness
US20160367503A1 (en) Combination Medication for Neuro-Degenerative Diseases
Lewis et al. A Non-Invasive Determination of Ketosis-Induced Elimination of Chronic Daytime Somnolence in a Patient with Late-Stage Dementia (Assessed with Type 3 Diabetes): A Potential Role of Neurogenesis
EP4370131A1 (en) Methods of treating alzheimer&#39;s disease
WO2014088106A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for fibromyalgia
Kinkel et al. Long-term study of high-risk patients after a clinically isolated syndrome: 10-year follow-up from CHAMPIONS
JP2017132742A (en) NOVEL PHARMACOLOGICAL APPLICATION OF Aβ OLIGOMER SPECIFIC ANTIBODY