RU2786452C1 - Biodegradable polymer microparticle containing steroid-based drug and its production method - Google Patents

Biodegradable polymer microparticle containing steroid-based drug and its production method Download PDF

Info

Publication number
RU2786452C1
RU2786452C1 RU2021129694A RU2021129694A RU2786452C1 RU 2786452 C1 RU2786452 C1 RU 2786452C1 RU 2021129694 A RU2021129694 A RU 2021129694A RU 2021129694 A RU2021129694 A RU 2021129694A RU 2786452 C1 RU2786452 C1 RU 2786452C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microparticles
drug
biodegradable polymer
steroid drug
organic solvent
Prior art date
Application number
RU2021129694A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Джоун Ён КИМ
Вон Чхун ЛИ
Ми Йон КАН
Хан Джэ ЧХОИ
Original Assignee
Редженбиотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Редженбиотек, Инк. filed Critical Редженбиотек, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2786452C1 publication Critical patent/RU2786452C1/en

Links

Images

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: present invention relates to the field of medicine, namely to a method for the production of biodegradable polymer microparticles carrying a steroid drug, including stages, at which: (a) a mixture of the steroid drug and biodegradable polymer based on composite polyester, taken in amount of 1-25 wt./vol.%, is dissolved in an organic solvent to obtain a solution containing the steroid drug and biodegradable polymer based on composite polyester, while the specified mixture contains the steroid drug and biodegradable polymer based on composite polyester in the weight ratio from 1:99 to 3:7; (b) the solution containing the steroid drug and biodegradable polymer based on composite polyester is sprayed into a solution of C5-10 hydrocarbon, which is kept at a temperature lower than a melting point of the organic solvent, to form microparticles; (c) microparticles are added to an aqueous salt solution to dissolve and remove the organic solvent; and (d) microparticles, from which the organic solvent was removed, are desalinated. In this case, the organic solvent is dimethylsulfoxide (DMSO), C5-10 hydrocarbon at the stage (b) is at least one selected from a group consisting of pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, and petroleum ether; the aqueous salt solution at the stage (c) is 5-30 wt./vol.% of NaCl or CaCl2 solution in water, and biodegradable polymer based on composite polyester is poly-(D,L-lactic-glycolic acid) (PLGA).
EFFECT: present invention provides obtainment of microparticles carrying a steroid drug with long-term release, which have excellent biocompatibility, biodegradability, porosity, and mechanical strength.
5 cl, 22 dwg, 6 ex, 3 tbl

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к частице биоразлагаемого полимера, содержащей стероидное лекарственное средство, и к способу ее получения.The present invention relates to a biodegradable polymer particle containing a steroid drug and a method for producing the same.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

До недавнего времени фармакологические исследования были сосредоточены на разработке новых лекарств для усиления терапевтического воздействия на новые заболевания или заболевания, которые трудно вылечить с помощью обычных лекарств. Однако сложность разработки новых лекарств, риск высоких инвестиционных затрат и разница между результатами практических лабораторных исследований и результатами клинического применения позволяют только некоторым крупным международным биоинженерным компаниям проводить соответствующие исследования и разработки с ограниченным разрешением на их проведение отечественными компаниями. Помимо разработки новых лекарств, возникает потребность в исследованиях и разработках доставки лекарств, поскольку в различных исследованиях было доказано, что подходы к доставке лекарств к целевым местам, пораженным болезнью, оказывают значительное влияние на лечение заболеваний.Until recently, pharmacological research has focused on the development of new drugs to enhance therapeutic effects on new diseases or diseases that are difficult to treat with conventional drugs. However, the complexity of developing new drugs, the risk of high investment costs, and the difference between the results of practical laboratory research and the results of clinical application, allow only some large international bioengineering companies to carry out relevant research and development with limited permission for their conduct by domestic companies. In addition to the development of new drugs, there is a need for research and development of drug delivery, since various studies have shown that drug delivery approaches to disease-affected target sites have a significant impact on the treatment of diseases.

Под системой доставки лекарственного средства в совокупности понимается серия технологий, которые позволяют вводить фармакологически активное вещество в организм и обеспечивать оптимальную эффективность лекарственного средства, контролируя его доставку и высвобождение в клетки, ткани и органы тела с помощью различных физико-химических подходов. Пероральные капсулы и таблетки, предназначенные для контроля скорости доставки лекарств путем регулирования скорости растворения в жидкости организма после попадания в организм человека, составляют основную систему доставки лекарств. В настоящее время это наиболее популярный коммерческий метод, при котором лекарства высвобождаются и всасываются в организм во время растворения полимерных материалов в воде. Кроме того, были разработаны матричный принцип на основе смешивания лекарства с биосовместимым полимером для доставки лекарства, биоразлагаемое устройство доставки, использующее биоразлагаемый полимер для контроля скорости доставки лекарства в зависимости от скорости разложения, и гидрогелевая система доставки, в которой доставка лекарства контролируется с использованием зависимости набухания от температуры, рН и электрической прочности среды импланта.A drug delivery system is collectively understood to mean a series of technologies that allow the introduction of a pharmacologically active substance into the body and ensure optimal drug efficacy by controlling its delivery and release into cells, tissues and organs of the body using various physicochemical approaches. Oral capsules and tablets, designed to control the rate of drug delivery by adjusting the rate of dissolution in body fluid after entering the human body, constitute the main drug delivery system. Currently, this is the most popular commercial method, in which drugs are released and absorbed into the body during the dissolution of polymeric materials in water. In addition, a matrix principle based on mixing a drug with a biocompatible polymer for drug delivery, a biodegradable delivery device using a biodegradable polymer to control the rate of drug delivery depending on the rate of degradation, and a hydrogel delivery system in which drug delivery is controlled using a swelling relationship have been developed. temperature, pH and electrical strength of the implant medium.

Частицы для доставки лекарств изготавливают в диапазоне размеров от десятков нанометров (нм) до сотен микрометров (мкм). Сначала частицы использовали в основном в виде эмульсии, но в последнее время исследования были направлены на улучшение однородности размеров частиц за счет использования микрофлюидной системы или микро- или наноматриц, или на изготовление частиц различных форм, отличающихся от простых сферических частиц (Ryu Won Hyoung, 2012).Drug delivery particles are made in the size range from tens of nanometers (nm) to hundreds of micrometers (µm). At first, the particles were used mainly in the form of an emulsion, but more recently, research has focused on improving particle size uniformity through the use of a microfluidic system or micro- or nanomatrices, or making particles of various shapes other than simple spherical particles (Ryu Won Hyoung, 2012 ).

Стероиды используются в качестве лекарств, обладающих сильным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, и применяются при различных заболеваниях, включая ревматоидный артрит. Учитывая практическое понимание того, что длительное использование стероидов в высоких дозах вызывает побочные эффекты и резистентность к ним, в то время как терапевтические эффекты исчезают с уменьшением дозы, считают, что стероиды используют временно для облегчения симптомов. Большинство побочных эффектов обычно пропорционально дозе и продолжительности приема стероидов. Следовательно, существует потребность в методике, которая позволяет стероидам снижать воспаление с минимальными побочными эффектами.Steroids are used as drugs with strong anti-inflammatory and immunomodulatory effects and are used for various diseases, including rheumatoid arthritis. Given the practical understanding that long-term use of steroids at high doses causes side effects and resistance to them, while therapeutic effects disappear with dose reduction, it is believed that steroids are used temporarily to relieve symptoms. Most side effects are usually proportional to the dose and duration of steroid use. Therefore, there is a need for a technique that allows steroids to reduce inflammation with minimal side effects.

Половые гормоны, которые относятся к стероидам, выделяются непосредственно в кровь и затем проявляют физиологическую активность, специфичную для генеративных функций. Тестостерон, мужской половой гормон, отвечает за развитие вторичных половых признаков у мужчин и выполняет роль стимулирования продукции спермы, развития мужских репродуктивных органов, таких как простата и семенные пузырьки, и увеличения мышц. Эстроген, который является основным женским половым гормоном, отвечает за развитие и регулирование женской репродуктивной системы и вторичных половых признаков, таких как рост матки и лактация. Прогестерон утолщает эндометрий для подготовки матки к имплантации, а также поддерживает беременность.Sex hormones, which are steroids, are released directly into the blood and then exhibit physiological activity specific to generative functions. Testosterone, the male sex hormone, is responsible for the development of male secondary sex characteristics and has the role of stimulating sperm production, development of male reproductive organs such as the prostate and seminal vesicles, and muscle enlargement. Estrogen, which is the main female sex hormone, is responsible for the development and regulation of the female reproductive system and secondary sexual characteristics such as uterine growth and lactation. Progesterone thickens the endometrium to prepare the uterus for implantation and also supports pregnancy.

Секреция половых гормонов регулируется гипоталамусом и гипофизом. Когда гипоталамус стимулирует переднюю долю гипофиза, фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон высвобождаются из гипофиза, способствуя секреции мужских и женских половых гормонов. Недостаток половых гормонов вызывает у женщин нарушение менструального цикла и дисменорею, нерегулярные менструальные циклы, недостаточный рост и развитие груди, проблемы с кожей, гипоактивное расстройство полового влечения и аноргазмию, снижение вагинальных сокращений, преждевременную менопаузу и менопаузальные нарушения, старение кожи, депрессию, нервозность, диспареунию, недержание мочи, уменьшение выделений из влагалища, менопаузу, остеопороз, бесплодие и различные женские расстройства (Choi, DS, et al., 2012), и вызывает гипоактивное расстройство полового влечения, гипогонадизм, ощущение усталости, депрессию, вялость, ослабление мышц, динапению, абдоминальное ожирение, старение кожи, снижение плотности костей и ухудшение памяти у мужчин, что отрицательно влияет на качество жизни (Min, K.S., et al., 2011).The secretion of sex hormones is regulated by the hypothalamus and pituitary gland. When the hypothalamus stimulates the anterior pituitary gland, follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone are released from the pituitary gland, promoting the secretion of male and female sex hormones. Deficiency of sex hormones in women causes menstrual irregularities and dysmenorrhea, irregular menstrual cycles, insufficient breast growth and development, skin problems, hypoactive sexual desire disorder and anorgasmia, decreased vaginal contractions, premature menopause and menopausal disorders, skin aging, depression, nervousness, dyspareunia, urinary incontinence, decreased vaginal discharge, menopause, osteoporosis, infertility, and various female disorders (Choi, DS, et al., 2012), and causes hypoactive sexual desire disorder, hypogonadism, fatigue, depression, lethargy, muscle weakness, dynapenia, abdominal obesity, skin aging, decreased bone density and memory impairment in men, which negatively affects the quality of life (Min, K.S., et al., 2011).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) используется как простой метод облегчения симптомов и расстройств, вызванных недостаточностью половых гормонов. Лекарства, используемые в заместительной гормональной терапии, могут быть выбраны в зависимости от удобства введения, предпочтений и возраста пациента, стоимости, а также степени или состояния побочных эффектов. Другие важные параметры для выбора лекарств включают критерии, характеризующие, поддерживается ли гормон на физиологическом уровне после приема и повышается ли гормон до нефизиологического уровня. Обычно используются пероральные композиции, агенты для наружного применения, такие как гелевые композиции и пластыри, а также инъекции. Все они стабильны и эффективны, но сохраняют преимущества и недостатки в зависимости от способов введения и лекарств (Min, K.S., et al., 2011).Hormone replacement therapy (HRT) is used as a simple method to relieve symptoms and disorders caused by sex hormone deficiency. Drugs used in hormone replacement therapy may be selected based on ease of administration, patient preference and age, cost, and the degree or condition of side effects. Other important parameters for drug selection include whether the hormone is maintained at physiological levels after ingestion and whether the hormone rises to non-physiological levels. Oral formulations, topical agents such as gel formulations and patches, and injections are commonly used. All of them are stable and effective, but retain advantages and disadvantages depending on the routes of administration and drugs (Min, K.S., et al., 2011).

Пероральные препараты являются наиболее популярными, поскольку они наиболее удобны в применении и являются наиболее дешевыми. При пероральном введении гормоны всасываются в желудочно-кишечный тракт, метаболизируются в печени и переносятся в кровь для выполнения своих функций. После всасывания в желудочно-кишечном тракте и метаболизма в печени биодоступность гормонов, вводимых перорально, снижается. Повышенная доза для компенсации пониженной биодоступности увеличивает количество побочных продуктов, образующихся в результате метаболизма в печени, что может привести к повышенному риску возникновения побочных эффектов. Чтобы избежать риска, пользователь должен мириться с недостатком приема препарата в низкой дозе много раз в день.Oral preparations are the most popular because they are the most convenient to use and are the cheapest. When administered orally, hormones are absorbed into the gastrointestinal tract, metabolized in the liver, and transported into the blood to perform their functions. After absorption in the gastrointestinal tract and metabolism in the liver, the bioavailability of orally administered hormones is reduced. An increased dose to compensate for reduced bioavailability increases the amount of by-products resulting from metabolism in the liver, which may lead to an increased risk of side effects. To avoid the risk, the user must put up with the disadvantage of taking the drug at a low dose many times a day.

Для удобства введения и для компенсации недостатка инъекции, заключающегося в достижении нефизиологического высокого уровня в крови, было разработано средство для наружного применения. При трансдермальном введении гормон попадает в кровоток через кожу путем простой диффузии и, таким образом, может усилить терапевтический эффект, избегая воздействия на печень. Пластырь, который является своего рода средством для наружного применения, обычно применяется в течение 24-48 часов и может обеспечивать достижение и поддержание уровня гормона в крови в пределах физиологического уровня в течение нескольких дней. Пластырь также полезен тем, что уровень гормона в крови можно легко снизить в течение нескольких часов после удаления пластыря. Однако на поверхности, на которую накладывается пластырь, могут возникать побочные эффекты, такие как зуд и покраснение. Гелевые составы широко используются благодаря их преимуществам, которые заключаются в том, что они равномерно абсорбируются, поддерживают однородную физическую концентрацию гормонов, легко наносятся и практически не вызывают раздражения кожи. Однако наносимое большое количество является неудобным, и когда пользователь контактирует с другим человеком, ингредиент лекарственного средства может быть перенесен на него.For ease of administration and to compensate for the disadvantage of injection, which is to achieve a non-physiological high level in the blood, an external agent has been developed. When administered transdermally, the hormone enters the bloodstream through the skin by simple diffusion, and thus can enhance the therapeutic effect while avoiding effects on the liver. The patch, which is a kind of topical application, is usually applied within 24-48 hours and can achieve and maintain blood levels of the hormone within physiological levels for several days. The patch is also useful because the hormone levels in the blood can be easily lowered within a few hours after the patch is removed. However, side effects such as itching and redness may occur on the surface to which the patch is applied. Gel formulations are widely used due to their advantages that they are evenly absorbed, maintain a uniform physical concentration of hormones, are easy to apply, and cause little or no skin irritation. However, applying a large amount is inconvenient, and when the user is in contact with another person, the drug ingredient may be transferred to him.

Гормональная инъекция, которая является наиболее продолжительно используемым методом, предпочтительно не вводится каждый день. Однако наблюдается очень резкое изменение уровня гормона в крови в течение короткого времени, поскольку концентрация гормона достигает нефизиологически высокого уровня в крови сразу после инъекции и со временем снижается до субнормального уровня. В частности, нефизиологический высокий уровень гормона сразу после инъекции может вызвать значительный побочный эффект.The hormonal injection, which is the most commonly used method, is preferably not given every day. However, there is a very dramatic change in blood levels of the hormone within a short time, as the hormone concentration reaches a non-physiologically high blood level immediately after injection and decreases to subnormal levels over time. In particular, a non-physiologically high level of the hormone immediately after an injection can cause a significant side effect.

Поэтому для преодоления таких недостатков существует потребность в разработке препарата, который позволяет введенному половому гормону действовать в течение длительного периода времени и медленно высвобождаться, чтобы уменьшить побочные эффекты, вызванные быстрым повышением уровня гормона в крови.Therefore, in order to overcome such shortcomings, there is a need to develop a drug that allows the administered sex hormone to act for a long period of time and be slowly released in order to reduce the side effects caused by the rapid increase in the level of the hormone in the blood.

В последние годы были разработаны системы доставки лекарств, в которых лекарственные средства поддерживаются полимерными частицами. Однако способ, при котором лекарственное средство смешивают с адгезивом и адсорбируют на поверхности полимерных частиц, затрудняет поддержание высвобождения лекарства, поскольку лекарственное средство, адсорбированное на поверхности полимера, быстро высвобождается на ранней стадии. Кроме того, способ осаждения, при котором частицы полимера погружают в лекарственное средство, так что лекарственное средство проникает в частицы, имеет тот недостаток, что лекарственное средство высвобождается нерегулярно в соответствии со структурой полимерных частиц.In recent years, drug delivery systems have been developed in which drugs are supported by polymer particles. However, the method in which the drug is mixed with the adhesive and adsorbed on the surface of the polymer particles makes it difficult to maintain the release of the drug because the drug adsorbed on the surface of the polymer is quickly released at an early stage. In addition, a precipitation method in which polymer particles are immersed in a drug so that the drug penetrates into the particles has the disadvantage that the drug is released irregularly according to the structure of the polymer particles.

Ведущие к настоящему изобретению инновационные исследования и разработки лекарственных препаратов, проведенные авторами настоящего изобретения, привели к открытию того, что биоразлагаемые микрочастицы, несущие стероидные лекарственные средства или лекарственные средства половых гормонов, могут равномерно высвобождать лекарственные средства в течение периода их разложения и высвобождение лекарства можно контролировать в течение длительного периода времени.Innovative drug research and development leading to the present invention by the inventors of the present invention led to the discovery that biodegradable microparticles carrying steroid drugs or sex hormone drugs can evenly release drugs during their degradation period and drug release can be controlled. over a long period of time.

Что касается уровня техники, можно сделать ссылку на корейский патент №1105292, выданный авторам настоящего изобретения, который раскрывает микрочастицы биоразлагаемого полимера для регенерации тканей, которые получают растворением в ДМСО биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира путем распыления раствора в охлажденный раствор углеводорода с получением замороженных микрочастиц ДМСО и погружения микрочастиц ДМСО в охлажденный водный раствор соли для расплавления ДМСО. Однако этот документ относится к использованию микрочастиц биоразлагаемого полимера в качестве носителя клеток, в котором растут клетки, и не дает какого-либо описания длительного высвобождения лекарственного средства из микрочастиц биоразлагаемого полимера. Кроме того, в корейской патентной публикации №2007-0107941 А раскрыта композиция биоразлагаемых микросфер для контролируемого высвобождения гормона роста, но она отличается от настоящего изобретения с точки зрения конфигурации и способа получения микрочастиц биоразлагаемого полимера. Патент США №4530840 описывает микрочастицы, несущие противовоспалительное средство, и способ их получения, но отличается от настоящего изобретения способом получения микрочастиц биоразлагаемого полимера.With regard to the prior art, reference may be made to Korean Patent No. 1105292 issued to the present inventors, which discloses biodegradable polymer microparticles for tissue regeneration, which are obtained by dissolving a polyester-based biodegradable polymer in DMSO by spraying the solution into a cooled hydrocarbon solution to obtain frozen microparticles. DMSO and immersing the DMSO microparticles in a chilled aqueous salt solution to melt the DMSO. However, this document refers to the use of biodegradable polymer microparticles as a cell carrier in which cells grow, and does not provide any description of sustained drug release from biodegradable polymer microparticles. In addition, Korean Patent Publication No. 2007-0107941 A discloses a composition of biodegradable microspheres for controlled release of growth hormone, but it differs from the present invention in terms of configuration and method for producing biodegradable polymer microparticles. US Pat. No. 4,530,840 describes anti-inflammatory agent-bearing microparticles and a method for producing the same, but differs from the present invention in a method for producing biodegradable polymer microparticles.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Техническая задачаTechnical task

Задачей настоящего изобретения является разработка микрочастиц биоразлагаемого полимера, содержащих стероидное лекарственное средство или лекарственное средство полового стероидного гормона, и способа их получения.It is an object of the present invention to provide biodegradable polymer microparticles containing a steroid drug or a sex steroid drug and a method for their preparation.

Техническое решениеTechnical solution

Настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, который включает стадии: (а) растворения в органическом растворителе смеси стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира с получением раствора, содержащего стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира; (b) распыления раствора, содержащего стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, в С5-10 углеводородный раствор, который поддерживают при температуре ниже точки плавления органического растворителя, с образованием микрочастиц; (с) добавления этих микрочастиц в водный раствор соли для растворения и удаления этого органического растворителя; и (d) обессоливания микрочастиц, из которых удалили органический растворитель.The present invention relates to a method for producing microparticles of a biodegradable polymer bearing a steroid drug, which includes the steps of: (a) dissolving in an organic solvent a mixture of a steroid drug and a biodegradable polyester polymer to obtain a solution containing a steroid drug and a biodegradable polymer based on polyester; (b) spraying a solution containing a steroid drug and a biodegradable polyester polymer into a C5-10 hydrocarbon solution maintained at a temperature below the melting point of an organic solvent to form microparticles; (c) adding these microparticles to an aqueous salt solution to dissolve and remove this organic solvent; and (d) desalting the microparticles from which the organic solvent has been removed.

На стадии (а) смесь стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира можно растворять в концентрации 1-25% (мас./об.) в органическом растворителе в расчете на общий объем раствора.In step (a), the mixture of the steroid drug and the biodegradable polyester polymer can be dissolved at a concentration of 1-25% (w/v) in an organic solvent based on the total volume of the solution.

На стадии (а) смесь может содержать стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира в массовом соотношении от 1:99 до 3:7.In step (a), the mixture may contain a steroid drug and a biodegradable polyester polymer in a weight ratio of 1:99 to 3:7.

Стероидное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из дефлазакорта, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дифлоразона, дифлукортолона, дифлупредната, лотепреднола этабоната, римексолона, мазипредона, медризона, метилпреднизолона, мепреднизона, мометазона фуроата, беклометазона, бетаметазона, будезонида, альгестона, алклометазона, амцинонида, эноксолона, кортикостерона, кортизона, кортивазола, хлорпреднизона, клобетазола, клобетазона, клокортолона, клопреднола, тиксокортола, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона бенетонида, триамцинолона гексацетонида, параметазона, прегненолона ацетата, предникарбата, преднизолона, преднизолон-25-диэтиламиноацетата, преднизолона фосфата натрия, преднизона, преднивала, преднилидена, флуазакорта, флуклоронида, флуметазона, флунизолида, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, флуокортинбутила, флуокортолона, флуорометолона, флуперолона ацетата, флупреднидена ацетата, флупреднизолона, флурандренолида, флутиказона пропионата, формокортала, галцинонида, галобетазола пропионата, галометазона, галопредона ацетата, гидрокортамата, гидрокортизона и полового гормона.The steroid drug may be at least one selected from the group consisting of deflazacort, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, diflorasone, diflucortolone, difluprednate, loteprednol etabonate, rimexolone, mazipredone, medrisone, methylprednisolone, meprednisone, mometasone furoate, beclomethasone, betamethasone , будезонида, альгестона, алклометазона, амцинонида, эноксолона, кортикостерона, кортизона, кортивазола, хлорпреднизона, клобетазола, клобетазона, клокортолона, клопреднола, тиксокортола, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона бенетонида, триамцинолона гексацетонида, параметазона, прегненолона ацетата, предникарбата, преднизолона, преднизолон -25-diethylaminoacetate, prednisolone sodium phosphate, prednisone, prednival, prednilidene, fluazacort, flucloronide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone acetate, fluprednidine acetate, fluprednis olone, flurandrenolide, fluticasone propionate, formocortal, galcinonide, halobetasol propionate, halomethasone, halopredone acetate, hydrocortamate, hydrocortisone, and sex hormone.

Половой гормон может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из прогестерона, тестостерона, эстрогена, андрогена, эстрадиола, левоноргестрела, гестодена, дезогестрела, диеногеста, ципротерона ацетата и этинилэстрадиола.The sex hormone may be at least one selected from the group consisting of progesterone, testosterone, estrogen, androgen, estradiol, levonorgestrel, gestodene, desogestrel, dienogest, cyproterone acetate, and ethinyl estradiol.

Биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), поли-D,L-лактида (PDLLA), поли(D,L-молочно-гликолевой кислоты) (PLGA), поликапролактона (PCL), поли(валеролактона), поли(гидроксилбутилата) и поли(гидроксивалерата).The biodegradable polyester polymer may be at least one selected from the group consisting of polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), poly-D,L-lactide (PDLLA), poly(D,L-lactic -glycolic acid) (PLGA), polycaprolactone (PCL), poly(valerolactone), poly(hydroxylbutylate) and poly(hydroxyvalerate).

Биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира может иметь средневесовую молекулярную массу от 10000 до 250000.The biodegradable polyester polymer may have a weight average molecular weight of 10,000 to 250,000.

Органический растворитель может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ДМСО (диметилсульфоксида), PCL (поликапролактона), хлороформа, ацетона, дихлорметана, бензола, толуола, изопропилового эфира, хлорбензола, этиленкарбоната и этиленгликоля.The organic solvent may be at least one selected from the group consisting of DMSO (dimethyl sulfoxide), PCL (polycaprolactone), chloroform, acetone, dichloromethane, benzene, toluene, isopropyl ether, chlorobenzene, ethylene carbonate and ethylene glycol.

На стадии (b) углеводород С5-10 может быть по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана и петролейного эфира.In step (b), the C5-10 hydrocarbon may be at least one selected from the group consisting of pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, and petroleum ether.

На стадии (с) водный раствор соли может представлять собой 5-30% (мас./об.) раствор NaCl или CaCl2 в воде.In step (c), the aqueous salt solution may be a 5-30% (w/v) solution of NaCl or CaCl 2 in water.

Микрочастицы биоразлагаемого полимера, содержащие стероидное лекарственное средство, могут иметь диаметр 10-1000 мкм.The biodegradable polymer microparticles containing the steroid drug may have a diameter of 10-1000 µm.

Настоящее изобретение относится к микрочастицам биоразлагаемого полимера, несущим стероидное лекарственное средство, которые получают с использованием указанного способа получения.The present invention relates to microparticles of a biodegradable polymer bearing a steroid drug, which are obtained using the specified production method.

Кроме того, настоящее изобретение относится к противовоспалительной композиции, содержащей микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство.In addition, the present invention relates to an anti-inflammatory composition containing biodegradable polymer microparticles bearing a steroid drug.

Кроме того, настоящее изобретение относится к препарату стероидного лекарственного средства, содержащему микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство.Furthermore, the present invention relates to a steroid drug preparation containing biodegradable polymer microparticles carrying a steroid drug.

Препарат полового гормона может представлять собой инъекцию.The sex hormone preparation may be an injection.

Ниже будет дано подробное описание настоящего изобретения.Below will be given a detailed description of the present invention.

Настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц биоразлагаемого полимера, содержащих стероидное лекарственное средство, который включает стадии: (а) растворения в органическом растворителе смеси стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира с получением раствора, содержащего стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира; (b) распыления раствора, содержащего стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, в С5-10 углеводородный раствор, который поддерживают при температуре ниже точки плавления органического растворителя, с образованием микрочастиц; (с) добавления этих микрочастиц в водный раствор соли для растворения и удаления органического растворителя; и (d) обессоливания микрочастиц, из которых удалили органический растворитель.The present invention relates to a method for producing microparticles of a biodegradable polymer containing a steroid drug, which includes the steps of: (a) dissolving in an organic solvent a mixture of a steroid drug and a biodegradable polyester polymer to obtain a solution containing a steroid drug and a biodegradable polymer based on polyester; (b) spraying a solution containing a steroid drug and a biodegradable polyester polymer into a C5-10 hydrocarbon solution maintained at a temperature below the melting point of an organic solvent to form microparticles; (c) adding these microparticles to an aqueous salt solution to dissolve and remove the organic solvent; and (d) desalting the microparticles from which the organic solvent has been removed.

Как правило, органические растворители легко смешиваются друг с другом. По этой причине микрочастицы нельзя получить путем распыления одного органического растворителя в другой растворитель (далее - органический растворитель А и органический растворитель В). Как только раствор полимера в органическом растворителе А распыляют на и, таким образом, приводят в контакт с органическим растворителем В, эти два органических растворителя смешиваются друг с другом, что делает невозможным замораживание органического растворителя А и, таким образом, получение микрочастиц.As a rule, organic solvents are easily mixed with each other. For this reason, microparticles cannot be obtained by spraying one organic solvent into another solvent (hereinafter referred to as organic solvent A and organic solvent B). Once the polymer solution in organic solvent A is sprayed onto and thus brought into contact with organic solvent B, the two organic solvents mix with each other, making it impossible to freeze organic solvent A and thus produce microparticles.

Однако, хотя оба являются обычными органическими растворителями, органические растворители и углеводороды, используемые в настоящем изобретении, не смешиваются друг с другом из-за большой разницы в полярности между ними. Кроме того, используются органические растворители, поскольку они могут хорошо растворять смесь стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира. Органические растворители легко смешиваются с водой. При этом условии, когда замороженные частицы добавляют в воду, органический растворитель легко растворяется, тогда как биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, растворенный в органическом растворителе, не растворяется в воде, тем самым образуя микрочастицы той же морфологии, что и частицы, замороженные в органическом растворителе.However, although both are common organic solvents, the organic solvents and hydrocarbons used in the present invention are not miscible with each other due to the large difference in polarity between them. In addition, organic solvents are used because they can dissolve the mixture of the steroid drug and the biodegradable polyester polymer well. Organic solvents are easily miscible with water. Under this condition, when the frozen particles are added to water, the organic solvent readily dissolves, while the biodegradable polyester polymer dissolved in the organic solvent does not dissolve in water, thereby forming microparticles of the same morphology as those frozen in the organic solvent. solvent.

Органический растворитель может быть по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из ДМСО (диметилсульфоксида), PCL (поликапролактона), хлороформа, ацетона, дихлорметана, бензола, толуола, изопропилового эфира, хлорбензола, этиленкарбоната и этиленгликоля, предпочтительно - из группы, состоящей из ДМСО, PCL и хлороформа, и более предпочтительно - из группы, состоящей из ДМСО и хлороформа, наиболее предпочтительно - ДМСО, но не ограничен этим.The organic solvent may be at least one selected from the group consisting of DMSO (dimethyl sulfoxide), PCL (polycaprolactone), chloroform, acetone, dichloromethane, benzene, toluene, isopropyl ether, chlorobenzene, ethylene carbonate and ethylene glycol, preferably from the group consisting from DMSO, PCL and chloroform, and more preferably from the group consisting of DMSO and chloroform, most preferably DMSO, but not limited to this.

Обычно микрочастицы получают с помощью испарения эмульгирующего растворителя. Однако этот способ сложен с точки зрения методики, например, с использованием поверхностно-активного вещества, имеет ограничения с точки зрения контроля размера микрочастиц и трудности с точки зрения контроля пористости микрочастиц. Однако способ получения по настоящему изобретению позволяет легко контролировать пористость, поскольку пористость определяется в зависимости от концентрации, при которой растворяют в органическом растворителе смесь лекарственного средства полового гормона и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира. В способе настоящего изобретения размеры микрочастиц можно легко контролировать путем регулирования количества раствора и воздуха, подаваемого при распылении раствора смеси лекарственного средства полового гормона и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира в органическом растворителе. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению отличается простотой и высокой производительностью, поскольку приготовление осуществляют путем простого распыления раствора.Usually microparticles are obtained by evaporation of the emulsifying solvent. However, this method is technically complex, eg using a surfactant, has limitations in terms of microparticle size control, and difficulties in terms of microparticle porosity control. However, the production method of the present invention makes it easy to control the porosity, since the porosity is determined depending on the concentration at which the mixture of the sex hormone drug and the biodegradable polyester polymer is dissolved in the organic solvent. In the method of the present invention, the size of the microparticles can be easily controlled by adjusting the amount of the solution and the air supplied while spraying the solution of the mixture of sex hormone drug and biodegradable polyester polymer in an organic solvent. In addition, the production method of the present invention is simple and highly productive since the preparation is carried out by simply spraying the solution.

На стадии (а) смесь стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира можно растворять в органическом растворителе в концентрации 1-25% (мас./об.) в расчете на общий объем раствора, приготовленного на стадии (а). Менее 1% (мас./об.) смеси стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира делает микрочастицы слишком слабыми по механической прочности для практического применения. С другой стороны, когда смесь стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе полиэфира используется в концентрации выше 25% (мас./об.), эффективность производства становится низкой из-за повышенной вязкости, как показано на примере образования волокон при распылении.In step (a), the mixture of steroid drug and biodegradable polyester polymer can be dissolved in an organic solvent at a concentration of 1-25% (w/v) based on the total volume of the solution prepared in step (a). Less than 1% (w/v) of the mixture of steroid drug and biodegradable polyester polymer makes the microparticles too weak in mechanical strength for practical use. On the other hand, when a mixture of a steroid drug and a polyester-based biodegradable polymer is used at a concentration higher than 25% (w/v), the production efficiency becomes low due to increased viscosity, as shown in the example of spray fiber formation.

На стадии (а) стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира можно смешивать в массовом соотношении от 1:99 до 3:7. Когда количество стероидного лекарственного средства превышает 30 мас.% в смеси, недостаточный вклад биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира в механическую прочность может привести к морфологическому измельчению или агрегированию микрочастиц.In step (a), the steroid drug and the biodegradable polyester polymer can be mixed in a weight ratio of 1:99 to 3:7. When the amount of the steroid drug exceeds 30% by weight in the mixture, insufficient contribution of the biodegradable polyester polymer to the mechanical strength may lead to morphological refinement or aggregation of the microparticles.

На стадии (b) углеводородный раствор не должен замораживаться при 0°С или ниже и должен демонстрировать фазовое разделение с органическим растворителем. Предпочтительным является углеводород с 5-10 атомами углерода (С5-10).In step (b), the hydrocarbon solution must not freeze at or below 0° C. and must show phase separation with the organic solvent. Preferred is a hydrocarbon with 5-10 carbon atoms (C5-10).

Углеводород С5-10 может быть по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из пентана, гексана, гепатана, октана, нонана, декана и петролейного эфира, предпочтительно - гексана. Гексан можно легко удалить во время процедуры лиофилизации или естественной сушки из-за его высокой летучести.The C5-10 hydrocarbon may be at least one selected from the group consisting of pentane, hexane, hepatane, octane, nonane, decane and petroleum ether, preferably hexane. Hexane can be easily removed during the lyophilization procedure or natural drying due to its high volatility.

Углеводороды, содержащие менее 5 атомов углерода, очень летучие, что затрудняет получение микрочастиц. Углеводороды с более 10 атомами углерода являются непрактичными и, следовательно, неблагоприятными.Hydrocarbons containing less than 5 carbon atoms are very volatile, making it difficult to obtain microparticles. Hydrocarbons with more than 10 carbon atoms are impractical and therefore unfavorable.

Температуру углеводородного раствора можно поддерживать ниже точки плавления органического растворителя, чтобы заморозить органический растворитель. Например, когда органический растворитель представляет собой ДМСО, углеводородный раствор предпочтительно поддерживают при температуре менее примерно 18°С при одном атмосферном давлении, более предпочтительно -при температуре от -20 до 0°С и наиболее предпочтительно - при температуре от -10 до -5°С.The temperature of the hydrocarbon solution can be maintained below the melting point of the organic solvent to freeze the organic solvent. For example, when the organic solvent is DMSO, the hydrocarbon solution is preferably maintained at a temperature of less than about 18° C. at one atmospheric pressure, more preferably at -20 to 0° C., and most preferably at -10 to -5° C. WITH.

Точку плавления органического растворителя можно регулировать в зависимости от содержания и видов веществ, растворенных в органическом растворителе. Например, когда в качестве органического растворителя используется хлороформ, его температура плавления составляет -63,5°С. Когда стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер настоящего изобретения растворяют в растворителе, раствор может быть заморожен даже при минус 5°С.The melting point of the organic solvent can be adjusted depending on the content and kinds of substances dissolved in the organic solvent. For example, when chloroform is used as the organic solvent, its melting point is -63.5°C. When the steroid drug and the biodegradable polymer of the present invention are dissolved in a solvent, the solution can be frozen even at minus 5°C.

На стадии (b) раствор, содержащий стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира в нем, со стадии (а) распыляют в С5-10 углеводородный раствор путем приложения к нему давления с образованием микрочастиц, несущих стероидное лекарственное средство.In step (b), the solution containing the steroid drug and the biodegradable polyester polymer therein from step (a) is atomized into the C5-10 hydrocarbon solution by applying pressure thereto to form steroid drug-bearing microparticles.

В настоящем изобретении распыление осуществляют с использованием форсунки, выпускаемой коммерческим путем. В настоящем изобретении возможен любой способ распыления без ограничений, в той мере, в какой он способен распылять воздух и раствор, содержащий стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, и может контролировать количества распыляемого воздуха и раствора. Предпочтительным является способ распыления в криогенную жидкость.In the present invention, spraying is carried out using a commercially available nozzle. In the present invention, any nebulization method is possible without limitation, as long as it is able to nebulize the air and the solution containing the steroid drug and the biodegradable polyester polymer, and can control the amounts of the nebulized air and the solution. Preferred is a method of spraying into a cryogenic liquid.

На стадии распыления раствор, содержащий стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, можно распылять со скоростью 0,2-20,0 г/мин, в то время как скорость распыления воздуха регулируют в пределах от 1,0 до 30,0 л/мин, что позволяет легко контролировать размер микрочастиц.In the nebulization step, the solution containing the steroid drug and the biodegradable polyester polymer can be nebulized at a rate of 0.2-20.0 g/min while the nebulization rate of air is adjusted between 1.0 and 30.0 l/min, which makes it easy to control the size of the microparticles.

В результате фазового разделения и замораживания микрочастицы, образованные на стадии (b), могут сохранять свою морфологию и могут оседать, находясь в замороженном состоянии. Органический растворитель, используемый для растворения смеси стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира, составляет большую часть замороженных микрочастиц. Удаление органического растворителя из микрочастиц осуществляют на следующей стадии с использованием водного раствора соли.As a result of the phase separation and freezing, the microparticles formed in step (b) may retain their morphology and may settle when frozen. The organic solvent used to dissolve the mixture of the steroid drug and the biodegradable polyester polymer makes up the majority of the frozen microparticles. The removal of the organic solvent from the microparticles is carried out in the next step using an aqueous salt solution.

На стадии (с) водный раствор соли предпочтительно поддерживают в незамороженном состоянии при 0°С или ниже. Удаление органического растворителя может быть достигнуто с использованием воды. Однако органический растворитель предпочтительно удаляют с помощью водного раствора соли, поддерживаемого при 0°С или ниже, для стабилизации микрочастиц.In step (c), the aqueous salt solution is preferably kept unfrozen at 0° C. or lower. Removal of the organic solvent can be achieved using water. However, the organic solvent is preferably removed with an aqueous salt solution maintained at 0°C or below to stabilize the microparticles.

Водный раствор соли может быть водным раствором NaCl или CaCl2, предпочтительно - водным 5-30% (мас./об.) раствором NaCl или CaCl2 и более предпочтительно - водным 20-25% (мас./об.) раствором NaCl.The aqueous salt solution may be an aqueous NaCl or CaCl 2 solution, preferably an aqueous 5-30% (w/v) NaCl or CaCl 2 solution, and more preferably an aqueous 20-25% (w/v) NaCl solution.

Водный раствор соли можно поддерживать при температуре от -20 до 0°С. Когда температура ниже -20°С, водный раствор соли замерзает, и поэтому его нельзя использовать. Когда используют водный раствор соли, имеющий температуру выше 0°С, происходит снижение стабильности микрочастиц и их агрегирование, в результате снижается производительность.The aqueous salt solution can be maintained at -20 to 0°C. When the temperature is below -20°C, the aqueous salt solution freezes and therefore cannot be used. When an aqueous salt solution having a temperature above 0° C. is used, the stability of the microparticles decreases and their aggregation occurs, resulting in reduced productivity.

На стадии (d) обессоливание заключается в том, чтобы удалить соли из микрочастиц, происходящие из водного раствора соли, используемого для удаления органического растворителя из микрочастиц.In step (d), desalting is to remove salts from the microparticles derived from the aqueous salt solution used to remove the organic solvent from the microparticles.

Обессоливание может быть достигнуто путем разбавления избытком воды, предпочтительно деионизированной дистиллированной воды.Desalting can be achieved by diluting with excess water, preferably deionized distilled water.

Способ получения микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих лекарственное средство, в соответствии с настоящим изобретением, разработанный для использования преимущества фазового разделения между органическим растворителем, растворяющим стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, и углеводородом, который используется в качестве замораживающего органического растворителя, является более простым, эффективным и более простым при массовом производстве по сравнению с традиционными способами. Кроме того, способ настоящего изобретения позволяет легко регулировать размеры микрочастиц, которые, таким образом, можно вводить в организм путем инъекции.The method for producing drug-bearing biodegradable polymer microparticles according to the present invention, designed to take advantage of the phase separation between an organic solvent that dissolves a steroid drug and a biodegradable polyester polymer, and a hydrocarbon that is used as a freezing organic solvent, is simpler, more efficient and easier to mass produce than traditional methods. In addition, the method of the present invention makes it possible to easily control the size of the microparticles, which can thus be injected into the body.

Примеры стероидного лекарственного средства включают, но не ограничиваются этим дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, лотепреднола этабонат, римексолон, мазипредон, медризон, метилпреднизолон, мепреднизон, мометазона фуроат, беклометазон, бетаметазон, будезонид, альгестон, алклометазон, амцинонид, эноксолон, кортикостерон, кортизон, кортивазол, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид, триамцинолона гексацетонид, параметазон, прегненолона ацетат, предникарбат, преднизолон, преднизолон-25-диэтиламиноацетат, преднизолона фосфат натрия, преднизон, преднивал, преднилиден, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорометолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказона пропионат, формокортал, галцинонид, галобетазола пропионат, галометазон, галопредона ацетат, гид ро ко рта мат, гидрокортизон и половой гормон.Examples of a steroid drug include, but are not limited to, deflazacort, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, diflorazone, diflucortolone, difluprednate, loteprednol etabonate, rimexolone, mazipredone, medrisone, methylprednisolone, meprednisone, mometasone furoate, beclomethasone, betamethasone, budesonide, alclomethasone, alclomethasone, alcomethasone, alcomethasone, amcinonide, enoxolone, corticosterone, cortisone, cortison, chlorprednisone, clobetasol, clobetasone, clocortolone, cloprednol, thixocortol, triamcinolone, triamcinolone acetonide, triamcinolone benetonide, triamcinolone hexacetonide, paramethasone, pregnenolone acetate, prednicarbate, prednisolone, prednisolone-25 phosphate sodium, prednisone, prednival, prednilidene, fluazacort, flucloronide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone acetate, fluprednidine acetate, fluprednisolone, flurandrenolide, fluticasone propionate, progalonetacoronate, formocorinate nat, halomethasone, halopredone acetate, hydrocortisone mat, hydrocortisone and sex hormone.

Предпочтительно стероидное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из дефлазакорта, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дифлоразона, дифлукортолона, дифлупредната, лотепреднола этабоната, римексолона, мазипредона, медризона, метилпреднизолона, мепреднизона, мометазона фуроата, беклометазона, бетаметазона, будезонида, альгестона, алклометазона, амцинонида, эноксолона, кортикостерона, кортизона, кортивазола, хлорпреднизона, клобетазола, клобетазона, клокортолона, клопреднола, тиксокортола, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона бенетонида, триамцинолона гексацетонида, параметазона, прегненолона ацетата, предникарбата, преднизолона, преднизолон-25-диэтиламиноацетата, преднизолона фосфата натрия, преднизона, преднивала, преднилидена, флуазакорта, флуклоронида, флуметазона, флунизолида, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, флуокортинбутила, флуокортолона, флуорометолона, флуперолона ацетата, флупреднидена ацетата, флупреднизолона, флурандренолида, флутиказона пропионата, формокортала, галцинонида, галобетазола пропионата, галометазона, галопредона ацетата, гидрокортамата, гидрокортизона и полового гормона.Preferably, the steroid drug may be at least one selected from the group consisting of deflazacort, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, diflorazone, diflucortolone, difluprednate, loteprednol etabonate, rimexolone, mazipredone, medrisone, methylprednisolone, meprednisone, mometasone furoate, beclomethasone, бетаметазона, будезонида, альгестона, алклометазона, амцинонида, эноксолона, кортикостерона, кортизона, кортивазола, хлорпреднизона, клобетазола, клобетазона, клокортолона, клопреднола, тиксокортола, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона бенетонида, триамцинолона гексацетонида, параметазона, прегненолона ацетата, предникарбата, преднизолона, prednisolone-25-diethylaminoacetate, prednisolone sodium phosphate, prednisone, prednival, prednilidene, fluazacort, flucloronide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone acetate, fluprednidene ace tata, fluprednisolone, flurandrenolide, fluticasone propionate, formocortal, galcinonide, halobetasol propionate, halomethasone, halopredone acetate, hydrocortamate, hydrocortisone, and sex hormone.

Любой половой гормон, который используется в данной области, доступен в качестве лекарственного средства полового гормона в настоящем изобретении. Половой гормон может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из прогестерона, тестостерона, эстрогена, андрогена, эстрадиола, левоноргестрела, гестодена, дезогестрела, диеногеста, ципротерона ацетата и этинилэстрадиола и более предпочтительно - по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из прогестерона, тестостерона, эстрадиола, эстрогена и этинилэстрадиола.Any sex hormone that is used in the art is available as a sex hormone drug in the present invention. The sex hormone may be at least one selected from the group consisting of progesterone, testosterone, estrogen, androgen, estradiol, levonorgestrel, gestodene, desogestrel, dienogest, cyproterone acetate, and ethinyl estradiol, and more preferably at least one selected from the group , consisting of progesterone, testosterone, estradiol, estrogen and ethinyl estradiol.

Биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), поли-D,L-лактида (PDLLA), поли(D,L-молочно-гликолевой кислоты) (PLGA), поликапролактона (PCL), поли(валеролактона), поли(гидроксилбутилата) и поли(гидроксивалерата), и их производных. Предпочтительно биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли-D,L-лактида и поли(D,L-молочно-гликолевой кислоты), и более предпочтительно - из поли(D,L-молочно-гликолевой кислоты).The biodegradable polyester polymer may be at least one selected from the group consisting of polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), poly-D,L-lactide (PDLLA), poly(D,L-lactic -glycolic acid) (PLGA), polycaprolactone (PCL), poly(valerolactone), poly(hydroxylbutylate) and poly(hydroxyvalerate), and their derivatives. Preferably, the biodegradable polyester polymer may be at least one selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, poly-D,L-lactide and poly(D,L-lactic-glycolic acid), and more preferably - from poly(D,L-lactic-glycolic acid).

Биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира может иметь средневесовую молекулярную массу от 10000 до 250000. Однако контроль размеров микрочастиц не ограничивается средневесовой молекулярной массой биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира, поскольку способ получения микрочастиц в соответствии с настоящим изобретением позволяет легко получать сферические микрочастицы и легко контролировать размеры микрочастиц.The biodegradable polyester polymer may have a weight average molecular weight of 10,000 to 250,000. However, microparticle size control is not limited to the weight average molecular weight of the biodegradable polyester polymer, since the microparticle production method of the present invention can easily produce spherical microparticles and easily control the size. microparticles.

Диаметр микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, в соответствии с настоящим изобретением может быть соответствующим образом скорректирован в зависимости от концентраций стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира в органическом растворителе, количества распыляемого раствора в углеводородный раствор и количества распыляемого воздуха. Более подробно, более высокая концентрация биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира в растворе, содержащем стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, или большее количество раствора, распыляемого в углеводородный раствор с меньшим количеством распыляемого воздуха приводит к большему диаметру микрочастиц.The diameter of the microparticles of the biodegradable polymer bearing the steroid drug according to the present invention can be appropriately adjusted depending on the concentrations of the steroid drug and the biodegradable polyester polymer in the organic solvent, the amount of solution sprayed into the hydrocarbon solution, and the amount of air sprayed. In more detail, a higher concentration of a biodegradable polyester polymer in a solution containing a steroid drug and a biodegradable polyester polymer, or a greater amount of solution sprayed into a hydrocarbon solution with less atomized air, results in a larger microparticle diameter.

Микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, могут иметь диаметр от 10 до 1000 мкм.The biodegradable polymer microparticles carrying the steroid drug may have a diameter of 10 to 1000 microns.

Микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, позволяют стероидному лекарственному средству высвобождаться в течение длительного периода времени in vivo. Например, сразу после обычной инъекции стероидного лекарственного средства или лекарственного средства полового гормона их уровень в крови резко увеличивается, но быстро падает. Для терапевтического эффекта стероидное лекарственное средство можно многократно вводить в высоких дозах. В связи с этим может возникнуть лекарственная устойчивость, а также побочные эффекты. Когда стероидное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство полового гормона, такое повторяющееся введение может вызвать быстрые колебания уровня гормона в крови, что приводит к повторяющейся гипо- и гиперсексуальности. Быстрое повышение уровня половых гормонов в крови может вызвать гепатотоксичность. Напротив, при инъекции микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, согласно настоящему раскрытию, медленно разлагаются в крови, чтобы предотвратить резкое повышение уровня стероидов или половых гормонов в крови. Кроме того, стероидное лекарственное средство или половой гормон медленно и равномерно высвобождается в течение длительного периода времени, в течение которого микрочастицы биоразлагаемого полимера разлагаются, в результате чего эффект длительного действия может быть получен даже после одной дозы. Следовательно, микрочастицы биоразлагаемого полимера, содержащие стероидное лекарственное средство или половой гормон, в соответствии с настоящим изобретением, позволяют осуществлять длительное высвобождение стероидного лекарственного средства или полового гормона даже после одной инъекции, тем самым уменьшая неудобства, связанные с множеством серий инъекций, повторяемых в течение короткого времени, и предотвращая побочные эффекты, вызванные резкими колебаниями стероидного лекарственного средства или полового гормона.The biodegradable polymer microparticles bearing the steroid drug allow the steroid drug to be released over an extended period of time in vivo. For example, immediately after a conventional injection of a steroid drug or a sex hormone drug, their blood levels rise sharply but fall rapidly. For therapeutic effect, the steroid drug can be repeatedly administered in high doses. As a result, drug resistance can occur, as well as side effects. When the steroid drug is a sex hormone drug, such repeated administration can cause rapid fluctuations in blood levels of the hormone, resulting in recurring hypo- and hypersexuality. A rapid increase in the level of sex hormones in the blood can cause hepatotoxicity. In contrast, upon injection, the biodegradable polymer microparticles carrying the steroid drug of the present disclosure are slowly degraded in the blood to prevent a surge in the blood levels of steroids or sex hormones. In addition, the steroid drug or sex hormone is slowly and uniformly released over a long period of time during which the biodegradable polymer microparticles are decomposed, whereby a long-lasting effect can be obtained even after a single dose. Therefore, the biodegradable polymer microparticles containing a steroid drug or a sex hormone according to the present invention allow a sustained release of a steroid drug or a sex hormone even after a single injection, thereby reducing the inconvenience associated with multiple series of injections repeated over a short period of time. time, and preventing side effects caused by fluctuations in the steroid drug or sex hormone.

Высвобождение стероидного лекарственного средства, которое несут микрочастицы биоразлагаемого полимера, различается в зависимости от биоразлагаемого полимера. Например, поли(D,L-молочно-гликолевая кислота), которая используется в качестве биоразлагаемого полимера в настоящем изобретении, отличается периодом разложения в зависимости от соотношения в ней между молочной кислотой и гликолевой кислотой. В частности, период разложения составляет 5-6 месяцев при соотношении молочной и гликолевой кислот 85:15, 3-4 месяца - при соотношении 75:25 и 1-2 месяца - при соотношении 50:50 (Velasco, М.А., et al., 2015).The release of the steroid drug carried by the biodegradable polymer microparticles differs depending on the biodegradable polymer. For example, poly(D,L-lactic-glycolic acid), which is used as a biodegradable polymer in the present invention, has a degradation period depending on its ratio between lactic acid and glycolic acid. In particular, the decomposition period is 5-6 months at a ratio of lactic and glycolic acids of 85:15, 3-4 months at a ratio of 75:25 and 1-2 months at a ratio of 50:50 (Velasco, M.A., et al., 2015).

Микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, могут высвобождать стероидное лекарственное средство в течение по меньшей мере одного месяца.Biodegradable polymer microparticles bearing a drug according to the present invention can release a steroid drug for at least one month.

Микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, можно инкубировать для того, чтобы они содержали клетки, и их можно использовать как таковые в качестве носителя клеток в инъецируемой форме.The biodegradable polymer microparticles bearing the steroid drug can be incubated to contain cells and can be used as such as a cell carrier in an injectable form.

Также в настоящем изобретении предлагаются микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, полученные с использованием указанного способа получения.Also provided in the present invention are microparticles of a biodegradable polymer bearing a steroid drug obtained using said preparation method.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает противовоспалительную композицию или препарат полового гормона, содержащий микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство.In addition, the present invention provides an anti-inflammatory sex hormone composition or formulation comprising biodegradable polymer microparticles bearing a steroid drug.

Противовоспалительная композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения воспалительного заболевания, при этом композиция содержит микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, и фармацевтически приемлемый наполнитель.The anti-inflammatory composition may be a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of an inflammatory disease, wherein the composition comprises biodegradable polymer microparticles carrying a steroid drug and a pharmaceutically acceptable excipient.

Препарат полового гормона может быть фармацевтическим препаратом для предотвращения или лечения симптома или заболевания, вызванного недостаточностью или дефицитом полового гормона, при этом препарат содержит стероидное лекарственное средство полового гормона.The sex hormone preparation may be a pharmaceutical preparation for preventing or treating a symptom or disease caused by a deficiency or deficiency of a sex hormone, wherein the preparation contains a sex hormone steroid drug.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в виде пероральных лекарственных форм, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы, аэрозоли и т.п., агентов для наружного применения, суппозиториев и стерильных растворов для инъекций, и может дополнительно включать подходящие носители, эксципиенты и разбавители, которые обычно используются. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей, используемых в композиции по настоящему изобретению, включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, камедь акации, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральные масла, но не ограничиваются ими. Для приготовления композиции можно использовать обычно используемый разбавитель или эксципиент, такой как наполнитель, загуститель, связующее, увлажнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и т.д. Твердые препараты пероральных дозированных форм включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т.п., и их готовят путем смешивания по меньшей мере одного эксципиента, такого как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и т.д., с микрочастицами биоразлагаемого полимера, несущими лекарственное средство полового гормона. Кроме того, в дополнение к простому эксципиенту можно использовать лубрикант, такой как стеарат магния, тальк и т.п. К жидким препаратам, предназначенным для перорального введения, относятся суспензии, растворы для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и т.п. Кроме того, в жидких препаратах могут содержаться простой разбавитель, такой как вода или жидкий парафин, различные эксципиенты, такие как увлажнители, подсластители, ароматические вещества, консерванты и т.п. Также фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в парентеральной лекарственной форме, такой как стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизаты, суппозитории и тому подобное. Пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат, могут быть подходящими для неводных растворителей и суспензий. Основные материалы суппозиториев включают Витепсол, Макрогол, Твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерин и желатин.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, and the like, topical agents, suppositories, and sterile injectable solutions, and may further include suitable carriers, excipients and diluents which are commonly used. Examples of carriers, excipients and diluents used in the composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oils, but are not limited to. A commonly used diluent or excipient such as a filler, thickener, binder, humectant, disintegrant, surfactant, etc. may be used to prepare the composition. Solid oral dosage form preparations include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and are prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc., with biodegradable polymer microparticles carrying a sex hormone drug. Further, in addition to the simple excipient, a lubricant such as magnesium stearate, talc, and the like can be used. Liquid preparations intended for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, and the like. In addition, liquid preparations may contain a simple diluent such as water or liquid paraffin, various excipients such as humectants, sweeteners, flavors, preservatives, and the like. Also, the pharmaceutical composition of the present invention may be in a parenteral dosage form such as sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilisates, suppositories, and the like. Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be suitable for non-aqueous solvents and suspensions. The main suppository materials include Witepsol, Macrogol, Tween 61, cocoa butter, lauric oil, glycerin and gelatin.

Доза фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от возраста, пола и веса субъекта, подлежащего лечению, патологического состояния заболевания, тяжести заболевания, пути введения и заключения лечащего врача.The dose of the pharmaceutical composition may vary depending on the age, sex and weight of the subject to be treated, the pathological condition of the disease, the severity of the disease, the route of administration and the judgment of the attending physician.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить различными путями млекопитающим, таким как крысы, мыши, домашний скот и люди. Можно предполагать все способы введения, например, пероральные, ректальные или внутривенные, внутримышечные, подкожные, внутриматочные или интрацеребровентрикулярные инъекции или местное введение.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered by various routes to mammals such as rats, mice, livestock and humans. All routes of administration may be contemplated, for example, oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine or intracerebroventricular injections or topical administration.

Примеры воспалительного заболевания включают аллергическое заболевание, воспалительное заболевание кишечника, атеросклероз, воспалительный коллагеноз сосудов, гломерулонефрит, воспалительное заболевание кожи, саркоидоз, ретинит, гастрит, гепатит, энтерит, артрит, тонзиллит, ларингофарингит, бронхит, пневмонию, панкреатит, сепсис, пролежни, дегенеративное хроническое воспалительное заболевание, нефрит, кальцифицирующий тендинит, разрыв ротаторной манжеты, замороженное плечо и дегенеративный артрит, но не ограничиваются ими.Examples of inflammatory disease include allergic disease, inflammatory bowel disease, atherosclerosis, inflammatory vascular collagenosis, glomerulonephritis, inflammatory skin disease, sarcoidosis, retinitis, gastritis, hepatitis, enteritis, arthritis, tonsillitis, laryngopharyngitis, bronchitis, pneumonia, pancreatitis, sepsis, bedsores, degenerative chronic inflammatory disease, nephritis, calcific tendinitis, rotator cuff tear, frozen shoulder, and degenerative arthritis, but are not limited to.

Фармацевтическая композиция может проявлять иммуномодулирующий или противовоспалительный эффект.The pharmaceutical composition may exhibit an immunomodulatory or anti-inflammatory effect.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения препарат полового гормона представляет собой инъекцию.In a preferred embodiment of the invention, the sex hormone preparation is an injection.

Недостаток или дефицит половых гормонов вызывает у женщин нарушение менструального цикла и дисменорею, нерегулярные менструальные циклы, недостаточный рост и развитие груди, проблемы с кожей, гипоактивное расстройство сексуального влечения и аноргазмию, снижение вагинальных сокращений, преждевременную менопаузу и нарушение менопаузы, старение кожи, депрессию, нервозность, диспареунию, недержание мочи, уменьшение выделений из влагалища, менопаузу, остеопороз, бесплодие и различные женские расстройства, и вызывает у мужчин гипоактивное расстройство полового влечения, гипогонадизм, ощущение усталости, депрессию, летаргию, уменьшение мышц, динапению, абдоминальное ожирение, старение кожи, уменьшение плотности костей и ухудшение памяти, но не ограничивается этим.Deficiency or deficiency of sex hormones in women causes menstrual irregularities and dysmenorrhea, irregular menstrual cycles, insufficient breast growth and development, skin problems, hypoactive sexual desire disorder and anorgasmia, decreased vaginal contractions, premature menopause and menopausal disorders, skin aging, depression, nervousness, dyspareunia, urinary incontinence, decreased vaginal discharge, menopause, osteoporosis, infertility, and various female disorders, and causes in men hypoactive sexual desire disorder, hypogonadism, fatigue, depression, lethargy, muscle wasting, dilapenia, abdominal obesity, skin aging , decrease in bone density and memory impairment, but are not limited to this.

Благоприятные эффектыBeneficial Effects

Настоящее изобретение относится к микрочастицам биоразлагаемого полимера, несущим лекарственное средство, и к способу их получения. В этом способе стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира растворяют в органическом растворителе и распыляют в низкотемпературный углеводородный раствор с образованием замороженных микрочастиц, которые затем погружают в низкотемпературный водный солевой раствор для удаления из них органического растворителя с получением в результате микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство. Было обнаружено, что микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, обладают превосходной биосовместимостью, биоразлагаемостью, пористостью и механической прочностью и высвобождают стероидное лекарственное средство в течение длительного периода времени.The present invention relates to drug-bearing biodegradable polymer microparticles and a process for their preparation. In this method, a steroid drug and a biodegradable polyester polymer are dissolved in an organic solvent and sprayed into a low temperature hydrocarbon solution to form frozen microparticles, which are then immersed in a low temperature aqueous saline solution to remove the organic solvent therefrom, resulting in biodegradable polymer microparticles, carrying a steroid drug. It has been found that biodegradable polymer microparticles bearing a steroid drug are excellent in biocompatibility, biodegradability, porosity and mechanical strength, and release the steroid drug for a long period of time.

Соответственно, ожидается, что микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, будут использоваться для разработки системы доставки лекарственного средства, которая может стабильно высвобождать лекарственное средство в течение по меньшей мере одного месяца после одной инъекционной дозы для лечения симптома или заболевания, вызванного недостаточностью или дефицитом полового гормона с минимальными побочными эффектами.Accordingly, biodegradable polymer microparticles carrying a drug according to the present invention are expected to be used to develop a drug delivery system that can stably release a drug for at least one month after a single injection dose to treat a symptom or disease, caused by insufficiency or deficiency of the sex hormone with minimal side effects.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1 показаны размеры микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×200; раствор полимера 4,2% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 1 shows the dimensions of biodegradable polymer microparticles bearing a steroid drug obtained according to the production method of the present invention as measured by electron microscopy (×200; polymer solution 4.2% (w/v); polymer solution spray rate: 1.0 g/min; air spray rate: 5 l/min).

На фиг. 2 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при наблюдении с помощью электронной микроскопии (×5,000; раствор полимера 4.2% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 2 shows the appearance of steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained according to the production method of the present invention as observed by electron microscopy (×5,000; polymer solution 4.2% (w/v); polymer solution spray rate: 1 .0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 3 показана поверхность микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при наблюдении с помощью электронной микроскопии (×10,000; раствор полимера 4.2% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 3 shows the surface of steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained according to the production method of the present invention as observed by electron microscopy (×10,000; polymer solution 4.2% (w/v); polymer solution spray rate: 1. 0 g/min; air spray rate: 5 l/min).

На фиг. 4 показана внутренняя структура микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при наблюдении с помощью электронной микроскопии (×500; раствор полимера 4.2% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 4 shows the internal structure of steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained according to the production method of the present invention as observed by electron microscopy (×500; polymer solution 4.2% (w/v); polymer solution spray rate: 1 .0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 5 показаны размеры микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×1,000; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 5 shows the size of microparticles of a biodegradable polymer bearing a sex hormone (progesterone, testosterone, PLGA 50:50) obtained in accordance with the production method of the present invention, as measured by electron microscopy (×1,000; polymer solution 12.0% (wt./ vol.); spray rate of polymer solution: 1.0 g/min; spray rate of air: 5 l/min).

На фиг. 6 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×3,000; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 6 shows the appearance of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (progesterone, testosterone, PLGA 50:50) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×3,000; polymer solution 12.0% (wt. /vol.); spray rate of polymer solution: 1.0 g/min; spray rate of air: 5 l/min).

На фиг. 7 показана поверхность микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×8,000; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 7 shows the surface of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (progesterone, testosterone, PLGA 50:50) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×8,000; polymer solution 12.0% (w/w). vol.); spray rate of polymer solution: 1.0 g/min; spray rate of air: 5 l/min).

На фиг. 8 показана внутренняя структура микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×300; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 8 shows the internal structure of biodegradable polymer microparticles bearing a sex hormone (progesterone, testosterone, PLGA 50:50) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×300; polymer solution 12.0% (wt. /vol.); spray rate of polymer solution: 1.0 g/min; spray rate of air: 5 l/min).

На фиг. 9 показаны размеры микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×1,000; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 9 shows the size of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PLGA 50:50) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×1,000; polymer solution 12.0% (w/v ); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 10 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PLGA 50:50) полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×2,000; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 10 shows the appearance of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PLGA 50:50) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×2,000; polymer solution 12.0% (w/v ); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 11 показана поверхность микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×3,000; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 11 shows the surface of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PLGA 50:50) obtained according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×3,000; polymer solution 12.0% (w/v ); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 12 показана внутренняя структура микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PLGA 50:50), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×1,500; раствор полимера 12,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 12 shows the internal structure of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PLGA 50:50) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×1.500; polymer solution 12.0% (w/v .); spray rate of polymer solution: 1.0 g/min; spray rate of air: 5 l/min).

На фиг. 13 показаны размеры микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×1,000; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 13 shows the size of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (progesterone, testosterone, PDLLA) obtained according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×1,000; polymer solution 9.0% (w/v) ; polymer solution spray rate: 1.0 g/min; air spray rate: 5 l/min).

На фиг. 14 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×2,500; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 14 shows the appearance of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (progesterone, testosterone, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×2.500; polymer solution 9.0% (w/v). ); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 15 показана поверхность микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×5,000; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 15 shows the surface of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (progesterone, testosterone, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×5,000; polymer solution 9.0% (w/v) ; polymer solution spray rate: 1.0 g/min; air spray rate: 5 l/min).

На фиг. 16 показана внутренняя структура микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (прогестерон, тестостерон, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×2,500; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 16 shows the internal structure of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (progesterone, testosterone, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×2.500; 9.0% (w/v) polymer solution). ); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 17 показаны размеры микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×1,000; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 17 shows the size of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×1,000; polymer solution 9.0% (w/v); rate polymer solution atomization: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 18 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×3,000; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 18 shows the appearance of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×3,000; polymer solution 9.0% (w/v); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 19 показана поверхность микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×4,000; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 19 shows the surface of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×4,000; polymer solution 9.0% (w/v); speed polymer solution atomization: 1.0 g/min; air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 20 показана внутренняя структура микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон (этинилэстрадиол, PDLLA), полученных в соответствии со способом получения настоящего изобретения, при измерении с помощью электронной микроскопии (×700; раствор полимера 9,0% (мас./об.); скорость распыления раствора полимера: 1,0 г/мин; скорость распыления воздуха: 5 л/мин).In FIG. 20 shows the internal structure of biodegradable polymer microparticles bearing sex hormone (ethinyl estradiol, PDLLA) prepared according to the preparation method of the present invention as measured by electron microscopy (×700; polymer solution 9.0% (w/v); polymer solution atomization rate: 1.0 g/min air atomization rate: 5 l/min).

На фиг. 21 представлены хроматограммы ВЭЖХ, показывающие, выделяют ли микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие половой гормон, полученные в Примере 4 (этинилэстрадиол, PLGA 50:50), то же самое, что и чистое лекарственное средство (этинилэстрадиол).In FIG. 21 are HPLC chromatograms showing whether the sex hormone-bearing biodegradable polymer microparticles prepared in Example 4 (ethinylestradiol, PLGA 50:50) are the same as the pure drug (ethinylestradiol).

На фиг. 22 показан характер высвобождения лекарственного средства из микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих лекарственное средство полового гормона, полученных в примере 4 (этинилэстрадиол, PLGA 50:50), с течением времени по данным ВЭЖХ.In FIG. 22 shows the drug release pattern of the sex hormone drug-bearing biodegradable polymer microparticles prepared in Example 4 (ethinyl estradiol, PLGA 50:50) over time as measured by HPLC.

Способ осуществления изобретенияMethod for carrying out the invention

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Эти примеры предназначены только для более конкретной иллюстрации настоящего изобретения, и для специалистов в данной области техники будет очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. These examples are only intended to more specifically illustrate the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited to these examples.

ПРИМЕР 1: Приготовление микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средствоEXAMPLE 1 Preparation of Biodegradable Polymer Microparticles Carrying a Steroid Drug

Использовали противовоспалительное лекарственное средство триамцинолон в качестве стероидного лекарственного средства, поли(молочно-гликолевую кислоту) (PLGA) в качестве биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира и ДМСО (диметилсульфоксид) в качестве органического растворителя.The anti-inflammatory drug triamcinolone was used as the steroid drug, poly(lactic glycolic acid) (PLGA) as the biodegradable polyester polymer, and DMSO (dimethyl sulfoxide) as the organic solvent.

В 500 мл ДМСО растворяли 1 г триамцинолона и 20 г PLGA со средневесовой молекулярной массой 110000 и соотношением молочная кислотатликолевая кислота 75:25 с получением 4,2% (мас./об.) раствора смеси лекарственное средство/биоразлагаемый полимер. Раствор смеси лекарственное средство/биоразлагаемый полимер распыляли со скоростью 1,0 г/мин вместе с воздухом со скоростью 5,0 л/мин в н-гексан, охлажденный до -5°С. Распыленный раствор смеси лекарственного средства/биоразлагаемого полимера замораживали в виде сфер в охлажденном н-гексане с образованием микрочастиц.In 500 ml of DMSO, 1 g of triamcinolone and 20 g of PLGA with a weight average molecular weight of 110,000 and a ratio of lactic acid: glycolic acid of 75:25 were dissolved to obtain a 4.2% (w/v) drug/biodegradable polymer mixture solution. The drug/biodegradable polymer mixture solution was sprayed at a rate of 1.0 g/min along with air at a rate of 5.0 l/min into n-hexane cooled to -5°C. The nebulized drug/biodegradable polymer mixture solution was frozen into spheres in chilled n-hexane to form microparticles.

Полученные таким образом замороженные микрочастицы оставляли на 72 часа в 1000 мл 25% (мас./об.) водного раствора NaCl, охлажденного до -20°С для удаления ДМСО, с последующей фильтрацией для получения свободных от ДМСО микрочастиц, содержащих лекарственное средство и смешанный с ним биоразлагаемый полимер. Микрочастицы промывали 5000 мл дистиллированной воды и фильтровали для удаления остаточных ДМСО и NaCl с последующей лиофилизацией для получения микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство.The frozen microparticles thus obtained were left for 72 hours in 1000 ml of 25% (w/v) NaCl aqueous solution cooled to -20°C to remove DMSO, followed by filtration to obtain DMSO-free microparticles containing the drug and mixed with it a biodegradable polymer. The microparticles were washed with 5000 ml of distilled water and filtered to remove residual DMSO and NaCl, followed by lyophilization to obtain biodegradable polymer microparticles bearing a steroid drug.

ПРИМЕР 2: Физические характеристики микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средствоEXAMPLE 2 Physical Characteristics of Biodegradable Polymer Microparticles Carrying a Steroid Drug

Для получения физических характеристик микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, полученные в примере 1, исследовали в отношении размера, морфологии, поверхности и внутреннего состояния с помощью электронной микроскопии, и результаты представлены на фиг. 1.In order to obtain physical characteristics, the steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained in Example 1 were examined for size, morphology, surface, and internal state by electron microscopy, and the results are shown in FIG. one.

Кроме того, рассчитывали выход продукции микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, путем измерения количества полученных в конечном итоге микрочастиц относительно количества подаваемого полимера, и результаты представлены в таблице 1 ниже.In addition, the production yield of steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles was calculated by measuring the amount of microparticles ultimately obtained relative to the amount of polymer fed, and the results are shown in Table 1 below.

Figure 00000001
Figure 00000001

Как видно из фиг. 1 и Таблицы 1, микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, полученные в Примере 1, имели размер 100 мкм или менее.As can be seen from FIG. 1 and Table 1, the steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained in Example 1 had a size of 100 µm or less.

Кроме того, на фиг. 2 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, полученных в примере 1. Как видно из фиг. 2 микрочастицы имели сферическую форму. Фотография поверхности с электронного микроскопа на фиг. 3 указывает на то, что полученные микрочастицы являются пористыми. Кроме того, микрочастицы являются полыми, как видно на изображении внутренней части микрочастиц на фиг. 4.In addition, in FIG. 2 shows the appearance of the steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles prepared in Example 1. As can be seen from FIG. 2 microparticles had a spherical shape. The photograph of the surface from an electron microscope in Fig. 3 indicates that the resulting microparticles are porous. In addition, the microparticles are hollow, as seen in the image of the interior of the microparticles in FIG. 4.

Полученные таким образом данные демонстрируют, что микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, полученные с использованием способа получения настоящего изобретения, имеют размеры, подходящие для введения через шприц в организм, и являются экономически выгодными сточки зрения выхода.The data thus obtained demonstrate that the steroid drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained using the production method of the present invention are of a size suitable for syringing into the body and are economically advantageous in terms of yield.

ПРИМЕРЫ 3-6: Получение микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих лекарственное средство полового гормона.EXAMPLES 3-6: Preparation of biodegradable polymer microparticles carrying a sex hormone drug.

В случае, когда стероидное лекарственное средство представляет собой половой гормон, микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие половые гормоны, готовили с использованием прогестерона (Tokyo Chemical industry, CAS. NO. 57-83-0/C21H30O2), тестостерона (Tokyo Chemical industry, CAS. NO. 57-85-2/C22H32O3) и этинилэстрадиола (Tokyo Chemical Industry, CAS. NO. 57-63-6/C20H24O2) в качестве половых гормонов и поли(D,L-молочно-гликолевой кислоты) (PLGA) и поли-D,L-лактида (PDLLA) в качестве биоразлагаемых полимеров.In the case where the steroid drug is a sex hormone, biodegradable polymer microparticles carrying sex hormones were prepared using progesterone (Tokyo Chemical industry, CAS. NO. 57-83-0/C21H30O2), testosterone (Tokyo Chemical industry, CAS. NO. 57-85-2/C22H32O3) and ethinylestradiol (Tokyo Chemical Industry, CAS. NO. 57-63-6/C20H24O2) as sex hormones and poly(D,L-lactic-glycolic acid) (PLGA) and poly -D,L-lactide (PDLLA) as biodegradable polymers.

Лекарственные средства половых гормонов и биоразлагаемые полимеры, перечисленные в таблице 2 ниже, смешивали с ДМСО (диметилсульфоксидом) с получением растворов смеси лекарственное средство/биоразлагаемый полимер. Каждый из растворов смеси лекарственное средство/биоразлагаемый полимер распыляли со скоростью 1,0 г/мин вместе с воздухом со скоростью распыления 5,0 л/мин в н-гексан, охлажденный до -5°С. Растворы смеси лекарственное средство/биоразлагаемый полимер замораживали в виде сфер в охлажденном н-гексане с образованием замороженных микрочастиц.The sex hormone drugs and biodegradable polymers listed in Table 2 below were mixed with DMSO (dimethyl sulfoxide) to form drug/biodegradable polymer mixture solutions. Each of the drug/biodegradable polymer mixture solutions was sprayed at a rate of 1.0 g/min along with air at a spray rate of 5.0 l/min into n-hexane cooled to -5°C. Drug/biodegradable polymer mixture solutions were frozen into spheres in chilled n-hexane to form frozen microparticles.

После сбора замороженные микрочастицы оставляли на 72 часа в 1000 мл 25% (мас./об.) водного раствора NaCl, охлажденного до -20°С, чтобы удалить ингредиент ДМСО из микрочастиц, с последующей фильтрацией для получения микрочастиц без ДМСО, в которых смешаны лекарственные средства и биоразлагаемый полимер. Микрочастицы промывали 5000 мл дистиллированной воды и фильтровали для удаления остатков ДМСО и NaCl. После этого в результате лиофилизации получали микрочастицы биоразлагаемого полимера, содержащие лекарственные средства половых гормонов в соответствии с настоящим изобретением.After collection, the frozen microparticles were left for 72 hours in 1000 ml of 25% (w/v) NaCl aqueous solution cooled to -20°C to remove the DMSO ingredient from the microparticles, followed by filtration to obtain microparticles without DMSO, in which medicines and biodegradable polymer. The microparticles were washed with 5000 ml of distilled water and filtered to remove residual DMSO and NaCl. Thereafter, biodegradable polymer microparticles containing sex hormone drugs according to the present invention were obtained by lyophilization.

Figure 00000002
Figure 00000002

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Физические характеристики микрочастиц биоразлагаемого полимера, содержащих лекарственное средство полового гормонаEXPERIMENTAL EXAMPLE 1 Physical Characteristics of Biodegradable Polymer Microparticles Containing Sex Hormone Drug

Для получения физических характеристик микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие половой гормон, полученные в примерах 3-6, исследовали в отношении размера, морфологии, поверхности и внутреннего состояния с помощью электронной микроскопии, и результаты представлены на фиг. 5-20.In order to obtain physical characteristics, the sex hormone-bearing biodegradable polymer microparticles obtained in Examples 3-6 were examined for size, morphology, surface, and internal state by electron microscopy, and the results are shown in FIG. 5-20.

Кроме того, рассчитывали выходы продукции микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущего лекарственное средство полового гормона, путем измерения количества полученных в конечном итоге микрочастиц по сравнению с количеством подаваемых полимеров. Перед расчетом полученные в конечном итоге микрочастицы фильтровали через сито (CISA, сито 100 мкм). Результаты представлены в таблице 3 ниже.In addition, the microparticle production yields of the sex hormone drug-bearing biodegradable polymer were calculated by measuring the amount of microparticles ultimately produced compared to the amount of polymers fed. Before calculation, the final microparticles were filtered through a sieve (CISA, 100 μm sieve). The results are presented in table 3 below.

Figure 00000003
Figure 00000003

Как можно видеть на фиг. 5, 9, 13 и 17 и в таблице 3, микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие половые гормоны, полученные в примерах 3-6, имели размер 100 мкм или меньше.As can be seen in FIG. 5, 9, 13 and 17 and in Table 3, the biodegradable polymer microparticles bearing sex hormones obtained in Examples 3-6 had a size of 100 μm or less.

Кроме того, на фиг. 6, 10, 14 и 18 показан внешний вид микрочастиц биоразлагаемого полимера, содержащих лекарственное средство полового гормона, полученных в примерах 3-6. Как видно из фигур, микрочастицы имели сферическую форму. Фотографии поверхности с электронного микроскопа на фиг. 7, 11, 15 и 19 указывают на то, что полученные микрочастицы являются пористыми. Кроме того, микрочастицы являются полыми, как видно на изображении внутренней части микрочастиц на фиг. 8, 12, 16 и 20.In addition, in FIG. 6, 10, 14 and 18 show the appearance of the biodegradable polymer microparticles containing sex hormone drug prepared in Examples 3-6. As can be seen from the figures, the microparticles had a spherical shape. Photographs of the surface from an electron microscope in Fig. 7, 11, 15 and 19 indicate that the resulting microparticles are porous. In addition, the microparticles are hollow, as seen in the image of the interior of the microparticles in FIG. 8, 12, 16 and 20.

Полученные таким образом данные демонстрируют, что микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие лекарственное средство полового гормона, полученные с использованием способа получения по настоящему изобретению, имеют размеры, подходящие для введения через шприц в организм, и являются экономически выгодными сточки зрения выхода.The data thus obtained demonstrate that the sex hormone drug-bearing biodegradable polymer microparticles obtained using the production method of the present invention have a size suitable for syringing into the body and are economically advantageous in terms of yield.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2: Идентификация лекарственного средства полового гормона, переносимого микрочастицами биоразлагаемого полимера, и высвобождение лекарственного средства из микрочастицEXPERIMENTAL EXAMPLE 2 Identification of Sex Hormone Drug Carried by Biodegradable Polymer Microparticles and Drug Release from the Microparticles

Из микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих половой гормон, полученных в примерах 3-6, исследовали микрочастицы из примера 4 (этинилэстрадиол и PLGA 50:50), чтобы определить, является ли лекарственное средство (этинилэстрадиол), переносимое микрочастицами, таким же, как и чистое лекарственное средство (этинилэстрадиол).From the sex hormone-bearing biodegradable polymer microparticles obtained in Examples 3-6, the microparticles from Example 4 (ethinylestradiol and PLGA 50:50) were examined to determine whether the drug (ethinylestradiol) carried by the microparticles was the same as pure drug (ethinylestradiol).

В 10 мл физиологического раствора растворяли 0,1 г чистого лекарственного средства (этинилэстрадиола) или 0,1 г микрочастиц PLGA, приготовленных в примере 4. Растворы встряхивали в течение 10 минут на роликовом шейкере и инкубировали в течение 12 часов в инкубаторе при 37°С с последующей характеризацией лекарственного средства с помощью ВЭЖХ (HP 1260, жидкостная хроматография/ACN 80 : вода 20/1,0 мл (мин)/20 мл/25°С/275 нм). Результаты показаны на фиг. 21. Как видно из фиг. 21, было определено, что лекарственное средство (этинилэстрадиол) является таким же, как и лекарственное средство (этинилэстрадиол), находящееся в микрочастицах PLGA из Примера 4.0.1 g of pure drug (ethinyl estradiol) or 0.1 g of PLGA microparticles prepared in example 4 was dissolved in 10 ml of saline solution. The solutions were shaken for 10 minutes on a roller shaker and incubated for 12 hours in an incubator at 37°C followed by characterization of the drug by HPLC (HP 1260, liquid chromatography/ACN 80 : water 20/1.0 ml (min)/20 ml/25°C/275 nm). The results are shown in FIG. 21. As can be seen from FIG. 21, the drug (ethinylestradiol) was determined to be the same as the drug (ethinylestradiol) found in the PLGA microparticles of Example 4.

Микрочастицы полимера, несущие лекарственное средство полового гормона, полученные в Примере 4 (этинилэстрадиол и PLGA 50:50), исследовали на характер высвобождения лекарственного средства с течением времени. В связи с этим раствор 1 г микрочастиц PLGA в 10 мл физиологического раствора помещали на шейкер и перемешивали со скоростью 50 об/мин для экстракции лекарственного средства со скоростью 1 мл в час. Весь растворитель заменяли на свежий каждый час для точного определения высвобождения лекарственного средства. Характер высвобождения лекарственного средства с течением времени контролировали с помощью ВЭЖХ (HP 1260, жидкостная хроматография/ACN 80 : вода 20/1,0 мл (мин)/20 мл/25°С/275 нм)). Результаты представлены на фиг. 22. Как видно из фиг. 22, было обнаружено, что микрочастицы высвобождают лекарственное средство с постоянной скоростью, без всплеска высвобождения на начальной стадии.The sex hormone drug-bearing polymer microparticles prepared in Example 4 (ethinyl estradiol and PLGA 50:50) were examined for drug release patterns over time. In this regard, a solution of 1 g of PLGA microparticles in 10 ml of saline was placed on a shaker and stirred at 50 rpm to extract the drug at a rate of 1 ml per hour. All solvent was changed to fresh every hour to accurately determine drug release. The drug release pattern over time was monitored by HPLC (HP 1260, liquid chromatography/ACN 80 : water 20/1.0 ml (min)/20 ml/25° C./275 nm)). The results are shown in FIG. 22. As can be seen from FIG. 22, the microparticles were found to release the drug at a constant rate, with no initial burst of release.

Как описано выше, микрочастицы получают из раствора полимера и лекарственного средства в ДМСО, где полимер и лекарственное средство связываются друг с другом, в результате чего лекарственное средство может высвобождаться с постоянной скоростью в зависимости от содержания лекарственного средства и скорости разложения полимера. По сравнению с традиционными подходами, в которых частицы полимера смешивают с лекарственным средством вместе с адгезивом для адсорбции лекарственного средства на поверхности частиц или полимерные частицы погружают в раствор лекарственного средства, чтобы позволить лекарственному средству проникнуть в частицы, настоящее изобретение может постепенно высвобождать лекарственное средство в зависимости от скорости разложения полимера и содержания лекарства.As described above, microparticles are prepared from a solution of polymer and drug in DMSO, where the polymer and drug bind to each other, whereby the drug can be released at a constant rate depending on the drug content and the rate of degradation of the polymer. Compared to conventional approaches in which polymer particles are mixed with the drug along with an adhesive to adsorb the drug on the surface of the particles, or the polymer particles are immersed in a drug solution to allow the drug to enter the particles, the present invention can gradually release the drug depending on on the rate of polymer degradation and drug content.

Claims (13)

1. Способ получения микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, включающий стадии, на которых:1. A method for producing biodegradable polymer microparticles bearing a steroid drug, comprising the steps of: (а) смесь стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира, взятую в количестве 1-25 мас./об.%, растворяют в органическом растворителе с получением раствора, содержащего стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, при этом указанная смесь содержит стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира в массовом соотношении от 1:99 до 3:7; (a) a mixture of a steroid drug and a biodegradable polyester polymer, taken in an amount of 1-25 wt./vol.%, is dissolved in an organic solvent to obtain a solution containing a steroid drug and a biodegradable polyester polymer, while said mixture contains a steroid drug and a biodegradable polyester polymer in a weight ratio of 1:99 to 3:7; (b) распыляют раствор, содержащий стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, в раствор углеводорода С5-10, который поддерживают при температуре ниже точки плавления органического растворителя, с образованием микрочастиц;(b) spraying a solution containing a steroid drug and a biodegradable polyester polymer into a C5-10 hydrocarbon solution maintained at a temperature below the melting point of an organic solvent to form microparticles; (c) добавляют микрочастицы в водный раствор соли для растворения и удаления органического растворителя; и(c) adding the microparticles to the aqueous salt solution to dissolve and remove the organic solvent; and (d) обессоливают микрочастицы, из которых удалили органический растворитель, (d) desalting the microparticles from which the organic solvent has been removed, где органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО), where the organic solvent is dimethyl sulfoxide (DMSO), где углеводород C5-10 на стадии (b) представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана и петролейного эфира; where the C5-10 hydrocarbon in step (b) is at least one selected from the group consisting of pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, and petroleum ether; где водный раствор соли на стадии (c) представляет собой 5-30% мас./об. раствор NaCl или CaCl2 в воде; where the aqueous salt solution in stage (c) is 5-30% wt./about. a solution of NaCl or CaCl 2 in water; и где биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира представляет собой поли(D,L-молочно-гликолевую кислоту) (PLGA).and wherein the biodegradable polyester polymer is poly(D,L-lactic glycolic acid) (PLGA). 2. Способ по п. 1, где биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира имеет средневесовую молекулярную массу от 10000 до 250000.2. The method of claim 1, wherein the biodegradable polyester polymer has a weight average molecular weight of 10,000 to 250,000. 3. Способ по п. 1, где микрочастицы биоразлагаемого полимера, несущие стероидное лекарственное средство, имеют диаметр 10-1000 мкм.3. The method according to claim 1, wherein the biodegradable polymer microparticles carrying the steroid drug have a diameter of 10-1000 microns. 4. Способ по любому из пп. 1-3, где стероидное лекарственное средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из дефлазакорта, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дифлоразона, дифлукортолона, дифлупредната, лотепреднола этабоната, римексолона, мазипредона, медризона, метилпреднизолона, мепреднизона, мометазона фуроата, беклометазона, бетаметазона, будезонида, альгестона, алклометазона, амцинонида, эноксолона, кортикостерона, кортизона, кортивазола, хлорпреднизона, клобетазола, клобетазона, клокортолона, клопреднола, тиксокортола, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона бенетонида, триамцинолона гексацетонида, параметазона, прегненолона ацетата, предникарбата, преднизолона, преднизолон-25-диэтиламиноацетата, преднизолона фосфата натрия, преднизона, преднивала, преднилидена, флуазакорта, флуклоронида, флуметазона, флунизолида, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, флуокортинбутила, флуокортолона, флуорометолона, флуперолона ацетата, флупреднидена ацетата, флупреднизолона, флурандренолида, флутиказона пропионата, формокортала, галцинонида, галобетазола пропионата, галометазона, галопредона ацетата, гидрокортамата, гидрокортизона и полового гормона.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, wherein the steroid drug is at least one selected from the group consisting of deflazacort, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, diflorazone, diflucortolone, difluprednate, loteprednol etabonate, rimexolone, mazipredone, medrisone, methylprednisolone, meprednisone, mometasone furoate , беклометазона, бетаметазона, будезонида, альгестона, алклометазона, амцинонида, эноксолона, кортикостерона, кортизона, кортивазола, хлорпреднизона, клобетазола, клобетазона, клокортолона, клопреднола, тиксокортола, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона бенетонида, триамцинолона гексацетонида, параметазона, прегненолона ацетата, предникарбата , prednisolone, prednisolone-25-diethylaminoacetate, prednisolone sodium phosphate, prednisone, prednival, prednilidene, fluazacort, flucloronide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone acetate, fluprednidene dinisolone, flurandrenolide, fluticasone propionate, formocortal, galcinonide, halobetasol propionate, halomethasone, halopredone acetate, hydrocortamate, hydrocortisone, and sex hormone. 5. Способ по п. 4, где половой гормон представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из прогестерона, тестостерона, эстрогена, андрогена, эстрадиола, левоноргестрела, гестодена, дезогестрела, диеногеста, ципротерона ацетата и этинилэстрадиола.5. The method of claim 4, wherein the sex hormone is at least one selected from the group consisting of progesterone, testosterone, estrogen, androgen, estradiol, levonorgestrel, gestodene, desogestrel, dienogest, cyproterone acetate, and ethinyl estradiol.
RU2021129694A 2019-03-19 2020-01-09 Biodegradable polymer microparticle containing steroid-based drug and its production method RU2786452C1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0031072 2019-03-19
KR10-2019-0179090 2019-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2786452C1 true RU2786452C1 (en) 2022-12-21

Family

ID=

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4530840A (en) * 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4530840A (en) * 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020217402B2 (en) Neuroactive steroid formulations and methods of treating CNS disorders
TWI548412B (en) Corticosteroids for the treatment of joint pain
TWI576107B (en) Parenteral dosage form releasing aromatase inhibitors and progestins to treat endometriosis
JP2818704B2 (en) Sustained-release composition and method for producing the same
DE69432990T2 (en) PROGESTAG-FREE FORMULATIONS OF GnRH AND ESTROGEN FOR THE TREATMENT OF BENIGNEN GYNECOLOGICAL DISORDER
EA018356B1 (en) Microspheres of estradiol and cholesterol
KR20200121816A (en) Free formulations containing steroid dimers and uses thereof
JP2022548464A (en) Surface coatings and implantable devices containing dimeric steroid prodrugs and uses thereof
DE202011110355U1 (en) Treatment of uterine fibroids by intravaginal administration of a low dose of a selective progesterone receptor modulator, an antigestagens or an antigestagen agent
RU2786452C1 (en) Biodegradable polymer microparticle containing steroid-based drug and its production method
JP7296520B2 (en) Biodegradable polymer microparticles containing steroid drug and method for producing the same
KR102404224B1 (en) Biodegradable polymer microparticles containing sex hormone drugs and a method for manufacturing the same
KR102377975B1 (en) Biodegradable polymer microparticles containing steroid drugs and a method for manufacturing the same
Sheikh et al. Nano-progesterone: An improvised therapeutic approach
WO2024077017A1 (en) Use of long-acting fluticasone propionate injectable suspensions for treating and preventing inflammations of the gastrointestinal tract
CN1615885A (en) Method for preparing long acting progestational hormone injection embedded agent and use
NZ755699B2 (en) Neuroactive steroid formulations and methods of treating CNS disorders
JP2003192595A (en) Local administration agent