RU2785875C2 - High-purity quinoline derivative and its production method - Google Patents
High-purity quinoline derivative and its production method Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785875C2 RU2785875C2 RU2017104496A RU2017104496A RU2785875C2 RU 2785875 C2 RU2785875 C2 RU 2785875C2 RU 2017104496 A RU2017104496 A RU 2017104496A RU 2017104496 A RU2017104496 A RU 2017104496A RU 2785875 C2 RU2785875 C2 RU 2785875C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compound represented
- salt
- content
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 37
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 111
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 13
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 229920001469 poly(aryloxy)thionylphosphazene Polymers 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 2- pentyl Chemical group 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFQLBCBNNWFEPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 OFQLBCBNNWFEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- ZBTVNIDMGKZSGC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=N1 ZBTVNIDMGKZSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000005001 laminate film Substances 0.000 description 4
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(O)C=C1Cl RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000001738 genotoxic Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N Lithium hydride Chemical compound [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093918 Quinoline gynecological antiinfectives Drugs 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptics and disinfectants Quinoline derivatives Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BNMGPDZKAHVEQH-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[4-(6-carbamoyl-7-methoxyquinolin-4-yl)oxy-2-chlorophenyl]carbamate Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BNMGPDZKAHVEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXYPITRJSPDNLU-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)chloranuidylformate Chemical compound [O-]C(=O)[Cl-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GXYPITRJSPDNLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N (E)-pent-2-ene Chemical group [CH2]C\C=C\C NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIBVUCMZIZNRC-UHFFFAOYSA-N C1(OC)=C(C#N)C=C2C(OC3=CC(Cl)=C(NC(=O)NC4CC4)C=C3)=CC=NC2=C1 Chemical compound C1(OC)=C(C#N)C=C2C(OC3=CC(Cl)=C(NC(=O)NC4CC4)C=C3)=CC=NC2=C1 CKIBVUCMZIZNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N Chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N Dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N Diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940031703 LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N Methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 PRECIPITATED CALCIUM CARBONATE Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N Potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQULVXNWEYLDJY-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) carbonate Chemical compound ClCCOC(=O)OCCCl WQULVXNWEYLDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N methylchloranuidyl formate Chemical compound C[Cl-]OC=O UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDUFRLUGTLSJKD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl carbonochloridate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(=O)Cl)=CC=C21 KDUFRLUGTLSJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Inorganic materials [H-].[K+] OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- NBEOBNPETXOCKI-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylchloranuidyl formate Chemical compound CC(C)[Cl-]OC=O NBEOBNPETXOCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
[0001] Настоящее изобретение относится к производному хинолина и способу его получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производному хинолина высокой чистоты и способу его получения для эффективного получения производного хинолина.[0001] The present invention relates to a quinoline derivative and a process for its preparation. More specifically, the present invention relates to a high purity quinoline derivative and a method for producing the same for the efficient production of a quinoline derivative.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
[0002] Известно, что производные хинолина, представленные соединением (IV):[0002] Quinoline derivatives represented by Compound (IV) are known to:
проявляют превосходную противоопухолевую активность (PTL 1).exhibit excellent antitumor activity (PTL 1).
[0003] В PTL 1, 2, 3, 4 и 5 раскрываются способы получения таких производных хинолина. В частности, в способе получения по PTL 1 (таком как описан в примере 368), 4-амино-3-хлорфенол гидрохлорид вводят в реакцию с 4-хлор-7-метоксихинолин-6-карбоксамидом (стадия A), фенилхлорформиат вводят в реакцию с полученным 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамидом и полученный в результате фенил-N-{4-(6-карбамоил-7-метокси-4-хинолил)окси-2-хлорфенил}карбамат (стадия B) выделяют, а затем циклопропиламин дополнительно вводят в реакцию с карбаматом (стадия C) с получением целевого соединения 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (здесь и далее называемого "соединение (IV)"), с общим выходом 25,5% для трех стадий.[0003] PTL 1, 2, 3, 4 and 5 disclose methods for preparing such quinoline derivatives. Specifically, in the PTL 1 preparation method (such as described in Example 368), 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride is reacted with 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide (Step A), phenyl chloroformate is reacted with the resulting 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide and the resulting phenyl-N-{4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-quinolyl)oxy-2-chlorophenyl }carbamate (step B) is isolated, and then cyclopropylamine is further reacted with carbamate (step C) to give the target compound 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (here and hereinafter referred to as "compound (IV)"), with a total yield of 25.5% for the three stages.
[0004] В способах получения, описанных в PTL 2 (сравнительный пример 1) и PTL 4 (пример получения 1), циклопропиламин вводят в реакцию с фенил N-{4-(6-карбамоил-7-метокси-4-хинолил)окси-2-хлорфенил}карбаматом с получением соединения (IV), с выходом 80,2%.[0004] In the production methods described in PTL 2 (Comparative Example 1) and PTL 4 (Production Example 1), cyclopropylamine is reacted with phenyl N-{4-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-quinolyl)oxy -2-chlorophenyl}carbamate to obtain compound (IV), with a yield of 80.2%.
[0005] В способах получения, описанных в PTL 2 (сравнительный пример 3), PTL 3 (пример 4), PTL 4 (пример получения 3) и PTL 5 (пример 1a), целевое соединение (IV) получают с помощью одной стадии из 4-хлор-7-метоксихинолин-6-карбоксамида, с выходом 86,3% в PTL 2-4 и выходом 91,4% в PTL 5.[0005] In the preparation methods described in PTL 2 (Comparative Example 3), PTL 3 (Example 4), PTL 4 (Production Example 3) and PTL 5 (Example 1a), the target compound (IV) is obtained in one step from 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide, with a yield of 86.3% in PTL 2-4 and a yield of 91.4% in PTL 5.
[0006] Далее будут конкретно описаны способы получения, описанные в PTL 1-5. Способ получения, описанный в PTL 1 (пример 368 и т. п.), является таким, как описано в следующих формулах.[0006] Next, the production methods described in PTL 1-5 will be specifically described. The production method described in PTL 1 (Example 368, etc.) is as described in the following formulae.
[0007] Схема реакции для способа получения в PTL 2 (сравнительный пример 1) и PTL 4 (пример получения 1) является следующей.[0007] The reaction scheme for the production method in PTL 2 (Comparative Example 1) and PTL 4 (Production Example 1) is as follows.
[0008] Способ получения в PTL 2 (сравнительный пример 3), PTL 3 (пример 4), PTL 4 (пример получения 3) и PTL 5 (пример 1a) характеризуется следующей схемой реакции.[0008] The production method in PTL 2 (Comparative Example 3), PTL 3 (Example 4), PTL 4 (Production Example 3), and PTL 5 (Example 1a) is characterized by the following reaction scheme.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫLIST OF USED LITERATURE
ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРАPATENT LITERATURE
[0009] [PTL 1] US2004/0053908[0009] [PTL 1] US2004/0053908
[PTL 2] US2007/0004773[PTL 2] US2007/0004773
[PTL 3] US2007/0037849[PTL 3] US2007/0037849
[PTL 4] US2007/0078159[PTL 4] US2007/0078159
[PTL 5] US2007/0117842[PTL 5] US2007/0117842
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧАTECHNICAL PROBLEM
[0010] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае если соединение, представленное формулой (IV), или его соль получают путем применения способов получения, описанных в PTL 1-5, при этом продукт содержит соединение, представленное формулой (I), соединение, представленное формулой (A-1), соединение, представленное формулой (C-1), и им подобные в качестве примесей, и что такие примеси сложно удалять с помощью обычного способа очистки, такого как хроматография и кристаллизация.[0010] The inventors of the present invention have found that in the case where a compound represented by formula (IV) or a salt thereof is obtained by applying the preparation methods described in PTL 1-5, the product contains a compound represented by formula (I), a compound represented by the formula (A-1), the compound represented by the formula (C-1) and the like as impurities, and that such impurities are difficult to remove by a conventional purification method such as chromatography and crystallization.
[0011] Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение производного хинолина высокой чистоты с небольшим количеством примесей. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения, подходящего для крупномасштабного производства с целью получения производного хинолина высокой чистоты с высоким выходом.[0011] Thus, it is an object of the present invention to provide a high purity quinoline derivative with few impurities. Another object of the present invention is to provide a production method suitable for large-scale production in order to obtain a high purity quinoline derivative in high yield.
РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИTHE SOLUTION OF THE PROBLEM
[0012] Авторы настоящего изобретения, в результате тщательного изучения при рассмотрении вышеописанной ситуации, обнаружили новый способ получения вышеописанного производного хинолина, завершив таким образом настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает следующие [1]-[27].[0012] The inventors of the present invention, as a result of careful study in considering the above situation, have discovered a new method for producing the above-described quinoline derivative, thus completing the present invention. Thus, the present invention provides the following [1]-[27].
[1] Соединение, представленное формулой (IV), или его соль, где содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 350 ppm по массе или менее.[1] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (I) is 350 ppm by mass or less.
[2] Соединение, представленное формулой (IV), или его соль, где содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 183 ppm по массе или менее.[2] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (I) is 183 ppm by mass or less.
[3] Соединение, представленное формулой (IV), или его соль, где содержание соединения, представленного формулой (A-1), составляет 60 ppm по массе или менее.[3] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (A-1) is 60 ppm by mass or less.
[4] Соединение, представленное формулой (IV), или его соль, где содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 350 ppm по массе или менее, и содержание соединения, представленного формулой (A-1), составляет 60 ppm по массе или менее.[4] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (I) is 350 ppm by mass or less and the content of the compound represented by formula (A-1) is 60 ppm by mass or less.
[5] Соединение, представленное формулой (IV), или его соль, где содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 183 ppm по массе или менее, и содержание соединения, представленного формулой (A-1), составляет 60 ppm по массе или менее.[5] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (I) is 183 ppm by mass or less and the content of the compound represented by formula (A-1) is 60 ppm by mass or less.
[6] Соединение представленное формулой (IV), или его соль, где содержание соединения, представленного формулой (C-1) составляет 0,10% по массе или менее.[6] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (C-1) is 0.10% by mass or less.
[7] Соединение, представленное формулой (IV), или его соль, в соответствии с любым из [1]-[6], где содержание соединения, представленного формулой (IV), составляет 98,0% по массе или более.[7] The compound represented by formula (IV), or a salt thereof, according to any one of [1] to [6], wherein the content of the compound represented by formula (IV) is 98.0% by mass or more.
[8] Композиция, где содержание соединения, представленного формулой (IV), или его соли, составляет 98,0% по массе или более, и содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, составляет 350 ppm по массе или менее.[8] A composition wherein the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, and the content of the compound represented by formula (I) or a salt thereof is 350 ppm by mass or less .
[9] Композиция, где содержание соединения, представленного формулой (IV), или его соли, составляет 98,0% по массе или более, и содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, составляет 183 ppm по массе или менее.[9] A composition wherein the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, and the content of the compound represented by formula (I) or a salt thereof is 183 ppm by mass or less .
[10] Композиция, где содержание соединения, представленного формулой (IV), или его соли, составляет 98,0% по массе или более, и содержание соединения, представленного формулой (A-1), или его соли, составляет 60 ppm по массе или менее.[10] A composition wherein the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, and the content of the compound represented by formula (A-1) or a salt thereof is 60 ppm by mass or less.
[11] Композиция, где содержание соединения, представленного формулой (IV), или его соли, составляет 98,0% по массе или более, содержание соединения представленного формулой (I), или его соли, составляет 350 ppm по массе или менее, и содержание соединения, представленного формулой (A-1), или его соли, составляет 60 ppm по массе или менее.[11] A composition wherein the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, the content of the compound represented by formula (I) or a salt thereof is 350 ppm by mass or less, and the content of the compound represented by formula (A-1) or a salt thereof is 60 ppm by mass or less.
[12] Композиция, где содержание соединения, представленного формулой (IV), или его соли, составляет 98,0% по массе или более, содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, составляет 183 ppm по массе или менее, и содержание соединения, представленного формулой (A-1), или его соли, составляет 60 ppm по массе или менее.[12] A composition wherein the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, the content of the compound represented by formula (I) or a salt thereof is 183 ppm by mass or less, and the content of the compound represented by the formula (A-1) or a salt thereof is 60 ppm by mass or less.
[13] Композиция, где содержание соединения, представленного формулой (IV), или его соли, составляет 98,0% по массе или более, и содержание соединения, представленного формулой (C-1), или его соли, составляет 0,10% по массе или менее.[13] A composition wherein the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, and the content of the compound represented by formula (C-1) or a salt thereof is 0.10%. by weight or less.
[14] Фармацевтический препарат, содержащий соединение в соответствии с любым из [1]-[7] или его соль в качестве активного ингредиента.[14] A pharmaceutical preparation containing a compound according to any of [1] to [7] or a salt thereof as an active ingredient.
[15] Фармацевтический препарат, содержащий композицию в соответствии с любым из [8]-[13] в качестве активного ингредиента.[15] A pharmaceutical preparation containing a composition according to any of [8]-[13] as an active ingredient.
[16] Фармацевтическая композиция с использованием соединения или его соли в соответствии с любым из [1]-[7] в качестве активного ингредиента, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.[16] A pharmaceutical composition using a compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
[17] Фармацевтическая композиция, содержащая композицию в соответствии с любым из [8]-[13] в качестве активного ингредиента, где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель.[17] A pharmaceutical composition containing a composition according to any of [8]-[13] as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
[18] Твердый состав для перорального применения, содержащий соединение или его соль в соответствии с [4] в качестве активного ингредиента, где твердый состав для перорального применения дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель, и содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 0,06% по массе или менее.[18] A solid oral formulation containing a compound or a salt thereof according to [4] as an active ingredient, wherein the solid oral formulation further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, and the content of the compound represented by formula (I) is 0, 06% by weight or less.
[19] Твердый состав для перорального применения, содержащий композицию в соответствии с [8] или [11] в качестве активного ингредиента, где твердый состав для перорального применения дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, и содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 0,06% по массе или менее.[19] A solid oral composition containing a composition according to [8] or [11] as an active ingredient, wherein the solid oral composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, and the content of the compound represented by formula (I) is 0 .06% by mass or less.
[20] Твердый состав для перорального применения, содержащий соединение или его соль в соответствии с [5] в качестве активного ингредиента, где твердый состав для перорального применения дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель, и содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 0,040% по массе или менее.[20] A solid oral formulation containing a compound or a salt thereof according to [5] as an active ingredient, wherein the solid oral formulation further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, and the content of the compound represented by formula (I) is 0.040% by weight or less.
[21] Твердый состав для перорального применения, содержащий композицию в соответствии с [9] или [12] в качестве активного ингредиента, при этом твердый состав для перорального применения дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, и содержание соединения, представленного формулой (I), составляет 0,040% по массе или менее.[21] A solid oral composition containing a composition according to [9] or [12] as an active ingredient, wherein the solid oral composition further contains a pharmaceutically acceptable carrier, and the content of the compound represented by formula (I) is 0.040% by mass or less.
[22] Способ получения соединения, представленного формулой (IV):[22] Process for producing the compound represented by formula (IV):
или его соли, включающий:or its salts, including:
стадию B обеспечения реакции соединения, представленного формулой (I):step B of causing the compound represented by formula (I) to react:
или его соли, с соединением, представленным формулой (II-A) или формулой (II-B):or a salt thereof, with a compound represented by formula (II-A) or formula (II-B):
где R1 представляет собой C1-6алкильную группу, C2-6алкенильную группу, C6-10арильную группу или C7-11аралкильную группу, где C1-6алкильная группа или C2-6алкенильная группа могут иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть идентичными или разными и являются выбранными из группы, состоящей из атома галогена и метоксигруппы, и где C6-10арильная группа или C7-11аралкильная группа могут иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть идентичными или разными и являются выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метильной группы, метоксигруппы и нитро-группы; и X представляет собой атом галогена,where R 1 represents a C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group or C 7-11 aralkyl group, where C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group can have from one to three substituents, which may be identical or different and are selected from the group consisting of a halogen atom and a methoxy group, and where C 6-10 aryl group or C 7-11 aralkyl group may have from one to three substituents, which may be identical or different and are selected from the group consisting of a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group; and X is a halogen atom,
в присутствии основания, с получением таким образом соединения, представленного формулой (III):in the presence of a base, thereby obtaining a compound represented by formula (III):
где R1 представляет собой такую же группу, как описано выше, иwhere R 1 is the same group as described above, and
стадию C, на которой после обеспечения реакции соединения, представленного формулой (III), полученного на стадии B без выделения, с циклопропиламином, осуществляют осаждение и выделение соединения, представленного формулой (IV):step C, in which, after allowing the compound represented by formula (III) obtained in step B without isolation to react with cyclopropylamine, precipitation and isolation of the compound represented by formula (IV) are carried out:
или его соли путем введения в реакционный раствор водного органического растворителя.or a salt thereof by introducing an aqueous organic solvent into the reaction solution.
[23] Способ получения соединения, представленного формулой (IV):[23] Process for producing the compound represented by formula (IV):
или его соли, включающий:or its salts, including:
стадию A, на которой после обеспечения реакции соединения, представленного формулой (A-1):Step A, wherein, after allowing the compound represented by formula (A-1) to react:
с соединением, представленным формулой (A-2):with the compound represented by the formula (A-2):
или его солью в присутствии основания, осуществляют осаждение и выделение соединения, представленного формулой (I):or its salt in the presence of a base, the precipitation and isolation of the compound represented by formula (I) is carried out:
или его соли из реакционного раствора путем введения в реакционный раствор водного органического растворителя,or a salt thereof from the reaction solution by introducing an aqueous organic solvent into the reaction solution,
стадию B обеспечения реакции соединения, представленного формулой (I):step B of causing the compound represented by formula (I) to react:
или его соли, полученных на стадии A, с соединением, представленным формулой (II-A) или формулой (II-B):or its salts obtained in step A with a compound represented by formula (II-A) or formula (II-B):
где R1 представляет собой C1-6алкильную группу, C2-6алкенильную группу, C6-10арильную группу или C7-11аралкильную группу, где C1-6алкильная группа или C2-6алкенильная группа могут иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть идентичными или разными и являются выбранными из группы, состоящей из атома галогена и метоксигруппы, и где C6-10арильная группа или C7-11аралкильная группа могут иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть идентичными или разными и являются выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метильной группы, метоксигруппы и нитро-группы; и X представляет собой атом галогена,where R 1 represents a C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group or C 7-11 aralkyl group, where C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group can have from one to three substituents, which may be identical or different and are selected from the group consisting of a halogen atom and a methoxy group, and where C 6-10 aryl group or C 7-11 aralkyl group may have from one to three substituents, which may be identical or different and are selected from the group consisting of a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group; and X is a halogen atom,
в присутствии основания, с получением таким образом соединения, представленного формулой (III):in the presence of a base, thereby obtaining a compound represented by formula (III):
где R1 представляет собой такую же группу, как описано выше, иwhere R 1 is the same group as described above, and
стадию C, на которой после обеспечения реакции соединения, представленного формулой (III), полученного на стадии B без выделения, с циклопропиламином, осуществляют осаждение и выделение соединения, представленного формулой (IV):step C, in which, after allowing the compound represented by formula (III) obtained in step B without isolation to react with cyclopropylamine, precipitation and isolation of the compound represented by formula (IV) are carried out:
или его соли путем введения в реакционный раствор водного органического растворителя.or a salt thereof by introducing an aqueous organic solvent into the reaction solution.
[24] Способ в соответствии с [22] или [23], дополнительно включающий стадию D превращения соединения, представленного формулой (IV), полученного на стадии C, в соль соединения, представленного формулой (IV).[24] The method according to [22] or [23], further comprising the step D of converting the compound represented by formula (IV) obtained in step C into a salt of the compound represented by formula (IV).
[25] Способ в соответствии с [24], где соль, полученная на стадии D, представляет собой метансульфонат.[25] The method according to [24], wherein the salt obtained in step D is methanesulfonate.
[26] Способ в соответствии с любым из [22]-[25], где стадия B представляет собой стадию обеспечения реакции соединения, представленного формулой (I):[26] The method according to any one of [22] to [25], wherein Step B is the step of causing the compound represented by formula (I) to react:
или его соли, с соединением, представленным формулой (II-A):or a salt thereof, with a compound represented by formula (II-A):
где R1 представляет собой C6-10арильную группу, которая может иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть идентичными или разными и являются выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метильной группы, метоксигруппы и нитро-группы; и X представляет собой атом галогена,where R 1 represents a C 6-10 aryl group which may have one to three substituents which may be identical or different and are selected from the group consisting of a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group; and X is a halogen atom,
в присутствии основания, с получением таким образом соединения, представленного формулой (III):in the presence of a base, thereby obtaining a compound represented by formula (III):
где R1 представляет собой такую же группу, как описано выше.where R 1 represents the same group as described above.
[27] Способ в соответствии с любым из [22]-[26], где соединение, представленное формулой (II-A), представляет собой фенилхлорформиат.[27] The method according to any one of [22] to [26], wherein the compound represented by formula (II-A) is phenyl chloroformate.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯBENEFICIAL EFFECTS OF THE INVENTION
[0013] В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечено соединение (IV) с высоким выходом и высокой чистотой.[0013] According to the present invention, compound (IV) can be provided in high yield and high purity.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDESCRIPTION OF EMBODIMENTS
[0014] Далее будут объяснены обозначения и термины, применяемые по всему настоящему описанию.[0014] Next, the notations and terms used throughout the present description will be explained.
[0015] В настоящем описании ангидраты, гидраты и сольваты включены в понятие "соединение". Также в настоящем описании каждое из понятий "соединение (I)" и ему подобное означают то же соединение, что и "соединение, представленное формулой (I)" и т. п.[0015] In the present description, anhydrates, hydrates and solvates are included in the concept of "compound". Also, in the present specification, each of "compound (I)" and the like means the same compound as "compound represented by formula (I)" and the like.
[0016] В настоящем описании "соединение или его соль" относится к соединению или его соли, которые содержат 90% по массе или более соединения и могут содержать исходный материал или побочный продукт, которые могут образовываться в виде примесей. Например, "соединение, представленное формулой (IV), или его соль" содержит 90% по массе или более соединения (IV) или его соли, и может содержать исходный материал, такой как соединение (I), соединение (A-1), а также побочный продукт, такой как соединение (C-1), который может образовываться на каждой стадии получения. Соответственно "соединение или его соль" в настоящем описании, которое может содержать побочный продукт и т. п. в качестве примесей, имеет вид "композиции". В случае выражения в данном документе содержания примесей, таких как соединение (I), соединение (A-1) и соединение (C-1), содержание основано на общей массе соединения (IV) или его соли.[0016] As used herein, "a compound or a salt thereof" refers to a compound or a salt thereof that contains 90% by weight or more of the compound and may contain a starting material or a by-product that may form as impurities. For example, "the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof" contains 90% by mass or more of the compound (IV) or a salt thereof, and may contain a starting material such as a compound (I), a compound (A-1), as well as a by-product such as compound (C-1) which may be generated in each production step. Accordingly, a "compound or salt thereof" in the present specification which may contain a by-product and the like as impurities is referred to as a "composition". When the content of impurities such as Compound (I), Compound (A-1), and Compound (C-1) is expressed herein, the content is based on the total weight of Compound (IV) or its salt.
[0017] В настоящем описании понятие "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей соединение, которое обладает фармакологическим эффектом, или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель. Примером соединения, обладающего фармакологическим эффектом, или его соли, является соединение (IV) или его соль. В качестве альтернативы понятие "состав" означает составы, которые были подвергнуты обработке (такой как стерилизация и таблетирование), переводящей их в состояние, в котором их можно при необходимости вводить нуждающемуся в этом субъекту, по сравнению с фармацевтическими композициями. В качестве альтернативы понятие "фармацевтический препарат" представляет собой препарат, применяемый для терапии или профилактики заболевания и включает любые необязательные формы.[0017] In the present description, the term "pharmaceutical composition" refers to a composition containing a compound that has a pharmacological effect, or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. An example of a compound having a pharmacological effect or a salt thereof is compound (IV) or a salt thereof. Alternatively, the term "formulation" refers to formulations that have been subjected to processing (such as sterilization and tabletting) to render them in a state in which they can be administered to a subject in need, as compared to pharmaceutical compositions. Alternatively, the term "pharmaceutical" is a drug used to treat or prevent a disease and includes any optional form.
[0018] Кроме того, термин "C1-6алкильная группа", используемый в данном документе, означает одновалентную группу, образованную путем удаления любого одного атома углерода из C1-6алифатического насыщенного углеводорода, и при этом она представляет собой C1-6заместитель с линейной цепью или разветвленной цепью. Примеры C1-6алкильных групп включают метильную, этильную, 1-пропильную, 2-пропильную, 2-метил-1-пропильную, 2-метил-2-пропильную, 1-бутильную, 2-бутильную, 1-пентильную, 2-пентильную, 3-пентильную, 1-гексильную, 2-гексильную и 3-гексильную группы, при этом метильная, этильная и 1-пропильная группы являются предпочтительными.[0018] In addition, the term "C 1-6 alkyl group" as used herein means a monovalent group formed by removing any one carbon atom from a C 1-6 aliphatic saturated hydrocarbon, and it is C 1- 6 linear chain or branched chain substituent. Examples of C 1-6 alkyl groups include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 1-pentyl, 2- pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl groups, with methyl, ethyl and 1-propyl groups being preferred.
[0019] Термин "C1-6алкенильная группа", используемый в данном документе, означает одновалентную группу, образованную путем удаления любого одного атома водорода из C1-6алифатического углеводорода с ненасыщенной связью, и при этом она представляет собой C1-6заместитель с линейной цепью или разветвленной цепью. Примеры C1-6алкенильных групп включают 2-пропенильную, 2-бутенильную, 2-пентенильную, 3-пентенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную и 4-гексенильную группы, при этом 2-пропенильная группа является предпочтительной.[0019] The term "C 1-6 alkenyl group" as used herein means a monovalent group formed by the removal of any one hydrogen atom from a C 1-6 unsaturated aliphatic hydrocarbon, and is C 1-6 a linear chain or branched chain substituent. Examples of C 1-6 alkenyl groups include 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl and 4-hexenyl groups, with 2-propenyl being preferred.
[0020] Термин "C6-10арильная группа", используемый в данном документе, относится к C6-10ароматической циклической углеводородной группе. Примеры C6-10арильных групп включают фенильную, 1-нафтильную и 2-нафтильную группы, при этом фенильная группа является предпочтительной.[0020] The term "C 6-10 aryl group" as used herein refers to a C 6-10 aromatic cyclic hydrocarbon group. Examples of C 6-10 aryl groups include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl groups, with the phenyl group being preferred.
[0021] Термин "C7-11аралкильная группа", используемый в данном документе, относится к C7-11аралкильной группе. Примеры C7-11аралкильных групп включают бензильную и нафтилметильную группы, при этом бензильная группа является предпочтительной.[0021] The term "C 7-11 aralkyl group" as used herein refers to a C 7-11 aralkyl group. Examples of C 7-11 aralkyl groups include benzyl and naphthylmethyl groups, with the benzyl group being preferred.
[0022] Термин "атом галогена", используемый в данном документе, относится к атомам фтора, хлора, брома или йода, а предпочтительно к атому хлора.[0022] The term "halogen atom" as used herein refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a chlorine atom.
[0023] Термин "основание", используемый в данном документе, может относится к неорганическому основанию, такому как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат цезия; органометаллическому реагенту, такому как бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия; гидриду, такому как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гетероциклическому соединению, такому как имидазол, пиридин, диметилпиридин, триметилпиридин или 4-диметиламинопиридин; или органическому амину, такому как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или диазабициклоундецен.[0023] The term "base" as used herein may refer to an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, hydrogen carbonate sodium, potassium bicarbonate or cesium carbonate; an organometallic reagent such as butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, or potassium bistrimethylsilylamide; a hydride such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; a heterocyclic compound such as imidazole, pyridine, dimethylpyridine, trimethylpyridine or 4-dimethylaminopyridine; or an organic amine such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine or diazabicycloundecene.
[0024] Соединение (I) или его соль могут представлять собой ангидрид, гидрат или сольват, при этом примером сольвата является сольват диметилсульфоксида.[0024] Compound (I) or a salt thereof may be an anhydride, a hydrate, or a solvate, with an example of a solvate being a dimethyl sulfoxide solvate.
[0025] Не существует конкретного ограничения относительно солей соединения (I), и при этом примеры солей соединения (I) включают соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли кислых аминокислот.[0025] There is no particular limitation on the salts of the compound (I), and examples of the salts of the compound (I) include salts of inorganic acids, salts of organic acids, and salts of acidic amino acids.
[0026] Также не существует конкретных ограничений относительно солей соединения (IV), и при этом примеры солей соединения (IV) включают соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли кислых аминокислот.[0026] There are also no particular restrictions on the salts of the compound (IV), and examples of the salts of the compound (IV) include salts of inorganic acids, salts of organic acids, and salts of acidic amino acids.
[0027] Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты.[0027] Preferred examples of salts of inorganic acids include salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid.
[0028] Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты, при этом метансульфоновые соли являются предпочтительными.[0028] Preferred examples of organic acid salts include salts of acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, wherein methanesulfone salts are preferred.
[0029] Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.[0029] Preferred examples of salts of acidic amino acids include salts of aspartic acid and glutamic acid.
[0030] Не существует конкретных ограничений относительно солей соединений, представленных формулой (A-2), и при этом примеры включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота.[0030] There are no particular restrictions on the salts of the compounds represented by formula (A-2), and examples include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
[0031] Далее способ получения по настоящему изобретению будет описан более подробно.[0031] Next, the production method of the present invention will be described in more detail.
[0032][0032]
Способ получения 1: способ получения соединения (I) или его соли (стадия A)Production method 1: production method of the compound (I) or its salt (Step A)
[0033] Стадия A представляет собой стадию, в которой соединение (A-2) или его соль вводят в реакцию с соединением (A-1) с получением соединения (I) или его соли.[0033] Step A is a step in which a compound (A-2) or a salt thereof is reacted with a compound (A-1) to obtain a compound (I) or a salt thereof.
[0034] Реакционный раствор конкретно не ограничен, поскольку он растворяет исходный материал и не вступает в реакцию и, например, он может представлять собой диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или т. п., при этом диметилсульфоксид является предпочтительным.[0034] The reaction solution is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not react, and, for example, it may be dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or the like, with dimethyl sulfoxide being preferred.
[0035] Соединение (A-2) или его соль можно применять при 1,0-2,0 эквивалентах относительно количества молей соединения (A-1).[0035] Compound (A-2) or a salt thereof can be used at 1.0-2.0 equivalents relative to the number of moles of compound (A-1).
[0036] Основание конкретно не ограничено и, например, оно может представлять собой основание, такое как карбонат цезия, т-бутоксид калия или гидроксид калия, при этом гидроксид калия является предпочтительным. Основание можно применять при 1,5-2,0 эквивалентах относительно количества молей соединения (A-2) или его соли, применяемых в реакции.[0036] The base is not particularly limited, and for example, it may be a base such as cesium carbonate, potassium t-butoxide, or potassium hydroxide, with potassium hydroxide being preferred. The base can be used at 1.5 to 2.0 equivalents relative to the number of moles of the compound (A-2) or its salt used in the reaction.
[0037] Как правило, время реакции также будет отличаться, в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, однако оно предпочтительно составляет от 5 до 100 часов и более предпочтительно от 10 до 30 часов.[0037] In general, the reaction time will also differ depending on the starting materials, solvent, and other reagents used in the reaction, however, it is preferably 5 to 100 hours, and more preferably 10 to 30 hours.
[0038] Как правило, температура реакции будет подобным образом отличаться, в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, однако предпочтительно она составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, более предпочтительно от 60°C до 80°C и еще более предпочтительно от 65°C до 75°C.[0038] In general, the reaction temperature will similarly differ depending on the starting materials, solvent and other reagents used in the reaction, however, it is preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent, more preferably from 60°C to 80°C and even more preferably from 65°C to 75°C.
[0039] По завершении реакции содержащий воду органический растворитель можно вводить в реакционную смесь для осаждения и выделения соединения (I) или его соли. Количество вводимого содержащего воду органического растворителя может составлять 10-20-кратный (об./вес) объем относительно массы соединения (A-1). Кроме того, применяемый органический растворитель, содержащий воду, может представлять собой, например, смесь вода/ацетон (объемное отношение: от 50/50 до 80/20).[0039] After completion of the reaction, a water-containing organic solvent can be introduced into the reaction mixture to precipitate and isolate the compound (I) or a salt thereof. The amount of water-containing organic solvent introduced may be 10 to 20 times (v/w) volume relative to the mass of compound (A-1). In addition, the organic solvent used containing water may be, for example, a mixture of water/acetone (volume ratio: 50/50 to 80/20).
[0040] Соединение (I) или его соль могут быть получены в виде ангидрида, гидрата или сольвата путем изменения условий высушивания, т. е. условий, таких как температура и степень снижения давления.[0040] Compound (I) or a salt thereof can be obtained as an anhydride, hydrate, or solvate by changing the drying conditions, i.e., conditions such as temperature and pressure reduction ratio.
[0041][0041]
Способ получения 2: способ получения соединения (IV) или его соли (стадии B и C)Production method 2: production method of the compound (IV) or its salt (steps B and C)
[0042] Данный способ включает стадию, в которой соединение (I) или его соль, полученные в вышеописанном способе получения 1, вводят в реакцию с соединением (II) с получением соединения (III) (стадия B), и стадию, в которой соединение (III) в виде активированной формы соединения (I) вводят в реакцию с циклопропиламином без выделения, с получением соединения (IV) или его соли (стадия C). Термин "соединение (II)" представляет собой общий термин, относящийся к реагенту для преобразования соединения (I) в соединение (III) в качестве его активированной формы, и он представляет собой соединение (II-A), соединение (II-B) или другой активирующий реагент.[0042] This method includes a step in which the compound (I) or a salt thereof obtained in the above Production Method 1 is reacted with a compound (II) to obtain a compound (III) (Step B), and a step in which the compound (III) in the form of an activated form of compound (I) is reacted with cyclopropylamine without isolation to obtain compound (IV) or its salt (step C). The term "compound (II)" is a general term referring to a reagent for converting compound (I) to compound (III) as its activated form, and it is compound (II-A), compound (II-B), or another activating agent.
[0043] Реакционный раствор конкретно не ограничен, поскольку он не ингибирует реакцию и можно применять, например, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или им подобные, при этом N,N-диметилформамид является предпочтительным.[0043] The reaction solution is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and, for example, N,N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, or the like, with N,N-dimethylformamide being preferred.
[0044] В соединении, представленном формулой (II-A) или формулой (II-B):[0044] In a compound represented by formula (II-A) or formula (II-B):
R1 представляет собой C1-6алкильную, C1-6алкенильную, C6-10арильную или C7-11аралкильную группы, при этом C1-6алкильная группа или C1-6алкенильная группа необязательно имеют 1-3 идентичных или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из атомов галогена и метокси-групп, и C6-10арильная группа или C7-11аралкильная группа необязательно имеют 1-3 идентичных или разных заместителей, выбранных из атомов галогена, метила, метокси и нитро-групп, и X представляет собой атом галогена. Кроме того, две R1 группы в формуле (II-B) могут вместе составлять циклический сложный эфир карбоновой кислоты с алкиленовой группой, такой как этиленовая группа.R 1 is a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 6-10 aryl or C 7-11 aralkyl group, wherein the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkenyl group optionally have 1-3 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms and methoxy groups, and a C 6-10 aryl group or a C 7-11 aralkyl group optionally have 1-3 identical or different substituents selected from halogen, methyl, methoxy and nitro groups, and X is a halogen atom. In addition, the two R 1 groups in formula (II-B) may together constitute a carboxylic acid cyclic ester with an alkylene group such as an ethylene group.
[0045] Примеры соединения (II-A) включают метилхлорформиат, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат, 2-метоксиэтилхлорформиат, 1-хлорэтилхлорформиат, изобутилхлорформиат, 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, пропилхлорформиат, 2-хлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат, 2-нафтилхлорформиат, бензилхлорформиат, 4-хлорфенилхлорформиат и 4-нитрофенилхлорформиат, и примеры соединения (II-B) включают диметилкарбонат, диэтилкарбонат, трифосген, бис(2-хлорэтил)карбонат, диаллилкарбонат, дифенилкарбонат, дибензилкарбонат и этиленкарбонат. В качестве других активированных реагентов вместо соединения (II-A) или соединения (II-B) можно применять сложные эфиры дикарбоновой кислоты, такие как ди-т-бутилдикарбонат или 1,1'-карбонилдиимидазол. Соединение (II) предпочтительно представляет собой фенилхлорформиат.[0045] Examples of compound (II-A) include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, 2-methoxyethyl chloroformate, 1-chloroethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, propyl chloroformate, 2-chloroethyl chloroformate, phenyl chloroformate, 2-naphthyl chloroformate, benzyl chloroformate, 4 -chlorophenyl chloroformate and 4-nitrophenyl chloroformate, and examples of compound (II-B) include dimethyl carbonate, diethyl carbonate, triphosgene, bis(2-chloroethyl) carbonate, diallyl carbonate, diphenyl carbonate, dibenzyl carbonate and ethylene carbonate. As other activated reagents, dicarboxylic acid esters such as di-t-butyl dicarbonate or 1,1'-carbonyldiimidazole can be used instead of compound (II-A) or compound (II-B). Compound (II) is preferably phenyl chloroformate.
[0046] Соединение (II) можно применять при 1,0-3,0 эквивалентах относительно количества молей соединения (I).[0046] Compound (II) can be used at 1.0-3.0 equivalents relative to the number of moles of compound (I).
[0047] Относительно основания конкретных ограничений не существует, и можно применять, например, пиридин, триметилпиридин, диметилпиридин, гидроксид калия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или им подобные, при этом пиридин является предпочтительным.[0047] Regarding the base, there is no particular limitation, and, for example, pyridine, trimethylpyridine, dimethylpyridine, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine or the like can be used, with pyridine being preferred.
[0048] Основание можно применять при 1,0-3,0 эквивалентах относительно количества молей соединения (I).[0048] The base can be used at 1.0-3.0 equivalents relative to the number of moles of the compound (I).
[0049] К реакционному раствору можно добавлять предпочтительно 0,5-2,0 эквивалента, более предпочтительно 1,0-1,5 эквивалента и особенно предпочтительно 1,0 эквивалент воды относительно количества молей соединения (I).[0049] Preferably 0.5 to 2.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, and particularly preferably 1.0 equivalents of water relative to the number of moles of compound (I) can be added to the reaction solution.
[0050] Как правило, время реакции для стадии B также будет отличаться в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, но предпочтительно оно составляет от 15 минут до 24 часа.[0050] Typically, the reaction time for step B will also differ depending on the starting materials, solvent and other reagents used in the reaction, but preferably it is from 15 minutes to 24 hours.
[0051] Как правило, температура реакции B также будет отличаться в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, но предпочтительно она составляет от -50°C до комнатной температуры и более предпочтительно от -30°C до 0°C.[0051] In general, the reaction temperature B will also differ depending on the starting materials, solvent, and other reagents used in the reaction, but it is preferably -50°C to room temperature, and more preferably -30°C to 0° C.
[0052] Соединение (III) подают на стадию C без выделения из реакционной смеси на стадии B. Циклопропиламин применяют при 1,0-7,2 эквивалентах относительно количества молей соединения (II).[0052] Compound (III) is fed to step C without isolation from the reaction mixture in step B. Cyclopropylamine is used at 1.0-7.2 equivalents relative to the number of moles of compound (II).
[0053] Реакция на стадии C будет происходить с циклопропиламином отдельно, однако она будет происходить также при совместном присутствии как циклопропиламина, так и другого основания. Не существует конкретных ограничений относительно других оснований, которые могут представлять собой третичные амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, или гетероциклические соединения, такие как пиридин. В данном случае циклопропиламин можно применять при 1,0-5,0 эквивалентах относительно количества молей соединения (II), и другие основания можно применять при 1,0-5,0 эквивалентах относительно количества молей соединения (II).[0053] The reaction in step C will occur with cyclopropylamine alone, however it will also occur in the co-presence of both cyclopropylamine and another base. There are no particular restrictions on other bases, which may be tertiary amines such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine or tributylamine, or heterocyclic compounds such as pyridine. In this case, cyclopropylamine can be used at 1.0-5.0 equivalents relative to the number of moles of the compound (II), and other bases can be used at 1.0-5.0 equivalents relative to the number of moles of the compound (II).
[0054] Как правило, время реакции для стадии C также будет отличаться в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, но предпочтительно оно составляет от 30 минут до 90 часов.[0054] Typically, the reaction time for step C will also differ depending on the starting materials, solvent and other reagents used in the reaction, but preferably it is from 30 minutes to 90 hours.
[0055] Как правило, температура реакции C также будет отличаться в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, но предпочтительно она составляет от -20°C до 40°C и более предпочтительно от 0°C до 20°C.[0055] In general, the reaction temperature C will also differ depending on the starting materials, solvent and other reagents used in the reaction, but it is preferably -20°C to 40°C, and more preferably 0°C to 20° C.
[0056] После завершения реакции соединение (IV) или его соль можно осаждать и выделять посредством введения в реакционный раствор водного органического растворителя. Количество водного органического растворителя, подлежащего введению, может быть установлено в объеме от 10- до 20-кратного количества (об./вес) относительно массы соединения (I). Примеры органического растворителя, которые можно применять в качестве водного органического растворителя, включают без конкретного ограничения ацетон, изопропилацетат, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и N,N-диметилформамид. Примерами водного органического растворителя предпочтительно являются: вода/ацетон (объемное отношение 3/100-1/20), вода/изопропилацетат (объемное отношение 1/20) и вода/этанол (объемное отношение 1/1), и более предпочтительно вода/ацетон (объемное отношение 1/20). Следует отметить, что при необходимости могут быть добавлены затравочные кристаллы, в случае введения водного органического растворителя. В качестве альтернативы соединение (IV) или его соль также можно осаждать и выделять путем введения воды в реакционный раствор после завершения реакции.[0056] After completion of the reaction, the compound (IV) or a salt thereof can be precipitated and isolated by introducing an aqueous organic solvent into the reaction solution. The amount of the aqueous organic solvent to be introduced may be set to 10 to 20 times the amount (v/w) of the compound (I) by weight. Examples of the organic solvent that can be used as the aqueous organic solvent include, without particular limitation, acetone, isopropyl acetate, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and N,N-dimethylformamide. Examples of the aqueous organic solvent are preferably: water/acetone (volume ratio 3/100-1/20), water/isopropyl acetate (volume ratio 1/20) and water/ethanol (volume ratio 1/1), and more preferably water/acetone (volume ratio 1/20). It should be noted that, if necessary, seed crystals can be added, in the case of introducing an aqueous organic solvent. Alternatively, the compound (IV) or a salt thereof can also be precipitated and isolated by introducing water into the reaction solution after completion of the reaction.
[0057] Полученные кристаллы можно прополаскивать с помощью растворителя, такого как вода или ацетон, с получением кристаллов соединения (IV) (неочищенный продукт). Кристаллы (неочищенный продукт) можно затем кристаллизовать с помощью растворителя для очистки, такого как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 2-пропанол или изопропилацетат.[0057] The obtained crystals can be rinsed with a solvent such as water or acetone to obtain crystals of the compound (IV) (crude product). The crystals (crude product) can then be crystallized with a purification solvent such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-propanol or isopropyl acetate.
[0058] Стадия D представляет собой стадию, в которой соединение (IV), полученное на стадии C, превращают в соль. Соль соединения (IV) предпочтительно представляет собой соль метансульфоновой кислоты.[0058] Step D is a step in which the compound (IV) obtained in step C is converted into a salt. The salt of compound (IV) is preferably a salt of methanesulfonic acid.
[0059] Кристаллы соли, такие как 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида метансульфонат, могут образовываться посредством способа, описанного в PTL 4.[0059] Salt crystals such as 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate can be formed by the method described in PTL 4.
[0060] Более конкретно, в случае получения 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида метансульфоната, например, метансульфонат (кристаллы (C), описанный в патентной литературе 4) может быть получен после смешивания 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида с помощью добавления 1-пропанола в качестве слабого растворителя и постепенного охлаждения данного раствора. Следует отметить, что предпочтительно, чтобы кристаллы метансульфоната (C) в качестве затравочных кристаллов добавляли вместе со слабым растворителем, и чтобы для облегчения осаждения добавляли изопропилацетат. В качестве затравочных кристаллов можно использовать кристаллы метансульфоната (C), полученные в соответствии со способом, описанным в патентной литературе 4, или со способом, раскрытым в настоящем описании.[0060] More specifically, in the case of obtaining 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate, for example, methanesulfonate (crystals (C) described in patent literature 4) can be obtained after mixing 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid to dissolve 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7- methoxy-6-quinolinecarboxamide by adding 1-propanol as a weak solvent and gradually cooling this solution. It should be noted that it is preferred that methanesulfonate (C) crystals be added as seed crystals together with a weak solvent, and that isopropyl acetate be added to facilitate precipitation. As seed crystals, methanesulfonate (C) crystals obtained according to the method described in Patent Literature 4 or the method disclosed herein can be used.
[0061] Количество добавляемой уксусной кислоты конкретно не ограничивается, однако предпочтительно можно применять 5-10-кратное количество и более предпочтительно 6-8-кратное количество относительно массы соединения (IV).[0061] The amount of acetic acid to be added is not particularly limited, but preferably 5 to 10 times the amount and more preferably 6 to 8 times the weight of the compound (IV) can be used.
[0062] В качестве количества добавляемой метансульфоновой кислоты можно применять 1,00-1,50 эквивалента, предпочтительно 1,05-1.30 эквивалента, более предпочтительно 1,05-1,22 эквивалента и особенно предпочтительно 1,20 эквивалента относительно количества молей соединения (IV).[0062] As the amount of methanesulfonic acid added, 1.00-1.50 equivalents, preferably 1.05-1.30 equivalents, more preferably 1.05-1.22 equivalents, and particularly preferably 1.20 equivalents relative to the number of moles of the compound ( IV).
[0063] Метансульфоновую кислоту можно смешивать с соединением (IV) сразу или частями, и после применения предпочтительно от 1,00 эквивалента до 1,10 эквивалента и более предпочтительно 1,05 эквивалента, предпочтительно, чтобы дополнительно применять предпочтительно от 0,10 эквивалента до 0,20 эквивалента и более предпочтительно дополнительно 0,15 эквивалента относительно количества молей соединения (IV).[0063] Methanesulfonic acid can be mixed with the compound (IV) all at once or in parts, and after use, preferably 1.00 equivalents to 1.10 equivalents and more preferably 1.05 equivalents, preferably to further apply preferably 0.10 equivalents to 0.20 equivalents and more preferably an additional 0.15 equivalents relative to the number of moles of the compound (IV).
[0064] В случае, если получают соль 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида и другой кислоты, требуемую кислоту можно применять вместо метансульфоновой кислоты. Количество добавляемой кислоты должно корректироваться соответствующим образом, ссылаясь на количество добавляемой метансульфоновой кислоты.[0064] In case a salt of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and another acid is prepared, the desired acid can be used instead of methanesulfonic acid. The amount of acid added should be adjusted accordingly, referring to the amount of methanesulfonic acid added.
[0065] Температура реакции на стадии D обычно отличается, в зависимости от исходных материалов, растворителей и других реагентов, применяемых в реакции, и предпочтительно составляет от 20 до 40°C и более предпочтительно от 25 до 35°C.[0065] The reaction temperature in step D usually differs depending on the starting materials, solvents and other reagents used in the reaction, and is preferably 20 to 40°C and more preferably 25 to 35°C.
[0066] В качестве слабого растворителя можно применять метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и им подобные, предпочтительно можно применять 1-пропанол.[0066] As a weak solvent, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used, preferably 1-propanol can be used.
[0067] Количество слабого растворителя конкретно не ограничивается, однако предпочтительно применяют 2-15-кратное количество и более предпочтительно 8-10-кратное количество относительно массы соединения (IV).[0067] The amount of the weak solvent is not particularly limited, but preferably 2 to 15 times the amount, and more preferably 8 to 10 times the weight of the compound (IV), is used.
[0068] В случае, если добавляют изопропилацетат, количество конкретно не ограничивается, однако предпочтительно применяют 2-10-кратное количество и более предпочтительно 5-кратное количество относительно массы соединения (IV).[0068] In the case where isopropyl acetate is added, the amount is not particularly limited, but preferably 2 to 10 times the amount and more preferably 5 times the weight of the compound (IV) is used.
[0069] Температура охлаждения конкретно не ограничивается, однако она предпочтительно составляет от 15 до 25°C.[0069] The cooling temperature is not particularly limited, but it is preferably 15 to 25°C.
[0070] Кристаллы, полученные путем фильтрации, перемешивают в этаноле. Количество этанола, подлежащее применению, конкретно не ограничивается, однако предпочтительно применяют 5-10-кратное количество и более предпочтительно 7,5-кратное количество относительно массы соединения (IV).[0070] The crystals obtained by filtration are stirred in ethanol. The amount of ethanol to be used is not particularly limited, but 5 to 10 times the amount is preferably used, and more preferably 7.5 times the amount based on the weight of the compound (IV).
[0071] Полученные кристаллы перемешивают в этаноле предпочтительно при 20-60°C в течение 2-5 часов и предпочтительно в течение 3 часов.[0071] The obtained crystals are stirred in ethanol, preferably at 20-60°C for 2-5 hours and preferably for 3 hours.
[0072] В соответствии с вышеприведенным способом получения, в метансульфонате соединения (IV) содержание соединения (A-1), соединения (I) и соединения (C-1) может быть установлено до 60 ppm по массе или менее, 350 ppm по массе или менее и 0,10% по массе или менее, соответственно.[0072] According to the above production method, in the methanesulfonate of compound (IV), the content of compound (A-1), compound (I) and compound (C-1) can be set to 60 ppm by mass or less, 350 ppm by mass or less and 0.10% by mass or less, respectively.
[0073] В частности, содержание соединения (I) в метансульфонате соединения (IV) может быть снижено до 183 ppm по массе или менее при применении в избытке циклопропиламина на стадии C, или путем осуществления перекристаллизации соединения (IV) перед синтезом метансульфоната соединения (IV).[0073] In particular, the content of compound (I) in the methanesulfonate of compound (IV) can be reduced to 183 ppm by mass or less by using an excess of cyclopropylamine in step C, or by performing recrystallization of compound (IV) before synthesizing methanesulfonate of compound (IV ).
[0074] Соединение (A-1) представляет собой исходный материал стадии A, однако его растворимость в органических растворителях является низкой. Соответственно, удаление соединения (A-1) из соединения (IV) или его соли путем перекристаллизации является сложным. Однако в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, содержание соединения (A-1) в соединении (IV) или его соли может быть снижено путем подвергания нескольким стадиям пути синтеза из стадии A через стадию B к стадии C. В частности, в соответствии с рассмотрением авторов настоящего изобретения, поскольку существует возможность того, что соединение (A-1) демонстрирует генотоксичность, то важно снижать содержание соединения (A-1) в соединении (IV) или его соли.[0074] Compound (A-1) is the starting material of Step A, however, its solubility in organic solvents is low. Accordingly, removing the compound (A-1) from the compound (IV) or a salt thereof by recrystallization is difficult. However, according to the production method of the present invention, the content of the compound (A-1) in the compound (IV) or its salt can be reduced by subjecting several stages of the synthetic route from stage A through stage B to stage C. In particular, according to consideration of the authors of the present invention, since there is a possibility that the compound (A-1) shows genotoxicity, it is important to reduce the content of the compound (A-1) in the compound (IV) or its salt.
[0075] Предпочтительно, чтобы содержание соединения (A-1) в соединении (IV) или его соли составляло 60 ppm по массе или менее на основании Уровней предельно допустимого токсикологического воздействия (TTC), указанных в "Руководстве по предельным содержаниям генотоксичных примесей" ("Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities"), выданном Европейским агентством по лекарственным средствам.[0075] Preferably, compound (A-1) in compound (IV) or a salt thereof is 60 ppm by mass or less based on Toxicological Exposure Limits (TTC) Levels specified in the "Guidelines for Limits for Genotoxic Impurities" ( "Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities") issued by the European Medicines Agency.
[Выражение 1][Expression 1]
[0076] Соединение (I) представляет собой исходный материал стадии B, а не вступившее в реакцию соединение (I) остается в качестве примеси в соединении (III) или образовано путем разложения соединения (III) или соединения (IV) или его соли на стадии B. В частности, если метансульфонат соединения (IV) нагревают после растворения в растворителе, то соединение (I) образуется в качестве продукта разложения соединения (IV) и т. п. В соответствии со способом получения по настоящему изобретению содержание соединения (I) в соединении (IV) или его соли может быть дополнительно снижено при использовании циклопропиламина в избытке на стадии C, или путем разделения минимального необходимого количества метансульфоновой кислоты и смешивания данного количества с соединением (IV), если соль соединения (IV) синтезируют на стадии D. Кроме того, содержание соединения (I) в соли соединения (IV) может быть дополнительно снижено путем осуществления перекристаллизации соединения (IV) для снижения содержания соединения (I) в соединении (IV) перед синтезом соли соединения (IV). В частности, соединение (I) представляет собой химическое вещество, размещенное на сайте Безопасности труда "Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized" Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (Публичное извещение № 166 Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения от 27 марта 2012 г.), и важным является снижение содержания соединения (I) в соединении (IV).[0076] The compound (I) is the starting material of step B, and the unreacted compound (I) remains as an impurity in the compound (III) or is formed by decomposition of the compound (III) or the compound (IV) or its salt in the step B. Specifically, if the methanesulfonate of compound (IV) is heated after being dissolved in a solvent, compound (I) is formed as a decomposition product of compound (IV), and the like. According to the production method of the present invention, the content of compound (I) in compound (IV) or a salt thereof can be further reduced by using cyclopropylamine in excess in step C, or by separating the minimum required amount of methanesulfonic acid and mixing this amount with compound (IV) if a salt of compound (IV) is synthesized in step D. Except Moreover, the content of compound (I) in the salt of compound (IV) can be further reduced by performing recrystallization of compound (IV) to reduce the content of c compound (I) in compound (IV) before synthesizing a salt of compound (IV). Specifically, Compound (I) is a chemical listed on the Occupational Safety website "Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized" by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan (Ministry of Health, Labor and Welfare Public Notice No. 166 of March 27 2012), and it is important to reduce the content of compound (I) in compound (IV).
[0077] Поскольку сложно постоянно контролировать то, является ли содержание соединения (I) в соединении (IV) или его соли равным или ниже TTC, то предпочтительно, чтобы содержание было на практически допустимом низшем уровне (ALARP), т. е. составляло 350 ppm по массе или менее на основании средних измеренных значений партий продукции 1-8 и верхнего предела доверительного интервала. В соответствии с одним вариантом осуществления способа получения по настоящему изобретению, как показано в таблице 1, содержание соединения (I), содержащегося в метансульфонате соединения (IV), может быть снижено до 350 ppm по массе или менее. В частности, содержание соединения (I) может быть снижено до 350 ppm по массе или менее путем соответствующего комбинирования с использованием гидроксида калия в качестве основания на стадии A в партиях 5-8, дополнительного выделения соединения (I) в виде кристаллов его ангидрида после стадии A и добавления воды в реакционный раствор на стадии B в партиях 6-8 с использованием циклопропиламина в избытке на стадии C и осуществления перекристаллизации соединения (IV) перед стадией D в партиях 5-8, и т. п.[0077] Since it is difficult to constantly control whether the content of the compound (I) in the compound (IV) or its salt is equal to or lower than the TTC, it is preferable that the content be at the practical lowest level (ALARP), i.e., was 350 ppm by mass or less based on the average measured values of batches 1-8 and the upper limit of the confidence interval. According to one embodiment of the production method of the present invention, as shown in Table 1, the content of the compound (I) contained in the methanesulfonate of the compound (IV) can be reduced to 350 ppm by mass or less. In particular, the content of compound (I) can be reduced to 350 ppm by weight or less by appropriate combination using potassium hydroxide as base in step A in batches 5-8, further isolating compound (I) as its anhydride crystals after step A and adding water to the reaction solution in step B in batches 6-8, using cyclopropylamine in excess in step C, and performing recrystallization of the compound (IV) before step D in batches 5-8, etc.
[Таблица 1][Table 1]
aНижний предел количественного определения (нижний предел) составляет 7 ppm по массе.
bВерхний предел доверительного интервала=трехкратное стандартное отклонение данных анализа партииUnit: ppm by mass
a The lower limit of quantitation (lower limit) is 7 ppm by mass.
b Upper limit of confidence interval=three times standard deviation of batch analysis data
[0078] Поскольку сложно постоянно контролировать то, является ли содержание соединения (I) в соединении (IV) или его соли равным или ниже TTC, то предпочтительно, чтобы содержание было на практически допустимом низшем уровне (ALARP), т. е. составляло 183 ppm по массе или менее на основании среднего измеренного значения партий продукции 5-10 и верхнего предела доверительного интервала. В частности, содержание соединения (I), содержащегося в метансульфонате соединения (IV), может быть дополнительно снижено до 183 ppm по массе или менее, как показано в таблице 2, путем соответствующего комбинирования с использованием гидроксида калия в качестве основания на стадии A в партиях 5-10, дополнительного выделения соединения (I) в виде кристаллов его ангидрида после стадии A и добавления воды в реакционный раствор на стадии B в партиях 6-10 с использованием избыточного количества циклопропиламина на стадии C и осуществления перекристаллизации соединения (IV) перед стадией D в партиях 5-10, а также разделения метансульфоновой кислоты и смешивания ее с соединением (IV) на стадии D в партиях 9-10, и т. п.[0078] Since it is difficult to constantly control whether the content of the compound (I) in the compound (IV) or its salt is equal to or lower than the TTC, it is preferable that the content is at the lowest practical level (ALARP), i.e., is 183 ppm by mass or less based on the average of the measured value of batches of 5-10 products and the upper limit of the confidence interval. In particular, the content of the compound (I) contained in the methanesulfonate of the compound (IV) can be further reduced to 183 ppm by mass or less, as shown in Table 2, by appropriate combination using potassium hydroxide as the base in step A in batches 5-10, further isolating compound (I) as crystals of its anhydride after step A and adding water to the reaction solution in step B in batches 6-10 using excess cyclopropylamine in step C and performing recrystallization of compound (IV) before step D in batches 5-10, as well as separating methanesulfonic acid and mixing it with compound (IV) in stage D in batches 9-10, etc.
[Таблица 2][Table 2]
aНижний предел количественного определения (нижний предел) составляет 7 ppm по массе.
bВерхний предел доверительного интервала=трехкратное стандартное отклонение данных анализа партииUnit: ppm by mass
a The lower limit of quantitation (lower limit) is 7 ppm by mass.
b Upper limit of confidence interval=three times standard deviation of batch analysis data
[0079] Соединение (C-1) представляет собой побочный продукт, образованный главным образом на стадии B. На стадии B образование соединения (C-1) может быть снижено более эффективно путем дополнительного добавления в реакционный раствор одного эквивалента воды. Следует отметить, что в случае, если соединение (I)⋅моногидрат применяют в качестве исходного материала, то образование соединения (C-1) может быть снижено без добавления одного эквивалента воды.[0079] Compound (C-1) is a by-product formed mainly in step B. In step B, the formation of compound (C-1) can be reduced more effectively by additionally adding one equivalent of water to the reaction solution. It should be noted that in the case that compound (I)⋅monohydrate is used as a starting material, the formation of compound (C-1) can be reduced without adding one equivalent of water.
[0080] Предпочтительно, чтобы содержание соединения (C-1) в соединении (IV) или его соли составляло 0,10% по массе или менее, в соответствии с руководствами ICH Q3A.[0080] Preferably, the content of the compound (C-1) in the compound (IV) or its salt is 0.10% by mass or less, in accordance with the guidelines of ICH Q3A.
[0081] Предпочтительно, чтобы чистота соединения (IV) или его соли составляла 98,0% по массе или более с учетом данных анализа партии, теста стабильности и аналитической изменчивости.[0081] Preferably, the purity of the compound (IV) or its salt is 98.0% by mass or more, taking into account the data of the batch analysis, stability test and analytical variability.
[0082] В случае, если составляют соединение (IV) или его соль, как правило, применяют фармацевтическую композицию, содержащую соединение (IV) или его соль и соответствующую добавку в виде фармацевтически приемлемого носителя. Однако приведенное выше описание не предназначено, чтобы воспрепятствовать тому, что составление осуществляют при использовании только соединения (IV) или его соли.[0082] In the case where a compound (IV) or a salt thereof is constituted, a pharmaceutical composition containing the compound (IV) or a salt thereof and an appropriate additive in the form of a pharmaceutically acceptable carrier is generally used. However, the above description is not intended to prevent the formulation from being carried out using only compound (IV) or a salt thereof.
[0083] В качестве вышеуказанной добавки можно применять вспомогательное средство, связующее, смазывающее средство, разрыхлитель и им подобные, которые можно обычно применять в области фармацевтики. В качестве вышеуказанной добавки данные средства можно соответствующим образом применять также в комбинации.[0083] As the above additive, an auxiliary, a binder, a lubricant, a disintegrant, and the like, which can be commonly used in the pharmaceutical field, can be used. As the aforementioned additive, these agents can also be used appropriately in combination.
[0084] Примеры вышеуказанного вспомогательного средства включают лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, прежелатинизированный крахмал и кристаллическую целлюлозу.[0084] Examples of the above adjuvant include lactose, sucrose, glucose, mannitol, pregelatinized starch, and crystalline cellulose.
[0085] Примеры вышеуказанного связующего включают метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.[0085] Examples of the above binder include methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
[0086] Примеры вышеуказанного смазывающего средства включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и коллоидный диоксид кремния.[0086] Examples of the above lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, and colloidal silicon dioxide.
[0087] Примеры вышеуказанного разрыхлителя включают кристаллическую целлюлозу, агар, желатин, карбонат кальция и гидрокарбонат натрия.[0087] Examples of the above disintegrant include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
[0088] Кроме того, примеры вышеуказанного состава включают твердые составы для перорального применения, такие как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, сиропы, пастилки и средства для ингаляции. Составы, полученные путем составления соединения (IV) или его соли, или содержащая их фармацевтическая композиция обычно предоставляются в соответствующей первичной упаковке (контейнере или пакете) и транспортируются как фармацевтический препарат. В качестве первичной упаковки можно применять упаковку в форме, подходящей для применения каждого состава.[0088] In addition, examples of the above formulation include oral solid formulations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, lozenges, and inhalants. Compositions obtained by formulating compound (IV) or a salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them, are usually provided in an appropriate primary packaging (container or sachet) and transported as a pharmaceutical preparation. As primary packaging, packaging in a form suitable for the application of each composition can be used.
[0089] Вышеуказанный твердый состав для перорального применения составляют путем комбинирования соответствующим образом вышеуказанных добавок. Следует отметить, что при необходимости на поверхность твердого состава для перорального применения может быть нанесено покрытие.[0089] The above oral solid formulation is formulated by combining the above additives in an appropriate manner. It should be noted that, if desired, the surface of the solid oral formulation may be coated.
[0090] Твердый состав для перорального применения может быть получен в соответствии с описанием, например в WO 2006/030826 или WO 2011/021597. В случае, если 5% водный раствор (вес/вес) получают для стабилизации соединения (IV) или его соли, то в качестве фармацевтически приемлемого носителя предпочтительно применять соединение, значение pH которого становится 8 или более. В качестве альтернативы, для стабилизации соединения (IV) или его соли можно применять карбонат щелочноземельного металла в качестве фармацевтически приемлемого носителя.[0090] A solid oral formulation can be prepared as described in, for example, WO 2006/030826 or WO 2011/021597. When a 5% aqueous solution (w/w) is prepared to stabilize the compound (IV) or a salt thereof, it is preferable to use a compound whose pH becomes 8 or more as a pharmaceutically acceptable carrier. Alternatively, an alkaline earth metal carbonate as a pharmaceutically acceptable carrier can be used to stabilize the compound (IV) or a salt thereof.
[0091] Первичная упаковка для твердого состава для перорального применения представляет собой, например, стеклянный или пластмассовый флакон или баночку. Пластмасса в данном документе означает полимеры, такие как полиэтилен высокой плотности (HDPE). Кроме того, в случае предоставления твердого состава для перорального применения в бутылке, с приведенным составом может быть инкапсулировано высушивающее средство, такое как силикагель.[0091] The primary packaging for a solid oral formulation is, for example, a glass or plastic vial or jar. Plastic in this document means polymers such as high density polyethylene (HDPE). In addition, in the case of providing a solid oral formulation in a bottle, a drying agent such as silica gel may be encapsulated with the formulation.
[0092] Один вариант осуществления вышеуказанного фармацевтического средства представляет собой флакон из HDPE, в котором инкапсулированы таблетки или капсулы, содержащие соединение (IV) или его соль и силикагель. В частности, примером является флакон из HDPE, в котором инкапсулированы приблизительно 30 капсул, содержащих соединение (IV) или его соль и приблизительно 2 г силикагеля.[0092] One embodiment of the above pharmaceutical agent is an HDPE vial encapsulating tablets or capsules containing Compound (IV) or a salt thereof and silica gel. In particular, an example is an HDPE vial encapsulating approximately 30 capsules containing compound (IV) or a salt thereof and approximately 2 g of silica gel.
[0093] Другой пример первичной упаковки для твердого состава для перорального применения представляет собой блистерную упаковку. Пример блистерной упаковки представляет собой выдавливаемую упаковку (PTP). PTP состоит из формовочных материалов, покрывных материалов и т. п.[0093] Another example of a primary packaging for a solid oral formulation is a blister pack. An example of a blister pack is a squeeze pack (PTP). PTP consists of molding materials, coating materials, etc.
[0094] Примеры компонентов вышеуказанных формовочных материалов включают металлы, такие как алюминий, и пластмассы, такие как поливинилхлорид (PVC), поливинилиденхлорид (PVDC), циклические полиолефины, полиамиды и полипропилен (PP). Формовочный материал может представлять собой однослойный материал, состоящий из одного компонента, или может представлять собой слоистый материал, состоящий из множества компонентов, такой как алюминиевая слоистая пленка. Покрывной материал состоит из материала-основы, такого как алюминий или пластмасса, и при необходимости средства для горячей закупорки и т. п.[0094] Examples of the components of the above molding materials include metals such as aluminum and plastics such as polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), cyclic polyolefins, polyamides, and polypropylene (PP). The molding material may be a single layer material consisting of a single component, or may be a layered material consisting of a plurality of components, such as an aluminum laminate film. The cover material consists of a base material such as aluminum or plastic and, if necessary, a hot-seal agent, etc.
[0095] Один вариант осуществления PTP представляет собой например PTP, состоящий из формовочного материала из алюминиевой слоистой пленки и покрывного материала из алюминия, или PTP, состоящего из формовочного материала, изготовленного из пластмассы и покрывного материала из алюминия. Для такого PTP в случае необходимости можно применять вторичную упаковку (упаковку-вкладыш) с использованием полиэтилена или алюминия. Кроме того, в упаковке-вкладыше с PTP можно применять высушивающее средство.[0095] One embodiment of the PTP is, for example, a PTP consisting of an aluminum laminate molding material and an aluminum overlay material, or a PTP consisting of a molding material made of plastics and an aluminum overlay material. For such PTP, if necessary, secondary packaging (package insert) using polyethylene or aluminum can be used. In addition, a drying agent can be used in the PTP package insert.
[0096] Один вариант осуществления вышеуказанного фармацевтического препарата представляет собой PTP, в которой предоставляются таблетки или капсулы, содержащие соединение (IV) или его соль, где PTP состоит из алюминиевой слоистой пленки и алюминия.[0096] One embodiment of the above pharmaceutical preparation is a PTP in which tablets or capsules are provided containing compound (IV) or a salt thereof, wherein the PTP is composed of an aluminum laminate film and aluminum.
[0097] Вышеуказанный флакон или вышеуказанная PTP могут предоставляться, в качестве окончательной формы упаковки, с листком-вкладышем в упаковке фармацевтического препарата в коробке и т. п.[0097] The above vial or the above PTP may be provided, as the final form of packaging, with a package leaflet in a boxed pharmaceutical package, etc.
[0098] В твердом составе для перорального применения, содержащем соединение (IV) или его соль, соединение (I) увеличивается не более чем на 0,02% на протяжении периода хранения в испытании на воздействие ускорения, как показано в примерах, описанных ниже. Другими словами, как показано в таблице 1, если твердый состав для перорального применения, содержащий соединение (IV) или его соль, в котором содержание соединения (I) составляет 350 ppm по массе или менее, хранят в условиях хранения теста на воздействие ускорения, описанного ниже, или на протяжении периода хранения при комнатной температуре в течение трех лет, содержание соединения (I) может сохранять значение 0,06% по массе или менее в твердом составе для перорального применения.[0098] In a solid oral formulation containing compound (IV) or a salt thereof, compound (I) increases by no more than 0.02% over the storage period in the acceleration test as shown in the examples described below. In other words, as shown in Table 1, if the solid oral formulation containing compound (IV) or a salt thereof, in which compound (I) is 350 ppm by mass or less, is stored under the storage conditions of the acceleration test described below, or over a period of storage at room temperature for three years, the content of the compound (I) can maintain a value of 0.06% by mass or less in a solid oral composition.
[0099] Соответственно, один аспект настоящего изобретения представляет собой твердый состав для перорального применения, который содержит соединение (IV) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель, и в котором содержание соединения (I) составляет 0,06% по массе или менее.[0099] Accordingly, one aspect of the present invention is a solid oral composition that contains compound (IV) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and in which the content of compound (I) is 0.06% by weight or less.
[0100] В качестве альтернативы, как показано в таблице 2, если твердый состав для перорального применения, содержащий соединение (IV) или его соль, в которой содержание соединения (I) составляет 183 ppm по массе или менее, хранят в условиях хранения теста на воздействие ускорения, описанного ниже, или на протяжении периода хранения при комнатной температуре в течение трех лет, содержание соединения (I) может сохранять значение 0,04% по массе или менее, или 0,040% по массе или менее в твердом составе для перорального применения.[0100] Alternatively, as shown in Table 2, if the solid oral formulation containing the compound (IV) or its salt, in which the content of the compound (I) is 183 ppm by weight or less, is stored under test storage conditions for exposure to the acceleration described below, or during a storage period at room temperature for three years, the content of the compound (I) can maintain a value of 0.04% by mass or less, or 0.040% by mass or less in a solid oral composition.
[0101] Соответственно один аспект настоящего изобретения представляет собой твердый состав для перорального применения, который содержит соединение (IV) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель, и в котором содержание соединения (I) составляет 0,04% по массе или менее или 0,040% по массе или менее.[0101] Accordingly, one aspect of the present invention is a solid oral composition which contains a compound (IV) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and in which the content of compound (I) is 0.04% by weight or less or 0.040% by weight or less.
[0102] В случае применения соединения (IV) или его соли для получения фармацевтического препарата, применяемое количество варьирует в зависимости от симптомов, возраста и форм введения, но обычно взрослому вводят от 100 мкг до 10 г один раз в сутки, или применяют частями несколько раз в сутки.[0102] In the case of using compound (IV) or a salt thereof for preparing a pharmaceutical preparation, the amount used varies depending on the symptoms, age, and administration forms, but usually, 100 µg to 10 g is administered to an adult once a day, or several parts are used once a day.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[0103] Теперь настоящее изобретение будет дополнительно объяснено с помощью примеров, при этом следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено данными примерами.[0103] Now the present invention will be further explained with the help of examples, it should be understood that the present invention is not limited to these examples.
[0104][0104]
Пример 1: 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид Example 1 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide
Смесь 43,5 кг 4-амино-3-хлорфенола гидрохлорида, 53,8 кг 48,5 вес/вес % водного раствора гидроксида калия, 44,0 кг 4-хлор-7-метоксихинолин-6-карбоксамида и 396 л диметилсульфоксида перемешивали при 70°C в течение 20 часов в атмосфере азота. После добавления в реакционную смесь при 55°C содержащего воду ацетона (ацетон: 220 л, очищенная вода: 440 л), смесь охлаждали до 8°C и осажденный осадок фильтровали. Осадок прополаскивали водным раствором ацетона и полученное твердое вещество высушивали при сниженном давлении с получением 59,3 кг 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамида (выход: 93%).A mixture of 43.5 kg of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride, 53.8 kg of 48.5 w/w% aqueous potassium hydroxide solution, 44.0 kg of 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide and 396 L of dimethyl sulfoxide was stirred at 70°C for 20 hours under nitrogen atmosphere. After adding water-containing acetone (acetone: 220 L, purified water: 440 L) to the reaction mixture at 55° C., the mixture was cooled to 8° C. and the precipitated precipitate was filtered. The precipitate was washed with an aqueous acetone solution, and the resulting solid was dried under reduced pressure to obtain 59.3 kg of 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide (yield: 93%).
[0105][0105]
Пример 2: 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид Example 2 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
К смеси 26,0 кг 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамида, 13,2 кг пиридина, 1,36 кг воды и 196,0 л N,N-диметилформамида добавляли 26,6 кг фенилхлорформиата при -20°C в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 3 часов. Далее, 19,4 кг циклопропиламина дополнительно добавляли при 8°C и смесь перемешивали в течение 15 часов. После добавления в реакционную смесь 13,0 л воды и 261,0 л ацетона осажденный осадок фильтровали. Осадок прополаскивали ацетоном и полученное твердое вещество высушивали при сниженном давлении с получением 28,7 кг неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (89% выход). Полученное кристаллизовали из 359,6 л 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 575,0 л 2-пропанола с получением 25,7 кг соединения (IV) (90% выход).26, 6 kg of phenyl chloroformate at -20° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 3 hours. Next, 19.4 kg of cyclopropylamine was further added at 8° C. and the mixture was stirred for 15 hours. After 13.0 L of water and 261.0 L of acetone were added to the reaction mixture, the precipitate was filtered. The precipitate was rinsed with acetone and the resulting solid was dried under reduced pressure to give 28.7 kg of the crude product of the title compound (89% yield). This was crystallized from 359.6 L of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and 575.0 L of 2-propanol to give 25.7 kg of compound (IV) (90% yield).
[0106] В примерах 1 и 2 общий выход составлял 83% в двух стадиях с получением неочищенного продукта соединения (IV) относительно исходного материала соединения (I), и он представлял собой высокий выход по сравнению с выходом в способе получения PTL 1 (три стадии, 25,5%). Кроме того, кристаллизация соединения (IV) обеспечивала получение высокой чистоты соединения (IV) с выходом 90%.[0106] In Examples 1 and 2, the overall yield was 83% in two steps to obtain the crude product of compound (IV) relative to the starting material of compound (I), and it was a high yield compared to the yield in the PTL production method 1 (three stages , 25.5%). In addition, the crystallization of the compound (IV) provided a high purity of the compound (IV) with a yield of 90%.
[0107][0107]
Пример 3: 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида метансульфонат Example 3 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate
В смешанном растворе метансульфоновой кислоты (5,44 кг) и уксусной кислоты (150 л) растворяли 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (23,0 кг) при температуре от 20°C до 35°C. Дополнительно добавляли метансульфоновую кислоту (777 г), раствор фильтровали при температуре 35°C или менее, и фильтровальную бумагу промывали уксусной кислотой (11,5 л). К фильтрату добавляли 1-пропанол (46,0 л) и затравочные кристаллы (230 г) при температуре от 25°C до 45°C, и дополнительно по каплям добавляли 1-пропанол (161 л) и изопропилацетат (115 л) при температуре от 25°C до 45°C. Смешанный раствор охлаждали до температуры от 15°C до 25°C, а затем осажденные кристаллы фильтровали и промывали смешанным раствором 1-пропанола и изопропилацетата (концентрация 1-пропанола: 33 об./об. %). К полученным влажным кристаллам добавляли этанол (173 л) и перемешивали при температуре от 20°C до 60°C в течение трех часов. После того, как кристаллы были собраны с помощью фильтрации и промыты этанолом, кристаллы высушивали при сниженном давлении при температуре 80°C или менее с получением таким образом 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида метансульфоната (27,5 кг, выход: 94%).In a mixed solution of methanesulfonic acid (5.44 kg) and acetic acid (150 L), 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (23.0 kg) was dissolved at a temperature of 20°C to 35°C. Additionally, methanesulfonic acid (777 g) was added, the solution was filtered at 35° C. or less, and the filter paper was washed with acetic acid (11.5 L). 1-Propanol (46.0 L) and seed crystals (230 g) were added to the filtrate at 25°C to 45°C, and 1-propanol (161 L) and isopropyl acetate (115 L) were further added dropwise at from 25°C to 45°C. The mixed solution was cooled to 15° C. to 25° C., and then the precipitated crystals were filtered and washed with a mixed solution of 1-propanol and isopropyl acetate (1-propanol concentration: 33 v/v %). Ethanol (173 L) was added to the obtained wet crystals and stirred at 20°C to 60°C for three hours. After the crystals were collected by filtration and washed with ethanol, the crystals were dried under reduced pressure at 80° C. or less, thereby obtaining 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6 -quinolinecarboxamide methanesulfonate (27.5 kg, yield: 94%).
[0108][0108]
Пример 4: 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамида⋅моногидрат Example 4 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide⋅monohydrate
Смесь 4-амино-3-хлорфенола гидрохлорида (593,4 г), 48,7 вес/вес % водного раствора гидроксида калия (730,6 г), 4-хлор-7-метоксихинолин-6-карбоксамида (600,0 г) и диметилсульфоксида (5,4 л) перемешивали в атмосфере азота при 70°C в течение 21 часа. После введения в реакционный раствор 3,0 г затравочных кристаллов добавляли водный ацетон (ацетон: 3 л, очищенная вода: 6 л) при 55°C и охлаждали до 8°C, и осажденный осадок фильтровали. Осадок промывали водным ацетоном и твердое вещество, полученное с использованием роторного испарителя, высушивали при 60°C при сниженном давлении с получением таким образом 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамида⋅моногидрата (862,7 г, выход: 94%).Mixture of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride (593.4 g), 48.7 w/w% aqueous potassium hydroxide solution (730.6 g), 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide (600.0 g ) and dimethyl sulfoxide (5.4 L) was stirred under nitrogen at 70° C. for 21 hours. After adding 3.0 g of seed crystals to the reaction solution, aqueous acetone (acetone: 3 L, purified water: 6 L) was added at 55°C and cooled to 8°C, and the precipitate was filtered. The precipitate was washed with aqueous acetone and the solid obtained using a rotary evaporator was dried at 60°C under reduced pressure, thus obtaining 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide⋅monohydrate (862, 7 g, yield: 94%).
[0109][0109]
Пример 5: 4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамидExample 5 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
К смеси 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамида⋅моногидрата (800 г), пиридина (524,8 г) и N,N-диметилформамида (8 л) добавляли фенилхлорформиат (865,6 г) в атмосфере азота при -20°C и перемешивали в течение одного часа. Кроме того, добавляли циклопропиламин (757,6 г) и перемешивали при 8°C в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду (8 л) и осажденный осадок фильтровали. Осадок промывали водным N,N-диметилформамидом и этанолом, и полученное в результате твердое вещество высушивали при сниженном давлении с получением таким образом неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (910 г, выход: 96%). Пятьсот грамм неочищенного продукта кристаллизовали из 1,3-диметил-2-имидазолидинона (6250 мл) и 2-пропанола (10 л) с получением таким образом соединения (IV) (450 г, выход: 90%).Phenyl chloroformate (865, 6 g) under nitrogen at -20° C. and stirred for one hour. In addition, cyclopropylamine (757.6 g) was added and stirred at 8° C. for 18 hours. Water (8 L) was added to the reaction solution, and the precipitate was filtered. The precipitate was washed with aqueous N,N-dimethylformamide and ethanol, and the resulting solid was dried under reduced pressure, thereby obtaining a crude product of the title compound (910 g, yield: 96%). Five hundred grams of the crude product was crystallized from 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (6250 ml) and 2-propanol (10 L) to thereby obtain compound (IV) (450 g, yield: 90%).
[0110] Тест чистоты 1[0110] Purity test 1
В отношении осажденного неочищенного продукта соединения (IV), полученного в примере 2, соединения (IV), полученного в соответствии со способом получения, описанным в патентной литературе 1, и осажденного неочищенного продукта соединения (IV), полученного в соответствии со способами получения, описанными в патентной литературе 2, 3, 4 и 5, значения их чистоты анализировали посредством жидкостной хроматографии и каждое из них сравнивали. Как показано в таблице 3, содержание соединения (IV), полученного в примере 2, было выше, чем содержание соединения (IV), полученного в соответствии со способами получения, описанными в патентной литературе 1-5, и общее содержание примесей было ниже.With respect to the precipitated crude product of the compound (IV) obtained in Example 2, the compound (IV) obtained in accordance with the production method described in Patent Literature 1, and the precipitated crude product of the compound (IV) obtained in accordance with the production methods described in Patent Literature 2, 3, 4, and 5, their purity values were analyzed by liquid chromatography, and each was compared. As shown in Table 3, the content of the compound (IV) obtained in Example 2 was higher than the content of the compound (IV) obtained according to the production methods described in Patent Literature 1 to 5, and the total impurity content was lower.
[0111] Результаты приведены в таблице 3.[0111] The results are shown in Table 3.
[Таблица 3][Table 3]
bИзмерено с использованием соединения (IV), полученного посредством способа получения, описанного в патентной литературе 1 (пример 368)
cИзмерено с использованием осажденного неочищенного продукта соединений (IV), полученных посредством способов получения, описанных в патентной литературе 2 (сравнительный пример 3), патентной литературе 3 (пример 4), патентной литературе 4 (пример получения 3) и патентной литературе 5 (пример 1a) a Measured using the precipitated crude product of compound (IV) prepared in Example 2
b Measured using compound (IV) obtained by the preparation method described in Patent Literature 1 (Example 368)
c Measured using the precipitated crude product of compounds (IV) obtained by the preparation methods described in Patent Literature 2 (Comparative Example 3), Patent Literature 3 (Example 4), Patent Literature 4 (Preparation Example 3) and Patent Literature 5 (Example 1a)
[0112] Расчет площади % в таблице 3 осуществляли следующим образом. Рассчитывали площадь пиков для пиков, полученных из образца на хроматограмме, полученной при нижеследующих условиях измерения, площадь пиков для каждого пика делили на общее число, для получения таким образом общего числа фигур пиков, соответствующих примесям, в виде общего содержания примесей и фигуры, соответствующей соединению (IV) в виде содержания соединения (IV).[0112] The area % calculation in Table 3 was performed as follows. The area of the peaks for the peaks obtained from the sample in the chromatogram obtained under the following measurement conditions was calculated, the area of the peaks for each peak was divided by the total number, so as to obtain the total number of peak figures corresponding to impurities as the total impurity content and the figure corresponding to the compound (IV) as the content of the compound (IV).
[0113] Кроме того, расчет % по массе в таблице 3 осуществляли следующим образом. Вначале, в отношении содержания соединения (IV), при использовании стандарта соединения (IV), полученного путем кристаллизации, в качестве внешнего контроля и сравнении площади пиков для каждого пика, соответствующего соединению (IV) в стандарте и в образце, рассчитывали содержание соединения (IV) в образце. Затем, с целью компенсации разности поглощения каждой примеси на единицу массы, впоследствии определяли каждую примесь в соответствии с процедурой, описанной в тесте чистоты 2, и синтезировали образец каждой примеси, при этом поглощение (коэффициент чистоты) каждой примеси определяли, если поглощение соединения (IV) принимали за 1. Затем, путем применения площадей пиков и коэффициентов чувствительности примесей в образце, рассчитывали массу каждой примеси (%) и общее количество обнаруженных примесей, которое превышало 0,05% по массе, принимали за общее содержание примесей.[0113] In addition, the calculation of % by weight in Table 3 was carried out as follows. First, regarding the content of compound (IV), using the standard of compound (IV) obtained by crystallization as an external control and comparing the peak area for each peak corresponding to compound (IV) in the standard and in the sample, the content of compound (IV ) in the sample. Then, in order to compensate for the absorption difference of each impurity per unit mass, each impurity was subsequently determined according to the procedure described in purity test 2, and a sample of each impurity was synthesized, wherein the absorption (purity factor) of each impurity was determined if the absorption of the compound (IV ) was taken as 1. Then, by applying the peak areas and sensitivity coefficients of impurities in the sample, the mass of each impurity (%) was calculated, and the total amount of detected impurities, which exceeded 0.05% by mass, was taken as the total content of impurities.
[0114][0114]
Условия измерения при жидкостной хроматографии:Measurement conditions for liquid chromatography:
детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны при измерениях: 252 нм);detector: ultraviolet absorptiometer (wavelength during measurements: 252 nm);
колонка: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см, диаметр частиц наполнителя: 3 мкм;column: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), inner diameter: 4.6 mm, length: 15 cm, filler particle diameter: 3 µm;
температура колонки: постоянная температура около 25°C;column temperature: constant temperature around 25°C;
подвижная фаза: раствор A и раствор B, содержащие нижеследующие композиции, элюировали с линейным градиентом, показанным в таблице 2;mobile phase: Solution A and Solution B containing the following compositions were eluted with the linear gradient shown in Table 2;
раствор A: смесь вода/ацетонитрил/70% перхлорной кислоты (990:10:1, об./об./об.);solution A: water/acetonitrile/70% perchloric acid (990:10:1, v/v/v);
раствор B: смесь вода/ацетонитрил/70% перхлорной кислоты (100:900:1, об./об./об.);solution B: water/acetonitrile/70% perchloric acid (100:900:1, v/v/v);
скорость потока: 1,0 мл/мин;flow rate: 1.0 ml/min;
скорость впрыска: 10 мкл;injection rate: 10 µl;
температура штатива для проб: постоянная температура около 15°C;sample rack temperature: constant temperature approx. 15°C;
диапазон измерения площади: 45 минут.area measurement range: 45 minutes.
[0115] [таблица 4][0115] [table 4]
(мин.)Time
(min.)
[0116] Следует отметить, что каждый из пределов количественного определения (нижних пределов) соединения (A-1), соединения (I) и соединения (C-1) в условиях измерения теста чистоты 1 составлял 0,0020% по массе (20 ppm по массе), 0,0020% по массе (20 ppm по массе), и 0,0022% по массе (22 ppm по массе).[0116] It should be noted that each of the quantitation limits (lower limits) of compound (A-1), compound (I), and compound (C-1) under the measurement conditions of purity test 1 was 0.0020% by mass (20 ppm by weight), 0.0020% by weight (20 ppm by weight), and 0.0022% by weight (22 ppm by weight).
[0117] Тест чистоты 2[0117] Purity test 2
В условиях измерения теста чистоты 1 сравнивали каждое значение времени удерживания соединения (A-1), соединения (I), соединения (C-1) и соединения (IV). "Относительное время удерживания", показанное в таблице 5, означает относительное время удерживания соединения (A-1), соединения (I) и соединения (C-1) относительно соединения (IV). То есть значение, полученное при делении времени удерживания пика, который получен от каждого соединения на хроматограмме, полученной в условиях измерения теста чистоты 1, на время удерживания пика, полученного при впрыскивании соединения (IV), описывали как "относительное время удерживания".Under the measurement conditions of Purity Test 1, each retention time of Compound (A-1), Compound (I), Compound (C-1), and Compound (IV) was compared. "Relative retention time" shown in Table 5 means the relative retention time of compound (A-1), compound (I) and compound (C-1) relative to compound (IV). That is, the value obtained by dividing the retention time of the peak that is obtained from each compound in the chromatogram obtained under the measurement conditions of purity test 1 by the retention time of the peak obtained by injecting the compound (IV) was described as "relative retention time".
[0118] [таблица 5][0118] [table 5]
[0119] В вышеуказанных условиях измерения каждое соединение идентифицировали с помощью того факта, что время его элюирования в HPLC соответствовало времени элюирования образца. Следует отметить, что образцы каждого соединения синтезировали отдельно, и каждую из химических структур определяли на основании их 1H-ЯМР и MS спектров.[0119] Under the above measurement conditions, each compound was identified by the fact that its HPLC elution time matched the sample elution time. It should be noted that samples of each compound were synthesized separately, and each of the chemical structures was determined based on their 1 H-NMR and MS spectra.
[0120][0120]
Соединение (C-1): 1-{2-хлор-4-[(6-циано-7-метоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-3-циклопропилмочевина Compound (C-1): 1-{2-chloro-4-[(6-cyano-7-methoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-3-cyclopropylurea
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H,m), 0,66 (2H,m), 2,57 (1H,dtt,J=3,4,7 Гц), 4,05 (3H,s), 6,58 (1H,d,J=5 Гц), 7,20 (1H,d,J=3 Гц), 7,25 (1H,dd,J=3,9 Гц), 7,49 (1H,d,J=3 Гц), 7,58 (1H,s), 7,98 (1H,s), 8,28 (1H,d,J=9 Гц), 8,72 (1H,s), 8,73 (1H,d,J=5 Гц). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 0.42 (2H,m), 0.66 (2H,m), 2.57 (1H,dtt,J=3.4, 7Hz), 4.05(3H,s), 6.58(1H,d,J=5Hz), 7.20(1H,d,J=3Hz), 7.25(1H,dd,J =3.9Hz), 7.49(1H,d,J=3Hz), 7.58(1H,s), 7.98(1H,s), 8.28(1H,d,J=9 Hz), 8.72 (1H,s), 8.73 (1H,d,J=5Hz).
[0121] Затем, в отношении соединения (IV), полученного в примере 2, и соединения (IV), полученного как описано в патентной литературе 2, 3, 4 и 5, измеряли содержание соединения (A-1) посредством жидкостной хроматографии. В результате, как показано в таблице 6, содержание соединения (A-1) составляло 1311 ppm по массе в соединении (IV), полученном посредством способов получения, описанных в патентной литературе 2, 3, 4 и 5, тогда как содержание снижалось до 20 ppm по массе или менее в соединении (IV), полученном в примере 2.[0121] Then, with respect to the compound (IV) obtained in Example 2 and the compound (IV) obtained as described in Patent Literature 2, 3, 4 and 5, the content of the compound (A-1) was measured by liquid chromatography. As a result, as shown in Table 6, the content of the compound (A-1) was 1311 ppm by mass in the compound (IV) obtained by the preparation methods described in patent literature 2, 3, 4 and 5, while the content was reduced to 20 ppm by mass or less in the compound (IV) obtained in Example 2.
[0122] [таблица 6][0122] [table 6]
**Способы получения, описанные в патентной литературе 2 (сравнительный пример 3), патентной литературе 3 (пример 4), патентной литературе 4 (пример получения 3) и патентной литературе 5 (пример 1a) * Each measured using the precipitated crude product from the reaction solution
** Production methods described in Patent Literature 2 (Comparative Example 3), Patent Literature 3 (Example 4), Patent Literature 4 (Production Example 3), and Patent Literature 5 (Example 1a)
[0123] В отношении соединения (IV), полученного в примере 2, и соединения (IV), полученного посредством способа получения, описанного в патентной литературе 1, содержание соединения (C-1) измеряли посредством жидкостной хроматографии. В результате, как показано в таблице 7, содержание соединения (C-1) составляло 3,37% по массе в соединении (IV), полученном посредством способа получения, описанного в патентной литературе 1, тогда как содержание соединения (C-1) снижалось до 0,05% по массе или менее в соединении (IV), полученном в примере 2.[0123] Regarding the compound (IV) obtained in Example 2 and the compound (IV) obtained by the production method described in Patent Literature 1, the content of compound (C-1) was measured by liquid chromatography. As a result, as shown in Table 7, the content of the compound (C-1) was 3.37% by mass in the compound (IV) obtained by the production method described in Patent Literature 1, while the content of the compound (C-1) decreased. to 0.05% by mass or less in the compound (IV) obtained in Example 2.
[0124] [таблица 7][0124] [table 7]
**Измерено с использованием соединения (IV), полученного посредством способа получения, описанного в патентной литературе 1 (пример 368) * Measured using the precipitated crude product of the compound (IV) obtained in Example 2
** Measured using the compound (IV) obtained by the preparation method described in Patent Literature 1 (Example 368)
[0125] Тест чистоты 3[0125] Purity test 3
В отношении метансульфоната соединения (IV), полученного в примере 3, определяли каждое из соединения (C-1) при нижеследующих условиях измерения A, а также соединения (A-1) и соединения (I) при нижеследующих условиях измерения B. В частности, в отношении соединения (A-1) и соединения (I) измерение можно было осуществлять с хорошей чувствительностью посредством способа внешнего стандарта, в котором применяли стандартные растворы, полученные из этих стандартов, в следующих условиях. Следует отметить, что чистота метансульфоната соединения (IV), полученного в примере 3, составляла 99,3% по массе.With respect to the methanesulfonate of compound (IV) obtained in Example 3, each of compound (C-1) under the following measurement conditions A, and compound (A-1) and compound (I) under the following measurement conditions B were determined. with respect to compound (A-1) and compound (I), measurement could be performed with good sensitivity by an external standard method in which standard solutions obtained from these standards were used under the following conditions. It should be noted that the purity of the methanesulfonate of the compound (IV) obtained in Example 3 was 99.3% by mass.
[0126][0126]
Условия измерения при жидкостной хроматографии:Measurement conditions for liquid chromatography:
детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны при измерениях: 252 нм);detector: ultraviolet absorptiometer (wavelength during measurements: 252 nm);
колонка: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 7,5 см, диаметр частицы наполнителя: 3 мкм;column: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), inner diameter: 4.6 mm, length: 7.5 cm, filler particle diameter: 3 µm;
температура колонки: постоянная температура около 40°C;column temperature: constant temperature around 40°C;
подвижная фаза: раствор A и раствор B, содержащие нижеследующие композиции, элюировали с линейным градиентом, показанным в таблице 8;mobile phase: Solution A and Solution B containing the following compositions were eluted with the linear gradient shown in Table 8;
раствор A: смесь вода/ацетонитрил/70% перхлорной кислоты (990:10:1, об./об./об.);solution A: water/acetonitrile/70% perchloric acid (990:10:1, v/v/v);
раствор B: смесь вода/ацетонитрил/70% перхлорной кислоты (100:900:1, об./об./об.);solution B: water/acetonitrile/70% perchloric acid (100:900:1, v/v/v);
скорость потока: 1,0 мл/мин;flow rate: 1.0 ml/min;
скорость впрыска: 10 мкл;injection rate: 10 µl;
температура штатива для проб: постоянная температура около 15°C;sample rack temperature: constant temperature approx. 15°C;
диапазон измерения площади: 30 минут.area measurement range: 30 minutes.
[0127] [таблица 8][0127] [table 8]
(мин.)Time
(min.)
(об. %)The ratio of solution B in the mobile phase
(about. %)
[0128] Следует отметить, что предел количественного определения (нижний предел) соединения (C-1) в вышеуказанных условиях измерения A в тесте чистоты 3 составлял 0,01% по массе.[0128] It should be noted that the limit of quantitation (lower limit) of the compound (C-1) under the above measurement conditions A in purity test 3 was 0.01% by mass.
[0129][0129]
Условия измерения при жидкостной хроматографии:Measurement conditions for liquid chromatography:
детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны при измерениях: 252 нм);detector: ultraviolet absorptiometer (wavelength during measurements: 252 nm);
колонка: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 7,5 см, диаметр частицы наполнителя: 3 мкм;column: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), inner diameter: 4.6 mm, length: 7.5 cm, filler particle diameter: 3 µm;
температура колонки: постоянная температура около 40°C;column temperature: constant temperature around 40°C;
подвижная фаза: раствор A и раствор B, содержащие нижеследующие композиции, элюировали с линейным градиентом, показанным в таблице 9;mobile phase: Solution A and Solution B containing the following compositions were eluted with the linear gradient shown in Table 9;
раствор A: смесь вода/ацетонитрил/70% перхлорной кислоты (990:10:1, об./об./об.);solution A: water/acetonitrile/70% perchloric acid (990:10:1, v/v/v);
раствор B: смесь вода/ацетонитрил/70% перхлорной кислоты (100:900:1, об./об./об.);solution B: water/acetonitrile/70% perchloric acid (100:900:1, v/v/v);
скорость потока: 1,0 мл/мин;flow rate: 1.0 ml/min;
скорость впрыска: 5 мкл;injection rate: 5 µl;
температура штатива для проб: постоянная температура около 15°C;sample rack temperature: constant temperature approx. 15°C;
диапазон измерения площади: 13 минут.area measurement range: 13 minutes.
[Таблица 9][Table 9]
(мин.)Time
(min.)
(об. %)The ratio of solution B in the mobile phase
(about. %)
[0130] Следует отметить, что пределы количественного определения (нижние пределы) соединения (I) и соединения (A-1) составляли соответственно 7 ppm по массе и 12 ppm по массе при условиях измерения B.[0130] It should be noted that the limits of quantitation (lower limits) of compound (I) and compound (A-1) were 7 ppm by mass and 12 ppm by mass, respectively, under measurement conditions B.
[0131] Содержания каждого полученного соединения, показаны в таблице 10.[0131] The contents of each compound obtained are shown in Table 10.
[Таблица 10][Table 10]
[0132] Пример 6[0132] Example 6
Капсулы из 4-мг капсул и 10-мг капсул получали с использованием метансульфоната соединения (IV), показанного в таблице 1 или таблице 2, и с использованием D-маннита, осажденного карбоната кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, талька и т. п. Следует отметить, что "4-мг капсула" означает капсулу, содержащую 4 мг соединения (IV) в капсуле. Масса гранул, которые являются содержимым капсулы, составляет 100 мг на капсулу. Содержания соединения (I) (% по массе) относительно общей массы капсулы во время получения капсулы (также называемые "исходным содержанием") показаны в таблице 11.Capsules of 4-mg capsules and 10-mg capsules were prepared using the methanesulfonate of compound (IV) shown in Table 1 or Table 2, and using D-mannitol, precipitated calcium carbonate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, talc, etc. It should be noted that "4-mg capsule" means a capsule containing 4 mg of compound (IV) per capsule. The weight of the granules that are the contents of the capsule is 100 mg per capsule. The contents of compound (I) (% by weight) relative to the total weight of the capsule at the time of capsule preparation (also referred to as "initial content") are shown in Table 11.
[Таблица 11][Table 11]
(% по массе)Content of compound (I)
(% by mass)
Капсула10 mg
Capsule
Капсула4 mg
Capsule
[0133] С помощью 4-мг и 10-мг капсул соединения (IV), полученного с мезилатом соединения (IV) в партии 5, 6 или 7 (масса гранул, которые являются содержимым капсулы, составляет 100 мг на капсулу), осуществляли тест на воздействие ускорения (40°C/75% RH, PTP (формовочный материал: алюминиевая слоистая пленка (полиамид/алюминий/поливинилхлорид), покрывной материал: алюминиевая фольга)) и тест с длительным хранением (25°C/60% RH, PTP (формовочный материал: алюминиевая слоистая пленка (полиамид/алюминий/поливинилхлорид), покрывной материал: алюминиевая фольга)).[0133] Using 4-mg and 10-mg capsules of compound (IV) obtained with mesylate of compound (IV) in batch 5, 6 or 7 (the mass of granules that are the contents of the capsule is 100 mg per capsule), a test was carried out acceleration effect (40°C/75% RH, PTP (forming material: aluminum laminate film (polyamide/aluminum/polyvinyl chloride), cover material: aluminum foil)) and long-term storage test (25°C/60% RH, PTP (forming material: aluminum laminate film (polyamide/aluminum/polyvinyl chloride), cover material: aluminum foil)).
[0134] В тесте на воздействие ускорения на 4-мг и 10-мг капсулы, содержание соединения (I) повышалось не более чем на 0,02% по массе и 0,01% по массе соответственно, по сравнению с исходным содержанием. Кроме того, содержание соединения (I) в тесте с длительным хранением в течение 24 месяцев повышалось незначительно, по сравнению с исходным содержанием. Повышение содержания соединения (I) в тесте с длительным хранением было меньшим, чем эффективная фигура предела количественного определения, и конкретно составляло от 0,003% по массе до 0,004% по массе. Измерение содержания соединения (I) в данных капсулах осуществляли посредством жидкостной хроматографии (предел обнаружения (нижний предел): 0,0020% по массе), и при этом предел количественного определения (нижний предел) составлял 0,01% по массе.[0134] In the acceleration effect test on 4-mg and 10-mg capsules, the content of compound (I) increased by no more than 0.02% by weight and 0.01% by weight, respectively, compared with the initial content. In addition, the content of compound (I) in the test with long-term storage for 24 months increased slightly compared to the original content. The increase in compound (I) in the long-term storage test was less than the effective figure of the limit of quantitation, and specifically ranged from 0.003% by mass to 0.004% by mass. Measurement of the content of the compound (I) in these capsules was carried out by liquid chromatography (limit of detection (lower limit): 0.0020% by mass), and the limit of quantification (lower limit) was 0.01% by mass.
Claims (38)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014-174062 | 2014-08-28 | ||
| JP2014174062 | 2014-08-28 | ||
| JP2015034729 | 2015-02-25 | ||
| JP2015-034729 | 2015-02-25 | ||
| PCT/JP2015/073946 WO2016031841A1 (en) | 2014-08-28 | 2015-08-26 | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022132278A Division RU2022132278A (en) | 2014-08-28 | 2015-08-26 | HIGH PURITY QUINOLINE DERIVATIVE AND METHOD FOR ITS PRODUCTION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017104496A RU2017104496A (en) | 2018-09-28 |
| RU2017104496A3 RU2017104496A3 (en) | 2019-03-26 |
| RU2785875C2 true RU2785875C2 (en) | 2022-12-14 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2264389C2 (en) * | 2000-10-20 | 2005-11-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Nitrogen-containing aromatic derivatives, their using, medicinal agent based on thereof and method for treatment |
| EP1683785A1 (en) * | 2003-11-11 | 2006-07-26 | Eisai Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
| EP1797881A1 (en) * | 2004-09-17 | 2007-06-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition |
| EP1894918A1 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
| RU2328489C2 (en) * | 2003-12-25 | 2008-07-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Crystal form of 4-(3-chlorine-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide salt or its solvate and methods for its producing |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2264389C2 (en) * | 2000-10-20 | 2005-11-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Nitrogen-containing aromatic derivatives, their using, medicinal agent based on thereof and method for treatment |
| EP1683785A1 (en) * | 2003-11-11 | 2006-07-26 | Eisai Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
| RU2328489C2 (en) * | 2003-12-25 | 2008-07-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Crystal form of 4-(3-chlorine-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide salt or its solvate and methods for its producing |
| EP1797881A1 (en) * | 2004-09-17 | 2007-06-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition |
| EP1894918A1 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11186547B2 (en) | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same | |
| KR101019451B1 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form ? | |
| MX2007011546A (en) | New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor. | |
| RU2717564C2 (en) | Crystalline forms of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate | |
| CA2927661A1 (en) | Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof | |
| US20060135565A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| JP2018502140A (en) | Novel crystal form of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| RU2785875C2 (en) | High-purity quinoline derivative and its production method | |
| WO2004072061A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| US20100210675A1 (en) | Solvent-free crystalline form of naltrexone | |
| EP2749557A1 (en) | Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate |