RU2785126C2 - New compounds and their pharmaceutical compositions for treatment of inflammatory diseases - Google Patents
New compounds and their pharmaceutical compositions for treatment of inflammatory diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785126C2 RU2785126C2 RU2020116376A RU2020116376A RU2785126C2 RU 2785126 C2 RU2785126 C2 RU 2785126C2 RU 2020116376 A RU2020116376 A RU 2020116376A RU 2020116376 A RU2020116376 A RU 2020116376A RU 2785126 C2 RU2785126 C2 RU 2785126C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- independently selected
- methyl
- alkyl
- pyridin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 523
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 119
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 25
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 116
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 65
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 53
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 43
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 43
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 42
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 42
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 34
- 206010073080 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- -1 or R9aR9b Chemical group 0.000 abstract description 344
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 178
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- 239000000047 product Substances 0.000 description 98
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 83
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 83
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 81
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 79
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 28
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 28
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 27
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 27
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 26
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 26
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 23
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 23
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 22
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 22
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 19
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000002609 media Substances 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 16
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 16
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 14
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 12
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 11
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 10
- 208000001591 Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Diseases 0.000 description 10
- 206010016207 Familial mediterranean fever Diseases 0.000 description 10
- 102100014204 IL22 Human genes 0.000 description 10
- 208000003819 Periodic fever, familial, autosomal dominant Diseases 0.000 description 10
- 206010067774 Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 10
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- QHEUBRHRIJMZOR-UHFFFAOYSA-N 6-iodopyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(I)N=N1 QHEUBRHRIJMZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 101700042602 IL22 Proteins 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 8
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 7
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 7
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 7
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 7
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- QXMRBIGIIPVYGJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=NC=C1N QXMRBIGIIPVYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N Baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003167 Cholangitis Diseases 0.000 description 6
- 208000004921 Cutaneous Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N Trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 6
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-Amino-2-propanol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1F RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JAQLBGDFALXUMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=NC=C1Br JAQLBGDFALXUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010002654 Anotia Diseases 0.000 description 5
- 241001383249 Anotia Species 0.000 description 5
- GXELZXDURVDKHP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1CCOCC1)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1CCOCC1)C#N GXELZXDURVDKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 5
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 102000036507 JAK family Human genes 0.000 description 5
- 108091020259 JAK family Proteins 0.000 description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 5
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 5
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241001237732 Microtia Species 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N Staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 5
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 5
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N (3S)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZLZPDVKKYQNRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-ethyl-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=CC(F)=C1N CZLZPDVKKYQNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940006211 Anticholinergic mydriatics and cycloplegics Drugs 0.000 description 4
- 229940065524 Anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 4
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 4
- AXUWEFJDYKCKMC-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC(=NC=C1O)C#N Chemical compound C(C)C1=CC(=NC=C1O)C#N AXUWEFJDYKCKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFPAEKWVSMDPJI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)C#N Chemical compound C(C)C1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)C#N LFPAEKWVSMDPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCKQQWVLAQMAFR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C2C(=NC(=C1)Cl)N(C=N2)C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C2C(=NC(=C1)Cl)N(C=N2)C)CC1=CC=CC=C1 NCKQQWVLAQMAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEFSZXZBNKBIDJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(OC(C1)C)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(OC(C1)C)C)C#N CEFSZXZBNKBIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWSUULWHPHTVGO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)O)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)O)N(C=N2)C WWSUULWHPHTVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 4
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 4
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N SPhos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic Effects 0.000 description 4
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- HUNCHJKHPPTIAN-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 HUNCHJKHPPTIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXIMXSJHBZZOKU-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[3.5]nonane Chemical compound O1CCC11CCCCC1 LXIMXSJHBZZOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVMLSGZZQFNQK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(I)N=C1Cl DNVMLSGZZQFNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJVKGYRFRFXCQQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O KJVKGYRFRFXCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVEMQCGVMRIIHW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 OVEMQCGVMRIIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1F XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 3
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBKFFOOSODQYPO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1C(O)=O FBKFFOOSODQYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDKDXVQIBKWCDW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-ethylpyridin-3-amine Chemical compound CCC1=CC(Br)=NC=C1N XDKDXVQIBKWCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 3
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- BHXCMXMZNCPOID-ZIYUILJESA-N BrC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H] Chemical compound BrC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H] BHXCMXMZNCPOID-ZIYUILJESA-N 0.000 description 3
- WEEISWFBASKQKB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C#N)C=C1F)CC)N(C=N2)C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C#N)C=C1F)CC)N(C=N2)C)CC1=CC=CC=C1 WEEISWFBASKQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIUVQSATIYAPPT-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(=CN=C1C#N)OC1=CC(=C2N=CN(C)C2=N1)NC1=CC=C(C(=O)O)N=N1)C Chemical compound C1=C(C(=CN=C1C#N)OC1=CC(=C2N=CN(C)C2=N1)NC1=CC=C(C(=O)O)N=N1)C IIUVQSATIYAPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQUGNNDVJSMDAA-QMMMGPOBSA-N C[C@@H]1N(CCOC1)C=1C=CC(=NC=1)N Chemical compound C[C@@H]1N(CCOC1)C=1C=CC(=NC=1)N IQUGNNDVJSMDAA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- XGFLGLPWVNDWNZ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(ncc1O)C#N Chemical compound Cc1cc(ncc1O)C#N XGFLGLPWVNDWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 3
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N Epinephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- RCJOAPAZDDWAMV-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C)O Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C)O RCJOAPAZDDWAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 3
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJKLINREPCSRHF-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C#N)C=C1F)C1CC1 Chemical compound NC1=C(C=C(C#N)C=C1F)C1CC1 GJKLINREPCSRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDIMGXIDJPEOQE-UHFFFAOYSA-N NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C DDIMGXIDJPEOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 102000006381 STAT1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N Tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000278 Theophylline Drugs 0.000 description 3
- 102000036902 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHBNNMRHJZRNGP-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;methanesulfonate;palladium(2+);2-phenylaniline Chemical compound [Pd+2].CS([O-])(=O)=O.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C QHBNNMRHJZRNGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- WBJDJRHSHXTRAT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 WBJDJRHSHXTRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKXAMCSVTNPSCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5-bromopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 CKXAMCSVTNPSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004450 types of analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CHAMTJKQPOMXTI-VAWYXSNFSA-N (NE)-N-(morpholine-4-carbonylimino)morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1COCCN1C(=O)\N=N\C(=O)N1CCOCC1 CHAMTJKQPOMXTI-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDUVXJFNWSXKG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 LKDUVXJFNWSXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMOOCZWLFBSQCW-WZVSWZHRSA-N 2-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2R,3R,5S)-3-[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-3-(methylaminomethyl)oxan-2-yl]oxy-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;(2S,5R,6R)-3,3-dimethy Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.CNC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCO)O[C@H]1O[C@@H]1C(C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O KMOOCZWLFBSQCW-WZVSWZHRSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HBOCNGZYIAZFSU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phosphonoamino)propanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)NC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 HBOCNGZYIAZFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CCCC1CCCC1 CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNELGXFGZBODLW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=C(C#N)C=C1C YNELGXFGZBODLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGGYNJDQLBXTMA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromopyridazin-3-yl)morpholine Chemical compound N1=NC(Br)=CC=C1N1CCOCC1 DGGYNJDQLBXTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUPHTIFWULRNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluoro-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=C(C#N)C=C1I IVUPHTIFWULRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDNYSGOFXWBQKB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NC=C1O PDNYSGOFXWBQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- BSFJWBTVYSPIBR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-ethylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=NC=C1N BSFJWBTVYSPIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDBPMJQCXZKRB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=NC=C1N MVDBPMJQCXZKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- 108010061171 Abatacept Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N Bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 2
- BQZWKTJWFGAKME-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)F)O Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)F)O BQZWKTJWFGAKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNILWYWBXYYEA-SQUIKQQTSA-N BrC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(C(NC(C1([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H] Chemical compound BrC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(C(NC(C1([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H] PVNILWYWBXYYEA-SQUIKQQTSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012388 BrettPhos 3rd generation precatalyst Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N Bricaril Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MROTUOVBDOFUHR-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1)C MROTUOVBDOFUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUQGMXSHMKINBS-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(N=N1)C(=O)N(C)C)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(N=N1)C(=O)N(C)C)C QUQGMXSHMKINBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMCOWVJYJLAOSC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C(C(=N1)NC)[N+](=O)[O-])NC(OC(C)(C)C)=O)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C(C(=N1)NC)[N+](=O)[O-])NC(OC(C)(C)C)=O)C HMCOWVJYJLAOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJIZVMVSUBKYJA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C(=N1)C)C(=O)N(C)C)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C(=N1)C)C(=O)N(C)C)C PJIZVMVSUBKYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSXMCTHHLSRIHH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1)C JSXMCTHHLSRIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWWDUYGSFAGROM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC)C BWWDUYGSFAGROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDAREBZGZZDSKX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N(C)C)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N(C)C)C VDAREBZGZZDSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCFOODHQKFSYDO-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N(C)CCO)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N(C)CCO)C QCFOODHQKFSYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBKDFZRVDCGPIT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(COCC1)C#N)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(COCC1)C#N)C SBKDFZRVDCGPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZHMFPJVASQTGX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1CC(OCC1)C#N)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1CC(OCC1)C#N)C YZHMFPJVASQTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYDOEKHKSVVSF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NC1CC(CC1)O)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NC1CC(CC1)O)C MKYDOEKHKSVVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INRZVXQYAAGXER-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCCO)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCCO)C INRZVXQYAAGXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJHVIJLQEOUDFE-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCCOC)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCCOC)C NJHVIJLQEOUDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBQYFESIQRCSGC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCN(C)C)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCN(C)C)C SBQYFESIQRCSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYMYEJUNBDGFN-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(N=N1)N1CC(OCC1)C#N)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(N=N1)N1CC(OCC1)C#N)C BSYMYEJUNBDGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJLHDIANCIDBB-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C(=O)NCC(C)O)C=C1)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C(=O)NCC(C)O)C=C1)C UMJLHDIANCIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSMYZUZHJMUALD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C(=O)O)C=C1)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C(=O)O)C=C1)C FSMYZUZHJMUALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPXIUBDHZSCXCT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1C=CC(=NC=1)C(=O)O)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=N1)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1C=CC(=NC=1)C(=O)O)C ZPXIUBDHZSCXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFIYAPAVKGP-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound C(#N)C1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C PFNFFIYAPAVKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZNDJVFOKCLBOM-COMRDEPKSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C(=O)C=1C=NC(=CC=1)Br)([2H])[2H])([2H])[2H] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C(=O)C=1C=NC(=CC=1)Br)([2H])[2H])([2H])[2H] XZNDJVFOKCLBOM-COMRDEPKSA-N 0.000 description 2
- VRCJRFFGJIXTIZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)[Si](OCCCN(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)Cl)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCCN(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)Cl)(C)C VRCJRFFGJIXTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWGFWMOMMFRWRR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C(=NC(=C1)Cl)NC)[N+](=O)[O-])CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C(=NC(=C1)Cl)NC)[N+](=O)[O-])CC1=CC=CC=C1 DWGFWMOMMFRWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSTYCMVMKGDYDJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C BSTYCMVMKGDYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNODYASYBKFSOZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C NNODYASYBKFSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYDGUOIQXZYIE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC2=C3C(=NC(=C2)OC=2C(=CC(=NC=2)C#N)C)N(C=N3)C)C=C1 Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(NC2=C3C(=NC(=C2)OC=2C(=CC(=NC=2)C#N)C)N(C=N3)C)C=C1 KGYDGUOIQXZYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDSOORAZDJNQNM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C#N BDSOORAZDJNQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLNRHDBVQIZKAL-FBMVWGRHSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])C#N PLNRHDBVQIZKAL-FBMVWGRHSA-N 0.000 description 2
- PLNRHDBVQIZKAL-COMRDEPKSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C)([2H])[2H])([2H])[2H])C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C)([2H])[2H])([2H])[2H])C#N PLNRHDBVQIZKAL-COMRDEPKSA-N 0.000 description 2
- CVDHTVFWTWCNSV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C2COC(C1)C2)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C2COC(C1)C2)C#N CVDHTVFWTWCNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQMXQSQUTUOUEP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(C(C1)OC)F)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(C(C1)OC)F)C#N DQMXQSQUTUOUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCUTEDHMPMIDJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(C1)OC(C)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(C1)OC(C)C)C#N BTCUTEDHMPMIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSJUHFDTSJEGJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC2(C1)CN(C2)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC2(C1)CN(C2)C)C#N ASSJUHFDTSJEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQPPEDMCEFAAEX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC2(COC2)C1)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC2(COC2)C1)C#N YQPPEDMCEFAAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URIKRTGKKLTEQO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC2(OCC2)C1)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC2(OCC2)C1)C#N URIKRTGKKLTEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRHTZJWEEGPPQS-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCC2(C1)CCOC2)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCC2(C1)CCOC2)C#N MRHTZJWEEGPPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQWDDHLKKKXRFX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(C)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(C)C)C#N QQWDDHLKKKXRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLNRHDBVQIZKAL-BMSJAHLVSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C([2H])([2H])[2H])C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C([2H])([2H])[2H])C#N PLNRHDBVQIZKAL-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 2
- PLNRHDBVQIZKAL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C)C#N PLNRHDBVQIZKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTQAFJSEJLIIFC-INIZCTEOSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C[C@@H](OCC1)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C[C@@H](OCC1)C)C#N WTQAFJSEJLIIFC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WTQAFJSEJLIIFC-MRXNPFEDSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C[C@H](OCC1)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1C[C@H](OCC1)C)C#N WTQAFJSEJLIIFC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NHVITWQYTQZWKL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C1CCOCC1)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C1CCOCC1)C#N NHVITWQYTQZWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKKNCTFHXIDRMB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)OC1CCN(CC1)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)OC1CCN(CC1)C)C#N WKKNCTFHXIDRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKHXJZJRGDEHKV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C#N JKHXJZJRGDEHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXSETCLEAJBOO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1C=NN(C=1)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1C=NN(C=1)C)C#N VOXSETCLEAJBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMIQPCHHUDNLK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)C(=O)N1CCN(CC1)C)C#N MUMIQPCHHUDNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXELZXDURVDKHP-YEBVBAJPSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1C(C(OC(C1([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1C(C(OC(C1([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])C#N GXELZXDURVDKHP-YEBVBAJPSA-N 0.000 description 2
- SMFISCNRPJLWGO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1CC2CCC(C1)O2)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1CC2CCC(C1)O2)C#N SMFISCNRPJLWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQWAESGDRQWBAT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1CCOCCC1)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1CCOCCC1)C#N VQWAESGDRQWBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRIEOJSUOJJLE-HOTGVXAUSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1[C@@H]2CO[C@H](C1)C2)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1[C@@H]2CO[C@H](C1)C2)C#N MKRIEOJSUOJJLE-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- JTPMEXBBUZRWQN-IAGOWNOFSA-N CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1[C@H]2CN([C@@H](C1)C2)C)C#N Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1[C@H]2CN([C@@H](C1)C2)C)C#N JTPMEXBBUZRWQN-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- CAHNQZCAXQWIOA-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound CN(C)CC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C CAHNQZCAXQWIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHOXTQUEIUSTO-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1CN(C1)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound CN(C)CC1CN(C1)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C HWHOXTQUEIUSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUPMFLGDKIXKW-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C LYUPMFLGDKIXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRAVGXDHMLBTRS-UHFFFAOYSA-N CN(C1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C Chemical compound CN(C1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C BRAVGXDHMLBTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JORFVYCQEWGDGJ-UHFFFAOYSA-N CN(C1CN(C1)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C Chemical compound CN(C1CN(C1)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C JORFVYCQEWGDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMKQSDKRJHALA-UHFFFAOYSA-N CN1C=NC=2C1=NC(=CC=2NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)NC(C(C)C)C(F)(F)F Chemical compound CN1C=NC=2C1=NC(=CC=2NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)NC(C(C)C)C(F)(F)F AEMKQSDKRJHALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDGXNLLMKYJTTO-UHFFFAOYSA-N COC1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound COC1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C NDGXNLLMKYJTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZNJHQONEDHZMY-UHFFFAOYSA-N COC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound COC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C VZNJHQONEDHZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCXPAWCDOZAIAW-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound COC=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C YCXPAWCDOZAIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEPIENJTGJUXDV-UHFFFAOYSA-N COCC1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound COCC1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C MEPIENJTGJUXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTIBSREDKFIPH-UHFFFAOYSA-N COCC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound COCC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C IVTIBSREDKFIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSHTQMRVKWITO-UHFFFAOYSA-N COCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC2=C3C(=NC(=C2)OC=2C(=CC(=NC=2)C#N)C)N(C=N3)C)C=C1 Chemical compound COCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC2=C3C(=NC(=C2)OC=2C(=CC(=NC=2)C#N)C)N(C=N3)C)C=C1 APSHTQMRVKWITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNEMNXZUHILROQ-UHFFFAOYSA-N COCCN(C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C Chemical compound COCCN(C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)C RNEMNXZUHILROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 Chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N Chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- UXTBRADRJHRNQS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)I)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)I)N(C=N2)C UXTBRADRJHRNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXTBRADRJHRNQS-FIBGUPNXSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)I)N(C=N2)C([2H])([2H])[2H] Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)I)N(C=N2)C([2H])([2H])[2H] UXTBRADRJHRNQS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- PXRXSESWFBBRCB-MRVPVSSYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C)[C@H](C)C1CC1)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C)[C@H](C)C1CC1)N(C=N2)C PXRXSESWFBBRCB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- XJYPECJZMKWOBW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C)N(C=N2)C XJYPECJZMKWOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANASXSKZSPVLA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1CC1)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1CC1)N(C=N2)C DANASXSKZSPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AARQDRNUJLRYPG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CCCOC)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CCCOC)N(C=N2)C AARQDRNUJLRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDBGEGFJRBQXET-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)NC(C(F)(F)F)C1CC1)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)NC(C(F)(F)F)C1CC1)N(C=N2)C SDBGEGFJRBQXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIMMPIOSQGQBRJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)OC(C)C1CC1)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC(C)C1CC1)N(C=N2)C NIMMPIOSQGQBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKKONOJQUDZOHW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)C)F)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)C)F)N(C=N2)C HKKONOJQUDZOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAWDIZTAXMFNV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(N=N1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(N=N1)C#N)C)N(C=N2)C SUAWDIZTAXMFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOSRGXPYEOTPOJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C HOSRGXPYEOTPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMNOWJRSRBAUKT-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)CC)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)CC)N(C=N2)C OMNOWJRSRBAUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCHZHPMBEFXOSE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C(F)(F)F)N(C=N2)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C(F)(F)F)N(C=N2)C OCHZHPMBEFXOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L Copper(II) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N Dithranol Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KHDMOTJSTMWRAI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)Br)OCOC Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)Br)OCOC KHDMOTJSTMWRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBZMWKRTTFHDMI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(OC2=CC(=C3C(=N2)N(C=N3)C)NC2=NC=NC(=C2)N)C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C3C(=N2)N(C=N3)C)NC2=NC=NC(=C2)N)C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C JBZMWKRTTFHDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 229960001888 Ipratropium Drugs 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009883 Joint Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000003543 Lymphoma, T-Cell, Cutaneous Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229940014456 MYCOPHENOLATE Drugs 0.000 description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 2
- 108090000393 Muromonab-CD3 Proteins 0.000 description 2
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N Myoinositol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXMAFHHURDLGID-UHFFFAOYSA-N N,N-dibenzyl-2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(Cl)C=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXMAFHHURDLGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPVOPLNOBXQAJ-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-4-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CN=CC=C1C QJPVOPLNOBXQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUKATJDMNXYQQC-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C1=C(C=C(C#N)C=C1F)C1CC1)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C1=C(C=C(C#N)C=C1F)C1CC1)C)N(C=N2)C FUKATJDMNXYQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXLIIVDORFXFFF-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C1C(COCC1)C)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C1C(COCC1)C)C)N(C=N2)C CXLIIVDORFXFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTUHVPKLXLSJGB-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C1CCOC3(CCC3)C1)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C1CCOC3(CCC3)C1)C)N(C=N2)C MTUHVPKLXLSJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQMNZLWTUTJFC-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C)N(C=N2)C UEQMNZLWTUTJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTHHBSRYFUIOGO-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C=N2)C CTHHBSRYFUIOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZMDIOMOGJNXPA-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CCCO)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CCCO)N(C=N2)C DZMDIOMOGJNXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGWHPICSCBXWON-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)CC)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)CC)C)N(C=N2)C GGWHPICSCBXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXLIIVDORFXFFF-AAEUAGOBSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N([C@@H]1[C@H](COCC1)C)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)N([C@@H]1[C@H](COCC1)C)C)N(C=N2)C CXLIIVDORFXFFF-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- UXQRKLKOTWVRMI-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)NC(C(F)(F)F)C1CC1)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)NC(C(F)(F)F)C1CC1)N(C=N2)C UXQRKLKOTWVRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRPEWOKKBFKRS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)NC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)NC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C WNRPEWOKKBFKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEVGTOMEHNDWBL-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(N=N1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(N=N1)C#N)C)N(C=N2)C PEVGTOMEHNDWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMDCIHWKVKPVSB-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C JMDCIHWKVKPVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZYJBWFPXITDHW-FIBGUPNXSA-N NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1CCN(CC1)C([2H])([2H])[2H] Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1CCN(CC1)C([2H])([2H])[2H] JZYJBWFPXITDHW-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- SCGARWHHWNJRTP-UHFFFAOYSA-N OC(C)(C)C1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound OC(C)(C)C1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C SCGARWHHWNJRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWDBSBWDBCVHOQ-UHFFFAOYSA-N OC(C)(C)C1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound OC(C)(C)C1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C OWDBSBWDBCVHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGKDWIRNCPTCOT-UHFFFAOYSA-N OC1(COC1)C1=CC=C(NC2=C3C(=NC(=C2)OC=2C(=CC(=NC=2)C#N)C)N(C=N3)C)C=C1 Chemical compound OC1(COC1)C1=CC=C(NC2=C3C(=NC(=C2)OC=2C(=CC(=NC=2)C#N)C)N(C=N3)C)C=C1 RGKDWIRNCPTCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQNXWQJECDSCC-UHFFFAOYSA-N OC1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound OC1CN(C1)C(=O)C1=CC=C(N=N1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C PAQNXWQJECDSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLRPRVBUDIOVCG-UHFFFAOYSA-N OCC1(CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)CO Chemical compound OCC1(CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C)CO QLRPRVBUDIOVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDGVIBDXUBJWBT-UHFFFAOYSA-N OCC1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound OCC1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C LDGVIBDXUBJWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUNFBDMFXTWCAC-UHFFFAOYSA-N OCC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound OCC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C XUNFBDMFXTWCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHMIQHXYILVAIV-KRWDZBQOSA-N O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C WHMIQHXYILVAIV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N Psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 2
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000195 Terbutaline Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000008908 Tietze's syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 2
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 2
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004764 Zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-(2-aminoethyl)-N-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](C)OC(=O)N(CCN)CC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=CC=C1 URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- BRJRJVVMPNZMQX-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CN(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)Cl)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CN(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)Cl)C BRJRJVVMPNZMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHGWHSQQPBVHP-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CNC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CNC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C YGHGWHSQQPBVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- CCBRRSUORFMQCZ-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-(2-morpholin-4-ylphenyl)phosphane Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1P(C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 CCBRRSUORFMQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 2
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CKTNHGVJKUQEBM-UHFFFAOYSA-N ethylazanide Chemical compound CC[NH-] CKTNHGVJKUQEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N levocetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N (11)6C Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N (18)F Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-NJFSPNSNSA-N (18)O Chemical compound [18O] QVGXLLKOCUKJST-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WKMLUGOFDWMYKZ-HTQZYQBOSA-N (1R,4R)-2-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@@]1(N(C[C@@]2([H])C1)C)[H])N2C1=CC=C(Cl)N=N1 WKMLUGOFDWMYKZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-AIECOIEWSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-AIECOIEWSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N (35)S Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZLNPRMVCGYCI-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azolidine Chemical group C1CC[N]C1 ASZLNPRMVCGYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SYGCZMSQFRLXRX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)C([NH3+])C1CC1 SYGCZMSQFRLXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanol Chemical compound CC(O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTRJHYDRYXRGEL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrahydropyran Chemical group [CH]1CCOCC1 PTRJHYDRYXRGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJYSZWQVCWDQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=CN=C1Cl ZSJYSZWQVCWDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-ium-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- LXFTWBAMPNZBQE-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C LXFTWBAMPNZBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGGPUCKLHBAOD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-N-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NC=CC=C1N AYGGPUCKLHBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CERZUEJSTZIJKV-UHFFFAOYSA-N 4-N-(2-methoxyethyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound COCCNC1=CC(N)=NC=N1 CERZUEJSTZIJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-MFKMUULPSA-N 4-[(1S,2R)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)butyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)N[C@H](CC)[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-MFKMUULPSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUDAXBLUAXBNO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodo-2-N-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC(I)=CC(Cl)=C1N SHUDAXBLUAXBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RKCBKXCKSDVHNO-UHFFFAOYSA-N 5-(oxan-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1CCOCC1 RKCBKXCKSDVHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWLQMVAVWGBGA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=N1 YSWLQMVAVWGBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-DIMETHYL-1-[3-(2,4,5-TRICHLOROPHENOXY)PROPOXY]-1,6-DIHYDRO-1,3,5-TRIAZINE-2,4-DIAMINE Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJACZCRVQBTLW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=NN=C1Cl FYJACZCRVQBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 A03BA01 - Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 229940033495 ANTIMALARIALS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 229940092117 ATGAM Drugs 0.000 description 1
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007128 Adrenocortical Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 description 1
- 206010063532 Allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N Aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 Aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025660 Anthralin Drugs 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 206010003284 Arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N Atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 Atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 Auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940000031 BLOOD AND BLOOD FORMING ORGAN DRUGS Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N Bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVUYEFBRTFASAH-UHFFFAOYSA-N Bamifylline Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(CCN(CCO)CC)C=1CC1=CC=CC=C1 VVUYEFBRTFASAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 Baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010067213 Basiliximab Proteins 0.000 description 1
- 229940092705 Beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229940022836 Benlysta Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N Bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 1
- 229940080593 Budesonide / formoterol Drugs 0.000 description 1
- RSFCHFMTLGWJDJ-UHFFFAOYSA-N C(C)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C#N)N(C=N2)C Chemical compound C(C)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C#N)N(C=N2)C RSFCHFMTLGWJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKSGLYCSUIUHO-UHFFFAOYSA-N C(C)NC(=O)C=1N=NC(=CC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C#N)N(C=N2)C Chemical compound C(C)NC(=O)C=1N=NC(=CC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C#N)N(C=N2)C CMKSGLYCSUIUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJLKMRPYQPYPH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C(=NC(=C1)Cl)NC)N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C(=NC(=C1)Cl)NC)N)CC1=CC=CC=C1 KQJLKMRPYQPYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQZWXNWOLIUAI-UHFFFAOYSA-N C(F)(F)(CN1CCN(CC1)C1=NN=C(C=C1)N)F Chemical compound C(F)(F)(CN1CCN(CC1)C1=NN=C(C=C1)N)F RPQZWXNWOLIUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWPTPZHRKPMCR-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)P(C1OCCN(C1)C1=CC=CC=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)P(C1OCCN(C1)C1=CC=CC=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 XSWPTPZHRKPMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GCTWFXJPGRGMHE-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC(=NC=C1I)C#N Chemical compound CCC1=CC(=NC=C1I)C#N GCTWFXJPGRGMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100003753 CCM2 Human genes 0.000 description 1
- 108060001227 CCM2 Proteins 0.000 description 1
- YFEVOFPJEQJWPE-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)C1=NC=C(C=C1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C#N)N(C=N2)C Chemical compound CNC(=O)C1=NC=C(C=C1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C=NC(=CC=1C)C#N)N(C=N2)C YFEVOFPJEQJWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007493 CNTF Human genes 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 229940046731 Calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N Calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 102000018755 Calgranulin B Human genes 0.000 description 1
- 108010052495 Calgranulin B Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058112 Chondrolysis Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N Cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 Cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- BUPXEOUMHUNNJH-UHFFFAOYSA-N ClC(C(F)(F)F)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C Chemical compound ClC(C(F)(F)F)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C BUPXEOUMHUNNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUDAXBLUAXBNO-FIBGUPNXSA-N ClC1=C(C(=NC(=C1)I)NC([2H])([2H])[2H])N Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=C1)I)NC([2H])([2H])[2H])N SHUDAXBLUAXBNO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- NKIUZQSIYILHTM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C(=N1)NC)[N+](=O)[O-])NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound ClC1=CC(=C(C(=N1)NC)[N+](=O)[O-])NC(OC(C)(C)C)=O NKIUZQSIYILHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZQDTUCMRSEAS-CCLYOLAMSA-N Co-codamol Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZCZQDTUCMRSEAS-CCLYOLAMSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011219 Costochondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229940109248 Cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N Cypionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N DCM Dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N DHA-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084740 Daclizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229960002593 Desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N Dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N Enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Enoxaparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002047 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N EtOAc EtOAc Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N Etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N 0.000 description 1
- QWEHQWHQUOTTMM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C#N)C=C(C=1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C)F Chemical compound FC=1C=C(C#N)C=C(C=1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C)F QWEHQWHQUOTTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N Fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 229950005309 Fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N Fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 Glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 229960003132 Halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N Halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N Hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100015720 IFNB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011451 IFNB1 Proteins 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010049585 Infantile asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 Insulinoma Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044173 Iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 Ipratropium Bromide Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 Islets of Langerhans Anatomy 0.000 description 1
- 229940039009 Isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 102100020314 LCN2 Human genes 0.000 description 1
- 101700078532 LCN2 Proteins 0.000 description 1
- 102100011646 LIF Human genes 0.000 description 1
- 101700037605 LIF Proteins 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans-cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940087612 Levalbuterol Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N Levosalbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N Luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N MYRIOCIN Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006971 Mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N MeCN acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N Mesalazine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N Mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950007856 Mofetil Drugs 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229960003816 Muromonab-CD3 Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- HUBAHLOHRNATIV-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-5-nitropyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 HUBAHLOHRNATIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILQAZJRHIYBORF-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(N=N1)N1CCC(CC1)C#N Chemical compound NC1=CC=C(N=N1)N1CCC(CC1)C#N ILQAZJRHIYBORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N NMP N-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000470 Omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010029597 Omalizumab Proteins 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N Orciprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N Oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097886 Phosphorus 32 Drugs 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 241001463913 Pinna Species 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072689 Plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002119 Raloxifene Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007442 Ricket Diseases 0.000 description 1
- 102100019388 SOAT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700025022 SOAT1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007078 STAT Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010072819 STAT Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N Sodium orthovanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N Tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 Tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 108010002487 Thomsen-Friedenreich antibodies Proteins 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 Trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940062627 Tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N Tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N Triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 108010077389 Ustekinumab Proteins 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000611 Venom Toxicity 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012369 [(2-Di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate Substances 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical compound [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBFHOSFPRWJNV-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 FKBFHOSFPRWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008804 arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000008271 atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005176 bamifylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 108010051561 belimumab Proteins 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229960004649 calcipotriene Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000002574 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDLVJIDYJDJHOI-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-2,4-dien-1-yl-di(propan-2-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)P(C(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)P(C(C)C)C1=CC=C[CH-]1 IDLVJIDYJDJHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 201000008228 ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical class CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229940114006 fluticasone / salmeterol Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GWUAFYNDGVNXRS-UHFFFAOYSA-N helium;molecular oxygen Chemical compound [He].O=O GWUAFYNDGVNXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940054556 metaproterenol Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical class [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N oxygen-17 Chemical compound [17O] QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008199 pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000773 point of departure Toxicity 0.000 description 1
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 101710028406 satA Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UKNAYQWNMMGCNX-UHFFFAOYSA-N sodium;[hydroxy(phenyl)methyl]-oxido-oxophosphanium Chemical compound [Na+].[O-][P+](=O)C(O)C1=CC=CC=C1 UKNAYQWNMMGCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002972 spermatoprotective Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N trideuteriomethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[2H]C([2H])([2H])N NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVDXUFZJARKPF-UHFFFAOYSA-M zinc;cyclopropane;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1C[CH-]1 IKVDXUFZJARKPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны при профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В частности, соединение по изобретению ингибирует JAK, семейство тирозинкиназ и, в частности, TYK2. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения по изобретению, фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, способам профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23 путем введения соединения по изобретению.The present invention relates to compounds that may be useful in the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23. In particular, the compound of the invention inhibits JAK, the tyrosine kinase family, and in particular TYK2. The present invention also relates to methods for preparing a compound of the invention, pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention, methods for the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 by administering a compound of the invention.
Уровень техники изобретенияState of the art invention
Янус-киназы (JAK) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, которые трансдуцируют передачу сигналов цитокинов от мембранных рецепторов к факторам транскрипции STAT. Описаны четыре члена семейства JAK, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. После связывания цитокина с его рецептором представители семейства JAK ауто- и/или трансфосфорилируют друг друга с последующим фосфорилированием STAT, которые затем мигрируют в ядро, модулируя транскрипцию. Во внутриклеточной сигнальной трансдукции JAK-STAT задействованы интерфероны, большинство интерлейкинов, а также ряд цитокинов и эндокринных факторов, таких как EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF и PRL. (Vainchenker et al., 2008)Janus kinases (JAKs) are cytoplasmic tyrosine kinases that transduce cytokine signaling from membrane receptors to the STAT transcription factors. Four members of the JAK family, JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2 are described. Upon binding of a cytokine to its receptor, members of the JAK family auto- and/or transphosphorylate each other, followed by phosphorylation of STATs, which then migrate to the nucleus to modulate transcription. Interferons, most interleukins, as well as a number of cytokines and endocrine factors such as EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, and PRL are involved in JAK-STAT intracellular signal transduction. (Vainchenker et al., 2008)
Исследование комбинации генетических моделей и низкомолекулярных ингибиторов JAK выявило терапевтический потенциал ингибиторов JAK (JAKinibs) (Babon et al., 2014). В последнее десятилетие были разработаны JAKinib с различными степенями селективности по сравнению с членами семейства JAK. В частности, в то время как нацеливание на множество JAK не может быть вредным (Broekman et al., 2011), разработка селективных JAKinib была бы очень желательной для разработки курса лечения, адаптированного к потребностям пациента, несмотря на трудности, которые он представляет (Fabian et al., 2005). Например, в то время как ингибирование JAK2 оказалось полезным для лечения полицитемии и миелофиброза, наблюдался нежелательный эффект, связанный с ингибированием JAK2 (O’Shea and Plenge, 2012), что делает соединения с компонентами ингибирования JAK2 непригодными для лечения заболевания не опосредованного JAK2.A study of the combination of genetic models and small molecule JAK inhibitors revealed the therapeutic potential of JAK inhibitors (JAKinibs) (Babon et al., 2014). In the last decade, JAKinib has been developed with varying degrees of selectivity over members of the JAK family. In particular, while targeting multiple JAKs may not be detrimental (Broekman et al., 2011), the development of selective JAKinib would be highly desirable in order to design a treatment tailored to the needs of the patient despite the difficulties it presents (Fabian et al., 2005). For example, while JAK2 inhibition has proven beneficial in the treatment of polycythemia and myelofibrosis, an undesirable effect associated with JAK2 inhibition has been observed (O'Shea and Plenge, 2012), making compounds with JAK2 inhibition components unsuitable for the treatment of non-JAK2 mediated disease.
При использовании TYK2 нокаутированных мышей, было показано, что передача сигналов IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, IL-27, IL-28, IL-29, IL-31, IL-35 и/или типа 1 интерферонов зависит от TYK2 (Schwartz et al., 2016). Однако недавно было показано, что, хотя JAK1 является ключевым фактором в передаче сигналов IFNα, IL6, IL10 и IL22, TYK2 участвует в передаче сигналов интерферонов типа I (включая IFNα, INFβ), IL23 и IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013). Поскольку активность IL12 и IL23 особенно повышена у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (O’Shea and Plenge, 2012), такими как псориаз и/или воспалительные заболевания кишечника, селективное ингибирование TYK2 может быть особенно полезным при лечении этих заболеваний, избегая JAK2-зависимой передачи сигнала эритропоэтина (EPO) и тромбопоэтина (TPO) (Neubauer et al., 1998; Parganas et al., 1998).Using TYK2 knockout mice, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, IL-27, IL-28, IL-29, IL-31, IL-35 and/or type 1 interferons are TYK2 dependent (Schwartz et al., 2016). However, it has recently been shown that while JAK1 is a key factor in IFNα, IL6, IL10, and IL22 signaling, TYK2 is involved in type I interferon signaling (including IFNα, INFβ), IL23, and IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013). Because IL12 and IL23 activity is particularly elevated in patients with autoimmune diseases (O'Shea and Plenge, 2012) such as psoriasis and/or inflammatory bowel disease, selective inhibition of TYK2 may be particularly beneficial in the treatment of these diseases by avoiding JAK2-dependent signaling. erythropoietin (EPO) and thrombopoietin (TPO) (Neubauer et al., 1998; Parganas et al., 1998).
Кроме того, TYK2, как сообщается, является мишенью для множества аутоиммунных расстройств, обеспечивая защиту от воспалительных заболеваний, а также диабета 2 типа с ограниченным воздействием на иммунную систему. (Dendrou et al., 2016)In addition, TYK2 has been reported to be a target for a variety of autoimmune disorders, providing protection against inflammatory diseases as well as type 2 diabetes with limited effects on the immune system. (Dendrou et al., 2016)
Соответственно, остается потребность в новых соединениях, которые могли бы эффективно и селективно ингибировать ферменты JAK, в частности, TYK2, что позволило бы разработать конкретные методы лечения и дозы, адаптированные к патологии.Accordingly, there remains a need for new compounds that can effectively and selectively inhibit JAK enzymes, in particular TYK2, which would allow the development of specific treatments and doses adapted to the pathology.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В частности, соединение по изобретению ингибирует JAK, семейство тирозинкиназ и, в частности, TYK2. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения по изобретению, фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, способам профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23 путем введения соединения по изобретению.The present invention relates to compounds useful for the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23. In particular, the compound of the invention inhibits JAK, the tyrosine kinase family, and in particular TYK2. The present invention also relates to methods for preparing a compound of the invention, pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention, methods for the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 by administering a compound of the invention.
Соответственно, в первом аспекте изобретения предоставлены соединения по изобретению, имеющие формулу (I):Accordingly, in a first aspect of the invention, compounds of the invention are provided having the formula (I):
гдеwhere
Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N;Cy is phenyl or 5-6 membered heteroaryl containing one, two or three N atoms;
L1 представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)2-, -NR6a-, -C(=O)NR6b-, -S(O)2NR6c- или -C(=O)NR6dS(O)2-;L 1 is a single bond, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O) 2 -, -NR 6a -, -C(=O)NR 6b - , -S(O) 2 NR 6c - or -C(=O)NR 6d S(O) 2 -;
R1 представляет собой:R 1 is:
- H,-H,
- C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными- C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected
OH, Oh,
галогеном, halogen
C1-4 алкокси,C 1-4 alkoxy,
-NR7aR7b, -NR 7a R 7b ,
-C(=O)OH-, -C(=O)OH-,
-C(=O)NR7cR7d, -C(=O)NR 7c R 7d ,
-C(=O)OC1-4 алкилом или -C(=O)OC 1-4 alkyl or
4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O;4-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O;
- C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими OH, C1-4 алкокси, или- C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more OH, C 1-4 alkoxy, or
- 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11;- 4-9-membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more independently selected R 11 groups;
каждый R11 независимо представляет собой:each R 11 is independently:
- OH,-OH,
- CN,- CN,
- галоген,- halogen,
- оксо,- oxo,
- -NR8aR8b,- -NR 8a R 8b ,
- C3-7 циклоалкил,- C 3-7 cycloalkyl,
- C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C1-4 алкокси, -NR9aR9b, - C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halogen, OH, C 1-4 alkoxy, -NR 9a R 9b ,
- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси,- C 1-4 alkoxy, optionally substituted with one C 1-4 alkoxy,
- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,- 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O,
- -C(=O)OC1-4алкил или - -C(=O)OC 1-4 alkyl or
- -NR8cC(=O)OC1-4алкил;- -NR 8c C(=O)OC 1-4 alkyl;
R2 представляет собой R 2 is
- галоген, - halogen,
- CN, или- CN, or
- C1-4 алкил;- C 1-4 alkyl;
индекс n равен 0 или 1;index n is 0 or 1;
L2 представляет собой O или -NR4-,L 2 is O or -NR 4 -,
R3 представляет собой R 3 is
- C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными - C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected
галогеном, илиhalogen, or
C3-7 циклоалкилом,C 3-7 cycloalkyl,
- Фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, - Phenyl substituted with one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups,
- 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b,- 6-membered heteroaryl containing one or two N atoms, substituted by one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups,
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, или- 4-10-membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b , or
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b;- 4-10-membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic cycloalkyl optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b ;
R4 представляет собой R 4 is
- H,-H,
- C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C1-4 алкокси, или- C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected OH or C 1-4 alkoxy, or
- C3-7 циклоалкил;- C 3-7 cycloalkyl;
R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3;R 5a is -CN, -SO 2 -C 1-4 alkyl or -CF 3 ;
каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила;each R 5b is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl;
каждый R7a и R7b независимо выбран изeach R 7a and R 7b is independently selected from
- H, и- H, and
- C1-4 алкила, необязательно замещенного одним -NR10aR10b; и- C 1-4 alkyl, optionally substituted with one -NR 10a R 10b ; and
каждый R6a, R6b, R6c, R6d, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R10a, и R10b независимо выбран изeach R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 7c , R 7d , R 8a , R 8b , R 8c , R 9a , R 9b , R 10a , and R 10b is independently selected from
H и C1-4 алкила. H and C 1-4 alkyl.
В конкретном аспекте соединения по изобретению предусмотрены для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.In a particular aspect, the compounds of the invention are provided for use in the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations, and /or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
Кроме того, также было неожиданно продемонстрировано, что соединения по изобретению проявляют улучшенную селективность по отношению к TYK2 по сравнению с другими членами семейства JAK, что может быть полезным при лечении заболеваний, связанных с IFNα, IL12 и/или IL23, в частности, аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и/или воспалительные заболевания кишечника.In addition, it has also been unexpectedly demonstrated that the compounds of the invention exhibit improved selectivity for TYK2 over other members of the JAK family, which may be useful in the treatment of diseases associated with IFNα, IL12 and/or IL23, in particular autoimmune diseases. such as psoriasis and/or inflammatory bowel disease.
Кроме того, соединения по изобретению и их селективность в отношении TYK2 могут быть полезны для разработки специфических для пациента способов лечения и индивидуальных дозировок для пациента.In addition, the compounds of the invention and their selectivity for TYK2 may be useful in developing patient-specific treatments and individual patient dosages.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция может дополнительно содержать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в комбинации с соединениями по изобретению. В более конкретном аспекте дополнительным терапевтически активным ингредиентом является средство для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.In a further aspect, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and a pharmaceutical carrier, excipient or diluent. In a particular aspect, the pharmaceutical composition may further comprise additional therapeutically active ingredients suitable for use in combination with the compounds of the invention. In a more specific aspect, the additional therapeutically active ingredient is an agent for the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations. and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
Кроме того, соединения по изобретению, используемые в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в настоящем описании, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, как они получены и использованы.In addition, the compounds of the invention used in the pharmaceutical compositions and methods of treatment disclosed herein are pharmaceutically acceptable as they are made and used.
В дополнительном аспекте изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего от состояния, выбранного из числа перечисленных в настоящем документе, и в частности, аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или соединений изобретения, как описано в настоящем документе.In a further aspect of the invention, the present invention relates to a method of treating a mammal, in particular a human, suffering from a condition selected from those listed herein, and in particular allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases. , transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23, which comprises administering an effective amount of a pharmaceutical composition or compounds of the invention as described herein.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и подходящий фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and a suitable pharmaceutical carrier, excipient or diluent for use in medicine. In a specific aspect, the pharmaceutical composition is intended for use in the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/ or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
В дополнительных аспектах настоящее изобретение относится к способам синтеза соединений по изобретению с репрезентативными протоколами и путями синтеза, раскрытыми ниже в настоящем документе. In additional aspects, the present invention relates to methods for synthesizing the compounds of the invention with representative protocols and synthetic routes disclosed hereinafter.
Другие цели и преимущества станут очевидными для специалистов в данной области техники из рассмотрения нижеследующего подробного описания.Other objects and advantages will become apparent to those skilled in the art from a consideration of the following detailed description.
Понятно, что соединения по изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.It is understood that the compounds of the invention may be metabolized to form biologically active metabolites.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 показан эффект тестируемого соединения по изобретению в день 1-5 на мышиной модели псориазоподобной эпидермальной гиперплазии по сравнению с носителем (закрашенные ромбы) и контрольной группой (закрашенные квадраты) при введении дозы q.d. (один раз в день) в дозе 3 мг/кг (крестики), 10 мг/кг (звездочки) и 30 мг/кг (закрашенные кружки).In FIG. 1 shows the effect of a test compound of the invention on day 1-5 in a mouse model of psoriasis-like epidermal hyperplasia compared to vehicle (solid diamonds) and controls (solid squares) at q.d. (once daily) at 3 mg/kg (crosses), 10 mg/kg (asterisks), and 30 mg/kg (solid circles).
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
ОпределенияDefinitions
Следующие термины имеют значения, представленные ниже, и являются полезными для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.The following terms have the meanings given below and are useful in understanding the description and intended scope of the present invention.
При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы использования таких соединений и композиций, нижеследующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также понимать, что при описании в настощем документе, любой из фрагментов, определенных ниже, может быть замещен различными заместителями, и что соответствующие определения предназначены для включения таких замещенных фрагментов в пределах их объема, как представлено ниже. Если не указано иное, термин «замещенный» должен быть определен, как изложено ниже. Кроме того, следует понимать, что термины «группы» и «радикалы» могут считаться взаимозаменяемыми при использовании в настоящем описании.When describing the invention, which may include compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of using such compounds and compositions, the following terms, if present, have the following meanings, unless otherwise indicated. It should also be understood that as described herein, any of the moieties defined below may be substituted with various substituents, and that the respective definitions are intended to include such substituted moieties within their scope as set forth below. Unless otherwise indicated, the term "substituted" shall be defined as follows. In addition, it should be understood that the terms "groups" and "radicals" can be considered interchangeable when used in the present description.
Формы единственного числа могут использоваться в настоящем описании для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере, одного) грамматических объектов предмета. В качестве примера, «аналог» означает один аналог или более чем один аналог. The singular forms may be used herein to refer to one or more than one (i.e., at least one) grammatical subject matter. By way of example, "analogue" means one analogue or more than one analogue.
«Алкил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий указанное количество атомов углерода. Конкретные алкильные группы имеют от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Разветвленный означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Характерные алкильные группы представляют собой метил (-CH3), этил (-CH2-CH3), н-пропил (-CH2-CH2-CH3), изопропил (-CH(CH3)2), н-бутил (-CH2-CH2-CH2-CH3), трет-бутил (-CH2-C(CH3)3), втор-бутил (-CH2-CH(CH3)2), н-пентил (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), н-гексил (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), и 1,2-диметилбутил (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Характерные алкильные группы имеют от 1 до 4 атомов углерода."Alkyl" means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having the indicated number of carbon atoms. Specific alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms. Branched means that one or more alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl are attached to a straight alkyl chain. Typical alkyl groups are methyl (-CH 3 ), ethyl (-CH 2 -CH 3 ), n-propyl (-CH 2 -CH 2 -CH 3 ), isopropyl (-CH(CH 3 ) 2 ), n- butyl (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ), tert-butyl (-CH 2 -C(CH 3 ) 3 ), sec-butyl (-CH 2 -CH(CH 3 ) 2 ), n- pentyl (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ), n-hexyl (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 ), and 1,2-dimethylbutyl ( -CHCH 3 )-C(CH 3 )H 2 -CH 2 -CH 3 ). Representative alkyl groups have 1 to 4 carbon atoms.
«Алкенил» относится к одновалентным олефиновым (ненасыщенным) углеводородным группам с указанным числом атомов углерода. Характерный алкенил имеет от 2 до 8 атомов углерода, и более конкретно, от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными и иметь по меньшей мере 1 и особенно от 1 до 2 центров олефиновой ненасыщенности. Характерные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH2), н-пропенил (-CH2CH=CH2), изопропенил (-C(CH3)=CH2) и тому подобное."Alkenyl" refers to monovalent olefinic (unsaturated) hydrocarbon groups with the specified number of carbon atoms. A representative alkenyl has 2 to 8 carbon atoms, and more particularly 2 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched and have at least 1 and especially 1 to 2 centers of olefinic unsaturation. Representative alkenyl groups include ethenyl (-CH=CH 2 ), n-propenyl (-CH 2 CH=CH 2 ), isopropenyl (-C(CH 3 )=CH 2 ) and the like.
«Алкилен» относится к двухвалентным алкеновым радикальным группам, имеющим указанное число атомов углерода, в частности, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и, более конкретно, от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метилен (-CH2-), этилен (-CH2-CH2-) или -CH(CH3)- и тому подобное."Alkylene" refers to divalent alkene radical groups having the indicated number of carbon atoms, in particular having from 1 to 6 carbon atoms, and more specifically from 1 to 4 carbon atoms, which may be straight or branched. This term is illustrated by groups such as methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -) or -CH(CH 3 )- and the like.
«Алкинилен» относится к двухвалентным алкинильным радикальным группам, имеющим указанное число атомов углерода и число тройных связей, в частности, от 2 до 6 атомов углерода и более конкретно от 2 до 4 атомов углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными. Этот термин иллюстрируется такими группами, как -C≡C-, -CH2-C≡C- и -C(CH3)H-C≡CH-."Alkynylene" refers to divalent alkynyl radical groups having the indicated number of carbon atoms and the number of triple bonds, in particular from 2 to 6 carbon atoms, and more specifically from 2 to 4 carbon atoms, which may be straight or branched. This term is exemplified by groups such as -C≡C-, -CH 2 -C≡C- and -C(CH 3 )HC≡CH-.
«Алкокси» относится к группе О-алкил, где алкильная группа имеет указанное число атомов углерода. В частности, термин относится к группе -O-C1-6 алкил. Характерными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Характерными алкоксигруппами являются низший алкокси, т.е. с 1-6 атомами углерода. Другие характерные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода. "Alkoxy" refers to an O-alkyl group, where the alkyl group has the indicated number of carbon atoms. In particular, the term refers to the group -OC 1-6 alkyl. Representative alkoxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy and 1,2-dimethylbutoxy. Characteristic alkoxy groups are lower alkoxy, i.e. with 1-6 carbon atoms. Other characteristic alkoxy groups have 1 to 4 carbon atoms.
«Амино» относится к радикалу -NH2."Amino" refers to the -NH 2 radical.
«Арил» относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, получаемой путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. В частности, арил относится к ароматической кольцевой структуре, моноциклической или конденсированной полициклической, с указанным числом кольцевых атомов. В частности, термин включает группы, которые включают от 6 до 10 членов кольца. Характерные арильные группы включают фенил и нафтил."Aryl" refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from one carbon atom of the original aromatic ring system. In particular, aryl refers to an aromatic ring structure, monocyclic or fused polycyclic, with the specified number of ring atoms. In particular, the term includes groups that include 6 to 10 ring members. Representative aryl groups include phenyl and naphthyl.
«Циклоалкил» относится к неароматической углеводородной кольцевой структуре, моноциклической, конденсированной полициклической, мостиковой полициклической или спироциклической, с указанным числом кольцевых атомов. Циклоалкил может иметь от 3 до 12 атомов углерода, в частности, от 3 до 10 и более конкретно от 3 до 7 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, одноцепочечные структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил."Cycloalkyl" refers to a non-aromatic hydrocarbon ring structure, monocyclic, fused polycyclic, bridged polycyclic or spirocyclic, with the specified number of ring atoms. Cycloalkyl may have 3 to 12 carbon atoms, in particular 3 to 10, and more particularly 3 to 7 carbon atoms. Such cycloalkyl groups include, by way of example, single chain structures such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
«Циано» относится к радикалу -CN."Cyano" refers to the -CN radical.
«Гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). Характерные группы галогенов представляют собой фтор или хлор."Halo" or "halogen" refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and iodine (I). Typical halogen groups are fluorine or chlorine.
«Гетеро» при использовании для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применен к любой из гидрокарбильных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклоалкил, арил, например, гетероарил и тому подобное, имеющей от 1 до 4 и особенно от 1 до 3 гетероатомов, более типично 1 или 2 гетероатома, например, один гетероатом."Hetero" when used to describe a compound or group present in a compound means that one or more carbon atoms in the compound or group have been replaced by a nitrogen, oxygen, or sulfur heteroatom. Hetero can be applied to any of the hydrocarbyl groups described above such as alkyl, eg heteroalkyl, cycloalkyl, eg heterocycloalkyl, aryl, eg heteroaryl, and the like, having 1 to 4 and especially 1 to 3 heteroatoms, more typically 1 or 2 heteroatoms, eg one heteroatom.
«Гетероарил» означает ароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или конденсированную полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и указанное число кольцевых атомов. В частности, ароматическая кольцевая структура может иметь от 5 до 9 членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или конденсированную бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или, в качестве дополнительного примера, двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до около четырех гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично, до 3 гетероатомов, в основном, до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, должно быть меньше пяти. "Heteroaryl" means an aromatic ring structure, monocyclic or fused polycyclic, which includes one or more heteroatoms independently selected from O, N and S, and the specified number of ring atoms. In particular, an aromatic ring structure may have 5 to 9 ring members. The heteroaryl group may be, for example, a five-membered or six-membered monocyclic ring or a fused bicyclic structure formed from fused five- and six-membered rings or two fused six-membered rings or, as a further example, two fused five-membered rings. Each ring may contain up to about four heteroatoms, typically selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Typically, the heteroaryl ring contains up to 4 heteroatoms, more typically up to 3 heteroatoms, generally up to 2, eg one heteroatom. In one embodiment, the heteroaryl ring contains at least one ring nitrogen atom. The nitrogen atoms in the heteroaryl rings may be basic, as in the case of imidazole or pyridine, or substantially nonbasic, as in the case of the indole or pyrrole nitrogen. Generally, the number of basic nitrogen atoms present in the heteroaryl group, including any substituents on the amino group of the ring, should be less than five.
Примеры пятичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы пирролила, фуранила, тиофенила, имидазолила, фуразанила, оксазолила, оксадиазолила, оксатриазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, триазолила и тетразолила.Examples of five-membered monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, furazanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, and tetrazolyl groups.
Примеры шестичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил. Examples of six-membered monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and triazinyl.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазолил и имидазоимидазолил.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a five-membered ring fused to another five-membered ring include, but are not limited to, imidazothiazolyl and imidazoimidazolyl.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, пуринил (например, аденин, гуанин), индазолил, пиразолопиримидинил, триазолопиримидинил и пиразолопиридинил.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a six-membered ring fused to a five-membered ring include, but are not limited to, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, isobenzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, isobenzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, purinyl (e.g., adenine, guanine), indazolyl, pyrazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl and pyrazolopyridinyl.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил. Конкретные гетероарильные группы представляют собой группы, полученные из тиофенила, пирролила, бензотиофенила, бензофуранила, индолила, пиридинила, хинолинила, имидазолила, оксазолила и пиразинила.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing two fused six-membered rings include, but are not limited to, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl. Specific heteroaryl groups are those derived from thiophenyl, pyrrolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, indolyl, pyridinyl, quinolinyl, imidazolyl, oxazolyl and pyrazinyl.
Примеры типичных гетероарилов включают следующие:Exemplary heteroaryls include the following:
где каждый Y выбран из >C=O, NH, O и S.where each Y is selected from >C=O, NH, O and S.
«Гетероциклоалкил» означает неароматическую полностью насыщенную кольцевую структуру, моноциклическую, конденсированную полициклическую, спироциклическую или мостиковую полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и указанное число кольцевых атомов. Гетероциклоалкильная кольцевая структура может иметь от 4 до 12 членов кольца, в частности, от 4 до 10 членов кольца и более конкретно от 4 до 7 членов кольца. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероциклоалкильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более типично до 3 гетероатомов, более обычно до 2, например, один гетероатом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), тетрагидрофуранил (например, 1-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил), тетрагидротиофенил (например, 1-тетрагидротиофенил, 2-тетрагидротиофенил и 3-тетрагидротиофенил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), тетрагидротиопиранил (например, 4-тетрагидротиопиранил), морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил."Heterocycloalkyl" means a non-aromatic fully saturated ring structure, monocyclic, fused polycyclic, spirocyclic or bridged polycyclic, which includes one or more heteroatoms independently selected from O, N and S and the number of ring atoms indicated. The heterocycloalkyl ring structure may have 4 to 12 ring members, in particular 4 to 10 ring members, and more particularly 4 to 7 ring members. Each ring may contain up to four heteroatoms, usually selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Typically, the heterocycloalkyl ring will contain up to 4 heteroatoms, more typically up to 3 heteroatoms, more typically up to 2, eg one heteroatom. Examples of heterocyclic rings include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl (for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, and 3-pyrrolidinyl), tetrahydrofuranyl (for example, 1-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrofuranyl, and 3-tetrahydrofuranyl), tetrahydrothiophenyl (eg 1-tetrahydrothiophenyl, 2-tetrahydrothiophenyl and 3-tetrahydrothiophenyl), piperidinyl (eg 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl and 4-piperidinyl), tetrahydropyranyl (eg 4-tetrahydropyranyl), tetrahydrothiopyranyl (eg , 4-tetrahydrothiopyranyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanil or piperazinyl.
Как используется в настоящем документе, термин «гетероциклоалкенил» означает «гетероциклоалкил», который содержит по меньшей мере одну двойную связь. Конкретные примеры гетероциклоалкенильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:As used herein, the term "heterocycloalkenyl" means "heterocycloalkyl" which contains at least one double bond. Specific examples of heterocycloalkenyl groups are shown in the following illustrative examples:
где каждый W выбран из CH2, NH, O и S; each Y выбран из NH, O, C(=O), SO2 и S; и каждый Z выбран из N и CH. where each W is selected from CH 2 , NH, O and S; each Y is selected from NH, O, C(=O), SO 2 and S; and each Z is selected from N and CH.
Конкретные примеры моноциклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:Specific examples of monocyclic rings are shown in the following illustrative examples:
где каждый W и Y независимо выбран из -CH2-, -NH-, -O- и -S-.where each W and Y is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- and -S-.
Конкретные примеры конденсированных бициклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:Specific examples of fused bicyclic rings are shown in the following illustrative examples:
где каждый W и Y независимо выбран из -CH2-, -NH-, -O- и -S-.where each W and Y is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- and -S-.
Конкретные примеры мостиковых бициклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:Specific examples of bridged bicyclic rings are shown in the following illustrative examples:
где каждый W и Y независимо выбран из -CH2-, -NH-, -O- и -S- и каждый Z выбран из N и CH.where each W and Y is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- and -S- and each Z is selected from N and CH.
Конкретные примеры спироциклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:Specific examples of spirocyclic rings are shown in the following illustrative examples:
где каждый Y выбран из -CH2-, -NH-, -O- и -S-.where each Y is selected from -CH 2 -, -NH-, -O- and -S-.
«Гидроксил» относится к радикалу -OH."Hydroxy" refers to the -OH radical.
«Оксо» относится к радикалу =O."Oxo" refers to the =O radical.
«Замещенный» относится к группе, в которой один или несколько атомов водорода каждый независимо замещен одинаковыми или различными заместителем(ями)."Substituted" refers to a group in which one or more hydrogen atoms are each independently substituted with the same or different substituent(s).
«Сульфо» или «сульфоновая кислота» относится к радикалу, такому как -SO3H."Sulfo" or "sulfonic acid" refers to a radical such as -SO 3 H.
«Тиол» относится к группе -SH. "thiol" refers to the -SH group.
Как используется в настоящем документе, термин «замещенный одним или несколькими» относится к одному-четырем заместителям. В одном варианте осуществления это относится к одному-трем заместителям. В дополнительных вариантах осуществления это относится к одному или двум заместителям. В еще одном варианте осуществления это относится к одному заместителю.As used herein, the term "substituted with one or more" refers to one to four substituents. In one embodiment, this refers to one to three substituents. In additional embodiments, this refers to one or two substituents. In yet another embodiment, this refers to one substituent.
«Тиоалкокси» относится к группе -S-алкил, где алкильная группа имеет указанное число атомов углерода. В частности, термин относится к группе -S-C1-6 алкил. Конкретными тиоалкоксигруппами являются тиометокси, тиоэтокси, н-тиопропокси, изотиопропокси, н-тиобутокси, трет-тиобутокси, втор-тиобутокси, н-тиопентокси, н-тиогексокси и 1,2-диметилтиобутокси. Конкретными тиоалкоксигруппами являются низшие тиоалкокси, т.е. с 1-6 атомами углерода. Другие конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода."Thioalkoxy" refers to the group -S-alkyl, where the alkyl group has the specified number of carbon atoms. In particular, the term refers to the group -SC 1-6 alkyl. Specific thioalkoxy groups are thiomethoxy, thioethoxy, n-thiopropoxy, isothiopropoxy, n-thiobutoxy, t-thiobutoxy, sec-thiobutoxy, n-thiopentoxy, n-thiohexoxy and 1,2-dimethylthiobutoxy. Specific thioalkoxy groups are lower thioalkoxy, ie. with 1-6 carbon atoms. Other specific alkoxy groups have from 1 to 4 carbon atoms.
Специалисту в области органического синтеза понятно, что максимальное количество гетероатомов в стабильном, химически реальном гетероциклическом кольце, будь оно ароматическим или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Вообще, гетероциклическое кольцо может иметь от одного до четырех гетероатомов при условии, что гетероароматическое кольцо является химически реальным и стабильным.One skilled in the art of organic synthesis will appreciate that the maximum number of heteroatoms in a stable, chemically real heterocyclic ring, whether aromatic or non-aromatic, is determined by ring size, degree of unsaturation, and valency of the heteroatoms. In general, a heterocyclic ring may have from one to four heteroatoms, provided that the heteroaromatic ring is chemically real and stable.
«Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или одобряемый регулирующим органом Федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом в странах, отличных от Соединенных Штатов, или указанный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования на животных, и в частности, на людях."Pharmaceutical acceptable" means approved or approved by a federal or state government regulatory agency or an appropriate authority in countries other than the United States, or listed in the United States Pharmacopeia or other generally accepted pharmacopoeia for use in animals, and in particular in humans.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли нетоксичны, могут представлять собой аддитивные соли неорганических или органических кислот и аддитивные соли оснований. В частности, такие соли включают: (1) аддитивные соли кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводродная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон присутствует в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтиноламин, N-метилглюкамин и подобные. Кроме того, соли включают, только для примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и подобные и, если соединение содержит основную функциональность, соли нетоксических органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и подобные. Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и подобные.A "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the invention that is pharmaceutically acceptable and that has the desired pharmacological activity of the parent compound. In particular, such salts are non-toxic, may be inorganic or organic acid addition salts and base addition salts. In particular, such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentane propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo[2,2,2]-oct-2-en-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, laurylsulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton is present in the parent compound or is substituted with a metal ion, such as an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; or coordinated with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethinolamine, N-methylglucamine and the like. In addition, salts include, by way of example only, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, tetraalkylammonium and the like and, if the compound contains a basic functionality, salts of non-toxic organic or inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, tartrate, mesylate, acetate, maleate, oxalate and the like. The term "pharmaceutically acceptable cation" refers to an acceptable cationic counterion of an acid functional group. Examples of such cations are sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, tetraalkylammonium and the like.
«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по изобретению. A "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier with which a compound of the invention is administered.
«Пролекарства» относится к соединениям, включающим производные соединений по изобретению, которые имеют отщепляемые группы и при сольволизе или в физиологических условиях становятся соединениями по изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но не ограничиваются ими, производные холинового эфира и тому подобное, сложные эфиры N-алкилморфолина и тому подобное."Prodrugs" refers to compounds comprising derivatives of compounds of the invention which have leaving groups and upon solvolysis or under physiological conditions become compounds of the invention which are pharmaceutically active in vivo . Such examples include, but are not limited to, choline ester derivatives and the like, N-alkylmorpholine esters and the like.
Термин «сольват» относится к формам соединения, связанного с растворителем, обычно получаемым по реакции сольволиза. Это физическое взаимодействие включает водородное связывание. Обычные растворители включают воду, EtOH, уксусную кислоту и тому подобное. Соединения по изобретению могут быть получены, например, в кристаллическом виде и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества включена одна или более молекул растворителя. «Сольват» включает и жидкую фазу, и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.The term "solvate" refers to the forms of the compound associated with the solvent, usually obtained by the reaction of solvolysis. This physical interaction includes hydrogen bonding. Common solvents include water, EtOH, acetic acid, and the like. The compounds of the invention may be obtained, for example, in crystalline form and may be solvated or hydrated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates and further include stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In some cases, the solvate can be isolated, for example, when one or more solvent molecules are included in the crystal lattice of the crystalline solid. "Solvate" includes both the liquid phase and recoverable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates and methanolates.
«Субъект» включает людей. Термины «человек», «пациент» и «субъект» используются в настоящем документе взаимозаменяемо."Subject" includes people. The terms "human", "patient", and "subject" are used interchangeably herein.
«Эффективное количество» означает количество соединения по изобретению, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. «Эффективное количество» может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы и т.д. субъекта, подлежащего лечению.An "effective amount" means an amount of a compound of the invention which, when administered to a subject for the treatment of a disease, is sufficient to effect such treatment for the disease. The "effective amount" may vary depending on the compound, the disease and its severity, and age, weight, etc. the subject to be treated.
«Предотвращение» или «предупреждение» относится к снижению риска возникновения или развития заболевания или нарушения (т.е. созданию причин неразвития, по меньшей мере, одного из клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен воздействию агента, вызывающего заболевание, или предрасположен к заболеванию, до начала заболевания. "Prevention" or "prevention" refers to reducing the risk of occurrence or development of a disease or disorder (i.e., causing the non-development of at least one of the clinical symptoms of a disease in a subject who is exposed to the agent that causes the disease or is predisposed to the disease before the onset of the disease.
Термин «профилактика» связан с термином «предупреждение» и относится к мере или процедуре, целью которой является скорее предупреждение, чем лечение заболевания или исцеление. Неограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин; введение гепарина с низкой молекулярной массой пациентам клиники при риске тромбоза вследствие, например, иммобилизации; и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, перед посещением географического региона, где малярия является эпидемическим заболеванием или велик риск заражения малярией.The term "prevention" is related to the term "prevention" and refers to a measure or procedure whose purpose is prevention rather than cure or cure. Non-limiting examples of preventive measures may include the administration of vaccines; administration of low molecular weight heparin to clinical patients at risk of thrombosis due to, for example, immobilization; and administering an antimalarial such as chloroquine before visiting a geographic region where malaria is epidemic or at high risk of contracting malaria.
Термин «терапия» или «лечение» любого заболевания или расстройства в одном варианте осуществления касается улучшения заболевания или расстройства (т.е. задержки заболевания или снижения проявления, степени или тяжести, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления «терапия» или «лечение» относится к улучшению, по меньшей мере, одного физического параметра, который может быть не заметен субъекту. Еще в одном варианте осуществления «терапия» или «лечение» касается модулирования заболевания или расстройства, физического (например, стабилизации заметного симптома), физиологического (например, стабилизации физического параметра) или обоих. В другом варианте осуществления «терапия» или «лечение» относится к замедлению прогрессирования заболевания.The term "therapy" or "treatment" of any disease or disorder, in one embodiment, refers to the improvement of the disease or disorder (i.e., delaying the disease or reducing the manifestation, extent, or severity of at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "therapy" or "treatment" refers to an improvement in at least one physical parameter that may not be noticeable to the subject. In yet another embodiment, "therapy" or "treatment" refers to modulating a disease or disorder, physical (eg, stabilizing a noticeable symptom), physiological (eg, stabilizing a physical parameter), or both. In another embodiment, "therapy" or "treatment" refers to slowing the progression of a disease.
Как используется в настоящем документе, термин «аллергическое заболевание(я)» относится к группе состояний, характеризующихся нарушением гиперчувствительности иммунной системы, включая аллергическое заболевание дыхательных путей (например, астма, ринит), синусит, экзема и крапивница, а также пищевые аллергии или аллергия на яд насекомых.As used herein, the term "allergic disease(s)" refers to a group of conditions characterized by impaired hypersensitivity of the immune system, including allergic respiratory disease (eg, asthma, rhinitis), sinusitis, eczema, and urticaria, as well as food or food allergies. for insect venom.
Как используется в настоящем документе, термин «астма», используемый в настоящем документе, относится к любому заболеванию легких, характеризующемуся изменениями потока газа в легких, связанными с сужением дыхательных путей по любой причине (внутренняя, внешняя или обе; аллергическая или неаллергическая). Термин астма может использоваться с одним или несколькими прилагательными для указания причины.As used herein, the term "asthma" as used herein refers to any lung disease characterized by changes in gas flow in the lungs associated with airway constriction from any cause (intrinsic, extrinsic, or both; allergic or non-allergic). The term asthma can be used with one or more adjectives to indicate the cause.
Как используется в настоящем документе, термин «воспалительное заболевание(я)» относится к группе состояний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, аллергическое заболевание дыхательных путей (например, астму, ринит), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), воспалительные заболевания печени (например, первичный билиарный холангит (ПБХ) и/или первичный склерозирующий холангит (ПСХ)), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), обусловленные эндотоксином болезненные состояния (например, осложнения после операции шунтирования или хронические эндотоксиновые состояния, способствующие, например, хронической сердечной недостаточности), и родственные заболевания, затрагивающие хрящ, такие как болезнь суставов. Конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астма), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и воспалительным заболеваниям кишечника. Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), первичному билиарному холангиту (ПБХ), первичному склерозирующему холангиту (ПСХ) и воспалительным заболеваниям кишечника. Еще более конкретно термин относится к ревматоидному артриту, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и воспалительным заболеваниям кишечника.As used herein, the term "inflammatory disease(s)" refers to a group of conditions including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile idiopathic arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, allergic airway disease (eg, asthma, rhinitis), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory liver diseases (eg, primary biliary cholangitis (PBC) and/or primary sclerosing cholangitis (PSC)), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis), endotoxin-mediated disease states (eg, complications after bypass surgery or chronic endotoxin conditions contributing to, for example, chronic heart failure), and related diseases affecting cartilage such as joint disease. Specifically, the term refers to rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic airway disease (eg, asthma), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and inflammatory bowel disease. More specifically, the term refers to rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and inflammatory bowel disease. Even more specifically, the term refers to rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and inflammatory bowel disease.
Как используется в настоящем документе, термин «метаболическое заболевание(я)» относится к группе состояний, связанных со способностью организма перерабатывать определенные питательные вещества и витамины. Нарушения обмена веществ включают фенилкетонурию (ФКУ), диабет II типа, гиперлипидемию, подагру и рахит. Конкретным примером нарушений обмена веществ является диабет II типа и/или ожирение.As used herein, the term "metabolic disease(s)" refers to a group of conditions associated with the body's ability to process certain nutrients and vitamins. Metabolic disorders include phenylketonuria (PKU), type II diabetes, hyperlipidemia, gout, and rickets. A specific example of metabolic disorders is type II diabetes and/or obesity.
Как используется в настоящем документе, термин «аутовоспалительное заболевание(я)» относится к группе заболеваний, включающей криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.As used herein, the term "autoinflammatory disease(s)" refers to a group of diseases including cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial Mediterranean fever (FMF), and tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), a disease Behcet, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SJIA), or Still's disease.
Как используется в настоящем документе, термин «аутоиммунное заболевание(я)» относится к группе заболеваний, включая обструктивное заболевание дыхательных путей, включая такие состояния, как ХОБЛ, астма (например, наследственная бронхиальная астма, приобретенная бронхиальная астма, индуцированная пылью астма, инфантильная астма), в частности, хроническая или запущенная астма (например, поздняя астма и гиперреактивность дыхательных путей), бронхит, включая бронхиальную астму, системная красная волчанка (СКВ), кожная красная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, псориаз, синдром сухого глаза, сахарный диабет I типа и связанные с ним осложнения, атопическая экзема (атопический дерматит), тироидит (тиреоидит Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), контактный дерматит и кроме того зудящий дерматит, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), интерферонопатия, атеросклероз и боковой амиотрофический склероз. В частности, термин относится к ХОБЛ, астме, системной красной волчанке, сахарному диабету I типа, интерферонопатии и воспалительному заболеванию кишечника.As used herein, the term "autoimmune disease(s)" refers to a group of diseases including obstructive airway disease, including conditions such as COPD, asthma (e.g., hereditary asthma, acquired asthma, dust-induced asthma, infantile asthma ), in particular, chronic or advanced asthma (eg, late asthma and airway hyperresponsiveness), bronchitis, including bronchial asthma, systemic lupus erythematosus (SLE), cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, multiple sclerosis, psoriasis, dry eye syndrome, type 1 diabetes mellitus and related complications, atopic eczema (atopic dermatitis), thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis and autoimmune thyroiditis), contact dermatitis and in addition pruritic dermatitis, inflammatory bowel disease ( eg, Crohn's disease and ulcerative colitis) , interferonopathy, atherosclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. In particular, the term refers to COPD, asthma, systemic lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, interferonopathy, and inflammatory bowel disease.
Как используется в настоящем документе, термин «пролиферативное заболевание(я)» относится к таким состояниям, как рак (например, лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), миелопролиферативные нарушения (например, полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз и миелофиброз), лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермия или фиброз. В частности, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.As used herein, the term "proliferative disease(s)" refers to conditions such as cancer (eg, uterine leiomyosarcoma or prostate cancer), myeloproliferative disorders (eg, polycythemia, essential thrombocytosis, and myelofibrosis), leukemia (eg, acute myeloid leukemia, acute and chronic lymphoblastic leukemia), multiple myeloma, psoriasis, restenosis, scleroderma or fibrosis. In particular, the term refers to cancer, leukemia, multiple myeloma, and psoriasis.
Как используется в настоящем документе, термин «рак» относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток кожи или в органах тела, например, но не ограничиваясь этим, в молочной железе, простате, легких, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Рак имеет тенденцию проникать в смежную ткань и распространяться (давать метастазы) в отдаленных органах, например, костях, печени, легких или головном мозге. Как используется в настоящем документе, термин “рак” включает как типы клеток метастатических опухолей (таких как, но не ограничиваясь ими, меланома, лимфома, лейкоз, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома) так и такие типы карциномы тканей (такие как, но не ограничиваясь ими, колоректальный рак, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, рак желудка, глиобластома, первичный рак печени, рак яичников, рак простаты и лейомиосаркома матки). В частности, термин «рак» относится к острому лимфобластному лейкозу, острой миелоидной лейкемии, адренокортикальной карциноме, раку анального канала, раку аппендикса, астроцитомам, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, базальноклеточной карциноме, раку желчных протоков, раку мочевого пузыря, раку костей (остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), глиоме ствола головного мозга, опухолям головного мозга, опухолям головного и спинного мозга, раку молочной железы, бронхиальным опухолям, лимфоме Беркитта, раку шейки матки, хроническому лимфолейкозу, хроническому миелоидному лейкозу, раку толстой кишки, колоректальному раку, краниофарингиоме, кожной Т-клеточной лимфоме, эмбриональной опухоли, раку эндометрия, эпендимобластоме, эпендимоме, раку пищевода, опухолям семейства саркомы Юинга, раку глаз, ретинобластоме, раку желчного пузыря, раку желудочно-кишечного тракта (желудка), желудочно-кишечной карциноидной опухоли, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), гастроинтестинальной опухоли стромальной клетки, эмбрионально-клеточной опухоли, глиоме, волосатоклеточному лейкозу, раку головы и шеи, гепатоцеллюлярному раку (рак печени), лимфоме Ходжкина, гипофарингиальному раку, интраокулярной меланоме, инсулиномам (эндокринные опухоли поджелудочной железы), саркоме Капоши, раку почки, гистиоцитозу из клеток Лангерганса, раку гортани, лейкозу, острому лимфобластному лейкозу, острому миелоидному лейкозу, хроническому лимфолейкозу, хроническому миелоидному лейкозу, волосатоклеточному лейкозу, раку печени, немелкоклеточному раку легкого, мелкоклеточному раку легкого, лимфоме Беркитта, кожной Т-клеточной лимфоме, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме, лимфоме, макроглобулинемии Вальденстрема, медуллобластоме, медуллоэпителиоме, меланоме, мезотелиоме, раку ротовой полости, хроническому миелоидному лейкозу, миелоидному лейкозу, множественной миеломе, раку носоглотки, нейробластоме, неходжкинской лимфоме, немелкоклеточному раку легкого, раку ротовой полости, раку ротоглотки, остеосаркоме, злокачественной фиброзной гистиоцитоме кости, раку яичников, эпителиальному раку яичников, эмбрионально-клеточной опухоли яичников, злокачественной опухоли яичника с низким потенциалом, раку поджелудочной железы, папилломатозу, раку паращитовидных желез, раку полового члена, фарингеальному раку, опухоли паренхимы шишковидной железы средней степени дифференцировки, пинеобластоме и супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, опухоли гипофиза, плазмоклеточной опухоли/множественной миеломе, плевролегочной бластоме, первичной лимфоме центральной нервной системы, раку предстательной железы, раку прямой кишки, почечно-клеточному раку (почки), ретинобластоме, рабдомиосаркоме, раку слюнных желез, саркоме, опухоли семейства саркомы Юинга, саркоме, Капоши, синдрому Сезари, раку кожи, мелкоклеточному раку легкого, раку тонкой кишки, саркоме мягких тканей, плоскоклеточному раку, раку желудка (желудочно-кишечного тракта), супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, Т-клеточной лимфоме, раку яичка, раку горла, тимоме и раку вилочковой железы, раку щитовидной железы, раку уретры, раку матки, саркоме матки, раку влагалища, раку вульвы, макроглобулинемии Вальденстрема, и опухоли ВильмсаAs used herein, the term "cancer" refers to a malignant or benign growth of cells in the skin or organs of the body, such as, but not limited to, the breast, prostate, lung, kidney, pancreas, stomach, or intestines. Cancer tends to invade adjacent tissue and spread (metastasize) to distant organs, such as the bones, liver, lungs, or brain. As used herein, the term "cancer" includes both types of metastatic tumor cells (such as, but not limited to, melanoma, lymphoma, leukemia, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, and mastocytoma) and tissue carcinoma types (such as, but not limited to them, colorectal cancer, prostate cancer, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, glioblastoma, primary liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer and uterine leiomyosarcoma) . In particular, the term "cancer" refers to acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, adrenocortical carcinoma, anal cancer, appendix cancer, astrocytomas, atypical teratoid/rhabdoid tumor, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer (osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma), brainstem glioma, brain tumors, tumors of the brain and spinal cord, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt's lymphoma, cervical cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, colon cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma , cutaneous T-cell lymphoma, fetal tumor, endometrial cancer, ependymoblastoma, ependymoma, esophageal cancer, Ewing's sarcoma family tumors, eye cancer, retinoblastoma, gallbladder cancer, gastrointestinal (gastric) cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), gastroin testinal stromal cell tumor, germ cell tumor, glioma, hairy cell leukemia, head and neck cancer, hepatocellular carcinoma (liver cancer), Hodgkin's lymphoma, hypopharyngeal cancer, intraocular melanoma, insulinomas (pancreatic endocrine tumors), Kaposi's sarcoma, kidney cancer, Langerhans cell histiocytosis, laryngeal cancer, leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, hairy cell leukemia, liver cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, Burkitt's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma , non-Hodgkin's lymphoma, lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia, medulloblastoma, medulloepithelioma, melanoma, mesothelioma, oral cancer, chronic myeloid leukemia, myeloid leukemia, multiple myeloma, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cancer, p oropharyngeal cancer, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer, epithelial ovarian cancer, embryonic cell ovarian tumor, low potential ovarian cancer, pancreatic cancer, papillomatosis, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pineal parenchymal tumor moderately differentiated glands, pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors, pituitary tumors, plasma cell tumor/multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma (kidney), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, Ewing's sarcoma family tumors, sarcoma, Kaposi's, Cesari's syndrome, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma, stomach cancer (gastrointestinal tract), supratentorial primitive neuroectodermal tumors, T-cell lymphoma, testicular cancer, throat cancer, thymoma and thymus cancer, thyroid cancer, urethra cancer, uterine cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vulvar cancer, Waldenstrom's macroglobulinemia, and Wilms' tumors
Как используется в настоящем документе, термин «лейкоз» относится к неопластическим заболеваниям крови и кроветворных органов. Такие заболевания могут вызвать нарушение функции костного мозга и иммунной системы, что делает хозяина очень восприимчивым к инфекции и кровотечению. В частности, термин «лейкоз» относится к острому миелоидному лейкозу (AML), острому лимфобластному лейкозу (ALL) и хроническому лимфобластному лейкозу (CLL).As used herein, the term "leukemia" refers to neoplastic diseases of the blood and blood-forming organs. Such diseases can cause bone marrow and immune system dysfunction, making the host very susceptible to infection and bleeding. In particular, the term "leukemia" refers to acute myeloid leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia (ALL), and chronic lymphoblastic leukemia (CLL).
Как используется в настоящем документе, термин «отторжение при трансплантации» относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, тканей или твердых органов, например, островков Лангерганса, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, корнеальной ткани, нейронной ткани, сердца, легкого, комбинированного сердца-легкого, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода или реакциям "трансплантант против хозяина". As used herein, the term "transplant rejection" refers to the acute or chronic rejection of allo- or xenografts of cells, tissues, or solid organs, e.g., islets of Langerhans, stem cells, bone marrow, skin, muscle, corneal tissue, neuronal tissue, heart, lung, combined heart-lung, kidney, liver, intestine, pancreas, trachea, or esophagus, or graft-versus-host disease.
Как используется в настоящем документе, термин «заболевания, связанные с нарушением обновления хряща» включает такие состояния, как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, альдодистрофия, синдром Тиондзе или стоимость синдром Титце или реберный хондрит, фибромиалгия, остеохондрит, нейрогенный или нейропатический артрит, артропатия, эндемические формы артрита, подобные деформирующему эндемическому остеоартриту, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерацию, являющуюся результатом фибромиалгии, системную красную волчанку, склеродермию и анкилозирующий спондилит. В конкретном варианте осуществления термин относится к анкилозирующему спондилиту.As used herein, the term "disorders associated with impaired cartilage renewal" includes conditions such as osteoarthritis, psoriatic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, gouty arthritis, septic or infectious arthritis, reactive arthritis, sympathetic reflex dystrophy, aldodystrophy, Tiondze's syndrome, or cost Tietze's syndrome or costal chondritis, fibromyalgia, osteochondritis, neurogenic or neuropathic arthritis, arthropathy, endemic forms of arthritis like osteoarthritis deformans endemic, Mseleni's disease and Handigodu's disease; degeneration resulting from fibromyalgia, systemic lupus erythematosus, scleroderma and ankylosing spondylitis. In a specific embodiment, the term refers to ankylosing spondylitis.
Как используется в настоящем документе, термин «врожденный порок(и) развития хряща» включает такие состояния, как наследственный хондролиз, хондродисплазия и псевдохондродисплазия, в частности, но без ограничения, микротию, анотию, метафизарную хондродисплазию и родственные нарушения.As used herein, the term "congenital cartilage malformation(s)" includes conditions such as hereditary chondrolysis, chondrodysplasia, and pseudochondrodysplasia, in particular, but not limited to, microtia, anotia, metaphyseal chondrodysplasia, and related disorders.
Как используется в настоящем документе, термин «заболевание(я), связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, включает состояния, такие как системная и кожная красная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, трисомия 21 и/или болезнь Крона.As used herein, the term "disease(s) associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 includes conditions such as systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis , multiple sclerosis, trisomy 21 and/or Crohn's disease.
«Соединение(я) по настоящему изобретению» и эквивалентные выражения предназначены для охвата соединений формулы(формул), как описано в настоящем документе, причем это выражение включает фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты и сольваты фармацевтически приемлемых солей, где контекст это допускает. Аналогично, ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, заявлены они сами или нет, предназначена для охвата их солей и сольватов, где контекст это допускает. "Compound(s) of the present invention" and equivalent expressions are intended to encompass compounds of formula(s) as described herein, which expression includes pharmaceutically acceptable salts and solvates, e.g., hydrates and solvates of pharmaceutically acceptable salts, where the context so permits. . Likewise, reference to intermediates, whether self-claimed or not, is intended to cover their salts and solvates where the context so permits.
Когда в настоящем описании указаны диапазоны, например (но без ограничения) C1-8 алкил, то при упоминании диапазона должно быть обосновано представление каждого члена указанного диапазона.When ranges are specified herein, for example (but not limited to) C 1 - 8 alkyl, when referring to a range, the representation of each member of the specified range must be justified.
Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью в обеих формах, в виде кислоты и производных кислоты, но кислоточувствительная форма часто предлагает преимущества растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (Bundgard, H, 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые взаимодействием исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые взаимодействием исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот, или смешанные ангидриды. Особо полезными пролекарствами являются простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, производные кислотных групп, подвешенных на соединениях по изобретению. В некоторых случаях желательно получить пролекарства типа двойного сложного эфира, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Конкретными такими пролекарствами являются сложные эфиры C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C6-10 необязательно замещенного арила, и (C6-10 арил)-(C1-4 алкил) соединений по изобретению.Other derivatives of the compounds of the present invention are active in both acid and acid derivative forms, but the acid sensitive form often offers the advantage of solubility, tissue compatibility, or sustained release in the mammalian body (Bundgard, H, 1985). Prodrugs include acid derivatives well known to those skilled in the art, such as, for example, esters obtained by reacting the parent acid with a suitable alcohol, or amides obtained by reacting the parent acid compound with a substituted or unsubstituted amine, or acid anhydrides, or mixed anhydrides. Particularly useful prodrugs are aliphatic or aromatic esters, amides and anhydrides derived from acid groups suspended from the compounds of the invention. In some cases, it is desirable to form prodrugs of the double ester type, such as (acyloxy)alkyl esters or ((alkoxycarbonyl)oxy)alkyl esters. Specific such prodrugs are esters of C 1 - 8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 6 - 10 optionally substituted aryl, and (C 6 - 10 aryl)-(C 1-4 alkyl) compounds of the invention.
Настоящее изобретение включает все изотопные формы соединений по изобретению, представленных в настоящем документе, будь то в форме (i) где все атомы с данным атомным номером имеют массовое число (или смесь массовых чисел), которое преобладает в природе (упомянутое в настоящем документе как «природная изотопная форма»), или (ii) где один или несколько атомов заменены атомами, имеющими то же атомное число, но массовое число, отличающееся от массового числа атомов, которое преобладает в природе (называемое в настоящем документе «неприродный вариант изотопной формы»). Понятно, что атом может встречаться в природе как смесь массовых чисел. Термин «неприродный вариант изотопной формы» также включает варианты осуществления, в которых пропорция атома данного атомного номера, имеющего массовое число, встречающееся в природе реже (называемое в настоящем документе «необычным изотопом»), была увеличена относительно той, которая встречается в природе, например, до уровня >20%, >50%, >75%, >90%, >95% или >99% по количеству атомов этого атомного номера (последний вариант осуществления называется «изотопно-обогащенной вариантной формой»). Термин «неприродный вариант изотопной формы» также включает варианты осуществления, в которых пропорция необычного изотопа была уменьшена относительно той, которая встречается в природе. Изотопные формы могут включать радиоактивные формы (то есть они включают радиоизотопы) и нерадиоактивные формы. Радиоактивные формы, как правило, представляют собой изотопно-обогащенные вариантные формы.The present invention includes all isotopic forms of the compounds of the invention provided herein, whether in the form (i) where all atoms with a given atomic number have a mass number (or mixture of mass numbers) that is predominant in nature (referred to herein as " natural isotopic form"), or (ii) where one or more atoms are replaced by atoms having the same atomic number but a mass number different from the mass number of atoms that predominates in nature (referred to herein as the "non-natural variant isotopic form") . It is clear that an atom can occur in nature as a mixture of mass numbers. The term "unnatural isotopic form variant" also includes embodiments in which the proportion of an atom of a given atomic number having a mass number that is less naturally occurring (referred to herein as "unnatural isotope") has been increased relative to that naturally occurring, e.g. , to levels of >20%, >50%, >75%, >90%, >95%, or >99% in terms of the number of atoms of that atomic number (the latter embodiment is referred to as the "isotopically enriched variant form"). The term "unnatural variant isotopic form" also includes embodiments in which the proportion of the unusual isotope has been reduced relative to that found in nature. Isotopic forms may include radioactive forms (ie, they include radioisotopes) and non-radioactive forms. The radioactive forms are typically isotopically enriched variant forms.
Таким образом, неприродный вариант изотопной формы соединения может содержать один или несколько искусственных или необычных изотопов, таких как дейтерий (2H или D), углерод-11 (11C), углерод-13 (13C), углерод-14 (14C), азот-13 (13N), азот-15 (15N), кислород-15 (15O), кислород-17 (17O), кислород-18 (18O), фосфор-32 (32P), сера-35 (35S), хлор-36 (36Cl), хлор-37 (37Cl), фтор-18 (18F) йод-123 (123I), йод-125 (125I), в одном или нескольких атомах или может включать увеличенную пропорцию указанных изотопов по сравнению с пропорцией, которая преобладает в природе в одном или нескольких атомах. Thus, a non-natural variant of the isotopic form of a compound may contain one or more artificial or unusual isotopes, such as deuterium ( 2 H or D), carbon-11 ( 11 C), carbon-13 ( 13 C), carbon-14 ( 14 C ), nitrogen-13 ( 13 N), nitrogen-15 ( 15 N), oxygen-15 ( 15 O), oxygen-17 ( 17 O), oxygen-18 ( 18 O), phosphorus-32 ( 32 P), sulfur-35 ( 35 S), chlorine-36 ( 36 Cl), chlorine-37 ( 37 Cl), fluorine-18 ( 18 F) iodine-123 ( 123 I), iodine-125 ( 125 I), in one or several atoms or may include an increased proportion of these isotopes compared to the proportion that prevails in nature in one or more atoms.
Неприродные варианты изотопных форм, содержащие радиоизотопы, могут, например, использоваться для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, особенно полезны для этой цели с точки зрения простоты их включения и легкости детектирования. Неприродные варианты изотопных форм, которые включают дейтерий, т.е. 2H или D, могут давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или сниженными требованиями к дозировке, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Кроме того, могут быть получены неприродные варианты изотопных форм, которые включают позитрон-испускающие изотопы, такие как 11C, 18F, 15О и 13N, и будут полезны при исследованиях методом позитронно-эмиссионной топографии (PET) с целью исследования степени занятости рецепторов субстратом.Non-natural variants of isotopic forms containing radioisotopes can, for example, be used for tissue distribution studies of the drug and/or substrate. Radioactive isotopes of tritium, i.e. 3 H, and carbon-14, i.e. 14 C are particularly useful for this purpose in terms of their ease of incorporation and ease of detection. Non-natural variants of isotopic forms that include deuterium, i.e. 2 H or D may confer certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore may be preferred in some circumstances. In addition, non-natural variants of isotopic forms can be produced that include positron emitting isotopes such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N and will be useful in Positron Emission Topography (PET) studies to investigate the degree of occupancy substrate receptors.
Понятно также, что соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но различаются по природе или последовательностью связывания своих атомов или расположением своих атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются расположением своих атомов в пространстве, называются «стереоизомерами».It is also understood that compounds that have the same molecular formulas but differ in the nature or sequence of the binding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are called "isomers". Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are called "stereoisomers".
Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереомерами», и те стереомеры, которые являются зеркальными изображениями, не совмещаемыми при наложении друг на друга, называются «энантиомерами». Если соединение имеет асимметрический центр, например, связанный с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметрического центра, и его описывают по правилам R- и S-последовательности Кана и Прелога или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и означают как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью». Stereoisomers that are not mirror images of each other are called "diastereomers", and those stereomers that are mirror images that do not overlap when superimposed are called "enantiomers". If a compound has an asymmetric center, such as one associated with four different groups, then a pair of enantiomers is possible. An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its asymmetric center and is described according to the R- and S-sequence rules of Kahn and Prelog, or the way in which the molecule rotates the plane of polarized light, and is denoted as dextrorotatory or levorotatory (i.e. as (+) or (-)-isomers, respectively). A chiral compound may exist as an individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing equal proportions of enantiomers is called a "racemic mixture".
«Таутомеры» относится к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами специфической структуры соединения и которые отличаются смещением атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии при движении π электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Другим примером таутомерии являются аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием. "Tautomers" refers to compounds that are interchangeable forms of a specific compound structure and that differ in the displacement of hydrogen atoms and electrons. Thus, two structures can be in equilibrium with the motion of π electrons and an atom (usually H). For example, enols and ketones are tautomers because they rapidly interconvert when treated with acid or base. Another example of tautomerism is the aci- and nitro-forms of phenylnitromethane, which are also formed upon treatment with acid or base.
Таутомерные формы могут быть существенными для достижения оптимальной химической реактивности и биологической активности представляющего интерес соединения. Tautomeric forms may be essential to achieve optimal chemical reactivity and biological activity of the compound of interest.
Соединения по изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; поэтому такие соединения могут быть получены в виде отдельных (R)- или (S)- стереоизомеров или в виде их смесей.The compounds of the invention may have one or more asymmetric centers; therefore, such compounds can be obtained as single (R)- or (S)-stereoisomers or as mixtures thereof.
Если не указано иное, подразумевается, что описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как отдельные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или иных. Методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.Unless otherwise indicated, the description or designation of a particular compound in the specification and claims is intended to include both individual enantiomers and mixtures thereof, racemic or otherwise. Methods for determining stereochemistry and separating stereoisomers are well known in the art.
Понятно, что соединения по изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.It is understood that the compounds of the invention may be metabolized to form biologically active metabolites.
ИзобретениеInvention
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны при профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В частности, соединение по изобретению ингибирует JAK, семейство тирозинкиназ и, в частности, TYK2. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения по изобретению, фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, способам профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, путем введения соединения по изобретению.The present invention relates to compounds that may be useful in the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23. In particular, the compound of the invention inhibits JAK, the tyrosine kinase family, and in particular TYK2. The present invention also relates to methods for preparing a compound of the invention, pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention, methods for the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 by administering a compound of the invention.
Соответственно, в первом аспекте изобретения предоставлены соединения по изобретению, имеющие формулу (I):Accordingly, in a first aspect of the invention, compounds of the invention are provided having the formula (I):
гдеwhere
Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N;Cy is phenyl or 5-6 membered heteroaryl containing one, two or three N atoms;
L1 представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)2-, -NR6a-, -C(=O)NR6b-, -S(O)2NR6c- или -C(=O)NR6dS(O)2-;L 1 is a single bond, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O) 2 -, -NR 6a -, -C(=O)NR 6b - , -S(O) 2 NR 6c - or -C(=O)NR 6d S(O) 2 -;
R1 представляет собой:R 1 is:
- H,-H,
- C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными - C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected
OH, Oh,
галогеном, halogen
C1-4 алкокси,C 1-4 alkoxy,
-NR7aR7b, -NR 7a R 7b ,
-C(=O)OH-, -C(=O)OH-,
-C(=O)NR7cR7d, -C(=O)NR 7c R 7d ,
-C(=O)OC1-4 алкилом, или -C(=O)OC 1-4 alkyl, or
4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O;4-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O;
- C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими OH, C1-4 алкокси, или- C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more OH, C 1-4 alkoxy, or
- 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11;- 4-9-membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more independently selected R 11 groups;
каждый R11 независимо представляет собой:each R 11 is independently:
- OH,-OH,
- CN,- CN,
- галоген,- halogen,
- оксо,- oxo,
- -NR8aR8b,- -NR 8a R 8b ,
- C3-7 циклоалкил,- C 3-7 cycloalkyl,
- C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C1-4 алкокси, -NR9aR9b, - C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halogen, OH, C 1-4 alkoxy, -NR 9a R 9b ,
- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси,- C 1-4 alkoxy, optionally substituted with one C 1-4 alkoxy,
- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,- 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O,
- -C(=O)OC1-4алкилом или - -C(=O)OC 1-4 alkyl or
- -NR8cC(=O)OC1-4алкил;- -NR 8c C(=O)OC 1-4 alkyl;
R2 представляет собой R 2 is
- галоген, - halogen,
- CN, или- CN, or
- C1-4 алкил;- C 1-4 alkyl;
индекс n равен 0 или 1;index n is 0 or 1;
L2 представляет собой O или -NR4-,L 2 is O or -NR 4 -,
R3 представляет собой R 3 is
- C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными - C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected
галогеном, илиhalogen, or
C3-7 циклоалкилом,C 3-7 cycloalkyl,
- Фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, - Phenyl substituted with one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups,
- 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b,- 6-membered heteroaryl containing one or two N atoms, substituted by one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups,
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, или- 4-10-membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b , or
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b;- 4-10-membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic cycloalkyl optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b ;
R4 представляет собой R 4 is
- H,-H,
- C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C1-4 алкокси, или- C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected OH or C 1-4 alkoxy, or
- C3-7 циклоалкил;- C 3-7 cycloalkyl;
R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3;R 5a is -CN, -SO 2 -C 1-4 alkyl or -CF 3 ;
каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила;each R 5b is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl;
каждый R7a и R7b независимо выбран изeach R 7a and R 7b is independently selected from
- H, и- H, and
- C1-4 алкила, необязательно замещенного одним -NR10aR10b; и- C 1-4 alkyl, optionally substituted with one -NR 10a R 10b ; and
каждый R6a, R6b, R6c, R6d, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R10a, и R10b независимо выбран изeach R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 7c , R 7d , R 8a , R 8b , R 8c , R 9a , R 9b , R 10a , and R 10b is independently selected from
H и C1-4 алкила.H and C 1-4 alkyl.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где L2 представляет собой -NR4, где R4 имеет значения как описано ранее. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления R4 представляет собой -CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CHOH-CH3, -CH2-CH2-CH2-OCH3 или циклопропил.In another embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, wherein L 2 is -NR 4 , where R 4 is as previously described. In a specific embodiment, R 4 is H. In another specific embodiment, R 4 is -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CHOH-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OCH 3 or cyclopropyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где L2 представляет собой O.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, where L 2 is O.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой C1-6 алкил. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2 или -CH(CH3)C(CH3)3.In one embodiment, the compound according to the invention corresponds to formula I, where R 3 represents C 1-6 alkyl. In a particular embodiment, R 3 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 , or -CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C3-7 циклоалкилом. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C3-7 циклоалкилом. В другом конкретном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо F, циклопропилом, или циклобутилом. В более конкретном варианте осуществления R3 выбран из:In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, wherein R 3 is C 1-6 alkyl substituted with one or more independently selected halogen or C 3-7 cycloalkyl. In a specific embodiment, R 3 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 , -CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 , each of which is optionally substituted with one or several independently selected halo or C 3-7 cycloalkyl. In another specific embodiment, R 3 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently F, cyclopropyl, or cyclobutyl. In a more specific embodiment, R 3 is selected from:
и . and .
В другом варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный одной группой R5a и двумя независимо выбранными группами R5b.In another embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, wherein R 3 is phenyl substituted with one R 5a and one or two independently selected R 5b groups. In a specific embodiment, R 3 is phenyl substituted with one R 5a and two independently selected R 5b groups.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b. В одном варианте осуществления R3 представляет собой пиридинил или пиридазинил, каждый из которых замещен одной группой R5a и одной группой R5b.In another embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, wherein R 3 is a 6-membered heteroaryl substituted with one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups. In one embodiment, R 3 is pyridinyl or pyridazinyl, each of which is substituted with one R 5a group and one R 5b group.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собойIn one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, where R 3 is
или or
где R5a и R5b имеют значения, как описано выше.where R 5a and R 5b have the meanings as described above.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 имеет значение, как описано выше, и R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3. В конкретном варианте осуществления R5a представляет собой -CN, -SO2CH3 или -CF3. В более конкретном варианте осуществления R5a представляет собой -CN.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, wherein R 3 is as defined above and R 5a is -CN, -SO 2 -C 1-4 alkyl, or -CF 3 . In a particular embodiment, R 5a is -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 . In a more specific embodiment, R 5a is -CN.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 имеет значения как описано выше, и каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила. В конкретном варианте осуществления, каждый R5b независимо выбран из F, -CH3, -CH2CH3 и циклопропила.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, wherein R 3 is as defined above and each R 5b is independently selected from halo, C 1-4 alkyl, and C 3-7 cycloalkyl. In a specific embodiment, each R 5b is independently selected from F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 and cyclopropyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой тетрагидропиранил или окса-спиро[3.5]нонан.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, where R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O. In a specific embodiment, R 3 is tetrahydropyranyl or oxa-spiro[3.5]nonane.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой тетрагидропиранил или окса-спиро[3.5]нонан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. В другом конкретном варианте осуществления R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3, или -CF3, и R5b выбран из F, -CH3, -CH2CH3 и циклопропила.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, where R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b . In a specific embodiment, R 3 is tetrahydropyranyl or oxa-spiro[3.5]nonane, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b . In another specific embodiment, R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b where R 5a is -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 and R 5b is selected from F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 and cyclopropyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, where R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic cycloalkyl. In a particular embodiment, R 3 is cyclohexyl or bicyclo[1.1.1]pentane.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, где R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. В другом конкретном варианте осуществления R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3 или -CF3, и R5b выбран из F, -CH3, -CH2CH3 и циклопропила.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, where R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic cycloalkyl optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b . In a specific embodiment, R 3 is cyclohexyl or bicyclo[1.1.1]pentane, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b . In another specific embodiment, R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b where R 5a is -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 and R 5b is selected from F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 and cyclopropyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул II: In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas II:
где R1, L1, R2, Cy и нижний индекс n имеет значения, как описано ранее.where R 1 , L 1 , R 2 , Cy and subscript n have the meanings as previously described.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, или II, где Cy представляет собой фенил.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, or II, where Cy is phenyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, или II, где Cy представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N. В конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. В более конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. В наиболее конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиридазинил.In one embodiment, the compound of the invention is of formula I or II, wherein Cy is a 5-6 membered heteroaryl containing one, two, or three N atoms. In a specific embodiment, Cy is pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl. In a more specific embodiment, Cy is pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl. In the most specific embodiment, Cy is pyridazinyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I или II, где индекс n равен 1, и R2 имеет значения, как описано ранее. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой F, CN или -CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I or II, where the index n is 1 and R 2 is as described previously. In a particular embodiment, R 2 is F, CN or -CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле I, или II, где индекс n равен 0.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to formula I, or II, where the index n is 0.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует формуле IIIa, IIIb, IIIc или IIId:In one embodiment, a compound of the invention is of formula IIIa, IIIb, IIIc, or IIId:
где L1 и R1 имеют значения, как описано ранее.where L 1 and R 1 have the meanings as previously described.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой простую связь.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 represents a single bond.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -O-In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 is -O-
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -C(=O)-.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 represents -C(=O)-.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -S(O)2-.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 represents -S(O) 2 -.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -NR6a-, и R6a выбран из H и C1-4 алкила. В конкретном варианте осуществления R6a выбран из H и -CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, wherein L 1 is -NR 6a - and R 6a is selected from H and C 1-4 alkyl. In a specific embodiment, R 6a is selected from H and -CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -C(=O)NR6b-, и R6b выбран из H и C1-4 алкила. В конкретном варианте осуществления R6b выбран из H и -CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 is -C(=O)NR 6b - and R 6b is selected from H and C 1-4 alkyl. In a specific embodiment, R 6b is selected from H and -CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -S(O)2NR6c-, и R6c выбран из H, и C1-4 алкила. В конкретном варианте осуществления R6c выбран из H и -CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 is -S(O) 2 NR 6c - and R 6c is selected from H, and C 1-4 alkyl. In a particular embodiment, R 6c is selected from H and -CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где L1 представляет собой -C(=O)NR6dS(O)2-, и R6d выбран из H и C1-4 алкила. В конкретном варианте осуществления R6d выбран из H и -CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where L 1 is -C(=O)NR 6d S(O) 2 - and R 6d is selected from H and C 1-4 alkyl. In a specific embodiment, R 6d is selected from H and -CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой H.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is H.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой C1-6 алкил. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is C 1-6 alkyl. In a particular embodiment, R 1 is -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH, галогеном, C1-4 алкокси, -NR7aR7b, -C(=O)OH-, -C(=O)NR7cR7d, -C(=O)OC1-4 алкилом или 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, и где каждый R7a, R7b, R7c и R7d имеют значения как описано ранее. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3 или -CH2CH2CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним или несколькими независимо выбранными ОН, галогеном, C1-4 алкокси, -NR7aR7b, -C(=O)OH-, -C(=O)NR7cR7d, -C(=O)OC1-4 алкилом, 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, и где каждый R7a, R7b, R7c и R7d имеют значения как описано ранее. В конкретном варианте осуществления, каждый R7a и R7b независимо представляет собой H, или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним -NR10aR10b, где каждый R10a и R10b независимо выбран из H, -CH3 или -CH2CH3. В более конкретном варианте осуществления, каждый R7a и R7b независимо представляет собой H, или -CH3, или -CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним -NR10aR10b, где каждый R10a и R10b независимо выбран из H, -CH3 или -CH2CH3. В другом конкретном варианте осуществления, каждый R7c и R7d независимо представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is C 1-6 alkyl substituted with one or more independently selected OH, halogen, C 1-4 alkoxy, -NR 7a R 7b , -C (=O)OH-, -C(=O)NR 7c R 7d , -C(=O)OC 1-4 alkyl or 4-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N , S and O, and where each R 7a , R 7b , R 7c and R 7d have the meanings as described previously. In a particular embodiment, R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , or -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 each substituted with one or more independently selected OH, halogen, C 1-4 alkoxy, -NR 7a R 7b , -C(=O)OH-, -C(=O)NR 7c R 7d , -C(=O)OC 1-4 alkyl, 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O, and where each R 7a , R 7b , R 7c and R 7d have the meanings as previously described. In a specific embodiment, each R 7a and R 7b is independently H, or C 1-4 alkyl optionally substituted with one -NR 10a R 10b , where each R 10a and R 10b is independently selected from H, -CH 3 or -CH 2CH3 . In a more specific embodiment, each R 7a and R 7b is independently H, or -CH 3 or -CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one -NR 10a R 10b , where each R 10a and R 10b is independently selected from H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 . In another specific embodiment, each R 7c and R 7d is independently H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими OH, F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2-N(CH3)2, -NHCH2CH3, -C(=O)OH-, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)OC1-4 алкилом, диоксанилом, морфолинилом. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3 или -CH2CH2CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним или несколькими OH, F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2-N(CH3)2, -NHCH2CH3, -C(=O)OH-, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)OC1-4 алкилом, диоксанилом, морфолинилом.In another specific embodiment, R 1 is C 1-6 alkyl substituted with one or more OH, F, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -C(=O)OH-, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHCH 3 , -C(=O)NHCH 2 CH 3 , -C (=O)N(CH 3 ) 2 , -C(=O)OC 1-4 alkyl, dioxanil, morpholinyl. In a more specific embodiment, R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , or -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 , each of which is substituted by one or more OH, F, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -C(=O)OH-, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHCH 3 , -C(=O)NHCH 2 CH 3 , -C(=O )N(CH 3 ) 2 , -C(=O)OC 1-4 alkyl, dioxanil, morpholinyl.
В наиболее конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2CH(OH)CH3, -CH2-CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2C(CH3)OH, -CH2-C(=O)NHCH2CH3, -CH2-морфолинил, -CH2-диоксанил или -CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.In the most specific embodiment, R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 CH(OH)CH 3 , -CH 2 -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 CH(CH 3 )OCH 3 , -CH 2 CH 2 C(CH 3 )OH, -CH 2 -C (= O)NHCH 2 CH 3 , -CH 2 -morpholinyl, -CH 2 -dioxanyl, or -CH 2 N(CH 3 )CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой C3-7 циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is C 3-7 cycloalkyl. In a particular embodiment, R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C1-4 алкокси. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, C1-4 алкокси. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, C1-4 алкокси. В другом более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, -OCH3 или -OCH2CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, wherein R 1 is C 3-7 cycloalkyl substituted with one or more independently selected OH or C 1-4 alkoxy. In a specific embodiment, R 1 is C 3-7 cycloalkyl substituted with one, two or three independently selected OH, C 1-4 alkoxy. In a more specific embodiment, R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, each of which is substituted with one, two or three independently selected OH, C 1-4 alkoxy. In another more specific embodiment, R 1 is C 3-7 cycloalkyl substituted with one, two or three independently selected OH, -OCH 3 or -OCH 2 CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, пиперазинил или диоксанил.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O. In a specific embodiment, R 1 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, octadeuteriomorpholin-4-yl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, dioxanyl, [1,4]oxazepanyl, 2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptanyl, 1-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptanyl, octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]octanyl, 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] nonanil, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanyl or 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptanyl. In a more specific embodiment, R 1 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, octadeuteriomorpholin-4-yl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, or dioxanyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический, или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R11. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R11. В наиболее конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, пиперазинил или диоксанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R11.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups. In a specific embodiment, R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted with one, two or three independently selected R 11 groups. In a more specific embodiment, R 1 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, octadeuteriomorpholin-4-yl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, dioxanyl, [1,4]oxazepanyl, 2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]heptanyl, 1-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptanyl, octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]octanyl, 2-oxa-7-aza- spiro[4.4]nonanyl, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanyl, or 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptanyl, each substituted with one, two or three independently selected R 11 groups. In a most specific embodiment, R 1 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, octadeuteriomorpholin-4-yl, tetrahydropyranyl, piperazinyl or dioxanyl, each of which is substituted with one, two or three independently selected R 11 groups.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой OH.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is OH.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой -CN.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is -CN.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой галоген. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой F или ClIn one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted with one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is halogen. In a specific embodiment, R 11 is F or Cl
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой оксо.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is oxo.
, В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой -NR8aR8b, и каждый R8a и R8b имеет значение, как определено ранее. В конкретном варианте осуществления, каждый R8a и R8b независимо представляет собой H или C1-4 алкил. В более конкретном варианте осуществления, каждый R8a и R8b независимо представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3., In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is -NR 8a R 8b and each R 8a and R 8b is as previously defined. In a particular embodiment, each R 8a and R 8b is independently H or C 1-4 alkyl. In a more specific embodiment, each R 8a and R 8b is independently H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой C3-7 циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is C 3-7 cycloalkyl. In a particular embodiment, R 11 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11. где одна или несколько групп R11 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C1-4 алкокси, -NR9aR9b, где каждый R9a и R9b имеет значение, как определено ранее. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой -CH3, -CH2CH3 или -CH2CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C1-4 алкокси, -NR9aR9b, где каждый R9a и R9b имеет значение, как определено ранее. В другом конкретном варианте осуществления R11 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3 или -N(CH3)2. В более конкретном варианте осуществления R11 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 или -CH2CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3 или -N(CH3)2.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups. where one or more R 11 groups is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo, OH, C 1-4 alkoxy, -NR 9a R 9b , where each R 9a and R 9b is as defined previously. In a particular embodiment, R 11 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , or -CH 2 CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one or more independently selected halo, OH, C 1-4 alkoxy, -NR 9a R 9b where each R 9a and R 9b has a meaning as previously defined. In another specific embodiment, R 11 is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected F, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , or -N(CH 3 ) 2 . In a more specific embodiment, R 11 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , or -CH 2 CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one or more independently selected F, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными C1-4 алкокси. В другом конкретном варианте осуществления R11 представляет собой C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2CH2CH3. В более конкретном варианте осуществления R11 представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2CH2CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted with one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is C 1-4 alkoxy optionally substituted with one C 1-4 alkoxy. In a particular embodiment, R 11 is -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , or -OCH 2 CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one or more independently selected C 1-4 alkoxy. In another specific embodiment, R 11 is C 1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selected -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , or -OCH 2 CH 2 CH 3 . In a more specific embodiment, R 11 is -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 or -OCH 2 CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one or more independently selected -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 or -OCH 2 CH 2 CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11. где одна или несколько групп R11 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил или морфолинил.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups. where one or more R 11 groups is a 4-7 membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O. In a particular embodiment, R 11 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl or morpholinyl.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой -C(=O)OC1-4алкил. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой -C(=O)OCH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is -C(=O)OC 1-4 alkyl. In a particular embodiment, R 11 is -C(=O)OCH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению соответствует любой из формул I-IIId, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11, где одна или несколько групп R11 представляет собой -NR8cC(=O)OC1-4алкил, где R8c имеет значение, как определено ранее. В конкретном варианте осуществления R11 представляет собой -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3 или -NHC(=O)OCH2CH3.In one embodiment, the compound of the invention corresponds to any of formulas I-IIId, where R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups, where one or more R 11 groups is -NR 8c C(=O)OC 1-4 alkyl, where R 8c is as previously defined. In a particular embodiment, R 11 is -NHC(=O)OCH 3 , -NCH 3 C(=O)OCH 3 , or -NHC(=O)OCH 2 CH 3 .
В одном варианте осуществления соединение по изобретению выбрано из:In one embodiment, the compound of the invention is selected from:
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-3-этил-5-фтор-бензонитрила,4-{[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-methyl-amino}-3-ethyl-5-fluoro- benzonitrile,
5-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила5-{[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-methyl-amino}-4-methyl-pyridin-2- carbonitrile
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-циклогексанкарбонитрила,4-{[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-methyl-amino}-cyclohexanecarbonitrile,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(3,3-диметил-тетрагидропиран-4-ил)-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-(3,3-dimethyl-tetrahydropyran-4-yl)-3,N5-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7- diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5,3-диметил-N5-[(1S)-1,2,2-триметилпропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5,3-dimethyl-N5-[(1S)-1,2,2-trimethylpropyl]imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-циклогексанкарбонитрила,(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-methyl-amino }-cyclohexanecarbonitrile,
4-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрила,4-{[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-methyl-amino}-3-cyclopropyl-5-fluoro- benzonitrile,
5-{[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-амино}-4-этил-пиридин-2-карбонитрила,5-{[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-methyl-amino}-4-ethyl-pyridin-2- carbonitrile,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N5,3-диметил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-N5,3-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-((3R,4S)-3-метил-тетрагидропиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-3,N5-dimethyl-N5-((3R,4S)-3-methyl-tetrahydropyran-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine- 5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-бицикло[1.1.1]пент-1-ил-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-bicyclo[1.1.1]pent-1-yl-3,N5-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-(3-метил-тетрагидропиран-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-3,N5-dimethyl-N5-(3-methyl-tetrahydropyran-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3,N5-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)-3,N5-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7- diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3,N5-диметил-N5-(5-окса-спиро[3.5]нон-8-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-3,N5-dimethyl-N5-(5-oxa-spiro[3.5]non-8-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5, 7-diamine,
5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-N-(5-метилсульфонил-2-пиридил)имидазо[4,5-b]пиридин-7-амина,5-(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoro-ethoxy)-3-methyl-N-(5-methylsulfonyl-2-pyridyl)imidazo[4,5-b]pyridine-7-amine,
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота этиламида,6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridazine-3-carboxylic acid of ethylamide,
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-N-(2-гидрокси-пропил)-никотинамида,6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-N-(2-hydroxy-propyl )-nicotinamide,
6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амида,6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridazine-3-carboxylic acid (2 -hydroxy-propyl)-amide,
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота этиламида,5-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridine-2-carboxylic acid of ethylamide,
2-{4-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-фенил}-N-этил-ацетамида,2-{4-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-phenyl}-N- ethyl acetate,
4-метил-5-{3-метил-7-[6-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-{3-methyl-7-[6-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-3-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-pyridine- 2-carbonitrile,
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота метиламида,5-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridine-2-carboxylic acid of methylamide,
5-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амида,5-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridine-2-carboxylic acid (2 -hydroxy-propyl)-amide,
5-{7-[6-(2-Метокси-этиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(2-Methoxy-ethylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine- 2-carbonitrile,
5-{7-[6-(3-Метокси-пропиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(3-Methoxy-propylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine- 2-carbonitrile,
5-{7-[6-(3-гидрокси-3-метил-бутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(3-Hydroxy-3-methyl-butylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4- methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-{7-[6-(3-гидрокси-пропиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridin- 2-carbonitrile,
5-(7-{6-[([1,4]Диоксан-2-илметил)-амино]-пиримидин-4-иламино}-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-(7-{6-[([1,4]Dioxan-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5- yloxy)-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-{7-[6-(3-Метокси-циклобутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(3-Methoxy-cyclobutylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine- 2-carbonitrile,
5-{7-[6-(3-Метокси-бутиламино)-пиримидин-4-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(3-Methoxy-butylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine- 2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-ylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy]-pyridin-2- carbonitrile,
4-метил-5-{3-метил-7-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-{3-methyl-7-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy }-pyridine-2-carbonitrile,
5-{7-[6-(3-Диметиламинометил-азетидин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(3-Dimethylaminomethyl-azetidin-1-yl)-pyridazin-3-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4- methyl-pyridine-2-carbonitrile,
(±)-4-метил-5-{3-метил-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-триметил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,(±)-4-methyl-5-{3-methyl-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-trimethyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-ylamino]-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-(3-метил-7-{6-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1--ил]-пиридазин-3-иламино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-(3-methyl-7-{6-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-piperazin-1--yl]-pyridazin-3-ylamino}-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-5-yloxy)-pyridine-2-carbonitrile,
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridazin-3-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5 -b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-{3-метил-7-[6-((S)-2-метил-морфолин-4-ил)-пиридазин-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-{3-methyl-7-[6-((S)-2-methyl-morpholin-4-yl)-pyridazin-3-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine -5-yloxy}-pyridine-2-carbonitrile,
5-{7-[6-(4-Циано-пиперидин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[6-(4-Cyano-piperidin-1-yl)-pyridazin-3-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-4- methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-пропан-2-илпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(4-cyclobutylpiperazin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2 - carbonitrile,
5-[7-[[5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(4-cyclopropylpiperazin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2 - carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-морфолин-4-илпиридин-2-ил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[(5-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin- 2-carbonitrile,
4-метил-5-[7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[7-[[5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-(trideuteriomethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[(6-Aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridin-2-carbonitrile,
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-бензолсульфонамида,4-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-ethyl-benzenesulfonamide,
N4-[5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-этокси)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]пиримидин-4,6-диамина,N4-[5-(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoro-ethoxy)-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]pyrimidin-4,6-diamine,
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[[7-[(6-Aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]amino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[4-(аминометил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил формиатной соли,5-[7-[4-(aminomethyl)anilino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile formate salt,
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-метилсульфонил-2-пиридил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[(5-methylsulfonyl-2-pyridyl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-(4-метилсульфониланилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-(4-methylsulfonylanilino)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-бензамида,4-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N-dimethyl- benzamide,
4-метил-5-[3-метил-7-(4-морфолиносульфониланилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-(4-morpholinosulfonylanilino)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-4-метил-пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-ethyl-4- methyl pyridine-3-carboxamide,
3-метил-N7-(5-метилсульфонил-2-пиридил)-N5-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,3-methyl-N7-(5-methylsulfonyl-2-pyridyl)-N5-[2-methyl-1-(trifluoromethyl)propyl]imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
4-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-бензамида,4-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N-dimethyl- benzamide,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N-dimethyl- pyridine-3-carboxamide,
5-[7-[4-(дифторметилсульфонил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[4-(difluoromethylsulfonyl)anilino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-(4-циклопропилсульфониланилино)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-(4-cyclopropylsulfonylanilino)-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[(1,1-диметил-3-оксо-изоиндолин-5-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[(1,1-dimethyl-3-oxo-isoindolin-5-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl- pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[4-(3-метоксипропилсульфонил)анилино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[4-(3-methoxypropylsulfonyl)anilino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
N4-[5-(1-циклопропилэтокси)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]пиримидин-4,6-диамина,N4-[5-(1-cyclopropylethoxy)-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]pyrimidin-4,6-diamine,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридазин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N-dimethyl- pyridazine-3-carboxamide,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N-dimethyl- pyridine-3-carboxamide,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(морфолин-4-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(morpholine-4-carbonyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2 - carbonitrile,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N-диметил-пиридазин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N-dimethyl- pyridazine-3-carboxamide,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N, N,2-триметил-пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N, N,2- trimethyl-pyridine-3-carboxamide,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-2-метил-пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-ethyl-2- methyl pyridine-3-carboxamide,
5-[7-[[5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил формиатная соль,5-[7-[[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2-carbonitrile formate salt,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрил формиатная соль,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin-2- carbonitrile formate salt,
5-[7-[[5-[[2-(диметиламино)этил-метиламино]метил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил формиатная соль,5-[7-[[5-[[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]methyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methylpyridine-2-carbonitrile formate salt,
5-[7-[(5-метоксипиридин-2-ил)амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[(5-methoxypyridin-2-yl)amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(1-метилпиперидин-4-ил)оксипиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin- 2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(оксан-4-ил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(oxan-4-yl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin-2- carbonitrile,
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-циклопропил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[[7-[(6-aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-cyclopropyl-amino]-4-methyl-pyridin-2 - carbonitrile,
5-[7-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)анилино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)anilino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(1-метилазетидин-3-ил)оксипиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(1-methylazetidin-3-yl)oxypyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin- 2-carbonitrile,
5-[[5-[(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-этил-пиридин-2-карбоксамида,5-[[5-[(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-ethyl-pyridine- 2-carboxamide,
N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-N7-(5-метилсульфонил-2-пиридил)имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N5-(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)-3-methyl-N7-(5-methylsulfonyl-2-pyridyl)imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-N5-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-3-methyl-N5-[2-methyl-1-(trifluoromethyl)propyl]imidazo[4,5-b]pyridin-5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклобутилэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-(1-cyclobutylethyl)-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(циклопропилметил)-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
5-[7-[[5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(3-Hydroxyazetidine-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl- pyridine-2-carbonitrile,
N, N-диметил-6-[[3-метил-5-[[(1R)-2-метил-1-(трифторметил)пропил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбоксамида,N,N-dimethyl-6-[[3-methyl-5-[[(1R)-2-methyl-1-(trifluoromethyl)propyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino ]pyridine-3-carboxamide,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-N5-[(1R)-2-метил-1-(трифторметил)пропил]имидазо[4,5-b]пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-3-methyl-N5-[(1R)-2-methyl-1-(trifluoromethyl)propyl]imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(2-диметиламиноэтил)пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-(2-dimethylaminoethyl )pyridine-3-carboxamide,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(3-метоксипропил)пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-(3-methoxypropyl )pyridine-3-carboxamide,
6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(3-гидроксипропил)пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-(3-hydroxypropyl )pyridine-3-carboxamide,
5-[7-[[5-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)azetidine-1-carbonyl]-2-pyridyl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridine -5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(3-Methoxyazetidine-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl- pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3-(methoxymethyl)azetidine-1-carbonyl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine -2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(морфолин-4-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(morpholine-4-carbonyl)pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin-2- carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-(4-морфолиноанилино)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-(4-morpholinoanilino)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)азетидин-1-карбонил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)azetidine-1-carbonyl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b] pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy- 4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(3-циклопропил-3-гидрокси-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-azetidine-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(8-окса-3-азаспиро[4.4]нонан-3-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(8-oxa-3-azaspiro[4.4]nonane-3-carbonyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine -5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-(3-hydroxyazetidin-1-carbonyl)pyridazin-3-yl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl -pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-(3-Methoxyazetidin-1-carbonyl)pyridazin-3-yl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl -pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[3-(метоксиметил)азетидин-1-карбонил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[3-(methoxymethyl)azetidine-1-carbonyl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy- 4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carbonyl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(3-Hydroxy-3-methyl-azetidine-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(3-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(3-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carbonyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine -5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(3-Метокси-3-метил-азетидин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(3-Methoxy-3-methyl-azetidine-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
трет-бутил 1-[6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]азетидин-3-карбоксилата,tert-Butyl 1-[6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]pyridine -3-carbonyl]azetidine-3-carboxylate,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5-b ]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(4-hydroxypiperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2 - carbonitrile,
5-[7-[[5-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(4-Methoxypiperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2 - carbonitrile,
5-[7-[[5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4- methylpyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methylpyridine-2-carbonitrile,
4-{6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-3-карбонил}-пиперазин-1-карбоновая кислота трет-бутиловый эфир,4-{6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridine-3-carbonyl }-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
(1-{6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридин-3-карбонил}-пирролидин-3-ил)-метил-карбаминовая кислота трет-бутилового эфира,(1-{6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridin-3- carbonyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octane-7-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b] pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3-[(dimethylamino)methyl]azetidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy -4-methylpyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b] pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[3,3-бис(гидроксиметил)азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3,3-bis(hydroxymethyl)azetidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy -4-methylpyridine-2-carbonitrile,
6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилпиридин-3-карбоксамида,6-[[5-(6-Cyano-4-methylpyridin-3-yl)oxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-(2-hydroxyethyl)-N- methylpyridine-3-carboxamide,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(3-пропан-2-илоксиазетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(3-propan-2-yloxyazetidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(4-Hydroxy-4-methylpiperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methylpyridine-2-carbonitrile,
6-[[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-N-[рац-(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]пиридин-3-карбоксамида,6-[[5-(6-Cyano-4-methylpyridin-3-yl)oxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-N-[rac-(1R,3R) -3-hydroxycyclopentyl]pyridine-3-carboxamide,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4, 5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3,4-dihydroxypiperidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(3R,4R)-3-фтор-4-метоксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-fluoro-4-methoxypyrrolidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4, 5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4- methylpyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[(2S)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[(2R)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3R)-3-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[(3R)-3-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3S)-3-метилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[(3S)-3-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[rac-(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[рац-(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[rac-(2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin- 2-carbonitrile,
3,5-дифтор-4-[3-метил-7-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксибензонитрила,3,5-difluoro-4-[3-methyl-7-[[5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxybenzonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(1R,4R)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]pyridazin-3-yl] amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-{7-[5-((3R,4R)-3-Диметиламино-4-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[5-((3R,4R)-3-Dimethylamino-4-hydroxy-pyrrolidine-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b ]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-{7-[5-((3S,4S)-3-гидрокси-4-морфолин-4-ил-пирролидин-1-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-{7-[5-((3S,4S)-3-hydroxy-4-morpholin-4-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridine-2-ylamino]-3-methyl-3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-5-yloxy}-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[2-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[2-(trifluoromethyl)morpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl ]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(2-циклопропилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(2-cyclopropylmorpholin-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2 - carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[(3R)-3-пропан-2-илморфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[(3R)-3-propan-2-ylmorpholin-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b] pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(3-циклопропилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(3-cyclopropylmorpholin-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridin-2 - carbonitrile,
4-[6-[[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]морфолин-2-карбонитрила,4-[6-[[5-(6-cyano-4-methylpyridin-3-yl)oxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]pyridine-3-carbonyl]morpholin- 2-carbonitrile,
4-метил-5-{3-метил-7-[5-((3aS,6aS)-1-метил-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-{3-methyl-7-[5-((3aS,6aS)-1-methyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole-5-carbonyl)-pyridine-2-ylamino] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy}-pyridine-2-carbonitrile,
4-[6-[[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридин-3-карбонил]морфолин-3-карбонитрила,4-[6-[[5-(6-cyano-4-methylpyridin-3-yl)oxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]pyridine-3-carbonyl]morpholin- 3-carbonitrile,
5-[7-[[6-[(2R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[(2R)-2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериоморфолин-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriomorpholin-4-yl)pyridazin-3-yl]amino]imidazo[ 4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[(2S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[(2S)-2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl ]hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(1,4-оксазепан-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(1,4-oxazepan-4-yl)pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl] oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl ]hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4- methylpyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-[6-[[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)окси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]пиридазин-3-ил]морфолин-2-карбонитрила,4-[6-[[5-(6-cyano-4-methylpyridin-3-yl)oxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]pyridazin-3-yl]morpholin- 2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5- yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2R)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(2R)-2-propan-2-ylmorpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b] pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyridazin-3-yl]amino] imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридазин-3-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[6-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)pyridazin-3-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine -2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[рац-(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[rac-(2R,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[6-[(2S)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиридазин-3-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(2S)-2-propan-2-ylmorpholin-4-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b] pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(piperazin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridin-2- carbonitrile,
N7-(6-аминопиримидин-4-ил)-N5-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-3-метил-имидазо[4,5-b] пиридин-5,7-диамина,N7-(6-aminopyrimidin-4-yl)-N5-(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine,
4-метил-5-[3-метил-7-[(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[(5-piperazin-1-yl-2-pyridyl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile ,
5-[7-[[5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4- methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4 -methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[2-метоксиэтил(метил)амино]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl- pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidyl]-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4- methyl-pyridine-2-carbonitrile,
5-[7-[[5-(диметиламино)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[7-[[5-(dimethylamino)-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[1-(2-morpholinoethyl)pyrazol-4-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridin-2- carbonitrile,
5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила,5-[[7-[(6-aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(2-hydroxypropyl)amino]-4-methyl- pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-метил-пиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила,4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-4-methyl-piperazine-1-carbonyl)-2-pyridyl ]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile,
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-(2,2,6,6-тетрадейтерио-4-метил-пиперазин-1-карбонил)-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила, и4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(2,2,6,6-tetradeuterio-4-methyl-piperazine-1-carbonyl)-2-pyridyl]amino]imidazo[4,5 -b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile, and
4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]-2-пиридил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-пиридин-2-карбонитрила.4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-4-(trideuteriomethyl)piperazine-1-carbonyl]-2- pyridyl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-pyridine-2-carbonitrile.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил.In one embodiment, the compound of the invention is 4-ethyl-5-{3-methyl-7-[5-(morpholine-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-5-yloxy}-pyridine-2-carbonitrile.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению не представляет собой 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрил.In another embodiment, the compound of the invention is not 4-ethyl-5-{3-methyl-7-[5-(morpholine-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b ]pyridin-5-yloxy}-pyridine-2-carbonitrile.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой 4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрил.In one embodiment, the compound of the invention is 4-methyl-5-[3-methyl-7-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-ylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine- 5-yloxy]-pyridine-2-carbonitrile.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению не представляет собой 4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрил.In another embodiment, the compound of the invention is not 4-methyl-5-[3-methyl-7-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-ylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine -5-yloxy]-pyridine-2-carbonitrile.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A:In one embodiment, the present invention relates to a compound for obtaining compounds of formula A:
гдеwhere
R5a представляет собой -CN, -SO2C1-4 алкилом или -CF3;R 5a is -CN, -SO 2 C 1-4 alkyl or -CF 3 ;
R5b выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила.R 5b is selected from halo, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A, где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3 или -CF3. В конкретном варианте осуществления R5a представляет собой -CN.In an additional embodiment, the present invention relates to a compound for obtaining compounds of formula A, where R 5a represents -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 . In a particular embodiment, R 5a is -CN.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A, где R5b выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила. В конкретном варианте осуществления R5b представляет собой F, -CH3, -CH2CH3 или циклопропил. В более конкретном варианте осуществления R5b представляет собой -CH3.In a further embodiment, the present invention relates to a compound for preparing compounds of formula A, wherein R 5b is selected from halo, C 1-4 alkyl, and C 3-7 cycloalkyl. In a particular embodiment, R 5b is F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 or cyclopropyl. In a more specific embodiment, R 5b is -CH 3 .
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для получения соединений формулы A, где R5a представляет собой -CN и R5b представляет собой -CH3.In one embodiment, the present invention relates to a compound for obtaining compounds of formula A, where R 5a represents -CN and R 5b represents -CH 3 .
В одном варианте осуществления соединения по изобретению представлены в природной изотопной форме.In one embodiment, the compounds of the invention are in their naturally occurring isotopic form.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению представлены в неприродном варианте изотопной формы. В конкретном варианте осуществления неприродный вариант изотопной формы представляет собой форму, в которую включен дейтерий (т.е. 2H или D), где водород определен в химической структуре в одном или нескольких атомах соединения по изобретению. В одном варианте осуществления атомы соединений по изобретению находятся в изотопной форме, которая не радиоактивна. В одном варианте осуществления один или несколько атомов соединений по изобретению находятся в изотопной форме, которая является радиоактивной. Подходящие радиоактивные изотопы являются стабильными изотопами. Соответственно неприродный вариант изотопной формы представляет собой фармацевтически приемлемую форму.In one embodiment, the compounds of the invention are in a non-natural isotopic form. In a particular embodiment, the non-natural isotopic form is one in which deuterium (ie 2 H or D) is included, where hydrogen is defined in the chemical structure at one or more atoms of the compound of the invention. In one embodiment, the atoms of the compounds of the invention are in an isotopic form that is not radioactive. In one embodiment, one or more atoms of the compounds of the invention are in an isotopic form that is radioactive. Suitable radioactive isotopes are stable isotopes. Accordingly, the non-natural isotopic form is a pharmaceutically acceptable form.
В одном варианте осуществления предоставлено соединение по изобретению, в котором один атом соединения находится в неприродном варианте изотопной формы. В другом варианте осуществления предоставлено соединение по изобретению, в котором два или более атомов находятся в неприродном варианте изотопной формы.In one embodiment, a compound of the invention is provided wherein one atom of the compound is in a non-naturally occurring isotopic form. In another embodiment, a compound of the invention is provided wherein two or more atoms are in a non-natural isotopic form.
Неприродные варианты изотопных форм, как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, описанными здесь, например, способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах, для получения природных изотопных форм. Таким образом, неприродные варианты изотопных форм могут быть получены с использованием подходящих изотопно-вариантных (или меченых) реагентов вместо обычных реагентов, используемых в примерах.Non-natural variants of isotopic forms, as a rule, can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, or by the methods described here, for example, by methods similar to those described in the attached examples, to obtain natural isotopic forms. Thus, non-natural variants of isotopic forms can be obtained using appropriate isotopically variant (or labeled) reagents instead of the usual reagents used in the examples.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению не является изотопным вариантом.In one embodiment, the compound of the invention is not an isotopic variant.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления присутствует в виде свободного основания. In one aspect, the compound of the invention according to any of the embodiments described herein is present as the free base.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления представляет собой фармацевтически приемлемую соль.In one aspect, a compound of the invention according to any of the embodiments described herein is a pharmaceutically acceptable salt.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления представляет собой сольват соединения.In one aspect, a compound of the invention according to any of the embodiments described herein is a solvate of the compound.
В одном аспекте соединение по изобретению в соответствии с любым из описанных в настоящем документе вариантов осуществления представляет собой сольват фармацевтически приемлемой соли соединения.In one aspect, a compound of the invention according to any of the embodiments described herein is a solvate of a pharmaceutically acceptable salt of the compound.
Несмотря на то, что указанные для каждого варианта осуществления группы в основном отдельно перечислены выше, соединение по изобретению включает соединение, в котором несколько или каждый вариант в приведенной выше формуле, а также других присутствующих здесь формулах выбран из одного или большего количества специфических членов или групп, соответственно указанных, для каждой переменной. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем все комбинации таких вариантов осуществления.While the groups specifically listed above for each embodiment are generally listed above, a compound of the invention includes a compound wherein any or all of the variants in the above formula, as well as other formulas present herein, are selected from one or more specific members or groups. , respectively specified, for each variable. Thus, the present invention is intended to include within its scope all combinations of such embodiments.
Несмотря на то, что указанные для каждого варианта осуществления группы в основном отдельно перечислены выше, соединение по изобретению может представлять собой соединение, для которого одна или несколько переменных (например, группы R) выбраны из одного или нескольких вариантов осуществления в соответствии с любой формулой(ами), указанной выше. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем все комбинации переменных любого из раскрытых вариантов осуществления.While the groups listed for each embodiment are generally listed above separately, a compound of the invention may be a compound for which one or more variables (e.g., R groups) are selected from one or more embodiments according to any formula ( ami) above. Thus, the present invention is intended to include within its scope all combinations of variables of any of the disclosed embodiments.
Альтернативно, исключение одной или нескольких указанных переменных из группы или варианта осуществления или их комбинаций также предусмотрено настоящим изобретением. Alternatively, the exclusion of one or more of these variables from a group or embodiment, or combinations thereof, is also contemplated by the present invention.
В определенных аспектах настоящее изобретение предоставляет пролекарства и производные соединений в соответствии с формулами выше. Пролекарства представляют собой производные соединений по изобретению, которые имеют метаболически расщепляемые группы и превращаются при сольволизе или в физиологических условиях в соединения по изобретению, которые являются фармацевтически активными, in vivo. Такие примеры включают, но не ограничиваются ими, производные холинового эфира и тому подобное, сложные эфиры N-алкилморфолина и тому подобное.In certain aspects, the present invention provides prodrugs and derivatives of the compounds according to the formulas above. Prodrugs are derivatives of the compounds of the invention which have metabolically cleavable groups and are converted by solvolysis or under physiological conditions into the compounds of the invention which are pharmaceutically active in vivo. Such examples include, but are not limited to, choline ester derivatives and the like, N-alkylmorpholine esters and the like.
Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью в обеих формах, в виде кислоты и производных кислоты, но кислоточувствительная форма часто предлагает преимущества растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (Bundgard, H, 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые взаимодействием исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые взаимодействием исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот, или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить пролекарства типа двойного сложного эфира, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Особенно полезными являются сложные эфиры C1-C8алкила, C2-C8 алкенила, арила, C7-C12 замещенного арила, и C7-C12 арилалкила соединений по изобретению.Other derivatives of the compounds of the present invention are active in both acid and acid derivative forms, but the acid sensitive form often offers the advantage of solubility, tissue compatibility, or sustained release in the mammalian body (Bundgard, H, 1985). Prodrugs include acid derivatives well known to those skilled in the art, such as, for example, esters obtained by reacting the parent acid with a suitable alcohol, or amides obtained by reacting the parent acid compound with a substituted or unsubstituted amine, or acid anhydrides, or mixed anhydrides. Simple aliphatic or aromatic esters, amides and anhydrides derived from acidic groups, which can be included in the compounds of this invention, are the preferred prodrugs. In some cases, it is desirable to form prodrugs of the double ester type, such as (acyloxy)alkyl esters or ((alkoxycarbonyl)oxy)alkyl esters. Particularly useful are C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, aryl, C 7 -C 12 substituted aryl, and C 7 -C 12 arylalkyl esters of the compounds of the invention.
Заявлено:Declared:
1). Соединение по формуле (I): one). Compound according to formula (I):
гдеwhere
Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N;Cy is phenyl or 5-6 membered heteroaryl containing one, two or three N atoms;
L1 представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)2-, -NR6a-, -C(=O)NR6b-, -S(O)2NR6c- или -C(=O)NR6dS(O)2-;L 1 is a single bond, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O) 2 -, -NR 6a -, -C(=O)NR 6b - , -S(O) 2 NR 6c - or -C(=O)NR 6d S(O) 2 -;
R1 представляет собой:R 1 is:
- H,-H,
- C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными - C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected
OH, Oh,
галогеном, halogen
C1-4 алкокси,C 1-4 alkoxy,
-NR7aR7b, -NR 7a R 7b ,
-C(=O)OH-, -C(=O)OH-,
-C(=O)NR7cR7d, -C(=O)NR 7c R 7d ,
-C(=O)OC1-4 алкилом или -C(=O)OC 1-4 alkyl or
4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O;4-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O;
- C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими OH, C1-4 алкокси, или- C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more OH, C 1-4 alkoxy, or
- 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11;- 4-9-membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O; where heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more independently selected R 11 groups;
каждый R11 независимо представляет собой:each R 11 is independently:
- OH,-OH,
- CN,- CN,
- галоген,- halogen,
- оксо,- oxo,
- -NR8aR8b,- -NR 8a R 8b ,
- C3-7 циклоалкил,- C 3-7 cycloalkyl,
- C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеноми, OH, C1-4 алкокси, -NR9aR9b, - C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo, OH, C 1-4 alkoxy, -NR 9a R 9b ,
- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси,- C 1-4 alkoxy, optionally substituted with one C 1-4 alkoxy,
- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,- 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O,
- -C(=O)OC1-4алкил или - -C(=O)OC 1-4 alkyl or
- -NR8cC(=O)OC1-4алкил;- -NR 8c C(=O)OC 1-4 alkyl;
R2 представляет собой R 2 is
- галоген, - halogen,
- CN, или- CN, or
- C1-4 алкил;- C 1-4 alkyl;
индекс n равен 0 или 1;index n is 0 or 1;
L2 представляет собой O или -NR4-,L 2 is O or -NR 4 -,
R3 представляет собой R 3 is
- C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными - C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected
галогеном, илиhalogen, or
C3-7 циклоалкилом,C 3-7 cycloalkyl,
- Фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, - Phenyl substituted with one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups,
- 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b,- 6-membered heteroaryl containing one or two N atoms, substituted by one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups,
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, или - 4-10-membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b , or
- 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b;- 4-10-membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic cycloalkyl optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b ;
R4 представляет собой R 4 is
- H,-H,
- C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C1-4 алкокси, или- C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected OH or C 1-4 alkoxy, or
- C3-7 циклоалкил;- C 3-7 cycloalkyl;
R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3;R 5a is -CN, -SO 2 -C 1-4 alkyl or -CF 3 ;
каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила;each R 5b is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl;
каждый R7a и R7b независимо выбран изeach R 7a and R 7b is independently selected from
- H, и- H, and
- C1-4 алкила, необязательно замещенного одним -NR10aR10b; и- C 1-4 alkyl, optionally substituted with one -NR 10a R 10b ; and
каждый R6a, R6b, R6c, R6d, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R10a, и R10b независимо выбран изeach R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 7c , R 7d , R 8a , R 8b , R 8c , R 9a , R 9b , R 10a , and R 10b is independently selected from
H и C1-4 алкила; H and C 1-4 alkyl;
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват или сольват его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где L2 представляет собой -NR4.2). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein L 2 is -NR 4 .
3). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 2, где R4 представляет собой H. 3). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein R4 is H.
4). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 2, где R4 представляет собой -CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CHOH-CH3, -CH2-CH2-CH2-OCH3 или циклопропил.four). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to paragraph 2, where R 4 represents -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CHOH-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 - OCH 3 or cyclopropyl.
5). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где L2 представляет собой O.5). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein L 2 is O.
6). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой C16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C3-7 циклоалкилом. 6). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is C 16 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo or C 3-7 cycloalkyl.
7). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном или C3-7 циклоалкилом.7). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to paragraph 1, where R 3 represents -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 , -CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 , each of which is optionally substituted with one or more independently selected halogen or C 3-7 cycloalkyl.
8). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо F, циклопропилом или циклобутилом. eight). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently F, cyclopropyl, or cyclobutyl.
9). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 выбран из:9). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is selected from:
и and
10). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b. ten). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is phenyl substituted with one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups.
11). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный одной группой R5a и двумя независимо выбранными группами R5b.eleven). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is phenyl substituted with one R 5a group and two independently selected R 5b groups.
12). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b. 12). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is a 6-membered heteroaryl substituted with one R 5a group and one or two independently selected R 5b groups.
13). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой пиридинил или пиридазинил, каждый из которых замещен одной группой R5a и одной группой R5b.13). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is pyridinyl or pyridazinyl, each of which is substituted with one R 5a group and one R 5b group.
14). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собойfourteen). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is
или . or .
15). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-14, где R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3. fifteen). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-14, where R 5a represents -CN, -SO 2 -C 1-4 alkyl or -CF 3 .
16). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-14, где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3, или -CF3. 16). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-14, wherein R 5a is -CN, -SO 2 CH 3 , or -CF 3 .
17). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-14, где R5a представляет собой -CN.17). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-14, wherein R 5a is -CN.
18). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-17, где R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила. eighteen). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-17, wherein R 5b is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl, and C 3-7 cycloalkyl.
19). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-17, где R5b независимо выбран из F, -CH3, -CH2CH3 и циклопропила.19). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-17, wherein R 5b is independently selected from F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 and cyclopropyl.
20). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b.twenty). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms independently selected from N, S and O, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b .
21). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R3 представляет собой тетрагидропиранил или окса-спиро[3.5]нонан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. 21). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is tetrahydropyranyl or oxa-spiro[3.5]nonane, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b .
22). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9, 20 или 21, где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3 или -CF3.22). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1-9, 20 or 21, wherein R 5a is -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 .
23). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9, 20, 21 или 22, где R5b выбран из F, -CH3, -CH2CH3 и циклопропила.23). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to paragraph 1-9, 20, 21 or 22, where R 5b is selected from F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 and cyclopropyl.
24). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 20, где R3 представляет собой 4-10-членный моноциклический или конденсированный, мостиковый или спиробициклический циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. 24). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 20, wherein R 3 is a 4-10 membered monocyclic or fused, bridged or spirobicyclic cycloalkyl optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b .
25). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 24, где R3 представляет собой циклогексил или бицикло[1.1.1]пентан, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b. 25). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 24, wherein R 3 is cyclohexyl or bicyclo[1.1.1]pentane, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from R 5a and R 5b .
26). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9, 24 или 25, где где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3 или -CF3.26). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to paragraph 1-9, 24 or 25, where where R 5a represents -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 .
27). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1-9 или 24-26, где где R5b выбран из F, -CH3, -CH2CH3 и циклопропила.27). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1-9 or 24-26 wherein R 5b is selected from F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 and cyclopropyl.
28). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует формуле II: 28). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound corresponds to formula II:
29). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой фенил.29). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-28, wherein Cy is phenyl.
30). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома N.thirty). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-28, wherein Cy is a 5-6 membered heteroaryl containing one, two or three N atoms.
31). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. 31). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-28, wherein Cy is pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.
32). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. 32). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-28, wherein Cy is pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.
33). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-28, где Cy представляет собой пиридазинил.33). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-28, wherein Cy is pyridazinyl.
34). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-33, где индекс n равен 1. 34). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-33, wherein the index n is 1.
35). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-34, где R2 представляет собой F, CN или -CH3.35). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-34, where R 2 represents F, CN or -CH 3 .
36). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-33, где индекс n равен 0.36). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-33, wherein the index n is 0.
37). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует формуле IIIa, IIIb, IIIc, или IIId:37). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound is of formula IIIa, IIIb, IIIc, or IIId:
38). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой простую связь.38). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-37, wherein L 1 is a single bond.
39). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -O-39). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-37, wherein L 1 is -O-
40). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -C(=O)-.40). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, where L 1 represents -C(=O)-.
41). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -S(O)2-.41). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, where L 1 represents -S(O) 2 -.
42). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -NR6a-.42). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-37, wherein L 1 is -NR 6a -.
43). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 42, где R6a представляет собой H или C1-4 алкил. 43). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 42, wherein R 6a is H or C 1-4 alkyl.
44). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 42, где R6a представляет собой H или -CH3.44). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 42, where R 6a represents H or -CH 3 .
45). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -C(=O)NR6b-.45). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, where L 1 represents -C(=O)NR 6b -.
46). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 45, где R6b представляет собой H или C1-4 алкил. 46). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 45, wherein R 6b is H or C 1-4 alkyl.
47). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 45, где R6b представляет собой H или -CH3.47). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 45, where R 6b represents H or -CH 3 .
48). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -S(O)2NR6c-.48). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, where L 1 represents -S(O) 2 NR 6c -.
49). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 48, где R6c представляет собой H или C1-4 алкил.49). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 48, wherein R 6c is H or C 1-4 alkyl.
50). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 48, где R6c представляет собой H или -CH3.fifty). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 48, where R 6c represents H or -CH 3 .
51). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где L1 представляет собой -C(=O)NR6dS(O)2-.51). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, where L 1 represents -C(=O)NR 6d S(O) 2 -.
52). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 51, где R6d представляет собой H или C1-4 алкил. 52). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 51, wherein R 6d is H or C 1-4 alkyl.
53). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 51, где R6d представляет собой H или -CH3.53). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 51, where R 6d represents H or -CH 3 .
54). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-53, где R1 представляет собой H.54). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-53, wherein R 1 is H.
55). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C1-6 алкил.55). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, wherein R 1 is C 1-6 alkyl.
56). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 55, где R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3.56). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 55, where R 1 represents -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
57). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH, галогеном, C1-4 алкокси, -NR7aR7b, -C(=O)OH-, -C(=O)NR7cR7d, -C(=O)OC1-4 алкилом или 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O,57). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is C 1-6 alkyl substituted with one or more independently selected OH, halogen, C 1-4 alkoxy, -NR 7a R 7b , -C( =O)OH-, -C(=O)NR 7c R 7d , -C(=O)OC 1-4 alkyl or 4-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O
58). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57, где R1 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3 или -CH2CH2CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним или несколькими независимо выбранными OH, галогеном, C1-4 алкокси,-NR7aR7b, -C(=O)OH-, -C(=O)NR7cR7d, -C(=O)OC1-4 алкилом, 4-8-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, содержащим один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O.58). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57, where R 1 represents -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 )2, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 or -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 each substituted with one or more independently selected OH, halogen, C 1-4 alkoxy, -NR 7a R 7b , -C(=O)OH-, - C(=O)NR 7c R 7d , -C(=O)OC 1-4 alkyl, 4-8 membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O.
59). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7a представляет собой H, или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним -NR10aR10b.59). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7a is H, or C 1-4 alkyl optionally substituted with one -NR 10a R 10b .
60). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7a представляет собой H.60). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7a is H.
61). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 59, где R7a представляет собой -CH3 или -CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним -NR10aR10b.61). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 59, wherein R 7a is -CH 3 or -CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one -NR 10a R 10b .
62). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 61, где каждый R10a и R10b независимо выбран из H, -CH3 или -CH2CH3.62). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 61, where each R 10a and R 10b is independently selected from H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
63). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7b представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним -NR10aR10b.63). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7b is H or C 1-4 alkyl optionally substituted with one -NR 10a R 10b .
64). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7b представляет собой H.64). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7b is H.
65). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 63, где R7b представляет собой -CH3 или -CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним -NR10aR10b.65). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 63, wherein R 7b is -CH 3 or -CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one -NR 10a R 10b .
66). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 65, где каждый R10a и R10b независимо выбран из H, -CH3 или -CH2CH3.66). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 65, where each R 10a and R 10b is independently selected from H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
67). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7c представляет собой H.67). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7c is H.
68). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7c представляет собой -CH3 или -CH2CH3.68). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7c is -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
69). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7d представляет собой H.69). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, wherein R 7d is H.
70). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 57 или 58, где R7d представляет собой -CH3, или -CH2CH3.70). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 57 or 58, where R 7d represents -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
71). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими OH, F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2-N(CH3)2, -NHCH2CH3, -C(=O)OH-, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)OC1-4 алкилом, диоксанилом или морфолинилом. 71). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, wherein R 1 is C 1-6 alkyl substituted with one or more OH, F, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -C(=O)OH-, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHCH 3 , -C( =O)NHCH 2 CH 3 , -C(=O)N(CH 3 ) 2 , -C(=O)OC 1-4 alkyl, dioxanil or morpholinyl.
72). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3 или -CH2CH2CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним или несколькими OH, F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2-N(CH3)2, -NHCH2CH3, -C(=O)OH-, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)OC1-4 алкилом, диоксанилом, морфолинилом.72). The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, where R 1 represents -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 or -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 , each of which is substituted by one or more OH, F, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -C(=O)OH-, -C(=O)NH 2 , -C(=O)NHCH 3 , -C(=O) NHCH 2 CH 3 , -C(=O)N(CH 3 ) 2 , -C(=O)OC 1-4 alkyl, dioxanil, morpholinyl.
73). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C3-7 циклоалкил.73). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, wherein R 1 is C 3-7 cycloalkyl.
74). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.74). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-37, wherein R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
75). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одним или несколькими независимо выбранными OH или C1-4 алкокси. 75). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, wherein R 1 is C 3-7 cycloalkyl substituted with one or more independently selected OH or C 1-4 alkoxy.
76). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH или C1-4 алкокси. 76). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, wherein R 1 is C 3-7 cycloalkyl substituted with one, two or three independently selected OH or C 1-4 alkoxy.
77). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными OH или C1-4 алкокси. 77). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, each substituted with one, two or three independently selected OH or C 1-4 alkoxy.
78). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными OH, -OCH3 или -OCH2CH3.78). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs 1-37, wherein R 1 is C 3-7 cycloalkyl substituted with one, two or three independently selected OH, -OCH 3 or -OCH 2 CH 3 .
79). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O. 79). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O .
80). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил.80). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, octadeuteriomorpholin-4-yl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, dioxanyl, [1,4]oxazepanyl, 2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptanyl, 1-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptanyl, octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, 2-oxa-6-aza-spiro[3.4] octanyl, 2-oxa-7-aza-spiro[4.4]nonanyl, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanyl or 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptanyl.
81). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R11.81). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O ; where heterocycloalkyl is substituted by one or more independently selected R 11 groups.
82). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой 4-9-членный моноциклический или спиробициклический или мостиковый или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R11.82). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is a 4-9 membered monocyclic or spirobicyclic or bridged or fused bicyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O ; where heterocycloalkyl is substituted with one, two or three independently selected R 11 groups.
83). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-37, где R1 представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, морфолинил, октадейтериоморфолин-4-ил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, диоксанил, [1,4]оксазепанил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонанил, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептанил или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R11.83). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1-37, wherein R 1 is azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, octadeuteriomorpholin-4-yl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, dioxanyl, [1,4]oxazepanyl, 2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptanyl, 1-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptanyl, octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, 2-oxa-6-aza-spiro[3.4] octanyl, 2-oxa-7-aza-spiro[4.4]nonanyl, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanyl, or 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptanyl, each of which is substituted with one, two or three independently selected R 11 groups.
84). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой OH.84). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents OH.
85). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой CN.85). The connection according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents CN.
86). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой галоген.86). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents halogen.
87). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой F или Cl87). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents F or Cl
88). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой оксо.88). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents oxo.
89). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -NR8aR8b, и каждый R8a и R8b независимо представляет собой H или C1-4 алкил. 89). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -NR 8a R 8b and each R 8a and R 8b independently represents H or C 1-4 alkyl.
90). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -NR8aR8b, и каждый R8a и R8b H, -CH3 или -CH2CH3.90). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -NR 8a R 8b and each R 8a and R 8b H, -CH 3 or -CH 2 CH 3 .
91). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой C3-7 циклоалкил. 91). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents C 3-7 cycloalkyl.
92). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.92). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
93). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C1-4 алкокси, или -NR9aR9b, где каждый R9a и R9b независимо представляет собой H, или C1-4 алкил.93). A compound according to item 81, 82, or 83, wherein R 11 is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halogen, OH, C 1-4 alkoxy, or -NR 9a R 9b , where each R 9a and R 9b is independently H, or C 1-4 alkyl.
94). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 или -CH2CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеном, OH, C1-4 алкокси, -NR9aR9b, где каждый R9a и R9b независимо представляет собой H или C1-4 алкил. 94). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 or -CH 2 CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted by one or more independently selected halogen, OH, C 1-4 alkoxy, -NR 9a R 9b where each R 9a and R 9b is independently H or C 1-4 alkyl.
95). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными F, -OCH3, OCH2CH3, -NH2, -NHCH3 или -N(CH3)2. 95). The compound of claim 81, 82, or 83 wherein R 11 is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected F, -OCH 3 , OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , or -N(CH 3 ) 2 .
96). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 или -CH2CH2CH3, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими независимо F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3 или -N(CH3)2.96). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 or -CH 2 CH 2 CH 3 , each of which is optionally substituted with one or more independently F , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 .
97). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси.97). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents C 1-4 alkoxy, optionally substituted with one C 1-4 alkoxy.
98). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, или -OCH2CH2CH3, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси.98). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , or -OCH 2 CH 2 CH 3 , optionally substituted with one C 1-4 alkoxy.
99). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2CH2CH3.99). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents C 1-4 alkoxy, optionally substituted with one -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 or -OCH 2 CH 2 CH 3 .
100). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, или -OCH2CH2CH3, необязательно замещенный одним -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2CH2CH3.100). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , or -OCH 2 CH 2 CH 3 , optionally substituted with one -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 or -OCH 2 CH 2CH3 .
101). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -OCH3 или -OCH2CH2OCH3.101). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -OCH 3 or -OCH 2 CH 2 OCH 3 .
102). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O.102). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 is a 4-7 membered monocyclic heterocycloalkyl containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, S and O.
103). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой азетидинил, оксетанил, пиролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил или морфолинил.103). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents azetidinyl, oxetanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl or morpholinyl.
104). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -C(=O)OC1-4 алкил.104). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -C(=O)OC 1-4 alkyl.
105). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -C(=O)OCH3.105). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -C(=O)OCH 3 .
106). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -NR8cC(=O)OC1-4 алкил.106). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -NR 8c C(=O)OC 1-4 alkyl.
107). Соединение по пункту 81, 82 или 83, где R11 представляет собой -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3 или -NHC(=O)OCH2CH3.107). The compound according to item 81, 82 or 83, where R 11 represents -NHC(=O)OCH 3 , -NCH 3 C(=O)OCH 3 or -NHC(=O)OCH 2 CH 3 .
108). Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пунктов 1-107.108). A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs 1-107.
109). Фармацевтическая композиция по п.108, включающая дополнительное терапевтическое средство.109). Pharmaceutical composition according to claim 108, including an additional therapeutic agent.
110). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-107 или фармацевтическая композиция по любому из пунктов 108-109 для применения в медицине.110). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-107 or a pharmaceutical composition according to any one of items 108-109 for use in medicine.
111). Соединение по любому из пунктов 1-107 или фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов 108-109 для применения в лечении или профилактике аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.111). A compound according to any one of items 1-107 or a pharmaceutical composition according to any one of items 108-109 for use in the treatment or prevention of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
112). Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1-107, или фармацевтическую композицию по любому из пунктов 108-109 вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством. 112). A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1-107, or a pharmaceutical composition according to any one of items 108-109 is administered in combination with an additional therapeutic agent.
113). Фармацевтическая композиция по пункту 109 или способ по пункту 112, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения или профилактики аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.113). The pharmaceutical composition according to item 109 or the method according to item 112, where the additional therapeutic agent is an agent for the treatment or prevention of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired renewal cartilage, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
114). Соединение для получения соединений или его фармацевтически приемлемой соли по пункту 1, где соединение для получения соответствует формуле A:114). The compound for obtaining compounds or its pharmaceutically acceptable salt according to paragraph 1, where the compound for obtaining corresponds to formula A:
гдеwhere
R5a представляет собой -CN, -SO2C1-4 алкил или -CF3;R 5a is -CN, -SO 2 C 1-4 alkyl or -CF 3 ;
R5b выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила.R 5b is selected from halo, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl.
115). Соединение для получения по пункту 114, где R5a представляет собой -CN, -SO2CH3 или -CF3.115). Connection to obtain according to paragraph 114, where R 5a represents -CN, -SO 2 CH 3 or -CF 3 .
116). Соединение для получения по пункту 114, где R5a представляет собой -CN.116). The compound to be obtained according to item 114, where R 5a represents -CN.
117). Соединение для получения по любому из пунктов 114-116, где R5b представляет собой F, -CH3, -CH2CH3 или циклопропил.117). Connection to obtain according to any one of items 114-116, where R 5b represents F, -CH 3 , -CH 2 CH 3 or cyclopropyl.
118). Соединение для получения по любому из пунктов 114-116, где R5b представляет собой -CH3.118). Connection to obtain according to any one of paragraphs 114-116, where R 5b represents-CH 3 .
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
Лекарственная форма 1 - ТаблеткиDosage form 1 - Tablets
Соединение по изобретению формулы I в виде сухого порошка можно смешать с сухим связующим желатином при массовом соотношении примерно 1:2. Можно добавить в качестве лубриканта небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в виде 240-270 мг таблеток (80-90 мг активного соединения по изобретению формулы I на таблетку) на прессе для получения таблеток.The compound according to the invention of formula I in the form of a dry powder can be mixed with dry binder gelatin at a weight ratio of about 1:2. You can add a small amount of magnesium stearate as a lubricant. The mixture is formed into 240-270 mg tablets (80-90 mg active compound of the invention of formula I per tablet) on a tablet press.
Лекарственная форма 2 - КапсулыDosage Form 2 - Capsules
Соединение по изобретению формулы I в виде сухого порошка можно смешать с разбавителем крахмалом при массовом соотношении примерно 1:1. Смесью можно заполнить 250 мг капсулы (125 мг активного соединения по изобретению формулы I на капсулу).The compound according to the invention of formula I in the form of a dry powder can be mixed with a starch diluent in a weight ratio of about 1:1. The mixture can be filled into 250 mg capsules (125 mg active compound of the invention of formula I per capsule).
Лекарственная форма 3 - ЖидкостьDosage Form 3 - Liquid
Соединение по изобретению формулы I (125 мг) можно смешать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой смолой (4 мг), и полученную смесь можно перемешать, пропустить через сито No.10 меш США и затем смешать с приготовленным заранее раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют при перемешивании достаточное количество воды. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения общего объема 5 мл.The compound of the invention of formula I (125 mg) can be mixed with sucrose (1.75 g) and xanthan gum (4 mg), and the resulting mixture can be mixed, passed through a No. 10 mesh US sieve and then mixed with a pre-prepared microcrystalline cellulose solution and sodium carboxymethylcellulose (11:89, 50 mg) in water. Sodium benzoate (10 mg), flavor and color are diluted with water and added with stirring. Sufficient water is then added with stirring. Water is then added in an amount sufficient to obtain a total volume of 5 ml.
Лекарственная форма 4 - ТаблеткиDosage Form 4 - Tablets
Соединение по изобретению формулы I в виде сухого порошка можно смешать с сухим связующим желатином при массовом соотношении примерно 1:2. Добавляют в качестве лубриканта небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в виде 450-900 мг таблеток (150-300 мг активного соединения по изобретению формулы I) на прессе для получения таблеток.The compound according to the invention of formula I in the form of a dry powder can be mixed with dry binder gelatin at a weight ratio of about 1:2. A small amount of magnesium stearate is added as a lubricant. The mixture is formed into 450-900 mg tablets (150-300 mg of the active compound of the invention of formula I) on a tablet press.
Лекарственная форма 5 - для инъекцийDosage form 5 - for injection
Соединение по изобретению формулы I можно растворить или суспендировать в водной среде для инъекций - стерильном физиологическом растворе с буфером - до концентрации примерно 5 мг/мл.The compound of the invention of formula I can be dissolved or suspended in an aqueous injectable medium, sterile buffered saline, to a concentration of about 5 mg/ml.
Лекарственная форма 6 - для локального примененияDosage form 6 - for local application
Стеариловый спирт (250 г) и медицинский вазелин (250 г) можно расплавить примерно при 75°C, и затем можно добавить смесь А соединения по изобретению формулы I (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенных в воде (примерно 370 г), и результирующую смесь перемешивают до затвердевания.Stearyl alcohol (250 g) and petroleum jelly (250 g) can be melted at about 75°C, and then mixture A of the compound of the invention of formula I (50 g), methyl paraben (0.25 g), propyl paraben (0.15 g), sodium lauryl sulfate (10 g) and propylene glycol (120 g) dissolved in water (about 370 g), and the resulting mixture is stirred until solidified.
Способы лечения Methods of treatment
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аллергическими заболеваниями, воспалительными заболеваниями, метаболическими заболеваниями, аутовоспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, пролиферативными заболеваниями, отторжением при трансплантации, заболеваниями, связанными с нарушением обновления хряща, врожденными пороками развития хряща и/или заболеваниями, связанными с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for the prevention and/or treatment of a mammal suffering from allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital malformations cartilage and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein for the treatment or prevention of said condition.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных пороков развития хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplant rejection, diseases associated with impaired cartilage renewal, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аллергических заболеваний. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of allergic diseases. In a specific embodiment, the allergic disease is asthma.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аллергических заболеваний. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of allergic diseases. In a specific embodiment, the allergic disease is asthma.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аллергическими заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for the prevention and/or treatment of a mammal suffering from allergic diseases, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein for the treatment or prevention of said condition. In a specific embodiment, the allergic disease is asthma.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аллергических заболеваний. В конкретном варианте осуществления аллергическое заболевание представляет собой астму.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of allergic diseases. In a specific embodiment, the allergic disease is asthma.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of inflammatory diseases. In a specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and inflammatory bowel disease. In a more specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and inflammatory bowel disease.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases. In a specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and inflammatory bowel disease. In a more specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and inflammatory bowel disease.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего воспалительными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for preventing and/or treating a mammal suffering from inflammatory diseases, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and inflammatory bowel disease. In a more specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and inflammatory bowel disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные заболевания кишечника. В более конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительные заболевания кишечника.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of inflammatory diseases. In a specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and inflammatory bowel disease. In a more specific embodiment, the inflammatory disease is rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and inflammatory bowel disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении метаболических заболеваний. В конкретном варианте осуществления метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of metabolic diseases. In a specific embodiment, the metabolic disease is type II diabetes and/or obesity.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения метаболических заболеваний. В конкретном варианте осуществления метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of metabolic diseases. In a specific embodiment, the metabolic disease is type II diabetes and/or obesity.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего метаболическими заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления, метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for preventing and/or treating a mammal suffering from metabolic diseases, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, the metabolic disease is type II diabetes and/or obesity.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения метаболических заболеваний. В конкретном варианте осуществления метаболическое заболевание представляет собой диабет II типа и/или ожирение.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of metabolic diseases. In a specific embodiment, the metabolic disease is type II diabetes and/or obesity.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of autoimmune diseases. In a specific embodiment, the autoimmune disease is COPD, asthma, systemic lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, interferonopathy, and inflammatory bowel disease.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of autoimmune diseases. In a specific embodiment, the autoimmune disease is COPD, asthma, systemic lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, interferonopathy, and inflammatory bowel disease.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аутоиммунными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for preventing and/or treating a mammal suffering from autoimmune diseases, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, the autoimmune disease is COPD, asthma, systemic lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, interferonopathy, and inflammatory bowel disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ХОБЛ, астму, системную красную волчанку, сахарный диабет I типа, интерферонопатию и воспалительное заболевание кишечника.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of autoimmune diseases. In a specific embodiment, the autoimmune disease is COPD, asthma, systemic lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, interferonopathy, and inflammatory bowel disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аутовоспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of autoinflammatory diseases. In a specific embodiment, the autoimmune disease is cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial Mediterranean fever (FMF) and tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), Behcet's disease, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SJIA), or Still's disease.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутовоспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of autoinflammatory diseases. In a specific embodiment, the autoimmune disease is cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial Mediterranean fever (FMF) and tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), Behcet's disease, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SJIA), or Still's disease.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аутовоспалительными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for preventing and/or treating a mammal suffering from autoinflammatory diseases, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, the autoimmune disease is cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial Mediterranean fever (FMF) and tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), Behcet's disease, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SJIA), or Still's disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аутовоспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of autoinflammatory diseases. In a specific embodiment, the autoimmune disease is cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial Mediterranean fever (FMF) and tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), Behcet's disease, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SJIA), or Still's disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественную миелому и псориаз.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of proliferative diseases. In a specific embodiment, the proliferative disease is cancer, leukemia, multiple myeloma, and psoriasis.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественную миелому и псориаз.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of proliferative diseases. In a specific embodiment, the proliferative disease is cancer, leukemia, multiple myeloma, and psoriasis.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего пролиферативными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественную миелому и псориаз.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for preventing and/or treating a mammal suffering from proliferative diseases, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, the proliferative disease is cancer, leukemia, multiple myeloma, and psoriasis.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак, лейкоз, множественная миелома и псориаз.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of proliferative diseases. In a specific embodiment, the proliferative disease is cancer, leukemia, multiple myeloma, and psoriasis.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении отторжения при трансплантации. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of transplant rejection. In a specific embodiment, transplant rejection is graft versus host.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения отторжения при трансплантации. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of transplant rejection. In a specific embodiment, transplant rejection is graft versus host.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего отторжением при трансплантации, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for preventing and/or treating a mammal suffering from transplant rejection, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, transplant rejection is graft versus host.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения отторжения при трансплантации. В конкретном варианте осуществления отторжение при трансплантации представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of transplant rejection. In a specific embodiment, transplant rejection is graft versus host.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the prevention and/or treatment of diseases associated with impaired cartilage renewal. In a specific embodiment, the disease associated with impaired cartilage renewal is ankylosing spondylitis.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases associated with impaired cartilage renewal. In a specific embodiment, the disease associated with impaired cartilage renewal is ankylosing spondylitis.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, связанным с нарушением обновления хряща, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for the prevention and/or treatment of a mammal suffering from a disease associated with impaired cartilage turnover, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein for the treatment or prevention of said condition. . In a specific embodiment, the disease associated with impaired cartilage renewal is ankylosing spondylitis.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболевания, связанного с нарушением обновления хряща. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с нарушением обновления хряща, представляет собой анкилозирующий спондилит.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of a disease associated with impaired cartilage renewal. In a specific embodiment, the disease associated with impaired cartilage renewal is ankylosing spondylitis.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении врожденных пороков развития хряща. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention, for use in the prevention and/or treatment of congenital cartilage malformations. In a specific embodiment, the congenital cartilage malformations are selected from microtia, anotia, and/or metaphyseal chondrodysplasia.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения врожденных пороков развития хряща. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of congenital cartilage malformations. In a specific embodiment, congenital cartilage malformations, cartilage malformations are selected from microtia, anotia, and/or metaphyseal chondrodysplasia.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего врожденными пороками развития хряща, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for the prevention and/or treatment of a mammal suffering from congenital cartilage malformations, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein to treat or prevent said condition. In a specific embodiment, congenital cartilage malformations, cartilage malformations are selected from microtia, anotia, and/or metaphyseal chondrodysplasia.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения врожденных пороков развития хряща. В конкретном варианте осуществления врожденные пороки развития хряща пороки развития хряща выбраны из микротии, анотии и/или метафизарной хондродисплазии.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of congenital cartilage malformations. In a specific embodiment, congenital cartilage malformations, cartilage malformations are selected from microtia, anotia, and/or metaphyseal chondrodysplasia.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.In one embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in medicine. In a specific embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the prevention and/or treatment of diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23. In a specific embodiment, the disease associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 is systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, trisomy 21 and/or Crohn's disease.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям по изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.In another embodiment, the present invention relates to compounds of the invention or pharmaceutical compositions containing a compound of the invention for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23. In a specific embodiment, the disease associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 is systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, trisomy 21 and/or Crohn's disease.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение предоставляет способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеваниями, связанными с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактика указанного состояния. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.In additional aspects of the method of treatment, the present invention provides methods for the prevention and/or treatment of a mammal suffering from diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23, comprising administering an effective amount of a compound of the invention or one or more pharmaceutical compositions described herein, for treatment or prevention of said condition. In a specific embodiment, the disease associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 is systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, trisomy 21 and/or Crohn's disease.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23. В конкретном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией IFNα, IL12 и/или IL23, представляет собой системную и кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, трисомию 21 и/или болезнь Крона.In one embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and another therapeutic agent. In a specific embodiment, the other therapeutic agent is an agent for the treatment of diseases associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23. In a specific embodiment, the disease associated with hypersecretion of IFNα, IL12 and/or IL23 is systemic and cutaneous lupus erythematosus, lupus nephritis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, trisomy 21 and/or Crohn's disease.
Уровни дозы для инъекций варьируются от примерно 0,1 мг/кг/ч до по меньшей мере 10 мг/кг/ч, все в течение примерно от 1 до примерно 120 ч, особенно от 24 до 96 ч. Для достижения адекватных уровней устойчивого состояния можно также вводить болюс предварительной нагрузки от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или более. Ожидается, что максимальная общая доза не превысит 1 г/день для пациента человека от 40 до 80 кг.Dose levels for injection range from about 0.1 mg/kg/h to at least 10 mg/kg/h, all over about 1 to about 120 hours, especially 24 to 96 hours. To achieve adequate steady state levels a preload bolus of about 0.1 mg/kg to about 10 mg/kg or more may also be administered. The maximum total dose is not expected to exceed 1 g/day for a 40 to 80 kg human patient.
Для профилактики и/или лечения длительных состояний, таких как дегенеративные заболевания, режим лечения обычно растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное дозирование является предпочтительным для удобства и переносимости пациента. При пероральном приеме от одной до четырех (1-4) регулярных доз в день, особенно от одной до трех (1-3) регулярных доз в день, обычно от одной до двух (1-2) регулярных доз в день и наиболее типично одна (1) регулярная доза ежедневно являются репрезентативными схемами лечения. Альтернативно для лекарств длительного действия, с пероральным введением, один раз в две недели, один раз в неделю и один раз в день, являются репрезентативными схемами лечения. В частности, режим дозирования может составлять каждые 1-14 дней, более конкретно 1-10 дней, еще более конкретно 1-7 дней и наиболее конкретно 1-3 дня.For the prevention and/or treatment of long-term conditions such as degenerative diseases, the treatment regimen is typically extended over many months or years, so oral dosing is preferred for patient convenience and tolerability. When taken orally, one to four (1-4) regular doses per day, especially one to three (1-3) regular doses per day, usually one to two (1-2) regular doses per day and most typically one (1) regular dose daily are representative treatment regimens. Alternatively for long acting drugs, oral, once every two weeks, once a week and once a day are representative treatment regimens. In particular, the dosage regimen may be every 1-14 days, more specifically 1-10 days, even more specifically 1-7 days, and most specifically 1-3 days.
При используовании этих схем дозирования, каждая доза обеспечивает от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг соединения по изобретению, причем конкретные дозы каждая обеспечивают от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг и особенно от приблизительно 30 до приблизительно 250 мг.Using these dosing regimens, each dose provides from about 1 to about 1000 mg of a compound of the invention, with specific doses each providing from about 10 to about 500 mg, and especially from about 30 to about 250 mg.
Трансдермальные дозы обычно выбирают так, чтобы обеспечить аналогичные или более низкие уровни в крови, чем достигаемые с использованием доз для инъекций.Transdermal doses are generally chosen to provide similar or lower blood levels than those achieved using injection doses.
При использовании для предотвращения возникновения состояния соединение по изобретению будет вводиться пациенту с риском развития заболевания, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при уровнях дозировки, описанных выше. Пациенты с риском развития определенного состояния, как правило, включают тех, кто имеет семейную историю заболевания, или тех, кто был идентифицирован генетическим тестированием или скринингом, как особенно восприимчивый к развитию состояния.When used to prevent the onset of a condition, a compound of the invention will be administered to a patient at risk of developing a disease, usually under the advice and supervision of a physician, at the dosage levels described above. Patients at risk of developing a particular condition typically include those who have a family history of the disease or who have been identified by genetic testing or screening as particularly susceptible to developing the condition.
Соединение по изобретению можно вводить в качестве единственного активного средства или его можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая другие соединения изобретений, которые демонстрирует такую же или аналогичную терапевтическую активность и для которых определено, что они являются безопасными и эффективными при таком комбинированном введении. В конкретном варианте осуществления совместное введение двух (или более) средств позволяет использовать значительно более низкие дозы каждого, тем самым уменьшая наблюдаемые побочные эффекты.The compound of the invention may be administered as the sole active agent, or it may be administered in combination with other therapeutic agents, including other compounds of the invention that exhibit the same or similar therapeutic activity and have been found to be safe and effective when administered in combination. In a specific embodiment, the co-administration of two (or more) agents allows the use of significantly lower doses of each, thereby reducing the observed side effects.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению, вводят в качестве лекарственного средства. В конкретном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный активный ингредиент.In one embodiment, a compound of the invention or a pharmaceutical composition containing a compound of the invention is administered as a drug. In a particular embodiment, said pharmaceutical composition further comprises an additional active ingredient.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболевания, включающего воспаление, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими, иммунорегуляторные средства, такие как азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолат, мофетил, муромонаб-CD3 (OKT3, например, Orthocolone®), ATG, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of a disease involving inflammation, specific agents include, but are not limited to, immunoregulatory agents such as azathioprine, corticosteroids (eg, prednisolone or dexamethasone), cyclophosphamide , cyclosporin A, tacrolimus, mycophenolate, mofetil, muromonab-CD3 (OKT3, eg Orthocolone®), ATG, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, and piroxicam.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например, ревматоидный артрит), конкретные средства включают, но не ограничиваются ими, анальгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), стероиды, синтетические DMARD (например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, тофацитиниб, барицитиниб, фостаматиниб и циклоспорин) и биологические DMARD (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of arthritis (e.g., rheumatoid arthritis), specific agents include, but are not limited to, analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroids, synthetic DMARDs (e.g., but not limited to, methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, auranofin, sodium aurothiomalate, penicillamine, chloroquine, hydroxychloroquine, azathioprine, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib, and cyclosporine) and biological DMARDs (e.g., but not limited to, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab and abatacept).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики пролиферативных нарушений, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: метотрексат, лейковорин, адриамицин, преднизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, тамоксифен, торемифен, мегестрол ацетат, анастрозол, гозерелин, моноклональное антитело против HER2 (например, герцептинTM), капецитабин, ралоксифена гидрохлорид, ингибиторы EGFR (например, lressa®, тарцева™, эрбитукс™), ингибиторы VEGF (например, авастин™), ингибиторы протеасом (например, Velcade™), гливек® и hsp90 ингибиторы (например, 17-AAG). Кроме того, соединение по изобретению в соответствии с формулой I можно вводить в сочетании с другими видами терапии, включая, но не ограничиваясь ими, лучевую терапию или хирургическое вмешательство. В конкретном варианте осуществления пролиферативное расстройство выбрано из рака, миелопролиферативного заболевания или лейкоза.In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of proliferative disorders, specific agents include, but are not limited to: methotrexate, leucovorin, adriamycin, prednisone, bleomycin, cyclophosphamide, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel , vincristine, vinblastine, vinorelbine, doxorubicin, tamoxifen, toremifene, megestrol acetate, anastrozole, goserelin, anti-HER2 monoclonal antibody (eg, Herceptin TM ), capecitabine, raloxifene hydrochloride, EGFR inhibitors (eg, lressa®, tarceva™, erbitux™) , VEGF inhibitors (eg Avastin™), proteasome inhibitors (eg Velcade™), Glivec® and hsp90 inhibitors (eg 17-AAG). In addition, the compound of the invention according to formula I can be administered in combination with other therapies, including, but not limited to, radiation therapy or surgery. In a specific embodiment, the proliferative disorder is selected from cancer, myeloproliferative disease, or leukemia.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: глюкокортикоиды, цитостатические средства (например, аналоги пурина), алкилирующие средства (например, азотистые иприты) (циклофосфамид), нитрозомочевины, соединения платины по настоящему изобретению и другие), антиметаболиты (например, метотрексат, азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин антрациклины, митомицин С, блеомицин и митрамицин), антитела (например, анти-CD20, анти-CD25 или анти-CD3 (OTK3) моноклональные антитела, Atgam® и Thymoglobuline®), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, IFN-β), TNF-связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), микофенолат, финголимод и мириоцин.In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of autoimmune diseases, specific agents include, but are not limited to: glucocorticoids, cytostatic agents (e.g., purine analogs), alkylating agents (e.g., nitrogen mustards) (cyclophosphamide), nitrosoureas, platinum compounds of the present invention and others), antimetabolites (e.g. methotrexate, azathioprine and mercaptopurine), cytotoxic antibiotics (e.g. dactinomycin anthracyclines, mitomycin C, bleomycin and mithramycin), antibodies (e.g. anti-CD20, anti-CD25 or anti-CD3 (OTK3) monoclonal antibodies, Atgam® and Thymoglobuline®), cyclosporine, tacrolimus, rapamycin (sirolimus), interferons (eg, IFN-β), TNF-binding proteins (eg, infliximab, etanercept, or adalimumab ), mycophenolate, fingolimod and myriocin.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин или такролимус (FK506)), ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус), антипролиферативные средства (например, азатиоприн, микофеноловая кислота), кортикостероиды (например, преднизолон, гидрокортизон), антитела (например, моноклональные антитела против рецептора IL-2Rα, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные антитела против Т-клеток (например, антитимоцитарный глобулин (ATG), антилимфоцитарный глобулин (ALG)).In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of transplant rejection, specific agents include, but are not limited to: calcineurin inhibitors (eg, cyclosporine or tacrolimus (FK506)), mTOR inhibitors (eg, sirolimus , everolimus), antiproliferatives (eg, azathioprine, mycophenolic acid), corticosteroids (eg, prednisolone, hydrocortisone), antibodies (eg, anti-IL-2Rα receptor monoclonal antibodies, basiliximab, daclizumab), anti-T cell polyclonal antibodies (eg, antithymocyte globulin (ATG), antilymphocyte globulin (ALG)).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики астмы и/или ринита и/или ХОБЛ, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: агонисты бета2-адренорецептора (например, сальбутамол, левальбутерол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (ингалируемый или таблетки), антихолинергические средства (например, ипратропия бромид), глюкокортикоиды (пероральные или ингалируемые). Β2-агонисты длительного действия (например, сальметерол, формотерол, бамбутерол и пероральный альбутерол с пролонгированным высвобождением), комбинации ингаляционных стероидов и бронходилататоров длительного действия (например, флутиказон/сальметерол, будесонид/формотерол), антагонисты и ингибиторы синтеза лейкотриена (например, монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например, кромогликат и кетотифен), биологические регуляторы реакции IgE (например, омализумаб), антигистаминные препараты (например, цетеризин, циннаризин, фексофенадин) и сосудосуживающие (например, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин). In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of asthma and/or rhinitis and/or COPD, specific agents include, but are not limited to: beta2-adrenergic agonists (e.g., salbutamol, levalbuterol, terbutaline and bitolterol), epinephrine (inhaled or tablets), anticholinergics (eg, ipratropium bromide), glucocorticoids (oral or inhaled). Long-acting Β2-agonists (eg, salmeterol, formoterol, bambuterol, and extended-release oral albuterol), combinations of inhaled steroids and long-acting bronchodilators (eg, fluticasone/salmeterol, budesonide/formoterol), leukotriene antagonists and inhibitors (eg, montelukast, zafirlukast and zileuton), inhibitors of mediator release (eg, cromoglycate and ketotifen), biological regulators of the IgE response (eg, omalizumab), antihistamines (eg, ceterizine, cinnarizine, fexofenadine), and vasoconstrictors (eg, oxymetazoline, xylometazoline, naphazoline, and tramazolin) .
Кроме того, соединение по изобретению можно вводить в сочетании с неотложной терапией по поводу астмы и/или ХОБЛ, такие способы лечения включают введение кислорода или гелиокса, небулизированного сальбутамола или тербуталина (необязательно в сочетании с антихолинергическими средствами (например, ипратропиум), системными стероидами (оральные или внутривенно, например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон или гидрокортизон), внутривенного сальбутамола, неспецифических бета-агонистов, инъекционный или ингаляционный (например, эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол), антихолинергическими средствами (в/в или небулайзеры, например, гликопирролат, атропин, ипратропий), метилксантинами (теофиллин, аминофиллин, бамифиллин), ингаляционными анестетиками, которые оказывают бронхолитическое действие (например, изофлуран, галотан, энфлуран), кетамин и внутривенно сульфат магния. Additionally, a compound of the invention may be administered in conjunction with asthma and/or COPD rescue therapy, such treatments include oxygen or heliox, nebulized salbutamol or terbutaline (optionally in combination with anticholinergics (e.g., ipratropium), systemic steroids ( oral or intravenous, eg, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, or hydrocortisone), intravenous salbutamol, nonspecific beta-agonists, injectable or inhaled (eg, epinephrine, isoetarine, isoproterenol, metaproterenol), anticholinergics (IV or nebulizers, eg , glycopyrrolate, atropine, ipratropium), methylxanthines (theophylline, aminophylline, bamiphylline), inhalational anesthetics that have a bronchodilator effect (eg, isoflurane, halothane, enflurane), ketamine, and intravenous magnesium sulfate.
В одном варианте соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания кишечника (IBD), конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: глюкокортикоиды (например, преднизон, будесонид), синтетические болезнь-модифицирующие, иммуномодулирующие средства (например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, месалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические болезнь-модифицирующие, иммуномодулирующие средства (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of inflammatory bowel disease (IBD), specific agents include, but are not limited to: glucocorticoids (eg, prednisone, budesonide), synthetic disease-modifying, immunomodulatory agents (eg, methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, mesalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine, and cyclosporine) and biological disease-modifying, immunomodulatory agents (infliximab, adalimumab, rituximab, and abatacept).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики SLE, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: человеческие моноклональные антитела (белимумаб (Benlysta)), болезнь-модифицирующие противоревматические лекарственные средства (DMARD), такие как противомалярийные средства (например, плаквенил, гидроксихлорохин), иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и микофеноловую кислоту, иммунодепрессивные препараты и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и ко-кодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, MS Contin или метадон) и дюрогезик-трансдермальный пластырь с фентанилом.In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of SLE, specific agents include, but are not limited to: human monoclonal antibodies (belimumab (Benlysta)), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), such as antimalarials (eg, plaquenil, hydroxychloroquine), immunosuppressants (eg, methotrexate and azathioprine), cyclophosphamide and mycophenolic acid, immunosuppressive drugs and analgesics such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opiates (eg, dextropropoxyphene and co-codamol), opioids (eg, hydrocodone, oxycodone, MS Contin, or methadone) and durogesic fentanyl transdermal patch.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: препараты для местного действия, такие как растворы для ванн, увлажнители, лечебные кремы и мази, содержащие деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, такие как дезоксиметазон (Topicort™), флуоцинонид, аналоги витамина D3 (например, кальципотриол), аргановое масло и ретиноиды (этретинат, ацитретин, тазаротен), системные препараты, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, мофетила микофенолат, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты или биопрепараты, такие как Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ и устекинумаб (блокатор IL-12 и IL-12). Кроме того, соединение по изобретению можно вводить в сочетании с другими видами терапии, включая, помимо прочего, фототерапию или фотохимиотерапию (например, фототерапию псораленом и ультрафиолетом А (PUVA)).In one embodiment, a compound of the invention is administered in conjunction with another therapeutic agent for the treatment and/or prevention of psoriasis, specific agents include, but are not limited to: topical preparations such as bath solutions, moisturizers, tar-containing medicated creams and ointments. , dithranol (anthralin), corticosteroids such as deoxymethasone (Topicort™), fluocinonide, vitamin D3 analogs (eg calcipotriol), argan oil and retinoids (etretinate, acitretin, tazarotene), systemic drugs such as methotrexate, cyclosporine, retinoids, thioguanine, hydroxyurea, sulfasalazine, mycophenolate mofetil, azathioprine, tacrolimus, fumaric acid esters or biologics such as Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ and ustekinumab (an IL-12 and IL-12 blocker). In addition, the compound of the invention may be administered in combination with other therapies including, but not limited to, phototherapy or photochemotherapy (eg, psoralen ultraviolet A (PUVA) phototherapy).
В одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аллергической реакции, конкретные средства включают, но не ограничиваются ими: антигистамины (например, цетиризин, дифенгидрамин, фексофенадин, левоцетиризин), глюкокортикоиды (например, преднизон, бетаметазон, беклометазон, дексаметазон), эпинефрин, теофиллин или антилейкотриены (например, монтелукаст или зафирлукаст), антихолинергические средства и противоотечные средства.In one embodiment, a compound of the invention is co-administered with another therapeutic agent to treat and/or prevent an allergic reaction, specific agents include, but are not limited to: antihistamines (e.g., cetirizine, diphenhydramine, fexofenadine, levocetirizine), glucocorticoids (e.g., prednisone, betamethasone, beclomethasone, dexamethasone), epinephrine, theophylline or antileukotrienes (eg montelukast or zafirlukast), anticholinergics and decongestants.
Как очевидно специалисту, при совместном введении можно использовать любые средства доставки пациенту двух или более терапевтических средств как часть упоминаемой выше схемы лечения. Пока два или несколько средств могут вводиться одновременно в одной лекарственной форме, то есть в виде одной фармацевтической композиции, это не существенно. Средства можно вводить в виде разных лекарственных форм и в разное время.As will be apparent to those skilled in the art, any means of delivering two or more therapeutic agents to a patient as part of the treatment regimen mentioned above may be used in co-administration. As long as two or more agents can be administered simultaneously in the same dosage form, ie in the form of a single pharmaceutical composition, this is not essential. Means can be entered in the form of different dosage forms and at different times.
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА CHEMICAL METHODS OF SYNTHESIS
Общие сведенияGeneral information
Соединения по изобретению можно получить из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и процедур. Понятно, что если даны типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, времена, мольные соотношения реагирующих веществ, растворители, давления и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции можно варьировать в зависимости от используемых конкретных реагирующих веществ или растворителя, но специалист в данной области может определить такие условия посредством рутинных методов оптимизации.The compounds of the invention can be prepared from readily available starting materials using the following general methods and procedures. It is understood that if typical or preferred process conditions (ie, reaction temperatures, times, mole ratios of reactants, solvents, pressures, etc.) are given, other process conditions may also be used unless otherwise indicated. Optimum reaction conditions may vary depending on the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art through routine optimization techniques.
Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области техники, могут потребоваться обычные защитные группы для предотвращения нежелательных взаимодействий определенных функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для защиты и удаления защиты хорошо известны в данной области (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).In addition, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be required to prevent unwanted interactions of certain functional groups. The choice of an appropriate protecting group for a particular functional group, as well as suitable conditions for protection and deprotection, is well known in the art (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).
Нижеследующие способы подробно представляют способы получения соединения по изобретению, как определено выше, и сравнительных примеров. Соединение по изобретению может быть получено из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов специалистом в области органического синтеза.The following methods detail methods for preparing the compound of the invention as defined above and comparative examples. The compound of the invention can be prepared from known or commercially available starting materials and reagents by those skilled in the art of organic synthesis.
Все реагенты представляют собой продукты коммерческого качества и их использовали в том виде, в котором они были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители использовали для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Во всех других случаях использовали растворители реактвной чистоты, если не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию осуществляли с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем F-254 (толщина 0,25 мм). 1H ЯМР спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker Advance 300 (300 МГц). Химические сдвиги (δ) для 1H-ЯМР-спектров выражают в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточных протонов растворителя, т.е. CHCl3 (δ 7,27), как внутреннего стандарта. Мультиплетность выражают как синглет (с), дублет (д), триплет (т), квартет (кв), квинтуплет (квин), мультиплет (м) и широкий сигнал (шир.). Масс-спектры электрораспыления получали на LC/MS-спектрометре на платформе Waters или с помощью UPLC Waters Acquity H-Class, соединенного со спектрометром Waters Mass Detector 3100. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 мм в.д. x 50 мм длина, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 мм в.д. x 30 мм длина, или Waters Xterra MS 5 мкм C18, 100×4,6 мм. В способах использовали или градиенты MeCN/H2O (H2O содержит 0,1% TFA, или 0,1% NH3), либо градиенты MeOH /H2O (H2O содержит 0,05% TFA). Микроволновое нагревание осуществляли с помощью Biotage Initiator.All reagents are commercial grade products and were used as received without further purification unless otherwise noted. Commercially available anhydrous solvents were used for reactions carried out under an inert atmosphere. In all other cases, reactive grade solvents were used unless otherwise noted. Column chromatography was carried out on silica gel 60 (35-70 μm). Thin layer chromatography was performed using plates pre-coated with F-254 silica gel (0.25 mm thick). 1 H NMR spectra were recorded on a Bruker Advance 300 NMR spectrometer (300 MHz). Chemical shifts (δ) for 1 H-NMR spectra are expressed in parts per million (ppm) relative to tetramethylsilane (δ 0.00) or the corresponding residual solvent proton peak, i.e. CHCl 3 (δ 7.27) as internal standard. Multiplicity is expressed as singlet (s), doublet (d), triplet (t), quartet (q), quintuplet (quin), multiplet (m) and wide signal (broad). Electrospray mass spectra were obtained on a Waters platform LC/MS spectrometer or using a Waters Acquity H-Class UPLC connected to a Waters Mass Detector 3100 spectrometer. Columns used: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1 mm in .d. x 50 mm length, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1 mm id. x 30 mm length, or Waters Xterra MS 5 µm C18, 100 x 4.6 mm. The methods used either MeCN/H 2 O gradients (H 2 O contains 0.1% TFA or 0.1% NH 3 ) or MeOH/H 2 O gradients (H 2 O contains 0.05% TFA). Microwave heating was performed using a Biotage Initiator.
Рацемические смеси разделяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемые колонки: Chiralpak 1A (10×250 мм, 5 мкм). Используемые растворители: iPrOH и tBME. Энантиомерную чистоту определяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемые колонки: Chiralpak IA (4,6×250 мм, 5 мкм). Используемые растворители: iPrOH и tBME.Racemic mixtures were separated on an Agilent HP1100 system with UV detection. Columns used: Chiralpak 1A (10×250 mm, 5 µm). Solvents used: i PrOH and t BME. Enantiomeric purity was determined on an Agilent HP1100 system with UV detection. Columns used: Chiralpak IA (4.6×250 mm, 5 µm). Solvents used: i PrOH and t BME.
Таблица I. Список сокращений, используемых в экспериментальном разделе:Table I. List of abbreviations used in the experimental section:
Получение с помощью синтеза соединения по изобретению Obtaining by synthesis of the compound according to the invention
Общие методы синтеза General synthesis methods
Соединения изобретения и сравнительные примеры могут быть получены в соответствии со следующими схемами.Compounds of the invention and comparative examples can be obtained in accordance with the following schemes.
Схема 1Scheme 1
Схема 2Scheme 2
Схема 3Scheme 3
Схема 4Scheme 4
Общие методы, используемые для синтеза соединений и промежуточных соединенийGeneral methods used to synthesize compounds and intermediates
Способ A1-aMethod A1-a
Раствор кислоты (1 экв.), HATU (1,3 экв.) и Et3N (2,5 экв.) в NMP перемешивают в течение 1 мин, после чего добавляют амин (1 экв.). После завершения смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью препаративной хроматографии с получением требуемого продукта.A solution of acid (1 equiv.), HATU (1.3 equiv.) and Et 3 N (2.5 equiv.) in NMP is stirred for 1 min, after which the amine (1 equiv.) is added. Upon completion, the mixture is filtered and the filtrate is purified by preparative chromatography to give the desired product.
Способ A1-bMethod A1-b
К суспензии кислоты (1 экв.), Et3N (5 экв.) и амина (1-3 экв.) в DMF медленно добавляют при комнатной температуре 50% раствор T3P в AcOEt (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения процесса. Реакционную смесь выливают на лед/воду и экстрагируюти DCM. Органический слой концентрируют досуха с получением требуемого продукта.To a suspension of acid (1 eq.), Et 3 N (5 eq.) and amine (1-3 eq.) in DMF, a 50% solution of T3P in AcOEt (2 eq.) was slowly added at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature until the process is complete. The reaction mixture was poured onto ice/water and extracted with DCM. The organic layer is concentrated to dryness to give the desired product.
Способ A2:Method A2:
Стадия 1: К раствору кислоты (1 экв.) и EDCI.HCl (1,5 экв.) в сухом DCM при комнатной температуре добавляют амин (1,1 экв.), затем DIPEA (2,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем гасят водным NaHCO3 с последующей экстракцией DCM. Органический слой концентрировали досуха и сырое вещество или использовали как таковое, или очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием EtOAc/DCM или MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого амида. Step 1: To a solution of acid (1 eq.) and EDCI.HCl (1.5 eq.) in dry DCM at room temperature, add amine (1.1 eq.), then DIPEA (2.0 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. It was then quenched with aqueous NaHCO 3 followed by extraction with DCM. The organic layer was concentrated to dryness and the crude material was either used as such or purified by column chromatography using EtOAc/DCM or MeOH/DCM as eluent to give the desired amide.
Стадия 2: Раствор Boc-защищенного амида (1,0 экв.) в DCM/TFA (1:1) нагревают при 45°C в течение 18 ч. Затем концентрируют досуха для удаления избытка TFA. Соединение очищают через колонку SCX, используя MeOH, затем 2н NH3 в MeOH в качестве элюента для получения требуемого продукта в виде свободного основания. Step 2: A solution of Boc-protected amide (1.0 eq.) in DCM/TFA (1:1) is heated at 45° C. for 18 hours. Then concentrated to dryness to remove excess TFA. The compound was purified through an SCX column using MeOH followed by 2N NH 3 in MeOH as eluent to give the desired product as the free base.
Способ A3:Method A3:
Стадия 1: К раствору кислоты (1 экв.) и HATU (1,1 экв.) в сухом DMF при комнатной температуре добавляют амин (1,5 экв.), затем DIPEA (1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем разбавляют водой с последующей экстракцией EtAOc. Органический слой концентрируют досуха и сырое вещество или используют как таковое, или очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием EtOAc/DCM или MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого амида. Step 1: To a solution of acid (1 eq.) and HATU (1.1 eq.) in dry DMF at room temperature, add amine (1.5 eq.), then DIPEA (1.5 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. It was then diluted with water, followed by extraction with EtAOc. The organic layer is concentrated to dryness and the crude material is either used as such or purified by column chromatography using EtOAc/DCM or MeOH/DCM as eluent to give the desired amide.
Способ B1Method B1
Арилгалогенид (1,0 экв.), амин или анилин (1,0 экв.), Pd2CL2(аллил)2 (0,02 экв.), MorDALPhos (0,04 экв.) и Cs2CO3 (1,2 экв.) смешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивают при 110°C. Далее смеси дают остыть до комнатной температуры, затем разбавляют в DMSO и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта.Aryl halide (1.0 eq.), amine or aniline (1.0 eq.), Pd 2 CL 2 (allyl) 2 (0.02 eq.), MorDALPhos (0.04 eq.) and Cs 2 CO 3 ( 1.2 eq.) is mixed under N 2 at room temperature, after which 1,4-dioxane is added. The resulting mixture is stirred at 110°C. The mixture is then allowed to cool to room temperature, then diluted in DMSO and filtered. The filtrate is purified by preparative HPLC to give the desired product.
Способ B2-aMethod B2-a
Анилин (1,0 экв.), арилгалогенид (1,2 экв.), XantPhos Pd G3 (0,04 экв.) и Cs2CO3 (1,2 экв.) смешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивают при 80°C. Далее смеси дают остыть до комнатной температуры, затем разбавляют в DMSO и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. Альтернативно, смесь выливают в воду и затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат с получением требуемого продукта.Aniline (1.0 eq.), aryl halide (1.2 eq.), XantPhos Pd G3 (0.04 eq.) and Cs 2 CO 3 (1.2 eq.) are mixed under N2 atmosphere at room temperature, after which add 1,4-dioxane. The resulting mixture is stirred at 80°C. The mixture is then allowed to cool to room temperature, then diluted in DMSO and filtered. The filtrate is purified by preparative HPLC to give the desired product. Alternatively, the mixture is poured into water and then filtered. The resulting solid is washed with water and dried to give the desired product.
Способ B2-bMethod B2-b
Суспензию анилина (1,0 экв.), арилгалогенида (1,1 экв.) и K3PO4 (3,0 экв.) в дегазированном диоксане нагревали с обратным холодильником. К этому раствору по каплям (в течение 7 часов) добавляли раствор Pd(OAc)2 (0,14 экв.) и Xantphos (0,28 экв.) в дегазированном диоксане. После завершения реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии на подушке из дикалита (Carlo Erba, ref P8880014), и фильтрующий агент промывали THF и CHCl3. Растворитель выпаривали и твердое вещество растирали в ацетонитриле. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя CHCl3/MeOH: 98/2 в качестве элюента с получением требуемого продукта.A suspension of aniline (1.0 eq.), aryl halide (1.1 eq.) and K 3 PO 4 (3.0 eq.) in degassed dioxane was heated to reflux. To this solution was added dropwise (over 7 hours) a solution of Pd(OAc) 2 (0.14 eq.) and Xantphos (0.28 eq.) in degassed dioxane. Upon completion, the reaction mixture was filtered while hot on a pad of dicalite (Carlo Erba, ref P8880014) and the filter agent washed with THF and CHCl 3 . The solvent was evaporated and the solid was triturated in acetonitrile. The solid was filtered off, washed with acetonitrile. The crude product was purified by column chromatography using CHCl 3 /MeOH: 98/2 as eluent to give the desired product.
Способ B3Method B3
Промежуточное соединение 1 (1,0 экв.), анилин или амин (2,0 экв.), XantPhos Pd G3 (0,03 экв.), XantPhos (0,03 экв.) и Cs2CO3 (1,3 экв.) смешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивают при 110°C. По завершении смесь охлаждают до комнатной температуры и наносят на диоксид кремния. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, используя EtOAc/петролейный эфир или MeOH/DCM в качестве элюента.Intermediate 1 (1.0 eq.), aniline or amine (2.0 eq.), XantPhos Pd G3 (0.03 eq.), XantPhos (0.03 eq.) and Cs 2 CO 3 (1.3 equiv.) are mixed under N 2 atmosphere at room temperature, after which 1,4-dioxane is added. The resulting mixture is stirred at 110°C. Upon completion, the mixture is cooled to room temperature and applied to silica. The crude material is purified by column chromatography using EtOAc/petroleum ether or MeOH/DCM as eluent.
Способ C1Method C1
Стадия 1: К раствору сухого THF, содержащего анилин (1 экв.) добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 2,2 экв.) в атмосфере N2. Смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре перед добавлением йодметана (2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Конверсия реакции контролируется с помощью LCMS. Реакцию гасят с помощью MeOH, затем концентрировали досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией, используя MeOH/DCM, 7N NH3 в MeOH/DCM или EtOAc/петролейный эфир в качестве элюента. Step 1: To a solution of dry THF containing aniline (1 eq.) is added NaH (60% dispersion in mineral oil, 2.2 eq.) under N 2 atmosphere. The mixture is stirred for 5 minutes at room temperature before the addition of iodomethane (2 eq.). The reaction mixture is then stirred at room temperature overnight. The reaction conversion is monitored by LCMS. The reaction is quenched with MeOH, then concentrated to dryness. The crude residue is purified by column chromatography using MeOH/DCM, 7N NH 3 in MeOH/DCM or EtOAc/petroleum ether as eluent.
Стадия 2: К раствору дибенил-защищенного амина (1 экв.) в сухом DCM (0,25M) при 0°C добавляют по каплям Tf2O (8 экв.). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Конверсия реакции контролируется с помощью LCMS. Реакцию гасят с помощью NaHCO3 и смесь экстрагируют DCM. Органический слой концентрировали досуха с получением требуемого сырого вещества, которое используют как таковое или очищают с помощи хроматографии. Step 2: To a solution of the dibenyl-protected amine (1 eq.) in dry DCM (0.25 M) at 0° C., Tf 2 O (8 eq.) is added dropwise. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours. The conversion of the reaction is monitored by LCMS. The reaction is quenched with NaHCO 3 and the mixture is extracted with DCM. The organic layer was concentrated to dryness to give the desired crude material, which was used as such or purified by chromatography.
Стадия 3: Анилин (1 экв.), 2-хлор-4-аминопиримидин (2,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (0,1 экв.), BrettPhos (0,1 экв.), Cs2CO3 (2,0 экв.) смешивают в инертной атмосфере. Добавляют растворитель, обычно 1,4-диоксан и смесь перемешивают при 110°C в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой H2O и соединение экстрагировали DCM. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением требуемого соединения. Stage 3: Aniline (1 eq.), 2-chloro-4-aminopyrimidine (2.0 eq.), BrettPhos Pd G3 (0.1 eq.), BrettPhos (0.1 eq.), Cs 2 CO 3 ( 2.0 equiv.) mixed in an inert atmosphere. Add a solvent, usually 1,4-dioxane and the mixture is stirred at 110°C for 18 hours Then the reaction mixture is cooled to room temperature and quenched with water H 2 O and the connection was extracted with DCM. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography to give the desired compound.
Способ C2Method C2
Стадия 1: К раствору анилина (1,0 экв.) в сухом THF в атмосфере N2 при 0°C добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,5 экв.). Через 10 минут добавляют йодметан (2,0 экв.) и смесь перемешивают при 40°C. По завершении реакции (отслеживается с помощью LCMS) смеси дают остыть до комнатной температуры и гасят насыщенным водным раствором NaHCO3. Затем, смесь экстрагируют DCM, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрировали досуха. Сырой вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир или MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого продукта. Step 1: To a solution of aniline (1.0 eq.) in dry THF under N 2 at 0°C was added NaH (60% dispersion in mineral oil, 1.5 eq.). After 10 minutes, iodomethane (2.0 eq.) is added and the mixture is stirred at 40°C. Upon completion of the reaction (monitored by LCMS), the mixture was allowed to cool to room temperature and quenched with saturated aqueous NaHCO 3 . Then, the mixture is extracted with DCM, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material is purified by column chromatography using EtOAc/petroleum ether or MeOH/DCM as eluent to give the desired product.
Стадия 2: Арил хлорид (1,0 экв.), анилин (2,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (0,03 экв.), MorDALPhos (0,03 экв.) и Cs2CO3 (1,3 экв.) смешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре, после чего добавляют 1,4-диоксан и смесь перемешивают при 110°C. По завершении смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют в DMSO. После фильтрации фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. Stage 2: Aryl chloride (1.0 eq.), Aniline (2.0 eq.), MorDALPhos Pd G3 (0.03 eq.), MorDALPhos (0.03 eq.) and Cs 2 CO 3 (1.3 equiv.) is mixed under N 2 atmosphere at room temperature, after which 1,4-dioxane is added and the mixture is stirred at 110°C. Upon completion, the mixture is cooled to room temperature and diluted in DMSO. After filtration, the filtrate is purified by preparative HPLC to obtain the desired product.
Способ D1Method D1
Вос-защищенный амин (1,0 экв.) растворяют в безводном 1,4-диоксане в атмосфере N2. HCl (4,0 M в диоксане, 10 экв.) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 часа все летучие вещества выпаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в DCM, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат и выпаривают в вакууме. Сырое вещество или использовали как таковое, или очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.The Boc-protected amine (1.0 eq.) was dissolved in anhydrous 1,4-dioxane under N 2 atmosphere. HCl (4.0 M in dioxane, 10 eq.) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 2 hours, all volatiles are evaporated in vacuo. The crude product is dissolved in DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , dried and evaporated in vacuo. The crude material was either used as such or purified by column chromatography to give the desired product.
Способ P1Method P1
К раствору 4-амино-6-хлорпиримидина (CAS [5305-59-9], 1,0 экв.) и амина (1,2 экв.) в сухом NMP в атмосфере N2 добавляют TEA (1,3 экв.). Смесь перемешивают при 160°C в течение ночи. Затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют H2O. Реакцию подщелачивают, используя насыщенный водный раствор NaHCO3. Эту смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (3x), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрировали досуха, получая сырой продукт. Сырое вещество используется как таковое, либо очищенное с помощью хроматографии.TEA ( 1.3 eq.) . The mixture is stirred at 160° C. overnight. Then cooled to room temperature and diluted with H 2 O. The reaction was made basic using saturated aqueous NaHCO 3 . This mixture is extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine (3x), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the crude product. The crude material is used as such or purified by chromatography.
Способ P2Method P2
6-Иодопиридазин-3-амин (CAS [187973-60-0], 1,0 экв.), амин (2,0 экв.), CuI (0,1 экв.), L-гидроксипролин (CAS [51-35-4], 0,2 экв.) и K3PO4 (3,0 экв.) смешивают вместе в атмосфере N2. Добавляют DMSO и смесь перемешивают при 60°C. После двух ночей смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют DMSO при пониженном давлении. Остаток разбавляют в MeOH и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 7н NH3 в MeOH/DCM в качестве элюента с получением требуемого продукта.6-Iodopyridazine-3-amine (CAS [187973-60-0], 1.0 eq.), Amine (2.0 eq.), CuI (0.1 eq.), L-hydroxyproline (CAS [51- 35-4], 0.2 eq.) and K 3 PO 4 (3.0 eq.) are mixed together under N2 atmosphere. Add DMSO and the mixture is stirred at 60°C. After two nights, the mixture is cooled to room temperature and DMSO is removed under reduced pressure. The residue is diluted in MeOH and filtered. The filtrate was purified by column chromatography using 7N NH3 in MeOH/DCM as eluent to give the desired product.
Способ P3Method P3
К раствору амина (1 экв.) в безводный диоксане (10 мл) добавляют DIPEA (4 экв.) и 3,6-дихлорпиридазин (CAS [141-30-0], 1,0 экв.) и смесь перемешивают в течение 24 ч при 100°C. Далее смесь разбавляют DCM и промывают насыщенным солевым раствором. Реакционную смесь экстрагируют DCM. Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают в вакууме, получая сырое вещество, который используют как таковое или очищают хроматографией.To a solution of the amine (1 eq.) in anhydrous dioxane (10 ml) was added DIPEA (4 eq.) and 3,6-dichloropyridazine (CAS [141-30-0], 1.0 eq.) and the mixture was stirred for 24 h at 100°C. The mixture is then diluted with DCM and washed with brine. The reaction mixture is extracted with DCM. The combined organic extracts are dried and evaporated in vacuo to give a crude material which is used as such or purified by chromatography.
Синтез промежуточных соединенийSynthesis of intermediates
Промежуточное соединение 1: 7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридинIntermediate 1: 7-chloro-5-iodo-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Стадия 1: 2,4-дихлор-6-йод-пиридин-3-иламин: К раствору 2,4-дихлор-3-аминопиридина (250 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) в сухом MeCN (1,2 л) в атмосфере N2 при комнатной температуре добавляли NIS (382 г, 1,70 ммоль, 1,1 экв.) и TFA (35,45 мл, 0,46 ммоль, 0,3 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 18 часов в 3 л круглодонной колбе. Реакционную смесь затем гасили насыщенным Na2S2O3 (500 мл) и NaHCO3 (700 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и водные слои дважды промывали EtOAc (2×700 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого продукта. Его очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием циклогексана и EtOAc (10%) с получением требуемого продукта LCMS: m/z=289 [M+H].Step 1: 2,4-dichloro-6-iodo-pyridin-3-ylamine: To a solution of 2,4-dichloro-3-aminopyridine (250 g, 1.54 mmol, 1 eq.) in dry MeCN (1.2 k) NIS (382 g, 1.70 mmol, 1.1 eq.) and TFA (35.45 ml, 0.46 mmol, 0.3 eq.) were added under N 2 at room temperature. The mixture was stirred at 40° C. for 18 hours in a 3 L round bottom flask. The reaction mixture was then quenched with saturated Na 2 S 2 O 3 (500 ml) and NaHCO 3 (700 ml). The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 and the aqueous layers were washed twice with EtOAc (2×700 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the crude product. It was purified by column chromatography using cyclohexane and EtOAc (10%) to give the desired LCMS product: m/z=289 [M+H].
Стадия 2: 4-хлор-6-йод-N2-метил-пиридин-2,3-диамин Stage 2: 4-chloro-6-iodo-N2-methyl-pyridine-2,3-diamine
2,4-дихлор-6-йод-пиридин-3-амин (20 г, 0,07 ммоль, 1 экв.) растворяли в н-бутаноле (300 мл) в автоклаве (600 мл). Добавляли метиламин (33% в EtOH, 28,72 мл, 0,28 ммоль, 4 экв.) в атмосфере N2 при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 180°C в течение 18 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Эту стадию повторяли дважды, и в конце все реакционные смеси объединяли и концентрировали, получая 60 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии как таковое. LCMS: m/z=284 [M+H].2,4-dichloro-6-iodo-pyridine-3-amine (20 g, 0.07 mmol, 1 eq.) was dissolved in n-butanol (300 ml) in an autoclave (600 ml). Methylamine (33% in EtOH, 28.72 ml, 0.28 mmol, 4 eq) was added under N 2 at room temperature. The mixture was stirred at 180°C for 18 hours and then cooled to room temperature. This step was repeated twice and at the end all reactions were combined and concentrated to give 60 g of the title compound, which was used as such in the next step. LCMS: m/z=284 [M+H].
Стадия 3: 7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин К раствору 4-хлор-6-йод-N-2-метил-пиридин-2,3-диамина (60 г, 021 ммоль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (30 мл) добавляли триметилортоформиат (69,5 мл, 0,64 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, после чего остаток разбавляли DCM и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. После экстракции DCM, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого вещества. Его очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента циклогексан/EtOAc от 10 до 60% EtOAc с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=294 [M+H]. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 8,46 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 3,81 (с, 3H).Step 3: 7-chloro-5-iodo-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine To a solution of 4-chloro-6-iodo-N-2-methyl-pyridine-2,3-diamine ( 60 g, 021 mmol, 1 eq.) in formic acid (30 ml) was added trimethylorthoformate (69.5 ml, 0.64 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 60° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness, after which the residue was diluted with DCM and quenched with saturated aqueous NaHCO 3 . After extraction with DCM, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the crude material. It was purified by column chromatography using cyclohexane/EtOAc 10 to 60% EtOAc as eluent to give the desired product. LCMS: m/z=294 [M+H]. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Промежуточное соединение 2: 5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 2: 5-(7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
Промежуточное соединение 1 (68,51 г, 233,83 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 21 (47,00 г, 350,75 ммоль, 1,5 экв.), CuI (8,89 г, 46,77 ммоль, 0,2 экв.), TMHD (97,45 мл, 467,66 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (152 г, 467,66 ммоль, 2 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли, DMF (234 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ночей. Если полная конверсия не была достигнута, добавляли дополнительное количество CuI (0,1 экв.) и TMHD (1 экв.), после чего смесь дополнительно перемешивали при 85°C в течение еще одной ночи. Затем, смесь охлаждали до 0°C. Полученную густую пасту затем фильтровали и фильтровальную лепешку (кек) промывали охлажденным льдом DMF (2×20 мл). Затем его промывали охлажденным льдом MTBE (3×150 мл). После сушки осадка, его суспендировали в 500 мл 10% водного раствора TMEDA. Перемешивали 2 часа, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали H2O с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=300 [M+H]+.Intermediate 1 (68.51 g, 233.83 mmol, 1.0 eq.), Intermediate 21 (47.00 g, 350.75 mmol, 1.5 eq.), CuI (8.89 g, 46 .77 mmol, 0.2 eq.), TMHD (97.45 ml, 467.66 mmol, 2 eq.) and Cs 2 CO 3 (152 g, 467.66 mmol, 2 eq.) were mixed together under air, was added, DMF (234 ml) and the mixture was stirred at 85°C for 2 nights. If complete conversion was not achieved, additional CuI (0.1 eq.) and TMHD (1 eq.) were added, after which the mixture was further stirred at 85° C. for another night. Then, the mixture was cooled to 0°C. The resulting thick paste was then filtered and the filter cake (cake) was washed with ice-cold DMF (2×20 ml). It was then washed with ice-cold MTBE (3×150 ml). After drying the precipitate, it was suspended in 500 ml of 10% TMEDA aqueous solution. Stirred for 2 hours, filtered and the filter cake was washed with H 2 O to obtain the desired product. LCMS: m/z=300 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3: 5-(7-Амино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 3: 5-(7-Amino-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
К смеси промежуточного соединения 2 (5,0 г, 16,72 ммоль, 1,0 экв.), бензофенон имина (CAS [1013-88-3], 2,81 мл, 16,72 ммоль, 1,0 экв.), Pd2CL2(аллил)2 (122 мг, 0,33 ммоль, 0,02 экв.), XantPhos (387 мг, 0,67 ммоль, 0,04 экв.) и Cs2CO3 (6,54 г, 20,07 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере N2, добавляли 1,4-диоксан (100 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтровальную лепешку промывали EtOAc (100 мл) и фильтрат выливали в 2 н. водный раствор HCl (200 мл), перемешивая его в течение 10 мин. После экстракции EtOAc, водную фазу нейтрализовали до pH=7 с использованием NaHCO3. За этим следовала экстракция EtOAc (5x 100 мл), после чего объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого вещества, которое растирали с DCM с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=281 [M+H]+.To a mixture of intermediate 2 (5.0 g, 16.72 mmol, 1.0 eq.), benzophenone imine (CAS [1013-88-3], 2.81 ml, 16.72 mmol, 1.0 eq.), Pd2CL2(allyl)2 (122 mg, 0.33 mmol, 0.02 eq.), XantPhos (387 mg, 0.67 mmol, 0.04 eq.) and Cs2CO3 (6.54 g, 20.07 mmol, 1.2 eq) under N atmosphere2, was added 1,4-dioxane (100 ml) and the mixture was stirred at 110°C for 24 hours After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filter cake was washed with EtOAc (100 mL) and the filtrate was poured into 2N HCl. aqueous HCl solution (200 ml), stirring it for 10 min. After extraction with EtOAc, the aqueous phase was neutralized to pH=7 using NaHCO3. This was followed by extraction with EtOAc (5x 100 ml) after which the combined organic layers were dried over MgSOfour, filtered and concentrated to dryness to give the crude which was triturated with DCM to give the desired product. LCMS: m/z=281 [M+H]+.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 3: 5-(7-Амино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-метил-пиридин-2-карбонитрилAlternative Synthesis of Intermediate 3: 5-(7-Amino-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: 2,6-дихлор-4-амино-5-нитропиридин (520 г, 2,5 моль, 1,0 экв.), добавляли к ацетонитрилу (5,2 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре, Boc2O (710 г, 3,25 моль, 1,3 экв.) и K3PO4 (1000 г, 4,71 моль, 1,9 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1-2 часов. Затем добавляли раствор Boc2O (110 г, 0,5 моль, 0,2 экв.) в ацетонитриле (100 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку Na2SO4. Na2SO4 промывали ацетонитрилом (2 л). Фильтрат упаривали при пониженном давлении и снова растворяли в DCM (5 л). Слой DCM промывали водой. Органический слой экстрагировали DCM (5 л) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=306/308 [M+H].Step 1: 2,6-dichloro-4-amino-5-nitropyridine (520 g, 2.5 mol, 1.0 eq.) was added to acetonitrile (5.2 L) at room temperature. To the mixture was added with stirring at room temperature, Boc 2 O (710 g, 3.25 mol, 1.3 eq.) and K 3 PO 4 (1000 g, 4.71 mol, 1.9 eq.). The reaction mixture was heated under reflux for 1-2 hours. Then a solution of Boc 2 O (110 g, 0.5 mol, 0.2 eq.) in acetonitrile (100 ml) was added and the reaction mixture was heated under reflux for another hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of Na 2 SO 4 . Na 2 SO 4 was washed with acetonitrile (2 l). The filtrate was evaporated under reduced pressure and redissolved in DCM (5 L). The DCM layer was washed with water. The organic layer was extracted with DCM (5 L) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give the desired product. LCMS: m/z=306/308 [M+H].
Стадия 2: 2,6-дихлор-4 Boc-амино-5-нитропиридин (770 г, 2,5 моль, 1,0 экв.) добавляли в изопропанол (11 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре, метиламин 33% в EtOH (800 мл, 3,0 экв.) в течение 1 ч 30. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Суспензию фильтровали, промывали изопропанолом (1 л), затем водой (4 л). После сушки получали требуемый продукт. LCMS: m/z=302,9/304,8 [M+H].Step 2: 2,6-dichloro-4 Boc-amino-5-nitropyridine (770 g, 2.5 mol, 1.0 eq.) was added to isopropanol (11 L) at room temperature. To the mixture was added, with stirring at room temperature, methylamine 33% in EtOH (800 mL, 3.0 eq.) over 1 h 30. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h 30 min. The suspension was filtered, washed with isopropanol (1 L) then water (4 L). After drying, the desired product was obtained. LCMS: m/z=302.9/304.8 [M+H].
Стадия 3: трет-бутил N-[6-хлор-2-(метиламино )-3-нитро-4-пиридил]карбамат (788 г, 2,6 моль, 1,0 экв.), добавляли к ацетонитрилу (5,5 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре, 5-гидрокси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (384 г, 2,86 моль 1,1 экв.) и Na2CO3 (414 г, 3,9 моль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (2 л). Объединенные органические слои выпаривали. Сырое вещество промывали водой (5 л), собирали и сушили с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=401,1 [M+H] ; m/z=399,2 [M-H]. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,70 (с, 1H), 9,05 (кв, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 2,59 (д, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,50 (с, 9H).Step 3: tert-butyl N-[6-chloro-2-(methylamino)-3-nitro-4-pyridyl]carbamate (788 g, 2.6 mol, 1.0 eq) was added to acetonitrile (5, 5 l) at room temperature. To the mixture was added with stirring at room temperature, 5-hydroxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile (384 g, 2.86 mol 1.1 eq.) and Na 2 CO 3 (414 g, 3.9 mol, 1.5 eq.). The reaction mixture was heated under reflux for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the insoluble was filtered off and washed with acetonitrile (2 L). The combined organic layers were evaporated. The crude material was washed with water (5 L), collected and dried to give the desired product. LCMS: m/z=401.1 [M+H] ; m/z=399.2 [MH]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 9.05 (q, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7 .23 (s, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Стадия 4: трет-бутил N-[6-[(6-циано-4-метил-3-пиридил)окси]-2-(метиламино )-3-нитро-4-пиридил]карбамат (150 г, 375ммоль, 1,0 экв.) добавляли смесь уксусной кислоты (750 мл, 35экв.) и триметилортоформиата (750 мл, 18 экв.) при комнатной температуре. К смеси добавляли порциями при интенсивном перемешивании при 20-21°С, Zn пыль <10 мкм (всего 120 г, 4,9 экв., добавляли порциями 15 г). Каждое добавление проводили после того, как реакционная смесь остывала до 20-21°C. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа после последнего добавления. Суспензию фильтровали на Dicalite 4158 (Carlo Erba, ref P8880014), промывали THF (1 л) и объединенные органические слои выпаривали. Остаток медленно выливали в холодную смесь 20% раствора аммиака (100 мл) и воды (2 л). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (2 л) и сушили с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=381,0 [M+H]; m/z=379,2 [M-H]. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 9,32 (шир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,49 (с, 9H).Stage 4: tert-butyl N-[6-[(6-cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-2-(methylamino)-3-nitro-4-pyridyl]carbamate (150 g, 375 mmol, 1 0 eq.) was added a mixture of acetic acid (750 ml, 35 eq.) and trimethylorthoformate (750 ml, 18 eq.) at room temperature. To the mixture was added in portions with vigorous stirring at 20-21°C, Zn dust <10 μm (total 120 g, 4.9 eq., added portionwise 15 g). Each addition was carried out after the reaction mixture had cooled to 20-21°C. The reaction mixture was stirred for one hour after the last addition. The suspension was filtered on Dicalite 4158 (Carlo Erba, ref P8880014), washed with THF (1 L) and the combined organic layers were evaporated. The residue was slowly poured into a cold mixture of 20% ammonia solution (100 ml) and water (2 l). The resulting solid was filtered, washed with water (2 L) and dried to give the desired product. LCMS: m/z=381.0 [M+H]; m/z=379.2 [MH]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.32 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 5: трет-бутил N-[6-[(6-циано-4-метил-3-пиридил)окси]-2-(метиламино)-3-нитро-4-пиридил]карбамат (197 г, 0,518 моль, 1,0 экв.) суспендировали в смеси соляной кислоты, 4 н. раствора в воде (1 л) и THF (1 л). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали, промывали THF (1 л) и сушили с получением требуемого продукта в виде гидрохлоридной соли. LCMS: m/z=281,4 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 9,28 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,57 (шир.с, 2-3H), 6,33 (с, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).Stage 5: tert-butyl N-[6-[(6-cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-2-(methylamino)-3-nitro-4-pyridyl]carbamate (197 g, 0.518 mol, 1.0 eq.) was suspended in a mixture of hydrochloric acid, 4N. solution in water (1 L) and THF (1 L). The reaction mixture was heated at 60°C for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solid was filtered off, washed with THF (1 L) and dried to give the desired product as the hydrochloride salt. LCMS: m/z=281.4 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br s, 2-3H), 6.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Промежуточное соединение 4: 5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-4-метил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 4: 5-(7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylamino)-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (промежуточное соеднение 1, 50 мг, 0,171 ммоль, 1,0 экв.), 5-амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил (промежуточное соеднение 17, 24 мг, 0,205 ммоль, 1,2 экв.), XantPhos Pd G3 (5 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), XantPhos (3 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.) и K3PO4 (72 мг, 0,342 ммоль, 2,0 экв.) смешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре. Добавляли диглим (1 мл) и смесь перемешивали при 80°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, 7:3-1:0) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=299 [M+H]+.7-chloro-5-iodine-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (intermediate 1, 50 mg, 0.171 mmol, 1.0 eq.), 5-amino-4-methylpyridine-2 -carbonitrile (intermediate 17, 24 mg, 0.205 mmol, 1.2 eq.), XantPhos Pd G3 (5 mg, 0.005 mmol, 0.03 eq.), XantPhos (3 mg, 0.005 mmol, 0.03 eq. ) and K 3 PO 4 (72 mg, 0.342 mmol, 2.0 eq.) were mixed under N 2 at room temperature. Added diglyme (1 ml) and the mixture was stirred at 80°C. After one night the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and the mixture was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified using column chromatography (EtOAc/petroleum ether, 7:3-1:0) to obtain the desired product. LCMS: m/z=299 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5: 5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-метил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 5: 5-[(7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-methyl-amino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
7-хлор-5-йод-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (промежуточное соединение 1, 50 мг, 0,171 ммоль, 1,0 экв.), 5-амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил (промежуточное соединение 18, 30 мг, 0,205 ммоль, 1,2 экв.), RuPhos Pd G3 (4 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), RuPhos (2 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.) и K3PO4 (72 мг, 0,342, 2,0 экв.) смешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре. Добавляли диглим (1 мл) и смесь перемешивали при 80°C. После одной ночи, смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и соединение экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, 1:1-1:0) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=313 [M+H]+.7-chloro-5-iodine-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (intermediate 1, 50 mg, 0.171 mmol, 1.0 eq.), 5-amino-4-methylpyridine-2 -carbonitrile (intermediate 18, 30 mg, 0.205 mmol, 1.2 eq.), RuPhos Pd G3 (4 mg, 0.005 mmol, 0.03 eq.), RuPhos (2 mg, 0.005 mmol, 0.03 eq. ) and K 3 PO 4 (72 mg, 0.342, 2.0 eq.) were mixed under N 2 at room temperature. Added diglyme (1 ml) and the mixture was stirred at 80°C. After one night, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and the compound was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified using column chromatography (EtOAc/petroleum ether, 1:1-1:0) to obtain the desired product. LCMS: m/z=313 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8: (7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-метил-((S)-1,2,2-триметил-пропил)-аминintermediate connection 8: (7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-methyl-((S)-1,2,2-trimethyl-propyl)-amine
К раствору промежуточного соединения 67 (130 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 39 мг, 0,98 ммоль, 2,0 экв.) в атмосфере N2. Через 5 минут добавляли метилйодид (46 мкл, 0,73 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 18 часов. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20 до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=281 [M+H]+.To a solution of intermediate 67 (130 mg, 0.49 mmol, 1 eq.) in dry THF (2 ml) was added sodium hydride (60% in oil, 39 mg, 0.98 mmol, 2.0 eq.) under atmospheric N2 . After 5 minutes, methyl iodide (46 μl, 0.73 mmol, 1.5 eq.) was added. The reaction mixture was heated at 40°C for 18 hours. Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The crude material obtained was purified by column chromatography (PE/EtOAc gradient elution from 20% to 80% EtOAc) to give the desired product. LCMS: m/z=281 [M+H] + .
Промежуточное соединение 12: (7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-((R)-1-циклопропил-этил)-метил-аминintermediate connection 12: (7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-((R)-1-cyclopropyl-ethyl)-methyl-amine
К раствору промежуточного соединения 65 (220 мг, 0,88 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 71 мг, 1,76 ммоль, 2 экв.) в атмосфере N2. Через 5 минут добавляли метилйодид (82 мкл, 1,32 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=265 [M+H]+.To a solution of intermediate 65 (220 mg, 0.88 mmol, 1 eq.) in dry THF (2 ml) was added sodium hydride (60% in oil, 71 mg, 1.76 mmol, 2 eq.) under N 2 . After 5 minutes, methyl iodide (82 μl, 1.32 mmol, 1.5 eq.) was added. The reaction mixture was heated at 40°C for 18 hours Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with saturated saline. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (PE/EtOAc gradient elution from 20% to 80% EtOAc) to give the desired product. LCMS: m/z=265 [M+H] + .
Промежуточное соединение 14: Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-аминintermediate connection 14: Dibenzyl-(5-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-amine
Стадия 1: 2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-иламинStage 1: 2,6-dichloro-3-nitro-pyridin-4-ylamine
К 25 мл конц. H2SO4 в круглодонной колбе при -5°C добавляли 2,6-дихлор-пиридин-4-иламин (3,0 г, 18,5 ммоль). Смесь перемешивали при -5°C пока не будет получен гомогенный раствор. Медленно добавляли 1,4 мл (22,5 ммоль, 1,2 экв.) раствора азотной кислоты в 5 мл H2SO4, поддерживая внутреннюю температуру Т ниже 10°C. смесь перемешивали при 0-10°C в течение 30 мин. смесь затем нагревали до 80°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь выливали на лед. Полученную желтую суспензию нейтрализовали медленным добавлением водного NH3 до pH ~4. Продукт фильтровали и промывали ледяной водой с получением требуемого продукта. LCMS:m/z=209 [M+H]+.To 25 ml conc. H 2 SO 4 in a round bottom flask at -5°C was added 2,6-dichloro-pyridin-4-ylamine (3.0 g, 18.5 mmol). The mixture was stirred at -5°C until a homogeneous solution was obtained. 1.4 ml (22.5 mmol, 1.2 eq.) of a solution of nitric acid in 5 ml of H 2 SO 4 was added slowly, keeping the internal temperature T below 10°C. the mixture was stirred at 0-10°C for 30 min. the mixture was then heated to 80°C for 30 min. The mixture was cooled to room temperature and the mixture was poured onto ice. The resulting yellow suspension was neutralized by slow addition of aqueous NH 3 until pH ~4. The product was filtered and washed with ice water to give the desired product. LCMS:m/z=209 [M+H] + .
Стадия 2: Дибензил-(2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-ил)-аминStep 2: Dibenzyl-(2,6-dichloro-3-nitro-pyridin-4-yl)-amine
К раствору 2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-иламина (5,0 г, 24,1 ммоль) в сухом DMF (200 мл) добавляли бензилбромид (8,6 мл, 72,5 ммоль, 3,0 экв.) и K2CO3 (16,6g, 120,5 ммоль, 5,0 экв.) и смесь перемешивали при 80°C. Через 1 ч, полную конверсию наблюдали с помощью LCMS. Смесь разбавляли EtOAc и гасили водой. Соединение экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 100/0-80/20) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=388 [M+H]+.To a solution of 2,6-dichloro-3-nitro-pyridin-4-ylamine (5.0 g, 24.1 mmol) in dry DMF (200 ml) was added benzyl bromide (8.6 ml, 72.5 mmol, 3, 0 eq.) and K 2 CO 3 (16.6g, 120.5 mmol, 5.0 eq.) and the mixture was stirred at 80°C. After 1 h, complete conversion was observed by LCMS. The mixture was diluted with EtOAc and quenched with water. The compound was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with sat. NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc: 100/0-80/20) to give the desired product. LCMS: m/z=388 [M+H] + .
Стадия 3: N4,N4-Дибензил-6-хлор-N2-метил-3-нитро-пиридин-2,4-диаминStage 3: N4,N4-Dibenzyl-6-chloro-N2-methyl-3-nitro-pyridine-2,4-diamine
К смеси дибензил-(2,6-дихлор-3-нитро-пиридин-4-ил)-амина (6,9 г, 17,8 ммоль) и Cs2CO3 (5,8 г, 17,8 ммоль, 1,0 экв.) в THF (100 мл) добавляли MeNH2 (2н в THF, 8,9 мл, 17,8 ммоль, 1 экв.) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полную конверсию наблюдали с помощью LCMS. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM и дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=383 [M+H]+ To a mixture of dibenzyl-(2,6-dichloro-3-nitro-pyridin-4-yl)-amine (6.9 g, 17.8 mmol) and Cs 2 CO 3 (5.8 g, 17.8 mmol, 1.0 eq.) in THF (100 ml) was added MeNH 2 (2N in THF, 8.9 ml, 17.8 mmol, 1 eq.) at 0°C and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. conversion was monitored by LCMS. Volatiles were removed in vacuo. The residue was dissolved in DCM and washed twice with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the desired product, which was used as such in the next step. LCMS: m/z=383 [M+H] +
Стадия 4: N4,N4-Дибензил-6-хлор-N2-метил-пиридин-2,3,4-триаминStage 4: N4,N4-Dibenzyl-6-chloro-N2-methyl-pyridine-2,3,4-triamine
К раствору N4,N4-дибензил-6-хлор-N2-метил-3-нитро-пиридин-2,4-диамина (сырая смесь, 15,5 ммоль) в MeOH/THF (1:1) (100 мл) добавляли цинк (5,0 г, 77,5 ммоль 5 экв.) и NH4Cl (170 мг, 3,0 ммоль, 0,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через одну ночь реакционную смесь нагревали до 50°С до тех пор, пока по LCMS не показал завершение реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=353[M+H]+.To a solution of N4,N4-dibenzyl-6-chloro-N2-methyl-3-nitro-pyridine-2,4-diamine (crude mixture, 15.5 mmol) in MeOH/THF (1:1) (100 ml) was added zinc (5.0 g, 77.5 mmol 5 eq.) and NH 4 Cl (170 mg, 3.0 mmol, 0.2 eq.). The resulting mixture was stirred at room temperature. After one night, the reaction mixture was heated to 50° C. until LCMS indicated completion of the reaction. The reaction mixture was then cooled to room temperature, then filtered through celite. The filtrate was evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with sat. NaHC03 . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the desired product, which was used as such in the next step. LCMS: m/z=353[M+H] + .
Стадия 5: Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-амин (промежуточное соединение 14)Step 5: Dibenzyl-(5-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-amine (intermediate 14)
К суспензии N4,N4-дибензил-6-хлор-N2-метил-пиридин-2,3,4-триамина (сырое вещество, 15,5 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли триэтилортоформиат (5,1 мл, 31 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при 80°C. Через 18 ч LCMS показала полное превращение в требуемый продукт. Ацетонитрил удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 100/0-70/30) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=363 [M+H]+.Triethyl orthoformate (5.1 ml, 31 mmol , 2 eq.) and the mixture was stirred at 80°C. After 18 hours LCMS showed complete conversion to the desired product. Acetonitrile was removed in vacuo. The residue was dissolved in DCM and washed with sat. NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc: 100/0-70/30) to give the desired product. LCMS: m/z=363 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15: 4-Амино-3-этил-5-фторбензонитрилIntermediate 15: 4-Amino-3-ethyl-5-fluorobenzonitrile
Начиная с коммерчески доступного 4-амино3-фторбензонитрила [63069-50-1], 4-амино-3-этил-5-фторбензонитрил получали в 2 стадии в соответствии с WO2017012647 (промежуточное соединение 13, стр. 61). LCMS: m/z=165 [M+H]+.Starting from commercially available 4-amino3-fluorobenzonitrile [63069-50-1], 4-amino-3-ethyl-5-fluorobenzonitrile was prepared in 2 steps according to WO2017012647 (intermediate 13, page 61). LCMS: m/z=165 [M+H] + .
Промежуточное соединение 16: 4-(7-Дибензиламино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-3-этил-5-фтор-бензонитрилIntermediate 16: 4-(7-Dibenzylamino-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylamino)-3-ethyl-5-fluoro-benzonitrile
Стадия 3: 4-(7-Дибензиламино-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламино)-3-этил-5-фтор-бензонитрилStep 3: 4-(7-Dibenzylamino-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylamino)-3-ethyl-5-fluoro-benzonitrile
Дибензил-(5-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-амин (промежуточное соединение 14, 200 мг, 0,552 ммоль, 1,0 экв.), 4-амино-3-этил-5-фторбензонитрил (промежуточное соединение 15, 181 мг, 1,104 ммоль, 2,0 экв.), XantPhos Pd G3 (52 мг, 0,055 ммоль, 0,1 экв.), XantPhos (30 мг, 0,055 ммоль, 0,1 экв.), Cs2CO3 (360 мг, 1,104 ммоль, 2,0 экв.), смешивали вместе в атмосфере N2. Добавляли сухой 1,4-диоксан (3 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 18 ч. Реакционуую смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили H2O. Экстракцию осуществляли с помощью DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=491 [M+H]+.Dibenzyl-(5-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-amine (Intermediate 14, 200 mg, 0.552 mmol, 1.0 eq.), 4-amino -3-ethyl-5-fluorobenzonitrile (Intermediate 15, 181 mg, 1.104 mmol, 2.0 eq.), XantPhos Pd G3 (52 mg, 0.055 mmol, 0.1 eq.), XantPhos (30 mg, 0.055 mmol , 0.1 eq.), Cs 2 CO 3 (360 mg, 1.104 mmol, 2.0 eq.), were mixed together under N 2 atmosphere. Dry 1,4-dioxane (3 ml) was added and the mixture was stirred at 110° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H 2 O. Extraction was carried out with DCM. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the desired product, which was used as such in the next step. LCMS: m/z=491 [M+H] + .
Промежуточное соединение 17: 5-Амино-4-метилпиридин-2-карбонитрилIntermediate 17: 5-Amino-4-methylpyridine-2-carbonitrile
5-Амино-2-бром-4-метил-пиридин (1,0 г, 5 ммоль, 1 экв.), Zn(CN)2 (640 мг, 5,5 ммоль, 1,1 экв.) и Pd(PPh3)4 (580 мг, 0,5 ммоль, 0,1 экв.) смешивали в сухом DMF (10 мл) в атмосфере N2 и нагревали в закрытой пробирке для микроволнового излучения при 150°С в течение 5 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный насыщ. NaHCO3. Экстракцию осуществляли с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный сырой остаток растирали с Et2O с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=134 [M+H]+.5-Amino-2-bromo-4-methyl-pyridine (1.0 g, 5 mmol, 1 eq.), Zn(CN) 2 (640 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq.) and Pd( PPh 3 ) 4 (580 mg, 0.5 mmol, 0.1 eq.) was mixed in dry DMF (10 ml) under N 2 and heated in a closed microwave tube at 150° C. for 5 min under microwave irradiation . The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into an aqueous sat. NaHC03 . Extraction was carried out with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The resulting crude residue was triturated with Et 2 O to give the desired product. LCMS: m/z=134 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18: 3-метил-4-метиламино-бензонитрилIntermediate 18: 3-methyl-4-methylamino-benzonitrile
Раствор 5-амино-4-метилпиридин-2-карбонитрила (промежуточное соединение 17, 1,0 г, 7,52 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (25 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -78°C. Затем, медленно добавляли LiHMDS (1M в THF, 7,52 мл, 7,52 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего по каплям добавляли йодметан (940 мкл, 15,04 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем гасили 1 мл воды и концентрировали досуха. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (ацетон/петролейный эфир, 1:3) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=148 [M+H]+.A solution of 5-amino-4-methylpyridine-2-carbonitrile (intermediate 17, 1.0 g, 7.52 mmol, 1.0 eq.) in dry THF (25 ml) under N 2 was cooled to -78°C . Then, LiHMDS (1M in THF, 7.52 ml, 7.52 mmol, 1.0 eq.) was added slowly. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours, after which iodomethane (940 μl, 15.04 mmol, 2.0 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. It was then quenched with 1 ml of water and concentrated to dryness. The resulting crude material was purified by column chromatography (acetone/petroleum ether, 1:3) to give the desired product. LCMS: m/z=148 [M+H] + .
Промежуточное соединение 19: 4-Амино-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрилIntermediate 19: 4-Amino-3-cyclopropyl-5-fluoro-benzonitrile
Стадия 1: 4-Амино-3-фтор-5-йод-бензонитрилStep 1: 4-Amino-3-fluoro-5-iodo-benzonitrile
К раствору 4-амино-3-фтор-бензонитрила (4,00 г, 29,4 ммоль, 1,0 экв.) и NIS (6,64 г, 29,4 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (90 мл) добавляли TFA (680 мкл, 8,84 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 с последующей экстракцией DCM. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением требуемого продукта. Использовали как таковое на следующей стадии. LCMS: m/z=263 [M+H]+.To a solution of 4-amino-3-fluoro-benzonitrile (4.00 g, 29.4 mmol, 1.0 eq.) and NIS (6.64 g, 29.4 mmol, 1.0 eq.) in dry THF (90 ml) was added TFA (680 μl, 8.84 mmol, 0.3 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours Then quenched with saturated NaHCO 3 solution, followed by extraction with DCM. The resulting organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness to give the desired product. Used as such in the next step. LCMS: m/z=263 [M+H] + .
Стадия 2: 4-Амино-3-циклопропил-5-фтор-бензонитрилStage 2: 4-Amino-3-cyclopropyl-5-fluoro-benzonitrile
4-Амино-3-фтор-5-йод-бензонитрил (2,00 г, 7,64 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G2 (165 мг, 0,24 ммоль, 0,03 экв.) растворяли в сухом THF (30 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре и медленно добавляли циклопропил цинк бромид (0,5M в THF, 24,45 мл, 12,23 ммоль, 1,6 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили MeOH, концентрировали досуха, растворяли в DCM, наносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиентное элюирование от 15% EtOAc до 30% EtOAC) с получением требуемого продукта LCMS: m/z=177 [M+H]+.4-Amino-3-fluoro-5-iodo-benzonitrile (2.00 g, 7.64 mmol, 1.0 eq) and SPhos Pd G2 (165 mg, 0.24 mmol, 0.03 eq) were dissolved in dry THF (30 ml) under N 2 at room temperature and cyclopropyl zinc bromide (0.5M in THF, 24.45 ml, 12.23 mmol, 1.6 eq.) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then quenched with MeOH, concentrated to dryness, dissolved in DCM, loaded onto silica gel and purified by column chromatography (EtOAc/petroleum ether, gradient elution from 15% EtOAc to 30% EtOAC) to give the desired LCMS product: m/z=177 [M+H] + .
Промежуточное соединение 20: 5-Амино-4-этил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 20: 5-Amino-4-ethyl-pyridine-2-carbonitrile
5-Амино-4-метилпиридин-2-карбонитрил получали из 6-бром-4-этил-пиридин-3-иламина (CAS [929617-29-8]), как описано в патенте WO2017012647 (стр. 55). LCMS: m/z=148 [M+H]+.5-Amino-4-methylpyridine-2-carbonitrile was prepared from 6-bromo-4-ethyl-pyridin-3-ylamine (CAS [929617-29-8]) as described in WO2017012647 (page 55). LCMS: m/z=148 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21: 5-гидрокси-4-метилпиридин-2-карбонитрилIntermediate 21: 5-hydroxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile
Смесь 5-бром-2-циано-4-метилпиридина (CAS [886364-86-9], 26,8 г мг, 136 ммоль, 1 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (CAS [73183-34-3], 48,4 г, 190 ммоль, 1,4 экв.), Pd(dppf)CL2.CH2CL2 (5,55 г, 6,80 ммоль, 0,05 экв.), ацетат калия (40 г, 408 ммоль, 3 экв.) перемешивали в атмосфере N2 в 1,4-диоксане (500 мл) в течение 2 часов при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C перед добавлением по каплям перекиси водорода (30% водный раствор, 83 мл, 816 ммоль, 6,0 экв.). Через 2 часа, реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Водную фазу подкисляли до рН 4-5 и трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (PE/EtOAc градиентное элюирование 30% до 50% EtOAc). Полученное вещество растирали с пентаном и диэтиловым эфиром с получением требуемого продукта.5-Bromo-2-cyano-4-methylpyridine mixture (CAS [886364-86-9], 26.8 g mg, 136 mmol, 1 eq.), 4,4,4',4',5,5, 5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (CAS [73183-34-3], 48.4 g, 190 mmol, 1.4 eq.), Pd( dppf)CL 2 .CH 2 CL 2 (5.55 g, 6.80 mmol, 0.05 eq.), potassium acetate (40 g, 408 mmol, 3 eq.) was stirred under N 2 in 1.4- dioxane (500 ml) for 2 hours at 110°C. Then the reaction mixture was cooled to 0°C before adding dropwise hydrogen peroxide (30% aqueous solution, 83 ml, 816 mmol, 6.0 eq.). After 2 hours, the reaction mixture was diluted with DCM and washed with water. The aqueous phase was acidified to pH 4-5 and extracted three times with DCM. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (PE/EtOAc gradient elution 30% to 50% EtOAc). The resulting material was triturated with pentane and diethyl ether to give the desired product.
Промежуточное соединение 22: 5-Амино-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амидIntermediate 22: 5-Amino-pyridine-2-carboxylic acid (2-hydroxy-propyl)-amide
Стадия 1: 5-нитро-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амидStage 1: 5-nitro-pyridine-2-carboxylic acid (2-hydroxy-propyl)-amide
Раствор 5-нитро-пиридин-2-карбоновая кислота метилового эфира (CAS [29682-14-2], 1,0 г, 5,49 ммоль, 1,0 экв.) и 1-амино-пропан-2-ола (CAS [78-96-6], 472 мкл, 6,04 ммоль, 1,1 экв.) в сухом EtOH (15 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 110°C in a в герметичной пробирке. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха и сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент от 50% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=226 [M+H]+.A solution of 5-nitro-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (CAS [29682-14-2], 1.0 g, 5.49 mmol, 1.0 eq) and 1-amino-propan-2-ol ( CAS [78-96-6], 472 μl, 6.04 mmol, 1.1 eq.) in dry EtOH (15 ml) under N 2 was stirred at 110°C in a in a sealed tube. After one night the mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness and the crude residue was purified by column chromatography (EtOAc/petroleum ether, 50% to 80% EtOAc gradient) to give the desired product. LCMS: m/z=226 [M+H] + .
Стадия 2: 5-Амино-пиридин-2-карбоновая кислота (2-гидрокси-пропил)-амид Stage 2: 5-Amino-pyridine-2-carboxylic acid (2-hydroxy-propyl)-amide
Суспензию 5-нитро-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-пропил)-амида и Pd/C в MeOH в атмосфере N2 помещали в атмосферу H2. Затем перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакцию останавливали и фильтровали через плотную фильтровальную бумагу Палл-Зейца. Полученную фильтровальную лепешку промывали MeOH и фильтрат концентрировали досуха с получением 1,08 г бесцветного масла. Суспендировали в H2O и лиофилизировали с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=196 [M+H]+.A suspension of 5-nitro-pyridine-2-carboxylic acid (2-hydroxy-propyl)-amide and Pd/C in MeOH under N 2 was placed under an H 2 atmosphere. Then stirred at room temperature. After 3 hours the reaction was stopped and filtered through thick Pall-Seitz filter paper. The resulting filter cake was washed with MeOH and the filtrate was concentrated to dryness to give 1.08 g of a colorless oil. Suspended in H 2 O and lyophilized to obtain the desired product. LCMS: m/z=196 [M+H] + .
Промежуточное соединение 23: 2-фтор-6-метил-4-метилсульфонил-фенолIntermediate 23: 2-fluoro-6-methyl-4-methylsulfonyl-phenol
Стадия 1: 2-бром-6-фтор-4-метилсульфонил-фенолStage 1: 2-bromo-6-fluoro-4-methylsulfonyl-phenol
Смесь 2-фтор-4-метилсульфонил-фенола (CAS [398456-87-6], 3 г, 15,7 ммоль, 1 экв.) и KOAc (1,55 г, 15,7 ммоль, 1 экв.) в AcOH (40 мл) перемешивали при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям BR2 (0,812 мл, 15,7 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем концентрировали и осадок отфильтровывали, получая требуемый продукт. LCMS: m/z=269,18 [M+H].A mixture of 2-fluoro-4-methylsulfonylphenol (CAS [398456-87-6], 3 g, 15.7 mmol, 1 eq) and KOAc (1.55 g, 15.7 mmol, 1 eq) in AcOH (40 ml) was stirred at room temperature. The mixture was cooled to 0° C. and BR 2 (0.812 ml, 15.7 mmol, 1 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 min at 0° C., then concentrated and the precipitate was filtered off to give the desired product. LCMS: m/z=269.18 [M+H].
Стадия 2: 1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-бром-5-метилсульфонил-бензол.Stage 2: 1-fluoro-2-(methoxymethoxy)-3-bromo-5-methylsulfonylbenzene.
Хлорметилметиловый эфир (107-30-2, 0,87 мл, 11,45 ммоль, 1,1 экв.) по каплям добавляли к раствору 2-бром-6-фтор-4-метилсульфонил-фенола (2,8 г, 10,41 ммоль, 1 экв.) и DIPEA в DCM (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем, реакционную смесь промывали водой и выделенный органический слой сушили и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиентное элюирование в диапазоне от 0% до 100% EtOac в циклогексане. Выпаривание растворителя дало требуемый продукт. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,02-7,98 (м, 1H), 7,91 (дд, J 1 =10,7 Гц, J 2 =2,1 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,30 (с, 3H).Chloromethyl methyl ether (107-30-2, 0.87 ml, 11.45 mmol, 1.1 eq.) was added dropwise to a solution of 2-bromo-6-fluoro-4-methylsulfonyl-phenol (2.8 g, 10 .41 mmol, 1 eq.) and DIPEA in DCM (20 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Then, the reaction mixture was washed with water and the separated organic layer was dried and evaporated to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography using a gradient elution ranging from 0% to 100% EtOac in cyclohexane. Evaporation of the solvent gave the desired product. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02-7.98 (m, 1H), 7.91 (dd, J 1 =10.7 Hz, J 2 =2.1 Hz, 1H ), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
Стадия 3: 1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-метил-5-метилсульфонил-бензолStage 3: 1-fluoro-2-(methoxymethoxy)-3-methyl-5-methylsulfonyl-benzene
Реакцию проводили в масштабе 2х1,4 г в сосудах для микроволновой обработки, параллельно. 1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-бром-5-метилсульфонил-бензол (2,8 г, 8,9 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (8,74 г, 26,8 ммоль, 3 экв.) суспендировали в диоксане (34 мл) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 минут в сосуде для микроволновой обработки. Катализатор Pd(dppf)CL2.DCM (1,638 г, 1,8 ммоль, 0,2 экв.) и метилбороновую кислоту (CAS [13061-96-6], 803 мг, 13,4 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к реакционной смеси и реакционную смесь укупоривали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Через 2 часа, реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали до получения 5,8 г сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиент MeOH в DCM (0% до 5% MeOOH) с получением требуемого продукта. LC-MS: m/z=249 [M+H].The reaction was carried out on a scale of 2 x 1.4 g in microwave vessels, in parallel. 1-fluoro-2-(methoxymethoxy)-3-bromo-5-methylsulfonylbenzene (2.8 g, 8.9 mmol, 1 eq.) and Cs 2 CO 3 (8.74 g, 26.8 mmol, 3 eq.) was suspended in dioxane (34 ml) and the reaction mixture was purged with argon for 10 minutes in a microwave vessel. Catalyst Pd(dppf)CL 2 .DCM (1.638 g, 1.8 mmol, 0.2 eq.) and methylboronic acid (CAS [13061-96-6], 803 mg, 13.4 mmol, 1.5 eq. ) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was sealed. The reaction mixture was stirred at 100°C for 2 hours. After 2 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and filtered. The filtrate was evaporated to give 5.8 g of crude product. The crude product was purified by column chromatography using a gradient of MeOH in DCM (0% to 5% MeOOH) to give the desired product. LC-MS: m/z=249 [M+H].
Стадия 4: 2-фтор-6-метил-4-метилсульфонил-фенолStage 4: 2-fluoro-6-methyl-4-methylsulfonyl-phenol
1-фтор-2-(метоксиметокси)-3-метил-5-метилсульфонил-бензол (1,9 г, 7,65 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (12 мл) и добавляли TFA (12 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем, реакционную смесь выпаривали досуха с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в EtOAc и осаждали циклогексаном. Осадок фильтровали и сушили с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=205,33 [M+H]. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,55-7,50 (м, 2H), 5,74 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).1-fluoro-2-(methoxymethoxy)-3-methyl-5-methylsulfonyl-benzene (1.9 g, 7.65 mmol, 1 eq) was dissolved in DCM (12 ml) and TFA (12 ml) and water were added (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, the reaction mixture was evaporated to dryness to give the crude product. The crude product was dissolved in EtOAc and precipitated with cyclohexane. The precipitate was filtered and dried to give the desired product. LCMS: m/z=205.33 [M+H]. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 7.55-7.50 (m, 2H), 5.74 (d, J =5.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Промежуточное соединение 28: (7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-аминIntermediate 28: (7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-(1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)-amine
Промежуточное соединение 1 (450 мг, 1,53 ммоль, 1,0 экв.), CuI (29 мг, 0,15 ммоль, 0,1 экв.), 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин (72 мг, 0,3 ммоль, 0,2 экв.), карбонат цезия (72 мг, 0,3 ммоль, 0,2 экв.) смешивали вместе в диметилформамиде (2 мл), затем добавляли 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1-ол (CAS [1993-77-7], 858 мг, 6,13 ммоль, 4,0 экв.) и смесь нагревали при 80°C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=306 [M+H]+.Intermediate 1 (450 mg, 1.53 mmol, 1.0 eq.), CuI (29 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq.), 3,4,7,8-tetramethyl-1,10- phenanthroline (72 mg, 0.3 mmol, 0.2 eq.), cesium carbonate (72 mg, 0.3 mmol, 0.2 eq.) were mixed together in dimethylformamide (2 ml), then 1-cyclopropyl-2 was added ,2,2-trifluoroethan-1-ol (CAS [1993-77-7], 858 mg, 6.13 mmol, 4.0 eq.) and the mixture was heated at 80°C. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (PE/EtOAc gradient elution from 20% to 80% EtOAc) to give the desired product. LCMS: m/z=306 [M+H] + .
Промежуточное соединение 32: Амино-пиридин-2-карбоновая кислота этиламидIntermediate 32: Amino-pyridine-2-carboxylic acid ethylamide
Суспензию 5-нитро-пиридин-2-карбоновой кислоты этиламида (CAS [1437794-42-7], 3,0 г, 15,38 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10% загрузка, 163 мг, 1,54 ммоль, 0,1 экв.) перемешивали в MeOH (15 мл) в атмосфере N2. Смесь помещали в атмосферу H2. Затем перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч, смесь фильтровали. Полученный осадок промывали MeOH и фильтрат концентрировали досуха с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=166 [M+H]+.Suspension of 5-nitro-pyridine-2-carboxylic acid ethylamide (CAS [1437794-42-7], 3.0 g, 15.38 mmol, 1.0 eq) and Pd/C (10% loading, 163 mg, 1.54 mmol, 0.1 eq.) was stirred in MeOH (15 ml) under N 2 atmosphere. The mixture was placed under an H 2 atmosphere. Then stirred at room temperature. After 3 h, the mixture was filtered. The resulting precipitate was washed with MeOH and the filtrate was concentrated to dryness to give the desired product. LCMS: m/z=166 [M+H] + .
Промежуточное соединение 48: 7-хлор-5-(1-циклопропил-этокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридинIntermediate 48: 7-Chloro-5-(1-cyclopropylethoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Охлажденный льдом раствор промежуточного соединения 57 (225 мг, 1,23 ммоль, 1,0 экв.), три-н-бутилфосфина (460 мкл, 1,84 ммоль, 1,5 экв.) и 1-циклопропилэтанола (CAS [765-42-4], 225 мг, 1,23 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) был в течение 10 минут. Затем, добавляли азодикарбоновый диморфолид (CAS [10465-82-4], 472 мг, 1,84 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли EtOAC и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование PE/EtOAc от 20% до 80% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=252 [M+H]+.Ice-cold solution of intermediate 57 (225 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.), tri-n-butylphosphine (460 µl, 1.84 mmol, 1.5 eq.) and 1-cyclopropylethanol (CAS [765 -42-4], 225 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.) in THF (10 ml) was within 10 minutes. Then, azodicarboxylic dimorpholide (CAS [10465-82-4], 472 mg, 1.84 mmol, 1.5 eq.) was added at 0°C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 h. The mixture was diluted with EtOAC and washed with brine. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (PE/EtOAc gradient elution from 20% to 80% EtOAc) to give the desired product. LCMS: m/z=252 [M+H] + .
Промежуточное соединение 50: N-этил-4-метил-пиридин-3-карбоксамидIntermediate 50: N-ethyl-4-methyl-pyridine-3-carboxamide
2-Амино-4-метил-5-пиридинкарбоновая кислота (CAS 179555-11-4, 250 мг, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) смешивали с HATU (686 мг, 1,80 ммоль, 1,1 экв.), DIPEA (857 мкл, 4,92 ммоль, 3,0 экв.) и DMF (1,0 M). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляли EtNH3Cl (201 мг, 2,5 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и снова насыщенным солевым раствором (10 мл). Затем, органический слой сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. LCMS: m/z=180 [M+H]+.2-Amino-4-methyl-5-pyridinecarboxylic acid (CAS 179555-11-4, 250 mg, 1.64 mmol, 1.0 eq.) was mixed with HATU (686 mg, 1.80 mmol, 1.1 eq. .), DIPEA (857 μl, 4.92 mmol, 3.0 eq.) and DMF (1.0 M). The mixture was stirred for 5 minutes at room temperature, EtNH 3 Cl (201 mg, 2.5 mmol, 1.5 eq.) was added and stirring continued overnight. Then, the reaction mixture was diluted with water (10 ml) and was extracted with EtOAc (3×10 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml) and again with brine (10 ml). Then, the organic layer was dried and evaporated in vacuo to give the desired product, which was used as such in the next step. LCMS: m/z=180 [M+H] + .
Промежуточное соединение 52: 6-[[5-[(6-Циано-4-метил-3-пиридил)окси]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]амино]-2-метил-пиридин-3-карбоновая кислотаIntermediate 52: 6-[[5-[(6-Cyano-4-methyl-3-pyridyl)oxy]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amino]-2- methyl-pyridine-3-carboxylic acid
Промежуточное соединение 51 (550 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и LiI (573 мг, 4,3 ммоль, 4,0 экв.) суспендировали в безводном пиридине (5 мл) в атмосфере N2 и нагревали до 115°C в течение 48 часов. Затем, реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе Na2CO3 и EtOAc. EtOAc-фазу отбрасывали и рН водной фазы доводили до 5-6. Полученный осадок фильтровали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=416 [M+H]+.Intermediate 51 (550 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq.) and LiI (573 mg, 4.3 mmol, 4.0 eq.) were suspended in anhydrous pyridine (5 ml) under N 2 and heated to 115°C for 48 hours. Then, the reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was suspended in a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and EtOAc. The EtOAc phase was discarded and the pH of the aqueous phase was adjusted to 5-6. The resulting precipitate was filtered and dried overnight under vacuum at 50° C. to give the desired product. LCMS: m/z=416 [M+H] + .
Промежуточное соединение 53: 5-((S)-3-метил-4-морфолинил)-2-пиридинаминIntermediate 53: 5-((S)-3-methyl-4-morpholinyl)-2-pyridinamine
Реакционный флакон загружали 2-амино-5-бромпиридином (CAS [1072-97-5], 250 мг, 1,45 ммоль, 1,0 экв.), (S)-3-метилморфолином (CAS [350595-57-2], 246 мкл, 2,17 ммоль, 1,5 экв.) и RuPhos Pd G3 (61 мг, 0,073 ммоль, 0,05 экв.). Смесь продували N2 и добавляли по каплям LiHMDS (3,5 мл, 3,48 ммоль, 2,4 экв., 1,0 M в THF). После перемешивания в течение 20 минут при 60°C смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили несколькими каплями MeOH. Затем, сырое вещество очищали с помощью хроматографии (изократическое элюирование) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=194 [M+H]+.The reaction vial was loaded with 2-amino-5-bromopyridine (CAS [1072-97-5], 250 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq.), (S)-3-methylmorpholine (CAS [350595-57-2 ], 246 µl, 2.17 mmol, 1.5 eq.) and RuPhos Pd G3 (61 mg, 0.073 mmol, 0.05 eq.). The mixture was purged with N 2 and LiHMDS (3.5 ml, 3.48 mmol, 2.4 eq., 1.0 M in THF) was added dropwise. After stirring for 20 minutes at 60° C., the mixture was allowed to cool to room temperature and quenched with a few drops of MeOH. Then, the crude material was purified by chromatography (isocratic elution) to obtain the desired product. LCMS: m/z=194 [M+H] + .
Промежуточное соединение 54: 5-((S)-3-метил-4-морфолинил)-2-пиридинаминIntermediate 54: 5-((S)-3-methyl-4-morpholinyl)-2-pyridinamine
NiCL2.dme (21 мг, 0,09 ммоль, 0,12 экв.) и dtbbpy (24 мг, 0,09 ммоль, 0,12 экв.) смешали в DMA (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение 5 минут. Затем, 2-(Boc-амино)-5-бромпиридин (CAS [159451-66-8], 204 мг, 0,75 ммоль, 1,0 экв.), калий (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)трифторборат (CAS [1279123-50-0], 152 мг, 0,79 ммоль, 1,05 экв.), 2,6-лутидин (140 мкл, 1,2 ммоль, 1,6 экв.) и [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6 (24 мг, 0,023 ммоль, 0,03 экв.) добавляли последовательно. Смесь перемешивали до растворения всех твердых веществ, после чего добавляли безводный 1,4-диоксан (12 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре при облучении синим светом (Kessil KSH150B LED Grow Light 150, Blue, 34W). Примечания: флакон помещали в кристаллизатор, содержащий воду. Поток воздуха подавали для поддержания реакции ниже 20°C. Расстояние между флаконом и лампой составляло прибл. 5 см. Расстояние между воронкой (потоком воздуха) и флаконом составляло прибл. 5 см. Смесь концентрировали и разделяли между DCM и водой. Водный слой отбрасывали. Органическую фазу сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc 8/2-1/1) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=279 [M+H]+.NiCL 2 .dme (21 mg, 0.09 mmol, 0.12 eq.) and dtbbpy (24 mg, 0.09 mmol, 0.12 eq.) were mixed in DMA (3 ml) at room temperature under nitrogen and stirred for 5 minutes. Then, 2-(Boc-amino)-5-bromopyridine (CAS [159451-66-8], 204 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.), potassium (tetrahydro -2H- pyran-4-yl) trifluoroborate (CAS [1279123-50-0], 152 mg, 0.79 mmol, 1.05 eq.), 2,6-lutidine (140 µl, 1.2 mmol, 1.6 eq.) and [Ir{ dFCF 3 ppy} 2 (bpy)]PF 6 (24 mg, 0.023 mmol, 0.03 eq.) was added sequentially. The mixture was stirred until all solids dissolved, after which anhydrous 1,4-dioxane (12 ml) was added and stirred overnight at room temperature under blue light (Kessil KSH150B LED Grow Light 150, Blue, 34W). Notes: The vial was placed in a crystallizer containing water. Air flow was applied to keep the reaction below 20°C. The distance between vial and lamp was approx. 5 cm. The distance between the funnel (air flow) and the vial was approx. 5 cm. The mixture was concentrated and partitioned between DCM and water. The aqueous layer was discarded. The organic phase was dried and evaporated in vacuo. The crude material obtained was purified by column chromatography (petroleum ether/EtOAc 8/2-1/1) to give the desired product. LCMS: m/z=279 [M+H] + .
Промежуточное соединение 56: 3-хлор-6-(1-метилазетидин-3-ил)оксипиридазинIntermediate 56: 3-Chloro-6-(1-methylazetidin-3-yl)oxypyridazine
К раствору 1-метилазетидин-3-ола (CAS [111043-48-2], 250 мг, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) в безводном THF (4 мл) добавляли NaH (101 мг, 2,52 ммоль, 4,5 экв., 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревали до 50°С в течение еще 10 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 3,6-дихлорпиридазин (CAS [141-30-0], 161 мг, 1,85 ммоль, 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 2h при комнатной температуре. Затем, смесь добавляли по каплям к перемешиваемому раствору NaHCO3 (10 мл насыщенного раствора+10 мл воды) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=200 [M+H]+.NaH (101 mg, 2.52 mmol , 4.5 eq., 60% in mineral oil). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then heated to 50°C for another 10 minutes. The mixture was then cooled to room temperature, after which 3,6-dichloropyridazine (CAS [141-30-0], 161 mg, 1.85 mmol, 1.1 eq) was added and the mixture was stirred for 2 h at room temperature. Then, the mixture was added dropwise to a stirred solution of NaHCO 3 (10 ml saturated solution+10 ml water) and was extracted with DCM (3×10 ml). The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo to give the desired product. LCMS: m/z=200 [M+H] + .
Промежуточное соединение 57: 7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-олIntermediate 57: 7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol
Промежуточное соединение 1 (6,0 г, 20,48 ммоль, 1 экв.), tBuBrettPhos Pd G3 (348 мг, 0,410 ммоль, 0,02 экв.) и CsOH моногидрат (10,08 г, 61,44 ммоль, 3 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (40 мл), после чего добавляли H2O (3,68 мл, 204,80 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После одной ночи, реакционную смесь гасили H2O и примеси экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до pH=5 и соединение экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=184 [M+H]+.Intermediate 1 (6.0 g, 20.48 mmol, 1 eq), tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg, 0.410 mmol, 0.02 eq) and CsOH monohydrate (10.08 g, 61.44 mmol, 3 equiv.) was mixed in 1,4-dioxane (40 ml), after which H 2 O (3.68 ml, 204.80 mmol, 10 equiv.) was added. The mixture was stirred at room temperature. After one night, the reaction mixture was quenched with H 2 O and impurities were extracted with EtOAc. The aqueous layer was acidified to pH=5 and the compound was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the desired product. LCMS: m/z=184 [M+H] + .
Промежуточное соединение 61: 6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-никотиновая кислотаIntermediate 61: 6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]nicotinic acid
Промежуточное соединение 60 (1,24 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) и LiI (1,20 г, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в безводном пиридине (10 мл, 0,3 M) в атмосфере N2 и нагревали до 115°C в течение 2 дней. Затем, реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе Na2CO3 и EtOAc. EtOAc-фазу отбрасывали и рН водной фазы доводили до 5-6. Полученный осадок фильтровали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=402 [M+H]+.Intermediate 60 (1.24 g, 3.0 mmol, 1.0 eq.) and LiI (1.20 g, 9.0 mmol, 3.0 eq.) were suspended in anhydrous pyridine (10 ml, 0.3 M) under N 2 atmosphere and heated to 115°C for 2 days. Then, the reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was suspended in a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and EtOAc. The EtOAc phase was discarded and the pH of the aqueous phase was adjusted to 5-6. The resulting precipitate was filtered and dried overnight under vacuum at 50° C. to give the desired product. LCMS: m/z=402 [M+H] + .
Промежуточное соединение 63: 6-[5-(6-Циано-4-метил-пиридин-3-илокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислотаIntermediate 63: 6-[5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylamino]-pyridazin-3- carboxylic acid
Промежуточное соединение 62 (1,24 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) и LiI (1,20 г, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в безводном пиридине (10 мл) в атмосфере N2 и нагревали до 115°C в течение 48 часов. Затем, реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе Na2CO3 и EtOAc. EtOAc-фазу отбрасывали и рН водной фазы доводили до значения рН 5-6. Полученный осадок фильтровали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=403 [M+H]+.Intermediate 62 (1.24 g, 3.0 mmol, 1.0 eq.) and LiI (1.20 g, 9.0 mmol, 3.0 eq.) were suspended in anhydrous pyridine (10 ml) under N 2 and heated to 115°C for 48 hours. Then, the reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was suspended in a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and EtOAc. The EtOAc phase was discarded and the pH of the aqueous phase was adjusted to pH 5-6. The resulting precipitate was filtered and dried overnight under vacuum at 50° C. to give the desired product. LCMS: m/z=403 [M+H] + .
Промежуточное соединение 83: 2-(4-Амино-фенил)-N-этил-ацетамидIntermediate 83: 2-(4-Amino-phenyl)-N-ethyl-acetamide
К раствору 4-аминофенилуксусной кислоты (CAS [1197-55-3], 1,0 г, 6,61 ммоль, 1,0 экв.), EDCI (1,52 г, 7,94 ммоль, 1,2 экв.) и HOBt (1,21 г, 7,94 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли этиламин (CAS [75-04-7], 3,63 мл, 7,27 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (2,30 мл, 13,2 ммоль, 2,0 экв.) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=179 [M+H]+.To a solution of 4-aminophenylacetic acid (CAS [1197-55-3], 1.0 g, 6.61 mmol, 1.0 eq.), EDCI (1.52 g, 7.94 mmol, 1.2 eq. ) and HOBt (1.21 g, 7.94 mmol, 1.2 eq.) in dichloromethane (30 ml) was added ethylamine (CAS [75-04-7], 3.63 ml, 7.27 mmol, 1, 0 eq.) and DIPEA (2.30 ml, 13.2 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 18 h. Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo to give the desired product. LCMS: m/z=179 [M+H] + .
Промежуточное соединение 84: 6-амино-пиридин-3-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанонIntermediate 84: 6-Amino-pyridin-3-yl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanone
6-Амино-никотиновую кислоту (CAS [3167-49-5], 19,6 г, 142 ммоль, 1,0 экв.), N-метил-пиперазин (CAS [109-01-3], 19 мл, 170 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (54 мл, 313 ммоль, 2,2 экв.) перемешивали в сухом EtOH (250 мл) до добавления HATU (81 г, 213 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали. Появившееся твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией, используя DCM/EtOH/25% водный NH3 (в соотношении 7/1/0,1) в качестве элюента с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=221 [M+H]+.6-Amino-nicotinic acid (CAS [3167-49-5], 19.6 g, 142 mmol, 1.0 eq.), N-methyl-piperazine (CAS [109-01-3], 19 ml, 170 mmol, 1.2 eq) and DIPEA (54 ml, 313 mmol, 2.2 eq) were stirred in dry EtOH (250 ml) until HATU (81 g, 213 mmol, 1.5 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then concentrated. The solid that appeared was filtered off and discarded. The filtrate was purified by column chromatography using DCM/EtOH/25% aqueous NH 3 (7/1/0.1 ratio) as eluent to give the desired product. LCMS: m/z=221 [M+H] + .
Промежуточное соединение 85: 7-хлор-5-йод-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридинIntermediate 85: 7-chloro-5-iodo-3-(trideuteriomethyl)imidazo[4,5-b]pyridine
Стадия 1 и Стадия 2 были аналогичны как для промежуточного соединения 1.Step 1 and Step 2 were the same as for Intermediate 1.
Стадия 3: 4-хлор-6-йод-N2-(тридейтериометил)пиридин-2,3-диаминStep 3: 4-chloro-6-iodo-N2-(trideuteriomethyl)pyridine-2,3-diamine
2,4-дихлор-6-йод-пиридин-3-амин (10 г, 0,03 ммоль, 1 экв.) растворяли в н-бутаноле (150 мл) в автоклаве (300 мл). Метил-d3-амин гидрохлорид (CAS [74326-22-8], 5 г, 0,07 ммоль, 2,3 экв.) и TEA (9,69 мл, 0,07 ммоль, 1 экв.) добавляли в атмосфере N2 при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 180°C в течение 48 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали с получением требуемого продукта, который использовали на следующей стадии как таковой. LCMS: m/z=287 [M+H].2,4-dichloro-6-iodo-pyridine-3-amine (10 g, 0.03 mmol, 1 eq.) was dissolved in n-butanol (150 ml) in an autoclave (300 ml). Methyl-d3-amine hydrochloride (CAS [74326-22-8], 5 g, 0.07 mmol, 2.3 eq.) and TEA (9.69 ml, 0.07 mmol, 1 eq.) were added under atmosphere N 2 at room temperature. The mixture was stirred at 180°C for 48 h and then cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated to give the desired product, which was used as such in the next step. LCMS: m/z=287 [M+H].
Стадия 4: 7-хлор-5-йод-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридинStep 4: 7-chloro-5-iodo-3-(trideuteriomethyl)imidazo[4,5-b]pyridine
К раствору 4-хлор-6-йод-N2-(тридейтериометил)пиридин-2,3-диамина (10 г, 0,03 ммоль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (5 мл) добавляли триметилортоформиат (10 мл, 0,09 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток разбавляли DCM и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. После экстракции DCM, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого вещества. Его очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента циклогексан/EtOAc, градиент от 0 до 70% EtOAc с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=297 [M+H].To a solution of 4-chloro-6-iodine-N2-(trideuteriomethyl)pyridine-2,3-diamine (10 g, 0.03 mmol, 1 eq.) in formic acid (5 ml) was added trimethylorthoformate (10 ml, 0.09 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 60°C for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness, the residue was diluted with DCM and quenched with saturated aqueous NaHCO3. After DCM extraction, the organic layer was dried over Na2SOfour, filtered and concentrated to dryness to give the crude material. It was purified by column chromatography using cyclohexane/EtOAc eluent, 0 to 70% EtOAc gradient to give the desired product. LCMS: m/z=297 [M+H].
Промежуточное соединение 86: 5-[(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-циклопропил-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 86: 5-[(7-Chloro-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-cyclopropyl-amino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
Промежуточное соединение 4 (150 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), циклопропилбороновую кислоту (CAS [411235-57-9], 86,26 мг мл, 1,0 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (106,44 мг, 1,0 ммоль, 2 экв.) суспендировали в DMF (5 мл) в круглодонной колбе, снабженной сушильной трубой и молекулярными ситами 4Å. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. В отдельной колбе, 2,2’-бипиридин (78,42 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат меди(II) (91,20 мг, 1,00 ммоль, 2 экв.) суспендировали в ацетонитриле (2,5 мл) и смесь нагревали при 80°C в течение 10 минут. Через 10 минут горячий раствор добавляли к суспензии соединения в DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, температуру реакционной смеси повышали до 55°C, Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°C. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и полученную суспензию экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографическим разделением с использованием 0-25% (10% MeOH/DCM) в системе DCM с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=340 [M+H].Intermediate 4 (150 mg, 0.50 mmol, 1 eq.), cyclopropylboronic acid (CAS [411235-57-9], 86.26 mg ml, 1.0 mmol, 2 eq.) and Cs 2 CO 3 ( 106.44 mg, 1.0 mmol, 2 eq) were suspended in DMF (5 ml) in a round bottom flask equipped with a drying tube and 4Å molecular sieves. The resulting suspension was stirred at room temperature. In a separate flask, 2,2'-bipyridine (78.42 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.) and copper(II) acetate (91.20 mg, 1.00 mmol, 2 eq.) were suspended in acetonitrile (2.5 ml) and the mixture was heated at 80°C for 10 minutes. After 10 minutes, the hot solution was added to a suspension of the compound in DMF. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After stirring overnight at room temperature, the temperature of the reaction mixture was raised to 55°C. The reaction mixture was stirred overnight at 55°C. The reaction mixture was cooled, water was added and the resulting suspension was extracted with DCM. The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give the crude product. The crude product was purified by separation chromatography using 0-25% (10% MeOH/DCM) in DCM to give the desired product. LCMS: m/z=340 [M+H].
Промежуточное соединение 87: 4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 87: 4-ethyl-5-hydroxy-pyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: 4-этил-5-йод-пиридин-2-карбонитрилStage 1: 4-ethyl-5-iodo-pyridine-2-carbonitrile
К охлажденной льдом суспензии промежуточного соединения 20 (1 г, 6,8 ммоль, 1 экв.) в воде (20 мл) добавляли хлористоводродную кислоту (3,5 мл, 7,5 ммоль, 1,1 экв.) и водный раствор (3 мл) нитрита натрия (0,518 г, 7,5 ммоль, 1,1 экв.). Реакционная смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 15 мин после чего добавляли водный раствор (5 мл) йодида калия (1,24 г, 7,5 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу выделяли, а оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (циклогексан в качестве растворителя А и циклогексан:этилацетат =5:1 в качестве растворителя B, градиент 0-100% растворителя B). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=259 [M+H].To an ice-cold suspension of intermediate 20 (1 g, 6.8 mmol, 1 eq.) in water (20 ml) was added hydrochloric acid (3.5 ml, 7.5 mmol, 1.1 eq.) and an aqueous solution ( 3 ml) sodium nitrite (0.518 g, 7.5 mmol, 1.1 eq.). The reaction mixture was allowed to stir at 0° C. for 15 min after which an aqueous solution (5 ml) of potassium iodide (1.24 g, 7.5 mmol, 1.1 eq.) was added. The reaction mixture continued to stir at ambient temperature for 1 hour Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml). The organic phase was isolated and the remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml). The combined organic phases were concentrated under reduced pressure and the resulting crude material was purified by column chromatography (cyclohexane as solvent A and cyclohexane:ethyl acetate=5:1 as solvent B, gradient 0-100% solvent B). Fractions containing product were combined and evaporated to give the desired product. LCMS: m/z=259 [M+H].
Стадия 2: 4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрилStage 2: 4-ethyl-5-hydroxy-pyridine-2-carbonitrile
Реакцию проводили в 2 сосудах для микроволновой обработки. К раствору 4-этил-5-йод-пиридин-2-карбонитрила (1,38 г, 5,35 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (1,9 г, 7,49 ммоль, 1,4 экв.) и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,441 г, 0,54 ммоль, 0,1 экв.) и ацетатом калия (1,58 г, 16,1 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь продували аргоном и затем нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°C. Реакционные смеси охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли раствор пероксида водорода (30% масс./масс. 3,28 мл, 32,1 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Объединенные смеси фильтровали и остаток промывали этилацетатом (100 мл). Маточный раствор промывали водой (50 мл) и упаривали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с использованием циклогексана в качестве растворителя A и циклогексан:этилацетат=1:1 в качестве растворителя B (градиент от 0 до 100% растворителя B) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=149,05 [M+H].The reaction was carried out in 2 microwave treatment vessels. Bis(pinacolato)diborone (1.9 g, 7.49 mmol, 1.4 eq.) and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II), dichloromethane complex (0.441 g, 0.54 mmol, 0.1 eq.) and potassium acetate (1.58 g, 16.1 mmol, 3 eq.). The reaction mixture was purged with argon and then heated in a microwave reactor for 30 min at 150°C. The reaction mixtures were cooled to 0°C, after which a solution of hydrogen peroxide (30% wt./mass. 3.28 ml, 32.1 mmol, 6 eq.) was slowly added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The combined mixtures were filtered and the residue was washed with ethyl acetate (100 ml). The mother liquor was washed with water (50 ml) and evaporated under reduced pressure to give a crude substance. Purification was carried out by column chromatography using cyclohexane as solvent A and cyclohexane:ethyl acetate=1:1 as solvent B (gradient from 0 to 100% solvent B) to obtain the desired product. LCMS: m/z=149.05 [M+H].
Промежуточное соединение 89: 5-[7-хлор-3-(тридейтериометил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрилIntermediate 89: 5-[7-Chloro-3-(trideuteriomethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
Промежуточное соединение 85 (2,1 г, 7,1 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 21 (1,43 г, 10,6 ммоль, 1,5 экв.), CuI (270 мг, 1,42 ммоль, 0,2 экв.), TMHD (3,0 мл, 14,2 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (4,61 г, 14,2 ммоль, 2 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли DMF (12 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение 72 ч. Затем, смесь охлаждали до 0°C. Полученную густую пасту затем фильтровали и фильтровальную лепешку промывали охлажденным льдом DMF. Затем промывали охлажденным льдом MTBE. После сушки фильтровальной лепешки, ее суспендировали в 25 мл 10% водного раствора TMEDA. Перемешивали 2 часа, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали водой с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=303 [M+H]+.Intermediate 85 (2.1 g, 7.1 mmol, 1.0 eq.), Intermediate 21 (1.43 g, 10.6 mmol, 1.5 eq.), CuI (270 mg, 1.42 mmol, 0.2 eq.), TMHD (3.0 ml, 14.2 mmol, 2 eq.) and Cs 2 CO 3 (4.61 g, 14.2 mmol, 2 eq.) were mixed together under air, was added DMF (12 ml) and the mixture was stirred at 85°C for 72 hours Then, the mixture was cooled to 0°C. The resulting thick paste was then filtered and the filter cake washed with ice-cold DMF. Then washed with ice-cold MTBE. After drying the filter cake, it was suspended in 25 ml of 10% TMEDA aqueous solution. Stirred for 2 hours, filtered and washed the filter cake with water to give the desired product. LCMS: m/z=303 [M+H] + .
Промежуточное соединение 92: 4-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-3,5-дифтор-бензонитрилIntermediate 92: 4-(7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-3,5-difluoro-benzonitrile
Смесь промежуточного соединения 57 (300 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.), 3,4,5-трифторбензонитрила ([134227-45-5], 300 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (452 мг, 3,26 ммоль, 2 экв.) в NMP (3 мл) нагревали в течение 18 ч при 100°C. Затем, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (PE/EtOAc 50/50 to 0/100) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=321 [M+H]+.A mixture of intermediate 57 (300 mg, 1.63 mmol, 1 eq.), 3,4,5-trifluorobenzonitrile ([134227-45-5], 300 mg, 1.63 mmol, 1 eq.), K 2 CO 3 (452 mg, 3.26 mmol, 2 eq.) in NMP (3 ml) was heated for 18 h at 100°C. Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The crude material obtained was purified by column chromatography (PE/EtOAc 50/50 to 0/100) to give the desired product. LCMS: m/z=321 [M+H] + .
Промежуточное соединение 93: (6-бром-3-пиридил)-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-ил]метанонIntermediate 93: (6-bromo-3-pyridyl)-[2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-4-(trideuteriomethyl)piperazin-1-yl]methanone
Стадия 1: трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-карбонил)-2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-пиперазин-1-карбоксилат Stage 1: tert-butyl-4-(6-bromopyridine-3-carbonyl)-2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-piperazine-1-carboxylate
Смесь 6-бромникотиновой кислоты ([6311-35-9], 745 мг, 3,69 ммоль, 1,1 экв.), пиперазин-d8-N-T-Boc ([1126621-86-0], 650 мг, 3,35 ммоль, 1 экв.), HATU (1,4 г, 3,69 ммоль, 1,1 ммоль) и Et3N (0,93 мл, 6,7 ммоль, 2 экв.) в DCM (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем, смесь разбавляли DCM и дважды экстрагировали насыщенным водным раствором NH4Cl. Полученный органический слой упаривали, получая масло. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (DCM/MeOH 100/0 till 98/2) с получением требуемого продукта.6-bromonicotinic acid mixture ([6311-35-9], 745 mg, 3.69 mmol, 1.1 eq.), piperazine-d8-NT-Boc ([1126621-86-0], 650 mg, 3, 35 mmol, 1 eq.), HATU (1.4 g, 3.69 mmol, 1.1 mmol) and Et 3 N (0.93 ml, 6.7 mmol, 2 eq.) in DCM (15 ml) stirred overnight at room temperature. Then, the mixture was diluted with DCM and extracted twice with saturated aqueous NH 4 Cl. The resulting organic layer was evaporated to give an oil. The resulting oil was purified using column chromatography (DCM/MeOH 100/0 till 98/2) to obtain the desired product.
Стадия 2: (6-бром-3-пиридил)-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериопиперазин-1-ил)метанонStep 2: (6-bromo-3-pyridyl)-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriopiperazin-1-yl) methanone
Трет-бутил-4-(6-бромпиридин-3-карбонил)-2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-пиперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 2,9 ммоль, 1 экв.) смешивали с 4 М HCl в растворе диоксана (7 мл, 29 ммоль, 10 экв.) в диоксане (20 мл). Небольшое количество воды было добавляли для улучшения общей растворимости. После завершения реакции, смесь концентрировали досуха с получением соли HCl требуемого продукта.tert-Butyl-4-(6-bromopyridine-3-carbonyl)-2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-piperazine-1-carboxylate (1.1 g, 2.9 mmol, 1 eq.) was mixed with 4 M HCl in a solution of dioxane (7 ml, 29 mmol, 10 eq.) in dioxane (20 ml). A small amount of water was added to improve overall solubility. After completion of the reaction, the mixture was concentrated to dryness to give the HCl salt of the desired product.
Стадия 3: (6-бром-3-пиридил)-[2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтерио-4-(тридейтериометил)пиперазин-1-ил]метанонStep 3: (6-bromo-3-pyridyl)-[2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-4-(trideuteriomethyl)piperazin-1-yl]methanone
Соль HCl (6-бром-3-пиридил)-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтериопиперазин-1-ил)метанона (300 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.) смешавали с NaH (115 мг, 2,88 ммоль, 3 экв.) в THF (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, иодметан-d3 (60 мкл, 0,96 ммоль, 1 экв.) добавляли по каплям к смеси. Смесь перемешивали при 40°C. После охлаждения до 0°C, смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали с получением сырого требуемого продукта, который использовали как таковой.The HCl salt of (6-bromo-3-pyridyl)-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriopiperazin-1-yl)methanone (300 mg, 0.96 mmol, 1 eq.) was mixed with NaH (115 mg, 2.88 mmol, 3 equiv.) in THF (6 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, iodomethane-d 3 (60 μl, 0.96 mmol, 1 eq.) was added dropwise to the mixture. The mixture was stirred at 40°C. After cooling to 0°C, the mixture was diluted with water and extracted with DCM. The organic layer was concentrated to give the crude desired product, which was used as such.
Таблица II. Промежуточные соединения по отношению к иллюстративным соединениям по изобретениюTable II. Intermediates to exemplary compounds of the invention
Иллюстративные примерыIllustrative examples
Соединение 1: N-[3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диаминCompound 1: N-[3-methyl-5-(4-methyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yloxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-pyrimidin-4,6 -diamine
Стадия 1: 7-хлор-3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридинStage 1: 7-chloro-3-methyl-5-(4-methyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yloxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Промежуточное соединение 1 (110 мг, 0,377 ммоль, 1,0 экв.), 4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-ол (CAS [1253790-72-5], 100 мг, 0,565 ммоль, 1,5 экв.), CuI (7 мг, 0,038 ммоль, 0,1 экв.), TMHD [1118-71-4] (78 мкл, 0,377, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (246 мг, 0,754 ммоль, 2,0 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли сухой DMF (1 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через толстую фильтровальную бумагу pall-seitz. Полученный осадок промывали EtOAc. Полученный фильтрат промывали H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/DCM, градиент 20% - 60% EtOAc) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=343 [M+H]+.Intermediate 1 (110 mg, 0.377 mmol, 1.0 eq.), 4-methyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-ol (CAS [1253790-72-5], 100 mg, 0.565 mmol, 1.5 eq. .), CuI (7 mg, 0.038 mmol, 0.1 eq.), TMHD [1118-71-4] (78 μl, 0.377, 1.0 eq.) and Cs 2 CO 3 (246 mg, 0.754 mmol, 2.0 eq.) was mixed together under air, dry DMF (1 ml) was added and the mixture was stirred at 85° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through thick pall-seitz filter paper. The resulting precipitate was washed with EtOAc. The resulting filtrate was washed with H 2 O. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified using column chromatography (EtOAc/DCM, gradient 20% - 60% EtOAc) to obtain the desired product. LCMS: m/z=343 [M+H] + .
Стадия 2: N-[3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диаминStage 2: N-[3-methyl-5-(4-methyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yloxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-pyrimidin-4,6 -diamine
7-хлор-3-метил-5-(4-метил-6-трифторметил-пиридин-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин7-chloro-3-methyl-5-(4-methyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yloxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
(40 мг, 0,117 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 26 мг, 0,234 ммоль, 2,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (2 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (1 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.), Cs2CO3 (46 мг, 0,140 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, после чего добавляли 1,4-диоксан (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 2 мл DMSO и очищали препаративной-ВЭЖХ с получением требуемого продукта.(40 mg, 0.117 mmol, 1.0 eq.), pyrimidine-4,6-diamine (CAS [79364-63-9], 26 mg, 0.234 mmol, 2.0 eq.), MorDALPhos Pd G3 (2 mg , 0.002 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos (1 mg, 0.002 mmol, 0.02 eq.), Cs 2 CO 3 (46 mg, 0.140 mmol, 1.2 eq.) were mixed together under N 2 atmosphere, after which 1,4-dioxane (1 ml) was added. The resulting mixture was stirred at 110°C. After one night the mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with 2 ml DMSO and purified by prep-HPLC to give the desired product.
LCMS: m/z=417 [M+H]+. LCMS: m/z=417 [M+H] + .
Соединение 2: N-[5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диаминCompound 2: N-[5-(2-fluoro-4-methanesulfonyl-6-methylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-pyrimidin-4,6 -diamine
Стадия 1: 7-хлор-5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридинStage 1: 7-chloro-5-(2-fluoro-4-methanesulfonyl-6-methylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Промежуточное соединение 1 (957 мг, 3,27 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 23 (1,0 г, 4,90 ммоль, 1,5 экв.), CuI (62 мг, 0,327 ммоль, 0,1 экв.), TMHD (CAS [1118-71-4], 681 мкл, 3,27, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (2,13 г, 6,54 ммоль, 2,0 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли сухой DMF (10 мл) и смесь перемешивали при 85°C. После одной недели, смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через толстую фильтровальную бумагу pall-seitz. Полученный осадок промывали EtOAc. Полученный фильтрат промывали H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc//DCM, 10% till 100% EtOAc) с получением требуемого продукта.Intermediate 1 (957 mg, 3.27 mmol, 1.0 eq.), Intermediate 23 (1.0 g, 4.90 mmol, 1.5 eq.), CuI (62 mg, 0.327 mmol, 0, 1 eq.), TMHD (CAS [1118-71-4], 681 µl, 3.27, 1.0 eq.) and Cs 2 CO 3 (2.13 g, 6.54 mmol, 2.0 eq. ) was mixed together under air, dry DMF (10 ml) was added and the mixture was stirred at 85°C. After one week, the mixture was cooled to room temperature and filtered through thick pall-seitz filter paper. The resulting precipitate was washed with EtOAc. The resulting filtrate was washed with H 2 O. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified using column chromatography (EtOAc//DCM, 10% till 100% EtOAc) to obtain the desired product.
Стадия 2: N-[5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил]-пиримидин-4,6-диаминStage 2: N-[5-(2-fluoro-4-methanesulfonyl-6-methylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-pyrimidin-4,6 -diamine
7-хлор-5-(2-фтор-4-метансульфонил-6-метил-фенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (50 мг, 0,136 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 30 мг, 0,271 ммоль, 2,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (2 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (1 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.) и Cs2CO3 (53 мг, 0,163 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, добавляли 1,4-диоксан (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 2 мл DMSO и очищали препаративной-ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=444 [M+H]+. 7-chloro-5-(2-fluoro-4-methanesulfonyl-6-methyl-phenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (50 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq.) , pyrimidine-4,6-diamine (CAS [79364-63-9], 30 mg, 0.271 mmol, 2.0 eq.), MorDALPhos Pd G3 (2 mg, 0.002 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos ( 1 mg, 0.002 mmol, 0.02 eq.) and Cs 2 CO 3 (53 mg, 0.163 mmol, 1.2 eq.) were mixed together under N2 atmosphere, 1,4-dioxane (1 ml) was added. The resulting mixture was stirred at 110°C. After one night the mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with 2 ml DMSO and purified by prep-HPLC to give the desired product. LCMS: m/z=444 [M+H] + .
Соединение 3: 6-[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-5-метил-пиридазин-3-карбонитрилCompound 3: 6-[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy]-5-methyl-pyridazin-3-carbonitrile
Стадия 1: 7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-олStage 1: 7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol
Промежуточное соединение 1 (6,0 г, 20,48 ммоль, 1,0 экв.), tBuBrettPhos Pd G3 (348 мг, 0,410 ммоль, 0,02 экв.) и CsOH моногидрат (10,08 г, 61,44 ммоль, 3,0 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли H2O (3,68 мл, 204,80 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали механически при комнатной температуре. После одной ночи, реакционную смесь гасили H2O и примеси экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до pH=5 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=184 [M+H]+.Intermediate 1 (6.0 g, 20.48 mmol, 1.0 eq), tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg, 0.410 mmol, 0.02 eq) and CsOH monohydrate (10.08 g, 61.44 mmol , 3.0 eq.) was mixed in 1,4-dioxane (40 ml) and H 2 O (3.68 ml, 204.80 mmol, 10 eq.) was added. The mixture was stirred mechanically at room temperature. After one night, the reaction mixture was quenched with H 2 O and impurities were extracted with EtOAc. The aqueous layer was acidified to pH=5 and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the desired product. LCMS: m/z=184 [M+H] + .
Стадия 2: 6-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-5-метил-пиридазин-3-карбонитрилStage 2: 6-(7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-5-methyl-pyridazin-3-carbonitrile
7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ол (500 мг, 2,73 ммоль, 1,0 экв.), 6-хлор-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил (627 мг, 4,10 ммоль, 1,5 экв.) и K2CO3 (566 мг, 4,10 ммоль, 1,5 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2. Затем, добавляли сухой DMF (8 мл) и смесь перемешивали при 100°C. Через 3 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили H2O с получением суспензии. Фильтрация давало твердое вещество, которое промывали H2O, затем сушили в вакуумной печи с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=301 [M+H]+.7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol (500 mg, 2.73 mmol, 1.0 eq.), 6-chloro-5-methyl-pyridazin-3 -carbonitrile (627 mg, 4.10 mmol, 1.5 eq.) and K 2 CO 3 (566 mg, 4.10 mmol, 1.5 eq.) were mixed together under N 2 atmosphere. Then, dry DMF (8 ml) was added and the mixture was stirred at 100°C. After 3 h, the mixture was cooled to room temperature and quenched with H 2 O to obtain a suspension. Filtration gave a solid which was washed with H 2 O then dried in a vacuum oven to give the desired product. LCMS: m/z=301 [M+H] + .
Стадия 3: 6-[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-5-метил-пиридазин-3-карбонитрилStep 3: 6-[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy]-5-methyl-pyridazine-3-carbonitrile
6-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-5-метил-пиридазин-3-карбонитрил (50 мг, 0,167 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин [79364-63-9] (37 мг, 0,333 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3 (3 мг, 0,003 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (3 мг, 0,006 ммоль, 0,04 экв.) и Cs2CO3 (65 мг, 0,200 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, добавляли диоксан (1 мл) и смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 2 мл DMSO и очищали препаративной-ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=375 [M+H]+. 6-(7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-5-methyl-pyridazine-3-carbonitrile (50 mg, 0.167 mmol, 1.0 eq.) , pyrimidine-4,6-diamine [79364-63-9] (37 mg, 0.333 mmol, 2.0 eq.), Pd 2 (dba) 3 (3 mg, 0.003 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos (3 mg, 0.006 mmol, 0.04 eq.) and Cs 2 CO 3 (65 mg, 0.200 mmol, 1.2 eq.) were mixed together under N 2 atmosphere, dioxane (1 ml) was added and the mixture was stirred at 110° C. After one night the mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with 2 ml DMSO and purified by prep-HPLC to give the desired product. LCMS: m/z=375 [M+H] + .
Соединение 4: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилCompound 4: 5-[[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(3-methoxy-propyl)-amino] -4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: 5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStage 1: 5-[(7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-(3-methoxy-propyl)-amino]-4-methyl-pyridine-2 -carbonitrile
К раствору промежуточного соединения 4 (150 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (186 мг, 0,57 ммоль, 1,2 экв.) в сухом DMF (3 мл) в атмосфере N2 добавляли 1-бром-3-метоксипропан (CAS [36865-41-5], 147 мг, 0,96 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и гасили H2O. Соединение экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (MeOH/DCM, 2% MeOH) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=371 [M+H]+.To a solution of intermediate 4 (150 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) and Cs 2 CO 3 (186 mg, 0.57 mmol, 1.2 eq.) in dry DMF (3 ml) under N 2 1-bromo-3-methoxypropane (CAS [36865-41-5], 147 mg, 0.96 mmol, 2.0 eq) was added. The mixture was stirred at 50° C. for 3 h. Then cooled to room temperature and quenched with H 2 O. The compound was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified by column chromatography (MeOH/DCM, 2% MeOH) to give the desired product. LCMS: m/z=371 [M+H] + .
Стадия 2: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStage 2: 5-[[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(3-methoxy-propyl)-amino] -4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
5-[(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-(3-метокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (113 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 66 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3 (5 мг, 0,006 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (5 мг, 0,012 ммоль, 0,04 экв.) и Cs2CO3 (117 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2 после чего добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли DMSO (1 мл). Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=445 [M+H]+. 5-[(7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-(3-methoxy-propyl)-amino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile ( 113 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.), pyrimidine-4,6-diamine (CAS [79364-63-9], 66 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq.), Pd 2 ( dba) 3 (5 mg, 0.006 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos (5 mg, 0.012 mmol, 0.04 eq.) and Cs 2 CO 3 (117 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq. ) were mixed together under N 2 atmosphere after which 1,4-dioxane (2 ml) was added and the mixture was stirred at 110°C. After one night the mixture was cooled to room temperature and DMSO (1 ml) was added. The mixture was filtered and purified by preparative HPLC to give the desired product. LCMS: m/z=445 [M+H] + .
Соединение 5: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-гидрокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилCompound 5: 5-[[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(3-hydroxy-propyl)-amino] -4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: 5-[[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStage 1: 5-[[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-(7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-amino] -4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
К раствору промежуточного соединения 4 (100 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в сухом DMF (1 мл) в атмосфере N2 добавляли LHMDS (1M в THF, 390 мкл, 0,39 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли 3-бромпропокси-трет-бутил-диметил-силан (CAS [89031-84-5], 98 мг, 0,39 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и гасили H2O. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией (EtOAc/петролейный эфир, 6:4) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=471 [M+H]+.To a solution of intermediate 4 (100 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq.) in dry DMF (1 ml) under N 2 was added LHMDS (1M in THF, 390 μl, 0.39 mmol, 1.2 eq. .). The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, then 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane (CAS [89031-84-5], 98 mg, 0.39 mmol, 1.2 eq) was added and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours Then cooled to room temperature and extinguished H 2 O. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified by column chromatography (EtOAc/petroleum ether, 6:4) to give the desired product. LCMS: m/z=471 [M+H] + .
Стадия 2: 5-[[7-(6-аминопиримидин-4-иламино)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(3-гидрокси-пропил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStage 2: 5-[[7-(6-Aminopyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(3-hydroxy-propyl)-amino] -4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
5-[[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (102 мг, 0,217 ммоль, 1,0 экв.), пиримидин-4,6-диамин (CAS [79364-63-9], 48 мг, 0,434 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3 (4 мг, 0,046 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (4 мг, 0,08 ммоль, 0,04 экв.) и Cs2CO3 (85 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, после чего добавляли 1,4-диоксан (2 мл). Затем, смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. После того, как смесь остыла до комнатной температуры, добавляли DMSO (1 мл) и TBAF (1M в THF, 0,6 мл, 0,6 ммоль, 2,8 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=431 [M+H]+. 5-[[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-(7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-amino]-4- methyl pyridine-2-carbonitrile (102 mg, 0.217 mmol, 1.0 eq.), pyrimidine-4,6-diamine (CAS [79364-63-9], 48 mg, 0.434 mmol, 2.0 eq.) , Pd2(dba)3 (4 mg, 0.046 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos (4 mg, 0.08 mmol, 0.04 eq.) and Cs2CO3 (85 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq.) were mixed together under N2, after which 1,4-dioxane (2 ml) was added. Then, the mixture was stirred at 110°C overnight. After the mixture had cooled to room temperature, DMSO (1 ml) and TBAF (1M in THF, 0.6 ml, 0.6 mmol, 2.8 eq.) were added. The mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. The reaction mixture was then filtered and purified by preparative HPLC to give the desired product. LCMS: m/z=431 [M+H]+.
Соединение 6: 4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрилCompound 6: 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[4-(trideuteriomethyl)piperazine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine- 5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: (6-Амино-пиридин-3-ил)-(4-тридейтериометил-пиперазин-1-ил)-метанонStep 1: (6-Amino-pyridin-3-yl)-(4-trideuteriomethyl-piperazin-1-yl)-methanone
6-Амино-никотиновую кислоту (CAS [3167-49-5], 447 мг, 3,236 ммоль, 1,0 экв.), N-метил-D3-пиперазин (CAS [1093380-08-5], 444 мкл, 3,883, 1,2 экв.) и DIPEA (1,24 мл, 7,119 ммоль, 2,2 экв.) перемешивали в сухом EtOH (5 мл), после чего добавляли HATU (1,844 г, 4,854 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем концентрировали досуха и снова растворяли в DCM. Образовавшийся осадок отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии, используя DCM/EtOH/25% водный NH3 (7/1/0,1) в качестве элюента с получением требуемого продукта.6-Amino-nicotinic acid (CAS [3167-49-5], 447 mg, 3.236 mmol, 1.0 eq.), N-methyl-D3-piperazine (CAS [1093380-08-5], 444 µl, 3.883 , 1.2 eq.) and DIPEA (1.24 ml, 7.119 mmol, 2.2 eq.) were stirred in dry EtOH (5 ml), after which HATU (1.844 g, 4.854 mmol, 1.5 eq.) was added. . The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. It was then concentrated to dryness and redissolved in DCM. The precipitate formed was filtered off. The filtrate was purified by column chromatography using DCM/EtOH/25% aqueous NH3 (7/1/0.1) as eluent to give the desired product.
Стадия 2: 4-метил-5-[3-метил-7-[[5-[4-(тридейтериометил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил]амино]имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]оксипиридин-2-карбонитрилStage 2: 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-[4-(trideuteriomethyl)piperazine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridine- 5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile
Промежуточное соединение 2 (201 мг, 0,673 ммоль, 1,0 экв.), (6-амино-пиридин-3-ил)-(4-тридейтериометил-пиперазин-1-ил)-метанон (150 мг, 0,673 ммоль, 1,0 экв.), Pd2Cl2(аллил)2 (5 мг, 0,013 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (12 мг, 0,026 ммоль, 0,04 экв.) и Cs2CO3 (263 мг, 0,808 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе под N, после чего добавляли 1,4-диоксан (3 мл). Смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 0,5 мл DMSO. Смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=487 [M+H]+.Intermediate 2 (201 mg, 0.673 mmol, 1.0 eq.), (6-amino-pyridin-3-yl)-(4-trideuteriomethyl-piperazin-1-yl)-methanone (150 mg, 0.673 mmol, 1 0 eq.), Pd 2 Cl 2 (allyl) 2 (5 mg, 0.013 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos (12 mg, 0.026 mmol, 0.04 eq.) and Cs 2 CO 3 (263 mg , 0.808 mmol, 1.2 eq.) were mixed together under N, after which 1,4-dioxane (3 ml) was added. The mixture was stirred at 110°C. After one night the mixture was cooled to room temperature followed by the addition of 0.5 ml DMSO. The mixture was filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC to give the desired product. LCMS: m/z=487 [M+H] + .
Соединение 7: 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрилCompound 7: 4-ethyl-5-{3-methyl-7-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy} -pyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: 5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-этил-пиридин-2-карбонитрилStage 1: 5-(7-chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-4-ethyl-pyridine-2-carbonitrile
Промежуточное соединение 1 (215 мг, 0,733 ммоль, 1,0 экв.), 4-этил-5-гидрокси-пиридин-2-карбонитрил (промежуточное соединение 87, 141 мг, 0,953 ммоль, 1,3 экв.), CuI (28 мг, 0,147 ммоль, 0,2 экв.), TMHD (CAS [1118-71-4], 305 мкл, 1,466 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (478 г, 1,466 ммоль, 2,0 экв.) смешивали вместе под воздухом, добавляли растворитель и смесь перемешивали при 85°C. Через 48 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% водн. раствором TMEDA и соединение экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/DCM, 7:3) с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=314 [M+H]+.Intermediate 1 (215 mg, 0.733 mmol, 1.0 eq.), 4-ethyl-5-hydroxy-pyridine-2-carbonitrile (intermediate 87, 141 mg, 0.953 mmol, 1.3 eq.), CuI ( 28 mg, 0.147 mmol, 0.2 eq.), TMHD (CAS [1118-71-4], 305 µl, 1.466 mmol, 2.0 eq.) and Cs 2 CO 3 (478 g, 1.466 mmol, 2, 0 eq.) was mixed together under air, the solvent was added and the mixture was stirred at 85°C. After 48 hours, the mixture was cooled to room temperature and quenched with 10% aq. TMEDA solution and the compound was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified using column chromatography (EtOAc/DCM, 7:3) to obtain the desired product. LCMS: m/z=314 [M+H]+.
Стадия 2: 4-этил-5-{3-метил-7-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси}-пиридин-2-карбонитрилStep 2: 4-ethyl-5-{3-methyl-7-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy} -pyridine-2-carbonitrile
5-(7-хлор-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси)-4-этил-пиридин-2-карбонитрил (82 мг, 0,263 ммоль, 1,0 экв.), 5-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиридин-2-амин (CAS [827587-90-6], 55 мг, 0,263 ммоль, 1,0 экв.), MorDALPhos Pd G3 (CAS [6035-47-8], 5 мг, 0,005 ммоль, 0,02 экв.), MorDALPhos (CAS [1237588-12-3] (2 мг, 0,005 ммоль, 0,02 экв.) и Cs2CO3 (103 мг, 0,316 ммоль, 1,2 экв.) смешивали вместе в атмосфере N2, после чего добавляли 1,4-диоксан (1 мл) и смесь перемешивали при 110°C. После одной ночи, смеси давали остыть до комнатной температуры и затем разбавляли 2 мл DMSO. Полученную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=485 [M+H]+. 5-(7-Chloro-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy)-4-ethyl-pyridine-2-carbonitrile (82 mg, 0.263 mmol, 1.0 eq.) , 5-[(morpholin-4-yl)carbonyl]pyridine-2-amine (CAS [827587-90-6], 55 mg, 0.263 mmol, 1.0 eq.), MorDALPhos Pd G3 (CAS [6035-47 -8], 5 mg, 0.005 mmol, 0.02 eq.), MorDALPhos (CAS [1237588-12-3] (2 mg, 0.005 mmol, 0.02 eq.) and Cs 2 CO 3 (103 mg, 0.316 mmol, 1.2 eq.) were mixed together under N2, after which 1,4-dioxane (1 ml) was added and the mixture was stirred at 110° C. After one night, the mixture was allowed to cool to room temperature and then diluted with 2 ml DMSO The resulting mixture was filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC to give the desired product LCMS: m/z=485 [M+H]+.
Соединение 79 и 80: 5-[7-[[5-[1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрил и 5-[7-[[5-[1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]пиридин-2-ил]амино]-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метилпиридин-2-карбонитрилCompound 79 and 80: 5-[7-[[5-[1-(dimethylamino)-2,2,2-trifluoroethyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridine- 5-yl]oxy-4-methylpyridin-2-carbonitrile and 5-[7-[[5-[1-(ethylamino)-2,2,2-trifluoroethyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo [4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: Раствор промежуточного соединения 49 (75 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и Et3N (46 мкл, 0,33 ммоль, 2,0 экв.) в безводном DCM (1 мл, 0,2 M) охлаждали до 0°C в атмосфере N2. Добавляли по каплям MsCl (CAS [124-63-0], 25 мкл, 0,33 ммоль, 2,0 экв.) в 0,1 мл безводного DCM и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч, реакционную смесь разбавляли DCM (5 мл) и гасили насыщенным водным NaHCO3 (5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта, который использовали как таковой. MS m/z 474/476 (75/25%). Step 1: Solution of intermediate 49 (75 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.) and Et 3 N (46 μl, 0.33 mmol, 2.0 eq.) in anhydrous DCM (1 ml, 0.0 eq.) 2 M) was cooled to 0°C in an atmosphere of N 2 . MsCl (CAS [124-63-0], 25 μl, 0.33 mmol, 2.0 eq.) in 0.1 ml anhydrous DCM was added dropwise and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 1 h, the reaction mixture was diluted with DCM (5 ml) and quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (5 ml). The organic layer was washed with brine (5 ml), dried and evaporated in vacuo to give the desired product which was used as such. MS m/z 474/476 (75/25%).
Стадия 2: 5-[7-[[5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]окси-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (31 мг, 0,066 ммоль, 1,0 экв.), Me2NH2Cl (53 мг, 0,66 ммоль, 10 экв.) и K2CO3 (182 мг, 1,32 ммоль, 20 экв.) смешивали вместе в безводном DMF (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C в атмосфере N2. Затем, реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. LCMS 79: m/z=483 [M+H]+ ; LCMS 80: m/z=483 [M+H]+.Stage 2: 5-[7-[[5-(1-Chloro-2,2,2-trifluoroethyl)-2-pyridyl]amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl ]oxy-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile (31 mg, 0.066 mmol, 1.0 eq.), Me 2 NH 2 Cl (53 mg, 0.66 mmol, 10 eq.) and K 2 CO 3 ( 182 mg, 1.32 mmol, 20 eq.) were mixed together in anhydrous DMF (0.3 ml). The mixture was stirred for 1 h at 80° C. under N 2 . Then, the reaction mixture was diluted with water (5 ml) and was extracted with EtOAc (2×5 ml). The combined organic extracts were dried and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in MeOH, filtered and purified by preparative HPLC to give the desired product. LCMS 79 : m/z=483 [M+H] + ; LCMS 80 : m/z=483 [M+H] + .
Соединение 187: 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилCompound 187: 5-[[7-[(6-Aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(2-hydroxypropyl)amino]-4 -methyl-pyridine-2-carbonitrile
Стадия 1: 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропиламино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStage 1: 5-[2-[t-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylamino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
В 5 мл флакон, 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропиламин (CAS [1789680-15-4], 380 мг, 2 ммоль, 2,0 экв.), 2-циано-4-метил-5-бромпиридин (CAS [886364-86-9], 200 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), XantPhosPd G3 (CAS [1445085-97-1], 29 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.), XantPhos (CAS [161265-03-8], 17,5 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.), и Cs2CO3 (975 мг, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) добавляли. Добавляли сухой 1,4-диоксан (3 мл) и смесь помещали в атмосферу N2 и дегазировали. Смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Добавляли воду и этилацетат, после встряхивания, водный слой отделяли. Органический слой еще раз промыли водой. Осадок в органическом слое отфильтровывали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Очистка колоночной хроматографией 5-25% EtOAc в РЕ дает требуемый продукт (200 мг, выход 33%). LCMS: m/z=306 [M+H]+.In a 5 ml vial, 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylamine (CAS [1789680-15-4], 380 mg, 2 mmol, 2.0 eq.), 2-cyano-4-methyl-5- Bromopyridine (CAS [886364-86-9], 200 mg, 1 mmol, 1.0 eq.), XantPhosPd G3 (CAS [1445085-97-1], 29 mg, 0.03 mmol, 0.03 eq.) , XantPhos (CAS [161265-03-8], 17.5 mg, 0.03 mmol, 0.03 eq.), and Cs 2 CO 3 (975 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq.) were added . Dry 1,4-dioxane (3 ml) was added and the mixture was placed under N 2 atmosphere and degassed. The mixture was stirred overnight at 70°C. Water and ethyl acetate were added, after shaking, the aqueous layer was separated. The organic layer was washed again with water. The precipitate in the organic layer was filtered off. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. Purification by column chromatography with 5-25% EtOAc in PE gave the desired product (200 mg, 33% yield). LCMS: m/z=306 [M+H] + .
Стадия 2: 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил-(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStep 2: 5-[2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl-(7-chloro-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)amino]-4-methyl-pyridine -2-carbonitrile
В 5 мл флакон, 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропиламино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (50 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), Пр.с. 1 (48 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), Pd2dba3 (15 мг, 0,016 ммоль, 0,1 экв.), P(tBu)3.HBF4 (9,3 мг, 0,032 ммоль, 0,2 экв.) и NaOtBu (16 мг, 0,192 ммоль, 1,2 экв.) добавляли. Добавляли сухой толуол и смесь помещали в атмосферу N2. Дегазировали и перемешивали в течение 5 часов при 110°C. Добавляли воду и этилацетат, смесь фильтровали через целит. Слои разделяли и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с использованием элюентов от 5% EtOAc до 70% EtOAc в PE с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=471 [M+H]+.In 5 ml vial, 5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylamino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile (50 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.), Exc. . 1 (48 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.), Pd2dba3 (15 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq.), P(tBu) 3 .HBF 4 (9.3 mg, 0.032 mmol, 0 .2 eq.) and NaOtBu (16 mg, 0.192 mmol, 1.2 eq.) were added. Dry toluene was added and the mixture was placed under N 2 atmosphere. Degassed and stirred for 5 hours at 110°C. Water and ethyl acetate were added and the mixture was filtered through celite. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by column chromatography using 5% EtOAc to 70% EtOAc in PE eluents to give the desired product. LCMS: m/z=471 [M+H] + .
Стадия 3: 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStep 3: 5-[[7-[(6-aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-[2-[tert-butyl(dimethyl )silyl]oxypropyl]amino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile
В 5 мл флакон, 5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил-(7-хлор-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил (50 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.), 4,6-диаминопиримидин (49 мг, 0,44 ммоль, 2 экв.), MorDalPhos Pd G3 (18 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.), MorDalPhos (10 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и Cs2CO3 (143 мг, 0,44 ммоль, 2 экв.) добавляли. Добавляли безводный 1,4-диоксан, и смесь помещали в атмосферу N2 и дегазировали. Затем перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, слои разделяли и водный слой промывали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желаемого продукта, который использовали как таковой. LCMS (M+1): 545,3In a 5 ml vial, 5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl-(7-chloro-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)amino]-4-methyl -pyridine-2-carbonitrile (50 mg, 0.22 mmol, 1 eq.), 4,6-diaminopyrimidine (49 mg, 0.44 mmol, 2 eq.), MorDalPhos Pd G3 (18 mg, 0.022 mmol, 0 1 eq.), MorDalPhos (10 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq.) and Cs 2 CO 3 (143 mg, 0.44 mmol, 2 eq.) were added. Anhydrous 1,4-dioxane was added and the mixture was placed under N 2 atmosphere and degassed. Then stirred at 110° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, the layers were separated and the aqueous layer was washed with EtOAc. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired product which was used as such. LCMS (M+1): 545.3
Стадия 4: 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-(2-гидроксипропил)амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрилStage 4: 5-[[7-[(6-Aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-(2-hydroxypropyl)amino]-4 -methyl-pyridine-2-carbonitrile
1 М раствор TBAF в THF (0,2 мл, 0,2 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору 5-[[7-[(6-аминопиримидин-4-ил)амино]-3-метил-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксипропил]амино]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в безводном THF (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и смесь очищали с помощью препаративной хроматографии с получением требуемого продукта. LCMS: m/z=431 [M+H]+.A 1 M solution of TBAF in THF (0.2 ml, 0.2 mmol, 2 equiv.) was added to a solution of 5-[[7-[(6-aminopyrimidin-4-yl)amino]-3-methyl-imidazo[4 ,5-b]pyridin-5-yl]-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]amino]-4-methyl-pyridine-2-carbonitrile (50 mg, 0.1 mmol, 1 eq. ) in anhydrous THF (10 ml) at room temperature and the mixture was stirred overnight. The volatiles were evaporated and the mixture was purified by preparative chromatography to give the desired product. LCMS: m/z=431 [M+H] + .
Соединение 38: 4-метил-5-[3-метил-7-(6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-иламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илокси]-пиридин-2-карбонитрилCompound 38: 4-methyl-5-[3-methyl-7-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-ylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yloxy]pyridine -2-carbonitrile
Путь 1Path 1
Промежуточное соединение 3 (1,0 экв., 409 г, 1,459 моль) и 4-(6-бромпиридазин-3-ил)морфолин (CAS [66346-91-6], 1,1 экв., 392 г) добавляли к ксилол смеси изомеров (8 л) при комнатной температуре. К смеси добавляли при перемешивании при комнатной температуре трехосновный фосфат калия (3,0 экв., 929 г). Реакционную смесь нагревали от комнатной температуры до 135°С в течение 2 ч 30 мин. Затем к горячей смеси добавляли суспензию Pd(OAc)2 (2 моль%, 6,6 г) и Xantphos (4 моль%, 33,8 г) в ксилоле (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч 30. Затем добавляли суспензию Pd(OAc)2 (2 моль%, 6,6 г) и Xantphos (4 моль%, 33,8 г) в ксилоле (50 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч 30. Затем суспензию Pd(OAc)2 (2 моль%, 6,6 г) и Xantphos (4 моль%, 33,8 г) в ксилоле (50 мл) добавляли в последний раз. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 1 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, промывали ацетонитрилом (5 л). Твердое вещество промывали водой (15 л) до получения нейтрального рН, сушили под вакуумом, затем суспендировали в ацетонитриле (6,5 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, промывали ацетонитрилом (2 л) и сушили. Хроматография на SiO2 (1 г SiO2 на 1 г сырого) с использованием элюента CHCl3/ацетон (70/30) и затем CHCl3/MeOH (96/4) дает желаемый продукт.Intermediate 3 (1.0 eq., 409 g, 1.459 mol) and 4-(6-bromopyridazin-3-yl)morpholine (CAS [66346-91-6], 1.1 eq., 392 g) were added to xylene mixture of isomers (8 l) at room temperature. Tribasic potassium phosphate (3.0 eq., 929 g) was added to the mixture with stirring at room temperature. The reaction mixture was heated from room temperature to 135°C for 2 hours 30 minutes. Then a suspension of Pd(OAc) 2 (2 mol%, 6.6 g) and Xantphos (4 mol%, 33.8 g) in xylene (50 ml) was added to the hot mixture. The reaction mixture was heated at reflux for 1 h 30. Then a suspension of Pd(OAc) 2 (2 mol%, 6.6 g) and Xantphos (4 mol%, 33.8 g) in xylene (50 ml) was added and the reaction the mixture was heated at reflux for an additional 1 h 30. Then a suspension of Pd(OAc) 2 (2 mol%, 6.6 g) and Xantphos (4 mol%, 33.8 g) in xylene (50 ml) was added to the last once. The reaction mixture was refluxed for an additional 1 hour 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred overnight. The suspension was filtered, washed with acetonitrile (5 L). The solid was washed with water (15 L) until neutral pH, dried under vacuum, then suspended in acetonitrile (6.5 L) and stirred at room temperature for 1 hour. The suspension was filtered, washed with acetonitrile (2 L) and dried. Chromatography on SiO 2 (1 g SiO 2 per 1 g crude) using CHCl 3 /acetone (70/30) and then CHCl 3 /MeOH (96/4) as eluent gives the desired product.
Путь 2Path 2
Промежуточное соединение 3 (280 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), 4-(6-бромпиридазин-3-ил)морфолин (268 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.) и CsCO3 (977 мг, 3 ммоль, 3 экв.) смешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре и добавляют дегазированный трет-амиловый спирт или DMF (5 мл). [Pd(циннамил)Cl]2 (5,18 мг, 0,010 ммоль, 0,01 экв.) и JosiPhos (CAS[1702311-34-9]) (13 мг, 0,024 ммоль, 0,024 экв.) добавляют в атмосфере аргона в виде твердого вещества или в виде предварительно смешанного раствора в 1 мл дегазированного трет-амилового спирта или DMF. Смесь нагревают до 100°C не менее 2 часов.Intermediate 3 (280 mg, 1 mmol, 1.0 eq.), 4-(6-bromopyridazin-3-yl)morpholine (268 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq.) and CsCO 3 (977 mg , 3 mmol, 3 eq.) is mixed under argon atmosphere at room temperature and degassed tert-amyl alcohol or DMF (5 ml) is added. [Pd(cinnamyl)Cl] 2 (5.18 mg, 0.010 mmol, 0.01 eq) and JosiPhos (CAS[1702311-34-9]) (13 mg, 0.024 mmol, 0.024 eq) are added under argon as a solid or as a pre-mixed solution in 1 ml of degassed tert-amyl alcohol or DMF. The mixture is heated to 100°C for at least 2 hours.
Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют цетонитрил. Суспензию фильтруют, твердое вещество растирают сначала с водой, затем с ацетонитрилом и сушат с получением требуемого продукта.The reaction mixture is then cooled to room temperature and cetonitrile is added. The suspension is filtered, the solid triturated first with water, then with acetonitrile and dried to obtain the desired product.
Таблица III. Иллюстративные соединения изобретенияTable III. Exemplary Compounds of the Invention
или см. вышеB1
or see above
Пр.с. 2Prov.s. 66
Prov.s. 2
Таблица IV. 1H ЯМР конечных соединенийTable IV. 1H NMR of final compounds
Биологические примерыBiological examples
Пример 1. Анализы in vitroExample 1 In Vitro Assays
1.1. Анализ ингибирования JAK1 1.1. JAK1 inhibition assay
Рекомбинантный человеческий JAK1 (каталитический домен, аминокислоты 866-1154; номер по каталогу PV4774) приобретали у Invitrogen. 1 нг JAK1 (или 2 нг JAK1 в зависимости от количества партии фермента) инкубируют с 20 нМ Ulight-JAK1(tyr1023) пептидом (Perkin Elmer номер по каталогу TRF0121) в киназном реакционном буфере (15 мМ MOPS pH 6,8, 0,01% Brij-35, 5 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 20 мкМ ATP) с или без 4 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 20 мкл, в белом планшете 384 Optiplate (Perkin Elmer, номер по каталогу 6007290). Через 60 мин при комнатной температуре, реакции останавливают добавлением 20 мкл/лунку детектирующей смеси (1хбуфер для детекции (Perkin Elmer, номер по каталогу CR97-100), 0,5 нМ европий-анти-фосфотирозин (PT66) (Perkin Elmer, номер по каталогу AD0068/AD0069), 10 мM EDTA). Считывание данных проводят после 60 мин инкубации при комнатной температуре с использованием Envision с возбуждением при 320 нм и измерением излучения при 615 нм и 665 нм (Perkin Elmer). Отношение относительных единиц флуоресценции (RFU) при 665 нм и 615 нм (RFU 665/RFU 615, умноженное на множитель 1000) используется для дальнейших расчетов. Киназную активность рассчитывают путем вычитания отношения, полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (1 мкМ стауроспорина), из отношения, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:Recombinant human JAK1 (catalytic domain, amino acids 866-1154; catalog number PV4774) was purchased from Invitrogen. 1 ng JAK1 (or 2 ng JAK1 depending on the amount of the enzyme lot) is incubated with 20 nM Ulight-JAK1(tyr1023) peptide (Perkin Elmer catalog number TRF0121) in kinase reaction buffer (15 mM MOPS pH 6.8, 0.01 % Brij-35, 5 mM MgCl 2 , 2 mM DTT, 20 μM ATP) with or without 4 μl containing test compound or vehicle (DMSO, 1% final concentration), in a total volume of 20 μl, in a white 384 Optiplate ( Perkin Elmer, part number 6007290). After 60 min at room temperature, reactions are stopped by adding 20 µl/well detection mixture (1x detection buffer (Perkin Elmer, cat. no. CR97-100), 0.5 nM europium anti-phosphotyrosine (PT66) (Perkin Elmer, cat. no. catalog AD0068/AD0069), 10 mM EDTA). Readings are made after 60 min incubation at room temperature using Envision with excitation at 320 nm and emission measurements at 615 nm and 665 nm (Perkin Elmer). The ratio of relative fluorescence units (RFU) at 665 nm and 615 nm (RFU 665/RFU 615 multiplied by a factor of 1000) is used for further calculations. Kinase activity is calculated by subtracting the ratio obtained in the presence of a positive control inhibitor (1 μM staurosporine) from the ratio obtained in the presence of vehicle. The ability of a test compound to inhibit this activity (or percent inhibition) is defined as:
(1-(Отношение флуоресценции тестируемого соединения- отношение флуоресценции контроля)/(Отношение флуоресценции носителя- отношение флуоресценции контроля))*100(1-(Test compound fluorescence ratio-control fluorescence ratio)/(Carrier fluorescence ratio-control fluorescence ratio))*100
ГдеWhere
Отношение флуоресценции тестируемого соединения=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединениемTest Compound Fluorescence Ratio = RFU 665/RFU 615 * 1000 Ratio Determined from Test Compound Sample
Отношение флуоресценции контроля=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с ингибитором положительного контроляControl Fluorescence Ratio = RFU 665/RFU 615 * 1000 Ratio Determined for Positive Control Inhibitor Sample
Отношение флуоресценции носителя=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с носителемCarrier Fluorescence Ratio = RFU 665/RFU 615 * 1000 Ratio determined from carrier sample
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе JAK1 и вычислить IC50 для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ). Полученные данные выражаются в виде среднего значения IC50 по результатам анализов.Dose dilution series were prepared for the compounds, which allowed the study of dose-response effects in the JAK1 assay and the calculation of the IC 50 for the compound. Each compound is typically tested at a concentration of 20 μM followed by a serial dilution of 1/5, 10 points at a final concentration of 1% DMSO. As the activity of a number of compounds increases, more dilutions are obtained and/or the upper concentration is reduced (eg 5 μM, 1 μM). The data obtained are expressed as the average value of the IC 50 according to the results of the analyses.
Таблица V. Активность иллюстративных соединений по изобретению в отношении JAK1Table V. JAK1 Activity of Exemplary Compounds of the Invention
1.2. Анализ ингибирования JAK2 1.2. JAK2 inhibition assay
Рекомбинантный человеческий JAK2 (каталитический домен, аминокислоты 808-1132; номер по каталогу PV4210) приобретали у Invitrogen. 0,83 нг JAK2 инкубируют с 25 нМ Ulight-JAK1(tyr1023) петидом (Perkin Elmer номер по каталогу TRF0121) в киназном реакционном буфере 25 мM MOPS pH7,0, 0,01% Triton X-100, 7,5 мM MgCl2, 2 мM DTT, 0,7 мкM ATP) с или без 4 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 20 мкл, в белом планшете 384 Optiplate (Perkin Elmer, номер по каталогу 6007290). Через 60 мин при комнатной температуре, реакции останавливают добавлением 20 мкл/лунку детектирующей смеси (1 x буфер для детекции (Perkin Elmer, номер по каталогу CR97-100) с 0,5 нM европий-анти-фосфотирозином (PT66) (Perkin Elmer, номер по каталогу AD0068/AD0069) и 10 мM EDTA). Считывание данных проводят после 60 мин инкубации при комнатной температуре с использованием Envision с возбуждением при 320 нм и измерением излучения при 615 нм и 665 нм (Perkin Elmer). Отношение относительных единиц флуоресценции (RFU) при 665 нм и 615 нм (RFU 665/RFU 615, умноженное на множитель 1000) используется для дальнейших расчетов. Киназную активность рассчитывают путем вычитания отношения, полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (1 мкМ стауроспорина), из отношения, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:Recombinant human JAK2 (catalytic domain, amino acids 808-1132; catalog number PV4210) was purchased from Invitrogen. 0.83 ng JAK2 was incubated with 25 nM Ulight-JAK1(tyr1023) peptide (Perkin Elmer catalog number TRF0121) in kinase reaction buffer 25 mM MOPS pH7.0, 0.01% Triton X-100, 7.5 mM MgCl 2 , 2 mM DTT, 0.7 µM ATP) with or without 4 µl containing test compound or vehicle (DMSO, 1% final concentration), for a total volume of 20 µl, in a white 384 Optiplate (Perkin Elmer, catalog number 6007290 ). After 60 min at room temperature, reactions are stopped by adding 20 µl/well detection mixture (1 x detection buffer (Perkin Elmer, cat. no. CR97-100) with 0.5 nM europium anti-phosphotyrosine (PT66) (Perkin Elmer, part number AD0068/AD0069) and 10 mM EDTA). Readings are made after 60 min incubation at room temperature using Envision with excitation at 320 nm and emission measurements at 615 nm and 665 nm (Perkin Elmer). The ratio of relative fluorescence units (RFU) at 665 nm and 615 nm (RFU 665/RFU 615 multiplied by a factor of 1000) is used for further calculations. Kinase activity is calculated by subtracting the ratio obtained in the presence of a positive control inhibitor (1 μM staurosporine) from the ratio obtained in the presence of vehicle. The ability of a test compound to inhibit this activity (or percent inhibition) is defined as:
(1-(Отношение флуоресценции тестируемого соединения- отношение флуоресценции контроля)/(Отношение флуоресценции носителя- отношение флуоресценции контроля))*100(1-(Test compound fluorescence ratio-control fluorescence ratio)/(Carrier fluorescence ratio-control fluorescence ratio))*100
гдеwhere
Отношение флуоресценции тестируемого соединения=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединениемTest Compound Fluorescence Ratio = RFU 665/RFU 615 * 1000 Ratio Determined for Test Compound Sample
Отношение флуоресценции контроля=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с ингибитором положительного контроляControl Fluorescence Ratio = RFU 665/RFU 615 * 1000 Ratio Determined for Positive Control Inhibitor Sample
Отношение флуоресценции носителя=отношение RFU 665/RFU 615 * 1000, определенное для образца с носителемCarrier Fluorescence Ratio = RFU 665/RFU 615 * 1000 Ratio determined from carrier sample
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе JAK2 и вычислить IC50 для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкM, 1 мкM). Полученные данные выражаются в виде среднего значения IC50 по результатам анализов.Dose dilution series were generated for the compounds, allowing dose-response effects to be investigated in the JAK2 assay and the IC 50 for the compound to be calculated. Each compound is typically tested at a concentration of 20 μM followed by a serial dilution of 1/5, 10 points at a final concentration of 1% DMSO. As the activity of a number of compounds increases, more dilutions are obtained and/or the upper concentration is reduced (eg 5 μM, 1 μM). The data obtained are expressed as the average value of the IC 50 according to the results of the analyses.
Таблица VI. Активность иллюстративных соединений по изобретению в отношении JAK2 Table VI. JAK2 activity of exemplary compounds of the invention
1.3. Анализ ингибирования JAK3 1.3. JAK3 inhibition assay
Каталитический домен рекомбинантной человеческой JAK1 (аминокислоты 781-1124; номер по каталогу PV3855) приобретали у Invitrogen. 0,5 нг белка JAK3 инкубируют с 2,5 мкг polyGT субстрата (Sigma номер по каталогу P0275) в киназном реакционном буфере (25 мM Tris pH 7,5, 0,5 мM EGTA, 10 мM MgCL2, 2,5 мM DTT, 0,5 мM Na3VO4, 5 мM b-глицерофосфат, 0,01% Triton X-100, 1 мкM нерадиоактивной ATP, 0,25 мкКи 33P-гамма-ATP (Perkin Elmer, номер по каталогу NEG602K001MC) конечные концентрации) с или без 5 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Greiner, номер по каталогу 651201). Через 45 мин при 30°C, реакции останавливают добавлением 25 мкл/лунку 150 мM фосфорной кислоты. Все завершенные киназные реакции переносят в предварительно промытые (75 мМ фосфорная кислота) 96-луночные фильтрационные планшеты (Perkin Elmer номер по каталогу 6005177) с использованием харвестера клеток (Perkin Elmer). Планшеты промывают 6 раз по 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты, и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку Microscint-20 (Perkin Elmer, номер по каталогу 6013621), верхнюю часть планшетов герметизируют и считывание осуществляют с использованием Topcount (Perkin Elmer). Киназную активность вычисляют путем вычитания количества импульсов в минуту (cpm), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из cpm, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:Recombinant human JAK1 catalytic domain (amino acids 781-1124; catalog number PV3855) was purchased from Invitrogen. 0.5 ng of JAK3 protein is incubated with 2.5 μg of polyGT substrate (Sigma catalog number P0275) in kinase reaction buffer (25 mM Tris pH 7.5, 0.5 mM EGTA, 10 mM MgCL 2 , 2.5 mM DTT , 0.5 mM Na3VO4, 5 mM b-glycerophosphate, 0.01% Triton X-100, 1 µM non-radioactive ATP, 0.25 µCi 33P-gamma-ATP (Perkin Elmer, catalog number NEG602K001MC) final concentrations) with or without 5 µl containing test compound or vehicle (DMSO, 1% final concentration), in a total volume of 25 µl, in a polypropylene 96-well plate (Greiner, catalog number 651201). After 45 min at 30°C, the reactions are stopped by adding 25 μl/well of 150 mM phosphoric acid. All completed kinase reactions are transferred to pre-washed (75 mM phosphoric acid) 96-well filter plates (Perkin Elmer cat. no. 6005177) using a cell harvester (Perkin Elmer). The plates are washed 6 times with 300 μl per well of 75 mM phosphoric acid solution and the bottom of the plates is sealed. 40 µl/well of Microscint-20 (Perkin Elmer, catalog number 6013621) is added, the top of the plates is sealed and reading is performed using a Topcount (Perkin Elmer). Kinase activity is calculated by subtracting the counts per minute (cpm) obtained in the presence of a positive control inhibitor (10 μM staurosporine) from the cpm obtained in the presence of vehicle. The ability of a test compound to inhibit this activity (or percent inhibition) is defined as:
(1-(cpm тестируемого соединения - cpm контроля)/(cpm носителя - cpm контроля))*100(1-(test compound cpm - control cpm)/(carrier cpm - control cpm))*100
cpm тестируемого соединения=cpm, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединениемtest compound cpm=cpm defined for sample with test compound under test
cpm контроля=cpm, определенное для образца с ингибитором положительного контроляcontrol cpm=cpm determined for sample with positive control inhibitor
cpm носителя=cpm, определенное для образца с носителемmedia cpm=cpm defined for sample with media
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе JAK3 и вычислить IC50 для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или понижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).Dose dilution series were prepared for the compounds, which allowed the study of dose-response effects in the JAK3 assay and the calculation of the IC 50 for the compound. Each compound is typically tested at a concentration of 20 μM followed by a serial dilution of 1/5, 10 points at a final concentration of 1% DMSO. As the activity of a number of compounds increases, more dilutions are obtained and/or the upper concentration is lowered (eg 5 μM, 1 μM).
Следующие соединения были протестированы на их активность в отношении JAK3, и средние значения IC50, определенные с помощью анализов, описанных в настоящем документе, приведены в таблице ниже.The following compounds were tested for their activity against JAK3 and the average IC 50 values determined using the assays described herein are shown in the table below.
Таблица VII. Значения IC50 JAK3 иллюстративных соединений по изобретению Table VII. IC 50 JAK3 values of exemplary compounds of the invention
1.4. Анализ ингибирования TYK2 1.4. TYK2 inhibition assay
1.4.1. TYK2 радиоактивный анализ субстрата polyGT 1.4.1. TYK2 radioactive polyGT substrate assay
Каталитический домен рекомбинантной человеческой TYK2 (аминокислоты 871-1187; номер по каталогу 08-147) приобретали у Carna Biosciences. 6 нг TYK2 инкубировали с 0,05 мг/мл субстрата polyGT (Sigma номер по каталогу P0275) в киназном реакционном буфере (25 мM MOPS pH 7,2, 50 мM NaCl, 0,5 мM EDTA, 1 мM DTT, 5 мM MnCl2, 10 мM MgCl2, 0,01% Brij-35, 0,1 мкM нерадиоактивной ATP, 0,125 мкКи 33P-гамма-ATP (Perkin Elmer, номер по каталогу NEG602K001MC) конечные концентрации) с или без 5 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Greiner, номер по каталогу 651201). Через 120 мин при 30°С реакции останавливали, добавляя 25 мкл/лунку 150 мМ фосфорной кислоты. Все завершенные киназные реакции переносили в предварительно промытые (75 мМ фосфорная кислота) 96-луночные фильтрационные планшеты (Perkin Elmer номер по каталогу 6005177) с использованием харвестера клеток (Perkin Elmer). Планшеты промывают 6 раз по 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку Microscint-20 (Perkin Elmer, номер по каталогу 6013621), верхнюю часть планшетов герметизируют и считывание осуществляют с использованием Topcount (Perkin Elmer). Киназную активность вычисляют путем вычитания количества импульсов в минуту (cpm), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из cpm, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:Recombinant human TYK2 catalytic domain (amino acids 871-1187; catalog number 08-147) was purchased from Carna Biosciences. 6 ng TYK2 was incubated with 0.05 mg/ml polyGT substrate (Sigma catalog number P0275) in kinase reaction buffer (25 mM MOPS pH 7.2, 50 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 5 mM MnCl 2 , 10 mM MgCl 2 , 0.01% Brij-35, 0.1 µM non-radioactive ATP, 0.125 µCi 33 P-gamma-ATP (Perkin Elmer, catalog number NEG602K001MC) final concentrations) with or without 5 µl containing test compound or vehicle (DMSO, 1% final concentration), in a total volume of 25 µl, in a polypropylene 96-well plate (Greiner, catalog number 651201). After 120 min at 30° C., the reactions were stopped by adding 25 μl/well of 150 mM phosphoric acid. All completed kinase reactions were transferred to pre-washed (75 mM phosphoric acid) 96-well filter plates (Perkin Elmer cat. no. 6005177) using a cell harvester (Perkin Elmer). The plates are washed 6 times with 300 μl per well of 75 mM phosphoric acid solution and the bottom of the plates is sealed. 40 µl/well of Microscint-20 (Perkin Elmer, catalog number 6013621) is added, the top of the plates is sealed and reading is performed using a Topcount (Perkin Elmer). Kinase activity is calculated by subtracting the counts per minute (cpm) obtained in the presence of a positive control inhibitor (10 μM staurosporine) from the cpm obtained in the presence of vehicle. The ability of a test compound to inhibit this activity (or percent inhibition) is defined as:
(1-(cpm тестируемого соединения - cpm контроля)/(cpm носителя - cpm контроля))*100(1-(test compound cpm - control cpm)/(carrier cpm - control cpm))*100
гдеwhere
cpm тестируемого соединения=cpm, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединениемtest compound cpm=cpm defined for sample with test compound under test
cpm контроля=cpm, определенное для образца с ингибитором положительного контроляcontrol cpm=cpm determined for sample with positive control inhibitor
cpm носителя=cpm, определенное для образца с носителемmedia cpm=cpm defined for sample with media
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе TYK2 и вычислить IC50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или понижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).Dose dilution series were generated for the compounds, allowing dose-response effects to be explored in the TYK2 assay and IC 50 calculated for each compound. Each compound is typically tested at a concentration of 20 μM followed by a serial dilution of 1/5, 10 points at a final concentration of 1% DMSO. As the activity of a number of compounds increases, more dilutions are obtained and/or the upper concentration is lowered (eg 5 μM, 1 μM).
Следующие соединения были протестированы на их активность в отношении TYK2; и средние значения IC50, определенные с помощью анализов, описанных в настоящем документе, приведены в таблице ниже.The following compounds have been tested for their activity against TYK2; and mean IC 50 values determined using the assays described herein are shown in the table below.
Таблица VIII. Значения IC50 TYK2 иллюстративных соединений по изобретению Table VIII. IC 50 TYK2 values of exemplary compounds of the invention
1.4.2. Анализ киназы TYK2 ADPgloTM 1.4.2. TYK2 ADPglo kinase analysisTM
Каталитический домен рекомбинантной человеческой TYK2 (аминокислоты 871-1187; номер по каталогу 08-147) приобретали у Carna biosciences. 10 нг TYK2 инкубировали в киназном реакционном буфере (25 мM MOPS pH7,2, 50 мM NaCl, 0,01% Brij-35, 0,5 мM EDTA, 10 мM MgCl2, 1 мM DTT, 12 мкM ультра чистый ATP (Promega, номер по каталогу V915B) конечные концентрации) с или без 1 мкл, содержащими тестируемое соединение или носитель (DMSO, 1% конечная концентрация), в общем объеме 5 мкл, в белом планшете 384 Optiplate (Perkin Elmer, номер по каталогу 6007290). Через 120 мин при комнатной температуре, реакции останавливали и оставшийся АТФ истощали, добавляя 5 мкл/лунку реагента ADP Glo (Promega, номер по каталогу V912B). Через 40 мин при комнатной температуре добавляют 10 мкл реагента для обнаружения киназы (субстрат для обнаружения киназы (Promega, номер по каталогу V914B), растворенного в буфере для обнаружения киназы (Promega, номер по каталогу V913B)) для преобразования ADP в ATP и измерения этого вновь синтезированного ATP в реакции люциферазы/люциферина. Считывание данных производится через 30 мин инкубации при комнатной температуре с использованием Envision. Киназную активность вычисляют путем вычитания относительных световых единиц (RLU), полученных в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из RLU, полученного в присутствии носителя. Способность тестируемого соединения ингибировать эту активность (или процентное ингибирование) определяют как:Recombinant human TYK2 catalytic domain (amino acids 871-1187; catalog number 08-147) was purchased from Carna biosciences. 10 ng TYK2 was incubated in kinase reaction buffer (25 mM MOPS pH7.2, 50 mM NaCl, 0.01% Brij-35, 0.5 mM EDTA, 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 12 μM ultra pure ATP (Promega , catalog number V915B) final concentrations) with or without 1 µl containing test compound or vehicle (DMSO, 1% final concentration), in a total volume of 5 µl, in a white 384 Optiplate (Perkin Elmer, catalog number 6007290). After 120 minutes at room temperature, the reactions were stopped and the remaining ATP was depleted by the addition of 5 μl/well of ADP Glo reagent (Promega, catalog number V912B). After 40 minutes at room temperature, 10 µl of Kinase Detection Reagent (Kinase Detection Substrate (Promega, Cat. No. V914B) dissolved in Kinase Detection Buffer (Promega, Cat. No. V913B)) is added to convert ADP to ATP and measure this newly synthesized ATP in the luciferase/luciferin reaction. Data is read after 30 min incubation at room temperature using Envision. Kinase activity is calculated by subtracting the relative light units (RLU) obtained in the presence of a positive control inhibitor (10 μM staurosporine) from the RLU obtained in the presence of vehicle. The ability of a test compound to inhibit this activity (or percent inhibition) is defined as:
(1-((RLU тестируемого соединения-RLU контроля)/(RLU носителя-RLU контроля))*100(1-((RLU of test compound-RLU of control)/(RLU of carrier-RLU of control))*100
гдеwhere
RLU тестируемого соединения=RLU, определенное для образца с испытуемым тестируемым соединениемTest Compound RLU=RLU defined for the sample with the Test Compound being tested
RLU контроля=RLU, определенное для образца с ингибитором положительного контроляControl RLU=RLU determined for a positive control inhibitor sample
RLU носителя=RLU, определенное для образца с носителемCarrier RLU=RLU defined for carrier sample
Получили серии дозовых разведений для соединений, что позволило исследовать эффекты доза-ответ в анализе TYK2 и вычислить IC50 для соединения. Каждое соединение обычно тестируют при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/5, 10 точек при конечной концентрации 1% DMSO. Когда активность ряда соединений увеличивается, получают больше разведений и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ). Полученные данные выражаются в виде среднего значения IC50 по результатам анализов.Dose dilution series were prepared for the compounds, which allowed the study of dose-response effects in the TYK2 assay and the calculation of the IC 50 for the compound. Each compound is typically tested at a concentration of 20 μM followed by a serial dilution of 1/5, 10 points at a final concentration of 1% DMSO. As the activity of a number of compounds increases, more dilutions are obtained and/or the upper concentration is reduced (eg 5 μM, 1 μM). The data obtained are expressed as the average value of the IC 50 according to the results of the analyses.
Таблица IX. Значения IC50 TYK2 иллюстративных соединений по изобретению Table IX. IC 50 TYK2 values of exemplary compounds of the invention
1.5. Заключения1.5. Conclusions
Описанный выше анализ in vitro показывает селективность иллюстративных соединений изобретения по отношению к TYK2 по сравнению с остальными членами семейства JAK.The in vitro assay described above demonstrates the selectivity of exemplary compounds of the invention for TYK2 over the rest of the JAK family.
Пример 2. Анализы селективностиExample 2 Selectivity Assays
Для определения селективности иллюстративных соединений по изобретению, измеряют специфическое ингибирование путей.To determine the selectivity of exemplary compounds of the invention, specific pathway inhibition is measured.
В частности, в то время как передачи сигналов IFNα и IL-12 являются TYK2-зависимыми, IFN, также может быть ингибирован JAK1-селективным ингибитором. Однако активация STAT1 с помощью IL-6 строго зависит от JAK1.In particular, while IFNα and IL-12 signaling are TYK2 dependent, IFN can also be inhibited by a JAK1 selective inhibitor. However, activation of STAT1 by IL-6 is strongly dependent on JAK1.
2.1. Клеточные анализы2.1. Cellular analyzes
2.1.1. IFNα активация STAT1 в РВМС 2.1.1. IFNα activation of STAT1 in PBMC
2.1.1.1. Протокол2.1.1.1. Protocol
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяют из лейкоцитарной пленки в стерильных условиях центрифугированием в градиенте плотности с использованием среды LymphoPrepTM (Axis-Shield catalogue number 1114545), с последующими 2 последовательными стадиями промывки в PBS (Sigma catalogue number P4417-100TAB). После этих двух стадий промывки осадок клеток растворяют в аммоний-хлоридном буфере (1,5 M NH4Cl, 100 мM NaHCO3 и 10 мM Na2.EDTA) для лизиса эритроцитов. Затем клетки центрифугируют и РВМС ресуспендируют в простой среде RPMI 1640 (Lonza catalogue number BE12-115F/U1), содержащей 10% (об./об.) FBS, инактивированной нагреванием (Sigma Aldrich catalogue number F7524).Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are isolated from the buffy coat under sterile conditions by density gradient centrifugation using LymphoPrep™ medium (Axis-Shield catalog number 1114545), followed by 2 consecutive washing steps in PBS (Sigma catalog number P4417-100TAB). After these two washing steps, the cell pellet is dissolved in ammonium chloride buffer (1.5 M NH 4 Cl, 100 mM NaHCO 3 and 10 mM Na 2 .EDTA) to lyse the erythrocytes. The cells are then centrifuged and the PBMCs are resuspended in plain RPMI 1640 medium (Lonza catalog number BE12-115F/U1) containing 10% (v/v) heat inactivated FBS (Sigma Aldrich catalog number F7524).
Сразу после выделения РВМС высевают в 96-луночные планшеты при 1,0E06 клеток/лунку в объеме 180 мкл RPMI 1640, содержащей 10% (об./об.) FBS. Immediately after isolation, PBMCs are plated in 96-well plates at 1.0E06 cells/well in a volume of 180 μl of RPMI 1640 containing 10% (v/v) FBS.
РВМС обрабатывают тестируемым соединением в течение 30 мин при 37°C 5% CO2. 0,6 мкл 333x концентрированного разбавления соединения добавляют в лунки с помощью Mosquito. После 30 мин предварительной обработки тестируемым соединением/носителем PBMC стимулируют в течение 30 мин при 37°C 5% CO2 рекомбинантным человеческим IFNα (PeproTech, номер по каталогу 300-02A) в конечной концентрации 5 нг/мл путем добавление 20 мкл (10x концентрированного) цитокинового триггера для получения конечного объема 200 мкл на лунку.PBMC treated with test compound for 30 min at 37°C 5% CO 2 . 0.6 µl of a 333x concentrated compound dilution is added to the wells using Mosquito. After 30 min pre-treatment with test compound/vehicle, PBMCs are stimulated for 30 min at 37°C with 5% CO 2 recombinant human IFNα (PeproTech, catalog number 300-02A) at a final concentration of 5 ng/mL by adding ) cytokine trigger to obtain a final volume of 200 µl per well.
Все соединения тестируют в однократно, начиная с 30 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 10 доз (30 мкМ, 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0046 мкМ и 0,0015 мкМ) в конечной концентрации 0,3% DMSO.All compounds are tested in a single dose starting at 30 µM followed by a 1/3 serial dilution for a total of 10 doses (30 µM, 10 µM, 3.3 µM, 1.11 µM, 0.370 µM, 0.123 µM, 0.0412 µM, 0 .0137 µM, 0.0046 µM and 0.0015 µM) at a final concentration of 0.3% DMSO.
После 30 мин стимуляции цитокинами 200 мкл клеточной суспензии переносят в 96-луночный планшет с V-образным дном, центрифугируют в течение 5 мин при 1000 об/мин до осадка клеток с последующим удалением супернатанта. Клеточный осадок восстанавливают в 100 мкл 1х буфера для лизиса, дополненного смесью ингибиторов протеаз, не содержащим EDTA (Roche Applied Sciences, Product Number 11836170001), с последующим замораживанием и хранением образца при -80°C. 1x буфер для лизиса поставляется с набором Phospho-STAT1 Elisa и содержит ингибиторы фосфатазы. Эндогенные уровни фосфорилированного STAT1 количественно оценивают с использованием комплекта PathScan® Phospho-STAT1 (Tyr701) для сэндвич-ELISA анализа 96-луночного (Cell Signaling, Product Number #7234) в соответствии с инструкцией производителя.After 30 min of cytokine stimulation, 200 µl of the cell suspension is transferred into a 96-well V-bottom plate, centrifuged for 5 min at 1000 rpm until the cells pellet, followed by removal of the supernatant. The cell pellet is reconstituted in 100 μl of 1x lysis buffer supplemented with EDTA-free protease inhibitor mixture (Roche Applied Sciences, Product Number 11836170001), followed by freezing and storing the sample at -80°C. 1x Lysis Buffer is supplied with the Phospho-STAT1 Elisa kit and contains phosphatase inhibitors. Endogenous levels of phosphorylated STAT1 are quantified using the PathScan® Phospho-STAT1 (Tyr701) 96-well sandwich ELISA kit (Cell Signaling, Product Number #7234) according to the manufacturer's instructions.
Активность HRP (HRP конъюгируют со вторичным антителом) измеряют путем добавления 100 мкл свежеприготовленного субстрата люминола (BM Chemiluminescence ELISA Substrate (POD), Roche, Product Number 11582950001), инкубации в течение 5 мин при комнатной температуре в темноте и измерено в Envision (Perkin Elmer) (время интеграции 100 мсек).HRP activity (HRP conjugated with a secondary antibody) is measured by adding 100 µl of freshly prepared luminol substrate (BM Chemiluminescence ELISA Substrate (POD), Roche, Product Number 11582950001), incubation for 5 min at room temperature in the dark and measured in Envision (Perkin Elmer ) (integration time 100 ms).
2.1.1.2. Результаты2.1.1.2. results
Положительный контроль (CAS#[1187594-09-7], 10 мкM в носителе)] и отрицательный контроль (носитель, 0% ингибирования) используют для значений «процента ингибирования (PIN)».A positive control (CAS#[1187594-09-7], 10 μM in vehicle)] and a negative control (vehicle, 0% inhibition) are used for "percent inhibition (PIN)" values.
Процент ингибирования рассчитывается как:Percent inhibition is calculated as:
(1-((RCLU(тестируемое соединение)-RCLU(положительный контроль))/((RCLU (контрольный носитель)-RCLU(положительный контроль)))*100(1-((RCLU(test compound)-RCLU(positive control))/((RCLU(carrier control)-RCLU(positive control)))*100
гдеwhere
RCLU (контрольный носитель): относительный хемилюминесцентный сигнал, определенный в присутствии носителя и триггераRCLU (carrier control): relative chemiluminescent signal determined in the presence of carrier and trigger
RCLU (тестируемое соединение): относительный хемилюминесцентный сигнал, определенный в присутствии тестируемых соединений и триггера RCLU (test compound): relative chemiluminescent signal determined in the presence of test compounds and a trigger
RCLU (положительный контроль): относительный хемилюминесцентный сигнал, определенный в присутствии положительного контроля и триггераRCLU (positive control): relative chemiluminescent signal determined in the presence of positive control and trigger
Значения PIN наносят на график для соединений, протестированных в зависимости от дозы, и средние значения IC50 определяют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism с применением подбора кривой с помощью нелинейной регрессии (сигмоидальной).PIN values are plotted for compounds tested as a function of dose and mean IC 50 values are determined using GraphPad Prism software using non-linear regression (sigmoid) curve fitting.
Таблица Х. Ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IFNα иллюстративных соединений по изобретению Table X. IFNα signaling inhibitory activity of exemplary compounds of the invention
2.1.2. Активация IL-12 STAT4 в клетках NK-92 с использованием технологии AphaLISA SureFire 2.1.2. IL-12 STAT4 activation in NK-92 cells using AphaLISA SureFire technology
2.1.2.1. Протокол2.1.2.1. Protocol
Клетки NK-92 (злокачественная неходжкинская лимфома человека, зависимая от интерлейкина-2 (IL-2) линия клеток-естественных киллеров, ATCC #CRL-2407).NK-92 cells (human malignant non-Hodgkin's lymphoma, interleukin-2 (IL-2) dependent natural killer cell line, ATCC #CRL-2407).
Клетки NK-92 содержатся в минимальной поддерживающей среде (MEM) альфа-среде без рибонуклеозидов и дезоксирибонуклеозидов, 2 мМ L-глутамина, 2,2 г/л бикарбоната натрия (Invitrogen, Product Number 22561-021), содержащей 0,2 мМ мио-инозитол, 0,1 мМ 2-меркапто-EtOH, 0,02 мМ фолиевая кислота, 12,5% инактивированной теплом сыворотки лошади (Invitrogen, Catalogue Number 26050-088), 12,5% FBS, инактивированной нагреванием (Sigma, catalogue number F7524), 1% Pen-Strep (100 ед./мл пеницилина и 100 мкг/мл стрептомицина) и 10 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-2 (R&D Systems, Catalogue Number 202-IL). IL-2 добавляют в среду только после каждого этапа обновления среды. Клетки культивируют в увлажненном инкубаторе при 37°C 5% CO2.NK-92 cells are maintained in minimal maintenance medium (MEM) alpha medium without ribonucleosides and deoxyribonucleosides, 2 mM L-glutamine, 2.2 g/L sodium bicarbonate (Invitrogen, Product Number 22561-021) containing 0.2 mM myo -inositol, 0.1 mM 2-mercapto-EtOH, 0.02 mM folic acid, 12.5% heat-inactivated horse serum (Invitrogen, Catalog Number 26050-088), 12.5% heat-inactivated FBS (Sigma, catalogue) number F7524), 1% Pen-Strep (100 U/mL penicillin and 100 µg/mL streptomycin) and 10 ng/mL recombinant human IL-2 (R&D Systems, Catalog Number 202-IL). IL-2 is added to the medium only after each medium upgrade step. Cells are cultured in a humidified incubator at 37°C 5% CO 2 .
Субкультивированную фракцию клеток NK-92 промывают один раз в культуральной среде без rhIL-2 за день до эксперимента и инкубируют в течение ночи в колбе для культур. В день эксперимента клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хэнка (-Ca, -Mg) (Invitrogen, Catalogue Number 14170088) и высевали в 384-луночные планшеты при 60000 клеток/лунку в объеме 30 мкл. The subcultured fraction of NK-92 cells was washed once in culture medium without rhIL-2 the day before the experiment and incubated overnight in a culture flask. On the day of the experiment, cells were collected by centrifugation, resuspended in Hank's balanced salt solution (-Ca, -Mg) (Invitrogen, Catalog Number 14170088) and plated in 384-well plates at 60,000 cells/well in a volume of 30 μl.
Клетки NK-92 обрабатывают тестируемыми соединениями в течение 30 мин до стимуляции rhIL-12 путем добавления 180 нл 333x разбавления концентрированного соединения и инкубации при 37°C 5% CO2. Через 30 минут предварительной обработки соединением/носителем клетки стимулируют рекомбинантным человеческим IL-12 (R&D Systems, Product Number 219-IL) при конечной концентрации 25 нг/мл путем добавления 30 мкл (2х концентрированного) трицинового триггера с получением конечного объема 60 мкл на лунку. Клетки NK-92 стимулируют rhIL-12 в течение 30 мин при 37°C 5% CO2.NK-92 cells are treated with test compounds for 30 min prior to stimulation with rhIL-12 by adding 180 nl 333x dilution of concentrated compound and incubation at 37°C 5% CO 2 . After 30 minutes of compound/vehicle pretreatment, cells are stimulated with recombinant human IL-12 (R&D Systems, Product Number 219-IL) at a final concentration of 25 ng/ml by adding 30 µl (2x concentrated) tricine trigger to produce a final volume of 60 µl per well . NK-92 cells are stimulated with rhIL-12 for 30 min at 37°C 5% CO 2 .
После 30 мин стимуляции цитокинами клетки лизируют путем добавления 15 мкл 5x буфера для лизиса (дополненного набором AlphaLISA). Через 10 минут планшеты замораживают при -80°C в течение ночи, и на следующий день количественно определяют уровни фосфо-STAT4 с использованием AlphaLISA SureFire ULTRA p-STAT4 (Tyr693) (Perkin Elmer, Catalogue number ALSU-PST4-A10K) в соответствии с инструкциями производителя. Сигнал AlphaLISA (относительные световые единицы) измеряют с использованием Envision (Perkin Elmer).After 30 min of cytokine stimulation, cells are lysed by adding 15 μl of 5x lysis buffer (supplemented with AlphaLISA kit). After 10 minutes, plates are frozen at -80°C overnight and phospho-STAT4 levels are quantified the next day using AlphaLISA SureFire ULTRA p-STAT4 (Tyr693) (Perkin Elmer, Catalog number ALSU-PST4-A10K) according to manufacturer's instructions. The AlphaLISA signal (relative light units) was measured using Envision (Perkin Elmer).
Все соединения тестируют в двух экземплярах, начиная с 30 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 10 доз (30 мкМ, 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0046 мкМ и 0,0015 мкМ) в конечной концентрации 0,3% DMSO.All compounds are tested in duplicate, starting at 30 µM followed by a 1/3 serial dilution, for a total of 10 doses (30 µM, 10 µM, 3.3 µM, 1.11 µM, 0.370 µM, 0.123 µM, 0.0412 µM, 0.0137 µM, 0.0046 µM and 0.0015 µM) at a final concentration of 0.3% DMSO.
2.1.2.2. Результаты2.1.2.2. results
Положительный контроль (CAS#[1187594-09-7], 10 мкM в носителе)] и отрицательный контроль (носитель, 0% ингибирования) используют для значений «процента ингибирования (PIN)».A positive control (CAS#[1187594-09-7], 10 μM in vehicle)] and a negative control (vehicle, 0% inhibition) are used for "percent inhibition (PIN)" values.
Процент ингибирования рассчитывают как:Percent inhibition is calculated as:
(1-((RLU(тестируемое соединение)-RLU(пол. контроль))/(RLU (триггер/носит.)-RLU(пол. контроль)))*100(1-((RLU(test connection)-RLU(pol. control))/(RLU(trigger/carrier)-RLU(pol. control)))*100
где where
RLU (триггер/носит.): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии носителя и триггераRLU (trigger/carrier): relative luminescent signal determined in the presence of carrier and trigger
RLU(тестируемое соединение): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии тестируемых соединений и триггераRLU(test compound): relative luminescent signal determined in the presence of test compounds and a trigger
RLU(пол. контроль): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии 10 мкМ CAS#[1187594-09-7] и триггера RLU(pol. control): relative luminescent signal determined in the presence of 10 µM CAS#[1187594-09-7] and trigger
Значения PIN наносят на график для соединений, протестированных в зависимости от дозы, и средние значения IC50 определяют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism с применением подбора кривой с помощью нелинейной регрессии (сигмоидальной). Данные выражены как среднее значение IC50 из разных экспериментов.PIN values are plotted for compounds tested as a function of dose and mean IC 50 values are determined using GraphPad Prism software using non-linear regression (sigmoid) curve fitting. Data are expressed as the mean IC 50 value from different experiments.
Таблица XI. Ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IL12 иллюстративных соединений по изобретению Table XI. IL12 signaling inhibitory activity of exemplary compounds of the invention
2.1.3. Активация IL-12 STAT4 в клетках NK-92 с использованием MSD в качестве показаний2.1.3. IL-12 STAT4 activation in NK-92 cells using MSD as an indication
Клетки NK-92 (злокачественная неходжкинская лимфома человека, зависимая от интерлейкина-2 (IL-2) линия клеток-естественных киллеров, ATCC #CRL-2407).NK-92 cells (human malignant non-Hodgkin's lymphoma, interleukin-2 (IL-2) dependent natural killer cell line, ATCC #CRL-2407).
Клетки NK-92 содержатся в минимальной поддерживающей среде (MEM) альфа-среде без рибонуклеозидов и дезоксирибонуклеозидов, 2 мМ L-глутамина, 2,2 г/л бикарбоната натрия (Invitrogen, Product Number 22561-021), содержащей 0,2 мМ мио-инозитол, 0,1 мМ 2-меркапто-EtOH, 0,02 мМ фолиевая кислота, 12,5% инактивированной теплом сыворотки лошади (Invitrogen, Catalogue Number 26050-088), 12,5% FBS, инактивированной нагреванием (Hyclone, catalogue number SV30160,03), 1% Pen-Strep (100 ед./мл пеницилина и 100 мкг/мл стрептомицина) и 10 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-2 (R&D Systems, Catalogue Number 202-IL). IL-2 добавляют в среду только после каждого этапа обновления среды. Клетки культивируют в увлажненном инкубаторе при 37°C 5% CO2.NK-92 cells are maintained in minimal maintenance medium (MEM) alpha medium without ribonucleosides and deoxyribonucleosides, 2 mM L-glutamine, 2.2 g/L sodium bicarbonate (Invitrogen, Product Number 22561-021) containing 0.2 mM myo -inositol, 0.1 mM 2-mercapto-EtOH, 0.02 mM folic acid, 12.5% heat-inactivated horse serum (Invitrogen, Catalog Number 26050-088), 12.5% heat-inactivated FBS (Hyclone, catalogue) number SV30160.03), 1% Pen-Strep (100 U/mL penicillin and 100 µg/mL streptomycin) and 10 ng/mL recombinant human IL-2 (R&D Systems, Catalog Number 202-IL). IL-2 is only added to the medium after each medium upgrade step. Cells are cultured in a humidified incubator at 37°C 5% CO 2 .
Субкультивированную фракцию клеток NK-92 собирают центрифугированием, осадок клеток ресуспендируют в культуральной среде без rhIL-2 и 200000 клеток в 160 мкл высевают в 96-луночный планшет (Greiner, catalogue number 651201), уже содержащий разбавленные 20 мкл тестируемое соединение или носитель. The subcultured fraction of NK-92 cells is collected by centrifugation, the cell pellet is resuspended in culture medium without rhIL-2 and 200,000 cells in 160 µl are plated in a 96-well plate (Greiner, catalog number 651201) already containing 20 µl diluted test compound or vehicle.
Клетки NK-92 предварительно инкубируют с тестируемыми соединениями или носителем в течение 30 мин при 37°C 5% CO2. Затем клетки стимулируют рекомбинантным человеческим IL-12 (R&D Systems, Product Number 219-IL) в конечной концентрации 25 нг/мл путем добавления 20 мкл (10x концентрированного) трицинового триггера для получения конечного объема 200 мкл на лунку. Клетки NK-92 стимулируют rhIL-12 в течение 45 мин при 37°C 5% CO2.NK-92 cells are pre-incubated with test compounds or vehicle for 30 minutes at 37° C. 5% CO 2 . The cells are then stimulated with recombinant human IL-12 (R&D Systems, Product Number 219-IL) at a final concentration of 25 ng/ml by adding 20 μl (10x concentrated) tricine trigger to obtain a final volume of 200 μl per well. NK-92 cells are stimulated with rhIL-12 for 45 min at 37°C 5% CO 2 .
После 45 мин стимуляции цитокинами клетки лизируют путем добавления 50 мкл ледяного буфера для лизиса (дополненного набором MSD). Планшеты замораживают при -80°С в течение как минимум 1 часа, чтобы полностью лизировать клетки. После размораживания уровни фосфо-STAT4 количественно определяют с использованием набора Phospho-STAT4 (Tyr693) (MSD, Catalogue number K150PAD-2) в соответствии с инструкциями производителя. Электролюминесцентный сигнал измеряют на MSD ридере.After 45 minutes of cytokine stimulation, cells are lysed by adding 50 μl of ice-cold lysis buffer (supplemented with MSD kit). The plates are frozen at -80°C for at least 1 hour to completely lyse the cells. After thawing, phospho-STAT4 levels are quantified using the Phospho-STAT4 (Tyr693) kit (MSD, Catalog number K150PAD-2) according to the manufacturer's instructions. The electroluminescent signal is measured on an MSD reader.
Все соединения тестируют в двух экземплярах, начиная с 30 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 10 доз (30 мкМ, 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0046 мкМ и 0,0015 мкМ) в конечной концентрации 0,3% DMSO.All compounds are tested in duplicate, starting at 30 µM followed by a 1/3 serial dilution, for a total of 10 doses (30 µM, 10 µM, 3.3 µM, 1.11 µM, 0.370 µM, 0.123 µM, 0.0412 µM, 0.0137 µM, 0.0046 µM and 0.0015 µM) at a final concentration of 0.3% DMSO.
2.1.4. Результаты2.1.4. results
Положительный контроль (CAS#[1187594-09-7], 10 мкM в носителе)] и отрицательный контроль (носитель, 0% ингибирования) используют для значений «процента ингибирования (PIN)».A positive control (CAS#[1187594-09-7], 10 μM in vehicle)] and a negative control (vehicle, 0% inhibition) are used for "percent inhibition (PIN)" values.
Процент ингибирования рассчитывают как:Percent inhibition is calculated as:
(1-((RLU(тест. соединение)-RLU(пол. контроль))/(RLU (триггер/носит.)-RLU(пол. контроль)))*100(1-((RLU(test connection)-RLU(pol. control))/(RLU(trigger/carrier)-RLU(pol. control)))*100
где where
RLU (триггер/носит.): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии носителя и триггераRLU (trigger/carrier): relative luminescent signal determined in the presence of carrier and trigger
RLU(тест. соединение): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии тестируемых соединений)RLU(Test Compound): Relative luminescent signal determined in the presence of test compounds)
RLU(пол. контроль): относительный люминесцентный сигнал, определенный в присутствии 10 мкМ CAS#[1187594-09-7] и триггераRLU(pol. control): relative luminescent signal determined in the presence of 10 µM CAS#[1187594-09-7] and trigger
Значения PIN наносят на график для соединений, протестированных в зависимости от дозы, и средние значения IC50 определяют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism с применением подбора кривой с помощью нелинейной регрессии (сигмоидальной). Данные выражены как среднее значение IC50 из разных экспериментов.PIN values are plotted for compounds tested as a function of dose and mean IC 50 values are determined using GraphPad Prism software using non-linear regression (sigmoid) curve fitting. Data are expressed as the mean IC 50 value from different experiments.
Таблица XII. Ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IL12 иллюстративных соединений по изобретению Table XII. IL12 signaling inhibitory activity of exemplary compounds of the invention
2.2. Анализ цельной крови человека (hWBA)2.2. Human Whole Blood Analysis (hWBA)
2.2.1. Протокол стимуляции IL-6 и IFNα 2.2.1. IL-6 and IFNα stimulation protocol
Анализ проточной цитометрии проводят для определения эффективности соединений в отношении JAK1 и TYK2 ex vivo с использованием цельной крови человека. Поэтому кровь берут у людей-добровольцев, которые дали информированное согласие, затем уравновешивают в течение 30 мин при 37°С при легком покачивании и разделяют на аликвоты в пробирках Эппендорфа. Соединение добавляют в различных концентрациях и инкубируют при 37°С в течение 30 мин при легком покачивании и затем стимулируют в течение 20 мин при 37°С при легком покачивании интерлейкином 6 (IL-6) для стимуляции JAK1-зависимого пути или IFNα для стимуляции TYK2-зависимого пути. Фосфо-STAT1 затем оценивают с использованием анализа FACS.Flow cytometry analysis is performed to determine the potency of compounds against JAK1 and TYK2 ex vivo using human whole blood. Therefore, blood is taken from human volunteers who have given informed consent, then equilibrated for 30 minutes at 37° C. with gentle shaking, and aliquoted in Eppendorf tubes. The compound is added at various concentrations and incubated at 37°C for 30 min with gentle shaking and then stimulated for 20 min at 37°C with gentle shaking with interleukin 6 (IL-6) to stimulate the JAK1-dependent pathway or IFNα to stimulate TYK2 -dependent path. Phospho-STAT1 is then evaluated using FACS analysis.
2.2.1.1. Получение реагентов2.2.1.1. Obtaining Reagents
Буфер 5X Lyse/Fix (BD PhosFlow, Cat. no 558049) разбавляют в 5 раз дистиллированной водой и предварительно нагревают до 37°C. Оставшийся разбавленный буфер Lyse/Fix отбрасывают.Buffer 5X Lyse/Fix (BD PhosFlow, Cat. no 558049) is diluted 5 times with distilled water and preheated to 37°C. The remaining diluted Lyse/Fix buffer is discarded.
10 мкг rhIL-6 (R&D Systems, Cat no 206-IL) растворяют в 1 мл PBS 0,1% BSA с получением 10 мкг/мл исходного раствора. Исходный раствор универсального типа I IFN (R&D Systems, Cat no 11200-2) разделяют на аликвоты и хранят при -80°C.10 μg of rhIL-6 (R&D Systems, Cat no 206-IL) is dissolved in 1 ml of PBS 0.1% BSA to make a 10 μg/ml stock solution. The generic type I IFN stock solution (R&D Systems, Cat no 11200-2) is aliquoted and stored at -80°C.
3-кратную серию разведений соединения получают в DMSO (10 мМ исходный раствор). Контрольные обработанные образцы получали DMSO вместо соединения. Все образцы инкубируют с конечной концентрацией DMSO 1%.A 3-fold dilution series of the compound was prepared in DMSO (10 mM stock). Control treated samples received DMSO instead of compound. All samples are incubated with a final concentration of 1% DMSO.
2.2.1.2. Инкубация крови соединением и стимуляция IL-6 или IFNα2.2.1.2. Incubation of blood with compound and stimulation with IL-6 or IFNα
Кровь человека собирают в пробирках, обработанных гепарином. Кровь делят на аликвоты по 148,5 мкл. Затем, 1,5 мкл разведения тестируемого соединения добавляют к каждой аликвоте крови, и образцы крови инкубируют в течение 30 мин при 37°С при осторожном покачивании. Полтора микролитра 10-кратно разведенного исходного раствора IL-6 или универсального IFN типа 1 добавляют к образцам крови (конечная концентрация 10 нг/мл и 1000 ед/мл, соответственно) и образцы инкубируют при 37°С в течение 20 мин при легком покачивании.Human blood is collected in tubes treated with heparin. The blood is divided into aliquots of 148.5 µl. Then, 1.5 µl of the test compound dilution is added to each blood aliquot and the blood samples are incubated for 30 minutes at 37° C. with gentle shaking. One and a half microliters of a 10-fold diluted stock solution of IL-6 or generic IFN type 1 is added to the blood samples (final concentration 10 ng/ml and 1000 U/ml, respectively) and the samples are incubated at 37°C for 20 min with gentle shaking.
2.2.1.3. Препарат белых кровяных клеток 2.2.1.3. White blood cell preparation
В конце периода стимуляции 3 мл 1X предварительно нагретого буфера Lyse/Fix немедленно добавляют к образцам крови, кратковременно встряхивают и инкубируют в течение 15 мин при 37°C на водяной бане для лизирования эритроцитов и фиксации лейкоцитов.At the end of the stimulation period, 3 ml of 1X prewarmed Lyse/Fix buffer is immediately added to the blood samples, shaken briefly and incubated for 15 min at 37° C. in a water bath to lyse the erythrocytes and fix the leukocytes.
Пробирки центрифугируют в течение 5 мин при 400xg при 4°C. Клеточный осадок промывают 3 мл холодного 1X PBS, и после центрифугирования клеточный осадок ресуспендируют в 100 мкл ледяного 1X PBS и добавляют 900 мкл ледяного 100% MeOH. Затем клетки инкубируют при 4°C в течение 30 мин для пермеабилизации.The tubes are centrifuged for 5 min at 400xg at 4°C. The cell pellet is washed with 3 ml cold 1X PBS and after centrifugation, the cell pellet is resuspended in 100 µl ice-cold 1X PBS and 900 µl ice-cold 100% MeOH is added. The cells are then incubated at 4° C. for 30 min to permeabilize.
Затем клетка с нарушенной проницаемостью мембраны промывают 1X PBS, содержащим 3% BSA, и, наконец, ресуспендируют в 80 мл 1X PBX, содержащего 3% BSA.The permeable cell is then washed with 1X PBS containing 3% BSA and finally resuspended in 80 ml of 1X PBX containing 3% BSA.
2.2.1.4. Мечение клеток анти-фосфо-STAT1 и анти-CD4 антителами 2.2.1.4. Cell labeling with anti-phospho-STAT1 and anti-CD4 antibodies
Добавляют 20 мкл PE мышиного анти-STAT1 (pY701) или PE мышиного контрольного антитела изотипа IgG2aκ (BD Biosciences, Cat. no 612564 и 559319, соответственно) и FITC-конъюгированного анти-CD4-антитела или контрольного FITC-конъюгированного изотипного антитела и перемешивают, затем инкубируют в течение 30 мин при 4°C в темнота.Add 20 µl of mouse anti-STAT1 PE (pY701) or PE of mouse IgG2aκ isotype control antibody (BD Biosciences, Cat. nos 612564 and 559319, respectively) and FITC-conjugated anti-CD4 antibody or control FITC-conjugated isotype antibody and mix, then incubated for 30 min at 4°C in the dark.
Затем клетки один раз промывают 1X PBS и анализируют на проточном цитометре FACSCanto II (BD Biosciences).Cells are then washed once with 1X PBS and analyzed on a FACSCanto II flow cytometer (BD Biosciences).
2.2.1.5. Флуоресцентный анализ на FACSCanto II2.2.1.5. Fluorescence analysis on FACSCanto II
50000 суммарных событий считывают и измеряют фосфо-STAT1-положительные клетки после клеточной сортировки на клетках CD4+ в лимфоцитарном окне. Данные анализируют с использованием программного обеспечения FACSDiva и рассчитывают процентное ингибирование IL-6 или IFNα стимуляции, исходя из процента положительных клеток для фосфо-STAT1 относительно клеток CD4+.50,000 total events read and measure phospho-STAT1-positive cells after cell sorting on CD4+ cells in the lymphocytic window. Data are analyzed using FACSDiva software and percentage inhibition of IL-6 or IFNα stimulation is calculated based on the percentage of positive cells for phospho-STAT1 relative to CD4+ cells.
2.2.1.6. Результаты2.2.1.6. results
Используя вышеуказанный протокол, получают следующие результаты.Using the above protocol, the following results are obtained.
ND: не определеноND: not determined
2.3. Заключения2.3. Conclusions
Принимая во внимание, что JAK1 является ключевым фактором в передаче сигналов IFNα, IL6, IL10 и IL22, TYK2 участвует в передаче сигналов интерферонов типа I (включая IFNα, INFβ), IL23 и IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013). Хотя в клеточном анализе наблюдается сходная ингибирующая активность в отношении передачи сигналов IFNα и IL12, измеряется активность по меньшей мере в 7 раз выше по отношению к передаче сигналов IFNα, чем в отношении передачи сигналов IL-6 для иллюстративных соединений по изобретению, что подтверждает TYK2-селективность по сравнению с JAK1.Whereas JAK1 is a key factor in IFNα, IL6, IL10, and IL22 signaling, TYK2 is involved in type I interferons (including IFNα, INFβ), IL23, and IL12 signaling (Gillooly et al., 2016; Sohn et al. , 2013). Although similar inhibitory activity on IFNα and IL12 signaling is observed in the cellular assay, activity is measured at least 7-fold higher on IFNα signaling than on IL-6 signaling for exemplary compounds of the invention, confirming TYK2- selectivity compared to JAK1.
Пример 3. Анализ In vivoExample 3 In Vivo Assay
3.1. Мышиная модель псориазоподобной эпидермальной гиперплазии, индуцированной внутрикожными инъекциями IL22 или IL233.1. Mouse model of psoriasis-like epidermal hyperplasia induced by intradermal injections of IL22 or IL23
3.1.1. Материалы3.1.1. materials
Мышиный рекомбинантный IL22 (582-ML-CF), свободный от носителя, предоставлен R&D systems. Мышиный рекомбинантный IL23, без носителя (14-8231, CF) предоставлен e-Bioscience.Carrier free recombinant murine IL22 (582-ML-CF) provided by R&D systems. Recombinant mouse IL23, uncarrier (14-8231, CF) courtesy of e-Bioscience.
3.1.2. Животные3.1.2. Animals
Мышей Balb/c (самка, масса тела 18-20 г) получали от CERJ (France). Мышей выдерживали в 12-часовом цикле свет/темнота (07:00-19:00). Температура поддерживали при 22°C, пищу и воду предоставляли по желанию.Balb/c mice (female, body weight 18-20 g) were obtained from CERJ (France). Mice were maintained on a 12-hour light/dark cycle (07:00-19:00). The temperature was maintained at 22°C, food and water were provided as desired.
3.1.3. План исследования3.1.3. Study plan
План исследования адаптирован из Rizzo et al, 2011.Study design adapted from Rizzo et al, 2011.
В первый день (D1) мышей бреют вокруг двух ушей. On the first day (D1), mice are shaved around two ears.
В течение 4 дней подряд (от D1 до D4) мыши получали ежедневную внутрикожную дозу мышиного рекомбинантного IL22 или IL23 (1 мкг/20 мкл в PBS/0,1% BSA) в правую ушную раковину и 20 мкл PBS/0,1% BSA в ухе левой ушной раковины под наркозом, путем ингаляции изофлурана. For 4 consecutive days (D1 to D4), mice received a daily intradermal dose of mouse recombinant IL22 or IL23 (1 μg/20 μl in PBS/0.1% BSA) in the right pinna and 20 μl PBS/0.1% BSA in the ear of the left auricle under anesthesia, by isoflurane inhalation.
С D1 до D5 мышам вводят тестируемое соединение (3, 10, 30 или 100 мг/кг, перорально, раз в день в MC 0,5%) за 1 ч до инъекции IL23/IL22 или носителя.From D1 to D5, mice are treated with test compound (3, 10, 30, or 100 mg/kg, po once a day in MC 0.5%) 1 hour prior to injection of IL23/IL22 or vehicle.
3.1.4. Оценка заболевания3.1.4. Disease assessment
Толщина обоих ушей измеряли ежедневно с помощью автоматического штангенциркуля. Массу тела оценивали при инициации и при умерщвлении. На пятый день, через 2 часа после последнего дозирования, мышей умерщвляли. Ушные раковины вырезаны, исключая хрящ. Взвешивали ушные раковины и затем помещали во флакон, содержащий 1 мл раствора RNAlater или в формальдегид.The thickness of both ears was measured daily using an automatic caliper. Body weight was assessed at initiation and at sacrifice. On the fifth day, 2 hours after the last dosing, the mice were sacrificed. The auricles are excised, excluding the cartilage. The auricles were weighed and then placed in a vial containing 1 ml of RNAlater solution or in formaldehyde.
На D4 образцы крови также собирали из ретро-орбитальной пазухи для профиля PK непосредственно перед дозированием (T0) и через 1 ч, 3 ч, 6 ч после введения дозы.At D4, blood samples were also collected from the retro-orbital sinus for the PK profile just before dosing (T0) and 1 h, 3 h, 6 h post-dose.
В каждой группе было по 10 мышей. Результаты выражены в виде среднего значения± sem, и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным критерием Даннетта в сравнении с группами носителей IL22 или IL23.There were 10 mice in each group. Results are expressed as mean ± sem and statistical analyzes are performed using one-way ANOVA followed by Dunnett's post hoc test compared to IL22 or IL23 carrier groups.
3.1.5. Гистология3.1.5. Histology
После умерщвления уши собирают и фиксируют в 3,7% формальдегиде перед погружением в парафин. Делают срезы толщиной 2 мкм и окрашивают гематоксилином и эозином. Толщину эпидермиса уха измеряют с помощью анализа изображений (программное обеспечение Sis’Ncom) с 6 изображениями на ухо, полученными при увеличении х20. Данные выражены в виде среднего значения ± sem, и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным критерием Даннетта в сравнении с группами носителей IL22 или IL23.After sacrificing, the ears are harvested and fixed in 3.7% formaldehyde before being embedded in paraffin. Sections are made 2 µm thick and stained with hematoxylin and eosin. The thickness of the ear epidermis is measured by image analysis (Sis'Ncom software) with 6 images per ear acquired at x20 magnification. Data are expressed as mean ± sem and statistical analysis is performed using one-way ANOVA followed by Dunnett's post hoc test compared to IL22 or IL23 carrier groups.
3.1.6. Экстракция РНК, ОТ-ПЦР и ПЦР в реальном времени 3.1.6. RNA extraction, RT-PCR and real-time PCR
Уровни IL-17a, IL-22, IL-1β, LCN2 и S100A9 транскриптов в ткани уха определяют с помощью количественной ПЦР в реальном времени.The levels of IL-17a, IL-22, IL-1β, LCN2 and S100A9 transcripts in ear tissue are determined by quantitative real-time PCR.
3.1.7. Результаты3.1.7. results
Используя вышеупомянутый протокол с использованием инъекции IL-23, были получены измерения толщины уха, приведенные ниже, показывающие, например, что при дозе 3, 10 и 30 мг/кг в день иллюстративное соединение 38 значительно предотвращало утолщение уха, индуцированное IL-23.Using the above protocol using IL-23 injection, ear thickness measurements below were obtained showing, for example, that at 3, 10, and 30 mg/kg per day, exemplary compound 38 significantly prevented IL-23-induced ear thickening.
Таблица XIII. Индуцированное IL23 утолщение уха (мм)Table XIII. IL23-induced thickening of the ear (mm)
Sem: стандартная ошибка среднегоSem: standard error of the mean
10 мышей/группа10 mice/group
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 суточная значимость vs IL23-носитель группой с использованием дисперсионного анализа и теста Даннетта *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 daily significance vs IL23-vehicle group using analysis of variance and Dunnett's test
Заключительные замечанияFinal remarks
Специалистам в данной области будет понятно, что приведенные выше описания являются примерными и пояснительными по своей природе и предназначены для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. Посредством рутинных экспериментов специалист распознает очевидные модификации и изменения, которые могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения. Все такие модификации, входящие в объем прилагаемой формулы изобретения, предназначены для включения в нее. В связи с этим подразумевается, что данное изобретение определяется не только вышеприведенным описанием, но и нижеследующей формулой изобретения и эквивалентами вариантов осуществления изобретения.Those skilled in the art will appreciate that the above descriptions are exemplary and explanatory in nature and are intended to illustrate the invention and its preferred embodiments. Through routine experimentation, the skilled person will recognize obvious modifications and changes that can be made without deviating from the gist of the invention. All such modifications falling within the scope of the appended claims are intended to be included therein. In this connection, the present invention is intended to be defined not only by the foregoing description, but also by the following claims and equivalents of embodiments of the invention.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и патентные заявки, процитированные в настоящем описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была бы специально и индивидуально указана, что она включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте.All publications, including, but not limited to, patents and patent applications cited herein are incorporated herein by reference as if each individual publication were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference in its entirety.
Следует понимать, что такие факторы, как дифференциальная способность различных соединений к проникновению в клетки, могут вносить вклад в расхождения между активностью соединений в in vitro биохимических и клеточных анализах.It should be understood that factors such as the differential cell penetration ability of various compounds may contribute to discrepancies between the activity of compounds in in vitro biochemical and cellular assays.
По меньшей мере, некоторые из химических названий соединений по изобретению, которые приведены и определены в этой заявке, можно получить автоматически, используя коммерчески доступное программное обеспечение по присваиванию химических названий, и нельзя независимо подтвердить. Типичные программы, выполняющие эту функцию, включают программу значений Lexichem, поставляемую Open Eye Software, Inc., и программу Autonom Software, поставляемую MDL, Inc. В случае когда указанное химическое название и изображенная структура отличаются, преимущество имеет изображенная структуру.At least some of the chemical names for the compounds of the invention that are given and defined in this application can be obtained automatically using commercially available chemical naming software and cannot be independently verified. Typical programs that perform this function include the Lexichem value program supplied by Open Eye Software, Inc. and the Autonom Software program supplied by MDL, Inc. In the case where the indicated chemical name and the depicted structure differ, the depicted structure takes precedence.
СсылкиLinks
Babon, J.J., Lucet, I.S., Murphy, J.M., Nicola, N.A., Varghese, L.N., 2014. The molecular regulation of Janus kinase (JAK) activation. Biochem. J. 462, 1-13. https://doi.org/10.1042/BJ20140712Babon, J.J., Lucet, I.S., Murphy, J.M., Nicola, N.A., Varghese, L.N., 2014. The molecular regulation of Janus kinase (JAK) activation. Biochem. J. 462, 1-13. https://doi.org/10.1042/BJ20140712
Broekman, F., Giovannetti, E., Peters, G.J., 2011. Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol. 2, 80-93. https://doi.org/10.5306/wjco.v2.i2.80Broekman, F., Giovannetti, E., Peters, G.J., 2011. Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. oncol. 2, 80-93. https://doi.org/10.5306/wjco.v2.i2.80
Dendrou, C.A., Cortes, A., Shipman, L., Evans, H.G., Attfield, K.E., Jostins, L., Barber, T., Kaur, G., Kuttikkatte, S.B., Leach, O.A., Desel, C., Faergeman, S.L., Cheeseman, J., Neville, M.J., Sawcer, S., Compston, A., Johnson, A.R., Everett, C., Bell, J.I., Karpe, F., Ultsch, M., Eigenbrot, C., McVean, G., Fugger, L., 2016. Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity. Sci. Transl. Med. 8, 363ra149. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag1974Dendrou, C.A., Cortes, A., Shipman, L., Evans, H.G., Attfield, K.E., Jostins, L., Barber, T., Kaur, G., Kuttikkatte, S.B., Leach, O.A., Desel, C., Faergeman, S.L., Cheeseman, J., Neville, M.J., Sawcer, S., Compston, A., Johnson, A.R., Everett, C., Bell, J.I., Karpe, F., Ultsch, M., Eigenbrot, C. , McVean, G., Fugger, L., 2016. Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity. sci. Transl. Med. 8, 363ra149. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag1974
Fabian, M.A., Biggs, W.H., Treiber, D.K., Atteridge, C.E., Azimioara, M.D., Benedetti, M.G., Carter, T.A., Ciceri, P., Edeen, P.T., Floyd, M., Ford, J.M., Galvin, M., Gerlach, J.L., Grotzfeld, R.M., Herrgard, S., Insko, D.E., Insko, M.A., Lai, A.G., Lélias, J.-M., Mehta, S.A., Milanov, Z.V., Velasco, A.M., Wodicka, L.M., Patel, H.K., Zarrinkar, P.P., Lockhart, D.J., 2005. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336. https://doi.org/10.1038/nbt1068Fabian, M.A., Biggs, W.H., Treiber, D.K., Atteridge, C.E., Azimioara, M.D., Benedetti, M.G., Carter, T.A., Ciceri, P., Edeen, P.T., Floyd, M., Ford, J.M., Galvin, M. , Gerlach, J.L., Grotzfeld, R.M., Herrgard, S., Insko, D.E., Insko, M.A., Lai, A.G., Lélias, J.-M., Mehta, S.A., Milanov, Z.V., Velasco, A.M., Wodicka, L.M., Patel, H.K., Zarrinkar, P.P., Lockhart, D.J., 2005. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336. https://doi.org/10.1038/nbt1068
Gillooly, K., Zhang, Y., Yang, X., Zupa-Fernandez, A., Cheng, L., Strnad, J., Cunningham, M., Heimrich, E., Zhou, X., Chen, J., Chaudhry, C., Li, S., McIntyre, K., Carman, J., Moslin, R., Wrobleski, S., Weinstein, D., Burke, J., 2016. BMS-986165 Is a Highly Potent and Selective Allosteric Inhibitor of Tyk2, Blocks IL-12, IL-23 and Type I Interferon Signaling and Provides for Robust Efficacy in Preclinical Models of Systemic Lupus Erythematosus and Inflammatory Bowel Disease. ACR Meet. Abstr.Gillooly, K., Zhang, Y., Yang, X., Zupa-Fernandez, A., Cheng, L., Strnad, J., Cunningham, M., Heimrich, E., Zhou, X., Chen, J ., Chaudhry, C., Li, S., McIntyre, K., Carman, J., Moslin, R., Wrobleski, S., Weinstein, D., Burke, J., 2016. BMS-986165 Is a Highly Potent and Selective Allosteric Inhibitor of Tyk2, Blocks IL-12, IL-23 and Type I Interferon Signaling and Provides for Robust Efficacy in Preclinical Models of Systemic Lupus Erythematosus and Inflammatory Bowel Disease. ACR Meet. Abstr.
Neubauer, H., Cumano, A., Müller, M., Wu, H., Huffstadt, U., Pfeffer, K., 1998. Jak2 Deficiency Defines an EssentialDevelopmental Checkpoint in DefinitiveHematopoiesis. Cell 93, 397-409. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81168-XNeubauer, H., Cumano, A., Müller, M., Wu, H., Huffstadt, U., Pfeffer, K., 1998. Jak2 Deficiency Defines an EssentialDevelopmental Checkpoint in DefinitiveHematopoiesis. Cell 93, 397-409. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81168-X
O’Shea, J.J., Plenge, R., 2012. JAKs and STATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease. Immunity 36, 542-550. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.03.014O'Shea, J.J., Plenge, R., 2012. JAKs and STATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease. Immunity 36, 542-550. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.03.014
Parganas, E., Wang, D., Stravopodis, D., Topham, D.J., Marine, J.-C., Teglund, S., Vanin, E.F., Bodner, S., Colamonici, O.R., van Deursen, J.M., Grosveld, G., Ihle, J.N., 1998. Jak2 Is Essential for Signaling through a Variety of Cytokine Receptors. Cell 93, 385-395. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81167-8Parganas, E., Wang, D., Stravopodis, D., Topham, D.J., Marine, J.-C., Teglund, S., Vanin, E.F., Bodner, S., Colamonici, O.R., van Deursen, J.M., Grosveld, G., Ihle, J.N., 1998. Jak2 Is Essential for Signaling through a Variety of Cytokine Receptors. Cell 93, 385-395. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81167-8
Schwartz, D.M., Bonelli, M., Gadina, M., O’Shea, J.J., 2016. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12, 25-36. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167Schwartz, D.M., Bonelli, M., Gadina, M., O’Shea, J.J., 2016. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12:25-36. https://doi.org/10.1038/nrheum.2015.167
Sohn, S.J., Barrett, K., Abbema, A.V., Chang, C., Kohli, P.B., Kanda, H., Smith, J., Lai, Y., Zhou, A., Zhang, B., Yang, W., Williams, K., Macleod, C., Hurley, C.A., Kulagowski, J.J., Lewin-Koh, N., Dengler, H.S., Johnson, A.R., Ghilardi, N., Zak, M., Liang, J., Blair, W.S., Magnuson, S., Wu, L.C., 2013. A Restricted Role for TYK2 Catalytic Activity in Human Cytokine Responses Revealed by Novel TYK2-Selective Inhibitors. J. Immunol. 191, 2205-2216. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202859Sohn, S.J., Barrett, K., Abbema, A.V., Chang, C., Kohli, P.B., Kanda, H., Smith, J., Lai, Y., Zhou, A., Zhang, B., Yang, W ., Williams, K., Macleod, C., Hurley, C.A., Kulagowski, J.J., Lewin-Koh, N., Dengler, H.S., Johnson, A.R., Ghilardi, N., Zak, M., Liang, J., Blair, W.S., Magnuson, S., Wu, L.C., 2013. A Restricted Role for TYK2 Catalytic Activity in Human Cytokine Responses Revealed by Novel TYK2-Selective Inhibitors. J. Immunol. 191, 2205-2216. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202859
Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. Cell Dev. Biol. 19, 385-393. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2008.07.002Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. celldev. Biol. 19, 385-393. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2008.07.002
Claims (70)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1717260.2 | 2017-10-20 | ||
GBGB1717260.2A GB201717260D0 (en) | 2017-10-20 | 2017-10-20 | Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
PCT/EP2018/077677 WO2019076716A1 (en) | 2017-10-20 | 2018-10-11 | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020116376A3 RU2020116376A3 (en) | 2021-11-22 |
RU2020116376A RU2020116376A (en) | 2021-11-22 |
RU2785126C2 true RU2785126C2 (en) | 2022-12-05 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007077949A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
RU2481348C2 (en) * | 2007-05-04 | 2013-05-10 | Астразенека Аб | Chemical compounds-759 |
WO2013116291A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4, 5 - b] pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders |
WO2015110378A1 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Galapagos Nv | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
US9556153B1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-01-31 | Eli Lilly And Company | JAK1 inhibitors |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007077949A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
RU2481348C2 (en) * | 2007-05-04 | 2013-05-10 | Астразенека Аб | Chemical compounds-759 |
WO2013116291A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4, 5 - b] pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders |
WO2015110378A1 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Galapagos Nv | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
US9556153B1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-01-31 | Eli Lilly And Company | JAK1 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Da C. et al., Discovery of Mer kinase inhibitors by virtual screening using Structural Protein-Ligand Interaction Fingerprints. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, 2015, vol. 23, no. 5, p. 1096 - 1101. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3697784B9 (en) | Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
US12065443B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
JP7073359B2 (en) | Piperidine derivative as an inhibitor of ubiquitin-specific protease 7 | |
EA030472B1 (en) | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINYL, PYRROLO[2,3-b]PYRAZINYL AND PYRROLO[2,3-d]PYRIDINYL ACRYLAMIDES | |
US20220402911A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
AU2017296338A1 (en) | Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme | |
US20220235048A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
EP4017590A1 (en) | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
WO2018097297A1 (en) | Pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
EP3582775A1 (en) | Anti-inflammatory compositions comprising irak and jak inhibitors | |
KR20140125389A (en) | Pyrimidooxazocine derivatives as mtor-inhibitors | |
RU2785126C2 (en) | New compounds and their pharmaceutical compositions for treatment of inflammatory diseases | |
KR102720958B1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
WO2021032323A1 (en) | Fused pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrotic diseases |