RU2785125C2 - Methods for improvement of memory and cognitive function and treatment of memory disorders and cognitive disorders - Google Patents

Methods for improvement of memory and cognitive function and treatment of memory disorders and cognitive disorders Download PDF

Info

Publication number
RU2785125C2
RU2785125C2 RU2019137952A RU2019137952A RU2785125C2 RU 2785125 C2 RU2785125 C2 RU 2785125C2 RU 2019137952 A RU2019137952 A RU 2019137952A RU 2019137952 A RU2019137952 A RU 2019137952A RU 2785125 C2 RU2785125 C2 RU 2785125C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
type calcium
treatment
calcium channel
antagonist
fold
Prior art date
Application number
RU2019137952A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019137952A3 (en
RU2019137952A (en
Inventor
Юрий МАРИСИЧ
Original Assignee
Кавион, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кавион, Инк. filed Critical Кавион, Инк.
Priority claimed from PCT/US2018/029616 external-priority patent/WO2018200850A1/en
Publication of RU2019137952A publication Critical patent/RU2019137952A/en
Publication of RU2019137952A3 publication Critical patent/RU2019137952A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2785125C2 publication Critical patent/RU2785125C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmacology; medicine.
SUBSTANCE: invention relates to the field of pharmacology and medicine, namely to the treatment of cognitive functions in a subject. A method for the treatment for improvement of memory and/or cognitive function in a subject who needs such treatment is disclosed, including administration to the subject who needs such treatment of therapeutically effective amount of an antagonist of calcium channels of T type. In this case, the antagonist of calcium channels of T type is MK-8998 or its pharmaceutically acceptable salt. The treatment is used for a condition selected from a group consisting of agnosia, amnesia, Angelman syndrome, Asperger syndrome, autism, cerebral amyloid angiopathy, cognitive disorder caused by alcohol or medications, degenerative dementia, dementia associated with intracranial tumors, Levi’s body disease, multi-infarction dementia, Dravet syndrome, Prader-Willi syndrome, trisomy (including trisomy 21 (Down syndrome)), and Wernicke-Korsakov syndrome.
EFFECT: invention provides effective treatment of memory and/or cognitive function by administration of an antagonist of calcium channels of T type.
Figure 00000005
MK-8998
7 cl, 1 dwg, 1 tbl, 2 ex

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на патент США № 62/490,377, поданной 26 апреля 2017 года. Раскрытие предшествующей заявки следует рассматривать как часть (и включенной посредством ссылки) раскрытия настоящей заявки.The present application claims priority over U.S. Patent Application No. 62/490,377, filed April 26, 2017. The disclosure of the prior application should be considered as part of (and incorporated by reference) the disclosure of the present application.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к лечению заболевания путем введения фармацевтических соединений. В частности, изобретение относится к лечению для улучшения памяти или когнитивной функции, или к лечению расстройств памяти или когнитивных расстройств, или к лечению когнитивных симптомов заболевания или состояния путем введения антагониста кальциевых каналов Т–типа.The present invention relates to the treatment of a disease by administering pharmaceutical compounds. In particular, the invention relates to treatment to improve memory or cognitive function, or to the treatment of memory or cognitive disorders, or to the treatment of cognitive symptoms of a disease or condition by administering a T-type calcium channel antagonist.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Кальциевые каналы Т–типа являются каналами, активируемыми низким напряжением, которые открываются во время деполяризации мембраны и опосредуют приток кальция в клетки после потенциала действия или сигнала деполяризации. Известно, что кальциевые каналы Т–типа присутствуют в сердечной и гладких мышцах, а также присутствуют во многих нейронах в центральной нервной системе. Кальциевые каналы Т–типа (скоротечные кальциевые каналы) отличаются от кальциевых каналов L–типа (медленных кальциевых каналов) своей способностью активироваться более отрицательным мембранным потенциалом, низкой проводимостью канала и отсутствием реакции на традиционные блокаторы кальциевых каналов, нацеленные на кальциевые каналы L–типа.T-type calcium channels are low voltage activated channels that open during membrane depolarization and mediate calcium influx into cells following an action potential or depolarization signal. T-type calcium channels are known to be present in cardiac and smooth muscle, and are also present in many neurons in the central nervous system. T-type calcium channels (rapid calcium channels) differ from L-type calcium channels (slow calcium channels) in their ability to be activated by a more negative membrane potential, low channel conductance, and lack of response to traditional calcium channel blockers that target L-type calcium channels.

Кальциевые каналы Т–типа открываются после небольшой деполяризации мембраны. Кальциевые каналы Т–типа изучены в основном в контексте функции нейронов и кардиомиоцитов, они вовлечены в патогенез нарушений, связанных с гипервозбудимостью, таких как эпилепсия и сердечная дисфункция. Потенциал–зависимые кальциевые каналы обычно не экспрессируются в невозбудимых клетках, но есть доказательства того, что кальциевые каналы Т–типа экспрессируются в раковых клетках невозбудимых линий.T-type calcium channels open after a slight depolarization of the membrane. T-type calcium channels have been studied primarily in the context of neuronal and cardiomyocyte function and are implicated in the pathogenesis of disorders associated with hyperexcitability such as epilepsy and cardiac dysfunction. Voltage-gated calcium channels are not normally expressed in non-excitable cells, but there is evidence that T-type calcium channels are expressed in non-excitable cancer cells.

Кальциевые каналы Т–типа активируются и инактивируются небольшой деполяризацией мембран и имеют медленные скорости дезактивации. Таким образом, эти каналы могут проводить ток деполяризации при низких мембранных потенциалах и опосредовать клеточные токи «окна», которые возникают в пределах наложения потенциалов активации и инактивации в стационарном состоянии при низких значениях мембранного потенциала или потенциале покоя. Кальциевые каналы Т–типа могут поддерживать ток окна при нестимулированных мембранных потенциалах или потенциалах покоя, тем самым обеспечивая постоянный входящий кальциевый ток, проводимый частью каналов, которые не инактивируются. Опосредование тока окна позволяет кальциевым каналам Т–типа регулировать внутриклеточные уровни кальция, как в электровозбудимых клетках, таких как нейроны, так и в невозбудимых тканях, в условиях нестимулированных или покоящихся клеток.T-type calcium channels are activated and inactivated by slight membrane depolarization and have slow deactivation rates. Thus, these channels can conduct depolarization current at low membrane potentials and mediate cellular "window" currents that occur within the superimposition of activation and inactivation potentials in the steady state at low values of membrane potential or resting potential. T-type calcium channels can maintain window current at unstimulated membrane or resting potentials, thereby providing a constant inward calcium current conducted by the portion of the channels that are not inactivated. Window current mediation allows T-type calcium channels to regulate intracellular calcium levels, both in electrically excitable cells such as neurons and in non-excitable tissues under unstimulated or resting cell conditions.

Потенциал–зависимые кальциевые каналы состоят из нескольких субъединиц. Субъединица α1 является основной субъединицей, которая образует трансмембранную пору канала. Субъединица α1 также определяет тип кальциевого канала. Субъединицы β, α2δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами и играют второстепенные роли в канале. Субъединица α1 состоит из четырех доменов (I–IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1–S6), а гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют поры канала. Подтипы кальциевого канала Т–типа определяются конкретной субъединицей α1, как показано в таблице 1.Voltage-gated calcium channels are composed of several subunits. The α1 subunit is the main subunit that forms the transmembrane pore of the channel. The α 1 subunit also determines the type of calcium channel. Subunits β, α 2 δ and γ, present only in some types of calcium channels, are auxiliary subunits and play minor roles in the channel. The α1 subunit consists of four domains (I–IV), each of which contains 6 transmembrane segments (S1–S6), and hydrophobic loops between the S5 and S6 segments of each domain form the channel pores. T-type calcium channel subtypes are defined by a particular α 1 subunit, as shown in Table 1.

Таблица 1. Подтипы кальциевых каналов Т–типаTable 1. Subtypes of T-type calcium channels

ОбозначениеDesignation α1 субъединицаα 1 subunit ГенGene Cav3.1Cav3.1 α1Gα 1G CACNA1GCACNA1G Cav3.2Cav3.2 α1Hα 1H CACNA1HCACNA1H Cav3.3Cav3.3 α1Iα 1 I CACNA1ICACNA1I

Познание – это умственная деятельность или процесс приобретения знания и понимания через мышление, опыт и чувства. Оно охватывает такие процессы, как изучение, внимание, память и рабочая память, суждение и оценка, рассуждение и вычисление, решение проблем и принятие решений, понимание и создание языка. В психологии этот термин используется для обозначения таких процессов, как память, ассоциация, формирование понятий, распознавание образов, язык, внимание, восприятие, действие, решение проблем и психические образы. Нейрокогнитивные функции представляют собой когнитивные функции, тесно связанные с функцией определенных областей, нервных путей или кортикальных сетей в слоях субстрата неврологического матрикса в головном мозге на клеточном молекулярном уровне. При деменции происходит серьезное нарушение когнитивной функции.Cognition is a mental activity or the process of acquiring knowledge and understanding through thinking, experience and feeling. It covers such processes as learning, attention, memory and working memory, judgment and evaluation, reasoning and calculation, problem solving and decision making, understanding and language creation. In psychology, the term is used to refer to processes such as memory, association, concept formation, pattern recognition, language, attention, perception, action, problem solving, and mental imagery. Neurocognitive functions are cognitive functions closely related to the function of certain regions, neural pathways or cortical networks in the neurological matrix substrate layers in the brain at the cellular molecular level. Dementia is a severe impairment of cognitive function.

Память – это способность ума, посредством которой информация кодируется, сохраняется и извлекается. Кратковременная память – это способность удерживать, но не манипулировать, небольшое количество информации в активном, легко доступном состоянии в течение короткого периода времени. Рабочая память служит кодирующим и извлекающим процессором. Информация в виде стимулов кодируется процессором рабочей памяти в соответствии с явными или неявными функциями. Рабочая память также извлекает информацию из ранее сохраненного материала. Наконец, функция долговременной памяти предназначена для хранения данных с помощью различных категориальных моделей или систем.Memory is the ability of the mind by which information is encoded, stored and retrieved. Short-term memory is the ability to hold, but not manipulate, a small amount of information in an active, easily accessible state for a short period of time. Working memory serves as an encoding and extraction processor. Information in the form of stimuli is encoded by the working memory processor according to explicit or implicit functions. Working memory also retrieves information from previously stored material. Finally, the long-term memory function is designed to store data using various categorical models or systems.

Долговременная потенциация (LTP) – постоянное усиление синапсов, основанное на паттернах активности за последнее время. Они являются паттернами синаптической активности, которые генерируют усиление передачи сигнала между двумя нейронами сохраняющееся длительное время. Это – одно из нескольких явлений, лежащих в основе синаптической пластичности, способности химических синапсов менять свою силу. Поскольку предполагается, что воспоминания кодируются путем изменения силы синапса, общепринято, что LTP является одним из главных клеточных механизмов, который лежит в основе научения и памяти.Long-term potentiation (LTP) is a continuous strengthening of synapses based on recent activity patterns. They are patterns of synaptic activity that generate an increase in signal transmission between two neurons that persists for a long time. This is one of several phenomena that underlie synaptic plasticity, the ability of chemical synapses to change their strength. Since memories are supposed to be encoded by changing the strength of the synapse, it is generally accepted that LTP is one of the main cellular mechanisms that underlies learning and memory.

Когнитивные расстройства представляют собой категорию расстройств психического здоровья, которые в первую очередь влияют на обучение, память, восприятие и решение проблем, и включают амнезию, деменцию и делирий.Cognitive disorders are a category of mental health disorders that primarily affect learning, memory, perception, and problem solving and include amnesia, dementia, and delirium.

Делирий – это расстройство, при котором индивидуумы с таким диагнозом испытывают сильные затруднения в ориентации в ситуации и сложности в обработке новой информации. Это может сопровождаться смещением внимания, перепадом настроения, агрессивным или необычным поведением и галлюцинациями. Это может быть вызвано ухудшением предшествующего состояния здоровья, злоупотреблением лекарствами или наркотиками, отказом от алкоголя или наркотиков, психическими заболеваниями, сильной болью, лишением подвижности, лишением сна и гипнозом.Delirium is a disorder in which individuals with this diagnosis experience severe difficulty in orienting themselves in situations and difficulty in processing new information. This may be accompanied by attention shifts, mood swings, aggressive or unusual behavior, and hallucinations. This can be caused by a deterioration in prior health conditions, drug or drug abuse, withdrawal from alcohol or drugs, mental illness, severe pain, immobility, sleep deprivation, and hypnosis.

Деменция известна как генетическое или травматическое расстройство, при котором происходит частичная или полная потеря памяти. Деменция может иметь множество причин, таких как генетика, травма головного мозга, инсульт и проблемы с сердцем. Заболевания, вызывающие деменцию, включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.Dementia is known as a genetic or traumatic disorder in which partial or complete loss of memory occurs. Dementia can have many causes, such as genetics, brain injury, stroke, and heart problems. Diseases that cause dementia include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease.

Пациенты с амнезией имеют проблемы с сохранением долговременных воспоминаний. Антероградная амнезия относится к ухудшению способности создавать новые воспоминания, в то время как ретроградная амнезия относится к феномену, при котором воспоминания, которые были закодированы или находятся в процессе кодирования в долговременной памяти, стираются. Амнезия может быть вызвана сотрясением мозга, черепно–мозговыми травмами, посттравматическим стрессом и алкоголизмом, что может привести к повреждению основных кодирующих частей памяти головного мозга, таких как гиппокамп.Patients with amnesia have trouble retaining long-term memories. Anterograde amnesia refers to the impairment of the ability to create new memories, while retrograde amnesia refers to the phenomenon in which memories that have been encoded or are in the process of being encoded in long-term memory are erased. Amnesia can be caused by concussions, traumatic brain injuries, post-traumatic stress, and alcoholism, which can lead to damage to the brain's main memory-coding parts, such as the hippocampus.

Когнитивные расстройства могут также включать когнитивные симптомы, которые часто связаны с тревожными расстройствами, расстройствами настроения и психическими расстройствами, влияющими на когнитивную функцию и функцию памяти, хотя эти состояния иногда нельзя рассматривать как когнитивные расстройства как таковые, поскольку потеря когнитивных способностей не является основным, этиологическим симптомом.Cognitive disorders can also include cognitive symptoms that are often associated with anxiety disorders, mood disorders, and psychiatric disorders that affect cognition and memory function, although these conditions sometimes cannot be considered cognitive disorders per se because the loss of cognitive abilities is not the main, etiological symptom.

Расстройства памяти – это расстройства, характеризующиеся препятствием для хранения, удержания воспоминаний и их восстановления, часто в результате повреждения нейроанатомических структур. Расстройства памяти могут быть прогрессирующими, включая болезнь Альцгеймера, либо они могут быть внезапными, включая нарушения, вызванные травмой головы.Memory disorders are disorders characterized by an obstruction in the storage, retention and retrieval of memories, often as a result of damage to neuroanatomical structures. Memory disorders can be progressive, including Alzheimer's disease, or they can be sudden, including those caused by head trauma.

Несмотря на доступность некоторых виды лечения, позволяющих улучшить когнитивную функцию или память, особенно в случае конкретных состояний или расстройств, доступные способы лечения имеют ограниченную эффективность и/или имеют ограниченное применение и характеризуются побочными эффектами. Следовательно, существует необходимость в новых способах лечения, которые позволяют улучшить когнитивную функцию или память, или способах лечения когнитивных расстройств, расстройств памяти или когнитивных симптомов расстройств, таких как тревожные расстройства, расстройства настроения или психические расстройства, которые влияют на когнитивную функцию и функцию памяти.While some treatments are available to improve cognition or memory, especially for specific conditions or disorders, the treatments available have limited efficacy and/or limited utility and are associated with side effects. Therefore, there is a need for new treatments that improve cognitive function or memory, or treatments for cognitive disorders, memory disorders, or cognitive symptoms of disorders such as anxiety disorders, mood disorders, or psychiatric disorders that affect cognitive and memory function.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к лечению для улучшения памяти или когнитивной функции или к лечению расстройств памяти или когнитивных расстройств, или к лечению когнитивных симптомов заболевания или состояния путем введения антагониста кальциевых каналов Т–типа. Способ включает введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа. Изобретение также относится к применению антагониста кальциевых каналов Т–типа для лечения для улучшения когнитивной функции или памяти. Настоящее изобретение также относится к применению антагониста кальциевых каналов Т–типа в изготовлении лекарственного средства для лечения для улучшения памяти.The present invention relates to a treatment to improve memory or cognitive function, or to the treatment of memory disorders or cognitive disorders, or to the treatment of cognitive symptoms of a disease or condition by administering a T-type calcium channel antagonist. The method includes administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist. The invention also relates to the use of a T-type calcium channel antagonist for treatment to improve cognitive function or memory. The present invention also relates to the use of a T-type calcium channel antagonist in the manufacture of a medicament for a memory improvement treatment.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает когнитивную функцию у субъекта.In some embodiments, the implementation of the treatment improves cognitive function in the subject.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает память у субъекта.In some embodiments, the implementation of the treatment improves memory in the subject.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к когнитивному расстройству.In some embodiments, the treatment is applied to a cognitive disorder.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к расстройству памяти.In some embodiments, the treatment is applied to the memory disorder.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к состоянию, выбранному из группы, состоящей из возрастных когнитивных нарушений, агнозии, амнезии, амнестического расстройства, бокового амиотрофического склероза, синдрома Ангельмана, синдрома Аспергера, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизма, церебральной амилоидной ангиопатии, когнитивной дисфункции, когнитивного нарушения, вызванного алкоголем или лекарствами, делирия, деменции, деменции, ассоциированной со СПИДом, алкогольной деменции, болезни Альцгеймера, деменции, связанной с травмой головного мозга, болезни Крейтцфельдта–Якоба и других видов индуцированной прионами деменции, дегенеративной деменции, болезни Хантингтона, деменции, связанной с внутричерепными опухолями, болезни телец Леви, мультиинфарктной деменции, болезни Паркинсона; комплекса БАС–паркинсонизм–деменция, болезни Пика, персистирующей деменции, вызванной употреблением психоактивных веществ, сосудистой деменции, синдрома Драве, травмы головы, ишемии, нарушения способности к обучению, расстройства обучения, ухудшения памяти, потери памяти, умственной отсталости, легкого когнитивного нарушения, посттравматического стрессового расстройства, синдрома Прадера–Вилли, прогрессирующего надъядерного паралича, инсульта, черепно–мозговой травмы, трисомии (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдрома Вернике–Корсакова.In some embodiments, the treatment is applied to a condition selected from the group consisting of age-related cognitive impairment, agnosia, amnesia, amnestic disorder, amyotrophic lateral sclerosis, Angelman syndrome, Asperger's syndrome, attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), autism , cerebral amyloid angiopathy, cognitive dysfunction, alcohol- or drug-induced cognitive impairment, delirium, dementia, AIDS-associated dementia, alcoholic dementia, Alzheimer's disease, brain injury-related dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, and other types of prion-induced dementia , degenerative dementia, Huntington's disease, dementia associated with intracranial tumors, Lewy body disease, multi-infarct dementia, Parkinson's disease; ALS-parkinsonism-dementia complex, Pick's disease, persistent substance use dementia, vascular dementia, Dravet's syndrome, head injury, ischemia, learning disabilities, learning disorders, memory impairment, memory loss, mental retardation, mild cognitive impairment, post-traumatic stress disorder, Prader-Willi syndrome, progressive supranuclear palsy, stroke, traumatic brain injury, trisomy (including trisomy 21 (Down syndrome)) and Wernicke-Korsakoff syndrome.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к расстройству, которое оказывает влияние на когнитивную функцию и/или функции памяти. В некоторых вариантах осуществления расстройство, которое оказывает влияние на когнитивную функцию и/или функцию памяти, выбирают из тревожных расстройств, расстройств настроения и психических расстройств.In some embodiments, the treatment is applied to a disorder that affects cognitive function and/or memory functions. In some embodiments, the disorder that affects cognition and/or memory function is selected from anxiety disorders, mood disorders, and psychiatric disorders.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a calcium channel antagonist that selectively targets T-type calcium channels.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа относительно кальциевых каналов L–типа.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a calcium channel antagonist that selectively targets T-type calcium channels relative to L-type calcium channels.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой малую молекулу.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a small molecule.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антитело.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is an antibody.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой миРНК (малую интерферирующую РНК, siRNA).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a siRNA (small interfering RNA, siRNA).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.1.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist selectively targets Cav3.1.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.2.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist selectively targets Cav3.2.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.3.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist selectively targets Cav3.3.

В некоторых вариантах осуществления антагонисты кальциевых каналов Т–типа антагонирует с кальциевыми каналами Т–типа в клетке, когда мембранный потенциал клетки находится в диапазоне от примерно –60 мВ до примерно –30 мВ, например равен примерно –40 мВ.In some embodiments, T-type calcium channel antagonists antagonize T-type calcium channels in a cell when the cell's membrane potential is in the range of about -60 mV to about -30 mV, such as about -40 mV.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа выбирают из группы, состоящей из мибефрадила, МК8998, дилтиазема, нифедипина, нитрендипина, нимодипина, нилудипина, нигулдипина, никардипина, нисолдипина, амлодипина, фелодипина, исрадипина, риозидина, галлопамила, верапамила, тиапамила, пимозида, тиоридазина, NNC 55–0396, TTL–1177, анандамида, пимозида, пенфлуридола, клопимозида, флуспирилена, галоперидола, дроперидола, бенперидола, триперидола, мелперона, ленперона, азаперона, домперидона, антрафенина, арипипразола, ципрофлоксацина, дапипразола, дропропизина, этоперидона, итраконазола, кетоконазола, леводропропизина, мепипразола, нафтопидила, нефазодона, ниапразина, оксипертина, позаконазола, тразодона, урапидила, веснаринона, манидипина, нилвадипина, бенидипина, эфонидипина, флунаризина, анандамида, ломеризина, зонисамида, U–92032, тетралола, мибефрадила, NNC 55–0396, TTA–A2, TTA–A8, TTA–P1, 4–аминометил–4–фторпиперидина (TTA–P2), TTA–Q3, TTA–Q6, MK–5395 (CX–5395), MK–6526, MK–8998 (CX–8998), Z941, Z944, этосуксимида, фенсукцимида, месукцимида, десметилметсукцимида, эфонидипина, триметадиона, диметадиона, ABT–639, TTL–1177, KYSO5044, никеля и куртоксина и их комбинаций.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is selected from the group consisting of mibefradil, MK8998, diltiazem, nifedipine, nitrendipine, nimodipine, niludipine, niguldipine, nicardipine, nisoldipine, amlodipine, felodipine, isradipine, riosidin, gallopamil, verapamil, thiapamil, pimozide, thioridazine, NNC 55-0396, TTL-1177, anandamide, pimozide, penfluridol, clopimozide, fluspirilene, haloperidol, droperidol, benperidol, triperidol, melperone, lenperone, azaperone, domperidone, anthrafenin, aripiprazole, cipiprofloxacin, dropiprazol, dapiprofloxacin , itraconazole, ketoconazole, levodropropizine, mepiprazole, naftopidil, nefazodone, niaprazine, oxypertin, posaconazole, trazodone, urapidil, vesnarinone, manidipine, nilvadipine, benidipine, efonidipine, flunarizine, anandamide, lomerizine, zonisamide, N-92 55-0396, TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-aminomethyl-4-fluoropiperidine (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395 (CX-53 95), MK-6526, MK-8998 (CX-8998), Z941, Z944, ethosuximide, fensuccimide, mesuccimide, desmethyl methsuccimide, efonidipine, trimethadione, dimethadione, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, nickel and curtoxin, and combinations thereof .

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой TTA–A2.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is TTA-A2.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа в значительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist substantially crosses the blood-brain barrier.

В некоторых вариантах осуществления лечение дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического агента.In some embodiments, the treatment further comprises administering to the subject an additional therapeutic agent.

В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой дополнительный ингибитор кальциевых каналов Т–типа.In some embodiments, the additional therapeutic agent is an additional T-type calcium channel inhibitor.

Хотя при использовании настоящего изобретения на практике или при его тестировании могут быть использованы способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, ниже приведено описание подходящих способов и материалов. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие цитируемые документы, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки. Если в цитате указан номер первой страницы цитируемого документа, следует понимать, что приведена ссылка на всю цитируемую статью. В случае конфликта преимущество имеет настоящее описание изобретения, включая определения. При этом, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения.Although methods and materials similar or equivalent to those described in this application may be used in the practice of the present invention or when testing it, the following is a description of suitable methods and materials. All publications, patent applications, patents and other documents cited in the present description, are incorporated into the present description in its entirety by reference. If the citation contains the number of the first page of the cited document, it should be understood that a reference is given to the entire cited article. In case of conflict, the present description of the invention, including definitions, takes precedence. However, the materials, methods, and examples are illustrative only and are not intended to limit the invention.

Другие признаки и преимущества изобретения станут очевидными из приведенного ниже описания и формулы изобретения.Other features and advantages of the invention will become apparent from the following description and claims.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙDESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий, что у мышей с дефицитом когнитивных способностей (AS), получавших только носитель, наблюдался дефицит LTP по сравнению с контрольными мышами, но введение MK–8998 («CX») в дозе 30 мг/кг или 60 мг/кг полностью устраняло дефицит LTP у AS мышей до уровней, аналогичных уровням, наблюдаемым у контрольных (дикого типа (wt)) мышей, получавших носитель.Fig. 1 is a graph showing that vehicle-only cognition-deficient (AS) mice were LTP deficient compared to control mice, but administration of MK-8998 (“CX”) at 30 mg/kg or 60 mg /kg completely eliminated LTP deficiency in AS mice to levels similar to those observed in vehicle-treated control (wild-type (wt)) mice.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Согласно описанию настоящего изобретения, потенциал–зависимые кальциевые каналы Т–типа вовлечены в развитие синдрома Драве (т.е., тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества; SMEI). В настоящем описании также показано, что модуляция потенциал–зависимых кальциевых каналов Т–типа может быть эффективной для лечения синдрома Драве.According to the description of the present invention, voltage-gated T-type calcium channels are involved in the development of Dravet's syndrome (ie, severe myoclonic epilepsy of infancy; SMEI). The present description also shows that the modulation of voltage-gated T-type calcium channels can be effective for the treatment of Dravet's syndrome.

I. ОпределенияI. Definitions

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, как их обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in the present description have their generally accepted meanings, as they are commonly understood by specialists in the field of technology to which the present invention pertains.

В случае использования выражений «например» и «такой как» и их грамматических эквивалентов подразумевается, что за ними следует фраза «без ограничений», если в явном виде не указано иное.Where the expressions "for example" and "such as" and their grammatical equivalents are used, it is understood that they are followed by the phrase "without limitation" unless expressly stated otherwise.

Формы единственного числа также подразумевают множественное число, если из контекста в явном виде не следует иное.The singular also implies the plural, unless the context clearly indicates otherwise.

Термин «примерно» означает «приблизительно» (например, плюс или минус приблизительно 10% от указанного значения).The term "about" means "approximately" (eg, plus or minus about 10% of the specified value).

Термин «малая молекула» означает органическое соединение с молекулярной массой примерно 1000 или менее.The term "small molecule" means an organic compound with a molecular weight of about 1000 or less.

Термин «субъект», относящийся к субъекту, получающему лечение, означает любое животное, включая млекопитающих, например человека.The term "subject", referring to the subject receiving treatment, means any animal, including mammals, such as humans.

Фраза «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию, обнаруживаемую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека.The phrase "therapeutically effective amount" refers to the amount of active compound or pharmaceutical agent that causes a biological or therapeutic response detectable by the researcher, veterinarian, physician or other clinician in a tissue, system, animal, individual or human.

Термин «лечение» относится к одному или более из: (1) профилактике заболевания; например, профилактике заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к развитию заболевания, состояния или нарушения, но у которого еще отсутствует или не проявлена патология или симптоматика заболевания; (2) подавление развития заболевания; например, подавление развития заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеется или проявлена патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. купирование дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчение заболевания; например, облегчение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеется или проявлена патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. регресс патологии и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания или уменьшение или облегчение одного или более симптомов заболевания.The term "treatment" refers to one or more of: (1) disease prevention; for example, the prevention of a disease, condition, or disorder in an individual who may be predisposed to developing the disease, condition, or disorder, but who does not yet have or exhibits the pathology or symptoms of the disease; (2) suppression of the development of the disease; for example, inhibiting the development of a disease, condition, or disorder in an individual who has or exhibits the pathology or symptoms of the disease, condition, or disorder (ie, arresting the further development of the pathology and/or symptoms); and (3) disease relief; for example, alleviating a disease, condition, or disorder in an individual who has or exhibits the pathology or symptoms of the disease, condition, or disorder (i.e., regression of the pathology and/or symptoms), such as reducing the severity of the disease or reducing or alleviating one or more symptoms diseases.

Термин «антагонисты кальциевых каналов Т–типа» относится к веществу, которое снижает активность кальциевых каналов Т–типа, например, через связывание или ингибирование или блокирование иным образом активности канала, или путем уменьшения экспрессии кальциевых каналов Т–типа.The term "T-type calcium channel antagonists" refers to a substance that reduces the activity of T-type calcium channels, for example, through binding or inhibiting or otherwise blocking the activity of the channel, or by reducing the expression of T-type calcium channels.

Фраза «фармацевтически приемлемый» используется в настоящем описании для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения пригодны для использования в контакте с тканями людей и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и которые соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.The phrase "pharmaceutically acceptable" is used herein to refer to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the bounds of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without causing undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications, and which are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.

Понятно, что некоторые признаки изобретения, которые для лучшего понимания описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, в одном из вариантов осуществления также могут быть предоставлены в комбинации. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей более узкой комбинации.It is understood that certain features of the invention, which are described in the context of separate embodiments for better understanding, may also be provided in combination in one of the embodiments. Conversely, various features of the invention, which for brevity are described in the context of one embodiment, may also be presented separately or in any suitable narrower combination.

В настоящем описании могут быть использованы следующие сокращения и символы: ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота); дцРНК (двухцепочечная РНК); г (грамм); IC50 (половина максимальной ингибирующей концентрации); кг (килограмм); мг (миллиграмм); мРНК (матричная РНК); РНК (рибонуклеиновая кислота); РНКи (РНК–интерференция); миРНК (малая интерферирующая РНК); мас. (масса).In the present description, the following abbreviations and symbols may be used: DNA (deoxyribonucleic acid); dsRNA (double-stranded RNA); g (gram); IC 50 (half maximum inhibitory concentration); kg (kilogram); mg (milligram); mRNA (messenger RNA); RNA (ribonucleic acid); RNAi (RNA interference); miRNA (small interfering RNA); wt. (weight).

II. Способы леченияII. Methods of treatment

Настоящее изобретение относится к способу улучшения когнитивной функции, улучшению памяти, лечению когнитивных расстройств, лечению расстройств памяти, лечению когнитивных симптомов расстройств, которые влияют на когнитивную функцию и/или функции памяти. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке. Субъект, в отношении которого проводится лечение, может включать мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, приматов и людей. В некоторых вариантах осуществления субъект является человеком.The present invention relates to a method for improving cognitive function, improving memory, treating cognitive disorders, treating memory disorders, treating cognitive symptoms of disorders that affect cognitive and/or memory functions. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist described herein. The subject being treated may include mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, primates and humans. In some embodiments, the subject is a human.

Настоящее изобретение относится к способам улучшения когнитивной функции. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.The present invention relates to methods for improving cognitive function. In some embodiments, the method includes administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist described herein.

Настоящее изобретение относится способам улучшения памяти. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.The present invention relates to methods for improving memory. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist described herein.

Настоящее изобретение относится способам лечения когнитивных расстройств. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления когнитивные расстройства могут представлять собой когнитивные нарушения развития или нейрокогнитивные расстройства.The present invention relates to methods for treating cognitive disorders. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist described herein. In some embodiments, the cognitive disorders may be developmental cognitive disorders or neurocognitive disorders.

Настоящее изобретение относится способам лечения расстройств памяти. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.The present invention relates to methods for treating memory disorders. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist described herein.

Настоящее изобретение относится к способам лечения когнитивных симптомов расстройств, которые влияют на когнитивную функцию и/или функции памяти. Расстройства, которые оказывает влияние на когнитивную функцию и/или функции памяти, выбирают из тревожных расстройств, расстройств настроения и психических расстройств. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.The present invention relates to methods for treating cognitive symptoms of disorders that affect cognitive function and/or memory functions. Disorders that affect cognition and/or memory functions are selected from anxiety disorders, mood disorders, and psychiatric disorders. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist described herein.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает когнитивную функцию у субъекта.In some embodiments, the implementation of the treatment improves cognitive function in the subject.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает кратковременную память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает рабочую память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает долговременную память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение увеличивает долговременную потенциацию у субъекта.In some embodiments, the implementation of the treatment improves memory in the subject. In some embodiments, the implementation of the treatment improves short-term memory in the subject. In some embodiments, the implementation of the treatment improves the working memory of the subject. In some embodiments, the implementation of the treatment improves long-term memory in the subject. In some embodiments, the implementation of the treatment increases long-term potentiation in the subject.

В некоторых вариантах осуществления когнитивные расстройства, расстройства памяти, когнитивные нарушения развития, нейрокогнитивные расстройства или расстройства, которые влияют на когнитивную функцию и/или функцию памяти (включая тревожные расстройства, расстройства настроения и психические расстройства), могут быть такими, как определено критериями, изложенными в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, пятое издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, «DSM 5»), изданном под редакцией Американской психиатрической ассоциации (2013).In some embodiments, cognitive disorders, memory disorders, developmental cognitive disorders, neurocognitive disorders, or disorders that affect cognition and/or memory function (including anxiety disorders, mood disorders, and psychiatric disorders) may be as defined by the criteria set forth in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, "DSM 5", edited by the American Psychiatric Association (2013).

В некоторых вариантах осуществления когнитивные расстройства и расстройства памяти могут включать возрастные когнитивные нарушения, агнозию, амнезию, амнестическое расстройство, боковой амиотрофический склероз, синдром Ангельмана, синдром Аспергера, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизм, церебральную амилоидную ангиопатию, когнитивную дисфункцию, когнитивное нарушение, вызванное алкоголем или лекарствами, делирию, деменцию, деменцию, ассоциированную со СПИДом, алкогольную деменцию, болезнь Альцгеймера, деменцию, связанную с травмой головного мозга, болезнь Крейтцфельдта–Якоба и другие виды индуцированной прионами деменции, дегенеративную деменцию, болезнь Хантингтона, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями, болезнь телец Леви, мультиинфарктную деменцию, болезнь Паркинсона; комплекс БАС–паркинсонизм–деменция, болезнь Пика, персистирующую деменцию, вызванную употреблением психоактивных веществ, сосудистую деменцию, синдром Драве, травму головы, ишемию, нарушение способности к обучению, расстройство обучения, ухудшение памяти, потерю памяти, умственную отсталость, легкое когнитивное нарушение, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Прадера–Вилли, прогрессирующий надъядерный паралич, инсульт, черепно–мозговую травму, трисомию (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдром Вернике–Корсакова.In some embodiments, cognitive and memory disorders may include age-related cognitive impairment, agnosia, amnesia, amnestic disorder, amyotrophic lateral sclerosis, Angelman syndrome, Asperger's syndrome, attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), autism, cerebral amyloid angiopathy , cognitive dysfunction, cognitive impairment caused by alcohol or drugs, delirium, dementia, AIDS-associated dementia, alcoholic dementia, Alzheimer's disease, brain injury-related dementia, Creutzfeldt-Jakob disease and other types of prion-induced dementia, degenerative dementia, Huntington's disease, dementia associated with intracranial tumors, Lewy body disease, multi-infarct dementia, Parkinson's disease; ALS-parkinsonism-dementia complex, Pick's disease, persistent substance use dementia, vascular dementia, Dravet's syndrome, head trauma, ischemia, learning disability, learning disorder, memory impairment, memory loss, mental retardation, mild cognitive impairment, post-traumatic stress disorder, Prader-Willi syndrome, progressive supranuclear palsy, stroke, traumatic brain injury, trisomy (including trisomy 21 (Down syndrome)) and Wernicke-Korsakoff syndrome.

В некоторых вариантах осуществления расстройства, которые оказывают влияние на когнитивную функцию и/или функции памяти, могут включать тревожные расстройства, расстройства настроения и психические расстройства. Тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстройство, фобии, паническое расстройство, агорафобию, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, ситуативную тревожность, обсессивно–компульсивное расстройство и селективный мутизм. Расстройства настроения включают депрессивные расстройства (например, большое депрессивное расстройство, депрессивное расстройство, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую глубокую депрессию, кататоническую депрессию, послеродовую депрессию, сезонное аффективное расстройство, дистимию, двойную депрессию, неопределенное депрессивное расстройство, депрессивное расстройство личности, рецидивирующую кратковременную депрессию и легкое депрессивное расстройство), биполярные расстройства (например, биполярное расстройство, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимию, неопределенное биполярное расстройство) и расстройства настроения, вызванные употреблением психоактивных веществ (например, вызванные употреблением алкоголя или бензодиазепинов). Психические расстройства включают шизофрению, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, кратковременное психическое расстройство, бредовое расстройство или хронический галлюцинаторный психоз.In some embodiments, disorders that affect cognition and/or memory functions may include anxiety disorders, mood disorders, and psychiatric disorders. Anxiety disorders include generalized anxiety disorder, phobias, panic disorder, agoraphobia, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, separation anxiety disorder, situational anxiety, obsessive-compulsive disorder, and selective mutism. Mood disorders include depressive disorders (eg, major depressive disorder, depressive disorder, atypical depression, melancholic depression, psychotic major depression, catatonic depression, postpartum depression, seasonal affective disorder, dysthymia, dual depression, unspecified depressive disorder, depressive personality disorder, recurrent brief depression and mild depressive disorder), bipolar disorders (eg, bipolar disorder, bipolar I disorder, bipolar II disorder, cyclothymia, bipolar disorder unspecified), and substance use disorders (eg, those induced by alcohol or benzodiazepine use). Psychiatric disorders include schizophrenia, schizophreniform disorder, schizoaffective disorder, brief mental disorder, delusional disorder, or chronic hallucinatory psychosis.

Расстройства, которые могут влиять на когнитивную функцию и/или функцию памяти, могут включать шизофрению. Дефицит когнитивных способностей широко признан в качестве основного признака шизофрении. Дефицит, влияющий на когнитивную функцию, может включать дефицит рабочей памяти, долговременной памяти, словесной декларативной памяти, семантической обработки, эпизодической памяти, внимания и обучения (в частности, словесного обучения).Disorders that may affect cognition and/or memory function may include schizophrenia. Cognitive deficits are widely recognized as the main hallmark of schizophrenia. Deficiencies affecting cognition may include deficits in working memory, long-term memory, verbal declarative memory, semantic processing, episodic memory, attention, and learning (particularly verbal learning).

Лечение может представлять собой введение эффективной дозы конкретного соединения. Примеры подходящих для людей доз включают дозы в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, например, от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, от примерно 2 мг до примерно 2000 мг, от примерно 5 мг до примерно 2000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, от примерно 20 мг до примерно 2000 мг, от примерно 50 мг до примерно 2000 мг, от примерно 100 мг до примерно 2000 мг, от примерно 150 мг до примерно 2000 мг, от примерно 200 мг до примерно 2000 мг, от примерно 250 мг до примерно 2000 мг, от примерно 300 мг до примерно 2000 мг, от примерно 400 мг до примерно 2000 мг, от примерно 500 мг до примерно 2000 мг, от примерно 1000 мг до примерно 2000 мг, от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 2 мг до примерно 1000 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 20 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 150 мг до примерно 1000 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, от примерно 250 мг до примерно 1000 мг, от примерно 300 мг до примерно 1000 мг, от примерно 400 мг до примерно 1000 мг, от примерно 500 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 2 мг до примерно 500 мг, от примерно 5 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 20 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 150 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 250 мг, от примерно 2 мг до примерно 250 мг, от примерно 5 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 20 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 2 мг до примерно 100 мг, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг. Дозы могут составлять, например, примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 1000 мг, примерно 1500 мг или примерно 2000 мг. Дозы могут быть меньше примерно 2000 мг, меньше примерно 1500 мг, меньше примерно 1000 мг, меньше примерно 5000 мг, меньше примерно 400 мг, меньше примерно 250 мг, меньше примерно 200 мг, меньше примерно 150 мг, меньше примерно 100 мг, меньше примерно 50 мг, меньше примерно 20 мг или меньше примерно 10 мг. Каждая из доз может представлять собой дозу, вводимую с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки, или реже одного раза в сутки. Каждая из доз также может представлять собой дозу, которую вводят взрослому человеку, эквивалентную (пропорциональную) дозе, вводимой пациенту детского возраста.Treatment may be the administration of an effective dose of a particular compound. Examples of suitable doses in humans include doses in the range of about 1 mg to about 2000 mg, such as about 1 mg to about 2000 mg, about 2 mg to about 2000 mg, about 5 mg to about 2000 mg, about 10 mg to about 2000 mg, from about 20 mg to about 2000 mg, from about 50 mg to about 2000 mg, from about 100 mg to about 2000 mg, from about 150 mg to about 2000 mg, from about 200 mg to about 2000 mg , from about 250 mg to about 2000 mg, from about 300 mg to about 2000 mg, from about 400 mg to about 2000 mg, from about 500 mg to about 2000 mg, from about 1000 mg to about 2000 mg, from about 1 mg up to about 1000 mg, from about 2 mg to about 1000 mg, from about 5 mg to about 1000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 20 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, about 100 mg to about 1000 mg, about 150 mg to about 1000 mg, about 200 mg to about 1000 mg, from about 250 mg to about 1000 mg, from about 300 mg to about 1000 mg, from about 400 mg to about 1000 mg, from about 500 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 500 mg, from about 2 mg to about 500 mg, about 5 mg to about 500 mg, about 10 mg to about 500 mg, about 20 mg to about 500 mg, about 50 mg to about 500 mg, about 100 mg to about 500 mg, about 150 mg to about 500 mg, about 200 mg to about 500 mg, about 1 mg to about 250 mg, about 2 mg to about 250 mg, about 5 mg to about 250 mg, about 10 mg to about 250 mg, about 20 mg to about 250 mg, about 50 mg to about 250 mg, about 100 mg to about 250 mg, about 1 mg to about 100 mg, about 2 mg to about 100 mg , from about 5 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 100 mg. Doses may be, for example, about 1 mg, about 2 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 250 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 1000 mg, about 1500 mg or about 2000 mg. Doses may be less than about 2000 mg, less than about 1500 mg, less than about 1000 mg, less than about 5000 mg, less than about 400 mg, less than about 250 mg, less than about 200 mg, less than about 150 mg, less than about 100 mg, less than about 50 mg, less than about 20 mg or less than about 10 mg. Each of the doses may be a dose administered at a frequency of once a day, twice a day, three times a day, or four times a day, or less than once a day. Each of the doses may also be a dose that is administered to an adult equivalent (proportional) to the dose administered to a pediatric patient.

Доза может представлять собой дозу, которая обеспечивает уровень в плазме (например, устойчивое состояние или максимальный уровень), равный примерно 100 нг/мл, примерно 200 нг/мл, 500 нг/мл, примерно 1 мкг/мл, примерно 2 мкг/мл, примерно 5 мкг/мл, примерно 10 мкг/мл, примерно 20 мкг/мл, примерно 50 мкг/мл, примерно 100 мкг/мл, примерно 200 мкг/мл, примерно 250 мкг/мл или примерно 500 мкг/мл, примерно 1000 мкг/мл или в диапазоне между этими значениями, или концентрацию, которая меньше этих значений.The dose may be the dose that provides a plasma level (e.g., steady state or peak level) of about 100 ng/mL, about 200 ng/mL, 500 ng/mL, about 1 μg/mL, about 2 μg/mL , about 5 µg/ml, about 10 µg/ml, about 20 µg/ml, about 50 µg/ml, about 100 µg/ml, about 200 µg/ml, about 250 µg/ml or about 500 µg/ml, about 1000 mcg / ml or in the range between these values, or a concentration that is less than these values.

В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 1 недели или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 2 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 3 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 4 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 8 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 12 недель или примерно 13 недель, или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 24 недель или 26 недель, или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 6 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 12 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 18 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 24 месяцев или более.In some embodiments, treatment is continued for about 1 week or more. In some embodiments, treatment is continued for about 2 weeks or more. In some embodiments, treatment is continued for about 3 weeks or more. In some embodiments, treatment is continued for about 4 weeks or more. In some embodiments, treatment is continued for about 8 weeks or more. In some embodiments, treatment is continued for about 12 weeks or about 13 weeks or more. In some embodiments, treatment is continued for about 24 weeks or 26 weeks or more. In some embodiments, treatment is continued for about 6 months or more. In some embodiments, treatment is continued for about 12 months or more. In some embodiments, treatment is continued for about 18 months or more. In some embodiments, treatment is continued for about 24 months or more.

III. Антагонисты кальциевых каналов Т–типаIII. T-type calcium channel antagonists

Антагонист кальциевых каналов Т–типа, используемый в любом из способов, описанных в настоящей заявке, или в любом из его вариантов осуществления, может представлять собой один или более агонистов кальциевых каналов Т–типа, описанных ниже.The T-type calcium channel antagonist used in any of the methods described herein, or in any of its embodiments, may be one or more of the T-type calcium channel agonists described below.

Антагонист кальциевых каналов Т–типа может представлять собой антагонист человеческих кальциевых каналов Т–типа, если субъектом лечения является человек.The T-type calcium channel antagonist may be a human T-type calcium channel antagonist when the subject of treatment is a human.

Антагонист кальциевых каналов Т–типа может представлять собой малую молекулу. Примеры малых молекул, антагонистов кальциевых каналов Т–типа, которые можно использовать в способах, представленных в настоящей заявке, включают, без ограничения, мибефрадил, дилтиазем, нифедипин, нитрендипин, нимодипин, нилудипин, нигулдипин, никардипин, нисолдипин, амлодипин, фелодипин, исрадипин, риозидин, галлопамил, верапамил, тиапамил, пимозид, тиоридазин, NNC 55–0396, TTL–1177, анандамид, производные бензазепина, производные дифенилбутилпиперидина (например, пимозид, пенфлуридол, клопимозид и флуспирилен), производные бутирофенона (например, галоперидол, дроперидол, бенперидол, триперидол, мелперон, ленперон, азаперон и домперидон) и производные фенилпиперазина (например, антрафенин, арипипразол, ципрофлоксацин, дапипразол, дропропизин, этоперидон, итраконазол, кетоконазол, леводропропезин, мепипразол, нафтопидил, нефазодон, ниапразин, оксипертин, посаконазол, тразодон, урапидил и веснаринон), производные дигидропиридина (например, манидипин, нилвадипин, бенидипин и эфонидипин), флунаризин, анандамид, ломеризин, зонисамид, U–92032, тетралол, производные тетралола (например, мибефрадил), производные мибефрадила (например, NNC 55–0396 дигидрохлорид), TTA–A2, TTA–A8, TTA–P1, 4–аминометил–4–фторпиперидин (TTA–P2), TTA–Q3, TTA–Q6, MK–5395, MK–6526, MK–8998, Z941, Z944, сукцинимидные противосудорожные средства (например, этосуксимид, фенсукцинимид и месукцинимид, также известный как метсукцинимид, N–десметилметсукцинимид, также известный как (альфа)–метил–(альфа)–фенил–сукцинимид) и эфонидипин (например, (R)–эфонидипин), триметадион, диметадион, ABT–639, TTL–1177, KYSO5044, куртоксин. Любой из ингибиторов кальциевых каналов Т–типа может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Структуры типичных ингибиторов кальциевых каналов Т–типа показаны ниже.The T-type calcium channel antagonist may be a small molecule. Examples of small molecule, T-type calcium channel antagonists that can be used in the methods provided herein include, without limitation, mibefradil, diltiazem, nifedipine, nitrendipine, nimodipine, niludipine, niguldipine, nicardipine, nisoldipine, amlodipine, felodipine, isradipine , riozidin, gallopamil, verapamil, thiapamil, pimozide, thioridazine, NNC 55-0396, TTL-1177, anandamide, benzazepine derivatives, diphenylbutylpiperidine derivatives (eg pimozide, penfluridol, clopimozide and fluspirilene), butyrophenone derivatives (eg haloperidol, droperidol, benperidol, triperidol, melperone, lenperone, azaperone, and domperidone) and phenylpiperazine derivatives (eg, anthrafenin, aripiprazole, ciprofloxacin, dapiprazole, dropropizine, etoperidone, itraconazole, ketoconazole, levodropropezine, mepiprazole, naftopidil, nefazodone, niaprazine, oxypertine, trazodone, urapidil and vesnarinone), dihydropyridine derivatives (eg manidipine, nilvadipine, benidipine and efonidipine) , flunarizine, anandamide, lomerizine, zonisamide, U-92032, tetralol, tetralol derivatives (eg mibefradil), mibefradil derivatives (eg NNC 55-0396 dihydrochloride), TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-aminomethyl -4-fluoropiperidine (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK-6526, MK-8998, Z941, Z944, succinimide anticonvulsants (eg, ethosuximide, fensuccinimide, and mesuccinimide, also known as metsuccinimide , N-desmethylmetsuccinimide, also known as (alpha)-methyl-(alpha)-phenyl-succinimide) and efonidipine (e.g. (R)-efonidipine), trimethadione, dimethadione, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, curtoxin. Any of the T-type calcium channel inhibitors may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The structures of typical T-type calcium channel inhibitors are shown below.

Figure 00000001
Figure 00000001

В некоторых вариантах осуществления малая молекула, антагонист кальциевых каналов Т–типа, может быть выбрана из группы, состоящей из соединений, описанных в патентах, а также в опубликованных заявках на патент, как указано в Giordanetto et al., «T–type calcium channels inhibitors: a patent review», Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85–101, включая WO2004035000, WO9304047, WO2006098969, WO2009009015, WO2007002361, WO2007002884, WO2007120729, WO2009054982, WO2009054983, WO2009054984, US20090270413, WO2008110008, WO2009146539, WO2009146540, US8, 133,998, WO2010083264, WO2006023881, WO2006023883, WO2005007124, WO2005009392, US2005245535, WO2007073497, WO200707852, WO2008033447, WO2008033456, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008050200, WO20081 17148, WO2009056934, EP1568695, WO2008007835, KR754325, US7319098, US20100004286, EP1757590, KR2009044924, US2010094006, WO2009035307, US20090325979, KR75758317, WO2008018655, US20080293786 и US20100056545, каждый из этих документов включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.In some embodiments, the small molecule T-type calcium channel antagonist may be selected from the group consisting of compounds described in patents as well as in published patent applications, as indicated in Giordanetto et al., "T-type calcium channels inhibitors: a patent review”, Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85–101, включая WO2004035000, WO9304047, WO2006098969, WO2009009015, WO2007002361, WO2007002884, WO2007120729, WO2009054982, WO2009054983, WO2009054984, US20090270413, WO2008110008, WO2009146539, WO2009146540, US8, 133,998, WO2010083264, WO2006023881, WO2006023883, WO2005007124, WO2005009392, US2005245535, WO2007073497, WO200707852, WO2008033447, WO2008033456, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008050200, WO20081 17148, WO2009056934, EP1568695, WO2008007835, KR754325, US7319098, US20100004286, EP1757590, KR2009044924, US2010094006, WO2009035307, US20090325979, KR75758317, WO2008018655 , US20080293786 and US20100056545, each of these documents is incorporated herein in its entirety by reference.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления малая молекула имеет молекулярную массу 1000 или менее, например, примерно 900 или менее, примерно 800 или менее, примерно 700 или менее, примерно 600 или менее, примерно 500 или менее, примерно 400 или менее, или в диапазоне от примерно 100 до примерно 500, от примерно 200 до примерно 500, от примерно 200 до примерно 400, от примерно 300 до примерно 400 или от примерно 300 до примерно 500.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a small molecule. In some embodiments, the small molecule has a molecular weight of 1000 or less, such as about 900 or less, about 800 or less, about 700 or less, about 600 or less, about 500 or less, about 400 or less, or in the range of about 100 to about 500, about 200 to about 500, about 200 to about 400, about 300 to about 400, or about 300 to about 500.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой селективный антагонист кальциевых каналов Т–типа. «Селективный» в контексте настоящего описания означает, что антагонист кальциевых каналов Т–типа является более сильным при антагонировании с кальциевыми каналами Т–типа по сравнению с другими типами кальциевых каналов, например, по сравнению с любым одним или более из кальциевых каналов L–типа, N–типа, P–типа, Q–типа и/или R–типа, например, по сравнению с кальциевыми каналами L–типа. Селективность может быть определена, например, путем сравнения IC50 соединения при ингибировании кальциевых каналов Т–типа с его IC50 при ингибировании других типов кальциевых каналов: если IC50 для ингибирования каналов Т–типа ниже, чем IC50 для ингибирования других типов кальциевых каналов, соединение считается селективным. Отношение IC50, равное 0,1 (или ниже), означает 10–кратную (или более) селективность. Отношение IC50, равное 0,01 (или ниже), означает 100–кратную (или более) селективность. Отношение IC50, равное 0,001 (или ниже), означает 1000–кратную (или более) селективность. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа имеет селективность по отношению к кальциевым каналам Т–типа, которая является 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более по сравнению с селективностью к другим типам кальциевых каналов, например, любому одному или более кальциевым каналам L–типа, N–типа, P–типа, Q–типа и/или R–типа, например, к кальциевым каналам L–типа.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a selective T-type calcium channel antagonist. "Selective" as used herein means that the T-type calcium channel antagonist is more potent at antagonizing T-type calcium channels than other types of calcium channels, e.g., any one or more of the L-type calcium channels. , N-type, P-type, Q-type and/or R-type, for example, compared to L-type calcium channels. Selectivity can be determined, for example, by comparing the IC 50 of a compound in inhibiting T-type calcium channels with its IC 50 in inhibiting other types of calcium channels: if the IC 50 for inhibiting T-type channels is lower than the IC 50 for inhibiting other types of calcium channels , the compound is considered selective. An IC 50 ratio of 0.1 (or less) means 10-fold (or more) selectivity. An IC 50 ratio of 0.01 (or less) means 100-fold (or more) selectivity. An IC 50 ratio of 0.001 (or less) means 1000-fold (or more) selectivity. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist has a selectivity for T-type calcium channels that is 10-fold or more, 100-fold or more, or 1000-fold or more compared to selectivity for other types of calcium channels, for example, any one or more L-type, N-type, P-type, Q-type, and/or R-type calcium channels, eg, L-type calcium channels.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой селективный ингибитор кальциевых каналов Т–типа, который выбирают из группы, состоящей из фенсукцимида, метсукцимида, метил–фенил–сукцинимида, R изомера эфонидипина, триметадиона, диметадиона, мибефрадила, TTA–A2, TTA–A8, TTA–P1, TTA–P2, TTA–Q3, TTA–Q6, MK–5395, MK–6526, MK–8998, Z941, Z944, ABT–639, TTL–1177, KYSO5044, N C 55–0396 дигидрохлорида, куртоксина иди их производных.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a selective T-type calcium channel inhibitor selected from the group consisting of fensuccimide, methsuccimide, methyl-phenyl-succinimide, the R isomer of efonidipine, trimethadione, dimethadione, mibefradil, TTA-A2 , TTA-A8, TTA-P1, TTA-P2, TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK-6526, MK-8998, Z941, Z944, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, N C 55- 0396 dihydrochloride, curtoxin or their derivatives.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа относительно кальциевых каналов L–типа.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a calcium channel antagonist that selectively targets T-type calcium channels relative to L-type calcium channels.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой TTA–A2.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is TTA-A2.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от верапамила. Лечение может проводиться без приема верапамила. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с верапамилом.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be different from verapamil. Treatment can be carried out without taking verapamil. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with verapamil.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от этосукцимида. Лечение может проводиться без приема этосукцимида. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с этосукцимидом.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be different from ethosuccimide. Treatment can be carried out without taking ethosuccimide. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with ethosuccimide.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от зонисамида. Лечение может проводиться без приема зонисамида. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с зонисамидом.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be different from zonisamide. Treatment can be carried out without taking zonisamide. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with zonisamide.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от диметадиона. Лечение может проводиться без приема диметадиона. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с диметадионом.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be different from dimethadione. Treatment can be carried out without taking dimethadione. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with dimethadione.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от вальпроата. Лечение может проводиться без приема вальпроата. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с вальпроатом.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be different from valproate. Treatment can be carried out without taking valproate. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with valproate.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от топирамата. Лечение может проводиться без приема топирамата. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с топираматом.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be different from topiramate. Treatment can be carried out without taking topiramate. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with topiramate.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от каннабиноида, такого как каннабидиол или тетрагидроканнабинол. Лечение может проводиться без приема каннабиноида, такого как каннабидиол или тетрагидроканнабинол. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с каннабиноидом, таким как каннабидиол или тетрагидроканнабинол.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be other than a cannabinoid, such as cannabidiol or tetrahydrocannabinol. Treatment may be carried out without taking a cannabinoid such as cannabidiol or tetrahydrocannabinol. In some embodiments, the T-type calcium antagonist is administered in combination with a cannabinoid such as cannabidiol or tetrahydrocannabinol.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевого канала Т–типа может представлять собой молекулу, которая не действует как блокатор пор кальциевого канала Т–типа. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может представлять собой, например, аллостерический ингибитор кальциевых каналов Т–типа.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be a molecule that does not act as a T-type calcium channel pore blocker. The T-type calcium channel antagonist may be, for example, an allosteric inhibitor of T-type calcium channels.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не оказывает влияния на один или более натриевых каналов, таких как натриевые каналы, имеющие альфа субъединицы Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 или Nav1.9 и/или субъединицы Navβ1, Navβ2, Navβ3, Navβ4. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием натриевых каналов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Ki). Ингибитор кальциевых каналов Т–типа может быть ингибитором, который практически не уменьшает неинактивирующий натриевый ток в таламокортикальных нейронах, например, ингибитором, который уменьшает инактивирующий натриевый ток примерно на 20% или менее, примерно на 10% или менее, примерно на 5% или менее, примерно на 2% или менее или примерно на 1% или менее.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on one or more sodium channels, such as sodium channels having the alpha subunits Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 or Nav1.9 and/or Navβ1, Navβ2, Navβ3, Navβ4 subunits. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over sodium channel inhibition, e.g., having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of K i ). The T-type calcium channel inhibitor can be an inhibitor that substantially does not reduce non-inactivating sodium current in thalamocortical neurons, e.g., an inhibitor that reduces inactivating sodium current by about 20% or less, about 10% or less, about 5% or less , about 2% or less, or about 1% or less.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не оказывает влияния на один или более калиевых каналов, таких как калиевые каналы, активируемые кальцием (BK–каналы, SK–каналы, IK–каналы), калиевые каналы внутреннего выпрямления (ROMK, GPCR–регулируемые, АТФ–чувствительные), калиевые каналы с тандемом поровых доменов (TWIK (TWIK–1, TWIK–2, KCNK7), TREK (TREK–1, TREK–2, TRAAK), TASK (TASK–1, TASK–3, TASK–5), TALK (TASK–2, TALK–1, TALK–2), THIK (THIK–1, THIK–2), TRESK) или потенциал–зависимые калиевые каналы (hERG, KvLQT, KvLQT2). Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием калиевых каналов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on one or more potassium channels, such as calcium-activated potassium channels (BK channels, SK channels, IK channels), internal potassium channels rectifiers (ROMK, GPCR-regulated, ATP-sensitive), potassium channels with a tandem of pore domains (TWIK (TWIK-1, TWIK-2, KCNK7), TREK (TREK-1, TREK-2, TRAAK), TASK (TASK- 1, TASK-3, TASK-5), TALK (TASK-2, TALK-1, TALK-2), THIK (THIK-1, THIK-2), TRESK) or voltage-gated potassium channels (hERG, KvLQT, KvLQT2). A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over potassium channel inhibition, e.g., having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of K i ).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на один или более рецепторов ГАМК, таких как рецепторы ГАМКА, рецепторы (ГАМКС) подкласса ГАМКA–ρ или рецепторы ГАМКВ. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не оказывает влияния на одну или более субъединиц рецепторов ГАМКА, таких как α–субъединицы (ГАМКA1, ГАМКA2, ГАМКA3, ГАМКA4, ГАМКA5, ГАМКA6), β–субъединицы (ГАМКB1, ГАМКB2, ГАМКB3), γ–субъединицы (ГАМКG1, ГАМКG2, ГАМКG3), δ–субъединицы (ГАМКD), ε–субъединицы (ГАМКE), π–субъединицы (ГАМКP), θ–субъединицы (ГАМКQ), в частности ГАМКА5, ГАМКB3 и ГАМКG5. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием рецепторов ГАМК, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist can be an antagonist that has little or no effect on one or more GABA receptors, such as GABA A receptors, GABA A-p subclass (GABA C ) receptors, or GABA B receptors. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on one or more GABA A receptor subunits, such as α-subunits (GABAA1, GABA2, GABA3, GABA4, GABA5, GABA6), β-subunits (GABAB1, GABAB2, GABAB3), γ-subunits (GABAG1, GABAG2, GABAG3), δ-subunits (GABAD), ε-subunits (GABAE), π-subunits (GABAP), θ-subunits (GABAQ), in particular GABA5 , GABA B3 and GABA G5. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over inhibition of GABA receptors, e.g., having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на один или более каннабиноидных рецепторов, таких как каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1) или каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2). В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на рецепторы CB1. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на рецепторы CB2. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием рецепторов CB1 и/или CB2, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on one or more cannabinoid receptors, such as cannabinoid type 1 receptor (CB1) or cannabinoid type 2 receptor (CB2). In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on CB1 receptors. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on CB2 receptors. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over inhibition of CB1 and/or CB2 receptors, e.g., having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold multiple, at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of K i or binding affinity).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на уровни ГАМК в мозге (например, уровни в ЦНС). Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с увеличением концентраций ГАМК, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания, по сравнению с эффективной дозой ED50 для увеличения концентрации ГАМК).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on brain GABA levels (eg, CNS levels). A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over an increase in GABA concentrations, e.g., having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold, or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity, compared to an effective dose of ED 50 to increase the concentration of GABA ).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на один или более AMPA или каинатных рецепторов к глутамату, таких как рецепторы AMPA, содержащие GluR1, GluR2, GluR3 или GluR4, например, объединяющие две единицы GluR2 с двумя единицами GluR1, двумя единицами GluR3 или двумя единицами GluR4 и/или каинатные рецепторы, содержащие рецепторы GluR5, GluR6, GluR7, KA1 и/или KA2. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на одну или более субъединиц АМРА и/или каинитных рецепторов, таких как указано выше. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием АМРА или каинатных рецепторов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on one or more AMPA or kainate glutamate receptors, such as AMPA receptors containing GluR1, GluR2, GluR3, or GluR4, for example, combining two units of GluR2 with two units of GluR1, two units of GluR3 or two units of GluR4 and/or kainate receptors containing GluR5, GluR6, GluR7, KA1 and/or KA2 receptors. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that has little or no effect on one or more of the AMPA and/or kainite receptor subunits, such as described above. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over inhibition of AMPA or kainate receptors, for example, having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует деацетилазу гистонов. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием деацетилазы гистонов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания по сравнению с IC50 для ингибирования деацетилазы гистонов).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that does not substantially inhibit histone deacetylase. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over inhibition of histone deacetylase, for example, having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold, or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity compared to IC 50 for histone deacetylase inhibition).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует ГАМК–трансаминазу. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием ГАМК–трансаминазы, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания по сравнению с IC50 для ингибирования ГАМК–трансаминазы).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that does not substantially inhibit GABA transaminase. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over inhibition of GABA transaminase, for example, having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold, or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity compared to IC 50 for GABA transaminase inhibition) .

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует сукцинат–полуальдегид дегидрогеназу. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием сукцинат–полуальдегид дегидрогеназы, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания по сравнению с IC50 для ингибирования сукцинат–полуальдегид дегидрогеназы).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that does not substantially inhibit succinate semialdehyde dehydrogenase. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over inhibition of succinate-semialdehyde dehydrogenase, for example, having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold, or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity compared to IC 50 for inhibition of succinate-semialdehyde dehydrogenase).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует карбоангидразу или один или более ее изоферментов. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием карбоангидразы, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах Кi или сродства связывания по сравнению с IC50 для ингибирования карбоангидразы).In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that does not substantially inhibit carbonic anhydrase or one or more of its isoenzymes. The T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over carbonic anhydrase inhibition, e.g., having at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, at least 100-fold, at least 500-fold or at least 1000-fold selectivity (expressed, for example, in units of Ki or binding affinity compared to IC 50 for carbonic anhydrase inhibition).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который при введении животным, например людям, не вызывает одного или более из следующих побочных эффектов или нежелательных явлений: поражение печени, морфологические изменения в печени животных, функциональные изменения в печени животных, поражение почек, морфологические изменения в почках животных, функциональные изменения в почках животных, системная красная волчанка, суицидальные мысли, суицидальное поведение, суицидальные идеи, повышенный риск суицида, возникновение или ухудшение симптомов депрессии, необычные изменения настроения или поведения, врожденные дефекты, аллергическую реакцию.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that, when administered to animals, such as humans, does not cause one or more of the following side effects or adverse events: liver damage, morphological changes in the liver of animals, functional changes in the liver of animals, kidney damage, morphological changes in the kidneys of animals, functional changes in the kidneys of animals, systemic lupus erythematosus, suicidal thoughts, suicidal behavior, suicidal ideation, increased risk of suicide, occurrence or worsening of symptoms of depression, unusual changes in mood or behavior, birth defects, allergic reaction.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который при введении животным не вызывает одного или более из следующих побочных эффектов или нежелательных явлений: нежелательные явления, затрагивающие желудочно–кишечную систему, такие как анорексия, неопределенное расстройство желудка, тошнота и рвота, судороги, боли в эпигастральной и брюшной полости, потеря веса, диарея, гипертрофия и отек десен; нежелательные явления, затрагивающие кроветворную систему, такие как лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, с или без подавления костного мозга и эозинофилия; нежелательные явления, затрагивающие нервную систему, включая неврологические реакции, сенсорные реакции или психические или психологические отклонения, такие как сонливость, головная боль, головокружение, эйфория, икота, раздражительность, гиперактивность, вялость, усталость, атаксия, спутанность сознания, нарушения сна, ночные страхи, неспособность сосредоточиться, агрессивность, параноидальный психоз, повышенное либидо или повышенное состояние депрессии с явными суицидальными намерениями; нежелательные явления, затрагивающие покровную систему, включая дерматологические проявления, такие как крапивница, синдром Стивенса–Джонсона, системная красная волчанка, зудящая эритематозная сыпь и гирсутизм; нежелательные явления, затрагивающие органы чувств, такие как миопия; и нежелательные явления, затрагивающие мочеполовую систему, такие как вагинальное кровотечение или микроскопическая гематурия.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist may be an antagonist that, when administered to animals, does not cause one or more of the following side effects or adverse events: gastrointestinal adverse events such as anorexia, unspecified indigestion, nausea, and vomiting, convulsions, pain in the epigastric and abdominal cavity, weight loss, diarrhea, hypertrophy and swelling of the gums; adverse events affecting the hematopoietic system such as leukopenia, agranulocytosis, pancytopenia, with or without bone marrow suppression and eosinophilia; adverse effects affecting the nervous system, including neurological reactions, sensory reactions, or mental or psychological abnormalities such as drowsiness, headache, dizziness, euphoria, hiccups, irritability, hyperactivity, lethargy, fatigue, ataxia, confusion, sleep disturbances, night terrors , inability to concentrate, aggressiveness, paranoid psychosis, increased libido, or an increased state of depression with obvious suicidal intent; adverse events affecting the integumentary system, including dermatological manifestations such as urticaria, Stevens-Johnson syndrome, systemic lupus erythematosus, pruritic erythematous rash and hirsutism; adverse events affecting the senses, such as myopia; and adverse events affecting the genitourinary system such as vaginal bleeding or microscopic hematuria.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антитело. В данной области известны различные способы получения антител. См., Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988); Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989). Например, антитела могут быть получены путем иммунизации подходящего млекопитающего–хозяина образцом цельных клеток, полученных от пациента. Антитела могут быть получены методами культивирования клеток, включая генерацию моноклональных антител, описанную в настоящей заявке, или путем трансфекции генов антител в подходящие клетки–хозяева бактерий или млекопитающих для продуцирования рекомбинантных антител.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is an antibody. Various methods for producing antibodies are known in the art. See, Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988); Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989). For example, antibodies can be obtained by immunizing a suitable mammalian host with a sample of whole cells obtained from a patient. Antibodies can be obtained by cell culture methods, including the generation of monoclonal antibodies described in this application, or by transfection of antibody genes into suitable bacterial or mammalian host cells to produce recombinant antibodies.

В некоторых вариантах антитело представляет собой моноклональное антитело. «Моноклональное антитело» представляет собой антитело, полученное из популяции практически гомогенных антител, т.е. антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций, которые присутствуют в незначительных количествах. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody. A "monoclonal antibody" is an antibody derived from a population of substantially homogeneous antibodies, i. the antibodies that make up the population are identical except for possible naturally occurring mutations that are present in minor amounts.

В некоторых вариантах осуществления антитело, представленное в настоящей заявке, может быть получено рекомбинантными способами. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой «гуманизированное» или человеческое антитело. «Гуманизированные» или человеческие антитела также могут быть получены и являются предпочтительными для использования в терапевтических целях. Способы гуманизации мышиных и других нечеловеческих антител путем замены одной или более последовательностей нечеловеческих антител соответствующими последовательностями человеческих антител хорошо известны. См., например, Jones et al., Nature, 1986, 321, 522–25; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323–27; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534–36, Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 89, 4285; and Sims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296. Эти гуманизированные антитела разрабатывают с целью минимизации нежелательного иммунологического ответа на молекулы античеловеческих антител грызунов, что ограничивает продолжительность и эффективность терапевтического применения этих фрагментов у людей–реципиентов. Соответственно, предпочтительными антителами, используемыми в терапевтических способах, описанных в настоящей заявке, являются антитела, которые являются либо полностью человеческими, либо гуманизированными, имеющими высокое сродство, но при этом имеющими низкую или нулевую антигенность у субъекта.In some embodiments, the implementation of the antibody presented in this application can be obtained by recombinant methods. In some embodiments, the antibody is a "humanized" or human antibody. "Humanized" or human antibodies can also be made and are preferred for therapeutic use. Methods for humanizing murine and other non-human antibodies by replacing one or more non-human antibody sequences with corresponding human antibody sequences are well known. See, for example, Jones et al., Nature, 1986, 321, 522–25; Riechmann et al., Nature 1988, 332, 323–27; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534–36, Carter et al., Proc. Natl. Acad. sci. USA, 1993, 89, 4285; and Sims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296. These humanized antibodies are designed to minimize unwanted immunological response to rodent anti-human antibody molecules, which limits the duration and effectiveness of the therapeutic use of these fragments in human recipients. Accordingly, the preferred antibodies used in the therapeutic methods described herein are antibodies that are either fully human or humanized, have high affinity, but have low or no antigenicity in the subject.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой олигонуклеотидный ингибитор. Примеры олигонуклеотидных ингибиторов включают, без ограничения, антисмысловые олигонуклеотиды, РНКи, дцРНК, миРНК и рибозимы. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой миРНК. Используемый в настоящем описании «антисмысловой олигонуклеотид» относится к фрагменту одноцепочечной ДНК или РНК, обычно химически модифицированному, последовательность (3'–5') которого комплементарна смысловой последовательности молекулы мРНК. Антисмысловые молекулы эффективно ингибируют экспрессию генов, образуя дуплексы РНК/ДНК. Антисмысловой означает работу различных механизмов, включая физическую блокировку способности рибосом перемещаться вдоль матричной РНК и ускорение скорости, с которой мРНК деградирует в цитозоле.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is an oligonucleotide inhibitor. Examples of oligonucleotide inhibitors include, without limitation, antisense oligonucleotides, RNAi, dsRNA, siRNA, and ribozymes. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is an siRNA. As used herein, an "antisense oligonucleotide" refers to a single stranded DNA or RNA fragment, usually chemically modified, whose sequence (3'-5') is complementary to the sense sequence of an mRNA molecule. Antisense molecules effectively inhibit gene expression by forming RNA/DNA duplexes. Antisense refers to various mechanisms at work, including physically blocking the ability of ribosomes to move along messenger RNA and accelerating the rate at which mRNA is degraded in the cytosol.

Чтобы избежать переваривания ДНКазой, антисмысловые олигонуклеотиды могут быть химически модифицированы. Например, фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды стабилизируют, чтобы они противостояли расщеплению нуклеазой, путем замены серной группой одного немостикового кислорода фосфорильной группы в ДНК. Улучшенная стабильность антисмысловых олигонуклеотидов также может быть достигнута путем использования молекул с 2–метоксиэтил (MOE) замещенными остовами, как описано в общем виде в патенте США № 6,451,991, включенном посредством ссылки, и в опубликованной заявке на патент США № 2003/0158143–А1. Таким образом, антисмысловой олигонуклеотид может быть модифицирован для улучшения стабильности in vivo относительно немодифицированного олигонуклеотида той же последовательности. Модификация может быть, например, (2'–O–2–метоксиэтил) модификацией. Остов олигонуклеотида может быть полностью фосфоротиоатным, а сахарные фрагменты нуклеотидов 1–4 и 18–21 могут содержать 2'–O–метоксиэтильные модификации, в то время как остальные нуклеотиды могут представлять собой 2'–дезоксинуклеотиды.To avoid DNase digestion, antisense oligonucleotides can be chemically modified. For example, phosphorothioate oligodeoxynucleotides are stabilized to resist nuclease cleavage by replacing a single non-bridging oxygen of a phosphoryl group in DNA with a sulfur group. Improved stability of antisense oligonucleotides can also be achieved by using molecules with 2-methoxyethyl (MOE) substituted backbones as described generally in US Pat. Thus, an antisense oligonucleotide can be modified to improve in vivo stability relative to an unmodified oligonucleotide of the same sequence. The modification may be, for example, the (2'-O-2-methoxyethyl) modification. The backbone of the oligonucleotide can be completely phosphorothioate, and the sugar fragments of nucleotides 1-4 and 18-21 can contain 2'-O-methoxyethyl modifications, while the remaining nucleotides can be 2'-deoxynucleotides.

В данной области является очевидным, что для того, чтобы быть эффективным, антисмысловой олигонуклеотид не обязательно должен иметь 100% идентичность комплементу своей последовательности–мишени. Следовательно, антисмысловые олигонуклеотиды могут иметь последовательность, которая по меньшей мере примерно на 70% идентична комплементу последовательности–мишени. В одном из вариантов осуществления антисмысловые олигонуклеотиды могут иметь последовательность, которая по меньшей мере примерно на 80% идентична комплементу последовательности–мишени. В других вариантах осуществления они имеют последовательность, которая по меньшей мере примерно на 90% идентична или по меньшей мере примерно на 95% идентична комплементу последовательности–мишени, что допускает наличие гэпов (зазоров) или несовпадений нескольких оснований. Идентичность может быть определена, например, с помощью программы BLASTN группы разработки программного обеспечения (GCG) Университета Висконсина.It is apparent in the art that an antisense oligonucleotide need not have 100% complement identity to its target sequence to be effective. Therefore, antisense oligonucleotides may have a sequence that is at least about 70% identical to the complement of the target sequence. In one embodiment, the antisense oligonucleotides may have a sequence that is at least about 80% identical to the complement of the target sequence. In other embodiments, they have a sequence that is at least about 90% identical or at least about 95% identical to the complement of the target sequence, which allows for gaps (gaps) or multiple base mismatches. The identity can be determined, for example, using the BLASTN program of the software engineering group (GCG) of the University of Wisconsin.

Антисмысловые олигонуклеотиды по настоящему изобретению обычно имеют в длину от 7 до 100 нуклеотидов. В одном из вариантов осуществления антисмысловые олигонуклеотиды содержат от примерно 7 до примерно 50 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов. В другом варианте осуществления антисмысловые олигонуклеотиды содержат от примерно 7 до примерно 35 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов. В других вариантах осуществления антисмысловые олигонуклеотиды содержат от примерно 12 до примерно 35 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов и от примерно 15 до примерно 25 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов.Antisense oligonucleotides of the present invention are typically 7 to 100 nucleotides in length. In one embodiment, the antisense oligonucleotides comprise from about 7 to about 50 nucleotides or nucleotide analogs. In another embodiment, the antisense oligonucleotides contain from about 7 to about 35 nucleotides or nucleotide analogs. In other embodiments, the antisense oligonucleotides comprise from about 12 to about 35 nucleotides or nucleotide analogs and from about 15 to about 25 nucleotides or nucleotide analogs.

Ингибиторы олигонуклеотидов в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой молекулы миРНК, которые нацелены на представляющий интерес ген, при этом последовательность миРНК соответствует части указанного гена. Молекулы РНК, используемые в настоящем изобретении, обычно содержат часть РНК и некоторую дополнительную часть, например дезоксирибонуклеотидную часть.The oligonucleotide inhibitors of the present invention may be siRNA molecules that target a gene of interest, the siRNA sequence corresponding to a portion of said gene. The RNA molecules used in the present invention usually contain an RNA part and some additional part, such as a deoxyribonucleotide part.

Настоящее изобретение также относится к модуляторам рибозимных олигонуклеотидов, которые специфически таргетируют мРНК, кодирующую представляющий интерес белок, такой как белки, содержащие кальциевый канал Т–типа. Рибозимы представляют собой молекулы РНК, обладающие ферментативной активностью, которая позволяет рибозиму осуществлять многократное расщепление специфических нуклеотидных последовательностей других отдельных молекул РНК. Такие ферментативные молекулы РНК могут быть нацелены практически на любой транскрипт мРНК, обеспечивая эффективное расщепление in vitro. Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788; Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585; Cech, JAMA, 1988, 260, 3030; and Jefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371.The present invention also relates to ribozyme oligonucleotide modulators that specifically target mRNA encoding a protein of interest, such as proteins containing a T-type calcium channel. Ribozymes are RNA molecules that have enzymatic activity that allows the ribozyme to repeatedly cleave specific nucleotide sequences of other individual RNA molecules. Such enzymatic RNA molecules can be targeted to virtually any mRNA transcript, allowing for efficient in vitro cleavage. Kim et al., Proc. Natl. Acad. sci. USA, 1987, 84, 8788; Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585; Cech, JAMA, 1988, 260, 3030; and Jefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371.

Как правило, рибозим содержит две части, расположенные в непосредственной близости друг к другу: мРНК–связывающую часть, имеющую последовательность, комплементарную последовательности мРНК–мишени, и каталитическую часть, которая расщепляет мРНК–мишень. Рибозим действует сначала путем распознавания и связывания мРНК–мишени за счет комплементарного спаривания оснований через участок рибозима, связывающий мРНК–мишень. После специфического связывания со своей мишенью, рибозим катализирует расщепление целевой мРНК. Такое стратегическое расщепление нарушает способность мРНК–мишени направлять синтез кодируемого белка. После связывания и расщепления мРНК–мишени, рибозим высвобождается и может повторно связывать и расщеплять новые молекулы мРНК–мишени.As a rule, a ribozyme contains two parts located in close proximity to each other: an mRNA-binding part, which has a sequence complementary to the target mRNA sequence, and a catalytic part, which cleaves the target mRNA. The ribozyme acts first by recognizing and binding the target mRNA through complementary base pairing through the ribozyme binding site of the target mRNA. After specific binding to its target, the ribozyme catalyzes the cleavage of the target mRNA. This strategic cleavage impairs the ability of the target mRNA to direct the synthesis of the encoded protein. After binding and cleaving the target mRNA, the ribozyme is released and can rebind and cleave new target mRNA molecules.

В некоторых вариантах осуществления селективный антагонист кальциевых каналов Т–типа в значительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер.In some embodiments, the selective T-type calcium channel antagonist substantially crosses the blood-brain barrier.

В некоторых вариантах осуществления селективный антагонист кальциевых каналов Т–типа практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.In some embodiments, the selective T-type calcium channel antagonist substantially does not cross the blood-brain barrier.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой малую молекулу, раскрытую в настоящем описании.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a calcium channel antagonist that selectively targets T-type calcium channels. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist is a small molecule as described herein.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.1. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.2. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.3. «Селективный» в контексте настоящего описания означает, что антагонист кальциевых каналов Т–типа является более эффективным при антагонировании с кальциевыми каналами одного Т–типа относительно кальциевых каналов другого типа, например, более эффективным при антагонировании с Cav3.1 по сравнению с Cav3.2 или с Cav3.3 или обоими; более эффективным при антагонировании с Cav3.2 по сравнению с Cav3.1 или Cav3.3 или обоими; более эффективным при антагонировании с Cav3.3 о сравнению с Cav3.1 или с Cav3.2 или обоими. Селективность может быть определена, например, путем сравнения IC50 соединения при ингибировании одного типа кальциевого канала T–типа с его IC50 при ингибировании других типов кальциевого канала T–типа: если IC50 при ингибировании одного типа каналов T–типа ниже, чем IC50 при ингибировании другого типа кальциевого канала Т–типа, то соединение считается селективным. Отношение IC50, равное 0,1 (или ниже), означает 10–кратную (или более) селективность. Отношение IC50, равное 0,01 (или ниже), означает 100–кратную (или более) селективность. Отношение IC50, равное 0,001 (или ниже), означает 1000–кратную (или более) селективность. В некоторых вариантах осуществления селективность по отношению к Cav3.1, Cav3.2 или Cav3.3 является 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более.In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist selectively targets Cav3.1. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist selectively targets Cav3.2. In some embodiments, the T-type calcium channel antagonist selectively targets Cav3.3. "Selective" as used herein means that a T-type calcium channel antagonist is more effective at antagonizing one T-type calcium channel relative to another type of calcium channel, for example, more effective at antagonizing Cav3.1 than Cav3.2 or with Cav3.3 or both; more effective at antagonizing Cav3.2 compared to Cav3.1 or Cav3.3 or both; more effective at antagonizing Cav3.3 than Cav3.1 or Cav3.2 or both. Selectivity can be determined, for example, by comparing the IC 50 of a compound in inhibiting one type of T-type calcium channel with its IC 50 in inhibiting other types of T-type calcium channel: if the IC 50 in inhibiting one type of T-type channel is lower than the IC 50 when inhibiting another type of T-type calcium channel, the compound is considered selective. An IC 50 ratio of 0.1 (or less) means 10-fold (or more) selectivity. An IC 50 ratio of 0.01 (or less) means 100-fold (or more) selectivity. An IC 50 ratio of 0.001 (or less) means 1000-fold (or more) selectivity. In some embodiments, the selectivity for Cav3.1, Cav3.2, or Cav3.3 is 10-fold or greater, 100-fold or greater, or 1000-fold or greater.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа (например, Cav3.1, Cav3.2 и/или Cav3.3) относительно натриевых каналов, таких как натриевые каналы, имеющие альфа субъединицы Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 или Nav1.9 и/или субъединицы Navβ1, Navβ2, Navβ3, Navβ4. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием натриевых каналов. Селективность может быть определена, например, путем сравнения IC50 соединения при ингибировании кальциевых каналов Т–типа с его IC50 при ингибировании одного или более типов натриевых каналов: если IC50 при ингибировании кальциевых каналов Т–типа ниже, чем IC50 при ингибировании натриевых каналов, соединение считается селективным. Отношение IC50, равное 0,1 (или ниже), означает 10–кратную (или более) селективность. Отношение IC50, равное 0,01 (или ниже), означает 100–кратную (или более) селективность. Отношение IC50, равное 0,001 (или ниже), означает 1000–кратную (или более) селективность. В некоторых вариантах осуществления селективность по отношению к кальциевым каналам Т–типа является 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более.In some embodiments, a T-type calcium channel antagonist selectively targets T-type calcium channels (e.g., Cav3.1, Cav3.2, and/or Cav3.3) relative to sodium channels, such as sodium channels having Nav1.1 alpha subunits. , Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 or Nav1.9 and/or Navβ1, Navβ2, Navβ3, Navβ4 subunits. A T-type calcium channel antagonist may be selective for T-type calcium channels over sodium channel inhibition. Selectivity can be determined, for example, by comparing the IC 50 of a compound in inhibiting T-type calcium channels with its IC 50 in inhibiting one or more types of sodium channels: if the IC 50 in inhibiting T-type calcium channels is lower than the IC 50 in inhibiting sodium channels, the connection is considered selective. An IC 50 ratio of 0.1 (or less) means 10-fold (or more) selectivity. An IC 50 ratio of 0.01 (or less) means 100-fold (or more) selectivity. An IC 50 ratio of 0.001 (or less) means 1000-fold (or more) selectivity. In some embodiments, the selectivity for T-type calcium channels is 10-fold or greater, 100-fold or greater, or 1000-fold or greater.

Эффективность соединения при ингибировании кальциевых каналов Т–типа может меняться в зависимости от состояния кальциевого канала Т–типа, который ингибирует антагонист кальциевых каналов Т–типа. Кальциевые каналы Т–типа могут возникать в разных состояниях в зависимости от потенциала клеточной мембраны. Антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые являются эффективными в описанных в настоящей заявке способах, могут включать антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые блокируют кальциевые каналы Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –60 мВ до примерно –30 мВ, например, предпочтительно при примерно –40 мВ. Мембранный потенциал «в диапазоне от примерно –60 до примерно –30 мВ» может включать мембранные потенциалы в диапазоне от –70 мВ до –20 мВ или в диапазоне от –65 мВ до –25 мВ, а также может охватывать диапазоны мембранного потенциала, такие как от примерно –40 мВ до примерно –30 мВ, от примерно –50 мВ до примерно –30 мВ, от примерно –70 мВ до примерно –30 мВ, от примерно –50 мВ до примерно –40 мВ, от примерно –60 мВ до примерно –40 мВ, примерно –70 мВ до примерно –40 мВ, от примерно –60 мВ до примерно –50 мВ и от примерно –70 до примерно –50 мВ, а также примерно –30 мВ, примерно –40 мВ, примерно –50 мВ и примерно –60 мВ. В некоторых вариантах осуществления антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые являются эффективными в описанных в настоящей заявке способах, могут включать антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые блокируют кальциевые каналы Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –100 мВ до примерно –80 мВ, например, предпочтительно при примерно –90 мВ. Мембранный потенциал «в диапазоне от примерно –100 до примерно –80 мВ» может включать мембранные потенциалы в диапазоне от –110 мВ до –70 мВ или в диапазоне от –105 мВ до –75 мВ, а также может охватывать диапазоны мембранного потенциала, такие как от примерно –100 мВ до примерно –80 мВ, от примерно –90 мВ до примерно –80 мВ и от примерно –100 мВ до примерно –90 мВ, а также примерно –100 мВ, примерно –90 мВ и примерно –80 мВ.The effectiveness of a compound in inhibiting T-type calcium channels may vary depending on the state of the T-type calcium channel that the T-type calcium channel antagonist inhibits. T-type calcium channels can occur in different states depending on the potential of the cell membrane. T-type calcium channel antagonists that are effective in the methods described herein may include T-type calcium channel antagonists that block T-type calcium channels when the membrane potential is in the range of about -60 mV to about -30 mV , for example, preferably at about -40 mV. A membrane potential "in the range of about -60 to about -30 mV" may include membrane potentials in the range of -70 mV to -20 mV or in the range of -65 mV to -25 mV, and may also cover membrane potential ranges such as as from about -40 mV to about -30 mV, from about -50 mV to about -30 mV, from about -70 mV to about -30 mV, from about -50 mV to about -40 mV, from about -60 mV to about -40 mV, about -70 mV to about -40 mV, from about -60 mV to about -50 mV, and from about -70 to about -50 mV, and also about -30 mV, about -40 mV, about -50 mV and approximately -60 mV. In some embodiments, T-type calcium channel antagonists that are effective in the methods described herein may include T-type calcium channel antagonists that block T-type calcium channels when the membrane potential is in the range from about -100 mV to about -80 mV, for example, preferably at about -90 mV. A membrane potential "in the range of about -100 to about -80 mV" may include membrane potentials in the range of -110 mV to -70 mV, or in the range of -105 mV to -75 mV, and may also cover membrane potential ranges such as as about -100 mV to about -80 mV, about -90 mV to about -80 mV, and about -100 mV to about -90 mV, as well as about -100 mV, about -90 mV, and about -80 mV .

Не ограничиваясь какой–либо теорией, предполагается, что антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые являются эффективными в описанных в настоящей заявке способах, могут включать антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые селективно блокируют кальциевые каналы Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –60 мВ до примерно –30 мВ, например при примерно –40 мВ, по сравнению с блокадой кальциевых каналов Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –100 мВ до примерно –80 мВ, например, при примерно –90 мВ.Without wishing to be bound by theory, it is believed that T-type calcium channel antagonists that are effective in the methods described herein may include T-type calcium channel antagonists that selectively block T-type calcium channels when the membrane potential is at range from about -60 mV to about -30 mV, for example at about -40 mV, compared with T-type calcium channel blockade, when the membrane potential is in the range from about -100 mV to about -80 mV, for example, at about -90 mV.

Когда мембранный потенциал составляет примерно –40 мВ эффективный ингибитор канала Т–типа может ингибировать кальциевые каналы Т–типа при значении IC50 для ингибирования кальциевых каналов Т–типа, составляющем примерно 10 мкМ или менее, например, примерно 1 мкМ или менее, примерно 500 нМ или менее, примерно 100 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 5 нМ или менее или примерно 1 нМ или менее. Эффективный антагонист кальциевых каналов Т–типа может селективно ингибировать кальциевые каналы Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –40 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –90 мВ. Например, отношение IC50 антагониста кальциевых каналов Т–типа при ингибировании кальциевых каналов Т–типа, которое является селективным при мембранном потенциале примерно –40 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале примерно –90 мВ, может составлять примерно 1:2 или менее, например, примерно 1:5 или менее, примерно 1:10 или менее, примерно 1:20 или менее, примерно 1:50 или менее, примерно 1:100 или менее, примерно 1:500 или менее, примерно 1:1000 или менее. В некоторых вариантах осуществления селективность ингибирования кальциевых каналов Т–типа при примерно –40 мВ является 2–кратной или более, 5–кратной или более, 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при примерно –90 мВ.When the membrane potential is about -40 mV, an effective T-type channel inhibitor can inhibit T-type calcium channels with an IC 50 value for inhibition of T-type calcium channels of about 10 μM or less, for example, about 1 μM or less, about 500 nM or less, about 100 nM or less, about 50 nM or less, about 10 nM or less, about 5 nM or less, or about 1 nM or less. An effective T-type calcium channel antagonist can selectively inhibit T-type calcium channels at a membrane potential of about -40 mV compared to inhibition of T-type calcium channels at a membrane potential of about -90 mV. For example, the ratio of the IC 50 of a T-type calcium channel antagonist in T-type calcium channel inhibition, which is selective at a membrane potential of about -40 mV, compared to T-type calcium channel inhibition at a membrane potential of about -90 mV, may be about 1:2 or less, e.g., about 1:5 or less, about 1:10 or less, about 1:20 or less, about 1:50 or less, about 1:100 or less, about 1:500 or less, about 1:1000 or less. In some embodiments, the selectivity for inhibition of T-type calcium channels at about -40 mV is 2-fold or greater, 5-fold or greater, 10-fold or greater, 100-fold or greater, or 1000-fold or greater relative to inhibition. T-type calcium channels at about –90 mV.

Когда мембранный потенциал составляет примерно –90 мВ эффективный ингибитор канала Т–типа может ингибировать кальциевые каналы Т–типа при значении IC50 для ингибирования кальциевых каналов Т–типа, составляющем примерно 10 мкМ или менее, например, примерно 1 мкМ или менее, примерно 500 нМ или менее, примерно 100 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 5 нМ или менее или примерно 1 нМ или менее. Эффективный антагонист кальциевых каналов Т–типа может селективно ингибировать кальциевые каналы Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –90 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –40 мВ. Например, отношение IC50 антагониста кальциевых каналов Т–типа при ингибировании кальциевых каналов Т–типа, которое является селективным при мембранном потенциале примерно –90 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале примерно –40 мВ, может составлять примерно 1:2 или менее, например, примерно 1:5 или менее, примерно 1:10 или менее, примерно 1:20 или менее, примерно 1:50 или менее, примерно 1:100 или менее, примерно 1:500 или менее, примерно 1:1000 или менее. В некоторых вариантах осуществления селективность ингибирования кальциевых каналов Т–типа при примерно –90 мВ является 2–кратной или более, 5–кратной или более, 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при примерно –40 мВ.When the membrane potential is about -90 mV, an effective T-type channel inhibitor can inhibit T-type calcium channels with an IC 50 value for inhibition of T-type calcium channels of about 10 μM or less, for example, about 1 μM or less, about 500 nM or less, about 100 nM or less, about 50 nM or less, about 10 nM or less, about 5 nM or less, or about 1 nM or less. An effective T-type calcium channel antagonist can selectively inhibit T-type calcium channels at a membrane potential of approximately -90 mV compared to inhibition of T-type calcium channels at a membrane potential of approximately -40 mV. For example, the ratio of the IC 50 of a T-type calcium channel antagonist in T-type calcium channel inhibition, which is selective at a membrane potential of about -90 mV, compared to T-type calcium channel inhibition at a membrane potential of about -40 mV, may be about 1:2 or less, e.g., about 1:5 or less, about 1:10 or less, about 1:20 or less, about 1:50 or less, about 1:100 or less, about 1:500 or less, about 1:1000 or less. In some embodiments, the selectivity of T-type calcium channel inhibition at about -90 mV is 2-fold or greater, 5-fold or greater, 10-fold or greater, 100-fold or greater, or 1000-fold or greater relative to inhibition. T-type calcium channels at approximately –40 mV.

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделенными. В некоторых вариантах осуществления соединения, представленные в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли, по существу являются выделенными. «По существу выделенный» означает, что соединение по меньшей мере частично или практически полностью отделено от среды, в которой оно было образовано или обнаружено. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную представленными в настоящем описании соединениями. «По существу выделенное» может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97%, или по меньшей мере примерно 99% по массе соединений, представленных в настоящем описании, или их солей. Способы выделения соединений и их солей являются обычными способами данной области.All compounds and their pharmaceutically acceptable salts may be present with other substances such as water and solvents (eg hydrates and solvates) or may be isolated. In some embodiments, the compounds provided herein, or their pharmaceutically acceptable salts, are essentially isolated. "Substantially isolated" means that the compound is at least partially or substantially completely separated from the environment in which it was formed or found. A partial separation may include, for example, a composition enriched with the compounds provided herein. "Substantially isolated" may include compositions containing at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95 %, at least about 97%, or at least about 99% by weight of the compounds presented in the present description, or their salts. Methods for isolating compounds and their salts are conventional methods in the art.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем преобразования существующего кислотного или основного фрагмента в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящей заявке включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящей заявке могут быть синтезированы обычными химическими способами из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух веществ; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Способы получения солевых форм описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley–VCH, 2002.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" refers to derivatives of the disclosed compounds in which the parent compound is modified by converting an existing acid or base moiety to its salt form. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, without limitation, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acid residues such as carboxylic acids; etc. Pharmaceutically acceptable salts according to the present application include conventional non-toxic salts of the parent compound, formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. Pharmaceutically acceptable salts according to the present application can be synthesized by conventional chemical methods from the original connection, which contains a basic or acidic fragment. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acidic or basic forms of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable base or acid in water or in an organic solvent or a mixture of the two; in general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, alcohols (eg methanol, ethanol, isopropanol or butanol) or acetonitrile are preferred. Lists of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Methods for preparing salt forms are described, for example, in the Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002.

IV. Виды комбинированной терапииIV. Types of combination therapy

Для лечения для улучшения памяти и/или когнитивной функции соединения, представленные в настоящем описании, можно использовать в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают, без ограничения, антагонисты кальциевых каналов (включая антагонисты кальциевых каналов L–типа и Т–типа). Комбинация лекарственных веществ может быть более безопасной или более эффективной, чем прием одного лекарственного вещества. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более другими лекарственными веществами, которые обеспечивают лечение, профилактику, контроль, улучшение или уменьшение риска развития побочных эффектов или токсичности соединений по изобретению. Такие другие лекарственные вещества могут вводиться путем и в количестве, в которых они обычно используются, одновременно или последовательно с соединениями по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, которые, помимо ингибитора кальциевых каналов Т–типа, содержат один или более других активных ингредиентов. Комбинации можно вводить как часть комбинированного продукта в виде единичной дозированной формы или в виде набора или протокола лечения, согласно которому одно или более дополнительных лекарственных веществ вводят в виде отдельных дозированных форм как часть терапевтического режима.For treatment to improve memory and/or cognitive function, the compounds provided herein may be used in combination with one or more additional therapeutic agents. Examples of additional therapeutic agents include, without limitation, calcium channel antagonists (including L-type and T-type calcium channel antagonists). A combination of drugs may be safer or more effective than taking a single drug. In addition, the compounds of the invention may be used in combination with one or more other medicinal substances that provide treatment, prevention, control, amelioration, or reduction in the risk of side effects or toxicity of the compounds of the invention. Such other medicinal substances may be administered in the manner and in the amount in which they are usually used, simultaneously or sequentially with the compounds of the present invention. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include compositions which, in addition to the T-type calcium channel inhibitor, contain one or more other active ingredients. Combinations can be administered as part of a combined product in a single dosage form or as a treatment kit or protocol in which one or more additional drugs are administered as separate dosage forms as part of a therapeutic regimen.

В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом кальциевых каналов Т–типа может осуществляться в отсутствие дополнительных терапевтических агентов, полезных для улучшения когнитивной функции и/или памяти. В некоторых вариантах осуществления лечение может осуществляться с помощью одного антагониста кальциевых каналов Т–типа. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом кальциевых каналов Т–типа может проводиться в отсутствие дополнительного терапевтического агента, используемого для лечения заболевания или состояния, в отношении которого проводится лечение.In some embodiments, treatment with a T-type calcium channel antagonist may be carried out in the absence of additional therapeutic agents useful in improving cognitive function and/or memory. In some embodiments, treatment may be with a single T-type calcium channel antagonist. In some embodiments, treatment with a T-type calcium channel antagonist may be carried out in the absence of an additional therapeutic agent used to treat the disease or condition being treated.

Примеры антагонистов кальциевых каналов включают, без ограничения, антагонисты кальциевых каналов Т–типа, описанные в настоящей заявке, и антагонисты кальциевых каналов L–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов выбирают из антагониста кальциевых каналов Т–типа, представленного в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов является антагонистом кальциевых каналов L–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов является антагонистом кальциевых каналов Т–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой антагонист кальциевых каналов Т–типа, выбранный из группы, состоящей из мибефрадила, МК–5395, МК–6526, МК–8998 и Z944. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой антагонист кальциевых каналов Т–типа и антагонист кальциевых каналов L–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой антагонист кальциевых каналов Т–типа или антагонист кальциевых каналов L–типа, выбранный из группы, состоящей из ACT–28077, мибефрадила и TTL–1177. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой мибефрадил.Examples of calcium channel antagonists include, without limitation, the T-type calcium channel antagonists described herein and the L-type calcium channel antagonists. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is selected from the T-type calcium channel antagonist described herein. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is an L-type calcium channel antagonist. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is a T-type calcium channel antagonist. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is a T-type calcium channel antagonist selected from the group consisting of mibefradil, MK-5395, MK-6526, MK-8998, and Z944. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is a T-type calcium channel antagonist and an L-type calcium channel antagonist. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is a T-type calcium channel antagonist or an L-type calcium channel antagonist selected from the group consisting of ACT-28077, mibefradil, and TTL-1177. In some embodiments, the additional calcium channel antagonist is mibefradil.

Для лечения болезни Альцгеймера, легкого когнитивного нарушения или родственного состояния ингибитор кальциевых каналов Т–типа может применяться в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как донепезил и ривастигмин, антагонистом NMDA, таким как мемантин, модулятором мускариновых рецепторов, модулятором AMPA–рецептора, модулятором рецептора mGluR3, модулятором никотинового рецептора альфа–7 и/или альфа–4 бета–2, модулятором рецептора 5–HT6 или 5–HT4, модулятором фосфодиэстеразы (PDE), антагонистом рецептора альфа–2c, терапией на основе деацетилазы гистонов или антиоксидантной терапией. For the treatment of Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, or a related condition, a T-type calcium channel inhibitor may be used in combination with acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil and rivastigmine, an NMDA antagonist such as memantine, a muscarinic receptor modulator, an AMPA receptor modulator, a mGluR3 receptor modulator , alpha-7 and/or alpha-4 beta-2 nicotinic receptor modulator, 5-HT6 or 5-HT4 receptor modulator, phosphodiesterase (PDE) modulator, alpha-2c receptor antagonist, histone deacetylase therapy or antioxidant therapy.

Ингибитор кальциевых каналов Т–типа может применяться в комбинации с терапией, которая может изменять или модифицировать течение заболевания, включая бета–амилоид–модулирующую терапию, такую как ингибиторы BACE1, модуляторы гамма–секретазы, модуляторы tau и/или фосфора–tau, и биологическими методами лечения, которые модулируют бляшки, ассоциированные с неврологическими расстройствами, включая антитела, РНКи, микроРНК и клеточную терапию.A T-type calcium channel inhibitor may be used in combination with therapies that may alter or modify the course of the disease, including beta-amyloid-modulating therapies such as BACE1 inhibitors, gamma-secretase modulators, tau and/or phosphorus-tau modulators, and biological therapies that modulate plaques associated with neurological disorders, including antibodies, RNAi, microRNAs, and cell therapy.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения когнитивного расстройства и/или состояния, характеризующегося нейродегенерацией, такой как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона), ингибитор кальциевых каналов Т–типа можно применять в комбинации, например, с донепезилом, такрином, ривастигмином, мемантином (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®), арицептом, физостигмином, никотином, ареколином, гуперзином альфа, селегилином, Rilutek® (рилузолом), леводопой с карбидопой (SINEMET® или SINEMET®), леводопой с бенсеразидом (PROLOPA® или MADOPAR®), энтакапоном (COMTAN® или TASMAR®), агонистами дофамина (такими как прамипрексол (MIRAPEX®), ропинирол (REQUIP®), бромокриптин (PARLODEL®) и перголид (PERMAX®)), амантадином (SYMMETREL®), бензтропином (COGENTIN®), тригексифенидилом (ARTANE®), депренилом (ELDEPRYL®) и т.п.In some embodiments (e.g., for the treatment of a cognitive disorder and/or a condition characterized by neurodegeneration, such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease), a T-type calcium channel inhibitor can be used in combination with, e.g., donepezil, tacrine, rivastigmine, memantine ( AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®), aricept, physostigmine, nicotine, arecoline, huperzine alfa, selegiline, Rilutek® (riluzole), levodopa with carbidopa (SINEMET® or SINEMET®), levodopa with benserazide ( PROLOPA® or MADOPAR®), entacapone (COMTAN® or TASMAR®), dopamine agonists (such as pramiprexol (MIRAPEX®), ropinirole (REQUIP®), bromocriptine (PARLODEL®), and pergolide (PERMAX®)), amantadine (SYMMETREL®) ), benztropine (COGENTIN®), trihexyphenidyl (ARTANE®), deprenyl (ELDEPRYL®), etc.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения шизофрении, биполярного расстройства и т.п.) нейрофармацевтический препарат может представлять собой антипсихотическое лекарственное средство. Примеры антипсихотических лекарственных средств включают, без ограничения, бутирофенон (например, галоперидол (HALDOL®) и дроперидол (DROLEPTAN®)); фенотиазин (например, хлорпромазин (THORAZINE®), флуфеназин (PROLIXIN®), перфеназин (TRILAFON®), прохлорперазин (COMPAZINE®), тиоридазин (MELLARIL®), трифторперазин (STELAZINE®), мезоридазин, промазин, трифлупромазин (VESPRIN®), левомепромазин (NOZINAN®) и прометазин (PHENERGAN®)); тиоксантен (например, хлорпротиксен (CLOXAN®, TARACTAN®, TRUXAL®), клопентиксол (SORDINAL®), флупентиксол (DEPIXOL®, FLUANXOL®), тиотиксен (NAVANE®) и зуклопентиксол (CLOPIXOL®, ACUPHASE®)); клозапин (CLOZARIL®); оланзапин (ZYPREXA®); рисперидон (RISPERDAL®, RISPERDAL CONSTA®); кветиапин (SEROQUEL®); зипрасидон (GEODON®); амисульприд (SOLIAN®); азенапин (SAPHRIS®); палиперидон (INVEGA®); илоперидон (FANAPT®); зотепин (NIPOLEPT®, LOSIZOPILON®, LODOPIN®, SETOUS®); сертиндол (SERDOLECT®); арипипразол (ABILIFY®); частичные агонисты дофамина (BIFEPRUNOX®, NORCLOZAPINE® (ACP–104)); ламотриджин (LAMICTAL®); мемантин (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®); тетрабеназин (NITOMAN®, XENAZINE®); каннабидиол; LY2140023 и т.п.In some embodiments (eg, for the treatment of schizophrenia, bipolar disorder, and the like), the neuropharmaceutical may be an antipsychotic drug. Examples of antipsychotic drugs include, without limitation, butyrophenone (eg, haloperidol (HALDOL®) and droperidol (DROLEPTAN®)); phenothiazine (eg, chlorpromazine (THORAZINE®), fluphenazine (PROLIXIN®), perphenazine (TRILAFON®), prochlorperazine (COMPAZINE®), thioridazine (MELLARIL®), trifluoroperazine (STELAZINE®), mesoridazine, promazine, triflupromazine (VESPRIN®), levomepromazine (NOZINAN®) and promethazine (PHENERGAN®)); thioxanthene (eg chlorprothixene (CLOXAN®, TARACTAN®, TRUXAL®), clopenthixol (SORDINAL®), flupenthixol (DEPIXOL®, FLUANXOL®), thiothixene (NAVANE®) and zuclopenthixol (CLOPIXOL®, ACUPHASE®)); clozapine (CLOZARIL®); olanzapine (ZYPREXA®); risperidone (RISPERDAL®, RISPERDAL CONSTA®); quetiapine (SEROQUEL®); ziprasidone (GEODON®); amisulpride (SOLIAN®); asenapine (SAPHRIS®); paliperidone (INVEGA®); iloperidone (FANAPT®); zotepine (NIPOLEPT®, LOSIZOPILON®, LODOPIN®, SETOUS®); sertindole (SERDOLECT®); aripiprazole (ABILIFY®); dopamine partial agonists (BIFEPRUNOX®, NORCLOZAPINE® (ACP-104)); lamotrigine (LAMICTAL®); memantine (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®); tetrabenazine (NITOMAN®, XENAZINE®); cannabidiol; LY2140023 etc.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения депрессии, панического расстройства, социальной фобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD) и т.п.) ингибитор кальциевых каналов Т–типа можно использовать в комбинации с антидепрессантом и/или стабилизатором настроения. Примеры антидепрессантов включают, без ограничения, трициклический антидепрессант (например, IMIPRAMINE® и его варианты); селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) (например, флуоксетин (PROZAC®), пароксетин (PAXIL®, SEROXAT®), эсциталопрам (LEXAPRO®, ESIPRAM®), циталопрам (CELEXA®), сертралин (ZOLOFT®) и флувоксамин ( LUVOX®)); ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRT) (например, венлафаксин (EFFEXOR®)); милнаципрам и дулоксетин (CYMBALTA®); норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (NASSA) (например, миртазапин (AVANZA®, ZISPIN®, REMERON®) и миансерин); ингибитор обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI) (например, ребоксетин (EDRONAX®)); ингибитор обратного захвата норэпинефрина–дофамина (например, бупропион (WELLBUTRIN®, ZYBAN®)); амитриптилин; нортриптилин; протриптилин; дезипрамин; тримипрамин; амоксапин; бупропион; бупропион SR; S–циталопрам; кломипрамин; доксепин; изокарбоксазид; велафаксин XR; транилципромин; тразодон; нефазодон; фенелзин; ламатрогин; литий; топирамат; габапентин; карбамазепин; оксакарбазепин; вальпроат; мапротилин; миртазапин; брофаромин; гепирон; моклобемид; изониазид; ипрониазид и т.п. In some embodiments (eg, for the treatment of depression, panic disorder, social phobia, generalized anxiety disorder (GAD), etc.), a T-type calcium channel inhibitor may be used in combination with an antidepressant and/or a mood stabilizer. Examples of antidepressants include, without limitation, a tricyclic antidepressant (eg, IMIPRAMINE® and variants thereof); selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) (eg, fluoxetine (PROZAC®), paroxetine (PAXIL®, SEROXAT®), escitalopram (LEXAPRO®, ESIPRAM®), citalopram (CELEXA®), sertraline (ZOLOFT®), and fluvoxamine (LUVOX ®)); a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRT) (eg venlafaxine (EFFEXOR®)); milnacipram and duloxetine (CYMBALTA®); noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NASSA) (eg mirtazapine (AVANZA®, ZISPIN®, REMERON®) and mianserin); a norepinephrine (norepinephrine) reuptake inhibitor (NRI) (eg, reboxetine (EDRONAX®)); a norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (eg, bupropion (WELLBUTRIN®, ZYBAN®)); amitriptyline; nortriptyline; protriptyline; desipramine; trimipramine; amoxapine; bupropion; bupropion SR; S-citalopram; clomipramine; doxepin; isocarboxazid; velafaxin XR; tranylcypromine; trazodone; nefazodon; phenelzine; lamatrogin; lithium; topiramate; gabapentin; carbamazepine; oxacarbazepine; valproate; maprotiline; mirtazapine; brofaromine; gepirone; moclobemide; isoniazid; iproniazid, etc.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения ADD или ADHD) ингибитор кальциевых каналов T–типа можно применять в комбинации с лекарственным средством для лечения СДВГ, таким как статин, амфетамин, модафинил, дезоксин, метамфетамин, кокаин, ареколин, дексметилфенидат (Фокалин, Фокалин XR), декстроамфетамин (Декседрин, Декседрин Spansules, Декстроамфетамин ER, Декстростат), метилфенидат (Концерта, Дейтрана, Метадат CD, Метадат ER, Метилин, Метилин ER, Риталин, Риталин–LA, Риталин–SR), лисдексамфетамина димезилат (Виванс), смешанные соли амфетамина (Аддералл, Аддералл XR), атомоксетин (Страттера), клонидина гидрохлорид (Катапрес), гидрохлорид гуанфацина (Тенекс), ареколин или пемолин.In some embodiments (for example, for the treatment of ADD or ADHD), a T-type calcium channel inhibitor may be used in combination with an ADHD drug such as a statin, amphetamine, modafinil, deoxin, methamphetamine, cocaine, arecoline, dexmethylphenidate (Focalin, Focalin XR), dextroamphetamine (Dexedrine, Dexedrine Spansules, Dextroamphetamine ER, Dextrostat), methylphenidate (Concerta, Deutran, Metadate CD, Metadate ER, Metilin, Metilin ER, Ritalin, Ritalin-LA, Ritalin-SR), lisdexamfetamine dimesylate (Vyvans) , amphetamine mixed salts (Adderall, Adderall XR), atomoxetine (Strattera), clonidine hydrochloride (Catapres), guanfacine hydrochloride (Tenex), arecoline, or pemoline.

В некоторых вариантах осуществления терапия может предоставляться в виде монотерапии. В некоторых вариантах осуществления терапия может предоставляться в отсутствие дополнительной противоэпилептической терапии. Терапия может предоставляться в отсутствие каких–либо дополнительных агентов, описанных в этом разделе. Например, терапия может осуществляться в отсутствие дополнительной агентов.In some embodiments, the therapy may be provided as monotherapy. In some embodiments, therapy may be provided in the absence of additional antiepileptic therapy. Therapy may be provided in the absence of any of the additional agents described in this section. For example, therapy may be carried out in the absence of additional agents.

Один или более дополнительных терапевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно, используя один и тот же или разные графики введения, которые обычно определяются конкретной используемой комбинацией и решением врача, назначающего лечение.One or more additional therapeutic agents can be administered to the patient simultaneously or sequentially using the same or different administration schedules, which are usually determined by the particular combination used and the judgment of the prescribing physician.

V. Фармацевтические композицииV. Pharmaceutical compositions

Ингибиторы кальциевых каналов Т–типа, используемые в описанных в настоящей заявке способах, можно вводить в форме фармацевтических композиций. Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибитору кальциевых каналов Т–типа и, по меньшей мере, одному фармацевтически приемлемому носителю для применения в заявленных способах лечения или для производства лекарственного средства для лечения состояний, описанных в настоящей заявке. Эти композиции могут быть получены способом, известным в области фармацевтики, и могут вводиться различными путями. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмологическое и нанесение на слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в том числе с помощью небулайзера; интратрахеально или интраназально), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное внутримышечное введение или инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например, интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может быть в виде однократной болюсной дозы или может быть выполнено, например, с помощью перфузионного насоса непрерывного действия. Фармацевтические композиции и составы для местного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и тому подобное могут быть необходимыми или желательными.The T-type calcium channel inhibitors used in the methods described herein can be administered in the form of pharmaceutical compositions. Thus, the present invention relates to a T-type calcium channel inhibitor and at least one pharmaceutically acceptable carrier for use in the claimed methods of treatment or for the manufacture of a medicament for the treatment of the conditions described in this application. These compositions may be prepared in a manner known in the pharmaceutical art and may be administered in a variety of ways. Administration may be topical (including transdermal, epidermal, ophthalmic, and mucosal applications, including intranasal, vaginal, and rectal delivery), pulmonary (eg, by inhalation or insufflation of powders or aerosols, including by nebulizer; intratracheal or intranasal), oral or parenteral. Parenteral administration includes intravenous, intra-arterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular administration or injection or infusion; or intracranial, eg, intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration may be in the form of a single bolus dose or may be performed, for example, using a continuous infusion pump. Pharmaceutical compositions and topical formulations may include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oil bases, thickeners, and the like may be necessary or desirable.

В настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента ингибитор кальциевых каналов Т–типа (который может быть в форме фармацевтически приемлемой соли) в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями). В некоторых вариантах осуществления композиция подходит для местного применения. При изготовлении композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как несущая среда, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.The present application provides pharmaceutical compositions that contain as an active ingredient a T-type calcium channel inhibitor (which may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt) in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers (fillers). In some embodiments, the implementation of the composition is suitable for topical application. In preparing the compositions of the invention, the active ingredient is usually mixed with a vehicle, diluted with a vehicle, or placed in such a carrier in the form of, for example, a capsule, sachet, paper, or other container. If the excipient serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid material which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the compositions may be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), ointments containing, for example, up to 10 wt.% active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injections and sterile packaged powders.

При приготовлении композиции ингибитор кальциевых каналов Т–типа может быть размолот перед объединением с другими ингредиентами для получения соответствующего размера частиц. Если активное соединение является практически нерастворимым, его можно размолоть до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является практически нерастворимым, размер частиц можно регулировать путем измельчения для получения по существу равномерного распределения в составе, например, до примерно 40 меш.In formulating the composition, the T-type calcium channel inhibitor may be milled prior to being combined with the other ingredients to obtain the appropriate particle size. If the active compound is substantially insoluble, it can be ground to a particle size of less than 200 mesh. If the active compound is substantially insoluble, the particle size can be controlled by grinding to obtain a substantially uniform distribution in the composition, for example up to about 40 mesh.

Соединения по изобретению могут быть измельчены с помощью известных процедур измельчения, таких как влажный размол, для получения частиц подходящего размера для формирования таблеток и других типов композиций. Мелкодисперсные (наночастицы) препараты соединений по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области.The compounds of the invention may be milled using known milling procedures, such as wet milling, to obtain particles of a suitable size for forming tablets and other types of formulations. Finely dispersed (nanoparticles) preparations of the compounds of the invention can be obtained by methods known in this field.

Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил– и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, and methylcellulose. The formulations may further include lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; sweeteners; and flavorings.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит силицированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC) и по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления силицированная микрокристаллическая целлюлоза содержит примерно 98% микрокристаллической целлюлозы и примерно 2% диоксида кремния, мас./мас.In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical composition contains siliconized microcrystalline cellulose (SMCC) and at least one compound described in this application, or its pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, the siliconized microcrystalline cellulose contains about 98% microcrystalline cellulose and about 2% silica, w/w.

В некоторых вариантах осуществления для получения композиции используют процесс влажной грануляции. В некоторых вариантах осуществления для получения композиции используют процесс сухой грануляции.In some embodiments, a wet granulation process is used to prepare the composition. In some embodiments, a dry granulation process is used to prepare the composition.

Композиции могут быть приготовлены в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), чаще от примерно 100 мг до примерно 500 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит примерно 10 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит примерно 50 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит примерно 25 мг активного ингредиента. Термин «единичные дозированные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с подходящим фармацевтическим наполнителем.The compositions may be formulated in unit dosage form, with each dose containing from about 5 to about 1000 mg (1 g), more typically from about 100 mg to about 500 mg, of the active ingredient. In some embodiments, each dose contains about 10 mg of the active ingredient. In some embodiments, each dose contains about 50 mg of the active ingredient. In some embodiments, each dose contains about 25 mg of the active ingredient. The term "unit dosage forms" refers to physically discrete units suitable as unit doses for humans and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with a suitable pharmaceutical excipient.

Компоненты, используемые для приготовления фармацевтических композиций, имеют высокую степень чистоты и практически не содержат потенциально вредных примесей (например, по меньшей мере соответствуют национальной системе качества пищевых продуктов, как правило, соответствуют по меньшей мере аналитической степени чистоты и, чаще всего, соответствуют по меньшей мере фармацевтическим стандартам). В частности, для потребления человеком композицию предпочтительно изготавливают или получают в виде составов в соответствии со стандартами надлежащей практики организации производства, определенными в применимых нормативных актах Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Например, подходящие составы могут быть стерильными и/или практически изотоническими и/или полностью соответствовать всем правилам надлежащей практики организации производства, установленным Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов.Components used in the preparation of pharmaceutical compositions are of high purity and substantially free of potentially harmful impurities (e.g., at least meet the National Food Grade System, generally at least analytical grade, and most often at least to pharmaceutical standards). In particular, for human consumption, the composition is preferably manufactured or formulated in accordance with good manufacturing practice standards as defined in applicable US Food and Drug Administration regulations. For example, suitable formulations may be sterile and/or substantially isotonic and/or fully comply with all good manufacturing practices established by the US Food and Drug Administration.

Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в терапевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого соединения обычно определяет врач в соответствии с соответствующими обстоятельствами, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.The active compound may be effective over a wide dosage range and is usually administered in a therapeutically effective amount. However, it should be understood that the amount of the compound actually administered will generally be determined by the physician in accordance with the relevant circumstances, including the condition to be treated, the chosen route of administration, the actual compound administered, the age, weight and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms, and the like.

Терапевтическая доза соединения по настоящему изобретению может меняться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого назначено лечение, от способа введения соединения, состояния здоровья и состояния пациента и от оценки лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может меняться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза может зависеть от таких переменных как: тяжесть заболевания, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав наполнителя и путь введения. Эффективные дозы могут быть получены экстраполяцией кривых доза–ответ, полученных из тест–систем in vitro или на моделях животных. Эффективные дозы для человека могут составлять, например, примерно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг или 1000 мг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.The therapeutic dose of a compound of the present invention may vary depending on, for example, the particular application for which the treatment is intended, the route of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the attending physician. The proportion or concentration of a compound of the invention in a pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors, including dose, chemical characteristics (eg, hydrophobicity), and route of administration. For example, the compounds of the invention may be provided in an aqueous physiological buffer solution containing from about 0.1 to about 10% w/v. compounds for parenteral administration. Some typical dosage ranges are from about 1 μg/kg to 1 g/kg of body weight per day. In some embodiments, the dosage range is from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg of body weight per day. The dose may depend on such variables as: the severity of the disease, the general health of the individual patient, the relative biological effectiveness of the selected compound, the composition of the excipient and the route of administration. Effective doses can be obtained by extrapolation of dose-response curves obtained from in vitro test systems or animal models. Effective doses in humans may be, for example, about 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg or 1000 mg. Doses may be administered, for example, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой мибефрадил, он может вводиться в дозе, например, примерно 0,1 мг, 0,3 мг, 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг или 30 мг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.In some embodiments, when the T-type calcium channel antagonist is mibefradil, it may be administered at a dose of, for example, about 0.1 mg, 0.3 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, or 30 mg. Doses may be administered, for example, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой MK–5395, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.In some embodiments, when the T-type calcium channel antagonist is MK-5395, it may be administered at a dose of, for example, about 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg or 100 mg/kg. Doses may be administered, for example, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой MK–6526, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.In some embodiments, when the T-type calcium channel antagonist is MK-6526, it may be administered at a dose of, for example, about 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg or 100 mg/kg. Doses may be administered, for example, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой MK–8998, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.In some embodiments, when the T-type calcium channel antagonist is MK-8998, it may be administered at a dose of, for example, about 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg or 100 mg/kg. Doses may be administered, for example, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой Z944, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.In some embodiments, when the T-type calcium channel antagonist is Z944, it may be administered at a dose of, for example, about 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg. kg, 30 mg/kg or 100 mg/kg. Doses may be administered, for example, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем с образованием до придания окончательной формы твердой композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Когда эти композиции до придания окончательной формы указаны как гомогенные, активный ингредиент обычно равномерно распределен в объеме всей композиции, так что композицию можно легко разделить на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композиции до придания окончательной формы делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие, например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.For the preparation of solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid composition containing a homogeneous mixture of a compound of the present invention to finalize. When these compositions are stated to be homogeneous prior to finalization, the active ingredient is generally uniformly distributed throughout the composition so that the composition can be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid composition is then subdivided into unit dosage forms of the type described above, containing, for example, from about 0.1 mg to about 1000 mg of the active ingredient of the present invention, to final form.

Жидкие формы, в которые могут быть введены соединения и композиции по настоящему изобретению для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические несущие среды.Liquid forms into which the compounds and compositions of the present invention may be administered for oral or injectable administration include aqueous solutions, suitable flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, or peanut butter; and elixirs and similar pharmaceutical carrier media.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или назальным способом через дыхательные пути для получения локального или системного эффекта. Композиции можно распылять с помощью инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство можно прикрепить к лицевой маске, палатке или дыхательному аппарату, обеспечивающему периодическое положительное давление. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка могут вводиться перорально или назально из устройств, которые доставляют состав соответствующим образом.Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents or mixtures thereof, and powders. Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. In some embodiments, the compositions are administered orally or nasally through the respiratory tract to produce a local or systemic effect. The compositions can be sprayed with inert gases. The nebulized solutions can be inhaled directly from the nebulizing device, or the nebulizing device can be attached to a face mask, tent, or breathing apparatus providing intermittent positive pressure. Solution, suspension or powder compositions may be administered orally or nasally from devices that deliver the composition in an appropriate manner.

Составы для топического применения могут содержать один или более носителей. В некоторых вариантах осуществления мази могут содержать воду и один или более гидрофобных носителей, выбранных, например, из жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина и т.п. Композиции носителя для кремов могут быть на основе воды в сочетании с глицерином и одним или более другими компонентами, например, глицеринмоностеаратом, ПЭГ–глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть приготовлены с использованием изопропилового спирта и воды, которые подходящим образом объединены с другими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. В некоторых вариантах осуществления составы для топического применения содержат по меньшей мере примерно 0,1, по меньшей мере примерно 0,25, по меньшей мере примерно 0,5, по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2 или по меньшей мере примерно 5 мас.% соединения по изобретению.Compositions for topical use may contain one or more carriers. In some embodiments, the ointments may contain water and one or more hydrophobic carriers selected from, for example, liquid paraffin, polyoxyethylene alkyl ether, propylene glycol, white petrolatum, and the like. Carrier compositions for creams may be based on water in combination with glycerol and one or more other components, for example, glycerol monostearate, PEG-glycerol monostearate and cetyl stearyl alcohol. Gels can be prepared using isopropyl alcohol and water, which are suitably combined with other ingredients such as, for example, glycerol, hydroxyethyl cellulose, and the like. In some embodiments, topical formulations contain at least about 0.1, at least about 0.25, at least about 0.5, at least about 1, at least about 2, or at least about 5 wt.% compounds according to the invention.

Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет меняться в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как для профилактики или терапии, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтическом применении композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для устранения или по меньшей мере частичного ослабления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния заболевания, подвергаемого лечению, а также от оценки лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.п.The amount of a compound or composition administered to a patient will vary depending on what is being administered, the purpose of administration such as prophylaxis or therapy, the condition of the patient, the route of administration, and the like. In therapeutic use, the compositions may be administered to a patient already suffering from a disease in an amount sufficient to eliminate or at least partially alleviate the symptoms of the disease and its complications. Effective doses will depend on the condition of the disease being treated, as well as the judgment of the attending physician, depending on such factors as the severity of the disease, the age, weight and general condition of the patient, and the like.

Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме описанных выше фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для использования в предоставленном виде или могут быть лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. Величина рН сложных препаратов обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Понятно, что применение некоторых из вышеупомянутых наполнителей, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.The compositions administered to the patient may be in the form of the pharmaceutical compositions described above. These compositions may be sterilized by conventional sterilization techniques or may be sterile filtered. Aqueous solutions may be packaged for use as provided, or may be lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous vehicle prior to administration. The pH of complex formulations is typically 3 to 11, more preferably 5 to 9, and most preferably 7 to 8. It is understood that the use of some of the aforementioned excipients, carriers, or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.

Терапевтическая доза антагониста кальциевого канала Т–типа, используемого в описанных в настоящей заявке способах, может меняться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого назначено лечение, от способа введения соединения, здоровья и состояния пациента и от оценки лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может меняться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, антагонисты кальциевого канала Т–типа могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% мас./об. Соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза может зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав наполнителя и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполяцией кривых доза–ответ, полученных из модельных тест–систем in vitro или in vivo.The therapeutic dose of the T-type calcium channel antagonist used in the methods described herein may vary depending on, for example, the particular application for which the treatment is intended, the route of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the attending physician. The proportion or concentration of a compound of the invention in a pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors, including dose, chemical characteristics (eg, hydrophobicity), and route of administration. For example, T-type calcium channel antagonists may be provided in an aqueous physiological buffer solution containing from about 0.1 to about 10% w/v. Compounds for parenteral administration. Some typical dosage ranges are from about 1 μg/kg to about 1 g/kg of body weight per day. In some embodiments, the dosage range is from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg of body weight per day. The dosage may depend on variables such as the type and extent of progression of the disease or disorder, the general health of the individual patient, the relative bioavailability of the compound chosen, the composition of the excipient, and the route of administration. Effective doses may be an extrapolation of dose-response curves obtained from in vitro or in vivo model test systems.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Изобретение также описано в приведенном ниже примере, который не ограничивает объем изобретения, определенный в формуле изобретения.The invention is also described in the following example, which does not limit the scope of the invention as defined in the claims.

Пример 1. Влияние ингибитора кальциевых каналов T–типа (MK–8998) на дефицит LTP у мышей с дефицитом когнитивных способностейExample 1 Effect of T-type Calcium Channel Inhibitor (MK-8998) on LTP Deficiency in Cognitively Deficient Mice

Во всех экспериментах по изучению поведения и электрофизиологии самок мышей Ube3am–/p+KO (т.е. AS мышей) скрещивали с самцами дикого типа для получения гетерозиготных AS мышей и однопометных контрольных гибридов первого поколения 129S2–C57BL/6. AS мыши имеют дефицит когнитивных способностей, в том числе дефицит долговременной потенциации (LTP).In all behavioral and electrophysiology experiments, female Ube3am–/p+KO mice (i.e., AS mice) were bred with wild-type males to produce heterozygous AS mice and first generation littermate control hybrids 129S2–C57BL/6. AS mice have cognitive deficits, including long-term potentiation (LTP) deficits.

Протокол LTPProtocol

Контрольным мышам («wt») вводили носитель, тогда как AS мыши получали носитель или MK–8998 («CX») в дозе 30 мг/кг или 60 мг/кг, вводимой перорально два раза в сутки утром и днем. Дозы вводили в течение одной недели перед тестированием, затем в течение 5 недель выполняли поведенческие тесты на животных. Control mice ("wt") were treated with vehicle, while AS mice received vehicle or MK-8998 ("CX") at a dose of 30 mg/kg or 60 mg/kg, administered orally twice a day in the morning and afternoon. Doses were administered for one week prior to testing, followed by 5 weeks of animal behavioral testing.

После поведенческих тестов животные продолжали получать лечение до момента их умерщвления через час после последнего введения лекарственного вещества. После умерщвления животных с помощью вибратома готовили сагиттальные срезы (400 мкм), которые погружали в ледяную искусственную ЦСЖ (ACSF), и иссекали гиппокампы. Эти сагиттальные срезы гиппокампа выдерживали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1,5 ч для восстановления перед началом проведения экспериментов. Затем их помещали в записывающую камеру погружного типа, на которую непрерывно подавали ACSF, уравновешенную 95% O2 и 5% CO2, со скоростью 2 мл/мин при 31°C. ACSF содержала следующие компоненты (в мМ): 120 NaCl, 3,5 KCl, 2,5 CaCl2, 1,3 MgSO4, 1,25 NaH2PO4, 26 NaHCO3 и 10 D–глюкозы. Регистрацию полевого возбуждающего постсинаптического потенциала (EPSP) (fEPSP) вне клетки выполняли в полиформном слое (stratum radiatum) гиппокампа CA1 с помощью платиновых/иридиевых (Pt/Ir) электродов (FHC). Для стимуляции коллатералей Шаффера/комиссуральных афферентов использовали биполярный Pt/Ir (FHC) с длительностью стимула 100 мкс. LTP вызывали, используя протокол стимуляции 10–ью тета вспышками (10 вспышек из 4 стимулов при частоте 100 Гц с интервалом 200 мс), выполняемый на уровне двух третьих от максимального значения fEPSP. Размеры fEPSP записывались один раз в минуту. Потенциацию измеряли в виде нормализованного увеличения среднего наклона fEPSP относительно базовой линии. Учитывали только стабильные записи, и оценку выполняли в слепом режиме относительно генотипа. Окончательный LTP определяли в течение последних 10 минут записи.After behavioral testing, the animals continued to receive treatment until they were sacrificed one hour after the last drug administration. After killing the animals with a vibratome, sagittal sections (400 μm) were prepared, which were immersed in ice-cold artificial CSF (ACSF), and the hippocampi were dissected. These sagittal sections of the hippocampus were kept at room temperature for at least 1.5 hours to recover before starting experiments. They were then placed in an immersion-type recording chamber which was continuously supplied with ACSF equilibrated with 95% O 2 and 5% CO 2 at a rate of 2 ml/min at 31°C. ACSF contained the following components (in mM): 120 NaCl, 3.5 KCl, 2.5 CaCl 2 , 1.3 MgSO 4 , 1.25 NaH 2 PO 4 , 26 NaHCO 3 and 10 D-glucose. Registration of the field excitatory postsynaptic potential (EPSP) (fEPSP) outside the cell was performed in the polyform layer (stratum radiatum) of the CA1 hippocampus using platinum/iridium (Pt/Ir) electrodes (FHC). To stimulate Shaffer collaterals/commissural afferents, bipolar Pt/Ir (FHC) with a stimulus duration of 100 μs was used. LTP was induced using a 10-theta burst stimulation protocol (10 bursts of 4 stimuli at a frequency of 100 Hz with an interval of 200 ms) performed at the level of two-thirds of the maximum fEPSP value. The fEPSP sizes were recorded once per minute. Potentiation was measured as the normalized increase in the mean slope of fEPSP from baseline. Only stable records were taken into account, and the assessment was performed in a blinded mode relative to the genotype. The final LTP was determined during the last 10 minutes of the recording.

LTP результаты и вывод: LTP results and output:

После проведения поведенческих тестов животные продолжали получать лечение до момента умерщвления для определения синаптической пластичности в срезах гиппокампа. Для измерения LTP мышей делили на две группы. Между этими экспериментами производили замену электродов. Такая схема снижает экспериментальную погрешность, но не позволяет проводить перекрестное сравнение между лекарственными средствами.After behavioral testing, the animals continued to receive treatment until sacrifice to determine synaptic plasticity in sections of the hippocampus. To measure LTP, mice were divided into two groups. Between these experiments, the electrodes were changed. Such a scheme reduces the experimental error, but does not allow for cross-comparison between drugs.

LTP вызывали, используя протокол стимуляции 10–ью тета вспышками (10 вспышек из 4 стимулов при частоте 100 Гц с интервалом 200 мс), выполняемый на уровне двух третьих от максимального значения fEPSP. Окончательный LTP определяли в течение последних 10 минут записи. В обоих экспериментах наблюдали значимый эффект генотипа (F3,103=6,6, P <0,001; повторные измерения ANOVA). LTP was induced using a 10-theta burst stimulation protocol (10 bursts of 4 stimuli at a frequency of 100 Hz with an interval of 200 ms) performed at the level of two-thirds of the maximum fEPSP value. The final LTP was determined during the last 10 minutes of the recording. In both experiments, a significant genotype effect was observed (F 3.103 = 6.6, P <0.001; repeated measures ANOVA).

AS мыши также показали значимое отличие по сравнению с группой животных дикого типа (F3,102=5,0, P <0,01; повторные измерения ANOVA) (фиг. 1). Многократный сравнительный анализ Bonferroni показал значимое улучшение при лечении CX–8998 в обеих дозировках (в AS группе носитель против CX–8998 30 мг/кг; P=0,01) (в AS группе носитель против CX–8998 60 мг/кг; P=0,02), а AS мыши, получавшие МК–8998, не отличались от контрольных («wt») мышей.Mouse AS also showed a significant difference compared to the wild-type group (F 3,102 =5.0, P<0.01; repeated measures ANOVA) (FIG. 1). Multiple comparative analysis of Bonferroni showed significant improvement with CX-8998 treatment at both doses (AS group anti-CX-8998 vehicle 30mg/kg; P=0.01) (AS group anti-CX-8998 vehicle 60mg/kg; P =0.02), and the AS mice treated with MK-8998 did not differ from control ("wt") mice.

CX–8998 показал значимое улучшение LTP. Оно наблюдалось для обоих доз (30 и 60 мг/кг), а AS мыши, получавшие CX–8998, не имели отличий от мышей дикого типа. CX-8998 showed a significant improvement in LTP. It was observed at both doses (30 and 60 mg/kg), and AS mice treated with CX-8998 were no different from wild-type mice.

Результаты эксперимента приведены на фиг. 1. На графике видно, что AS мыши, получавшие носитель, имели дефицит LTP по сравнению с контрольными мышами, но введение MK–8998 («CX») в дозе 30 мг/кг или 60 мг/кг полностью компенсировало дефицит LTP у AS мышей.The results of the experiment are shown in Fig. 1. The graph shows that AS mice treated with vehicle were LTP deficient compared to control mice, but administration of MK-8998 (“CX”) at a dose of 30 mg/kg or 60 mg/kg completely compensated for the LTP deficiency in AS mice. .

Пример 2. Лечение пациента, страдающего легкими когнитивными нарушениямиExample 2 Treatment of a Patient Suffering from Mild Cognitive Impairment

Пациент имеет легкие когнитивные нарушения, которые характеризуются началом и развитием когнитивных нарушений, степень которых превышает нарушения, ожидаемые для возраста и уровня образования индивидуума, но которые не являются значительными в такой степени, чтобы мешать его повседневной деятельности. Пациента оценивают с помощью одного или более тестов, таких как общее впечатление клинициста об изменениях MCI в совместном исследовании болезни Альцгеймера (AD) (ADCS CGIC–MCI), таких как тест на отсроченное воспроизведение параграфов Нью–Йоркского университета (NYU), шкала оценки болезни Альцгеймера – когнитивная подшкала (ADAS–cog) и/или глобальная оценка пациента (PGA).The patient has mild cognitive impairment, which is characterized by the onset and development of cognitive impairment that exceeds the impairment expected for the individual's age and education level, but is not severe enough to interfere with daily activities. The patient is assessed with one or more tests, such as the clinician's overall impression of MCI changes in the Alzheimer's Disease (AD) Collaborative Study (ADCS CGIC–MCI), such as the NYU Paragraph Delayed Recall Test, Disease Rating Scale Alzheimer's Cognitive Subscale (ADAS-cog) and/or Patient Global Assessment (PGA).

Пациенту вводят отдельно или в комбинации с другими видами терапии терапевтически эффективное количество антагониста кальциевых каналов Т–типа, представленного в настоящем описании (например, мибефрадил, эфонидипин, МК–8998 или т.п.). После введения достаточной дозы антагониста кальциевых каналов Т–типа в течение некоторого периода времени (например, после введения одной дозы или серии доз, например, в течение 1–2 недель) снова оценивают когнитивную функцию пациента. При нейропсихологической оценке пациент демонстрирует улучшение показателей.The patient is administered, alone or in combination with other therapies, a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist as described herein (eg, mibefradil, efonidipine, MK-8998, or the like). After a sufficient dose of the T-type calcium channel antagonist has been administered for a period of time (eg, after a single dose or a series of doses, eg over 1 to 2 weeks), the patient's cognitive function is reassessed. On neuropsychological assessment, the patient shows improvement in performance.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯOTHER IMPLEMENTATION OPTIONS

Следует понимать, что, хотя изобретение описано в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом приведенной ниже формулы изобретения. Описано несколько вариантов осуществления изобретения. Тем не менее, очевидно, что могут быть сделаны различные модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Следовательно, в объем приведенной ниже формулы изобретения входят и другие аспекты, преимущества, варианты осуществления и модификации. Также понятно, что в одном из вариантов осуществления некоторые признаки изобретения, которые для лучшего понимания описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей более узкой комбинации.It should be understood that while the invention has been described in conjunction with its detailed description, the foregoing description is intended to be illustrative and not to limit the scope of the invention, which is defined by the scope of the following claims. Several embodiments of the invention have been described. However, it is obvious that various modifications can be made without deviating from the essence and scope of the invention. Therefore, other aspects, advantages, embodiments, and modifications are included within the scope of the following claims. It is also clear that in one of the embodiments, some features of the invention, which for a better understanding are described in the context of separate embodiments, can also be presented in combination. Conversely, various features of the invention, which for brevity are described in the context of one embodiment, may also be presented separately or in any suitable narrower combination.

Claims (10)

1. Способ лечения для улучшения памяти и/или когнитивной функции у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т-типа, где антагонист кальциевых каналов Т-типа представляет собой МК-8998,1. A method of treatment for improving memory and/or cognitive function in a subject in need of such treatment, comprising administering to the subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a T-type calcium channel antagonist, wherein the T-type calcium channel antagonist is MK- 8998,
Figure 00000002
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, где лечение применяется к состоянию, выбранному из группы, состоящей из агнозии, амнезии, синдрома Ангельмана, синдрома Аспергера, аутизма, церебральной амилоидной ангиопатии, когнитивного нарушения, вызванного алкоголем или лекарствами, дегенеративной деменции, деменции, связанной с внутричерепными опухолями, болезни телец Леви, мультиинфарктной деменции, синдрома Драве, синдрома Прадера - Вилли, трисомии (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдрома Вернике - Корсакова.where the treatment is applied to a condition selected from the group consisting of agnosia, amnesia, Angelman's syndrome, Asperger's syndrome, autism, cerebral amyloid angiopathy, cognitive impairment caused by alcohol or drugs, degenerative dementia, dementia associated with intracranial tumors, Lewy body disease, multi-infarct dementia, Drave syndrome, Prader-Willi syndrome, trisomy (including trisomy 21 (Down syndrome)) and Wernicke-Korsakoff syndrome. 2. Способ по п. 1, при котором лечение приводит к улучшению когнитивной функции у субъекта.2. The method of claim 1, wherein the treatment results in an improvement in cognitive function in the subject. 3. Способ по п. 1 или 2, при котором лечение приводит к улучшению памяти у субъекта.3. The method of claim 1 or 2, wherein the treatment results in improved memory in the subject. 4. Способ по любому из пп. 1-3, при котором лечение применяется к когнитивному расстройству.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, in which the treatment is applied to the cognitive disorder. 5. Способ по любому из пп. 1-4, при котором лечение применяется к расстройству памяти.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, in which the treatment is applied to the memory disorder. 6. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического агента.6. The method according to any one of paragraphs. 1-5, further comprising administering to the subject an additional therapeutic agent. 7. Способ по п. 6, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой дополнительный ингибитор кальциевых каналов Т-типа.7. The method of claim 6 wherein the additional therapeutic agent is an additional T-type calcium channel inhibitor.
RU2019137952A 2017-04-26 2018-04-26 Methods for improvement of memory and cognitive function and treatment of memory disorders and cognitive disorders RU2785125C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762490377P 2017-04-26 2017-04-26
US62/490,377 2017-04-26
PCT/US2018/029616 WO2018200850A1 (en) 2017-04-26 2018-04-26 Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019137952A RU2019137952A (en) 2021-05-26
RU2019137952A3 RU2019137952A3 (en) 2021-05-31
RU2785125C2 true RU2785125C2 (en) 2022-12-05

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012094615A2 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Use of cav3.1 selective t-type calcium channel antagonists
RU2011149367A (en) * 2011-12-05 2013-06-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН APPLICATION OF THE SELECTIVE ANTAGONIST OF GLUTAMATE RECIPES Ro-256981 FOR DIRECTED INFLUENCE ON COGNITIVE FUNCTIONS
US8586619B2 (en) * 2007-03-12 2013-11-19 Vm Therapeutics Llc Agents of calcium ion channel modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8586619B2 (en) * 2007-03-12 2013-11-19 Vm Therapeutics Llc Agents of calcium ion channel modulators
WO2012094615A2 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Use of cav3.1 selective t-type calcium channel antagonists
RU2011149367A (en) * 2011-12-05 2013-06-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН APPLICATION OF THE SELECTIVE ANTAGONIST OF GLUTAMATE RECIPES Ro-256981 FOR DIRECTED INFLUENCE ON COGNITIVE FUNCTIONS

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11324733B2 (en) Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders
EP3615010B1 (en) Methods for treating dravet syndrome
AU2016341429B2 (en) Methods for treating Angelman Syndrome and related disorders
JP2019536788A (en) Pharmaceutical combination containing T-type calcium channel blocker
US20220117925A1 (en) Methods of treating or alleviating mental disorders and associated symptoms
RU2785125C2 (en) Methods for improvement of memory and cognitive function and treatment of memory disorders and cognitive disorders
JP7265526B2 (en) epilepsy drug
EP3386544A1 (en) Methods for treatment of motor neuron diseases
BR112019011208B1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION AND ITS USE