RU2784809C2 - Combined product containing dicycloplatin and method for its production and use - Google Patents

Combined product containing dicycloplatin and method for its production and use Download PDF

Info

Publication number
RU2784809C2
RU2784809C2 RU2020116704A RU2020116704A RU2784809C2 RU 2784809 C2 RU2784809 C2 RU 2784809C2 RU 2020116704 A RU2020116704 A RU 2020116704A RU 2020116704 A RU2020116704 A RU 2020116704A RU 2784809 C2 RU2784809 C2 RU 2784809C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dicycloplatin
cancer
patient
acid
pain
Prior art date
Application number
RU2020116704A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2020116704A (en
Inventor
Сяочжун ЛЮ
Сюн ЛИ
Цифэн ЦЗИНЬ
Хэсяо ЧЖЭН
Original Assignee
Медонкэа Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медонкэа Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Медонкэа Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority claimed from PCT/CN2018/116213 external-priority patent/WO2019101040A1/en
Publication of RU2020116704A publication Critical patent/RU2020116704A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2784809C2 publication Critical patent/RU2784809C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: medicine; neurology; therapy.
SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely to neurology and therapy; it is intended for the treatment and/or prevention of pain. A method for the treatment and/or prevention of pain includes administration of an effective dose of dicycloplatin to a patient who needs it.
EFFECT: use of the invention allows for prevention and/or elimination of pain for a long period of time with significant efficiency.
13 cl, 7 dwg, 8 tbl, 24 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

[1] Данное изобретение относится к комбинированным продуктам, содержащим дициклоплатин, применению комбинированных продуктов для лечения и/или предотвращения боли, воспаления и заболеваний, связанных с вирусной инфекцией, и к способам получения комбинированных продуктов.[1] This invention relates to combined products containing dicycloplatin, the use of combined products for the treatment and/or prevention of pain, inflammation and diseases associated with viral infection, and methods for producing combined products.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[2] Поскольку был обнаружен противоопухолевый эффект цис-дихлордиамин платины (Rosenberg et al. Nature, 1965, 205: 698; Nature, 1972, 222: 385), цисплатин широко используется в качестве противоопухолевого лекарственного средства в клинической медицине. Хотя эти лекарственные средства оказывают терапевтическое воздействие на такие виды рака, как рак мочеполовой системы, рак носоглотки, рак, вызванный цефалоспорином, и рак легких, эти лекарственные средства токсичны и могут вызывать серьезные побочные эффекты. В последние несколько десятилетий поиск высокоэффективных противоопухолевых лекарственных средств с низкой токсичностью и широким спектром противоопухолевой активности из аналогов платины был предметом исследований в области противоопухолевых препаратов.[2] Since the antitumor effect of cis-dichlorodiamine platinum has been discovered (Rosenberg et al. Nature 1965, 205:698; Nature 1972, 222:385), cisplatin has been widely used as an antitumor drug in clinical medicine. Although these drugs have a therapeutic effect on cancers such as genitourinary tract cancer, nasopharyngeal cancer, cephalosporin-associated cancer, and lung cancer, these drugs are toxic and can cause serious side effects. In the past few decades, the search for highly effective anticancer drugs with low toxicity and a wide spectrum of antitumor activity from platinum analogues has been the subject of research in the field of anticancer drugs.

Структура дициклоплатинаStructure of Dicycloplatin

[3] Дициклоплатин (DCP) представляет собой сокристаллическое соединение, образованное карбоплатином (CBP) и 1,1-циклобутан-дикарбоновой кислотой (CBDCA) посредством водородных связей. Согласно CN1311183A и соответствующим академическим отчетам, дицилоплатин обладает широким спектром противоопухолевой активности, высокой эффективностью, низкой токсичностью, низкой резистентностью, низкой перекрестной резистентностью, хорошей проникающей способностью и т.д. Китайская патентная заявка CN00124864.2 показывает, что дициклоплатин оказывает значительное влияние на рак головы и шеи, рак носоглотки, рак молочной железы, рак легкого, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак кишечника, лимфому и т.д. В то же время он оказывает хорошее влияние на множественные признаки, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, воспаление предстательной железы и ревматоидный артрит (PCT/US2016/028720).[3] Dicycloplatin (DCP) is a co-crystalline compound formed by carboplatin (CBP) and 1,1-cyclobutane dicarboxylic acid (CBDCA) via hydrogen bonding. According to CN1311183A and related academic reports, dicyloplatin has a wide spectrum of antitumor activity, high efficacy, low toxicity, low resistance, low cross-resistance, good penetration, etc. Chinese patent application CN00124864.2 shows that dicycloplatin has a significant effect on head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, intestinal cancer, lymphoma, etc. At the same time, it has a good effect on multiple symptoms such as benign prostatic hyperplasia, prostate inflammation and rheumatoid arthritis (PCT/US2016/028720).

[4] Постоянная и прорывная боль является основной проблемой для пациентов с раком. Более половины всех пациентов с раком будут испытывать сильную, неконтролируемую боль во время течения их заболеваний, и лечение боли является основной проблемой для пациентов с раком и лечащих онкологов (List MA, Stracks J, Colangelo L, et al. J. Clin. Oncol (2000) 18: 877-884). Хотя раковая боль представляет собой сложный патологический процесс и серьезную клиническую проблему, достигнут значительный прогресс в понимании основных неврологических механизмов, ответственных за возникновение раковой боли. Симптомы, которые испытывают пациенты с раком, являются следствием клеточных, тканевых и системных изменений, которые происходят во время пролиферации, инвазии и метастазирования. Отвечающая иммунная система также играет очевидную роль в раковой боли. Раковая клетка продуцирует медиаторы, которые влияют на другие клетки в микроокружении рака, такие как иммунные клетки. [4] Persistent and breakthrough pain is a major concern for patients with cancer. More than half of all cancer patients will experience severe, uncontrollable pain during the course of their disease, and pain management is a major concern for cancer patients and treating oncologists (List MA, Stracks J, Colangelo L, et al. J. Clin. Oncol ( 2000) 18: 877-884). Although cancer pain is a complex pathological process and a major clinical problem, significant progress has been made in understanding the underlying neurological mechanisms responsible for cancer pain. The symptoms experienced by cancer patients are the result of cellular, tissue and systemic changes that occur during proliferation, invasion and metastasis. A responsive immune system also plays an obvious role in cancer pain. The cancer cell produces mediators that affect other cells in the cancer microenvironment, such as immune cells.

[5] Раковые и иммунные клетки в области опухолевых масс высвобождают несколько нейроиммунных медиаторов, которые взаимодействуют с различными рецепторами на периферических ноцицептивных нервных окончаниях, способствуя аномальным выделениям и повышенной возбудимости. Кроме того, опухоли, растущие вблизи периферических нервов, могут нарушать целостность нерва, вызывая нейропатическое состояние, сопровождающееся постоянной болью, гипералгезией или аллодинией. Оба этих действия опухолей на периферический нерв могут привести к центральной сенсибилизации, которая может еще больше повысить эффективность ноцицептивной передачи через задний рог спинного мозга и восприятие спонтанной и прорывной боли (Hamamoto DT, Khasabov SG, Cain DM, Simone DA. J. Neurophysiol ( 2008) 100: 2300-2311, Sabino MA, Luger NM, Mach DB, Rogers SD, Schwei MJ, Mantyh PW. Int. J. Cancer (2003) 104: 550-558).[5] Cancer and immune cells in the area of tumor masses release several neuroimmune mediators that interact with various receptors on peripheral nociceptive nerve endings, promoting abnormal secretions and hyperexcitability. In addition, tumors growing near peripheral nerves can disrupt nerve integrity, causing a neuropathic condition with persistent pain, hyperalgesia, or allodynia. Both of these actions of tumors on the peripheral nerve can lead to central sensitization, which can further increase the efficiency of nociceptive transmission through the dorsal horn and the perception of spontaneous and breakthrough pain (Hamamoto DT, Khasabov SG, Cain DM, Simone DA. J. Neurophysiol (2008 ) 100: 2300-2311, Sabino MA, Luger NM, Mach DB, Rogers SD, Schwei MJ, Mantyh PW Int J Cancer (2003) 104: 550-558).

[6] Лекарственные средства на основе платины редко используются в качестве антивирусных лекарственных средств. В US 8247445 B2 сообщается об активности нового комплекса платины, используемого для профилактики или лечения вирусных и бактериальных инфекций. В US 5922689 сообщается об использовании производных цисплатина для лечения СПИДа. Jiajiu Shaw и др. в патентной литературе (US 6297245 B1) сообщили, что цисплатин добавляли с фолиевой кислотой и коэнзимом Q10 в качестве промотера для лечения СПИДа. Jiajiu Shaw и др. также раскрыли, что новые препараты платины используют для лечения и блокирования новых заболеваний, вызываемых вирусами, бактериями и паразитами, а также для лечения хронических и воспалительных заболеваний. Yang Xuqing и др. раскрыли применение дициклоплатина в антивирусных или антибактериальных целях.[6] Platinum-based drugs are rarely used as antiviral drugs. US 8247445 B2 reports the activity of a new platinum complex used in the prevention or treatment of viral and bacterial infections. US 5922689 reports the use of cisplatin derivatives for the treatment of AIDS. Jiajiu Shaw et al. in patent literature (US 6297245 B1) reported that cisplatin was added with folic acid and coenzyme Q10 as a promoter for the treatment of AIDS. Jiajiu Shaw et al. also disclosed that new platinum preparations are used to treat and block new diseases caused by viruses, bacteria and parasites, as well as to treat chronic and inflammatory diseases. Yang Xuqing et al. have disclosed the use of dicycloplatin for antiviral or antibacterial purposes.

[7] Однако остается потребность в препаратах с хорошей стабильностью и высокой эффективностью при лечении и/или профилактике боли, воспаления или заболеваний, связанных с вирусными инфекциями.[7] However, there remains a need for drugs with good stability and high efficacy in the treatment and/or prevention of pain, inflammation or diseases associated with viral infections.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDISCLOSURE OF THE INVENTION

[8] В первом аспекте в данном изобретении предложен комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин и кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из одной или более из следующих кислот: 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота. В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к кислотам составляет от 1:0,01 до 1:99. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт необязательно содержит дициклоплатин и один или более из следующих дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, глутатион, оризанол, лимонную кислоту, витамин С и антоцианины. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может присутствовать в форме композиции или фармацевтической композиции, или дициклоплатин, кислоты или другие ингредиенты комбинированного продукта могут независимо присутствовать в виде отдельных составов.[8] In a first aspect, the present invention provides a combination product containing dicycloplatin and an acid. In some embodiments, the acid is selected from one or more of the following acids: 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid, and gallic acid. In some embodiments, the ratio of dicycloplatin to acids is from 1:0.01 to 1:99. In some embodiments, the combination product optionally contains dicycloplatin and one or more of the following additional components: coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C, and anthocyanins. In some embodiments, the combination product may be present in the form of a composition or pharmaceutical composition, or the dicycloplatin, acids, or other ingredients of the combination product may be independently present as separate formulations.

[9] Во втором аспекте в данном изобретении предложен комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин и один или более из следующих дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, глутатион, оризанол, лимонную кислоту, витамин С и антоцианины.[9] In a second aspect, this invention provides a combination product containing dicycloplatin and one or more of the following additional components: coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C and anthocyanins.

[10] В третьем аспекте в данном изобретении предложено применение комбинированного продукта, раскрытого ранее в данном документе, в производстве лекарственного средства, причем лекарственное средство предназначено для применения при лечении и/или предотвращении боли, воспаления и заболевания, связанного с вирусной инфекцией. В некоторых вариантах осуществления боль выбирают из болей, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), воспаление выбирают из воспалений, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом), заболевание, связанное с вирусной инфекцией, выбирают из заболеваний, связанных с инфекцией вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом Эбола или вирусом иммунодефицита человека.[10] In a third aspect, the present invention provides the use of the combination product disclosed earlier herein in the manufacture of a medicament, the medicament being for use in the treatment and/or prevention of pain, inflammation and disease associated with a viral infection. In some embodiments, pain is selected from pain caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis), inflammation is selected from inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., rheumatoid arthritis), the disease associated with a viral infection is selected from diseases associated with infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, Ebola virus or human immunodeficiency virus.

[11] В четвертом аспекте в данном изобретении предложен способ лечения и/или предотвращения боли, воспаления и заболевания, связанного с вирусной инфекцией, который включает применение комбинированного продукта, описанного выше, нуждающимся в этом пациентами. В некоторых вариантах осуществления боль выбирают из болей, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), а воспаление выбирают из воспалений, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом) заболевание, связанное с вирусной инфекцией, выбирают из заболеваний, связанных с инфекцией вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом Эбола или вирусом иммунодефицита человека. В некоторых вариантах осуществления доза дициклоплатина в комбинированном продукте составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела пациента. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт можно вводить следующим путем: перорально, в ротовую полость, ингаляционным спреем, сублингвально, ректально, трансдермально, через слизистую влагалища, трансмукозально, местно, посредством назального или энтерального введения, посредством инъекции, такой как внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, интрамедуллярная инъекция и интратекально, посредством прямого введения в головной мозг, посредством введения in situ, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутрисуставно синовиально, внутрижелудочно, внутрипеченочно, внутриочагово, посредством внутричерепного введения, внутрибрюшинно, посредством назальной или интраокулярной инъекции или посредством других способов доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может находиться в форме композиции или фармацевтической композиции, или дициклоплатин, кислота или другие ингредиенты комбинированного продукта могут независимо присутствовать в виде отдельных составов, которые можно вводить одновременно, непрерывно или интервально. Интервал времени включает, без ограничения, целочисленное значение от 1 до 24 часов, например, 1 час, 2 часа или 3 часа; и целочисленное значение от 1 до 30 суток, например, 1 сутки, 2 суток или 3 суток.[11] In a fourth aspect, the present invention provides a method for treating and/or preventing pain, inflammation, and disease associated with a viral infection, which comprises administering the combination product described above to patients in need thereof. In some embodiments, pain is selected from pain caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis) and inflammation is selected from inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., rheumatoid arthritis) the disease associated with a viral infection is selected from diseases associated with infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, Ebola virus or human immunodeficiency virus. In some embodiments, the dosage of dicycloplatin in the combined product is 0.01 to 10 mg/kg of the patient's body weight, preferably 0.01 to 5 mg/kg of the patient's body weight. In some embodiments, the combined product can be administered by: orally, by mouth, by inhalation spray, sublingual, rectally, transdermally, through the vaginal mucosa, transmucosally, topically, nasally or enterally, by injection such as intramuscular injection, subcutaneous injection , intramedullary injection and intrathecally, by direct injection into the brain, by in situ injection, subcutaneously, intraperitoneally, intravenously, intraarticularly synovially, intragastrically, intrahepaticly, intralesionly, by intracranial injection, intraperitoneally, by nasal or intraocular injection, or by other methods of drug delivery funds. In some embodiments, the combination product may be in the form of a composition or pharmaceutical composition, or the dicycloplatin, acid, or other ingredients of the combination product may be independently present as separate formulations that may be administered simultaneously, continuously, or at intervals. The time interval includes, without limitation, an integer value from 1 to 24 hours, such as 1 hour, 2 hours, or 3 hours; and an integer value between 1 and 30 days, such as 1 day, 2 days, or 3 days.

[12] В пятом аспекте в данном изобретение предложен способ получения комбинированного продукта, который включает 1) добавление дициклоплатина в качестве активного ингредиента или в качестве единственного активного ингредиента и 2) необязательно добавление кислоты для образования смеси, причем соотношение дициклоплатина к кислоте составляет от 1:0,01 до 1:99, предпочтительно от 1:3 до 1:10, а кислоту выбирают из одной или более из следующих: 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновую кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота, и, 3) необязательно, добавление одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из следующих: коэнзим Q10, куркумин, глутатион (GSH), оризанол, лимонная кислота, витамин С и антоцианины.[12] In a fifth aspect, the present invention provides a method for producing a combined product, which includes 1) adding dicycloplatinum as an active ingredient or as the sole active ingredient, and 2) optionally adding an acid to form a mixture, wherein the ratio of dicycloplatinum to acid is from 1: 0.01 to 1:99, preferably 1:3 to 1:10, and the acid is selected from one or more of the following: 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid and gallic acid, and 3) optionally, the addition of one or more additional ingredients selected from the following: coenzyme Q10, curcumin, glutathione (GSH), oryzanol, citric acid, vitamin C and anthocyanins.

[13] В пятом аспекте в данном изобретении также предложен способ получения композиции, содержащей дициклоплатин или дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту, включающий: 1) перемешивание карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты в молярном соотношении от 1:1,05 до 1:99, в подходящем растворителе, при комнатной температуре или при нагревании в течение соответствующего периода времени для получения смеси, содержащей дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту; и, необязательно, 2) непосредственную лиофилизацию смеси, концентрирование смеси, добавление подходящего количества воды для полного растворения и затем лиофилизацию смеси или обеспечивают смесь в виде желаемого водного раствора, получая таким образом композицию, содержащую дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту.[13] In the fifth aspect, this invention also provides a method for producing a composition containing dicycloplatin or dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, including: 1) mixing carboplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid in a molar ratio of from 1:1.05 to 1:99, in a suitable solvent, at room temperature or by heating for an appropriate period of time to obtain a mixture containing dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid; and optionally 2) directly lyophilizing the mixture, concentrating the mixture, adding an appropriate amount of water to dissolve completely, and then lyophilizing the mixture, or providing the mixture as the desired aqueous solution, thereby obtaining a composition containing dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid.

[14] В шестом аспекте в данном изобретении предложено применение дициклоплатина в качестве единственного активного ингредиента при изготовлении лекарственного средства, причем лекарственное средство предназначено для применения при лечении и/или предотвращении боли или воспаления, при этом боль вызвана раком или другой причиной (такой как вирус гепатита В, вирус гепатита С или ревматоидный артрит), а воспаление представляет собой воспаление, вызванное раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом).[14] In a sixth aspect, the present invention provides the use of dicycloplatin as the sole active ingredient in the manufacture of a medicament, wherein the medicament is for use in the treatment and/or prevention of pain or inflammation, wherein the pain is caused by cancer or another cause (such as a virus hepatitis B, hepatitis C virus, or rheumatoid arthritis), and inflammation is inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (eg, rheumatoid arthritis).

[15] В седьмом аспекте в данном изобретении предложено применение комбинированного продукта, описанного выше, для лечения и/или предотвращения боли, воспаления и заболевания, связанного с вирусной инфекцией.[15] In a seventh aspect, the present invention provides the use of the combination product described above for the treatment and/or prevention of pain, inflammation, and disease associated with a viral infection.

[16] В восьмом аспекте в данном изобретении предложена композиция, содержащая дициклоплатин в качестве единственного активного ингредиента, и способ получения такой смеси, причем способ включает добавление дициклоплатина в качестве активного ингредиента.[16] In an eighth aspect, the present invention provides a composition containing dicycloplatin as the sole active ingredient and a method for preparing such a mixture, the method comprising adding dicycloplatin as an active ingredient.

[17] В девятом аспекте в данном изобретении предложено применение дициклоплатина в качестве единственного активного ингредиента при производстве лекарственного средства, причем лекарственное средство предназначено для применения при лечении и/или предотвращении боли или воспаления. В некоторых вариантах осуществления боль представляет собой боль, вызванную раком или причиной, отличной от рака, а воспаление представляет собой воспаление, вызванное раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом). [17] In a ninth aspect, the present invention provides the use of dicycloplatin as the sole active ingredient in the manufacture of a medicament, the medicament being for use in the treatment and/or prevention of pain or inflammation. In some embodiments, pain is pain caused by cancer or a cause other than cancer, and inflammation is inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (eg, rheumatoid arthritis).

[18] В десятом аспекте в данном изобретении предложена композиция, содержащая дициклоплатин в качестве единственного активного ингредиента, для применения при лечении и/или профилактике боли или воспаления. В некоторых вариантах осуществления боль представляет собой боль, вызванную раком, или боль, вызванную другой причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), а воспаление вызывается раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом).[18] In a tenth aspect, the present invention provides a composition containing dicycloplatin as the sole active ingredient for use in the treatment and/or prevention of pain or inflammation. In some embodiments, the pain is pain caused by cancer or pain caused by a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis) and the inflammation is caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., rheumatoid arthritis). ).

Фигуры и описаниеFigures and description

[19] На Фиг. 1 показан эффект дициклоплатина или рибавирина отдельно на вирус гепатита С (HCV).[19] FIG. 1 shows the effect of dicycloplatin or ribavirin alone on hepatitis C virus (HCV).

[20] На Фиг. 2 показан эффект дициклоплатина на вирус гепатита B (HBV).[20] FIG. 2 shows the effect of dicycloplatin on hepatitis B virus (HBV).

[21] На Фиг. 3 показан эффект дициклоплатина или зидовудина на ВИЧ.[21] FIG. 3 shows the effect of dicycloplatin or zidovudine on HIV.

[22] На Фиг. 4 показан эффект дициклоплатина на вирус Эбола.[22] FIG. 4 shows the effect of dicycloplatin on the Ebola virus.

[23] На Фиг. 5 показан эффект AA011, VK021 и положительных лекарственных средств на вирус.[23] FIG. 5 shows the effect of AA011, VK021 and positive drugs on the virus.

[24] На Фиг. 6 показан противовирусный эффект комбинированной композиции MD36792, AA011 (A на Фиг. 6) и VK021 (V на Фиг. 6).[24] FIG. 6 shows the antiviral effect of the combined composition of MD36792, AA011 (A in Fig. 6) and VK021 (V in Fig. 6).

[25] На Фиг. 7 показан обезболивающий эффект MD36792.[25] FIG. 7 shows the analgesic effect of MD36792.

ОПРЕДЕЛЕНИЕDEFINITION

[26] Используемый в данном документе термин «субъект» подразумевает под собой людей и животных, например собак, кошек, кроликов, кур, обезьян и т.д.[26] As used herein, the term "subject" refers to humans and animals, such as dogs, cats, rabbits, chickens, monkeys, etc.

[27] Используемый в данном документе термин «дозировка» относится к количеству используемого активного ингредиента, например, миллиграммов (мг) на килограмм (кг) массы тела субъекта.[27] As used herein, the term "dosage" refers to the amount of active ingredient used, for example, milligrams (mg) per kilogram (kg) of a subject's body weight.

[28] Используемый в данном документе термин «отношение» обычно относится к молярному соотношению. Например, мольное соотношение дициклоплатина к кислоте составляет от 1:0,01 до 1:99. Процентное содержание дициклоплатина относится к массовому проценту.[28] Used in this document, the term "ratio" usually refers to the molar ratio. For example, the molar ratio of dicycloplatin to acid is from 1:0.01 to 1:99. The percentage of dicycloplatin refers to the mass percentage.

[29] Используемый в данном документе термин «заболевание, связанное с вирусной инфекцией» относится к заболеванию, вызываемому вирусной инфекцией, или заболеванию, сопровождающему вирусную инфекцию. Вирусная инфекция включает, без ограничения, инфекцию, вызванную вирусом гепатита (например, вирусом гепатита А, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С и т.д.), вирусом Эбола или вирусом иммунодефицита человека.[29] As used herein, the term "disease associated with a viral infection" refers to a disease caused by a viral infection or a disease accompanying a viral infection. A viral infection includes, without limitation, an infection caused by a hepatitis virus (eg, hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, etc.), Ebola virus, or human immunodeficiency virus.

[30] Используемый в данном документе термин «боль» относится к боли, вызванной опухолью (например, раком), или боли, вызванной другой причиной (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом).[30] As used herein, the term "pain" refers to pain caused by a tumor (eg, cancer) or pain caused by another cause (eg, hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis).

[31] Используемые в данном документе термины «MD36792, AA011 и VK021» относятся к дициклоплатину, глутатиону и витамину С соответственно.[31] As used herein, the terms "MD36792, AA011, and VK021" refer to dicycloplatin, glutathione, and vitamin C, respectively.

[32] Используемый в данном документе термин «комнатная температура» означает 25±1°С. И, если экспериментальная температура не указана, она относится к комнатной температуре.[32] Used in this document, the term "room temperature" means 25±1°C. And, if the experimental temperature is not specified, it refers to room temperature.

[33] Используемый в данном документе термин «около» относится к ±10 % значения, модифицированного этим термином, более предпочтительно ±5 % и наиболее предпочтительно ±2 %, поэтому специалистам в данной области техники следует четко определить область применения термина «около» в соответствии с установленным значением.[33] As used herein, the term "about" refers to ±10% of the value modified by this term, more preferably ±5%, and most preferably ±2%, so those skilled in the art should clearly define the scope of the term "about" in according to the set value.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[34] Авторы данной заявки обнаружили, что заявленный в данной заявке дициклоплатин в качестве основного активного ингредиента проявляет значительную эффективность при лечении и/или предотвращении боли, особенно боли у пациентов с раком. Среди пациентов с раком, особенно у пациентов с прогрессирующим раком печени, раком почки, метастазами в кости и раком кости, выбор заключается в использовании инъекции дициклоплатина или пероральных композиций в качестве единственного способа лечения. Авторы изобретения обнаружили, что определенное количество пациентов с прогрессирующим раком не проявляло чувствительности к дициклоплатину, и при этом не наблюдалось эффективности подавления опухоли. Тем не менее, дициклоплатин по-прежнему проявлял очевидное влияние на обезболивание при раке и даже вызывал исчезновение боли. Некоторые пациенты использовали дициклоплатин для определенного курса лечения, а затем прекратили лечение, эти пациенты больше не страдали от боли, даже после того, как они прекратили использовать дициклоплатин.[34] The authors of this application have found that claimed in this application dicycloplatin as the main active ingredient shows significant efficacy in the treatment and/or prevention of pain, especially pain in patients with cancer. Among cancer patients, especially those with advanced liver cancer, kidney cancer, bone metastases, and bone cancer, the choice is to use dicycloplatin injection or oral formulations as the sole treatment. The inventors found that a certain number of patients with advanced cancer showed no sensitivity to dicycloplatin, and no tumor suppression efficacy was observed. However, dicycloplatin still showed a clear effect on cancer pain relief and even caused pain to disappear. Some patients used dicycloplatin for a certain course of treatment and then stopped treatment, these patients no longer suffered from pain even after they stopped using dicycloplatin.

[35] При клиническом лечении пациентов с опухолью было обнаружено, что дициклоплатин оказывает хорошее влияние на вызванный опухолью отек и воспаление тканей. Во многих случаях пациенты с раком легких с метастазами в головной мозг принимали дициклоплатин перорально или путем инъекций. Было обнаружено, что у этих пациентов после использования дициклоплатина в течение одной-двух недель отек тканей головного мозга, вызванный метастазированием рака, был в основном устранен. Это показывает, что дициклоплатин обладает хорошим противовоспалительным действием. Во многих случаях пациентов с раком печени с отеком ткани печени, после инфузии дициклиоплатина или перорального приема в течение определенного периода времени, отек ткани значительно исчезал или уменьшился.[35] In the clinical treatment of tumor patients, dicycloplatin was found to have a good effect on tumor-induced edema and tissue inflammation. In many cases, patients with lung cancer with brain metastases have taken dicycloplatin orally or by injection. It was found that in these patients, after using dicycloplatin for one to two weeks, brain tissue edema caused by cancer metastasis was largely eliminated. This shows that dicycloplatin has a good anti-inflammatory effect. In many cases of liver cancer patients with edema of the liver tissue, after infusion of dicycloplatin or oral administration for a certain period of time, the edema of the tissue disappeared or decreased significantly.

[36] В первом аспекте в данном изобретении предложен комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин и кислоту или состоящий из дициклоплатина и кислоты. В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из одной или более из следующих кислот: 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота. В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к кислоте составляет от 1:0,01 до 1:99, предпочтительно около 1:1, около 1:1,08, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, около 1:20, около 1:30, около 1:40, около 1:50, около 1:60, около 1:70, около 1:80, около 1:90, а диапазон соотношений между коэффициентами включает, без ограничения, от около 1:1 до около 1:2, от около 1,08 до около 1:2, от около 1:3 до около 1:10, и так далее. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт необязательно содержит дициклоплатин и один или более из следующих дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, глутатион, оризанол, лимонную кислоту, витамин С и антоцианины. В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к дополнительным другим компонентам составляет от около 0,1:1 до около 100:1, предпочтительно около 0,1:1, около 0,2:1, около 0,3:1, около 0,4:1, около 0,43:1, около 0,5:1, около 0,6:1, около 0,7:1, около 0,8:1, около 0,9:1, около 1:1, около 1:1,25, около 1,02:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1, около 6:1, около 7:1, около 8:1, около 9:1, около 10:1, около 20:1, около 30:1, около 40:1, около 50:1, около 60:1, около 70:1, около 80:1, около 90:1, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02, и тому подобное. Предпочтительно соотношение дициклоплатина к описанным дополнительным другим компонентам (коэнзиму Q10, куркумину, глутатиону, оризанолу, лимонной кислоте, витамину С и антоцианинам) составляет: от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1 от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02. Более предпочтительно, соотношение дициклоплатина к витамину С составляет около 0,43:1, соотношение дициклоплатина к глутатиону составляет около 1:1,25, соотношение дициклоплатина к коферменту Q10 составляет около 1,02:1. Кроме того, массовый процент дициклоплатина в композициях составляет около 5 %, около 10 %, около 15 %, около 16,64 %, около 18,29 %, около 19,11 %, около 19,87 %, около 20 %, около 20 %, около 25 %, приблизительно 30 %, приблизительно 35 %, приблизительно 40 %, приблизительно 44,46 %, приблизительно 45 %, приблизительно 50 %, приблизительно 55 %, приблизительно 60 %, приблизительно 60,5 %, приблизительно 65 %, приблизительно 70 %, приблизительно 75 %, около 80 %, около 85 %, около 90 %, около 95 %, около 96,2 %, около 99 %, и находится в диапазоне между соответствующими процентами, включая, без ограничения, от около 5 % до 99 %, от 16,64 % до 60,5 %, от около 18,29 % до 44.46 % и от около 19,11 % до около 35 %.[36] In a first aspect, the present invention provides a combination product containing dicycloplatin and acid or consisting of dicycloplatin and acid. In some embodiments, the acid is selected from one or more of the following acids: 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid, and gallic acid. In some embodiments, the dicycloplatin to acid ratio is 1:0.01 to 1:99, preferably about 1:1, about 1:1.08, about 1:2, about 1:3, about 1:4, about 1 :5, about 1:6, about 1:7, about 1:8, about 1:9, about 1:10, about 1:20, about 1:30, about 1:40, about 1:50, about 1 :60, about 1:70, about 1:80, about 1:90, and the range of ratios between the ratios includes, without limitation, from about 1:1 to about 1:2, from about 1.08 to about 1:2, from about 1:3 to about 1:10, and so on. In some embodiments, the combination product optionally contains dicycloplatin and one or more of the following additional components: coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C, and anthocyanins. In some embodiments, the ratio of dicycloplatin to additional other components is from about 0.1:1 to about 100:1, preferably about 0.1:1, about 0.2:1, about 0.3:1, about 0.4 :1, about 0.43:1, about 0.5:1, about 0.6:1, about 0.7:1, about 0.8:1, about 0.9:1, about 1:1, about 1:1.25, about 1.02:1, about 2:1, about 3:1, about 4:1, about 5:1, about 6:1, about 7:1, about 8:1, about 9:1, about 10:1, about 20:1, about 30:1, about 40:1, about 50:1, about 60:1, about 70:1, about 80:1, about 90:1, and the range of ratios among the ratios includes, without limitation, from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8:1, from about 0.43:1 to about 5:1, from about 0 .43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02, and the like. Preferably, the ratio of dicycloplatin to the described additional other components (coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C and anthocyanins) is: from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8 :1 from about 0.43:1 to about 5:1, from about 0.43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02. More preferably, the ratio of dicycloplatin to vitamin C is about 0.43:1, the ratio of dicycloplatin to glutathione is about 1:1.25, the ratio of dicycloplatin to coenzyme Q10 is about 1.02:1. In addition, the weight percentage of dicycloplatin in the compositions is about 5%, about 10%, about 15%, about 16.64%, about 18.29%, about 19.11%, about 19.87%, about 20%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 44.46%, about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 60.5%, about 65% , about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 96.2%, about 99%, and is in the range between the corresponding percentages, including, without limitation, from about 5% to 99%, 16.64% to 60.5%, about 18.29% to 44.46%, and about 19.11% to about 35%.

[37] В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может присутствовать в форме композиции или фармацевтической композиции, или дициклоплатин, кислота или другие ингредиенты комбинированного продукта могут независимо присутствовать в виде отдельных составов. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может представлять собой пероральные составы, такие как капсулы, таблетки, гранулы, лиофилизированный состав или водная инъекция, состав для ингалятора или другие составы.[37] In some embodiments, the combination product may be present in the form of a composition or pharmaceutical composition, or the dicycloplatin, acid, or other ingredients of the combination product may be independently present as separate formulations. In some embodiments, the combination product may be oral formulations such as capsules, tablets, granules, a lyophilized formulation or aqueous injection, an inhaler formulation, or other formulations.

[38] Во втором аспекте в данном изобретении предложен комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин и один или более из следующих дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, глутатион, оризанол, цитрат, витамин С и антоцианины. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт необязательно содержит кислоту (кислоты), которую выбирают из одной или более из следующих: 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота. В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к кислоте составляет от 1:0,01 до 1:99, предпочтительно около 1:1, около 1:1,08, около 1:2, около 1:3, и около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, около 1:20, около 1:30, около 1:40, около 1:50, около 1:60, около 1:70, около 1:80, около 1:90, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 1:1 до около 1:2, от около 1,08 до около 1:2, от около 1:3 до около 1:10, и так далее. В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к дополнительным другим компонентам составляет от около 0,1:1 до около 100:1, предпочтительно около 0,1:1, около 0,2: 1, около 0,3:1, около 0,4:1, около 0,43: 1, около 0,5:1, около 0,6:1, около 0,7:1, около 0,8:1, около 0,9:1, около 1:1, около 1:1,25, около 1,02:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1, около 6:1, около 7:1, около 8:1, около 9:1, около 10:1, около 20:1, около 30:1, около 40:1, около 50:1, около 60:1, около 70:1, около 80:1, около 90:1, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02, и тому подобное. Предпочтительно соотношение дициклоплатина к описанным дополнительным другим компонентам (коэнзиму Q10, куркумину, глутатиону, оризанолу, лимонной кислоте, витамину С и антоцианинам) составляет: от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1 от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02. Более предпочтительно, соотношение дициклоплатина к витамину С составляет около 0,43:1, соотношение дициклоплатина к глутатиону составляет около 1:1,25, соотношение дициклоплатина к коферменту Q10 составляет около 1,02:1. Кроме того, массовый процент дициклоплатина в композициях составляет около 5 %, около 10 %, около 15 %, около 16,64 %, около 18,29 %, около 19,11 %, около 19,87 %, около 20 %, около 20 %, около 25 % по массе, приблизительно 30 %, приблизительно 35 %, приблизительно 40 %, приблизительно 44,46 %, приблизительно 45 %, приблизительно 50 %, приблизительно 55 %, приблизительно 60 %, приблизительно 60,5 %, приблизительно 65 %, приблизительно 70 %, приблизительно 75 %, около 80 %, около 85 %, около 90 %, около 95 %, около 96,2 %, около 99 %, и находится в диапазоне между соответствующими процентами, включая, без ограничения, от около 5 % до 99 %, от 16,64 % до 60,5 %, от около 18,29 % до 44.46 % и от около 19,11 % до около 35 %.[38] In a second aspect, this invention provides a combination product containing dicycloplatin and one or more of the following additional components: coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citrate, vitamin C and anthocyanins. In some embodiments, the combination product optionally contains an acid(s) selected from one or more of the following: 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid, and gallic acid. In some embodiments, the ratio of dicycloplatin to acid is from 1:0.01 to 1:99, preferably about 1:1, about 1:1.08, about 1:2, about 1:3, and about 1:4, about 1:5, about 1:6, about 1:7, about 1:8, about 1:9, about 1:10, about 1:20, about 1:30, about 1:40, about 1:50, about 1:60, about 1:70, about 1:80, about 1:90, and the range of ratios among the ratios includes, without limitation, from about 1:1 to about 1:2, from about 1.08 to about 1:2 , from about 1:3 to about 1:10, and so on. In some embodiments, the ratio of dicycloplatin to additional other components is from about 0.1:1 to about 100:1, preferably about 0.1:1, about 0.2:1, about 0.3:1, about 0.4 :1, about 0.43:1, about 0.5:1, about 0.6:1, about 0.7:1, about 0.8:1, about 0.9:1, about 1:1, about 1:1.25, about 1.02:1, about 2:1, about 3:1, about 4:1, about 5:1, about 6:1, about 7:1, about 8:1, about 9:1, about 10:1, about 20:1, about 30:1, about 40:1, about 50:1, about 60:1, about 70:1, about 80:1, about 90:1, and the range of ratios among the ratios includes, without limitation, from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8:1, from about 0.43:1 to about 5:1, from about 0 .43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02, and the like. Preferably, the ratio of dicycloplatin to the described additional other components (coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C and anthocyanins) is: from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8 :1 from about 0.43:1 to about 5:1, from about 0.43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02. More preferably, the ratio of dicycloplatin to vitamin C is about 0.43:1, the ratio of dicycloplatin to glutathione is about 1:1.25, the ratio of dicycloplatin to coenzyme Q10 is about 1.02:1. In addition, the weight percentage of dicycloplatin in the compositions is about 5%, about 10%, about 15%, about 16.64%, about 18.29%, about 19.11%, about 19.87%, about 20%, about 20%, about 25% by weight, about 30%, about 35%, about 40%, about 44.46%, about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 60.5%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 96.2%, about 99%, and ranges between their respective percentages, including, but not limited to, about 5% to 99%, 16.64% to 60.5%, about 18.29% to 44.46%, and about 19.11% to about 35%.

[39] В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может представлять собой пероральные составы, такие как капсулы, таблетки, гранулы, лиофилизированный состав или водная инъекция, состав для ингалятора или другие составы.[39] In some embodiments, the combination product may be oral formulations such as capsules, tablets, granules, a lyophilized formulation or aqueous injection, an inhaler formulation, or other formulations.

[40] В третьем аспекте в данном изобретении предложено применение дициклоплатина, такого как комбинированный продукт, раскрытый ранее в данном документе, в производстве лекарственного средства, причем лекарственное средство предназначено для применения при лечении и/или предотвращении боли, воспаления и заболевания, связанного с вирусной инфекцией. В некоторых вариантах осуществления боль выбирают из болей, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), воспаление выбирают из воспалений, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом) заболевание, связанное с вирусной инфекцией, выбирают из заболеваний, связанных с инфекцией вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом Эбола или вирусом иммунодефицита человека.[40] In a third aspect, the present invention provides the use of dicycloplatin, such as the combination product disclosed earlier herein, in the manufacture of a medicament, the medicament being for use in the treatment and/or prevention of pain, inflammation, and disease associated with a viral infection. infection. In some embodiments, pain is selected from pain caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis), inflammation is selected from inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., rheumatoid arthritis) disease associated with viral infection is selected from diseases associated with infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, Ebola virus or human immunodeficiency virus.

[41] В четвертом аспекте в данном изобретении предложен способ лечения и/или предотвращения боли, воспаления и заболевания, связанного с вирусной инфекцией, который включает введение дициклоплатина, такого как комбинированный продукт, описанный выше, нуждающимся в этом пациентам. В некоторых вариантах осуществления боль выбирают из болей, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), а воспаление выбирают из воспалений, вызванных раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом) заболевание, связанное с вирусной инфекцией, выбирают из заболеваний, связанных с инфекцией вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом Эбола или вирусом иммунодефицита человека. В некоторых вариантах осуществления доза дициклоплатина в комбинированном продукте составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела пациента. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт можно вводить следующим путем: перорально, в ротовую полость, ингаляционным спреем, сублингвально, ректально, трансдермально, через слизистую влагалища, трансмукозально, местно, посредством назального или энтерального введения, посредством инъекции, такой как внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, интрамедуллярная инъекция и интратекальное, посредством прямого введения в головной мозг, посредством введения in situ, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутрисуставно синовиально, внутрижелудочно, внутрипеченочно, внутриочагово, посредством внутричерепного введения, внутрибрюшинно, посредством назальной или интраокулярной инъекции или посредством других способов доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может находиться в форме композиции или фармацевтической композиции, или дициклоплатин, кислота или другие ингредиенты комбинированного продукта могут независимо присутствовать в виде отдельных составов, которые можно вводить одновременно, непрерывно или интервально. Интервал времени включает, без ограничения, целочисленное значение от 1 до 24 часов, например, 1 час, 2 часа или 3 часа; и целочисленное значение от 1 до 30 суток, например, 1 сутки, 2 суток или 3 суток.[41] In a fourth aspect, the present invention provides a method for treating and/or preventing pain, inflammation, and disease associated with a viral infection, which comprises administering dicycloplatin, such as the combination product described above, to patients in need thereof. In some embodiments, pain is selected from pain caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis) and inflammation is selected from inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., rheumatoid arthritis) the disease associated with a viral infection is selected from diseases associated with infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, Ebola virus or human immunodeficiency virus. In some embodiments, the dosage of dicycloplatin in the combined product is 0.01 to 10 mg/kg of the patient's body weight, preferably 0.01 to 5 mg/kg of the patient's body weight. In some embodiments, the combined product can be administered by: orally, by mouth, by inhalation spray, sublingual, rectally, transdermally, through the vaginal mucosa, transmucosally, topically, nasally or enterally, by injection such as intramuscular injection, subcutaneous injection , intramedullary injection and intrathecal, by direct injection into the brain, by in situ injection, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, intraarticular synovial, intragastric, intrahepatic, intralesional, by intracranial injection, intraperitoneally, by nasal or intraocular injection, or by other methods of drug delivery funds. In some embodiments, the combination product may be in the form of a composition or pharmaceutical composition, or the dicycloplatin, acid, or other ingredients of the combination product may be independently present as separate formulations that may be administered simultaneously, continuously, or at intervals. The time interval includes, without limitation, an integer value from 1 to 24 hours, such as 1 hour, 2 hours, or 3 hours; and an integer value between 1 and 30 days, such as 1 day, 2 days, or 3 days.

[42] В пятом аспекте в данном изобретении предложен способ получения комбинированного продукта, который включает 1) добавление дициклоплатина в качестве активного ингредиента или в качестве единственного активного ингредиента и 2) необязательно добавление кислоты для образования смеси, причем соотношение дициклоплатина к кислоте составляет от 1: 0,01 до 1:99, предпочтительно около 1:1, около 1:1,08, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, около 1:20, около 1:30, около 1:40, около 1:50, около 1:60, около 1:70, около 1:80, около 1:90, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 1:1 до около 1:2, от около 1,08 до около 1:2, от около 1:3 до около 1:10, а кислоты выбирают из одного или более из следующих, 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота; а также 3) необязательно, добавление одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из следующих: коэнзим Q10, куркумин, глутатион (GSH), оризанол, лимонная кислота, витамин С и антоцианы, при этом соотношение дициклоплатина к дополнительным другим компонентам составляет от около 0,1:1 до около 100:1, предпочтительно около 0,1:1, около 0,2:1, около 0,3:1, около 0,4:1, около 0,43:1, около 0,5:1, около 0,6:1, около 0,7:1, около 0,8:1, около 0,9:1, около 1:1, около 1:1,25, около 1,02:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1, около 6:1, около 7:1, около 8:1, около 9:1, около 10:1, около 20:1, около 30:1, около 40:1, около 50:1, около 60:1, около 70:1, около 80:1, около 90:1, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43: 1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02, и т.д.; предпочтительно соотношение дициклоплатина к другим компонентам (коэнзиму Q10, куркумину, глутатиону, оризанолу, лимонной кислоте, витамину С и антоцианам) составляет от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02; более предпочтительно соотношение дициклоплатина к витамину С составляет около 0,43:1, соотношение дициклоплатина к глутатиону составляет около 1:1,25, соотношение дициклоплатина к коэнзиму Q10 составляет около 1,02:1.[42] In a fifth aspect, the present invention provides a method for producing a combined product, which includes 1) adding dicycloplatinum as an active ingredient or as the only active ingredient, and 2) optionally adding an acid to form a mixture, wherein the ratio of dicycloplatinum to acid is from 1: 0.01 to 1:99, preferably about 1:1, about 1:1.08, about 1:2, about 1:3, about 1:4, about 1:5, about 1:6, about 1:7 , about 1:8, about 1:9, about 1:10, about 1:20, about 1:30, about 1:40, about 1:50, about 1:60, about 1:70, about 1:80 , about 1:90, and the range of ratios among the ratios includes, without limitation, from about 1:1 to about 1:2, from about 1.08 to about 1:2, from about 1:3 to about 1:10, and the acids are selected from one or more of the following, 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid, and gallic acid; and 3) optionally, the addition of one or more additional ingredients selected from the following: coenzyme Q10, curcumin, glutathione (GSH), oryzanol, citric acid, vitamin C and anthocyanins, while the ratio of dicycloplatin to additional other components is from about 0, 1:1 to about 100:1, preferably about 0.1:1, about 0.2:1, about 0.3:1, about 0.4:1, about 0.43:1, about 0.5: 1, about 0.6:1, about 0.7:1, about 0.8:1, about 0.9:1, about 1:1, about 1:1.25, about 1.02:1, about 2:1, about 3:1, about 4:1, about 5:1, about 6:1, about 7:1, about 8:1, about 9:1, about 10:1, about 20:1, about 30:1, about 40:1, about 50:1, about 60:1, about 70:1, about 80:1, about 90:1, and ratios among the ratios include, but are not limited to, from about 0.1: 1 to 10:1, about 0.4:1 to about 8:1, about 0.43:1 to about 5:1, about 0.43:1 to about 1:1.25, from about 0 .43:1 to about 1:1.02, etc.; preferably the ratio of dicycloplatin to other components (coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C and anthocyanins) is from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8:1, about 0.43:1 to about 5:1, about 0.43:1 to about 1:1.25, about 0.43:1 to about 1:1.02; more preferably, the ratio of dicycloplatin to vitamin C is about 0.43:1, the ratio of dicycloplatin to glutathione is about 1:1.25, the ratio of dicycloplatin to coenzyme Q10 is about 1.02:1.

[43] Как описано в данном документе, водный раствор, содержащий дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту (с соотношением в диапазоне от 1:1,2 до 1:20), является стабильным при 40°C в течение семи недель. Водный раствор дициклоплатина с галловой кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, феруловой кислотой и т.д. Является стабильным при 40°С, но дициклоплатин начинает разлагаться через две недели. Предпочтительно, указанная выше кислота представляет собой 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту, и предпочтительно соотношение дициклоплатина к 1,1-циклобутандикарбоновой кислоте составляет от 1:1,2 до 1:20.[43] As described herein, an aqueous solution containing dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (with a ratio ranging from 1:1.2 to 1:20) is stable at 40°C for seven weeks. An aqueous solution of dicycloplatin with gallic acid, salicylic acid, citric acid, ferulic acid, etc. It is stable at 40°C, but dicycloplatin begins to decompose after two weeks. Preferably, the above acid is 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, and preferably the ratio of dicycloplatin to 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid is from 1:1.2 to 1:20.

[44] В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложен способ получения композиции, содержащей дициклоплатин или дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту, включающий: 1) перемешивание карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты в молярном соотношении от 1:1,05 до 1:99 (таком как, 1:1,2, 1:1,5, 1:3, 1:5, 1:10, 1:20 и любое соотношение между этими соотношениями, включая, без ограничения, от 1:1,2 до 1:20, или это соотношение может быть выбрано в соответствии с фактическими потребностями, например, в пропорции, описанной в данном документе выше), в подходящем растворителе (предпочтительно в воде), при комнатной температуре или при нагревании (предпочтительно 40 ℃), в течение соответствующего периода времени, такого как 0,5-24 часа (предпочтительно 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, или любой интервал между ними), чтобы получить смесь, содержащую дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту; и необязательно 2) непосредственно лиофилизацию смеси, концентрирование смеси, добавление подходящего количества воды для полного растворения и затем лиофилизацию смеси или обеспечение смеси в виде желаемого водного раствора, получая таким образом композицию, содержащую дициклоплатин и 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту. По сравнению со способами, о которых сообщалось ранее, данное изобретение имеет много преимуществ, таких как более простой процесс эксплуатации, более высокий выход дициклоплатина и полное потребление карбоплатина. Кроме того, полученная лиофилизированная смесь состояла из дициклоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, а остатка карбоплатина не было обнаружено.[44] In some embodiments, this invention provides a method for preparing a composition containing dicycloplatin or dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, comprising: 1) mixing carboplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid in a molar ratio of from 1:1.05 to 1:99 (such as 1:1.2, 1:1.5, 1:3, 1:5, 1:10, 1:20 and any ratio between these ratios, including but not limited to 1:1 ,2 to 1:20, or this ratio can be selected according to actual needs, for example, in the proportion described in this document above), in a suitable solvent (preferably water), at room temperature or under heating (preferably 40 ℃ ), for an appropriate period of time, such as 0.5-24 hours (preferably 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 8 hours, 9 hours, 10 o'clock, 11 o'clock, 12 o'clock, 13 o'clock, 14 o'clock, 15 o'clock, 16 o'clock, 17 o'clock, 18 o'clock, 19 o'clock, 20 o'clock, 21 o'clock, 22 o'clock, 23 hours, 24 hours, or any interval in between) to obtain a mixture containing dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid; and optionally 2) directly lyophilizing the mixture, concentrating the mixture, adding an appropriate amount of water to dissolve completely, and then lyophilizing the mixture or providing the mixture as the desired aqueous solution, thereby obtaining a composition containing dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid. Compared to previously reported methods, the present invention has many advantages such as simpler operation, higher yield of dicycloplatin and complete consumption of carboplatin. In addition, the resulting lyophilized mixture consisted of dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, and no residue of carboplatin was found.

[45] В шестом аспекте в данном изобретении предложено применение дициклоплатина в качестве активного ингредиента или единственного активного ингредиента при изготовлении лекарственного средства, причем лекарственное средство предназначено для применения при лечении и/или предотвращении боли или воспаления, при этом боль вызвана раком или другой причиной (такой как вирус гепатита В, вирус гепатита С или ревматоидный артрит), а воспаление представляет собой воспаление, вызванное раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом).[45] In the sixth aspect, this invention provides the use of dicycloplatin as an active ingredient or sole active ingredient in the manufacture of a medicinal product, and the medicinal product is intended for use in the treatment and/or prevention of pain or inflammation, while the pain is caused by cancer or another cause ( such as hepatitis B virus, hepatitis C virus, or rheumatoid arthritis), and inflammation is inflammation caused by cancer or a cause other than cancer (eg, rheumatoid arthritis).

[46] В седьмом аспекте в данном изобретении предложен комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин и кислоту или состоящий из дициклоплатина и кислоты, для лечения и/или предотвращения боли, вызванной раком или другой причиной, отличной от рака, например гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом; воспаления, вызванного раком, или другой причиной, не связанной с раком, например ревматоидным артритом, и заболеванием, связанным с вирусной инфекцией, причем заболевание, связанное с вирусной инфекцией, выбирают из заболевания, связанного с инфекцией вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом Эбола или вирусом иммунодефицита человека. В некоторых вариантах осуществления кислоту выбирают из одной или более из следующих: 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит дициклоплатин и один или более из следующих других дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, глутатион, оризанол, лимонную кислоту, витамин С и антоцианины.[46] In a seventh aspect, the present invention provides a combined product containing dicycloplatin and acid, or consisting of dicycloplatin and acid, for the treatment and/or prevention of pain caused by cancer or other causes other than cancer, such as hepatitis B, hepatitis C or rheumatoid arthritis; inflammation caused by cancer, or another cause not associated with cancer, such as rheumatoid arthritis, and a disease associated with a viral infection, and the disease associated with a viral infection is selected from a disease associated with infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, Ebola or human immunodeficiency virus. In some embodiments, the acid is selected from one or more of the following: 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid, and gallic acid. In some embodiments, the composition contains dicycloplatin and one or more of the following other additional components: coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C, and anthocyanins.

[47] В качестве альтернативы комбинированный продукт содержит дициклоплатин и один или более из следующих дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, глутатион, оризанол, лимонную кислоту, витамин С и антоцианины. В некоторых вариантах осуществления композиции необязательно содержат кислоту, которую выбирают из одной или более из следующих: 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, лимонная кислота, хлорогеновая кислота, феруловая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, фолиевая кислота и галловая кислота.[47] Alternatively, the combination product contains dicycloplatin and one or more of the following additional components: coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, vitamin C, and anthocyanins. In some embodiments, the compositions optionally contain an acid selected from one or more of the following: 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, folic acid, and gallic acid.

[48] В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к кислоте составляет от около 1:0,01 до около 1:99, предпочтительно около 1:1, около 1:1,08, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, около 1:20, около 1:30, около 1:40, около 1:50, около 1:60, около 1:70, около 1:80, около 1:90, а диапазон соотношений между коэффициентами включает, без ограничения, от около 1:1 до около 1:2, от около 1,08 до около 1:2, от около 1:3 до около 1:10, и так далее. В некоторых вариантах осуществления соотношение дициклоплатина к дополнительным другим компонентам составляет от около 0,1:1 до около 100:1, предпочтительно около 0,1:1, около 0,2: 1, около 0,3:1, около 0,4:1, около 0,43: 1, около 0,5:1, около 0,6:1, около 0,7:1, около 0,8:1, около 0,9:1, около 1:1, около 1:1,25, около 1,02:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1, около 6:1, около 7:1, около 8:1, около 9:1, около 10:1, около 20:1, около 30:1, около 40:1, около 50:1, около 60:1, около 70:1, около 80:1, около 90:1, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02, и тому подобное. Предпочтительно соотношение дициклоплатина к описанным дополнительным другим компонентам (фолату, коэнзиму Q10, куркумину, глутатиону, оризанолу, лимонной кислоте, галловой кислоте, витамину С и антоцианинам) составляет: от около 0,1:1 до около 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1 от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02. Более предпочтительно, соотношение дициклоплатина к витамину С составляет около 0,43:1, соотношение дициклоплатина к глутатиону составляет около 1:1,25, соотношение дициклоплатина к коэнзиму Q10 составляет около 1,02:1. В некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт может присутствующие в форме композиции или фармацевтической композиции, или дициклоплатин, кислота или другие ингредиенты комбинированного продукта могут независимо присутствовать в виде отдельных составов.[48] In some embodiments, the dicycloplatin to acid ratio is from about 1:0.01 to about 1:99, preferably about 1:1, about 1:1.08, about 1:2, about 1:3, about 1 :4, about 1:5, about 1:6, about 1:7, about 1:8, about 1:9, about 1:10, about 1:20, about 1:30, about 1:40, about 1 :50, about 1:60, about 1:70, about 1:80, about 1:90, and the range of ratios between the ratios includes, without limitation, from about 1:1 to about 1:2, from about 1.08 to about 1:2, from about 1:3 to about 1:10, and so on. In some embodiments, the ratio of dicycloplatin to additional other components is from about 0.1:1 to about 100:1, preferably about 0.1:1, about 0.2:1, about 0.3:1, about 0.4 :1, about 0.43:1, about 0.5:1, about 0.6:1, about 0.7:1, about 0.8:1, about 0.9:1, about 1:1, about 1:1.25, about 1.02:1, about 2:1, about 3:1, about 4:1, about 5:1, about 6:1, about 7:1, about 8:1, about 9:1, about 10:1, about 20:1, about 30:1, about 40:1, about 50:1, about 60:1, about 70:1, about 80:1, about 90:1, and the range of ratios among the ratios includes, without limitation, from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8:1, from about 0.43:1 to about 5:1, from about 0 .43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02, and the like. Preferably, the ratio of dicycloplatin to the additional other components described (folate, coenzyme Q10, curcumin, glutathione, oryzanol, citric acid, gallic acid, vitamin C and anthocyanins) is: from about 0.1:1 to about 10:1, from about 0, 4:1 to about 8:1 about 0.43:1 to about 5:1, about 0.43:1 to about 1:1.25, about 0.43:1 to about 1:1.02 . More preferably, the ratio of dicycloplatin to vitamin C is about 0.43:1, the ratio of dicycloplatin to glutathione is about 1:1.25, the ratio of dicycloplatin to coenzyme Q10 is about 1.02:1. In some embodiments, the combination product may be present in the form of a composition or pharmaceutical composition, or the dicycloplatin, acid, or other ingredients of the combination product may be independently present as separate formulations.

[49] В восьмом аспекте в данном изобретении предложена композиция, содержащая дициклоплатин в качестве единственного активного ингредиента, причем композиция содержит эксципиент, выбранный из следующих: стеарат магния, гидроксипропилцеллюлоза, прежелатинизированный крахмал, хитозан, в-циклодекстрин, и поливинилпирролидон, а способ получения такой смеси включает добавление дициклоплатина в качестве единственного активного ингредиента с необязательным эксципиентом, описанным выше.[49] In an eighth aspect, the present invention provides a composition comprising dicycloplatin as the sole active ingredient, the composition comprising an excipient selected from the following: magnesium stearate, hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch, chitosan, β-cyclodextrin, and polyvinylpyrrolidone, and a method for producing such mixtures include the addition of dicycloplatin as the sole active ingredient with the optional excipient described above.

[50] В девятом аспекте в данном изобретении предложено применение дициклоплатина в качестве активного ингредиента или единственного активного ингредиента при производстве лекарственного средства, причем лекарственное средство предназначено для применения при лечении и/или предотвращении боли или воспаления. В некоторых вариантах осуществления боль представляет собой боль, вызванную раком, или боль, вызванную другой причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), а воспаление представляет собой воспаление, вызванное раком или воспаление, вызванное причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом). [50] In a ninth aspect, the present invention provides the use of dicycloplatin as an active ingredient or sole active ingredient in the manufacture of a medicament, the medicament being for use in the treatment and/or prevention of pain or inflammation. In some embodiments, the pain is pain caused by cancer or pain caused by a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis), and the inflammation is inflammation caused by cancer or inflammation caused by a cause other than cancer. from cancer (for example, rheumatoid arthritis).

[51] В десятом аспекте в данном изобретении предложены композиции, содержащей дициклоплатин в качестве активного ингредиента или единственного активного ингредиента, для применения при лечении и/или профилактике боли или воспаления. В некоторых вариантах осуществления боль представляет собой боль, вызванную раком, или боль, вызванную другой причиной, отличной от рака (например, гепатитом B, гепатитом C или ревматоидным артритом), а воспаление вызывается раком или причиной, отличной от рака (например, ревматоидным артритом).[51] In a tenth aspect, the present invention provides compositions containing dicycloplatin as the active ingredient or the sole active ingredient, for use in the treatment and/or prevention of pain or inflammation. In some embodiments, the pain is pain caused by cancer or pain caused by a cause other than cancer (e.g., hepatitis B, hepatitis C, or rheumatoid arthritis) and the inflammation is caused by cancer or a cause other than cancer (e.g., rheumatoid arthritis). ).

[52] В других аспектах в данном изобретении предложен способ лечения и/или предотвращения боли, включающий введение эффективной дозы дициклоплатина нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой пациента с раком, предпочтительно пациента, страдающего от рака печени, рака почки, метастазов в кости, метастазов в головной мозг или рака кости, более предпочтительно пациента с прогрессирующим раком, или пациента, который уже развил устойчивость к противораковому препарату на основе платины, наиболее предпочтительно к пациенту с прогрессирующим раком печени. Кроме того, эффективная доза дициклоплатина может быть ниже, чем эффективная противораковая доза дициклоплатина у больного раком, или в некоторых вариантах осуществления эффективная доза дициклоплатина может быть равна эффективной дозе противоракового средства, используемого больным с раком. Например, дициклоплатин можно использовать как единственное лекарственное средство для лечения рака и боли. В некоторых вариантах осуществления дициклоплатин можно использовать в качестве единственного активного вещества для лечения и/или предотвращения боли. В некоторых вариантах осуществления способ лечения дополнительно включает применение одного или более других активных веществ, обладающих обезболивающим эффектом. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает применение одного или более активных веществ, обладающих противораковым эффектом, при этом активное вещество, обладающее противораковым эффектом, предпочтительно представляет собой противораковые лекарственные средства не на основе платины. В некоторых вариантах осуществления дициклоплатин присутствует в форме фармацевтической композиции. Кроме того, дициклоплатин содержится в комбинированном продукте, как определено в данном документе выше.[52] In other aspects, the present invention provides a method for treating and/or preventing pain, comprising administering an effective dose of dicycloplatin to a patient in need thereof. In some embodiments, the patient is a patient with cancer, preferably a patient suffering from liver cancer, kidney cancer, bone metastases, brain metastases, or bone cancer, more preferably a patient with advanced cancer, or a patient who has already developed resistance to an anticancer drug. a platinum-based drug, most preferably in a patient with advanced liver cancer. In addition, the effective dose of dicycloplatin may be lower than the effective anticancer dose of dicycloplatin in a cancer patient, or in some embodiments, the effective dose of dicycloplatin may be equal to the effective dose of the anticancer agent used by the patient with cancer. For example, dicycloplatin can be used as a single drug for the treatment of cancer and pain. In some embodiments, dicycloplatin may be used as the sole active agent for the treatment and/or prevention of pain. In some embodiments, the implementation of the method of treatment further includes the use of one or more other active substances that have an analgesic effect. In some embodiments, the method further comprises administering one or more anticancer actives, wherein the anticancer active is preferably a non-platinum based anticancer drug. In some embodiments, the dicycloplatin is present in the form of a pharmaceutical composition. In addition, dicycloplatin is contained in the combined product as defined herein above.

[53] В других аспектах изобретения эффективная доза дициклоплатина для лечения и/или предотвращения боли может быть ниже, чем эффективная противораковая доза, а дициклоплатин обладает обезболивающим эффектом у пациентов с раком, которые уже устойчивы к противоопухолевой активности препаратов платины. Следовательно, способы или применения дициклоплатина для лечения и/или профилактики боли не ограничиваются пациентами с раком, и дициклоплатин продемонстрировал значительный обезболивающий эффект, сравнимый с положительным контролем лекарственным средством ротунидин в экспериментах на модели боли у животных, показанных в данном документе. Как показано в данном документе, дициклоплатин может оказывать обезболивающий эффект на боль, вызванную раком или не связанной с раком причиной, включая, без ограничения, гепатит B, гепатит C и ревматоидный артрит. В некоторых вариантах осуществления в указанных выше способе и применении для лечения и/или предотвращения боли нуждающийся в этом пациент, не является пациентом с раком. В некоторых вариантах осуществления в указанных выше способе и применении для лечения и/или предотвращения боли нуждающийся в этом пациент, является пациентом с раком, у которого развилась устойчивость к противораковому лекарственному средству на основе платины.[53] In other aspects of the invention, the effective dose of dicycloplatin for the treatment and/or prevention of pain may be lower than the effective anticancer dose, and dicycloplatin has an analgesic effect in cancer patients who are already resistant to the antitumor activity of platinum drugs. Therefore, the methods or uses of dicycloplatin for the treatment and/or prevention of pain are not limited to patients with cancer, and dicycloplatin has demonstrated a significant analgesic effect comparable to positive drug control rotunidine in the animal pain model experiments shown herein. As shown herein, dicycloplatin can have an analgesic effect on pain caused by cancer or non-cancer, including, without limitation, hepatitis B, hepatitis C, and rheumatoid arthritis. In some embodiments, in the above method and use for the treatment and/or prevention of pain, the patient in need thereof is not a cancer patient. In some embodiments, in the above method and use for the treatment and/or prevention of pain, the patient in need thereof is a cancer patient who has developed resistance to a platinum-based anticancer drug.

[54] В других аспектах данное изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения отека тканей (например, отека печени, отека головного мозга и т.д.) или воспаления, причем способ включает введение эффективной дозы дициклоплатина нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой пациента с раком, предпочтительно пациента с раком печени, раком почки, метастазами в кости, метастазами в головном мозге или раком кости, более предпочтительно пациента с прогрессирующим раком, наиболее предпочтительно пациента с прогрессирующим раком печени или пациента, который обладает устойчивостью к противораковому лекарственному средству на основе платины. В некоторых вариантах осуществления эффективная доза дициклоплатина может быть ниже, чем эффективная противораковая доза дициклоплатина у больного раком, или в некоторых вариантах осуществления эффективная доза дициклоплатина может быть равна эффективной дозе противоракового средства, используемого больным с раком. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает применение пациентом одного или более активных веществ, обладающих противораковым эффектом, причем активные вещества, обладающие противораковым эффектом, предпочтительно представляют собой противораковое лекарственное средство не на основе платины. В некоторых вариантах осуществления пациент не является пациентом с раком. В некоторых вариантах осуществления дициклоплатин присутствует в форме фармацевтической композиции. Кроме того, дициклоплатин содержится в комбинированном продукте, как определено в данном документе выше.[54] In other aspects, the invention relates to a method for treating and/or preventing tissue edema (e.g., liver edema, cerebral edema, etc.) or inflammation, the method comprising administering an effective dose of dicycloplatin to a patient in need thereof. In some embodiments, the patient is a patient with cancer, preferably a patient with liver cancer, kidney cancer, bone metastases, brain metastases, or bone cancer, more preferably a patient with advanced cancer, most preferably a patient with advanced liver cancer, or a patient who is resistant to a platinum-based anti-cancer drug. In some embodiments, an effective dose of dicycloplatin may be lower than an effective anticancer dose of dicycloplatin in a cancer patient, or in some embodiments, an effective dose of dicycloplatin may be equal to an effective dose of an anticancer agent used by a patient with cancer. In some embodiments, the method further comprises administering to the patient one or more anti-cancer actives, wherein the anti-cancer actives are preferably a non-platinum-based anti-cancer drug. In some embodiments, the patient is not a cancer patient. In some embodiments, the dicycloplatin is present in the form of a pharmaceutical composition. In addition, dicycloplatin is contained in the combined product as defined herein above.

[55] В других аспектах, в данном изобретении предложен способ лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с вирусной инфекцией, такой как способ снижения вирусного индекса, включающий введение эффективной дозы фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту, причем фармацевтическая композиция содержит дициклоплатин и глутатион. В некоторых вариантах осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом Эбола и/или вирусом иммунодефицита человека. В некоторых вариантах осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом гепатита В. В некоторых вариантах осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом гепатита C. В некоторых вариантах осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом Эбола. В некоторых вариантах осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом иммунодефицита человека. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациентам эффективной дозы фармацевтических композиций 1-3 раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение пациенту эффективной дозы фармацевтической композиции в течение по меньшей мере 7 суток, предпочтительно, от 1 месяца до 1 года, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9, 10, 11, 12 месяцев, предпочтительно от 1 до 6 месяцев, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления пациент не лечится каким-либо другим противовирусным лекарственным средствами и/или не получал никакого другого противовирусного лекарственного лечения. В некоторых вариантах осуществления способ также включает введение пациенту других противовирусных лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция необязательно содержит дициклоплатин и один или более из следующих других дополнительных компонентов: коэнзим Q10, куркумин, оризанол, лимонную кислоту, витамин С и антоцианины. Предпочтительно, соотношение дициклоплатина к глутатиону составляет от около 0,1:1 до около 100:1, предпочтительно около 0,1:1, около 0,2: 1, около 0,3:1, около 0,4:1, около 0,43: 1, около 0,5:1, около 0,6:1, около 0,7:1, около 0,8:1, около 0,9:1, около 1:1, около 1:1,25, около 1,02:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1, около 6:1, около 7:1, около 8:1, около 9:1, около 10:1, около 20:1, около 30:1, около 40:1, около 50:1, около 60:1, около 70:1, около 80:1, около 90:1, а диапазон соотношений среди соотношений включает, без ограничения, от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02, и тому подобное. Отношение дициклоплатина к глутатиону составляет от около 0,1:1 до 10:1, от около 0,4:1 до около 8:1, от около 0,43:1 до около 5:1, от около 0,43:1 до около 1:1,25, от около 0,43:1 до около 1:1,02. Более предпочтительно соотношение дициклоплатина к глутатиону составляет около 1:1,25. Предпочтительно, дициклоплатин и глутатион присутствуют в одной и той же фармацевтической композиции при лечении заболеваний, связанных с вирусными инфекциями. Однако в некоторых вариантах осуществления дициклоплатин и глутатион могут независимо присутствовать в виде отдельных составов, которые можно вводить одновременно, непрерывно или через равные интервалы.[55] In other aspects, the present invention provides a method for treating and/or preventing a disease associated with a viral infection, such as a method for lowering a viral index, comprising administering an effective dose of a pharmaceutical composition to a patient in need thereof, wherein the pharmaceutical composition comprises dicycloplatin and glutathione. In some embodiments, the viral infection is an infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, Ebola virus, and/or human immunodeficiency virus. In some embodiments, the viral infection is a hepatitis B virus infection. In some embodiments, the viral infection is a hepatitis C virus infection. In some embodiments, the viral infection is an Ebola virus infection. In some embodiments, the viral infection is a human immunodeficiency virus infection. In some embodiments, the method includes administering to patients an effective dose of the pharmaceutical compositions 1 to 3 times per day. In some embodiments, the method includes administering to the patient an effective dose of the pharmaceutical composition for at least 7 days, preferably 1 month to 1 year, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9, 10 , 11, 12 months, preferably 1 to 6 months, eg 1, 2, 3, 4, 5, 6 months. In some embodiments, the patient is not being treated with any other antiviral drug and/or has not received any other antiviral drug treatment. In some embodiments, the method also includes administering other antiviral drugs to the patient. In some embodiments, the pharmaceutical composition optionally contains dicycloplatin and one or more of the following other additional components: coenzyme Q10, curcumin, oryzanol, citric acid, vitamin C, and anthocyanins. Preferably, the ratio of dicycloplatin to glutathione is from about 0.1:1 to about 100:1, preferably about 0.1:1, about 0.2:1, about 0.3:1, about 0.4:1, about 0.43:1, about 0.5:1, about 0.6:1, about 0.7:1, about 0.8:1, about 0.9:1, about 1:1, about 1:1 .25, about 1.02:1, about 2:1, about 3:1, about 4:1, about 5:1, about 6:1, about 7:1, about 8:1, about 9:1, about 10:1, about 20:1, about 30:1, about 40:1, about 50:1, about 60:1, about 70:1, about 80:1, about 90:1, and the range of ratios among the ratios includes, without limitation, from about 0.1:1 to 10:1, from about 0.4:1 to about 8:1, from about 0.43:1 to about 5:1, from about 0.43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02, and the like. The ratio of dicycloplatin to glutathione is about 0.1:1 to 10:1, about 0.4:1 to about 8:1, about 0.43:1 to about 5:1, about 0.43:1 to about 1:1.25, from about 0.43:1 to about 1:1.02. More preferably, the ratio of dicycloplatin to glutathione is about 1:1.25. Preferably, dicycloplatin and glutathione are present in the same pharmaceutical composition in the treatment of diseases associated with viral infections. However, in some embodiments, dicycloplatin and glutathione may be independently present as separate formulations that may be administered simultaneously, continuously, or at regular intervals.

[56] В некоторых вариантах осуществления в вышеописанном способе лечения и/или предотвращения боли, воспаления и заболеваний, связанных с вирусными инфекциями, дициклоплатин или фармацевтические композиции могут присутствовать в форме пероральных составов, таких как капсулы, таблетки, гранулы или замороженные сухие составы, или водные инъекции, или составы для ингаляторов, или другие составы. В некоторых вариантах осуществления в вышеописанном способе лечения и/или предотвращения боли, воспаления и заболеваний, связанных с вирусными инфекциями, дициклоплатин или фармацевтическую композицию можно вводить следующим образом: перорально, в ротовую полость, ингаляционным спреем, сублингвально, ректально, трансдермально, через слизистую влагалища, трансмукозально, посредством местного применения, посредством назального или кишечного введения, посредством инъекционного введения, такого как внутримышечное, подкожное, интрамедуллярное и интратекальное, посредством прямого введения в головной мозг, посредством ортотопического введения, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутрисуставно синовиально, внутрижелудочно, внутрипеченочно, внутриочагово, посредством внутричерепного введения, внутрибрюшинно, посредством назальной или интраокулярной инъекции или посредством других способов доставки лекарственных средств. Предпочтительно дициклоплатин или фармацевтическую композицию можно вводить перорально или посредством инъекции.[56] In some embodiments, in the above method of treating and/or preventing pain, inflammation, and diseases associated with viral infections, dicycloplatin or pharmaceutical compositions may be present in the form of oral formulations such as capsules, tablets, granules, or frozen dry formulations, or aqueous injections, or formulations for inhalers, or other formulations. In some embodiments, in the above described method for the treatment and/or prevention of pain, inflammation, and diseases associated with viral infections, the dicycloplatin or pharmaceutical composition can be administered as follows: orally, in the mouth, by inhalation spray, sublingually, rectally, transdermally, through the vaginal mucosa , transmucosally, by topical administration, by nasal or intestinal administration, by injection administration such as intramuscular, subcutaneous, intramedullary and intrathecal, by direct injection into the brain, by orthotopic administration, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, intraarticular synovial, intragastric, intrahepatic , intralesional, via intracranial administration, intraperitoneally, via nasal or intraocular injection, or via other drug delivery methods. Preferably, the dicycloplatin or pharmaceutical composition may be administered orally or by injection.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION

[57] Данное изобретение дополнительно описано ниже со ссылкой на фигуры и конкретные варианты осуществления. Следует понимать, что следующие примеры используются только для иллюстрации данного изобретения и не используются для ограничения объема, охватываемого формулой данного изобретения.[57] The present invention is further described below with reference to the figures and specific embodiments. It should be understood that the following examples are used only to illustrate the present invention and are not used to limit the scope covered by the claims of the present invention.

[58] Дициклоплатин, упомянутый в примерах, может быть приобретен коммерчески или получен способами, описанными в данном документе. Другие соединения или кислоты и другие компоненты, описанные в данном документе, хорошо известны специалистам в данной области техники, могут быть приобретены коммерчески или получены с помощью известных методов синтеза.[58] Dicycloplatin, mentioned in the examples, can be purchased commercially or obtained by the methods described in this document. Other compounds or acids and other components described herein are well known to those skilled in the art, may be purchased commercially, or obtained using known synthetic methods.

МЕТОДЫ ОБНАРУЖЕНИЯDETECTION METHODS

[59] Методы обнаружения, использованные в примерах в данной статье, являются следующими:[59] The detection methods used in the examples in this article are as follows:

(1) Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD)(1) X-ray powder diffractometry (XRPD)

[60] Аналитический прибор: Panalytical Empyrean. [60] Analytical instrument: Panalytical Empyrean.

[61] Рентгеновскую порошковую дифрактометрию проводили, устанавливая образец кристаллического материала на кремниевом (Si) низкофоновом держателе для монокристаллов распределяя образец в тонкий слой с помощью предметного стекла микроскопа. Положение 2и было откалибровано по порошковому стандарту Panalytical 640 Si. Образец облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми медной трубкой с длинной тонкой фокусировкой, работающей при 45 кВ и 40 мА с длиной волны Kα1 = 1,540589 ангстрем и Kα2=1,544426 ангстрем (отношение интенсивностей Kα1/Kα2 составляет 0,50). Коллимированный источник рентгеновского излучения пропускали через запрограммированную щель расходимости, установленную на 10 мм, и отраженное излучение направляли через 5,5 мм антирассеивающую щель. Образец экспонировали в течение 16,3 секунды с шагом 2-тета 0,013° (режим непрерывного сканирования) в диапазоне от 3 градусов до 40 градусов 2-тета в режиме тета-тета. Время работы составило 3 минуты 57 секунд. Прибор был оснащен RTMS-детектором (XʹCelerator). Управление и сбор данных осуществлялся с помощью Dell Optiplex 780 XP, работающего с программным обеспечением для сбора данных. [61] X-ray powder diffraction was performed by mounting a sample of crystalline material on a silicon (Si) low background single crystal holder spreading the sample into a thin layer using a microscope slide. Position 2i was calibrated to the Panalytical 640 Si powder standard. The sample was irradiated with X-rays generated by a long fine focusing copper tube operating at 45 kV and 40 mA with a wavelength of Kα1 = 1.540589 angstroms and Kα2 = 1.544426 angstroms (intensity ratio Kα1/Kα2 is 0.50). A collimated X-ray source was passed through a programmed divergence slit set to 10 mm and reflected radiation was directed through a 5.5 mm anti-scatter slit. The sample was exposed for 16.3 seconds in 0.013° 2-theta increments (continuous scan mode) from 3 degrees to 40 degrees 2-theta in theta-theta mode. The running time was 3 minutes 57 seconds. The instrument was equipped with an RTMS detector (XʹCelerator). Management and data collection was performed using a Dell Optiplex 780 XP running data collection software.

[62] Как известно, на относительную интенсивность пиков могут влиять следующие факторы, например, зерна размером более 30 микрон и неунитарные соотношения сторон, которые могут повлиять на анализ образцов. Кроме того, на положение отражений может влиять точная высота, на которой образец находится в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Следовательно, представленные данные дифракционной картины не должны восприниматься как абсолютные значения.[62] As is known, the following factors can affect the relative intensity of the peaks, for example, grains larger than 30 microns and non-unitary aspect ratios, which can affect the analysis of samples. In addition, the position of the reflections can be affected by the exact height at which the sample is in the diffractometer and the zero calibration of the diffractometer. The flatness of the sample surface may also have a small effect. Therefore, the presented diffraction pattern data should not be taken as absolute values.

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)(2) Differential Scanning Calorimetry (DSC)

[63] В качестве метода термического анализа DSC используется для измерения количества тепла, необходимого для нагревания образцов, и также измерения эталонного значения как функции температуры. Общая процедура измерения DSC известна. Конкретные инструменты и условия, используемые в описанных примерах, являются следующими:[63] As a thermal analysis method, DSC is used to measure the amount of heat required to heat samples and also measure a reference value as a function of temperature. The general procedure for measuring DSC is known. The specific tools and conditions used in the examples described are as follows:

Аналитический прибор: TA Instruments Q2000 DSC. Analytical instrument: TA Instruments Q2000 DSC.

Скорость нагрева: 10°С в минуту. Heating rate: 10°C per minute.

Газ для продувки: азотPurge gas: nitrogen

Термогравиметрический анализ (TGA)Thermogravimetric analysis (TGA)

[64] TGA используется для измерения изменения физических и химических свойств образца в зависимости от повышенной температуры, обычно при постоянной скорости нагрева или в зависимости от времени (при постоянной температуре и/или постоянной потере массы). Общая процедура измерения TGA известна. Конкретные инструменты и условия, используемые в описанных примерах, являются следующими:[64] TGA is used to measure the change in the physical and chemical properties of a sample with elevated temperature, typically at a constant heating rate or over time (at constant temperature and/or constant mass loss). The general procedure for measuring TGA is known. The specific tools and conditions used in the examples described are as follows:

Аналитический прибор: TA Instruments Q5000 TGA. Analytical instrument: TA Instruments Q5000 TGA.

Скорость нагрева: 10°С в минуту.Heating rate: 10°C per minute.

Газ для продувки: азот.Purge gas: nitrogen.

Пример 1. Получение композиций дициклоплатинаExample 1 Preparation of Dicycloplatin Compositions

[65] 1) 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 2,232 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (15,50 ммоль) добавляли в стеклянную колбу объемом 20 мл.[65] 1) 5.0 g of carboplatin (13.47 mmol) and 2.232 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (15.50 mmol) were added to a 20 ml glass flask.

2) 15 мл деионизированной воды добавляли в вышеупомянутый стеклянный флакон и перемешивали при комнатной температуре для образования однородной суспензии, сохраняя флакон вдали от источника света.2) 15 ml of deionized water was added to the above glass vial and stirred at room temperature to form a homogeneous suspension, keeping the vial away from the light source.

3) Охлаждали до 20°С, полученную смесь переносили в реакционную колбу объемом 500 мл и промывали 50 мл деионизированной воды. 3) Cooled to 20°C, the resulting mixture was transferred into a reaction flask with a volume of 500 ml and washed with 50 ml of deionized water.

4) Добавляли еще 175 мл деионизированной воды, хорошо перемешивали и выдерживали при 20°С в течение 2 часов с образованием однородного раствора. 4) Added another 175 ml of deionized water, mixed well and kept at 20°C for 2 hours to form a homogeneous solution.

5) Смесь фильтровали. Фильтрат лиофилизировали и сушили в вакууме. 5) The mixture was filtered. The filtrate was lyophilized and dried in vacuo.

6) Было получено 7,21 г смеси дициклоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты. 6) 7.21 g of a mixture of dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid were obtained.

7) Путем измерения установили, что дициклоплатин составлял 96,20 % массы. отношение DCP/1,1-циклобутандикарбоновой кислоты составляло 1:0,15.7) It was established by measurement that the dicycloplatin amounted to 96.20% of the mass. the ratio of DCP/1,1-cyclobutanedicarboxylic acid was 1:0.15.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 2. Получение композиций дициклоплатинаExample 2 Preparation of Dicycloplatin Compositions

[66] 1) 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 22,32 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (155,0 ммоль) добавляли в стеклянную колбу объемом 200 мл.[66] 1) 5.0 g of carboplatin (13.47 mmol) and 22.32 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (155.0 mmol) were added to a 200 ml glass flask.

2) 125 мл деионизированной воды добавляли в вышеупомянутый стеклянный флакон и перемешивали при комнатной температуре для образования однородной суспензии, сохраняя флакон вдали от источника света.2) 125 ml of deionized water was added to the above glass vial and stirred at room temperature to form a homogeneous suspension, keeping the vial away from the light source.

3) Охлаждали до 20°С, полученную смесь переносили в реакционную колбу объемом 500 мл и промывали 150 мл деионизированной воды.. 3) Cooled to 20°C, the resulting mixture was transferred to a 500 ml reaction flask and washed with 150 ml of deionized water.

4) Добавляли еще 2000 мл деионизированной воды, хорошо перемешивали и выдерживали при 20°С в течение 2 часов с образованием однородного раствора. 4) Added another 2000 ml of deionized water, mixed well and kept at 20°C for 2 hours to form a homogeneous solution.

5) Смесь фильтровали. Фильтрат лиофилизировали и сушили в вакууме. 5) The mixture was filtered. The filtrate was lyophilized and dried in vacuo.

6) Было получено 72,1 г смеси дициклоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты. 6) 72.1 g of a mixture of dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid were obtained.

7) Путем измерения установили, что дициклоплатин составлял 96,22 % массы отношение DCP/1,1-циклобутандикарбоновой кислоты составляло 1:10,15. 7) It was determined by measurement that dicycloplatin was 96.22% by weight, the ratio DCP/1,1-cyclobutanedicarboxylic acid was 1:10.15.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 3 Получение комбинированного продукта, содержащего 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту, лимонную кислоту и дициклоплатинExample 3 Preparation of a combined product containing 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid and dicycloplatin

[67] 1) 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 3,879 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (26,94 ммоль) добавляли в стеклянную колбу объемом 50 мл. [67] 1) 5.0 g of carboplatin (13.47 mmol) and 3.879 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (26.94 mmol) were added to a 50 ml glass flask.

2) 25 мл деионизированной воды добавляли в вышеупомянутый стеклянный флакон и перемешивали при комнатной температуре для образования однородной суспензии, сохраняя флакон вдали от источника света.2) 25 ml of deionized water was added to the above glass vial and stirred at room temperature to form a homogeneous suspension, keeping the vial away from the light source.

3) Охлаждали до 20°С, полученную смесь переносили в реакционную колбу объемом 500 мл и промывали 50 мл деионизированной воды. 3) Cooled to 20°C, the resulting mixture was transferred into a reaction flask with a volume of 500 ml and washed with 50 ml of deionized water.

4) Добавляли еще 225 мл деионизированной воды, хорошо перемешивали и выдерживали при 20°С в течение 2 часов с образованием однородного раствора. 4) Added another 225 ml of deionized water, mixed well and kept at 20°C for 2 hours to form a homogeneous solution.

5) 2,588 г (13,47 ммоль) лимонной кислоты добавляли к вышеуказанному раствору и перемешивали до образования гомогенного раствора.5) 2.588 g (13.47 mmol) of citric acid was added to the above solution and stirred until a homogeneous solution was formed.

6) Смесь фильтровали. Фильтрат лиофилизировали и сушили в вакууме. 6) The mixture was filtered. The filtrate was lyophilized and dried in vacuo.

7) Было получено 11,462 г смеси дициклоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты. 7) 11.462 g of a mixture of dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid were obtained.

8) Путем измерения установили, что дициклоплатин составлял 60,50 % массы. отношение DCP/1,1-циклобутандикарбоновая кислота/лимонная кислота: 1:1:1. 8) It was established by measurement that dicycloplatin was 60.50% by weight. ratio DCP/1,1-cyclobutanedicarboxylic acid/citric acid: 1:1:1.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 4 Получение комбинированного продукта, содержащего 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту, лимонную кислоту, GSH и дициклоплатинExample 4 Preparation of a combined product containing 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, GSH and dicycloplatinum

[68] 1) 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 3,879 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (26,94 ммоль) добавляли в стеклянную колбу объемом 50 мл. [68] 1) 5.0 g of carboplatin (13.47 mmol) and 3.879 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (26.94 mmol) were added to a 50 ml glass flask.

2) 25 мл деионизированной воды добавляли в вышеупомянутый стеклянный флакон и перемешивали при комнатной температуре для образования однородной суспензии, сохраняя флакон вдали от источника света.2) 25 ml of deionized water was added to the above glass vial and stirred at room temperature to form a homogeneous suspension, keeping the vial away from the light source.

3) Охлаждали до 20°С, полученную смесь переносили в реакционную колбу объемом 500 мл и промывали 50 мл деионизированной воды. 3) Cooled to 20°C, the resulting mixture was transferred into a reaction flask with a volume of 500 ml and washed with 50 ml of deionized water.

4) Добавляли еще 225 мл деионизированной воды, хорошо перемешивали и выдерживали при 20°С в течение 2 часов с образованием однородного раствора.4) Added another 225 ml of deionized water, mixed well and kept at 20°C for 2 hours to form a homogeneous solution.

5) 2,588 г (13,47 ммоль) лимонной кислоты и 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) добавляли к вышеуказанному раствору и перемешивали до образования гомогенного раствора.5) 2.588 g (13.47 mmol) of citric acid and 4.135 g of glutathione (GSH, 13.47 mmol) were added to the above solution and stirred until a homogeneous solution was formed.

6) Смесь фильтровали. Фильтрат лиофилизировали и сушили в вакууме.6) The mixture was filtered. The filtrate was lyophilized and dried in vacuo.

7) Было получено 15,60 г смеси дициклоплатина, глутатиона и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты.7) 15.60 g of a mixture of dicycloplatin, glutathione and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid were obtained.

8) Путем измерения установили, что дициклоплатин составлял 44,46 % массы. отношение DCP/1,1-циклобутандикарбоновая кислота/лимонная кислота/GSH: 1:1:1:1.8) It was established by measurement that the dicycloplatin amounted to 44.46% of the mass. ratio DCP/1,1-cyclobutanedicarboxylic acid/citric acid/GSH: 1:1:1:1.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 5 Получение комбинированного продукта, содержащего 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту, хлорогеновую кислоту, глутатион, витамин С и дициклоплатинExample 5 Preparation of a combined product containing 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, chlorogenic acid, glutathione, vitamin C and dicycloplatinum

[69] 1) 5,15 г дициклоплатина (13,47 ммоль), 2,232 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (15,50 ммоль), 4,77 г хлорогеновой кислоты (13,47 ммоль), 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль)), 11,862 г витамин С хорошо перемешивали.[69] 1) 5.15 g dicycloplatinum (13.47 mmol), 2.232 g 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (15.50 mmol), 4.77 g chlorogenic acid (13.47 mmol), 4.135 g glutathione (GSH , 13.47 mmol)), 11.862 g vitamin C was mixed well.

2) Затем получали 28,15 г дициклоплатинсодержащего комбинированного продукта.2) 28.15 g of a dicycloplatin-containing combined product was then obtained.

7) Содержание дициклоплатина составляло до 18,29 % массы. 7) The content of dicycloplatin was up to 18.29% of the mass.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 6 Получение комбинированного продукта, содержащего хлорогеновую кислоту, глутатион, витамин С и дициклоплатинExample 6 Preparation of a combined product containing chlorogenic acid, glutathione, vitamin C and dicycloplatin

[70] 1) 5,15 г дициклоплатина (13,47 ммоль), 4,77 г хлорогеновой кислоты (13,47 ммоль), 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) и 11,862 г витамин С тщательно перемешивали.[70] 1) 5.15 g dicycloplatinum (13.47 mmol), 4.77 g chlorogenic acid (13.47 mmol), 4.135 g glutathione (GSH, 13.47 mmol) and 11.862 g vitamin C were thoroughly mixed.

2) Получали 25,92 г комбинированных продуктов с дициклоплатином.2) Received 25.92 g of combined products with dicycloplatin.

7) Содержание дициклоплатина составило 19,87 %.7) The content of dicycloplatinum was 19.87%.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 7 Получение комбинированного продукта, содержащего глутатион, витамин С и дициклоплатинExample 7 Preparation of a combined product containing glutathione, vitamin C and dicycloplatin

[71] 1) 5,15 г дициклоплатина (13,47 ммоль), 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) и 11,862 г витамин С тщательно перемешивали.[71] 1) 5.15 g of dicycloplatin (13.47 mmol), 4.135 g of glutathione (GSH, 13.47 mmol) and 11.862 g of vitamin C were thoroughly mixed.

2) Получали 21,147г дициклоплатинсодержащего комбинированного продукта.2) 21.147 g of dicycloplatin-containing combined product was obtained.

7) Масса дициклоплатина составила 24,35 %.7) The mass of dicycloplatinum was 24.35%.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше. Пример 8 Получение комбинированного продукта, содержащего фолиевую кислоту, хлорогеновую кислоту, глутатион, витамин С и дициклоплатинThe product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1H NMR as described above. Example 8 Preparation of a combined product containing folic acid, chlorogenic acid, glutathione, vitamin C and dicycloplatin

[72] 1) 5,15 г дициклоплатина (13,47 ммоль), 1,03 г фолиевой кислоты, 4,77 г хлорогеновой кислоты (13,47 ммоль), 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) и 11,862 г витамин С тщательно перемешивали.[72] 1) 5.15 g dicycloplatinum (13.47 mmol), 1.03 g folic acid, 4.77 g chlorogenic acid (13.47 mmol), 4.135 g glutathione (GSH, 13.47 mmol) and 11.862 g vitamin C was thoroughly mixed.

2) Получали 26,95г дициклоплатинсодержащего комбинированного продукта.2) 26.95 g of a dicycloplatin-containing combined product was obtained.

7) Масса дициклоплатина составила 19,11 %.7) The mass of dicycloplatinum was 19.11%.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 9 Получение комбинированного продукта, содержащего коэнзим Q10, хлорогеновую кислоту, глутатион, витамин С и дициклоплатинExample 9 Preparation of a combined product containing coenzyme Q10, chlorogenic acid, glutathione, vitamin C and dicycloplatin

[73] 1) 5,15 г дициклоплатина (13,47 ммоль), 5,03 г коэнзима Q10, 4,77 г хлорогеновой кислоты (13,47 ммоль), 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) и 11,862 г витамин С тщательно перемешивали.[73] 1) 5.15 g dicycloplatin (13.47 mmol), 5.03 g coenzyme Q10, 4.77 g chlorogenic acid (13.47 mmol), 4.135 g glutathione (GSH, 13.47 mmol) and 11.862 g vitamin C was thoroughly mixed.

2) Получали 30,95 г дициклоплатинсодержащего комбинированного продукта.2) 30.95 g of a dicycloplatin-containing combined product was obtained.

7) Масса дициклоплатина составила 16,64 %. 7) The mass of dicycloplatinum was 16.64%.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 10 Получение комбинированного продукта, содержащего коэнзим Q10, лимонную кислоту, хлорогеновую кислоту, глутатион, витамин С и дициклоплатинExample 10 Preparation of a combined product containing coenzyme Q10, citric acid, chlorogenic acid, glutathione, vitamin C and dicycloplatin

[74] 1) 5,15 г дициклоплатина (13,47 ммоль), 5,03 г коэнзима Q10, 4,77 г лимонной кислоты, 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) и 11,862 г витамин С тщательно перемешивали.[74] 1) 5.15 g dicycloplatin (13.47 mmol), 5.03 g coenzyme Q10, 4.77 g citric acid, 4.135 g glutathione (GSH, 13.47 mmol) and 11.862 g vitamin C were thoroughly mixed.

2) Получали 30,95 г дициклоплатинсодержащего комбинированного продукта.2) 30.95 g of a dicycloplatin-containing combined product was obtained.

7) Масса дициклоплатина составила 16,64 %. 7) The mass of dicycloplatinum was 16.64%.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 11 Получение комбинированного продукта, содержащего оризанол, лимонную кислоту, глутатион, витамин С и дициклоплатинExample 11 Preparation of a combined product containing oryzanol, citric acid, glutathione, vitamin C and dicycloplatin

[75] 1) 5,15 г бициклической платины (13,47 ммоль), 5,03 г оризанола, 4,77 г лимонной кислоты, 4,135 г глутатиона (GSH, 13,47 ммоль) и 11,862 г витамин С тщательно перемешивали.[75] 1) 5.15 g of bicyclic platinum (13.47 mmol), 5.03 g of oryzanol, 4.77 g of citric acid, 4.135 g of glutathione (GSH, 13.47 mmol) and 11.862 g of vitamin C were thoroughly mixed.

2) Получали 30,95 г дициклоплатинсодержащего комбинированного продукта.2) 30.95 g of a dicycloplatin-containing combined product was obtained.

7) Масса дициклоплатина составила 16,64 %. 7) The mass of dicycloplatinum was 16.64%.

Продукт анализировали с помощью XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) и 1H ЯМР, как описано выше.The product was analyzed by XRPD (X-ray powder diffraction), DSC (differential scanning calorimetry) and 1 H NMR as described above.

Пример 12 Исследование активности in vitro MD36792 (дициклоплатин) в отношении вируса гепатита С (HCV)Example 12 In Vitro Activity Study of MD36792 (Dicycloplatin) against Hepatitis C Virus (HCV)

[76] (I) Экспериментальные материалы:[76] (I) Experimental materials:

1. Соединения: MD36792 (дициклоплатин) и рибавирин (коммерчески доступный).1. Compounds: MD36792 (dicycloplatin) and ribavirin (commercially available).

2. Клетка: Huh7.5.1 cells.2. Cell: Huh7.5.1 cells.

3. Вирус: Вирус гепатита С (HCV тип 2a, штамм вируса JFH1-Luc).3. Virus: Hepatitis C virus (HCV type 2a, virus strain JFH1-Luc).

4. Экспериментальные реагенты: среда DMEM, набор alamarBlue® (Invitrogen), набор Luciferase Assay System (Promega) и другие экспериментальные реагенты.4. Experimental reagents: DMEM medium, alamarBlue® kit (Invitrogen), Luciferase Assay System kit (Promega) and other experimental reagents.

[77] (II) Экспериментальные методы [77] (II) Experimental methods

1. Тест на цитотоксичность MD367921. Cytotoxicity test MD36792

[78] Принцип эксперимента: в эксперименте используется набор alamarBlue® (Invitrogen) для определения токсического действия лекарственных средств на клетки. alamarBlue® представляет собой окислительно-восстановительный индикатор, который изменяется в поглощении и флуоресцентных сигналах на основе клеточной метаболической активности. alamarBlue® легко растворяется в воде. После того, как его окисленная форма проникает в клетки, за ней следует восстановление митохондриальными ферментами, чтобы вызвать измеримую флуоресценцию и изменение цвета. Он используется для количественного анализа жизнеспособности и пролиферации клеток, а также для исследований цитотоксичности in vitro. Этот анализ основан на способности клеток с метаболической активностью превращать реагенты в флуоресцентные и колориметрические показатели. Поврежденные и неактивные клетки имеют более низкую естественную метаболическую активность и более низкие соответствующие сигналы, поэтому сила флуоресцентного сигнала может отражать уровень активности клеток.[78] Experimental principle: The experiment uses the alamarBlue® kit (Invitrogen) to determine the toxic effect of drugs on cells. alamarBlue® is a redox indicator that changes in absorbance and fluorescent signals based on cellular metabolic activity. alamarBlue® dissolves easily in water. Once its oxidized form enters cells, it is followed by reduction by mitochondrial enzymes to induce measurable fluorescence and color change. It is used for quantitative analysis of cell viability and proliferation as well as in vitro cytotoxicity studies. This assay is based on the ability of cells with metabolic activity to convert reagents into fluorescent and colorimetric indicators. Damaged and inactive cells have lower natural metabolic activity and lower corresponding signals, so the strength of the fluorescent signal can reflect the level of cell activity.

[79] Этапы метода: клетки Huh7.5.1 высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток, и прикрепляли после использования. ДМСО использовали для непрерывного разбавления лекарственного средства от 200-кратной начальной концентрации до 3-кратного градиента на 6 градиентов, а затем использовали полную среду DMEM для разбавления содержащего лекарственное средство культурального раствора, и каждую лунку тестировали в двух повторностях. После 72 часов инкубации культуральный супернатант сливали и добавляли среду, содержащую alamarBlue®. После инкубации при 37°С в течение 4 часов показания флуоресценции детектировали при 570 нм и 595 нм.
Формула расчета: жизнеспособность клетки (%) = (лунка для пробы-холостой контроль) / (контрольная клетка-холостой контроль) * 100 %
[79] Method steps: Huh7.5.1 cells were seeded in a 96-well cell culture plate, and attached after use. DMSO was used to continuously dilute the drug from 200-fold initial concentration to a 3-fold gradient by 6 gradients, and then complete DMEM was used to dilute the drug-containing culture solution, and each well was tested in duplicate. After 72 hours of incubation, the culture supernatant was discarded and medium containing alamarBlue® was added. After incubation at 37° C. for 4 hours, fluorescence readings were detected at 570 nm and 595 nm.
Calculation formula: cell viability (%) = (sample well-blank control) / (control cell-blank control) * 100%

2. Эксперимент MD36792 в отношении вируса гепатита С (HCV)2. Hepatitis C virus (HCV) experiment MD36792

[80] Принцип эксперимента: после того, как штамм HCV JFH1-Luc, содержащий репортерный ген Rluc, инфицировал клетки Huh7.5.1, Rluc был экспрессирован как реплицированный вирус, а уровень экспрессии репортерного гена Rluc мог отражать уровень репликации вируса HCV.[80] Experimental principle: After the HCV strain JFH1-Luc containing the Rluc reporter gene infected Huh7.5.1 cells, Rluc was expressed as a replicated virus, and the expression level of the Rluc reporter gene could reflect the replication level of the HCV virus.

Экспериментальные этапы: (1) Посев клеток: клетки Huh7.5.1 высевали в 96-луночные планшеты для культивирования клеток, и клетки прикрепляли к стенке для последующего использования. (2) Вирусная инфекция: лекарственное средство серийно разводили от 2 раз в качестве начальной концентрации и в 3 раза от градиента до 9 градиентов в культуральной среде. Каждая концентрация находилась в 2 повторяющихся лунках. 100 мкл содержащего лекарственное средство культурального раствора добавляли в лунки с клетками и затем инфицировали 100 мкл культуральной среды вируса JFH1-luc. (3) Обнаружение: культивировали в течение 72 часов после заражения вирусом. Показания Rluc определяли с использованием набора Renilla Luciferase Assay.Experimental steps: (1) Cell seeding: Huh7.5.1 cells were seeded in 96-well cell culture plates, and the cells were attached to the wall for later use. (2) Viral infection: The drug was serially diluted from 2 times as the initial concentration and 3 times from gradient to 9 gradients in the culture medium. Each concentration was in 2 replicate wells. 100 μl of the drug-containing culture solution was added to the cell wells and then infected with 100 μl of the JFH1-luc virus culture medium. (3) Detection: cultured for 72 hours after virus infection. Rluc readings were determined using the Renilla Luciferase Assay.

[81] В эксперименте были выбраны рибавирин-положительная лекарственная контрольная группа, вирусная контрольная группа и клеточная контрольная группа.[81] In the experiment, a ribavirin-positive drug control group, a viral control group, and a cellular control group were selected.

[82] Формула расчета: коэффициент ингибирования (%) = 100% - (группа лекарственного средства-клеточная контрольная группа) / (вирусная контрольная группа-клеточная контрольная группа) * 100 %[82] Calculation formula: inhibition ratio (%) = 100% - (drug group - cell control group) / (viral control group - cell control group) * 100%

[83] Экспериментальные результаты: как показано на Фиг. 1, MD36792 имеет EC50 (50 % ингибирование) HCV, равную 121,1 мкМ, поэтому индекс выбора SI (SI = CC50 / EC50) MD36792 составляет 1,54. Поскольку репликация HCV в этой модели требует высокого клеточного статуса, когда лекарственное средство оказывает цитотоксический эффект, это серьезно повлияет на репликацию вируса. Поэтому мы полагаем, что ингибирующий эффект 333 мкМ и 111 мкМ в отношении HCV вызван токсическими эффектами. Следовательно, MD36792 не оказывает ингибирующего действия на HCV. Контрольное лекарственное средство рибавирин оказывает значительное ингибирующее действие на HCV.[83] Experimental results: As shown in FIG. 1, MD36792 has an EC 50 (50% inhibition) of HCV of 121.1 μM, so the SI selection index (SI = CC 50 / EC 50 ) of MD36792 is 1.54. Because HCV replication in this model requires a high cellular status, when a drug has a cytotoxic effect, it will seriously affect viral replication. Therefore, we believe that the inhibitory effect of 333 μM and 111 μM against HCV is due to toxic effects. Therefore, MD36792 has no inhibitory effect on HCV. The control drug ribavirin has a significant inhibitory effect on HCV.

Пример 13 Исследование активности in vitro MD36792 (дициклоплатин) в отношении вируса гепатита B (HBV)Example 13 In Vitro Activity Study of MD36792 (Dicycloplatin) against Hepatitis B Virus (HBV)

[84] (I) Экспериментальные материалы:[84] (I) Experimental materials:

1. Соединение: MD36792.1. Connection: MD36792.

2. Клетка: клетки HepAD38.2. Cell: HepAD38 cells.

3. Вирус: вирус гепатита В (HBV).3. Virus: hepatitis B virus (HBV).

4. Экспериментальные реагенты: среда DMEM/F12, набор для обнаружения CellTiter-Glo (Promega), набор для обнаружения антигена HBeAg (Kehua), набор для обнаружения антигена HBsAg (Kehua) и другие экспериментальные реагенты.4. Experimental reagents: DMEM/F12 medium, CellTiter-Glo detection kit (Promega), HBeAg antigen detection kit (Kehua), HBsAg antigen detection kit (Kehua) and other experimental reagents.

[85] (II) Экспериментальные методы[85] (II) Experimental methods

1. Тест на цитотоксичность MD367921. Cytotoxicity test MD36792

[86] Принцип эксперимента: набор CellTiter-Glo (Promega) использовали для выявления токсического действия лекарственных средств на клетки. Набор CellTiter-Glo определяет количество живых клеток в культуре путем количественного определения АТФ. Дыхание метаболически активных клеток и другие жизненные активности могут продуцировать АТФ. Стабильный тип свечения, продуцируемый люциферазой, используется в наборе Signaling, в то время как люцифераза требует АТФ в процессе эмиссии света. Равный объем реагента CellTiter-Glo добавляли к среде для культивирования клеток для измерения величины люминесценции. Световой сигнал пропорционален количеству АТФ в системе, а АТФ положительно коррелирует с количеством живых клеток. Следовательно, значение светового сигнала может отражать количество живых клеток.[86] Experimental principle: CellTiter-Glo kit (Promega) was used to detect the toxic effects of drugs on cells. The CellTiter-Glo kit determines the number of living cells in culture by quantifying ATP. The respiration of metabolically active cells and other vital activities can produce ATP. The stable type of luminescence produced by luciferase is used in the Signaling kit, while luciferase requires ATP in the light emission process. An equal volume of CellTiter-Glo reagent was added to the cell culture medium to measure the amount of luminescence. The light signal is proportional to the amount of ATP in the system, and ATP is positively correlated with the number of living cells. Therefore, the value of the light signal may reflect the number of living cells.

[87] Этапы метода: клетки HepAD38 высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток, и прикрепляли к стенке для последующего использования. Лекарственное средство серийно разводили от 1 мМ до 9 градиентов в 9 градиентах с 2 повторностями на градиент. Лекарственное средство добавляли к клеткам и культивировали в инкубаторе CO2 при 37°C. После 3 суток добавления лекарственного средства и культивирования цитопатический эффект (CPE), вызванный лекарственным средством, наблюдали под световым микроскопом, и для определения выживаемости клеток добавляли CellTiter-Glo. Токсичность лекарственного средства в отношении клеток выражается в виде активности клеток.[87] Method steps: HepAD38 cells were seeded in a 96-well cell culture plate, and attached to the wall for later use. The drug was serially diluted from 1 mM to 9 gradients in 9 gradients with 2 replicates per gradient. The drug was added to the cells and cultured in a CO 2 incubator at 37°C. After 3 days of drug addition and culture, the drug-induced cytopathic effect (CPE) was observed under a light microscope, and CellTiter-Glo was added to determine cell viability. Cell toxicity of a drug is expressed as cell activity.

[88] Формула расчета: активность клетки (%) = (группа лекарственного средства-холостой контроль) / (контрольная клетка-холостой контроль) * 100 %[88] Calculation formula: cell activity (%) = (drug group-blank control) / (control cell-blank control) * 100%

2. Эксперимент MD36792 в отношении вируса гепатита B (HBV)2. Hepatitis B virus (HBV) experiment MD36792

[89] Принцип эксперимента: репликация HBV в клеточной линии HepAD38 может регулироваться тетрациклином. После удаления dox интегрированный геном HBV может транскрибироваться с образованием пгРНК (прегеномной РНК), и пгРНК продолжает обратную транскрипцию в окДНК (открытую кольцевую ДНК). Синтезированная окДНК повторно войдет в ядро с образованием кнкДНК (ковалентнонепрерывной кольцевой ДНК). HBeAg может экспрессироваться только из кнкДНК, а экспрессия HBeAg может отражать количество синтеза кнкДНК. Поэтому мы используем ИФА для определения содержания HBeAg и определения ингибирующего действия лекарственного средства на HBV. В этой клетке HBsAg может непрерывно транскрибироваться и транслироваться из интегрированной ДНК HBV. Мы также проверили содержание HBsAg, чтобы определить влияние лекарственного средства на репликацию HBV.[89] Experimental principle: HBV replication in the HepAD38 cell line can be regulated by tetracycline. After removing dox, the integrated HBV genome can be transcribed to form pgRNA (pregenomic RNA), and pgRNA continues reverse transcription into ocDNA (open circular DNA). The synthesized ocDNA will re-enter the nucleus to form cncDNA (covalently continuous circular DNA). HBeAg can only be expressed from cncDNA, and HBeAg expression can reflect the amount of cncDNA synthesis. Therefore, we use ELISA to determine the content of HBeAg and determine the inhibitory effect of the drug on HBV. In this cell, HBsAg can be continuously transcribed and translated from integrated HBV DNA. We also tested the HBsAg content to determine the effect of the drug on HBV replication.

[90] Экспериментальные стадии: (1) Посев клеток: клетки HepAD38 с Dox, удаленным в течение 3 суток, высевали в 96-луночные планшеты и культивировали в инкубаторе CO2 при 37°C в течение 24 часов. (2) Обработка дозами: MD36792 разводили полной средой DMEM / F12 (10 % ФБС) от 333 мкМ, разбавляли 9 градиентами 3 раза подряд и 2 по две повторные лунки на градиент. Разведенный препарат добавляли к клеткам и культивировали в инкубаторе CO2 при 37°C в течение 72 часов. (3) Обнаружение: возьмите супернатант и используйте набор для обнаружения антигена HBeAg и набор для обнаружения антигена HBsAg для определения экспрессии HBeAg и HBsAg соответственно. Формула расчета: степень ингибирования антигена (%) = 100 % - (группа лекарственного средства-холостой контроль) / (клеточная контрольная группа-холостой контроль) * 100 %[90] Experimental steps: (1) Cell seeding: HepAD38 cells with Dox removed for 3 days were seeded in 96-well plates and cultured in a CO 2 incubator at 37°C for 24 hours. (2) Dosing: MD36792 was diluted with complete DMEM/F12 (10% PBS) from 333 µM, diluted with 9 gradients 3 times in a row and 2 x 2 replicate wells per gradient. The diluted preparation was added to the cells and cultured in a CO 2 incubator at 37°C for 72 hours. (3) Detection: Take the supernatant and use the HBeAg antigen detection kit and the HBsAg antigen detection kit to detect HBeAg and HBsAg expression respectively. Calculation formula: degree of antigen inhibition (%) = 100% - (drug group - blank control) / (cell control group - blank control) * 100%

[91] Результаты эксперимента. Как показано на Фиг. 2, MD36792 не оказывал ингибирующего действия на экспрессию HBeAg (антиген е) и HBsAg (поверхностный антиген) HBV.[91] Results of the experiment. As shown in FIG. 2, MD36792 had no inhibitory effect on the expression of HBeAg (e antigen) and HBsAg (surface antigen) of HBV.

Пример 14 Исследование активности in vitro MD36792 (дициклоплатин) в отношении вируса иммунодефицита человека (HIV)Example 14 In Vitro Activity Study of MD36792 (Dicycloplatin) against Human Immunodeficiency Virus (HIV)

[92] (I) Экспериментальные материалы:
1 Соединения: MD36792 и зидовудин (AZT) (коммерчески доступный).
2. Клетка: MT4 cells.
3. Вирус: вирус иммунодефицита человека (HIV).
4. Экспериментальные реагенты: среда RPMI-1640, набор для обнаружения CellTiter-Glo (Promega) и другие экспериментальные реагенты.
[92] (I) Experimental materials:
1 Compounds: MD36792 and zidovudine (AZT) (commercially available).
2. Cell: MT4 cells.
3. Virus: human immunodeficiency virus (HIV).
4. Experimental reagents: RPMI-1640 medium, CellTiter-Glo detection kit (Promega) and other experimental reagents.

[93] (II) Экспериментальные методы[93] (II) Experimental methods

1. Тест на цитотоксичность MD367921. Cytotoxicity test MD36792

[94] Принцип эксперимента: набор CellTiter-Glo (Promega) использовали для выявления токсического действия лекарственных средств на клетки. Набор CellTiter-Glo определяет количество живых клеток в культуре путем количественного определения АТФ. Дыхание метаболически активных клеток и другие жизненные активности могут продуцировать АТФ. Стабильный тип свечения, продуцируемый люциферазой, используется в наборе Signaling, в то время как люцифераза требует АТФ в процессе эмиссии света. Равный объем реагента CellTiter-Glo добавляли к среде для культивирования клеток для измерения величины люминесценции. Световой сигнал пропорционален количеству АТФ в системе, а АТФ положительно коррелирует с количеством живых клеток. Следовательно, значение светового сигнала может отражать количество живых клеток.[94] Experimental principle: CellTiter-Glo kit (Promega) was used to detect the toxic effect of drugs on cells. The CellTiter-Glo kit determines the number of living cells in culture by quantifying ATP. The respiration of metabolically active cells and other vital activities can produce ATP. The stable type of luminescence produced by luciferase is used in the Signaling kit, while luciferase requires ATP in the light emission process. An equal volume of CellTiter-Glo reagent was added to the cell culture medium to measure the amount of luminescence. The light signal is proportional to the amount of ATP in the system, and ATP is positively correlated with the number of living cells. Therefore, the value of the light signal may reflect the number of living cells.

[95] Этапы метода: клетки MT4 высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток, и прикрепляли к стенке для последующего использования. Лекарственное средство серийно разводили от 1 мМ до 9 градиентов в 9 градиентах с 2 повторностями на градиент. Лекарственное средство добавляли к клеткам и культивировали в инкубаторе CO2 при 37°C. Цитопатический эффект (CPE), вызванный лекарственным средством, наблюдали под световым микроскопом, а для определения выживаемости клеток добавляли CellTiter-Glo. Токсичность лекарственного средства в отношении клеток выражается в виде активности клеток.[95] Method steps: MT4 cells were seeded in a 96-well cell culture plate, and attached to the wall for later use. The drug was serially diluted from 1 mM to 9 gradients in 9 gradients with 2 replicates per gradient. The drug was added to the cells and cultured in a CO 2 incubator at 37°C. The drug-induced cytopathic effect (CPE) was observed under a light microscope and CellTiter-Glo was added to determine cell viability. Cell toxicity of a drug is expressed as cell activity.

[96] Формула расчета: активность клетки (%) = (группа лекарственного средства-холостой контроль) / (контрольная клетка-холостой контроль) * 100[96] Calculation formula: cell activity (%) = (drug group-blank control) / (control cell-blank control) * 100

2. Эксперименты MD36792 в отношении вируса иммунодефицита человека (HIV)2. MD36792 experiments on human immunodeficiency virus (HIV)

[97] Принцип эксперимента: эксперименты по защите клеток МТ-4 были использованы для обнаружения противовирусных соединений.[97] Experimental principle: MT-4 cell protection experiments were used to detect antiviral compounds.

[98] Экспериментальные этапы: 3-х кратно разведенное лекарственное средство добавляли в 96-луночный планшет, в котором инкубировали вирус LAI и клетки MT-4, и их (клетки) инокулировали в планшете с лунками. После культивирования, когда вирус заражал контрольные лунки, появлялся значительный CPE. Реагент CellTiter-Glo добавляли и смешивали, затем детектировали сигнал хемилюминесценции.[98] Experimental steps: A 3-fold diluted drug was added to a 96-well plate in which LAI virus and MT-4 cells were incubated, and they (cells) were inoculated into the well plate. After cultivation, when the virus infected the control wells, there was a significant CPE. The CellTiter-Glo reagent was added and mixed, then the chemiluminescence signal was detected.

[99] В эксперименте выделяли клеточный контроль (контроль неинфицированных клеток), вирусный контроль и положительный контроль лекарственного средства (зидовудин, AZT).[99] Cellular control (control of non-infected cells), viral control and positive drug control (zidovudine, AZT) were isolated in the experiment.

[100] Коэффициент ингибирования (%) = (группа лекарственного средства-вирусный контроль) / (клеточный контроль-вирусный контроль) * 100 % Результаты эксперимента: как показано на Фиг. 3, MD36792 не оказывает ингибирующего эффекта на ВИЧ-инфекцию, в то время как контрольный препарат зидовудин оказывает значительный ингибирующий эффект на ВИЧ.[100] Inhibition ratio (%) = (drug group-viral control) / (cell control-viral control) * 100% Experimental results: as shown in FIG. 3, MD36792 has no inhibitory effect on HIV infection, while the control drug zidovudine has a significant inhibitory effect on HIV.

Пример 15 Исследование in vitro активности MD36792 (бициклическая платина) в отношении вируса ЭболаExample 15 In vitro study of the activity of MD36792 (bicyclic platinum) against Ebola virus

[101] (I) Экспериментальные материалы[101] (I) Experimental materials

1. Соединение: MD36792.1. Connection: MD36792.

2. Клетки: клетки MDCK.2. Cells: MDCK cells.

3. Вирус: вирус Эбола.3. Virus: Ebola virus.

4. Экспериментальные реагенты: среда DMEM, набор alamarBlue® (Invitrogen), набор Luciferase Assay System (Promega) и другие экспериментальные реагенты.4. Experimental reagents: DMEM medium, alamarBlue® kit (Invitrogen), Luciferase Assay System kit (Promega) and other experimental reagents.

[102] (II) Экспериментальные методы[102] (II) Experimental methods

1. Тест на цитотоксичность MD367921. Cytotoxicity test MD36792

[103] Принцип эксперимента: в эксперименте используется набор alamarBlue® (Invitrogen) для определения токсического действия лекарственных средств на клетки. alamarBlue® представляет собой окислительно-восстановительный индикатор, который изменяется в поглощении и флуоресцентных сигналах на основе клеточной метаболической активности. alamarBlue® легко растворяется в воде. После того, как его окисленная форма проникает в клетки, за ней следует восстановление митохондриальными ферментами, чтобы вызвать измеримую флуоресценцию и изменение цвета. Он используется для количественного анализа жизнеспособности и пролиферации клеток, а также для исследований цитотоксичности in vitro. Этот анализ основан на способности клеток с метаболической активностью превращать реагенты в флуоресцентные и колориметрические показатели. Поврежденные и неактивные клетки имеют более низкую естественную метаболическую активность и более низкие соответствующие сигналы, поэтому сила флуоресцентного сигнала может отражать уровень активности клеток.[103] Experimental principle: The experiment uses the alamarBlue® kit (Invitrogen) to determine the toxic effect of drugs on cells. alamarBlue® is a redox indicator that changes in absorbance and fluorescent signals based on cellular metabolic activity. alamarBlue® dissolves easily in water. Once its oxidized form enters cells, it is followed by reduction by mitochondrial enzymes to induce measurable fluorescence and color change. It is used for quantitative analysis of cell viability and proliferation as well as in vitro cytotoxicity studies. This assay is based on the ability of cells with metabolic activity to convert reagents into fluorescent and colorimetric indicators. Damaged and inactive cells have lower natural metabolic activity and lower corresponding signals, so the strength of the fluorescent signal can reflect the level of cell activity.

[104] Экспериментальная процедура. Клетки MDCK высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток, и прикрепляли для ожидания. Лекарственное средство серийно разводили от 1 мМ до 9 градиентов в 9 градиентах с 2 повторностями на градиент. Лекарственное средство добавляли к клеткам и культивировали в инкубаторе CO2 при 37°C. После 2 суток дозирования и инкубации наблюдение за цитопатическим эффектом (СРЕ), вызванным лекарственным средством, проводили под световым микроскопом. Затем добавляли среду alamarBlue® и инкубировали при 37°C в течение 4 часов, затем показания флуоресценции определяли при 570 нм и 595 нм. Токсичность лекарственного средства в отношении клеток выражается в виде активности клеток.[104] Experimental procedure. MDCK cells were seeded in a 96-well cell culture plate and attached to wait. The drug was serially diluted from 1 mM to 9 gradients in 9 gradients with 2 replicates per gradient. The drug was added to the cells and cultured in a CO 2 incubator at 37°C. After 2 days of dosing and incubation, the drug-induced cytopathic effect (CPE) was observed under a light microscope. Then alamarBlue® medium was added and incubated at 37°C for 4 hours, then fluorescence readings were determined at 570 nm and 595 nm. Cell toxicity of a drug is expressed as cell activity.

[105] Формула расчета: активность клетки (%) = (группа лекарственного средства-холостой контроль) / (контрольная клетка-холостой контроль) * 100 %[105] Calculation formula: cell activity (%) = (drug group-blank control) / (control cell-blank control) * 100%

2. Эксперимент: MD36792 против вируса Эбола2. Experiment: MD36792 against the Ebola virus

[106] Принцип эксперимента: после того, как вирус Эбола, содержащий репортерный ген Rluc, заражает клетки, Rluc экспрессируется при репликации вируса. Уровень экспрессии репортерного гена Rluc может отражать уровень аденовирусной инфекции.[106] The principle of the experiment: after the Ebola virus containing the Rluc reporter gene infects cells, Rluc is expressed when the virus replicates. The expression level of the Rluc reporter gene may reflect the level of adenovirus infection.

[107] Этапы метода: (1) Посев клеток: клетки MDCK высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток и использовали после прикрепления. (2) Обработка дозами: лекарственное средство постепенно разводили 3 раза на 9 групп, согласно концентрации лекарственного средства, с поддерживающей средой (2 % ФБС), и объединяли его в культуральный раствор, содержащий 2-х кратную дозу лекарственного средства с 2 повторностями на градиент. После того как клетки выросли в монослой, добавили 100 мкл 2х содержащей DMEM культуральной среды, затем 100 мкл DMEM-разведенного вируса Эбола и инкубировали при 37°C. (3) Обнаружение: после культивирования в течение 48 часов после заражения вирусом показания Rluc определяли с использованием набора для анализа люциферазы.[107] Method steps: (1) Cell seeding: MDCK cells were seeded in a 96-well cell culture plate and used after attachment. (2) Dose treatment: The drug was gradually diluted 3 times into 9 groups, according to drug concentration, with maintenance medium (2% PBS), and combined into a culture solution containing 2 times the drug dose with 2 replicates per gradient . After the cells had grown into a monolayer, 100 μl of 2x DMEM-containing culture medium was added, followed by 100 μl of DMEM-diluted Ebola virus and incubated at 37°C. (3) Detection: After culturing for 48 hours after virus infection, Rluc readings were determined using a luciferase assay kit.

[108] В эксперименте выделяли вирусную контрольную группу и клеточную контрольную группу.[108] In the experiment, a viral control group and a cellular control group were isolated.

[109] Формула расчета: коэффициент ингибирования (%) = 100% - (группа лекарственного средства-клеточная контрольная группа) / (вирусная контрольная группа-клеточная контрольная группа) * 100 %[109] Calculation formula: inhibition ratio (%) = 100% - (drug group-cell control group) / (viral control group-cell control group) * 100%

[110] Результаты эксперимента. Как показано на Фиг. 4, MD36792 не оказывает ингибирующего действия на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.[110] Results of the experiment. As shown in FIG. 4, MD36792 has no inhibitory effect on Ebola virus infection.

Пример 16 Изучение активности in vivo дициклоплатина отдельно (перорально или посредством инъекции) у пациентов с гепатитом B, гепатитом C, инфекцией ВИЧ и вирусом Эбола.Example 16 An in vivo activity study of dicycloplatin alone (orally or by injection) in patients with hepatitis B, hepatitis C, HIV infection and Ebola virus.

[111] Водную инъекцию дициклоплатина приобретали у Beijing Xingda Technology System Co., Ltd., и ее концентрация составляла 50 мг/5 мл. Дициклоплатин, используемый в пероральных препаратах, готовят со ссылкой на US2016/0297842, и получают путем растворения дициклоплатина в деионизированной воде.[111] An aqueous injection of dicycloplatin was purchased from Beijing Xingda Technology System Co., Ltd. and its concentration was 50 mg/5 ml. Dicycloplatin used in oral preparations is prepared with reference to US2016/0297842 and is obtained by dissolving dicycloplatin in deionized water.

[112] Экспериментальные методы: (1) Двенадцати пациентам с HBV давали дициклоплатин отдельно в течение 1-3 месяцев, наблюдали вирусный индекс и индекс функции печени. Шесть из них вводили посредством внутривенного капельного введения, и 150 мг водного раствора дициклоплатина растворяли в 250 мл 5 % водного раствора декстрозы один раз каждые двое суток; 6 из них вводили перорально, и 150 мг водного раствора дициклоплатина растворяли в 250 мл 5 % водного раствора декстрозы. Раз в двое суток. (2) Дициклоплатин давали 9 пациентам с гепатитом С отдельно в течение 1-3 месяцев. Наблюдение за вирусным индексом и функцией печени проводили посредством внутривенного капельного введения. 150 мг водного раствора дициклоплатина растворяли в 250 мл 5 % водного раствора глюкозы. Его принимали один раз каждые двое суток; 6 из них принимали перорально, и 150 мг водного раствора дициклоплатина растворяли в 250 мл 5 % водного раствора глюкозы. Его принимали один раз каждые двое суток. (3) Дициклоплатин давали только 8 ВИЧ-инфицированным (вирусный индекс >> 100000 МЕ/мл) в течение 1-3 месяцев (перорально и посредством инъекции у четырех пациентов) для наблюдения вирусного индекса и функции печени; дициклоплатин (ссылка на вышеуказанный метод, внутривенный водный раствор глюкозы) давали отдельно 20 людям, инфицированным вирусом Эбола (Африка), в течение 1-3 недель, и наблюдали вирусный индекс и функцию печени.[112] Experimental Methods: (1) Twelve HBV patients were given dicycloplatin separately for 1-3 months, the viral index and the liver function index were observed. Six of them were administered by intravenous drip, and 150 mg of an aqueous solution of dicycloplatin was dissolved in 250 ml of a 5% aqueous dextrose solution once every two days; 6 of them were administered orally, and 150 mg of an aqueous solution of dicycloplatin was dissolved in 250 ml of a 5% aqueous solution of dextrose. Once every two days. (2) Dicycloplatin was given to 9 hepatitis C patients separately for 1-3 months. Viral index and liver function were monitored by intravenous drip. 150 mg of an aqueous solution of dicycloplatin was dissolved in 250 ml of a 5% aqueous solution of glucose. It was taken once every two days; 6 of them were taken orally, and 150 mg of an aqueous solution of dicycloplatin was dissolved in 250 ml of a 5% aqueous glucose solution. It was taken once every two days. (3) Dicycloplatin was given to only 8 HIV-infected individuals (viral index >> 100,000 IU/mL) for 1-3 months (orally and by injection in four patients) to monitor viral index and liver function; dicycloplatin (reference to the above method, intravenous aqueous glucose solution) was given separately to 20 people infected with Ebola virus (Africa) for 1-3 weeks, and the viral index and liver function were observed.

[113] Результаты эксперимента: (1) Дициклоплатин давали 12 пациентам с гепатитом В в течение 1-3 месяцев. Ни у одного из пациентов не было тенденции к снижению вирусного индекса, в то время как вирусный индекс продолжал расти, а функция печени не улучшалась; дициклоплатин отдельно давали 9 пациентам с гепатитом С в течение 1-3 месяцев. Ни у одного из пациентов не было тенденции к снижению вирусного индекса, в то время как вирусный индекс продолжал расти, а функция печени не улучшалась; (3) 8 доз дициклоплатина отдельно давали 8 ВИЧ-инфицированным пациентам (вирусный индекс >> 100000 МЕ/мл). После 1-3 месяцев использования (перорально и посредством инъекции у четырех пациентов) ни у одного пациента не было тенденции к снижению вирусного индекса, в то время как вирусный индекс продолжал увеличиваться, а функция печени не улучшалась; дициклоплатин назначали 20 пациентам, инфицированным вирусом Эбола, в течение 1-3 недель. Ни у одного из пациентов не было тенденции к снижению вирусного индекса, и при этом вирусный индекс продолжал расти, без какого-либо контроля или ремиссии.[113] Results of the experiment: (1) Dicycloplatin was given to 12 patients with hepatitis B for 1-3 months. None of the patients showed a downward trend in viral index, while the viral index continued to rise and liver function did not improve; dicycloplatin was given separately to 9 patients with hepatitis C for 1-3 months. None of the patients showed a downward trend in viral index, while the viral index continued to rise and liver function did not improve; (3) 8 doses of dicycloplatin were given separately to 8 HIV-infected patients (viral index >> 100,000 IU/mL). After 1-3 months of use (oral and by injection in four patients), none of the patients showed a downward trend in the viral index, while the viral index continued to increase and liver function did not improve; Dicycloplatin was administered to 20 patients infected with Ebola virus for 1-3 weeks. None of the patients showed a downward trend in the viral index, and the viral index continued to rise, without any control or remission.

Пример 17 Изучение активности in vivo комбинированных продуктов, содержащих дициклоплатин, у пациентов с гепатитом B, гепатитом C и инфекцией ВИЧ.Example 17 Study of the in vivo activity of combination products containing dicycloplatin in patients with hepatitis B, hepatitis C and HIV infection.

[114] Экспериментальные методы: (1) комбинированный продукт применяли к 15 пациентам с гепатитом В (без приема каких-либо других противовирусных препаратов), и через 1-3 месяца лечения наблюдали вирусный индекс и индекс функции печени; 6 из них были протестированы путем приема капсул, содержащих комбинированные продукты, полученные в эксперименте 4, которые можно изготовить в соответствии с обычной технологией, известной специалистам в данной области техники. Что касается количества дициклоплатина, его принимали один раз каждые двое суток в дозе 150 мг дициклоплатина; в 9 случаях принимали комбинированный продукт, полученный в эксперименте 10. Что касается количества дициклоплатина, его принимали один раз каждые двое суток в капсулах в дозе 150 мг дициклоплатина; (2) комбинированный препарат использовали у 13 пациентов с гепатитом С (без какого-либо противовирусного лечения). Через 1-3 месяца лечения проводили наблюдение за вирусным индексом и показателями функции печени; 5 из них принимали комбинированный продукт, полученный в эксперименте 7. Что касается количества дициклоплатина, его принимали три раза в сутки в капсулах в дозе 50 мг дициклоплатина; 8 из них использовали комбинированный продукт, полученный в эксперименте 11. Что касается количества дициклоплатина, его принимали три раза в сутки в капсулах в дозе 50 мг дициклоплатина; (3) комбинированный продукт использовали у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов (без приема каких-либо других противовирусных лекарственных средств), проводили наблюдение за вирусным индексом и показателями функции печени; 2 из них использовали комбинированный продукт, полученный в эксперименте 4, три раза в сутки. Что касается количества дициклоплатина, доза в капсулах составляет 50 м; 6 из них использовали комбинированный продукт, полученный в эксперименте 11. Что касается количества дициклоплатина, они использовали три раза в сутки в капсулах в дозе 50 мг дициклоплатина.[114] Experimental methods: (1) the combined product was applied to 15 patients with hepatitis B (without taking any other antiviral drugs), and after 1-3 months of treatment, the viral index and liver function index were observed; Of these, 6 were tested by taking capsules containing the combination products obtained in Experiment 4, which can be made according to conventional techniques known to those skilled in the art. As for the amount of dicycloplatin, it was taken once every two days at a dose of 150 mg of dicycloplatin; in 9 cases, the combined product obtained in experiment 10 was taken. As for the amount of dicycloplatin, it was taken once every two days in capsules at a dose of 150 mg of dicycloplatin; (2) the combination drug was used in 13 patients with hepatitis C (without any antiviral treatment). After 1-3 months of treatment, the viral index and liver function tests were monitored; 5 of them took the combined product obtained in experiment 7. With regard to the amount of dicycloplatin, it was taken three times a day in capsules at a dose of 50 mg of dicycloplatin; 8 of them used the combined product obtained in experiment 11. With regard to the amount of dicycloplatin, it was taken three times a day in capsules at a dose of 50 mg of dicycloplatin; (3) the combined product was used in 8 HIV-infected patients (without taking any other antiviral drugs), the viral index and liver function were monitored; 2 of them used the combined product obtained in experiment 4 three times a day. With regard to the amount of dicycloplatin, the dose in capsules is 50 m; 6 of them used the combined product obtained in experiment 11. With regard to the amount of dicycloplatin, they used three times a day in capsules at a dose of 50 mg of dicycloplatin.

[115] Результаты эксперимента. В данном изобретении было раскрыто, что комбинированные продукты, содержащие дициклоплатин, использовали у 15 пациентов с гепатитом В (без приема каких-либо других противовирусных лекарственных средств). Через 1-3 месяца лечения вирусный индекс значительно снизился, а функции печени были в основном нормальными; комбинированный препарат, содержащий дициклоплатин, использовали у 13 пациентов с гепатитом С (без приема других противовирусных лекарственных средств). Через 1-3 месяца лечения вирусный индекс значительно снизился. В 2 случаях вирусный индекс упал ниже предела обнаружения, а индекс функции печени был в основном нормальным. Комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин, раскрытый в данном изобретении, использовали у 8 пациентов с инфекцией ВИЧ (без приема каких-либо других противовирусных лекарственных средств). Во время лечения вирусный индекс значительно снизился, индекс CD4 значительно увеличился, а показатели функции печени были в основном нормальными.[115] Results of the experiment. In this invention, it was disclosed that combination products containing dicycloplatin were used in 15 patients with hepatitis B (without taking any other antiviral drugs). After 1-3 months of treatment, the viral index decreased significantly, and liver functions were mostly normal; a combination preparation containing dicycloplatin was used in 13 patients with hepatitis C (without taking other antiviral drugs). After 1-3 months of treatment, the viral index decreased significantly. In 2 cases, the viral index fell below the detection limit, and the liver function index was mostly normal. The combination product containing dicycloplatin disclosed in this invention was used in 8 patients with HIV infection (without taking any other antiviral drugs). During treatment, the viral index decreased significantly, the CD 4 index increased significantly, and liver function tests were mostly normal.

Пример 18 Изучение активности in vivo комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, у пациентов с гепатитом C и инфекцией ВИЧ.Example 18 Study of the in vivo activity of a combination product containing dicycloplatin in patients with hepatitis C and HIV infection.

[116] В следующих случаях (1) и (2) использовали комбинированный продукт в капсулах, полученный в эксперименте 6, в котором капсулы могут быть приготовлены в соответствии с традиционными методиками, известными специалистам в данной области техники в сутки принимали 150 мг дициклоплатина в капсулах; в следующих случаях (3), (4) использовали комбинированный продукт в капсулах, полученный в эксперименте 10, в котором капсулы могут быть получены в соответствии с традиционными методиками, известными специалистам в данной области техники. Что касается дозировки дициклоплатина, в сутки принимали капсулы по 150 мг.[116] In the following cases (1) and (2), the combined capsule product obtained in experiment 6 was used, in which the capsules can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art, 150 mg of dicycloplatin capsules were taken per day ; in the following cases (3), (4) the combined capsule product obtained in experiment 10 was used, in which the capsules can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art. As for the dosage of dicycloplatin, 150 mg capsules were taken per day.

[117] Экспериментальные методы: (1) Пациент с гепатитом С мистер Хе, 61 год, не реагировал на антиинтерфероновые и другие противовирусными лекарственные средства. Индекс РНК-вируса продолжал расти. Индекс РНК-вируса составлял 472000 МЕ/мл. Он страдал от типичной боли в печени. Через месяц после перорального приема комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, пациенту проводили определение индекса РНК-вируса и показателей функции печени; (2) пациент с гепатитом С мистер Ван, 51 год, без какого-либо лечения, имеет гепатит С типа III, у которого количественный индекс РНК-вируса составлял 932000 МЕ/мл, а его печень демонстрировала типичные боль и давление. После приема комбинированного препарата, содержащего дициклоплатин, в течение одного месяца пациенту проводили наблюдение за болью и давлением в печени. Затем через два месяца проверяли индекс РНК-вируса и индекс функции печени; (3) Пациентка, 43 года, прошла вирусологический тест и у нее подтвердили наличие инфекции ВИЧ и клинического типа С2. Результаты испытаний показали, что количество лимфоцитов CD4 составляло 312, клеток CD4 составляло 319, а CD4 / CD8 = 0,58:1. Через четыре месяца после перорального приема комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, обнаруживали клетки CD4, CD8 и их соотношения; (4) Пациентка, 28 лет, прошла вирусологический тест и у нее подтвердили ВИЧ, 190 клеток CD4, 815 клеток CD8, а CD4 / CD8 = 0,23:1. Через шесть месяцев после перорального приема комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, обнаруживали клетки CD4, CD8 и их соотношения.[117] Experimental Methods: (1) Hepatitis C patient Mr. He, aged 61, did not respond to anti-interferon and other antiviral drugs. The RNA virus index continued to rise. The RNA virus index was 472,000 IU/ml. He suffered from typical liver pain. One month after oral administration of the combined product containing dicycloplatin, the patient was subjected to the determination of the RNA virus index and liver function parameters; (2) Hepatitis C patient Mr. Wang, aged 51, without any treatment, has hepatitis C type III, whose RNA virus count was 932,000 IU/ml, and his liver showed typical pain and pressure. After taking the combined preparation containing dicycloplatin, the patient was monitored for pain and pressure in the liver for one month. Then two months later, the RNA virus index and the liver function index were checked; (3) A 43-year-old patient underwent a virological test and was confirmed to have HIV infection and clinical type C2. The test results showed that the number of CD 4 lymphocytes was 312, CD 4 cells was 319, and CD 4 / CD 8 = 0.58:1. Four months after oral administration of the combined product containing dicycloplatin, CD 4 , CD 8 cells and their ratios were detected; (4) The patient, 28 years old, underwent a virological test and was confirmed to have HIV, 190 CD 4 cells, 815 CD 8 cells, and CD 4 / CD 8 = 0.23:1. Six months after oral administration of the combined product containing dicycloplatin, CD 4 , CD 8 cells and their ratios were detected.

[118] Результаты эксперимента: (1) пациент с гепатитом С, 61-летний мистер Хе, принимал комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин, в течение одного месяца, а количественный индекс РНК-вируса уменьшился с 472000 МЕ/мл до 4520 МЕ/мл. Основные показатели функции печени существенно не изменились, и боль пациента исчезла; (2) У больного гепатитом С мистера Вана, 51 год, после приема комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин в течение одного месяца, боль и давление исчезли, и он продолжал принимать его в течение двух месяцев. Его индекс РНК-вируса снизился до уровня ниже 1000 МЕ/мл, а функция печени в основном была нормальной; (3) Пациентка, 43 года, указанная ранее, по данным вирусологического теста была ВИЧ-положительна и имела клинический тип C2. Результаты испытаний показали, что количество лимфоцитов CD4 составляло 312, клеток CD4 составляло 319, а CD4 / CD8 = 0,58:1. Через четыре месяца после перорального введения комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, результаты теста показали следующее: кол-во клеток CD4 составляло 568, CD8 составляло 606, а CD4 / CD8 = 0,92 1. (4) Пациентка 28 лет была ВИЧ-положительна при вирусологическом исследовании, а кол-во ее клеток CD4 составляло 190, CD8 составляло 815, а CD4/CD8 = 0,23:1. После шести месяцев перорального введения комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, вирусологический тест был негативным, кол-во CD4 составляло 563, CD8 составляло 575, а CD4/CD8 = 0,97:1.Приведенные выше результаты показывают, что дициклоплатин обладает низкой прямой противовирусной активностью. Результаты использования дициклоплатина или комбинированного продукта с дициклоплатином отдельно, полученные от пациентов, инфицированных множественными вирусами, показывают, что дициклоплатин отдельно не проявляет клинической эффективности при противовирусном лечении у пациентов. Комбинированный продукт дициклоплатина используют для лечения людей, инфицированных HCV, HBV и ВИЧ, и эффект является замечательным.[118] Experimental results: (1) Hepatitis C patient, 61-year-old Mr. He, took the combination product containing dicycloplatin for one month, and the quantitative index of the RNA virus decreased from 472,000 IU/ml to 4,520 IU/ml. Liver function tests did not change significantly, and the patient's pain disappeared; (2) Hepatitis C patient Mr. Wang, aged 51, after taking a combination product containing dicycloplatin for one month, pain and pressure disappeared, and he continued to take it for two months. His RNA virus index dropped to below 1000 IU/mL and his liver function was mostly normal; (3) The 43-year-old female patient mentioned earlier was virologically HIV-positive and had clinical type C2. The test results showed that the number of CD 4 lymphocytes was 312, CD 4 cells was 319, and CD 4 / CD 8 = 0.58:1. Four months after oral administration of the combination product containing dicycloplatin, the test results showed the following: the number of CD 4 cells was 568, CD 8 was 606, and CD 4 / CD 8 = 0.92 1. (4) The patient, 28 years old, was HIV positive on virological examination and her CD4 cell count was 190, CD8 was 815, and CD 4 /CD 8 = 0.23:1. After six months of oral administration of the combination product containing dicycloplatin, the virological test was negative, the CD 4 count was 563, CD 8 was 575, and CD 4 /CD 8 = 0.97:1. The above results show that dicycloplatin has low direct antiviral activity. The results of using dicycloplatin or a combination product with dicycloplatin alone, obtained from patients infected with multiple viruses, show that dicycloplatin alone does not show clinical efficacy in antiviral treatment in patients. Dicycloplatin combination product is used to treat people infected with HCV, HBV and HIV, and the effect is remarkable.

Пример 19 Исследование стабильности комбинированных продуктов, содержащих дициклоплатин.Example 19 Stability study of combination products containing dicycloplatin.

[119] В данном изобретении раскрыта комбинация, полученная путем смешивания дициклоплатина с различными кислотами. Чтобы достичь большей стабильности дициклоплатина и попытаться улучшить его растворимость, в данном изобретении раскрыто соотношение дициклоплатина и различных кислот для образования смеси, и способы ее получения.[119] This invention discloses a combination obtained by mixing dicycloplatin with various acids. In order to achieve greater stability of dicycloplatin and try to improve its solubility, the present invention discloses the ratio of dicycloplatin and various acids to form a mixture, and methods for its preparation.

(1) Способ получения смеси дициклоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты(1) Process for producing a mixture of dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid

[120] Используя обычный способ получения, смеси могут быть получены путем смешивания дициклоплатина и определенной доли 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, в противном случае путем лиофилизации водной смеси дициклоплатина и определенной доли 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, оба полностью растворены в воде.[120] Using a conventional preparation method, mixtures can be prepared by mixing dicycloplatin and a certain proportion of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, otherwise by freeze-drying an aqueous mixture of dicycloplatin and a certain proportion of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, both completely dissolved in water.

Отсутствие изменения стабильности дициклоплатина после смешивания определяют путем XRPD характеристики и 1H-ЯМР.No change in the stability of dicycloplatin after mixing is determined by XRPD characterization and 1 H-NMR.

[121] Комбинированные смеси могут быть получены из карбоплатина и определенной доли 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты в воде в качестве среды. Смеси перемешивают при 0-40°С в течение от 1 до 24 часов, затем непосредственно лиофилизируют и равномерно перемешивают, получая желаемые смеси. Или смеси могут быть получены посредством прямой лиофилизации прозрачного раствора, полученного путем добавления соответствующего количества воды к вышеуказанным смесям. Структура XRPD и 1H-ЯМР демонстрируют, что смесь состояла из дициклоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты. Остатка карбоплатина обнаружено не было. Этот способ получения значительно улучшает выход дициклоплатина и позволяет полностью потреблять сырье карбоплатина.[121] Combined mixtures can be obtained from carboplatin and a certain proportion of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid in water as a medium. The mixtures are stirred at 0-40° C. for 1 to 24 hours, then directly lyophilized and uniformly mixed to obtain the desired mixtures. Or mixtures can be obtained by direct lyophilization of a clear solution obtained by adding an appropriate amount of water to the above mixtures. The XRPD structure and 1 H-NMR show that the mixture consisted of dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid. No carboplatin residue was found. This method of production significantly improves the yield of dicycloplatin and allows complete consumption of raw carboplatin.

(2) Получение смеси дициклоплатина и лимонной кислоты, хлорогеновой кислоты, лимонной кислоты, галловой кислоты и т.д.(2) Preparation of a mixture of dicycloplatin and citric acid, chlorogenic acid, citric acid, gallic acid, etc.

[122] Комбинированные продукты могут быть получены обычными способами. Его модно приготовить путем смешивания дициклоплатина и определенной пропорции одной или более кислот из 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, лимонной кислоты, хлорогеновой кислоты, лимонной кислоты, галловой кислоты, феруловой кислоты, малеиновой кислоты, салициловой кислоты и т.д.. Или его можно приготовить путем тщательного растворения дициклоплатина и определенной пропорции одной или более кислот в воде и последующей лиофилизации, при этом кислоты представляют собой 1,1-циклобутан-дикарбоновую кислоту, лимонную кислоту, хлорогеновую кислоту, лимонную кислоту, галловую кислоту, феруловую кислоту и малеиновую кислоту, салициловую кислоту и т.д. Отсутствие изменения стабильности дициклоплатина после смешивания определяют путем XRPD характеристики и 1H-ЯМР.[122] Combined products can be obtained by conventional methods. It is fashionable to prepare by mixing dicycloplatinum and a certain proportion of one or more of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, citric acid, gallic acid, ferulic acid, maleic acid, salicylic acid, etc. Or it can be prepared by carefully dissolving dicycloplatin and a certain proportion of one or more acids in water and subsequent lyophilization, the acids being 1,1-cyclobutane dicarboxylic acid, citric acid, chlorogenic acid, citric acid, gallic acid, ferulic acid and maleic acid, salicylic acid, etc. No change in the stability of dicycloplatin after mixing is determined by XRPD characterization and 1 H-NMR.

(3) Приготовление дициклоплатина или продуктов его комбинации с другими компонентами.(3) Preparation of dicycloplatin or its combination products with other components.

[123] Дополнительные другие компоненты включают коэнзим Q10, куркумин, глутатион (GSH), оризанол, витамин С и антоцианины.[123] Additional other components include coenzyme Q10, curcumin, glutathione (GSH), oryzanol, vitamin C, and anthocyanins.

[124] Как показано в примерах 5-10, приготовление комбинированных продуктов с использованием дициклоплатина в качестве основного активного ингредиента может осуществляться либо обычными способами, либо специальным способом приготовления для конкретной ситуации.[124] As shown in examples 5-10, the preparation of combination products using dicycloplatin as the main active ingredient can be carried out either by conventional methods or by a special preparation method for a particular situation.

[125] Во многих примерах дициклоплатин получают в виде лиофилизированного порошка и водной инъекции с использованием воды в качестве носителя. Эксперименты по стабильности показывают, что состав сохраняет хорошую стабильность. Во многих примерах дициклоплатин обладает хорошей совместимостью и стабильностью с соответствующими фармацевтическими наполнителями и, таким образом, из него изготавливают соответствующие пероральные препараты.[125] In many examples, dicycloplatin is obtained as a lyophilized powder and aqueous injection using water as a carrier. Stability experiments show that the composition retains good stability. In many instances, dicycloplatin has good compatibility and stability with appropriate pharmaceutical excipients and is thus formulated into suitable oral preparations.

Пример 20 Исследование стабильности дициклоплатина с 1,1-циклобутандикарбоновой кислотой и эксципиентамиExample 20 Stability study of dicycloplatin with 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and excipients

[126] Стабильность комбинированного продукта, содержащего дициклоплатин, в течение восьми недель подряд показана в Таблицах 1-4 ниже. [126] The stability of the combined product containing dicycloplatin for eight consecutive weeks is shown in Tables 1-4 below.

[127] 1. Твердый продукт и продукт в виде раствора, образованный дициклоплатином и 1,1-циклобутандикарбоновой кислотой (от 1:1,2 до 1:20 дициклоплатина в кислоте), являются стабильными при 40°C. Указанный выше твердый продукт исследовали в течение восьми последовательных недель в/на свету, и результаты показали, что он был стабильным.[127] 1. The solid and solution product formed by dicycloplatin and 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (1:1.2 to 1:20 dicycloplatin in acid) are stable at 40°C. The above solid product was examined for eight consecutive weeks in/in the light, and the results showed that it was stable.

Таблица 1. Исследование стабильности дициклоплатина с 1,1-циклобутандикарбоновой кислотой и эксципиентамиTable 1. Stability study of dicycloplatin with 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and excipients

Композиции
свойство
Compositions
property
Свойство и соотношение композицийProperty and ratio of compositions Начальное кол-во
DCP( %)
Starting Qty
DCP(%)
через 1 сутки
DCP( %)
after 1 day
DCP(%)
через 3 суток
DCP( %)
after 3 days
DCP(%)
DCP( %) через 5 сутокDCP(%) after 5 days Через 2 недели
DCP( %)
In 2 weeks
DCP(%)
DCP( %) через 3 неделиDCP(%) after 3 weeks DCP( %) через 4 неделиDCP(%) after 4 weeks DCP( %) через 5 недельDCP(%) after 5 weeks DCP( %) через 6 недельDCP(%) after 6 weeks DCP( %) через 7 недельDCP(%) after 7 weeks DCP( %) через 8 недельDCP(%) after 8 weeks ПримечаниеNote
Твердая ( 40°C) Hard ( 40°C) Твердая (1:1,2)Solid (1:1.2) 9292 9191 9494 9494 9696 9393 9090 9191 9191 9494 9292 Стабильнаяstable Твердая (1:1,5)Solid (1:1.5) 8686 8686 8585 8282 8686 8484 8484 8383 8787 8989 8888 Стабильнаяstable Твердая (1:3)Solid (1:3) 6565 6262 6262 6666 6565 6767 4747 5959 6161 6363 6464 Стабильнаяstable Твердая (1:5)Solid (1:5) 4040 3838 4242 4545 4444 4343 3939 4040 3939 4040 4242 Стабильнаяstable Твердая (1:10)Solid (1:10) 2828 30thirty 2727 2727 30thirty 2929 2626 2828 2929 2828 2929 Стабильнаяstable Твердая (1:20)Solid (1:20) 15fifteen 15fifteen 1616 1616 1616 1616 15fifteen 15fifteen 15fifteen 1616 1616 Стабильнаяstable Водный раствор( 40 °C) Water solution( 40°C) Водный раствор (1:1,2)Aqueous solution (1:1.2) 9292 9090 9191 9393 9393 9090 8888 8888 9090 8989 9090 Стабильнаяstable Водный раствор (1:1,5)Aqueous solution (1:1.5) 8686 8585 8585 8787 8787 8383 8282 8383 8585 8484 8585 Стабильнаяstable Водный раствор (1:3)Aqueous solution (1:3) 6565 6363 6161 6262 6262 5858 5858 5959 6262 6161 6363 Стабильнаяstable Водный раствор (1:5)Aqueous solution (1:5) 4040 3939 3939 4040 4040 3737 3737 3838 3939 3939 3939 Стабильнаяstable Водный раствор (1:10)Aqueous solution (1:10) 2828 30thirty 2929 30thirty 30thirty 2828 2828 2828 2929 2929 2929 Стабильнаяstable Водный раствор (1:20)Aqueous solution (1:20) 15fifteen 1616 1616 1616 1616 15fifteen 15fifteen 15fifteen 15fifteen 1717 1616 Стабильнаяstable Твердая
На свету
Solid
in the light
Твердая (1:1,2)Hard (1:1.2) 9292 9494 9393 9494 9595 9191 9090 9393 9292 9292 9393 Стабильнаяstable
Твердая (1:1,5)Hard (1:1.5) 8686 8686 8989 8686 8484 8383 8585 8686 8888 8585 8888 Стабильнаяstable Твердая (1:3)Solid (1:3) 6565 6868 6767 6464 6666 6363 6161 6060 5858 6262 6363 Стабильнаяstable Твердая (1:5)Solid (1:5) 4040 4444 4545 4040 4343 4242 4040 4141 4141 4242 4343 Стабильнаяstable Твердая (1:10) Solid (1:10) 2828 2929 30thirty 2828 30thirty 2929 2727 2828 3131 2929 2929 Стабильнаяstable Твердая (1:20)Hard (1:20) 15fifteen 15fifteen 1616 1616 1616 15fifteen 15fifteen 15fifteen 1616 15fifteen 15fifteen Стабильнаяstable

[128] 2. Твердый продукт, образованный дициклоплатином и кислотами, такими как витамин С, галловая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, феруловая кислота и т.д., являлся стабильным при 40 °C.[128] 2. The solid product formed by dicycloplatinum and acids such as vitamin C, gallic acid, salicylic acid, citric acid, ferulic acid, etc. was stable at 40°C.

Таблица 2. Стабильность твердых композиций, образованных дициклоплатином и кислотами, такими как витамин С, галловая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, феруловая кислота и т.д.Table 2. Stability of solid compositions formed by dicycloplatin and acids such as vitamin C, gallic acid, salicylic acid, citric acid, ferulic acid, etc.

Свойство композицийComposition property Свойство и соотношение композицийProperty and ratio of compositions Начальное кол-во
DCP( %)
Starting Qty
DCP(%)
Через 1
сутки
DCP( %)
In 1
day
DCP(%)
Через 3
суток
DCP( %)
After 3
days
DCP(%)
Через 5
суток DCP( %)
In 5
days DCP( %)
DCP( %) через 2 неделиDCP(%) after 2 weeks DCP( %) через 3 неделиDCP(%) after 3 weeks DCP( %) через 4 неделиDCP(%) after 4 weeks DCP( %) через 5 недельDCP(%) after 5 weeks DCP( %) через 6 недельDCP(%) after 6 weeks DCP( %) через 7 недельDCP(%) after 7 weeks DCP( %) через 8 недельDCP(%) after 8 weeks Примечание Note
Твердая ( 40°) Hard ( 40°) DCP + VC( 1:2) DCP+VC(1:2) 9898 9797 9595 100100 101101 100100 9999 9696 9999 9999 100100 Стабильнаяstable DCP + галловая кислота( 1:2) DCP + gallic acid (1:2) 9696 9999 9494 9595 9898 9898 9999 9595 9797 9999 9797 Стабильнаяstable DCP + салициловая кислота( 1:2) DCP + salicylic acid (1:2) 9797 9595 9696 9595 9696 9797 9595 9898 9696 9797 9999 Стабильнаяstable DCP + лимонная кислота( 1:2) DCP + citric acid (1:2) 9797 9898 9393 9595 9696 9999 9393 9595 9797 9696 9797 Стабильнаяstable DCP + феруловая кислота( 1:2) DCP + ferulic acid (1:2) 9898 100100 9696 9999 9999 100100 9898 9696 9595 9898 9797 Стабильнаяstable

[129] 3. Продукт в виде раствора, образованный дициклоплатином и галловой кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, феруловой кислотой и т.д., начинает разлагаться при 40°C в основном через две недели.[129] 3. The solution product formed by dicycloplatin and gallic acid, salicylic acid, citric acid, ferulic acid, etc., starts to decompose at 40°C after basically two weeks.

Таблица 3. Стабильность продукта в виде водного раствора, образованного дициклоплатином и галловой кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, феруловой кислотой,Table 3. Stability of the product in the form of an aqueous solution formed by dicycloplatin and gallic acid, salicylic acid, citric acid, ferulic acid,

Свойство композицииcomposition property Композиции и соотношениеCompositions and ratio Начальное кол-во
DCP( %)
Starting Qty
DCP(%)
через 1 сутки
DCP( %)
after 1 day
DCP(%)
DCP( %) через 3 сутокDCP(%) after 3 days DCP( %) через 5 сутокDCP(%) after 5 days DCP( %) через 2 неделиDCP(%) after 2 weeks DCP( %) через 3 неделиDCP(%) after 3 weeks DCP( %) через 4 неделиDCP(%) after 4 weeks DCP( %) через 5 недельDCP(%) after 5 weeks DCP( %) через 6 недельDCP(%) after 6 weeks DCP( %) через 7 недельDCP(%) after 7 weeks DCP( %) через 8 недельDCP(%) after 8 weeks ПримечаниеNote
Водный раствор( 40°) Water solution( 40°) DCP + VC( 1:2) DCP+VC(1:2) 9898 9090 8484 8484 7070 6161 5858 5858 5757 5757 5656 Разложилась через 2 суток Broke down after 2 days DCP + галловая кислота( 1:2) DCP + gallic acid (1:2) 9696 9494 9696 9797 9292 8181 7676 7272 7070 6363 5858 Разложилась через 2 недели Broke down after 2 weeks DCP + салициловая кислота( 1:2) DCP + salicylic acid (1:2) 9494 9393 9494 9696 9595 8989 8989 9090 9090 // // Разложилась через 3 недели Broke down after 3 weeks DCP + лимонная кислота( 1:2) DCP + citric acid (1:2) 9797 9494 9090 9292 9191 8484 8686 8585 8787 8888 8787 Разложилась через 2 суток Broke down after 2 days DCP + феруловая кислота( 1:2) DCP + ferulic acid (1:2) 9898 // // // // // // // // // // Разложилась через 1 сутки Broke down after 1 day

[130] 4. Эксперименты по стабильности смешивания дициклоплатина с соответствующими наполнителями доказывают, что смеси с одним или более эксципиентами являются стабильными в течение 8 последовательных недель при 40°C.[130] 4. Mixing stability experiments of dicycloplatin with appropriate excipients prove that blends with one or more excipients are stable for 8 consecutive weeks at 40°C.

Таблица 4. Эксперименты по стабильности смешивания дициклоплатина с соответствующими эксципиентамиTable 4. Mixing Stability Experiments of Dicycloplatin with Appropriate Excipients

время/DCP( %) time/DCP( %) MD36792 + тальковый порошокMD36792 + talcum powder MD36792+
Микроскопический порошковый кремний
MD36792+
Microscopic silicon powder
MD36792+ Стеарат магнияMD36792+ Magnesium Stearate ПримечаниеNote
ДозаDose 1г + 1г 1g + 1g 1г + 0,5г1g + 0.5g 1г + 0,5г1g + 0.5g условияterms 40°C40°C освещениеlighting 40°C40°C освещениеlighting 40°C40°C освещениеlighting Стабильнаяstable Начальное кол-воStarting Qty 101101 101101 101101 101101 101101 101101 Стабильнаяstable через 1 суткиafter 1 day 102102 103103 101101 9999 103103 102102 Стабильнаяstable через 3 сутокafter 3 days 100100 103103 101 101 100100 102102 100100 Стабильнаяstable через 5 сутокafter 5 days 103103 102102 100100 9797 102102 103103 Стабильнаяstable через 10 сутокafter 10 days 102102 9999 9999 9898 101101 102102 Стабильнаяstable через 15 сутокafter 15 days 103103 9999 9999 9999 101101 103103 Стабильнаяstable Через 20 сутокAfter 20 days 103103 102102 100100 100100 103103 103103 Стабильнаяstable через 30 сутокafter 30 days 102102 101101 101101 100100 102102 102102 Стабильнаяstable

Примечания:Notes:

1. MD36792 относится к дициклоплатину;1. MD36792 refers to dicycloplatin;

2. Соотношение относится к молярному соотношению дициклоплатина (DCP) к 1,1-циклобутандикарбоновой кислоте;2. The ratio refers to the molar ratio of dicycloplatinum (DCP) to 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid;

3. Экспериментальные условия высокой температуры T=40°;3. Experimental conditions of high temperature T=40°;

4. Условия эксперимента по освещению представляли собой 2000 лк;4. Lighting experiment conditions were 2000 lux;

5. Концентрация раствора: 1 мг/мл;5. Solution concentration: 1 mg/ml;

6. Ошибка находится в диапазоне 2 % вверх и вниз.6. The error is in the range of 2% up and down.

Пример 21 Влияние дициклоплатина на боль и воспалениеExample 21 Effect of Dicycloplatin on Pain and Inflammation

[131] Авторы данной заявки обнаружили, что дициклоплатин, в качестве основного активного ингредиента, проявляет значительный эффект при лечении боли у пациентов с раком. Среди пациентов с раком он особенно подходит пациентам с прогрессирующим раком печени, раком почки, метастазами в кости, метастазами в головном мозге и раком кости. Пациенты могут принимать лечение с использованием инъекции дициклоплатина или пероральных препаратов в качестве единственного метода лечения, как показано в таблице 5. Авторы изобретения также обнаружили, что у определенного количества пациентов с прогрессирующим раком не проявлялась чувствительность к дициклоплатину и не проявлялись эффекты подавления опухоли. Однако очевидное облегчающее действие дициклоплатина на боль при раке все еще очевидно, и боль даже исчезает. Некоторые пациенты прекратили использование дициклоплатина после определенного курса лечения дициклоплатином, и боль не возникала снова.[131] The authors of this application have found that dicycloplatin, as the main active ingredient, has a significant effect in the treatment of pain in patients with cancer. Among cancer patients, it is especially suitable for patients with advanced liver cancer, kidney cancer, bone metastases, brain metastases and bone cancer. Patients can be treated with dicycloplatin injection or oral preparations as the sole treatment, as shown in Table 5. The inventors also found that a certain number of patients with advanced cancer did not show sensitivity to dicycloplatin and did not show tumor suppression effects. However, the apparent relieving effect of dicycloplatin on cancer pain is still evident and the pain even disappears. Some patients have stopped using dicycloplatin after a certain course of treatment with dicycloplatin and the pain has not recurred.

Таблица 5. Влияние дициклоплатина на боль как основного действующего веществаTable 5. The effect of dicycloplatin on pain as the main active substance

случаиcases 5е сутки5th day 17е сутки17th day 31е сутки, затем прекращение приема31st day , then discontinuation 60е -90е
( без использования DCP)
60s -90s
(without using DCP)
Влияние на подавление опухолиEffect on tumor suppression
Рак легкого с метастазированием в кости 5 случаевLung cancer with bone metastasis 5 cases Боль исчезлаThe pain is gone Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет очевидных изменений после 4 недель леченияNo obvious changes after 4 weeks of treatment Рак кости 3 случая Bone cancer 3 cases Боль исчезлаThe pain is gone Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет очевидных изменений после 4 недель леченияNo obvious changes after 4 weeks of treatment Рак печени
5 случаев
Liver cancer
5 cases
Боль исчезлаThe pain is gone Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет очевидных изменений после 4 недель леченияNo obvious changes after 4 weeks of treatment
Рак легкого с метастазированием в головной мозг
2 случаев
Lung cancer with brain metastasis
2 cases
Боль исчезлаThe pain is gone Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет болиNo pain 1 случай: нет очевидных изменений после 4 недель лечения
1 случай: в определенной степени эффективный
1 case: no obvious change after 4 weeks of treatment
1 case: somewhat effective
Рак почки
1 случай
kidney cancer
1 case
Боль облегчиласьPain eased Боль исчезлаThe pain is gone Нет болиNo pain Нет болиNo pain Нет очевидных изменений после 4 недель леченияNo obvious changes after 4 weeks of treatment

[132] Дозу вышеуказанные пациенты с раком принимали один раз в двое суток, посредством внутривенного капельного введения 150 мг/5 % водного раствора глюкозы. Используемая инъекция дициклоплатина была приобретена у Beijing Xingda Technology System Co., Ltd. Концентрация составляла 50 мг/5 мл.[132] The above cancer patients were dosed once every two days, via intravenous drip of 150 mg/5% aqueous glucose solution. The dicycloplatin injection used was purchased from Beijing Xingda Technology System Co., Ltd. The concentration was 50 mg/5 ml.

[133] При клиническом лечении пациентов с опухолью было обнаружено, что дициклоплатин оказывает хорошее влияние на вызванный опухолью отек и воспаление тканей. Во многих случаях пациентов с метастазами в головном мозге от рака легкого, которые принимали дициклоплатин перорально или посредством инъекции, было обнаружено, что после одной-двух недель лечения дициклоплатином отек тканей, вызванный метастазированием рака в головной мозг, был в основном устранен. Это показывает, что дициклоплатин обладает хорошим противовоспалительным действием при воспалении. Во многих случаях пациентов с раком печени с отеком ткани печени, после инфузии дициклиоплатина или перорального приема в течение определенного периода времени, отек ткани значительно исчезал или уменьшился.[133] In the clinical treatment of tumor patients, dicycloplatin has been found to have a good effect on tumor-induced edema and tissue inflammation. In many cases of patients with brain metastases from lung cancer who took dicycloplatin orally or by injection, it was found that after one to two weeks of treatment with dicycloplatin, tissue edema caused by cancer metastasis to the brain was largely eliminated. This shows that dicycloplatin has a good anti-inflammatory effect in inflammation. In many cases of liver cancer patients with edema of the liver tissue, after infusion of dicycloplatin or oral administration for a certain period of time, the edema of the tissue disappeared or decreased significantly.

Пример 22 Антивирусные эффекты других компонентов AA011 и VK021 отдельноExample 22 Antivirus effects of other components AA011 and VK021 separately

[134] Информация AA011 и VK021 представлена в Таблице 6.[134] AA011 and VK021 information is presented in Table 6.

образецsample Молекулярная массаMolecular mass Масса
( мг)
Weight
(mg)
+ДМСО( мкл) +DMSO(µl) Начальная концентрация (мк)МInitial concentration (mc)M Начальная концентрация ( мкг/мл) Initial concentration (µg/ml) Градиент разбавленияdilution gradient
AA011AA011 309309 16,416.4 531531 10001000 324324 4 х кратное4 x multiple VK021VK021 309309 30thirty 971971 10001000 324324 4 х кратное4 x multiple

[135] Как показано на Фиг. 5, антивирусные эффекты AA011, VK021 и положительных лекарственных средств представлены на фигуре ниже. Положительное лекарственное средство 2ʹCMC обладает хорошим антивирусным эффектом, а антивирусный эффект лучше с увеличением дозы лекарственного средства. Добавка AA011 обладает определенным антивирусным эффектом при концентрации 1000 мкМ и 250 мкМ, а при 1000 мкМ нет очевидной цитотоксичности. Добавка VK021 также обладает определенным антивирусным эффектом при концентрации 1000 мкМ и 250 мкМ, но обладает слабой цитотоксичностью при концентрации 1000 мкМ.[135] As shown in FIG. 5, the antiviral effects of AA011, VK021 and positive drugs are shown in the figure below. The positive 2'CMC drug has a good antiviral effect, and the antiviral effect is better with increasing drug dose. Supplement AA011 has a definite antiviral effect at 1000 µM and 250 µM, and at 1000 µM there is no apparent cytotoxicity. The VK021 supplement also had some antiviral effect at 1000 µM and 250 µM, but had weak cytotoxicity at 1000 µM.

Пример 23 Эффективность in vitro MD36792 и комбинированных композиций, содержащих MD36792, AA011 и VK021 в отношении вируса HCVExample 23 In Vitro Efficacy of MD36792 and Combined Formulations Containing MD36792, AA011 and VK021 against HCV

[136] Образец MD36792, AA011 и VK021 и их тестирование, как показано в таблице 7.[136] Sample MD36792, AA011 and VK021 and test them as shown in Table 7.

образецsample Молекулярная массаMolecular mass Начальная концентрацияInitial concentration Градиент разбавленияdilution gradient CC50CC50 EC50EC50 SISI MD36792MD36792 500500 200мкг/мл200mcg/ml 4 X4X 69,469.4 15,6215.62 4,444.44 MD36792MD36792 500500 200мкг/мл200mcg/ml 4 X4X 24,8224.82 4,434.43 5,605.60 AA011AA011 309309 4000мкг/мл4000mcg/ml VK021VK021 309309 4000мкг/мл4000mcg/ml

[137] Антивирусный эффект MD36792, AA011 и VK021 был показан на Фиг.6.[137] The antiviral effect of MD36792, AA011 and VK021 was shown in Fig.6.

[138] Антивирусный эффект комбинации MD36792 и AA011 был показан как A на Фиг.6, тогда как MD36792 и VK021 были показаны как V на Фиг.6. EC50 для одного MD36792 составляет 15,62 мкг/мл, токсическая CC50 для клеток составляет 69,4, а индекс отбора SI антивирусного эффекта составляет 4,44. Индекс отбора относительно низок, что можно считать определенным противовирусным эффектом, но токсичность для клеток относительно велика. Антивирусные эффекты MD36792 в сочетании с AA011 и VK021 составляют EC50, равная 4,43 мкг/мл, CC50, равная 24,82 и SI равный 5,6. Смешанное использование трех образцов более токсично для клеток, а индекс отбора не очень велик. Антивирусный эффект от комбинированного применения MD36792 отдельно на клеточном уровне значительно не улучшился.[138] The antiviral effect of the combination of MD36792 and AA011 was shown as A in Fig. 6, while MD36792 and VK021 were shown as V in Fig. 6. The EC50 for MD36792 alone is 15.62µg/mL, the toxic CC50 for cells is 69.4, and the antiviral effect SI selection index is 4.44. The selection index is relatively low, which can be considered a certain antiviral effect, but the toxicity to cells is relatively high. The antiviral effects of MD36792 in combination with AA011 and VK021 are EC50 equal to 4.43 μg/ml, CC50 equal to 24.82 and SI equal to 5.6. The mixed use of three samples is more toxic to the cells, and the selection index is not very high. The antiviral effect of the combined use of MD36792 alone at the cellular level did not improve significantly.

Пример 24 Исследование обезболивающего эффекта MD36792Example 24 Study of analgesic effect of MD36792

[139] (I) Экспериментальные материалы, животные и оборудование [139] (I) Experimental materials, animals and equipment

Животные: 50 мышей ICR, 18-22 г (Changsha Sleck Jingda Experimental Animal Company)Animals: 50 ICR mice, 18-22 g (Changsha Sleck Jingda Experimental Animal Company)

Реагент: ротундин (производство Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical).Reagent: rotundin (manufactured by Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical).

инструмент: стеклянный колпакinstrument: glass jar

Лекарственное средство: MD36792Drug: MD36792

[140] (II) Экспериментальные методы и экспериментальные результаты[140] (II) Experimental methods and experimental results

[141] Экспериментальный метод: животных кормили адаптивно в течение 5 суток и измеряли массу тела мышей. Используя стратифицированное случайное разделение на группы, 50 мышей были случайным образом разделены на 5 групп, дистиллированную воду использовали в качестве группы холостого контроля, т.е. модельной группы, Ротундин, использованный для группы положительного контроля, относился к 100 мг/кг, 1 мг/мл; водный раствор MD36792, используемый для группы с низкой дозой, относился к 10 мг/кг, 2 мг/мл; водный раствор MD36792, используемый для группы со средней дозой, относился к 20 мг/кг и 4 мг/мл; водный раствор MD36792, используемый для группы с высокими дозами, относился к 40 мг/кг. Мышам, отнесенным к группе MD36792 и группе положительного контроля, давали соответствующие препараты. Через 1 час после введения мышам в каждой группе внутрибрюшинно вводили 0,8 % уксусную кислоту (0,2 мл/особь). Количество скручивания мышей наблюдали и регистрировали в течение 15 минут.[141] Experimental method: animals were fed adaptively for 5 days and the body weight of mice was measured. Using stratified random division into groups, 50 mice were randomly divided into 5 groups, distilled water was used as a blank control group, ie. model group, Rotundin used for the positive control group referred to 100mg/kg, 1mg/ml; the aqueous solution of MD36792 used for the low dose group referred to 10mg/kg, 2mg/ml; the aqueous solution of MD36792 used for the middle dose group referred to 20mg/kg and 4mg/ml; the aqueous solution of MD36792 used for the high dose group referred to 40 mg/kg. Mice assigned to the MD36792 group and the positive control group were given the appropriate drugs. 1 hour after administration, mice in each group were intraperitoneally injected with 0.8% acetic acid (0.2 ml/individual). The amount of twisting of the mice was observed and recorded for 15 minutes.

Таблица 8.Table 8

ГруппаGroup Анализ образцаSample analysis Количество мышейNumber of mice Доза( мг/кг) Dose(mg/kg) массаweight Количество скручиванийNumber of twists PP Среднее значениеMean SEMSEM Среднее значениеMean SEMSEM AA Модельная группаModel group 10ten 00 23,9 23.9 0,5 0.5 19,0 19.0 2,1 2.1 BB Группа ротундинаRotundin group 10ten 100100 23,9 23.9 0,3 0.3 2,8 2.8 1,2 1.2 0,000**0.000** CC Низкая доза MD36792Low dose MD36792 10ten 10ten 23,5 23.5 0,5 0.5 15,2 15.2 3,6 3.6 DD Средняя доза MD36792Average dose MD36792 10ten 20twenty 24,0 24.0 0,4 0.4 14,8 14.8 2,2 2.2 EE Высокая доза MD36792High dose MD36792 10ten 4040 23,6 23.6 0,4 0.4 8,7 8.7 3,1 3.1 0,009**0.009**

* По сравнению с модельной группой (то есть группой холостого контроля) существует статистически значимая разница, P <0,05 ***Compared to the model group (i.e. the blank control group), there is a statistically significant difference, P < 0.05 **

* По сравнению с модельной группой (то есть группой холостого контроля) существует статистически значимая разница, P <0,01*Compared to the model group (i.e., the blank control group), there is a statistically significant difference, P < 0.01

[142] В течение 15 минут после внутрибрюшинной инъекции 0,8 % уксусной кислоты среднее количество скручиваний в модельной группе достигало 19 раз. По сравнению с модельной группой, группа с высокими дозами MD36792 (40 мг/кг) и группа положительного контроля (ротундин, 100 мг/кг) статистически достоверно подавляли количество скручиваний у мышей (P = 0,009 или P = 0,000 соответственно) ). MD36792 не зависит от дозы с точки зрения обезболивающих эффектов, что показано на Фиг. 7. [142] Within 15 minutes after intraperitoneal injection of 0.8% acetic acid, the average number of twists in the model group reached 19 times. Compared with the model group, the high-dose MD36792 group (40mg/kg) and the positive control group (rotundin, 100mg/kg) statistically significantly suppressed the number of twists in mice (P = 0.009 or P = 0.000, respectively) ). MD36792 is dose independent in terms of analgesic effects as shown in FIG. 7.

[143] Поэтому для оценки обезболивающего эффекта лекарственных средств была использована классическая модель, индуцированная уксусной кислотой. Приведенные выше данные, полученные из модели, показали, что как MD36792, так и лекарственное средство положительного контроля Ротундин обладают значительными обезболивающими эффектами.[143] Therefore, the classical model induced by acetic acid was used to evaluate the analgesic effect of drugs. The above data derived from the model showed that both MD36792 and the positive control drug Rotundin had significant analgesic effects.

Claims (13)

1. Способ лечения и/или предотвращения боли, включающий введение эффективной дозы дициклоплатина нуждающемуся в этом пациенту.1. A method for treating and/or preventing pain, comprising administering an effective dose of dicycloplatin to a patient in need thereof. 2. Способ по п. 1, в котором пациент представляет собой пациента с раком.2. The method of claim 1 wherein the patient is a cancer patient. 3. Способ по п. 1, в котором пациент представляет собой пациента с раком печени, пациента с раком почки, пациента с метастазами в кости, пациента с метастазами в головном мозге или пациента с раком кости.3. The method of claim 1, wherein the patient is a liver cancer patient, a kidney cancer patient, a bone metastasis patient, a brain metastasis patient, or a bone cancer patient. 4. Способ по п. 1, в котором пациент представляет собой пациента с прогрессирующим раком.4. The method of claim. 1, wherein the patient is a patient with advanced cancer. 5. Способ по п. 1, в котором пациент представляет собой пациента, который уже развил устойчивость к противораковому препарату на основе платины.5. The method of claim 1, wherein the patient is a patient who has already developed resistance to a platinum-based anticancer drug. 6. Способ по п. 1, в котором пациент представляет собой пациента с прогрессирующим раком печени.6. The method of claim 1 wherein the patient is a patient with advanced liver cancer. 7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором эффективная доза дициклоплатина для лечения и/или предотвращения боли ниже, чем эффективная доза дициклоплатина для лечения рака у указанного пациента.7. The method according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the effective dose of dicycloplatin for treating and/or preventing pain is lower than the effective dose of dicycloplatin for treating cancer in said patient. 8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором дициклоплатин является единственным активным ингредиентом для лечения и/или предотвращения боли.8. The method according to any one of paragraphs. 1-7, in which dicycloplatin is the only active ingredient for the treatment and/or prevention of pain. 9. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий введение пациенту одного или более дополнительных активных ингредиентов, обладающих анальгетическим эффектом.9. The method according to any one of paragraphs. 1-7, further comprising administering to the patient one or more additional active ingredients having an analgesic effect. 10. Способ по любому из пп. 1-9, дополнительно включающий введение пациенту одного или более активных ингредиентов, обладающих противораковым эффектом, причем один или более активных ингредиентов, обладающих противораковым эффектом, выбраны из противораковых лекарственных средств не на основе платины.10. The method according to any one of paragraphs. 1-9, further comprising administering to the patient one or more anti-cancer active ingredients, wherein the one or more anti-cancer active ingredients are selected from non-platinum-based anti-cancer drugs. 11. Способ по п. 1, в котором пациент не является пациентом с раком.11. The method of claim 1 wherein the patient is not a cancer patient. 12. Способ по п. 11, в котором дициклоплатин является единственным активным ингредиентом для лечения и/или предотвращения боли.12. The method of claim 11 wherein dicycloplatin is the sole active ingredient for the treatment and/or prevention of pain. 13. Способ по п. 11, дополнительно включающий введение пациенту одного или более дополнительных активных ингредиентов, обладающих анальгетическим эффектом.13. The method of claim 11 further comprising administering to the patient one or more additional active ingredients having an analgesic effect.
RU2020116704A 2017-11-21 2018-11-19 Combined product containing dicycloplatin and method for its production and use RU2784809C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711164023 2017-11-21
CN201711164023.6 2017-11-21
PCT/CN2018/116213 WO2019101040A1 (en) 2017-11-21 2018-11-19 Combination product comprising dicycloplatin and preparation method and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020116704A RU2020116704A (en) 2021-12-22
RU2784809C2 true RU2784809C2 (en) 2022-11-29

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059126A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-22 Ipsen Pharma S.A.S. Therapeutic use of at least one botulic neurotoxin in the treatment of pain induced by at least one antineoplastic agent
WO2016172393A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Syn-Nat Products Enterprise LLC Co-crystal composition and its pharmaceutical use
WO2016205782A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Syn-Nat Products Enterprise LLC Composition containing carboplatin and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059126A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-22 Ipsen Pharma S.A.S. Therapeutic use of at least one botulic neurotoxin in the treatment of pain induced by at least one antineoplastic agent
WO2016172393A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Syn-Nat Products Enterprise LLC Co-crystal composition and its pharmaceutical use
WO2016205782A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Syn-Nat Products Enterprise LLC Composition containing carboplatin and use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JING JIE YU et al. Dicycloplatin, a novel platinum analog in chemotherapy: synthesis of chinese pre-clinical and clinical profile and emerging mechanistic studies. Anticancer Res., 2014, 34(1):455-63. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017162108A1 (en) Pillararene complex, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP2034835B1 (en) Non-toxic anti-cancer drug combining ascorbate, magnesium and a naphthoquinone
US8691870B2 (en) Use of isothiocyanates for treating cancer
Wang et al. Cordycepin, a natural antineoplastic agent, induces apoptosis of breast cancer cells via caspase-dependent pathways
CN108135877B (en) Pharmaceutical co-crystals and uses thereof
JP2023528059A (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing antiviral agent and antidepressant as active ingredients
KR102011105B1 (en) pharmaceutical composition for prevention or treatment of pancreatic cancer comprising a gossypol and a phenformin
WO2014183673A1 (en) Anti-tumor use of anagrelide and derivatives thereof
JP7356438B2 (en) Combination preparations containing dicycloplatin, their preparation and their use
RU2784809C2 (en) Combined product containing dicycloplatin and method for its production and use
CN101977612A (en) The use of phenolic glycosides derivatives in the manufacture of compositions for treating cell proliferation diseases
TW202038960A (en) Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof
JP2018501304A (en) Sinara scolimus titration extracts and their use
TW201904579A (en) Combination of MCL-1 inhibitor and blood cancer standard therapy, use thereof and pharmaceutical composition
JP7311177B2 (en) Combined use of A-NOR-5α androstane drugs with anticancer drugs
EP3043809B1 (en) Filipendula vulgaris extract and uses thereof
JP6820567B2 (en) Cancer treatment
KR102535840B1 (en) Use of 2,3,5-Substituted Thiophene Compound for Prevention, Improvement or Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumor
WO2006128378A1 (en) Use of ganoderic acid in treating tumour
KR20190015942A (en) Compound preventing and treating of bone disease and Use therof
CN106995368B (en) non-ATP competitive FGFR1 inhibitor and application thereof
Geng et al. Extensive therapeutic effects, underlying molecular mechanisms and disease treatment prediction of Metformin: a systematic review
CN117838831A (en) Application of ubenimex in preparing medicament for preventing and treating viral peritonitis, and pharmaceutical preparation and pharmaceutical composition thereof
EP3326631B1 (en) Compound pac-1 or salt thereof, and pharmaceutical composition comprising same
ITRM20130312A1 (en) EXTRACT OF CYNARA SPP. AND ITS USES.