RU2784361C1 - Способ коррекции тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича - Google Patents
Способ коррекции тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784361C1 RU2784361C1 RU2021128850A RU2021128850A RU2784361C1 RU 2784361 C1 RU2784361 C1 RU 2784361C1 RU 2021128850 A RU2021128850 A RU 2021128850A RU 2021128850 A RU2021128850 A RU 2021128850A RU 2784361 C1 RU2784361 C1 RU 2784361C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- wiskott
- children
- aldrich syndrome
- thrombocytopenia
- correcting
- Prior art date
Links
- 208000006110 Wiskott-Aldrich Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 108010093528 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 102000001392 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Human genes 0.000 title claims abstract 4
- TYEXNVNUZXJNBN-YYADALCUSA-N 3-[(5E)-5-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]hydrazinylidene]-6-oxocyclohexa-1,3-dien-1-yl]benzoic acid Chemical compound O=C1C(N\N=C/2C(C(=CC=C\2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=O)=C(C)NN1C1=CC=C(C)C(C)=C1 TYEXNVNUZXJNBN-YYADALCUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009534 blood test Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102000005763 Thrombopoietin Receptors Human genes 0.000 claims abstract 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 8
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002458 infectious Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 9
- 102100002531 WAS Human genes 0.000 description 9
- 230000002008 hemorrhagic Effects 0.000 description 6
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102100000250 MPL Human genes 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 5
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 5
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 4
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 4
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 3
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 3
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000003593 Megakaryocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010034754 Petechiae Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 102220196373 rs1057517845 Human genes 0.000 description 2
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 102100019459 CD27 Human genes 0.000 description 1
- 101700056583 CD27 Proteins 0.000 description 1
- 206010008014 Cephalhaematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001780 Epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920002459 Intron Polymers 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 description 1
- 210000003455 Parietal Bone Anatomy 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N Plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 Plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 210000004129 Prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940087854 Solu-Medrol Drugs 0.000 description 1
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для лечения тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича у детей. Способ включает контроль гемограммы и биохимического анализов крови, при этом проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Использование изобретения позволяет предупредить жизнеугрожающие кровотечения без формирования инфекционных осложнений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии, и может быть использовано при лечении детей с синдромом Вискотта-Олдрича.
Известен способ лечения пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича, к которому относится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya E., et al. Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCRαβ+ and CD19+ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1432-1440). Однако ТГСК показана не во всех клинических ситуациях, а в случае необходимости ее проведения, - поиск донора занимает длительное время, поэтому поддержание удовлетворительного соматического статуса пациента, в первую очередь, предупреждение жизнеугрожающих кровотечений, является крайне актуальной задачей. Из уровня техники известны также альтернативные методы лечения, такие как спленэктомия, терапия глюкокортикостероидами, курсы внутривенного иммуноглобулина (Rivers E, Worth A, Thrasher AJ, Burns SO. How I manage patients with Wiskott Aldrich syndrome. Br J Haematol. 2019 May;185(4):647-655). Описанные методы не демонстрируют достоверной эффективности и ассоциированы с рецидивом тромбоцитопении, и целым рядом тяжелых инфекционных осложнений (Rivers E., Worth A., Thrasher A.J., Burns S.O. Bleeding and splenectomy in Wiskott-Aldrich syndrome: A single-centre experience. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7:1042-1044). Также из уровня техники известны агонисты рецепторов тромбопоэтина, которые способствуют индукции пролиферации предшественников мегакариоцитов и образованию тромбоцитов путем связывания c-MPL-рецептором на мегакариоцитах и активации JAK2/STAT5 сигнального пути (Bussel J.B., de Miguel P.G., Despotovic J.M., Grainger J.D., Sevilla J., Blanchette V.S., et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol. 2015;2(8):e315-25).
Технический результат заключается в способе предупреждения жизнеугрожающих кровотечений без формирования инфекционных осложнений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича в период перед ТГСК за счет применения агониста рецептора тромбопоэтина.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения тромбоцитопении Вискотта-Олдрича под контролем гемограммы и биохимического анализов крови проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг.
Способ осуществляется следующим образом. С первого дня лечения пациентам назначается элтромбопаг в суточной дозе 2-3 мг/кг внутрь в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Далее дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов.
Клинический пример. Пациент М., 2 лет, поступил в отделение иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России 14.10.2019 г. по направлению врача-иммунолога с предварительным диагнозом: Первичный иммунодефицит.
В истории заболевания: при рождении была диагностирована кефалогематома теменной кости, в периферической крови выявлено снижение уровня тромбоцитов до 16 тыс. в 1 мкл. На первом месяце жизни дебютировал геморрагический синдром в виде множественной петехиальной сыпи, рецидивирующих носовых кровотечений. До 2 лет ребенку проводилась терапия высокодозовым иммуноглобулином для внутривенного введения, ежемесячно - пульс-терапия солу-медролом в дозе 30 мг/кг. На фоне лечения сохранялся геморрагический синдром, в общем анализе крови отмечалась тромбоцитопения до 25-35 тыс. в 1 мкл.
Состояние при поступлении средней степени тяжести; при осмотре отмечается кожный геморрагический синдром: множественная петехиальная сыпь по всему телу, экхимозы, гематомы в области голеней, лица.
При лабораторно-инструментальном обследовании. Общий анализ крови от 14.10.2019 г.: гемоглобин - 107 г/л, лейкоциты - 17 тыс./мкл, нейтрофилы - 5,8 тыс./мкл, тромбоциты - 17 тыс./мкл.
Анализ пунктата костного мозга от 21.10.19 г.: пунктаты нормоклеточные, полиморфные по составу, содержат умеренное количество нейтрального жира и стромальных элементов. Единичные мегакариоциты скудно "шнуруют" тромбоциты. Нейтрофильный росток сохранен. Лимфоидный и моноцитраный ростки расширены. Эритроидный росток сужен.
Иммунофенотипирование клеток периферической крови от 15.10.2019 г.: CD4+ - 700 кл./мкл, CD8+ - 2280 кл./мкл, CD4+CD45RA+CD197+ - 349 кл./мкл, CD8+CD45RA+CD197+ - 112 кл./мкл, CD4+CD45RA-CD197- - 175 кл./мкл, CD8+CD45RA-CD197- - 346 кл./мкл, CD19+ - 640 кл./мкл, IgD-IgM-CD27+ - 30 кл./мкл, IgD+IgM+CD27+ - 31 кл./мкл, CD3-CD16+CD56+ - 1348 кл./мкл.
Определение продуктов перестройки генов Т-клеточного рецептора и иммуноглобулинов в периферической крови ТRЕС/КRЕС от 15.10.2019 г.: TREC - 196 на 100000 лейкоцитов (референсные значения 1200-11000), KREC - 3632 на 100000 лейкоцитов (референсные значения 1300-14000).
Сывороточные иммуноглобулины: IgA - 1,4 г/л, IgG - 13,7 г/л, IgM - не детектируется, IgE - 78 Ед/мл.
Определение внутриклеточной экспрессии WASP лимфоцитами от 16.10.19 г.: экспрессия WASP сохранена в 16% CD8+ лимфоцитов. В остальных лимфоцитах экспрессия белка WAS отсутствует.
Молекулярно-генетический анализ от 15.10.19 г. (прямое секвенирование по Сенгеру): в гене WAS в 8 интроне обнаружена замена c.777+1G>A, ранее описанная, приводящая к разрушению донорного сайта сплайсинга 8 экзона.
МРТ головного мозга от 30.08.2020: МР-признаки мультифокальных микрокровоизлияний в обоих полушариях переднего мозга и единичного в ножке мозжечка слева.
На основании проведенного обследования установлен клинический диагноз: первичный иммунодефицит - синдром Вискотта-Олдрича (мутация гена WAS c.777+1G>A в гемизиготном состоянии).
Назначено лечение:
1. Элтромбопаг 3 мг/кг (37,5 мг)
Внутрь ежедневно в течение 10 месяцев до проведения ТГСК.
На фоне проводимой терапии отмечалось купирование геморрагического синдрома, повышение количества тромбоцитов до 122 тыс. в 1 мкл максимально за время наблюдения, признаков токсичности на фоне приема препарата не отмечалось.
При обследовании
Состояние при поступлении. Отмечается минимальный кожный геморрагический синдром в виде единичных экхимозов в области голеней, лица.
Общий анализ крови от 25.08.2020 г.: гемоглобин - 100 г/л, лейкоциты - 16 тыс./мкл, нейтрофилы - 5,5 тыс./мкл, тромбоциты - 75 тыс./мкл.
Биохимическое исследование крови от 25.08.2020 г. - без патологии.
В сравнении с общим анализом крови от 14.10.2019 г. наблюдается положительная динамика в виде повышения количества тромбоцитов до 75 тыс. в 1 мкл, новых кровоизлияний по данным МРТ головного мозга не выявлено. 16.09.2020 г. проведена ТГСК от гаплоидентичного донора с процессингом трансплантата TCR ab/CD19 деплецией.
Эффект от лечения положительный.
Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.
Таким образом, в данном клиническом примере благодаря применению агониста рецептора тромбопоэтина (элтромбопага) удалось добиться выраженного клинического эффекта в виде купирования геморрагического синдрома, а также поддержания адекватного уровня тромбоцитов с целью предотвращения жизнеугрожающих кровотечений и проведения дальнейшей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сочетание средств патогенетического действия позволяет проводить эффективную и безопасную терапию пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича.
Терапия агонистом рецептора тромбопоэтина представляет собой новый терапевтический подход для коррекции тяжелой тромбоцитопении и предотвращения рецидивирующих кровотечений у детей с синдромо Вискотта-Олдрича.
Claims (1)
- Способ лечения тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича у детей, включающий контроль гемограммы и биохимического анализов крови, отличающийся тем, что проводят фармакотерапию агонистом рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) элтромбопагом в суточной дозе 2-3 мг/кг в период перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение не менее 4 недель без коррекции дозы.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2784361C1 true RU2784361C1 (ru) | 2022-11-23 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2158603C2 (ru) * | 1994-05-31 | 2000-11-10 | Амген Инк. | Способы и препараты для стимулирования роста и дифференцировки мегакариоцитов |
| RU2559526C2 (ru) * | 2009-02-24 | 2015-08-10 | Алексион Фармасьютикалз, Инк. | Антитела, содержащие терапевтические пептиды-миметики тро/еро |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2158603C2 (ru) * | 1994-05-31 | 2000-11-10 | Амген Инк. | Способы и препараты для стимулирования роста и дифференцировки мегакариоцитов |
| RU2559526C2 (ru) * | 2009-02-24 | 2015-08-10 | Алексион Фармасьютикалз, Инк. | Антитела, содержащие терапевтические пептиды-миметики тро/еро |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БАРЫЧЕВА Л. Ю. и др. Синдром Вискотта - Олдрича// Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2017, N12 (4), с.469-470. GABELLI M. et al. Eltrombopag use in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome// Pediatr Blood Cancer. 2017 Dec;64(12). doi: 10.1002/pbc.26692. Epub 2017 Jun 23. PMID: 28643468. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Luksch et al. | STING-associated lung disease in mice relies on T cells but not type I interferon | |
| Attal et al. | Intensive combined therapy for previously untreated aggressive myeloma | |
| Brinkman et al. | Autologous stem cell transplantation in children with severe progressive systemic or polyarticular juvenile idiopathic arthritis: long‐term followup of a prospective clinical trial | |
| Grosso et al. | A two-step approach to myeloablative haploidentical transplantation: low nonrelapse mortality and high survival confirmed in patients with earlier stage disease | |
| Sisay et al. | Genetic background can result in a marked or minimal effect of gene knockout (GPR55 and CB2 receptor) in experimental autoimmune encephalomyelitis models of multiple sclerosis | |
| Tsutsui et al. | TRPM2 exacerbates central nervous system inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis by increasing production of CXCL2 chemokines | |
| Pitarokoili et al. | Dimethyl fumarate ameliorates Lewis rat experimental autoimmune neuritis and mediates axonal protection | |
| Khandelwal et al. | A prospective study of alemtuzumab as a second-line agent for steroid-refractory acute graft-versus-host disease in pediatric and young adult allogeneic hematopoietic stem cell transplantation | |
| Loda et al. | Interferon regulatory factor 1 regulation of oligodendrocyte injury and inflammatory demyelination | |
| KR20190106990A (ko) | 제대혈 이식(ucbt) 및 증가된 갈락토세레브로시다아제(galc) 발현을 이용한 크라베병의 치료 | |
| Figueiredo et al. | Optimal attenuation of experimental autoimmune encephalomyelitis by intravenous immunoglobulin requires an intact interleukin-11 receptor | |
| Advani et al. | Updates in prognostication and treatment of Waldenström’s macroglobulinemia | |
| Hoffman et al. | Complement activation in diabetic ketoacidosis brains | |
| Dace et al. | Interleukin-10 overexpression promotes Fas-ligand-dependent chronic macrophage-mediated demyelinating polyneuropathy | |
| RU2784361C1 (ru) | Способ коррекции тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича | |
| Yokoyama et al. | Janus kinase inhibitor tofacitinib shows potent efficacy in a mouse model of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) | |
| Cebrián et al. | Neuroinflammation as a potential mechanism underlying parkinsons disease | |
| Yamashita et al. | Unique abnormalities of CD4+ and CD8+ central memory cells associated with chronic graft-versus-host disease improve after extracorporeal photopheresis | |
| Jain et al. | Neuroprotection in Miscellaneous Neurological Disorders | |
| RU2703458C1 (ru) | Способ лечения иммунной тромбоцитопении | |
| Alwetaid et al. | Aflatoxin B1 exposure exacerbates chemokine receptor expression in the BTBR T+ Itpr3tf/J Mouse Model, unveiling insights into autism spectrum disorder: A focus on brain and spleen | |
| Gharagozloo | The NOD-Like Receptors as Endogenous Inhibitors of Multiple Sclerosis | |
| Zhou et al. | A novel homozygous RHOH variant associated with T cell dysfunction and recurrent opportunistic infections | |
| Patel | MCM4 Deficiency | |
| Nelson | Mammalian Sterile 20-Like 1 (MST1) Deficiency |