RU2783748C2 - Polycyclic antagonists of tlr7/8 and their use in treatment of immune disorders - Google Patents
Polycyclic antagonists of tlr7/8 and their use in treatment of immune disorders Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783748C2 RU2783748C2 RU2018123698A RU2018123698A RU2783748C2 RU 2783748 C2 RU2783748 C2 RU 2783748C2 RU 2018123698 A RU2018123698 A RU 2018123698A RU 2018123698 A RU2018123698 A RU 2018123698A RU 2783748 C2 RU2783748 C2 RU 2783748C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- tlr7
- pharmaceutically acceptable
- disease
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 title description 2
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 title description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 451
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 118
- 102100006355 TLR7 Human genes 0.000 claims abstract description 80
- 101700075266 TLR7 Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010040767 Sjogren's syndrome Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 46
- 102100006354 TLR8 Human genes 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 3
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 abstract description 2
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 abstract description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 287
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 207
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 196
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 192
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 124
- -1 monocyclic hydrocarbon Chemical class 0.000 description 107
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 87
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 85
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 description 83
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 description 83
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 74
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 61
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QRGMQEALXUHLMK-CMPLNLGQSA-N N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N QRGMQEALXUHLMK-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 44
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 44
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 42
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 42
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 40
- JHGPAGDJSOENGV-VHSXEESVSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)N Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)N JHGPAGDJSOENGV-VHSXEESVSA-N 0.000 description 39
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 33
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 29
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 26
- 101700071772 TLR8 Proteins 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 23
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DAYKHFAZOORREQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=C(C#N)C2=N1 DAYKHFAZOORREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JVLXOXUSFFORHY-UHFFFAOYSA-N 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=CC=NC2=N1 JVLXOXUSFFORHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 18
- CNALVHVMBXLLIY-DTWKUNHWSA-N tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 CNALVHVMBXLLIY-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 18
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 15
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- HORCNXKMXIIIKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HORCNXKMXIIIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- NHARUSVUHYFDBB-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound BrC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N NHARUSVUHYFDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 9
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 8
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FOIBEZMOIDDQFF-CMPLNLGQSA-N CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N)C Chemical compound CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N)C FOIBEZMOIDDQFF-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 6
- AODXXFDOZJPOEZ-WDEREUQCSA-N COC=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N Chemical compound COC=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N AODXXFDOZJPOEZ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine zwitterion Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 6
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CN1CCCC1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UBXBEHPFRQAUKK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C(C)=CC2=C1Cl UBXBEHPFRQAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JSWVSPDINVTLGF-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinazoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=NC=C2C(Br)=CC=C(C#N)C2=N1 JSWVSPDINVTLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KHQPIFJUVAWVQU-PSASIEDQSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(=O)O Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(=O)O KHQPIFJUVAWVQU-PSASIEDQSA-N 0.000 description 5
- OHYZGHQWGHDMRP-ZVWHLABXSA-N Cl.N[C@@H]1C[C@@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12)C(F)(F)F Chemical compound Cl.N[C@@H]1C[C@@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12)C(F)(F)F OHYZGHQWGHDMRP-ZVWHLABXSA-N 0.000 description 5
- OGCVYHFVFKNIPV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound ClC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N OGCVYHFVFKNIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 5
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 5
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 5
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 5
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 5
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002609 media Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 5
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- ZGHLNQMMKJNJIH-SNVBAGLBSA-N (2R)-1-amino-3-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound NC[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 ZGHLNQMMKJNJIH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 4
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 4
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZWIKJILDMNXRAR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=2C(Cl)=CC=NC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZWIKJILDMNXRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- OFCAZVVESRXGRC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C)=CC2=C1Cl OFCAZVVESRXGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 4
- XWSZOHAKJGMUTN-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C=O Chemical compound BrC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C=O XWSZOHAKJGMUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPPNFLKLRVKYGW-IYOUNJFTSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)NC([C@H](C(C)C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)NC([C@H](C(C)C)O)=O FPPNFLKLRVKYGW-IYOUNJFTSA-N 0.000 description 4
- GTCFMEWJJCELPN-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(Br)C2=CC=CN=C12 Chemical compound CC1=NC=C(Br)C2=CC=CN=C12 GTCFMEWJJCELPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBNJXBLIUBTOAP-WCQYABFASA-N CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CO)=O)C Chemical compound CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CO)=O)C SBNJXBLIUBTOAP-WCQYABFASA-N 0.000 description 4
- CPWBQKXSGZHOTF-TXEJJXNPSA-N CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C)C Chemical compound CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C)C CPWBQKXSGZHOTF-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 4
- LBJVIBNWJCPGAM-QWHCGFSZSA-N COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 LBJVIBNWJCPGAM-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 4
- HTSRZHADDJVJPU-KGLIPLIRSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCNCC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCNCC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 HTSRZHADDJVJPU-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 4
- HYAPAFZGEJNLFK-UONOGXRCSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O HYAPAFZGEJNLFK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 4
- MBLJCECAJFKOCX-DFQSSKMNSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC=2C1=NC=CN=2)N1C([C@@H](CC1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC=2C1=NC=CN=2)N1C([C@@H](CC1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O MBLJCECAJFKOCX-DFQSSKMNSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 4
- CAKXGWRVSKLIIE-STEACBGWSA-N Cl.CN[C@@H]1C[C@H](C)CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 Chemical compound Cl.CN[C@@H]1C[C@H](C)CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 CAKXGWRVSKLIIE-STEACBGWSA-N 0.000 description 4
- ZITPPQVNZONIHG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C(=O)O ZITPPQVNZONIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARCXFJKMEMQOKM-WDEREUQCSA-N FC(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N)F Chemical compound FC(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N)F ARCXFJKMEMQOKM-WDEREUQCSA-N 0.000 description 4
- XJWZPPPYWVAYGL-ASKATJPDSA-N FC(C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(C)O)=O)F Chemical compound FC(C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(C)O)=O)F XJWZPPPYWVAYGL-ASKATJPDSA-N 0.000 description 4
- OVDHOSKTIYGEKB-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)N)F Chemical compound FC1(CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)N)F OVDHOSKTIYGEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002011 Fludrocortisone Drugs 0.000 description 4
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N Fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N Glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 4
- XJRUNRCDDPFSJM-UHFFFAOYSA-N N1=C2C(=NC=C1)N=CC=C2N1CCC(CC1)CO Chemical compound N1=C2C(=NC=C1)N=CC=C2N1CCC(CC1)CO XJRUNRCDDPFSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJSYHTFQJWWXOA-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)N1CCC(CC1)CNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)N1CCC(CC1)CNC(OC(C)(C)C)=O UJSYHTFQJWWXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGSBAPBYNSTOPZ-ZWNOBZJWSA-N NC1CN(C1)C(=O)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound NC1CN(C1)C(=O)[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 QGSBAPBYNSTOPZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 4
- XETYCMQVZAEZQE-OUCADQQQSA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C XETYCMQVZAEZQE-OUCADQQQSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- GNXIVYHQKSKHKU-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 GNXIVYHQKSKHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZIKGPFDWTVNFV-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 LZIKGPFDWTVNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 208000010157 Sclerosing Cholangitis Diseases 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 4
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 4
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 4
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- CHZUFBQNUNLUAO-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-5-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=N1 CHZUFBQNUNLUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 4
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 4
- FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N (2R)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- FPKHNNQXKZMOJJ-LLVKDONJSA-N (2R)-4-methylsulfanyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FPKHNNQXKZMOJJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 3
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMCUTMUPSSWSMP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(N)C(C(O)=O)=CC=C1Cl WMCUTMUPSSWSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC(O)=O)CC1 JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)=O HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJEDBNKXYQABSD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=C(N)C(C(F)(F)F)=CC=C1Br NJEDBNKXYQABSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFLWXPJTAKXXKT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1N BFLWXPJTAKXXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBBWQNAQGBHSHN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HBBWQNAQGBHSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJFOZMMMGNISOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(CC)=CC2=C1Cl WJFOZMMMGNISOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTBDPFFXKANFFT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-8-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1Cl UTBDPFFXKANFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGFBZQQAFATWRS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-(dibromomethyl)quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(C(Br)Br)=CC=C(Br)C2=C1 CGFBZQQAFATWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEUUWJABEPWLIO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=CC=C(Br)C2=C1 FEUUWJABEPWLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYLVNUMVYWWYQS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-methoxyquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(OC)=CC=C(Br)C2=N1 WYLVNUMVYWWYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFTAAIWHBZYBTD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(C)=CC=C(Br)C2=C1 WFTAAIWHBZYBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJVLTFWZJRRQLD-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinazoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=NC=C2C(Br)=CC=C(C=O)C2=N1 DJVLTFWZJRRQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOCFAKAQESPBGT-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(C2CC2)=C1 IOCFAKAQESPBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPWMPGZCEXPDAS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=N1 ZPWMPGZCEXPDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZRXSFZDLGKFLN-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 GZRXSFZDLGKFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKASWOGQJXWOHK-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 KKASWOGQJXWOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- KPUNUPJPDZATGH-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C=NO Chemical compound BrC1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C=NO KPUNUPJPDZATGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNMYXXYXSCTJFI-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F ZNMYXXYXSCTJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHKKOSICBRFOP-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C Chemical compound BrC1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C BHHKKOSICBRFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYBQAFXHVPMHFU-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(Br)Br Chemical compound BrC1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(Br)Br QYBQAFXHVPMHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSCQBEIFXJTRRF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F JSCQBEIFXJTRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKVGWNUGRPNMH-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C(=C1NC(C)=O)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound BrC1=CC=C(C(=C1NC(C)=O)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F OKKVGWNUGRPNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKTISDNGBJOOOG-GOEBONIOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N(C(OC(C)(C)C)=O)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N(C(OC(C)(C)C)=O)C BKTISDNGBJOOOG-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- FPPNFLKLRVKYGW-GLJUWKHASA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@H](C[C@H](C1)C(F)(F)F)NC([C@H](C(C)C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@H](C[C@H](C1)C(F)(F)F)NC([C@H](C(C)C)O)=O FPPNFLKLRVKYGW-GLJUWKHASA-N 0.000 description 3
- AASSKMCECJZNNE-DOTOQJQBSA-N C(=C)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(=C)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O AASSKMCECJZNNE-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 3
- SUIOKKRRVWAQGU-GOEBONIOSA-N C(=O)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(=O)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O SUIOKKRRVWAQGU-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- FLWBLVGSFDRMIU-DZGCQCFKSA-N C(=O)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(=O)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O FLWBLVGSFDRMIU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 3
- QTOYDLSDAXBQDP-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1CCN(CC1)CC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)CC Chemical compound C(C)N(C1CCN(CC1)CC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)CC QTOYDLSDAXBQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UETRJVWTJQJTQR-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1CCN(CC1)CC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC Chemical compound C(C)N(C1CCN(CC1)CC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC UETRJVWTJQJTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWCLOMDUFBQUJM-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CC=C12)CC Chemical compound C(C)N(CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CC=C12)CC RWCLOMDUFBQUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRZNBSREWUTCGS-WBVHZDCISA-N C(C)NC(=O)C1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C(C)NC(=O)C1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 KRZNBSREWUTCGS-WBVHZDCISA-N 0.000 description 3
- VFPGLEALAZWPAM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1CC(CNC1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)C1CC(CNC1)NC(OC(C)(C)C)=O VFPGLEALAZWPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJCUCCNALHVBAJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=C(C=NC=1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=NC=1)NC(OC(C)(C)C)=O VJCUCCNALHVBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTVZMTJZJHWLJW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1CC1 WTVZMTJZJHWLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPTCXCURNVZPEE-SNVBAGLBSA-N CC1(C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)N)C Chemical compound CC1(C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)N)C RPTCXCURNVZPEE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- XMIGLIASWWFCQL-UHFFFAOYSA-N CCN1C(CC)=CC2=C1N=CC=C2Cl Chemical compound CCN1C(CC)=CC2=C1N=CC=C2Cl XMIGLIASWWFCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 3
- ZRCLMLLAWOSPSD-DZGCQCFKSA-N CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O)C Chemical compound CN1C(=CC=2C1=NC=CC=2N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O)C ZRCLMLLAWOSPSD-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 3
- VBSTWLUCGKIDPH-UONOGXRCSA-N COC=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound COC=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O VBSTWLUCGKIDPH-UONOGXRCSA-N 0.000 description 3
- JJBJCEBJWSGVNM-UONOGXRCSA-N COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)OC Chemical compound COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)OC JJBJCEBJWSGVNM-UONOGXRCSA-N 0.000 description 3
- JTOPJICYGLVSFG-SJORKVTESA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)C)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)C)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1 JTOPJICYGLVSFG-SJORKVTESA-N 0.000 description 3
- GAQQPHSKJXIYEN-CABCVRRESA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 GAQQPHSKJXIYEN-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- GBYDDIPDOPBWSD-CVEARBPZSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCNCC1)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1 GBYDDIPDOPBWSD-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- BPKMYZYXINIHQK-DGCLKSJQSA-N C[C@@H]1CNC[C@H](COCc2ccccc2)O1 Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@H](COCc2ccccc2)O1 BPKMYZYXINIHQK-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 3
- OBNYWCQISUWTLB-AOOOYVTPSA-N C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 OBNYWCQISUWTLB-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 3
- DEPVVGUGIPASIK-WDEREUQCSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)N Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)N DEPVVGUGIPASIK-WDEREUQCSA-N 0.000 description 3
- QLWYGPUSYCDENY-LSDHHAIUSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O QLWYGPUSYCDENY-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- UKJLNGTWMJZXMI-VHSXEESVSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)N Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)N UKJLNGTWMJZXMI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- NQTRNYSKRJVMBF-ZYHUDNBSSA-N C[C@H]1O[C@@H](COCc2ccccc2)CNC1=O Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](COCc2ccccc2)CNC1=O NQTRNYSKRJVMBF-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 3
- FVPKHUOOSGWLCD-PHIMTYICSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)C Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)C FVPKHUOOSGWLCD-PHIMTYICSA-N 0.000 description 3
- ICNQBGFHFWMMCP-AEFFLSMTSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CN1CCC(CC1)NC(C(C)C)=O Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CN1CCC(CC1)NC(C(C)C)=O ICNQBGFHFWMMCP-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 3
- AWJMVPQENQGZSJ-NXEZZACHSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CO Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CO AWJMVPQENQGZSJ-NXEZZACHSA-N 0.000 description 3
- RSMGDROLUZGZEU-KALLACGZSA-N Cl.C[C@@H]1CN(C[C@H](CN2CCN(C)CC2)O1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 Chemical compound Cl.C[C@@H]1CN(C[C@H](CN2CCN(C)CC2)O1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 RSMGDROLUZGZEU-KALLACGZSA-N 0.000 description 3
- XHIGZVAGUUCSDX-WDEREUQCSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)N XHIGZVAGUUCSDX-WDEREUQCSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- JQZPVVDYWZHNLT-UONOGXRCSA-N FC(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O)F JQZPVVDYWZHNLT-UONOGXRCSA-N 0.000 description 3
- XGOCGSSIZKTFNI-QWHCGFSZSA-N FC(C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O)F XGOCGSSIZKTFNI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 3
- DTOMYSSXQULTLP-UONOGXRCSA-N IC=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound IC=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O DTOMYSSXQULTLP-UONOGXRCSA-N 0.000 description 3
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1CCNCC1 OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFCPJYRLWBGLDV-UHFFFAOYSA-N N-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br KFCPJYRLWBGLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMSXCDYEXNUMNM-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound N1(CCCCC1)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 ZMSXCDYEXNUMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVBCSAQQZOOTKK-MNOVXSKESA-N N[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N PVBCSAQQZOOTKK-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- PQLDUFCCUCIGBD-YNEHKIRRSA-N N[C@H]1C(N(CC1)[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC=2C1=NC=CN=2)=O Chemical compound N[C@H]1C(N(CC1)[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC=2C1=NC=CN=2)=O PQLDUFCCUCIGBD-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 3
- YRTBJOWEEATKGR-CMPLNLGQSA-N O[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound O[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N YRTBJOWEEATKGR-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 3
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 3
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 description 3
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-O dimethylsulfanium Chemical compound C[SH+]C QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 201000004537 pyelitis Diseases 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- CNALVHVMBXLLIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5-methylpiperidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1CNCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1 CNALVHVMBXLLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYPVJWFXUXXBOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1=CN=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 XYPVJWFXUXXBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJAMAALRPFEDPW-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-2-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CC1=CC2=C(Cl)C=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJAMAALRPFEDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC1 DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPDKBTHOMQPYMF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1CC1 BPDKBTHOMQPYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-imidazoleacetic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)=O)=C1 ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFOASZQZPWEJAA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(C)C(O)=O XFOASZQZPWEJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)acetate Chemical compound CN1CCC(CC(O)=O)CC1 KPQGGKCBIODRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWYVWHBGLMOSJB-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1CCC1 RWYVWHBGLMOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGWSMDYVVVJGBB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(O)=O BGWSMDYVVVJGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTZMAQOKPJMBRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methanesulfonamido)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCC(O)=O LTZMAQOKPJMBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N 2-Methylbutanoic acid Natural products CC[C@H](C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNYWPPQQCQRHHM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl(methyl)azaniumyl]acetate Chemical compound OCCN(C)CC(O)=O XNYWPPQQCQRHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOAINFSTWSHMPH-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(methyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCN(C)CC(O)=O FOAINFSTWSHMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFVJNEASAAJIDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1CC1 QFVJNEASAAJIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOSKNFQZTWYZHI-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=N1 LOSKNFQZTWYZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMWBCTADNYACQV-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical group C1C=C=C=N1 LMWBCTADNYACQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRCVBKYFLWAAT-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(F)(F)C1 PLRCVBKYFLWAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIINBAWOESLQTR-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxetane-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)COC1 IIINBAWOESLQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMVNKAKAHIUGIE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)CC(O)=O UMVNKAKAHIUGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)COC1 PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCC1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOLEPGQWYPIBR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1Cl UGOLEPGQWYPIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDIXNUDOSIZUCO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=C(Br)C2=C1 NDIXNUDOSIZUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTDPYWHETZYCJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C(=C1N)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound BrC1=CC=C(C(=C1N)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F JJTDPYWHETZYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAGDWOSNXKALGN-WLRTZDKTSA-N BrC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)/C=N/O Chemical compound BrC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)/C=N/O SAGDWOSNXKALGN-WLRTZDKTSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 2
- FCIOAWHAPXDANF-UHFFFAOYSA-O C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CC[S+](C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CC[S+](C)C)C(=O)O FCIOAWHAPXDANF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QMOUWAIVRFRQDQ-CYBMUJFWSA-N CC1(C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(OC(C)(C)C)=O)C Chemical compound CC1(C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(OC(C)(C)C)=O)C QMOUWAIVRFRQDQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- GDBGWWCNOMHBKH-HZPDHXFCSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 GDBGWWCNOMHBKH-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- DPGXGIGEDRMTHJ-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=C(N=CC=C2Cl)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCC1=CC2=C(N=CC=C2Cl)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DPGXGIGEDRMTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFKHEUSSDEROY-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC2=C1N=CN=C2N1CCC(CC1)C(=O)NCCN1CCCCC1 Chemical compound CN1N=CC2=C1N=CN=C2N1CCC(CC1)C(=O)NCCN1CCCCC1 NIFKHEUSSDEROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOMZJDPNUUBMDB-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 BOMZJDPNUUBMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZVHNEAVOXNFKS-MJGOQNOKSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCC(CC1)N1CCOCC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCC(CC1)N1CCOCC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 IZVHNEAVOXNFKS-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 2
- NJYUIRMJQFKVHC-CMPLNLGQSA-N C[C@H](Cl)C(=O)NC[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C[C@H](Cl)C(=O)NC[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 NJYUIRMJQFKVHC-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 2
- WUBORFLZYKGBMS-QWHCGFSZSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O WUBORFLZYKGBMS-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- LNHKTXOKSJJTTL-NWDGAFQWSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)N Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)N LNHKTXOKSJJTTL-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRCKWPSKXOITIO-XOZOLZJESA-N Cl.C[C@H]1C[C@@H](N)CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncncc12 Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@@H](N)CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncncc12 ZRCKWPSKXOITIO-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- IMPOOQSSETVXCI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C(=O)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C(=O)N IMPOOQSSETVXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N Deuterated acetone Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 2
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N N',N'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078490 N,N-dimethylglycine Drugs 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N N-Aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQZSPIMHEYOVOJ-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C2=CC=CN=C12)N1CCC(CC1)C(=O)OCC Chemical compound N1=CC=C(C2=CC=CN=C12)N1CCC(CC1)C(=O)OCC SQZSPIMHEYOVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSFYJTMQDKEIRA-UHFFFAOYSA-N NC1CN(CC(C1)C1CC1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound NC1CN(CC(C1)C1CC1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N VSFYJTMQDKEIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 2
- ZSUYPCRBBXXFIU-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=NC=C1 Chemical compound OC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=NC=C1 ZSUYPCRBBXXFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 102100018344 PRPF3 Human genes 0.000 description 2
- 101700055558 PRPF3 Proteins 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 229910019023 PtO Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710005260 RPL6A Proteins 0.000 description 2
- 101710005264 RPL6B Proteins 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N Silver nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100014526 TBC1D8 Human genes 0.000 description 2
- 101710035852 TBC1D8 Proteins 0.000 description 2
- 102100012088 TLR3 Human genes 0.000 description 2
- 101700023131 TLR3 Proteins 0.000 description 2
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 Vagina Anatomy 0.000 description 2
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FINPLSBBDVRBPA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane;2-methoxy-2-methylpropane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.COC(C)(C)C.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FINPLSBBDVRBPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 2
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N deaminohydroxyvaline Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-5-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical group CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- NZEASWFMIYVAAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5,5-difluoropiperidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNCC(F)(F)C1 NZEASWFMIYVAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVRWSLADAPRRF-UHFFFAOYSA-N (1-quinolin-4-ylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 ORVRWSLADAPRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPLAKQHVBFINR-UHFFFAOYSA-N (1-quinolin-4-ylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 LXPLAKQHVBFINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1S,2R)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-[(2R)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N (2E,6E,10E)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N (2R)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VFAGOLZNWJDWBA-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-[ethyl(methyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound CC[NH+](C)[C@H](C)C([O-])=O VFAGOLZNWJDWBA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-SSDOTTSWSA-N (2R)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KWWCVCFQHGKOMI-HZPDHXFCSA-N (2R,3R)-2,3-bis[(4-methoxybenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KWWCVCFQHGKOMI-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2R,3R,4S,5R,6R)-4-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihydroxy-4-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N (2R,3S,4R,5S)-1,6-dibromohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- YNXFKYXSWNIWGO-LURJTMIESA-N (2S)-1-ethylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CCN1CCC[C@H]1C(O)=O YNXFKYXSWNIWGO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VFAGOLZNWJDWBA-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-[ethyl(methyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound CCN(C)[C@@H](C)C(O)=O VFAGOLZNWJDWBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)OC1=CC(C=2C=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2)=NC(N)=N1 NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2S)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2S,3R,4S,5S,6R)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3E)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5Z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N (E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide;hydrate Chemical compound O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N (E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAPOGMFZTYBEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1(C)C RFAPOGMFZTYBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZAQUJXWBZQLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CC1CC1 WWZAQUJXWBZQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 1-N,1-N-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CN(C)C RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC1 GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- KMLMOVWSQPHQME-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1(F)F KMLMOVWSQPHQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTAKCUOSJFUDP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1CCC(C)(CC(O)=O)CC1 BTTAKCUOSJFUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVBRICCCNVPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetic acid Chemical compound CN1CCCC(CC(O)=O)C1 DRVBRICCCNVPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDHNNPGNMJACJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-propan-2-ylpiperidin-1-ium-4-yl)acetate Chemical compound CC(C)N1CCC(CC(O)=O)CC1 AZDHNNPGNMJACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRMSOMIVOVMQX-UHFFFAOYSA-M 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethanamine;palladium(2+);chloride Chemical compound [Cl-].[Pd+2].NCCSSCCN ZWRMSOMIVOVMQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRPCAAOJQWVPGG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethylpyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1(C)CCN(CC(O)=O)C1 IRPCAAOJQWVPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSWLZPKSPRYJI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1CC(C)CN(CCN)C1 GQSWLZPKSPRYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIZLGQPDADKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluorocyclohexyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(F)(F)CC1 MQIZLGQPDADKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYNFUYPUXPMCI-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CCC(F)(F)CC1 BVYNFUYPUXPMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHYLJLIMZMKTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CCC1 RIHYLJLIMZMKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(O)=O FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSSSFZIJIQZKA-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1CCCO1 WUSSSFZIJIQZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSJOZFHZGHGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl formate Chemical compound O=COCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO GCSJOZFHZGHGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEZSQHAFMZAGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1Br NLEZSQHAFMZAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYFYSOUPAKFHY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1CC1 WGYFYSOUPAKFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKWDGCTUOOAPF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N NDKWDGCTUOOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-N-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HGQPYEFYBJOTTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-piperidin-1-ium-1-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N1CCCCC1 HGQPYEFYBJOTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGYBJNONRDZOP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1CCOCC1 ICGYBJNONRDZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MFKIFVQJZNMZJB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(C)CC(O)=O MFKIFVQJZNMZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-1-ium-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCC(O)=O QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- NFFDSZJZQBYUKM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN1CCC(Br)C1=O NFFDSZJZQBYUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCC(O)=O XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIGPJMZARQZDX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCC(O)=O WAIGPJMZARQZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXNSNJTMIEAPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=NC2=N1 QYXNSNJTMIEAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJRYWPGOQTUJMQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl DJRYWPGOQTUJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGDUAJEMRMIJU-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=C1N APGDUAJEMRMIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBNEDPOUYRYNP-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C([O-])=O)CC1 OKBNEDPOUYRYNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVIJYFRXDQEOR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCN1CCCCC1 IZVIJYFRXDQEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=N1 CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBAXYISWNGGXOZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC=C(Br)C=C1N CBAXYISWNGGXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=N1 CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLPBRIDHFAGPQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=C(C=O)C2=N1 NPLPBRIDHFAGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSRGOVAIOPERP-UHFFFAOYSA-N 5-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=N1 HJSRGOVAIOPERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001640 5-methylquinoxaline Substances 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 6-[(R)-amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- WEMMKWCCQNHYIO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C(Br)=CC=C1C(F)(F)F WEMMKWCCQNHYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 7-$l^{1}-oxidanyl-2,3,4,5,6,7-hexaoxoheptan-1-olate Chemical compound [O]C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C[O-] ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N AMRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N Abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 Aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010026410 Ado-Trastuzumab Emtansine Proteins 0.000 description 1
- 229960001686 Afatinib Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229950009447 Alisertib Drugs 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N Alisertib Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004701 Amonafide Drugs 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N Amonafide Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 1
- 108090000298 Antinuclear Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229950002465 Apaziquone Drugs 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N Belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 Belotecan Drugs 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N Bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010559 Besilesomab Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N Bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 Brain Stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950004271 Brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N Brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010067982 Butterfly rash Diseases 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N Butyramide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 1
- ZTWBJFPMSHCQTM-RBUKOAKNSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)NC(C(C)(C)N1CCCCC1)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)NC(C(C)(C)N1CCCCC1)=O ZTWBJFPMSHCQTM-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- USGNUJUNKNGYMC-LEWJYISDSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)NC(CC1CCN(CC1)C(C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)NC(CC1CCN(CC1)C(C)C)=O USGNUJUNKNGYMC-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- ZQCXRGMDTQGQQZ-NWDGAFQWSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)[NH-] Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(F)(F)F)[NH-] ZQCXRGMDTQGQQZ-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- IPPBCXOLNZIXTE-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1CCN(CC1)C(CCC(=O)N(C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1CCN(CC1)C(CCC(=O)N(C)C)=O IPPBCXOLNZIXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZVRALPXIJYHA-OAHLLOKOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](CC(C1)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](CC(C1)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O ZEZVRALPXIJYHA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SPEYUNJJEFHJIV-GXTWGEPZSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1(CC1)O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1(CC1)O SPEYUNJJEFHJIV-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- HAIWOOTXRNIUGW-DZGCQCFKSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1(COC1)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1(COC1)C HAIWOOTXRNIUGW-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- XALXMMCQUXYOQV-MKDGSZCOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1C(C1)(F)F Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1C(C1)(F)F XALXMMCQUXYOQV-MKDGSZCOSA-N 0.000 description 1
- CFQYSEWXONHICO-SWLSCSKDSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CC(C1)(F)F Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CC(C1)(F)F CFQYSEWXONHICO-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- PGDRUCNMLNMNAL-DRXWIORDSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CN(CC1)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CN(CC1)C PGDRUCNMLNMNAL-DRXWIORDSA-N 0.000 description 1
- LMWIHCJNOYTNDG-QJZXMCBYSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1N(CCC1)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1N(CCC1)C LMWIHCJNOYTNDG-QJZXMCBYSA-N 0.000 description 1
- ZUXVLZZPLVHDSO-XJIUDMAQSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(C(C)C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(C(C)C)C)=O ZUXVLZZPLVHDSO-XJIUDMAQSA-N 0.000 description 1
- DDTNMZLSCYEDRA-HFUMIRBISA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(C)O)=O DDTNMZLSCYEDRA-HFUMIRBISA-N 0.000 description 1
- UQEXANCIAGPRIH-GOEBONIOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(C)(C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(C)(C)C)=O UQEXANCIAGPRIH-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- KPECSJPDSRSMND-WCQYABFASA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(F)(F)F)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(F)(F)F)=O KPECSJPDSRSMND-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- YXQLVGQVRNDONT-PKOBYXMFSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1(CCN(CC1)C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1(CCN(CC1)C)C)=O YXQLVGQVRNDONT-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- VLULCCUJGVXLRH-QFBILLFUSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1CCN(CC1)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1CCN(CC1)C)=O VLULCCUJGVXLRH-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- DIWOWILFRNGMOH-NANQTSIFSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1CN(CC1)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1CN(CC1)C)=O DIWOWILFRNGMOH-NANQTSIFSA-N 0.000 description 1
- KHUSUIUCHXGTCD-WMLDXEAASA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC=1N=CN(C=1)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC=1N=CN(C=1)C)=O KHUSUIUCHXGTCD-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- VPJXTOGDNLNFRJ-DZGCQCFKSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN(C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN(C)C)=O VPJXTOGDNLNFRJ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- OKHUGGHYPWCKJB-GOEBONIOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN(C)CCO)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN(C)CCO)=O OKHUGGHYPWCKJB-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- ODAYSLMQRUVXKV-FUHWJXTLSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN1CCN(CC1)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN1CCN(CC1)C)=O ODAYSLMQRUVXKV-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- INUOIGGGQVLUTA-DOTOQJQBSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN1CCOCC1)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN1CCOCC1)=O INUOIGGGQVLUTA-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- SHSUEFCLWHPWNH-GOEBONIOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN1N=CC=C1)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN1N=CC=C1)=O SHSUEFCLWHPWNH-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- XRXGYEAFLHYBMN-GXTWGEPZSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CNS(=O)(=O)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CNS(=O)(=O)C)=O XRXGYEAFLHYBMN-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- ZZZINMOBJXVGQG-WCQYABFASA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CO)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CO)=O ZZZINMOBJXVGQG-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- VJMVDCMESMHGGO-GXTWGEPZSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(COC)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(COC)=O VJMVDCMESMHGGO-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- IEAXJXVVSNYZGF-CTDRKSARSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(COCC1OCCC1)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(COCC1OCCC1)=O IEAXJXVVSNYZGF-CTDRKSARSA-N 0.000 description 1
- OWWKVMQDWWAJGJ-LESCRADOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C[C@@H](C(C)(C)C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C[C@@H](C(C)(C)C)O)=O OWWKVMQDWWAJGJ-LESCRADOSA-N 0.000 description 1
- OWWKVMQDWWAJGJ-YXJHDRRASA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C[C@H](C(C)(C)C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C[C@H](C(C)(C)C)O)=O OWWKVMQDWWAJGJ-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- BZEZNAPWYFSNKH-YQQAZPJKSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C[C@H](CC)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C[C@H](CC)C)=O BZEZNAPWYFSNKH-YQQAZPJKSA-N 0.000 description 1
- CIUAWYVHESZWSY-DZGCQCFKSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O CIUAWYVHESZWSY-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- AEIWHZCLKWJLCY-ZBQZNYHESA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@@H](C(C)C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@@H](C(C)C)O)=O AEIWHZCLKWJLCY-ZBQZNYHESA-N 0.000 description 1
- QGJZHNAOSNXLAM-SQWLQELKSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@@H](CC)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@@H](CC)C)=O QGJZHNAOSNXLAM-SQWLQELKSA-N 0.000 description 1
- AEIWHZCLKWJLCY-OHNRDTAOSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@H](C(C)C)O)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@H](C(C)C)O)=O AEIWHZCLKWJLCY-OHNRDTAOSA-N 0.000 description 1
- QGJZHNAOSNXLAM-OFQRWUPVSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@H](CC)C)=O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@H](CC)C)=O QGJZHNAOSNXLAM-OFQRWUPVSA-N 0.000 description 1
- WJRZNQDNLNJQQK-RDTXWAMCSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C(=O)NC1CCN(CC1)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C(=O)NC1CCN(CC1)C WJRZNQDNLNJQQK-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- GFRFGKHCQWMHFP-BXKDBHETSA-N C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C(=O)O Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C(=O)O GFRFGKHCQWMHFP-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- NFKLGROYZGTWHM-GXTWGEPZSA-N C(#N)CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound C(#N)CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N NFKLGROYZGTWHM-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- OESVBJXRSAPFJF-GOEBONIOSA-N C(C)(C)(C)NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound C(C)(C)(C)NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N OESVBJXRSAPFJF-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- AEFRSWDJGGDXJM-UONOGXRCSA-N C(C)(C)(C)NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C(C)(C)(C)NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 AEFRSWDJGGDXJM-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- UTOGZTYTQBJCKT-DZGCQCFKSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C#N)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C#N)=O UTOGZTYTQBJCKT-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- OQQMYRIAGXEVLZ-GOEBONIOSA-N C(C)(C)(C)OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound C(C)(C)(C)OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N OQQMYRIAGXEVLZ-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- ZGOIFAHXGOVBBG-UONOGXRCSA-N C(C)(C)(C)OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C(C)(C)(C)OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 ZGOIFAHXGOVBBG-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- PBGFOTKOCJCABA-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1CCN(CC1)C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC Chemical compound C(C)N(C1CCN(CC1)C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC PBGFOTKOCJCABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFPONQZDMTCGB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC(=O)N(CC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C)CC Chemical compound C(C)N(CC(=O)N(CC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C)CC UYFPONQZDMTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMWSBLVXRRAMIB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC(=O)NC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC Chemical compound C(C)N(CC(=O)NC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC JMWSBLVXRRAMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSDTDWFONPDQB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C Chemical compound C(C)N(CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C UQSDTDWFONPDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGIMSKXNYZLIA-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCC(=O)NC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC Chemical compound C(C)N(CCC(=O)NC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC CUGIMSKXNYZLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCIOAWHAPXDANF-GFCCVEGCSA-O C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](CC[S+](C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](CC[S+](C)C)C(=O)O FCIOAWHAPXDANF-GFCCVEGCSA-O 0.000 description 1
- XRYXTBGDQKBDJV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(=O)NC1CN(CC(C1)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)O Chemical compound C1(CC1)C(C(=O)NC1CN(CC(C1)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)O XRYXTBGDQKBDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XOBFPQJMURDVDN-ZHDDOTHNSA-N CC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C Chemical compound CC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C XOBFPQJMURDVDN-ZHDDOTHNSA-N 0.000 description 1
- ZGKXBNFKJAJMNH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F ZGKXBNFKJAJMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUHQDWJGLXYTSH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1CN(CC(F)(F)C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CN(CC(F)(F)C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N VUHQDWJGLXYTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFJPGTWTCFGSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OCC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound CC(C)(C)OCC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N ISFJPGTWTCFGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSCGQMQQOXJIC-UHFFFAOYSA-N CC(CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)(C)C Chemical compound CC(CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)(C)C OHSCGQMQQOXJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXODPGYGBYOKCQ-UONOGXRCSA-N CC(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)(C)C Chemical compound CC(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)(C)C IXODPGYGBYOKCQ-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- QUTRKKUYVZIMQK-SECBINFHSA-N CC1(C[C@H](CNC1)NC(OC(C)(C)C)=O)C Chemical compound CC1(C[C@H](CNC1)NC(OC(C)(C)C)=O)C QUTRKKUYVZIMQK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VUIPQQUJAUGKFJ-SJLPKXTDSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N VUIPQQUJAUGKFJ-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- UTOGZTYTQBJCKT-UHFFFAOYSA-N CC1CC(CN(C1)C1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C#N)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1CC(CN(C1)C1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C#N)NC(=O)OC(C)(C)C UTOGZTYTQBJCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQYQIYDAMNLJA-UHFFFAOYSA-N CCN(C)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound CCN(C)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N HRQYQIYDAMNLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRHXTPBYMRJLM-UHFFFAOYSA-N CCN(C)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound CCN(C)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N LDRHXTPBYMRJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQROGWCMCTYLW-UHFFFAOYSA-N CN(CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C Chemical compound CN(CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C HZQROGWCMCTYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXQUQSZWVOFNBW-UONOGXRCSA-N CN(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)OC)C Chemical compound CN(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)OC)C GXQUQSZWVOFNBW-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- YSDKRMSFINAONA-QWHCGFSZSA-N CN(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C Chemical compound CN(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C YSDKRMSFINAONA-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- SBTAPHFHBPAJDB-NNKZFNQJSA-N CN1C(CCC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound CN1C(CCC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 SBTAPHFHBPAJDB-NNKZFNQJSA-N 0.000 description 1
- WJZZSEMHEJRLMZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC1CNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound CN1CCCC1CNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N WJZZSEMHEJRLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOHORYRYWFTMRP-WDEREUQCSA-N CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 LOHORYRYWFTMRP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- ULFPZTBSNYWESY-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)C2=CC=NC3=NC=CN=C32)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)C2=CC=NC3=NC=CN=C32)C=CC=1OC ULFPZTBSNYWESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKLKWDNBDXZNZ-LSDHHAIUSA-N COC=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(C)(C)C)=O Chemical compound COC=1C=CC(=C2N=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(C)(C)C)=O IDKLKWDNBDXZNZ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- GEQKPYYPBAVZRP-DZGCQCFKSA-N COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N GEQKPYYPBAVZRP-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- YZZHHZDLPPBQGK-NWDGAFQWSA-N CS(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound CS(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 YZZHHZDLPPBQGK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- ATWIPXFOTAQONI-QLFBSQMISA-N C[C@@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC Chemical compound C[C@@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC ATWIPXFOTAQONI-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- DCTDPLZNIPFLQN-CVEARBPZSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CC(N(CC1)C)(C)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CC(N(CC1)C)(C)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 DCTDPLZNIPFLQN-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- XLLDRHLXNWQXEV-MJGOQNOKSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCC(CC1)N1CCCC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCC(CC1)N1CCCC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 XLLDRHLXNWQXEV-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- CSXSUVVDHUSJGK-NQIIRXRSSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCC(CC1)N1CCOCC1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCC(CC1)N1CCOCC1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N CSXSUVVDHUSJGK-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- NGFVOLHWJDTSDR-SJORKVTESA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)C)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)C)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 NGFVOLHWJDTSDR-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- XNRXBRFCIGIJPT-SJORKVTESA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)CCC)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCN(CC1)CCC)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 XNRXBRFCIGIJPT-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- HTRCNBBRPQSOCK-CVEARBPZSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCNCC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CCNCC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 HTRCNBBRPQSOCK-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- RLUNMFUEXOEXSZ-PHDIDXHHSA-N C[C@@H]1CNC[C@H](CO)O1 Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@H](CO)O1 RLUNMFUEXOEXSZ-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- HTPAUVZHSUCBAU-XHSDSOJGSA-N C[C@H]1CN(CCN1C)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound C[C@H]1CN(CCN1C)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 HTPAUVZHSUCBAU-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- UTDQYQMZFVUDMG-TXEJJXNPSA-N C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 UTDQYQMZFVUDMG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- YGFJAZNKBUXODS-CMPLNLGQSA-N C[C@H]1C[C@@H](N)CN(C1)C1=CN=C(C)C2=NC=CC=C12 Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](N)CN(C1)C1=CN=C(C)C2=NC=CC=C12 YGFJAZNKBUXODS-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- OPVCFCPOSRMZMU-WCQYABFASA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)NCC(N)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)NCC(N)=O OPVCFCPOSRMZMU-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- FEIVEEYDKMBTRG-DZGCQCFKSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CC=1N=CN(C=1)C)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CC=1N=CN(C=1)C)=O FEIVEEYDKMBTRG-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- VEMXHXRJHXLLPZ-LSDHHAIUSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CN1CCOCC1)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CN1CCOCC1)=O VEMXHXRJHXLLPZ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JZEMXVGRWNKCEK-UONOGXRCSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CN1N=CC=C1)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CN1N=CC=C1)=O JZEMXVGRWNKCEK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- QRHOPHMDVIBXBY-NWDGAFQWSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CNC)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(CNC)=O QRHOPHMDVIBXBY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- JGBLPFHUNYDBSS-QWHCGFSZSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NC(OC(C)(C)C)=O JGBLPFHUNYDBSS-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- GWTQXYRVDOFJTI-WDEREUQCSA-N C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NCC(=O)N Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)NCC(=O)N GWTQXYRVDOFJTI-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- WRSFZZLATUDKTR-NQIIRXRSSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)CN1CCC(CC1)N1CCCC1 Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)CN1CCC(CC1)N1CCCC1 WRSFZZLATUDKTR-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- DPBPTSXBNFPNCY-WBVHZDCISA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)CN1CCN(CC1)C Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)CN1CCN(CC1)C DPBPTSXBNFPNCY-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- PTAQQSLUANJWMT-CZUORRHYSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(=O)NC1CCN(CC1)C Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(=O)NC1CCN(CC1)C PTAQQSLUANJWMT-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- VNKRCFACIAFSQJ-UMVBOHGHSA-N C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(=O)N[C@H]1CNCCC1 Chemical compound C[C@H]1O[C@H](CN(C1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(=O)N[C@H]1CNCCC1 VNKRCFACIAFSQJ-UMVBOHGHSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N Carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009003 Cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N Cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- PYPVJLNVOXCXHU-SAEKRPGTSA-N Cl.CC(C)[C@H](O)C(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)C(F)(F)F Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](O)C(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)C(F)(F)F PYPVJLNVOXCXHU-SAEKRPGTSA-N 0.000 description 1
- PYPVJLNVOXCXHU-LJZXGAKHSA-N Cl.CC(C)[C@H](O)C(=O)N[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)C(F)(F)F Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](O)C(=O)N[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)C(F)(F)F PYPVJLNVOXCXHU-LJZXGAKHSA-N 0.000 description 1
- ZRCKWPSKXOITIO-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1CC(N)CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncncc12 Chemical compound Cl.CC1CC(N)CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncncc12 ZRCKWPSKXOITIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHJJOJUEBYNRC-DSHXVJGRSA-N Cl.CNCC(=O)N[C@@H]1C[C@H](C)CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 Chemical compound Cl.CNCC(=O)N[C@@H]1C[C@H](C)CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 ATHJJOJUEBYNRC-DSHXVJGRSA-N 0.000 description 1
- DBFMJKFRGOAXHN-RGMNGODLSA-N Cl.C[C@H]1CNCCN1C Chemical compound Cl.C[C@H]1CNCCN1C DBFMJKFRGOAXHN-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- HZTDXYJQLQRDQC-OULXEKPRSA-N Cl.C[C@H]1C[C@@H](N)CN(C1)c1ncc(F)c2nccnc12 Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@@H](N)CN(C1)c1ncc(F)c2nccnc12 HZTDXYJQLQRDQC-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- UNOATXHEPHFRPG-DSHXVJGRSA-N Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)C1(N)CC1 Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)C1(N)CC1 UNOATXHEPHFRPG-DSHXVJGRSA-N 0.000 description 1
- AGNMXEIFUHAZML-UHHAAZCUSA-N Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)CC1CCCN(C)C1 Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)CC1CCCN(C)C1 AGNMXEIFUHAZML-UHHAAZCUSA-N 0.000 description 1
- PISQMUCXYUBXCG-STEACBGWSA-N Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)CN Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)CN PISQMUCXYUBXCG-STEACBGWSA-N 0.000 description 1
- ANQMEDCOSDZIGZ-MELYUZJYSA-N Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)Cc1cnc[nH]1 Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12)NC(=O)Cc1cnc[nH]1 ANQMEDCOSDZIGZ-MELYUZJYSA-N 0.000 description 1
- ZDVQBCPDCRYPTA-ZVWHLABXSA-N Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)NC(=O)C1(N)CC1 Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)NC(=O)C1(N)CC1 ZDVQBCPDCRYPTA-ZVWHLABXSA-N 0.000 description 1
- ZRDLZCSFWPLLBJ-ZVWHLABXSA-N Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)NCC#N Chemical compound Cl.C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccnc2nccnc12)NCC#N ZRDLZCSFWPLLBJ-ZVWHLABXSA-N 0.000 description 1
- SXEMXNBVFSJROT-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCC1CCN(CC1)c1ccnc2ccccc12 Chemical compound Cl.Cl.NCC1CCN(CC1)c1ccnc2ccccc12 SXEMXNBVFSJROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHYZGHQWGHDMRP-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1CC(CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12)C(F)(F)F Chemical compound Cl.NC1CC(CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12)C(F)(F)F OHYZGHQWGHDMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRBSFVYFATDJM-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1CN(CC(F)(F)C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12 Chemical compound Cl.NC1CN(CC(F)(F)C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12 YZRBSFVYFATDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOXLLLLGLOYLD-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1CN(CC(F)(F)C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 Chemical compound Cl.NC1CN(CC(F)(F)C1)c1ccc(C#N)c2nccnc12 ZGOXLLLLGLOYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKBOGQGBIXQEA-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1CN(CCC1F)c1ccc(C#N)c2nccnc12 Chemical compound Cl.NC1CN(CCC1F)c1ccc(C#N)c2nccnc12 CBKBOGQGBIXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDPTBDVRPNPKQ-UHFFFAOYSA-N Cl.NCC1CCN(CC1)c1ccnc2ccccc12 Chemical compound Cl.NCC1CCN(CC1)c1ccnc2ccccc12 JEDPTBDVRPNPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N Clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229940064332 Cortef Drugs 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N Corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N Dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 Dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N Danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 Decadron Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229960002272 Degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N Degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 108010043242 Denosumab Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004833 Dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 230000036698 Distribution coefficient Effects 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108020004461 Double-Stranded RNA Proteins 0.000 description 1
- 229950005778 Dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013687 Drug eruption Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950006595 Edotreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950003430 Elacytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 Elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 Elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 Endocrine Glands Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229950005837 Entinostat Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N Enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 Enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N Enzastaurin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 Epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 Epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 Eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 Etanidazole Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N Etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 230000036081 Excretion rate Effects 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 1
- KCTCLKQOHAWQTQ-WDEREUQCSA-N FC(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)(F)F Chemical compound FC(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)(F)F KCTCLKQOHAWQTQ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- JDZXBAYBEOJVGO-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(CN1CCN(CC1)C)=O)F Chemical compound FC1(CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(CN1CCN(CC1)C)=O)F JDZXBAYBEOJVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNLJMZJGYCTONN-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(CN1CCOCC1)=O)F Chemical compound FC1(CC(CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(CN1CCOCC1)=O)F ZNLJMZJGYCTONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 Fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N Fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 Fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N Fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N Formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229950003044 Fosbretabulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229950004161 Ganetespib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 108010091266 Gemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229950011595 Glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 210000002149 Gonads Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 210000003026 Hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 102100005044 IL11 Human genes 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229950002133 Iniparib Drugs 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N Iniparib Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027059 Inotuzumab Ozogamicin Proteins 0.000 description 1
- 229950004101 Inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960003521 Interferon Alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 Interferon Alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229950000038 Interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 Interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N Ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 Ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 201000007313 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 229940063199 Kenalog Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000340 Laromustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007820 Lichen Sclerosus et Atrophicus Diseases 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 229950002216 Linifanib Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N Linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001762 Linsitinib Drugs 0.000 description 1
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N Linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 1
- 229950008991 Lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N Masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008001 Matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 Medrol Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004469 Methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N Methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029902 Metyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 1
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 1
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 1
- 229950010895 Midostaurin Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N Miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 Mineral Oil Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001725 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N N',N'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALYCGKBKHHGAF-UHFFFAOYSA-N N'-ethyl-N'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(C)CCN ZALYCGKBKHHGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpiperidin-4-amine Chemical class CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCCKRWXUHUOPO-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound N1(CCC1)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 KFCCKRWXUHUOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGIBLMMKFYCQG-KNQAVFIVSA-N N1(CCCCC1)C1CCN(CC1)C[C@@H]1O[C@@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)C Chemical compound N1(CCCCC1)C1CCN(CC1)C[C@@H]1O[C@@H](CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)C YPGIBLMMKFYCQG-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- ROEOHQMELWZJFB-QUCCMNQESA-N N1(CCCCC1)C1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound N1(CCCCC1)C1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 ROEOHQMELWZJFB-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- NMQVLVGHFPVPLX-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound N1(CCCCC1)CC(=O)NCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 NMQVLVGHFPVPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHUSHRKUTUATE-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCCC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound N1(CCCCC1)CCCC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 FFHUSHRKUTUATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCWSFPPDIWABI-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C(=NC=N1)NN=C2 Chemical compound N1(CCCCC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C(=NC=N1)NN=C2 JTCWSFPPDIWABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVJXQVDQQPJQU-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCOCC1CCN(CC1)C1=CC(NC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound N1(CCCCC1)CCOCC1CCN(CC1)C1=CC(NC2=CC=CC=C12)=O RPVJXQVDQQPJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDQSHNSBHYALK-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCOCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound N1(CCCCC1)CCOCC1CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 CXDQSHNSBHYALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHGEUWIXLGYDX-UHFFFAOYSA-N N1=C2C(=NC=C1)N=CC=C2N1CCC(CC1)C[NH-] Chemical compound N1=C2C(=NC=C1)N=CC=C2N1CCC(CC1)C[NH-] AEHGEUWIXLGYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- ZBXVYRDZLHUODZ-GXTWGEPZSA-N N1C=NC(=C1)CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound N1C=NC(=C1)CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 ZBXVYRDZLHUODZ-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- FLWMPXPUOXMCFQ-AJAMINHISA-N NC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1CC1 Chemical compound NC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1CC1 FLWMPXPUOXMCFQ-AJAMINHISA-N 0.000 description 1
- LQZQKYWTVMKWJX-GXTWGEPZSA-N NC1(COC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound NC1(COC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N LQZQKYWTVMKWJX-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- VYZLHQZPWJESQP-NWDGAFQWSA-N NC1(COC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound NC1(COC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 VYZLHQZPWJESQP-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- JQIZHGLBSZFMDB-UHFFFAOYSA-N NC1CC(CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)(F)F Chemical compound NC1CC(CN(C1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N)(F)F JQIZHGLBSZFMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDDIHNSEOQTFL-WDEREUQCSA-N NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 HYDDIHNSEOQTFL-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DWWXAVKZSFFUPQ-GOEBONIOSA-N NCC(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)(C)C Chemical compound NCC(CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)(C)C DWWXAVKZSFFUPQ-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNXYUKJURGOBJ-YSVLISHTSA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C FPNXYUKJURGOBJ-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- YEUPVJHBZSOQRX-QKYXUNIQSA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 YEUPVJHBZSOQRX-QKYXUNIQSA-N 0.000 description 1
- BTAXWPKIXORHMA-IACUBPJLSA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)CO Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)CO BTAXWPKIXORHMA-IACUBPJLSA-N 0.000 description 1
- DCGUFQHCRHPGBH-QJPTWQEYSA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C DCGUFQHCRHPGBH-QJPTWQEYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSNGZTMUZSNU-GZBFAFLISA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C ZIUSNGZTMUZSNU-GZBFAFLISA-N 0.000 description 1
- PKCFPZPHAJMFOC-QJPTWQEYSA-N N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CO Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CO PKCFPZPHAJMFOC-QJPTWQEYSA-N 0.000 description 1
- VSFYJTMQDKEIRA-KGLIPLIRSA-N N[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)C1CC1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)C1CC1)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N VSFYJTMQDKEIRA-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- XETYCMQVZAEZQE-SGMGOOAPSA-N N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C XETYCMQVZAEZQE-SGMGOOAPSA-N 0.000 description 1
- FPNXYUKJURGOBJ-LXZKKBNFSA-N N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C FPNXYUKJURGOBJ-LXZKKBNFSA-N 0.000 description 1
- YEUPVJHBZSOQRX-CVAIRZPRSA-N N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 YEUPVJHBZSOQRX-CVAIRZPRSA-N 0.000 description 1
- DCGUFQHCRHPGBH-SDDRHHMPSA-N N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C DCGUFQHCRHPGBH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- ZIUSNGZTMUZSNU-GUTXKFCHSA-N N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C ZIUSNGZTMUZSNU-GUTXKFCHSA-N 0.000 description 1
- ZWCRUJRIWKIFLP-UAGQMJEPSA-N N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC=1C=NC=CC=1 Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)CC=1C=NC=CC=1 ZWCRUJRIWKIFLP-UAGQMJEPSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- PVBCSAQQZOOTKK-WDEREUQCSA-N N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=2N=CC=NC1=2)C#N PVBCSAQQZOOTKK-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- WIZRUCFYJCDYQX-CMPLNLGQSA-N N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=NC=NC2=C(C=C1)C#N WIZRUCFYJCDYQX-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 Nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229950009793 Naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N Nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 Nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N Nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 Nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N Nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- UFNCGFSHNYAIPZ-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1CCC1)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound O=C(CN1CCC1)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N UFNCGFSHNYAIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIWHLDAJOZWKH-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1CCCCC1)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N Chemical compound O=C(CN1CCCCC1)NCC1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N FQIWHLDAJOZWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQCMBJNUGEEMN-QWHCGFSZSA-N OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 XAQCMBJNUGEEMN-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- IJYICPOMQLDNNB-WDEREUQCSA-N OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 Chemical compound OCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21 IJYICPOMQLDNNB-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- 229910004749 OS(O)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007318 OZOGAMICIN Drugs 0.000 description 1
- GSPCJRWSXZGZPC-IQUTYRLHSA-N O[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)OC)C(C)C Chemical compound O[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2N=CC=NC2=C(C=C1)OC)C(C)C GSPCJRWSXZGZPC-IQUTYRLHSA-N 0.000 description 1
- MPDSSZHVKKEMGI-WOSRLPQWSA-N O[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C Chemical compound O[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C MPDSSZHVKKEMGI-WOSRLPQWSA-N 0.000 description 1
- UIEIATWBSLCBKS-LZWOXQAQSA-N O[C@@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)(C)C Chemical compound O[C@@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)(C)C UIEIATWBSLCBKS-LZWOXQAQSA-N 0.000 description 1
- MPDSSZHVKKEMGI-ZENOOKHLSA-N O[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C Chemical compound O[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)C MPDSSZHVKKEMGI-ZENOOKHLSA-N 0.000 description 1
- UIEIATWBSLCBKS-SQWLQELKSA-N O[C@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)(C)C Chemical compound O[C@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=CC=NC2=NC=CN=C21)C(C)(C)C UIEIATWBSLCBKS-SQWLQELKSA-N 0.000 description 1
- 229950009090 Ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950009057 Oportuzumab monatox Drugs 0.000 description 1
- 229940041678 Oral Spray Drugs 0.000 description 1
- 229950006354 Orantinib Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 Oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229950003180 PEPLOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N Pamidronic acid Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N Panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 206010067229 Paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033898 Parapsoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950010307 Peretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010034695 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007578 Phototoxic Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L Picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005566 Picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 Pixantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229950008499 Plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N Pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003619 Porokeratosis Diseases 0.000 description 1
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N Pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N Propanamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- 229950004043 Radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N Radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940100618 Rectal Suppository Drugs 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950006764 Rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N Rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229950003238 Rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-[[4-[(2E)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 229950001403 SIZOFIRAN Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 Saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229950006896 Sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N Sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 Semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L Silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100012087 TLR4 Human genes 0.000 description 1
- 101700022711 TLR4 Proteins 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N Tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003102 Tasonermin Drugs 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N Tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001899 Tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- 229950001699 Teceleukin Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950002246 Telotristat Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-2-furanmethanol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N Thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 229950009158 Tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 Tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N Tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229950005801 Tosedostat Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- FNCMIJWGZNHSBF-UHFFFAOYSA-N Trabedersen Chemical compound CC1=CN(C2CC(O)C(COP(=O)(S)OC3CC(OC3COP(=O)(S)OC4CC(OC4COP(=O)(S)OC5CC(OC5COP(=O)(S)OC6CC(OC6COP(=O)(S)OC7CC(OC7COP(=O)(S)OC8CC(OC8COP(=O)(S)OC9CC(OC9COP(=O)(S)OC%10CC(OC%10COP(=O)(S)OC%11CC(OC%11COP(=O)(S)OC%12CC(OC%12COP(=O)(S)OC%13CC(OC%13COP(=O)(S)OC%14CC(OC%14COP(=O)(S)OC%15CC(OC%15CO)N%16C=CC(=NC%16=O)N)n%17cnc%18C(=O)NC(=Nc%17%18)N)n%19cnc%20C(=O)NC(=Nc%19%20)N)N%21C=CC(=NC%21=O)N)n%22cnc%23c(N)ncnc%22%23)N%24C=C(C)C(=O)NC%24=O)n%25cnc%26C(=O)NC(=Nc%25%26)N)N%27C=C(C)C(=O)NC%27=O)N%28C=CC(=NC%28=O)N)N%29C=C(C)C(=O)NC%29=O)n%30cnc%31c(N)ncnc%30%31)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)O2)C(=O)NC1=O.CC%34=CN(C%35CC(OP(=O)(S)OCC%36OC(CC%36OP(=O)(S)OCC%37OC(CC%37OP(=O)(S)OCC%38OC(CC%38O)n%39cnc%40c(N)ncnc%39%40)N%41C=C(C)C(=O)NC%41=O)n%42cnc%43C(=O)NC(=Nc%42%43)N)C(COP(=O)S)O%35)C(=O)NC%34=O FNCMIJWGZNHSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002824 Trabedersen Drugs 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229950001210 Trebananib Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 UBENIMEX Drugs 0.000 description 1
- 229950008158 Uramustine Drugs 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-ZSRSGXGDSA-N Vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@@H]2C[C@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-ZSRSGXGDSA-N 0.000 description 1
- 206010047476 Viral rash Diseases 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N Vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N Vosaroxin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 210000003905 Vulva Anatomy 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N Win-25540 Chemical compound O=C1C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N XANTHOTOXIN Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008250 Zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 Zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N [(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-PHDIDXHHSA-N [(2R,3R)-2,3-dihydroxy-4-methylsulfonyloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](O)[C@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N [(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl (E)-octadec-9-enoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R,2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2R,3S,4S)-3-hydroxy-5-[[(2S,3R)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1S)-1-phenylethyl] Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4R,5R)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSUYPCRBBXXFIU-UHFFFAOYSA-M [O-]C(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=NC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C1CCN(CC1)C1=C2C=CC=NC2=NC=C1 ZSUYPCRBBXXFIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 201000004625 acrodermatitis Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 101710026821 agnogene Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010013918 besilesomab Proteins 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 108090000758 catumaxomab Proteins 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001411 chlormethine Drugs 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N cyclopentyl (2S)-2-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methylpentanoyl]amino]-2-phenylacetate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)C(=O)NO)CC(C)C)C=1C=CC=CC=1)OC1CCCC1 FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108010020644 dalotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000005240 diheteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 108010061937 elotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 108010007604 epratuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 108010061572 ibritumomab tiuxetan Proteins 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 108010029633 matuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- JLEJCNOTNLZCHQ-VKHMYHEASA-N methyl (2S)-2-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)Cl JLEJCNOTNLZCHQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001980 metirosine Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal Effects 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010071242 naptumomab estafenatox Proteins 0.000 description 1
- 108010033813 necitumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 108010043585 nimotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010045555 obinutuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108091019562 ocaratuzumab Proteins 0.000 description 1
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 108010060422 oregovomab Proteins 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003909 pattern recognition Methods 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010194 physical measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic Effects 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 108010026911 ramucirumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010011457 rilotumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000000860 secondary syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 108010056973 siltuximab Proteins 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M sodium;2-[[(2S)-2-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[(3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2R)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M 0.000 description 1
- VQOIVBPFDDLTSX-UHFFFAOYSA-M sodium;3-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 VQOIVBPFDDLTSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229940059294 technetium (99mTc) arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 108010029329 technetium Tc-99m arcitumomab Proteins 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3R)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOLOLUAVFGUTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(azetidin-3-yl)carbamate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 VLOLOLUAVFGUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREUHPKGCXOWCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC1CCNCC1 ZREUHPKGCXOWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229960000902 thyrotropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000006177 viral exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 108010023055 zalutumumab Proteins 0.000 description 1
- 108010052251 zanolimumab Proteins 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Родственные заявкиRelated Applications
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявки США №62/268765, поданной 17 декабря 2015 года, и предварительной заявки США №62/353603, поданной 23 июня 2016 года. Содержание вышеуказанных заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.This application claims priority under U.S. Provisional Application No. 62/268,765, filed December 17, 2015, and U.S. Provisional Application No. 62/353,603, filed June 23, 2016. The contents of the above applications are incorporated into this application by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) в качестве антагонистов toll-подобного рецептора 7/8 (TLR7/8) и их применение в лечении иммунных расстройств и других заболеваний, связанные с чрезмерной экспрессией TLR7/8.The present invention provides compounds of formula (I) as toll-like receptor 7/8 (TLR7/8) antagonists and their use in the treatment of immune disorders and other diseases associated with overexpression of TLR7/8.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Toll-подобные рецепторы (TLR), на данный момент включающие семейство генов 10 рецепторов с разной специфичностью, являются частью системы распознавания клеточного патогенного паттерна, которая сформировалась для защиты против различных инфекций (бактерий, вирусов, грибов). Активация TLRs приводит к ответам цитокинов, например, с высвобождением интерферонов и активацией специфических иммунных клеток. Функциональная экспрессия определенных TLR в тканях сильно различается. Часть рецепторов расположена на клеточной поверхности, такие как TLR4 (стимулируемых липополисахаридами LPS E. coli), например, на эпителиальных клетках, или TLR3, 7, 8 и 9, находящиеся на эндосомальных мембранах в определенных иммунных клетках. Последние все активируются нуклеиновыми кислотами, но распознают их различные типы. Например, TLR9 активируется одноцепочечной ДНК, содержащей CpG субпоследовательности, TLR7 и 8 активируются одноцепочечной РНК, и TLR3 активируется двухцепочечной РНК.Toll-like receptors (TLRs), which currently include a gene family of 10 receptors with different specificities, are part of a cellular pathogenic pattern recognition system that has evolved to protect against various infections (bacteria, viruses, fungi). Activation of TLRs results in cytokine responses, for example, with the release of interferons and activation of specific immune cells. The functional expression of certain TLRs in tissues varies greatly. Some receptors are located on the cell surface, such as TLR4 (LPS-stimulated E. coli LPS), for example, on epithelial cells, or TLR3, 7, 8 and 9, located on endosomal membranes in certain immune cells. The latter are all activated by nucleic acids, but recognize different types of them. For example, TLR9 is activated by single-stranded DNA containing CpG subsequences, TLR7 and 8 are activated by single-stranded RNA, and TLR3 is activated by double-stranded RNA.
TLR вовлечены в различные аутоиммунные и воспалительные заболевания, при этом самым наглядным примером является роль, которую играет TLR7 в патогенезе системной красной волчанки (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). Кроме того, полиморфизм TLR8 ассоциирован с ревматоидным артритом (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). Хотя были описаны различные ингибиторы TLR7, TLR8 и TLR9, желательны дополнительные ингибиторы TLR. В частности, полинуклеотиды, содержащие ингибиторные мотивы для одного или нескольких из TLR7, TLR8 и TLR9, необходимы для точного ингибирования иммунного ответа у субъекта (например, пациента, имеющего аутоиммунное заболевание или воспалительное расстройство).TLRs are implicated in various autoimmune and inflammatory diseases, with the most prominent example being the role played by TLR7 in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). In addition, TLR8 polymorphism is associated with rheumatoid arthritis (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). Although various inhibitors of TLR7, TLR8 and TLR9 have been described, additional TLR inhibitors are desirable. In particular, polynucleotides containing inhibitory motifs for one or more of TLR7, TLR8, and TLR9 are required to specifically inhibit an immune response in a subject (eg, a patient having an autoimmune disease or an inflammatory disorder).
В течение нескольких лет во всем мире предпринимаются активные усилия использовать сильную иммунную активацию, индуцируемую агонистами TLR7, 8 или 9, для лечения рака. Однако иммунотерапия рака имела долгую историю неудач. Однако поэтому в последние годы знания о иммуннологическом надзоре для выявления рака и функции субпопуляций иммунных клеток были значительно улучшены. Агонисты TLR7 или TLR9 находятся в стадии клинических исследований для моно- или комбинированных терапий рака или в качестве адъюванта вакцины. Подход с использованием агонистов TLR для иммунотерапии рака отличается от предыдущих попыток с использованием, например, цитокинов, интерферонов или моновалентных вакцин. TLR агонист-опосредованная иммунная активация является плейотропной через специфические иммунные клетки (в основном дендритные клетки и В-клетки, а затем другие клетки), которая генерирует врожденный и адаптивный иммунный ответ. Кроме того, индуцируется не только один интерферон, но многие различные изоформы все вместе, и не только тип I (альфа, бета), но также (опосредованно) тип II (гамма, NK-клетки).For several years there has been an active worldwide effort to use the strong immune activation induced by TLR7, 8 or 9 agonists for the treatment of cancer. However, cancer immunotherapy has had a long history of failure. However, therefore, in recent years, knowledge of immunosurveillance for cancer detection and the function of immune cell subpopulations have been greatly improved. TLR7 or TLR9 agonists are under clinical trials for mono- or combination therapies for cancer or as a vaccine adjuvant. The approach using TLR agonists for cancer immunotherapy differs from previous attempts using, for example, cytokines, interferons, or monovalent vaccines. TLR agonist-mediated immune activation is pleiotropic through specific immune cells (mainly dendritic cells and B cells, and then other cells) that generates an innate and adaptive immune response. In addition, not only one interferon is induced, but many different isoforms all together, and not only type I (alpha, beta), but also (indirectly) type II (gamma, NK cells).
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В одном аспекте изобретение обеспечивает соединения формулы (I):In one aspect, the invention provides compounds of formula (I):
и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры.and their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates, salts, hydrates and stereoisomers.
В другом аспекте изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются двойными антагонистами TLR7 и TLR8. В другом аспекте изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются подходящими для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с TLR7/8. В другом аспекте изобретение обеспечивает соединения, которые способны модулировать, в частности, ингибировать активность или функцию TLR7/8 в болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у человека.In another aspect, the invention provides compounds of formula (I) which are dual TLR7 and TLR8 antagonists. In another aspect, the invention provides compounds of formula (I) which are useful in the treatment and/or prevention of disorders associated with TLR7/8. In another aspect, the invention provides compounds that are capable of modulating, eg inhibiting, TLR7/8 activity or function in disease states in mammals, especially humans.
В соответствии с другим аспектом изобретения, обеспечиваются способы для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств.In accordance with another aspect of the invention, methods are provided for the treatment and/or prevention of autoimmune disorders.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются селективными в отношении TLR7 или TLR8.According to another aspect, the present invention provides compounds of formula (I) which are selective for TLR7 or TLR8.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются селективными в отношении TLR7 и TLR8.According to another aspect, the present invention provides compounds of formula (I) which are selective for TLR7 and TLR8.
Подробное описание некоторых вариантов осуществленияDetailed description of some embodiments
1. Общее описание соединений по изобретению1. General description of the compounds according to the invention
В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает антагонисты TLR7/8. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, где каждая переменная имеет значение, определенное и описанное в настоящей заявке.In some aspects, the present invention provides TLR7/8 antagonists. In some embodiments, such compounds include compounds of the formulas described in this application, or their pharmaceutically acceptable salts, where each variable has the meaning defined and described in this application.
2. Соединения и определения2. Compounds and definitions
Соединения по настоящему изобретению включают соединения, описанные в общем виде выше и далее проиллюстрированные классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящей заявке. В контексте настоящей заявки, применяются следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.The compounds of the present invention include those described generally above and further illustrated by the classes, subclasses and species disclosed in this application. In the context of this application, the following definitions apply, unless otherwise indicated. For the purposes of the present invention, the chemical elements are specified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed. In addition, the general principles of organic chemistry are described in "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed ., Ed.: Smith, MB and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, the entire contents of which are incorporated into this application by reference.
Термин “алифатический” или “алифатическая группа”, в контексте настоящей заявки, означает линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводород цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также указан в настоящей заявке как “карбоцикл” “циклоалифатический” или “циклоалкил”), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и еще в некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления “циклоалифатический” (или “карбоцикл” или “циклоалкил”) относится к моноциклическому C3-C6 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Примеры алифатических групп включают линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8 алкильные, C2-C8 алкенильные, C2-C8 алкинильные группы и их комбинации, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.The term "aliphatic" or "aliphatic group", in the context of this application, means a linear (i.e. straight) or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is fully saturated or that contains one or more units of unsaturation, or a monocyclic hydrocarbon or a bicyclic hydrocarbon which is fully saturated or which contains one or more units of unsaturation, but which is not aromatic (also referred to in this application as "carbocycle", "cycloaliphatic" or "cycloalkyl"), which has one point of attachment to the rest of the molecule. Unless otherwise indicated, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, the implementation of aliphatic groups contain 1-5 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, the implementation of aliphatic groups contain 1-4 aliphatic carbon atoms. In some other embodiments, the implementation of the aliphatic groups contain 1-3 aliphatic carbon atoms, and in some embodiments, the implementation of the aliphatic groups contain 1-2 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, "cycloaliphatic" (or "carbocycle" or "cycloalkyl") refers to a monocyclic C 3 -C 6 hydrocarbon that is fully saturated or that contains one or more units of unsaturation, but that is not aromatic, that has a single dot attachment to the rest of the molecule. Examples of aliphatic groups include linear or branched, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl groups, and combinations thereof such as (cycloalkyl)alkyl, (cycloalkenyl)alkyl, or (cycloalkyl )alkenyl.
Термин “низший алкил” относится к C1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.The term "lower alkyl" refers to a C 1-4 linear or branched alkyl group. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and t-butyl.
Термин “низший галогеналкил” относится к C1-4 линейной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.The term “lower haloalkyl” refers to a C 1-4 straight or branched alkyl group that is substituted with one or more halogen atoms.
Термин “гетероатом” означает один или несколько из кислорода, серы, азота или фосфора (включая, любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизированную форму любого азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).The term "heteroatom" means one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, or phosphorus (including any oxidized form of nitrogen, sulfur, or phosphorus; the quaternized form of any nitrogen or; the displaceable nitrogen of the heterocyclic ring, eg N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl) or NR + (as in N-substituted pyrrolidinyl)).
Термин “ненасыщенный”, в контексте настоящей заявки, означает, что группа имеет одну или несколько единиц ненасыщенности.The term "unsaturated", in the context of this application, means that the group has one or more units of unsaturation.
В контексте настоящей заявки термин “двухвалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь”, относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными, как определено в настоящей заявке.In the context of this application, the term "divalent C 1-8 (or C 1-6 ) saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain" refers to divalent alkylene, alkenylene and alkynylene chains that are linear or branched, as defined in this application .
Термин “алкилен” относится к двухвалентной алкильной группе. “Алкиленовая цепь” представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n-, где n представляет собой целое положительное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько атомов водорода метилена замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.The term "alkylene" refers to a divalent alkyl group. "Alkylene chain" is a polymethylene group, ie. -(CH 2 ) n - where n is a positive integer, preferably 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2, or 2 to 3. The substituted alkylene chain is a polymethylene group, in which one or more hydrogen atoms of the methylene are replaced by a substituent. Suitable substituents include those described below for the substituted aliphatic group.
Термин “алкенилен” относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.The term "alkenylene" refers to a divalent alkenyl group. A substituted alkenylene chain is a polymethylene group containing at least one double bond in which one or more hydrogen atoms have been replaced by a substituent. Suitable substituents include those described below for the substituted aliphatic group.
Термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.The term "halogen" means F, Cl, Br or I.
Термин “арил”, используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в “аралкиле”, “аралкокси” или “арилоксиалкиле”, относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит три-семь кольцевых членов. Термин “арил” используется взаимозаменяемо с термином “арильное кольцо”. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения “арил” относится к ароматической кольцевой системе. Примеры арильных групп включают фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно включают один или несколько заместителей. Также объемом термина “арил”, как он используется в настоящей заявке, охватывается группа, в которой ароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.The term "aryl", whether used alone or as part of a larger group, as in "aralkyl", "aralkoxy" or "aryloxyalkyl", refers to monocyclic and bicyclic ring systems containing a total of five to fourteen ring members, where at least at least one ring in the system is aromatic, and where each ring in the system contains three to seven ring members. The term "aryl" is used interchangeably with the term "aryl ring". In some embodiments of the present invention, “aryl” refers to an aromatic ring system. Examples of aryl groups include phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl, and the like, which optionally include one or more substituents. Also encompassed within the scope of the term "aryl" as used herein is a group in which an aromatic ring is fused to one or more non-aromatic rings such as indanyl, phthalimidyl, naphthymidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.
Термины “гетероарил” и “гетероар-“, используемый отдельно или как часть более крупной группы, например, “гетероаралкила” или “гетероаралкокси”, относятся к группам, содержащим 5-10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклической структуре; и содержащим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин “гетероатом” относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизированную форму азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины “гетероарил” и “гетероар-“, в контексте настоящей заявки, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин “гетероарил” используется взаимозаменяемо с терминами “гетероарильное кольцо”, “гетероарильная группа” или “гетероароматический”, при этом любой из этих терминов включает кольца, которые необязательно замещены. Термин “гетероаралкил” относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.The terms “heteroaryl” and “heteroar-”, used alone or as part of a larger group, such as “heteroaralkyl” or “heteroaralkoxy”, refer to groups containing 5-10 ring atoms, preferably 5, 6 or 9 ring atoms; containing 6, 10 or 14 π electrons distributed in a cyclic structure; and containing, in addition to carbon atoms, from one to five heteroatoms. The term "heteroatom" refers to nitrogen, oxygen or sulfur and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur and any quaternized form nitrogen. Heteroaryl groups include, without limitation, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl. The terms "heteroaryl" and "heteroar-" as used herein also include groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, cycloaliphatic or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо [2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one. The heteroaryl group is optionally mono- or bicyclic. The term "heteroaryl" is used interchangeably with the terms "heteroaryl ring", "heteroaryl group" or "heteroaromatic", any of these terms including rings that are optionally substituted. The term “heteroaralkyl” refers to an alkyl group substituted with heteroaryl, where the alkyl and heteroaryl moieties are independently optionally substituted.
В контексте настоящей заявки термины “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклический радикал” и “гетероциклическое кольцо” используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является либо насыщенной, либо частично ненасыщенной, и содержит, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно один-четыре гетероатома, определенных выше. При использовании в связи с кольцевым атомом гетероцикла, термин “азот” включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).In the context of this application, the terms "heterocycle", "heterocyclyl", "heterocyclic radical" and "heterocyclic ring" are used interchangeably and refer to a stable 5-7 membered monocyclic or 7-10 membered bicyclic heterocyclic group that is either saturated or partially unsaturated, and contains, in addition to carbon atoms, one or more, preferably one to four heteroatoms as defined above. When used in connection with a heterocycle ring atom, the term "nitrogen" includes a substituted nitrogen. By way of example, in a saturated or partially unsaturated ring containing 0-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, the nitrogen is N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl), or + NR (as in N-substituted pyrrolidinyl).
Гетероциклическое кольцо может быть связано с его боковой группой по любому гетероатому или атому углерода, который приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклильное кольцо”, “гетероциклическая группа”, “гетероциклический фрагмент” и “гетероциклический радикал”, используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин “гетероциклилалкил” относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо необязательно замещены.A heterocyclic ring may be linked to its side group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure, and any of the ring atoms may be optionally substituted. Examples of such saturated or partially unsaturated heterocyclic radicals include, without limitation, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxolanyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, quinuclidinyl, and quinuclidinyl. The terms "heterocycle", "heterocyclyl", "heterocyclyl ring", "heterocyclic group", "heterocyclic fragment" and "heterocyclic radical" are used interchangeably in this application and also include groups in which a heterocyclyl ring is fused to one or more aryl, heteroaryl or cycloaliphatic rings such as indolinyl, 3H-indolyl, chromanyl, phenanthridinyl or tetrahydroquinolinyl, wherein the radical or point of attachment is on the heterocyclyl ring. The heterocyclyl group is optionally mono- or bicyclic. The term "heterocyclylalkyl" refers to an alkyl group substituted with heterocyclyl, where the alkyl and heterocyclyl moieties are independently optionally substituted.
В контексте настоящей заявки, термин “частично ненасыщенный” относится к кольцевой группе, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин “частично ненасыщенный” предназначен для охвата колец, содержащих несколько участков ненасыщенности, но не предусматривает включение арильных или гетероарильных групп, как они определены в настоящей заявке.In the context of this application, the term "partially unsaturated" refers to a ring group that includes at least one double or triple bond. The term "partially unsaturated" is intended to cover rings containing multiple sites of unsaturation, but is not meant to include aryl or heteroaryl groups as defined herein.
Как описано в настоящей заявке, некоторые соединения по изобретению содержат “необязательно замещенные” группы. Как правило, термин “замещенный”, независимо от того, предшествует ему термин “необязательно” или нет, означает, что один или несколько водородов указанной группы замещены подходящим заместителем. “Замещенный” относится к одному или нескольким водородам, которые либо определенно указаны, либо подразумеваются из структуры (например, относится к по меньшей мере ; и относится к по меньшей мере , или . Если не указано иное, “необязательно замещенная” группа содержит подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в какой-либо конкретной структуре замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители в каждом положении являются либо одинаковыми, либо отличными друг от друга. Комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин “стабильный”, в контексте настоящей заявки, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда их подвергают условиям, делающим возможными их получение, детекцию и, в некоторых вариантах осуществления, их выделение, очистку и применение по одному или нескольким из назначений, раскрытых в настоящей заявке.As described in this application, some compounds according to the invention contain "optionally substituted" groups. In general, the term "substituted", whether preceded by the term "optional" or not, means that one or more hydrogens of the indicated group are substituted with a suitable substituent. "Substituted" refers to one or more hydrogens that are either specifically specified or implied from the structure (e.g., applies to at least; andapplies to at least, or. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group contains a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any particular structure is substituted by more than one substituent selected from the specified group, the substituents at each position are either the same, or different from each other. The combinations of substituents contemplated by the present invention are preferably those which lead to the formation of stable or chemically feasible compounds. The term "stable", in the context of this application, refers to compounds that are essentially unchanged when they are subjected to conditions that enable their production, detection and, in some embodiments, their isolation, purification and use for one or more of the purposes. disclosed in this application.
Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода “необязательно замещенной” группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены группой R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен группой R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен группой R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, который необязательно замещен группой R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° необязательно является является замещенным, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от определения выше, два независимо присутствующих R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно является замещенным, как определено ниже.Suitable monovalent substituents on the substituted carbon atom of the "optionally substituted" group are independently deuterium; halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph which are optionally substituted with R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, which is optionally substituted by R°; -CH=CHPh which is optionally substituted with R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-pyridyl which is optionally substituted with R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°;-(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 linear or branched alkylene)O-N(R°)2; or -(C1-4 linear or branched alkylene)C(O)O-N(R°)2where each R° is optionally substituted as defined below and is independently hydrogen, C1-6 aliphatic group, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 membered heteroaryl ring) or 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or, regardless of the definition above, two independently present R °, taken together with their intermediate atom(s), form a 3-12-membered saturated, partially unsaturated or aryl mono- or bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, which is optionally substituted, as defined below.
Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном взятыми вместе двумя независимо присутствующими R° с их промежуточными атомами) независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH2)0-2R•, -(галогенR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(галогенR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, -NO2, -SiR• 3, -OSiR• 3, -C(O)SR•, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)OR• или -SSR•, где каждый R• является незамещенным или, если ему предшествует термин ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.Suitable monovalent substituents on R° (or the ring formed by two independently present R° taken together with their intermediates) are independently deuterium, halogen, -(CH 2 ) 0-2 R • , -(haloR • ), -(CH 2 ) 0-2 OH, -(CH 2 ) 0-2 OR • , -(CH 2 ) 0-2 CH(OR • ) 2 ; -O(haloR • ), -CN, -N 3 , -(CH 2 ) 0-2 C(O)R • , -(CH 2 ) 0-2 C(O)OH, -(CH 2 ) 0- 2 C(O)OR • , -(CH 2 ) 0-2 SR • , -(CH 2 ) 0-2 SH, -(CH 2 ) 0-2 NH 2 , -(CH 2 ) 0-2 NHR • , -(CH 2 ) 0-2 NR • 2 , -NO 2 , -SiR • 3 , -OSiR • 3 , -C(O)SR • , -(C 1-4 linear or branched alkylene)C(O) OR • or -SSR • where each R • is unsubstituted or, if preceded by the term "halo", substituted with only one or more halogens, and is independently selected from the C 1-4 aliphatic group, -CH 2 Ph, -O(CH 2 ) 0-1 Ph or a 5-6 membered saturated partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Suitable divalent substituents on the saturated carbon atom R° include ═O and ═S.
Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода “необязательно замещенной” группы включают следующие: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- или -S(C(R* 2))2-3S-, где в каждом независимом случае R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальными замещаемыми углеродами “необязательно замещенной” группы, включают: -O(CR* 2)2-3O-, где в каждом независимом случае R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable divalent substituents on the saturated carbon of the “optionally substituted” group include the following: =O, =S, =NNR * 2 , =NNHC(O)R * , =NNHC(O)OR * , =NNHS(O) 2 R * , =NR * , =NOR * , -O(C(R * 2 )) 2-3 O- or -S(C(R * 2 )) 2-3 S-, where in each independent case R * is selected from hydrogen, a C 1-6 aliphatic group which is substituted as defined below, or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Suitable divalent substituents that are linked to the vicinal substitutable carbons of the "optionally substituted" group include: -O(CR * 2 ) 2-3 O-, where in each independent case R * is selected from hydrogen, C 1-6 aliphatic group, which optionally substituted as defined below, or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, если ему предшествует термин “галоген”, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable substituents on the aliphatic group R * include halogen, -R • , -(haloR • ), -OH, -OR • , -O(haloR • ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR • , -NH 2 , -NHR • , -NR • 2 or -NO 2 where each R • is unsubstituted or, if preceded by the term “halogen”, is substituted with only one or more halogens, and is independently C 1-4 an aliphatic group, -CH 2 Ph, -O(CH 2 ) 0-1 Ph, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
Подходящие заместители на замещаемом азоте “необязательно замещенной” группы включают -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от определения выше, два независимо присутствующих R†, взятые вместе с их промежуточным атомом(атомами) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable substituents on the displaceable nitrogen of the "optionally substituted" group include -R † , -NR † 2 , -C(O)R † , -C(O)OR † , -C(O)C(O)R † , -C (O)CH 2 C(O)R † , -S(O) 2 R † , -S(O) 2 NR † 2 , -C(S)NR † 2 , -C(NH)NR † 2 or - N(R † )S(O) 2 R † ; where each R † is independently hydrogen, a C 1-6 aliphatic group which is optionally substituted as defined below, an unsubstituted -OPh, or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring containing 0-4 heteroatoms, independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or, regardless of the definition above, two independently present R † , taken together with their intermediate atom(s), form an unsubstituted 3-12-membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono- or bicyclic ring containing 0 -4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
Подходящие заместители на алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, если ему предшествует термин “галоген”, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable substituents on the aliphatic group R † are independently halogen, -R • , -(haloR • ), -OH, -OR • , -O(haloR • ), -CN, -C(O)OH, -C(O )OR • , -NH 2 , -NHR • , -NR • 2 , or -NO 2 , where each R • is unsubstituted or, if preceded by the term “halogen”, is substituted with only one or more halogens, and is independently C 1 -4 aliphatic group, -CH 2 Ph, -O(CH 2 ) 0-1 Ph, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
В некоторых вариантах осуществления термины “необязательно замещенный”, “необязательно замещенный алкил,” “необязательно замещенный алкенил,” “необязательно замещенный алкинил”, “необязательно замещенная карбоциклическая группа”, “необязательно замещенный арил”, “необязательно замещенный гетероарил”, “необязательно замещенная гетероциклическая группа” и любая другая необязательно замещенная группа в контексте настоящей заявки относятся к группам, которые являются незамещенными или замещены путем независимой замены одного, двух или трех или более атомов водорода на них типичными заместителями, включающими, но не ограничивающиеся этим:In some embodiments, the terms “optionally substituted”, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted carbocyclic group”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted "heterocyclic group" and any other optionally substituted group as used herein refer to groups that are unsubstituted or substituted by independent substitution of one, two or three or more hydrogen atoms on them with exemplary substituents, including but not limited to:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,-F, -Cl, -Br, -I, deuterium,
-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,-OH protected by hydroxy, alkoxy, oxo, thiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,-NO 2 , -CN, CF 3 , N 3 ,
-NH2, защищенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH -арил, -NH -гетероарил, -NH-гетероциклическая группа, -диалкиламино, -диариламино, --NH 2 protected amino, -NH alkyl, -NH alkenyl, -NH alkynyl, -NH cycloalkyl, -NH -aryl, -NH -heteroaryl, -NH-heterocyclic group, -dialkylamino, -diarylamino, -
дигетероариламино,diheteroarylamino,
-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклическая группа,-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocyclic group,
-C(O)-алкил, -C(O)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)- карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,-C(O)-alkyl, -C(O)-alkenyl, -C(O)-alkynyl, -C(O)- carbocyclyl, -C(O)-aryl, -C(O)-heteroaryl, -C (O)-heterocyclyl,
-CONH2, -CONH- алкил, -CONH- алкенил, -CONH- алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,-CONH 2 , -CONH- alkyl, -CONH- alkenyl, -CONH- alkynyl, -CONH-carbocyclyl, -CONH-aryl, -CONH-heteroaryl, -CONH-heterocyclyl,
-OCO2-алкил, -OCO2-алкенил, -OCO2-алкинил, -OCO2-карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH- алкил, -OCONH- алкенил, -OCONH- алкинил, -OCONH- карбоциклил, -OCONH- арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH- гетероциклил,-OCO 2 -alkyl, -OCO 2 -alkenyl, -OCO 2 -alkynyl, -OCO 2 -carbocyclyl, -OCO 2 -aryl, -OCO 2 -heteroaryl, -OCO 2 -heterocyclyl, -OCONH 2 , -OCONH- alkyl , -OCONH- alkenyl, -OCONH- alkynyl, -OCONH- carbocyclyl, -OCONH- aryl, -OCONH-heteroaryl, -OCONH- heterocyclyl,
-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2-алкинил, -NHCO2 -карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH- карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH- -алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)- алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)- карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,-NHC(O)-alkyl, -NHC(O)-alkenyl, -NHC(O)-alkynyl, -NHC(O)-carbocyclyl, -NHC(O)-aryl, -NHC(O)-heteroaryl, -NHC (O)-heterocyclyl, -NHCO 2 -alkyl, -NHCO 2 -alkenyl, -NHCO 2 -alkynyl, -NHCO 2 -carbocyclyl, -NHCO 2 -aryl, -NHCO 2 -heteroaryl, -NHCO 2 -heterocyclyl, -NHC (O)NH 2 , -NHC(O)NH-alkyl, -NHC(O)NH-alkenyl, -NHC(O)NH-alkenyl, -NHC(O)NH-carbocyclyl, -NHC(O)NH-aryl , -NHC(O)NH-heteroaryl, -NHC(O)NH-heterocyclyl, NHC(S)NH 2 , -NHC(S)NH-alkyl, -NHC(S)NH-alkenyl, -NHC(S)NH -alkynyl, -NHC(S)NH- carbocyclyl, -NHC(S)NH-aryl, -NHC(S)NH-heteroaryl, -NHC(S)NH-heterocyclyl, -NHC(NH)NH 2 , -NHC( NH)NH-alkyl, -NHC(NH)NH- -alkenyl, -NHC(NH)NH-alkenyl, -NHC(NH)NH-carbocyclyl, -NHC(NH)NH-aryl, -NHC(NH)NH- heteroaryl, -NHC(NH)NH-heterocyclyl, -NHC(NH)- alkyl, -NHC(NH)-alkenyl, -NHC(NH)-alkenyl, -NHC(NH)- carbocyclyl, -NHC(NH)-aryl , -NHC(NH)-heteroaryl, -NHC(NH)-heterocyclyl,
-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,-C(NH)NH-alkyl, -C(NH)NH-alkenyl, -C(NH)NH-alkynyl, -C(NH)NH-carbocyclyl, -C(NH)NH-aryl, -C(NH) NH-heteroaryl, -C(NH)NH-heterocyclyl,
-S(O)-алкил, - S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)- карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил -SO2NH2, -SO2NH-алкил, -SO2NH-алкенил, -SO2NH-алкинил, -SO2NH- карбоциклил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH- гетероциклил,-S(O)-alkyl, -S(O)-alkenyl, -S(O)-alkynyl, -S(O)- carbocyclyl, -S(O)-aryl, -S(O)-heteroaryl, -S (O)-heterocyclyl -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH-alkyl, -SO 2 NH-alkenyl, -SO 2 NH-alkynyl, -SO 2 NH- carbocyclyl, -SO 2 NH-aryl, -SO 2 NH -heteroaryl, -SO 2 NH- heterocyclyl,
-NHSO2-алкил, -NHSO2-алкенил, -NHSO2-алкинил, -NHSO2- карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,-NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -alkenyl, -NHSO 2 -alkynyl, -NHSO 2 - carbocyclyl, -NHSO 2 -aryl, -NHSO 2 -heteroaryl, -NHSO 2 -heterocyclyl,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,-CH 2 NH 2 , -CH 2 SO 2 CH 3 ,
-моно-, ди- или три-алкилсилил,-mono-, di- or tri-alkylsilyl,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклическая группа, -гетероциклическая группа, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S- алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.-alkyl, -alkenyl, -alkynyl, -aryl, -arylalkyl, -heteroaryl, -heteroarylalkyl, -heterocycloalkyl, -cycloalkyl, -carbocyclic group, -heterocyclic group, polyalkoxyalkyl, polyalkoxy, -methoxymethoxy, -methoxyethoxy, -SH, -S - alkyl, -S-alkenyl, -S-alkynyl, -S-carbocyclyl, -S-aryl, -S-heteroaryl, -S-heterocyclyl or methylthiomethyl.
В контексте настоящей заявки, термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к тем солям, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соединения, образованные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, известных в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.In the context of the present application, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts which, within sound medical judgment, are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, and the like, and are commensurate with reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated herein by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts are amino salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid, or using other methods known in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate , hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, phenylpropionate, phosphate, pivalate , propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, and the like.
Соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+ (С1-4 алкил)4 соли. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если они являются подходящими, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Other pharmaceutically acceptable salts include, if appropriate, the non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and arylsulfonate.
Если не указано иное, также предполагается, что структуры, представленные в настоящей заявке, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, Z и E изомеры двойной связи и Z и E конформационные изомеры. Поэтому в объем изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси представленных соединений. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению охватываются объемом изобретения.Unless otherwise indicated, structures provided herein are also intended to include all isomeric (eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational)) forms of the structure; for example, R and S configurations for each asymmetric center, Z and E double bond isomers, and Z and E conformational isomers. Therefore, the scope of the invention includes individual stereochemical isomers, as well as enantiomeric, diastereomeric and geometric (or conformational) mixtures of the present compounds. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
Кроме того, если не указано иное, предполагается, что структуры, представленные в настоящей заявке, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, включающие замещение водорода дейтерием или тритием, или замещение углерода 13С или 14С обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа включает один или несколько атомов дейтерия.In addition, unless otherwise indicated, the structures presented in this application are intended to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the structures shown, including replacement of hydrogen with deuterium or tritium, or replacement of carbon 13 C or 14 C with enriched carbon, are within the scope of the present invention. In some embodiments, the group includes one or more deuterium atoms.
Кроме того, предполагается, что соединение формулы I включает изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I идентична этому соединению, за исключением того, что один или несколько атомов соединения замещены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа этого атома, обычно присутствующих в природе. Примеры изотопов, которые легко коммерчески доступны и которые могут быть включены в соединение формулы I известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько из вышеуказанных изотопов и/или другие изотопы других атомов, являются частью настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I можно выгодно использовать для разных целей. Например, изотопно-меченное соединение формулы I, в которое включен, например, радиоизотоп, такой как 3H или 14C, является подходящим для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными из-за простоты получения и отличной обнаруживаемости. Включение более тяжелых изотопов, например дейтерия (2H), в соединение формулы I имеет терапевтические преимущества из-за более высокой метаболической стабильности этого изотопно-меченного соединения. Более высокая метаболическая стабильность непосредственно конвертируется в увеличенный период полувыведения in vivo или более низкие дозы, что в большинстве случаев будет представлять собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I обычно можно получить путем осуществления процедур, раскрытых на схемах синтеза и в соответствующем описании в разделе, описывающем примеры, и в разделе, описывающем получение, в настоящем тексте, заменяя немеченный изотопом реагент легкодоступным изотопно-меченным реагентом.In addition, the compound of formula I is contemplated to include isotopically labeled forms. The isotopically labeled form of a compound of formula I is identical to that compound, except that one or more atoms of the compound are replaced by an atom or atoms having an atomic mass or mass number that is different from the atomic mass or mass number of that atom normally found in nature. Examples of isotopes which are readily commercially available and which can be incorporated into the compound of formula I by known methods include the isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 CI, respectively. The compound of formula I, its prodrug or its pharmaceutically acceptable salt, which contain one or more of the above isotopes and/or other isotopes of other atoms, are part of the present invention. An isotopically labeled compound of formula I can be advantageously used for a variety of purposes. For example, an isotopically labeled compound of formula I, which includes, for example, a radioisotope such as 3 H or 14 C, is suitable for drug and/or substrate distribution assays. These radioisotopes, i.e. tritium ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C) are particularly preferred due to ease of preparation and excellent detectability. The incorporation of heavier isotopes, eg deuterium ( 2 H), into a compound of formula I has therapeutic advantages due to the higher metabolic stability of this isotopically labeled compound. Higher metabolic stability translates directly into increased in vivo half-life or lower doses, which in most cases will be the preferred embodiment of the present invention. An isotopically labeled compound of formula I can generally be prepared by following the procedures disclosed in the synthetic schemes and in the corresponding description in the examples section and in the preparation section of this text, replacing the non-isotopically labeled reagent with a readily available isotopically labeled reagent.
Дейтерий (2Н) также может быть включен в соединение формулы I для целей манипуляции окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичным кинетическим изотопным эффектом является изменение скорости химической реакции, возникающей в результате обмена изотопными ядрами, что, в свою очередь, обусловлено изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентных связей после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, следовательно, приводит к уменьшению скорости скорость-ограничивающего разрыва связи. Если разрыв связи происходит в или вблизи области седловой точки вдоль координаты многопродукционной реакции, то коэффициенты распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в необмениваемом положении, то разницы скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если эта разность скоростей успешно применяется к соединению формулы I, которое подвержено окислению, профиль этого соединения in vivo может быть радикально модифицирован и в результате дает улучшенные фармакокинетические свойства.Deuterium ( 2 H) can also be included in the compound of formula I for the purpose of manipulating the oxidative metabolism of the compound through a primary kinetic isotope effect. The primary kinetic isotope effect is the change in the rate of a chemical reaction resulting from the exchange of isotopic nuclei, which, in turn, is due to a change in the ground state energies required for the formation of covalent bonds after this isotopic exchange. The exchange of a heavier isotope generally results in a decrease in the ground state energy for a chemical bond, and therefore leads to a decrease in the rate-limiting bond cleavage. If the bond break occurs in or near the saddle point region along the multiproduction reaction coordinate, then the distribution coefficients of the products can be significantly changed. To explain: if deuterium is bonded to a carbon atom in a non-exchangeable position, then the rate differences k M /k D =2-7 are typical. If this rate difference is successfully applied to a compound of formula I that is susceptible to oxidation, the in vivo profile of that compound can be radically modified and result in improved pharmacokinetic properties.
При открытии и разработке терапевтических средств специалист в данной области может оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя при этом желательные свойства in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Существующие в настоящее время микросомальные анализы печени in vitro обеспечивают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, позволяет рационально сконструировать дейтерированные соединения формулы I с улучшенной стабильностью благодаря устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, достигается значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, и это можно выразить количественно как увеличение периода полужизни in vivo (t/2), концентрация при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадь под кривой доза-ответ (AUC) и F; и как уменьшение клиренса, дозы и стоимости материалов.When discovering and developing therapeutic agents, one skilled in the art can optimize pharmacokinetic parameters while maintaining desirable in vitro properties. It is reasonable to assume that many compounds with poor pharmacokinetic profiles are susceptible to oxidative metabolism. Current in vitro liver microsomal assays provide valuable information on the course of this type of oxidative metabolism, which in turn allows the rational design of deuterated compounds of formula I with improved stability due to resistance to such oxidative metabolism. Thus, a significant improvement in the pharmacokinetic profiles of the compounds of formula I is achieved, and this can be quantified as an increase in in vivo half-life (t/2), concentration at maximum therapeutic effect (C max ), area under the dose-response curve (AUC) and F ; and as a reduction in clearance, dose, and cost of materials.
Для иллюстрации приведенного выше приводится следующее: соединение формулы I, которое имеет множество потенциальных участков атаки для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют атомами дейтерия, так что некоторые, большинство или все из этих атомов водорода замещены атомами дейтерия. Определения периода полураспада обеспечивают выгодное и точное определение степени, до которой произошло улучшение устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом, определяется, что период полужизни исходного соединения может быть увеличен до 100% в результате дейтерий-водородного обмена этого типа.To illustrate the above, the following is given: a compound of formula I, which has many potential attack sites for oxidative metabolism, for example, benzyl hydrogen atoms and hydrogen atoms bonded to a nitrogen atom, is prepared as a series of analogues in which various combinations of hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms. , so that some, most, or all of these hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms. Half-life determinations provide an advantageous and accurate indication of the extent to which an improvement in resistance to oxidative metabolism has occurred. Thus, it is determined that the half-life of the parent compound can be increased up to 100% by this type of deuterium-hydrogen exchange.
Дейтерий-водородный обмен в соединении формулы I можно также использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсический метаболит возникает из-за окислительного расщепления углерод-водородной (C-H) связи, разумно предположить, что дейтерированный аналог будет значительно уменьшать или исключать продукцию нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является скорость-определяющей стадией. Дополнительную информацию об уровне техники, касающемся дейтерий-водородного обмена, можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.Deuterium-hydrogen exchange in a compound of formula I can also be used to achieve a favorable modification of the metabolite spectrum of the parent compound to reduce or eliminate unwanted toxic metabolites. For example, if a toxic metabolite is due to oxidative cleavage of a carbon-hydrogen (CH) bond, it is reasonable to assume that the deuterated analog will significantly reduce or eliminate the production of the unwanted metabolite, even if the particular oxidation is not the rate-determining step. Further information on the prior art relating to deuterium-hydrogen exchange can be found, for example, in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55 , 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52 , 3326-3334, 1987, Foster, Adv. DrugRes. 14 , 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994 and Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
В контексте настоящей заявки, термин “модулятор” определяется как соединение, которое связывает и/или ингибирует мишень с измеримым сродством. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC50 и/или константу связывания меньше чем около 50 мкМ, меньше чем около 1 мкМ, меньше чем около 500 нМ, меньше чем около 100 нМ или меньше чем около 10 нМ.In the context of this application, the term "modulator" is defined as a compound that binds and/or inhibits a target with a measurable affinity. In some embodiments, the modulator has an IC 50 and/or a binding constant of less than about 50 μM, less than about 1 μM, less than about 500 nM, less than about 100 nM, or less than about 10 nM.
Термины “измеряемое сродство” и “измеряемое ингибирование”, в контексте настоящей заявки, означают измеримое изменение TLR7/8 активности между образцом, включающим соединение по настоящему изобретению или его композицию и TLR7/8, и эквивалентным образцом, включающим TLR7/8 в отсутствие указанного соединения или его композиции.The terms "measurable affinity" and "measurable inhibition", in the context of this application, mean a measurable change in TLR7/8 activity between a sample containing the compound of the present invention or its composition and TLR7/8, and an equivalent sample, including TLR7/8 in the absence of the specified compounds or compositions thereof.
Комбинации заместителей и переменных, предусматриваемые настоящим изобретением, представляют собой только такие, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин “стабильный”, в контексте настоящей заявки, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для возможности их получения, и которая поддерживает целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезным для целей, подробно описанных в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).The combinations of substituents and variables contemplated by the present invention are only those that lead to the formation of stable compounds. The term "stable", in the context of this application, refers to compounds that have a stability sufficient to enable them to receive, and which maintains the integrity of the connection for a sufficient period of time to be useful for the purposes detailed in this application (for example, therapeutic or prophylactic administration to a subject).
Перечень химических групп в любом определении переменной включает определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Описание варианта осуществления для переменной включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или их частями.The listing of chemical groups in any definition of a variable includes definitions of that variable as any single group or combination of the listed groups. The description of an embodiment for a variable includes that embodiment as any single embodiment or in combination with any other embodiments or parts thereof.
3. Описание иллюстративных соединений3. Description of exemplary compounds
В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I,According to one aspect, the present invention provides a compound of formula I ,
или его фармацевтически приемлемую соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where:
Кольцо A представляет собой арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;Ring A is aryl or heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of which is optionally substituted;
Кольцо B представляет собой арил или гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;Ring B is aryl or heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of which is optionally substituted;
R1 отсутствует или представляет собой -H, -CHF2, -CF3, -OMe или -CN;R 1 is absent or represents -H, -CHF 2 , -CF 3 , -OMe or -CN;
каждый R2 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;each R 2 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
каждый R3 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;each R 3 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
X представляет собой C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) или S(R4)2;X is C(R 4 ) 2 , O, NR 4 , S, S(R 4 ) or S(R 4 ) 2 ;
каждый R4 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;each R 4 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
каждый R5 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;each R 5 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая из этих групп необязательно замещена; илиeach R is independently hydrogen, C 1-6 aliphatic, C 3-10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, 3-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of these groups is optionally substituted; or
две R группы на одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C3-10 арила, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая из этих групп необязательно замещена;two R groups on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a C 3-10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, 3-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of these groups is optionally substituted;
k имеет значение 0 или 1;k is 0 or 1;
n имеет значение 0, 1 или 2;n is 0, 1, or 2;
p имеет значение 0, 1 или 2;p is 0, 1, or 2;
r имеет значение 0, 1 или 2; иr is 0, 1, or 2; and
t имеет значение 0, 1 или 2.t is 0, 1, or 2.
В некоторых вариантах осуществления, когда представляет собой и X представляет собой CH2; тогда R4 не является H, метилом или гидроксилом.In some embodiments, when represents and X is CH 2 ; then R 4 is not H, methyl or hydroxyl.
В некоторых вариантах осуществления, когдапредставляет собой и X представляет собой O, тогда R4 не является -C(O)N(R)2.In some embodiments, when represents and X is O, then R 4 is not -C(O)N(R) 2 .
В некоторых вариантах осуществления R1 отсутствует.In some embodiments, R 1 is absent.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -H.In some embodiments, R 1 is -H.
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой -CHF2.In some embodiments, R 1 is -CHF 2 .
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -CF3.In some embodiments, R 1 is -CF 3 .
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OMe.In some embodiments, R 1 is -OMe.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -CN.In some embodiments, R 1 is -CN.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C6 арил или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, Ring A is C 6 aryl or a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, Ring A is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or triazinyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, Ring A is phenyl, pyridyl, or pyrimidinyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собойIn some embodiments, ring A is
В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собойIn some embodiments, ring A is
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой C6 арил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, Ring B is C 6 aryl or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиррол, имидазол, изоксазол, оксазол или тиазол; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, Ring B is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyrrole, imidazole, isoxazole, oxazole, or thiazole; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собойIn some embodiments, Ring B is
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собойIn some embodiments, Ring B is
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо представляет собой -H.In some embodiments, each R 2 is independently -H.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая из этих групп необязательно замещена.In some embodiments, each R 2 is independently C 1-6 aliphatic, C 3-10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, 3-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of these groups is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 2 is independently methyl, ethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or linear or branched hexyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 2 is independently phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0]bicyclooctanyl, [4.3.0]bicyclononanyl, [4.4.0]bicyclodecanyl, [ 2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H- indolyl, isoindolinyl, isoindolenyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadia zolyl, 1,2,4-oxadiazolyl; 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H- 1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, oxetanyl, azetidinyl or xanthenyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.In some embodiments, each R 2 is independently halo, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, - C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 .
В некоторых вариантах осуществления, каждый R3 независимо представляет собой -H.In some embodiments, each R 3 is independently -H.
В некоторых вариантах осуществления каждый R3 независимо C1-6 представляет собой алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая из этих групп необязательно замещена.In some embodiments, each R 3 is independently C 1-6 an aliphatic group, a C 3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of these groups is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R3 независимо представляет собой метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 3 is independently methyl, ethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or linear or branched hexyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R3 независимо представляет собой метил.In some embodiments, each R 3 is independently methyl.
В некоторых вариантах осуществления каждый R3 независимо представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил;- 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 3 is independently phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0]bicyclooctanyl, [4.3.0]bicyclononanyl, [4.4.0]bicyclodecanyl, [ 2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H- indolyl, isoindolinyl, isoindolenyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadia zolyl, 1,2,4-oxadiazolyl;- 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl , piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl-quinolinyl , quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl , thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, oxetanyl , azetidinyl or xanthenyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R3 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.In some embodiments, each R 3 is independently halo, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C (O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 .
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой C(R4)2 или O.In some embodiments, X is C(R 4 ) 2 or O.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой C(R4)2. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH2.In some embodiments, X is C(R 4 ) 2 . In some embodiments, X is CH 2 .
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.In some embodiments, X is O.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой -H.In some embodiments, each R 4 is independently -H.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо C1-6 представляет собой алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая из этих групп необязательно замещена.In some embodiments, each R 4 is independently C 1-6 an aliphatic group, C 3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms, independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of these groups is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 4 is independently methyl, ethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or linear or branched hexyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил;- 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 4 is independently phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0]bicyclooctanyl, [4.3.0]bicyclononanyl, [4.4.0]bicyclodecanyl, [ 2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H- indolyl, isoindolinyl, isoindolenyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadia zolyl, 1,2,4-oxadiazolyl;- 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl , piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl-quinolinyl , quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl , thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, oxetanyl , azetidinyl or xanthenyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.In some embodiments, each R 4 is independently halo, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C (O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 .
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой -H, C1-6 алифатическую группу, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 4 is independently -H, C 1-6 aliphatic, -OR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O )R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой -H, C1-6 алифатическую группу, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R или -N(R)2; каждый из этих групп необязательно замещена.In some embodiments, each R 4 is independently -H, C 1-6 aliphatic, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R or -N(R) 2 ; each of these groups is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собойIn some embodiments, each R 4 is independently
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собойIn some embodiments, each R 4 is independently
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 независимо представляет собой -H.In some embodiments, each R 5 is independently -H.
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 независимо представляет собой C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8 членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая из этих групп необязательно замещена.In some embodiments, each R 5 is independently C 1-6 aliphatic, C 3-10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, 3-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of these groups is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 представляет собой независимо метил, этил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 5 is independently methyl, ethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, linear or branched pentyl, or linear or branched hexyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 независимо представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; -1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.In some embodiments, each R 5 is independently phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0]bicyclooctanyl, [4.3.0]bicyclononanyl, [4.4.0]bicyclodecanyl, [ 2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H- indolyl, isoindolinyl, isoindolenyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadia zolyl, 1,2,4-oxadiazolyl; -1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl , пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H -1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl , thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, oxetanyl, azetidinyl or xanthenyl; each of which is optionally substituted.
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.In some embodiments, each R 5 is independently halo, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C (O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 .
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 независимо представляет собой метил, циклопропил, -F или -CF3.In some embodiments, each R 5 is independently methyl, cyclopropyl, -F, or -CF 3 .
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 независимо представляет собойIn some embodiments, each R 5 is independently
-F или -CF3. -F or -CF 3 .
В некоторых вариантах осуществления каждый из X, кольца A, кольца B, R1, R2, R3, R4, R5, k, m, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.In some embodiments, each of X, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , k, m, n, p, r, and t has the meaning defined above and described in the embodiments , classes and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a,In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ia ,
I-a;I-a;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings A, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-b In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ib
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings A, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-c In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ic
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings A, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-d In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Id
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings A, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-e In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ie
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings A, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-f In some embodiments, the present invention provides a compound of formula If
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings B, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-g In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ig
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, кольца B, R2, R3, R4, R5, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, rings B, R2, R3, Rfour, R5, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-h In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ih
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-j In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ij
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, R2, R3, R4, R5, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, R2, R3, Rfour, R5, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-m In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Im
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, R2, R3, R4, R5, n, p, r и t, имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, R2, R3, Rfour, R5, n, p, r and t, has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-n In some embodiments, the present invention provides a compound of formula In
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, Rone, R2, R3, Rfour, R5, k, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-p In some embodiments, the present invention provides a compound of formula Ip
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, R2, R3, R4, R5, n, p, r и t имеет значение, определенное выше и описанное в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее, отдельно или в комбинации.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of X, R2, R3, Rfour, R5, n, p, r and t has the meaning defined above and described in the embodiments, classes, and subclasses above and below, alone or in combination.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение, выбранное из Таблицы 1:In some embodiments, the invention provides a compound selected from Table 1:
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из соединений, описанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль.In some embodiments, the present invention provides a compound selected from the compounds described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалистам в данной области понятно, что такие изображения предполагают, что этот гетероатом связан с водородом (например, подразумевает ).Various structural images may show a heteroatom with no attached group, radical, charge, or counterion. Those skilled in the art will appreciate that such images suggest that the heteroatom is bonded to hydrogen (e.g., implies ).
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению синтезировали в соответствии со схемами, представленными в Примерах ниже.In some embodiments, the implementation of the compounds according to the invention were synthesized in accordance with the schemes presented in the Examples below.
4. Применения, формулирование и введение4. Applications, formulation and introduction
Фармацевтически приемлемые композицииPharmaceutically acceptable compositions
В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение относится к композиции, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, которое эффективно для измеряемого ингибирования TLR7/8 или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, которое эффективно для измеряемого ингибирования TLR7/8 или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению сформулирована для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.According to another embodiment, the invention relates to a composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or excipient. The amount of the compound in the compositions of the present invention is that which is effective for measurable inhibition of TLR7/8 or its mutant in a biological sample or in a patient. In some embodiments, the amount of the compound in the compositions of the present invention is such that it is effective to measurable inhibition of TLR7/8 or its mutant in a biological sample or in a patient. In some embodiments, a composition of the present invention is formulated for administration to a patient in need of such a composition.
Термин “пациент” или “субъект”, в контексте настоящей заявки, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.The term "patient" or "subject", in the context of this application, means an animal, preferably a mammal and most preferably a human.
Термин “фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель” относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он сформулирован. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые используют в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.The term “pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or excipient” refers to a non-toxic carrier, adjuvant, or excipient that does not interfere with the pharmacological activity of the compound with which it is formulated. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or excipients that are used in the compositions of the present invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, glycine , sorbic acid, potassium sorbate, mixtures of partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances , polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyethylene glycol and lanolin.
“Фармацевтически приемлемое производное” означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту может обеспечить, непосредственно или опосредованно, соединение по настоящему изобретению или его ингибиторно активный метаболит или остаток.A "pharmaceutically acceptable derivative" means any non-toxic salt, ester, ester salt or other derivative of a compound of the present invention which, when administered to a recipient, can provide, directly or indirectly, a compound of the present invention or an inhibitory active metabolite or residue thereof.
Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин “парентеральный” в контексте настоящей заявки включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или методы инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению включают водную или масляную суспензию. Эти суспензии формулируют в соответствии с методами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые используются, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды.The compositions of the present invention are administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally, or via an implanted reservoir. The term "parenteral" in the context of this application includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. Preferably the compositions are administered orally, intraperitoneally or intravenously. Sterile injectable forms of the compositions of the present invention include an aqueous or oily suspension. These suspensions are formulated according to methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that are used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are usually used as a solvent or suspending medium.
Для этой цели любое используемое мягкое нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъекционных материалов, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие вещества, которые обычно используют для формулирования фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используются при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также используют для целей формулирования.For this purpose, any bland fixed oil used includes synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are suitable for the preparation of injectables, as well as natural pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated forms. These oily solutions or suspensions also contain a long chain alcohol diluent or dispersant such as carboxymethyl cellulose or similar dispersants that are commonly used to formulate pharmaceutically acceptable dosage forms, including emulsions and suspensions. Other commonly used surfactants such as Tweens, Spans and other emulsifiers or bioavailability enhancers that are commonly used in the preparation of pharmaceutically acceptable solid, liquid or other dosage forms are also used for formulation purposes.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме. Примерами пероральных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспендирующими веществами. Если желательно, необязательно также добавляют некоторые подсластители, отдушки или красители.The pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are administered orally in any orally acceptable dosage form. Examples of oral dosage forms are capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and cornstarch. Lubricants such as magnesium stearate are also commonly added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous oral suspensions are required, the active ingredient is combined with emulsifiers and suspending agents. If desired, some sweetening, flavoring or coloring agents are also optionally added.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить путем смешивания средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.Alternatively, the pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are administered in the form of rectal suppositories. They can be prepared by mixing the agent with a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the drug. Such substances include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению также вводят местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие композиции для местного введения легко получают для каждой из этих областей или органов.Pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are also administered topically, especially when the target of treatment includes areas or organs readily accessible through topical application, including diseases of the eyes, skin, or lower intestinal tract. Suitable compositions for topical administration are readily prepared for each of these areas or organs.
Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта можно осуществить с использованием формы ректального суппозитория (см. выше) или подходящей композиции для клизмы. Также используют применяемые местно трансдермальные пластыри.Topical application to the lower intestinal tract can be done using the rectal suppository form (see above) or a suitable enema formulation. Topically applied transdermal patches are also used.
Для местных применений представленные фармацевтически приемлемые композиции формулируют в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Примеры носителей для местного введения соединений включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, представленные фармацевтически приемлемые композиции можно сформулировать в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.For topical applications, the present pharmaceutically acceptable compositions are formulated as a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers. Examples of vehicles for topical administration of the compounds include mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compound, emulsifying wax, and water. Alternatively, the present pharmaceutically acceptable compositions may be formulated as a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol, and water.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению необязательно вводят посредством назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтического формулирования, и получают в виде растворов в физиологическом солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих веществ.The pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are optionally administered by nasal spray or inhalation. Such compositions are prepared according to methods well known in the art of pharmaceutical formulation and are prepared as solutions in physiological saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, bioavailability absorption promoters, fluorocarbons and/or other conventional solubilizing or dispersing agents.
Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению формулируют для перорального введения. Такие препараты можно вводить с пищей или без нее. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят с пищей.Most preferably, the pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are formulated for oral administration. These drugs can be administered with or without food. In some embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are administered without food. In other embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of the present invention are administered with food.
Количество соединений по настоящему изобретению, которые необязательно объединяют с материалами-носителями для получения композиции в разовой лекарственной форме, будут варьироваться в зависимости от хозяина, которого лечат, конкретного способа введения. Предпочтительно представленные композиции должны быть сформулированы так, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было вводить дозу от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день.The number of compounds of the present invention, which are optionally combined with carrier materials to obtain a composition in a single dosage form, will vary depending on the host being treated, the particular route of administration. Preferably, the present compositions should be formulated so that a dose of 0.01 to 100 mg/kg of body weight per day can be administered to a patient receiving these compositions.
Также должно быть понятно, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинации лекарственных средств и суждение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.It should also be understood that the specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on a variety of factors, including the potency of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, excretion rate, drug combinations. and the judgment of the attending physician and the severity of the particular disease being treated. The amount of a compound of the present invention in a composition will also depend on the particular compound in the composition.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композицийUse of Compounds and Pharmaceutically Acceptable Compositions
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего связанным с TLR7/8 расстройством, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.The present invention also provides a method of treating a subject suffering from a TLR7/8 related disorder, comprising administering to said subject an effective amount of a compound of Formula I and related formulas.
Соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве противораковых средств для лечения рака, который реагирует на активацию TLR7. В некоторых вариантах осуществления рак включает, но не ограничивается этим, рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гипофаринкса, мезотелиому, саркому, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, мужских половых желез, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкоз, лимфому, не-ходжкинскую болезнь, хронический и острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, плазмаклеточную неоплазию, паранеопластические синдромы, рак неизвестной первичной локализации и злокачественные новообразования, связанные со СПИДом.The compounds of the present invention are useful as anticancer agents for the treatment of cancer that responds to TLR7 activation. In some embodiments, cancer includes, but is not limited to, cancer of the breast, bladder, bone, brain, central and peripheral nervous system, colon, endocrine glands, esophagus, endometrium, germ cells, head and neck, kidney, liver , lungs, larynx and hypopharynx, mesothelioma, sarcoma, ovaries, pancreas, prostate, rectum, kidneys, small intestine, soft tissues, male gonads, stomach, skin, ureter, vagina and vulva; hereditary cancers, retinoblastoma and Wilms tumor; leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's disease, chronic and acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, Hodgkin's disease, multiple myeloma and T-cell lymphoma; myelodysplastic syndrome, plasma cell neoplasia, paraneoplastic syndromes, cancer of unknown primary site, and AIDS-associated malignancies.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению используют для лечения рака кожи или почек. Чувствительность данного рака к активации TLR7 можно оценить, но не ограничиваясь этим, путем измерения снижения первичной или метастатической опухолевой нагрузки (незначительная, частичная или полная регрессия), изменений в гемограмме, изменений концентраций гормонов или цитокинов в крови, ингибирования дальнейшего увеличения опухолевой нагрузки, стабилизации заболевания у пациента, путем оценки биомаркеров или суррогатных маркеров, имеющих отношение к заболеванию, по пролонгированию общего выживания пациента, пролонгированию периода до прогрессирования заболевания у пациента, пролонгированию периода выживания пациента без прогрессирования заболевания, пролонгированию периода выживания пациента без заболевания, улучшению качества жизни пациента или модуляции сопутствующего болезненного состояния (например, но не ограничиваясь этим, боль, кахексия, мобилизация, госпитализация, измененная гемограмма, потеря массы тела, заживление ран, лихорадка).In some embodiments, the compounds of the invention are used to treat skin or kidney cancer. The sensitivity of a given cancer to TLR7 activation can be assessed, but not limited to, by measuring a reduction in primary or metastatic tumor burden (minor, partial, or complete regression), changes in hemogram, changes in blood hormone or cytokine concentrations, inhibition of a further increase in tumor burden, stabilization disease in a patient by evaluating disease-relevant biomarkers or surrogate markers to prolong overall patient survival, prolong patient progression to disease progression, prolong patient progression-free survival, prolong patient disease-free survival, improve patient quality of life, or modulation of the accompanying disease state (eg, but not limited to pain, cachexia, mobilization, hospitalization, altered hemogram, weight loss, wound healing, fever).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть также полезны в качестве модификаторов иммунного ответа, которые могут модулировать иммунный ответ множеством различных способов, что делает их полезными для лечения различных расстройств.The compounds of the present invention may also be useful as immune response modifiers, which can modulate the immune response in a variety of ways, making them useful in the treatment of various disorders.
В настоящей заявке представлены способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, включающие введение индивидууму эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8 (например, ингибитора TLR), с использованием соединений, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый и TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый, TLR8-зависимый и другой TLR-зависимый иммунный ответ. Если не указано иное, термин ингибитор TLR относится к любому из ингибиторов TLR, раскрытых в настоящей заявке. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления индивидуум представляет собой пациента, такого как человек.Provided herein are methods for inhibiting an immune response in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a TLR7 and/or TLR8 inhibitor (eg, a TLR inhibitor) using the compounds described herein. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits a TLR7-dependent immune response. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits a TLR8-dependent immune response. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits the TLR7-dependent and TLR8-dependent immune response. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits a TLR7-dependent, TLR8-dependent, and other TLR-dependent immune response. Unless otherwise indicated, the term TLR inhibitor refers to any of the TLR inhibitors disclosed in this application. In some preferred embodiments, the individual is a patient, such as a human.
Способы иммунорегуляции представлены в настоящем раскрытии и включают такие, которые подавляют и/или ингибируют иммунный ответ, включая, но не ограничиваясь этим, иммунный ответ. Настоящее раскрытие также представляет способы улучшения симптомов, связанных с нежелательной иммунной активацией, включающих, но не ограничивающихся этим, симптомы, связанные с аутоиммунностью. Иммунное подавление и/или ингибирование в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, можно практиковать на субъектах, в том числе страдающих расстройством, связанным с нежелательной активацией иммунного ответа. Настоящее раскрытие также представляет способы ингибирования TLR7 и/или TLR8-индуцированного ответа (например, in vitro или in vivo). В некоторых вариантах осуществляют контактирование клетки с ингибитором TLR в количестве, эффективном для ингибирования ответа от клетки, которая способствует иммунному ответу.Methods of immunoregulation are presented in the present disclosure and include those that suppress and/or inhibit the immune response, including, but not limited to, the immune response. The present disclosure also provides methods for improving symptoms associated with unwanted immune activation, including, but not limited to, symptoms associated with autoimmunity. Immune suppression and/or inhibition in accordance with the methods described in this application can be practiced on subjects, including those suffering from a disorder associated with unwanted activation of the immune response. The present disclosure also provides methods for inhibiting a TLR7 and/or TLR8-induced response (eg, in vitro or in vivo). In some embodiments, the cell is contacted with a TLR inhibitor in an amount effective to inhibit a response from a cell that promotes an immune response.
Ингибирование TLR7 и/или TLR8 полезно для лечения и/или профилактики различных заболеваний или расстройств, которые реагируют на цитокины. Состояния, для лечения которых можно использовать ингибиторы TLR7 и/или TLR8, включают, но не ограничиваются этим, аутоиммунные заболевания и воспалительные расстройства. Представленные в настоящей заявке способы лечения или профилактики заболевания или расстройства у индивидуума включают введение индивидууму эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8. Кроме того, представлены способы облегчения симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, включающие введение эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8 индивидууму, имеющему заболевание или расстройство. Также в настоящей заявке представлены способы для предотвращения или замедления развития заболевания или расстройства, включающие введение эффективного количества ингибитора одного или нескольких TLR7 и/или TLR8 индивидууму, имеющему заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления ингибитор представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке.Inhibition of TLR7 and/or TLR8 is useful for the treatment and/or prevention of various diseases or disorders that respond to cytokines. Conditions for which TLR7 and/or TLR8 inhibitors can be used include, but are not limited to, autoimmune diseases and inflammatory disorders. Methods provided herein for treating or preventing a disease or disorder in an individual comprise administering to the individual an effective amount of a TLR7 and/or TLR8 inhibitor. Also provided are methods of alleviating symptoms associated with a disease or disorder, comprising administering an effective amount of a TLR7 and/or TLR8 inhibitor to an individual having the disease or disorder. Also provided herein are methods for preventing or slowing the development of a disease or disorder, comprising administering an effective amount of an inhibitor of one or more TLR7 and/or TLR8 to an individual having the disease or disorder. In some embodiments, the implementation of the inhibitor is a compound described in this application.
В настоящей заявке представлены способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, включающие введение индивидууму по меньшей мере одного ингибитора TLR, раскрытого в настоящей заявке, в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариантах иммунный ответ ассоциирован с аутоиммунным заболеванием. В других аспектах ингибирование иммунного ответа представляет собой улучшение одного или нескольких симптомов аутоиммунного заболевания. В других аспектах ингибирование иммунного ответа отличается тем, что лечит аутоиммунное заболевание. В еще некоторых аспектах ингибирование иммунного ответа отличается тем, что предотвращает или задерживает развитие аутоиммунного заболевания. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариантах ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый и TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых аспектах по меньшей мере один ингибитор TLR вводят в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума.Provided herein are methods for inhibiting an immune response in a subject, comprising administering to the subject at least one TLR inhibitor disclosed herein in an amount effective to inhibit the immune response in the subject. In some embodiments, the immune response is associated with an autoimmune disease. In other aspects, the inhibition of the immune response is an improvement in one or more symptoms of an autoimmune disease. In other aspects, the inhibition of the immune response is different in that it treats an autoimmune disease. In still other aspects, the inhibition of an immune response is characterized in that it prevents or delays the development of an autoimmune disease. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits a TLR7-dependent immune response. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits a TLR8-dependent immune response. In some embodiments, the TLR inhibitor inhibits the TLR7-dependent and TLR8-dependent immune response. In some aspects, at least one TLR inhibitor is administered in an amount effective to inhibit an immune response in an individual.
В настоящей заявке также представлены способы лечения или профилактики аутоиммунного заболевания у индивидуума, включающие введение индивидууму эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание характеризуется болью в суставах, позитивностью к антинуклеарным антителам, малярной сыпью или дисковидной сыпью. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание связано с кожей, мышечной тканью и/или соединительной тканью. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствуют симптомы аутоиммунного заболевания на коже, в мышечной ткани и/или соединительной ткани. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание является системным. Аутоиммунные заболевания включают, без ограничения, ревматоидный артрит (RA), аутоиммунный панкреатит (AIP), системную красную волчанку (SLE), сахарный диабет I типа, рассеянный склероз (MS), антифосфолипидный синдром (APS), склерозирующий холангит, системный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), склеродермию, болезнь Шегрена, витилиго, полимиозит, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, аутоиммунный гепатит, гипопитуитаризм, болезнь трансплантат- против-хозяина (GvHD), аутоиммунные кожные заболевания, увеит, пернициозную анемию и гипопаратиреоз. Аутоиммунные заболевания также могут включать, без ограничения, полиангиитный перекрестный синдром, болезнь Кавасаки, саркоидоз, гломерулонефрит и криопатии.The present application also provides methods for treating or preventing an autoimmune disease in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of a TLR7 and/or TLR8 inhibitor. In some aspects, the autoimmune disease is characterized by joint pain, antinuclear antibody positivity, malar rash, or discoid rash. In some aspects, the autoimmune disease is associated with the skin, muscle tissue and/or connective tissue. In some embodiments, the individual has no symptoms of an autoimmune disease in the skin, muscle tissue, and/or connective tissue. In some embodiments, the autoimmune disease is systemic. Autoimmune diseases include, without limitation, rheumatoid arthritis (RA), autoimmune pancreatitis (AIP), systemic lupus erythematosus (SLE), type I diabetes mellitus, multiple sclerosis (MS), antiphospholipid syndrome (APS), sclerosing cholangitis, systemic arthritis, inflammatory bowel disease (IBD), scleroderma, Sjögren's disease, vitiligo, polymyositis, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, inflammatory bowel disease including Crohn's disease and ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, hypopituitarism, graft-versus-host disease (GvHD), autoimmune skin diseases , uveitis, pernicious anemia and hypoparathyroidism. Autoimmune diseases may also include, without limitation, polyangiitis cross syndrome, Kawasaki disease, sarcoidosis, glomerulonephritis, and cryopathies.
В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из артрита, панкреатита, смешанного заболевания соединительной ткани (MCTD), волчанки, антифосфолипидного синдрома (APS), системного артрита и синдрома раздраженной толстой кишки.In some aspects, the autoimmune disease is selected from the group consisting of arthritis, pancreatitis, mixed connective tissue disease (MCTD), lupus, antiphospholipid syndrome (APS), systemic arthritis, and irritable bowel syndrome.
В других аспектах аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита, аутоиммунного кожного заболевания и рассеянного склероза.In other aspects, the autoimmune disease is selected from the group consisting of systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis, autoimmune skin disease, and multiple sclerosis.
В других аспектах аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из панкреатита, гломерулонефрита, пиелита, склерозирующего холангита и диабета I типа. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунный панкреатит (AIP). В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой гломерулонефрит. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой пиелит. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой склерозирующий холангит. В некоторых аспектах аутоиммунное расстройство представляет собой псориаз. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидное заболевание или расстройство. В некоторых аспектах ревматоидное заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых аспектах заболевание представляет собой диабет и/или диабетическое заболевание или расстройство. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание отличается тем, что связано с РНК-содержащими иммунными комплексами. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена.In other aspects, the autoimmune disease is selected from the group consisting of pancreatitis, glomerulonephritis, pyelitis, sclerosing cholangitis, and type I diabetes. In some aspects, the autoimmune disease is rheumatoid arthritis. In some aspects, the autoimmune disease is autoimmune pancreatitis (AIP). In some aspects, the autoimmune disease is glomerulonephritis. In some aspects, the autoimmune disease is pyelitis. In some aspects, the autoimmune disease is sclerosing cholangitis. In some aspects, the autoimmune disorder is psoriasis. In some aspects, the autoimmune disease is a rheumatoid disease or disorder. In some aspects, the rheumatoid disease or disorder is rheumatoid arthritis. In some aspects, the disease is diabetes and/or a diabetic disease or disorder. In some aspects, an autoimmune disease is different in that it is associated with RNA-containing immune complexes. In some aspects, the autoimmune disease is Sjögren's disease.
В настоящей заявке представлены способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, которые включают введение индивидууму по меньшей мере одного ингибитора TLR, раскрытого в настоящей заявке, в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариантах иммунный ответ ассоциирован с воспалительным расстройством. Используемый в настоящей заявке термин “воспалительное расстройство” охватывает аутоиммунные заболевания, а также воспалительные состояния без известного аутоиммунного компонента (например, артеросклероз, астма и т.д.). В других аспектах ингибирование иммунного ответа улучшает один или несколько симптомов воспалительного заболевания. В еще одном аспекте ингибирование иммунного ответа лечит воспалительное расстройство. В еще некоторых аспектах ингибирование иммунного ответа предотвращает или задерживает развитие воспалительного расстройства. В некоторых аспектах воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из не-ревматоидного артрита, фиброза почек и фиброза печени. В некоторых аспектах воспалительное заболевание представляет собой краевой дерматит. В некоторых других аспектах краевой дерматит выбирают из группы, состоящей из красного плоского лишая, лихеноидного дерматоза, плоский лишай-подобного кератоза, линейного лихена, хронического лихеноидного кератоза, мультиформной эритемы, сегментарной медикаментозной сыпи, лихеноидного парапсориаза, фототоксического дерматита, радиационного дерматита, вирусных экзантем, дерматомиозита, вторичного сифилиса, склероатрофического лихена, грибковых микозов, буллезного пемфигоида, золотистого лишая, порокератоза, хронического атрофического акродерматита и регрессирующей меланомы. В некоторых аспектах воспалительное заболевание представляет собой кожное заболевание, такое как атопический дерматит (экзема). В некоторых аспектах воспалительное заболевание представляет собой стерильное воспалительное заболевание, такое как лекарственно-индуцированное воспаление печени и/или поджелудочной железы. В некоторых других аспектах воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание печени. В некоторых других аспектах воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание поджелудочной железы.Provided herein are methods for inhibiting an immune response in a subject, which comprises administering to the subject at least one TLR inhibitor disclosed herein in an amount effective to inhibit the immune response in the subject. In some embodiments, the immune response is associated with an inflammatory disorder. As used herein, the term "inflammatory disorder" encompasses autoimmune diseases as well as inflammatory conditions without a known autoimmune component (eg arteriosclerosis, asthma, etc.). In other aspects, inhibition of the immune response improves one or more symptoms of an inflammatory disease. In yet another aspect, inhibition of the immune response treats an inflammatory disorder. In still other aspects, inhibition of the immune response prevents or delays the development of an inflammatory disorder. In some aspects, the inflammatory disease is selected from the group consisting of non-rheumatoid arthritis, renal fibrosis, and liver fibrosis. In some aspects, the inflammatory disease is marginal dermatitis. In some other aspects, marginal dermatitis is selected from the group consisting of lichen planus, lichenoid dermatosis, lichen planus-like keratosis, lichen linear, chronic lichenoid keratosis, erythema multiforme, segmental drug rash, lichenoid parapsoriasis, phototoxic dermatitis, radiation dermatitis, viral exanthems , dermatomyositis, secondary syphilis, lichen sclerosus, fungal mycoses, bullous pemphigoid, lichen aureus, porokeratosis, chronic atrophic acrodermatitis and regressing melanoma. In some aspects, the inflammatory disease is a skin disease such as atopic dermatitis (eczema). In some aspects, the inflammatory disease is a sterile inflammatory disease, such as drug-induced inflammation of the liver and/or pancreas. In some other aspects, the inflammatory disease is an inflammatory liver disease. In some other aspects, the inflammatory disease is an inflammatory disease of the pancreas.
В настоящей заявке представлены способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, которые включают введение индивидууму по меньшей мере одного ингибитора TLR, раскрытого в настоящей заявке, в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариантах иммунный ответ ассоциирован с хронической патогенной стимуляцией. В некоторых вариантах иммунный ответ связан с инфекцией ВИЧ. В других аспектах ингибирование иммунного ответа отличается тем, что улучшает один или несколько симптомов вирусного заболевания или расстройства, вызванного заражением ВИЧ. В других аспектах ингибирование иммунного ответа отличается тем, что лечит вирусное заболевание или расстройство, вызванное ВИЧ-инфекцией. В еще нескольких аспектах ингибирование иммунного ответа отличается тем, что предотвращает или задерживает развитие вирусного заболевания или расстройства, вызванного ВИЧ инфекцией. Другие варианты, представленные в настоящей заявке, относятся к иммуноингибиторной терапии субъектов, подвергшихся воздействию или инфицированных ВИЧ. Введение ингибитора TLR индивидууму, подвергшемуся воздействию или инфицированному ВИЧ, приводит к подавлению ВИЧ-индуцированной продукции цитокинов. В некоторых аспектах по меньшей мере один ингибитор TLR вводят в количестве, эффективном для подавления ВИЧ-индуцированной продукции цитокинов у индивидуума, подвергавшегося или инфицированного ВИЧ.Provided herein are methods for inhibiting an immune response in a subject, which comprises administering to the subject at least one TLR inhibitor disclosed herein in an amount effective to inhibit the immune response in the subject. In some embodiments, the immune response is associated with chronic pathogenic stimulation. In some embodiments, the immune response is associated with HIV infection. In other aspects, the inhibition of the immune response is characterized in that it improves one or more symptoms of a viral disease or disorder caused by infection with HIV. In other aspects, the inhibition of the immune response is different in that it treats a viral disease or disorder caused by HIV infection. In several other aspects, the inhibition of the immune response is different in that it prevents or delays the development of a viral disease or disorder caused by HIV infection. Other options presented in this application relate to immunoinhibitory therapy of subjects exposed to or infected with HIV. Administration of a TLR inhibitor to an individual exposed to or infected with HIV results in suppression of HIV-induced cytokine production. In some aspects, at least one TLR inhibitor is administered in an amount effective to suppress HIV-induced cytokine production in an individual exposed to or infected with HIV.
В настоящей заявке представлены способы ингибирования TLR7- и/или TLR8-зависимого иммунного ответа у индивидуума, которые включают введение индивидууму ингибитора TLR в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариантах иммунный ответ ассоциирован с аутоиммунным заболеванием. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов ревматоидного артрита. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов рассеянного склероза. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов волчанки. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой панкреатит. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов панкреатита. В некоторых аспектах аутоиммунное заболевание представляет собой диабет. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов диабета. В некоторых аспектах заболевание представляет собой болезнь Шегрена. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов болезни Шегрена. В некоторых вариантах иммунный ответ ассоциирован с воспалительным расстройством. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов воспалительного расстройства. В некоторых вариантах иммунный ответ связан с хронической патогенной стимуляцией. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов хронической патогенной стимуляции. В некоторых вариантах иммунный ответ ассоциирован с вирусным заболеванием, вызванным инфекцией ВИЧ. В некоторых аспектах ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов вирусного заболевания, вызванного инфекцией ВИЧ. В любом варианте ингибитор TLR представляет собой полинуклеотид, включающий ингибиторный мотив для одного или нескольких TLR7, TLR8 и TLR9.Provided herein are methods for inhibiting a TLR7- and/or TLR8-dependent immune response in an individual, which comprises administering to the individual a TLR inhibitor in an amount effective to inhibit the immune response in the individual. In some embodiments, the immune response is associated with an autoimmune disease. In some aspects, the autoimmune disease is rheumatoid arthritis. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of rheumatoid arthritis. In some aspects, the autoimmune disease is multiple sclerosis. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of multiple sclerosis. In some aspects, the autoimmune disease is lupus. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more of the symptoms of lupus. In some aspects, the autoimmune disease is pancreatitis. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of pancreatitis. In some aspects, the autoimmune disease is diabetes. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of diabetes. In some aspects, the disease is Sjögren's disease. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of Sjögren's disease. In some embodiments, the immune response is associated with an inflammatory disorder. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of an inflammatory disorder. In some embodiments, the immune response is associated with chronic pathogenic stimulation. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of chronic pathogen stimulation. In some embodiments, the immune response is associated with a viral disease caused by HIV infection. In some aspects, a TLR inhibitor is effective in suppressing one or more symptoms of a viral disease caused by an HIV infection. In any embodiment, the TLR inhibitor is a polynucleotide comprising an inhibitory motif for one or more TLR7, TLR8 and TLR9.
В некоторых вариантах осуществления любого из способов, включающих введение ингибитора TLR индивидууму (например, способы ингибирования иммунного ответа, лечения или профилактики аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства и т.д.), ингибитор TLR имеет терапевтически приемлемый профиль безопасности. Ингибитор TLR может, например, иметь терапевтически приемлемый гистологический профиль, включающий приемлемо низкую, если таковая имеется, токсичность печени, почек, поджелудочной железы или других органов. Иногда полинуклеотиды связывают с токсичностью некоторых органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет профиль безопасности, который является неожиданным и выгодным. В некоторых вариантах осуществления профиль безопасности включает оценку токсичности, гистологического профиля и/или некроза (например, печени, почек и/или сердца). В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет терапевтически приемлемый уровень токсичности. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет пониженный уровень токсичности по сравнению с другим ингибитором TLR. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR индуцирует терапевтически приемлемое снижение массы тела по сравнению с исходной массой тела принимающего лечение индивидуума. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вызывает менее 5%, 7,5%, 10%, 12,5 или 15% снижение общей массы тела. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет терапевтически приемлемый гистологический профиль. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет, например, более лучший (например, более низкая оценка тяжести) гистологический профиль по сравнению с эталонным ингибитором TLR. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет лучший (например, более низкая оценка тяжести) гистологический профиль, например, при оценке печени, почек и/или сердца. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет терапевтически приемлемый показатель некроза. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет уменьшенный некроз и/или более лучшую (например, более низкую) оценку некроза, например, по сравнению с эталонным ингибитором TLR. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR имеет более низкий почечный и/или гепатоцеллюлярный некроз и/или более лучшую оценку почечного и/или гепатоцеллюлярного некроза, например, по сравнению с эталонным ингибитором TLR.In some embodiments of any of the methods comprising administering a TLR inhibitor to an individual (eg, methods for inhibiting an immune response, treating or preventing an autoimmune disease or inflammatory disorder, etc.), the TLR inhibitor has a therapeutically acceptable safety profile. The TLR inhibitor may, for example, have a therapeutically acceptable histological profile, including acceptably low, if any, toxicity to the liver, kidneys, pancreas, or other organs. Occasionally, polynucleotides have been associated with toxicity in certain organs such as the liver, kidneys, and pancreas. In some embodiments, the TLR inhibitor has a safety profile that is unexpected and beneficial. In some embodiments, the implementation of the safety profile includes an assessment of toxicity, histological profile and/or necrosis (eg, liver, kidney and/or heart). In some embodiments, the implementation of the TLR inhibitor has a therapeutically acceptable level of toxicity. In some embodiments, a TLR inhibitor has a reduced level of toxicity compared to another TLR inhibitor. In some embodiments, the implementation of the TLR inhibitor induces a therapeutically acceptable decrease in body weight compared with the initial body weight of the individual receiving treatment. In some embodiments, the implementation of the TLR inhibitor causes less than 5%, 7.5%, 10%, 12.5 or 15% reduction in total body weight. In some embodiments, the implementation of the TLR inhibitor has a therapeutically acceptable histological profile. In some embodiments, the TLR inhibitor has, for example, a better (eg, lower severity score) histological profile compared to a reference TLR inhibitor. In some embodiments, the TLR inhibitor has a better (eg, lower severity score) histological profile, eg, in liver, kidney, and/or heart assessment. In some embodiments, the TLR inhibitor has a therapeutically acceptable necrosis rate. In some embodiments, the TLR inhibitor has reduced necrosis and/or better (eg, lower) necrosis score, eg, compared to a reference TLR inhibitor. In some embodiments, the TLR inhibitor has lower renal and/or hepatocellular necrosis and/or a better score for renal and/or hepatocellular necrosis, for example, compared to a reference TLR inhibitor.
Соответственно, изобретение обеспечивает способ активации TLR7 у животного, в частности, у млекопитающего, предпочтительно человека, включающий введение животному эффективного количества соединения формулы I. Как и для всех композиций для ингибирования иммунного ответа, эффективные количества и способ введения композиции конкретного ингибитора TLR могут варьироваться в зависимости от индивидуума, состояния, подлежащего лечению, и других факторов, очевидных для специалиста в данной области. Эффективное количество соединения будет варьироваться в соответствии с факторами, известными в данной области, но ожидается, что это будет доза около 0,1-10 мг/кг, 0,5-10 мг/кг, 1-10 мг/кг, 0,1-20 мг/кг, 0,1-20 мг/кг или 1-20 мг/кг.Accordingly, the invention provides a method for activating TLR7 in an animal, in particular a mammal, preferably a human, comprising administering to the animal an effective amount of a compound of Formula I. depending on the individual, the condition being treated, and other factors obvious to a person skilled in the art. The effective amount of the compound will vary according to factors known in the art, but is expected to be about 0.1-10 mg/kg, 0.5-10 mg/kg, 1-10 mg/kg, 0. 1-20 mg/kg, 0.1-20 mg/kg or 1-20 mg/kg.
Изобретение также обеспечивает способ лечения вирусной инфекции у животного, включающий введение животному эффективного количества соединения формулы I. Количество, эффективное для лечения или ингибирования вирусной инфекции, представляет собой количество, которое будет вызывать уменьшение одного или нескольких проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные поражения, вирусная нагрузка, скорость продукции вируса и смертность по сравнению с необработанными контрольными животными. Точное количество будет варьироваться в зависимости от факторов, известных в данной области, но ожидается, что это будет доза, указанная выше для активации TLR7, или доза от около 100 нг/кг до около 50 мг/кг, предпочтительно от около 10 мкг/кг до 5 мг/кг.The invention also provides a method of treating a viral infection in an animal, comprising administering to the animal an effective amount of a compound of formula I. An amount effective to treat or inhibit a viral infection is an amount that will reduce one or more manifestations of a viral infection, such as burden, virus production rate and mortality compared to untreated control animals. The exact amount will vary depending on factors known in the art, but is expected to be the dose indicated above for TLR7 activation, or a dose of about 100 ng/kg to about 50 mg/kg, preferably about 10 μg/kg up to 5 mg/kg.
В различных вариантах осуществления соединения формулы (I) и родственных формул демонстрируют IC50 для связывания с TLR7/8 меньше чем около 5 мкМ, предпочтительно меньше чем около 1 мкМ, и еще более предпочтительно меньше чем около 0,100 мкМ.In various embodiments, compounds of formula (I) and related formulas exhibit an IC50 for binding to TLR7/8 of less than about 5 μM, preferably less than about 1 μM, and even more preferably less than about 0.100 μM.
Способ по изобретению можно осуществить как in vitro, так и in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями согласно изобретению можно, в частности, определить испытаниями in vitro либо в ходе исследований, либо для клинического применения. Обычно культуру клеток объединяют с соединением согласно изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным для того, чтобы активные средства ингибировали активность TLR7/8, обычно от около одного часа до одной недели. Обработку in vitro можно осуществить с использованием культивируемых клеток из образца биопсии или клеточной линии.The method of the invention can be carried out both in vitro and in vivo. The susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can in particular be determined by in vitro tests, either in research or for clinical use. Typically, the cell culture is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time that is sufficient for the active agents to inhibit TLR7/8 activity, typically from about one hour to one week. In vitro processing can be performed using cultured cells from a biopsy sample or cell line.
Хозяин или пациент могут относиться к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, в частности, человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомяков; кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.The host or patient may be any mammalian species such as, for example, primates, in particular humans; rodents, including mice, rats and hamsters; rabbits; horses, cows, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental research, providing a model for the treatment of human diseases.
Для идентификации пути передачи сигнала и для детекции взаимодействий между различными путями передачи сигналов разными учеными были разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения определенных стадий каскада сигнальной трансдукции можно использовать взаимодействующие соединения для модуляции сигнала. Соединения согласно изобретению также можно использовать в качестве реагентов для тестирования TLR7/8-зависимых путей передачи сигнала у животных и/или в моделях культивируемых клеток или в клинических заболеваниях, описанных в настоящей заявке.Appropriate models or model systems have been developed by different scientists to identify the signaling pathway and to detect interactions between different signaling pathways, such as cell culture models and transgenic animal models. Interacting junctions can be used to modulate the signal to determine certain stages of the signal transduction cascade. The compounds of the invention can also be used as reagents for testing TLR7/8-dependent signal transduction pathways in animals and/or in cultured cell models or in the clinical diseases described herein.
Кроме того, последующее раскрытие в настоящем описании, касающееся применения соединений формулы (I) и их производных для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается действительным и применимым без ограничения к использованию соединения для ингибирования активности TLR7/8, если это целесообразно.In addition, the following disclosure in this specification regarding the use of compounds of formula (I) and their derivatives for the preparation of a medicament for prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring is considered valid and applicable without limitation to the use of a compound to inhibit TLR7/8 activity if it is expedient.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или развитие которых связано с активностью TLR7/8. Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или развитие которых связано с активностью TLR7/8. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения TLR7/8-опосредованного расстройства.The invention also relates to the use of compounds of formula (I) and/or their physiologically acceptable salts for the prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring of diseases that are caused, mediated and/or the development of which is associated with the activity of TLR7/8. In addition, the invention relates to the use of compounds of formula (I) and/or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring of diseases that are caused, mediated and/or the development of which is associated with TLR7/8 activity. In some embodiments, the present invention relates to the use of a compound of Formula I, or physiologically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of a TLR7/8-mediated disorder.
Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли также можно использовать в качестве промежуточного продукта для получения других активных ингредиентов лекарственных средств. Лекарственное средство предпочтительно получают нехимическим способом, например, путем объединения активного ингредиента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, необязательно, в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами в соответствующей лекарственной форме.The compounds of formula (I) and/or their physiologically acceptable salts can also be used as an intermediate for the preparation of other active drug ingredients. The drug is preferably prepared in a non-chemical manner, for example by combining the active ingredient with at least one solid, liquid and/or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more other active agents in an appropriate dosage form.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением можно вводить до или после начала заболевания один или несколько раз в качестве терапии. Вышеуказанные соединения и медицинские продукты по настоящему изобретению особенно используют для терапевтического лечения. Терапевтически значимый эффект облегчает до некоторой степени один или несколько симптомов расстройства или возвращает к нормальному, частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, ассоциированных с заболеванием или патологическим состоянием или являющихся их причиной. Мониторинг рассматривается как вид лечения при условии, что соединения вводят с определенными интервалами, например, чтобы вызвать ответ и полное устранение патогенов и/или симптомов заболевания. Можно применять либо идентичное соединение, либо разные соединения. Способы по изобретению также можно использовать для снижения вероятности развития расстройства или даже предотвращения начала развития расстройств, связанных с активностью TLR7/8, заранее или для лечения возникающих и сохраняющихся симптомов.The compounds of formula (I) according to the invention can be administered before or after the onset of the disease one or more times as a therapy. The above compounds and medical products of the present invention are especially used for therapeutic treatment. A therapeutically significant effect alleviates to some extent one or more symptoms of the disorder or returns to normal, partially or completely, one or more physiological or biochemical parameters associated with or causing the disease or pathological condition. Monitoring is considered as a form of treatment, provided that the compounds are administered at certain intervals, for example, to induce a response and complete elimination of pathogens and/or symptoms of the disease. Either the same connection or different connections can be used. The methods of the invention can also be used to reduce the likelihood of developing a disorder, or even prevent the onset of disorders associated with TLR7/8 activity, in advance, or to treat emerging and persistent symptoms.
Согласно изобретению, профилактическое лечение целесообразно, если субъект имеет какую-либо предрасположенность к вышеуказанным физиологическим или патологическим состояниям, такую как наследственная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.According to the invention, prophylactic treatment is appropriate if the subject has any predisposition to the aforementioned physiological or pathological conditions, such as a hereditary predisposition, a genetic defect or a previous disease.
Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемые соли.Furthermore, the invention relates to a medicament comprising at least one compound according to the invention and/or pharmaceutically acceptable derivatives, salts, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all proportions. In some embodiments, the invention relates to a drug comprising at least one compound according to the invention and/or its physiologically acceptable salts.
“Лекарственное средство”, по смыслу изобретения, представляет собой любое средство в области медицины, которое включает одно или несколько соединений формулы (I) или их препаратов (например, фармацевтическая композиция или фармацевтический препарат) и может быть использовано для профилактики, лечения, наблюдения или последующего наблюдения пациентов, страдающих заболеваниями, которые связаны с активностью TLR7/8, таким образом, чтобы патогенная модификация их общего состояния или состояния конкретных областей организма могла устанавливаться как минимум, временно."Drug", within the meaning of the invention, is any agent in the field of medicine, which includes one or more compounds of formula (I) or their preparations (for example, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical preparation) and can be used for the prevention, treatment, monitoring or follow-up of patients suffering from diseases that are associated with the activity of TLR7/8, so that the pathogenic modification of their general condition or the condition of specific areas of the body can be established at least temporarily.
В различных вариантах осуществления активный ингредиент можно вводить отдельно или в комбинации с другими лечениями. Синергический эффект может быть достигнут при использовании в фармацевтической композиции более чем одного соединения, то есть соединение формулы (I) объединяют, по меньшей мере, с другим средством в качестве активного ингредиента, которое представляет собой либо другое соединение формулы (I), либо соединение с другим структурным каркасом. Активные ингредиенты можно использовать одновременно или последовательно.In various embodiments, the active ingredient may be administered alone or in combination with other treatments. A synergistic effect can be achieved when more than one compound is used in a pharmaceutical composition, i.e. a compound of formula (I) is combined with at least another agent as an active ingredient, which is either another compound of formula (I) or a compound with another structural framework. The active ingredients may be used simultaneously or sequentially.
Ингибиторы TLR по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Как описано в настоящей заявке, ингибиторы TLR можно комбинировать с физиологически приемлемым носителем. Способы, описанные в настоящей заявке, можно осуществить на практике в сочетании с другими терапиями, которые составляют стандарт лечения этого расстройства, такими как введение противовоспалительных средствThe TLR inhibitors of the present invention may be administered in combination with one or more additional therapeutic agents. As described in this application, TLR inhibitors can be combined with a physiologically acceptable carrier. The methods described in this application can be practiced in combination with other therapies that constitute the standard of care for this disorder, such as the administration of anti-inflammatory drugs.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR, как описано в настоящей заявке, вводят в комбинации с кортикостероидом. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой глюкокортикостероид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой минералокортикоид. Кортикостероиды включают, но не ограничиваются этим, кортикостерон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги, кортизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (то есть Кортон), альдостерон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги, дексаметазон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (например, Декадрон), преднизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (например, Прелон), флудрокортизоны и их производные, пролекарства, изомеры и аналоги, гидрокортизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. кортизол или Кортеф), гидроксикортизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги, бетаметазон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (например, Целестон), будесонид и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. Энтокорт EC), метилпреднизолон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (например, Медрол), преднизолон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (например, Дельтазон, Картан, Метикортен, Оразон или Стерапред), триамцинолон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (то есть Кенакорт или Кеналог) и т.п. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон или его производное, пролекарство, изомер или аналог. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой гидроксикортизон или его производное, пролекарство, изомер или аналог. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой гидроксикортизон.In some embodiments, a TLR inhibitor as described herein is administered in combination with a corticosteroid. In some embodiments, the implementation of the corticosteroid is a glucocorticosteroid. In some embodiments, the corticosteroid is a mineralocorticoid. Corticosteroids include, but are not limited to, corticosterone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs, cortisone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs (i.e. Corton), aldosterone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs, dexamethasone and its derivatives , prodrugs, isomers and analogs (e.g. Decadron), prednisone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs (e.g. Prelon), fludrocortisones and their derivatives, prodrugs, isomers and analogs, hydrocortisone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs ( i.e. cortisol or Cortef), hydroxycortisone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs, betamethasone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs (e.g. Celeston), budesonide and its derivatives, prodrugs, isomers and analogs (i.e. Entocort EC), methylprednisolone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogues (eg Medrol), prednisolone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogues (eg Deltazone, Kart an, Meticorten, Orazone or Sterapred), triamcinolone and its derivatives, prodrugs, isomers and analogues (i.e. Kenacort or Kenalog), etc. In some embodiments, the corticosteroid is fludrocortisone or a derivative, prodrug, isomer, or analog thereof. In some embodiments, the corticosteroid is fludrocortisone. In some embodiments, the corticosteroid is hydroxycortisone, or a derivative, prodrug, isomer, or analog thereof. In some embodiments, the corticosteroid is hydroxycortisone.
В некоторых вариантах осуществления кортикостероид вводят при дозе в пределах примерно от 0,001 мг до 1 мг, от 0,5 мг до 1 мг, от 1 мг до 2 мг, от 2 мг до 20 мг, от 20 мг до 40 мг, от 40 до 80 мг, От 80 до 120 мг, от 120 мг до 200 мг, от 200 мг до 500 мг или от 500 мг до 1000 мг в день. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид вводят при дозе в пределах примерно от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг, от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг, от 1 мг/кг до 2 мг/кг, от 2 мг/кг до 5 мг/кг, от 5 мг/кг до 10 мг/кг, от 10 мг/кг до 15 мг/кг, от 15 мг/кг до 20 мг/кг, от 20 мг/кг до 25 мг/кг, от 25 мг/кг до 35 мг/кг или 35 мг/кг до 50 мг/кг в день.In some embodiments, the corticosteroid is administered at a dose ranging from about 0.001 mg to 1 mg, 0.5 mg to 1 mg, 1 mg to 2 mg, 2 mg to 20 mg, 20 mg to 40 mg, 40 up to 80 mg, 80 to 120 mg, 120 mg to 200 mg, 200 mg to 500 mg, or 500 mg to 1000 mg per day. In some embodiments, the corticosteroid is administered at a dose ranging from about 0.1 mg/kg to 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg to 1 mg/kg, 1 mg/kg to 2 mg/kg, 2 mg/kg to 5 mg/kg, 5 mg/kg to 10 mg/kg, 10 mg/kg to 15 mg/kg, 15 mg/kg to 20 mg/kg, 20 mg/kg to 25 mg/kg, 25 mg/kg to 35 mg/kg, or 35 mg/kg to 50 mg/kg per day.
В некоторых вариантах осуществления доставляемое количество ингибитора TLR, используемого в комбинированной терапии, может составлять, например, примерно от 0,1 до 10 мг/кг, от 0,5 до 10 мг/кг, от 1 до 10 мг/кг, от 0,1 до 20 мг/кг, от 0,1 до 20 мг/кг или от 1 до 20 мг/кг.In some embodiments, the delivered amount of the TLR inhibitor used in the combination therapy may be, for example, about 0.1 to 10 mg/kg, 0.5 to 10 mg/kg, 1 to 10 mg/kg, 0 .1 to 20 mg/kg, 0.1 to 20 mg/kg, or 1 to 20 mg/kg.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вводят одновременно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, включая, но не ограничиваясь этим, кортикостероид (одновременное введение). В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вводят последовательно с дополнительным терапевтическим средством, включая, но не ограничиваясь этим, кортикостероид (последовательное введение). В некоторых вариантах осуществления последовательное введение включает введение ингибитора TLR или затем дополнительного терапевтического средства через примерно одну минуту, пять минут, 30 минут, один час, пять часов, 24 часа, 48 часов или неделю. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вводят тем же способом введения, что и дополнительное терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вводят другим путем введения, отличным от введения дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство вводят парентерально (например, путем инъекции в центральную венозную линию, интраартериально, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутрикожно или подкожно), перорально, интраперитонеально, местно, назо-фарингеально и внутрилегочно (например, путем ингаляции или интраназально). В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой кортикостероид.In some embodiments, the TLR inhibitor is administered simultaneously with one or more additional therapeutic agents, including, but not limited to, a corticosteroid (simultaneous administration). In some embodiments, the TLR inhibitor is administered sequentially with an additional therapeutic agent, including, but not limited to, a corticosteroid (serial administration). In some embodiments, sequential administration comprises administering a TLR inhibitor or then an additional therapeutic agent at about one minute, five minutes, 30 minutes, one hour, five hours, 24 hours, 48 hours, or a week later. In some embodiments, the TLR inhibitor is administered by the same route of administration as the additional therapeutic agent. In some embodiments, the TLR inhibitor is administered by a different route of administration than that of an additional therapeutic agent. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered parenterally (e.g., by injection into a central venous line, intraarterially, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, intradermally, or subcutaneously), orally, intraperitoneally, topically, naso-pharyngeally, and intrapulmonaryly (e.g., by inhalation or intranasally ). In some embodiments, the additional therapeutic agent is a corticosteroid.
Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Используемый в настоящей заявке термин “противораковое средство” относится к любому средству, которое вводят пациенту, страдающему раком, для лечения пациента.The disclosed compounds of Formula I may be administered in combination with other known therapeutic agents, including anti-cancer agents. Used in this application, the term "anticancer agent" refers to any agent that is administered to a patient suffering from cancer to treat the patient.
Анти-раковое лечение, определенное выше, можно применять в качестве монотерапии, или оно может включать, помимо описанных соединений формулы I, обычную хирургию или лучевую терапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргет-терапия, могут включать одно или несколько, но предпочтительно одно, из следующих противоопухолевых средств:The anti-cancer treatment as defined above may be used as monotherapy, or it may include, in addition to the described compounds of formula I, conventional surgery or radiation therapy or drug therapy. Such drug therapy, such as chemotherapy or targeted therapy, may include one or more, but preferably one, of the following anticancer agents:
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронтит, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоретамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипроброман, трофосфамид, урамустин, TH-3024, VAL-0834; Alkylating agents : such as altretamine, bendamustine, busulfan, carmustine, chlorambucil, chlormethine, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, improsulfan, tosylate, lomustine, melphalan, mitobrontite, mitolactol, nimustine, ranimustine, temozolomide, thiotepa, treosulfan, mechlorethamine, carboquone; apaziquone, fotemustine, glufosfamide, palyphosfamide, piprobroman, trofosfamide, uramustine, TH-302 4 , VAL-083 4 ;
Платиновые соединения: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; Platinum compounds : such as carboplatin, cisplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, oxaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin;
Модифицирующие ДНК средства: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3; DNA modifying agents : such as amrubicin, bisantren, decitabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, clofarabine; amsacrine, brostallicin, pixantrone, laromustine 1.3 ;
Ингибиторы топоизомеразы: такие, как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиний ацетат, ворелоксин; Topoisomerase inhibitors : such as etoposide, irinotecan, razoxane, sobuxane, teniposide, topotecan; amonafide, belotecan, elliptinium acetate, voreloxin;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетексел; Microtubule modifiers : such as cabazitaxel, docetaxel, eribulin, ixabepilone, paclitaxel, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vindesine, vinflunine; fosbretabulin, tezetexel;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, кальция левофенилат, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат; Antimetabolites : such as asparaginase 3 , azacitidine, calcium levophenylate, capecitabine, cladribine, cytarabine, enocytabin, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, nelarabine, pemetrexed, pralatrexate, azathioprine, thioguanine, carmofur; doxifluridine, elacytarabine, raltitrexed, sapacitabine, tegafur 2,3 , trimetrexate;
Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромадепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунорубицин, пликсамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин; Anticancer antibiotics : such as bleomycin, dactinomycin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisole, miltefosine, mitomycin C, romadepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunorubicin, plixamycin; aclarubicin, peplomycin, pyrarubicin;
Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианисен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, госерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбестрол; аколбифен, даназол, дезлорелин, эпитиостанол, ортерол, энзалутамид1,3; Hormones/antagonists : such as abarelix, abiraterone, bicalutamide, buserelin, calusterone, chlorotrianisen, degarelix, dexamethasone, estradiol, fluocortolone fluoxymesterone, flutamide, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotane, nafarelin, nandrolone, nizotrelin, nizotamide , raloxifene, tamoxifen, thyrotropin alfa, toremifene, trilostane, triptorelin, diethylstilbestrol; acolbifen, danazol, dezlorelin, epitiostanol, orterol, enzalutamide 1.3 ;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан; Aromatase inhibitors : such as aminoglutethimide, anastrozole, exemestane, fadrozole, letrozole, testolactone; formestane;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линзитиниб, маситиниб, мидостаурин, мотсаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понанитиб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, бриваниб аланинат, цедираниб, апатиниб4, кабозантиниб S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлизиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделализиб1,3, федратиниб1, XL-6474;Small molecule kinase inhibitors : such as crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinacyclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motsanib, neratinib, orantinib, perifosin, ponanib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivanibranib, tivozanibalani, tivozanibal ; _ _ _ _ _ _ _ _ _
Фотосенсибилизаторы: такие как метокссален3; натрия порфимер, таларфин, темопорфин; Photosensitizers : such as methoxsalen 3 ; sodium porfimer, talarfin, temoporfin;
Антитела: так как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фаротузумаб, мамамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3; Antibodies: as alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab 2.3 ; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farotuzumab, mammulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab , zanolimumab , matuzumab , dalotuzumab 1.3 , EMD-525797 4 , nivolumab 1.3 ;
Цитокины: такие как алдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2а3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тасонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a4; Cytokines : such as aldesleukin, interferon alfa 2 , interferon alfa 2a 3 , interferon alfa 2b 2.3 ; celloleukin, tasonermin, teceleukin, oprelvekin 1,3 , recombinant interferon beta-1a 4 ;
Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин-дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, иобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредикин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3; Drug conjugates : such as denileukin-diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguan I123, prednimustine, trastuzumab emtansine, estramustine, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredikin besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, technetium (99mTc) arcitumomab 1.3 , vintafolid 1.3 ;
Вакцины: такие как сипулейсел3; витеспен3, эмепепимут-S3, онкоVAX4, риндопепимут3, троVax4, MGN-16014, MGN-17034; а также Vaccines : such as sipuleucel 3 ; witespen 3 , emepepimut-S 3 , oncoVAX4, rindopepimut 3 , troVax4, MGN-16014, MGN-17034; as well as
Прочие: алитретиноин, бексаротин, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидронная кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулейсел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, пицибанил4, реолизин4, ретаспимицин гидрохлорид1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034. Others : alitretinoin, bexarotene, bortezomib, everolimus, ibandronic acid, imiquimod, lenalidomide, lentinan, metyrosine, mifamurtide, pamidronic acid, pegaspargase, pentostatin, sipuleisel 3 , sizofiran, tamibarotene, temsirolimus, thalidomide, tretinoin, vismodegib, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazole, ganetespib, idronoxyl, iniparib, ixazomib, lonidamine, nimorazole, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomide, procodazole, ridaphorolimus, tasquinimod, telotristat, thymalfasin, tirapazamine, tosedostat, trabedersen, ubenimex, pibanilspodar4 , reolisin 4 , retaspimycin hydrochloride 1,3 , trebananib 2,3 , virulizin 4 , carfilzomib 1,3 , endostatin 4 , immucotel 4 , belinostat 3 , MGN-1703 4 .
(1Prop. INN (Предложенное Международное Непатентованное Название); 2Rec. INN (Рекомендованные Международные Непатентованные Названия); 3USAN (Принятое в США Название); 4нет INN).( 1 Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name); 2 Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3 USAN (U.S. Adopted Name); 4 no INN).
В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами уменьшает эффективное количество (включая, но не ограничиваясь этим, объем дозы, концентрацию и/или общую дозу лекарственного средства) ингибитора TLR и/или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, вводимых для достижения такого же результата, по сравнению с эффективным количеством, вводимым, когда ингибитор TLR или дополнительное терапевтическое средство вводят отдельно. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с кортикостероидом снижает эффективное количество вводимого кортикостероида по сравнению с кортикостероидом, вводимым отдельно. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с дополнительными терапевтическими средствами снижает частоту введения терапевтического средства по сравнению с введением только одного дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с дополнительным терапевтическим средством уменьшает общую продолжительность лечения по сравнению с введением только одного дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с дополнительным терапевтическим средством уменьшает побочные эффекты, связанные с введением дополнительного терапевтического средства отдельно. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон или его производное, пролекарство, изомер или аналог. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон. В некоторых вариантах осуществления комбинация эффективного количества ингибитора TLR с дополнительным терапевтическим средством более эффективна по сравнению с эффективным количеством только ингибитора TLR или только дополнительного терапевтического средства.In some embodiments, the combination of a TLR inhibitor with one or more additional therapeutic agents reduces the effective amount (including, but not limited to, dose volume, concentration, and/or total drug dose) of the TLR inhibitor and/or one or more additional therapeutic agents administered. to achieve the same result as compared to the effective amount administered when the TLR inhibitor or additional therapeutic agent is administered alone. In some embodiments, the combination of a TLR inhibitor with a corticosteroid reduces the effective amount of the corticosteroid administered compared to the corticosteroid administered alone. In some embodiments, the combination of a TLR inhibitor with additional therapeutic agents reduces the frequency of administration of the therapeutic agent compared to the administration of only one additional therapeutic agent. In some embodiments, the combination of a TLR inhibitor with an additional therapeutic agent reduces the overall duration of treatment compared to the administration of only one additional therapeutic agent. In some embodiments, the combination of a TLR inhibitor with an additional therapeutic agent reduces the side effects associated with administering an additional therapeutic agent alone. In some embodiments, the additional therapeutic agent is a corticosteroid. In some embodiments, the corticosteroid is fludrocortisone or a derivative, prodrug, isomer, or analog thereof. In some embodiments, the corticosteroid is fludrocortisone. In some embodiments, the combination of an effective amount of a TLR inhibitor with an additional therapeutic agent is more effective than an effective amount of a TLR inhibitor alone or an additional therapeutic agent alone.
Ингибиторы TLR также могут быть полезны в качестве адъюванта вакцины для использования в сочетании с любым веществом, которое модулирует гуморальный и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ, таким как, например, живые вирусные, бактериальные или паразитарные иммуногены; инактивированные вирусные, происходящие из опухоли, протозойные, продуцируемые организмом, грибковые или бактериальные иммуногены, токсоиды, токсины; аутоантигены; полисахариды; белки; гликопротеины; пептиды; клеточные вакцины; ДНК-вакцины; рекомбинантные белки; гликопротеины; пептиды; и т.п. В некоторых аспектах, комбинированную терапию, включая, но не ограничиваясь этим, комбинацию ингибитора TLR и вакцины, используют для лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства. В некоторых аспектах, комбинированную терапию, включая, но не ограничиваясь этим, комбинацию ингибитора TLR и вакцины, используют для лечения инфекционного заболевания.TLR inhibitors may also be useful as a vaccine adjuvant for use in combination with any substance that modulates a humoral and/or cell-mediated immune response, such as, for example, live viral, bacterial or parasitic immunogens; inactivated viral, tumor-derived, protozoal, body-produced, fungal or bacterial immunogens, toxoids, toxins; autoantigens; polysaccharides; proteins; glycoproteins; peptides; cell vaccines; DNA vaccines; recombinant proteins; glycoproteins; peptides; etc. In some aspects, a combination therapy, including but not limited to a combination of a TLR inhibitor and a vaccine, is used to treat an autoimmune disease or inflammatory disorder. In some aspects, a combination therapy, including but not limited to a combination of a TLR inhibitor and a vaccine, is used to treat an infectious disease.
В некоторых вариантах осуществления комбинированную терапию, включая, но не ограничиваясь этим, комбинацию ингибитора TLR и кортикостероида, используют для лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание выбрано, но не ограничивается этим, из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунного кожного заболевания, рассеянного склероза, панкреатита, гломерулонефрита, пиелита, склерозирующего холангита и диабета I типа. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена.In some embodiments, a combination therapy, including but not limited to a combination of a TLR inhibitor and a corticosteroid, is used to treat an autoimmune disease or inflammatory disorder. In some embodiments, the autoimmune disease is selected from, but not limited to, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune skin disease, multiple sclerosis, pancreatitis, glomerulonephritis, pyelitis, sclerosing cholangitis, and type I diabetes. In some embodiments, the autoimmune disease is Sjögren's disease.
Кроме того, в настоящей заявке представлены наборы, включающие ингибитор TLR, представленный в настоящей заявке, и инструкции по применению в способах ингибирования TLR7- и/или TLR8-зависимого иммунного ответа.Also provided herein are kits comprising the TLR inhibitor provided herein and instructions for use in methods of inhibiting a TLR7- and/or TLR8-dependent immune response.
Наборы могут включать один или несколько контейнеров, содержащих ингибитор TLR (или композицию, содержащую ингибитор TLR), описанный в настоящей заявке, и набор инструкций, обычно письменных инструкций, хотя электронные носители информации (например, магнитная дискета или оптический диск), содержащие инструкции, также приемлемы, касающиеся применения и дозировки ингибитора TLR или препарата для предполагаемого лечения (например, подавление ответа на агонисты TLR7 и/или TLR8, подавление TLR7- и/или TLR8-зависимого иммунного ответа, улучшение одного или нескольких симптомов аутоиммунного заболевания, улучшение симптомов хронического воспалительного заболевания, уменьшение продукции цитокинов в ответ на вирус и/или лечение и/или предотвращение одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, опосредуемого TLR7 и/или TLR8). Инструкции, включенные в набор, обычно включают информацию о дозировке, схеме введения и пути введения для предполагаемого лечения. Контейнеры для ингибитора TLR (или композиций, включающих ингибитор TLR) могут представлять собой единичные дозы, объемные упаковки (например, многодозовые упаковки) или дробные дозы. Наборы могут дополнительно включать контейнер, содержащий адъювант.Kits may include one or more containers containing a TLR inhibitor (or a composition containing a TLR inhibitor) described herein and a set of instructions, usually written instructions, although electronic media (eg, a magnetic floppy disk or optical disc) containing instructions, are also acceptable regarding the use and dosage of a TLR inhibitor or drug for the intended treatment (e.g. suppression of response to TLR7 and/or TLR8 agonists, suppression of TLR7- and/or TLR8-dependent immune response, improvement of one or more symptoms of an autoimmune disease, improvement of symptoms of a chronic inflammatory disease, reducing cytokine production in response to a virus, and/or treating and/or preventing one or more symptoms of a disease or disorder mediated by TLR7 and/or TLR8). The instructions included in the kit usually include information about the dosage, schedule of administration and route of administration for the intended treatment. Containers for a TLR inhibitor (or compositions comprising a TLR inhibitor) can be in unit doses, bulk packs (eg, multi-dose packs), or divided doses. The kits may further include a container containing an adjuvant.
В другом аспекте изобретение обеспечивает набор, состоящий из отдельных упаковок эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно, эффективное количество дополнительного активного ингредиента. Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутыли, пакеты или ампулы. Набор может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.In another aspect, the invention provides a kit consisting of individual packs of an effective amount of a compound of the invention and/or pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally, an effective amount of an additional active ingredient. The kit includes suitable containers such as boxes, individual bottles, bags or ampoules. The kit may include, for example, individual ampoules, each containing an effective amount of a compound of the invention and/or pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of the additional active ingredient in dissolved or lyophilized form. .
В контексте настоящей заявки термины “лечение”, “лечить” и “лечащий” относятся к реверсии, облегчению, задержке начала или ингибированию развития заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления лечение вводят после проявления одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение вводят в отсутствие симптомов. Например, лечение вводят восприимчивому субъекту до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после устранения симптомов, например, для предотвращения или отсрочки их повторения.In the context of this application, the terms "treating", "treating" and "treating" refer to reversing, alleviating, delaying the onset or inhibiting the development of a disease or disorder or one or more of its symptoms described in this application. In some embodiments, the treatment is administered after the onset of one or more symptoms. In other embodiments, the treatment is administered in the absence of symptoms. For example, treatment is administered to a susceptible subject prior to the onset of symptoms (eg, in light of a history of symptoms and/or in light of genetic or other susceptibility factors). Treatment is also continued after the symptoms have been eliminated, for example, to prevent or delay their recurrence.
Соединения и композиции в соответствии со способом по настоящему изобретению вводят с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести описанного выше расстройства. Точное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Соединения по изобретению предпочтительно формулируют в виде стандартной лекарственной формы для удобства и равномерности введения. Выражение “стандартная лекарственная форма”, в контексте настоящей заявки, относится к физически дискретной единице средства, подходящего для лечения пациента, подлежащего лечению. Однако должно быть понятно, что общее ежедневное используемое количество соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный эффективный уровень доз для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине.Compounds and compositions according to the method of the present invention are administered using any amount and by any route of administration effective to treat or lessen the severity of the disorder described above. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, route of administration, and the like. The compounds of the invention are preferably formulated in unit dosage form for ease and uniformity of administration. The expression "unit dosage form", in the context of this application, refers to a physically discrete unit of funds suitable for the treatment of the patient to be treated. However, it should be understood that the total daily use of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the limits of sound medical judgment. The specific effective dosage level for any particular patient or organism will depend on a variety of factors including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound used; the particular composition used; age, body weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the particular compound used; duration of treatment; drugs used in combination with or simultaneously with the specific compound used, and like factors well known in medicine.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), букально, в виде перорального или назального спрея или т.п., в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению вводят перорально или парентерально при дозах от около 0,01 до около 100 мг/кг, и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела в день один или несколько раз в день для получения желаемого терапевтического эффекта.Pharmaceutically acceptable compositions of the present invention can be administered to humans and other animals orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (as powders, ointments or drops), bucally, as an oral or nasal spray, or the like, in depending on the severity of the infection to be treated. In some embodiments, the compounds of the invention are administered orally or parenterally at doses of from about 0.01 to about 100 mg/kg, and preferably from about 1 mg/kg to about 50 mg/kg of body weight per day, one or more times a day for obtaining the desired therapeutic effect.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и родственных формул и другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и массу тела животного, точное состояние заболевания, которое требует лечения, и его тяжесть, природу композиции и способ введения, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения обычно находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день, и особенно типично в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, фактическое количество в день для взрослого млекопитающего с массой тела 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, и это количество можно вводить в виде одной дозы в день или обычно в виде ряда дробных доз (например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, так чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено как доля эффективного количества соединения per se.In some embodiments, the therapeutically effective amount of the compound of formula (I) and related formulas and the other active ingredient depends on a number of factors, including, for example, the age and body weight of the animal, the exact condition of the disease that requires treatment and its severity, the nature of the composition and method administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of the compound is typically in the range of 0.1 to 100 mg/kg body weight of the recipient (mammal) per day, and particularly typically in the range of 1 to 10 mg/kg body weight per day. Thus, the actual amount per day for a 70 kg adult mammal is typically 70 to 700 mg, and this amount can be administered as a single dose per day or usually as a series of divided doses (e.g., two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same. An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative can be defined as the proportion of the effective amount of a compound per se.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заданное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно изобретению, в зависимости от состояния заболевания, лечения, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические препараты можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заданное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Предпочтительными дозированными лекарственными формами являются композиции, которые содержат суточную дозу или часть дозы, которая указана выше, или соответствующую ее долю, активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические композиции этого типа можно получить с использованием способа, который хорошо известен в фармацевтике.In some embodiments, pharmaceutical compositions may be administered in the form of dosage units that contain a predetermined amount of the active ingredient per dosage unit. Such a unit may contain, for example, from 0.5 mg to 1 g, preferably from 1 mg to 700 mg, particularly preferably from 5 mg to 100 mg of the compound according to the invention, depending on the state of the disease, treatment, route of administration and age, weight the body and condition of the patient, or the pharmaceutical preparations may be administered in the form of dosage units which contain a predetermined amount of the active ingredient per dosage unit. Preferred dosage forms are compositions which contain a daily dose, or portion of the dose as indicated above, or an appropriate proportion thereof, of the active ingredient. In addition, pharmaceutical compositions of this type can be obtained using a method that is well known in the pharmaceutical industry.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензил спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, отдушки и ароматизаторы.Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to active compounds, liquid dosage forms optionally contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate , propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (particularly cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters and mixtures thereof. In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifiers and suspending agents, sweeteners, flavors and flavors.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, формулируют в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также представляет собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oily suspensions, are formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. A sterile injectable preparation is also a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be used are water, Ringer's solution U.S.P. and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any bland fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used to make injectables.
Инъекционные препараты можно стерилизовать, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед использованием.Injectable preparations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by administering sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use.
Чтобы продлить действие соединения по настоящему изобретению, часто желательно замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции соединения тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное поглощение парентерально вводимой формы соединения осуществляют путем растворения или суспендирования соединения в масляном носителе. Депо формы для инъекций получают путем формирования матриц для микроинкапсулирования соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо препараты для инъекций также получают путем захвата соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.In order to prolong the effect of a compound of the present invention, it is often desirable to delay the absorption of the compound from subcutaneous or intramuscular injection. This is achieved by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous substance with poor water solubility. The rate of absorption of the compound then depends on its rate of dissolution, which in turn may depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered form of a compound is accomplished by dissolving or suspending the compound in an oil vehicle. Depot injectables are prepared by forming matrices to microencapsulate the compound in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer used, the release rate of the compound can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Depot formulations for injection are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное соединение.Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vagina and release the active compound.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или создающими объем веществами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также необязательно включает буферные агенты.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is admixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or a) excipients or bulking agents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, b) binders, such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and gum arabic, c) humectants, such as glycerol, d) disintegrants, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch , alginic acid, certain silicates and sodium carbonate e) dissolution retardants such as paraffin f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate h) absorbents , such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form also optionally includes buffering agents.
Твердые композиции аналогичного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области формулирования фармацевтических препаратов. Они необязательно содержат вещества, придающие непрозрачность, и могут также иметь такую композицию, чтобы активный ингредиент(ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для погружения в них лекарственного средства, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликоли и т.п.Solid compositions of a similar type are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical formulation. They optionally contain opacifying agents and may also be formulated so that the active ingredient(s) are released only or preferentially in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of drug dipping compositions that can be used include polymeric materials and waxes. Solid compositions of a similar type are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области формулирования фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также включают, в качестве обычной практики, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы необязательно также включают буферные агенты. Они необязательно содержат вещества, придающие непрозрачность, и могут также иметь такую композицию, чтобы активный ингредиент(ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для погружения в них лекарственного средства, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.The active compounds may also be in microencapsulated form with one or more excipients as described above. Solid dosage forms in the form of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, release control coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical formulation. In such solid dosage forms, the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms also include, as a common practice, additional substances other than inert diluents, for example tabletting lubricants and other tabletting agents such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms optionally also include buffering agents. They optionally contain opacifying agents and may also be formulated so that the active ingredient(s) are released only or preferentially in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of drug dipping compositions that can be used include polymeric materials and waxes.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами по мере необходимости. Офтальмологическая композиция, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно регулировать либо путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, or patches. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers as needed. Ophthalmic composition, ear drops and eye drops are also considered to be within the scope of the present invention. In addition, the present invention contemplates the use of transdermal patches, which have the added benefit of providing controlled delivery of a compound to the body. Such dosage forms can be prepared by dissolving or distributing the compound in an appropriate medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of a compound through the skin. The rate can be controlled either by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
В соответствии с одним вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности TLR7/8 в биологическом образце, включающему стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению или композицией, включающей указанное соединение.According to one embodiment, the invention relates to a method for inhibiting TLR7/8 activity in a biological sample, comprising the step of contacting said biological sample with a compound of the present invention or a composition comprising said compound.
В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности TLR7/8 или его мутанта в биологическом образце положительным образом, включающему стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению или композицией, включающей указанное соединение.According to another embodiment, the invention relates to a method for inhibiting the activity of TLR7/8 or a mutant thereof in a biological sample in a positive manner, comprising the step of contacting said biological sample with a compound of the present invention or a composition comprising said compound.
Соединения по изобретению полезны in vitro как уникальные инструменты для понимания биологической роли TLR7/8, включая оценку многих факторов, которые, как полагают, оказывают влияние, и которые могут подвергаться влиянию, на продукцию TLR7/8 и взаимодействие TLR7/8. Соединения по настоящему изобретению также полезны при разработке других соединений, которые взаимодействуют с TLR7/8, поскольку соединения по изобретению обеспечивают важную информацию о зависимости структура-активность (SAR), которая облегчают эту разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с TLR7/8, можно использовать в качестве реагентов для детекции TLR7/8 в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических материалах и т.д. Например, путем мечения таких соединений можно идентифицировать клетки, экспрессирующие TLR7/8. Кроме того, на основании их способности связываться с TLR7/8 соединения по настоящему изобретению можно использовать в in-situ окрашивании, FACS (сортировка клеток, активируемая флуоресценцией), электрофорезе в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE), ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) и т.д., в очистке ферментов или в очистке клеток, экспрессирующих TLR7/8 внутри пермеабилизированных клеток. Соединения по изобретению также можно использовать в качестве коммерческих исследовательских реагентов для различных медицинских исследований и диагностических целей. Такое использование может включать, но не ограничивается этим: использование в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активности кандидатов-ингибиторов TLR7/8 в различных функциональных анализах; использование в качестве блокирующих реагентов в рандомизированном скрининге соединений, то есть при поиске новых семейств лигандов TLR7/8, соединения можно использовать для блокирования выделения заявленных в настоящем изобретении TLR7/8 соединений; использование в ко-кристаллизации с TLR7/8, то есть соединения по настоящему изобретению обеспечат возможность образования кристаллов соединения, связанного с TLR7/8, что позволит определить структуру фермента/соединения с помощью рентгеновской кристаллографии; другие исследования и диагностические применения, где TLR7/8 предпочтительно активируется, или такую активацию удобно откалибровать против известного количества ингибитора TLR7/8 и т.д.; использование в анализах в качестве зондов для определения экспрессии TLR7/8 в клетках; и разработка анализов для детекции соединений, которые связываются с одним и тем же сайтом, что и TLR7/8 связывающие лиганды.The compounds of the invention are useful in vitro as unique tools for understanding the biological role of TLR7/8, including the evaluation of many factors that are believed to influence, and may be influenced by, TLR7/8 production and TLR7/8 interaction. The compounds of the present invention are also useful in the development of other compounds that interact with TLR7/8, as the compounds of the invention provide important structure-activity relationship (SAR) information that facilitates this development. Compounds of the present invention that bind to TLR7/8 can be used as reagents for the detection of TLR7/8 in live cells, fixed cells, biological fluids, tissue homogenates, purified natural biological materials, etc. For example, by labeling such compounds, cells expressing TLR7/8 can be identified. In addition, based on their ability to bind to TLR7/8, the compounds of the present invention can be used in in-situ staining, FACS (fluorescence activated cell sorting), sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), ELISA (solid-phase enzyme immunoassay), etc., in the purification of enzymes or in the purification of cells expressing TLR7/8 inside permeabilized cells. The compounds of the invention can also be used as commercial research reagents for various medical research and diagnostic purposes. Such uses may include, but are not limited to: use as a calibration standard to quantify the activity of candidate TLR7/8 inhibitors in various functional assays; use as blocking reagents in randomized screening of compounds, ie when searching for new families of TLR7/8 ligands, compounds can be used to block the isolation of the TLR7/8 compounds claimed in the present invention; use in co-crystallization with TLR7/8, ie the compounds of the present invention will allow the formation of crystals of the compound associated with TLR7/8, which will allow the structure of the enzyme/compound to be determined by X-ray crystallography; other studies and diagnostic applications where TLR7/8 is preferably activated, or such activation is conveniently calibrated against a known amount of TLR7/8 inhibitor, etc.; use in assays as probes to determine the expression of TLR7/8 in cells; and developing assays to detect compounds that bind to the same site as TLR7/8 binding ligands.
Соединения по изобретению можно применять как таковые и/или в сочетании с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и использование указанных соединений для лечения состояний, опосредуемых TLR7/8, представляют собой перспективный новый подход к широкому спектру терапий, вызывающих непосредственное и немедленное улучшение состояния здоровья как у человека, так и у животных. Перорально биодоступные и активные новые химические соединения по изобретению улучшают удобство для пациентов и соблюдение врачебных рекомендаций по приему препарата.The compounds of the invention can be used alone and/or in combination with physical measurements to diagnose the effectiveness of a treatment. Pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of these compounds for the treatment of conditions mediated by TLR7/8, represent a promising new approach to a wide range of therapies that cause direct and immediate improvement in health in both humans and animals. The orally bioavailable and active novel chemistries of the invention improve patient comfort and adherence to drug recommendations.
Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью изготовления и удобством в обращении. Эти особенности служат основой для воспроизводимого действия, в которое включено отсутствие перекрестной реактивности, а также для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.The compounds of formula (I), their salts, isomers, tautomers, enantiomeric forms, diastereomers, racemates, derivatives, prodrugs and/or metabolites are characterized by high specificity and stability, low manufacturing cost and ease of handling. These features serve as the basis for a reproducible action, which includes the absence of cross-reactivity, as well as for reliable and safe interaction with the target structure.
Термин “биологический образец”, в контексте настоящей заявки, включает, без ограничения, культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие биологические жидкости или их экстракты.The term "biological sample", in the context of this application, includes, without limitation, cell cultures or their extracts; biopsy material obtained from a mammal, or its extracts; and blood, saliva, urine, feces, semen, tears or other body fluids or extracts thereof.
Модуляция активности TLR7/8 или его мутанта в биологическом образце полезна для различных целей, которые известны специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются этим, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.Modulation of the activity of TLR7/8 or a mutant thereof in a biological sample is useful for a variety of purposes, which are known to those skilled in the art. Examples of such purposes include, but are not limited to, blood transfusions, organ transplants, storage of biological specimens, and biological assays.
Иллюстративные примерыIllustrative examples
Как показано в примерах ниже, в некоторых иллюстративных вариантах осуществления соединения получают в соответствии со следующими общими процедурами. Понятно, что, хотя общие способы иллюстрируют синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам в данной области, можно применять ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано в настоящей заявке.As shown in the examples below, in some exemplary embodiments, compounds are prepared according to the following general procedures. It is understood that while the general methods illustrate the synthesis of some of the compounds of the present invention, the following general methods and other methods known to those skilled in the art can be applied to all compounds and subclasses and species of each of these compounds as described herein.
Символы и условные обозначения, используемые в следующих описаниях способов, схем и примеров, согласуются с обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например, Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.The symbols and conventions used in the following descriptions of methods, schemes, and examples are consistent with those used in current scientific literature, such as the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry.
Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы Цельсия).Unless otherwise noted, all temperatures are in °C (degrees Celsius).
Все используемые растворители были коммерчески доступны и использовались без дополнительной очистки. Реакции обычно осуществляли с использованием безводных растворителей в инертной атмосфере азота. Колоночную флэш-хроматографию обычно осуществляли с использованием силикагеля 60 (размер частиц 0,035-0,070 мм).All solvents used were commercially available and were used without further purification. The reactions were usually carried out using anhydrous solvents under an inert nitrogen atmosphere. Flash column chromatography was typically performed using silica gel 60 (particle size 0.035-0.070 mm).
Все ЯМР эксперименты осуществляли на спектрометре Bruker Mercury Plus 400 NMR, снабженном зондом Bruker 400 BBFO, при 400 МГц для протонного ЯМР, или на спектрометре Bruker Mercury Plus 300 NMR, снабженном зондом Bruker 300 BBFO, при 300 МГц для протонного ЯМР, или на спектрометре Bruker Avance III 400 NMR, снабженном зондом Bruker PABBO BB-1H/DZ GRD, при 400 МГц для протонного ЯМР. Большинство дейтерированных растворителей содержали обычно от 0,03 до 0,05% об/об тетраметилсилана, который использовали в качестве эталонного сигнала (установленный при d 0,00 как для 1H, так и 13C). В случаях, когда дейтерированные растворители не содержали тетраметилсилан, в качестве эталонного сигнала использовали пики остаточного недейтерированного растворителя, в соответствии опубликованными руководящими указаниями (J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997).All NMR experiments were performed on a Bruker Mercury Plus 400 NMR spectrometer equipped with a Bruker 400 BBFO probe at 400 MHz for proton NMR, or on a Bruker Mercury Plus 300 NMR spectrometer equipped with a Bruker 300 BBFO probe at 300 MHz for proton NMR, or on a spectrometer Bruker Avance III 400 NMR fitted with a Bruker PABBO BB-1H/DZ GRD probe at 400 MHz for proton NMR. Most deuterated solvents contained typically 0.03 to 0.05% v/v tetramethylsilane, which was used as a reference signal (set at d 0.00 for both 1 H and 13 C). In cases where the deuterated solvents did not contain tetramethylsilane, the residual non-deuterated solvent peaks were used as a reference signal, in accordance with published guidelines (J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997).
ЖХ-МС анализ осуществляли с использованием одного из двух следующих устройств:LC-MS analysis was performed using one of the following two devices:
- SHIMADZU ЖХ-МС устройство, состоящее из системы UFLC 20-AD и детектора LCMS 2020 MS. Использовали колонку XR-ODS Shim-pack, 2,2 мкм, 3,0 × 50 мм. Применяли линейный градиент, начиная с 95% A (A: 0,05% TFA в воде) и заканчивая 100% B (B: 0,05% TFA в ацетонитриле), в течение 2,2 мин, с общим временем цикла 3,6 мин. Температура колонки составляла 40°С, со скоростью потока 1,0 мл/мин. Диодно-матричный детектор работал при 200-400 нм. Масс-спектрометр был оснащен источником электрораспыления ионов (ES), работающим в положительном или отрицательном режиме. Масс-спектрометр работал в режиме сканирования между m/z 90-900 с временем сканирования 0,6 сек.- SHIMADZU LC/MS device consisting of UFLC 20-AD system and LCMS 2020 MS detector. An XR-ODS Shim-pack, 2.2 µm, 3.0 x 50 mm column was used. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) to 100% B (B: 0.05% TFA in acetonitrile) over 2.2 min, with a total cycle time of 3, 6 min. The column temperature was 40° C., with a flow rate of 1.0 ml/min. The diode array detector operated at 200-400 nm. The mass spectrometer was equipped with an electrospray ion source (ES) operating in positive or negative mode. The mass spectrometer was operated in a scan mode between m/z 90-900 with a scan time of 0.6 sec.
- Масс-спектрометры серии Agilent 1200 от Agilent Technologies с использованием либо химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), либо ионизации электрораспылением (ESI). Диодно-матричный детектор работал при 200-400 нм. Масс-спектрометр работал в режиме сканирования между m/z 90-900 с временем сканирования 0,6 сек. Колонка: XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6 × 50 мм; Растворитель A: вода + 0,1% TFA; Растворитель B: ACN+0,1% TFA; Скорость потока: 2 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% В, 8 мин: 100% В, 8,1 мин: 100% В, 8,5 мин: 5% В, 10 мин. 5% В или ЖХ/МС Waters ZMD (ESI).- Agilent 1200 Series Mass Spectrometers from Agilent Technologies using either atmospheric pressure chemical ionization (APCI) or electrospray ionization (ESI). The diode array detector operated at 200-400 nm. The mass spectrometer was operated in a scan mode between m/z 90-900 with a scan time of 0.6 sec. Column: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 × 50 mm; Solvent A: water + 0.1% TFA; Solvent B: ACN+0.1% TFA; Flow rate: 2 ml/min; Gradient: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B, 8.1 min: 100% B, 8.5 min: 5% B, 10 min. 5% B or LC/MS Waters ZMD (ESI).
Данные ВЭЖХ получали либо с использованием устройства SHIMAZU LC-MS, либо с использованием Agilent 1200 Series HPLC от Agilent Technologies, используя колонку (XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6 × 50 мм) и две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода + 0,1% TFA, подвижная фаза B: ACN+0,1% TFA). Скорость потока составляла 2 мл/мин. Метод градиента: 0 мин: 5% В; 8 мин: 100% В; 8,1 мин: 100% В; 8,5 мин: 5% В; 10 мин. 5% В, если не указано иное.HPLC data were obtained using either a SHIMAZU LC-MS instrument or an Agilent 1200 Series HPLC from Agilent Technologies using a column (XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm) and two mobile phases (mobile phase A: water + 0.1% TFA, mobile phase B: ACN + 0.1% TFA). The flow rate was 2 ml/min. Gradient method: 0 min: 5% B; 8 min: 100% B; 8.1 min: 100% B; 8.5 min: 5% B; 10 min. 5% B unless otherwise noted.
Как правило, соединения в соответствии с формулой (I) и родственными формулами по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ. Если такие исходные вещества не являются коммерчески доступными, их можно получить стандартными методами синтеза. Как правило, пути синтеза для любого отдельного соединения формулы (I) и родственных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, при этом такие факторы понятны специалистами в данной области техники. Следующие общие способы и процедуры, описанные ниже в примерах, можно использовать для получения соединений формулы (I) и родственных формул. Реакционные условия, показанные в следующих схемах, такие как температуры, растворители или ко-реагенты, приведены только в качестве примеров и не являются ограничительными. Должно быть понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия эксперимента (то есть температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), можно использовать другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия смогут определить специалисты в данной области с использованием рутинных процедур оптимизации. Все способы введения защиты и снятия защиты см. в Philip J. Kocienski “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, и Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.In general, compounds according to formula (I) and related formulas of the present invention can be prepared from readily available starting materials. If such starting materials are not commercially available, they can be obtained by standard synthetic methods. In general, synthetic routes for any particular compound of formula (I) and related formulas will depend on the specific substituents of each molecule, such factors being understood by those skilled in the art. The following general methods and procedures, described below in the examples, can be used to obtain compounds of formula (I) and related formulas. The reaction conditions shown in the following schemes, such as temperatures, solvents, or co-reagents, are given as examples only and are not restrictive. It should be understood that when typical or preferred experimental conditions (ie, reaction temperatures, times, moles of reactants, solvents, etc.) are indicated, other experimental conditions may be used unless otherwise indicated. Optimum reaction conditions may vary with particular reagents or solvents, but such conditions can be determined by those skilled in the art using routine optimization procedures. See Philip J. Kocienski "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, and Theodora W. Greene and Peter GM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3 for all methods of protection and deprotection. rd Edition 1999.
Промежуточное соединение 1:Intermediate 1: 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразин8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine
Способ AMethod A
8-Хлорпиридо[2,3-b]пиразин: К раствору 4-хлорпиридин-2,3-диамина (1,90 г, 13,20 ммоль) в THF (100 мл) добавляли оксальдегид (1,00 г, 17,20 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 50% градиент), с получением 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина в виде желтого твердого вещества (2,10 г, 91%). МС: m/z=166,1 [M+H]+. 8-Chloropyrido[2,3-b]pyrazine: To a solution of 4-chloropyridine-2,3-diamine (1.90 g, 13.20 mmol) in THF (100 ml) was added oxaldehyde (1.00 g, 17. 20 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 6 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-50% gradient) to give 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine as yellow solids (2.10 g, 91%). MS: m/z=166.1 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2:Intermediate 2: 4-хлор-1,2-диэтил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин4-chloro-1,2-diethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
Способ BMethod B
4-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: К раствору 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,85 г, 18,68 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (4,95 г, 28,02 ммоль), 4-диметиламинопиридин (228 мг, 1,87 ммоль) и триэтиламин (5,67 г, 56,04 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 50% градиент), с получением 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде белого твердого вещества (4,98 г, 91%). МС: m/z=292,9 [M+H]+. 4-Chloro-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: To 4-chloro-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine solution (2.85 g, 18.68 mmol) in DCM (100 ml) were added benzenesulfonyl chloride (4.95 g, 28.02 mmol), 4-dimethylaminopyridine (228 mg, 1.87 mmol) and triethylamine (5.67 g, 56.04 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 3 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-50% gradient) to give 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-1H- pyrrolo [ 2,3-b]pyridine as a white solid (4.98 g, 91%). MS: m/z=292.9 [M+H] + .
Способ CMethod C
4-Хлор-2-этил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]: При -78°C, к раствору 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,86 г, 6,40 ммоль) в THF (35 мл) добавляли раствор n-BuLi (2,5 M в THF, 5 мл, 12,80 ммоль) по каплям в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°C и затем медленно добавляли иодэтан (2,20 г, 14,10 ммоль). Затем реакционную смесь медленно нагревали от -78°C до 0°C в течение 3 часов при перемешивании. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 5% градиент), с получением 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде белого твердого вещества (591 мг, 29%). МС: m/z=320,8 [M+H]+. 4-Chloro-2-ethyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]: At -78°C, to a solution of 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-1H- pyrrolo [2,3 -b]pyridine (1.86 g, 6.40 mmol) in THF (35 ml) was added a solution of n-BuLi (2.5 M in THF, 5 ml, 12.80 mmol) dropwise over 5 minutes. The resulting solution was stirred for 1 hour at -78° C. and then iodoethane (2.20 g, 14.10 mmol) was added slowly. Then the reaction mixture was slowly heated from -78°C to 0°C for 3 hours with stirring. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of NH 4 Cl (20 ml) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml ×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-5% gradient) to give 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-2-ethyl-1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridine as a white solid (591 mg, 29%). MS: m/z=320.8 [M+H] + .
Способ DMethod D
4-Хлор-2-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: К раствору 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (575 мг, 1,80 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли карбонат калия (592 мг, 4,30 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 3,5 часа при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи DCM (50 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде желтого твердого вещества (443 мг, неочищенный ). МС: m/z=180,9 [M+H]+. 4-Chloro-2-ethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: To a solution of 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-2-ethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine (575 mg , 1.80 mmol) in MeOH (20 ml) was added potassium carbonate (592 mg, 4.30 mmol) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 3.5 hours at 50°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with DCM (50 ml). The insoluble solids in the mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-2-ethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine as a yellow solid (443 mg, crude). MS: m/z=180.9 [M+H] + .
Способ EMethod E
4-Хлор-1,2-диэтил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: К раствору 4-хлор-2-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (443 мг, неочищенный ) в ацетонитриле (23 мл) добавляли Cs2CO3 (1,40 г, 4,30 ммоль) и иодэтан (676 мг, 4,30 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 3,5 часов при 40°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи DCM (30 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-хлор-1,2-диэтил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде желтого масла (333 мг, 89% для 2 стадий). МС: m/z=209,0 [M+H]+. 4-Chloro-1,2-diethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: To a solution of 4-chloro-2-ethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine (443 mg, crude) in acetonitrile (23 ml) was added Cs 2 CO 3 (1.40 g, 4.30 mmol) and iodoethane (676 mg, 4.30 mmol) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 3.5 hours at 40°C. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with DCM (30 ml). The insoluble solids in the mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-1,2-diethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine as a yellow oil (333 mg, 89% for 2 steps). MS: m/z=209.0 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3:Intermediate 3: 4-хлор-1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин4-chloro-1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
Способ FMethod F
4-Хлор-2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]: при -78°C, к раствору 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,00 г, 6,85 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор LDA (2 M в THF, 3,4 мл, 6,85 ммоль) по каплям. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°C и затем медленно добавляли иодметан (0,97 г, 6,85 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали в течение 5 часов при -78°C. Когда реакция была завершена, ее гасили при помощи H2O (30 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде коричневого масла (2,50 г, неочищенное). 4-Chloro-2-methyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]: at -78°C, to a solution of 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-1H- pyrrolo [2,3 -b]pyridine (2.00 g, 6.85 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added a solution of LDA (2 M in THF, 3.4 ml, 6.85 mmol) dropwise. The resulting solution was stirred for 1 hour at -78° C. and then iodomethane (0.97 g, 6.85 mmol) was slowly added. The resulting mixture was then stirred for 5 hours at -78°C. When the reaction was complete, it was quenched with H 2 O (30 ml) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml ×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 1-(benzenesulfonyl)-4-chloro-2-methyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine as a brown oil (2.50 g, crude).
4-Хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин получали из 4-хлор-2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина с использованием Способа D. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 10% градиент), с получением 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде желтого твердого вещества (900 мг, 79% для 2 стадий). МС: m/z=166,9 [M+H]+. 4-Chloro-2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: 4-chloro-2-methyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine was obtained from 4-chloro-2-methyl-1 -(phenylsulfonyl)-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine using Method D. The crude product was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-10% gradient) to give 4-chloro-2 -methyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine as a yellow solid (900 mg, 79% for 2 steps). MS: m/z=166.9 [M+H] + .
Способ GMethod G
4-Хлор-1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: при -10°C, к раствору 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (338 мг, 2,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидроксид натрия (240 мг, 6,00 ммоль). Затем добавляли иодметан (284 мг, 2,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при -10°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь разбавляли при помощи DCM (100 мл) и полученную смесь промывали водой (30 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 10% градиент), с получением 4-хлор-1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде желтого твердого вещества (300 мг, 82%). МС: m/z=181,0 [M+H]+. 4-Chloro-1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: at -10°C, to a solution of 4-chloro-2-methyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine ( 338 mg, 2.03 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) was added sodium hydroxide (240 mg, 6.00 mmol). Then iodomethane (284 mg, 2.00 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 4 hours at -10°C. When the reaction was completed, the reaction mixture was diluted with DCM (100 ml) and the resulting mixture was washed with water (30 ml × 3). The organic phase was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-10% gradient) to give 4-chloro-1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b] pyridine as a yellow solid (300 mg, 82%). MS: m/z=181.0 [M+H] + .
Промежуточное соединение 4:Intermediate 4: трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбаматtert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate
трет-Бутил 5-метилпиридин-3-илкарбамат: При комнатной температуре, к раствору 5-метилпиридин-3-амина (9,50 г, 88,0 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли раствор NaHMDS (2 M в THF, 110 мл, 220,0 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли Boc2O (21,14 г, 92,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 35% градиент), с получением трет-бутил N-(5-метилпиридин-3-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (15,18 г, 83%). МС: m/z=209,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,49 (с, 1 H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,05-7,97 (м, 1 H), 7,73 (с, 1 H), 2,24 (с, 3 H), 1,47 (с, 9 H). tert-Butyl 5-methylpyridin-3-ylcarbamate: At room temperature, a solution of NaHMDS (2 M in THF, 110 ml, 220.0 mmol) drop by drop over 10 minutes. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. Boc 2 O (21.14 g, 92.4 mmol) was then added. The reaction mixture was stirred for an additional 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of NH 4 Cl (100 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-35% gradient) to give t-butyl N-(5-methylpyridin-3-yl)carbamate as a yellow solid (15.18 g, 83%). MS: m/z=209.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.49 (s, 1 H), 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.05-7 .97 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
трет-Бутил 5-метилпиперидин-3-илкарбамат: в 500-мл реакторе высокого давления смешивали трет-бутил N-(5-метилпиридин-3-ил)карбамат (14,22 г, 68,43 ммоль), PtO2 (2,50 г, 11,01 ммоль) и Rh/C (5%, 2,50 г, 1,21 ммоль) в AcOH (250 мл) при комнатной температуре. Смесь гидрировали при 70°C при давлении водорода 15 атм в течение 24 часов. Когда реакция была завершена, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Нерастворимые твердые вещества в реакционной смеси отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли при помощи DCM (100 мл) и значение pH смеси доводили до 12 при помощи раствора гидроксида натрия (20%). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (100 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-(5-метилпиперидин-3-ил)карбамата в виде светло-коричневого твердого вещества (14,19, 97%). МС: m/z=215,2 [M+H]+. tert-Butyl 5-methylpiperidin-3-ylcarbamate: tert-Butyl N-(5-methylpyridin-3-yl)carbamate (14.22 g, 68.43 mmol), PtO 2 (2 .50 g, 11.01 mmol) and Rh/C (5%, 2.50 g, 1.21 mmol) in AcOH (250 ml) at room temperature. The mixture was hydrogenated at 70°C under a hydrogen pressure of 15 atm for 24 hours. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature. Insoluble solids in the reaction mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (100 ml) and the mixture was adjusted to pH 12 with sodium hydroxide solution (20%). The resulting mixture was extracted with DCM (100 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-(5-methylpiperidin-3-yl)carbamate as a light brown solid (14.19, 97%). MS: m/z=215.2 [M+H] + .
трет-Бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат: К раствору трет-бутил N-(5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (11,70 г, 54,60 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли раствор (2R,3R)-2,3-бис[(4-метоксифенил)карбонилокси]бутандиовой кислоты (28,95 г, 69,19 ммоль) в изопропаноле (13 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, происходило образование осадка. Когда реакция была завершена, осажденные вещества собирали фильтрованием с получением белого твердого вещества, которое добавляли к раствору карбоната калия (29,06 г, 210,27 ммоль) в воде (15 мл) по порциям при 0°C. Полученную смесь затем смешивали с дихлорметаном (100 мл) при 0°C и перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества (2,93 г, 25%). МС: m/z=215,2 [M+H]+. tert-Butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl N-(5-methylpiperidin-3-yl)carbamate (11.70 g, 54.60 mmol) in acetone (200 ml ) was added a solution of (2R,3R)-2,3-bis[(4-methoxyphenyl)carbonyloxy]butanedioic acid (28.95 g, 69.19 mmol) in isopropanol (13 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 24 hours at room temperature, a precipitate formed. When the reaction was complete, the precipitated substances were collected by filtration to give a white solid, which was added to a solution of potassium carbonate (29.06 g, 210.27 mmol) in water (15 ml) in portions at 0°C. The resulting mixture was then mixed with dichloromethane (100 ml) at 0°C and stirred for 2.5 hours at room temperature. The mixture was then extracted with dichloromethane (100 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a white solid (2.93 g, 25%). MS: m/z=215.2 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5:Intermediate 5: 8-хлорхиноксалин-5-карбонитрил8-chloroquinoxaline-5-carbonitrile
4-Хлор-2,3-динитробензойная кислота: При комнатной температуре, HNO3 (14,4 моль/л, 16 мл, 0,23 моль) добавляли к раствору 4-хлор-2-нитробензойной кислоты (19,00 г, 94,52 ммоль) в H2SO4 (80 мл) по каплям в течение 30 минут. Полученный раствор затем перемешивали в течение 1 часа при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в ледяную воду (300 мл). Значение pH полученной смеси доводили до 7 при помощи раствора гидроксида натрия (6M). Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и нерастворимые твердые вещества отфильтровывали из оставшейся смеси. Значение pH фильтрата затем доводили до 3 при помощи раствора хлористоводородной кислоты (6 M), происходило образование осадка. Осажденные вещества собирали фильтрованием и сушили в печи в условиях вакуума с получением 4-хлор-2,3-динитробензойной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (4,8 г, неочищенный продукт). МС: m/z=247,0 [M+H]+. 4-Chloro-2,3-dinitrobenzoic acid: At room temperature, HNO 3 (14.4 mol/l, 16 ml, 0.23 mol) was added to a solution of 4-chloro-2-nitrobenzoic acid (19.00 g, 94.52 mmol) in H 2 SO 4 (80 ml) dropwise over 30 minutes. The resulting solution was then stirred for 1 hour at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into ice water (300 ml). The pH of the resulting mixture was adjusted to 7 with sodium hydroxide solution (6M). The mixture was then concentrated under reduced pressure and insoluble solids were filtered off from the remaining mixture. The pH of the filtrate was then adjusted to 3 with hydrochloric acid solution (6 M) and a precipitate formed. The precipitates were collected by filtration and dried in an oven under vacuum to give 4-chloro-2,3-dinitrobenzoic acid as a light yellow solid (4.8 g, crude). MS: m/z=247.0 [M+H] + .
2,3-Диамино-4-хлорбензойная кислота: К раствору 4-хлор-2,3-динитробензойной кислоты (4,80 г, неочищенная) в AcOH (80 мл) добавляли железный порошок (1000 мг, 3,58 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Нерастворимые твердые вещества, присутствующие в реакционной смеси, отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,3-диамино-4-хлорбензойной кислоты в виде черного масла (3,12 г, неочищенный продукт). МС: m/z=186,9 [M+H]+. 2,3-Diamino-4-chlorobenzoic acid: To a solution of 4-chloro-2,3-dinitrobenzoic acid (4.80 g, crude) in AcOH (80 ml) was added iron powder (1000 mg, 3.58 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Insoluble solids present in the reaction mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2,3-diamino-4-chlorobenzoic acid as a black oil (3.12 g, crude product). MS: m/z=186.9 [M+H] + .
8-Хлорхиноксалин-5-карбоновая кислота: К раствору 2,3-диамино-4-хлорбензойной кислоты (3,12 г, неочищенная) в этаноле (40 мл) добавляли раствор оксальдегида в H2O (40%, 14,4 моль/л, 20 мл, 0,29 моль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 75°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли при помощи H2O (50 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 8-хлорхиноксалин-5-карбоновой кислоты в виде желтого масла (1,70 г, неочищенный продукт). МС: m/z=208,9 [M+H]+. 8-Chloroquinoxaline-5-carboxylic acid: To a solution of 2,3-diamino-4-chlorobenzoic acid (3.12 g, crude) in ethanol (40 ml) was added a solution of oxaldehyde in H 2 O (40%, 14.4 mol /l, 20 ml, 0.29 mol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at 75°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H 2 O (50 ml) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml ×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 8-chloroquinoxaline-5-carboxylic acid as a yellow oil (1.70 g, crude). MS: m/z=208.9 [M+H] + .
8-Хлорхиноксалин-5-карбоновая кислота: 8-хлорхиноксалин-5-карбоновую кислоту (1,70 г, неочищенная) добавляли к тионилхлориду (30 мл, 0,39 моль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 60°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи DCM (30 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и добавляли раствор NH4OH (28%, 14,8 моль/л, 20 мл, 0,30 моль) по каплям в течение 5 минут. Полученную смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь разбавляли при помощи 20 мл H2O и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 50% градиент), с получением 8-хлорхиноксалин-5-карбоксамида в виде желтого масла (1,20 г, 6% для 4 стадий). МС: m/z=208,1 [M+H]+. 8-Chloroquinoxaline-5-carboxylic acid: 8-Chloroquinoxaline-5-carboxylic acid (1.70 g, crude) was added to thionyl chloride (30 ml, 0.39 mol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at 60°C. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with DCM (30 ml). The resulting solution was cooled to 0°C and a solution of NH 4 OH (28%, 14.8 mol/l, 20 ml, 0.30 mol) was added dropwise over 5 minutes. The resulting mixture was then stirred for 1 hour at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was diluted with 20 ml of H 2 O and was extracted with ethyl acetate (50 ml ×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-50% gradient) to give 8-chloroquinoxaline-5-carboxamide as a yellow oil (1.20 g, 6% for 4 stages). MS: m/z=208.1 [M+H] + .
8-хлорхиноксалин-5-карбонитрил: К раствору 8-хлорхиноксалин-5-карбоксамида (0,78 г, 3,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли POCl3 (4,00 г, 22,88 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 2% градиент), с получением 8-хлорхиноксалин-5-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (555 мг, 78%). МС: m/z=189,9 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,24 (с, 2H), 8,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H). 8-chloroquinoxaline-5-carbonitrile: To a solution of 8-chloroquinoxaline-5-carboxamide (0.78 g, 3.77 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added POCl 3 (4.00 g, 22.88 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at 60°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-2% gradient) to give 8-chloroquinoxaline-5-carbonitrile as an off-white solid (555 mg, 78% ). MS: m/z=189.9 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.24 (s, 2H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Промежуточное соединение 6:Intermediate 6: 8-бромхиноксалин-5-карбонитрил8-bromoquinoxaline-5-carbonitrile
5-Бром-8-метилхиноксалин: К раствору 5-метилхиноксалина (9,50 г, 65,97 ммоль) в CH3CN (80 мл) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (27,00 г, 151,74 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали и фильтрат промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-бром-8-метилхиноксалина в виде коричневого твердого вещества (6,00 г, 41%). МС: m/z=222,9 [M+H]+. 5-Bromo-8-methylquinoxaline: To a solution of 5-methylquinoxaline (9.50 g, 65.97 mmol) in CH 3 CN (80 ml) was added 1-bromopyrrolidine-2,5-dione (27.00 g, 151. 74 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at 60°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (500 ml). Insoluble solids in the mixture were filtered off and the filtrate was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 5-bromo-8-methylquinoxaline as a brown solid (6.00 g, 41%). MS: m/z=222.9 [M+H] + .
5-Бром-8-(дибромметил)хиноксалин: К раствору 5-бром-8-метилхиноксалина (6,00 г, 27,02 ммоль) в CCl4 (200 мл) добавляли NBS (19,23 г, 108,08 ммоль) и AIBN (0,71 г, 4,32 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали и затем фильтрат промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 5% градиент), с получением 5-бром-8-(дибромметил)хиноксалина в виде светло-желтого твердого вещества (7,15 г, 70%). МС: m/z=378,7 [M+H]+. 5-Bromo-8-(dibromomethyl)quinoxaline: To a solution of 5-bromo-8-methylquinoxaline (6.00 g, 27.02 mmol) in CCl 4 (200 ml) was added NBS (19.23 g, 108.08 mmol ) and AIBN (0.71 g, 4.32 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 16 hours at 80°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (500 ml). Insoluble solids in the mixture were filtered off and then the filtrate was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-5% gradient) to give 5-bromo-8-(dibromomethyl)quinoxaline as a light yellow solid (7. 15 g, 70%). MS: m/z=378.7 [M+H] + .
8-Бромхиноксалин-5-карбальдегид: К раствору 5-бром-8-(дибромметил)хиноксалина (13,50 г, 35,71 ммоль) в этаноле (290 мл) добавляли раствор AgNO3 (24,27 г, 142,86 ммоль) в воде (90 мл) по каплям при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь разбавляли при помощи CH3CN (300 мл), и происходило образование осадка. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 8-бромхиноксалин-5-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (10,00 г, неочищенный продукт). МС: m/z=236,8 [M+H]+. 8-Bromoquinoxaline-5-carbaldehyde: To a solution of 5-bromo-8-(dibromomethyl)quinoxaline (13.50 g, 35.71 mmol) in ethanol (290 ml) was added a solution of AgNO 3 (24.27 g, 142.86 mmol) in water (90 ml) dropwise at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 1 hour at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was diluted with CH 3 CN (300 ml) and a precipitate formed. The precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 8-bromoquinoxaline-5-carbaldehyde as a yellow solid (10.00 g, crude). MS: m/z=236.8 [M+H] + .
(E)-8-Бромхиноксалин-5-карбальдегид оксим: К раствору 8-бромхиноксалин-5-карбальдегида (10 г, неочищенный) в этаноле (100 мл) добавляли NaOAc (6,34 г, 73,42 ммоль) и NH2OH.HCl (3,12 г, 42,65 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 70°C. Когда реакция была завершена, нерастворимые твердые вещества, присутствующие в реакционной смеси, отфильтровывали при 70°C и затем фильтрат охлаждали до 0°C, происходило образование осадка. Осажденные вещества собирали фильтрованием и сушили в печи с получением (E)-N-[(8-бромхиноксалин-5-ил)метилиден]гидроксиламина в виде желтого твердого вещества (2,96 г, 33% для 2 стадий). МС: m/z=253,9 [M+H]+. (E)-8-Bromoquinoxaline-5-carbaldehyde oxime: To a solution of 8-bromoquinoxaline-5-carbaldehyde (10 g, crude) in ethanol (100 ml) was added NaOAc (6.34 g, 73.42 mmol) and NH 2 Oh . HCl (3.12 g, 42.65 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 70°C. When the reaction was completed, the insoluble solids present in the reaction mixture were filtered off at 70°C, and then the filtrate was cooled to 0°C, a precipitate formed. The precipitates were collected by filtration and dried in an oven to give (E)-N-[(8-bromoquinoxalin-5-yl)methylidene]hydroxylamine as a yellow solid (2.96 g, 33% over 2 steps). MS: m/z=253.9 [M+H] + .
8-Бромхиноксалин-5-карбонитрил: К раствору (E)-N-[(8-бромхиноксалин-5-ил)метилиден]гидроксиламина (3,47 г, 13,82 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли Cu(OAc)2 (577 мг, 3,18 ммоль) и уксусную кислоту (1,24 г, 20,73 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 88°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (10 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 15% градиент), с получением 8-бромхиноксалин-5-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (1,22 г, 38%). МС: m/z=235,8 [M+H]+. 8-Bromoquinoxaline-5-carbonitrile: Cu(OAc ) 2 (577 mg, 3.18 mmol) and acetic acid (1.24 g, 20.73 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 hours at 88°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with acetonitrile (10 ml). Insoluble solids in the mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-15% gradient) to give 8-bromoquinoxaline-5-carbonitrile as a yellow solid (1.22 g, 38%). MS: m/z=235.8 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7: 5-Бромхиназолин-8-карбонитрилIntermediate 7: 5-Bromoquinazoline-8-carbonitrile
8-Метил-3H-хиназолин-4-он: 2-Амино-3-метилбензойную кислоту (125 г, 0,820 моль), формамидинацетат (257 г, 2,46 моль) и формамид (32,5 мл, 0,8200 моль) смешивали в 2-л круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой. Реакционную смесь нагревали при 180°C в течение 3 часов. Завершение реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Когда реакция завершалась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 2N раствором NaOH (300 мл). После перемешивания при этой же температуре в течение 15 минут реакционную смесь нейтрализовали 1,5N раствором HCl. Твердый осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой и сушили в условиях вакуума с получением 8-метил-3H-хиназолин-4-она (125 г, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 12,2 (шир.с, 1H), 8,1 (с, 1H), 8,0 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,7 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,4 (т, J=7,6 Гц, 1H), 2,5 (с, 3H); ЖХ/МС(ESI) 161 (M+H). 8-Methyl-3H-quinazolin-4-one: 2-Amino-3-methylbenzoic acid (125 g, 0.820 mol), formamidine acetate (257 g, 2.46 mol) and formamide (32.5 ml, 0.8200 mol ) were mixed in a 2 L round bottom flask equipped with a mechanical stirrer. The reaction mixture was heated at 180°C for 3 hours. The completion of the reaction was monitored by LCMS. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with 2N NaOH solution (300 ml). After stirring at the same temperature for 15 minutes, the reaction mixture was neutralized with a 1.5N HCl solution. The solid was filtered off, washed with ice water and dried under vacuum to give 8-methyl-3H-quinazolin-4-one (125 g, 94%) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.2 (br s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, J=7.8 Hz , 1H), 7.7 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.4 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H); LC/MS(ESI) 161 (M+H).
4-Хлор-8-метилхиназолин: Оксихлорид фосфора (800 мл) загружали в 2-л круглодонную колбу в атмосфере азота. Затем добавляли 8-метилхиназолин-4(3H)-он (125 г) по порциям. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 120°C в течение 12 часов. Завершение реакции отслеживали при помощи ТСХ и ЖХМС. Когда реакция завершалась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в DCM (500 мл) и медленно гасили в охлажденном льдом насыщенном растворе K2CO3 при постоянном перемешивании. Затем органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением 4-хлор-8-метилхиназолина (120 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z=179/181 [M+H]+. 4-Chloro-8-methylquinazoline: Phosphorus oxychloride (800 ml) was charged to a 2 L round bottom flask under nitrogen atmosphere. Then 8-methylquinazolin-4(3H)-one (125 g) was added in portions. The reaction mixture was refluxed at 120°C for 12 hours. The completion of the reaction was monitored by TLC and LCMS. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in DCM (500 ml) and slowly quenched in ice-cold saturated K 2 CO 3 solution with constant stirring. The organic layer was then separated and washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 4-chloro-8-methylquinazoline (120 g, 86%) as a yellow solid. This material was used in the next step without further purification. MS: m/z=179/181 [M+H] + .
8-Метилхиназолин: К перемешиваемому раствору 4-хлор-8-метилхиназолина (120 г, 0,674 моль) в DCM (700 мл) в атмосфере азота добавляли п-толуолсульфонилгидразид (175,7 г, 0,943 моль) по порциям. Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 12 часов. Завершение реакции отслеживали при помощи ЖХМС и ТСХ. Когда реакция завершалась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали досуха, полученный остаток растворяли в EtOH (500 мл), добавляли 5N раствор NaOH (500 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Завершение реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Когда реакция завершалась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали при помощи MTBE (3×600 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали хроматографией с использованием нейтрализованного силикагеля (60-120 меш) и элюировали смесью петролейный эфир/этилацетат с получением 8-метилхиназолина (60 г, 61%) в виде низкоплавкого желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,54 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,8, 8,1 Гц, 1H), 7,87-7,84 (м, 1H), 7,64 (д, J=15,2 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H). 8-Methylquinazoline: To a stirred solution of 4-chloro-8-methylquinazoline (120 g, 0.674 mol) in DCM (700 ml) under nitrogen was added p-toluenesulfonylhydrazide (175.7 g, 0.943 mol) in portions. The reaction mixture was heated at 45°C for 12 hours. The completion of the reaction was monitored by LCMS and TLC. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was evaporated to dryness, the resulting residue was dissolved in EtOH (500 ml), 5N NaOH solution (500 ml) was added and refluxed for 6 hours. The completion of the reaction was monitored by LCMS. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and was extracted with MTBE (3×600 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by chromatography using neutralized silica gel (60-120 mesh) and eluted with petroleum ether/ethyl acetate to give 8-methylquinazoline (60 g, 61%) as a low melting yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.54 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 8, 1 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.64 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
5-Бром-8-метилхиназолин: К перемешиваемому раствору сульфата серебра (151,5 г, 0,486 моль) в концентрированной серной кислоте (700 мл), добавляли 8-метилхиназолин (50 г, 0,347 моль) по порциям при 0°C. Добавляли по каплям бром (21,3 мл, 0,382 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию отслеживали при помощи ЖХМС с регулярными интервалами. По прошествии 16 часов ЖХМС анализ показал 40% исходного вещества, 7% изомера, 10% дибром-соединения и 40% продукта. Реакционную смесь гасили льдом, фильтровали и подщелачивали раствором гидроксида аммония. Водный слой экстрагировали при помощи MTBE (4×500 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием нейтрализованного силикагеля (60-120 меш) и элюировали смесью петролейный эфир/этилацетат с получением 5-бром-8-метилхиназолина (16 г, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,59 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,72 Гц, 1H), 2,62 (с, 3H); МС: m/z=223/225 [M+H]+. 5-Bromo-8-methylquinazoline: To a stirred solution of silver sulfate (151.5 g, 0.486 mol) in concentrated sulfuric acid (700 ml), 8-methylquinazoline (50 g, 0.347 mol) was added portionwise at 0°C. Bromine (21.3 ml, 0.382 mol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS at regular intervals. After 16 hours, LCMS analysis indicated 40% starting material, 7% isomer, 10% dibromo compound and 40% product. The reaction mixture was quenched with ice, filtered and made basic with ammonium hydroxide solution. The aqueous layer was extracted with MTBE (4×500 ml), washed with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude material was purified by column chromatography using neutralized silica gel (60-120 mesh) and eluted with petroleum ether/ethyl acetate to give 5-bromo-8-methylquinazoline (16 g, 20%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.59 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.72 Hz, 1H ), 7.76 (d, J=7.72 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); MS: m/z=223/225 [M+H] + .
5-Бром-8-дибромметилхиназолин: К перемешиваемому раствору 5-бром-8-метилхиназолина (53 г, 0,237 моль) в CCl4 (800 мл) в атмосфере азота добавляли N-бромсукцинимид (94,1 г, 0,522 моль) с последующим добавлением AIBN (7,8 г, 0,048 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и промывали при помощи CCl4. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали с получением 5-бром-8-дибромметилхиназолина (61 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,73 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,04 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,04 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H). 5-Bromo-8-dibromomethylquinazoline: To a stirred solution of 5-bromo-8-methylquinazoline (53 g, 0.237 mol) in CCl 4 (800 ml) under nitrogen was added N-bromosuccinimide (94.1 g, 0.522 mol) followed by adding AIBN (7.8 g, 0.048 mol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 90°C for 12 hours. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and washed with CCl 4 . The filtrate was concentrated and recrystallized to give 5-bromo-8-dibromomethylquinazoline (61 g, 67%) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.04 Hz, 1H ), 8.21 (d, J=8.04 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
5-Бромхиназолин-8-карбальдегид: К перемешиваемому раствору 5-бром-8-дибромметилхиназолина (110 г, неочищенная смесь) в ацетоне (1 л) и воде (200 мл) добавляли нитрат серебра (110 г) по порциям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Завершение реакции подтверждали при помощи ТСХ. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат промывали 10% раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением 5-бромхиназолин-8-карбальдегида. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 11,14 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,29 (д, J=12,3 Гц, 2H); МС: m/z=237/239 [M+H]+. 5-Bromoquinazoline-8-carbaldehyde: To a stirred solution of 5-bromo-8-dibromomethylquinazoline (110 g, crude mixture) in acetone (1 L) and water (200 ml) was added silver nitrate (110 g) in portions at 0°C . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The completion of the reaction was confirmed by TLC. The reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with 10% NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate (3×500 ml). The combined organic layer was washed with water and brine. The solvent was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 5-bromoquinazoline-8-carbaldehyde. This material was used in the next step without further purification. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.14 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.29 (d , J=12.3 Hz, 2H); MS: m/z=237/239 [M+H] + .
5-Бромхиназолин-8-карбонитрил: К перемешиваемому раствору 5-бромхиназолин-8-карбальдегида (25 г, 0,105 моль) в DMF (125 мл), добавляли гидроксиламин (7,3 г 0,105 моль) и триэтиламин (89 мл, 0,633 моль) и T3P (100 мл, 0,158 моль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. Реакцию отслеживали при помощи 1НЯМР. Когда реакция завершалась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили льдом. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат подщелачивали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3 ×200 мл). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением 5-бромхиназолин-8-карбонитрила (8 г, 32%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,80 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,55 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,27(д, J=7,8 Гц, 2H); МС: m/z=232/234 [M+H]+. 5-Bromoquinazoline-8-carbonitrile: To a stirred solution of 5-bromoquinazoline-8-carbaldehyde (25 g, 0.105 mol) in DMF (125 ml) were added hydroxylamine (7.3 g 0.105 mol) and triethylamine (89 ml, 0.633 mol ) and T3P (100 ml, 0.158 mol). The reaction mixture was heated to 100°C for 3 hours. The reaction was monitored using 1 NMR. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with ice. The reaction mixture was filtered and the filtrate was made basic with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (3×200 ml). The combined organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 5-bromoquinazolin-8-carbonitrile (8 g, 32%) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.9 Hz, 2H ), 8.27(d, J=7.8 Hz, 2H); MS: m/z=232/234 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8: 5-Бром-хинолин-8-карбонитрилIntermediate 8: 5-Bromo-quinoline-8-carbonitrile
5-Бром-хинолин-8-карбальдегид оксим: Ацетат натрия (1,9 г; 23,3 ммоль), 5-бромхинолин-8-карбальдегид (5,0 г; 21,2 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (1,6 г; 23,3 ммоль) добавляли в абсолютный этанол (50 мл). Бежевую суспензию нагревали при 70°C в течение 3 часов и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После добавления воды (25 мл) бежевую суспензию концентрировали при пониженном давлении до ~30 мл. К бежевой суспензии добавляли воду (25 мл), трет-бутилметиловый эфир (12 мл) и гептан (12 мл), смесь перемешивали в течение 5 минут и концентрировали при пониженном давлении до ~30 мл. К бежевой суспензии добавляли воду (25 мл), смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Бежевую суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме с получением 5-бром-хинолин-8-карбальдегид оксима (5,20 г; 94%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 9,03 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H); МС: m/z=251 [M+H]+. 5-Bromo-quinoline-8-carbaldehyde oxime: Sodium acetate (1.9 g; 23.3 mmol), 5-bromoquinoline-8-carbaldehyde (5.0 g; 21.2 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.6 g; 23.3 mmol) was added to absolute ethanol (50 ml). Beige suspension was heated at 70°C for 3 hours and the reaction mixture was left to cool to room temperature. After water (25 ml) was added, the beige suspension was concentrated under reduced pressure to ~30 ml. To the beige suspension were added water (25 ml), tert-butyl methyl ether (12 ml) and heptane (12 ml), the mixture was stirred for 5 minutes and concentrated under reduced pressure to ~30 ml. Water (25 ml) was added to the beige suspension, the mixture was cooled to 0° C. and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added. The beige suspension was stirred at 0° C. for 10 minutes and filtered. The solid was washed with water and dried in vacuo to give 5-bromo-quinoline-8-carbaldehyde oxime (5.20 g; 94%) as a beige solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H); MS: m/z=251 [M+H] + .
5-Бром-хинолин-8-карбонитрил: К смеси 5-бром-хинолин-8-карбальдегид оксима (5,1 г; 20,3 ммоль) и ацетата меди(ii) моногидрата (81,1 мг; 0,41 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) добавляли уксусную кислоту (1,4 мл; 24,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 дня. Коричневый раствор охлаждали и добавляли воду (40 мл). Бежевую суспензию концентрировали при пониженном давлении и к бежевой суспензии добавляли воду (30 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (25 мл). Бежевую суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут и фильтровали. Коричневое твердое вещество очищали перекристаллизацией в хлороформе и гексане с получением 5-бром-хинолин-8-карбонитрила (1,22 г; 26%) в виде кремового твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,13 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H); МС: m/z=234 [M+H]+. 5-Bromo-quinoline-8-carbonitrile: To a mixture of 5-bromo-quinoline-8-carbaldehyde oxime (5.1 g; 20.3 mmol) and copper(ii) acetate monohydrate (81.1 mg; 0.41 mmol ) in anhydrous acetonitrile (40 ml) was added acetic acid (1.4 ml; 24.4 mmol) and the reaction mixture was heated to reflux for 1 day. The brown solution was cooled and water (40 ml) was added. The beige suspension was concentrated under reduced pressure, and water (30 ml) was added to the beige suspension. The mixture was cooled to 0° C. and 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml) was added. The beige suspension was stirred at 0° C. for 10 minutes and filtered. The brown solid was purified by recrystallization in chloroform and hexane to give 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile (1.22 g; 26%) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.13 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H); MS: m/z=234 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9:Intermediate 9: 5-Бром-8-трифторметил-хиназолин5-Bromo-8-trifluoromethylquinazoline
5-Бром-8-трифторметил-хиназолин: К раствору 6-бром-2-фтор-3-(трифторметил)бензальдегида (1,0 г; 3,69 ммоль) и формамидин гидрохлорида (594 мг; 7,38 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляли карбонат калия (1,8 г; 12,9 ммоль) и молекулярные сита (650 мг). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали, фильтровали на целите, твердые вещества промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке PuriFlash (40 г 15 мкм), элюируя гексаном и этилацетатом, с получением 5-бром-8-трифторметил-хиназолина (222 мг, 22%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z=277 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,81 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H). 5-Bromo-8-trifluoromethyl-quinazoline: To a solution of 6-bromo-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde (1.0 g; 3.69 mmol) and formamidine hydrochloride (594 mg; 7.38 mmol) in anhydrous acetonitrile (30 ml) was added potassium carbonate (1.8 g; 12.9 mmol) and molecular sieves (650 mg). The reaction mixture was heated at the boil under reflux overnight. The resulting suspension was cooled, filtered through celite, the solids were washed with acetonitrile, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on a PuriFlash column (40 g, 15 μm), eluting with hexane and ethyl acetate, to give 5-bromo-8-trifluoromethyl-quinazoline (222 mg, 22%) as a light yellow solid. MS: m/z=277 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.81 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H).
Промежуточное соединение 10:Intermediate 10: 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридин5-bromo-8-methyl-[1,7]naphthyridine
5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридин: К смеси 5-бром-2-метил-пиридин-3-иламина (3,00 г; 16,0 ммоль), глицерина (4,7 мл; 64,1 ммоль), сульфата железа(II) гептагидрата (892 мг; 3,2 ммоль) добавляли серную кислоту (5,6 мл; 96,2 ммоль) по каплям. Полученную смесь нагревали при 120°C в течение ночи (o/n). Реакционную смесь обрабатывали льдом, 2N раствором гидроксида натрия, этилацетатом и дихлорметаном. После фильтрования для удаления темно-коричневого твердого вещества органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилаацетатом и гексаном, с получением 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридина (470 мг, 13%). МС: m/z=224 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H). 5-bromo-8-methyl-[1,7]naphthyridine: To a mixture of 5-bromo-2-methyl-pyridin-3-ylamine (3.00 g; 16.0 mmol), glycerol (4.7 ml; 64 .1 mmol), iron(II) sulfate heptahydrate (892 mg; 3.2 mmol) sulfuric acid (5.6 ml; 96.2 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was heated at 120° C. overnight (o/n). The reaction mixture was treated with ice, 2N sodium hydroxide solution, ethyl acetate and dichloromethane. After filtration to remove a dark brown solid, the organic layer was separated and washed with brine, dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate and hexane to give 5-bromo-8-methyl-[1,7]naphthyridine (470 mg, 13%). MS: m/z=224 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (dd, J=8 .6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H).
Пример 1: Синтез соединения 1 (N-(2-(диэтиламино)этил)-1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид)Example 1 Synthesis of compound 1 (N-(2-(diethylamino)ethyl)-1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxamide)
Способ HMethod H
Этил 1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат: в 25-мл реакционной пробирке, этилпиперидин-4-карбоксилат (157 мг, 1,00 ммоль) и DIEA (153 мг, 1,18 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1,8-нафтиридина (190 мг, 0,91 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Пробирку герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (211 мг, 81%). Ethyl 1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxylate: in a 25 ml reaction tube, ethylpiperidine-4-carboxylate (157 mg, 1.00 mmol) and DIEA (153 mg, 1.18 mmol) was added to a solution of 4-bromo-1,8-naphthyridine (190 mg, 0.91 mmol) in ethanol (10 ml) at room temperature. The tube was sealed and the reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (20 ml) and the resulting mixture was extracted with DCM (50 ml ×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxylate as a yellow solid (211 mg, 81%).
(Примечание: в Способе H в качестве растворителя также можно использовать ацетонитрил, DMSO или NMP вместо EtOH, и температура реакции может быть в диапазоне от 95°C до 130°C)(Note: Method H can also use acetonitrile, DMSO, or NMP instead of EtOH as the solvent, and the reaction temperature can be between 95°C and 130°C)
Способ IMethod I
1-(1,8-Нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота: К раствору этил 1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата (210 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (9 мл) добавляли гидроксид натрия (147 мг, 3,67 ммоль) и воду (3 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Значение pH полученной смеси доводили до 5 with раствором HCl (3M). Смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (170 мг, 90%). 1-(1,8-Naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid: To a solution of ethyl 1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxylate (210 mg, 0.74 mmol) in ethanol (9 ml) sodium hydroxide (147 mg, 3.67 mmol) and water (3 ml) were added at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 50°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (10 ml). The pH of the resulting mixture was adjusted to 5 with HCl solution (3M). The mixture was extracted with DCM (50 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid as a yellow solid (170 mg, 90%).
(Примечание: в Способе I гидроксид натрия также можно заменить гидроксидом лития, в качестве растворителя также можно использовать метанол или смесь метанола и THF вместо этанола, и температура реакции может быть в диапазоне от комнатной температуры до 50°C)(Note: In Method I, sodium hydroxide can also be replaced with lithium hydroxide, methanol or a mixture of methanol and THF can also be used as a solvent instead of ethanol, and the reaction temperature can be in the range from room temperature to 50°C)
Способ JWay J
N-(2-(диэтиламино)этил)-1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид. К раствору 1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (114 мг, 0,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (2-аминоэтил)диэтиламин (103 мг, 0,89 ммоль), DIEA (286 мг, 2,21 ммоль) и HATU (177 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 ×150мм 5мкм 13нм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 10% - 50% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. N-[2-(диэтиламино)этил]-1-(1,8-нафтиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид в виде желтого сиропа (29 мг, 17%). N-(2-(diethylamino)ethyl)-1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxamide. (2-Aminoethyl)diethylamine (103 mg , 0.89 mmol), DIEA (286 mg, 2.21 mmol) and HATU (177 mg, 0.46 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (50 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge BEH130 Prep C18 OBD column, 19×150mm 5µm 13nm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 10% - 50% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(1,8-naphthyridin-4-yl)piperidine-4-carboxamide as a yellow syrup (29 mg, 17%).
Соединение 1: ВЭЖХ: чистота 94,5%, RT=0,80 мин. МС: m/z=356,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 2,0 Гц, 1 H), 8,92 (д, J=5,0 Гц, 1 H), 8,38 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,43 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1 H), 6,90 (д, J=5,1 Гц, 1 H), 6,64 (с, 1 H), 3,72-3,60 (м, 2 H), 3,54-3,35 (м, 2 H), 3,01-2,86 (м, 2 H), 2,66 (д, J=8,1 Гц, 6 H), 2,50-2,30 (м, 1 H), 2,21-2,00 (м, 4 H), 1,20-1,00 (м, 6 H). Compound 1: HPLC: 94.5% pure, RT=0.80 min. MS: m/z=356.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1 H), 6.90 ( d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.72-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.35 (m, 2 H) , 3.01-2.86 (m, 2 H), 2.66 (d, J=8.1 Hz, 6 H), 2.50-2.30 (m, 1 H), 2.21- 2.00 (m, 4 H), 1.20-1.00 (m, 6 H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 2 ((4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)(1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-4-ил)метанон): из 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина, этилпиперидин-4-карбоксилата и N,N-диэтилпиперидин-4-амина. ВЭЖХ: чистота 96,5%, RT=1,18 мин. МС: m/z=397,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1 H), 8,81 (д, J=1,7 Гц, 1 H), 8,69 (д, J=5,4 Гц, 1 H), 7,04 (д, J=5,5 Гц, 1 H), 4,42 (д, J=12,3 Гц, 3 H), 4,05 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,25-3,10 (м, 2 H), 3,06-2,93 (м, 2 H), 2,74-2,65 (м, 1 H), 2,55-2,45 (м, 5 H), 1,85-1,60 (м, 6 H), 1,40-1,10 (м, 2 H), 1,00-0,90 (м, 6 H). Compound 2 ((4-(diethylamino)piperidin-1-yl)(1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-4-yl)methanone): from 8-chloropyrido[2,3 -b]pyrazine, ethylpiperidine-4-carboxylate and N,N-diethylpiperidine-4-amine. HPLC: 96.5% purity, RT=1.18 min. MS: m/z=397.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1 H ), 8.69 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=12.3 Hz, 3 H), 4.05 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.25-3.10 (m, 2 H), 3.06-2.93 (m, 2 H), 2.74 -2.65(m, 1H), 2.55-2.45(m, 5H), 1.85-1.60(m, 6H), 1.40-1.10(m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 6H).
Соединение 414 ([2-(2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-этил]-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 2-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-этиламина. ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=2,60 мин. МС: m/z=420 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,53 (дт, J=12,9, 3,0 Гц, 2H), 3,39 (кв., J=5,6 Гц, 2H), 2,90 (тд, J=11,9, 2,8 Гц, 2H), 2,79 (д, J=10,2 Гц, 2H), 2,48 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,35 (тт, J=11,1, 4,2 Гц, 1H), 2,13 (дкв., J=12,2, 11,2, 3,8 Гц, 2H), 2,04 (дд, J=13,2, 3,7 Гц, 2H), 1,81-1,56 (м, 3H), 1,51 (т, J=10,8 Гц, 2H), 0,87 (д, J=6,5 Гц, 6H), 0,56 (кв., J=11,8 Гц, 1H). Compound 414from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, ethylpiperidine-4-carboxylate and 2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethylamine. HPLC: 95.7% purity, RT=2.60 min. MS: m/z=420 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1, 7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 3.53(dt, J=12.9, 3.0Hz, 2H), 3.39(sq., J=5.6Hz , 2H), 2.90 (td, J=11.9, 2.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J=10.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J=6, 0 Hz, 2H), 2.35 (tt, J=11.1, 4.2 Hz, 1H), 2.13 (dsq, J=12.2, 11.2, 3.8 Hz, 2H) , 2.04 (dd, J=13.2, 3.7 Hz, 2H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.51 (t, J=10.8 Hz, 2H), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.56 (sq., J=11.8 Hz, 1H).
Соединение 415 ((2-диметиламино-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и (2-аминоэтил)диметиламина. ВЭЖХ: чистота 97,8%, RT=1,84 мин. МС: m/z=352 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 3,53 (дт, J=12,0, 2,8 Гц, 2H), 3,37 (кв., J=6,1, 4,9 Гц, 2H), 2,89 (тд, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 2,49-2,40 (м, 2H), 2,36 (тт, J=11,2, 4,1 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 2,14 (дкв., J=12,3, 11,4, 3,8 Гц, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H). Compound 415 ((2-dimethylamino-ethyl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid):from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, ethylpiperidine-4-carboxylate and (2-aminoethyl)dimethylamine. HPLC: 97.8% purity, RT=1.84 min. MS: m/z=352 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1, 7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.53 (dt, J=12.0, 2.8 Hz, 2H), 3.37 (sq., J=6.1, 4.9 Hz, 2H), 2.89 (td, J=12.0, 2.7 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.36 (tt, J=11 .2, 4.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.14 (dsq, J=12.3, 11.4, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1 .98 (m, 2H).
Соединение 416 ([2-(этил-метил-амино)-этил]-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и (2-аминоэтил)(этил)метиламина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,94 мин. МС: m/z=366 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,53 (дт, J=12,0, 2,7 Гц, 2H), 3,37 (кв., J=5,3 Гц, 2H), 2,89 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,55-2,41 (м, 4H), 2,35 (тт, J=11,2, 4,2 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,13 (дкв., J=12,2, 11,3, 3,8 Гц, 2H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,1 Гц, 3H). Compound 416 (1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid [2-(ethyl-methyl-amino)-ethyl]-amide): from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile , ethylpiperidine-4-carboxylate and (2-aminoethyl)(ethyl)methylamine. HPLC: >99% purity, RT=1.94 min. MS: m/z=366 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.53 (dt, J=12.0, 2.7 Hz, 2H), 3.37 (sq., J=5.3 Hz, 2H), 2.89 (td, J=11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.35 (tt, J=11.2, 4.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (dsq, J=12.2, 11.3, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.99 ( m, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Соединение 419 ((2-морфолин-4-ил-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 4-(2-аминоэтил)морфолина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,92 мин. МС: m/z=394 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,73 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,54 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,41 (кв., J=5,6 Гц, 2H), 2,91 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,53 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,48 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,36 (тт, J=11,2, 4,2 Гц, 1H), 2,14 (дкв., J=12,2, 11,4, 3,8 Гц, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H). Compound 419 ((2-morpholin-4-yl-ethyl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, ethylpiperidine -4-carboxylate; and 4-(2-aminoethyl)morpholine. HPLC: >99% purity, RT=1.92 min. MS: m/z=394 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.54 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.41(sq., J=5.6Hz, 2H), 2.91(td, J=11.9, 2.7Hz, 2H), 2.53(t, J=6.0Hz, 2H), 2.48 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.36 (tt, J=11.2, 4.2 Hz, 1H), 2.14 (dsq, J=12, 2, 11.4, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H).
Соединение 420 ((2-диметиламино-1-метил-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 1-диметиламино-2-пропиламина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,06 мин. МС: m/z=366 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 3,96 (дкв., J=9,5, 5,9 Гц, 1H), 3,54 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,90 (тд, J=11,9, 2,8 Гц, 2H), 2,44-2,29 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), 2,23-2,08 (м, 3H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 420 ((2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid amide): from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, ethylpiperidine -4-carboxylate; and 1-dimethylamino-2-propylamine. HPLC: >99% purity, RT=2.06 min. MS: m/z=366 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.96 (dsq, J=9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.90 (td, J=11.9, 2.8 Hz, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.23 -2.08 (m, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 421 ([2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этиламина. ВЭЖХ: чистота 89,1%, RT=1,83 мин. МС: m/z=407 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,54 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,40 (кв., J=5,5 Гц, 2H), 2,91 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,54 (т, J=6,0 Гц, 4H), 2,47 (с, 4H), 2,36 (ддд, J=11,3, 7,0, 4,2 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (дкв., J=12,1, 11,3, 3,8 Гц, 2H), 2,07-2,01 (м, 2H). Compound 421 ([2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid): from 5-bromo-quinoline -8-carbonitrile, ethylpiperidine-4-carboxylate and 2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamine. HPLC: 89.1% purity, RT=1.83 min. MS: m/z=407 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.9Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 3.54(d, J=12.3Hz, 2H), 3.40(square, J=5.5Hz, 2H) , 2.91 (td, J=11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.36 ( ddd, J=11.3, 7.0, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (dsq, J=12.1, 11.3, 3.8 Hz , 2H), 2.07-2.01 (m, 2H).
Соединение 422 ((2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и n-(2-аминоэтил)пирролидина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,05 мин. МС: m/z=378 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,53 (дт, J=12,1, 2,8 Гц, 2H), 3,40 (кв., J=5,4 Гц, 2H), 2,89 (тд, J=12,0, 2,6 Гц, 2H), 2,67-2,59 (м, 2H), 2,58-2,45 (м, 4H), 2,36 (тт, J=11,3, 4,1 Гц, 1H), 2,14 (дкв., J=12,3, 11,5, 3,9 Гц, 2H), 2,03 (дд, J=12,8, 3,1 Гц, 2H), 1,87-1,74 (м, 4H). Compound 422 ((2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid amide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, ethylpiperidine -4-carboxylate and n-(2-aminoethyl)pyrrolidine. HPLC: >99% purity, RT=2.05 min. MS: m/z=378 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.53 (dt, J=12.1, 2.8 Hz, 2H), 3.40 (sq., J=5.4 Hz, 2H), 2.89 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 4H) , 2.36 (tt, J=11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.14 (dsq, J=12.3, 11.5, 3.9 Hz, 2H), 2.03 ( dd, J=12.8, 3.1 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H).
Соединение 427 ([2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-этил]-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этиламина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,23 мин. МС: m/z=428 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,07-5,96 (м, 1H), 3,54 (ддт, J=11,9, 4,1, 2,0 Гц, 2H), 3,41 (кв., J=5,6 Гц, 2H), 2,90 (тд, J=12,0, 2,6 Гц, 2H), 2,67-2,48 (м, 6H), 2,35 (тт, J=11,2, 4,1 Гц, 1H), 2,14 (дкв., J=12,3, 11,4, 3,8 Гц, 2H), 2,07-1,91 (м, 6H). Compound 427from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, ethylpiperidine-4-carboxylate and 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethylamine. HPLC: >99% purity, RT=2.23 min. MS: m/z=428 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.07-5.96(m, 1H), 3.54(ddt, J=11.9, 4.1, 2.0Hz, 2H), 3.41(kv ., J=5.6 Hz, 2H), 2.90 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.67-2.48 (m, 6H), 2.35 (tt , J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.14 (dsq., J=12.3, 11.4, 3.8 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 6H).
Соединение 433 ((1-метил-пирролидин-2-илметил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и (1-метилпирролидин-2-ил)метанамин. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=2,01 мин. МС: m/z=378 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,65 (ддд, J=13,8, 7,8, 2,5 Гц, 1H), 3,59-3,48 (м, 2H), 3,13 (ддд, J=13,7, 4,2, 2,3 Гц, 1H), 3,07 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,90 (тт, J=12,1, 3,6 Гц, 2H), 2,42-2,35 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (кв., J=8,9 Гц, 1H), 2,21-2,08 (м, 2H), 2,04 (дд, J=13,4, 3,8 Гц, 2H), 1,97-1,83 (м, 1H), 1,81-1,66 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 2H). Compound 433 (1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid ((1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, ethylpiperidine -4-carboxylate and (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine. HPLC: 98.9% purity, RT=2.01 min. MS: m/z=378 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.65 (ddd, J=13.8, 7.8, 2.5 Hz, 1H), 3.59-3.48 ( m, 2H), 3.13 (ddd, J=13.7, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.90 (tt , J=12.1, 3.6Hz, 2H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.25(square, J=8.9Hz , 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.04 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H).
Соединение 434 ((1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 1-(циклопропилметил)пирролидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=2,18 мин. МС: m/z=404 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,51 (тддд, J=8,4, 6,3, 3,7, 2,3 Гц, 1H), 3,53 (дт, J=11,9, 2,6 Гц, 2H), 3,05 (тд, J=8,8, 3,4 Гц, 1H), 2,88 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,80 (дд, J=10,1, 2,6 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=10,1, 6,4 Гц, 1H), 2,43-2,20 (м, 5H), 2,12 (дкв., J=12,0, 11,5, 3,8 Гц, 2H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,65 (дтт, J=11,5, 7,4, 3,2 Гц, 1H), 0,94-0,85 (м, 1H), 0,53 (ддд, J=8,0, 5,5, 4,2 Гц, 2H), 0,19-0,07 (м, 2H). Compound 434from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, ethylpiperidine-4-carboxylate and 1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-amine. HPLC: 96.6% purity, RT=2.18 min. MS: m/z=404 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.51 (tddd, J=8.4, 6.3, 3.7, 2.3 Hz, 1H), 3.53 (dt , J=11.9, 2.6 Hz, 2H), 3.05 (td, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (td, J=11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.80 (dd, J=10.1, 2.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=10.1, 6.4 Hz, 1H), 2.43-2 .20 (m, 5H), 2.12 (dq, J=12.0, 11.5, 3.8 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.65 ( dtt, J=11.5, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0.53 (ddd, J=8.0, 5.5, 4 .2 Hz, 2H), 0.19-0.07 (m, 2H).
Соединение 435 ([1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-амид (S)-1-этил-пирролидин-2-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 1-этил-l-пролина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,21 мин. МС: m/z=392 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,38-3,23 (м, 2H), 3,19 (тд, J=6,9, 3,4 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=10,3, 4,4 Гц, 1H), 2,86 (тт, J=11,9, 2,9 Гц, 2H), 2,68 (дкв., J=12,1, 7,3 Гц, 1H), 2,52 (дкв., J=12,1, 7,1 Гц, 1H), 2,34 (ддд, J=10,5, 9,1, 6,2 Гц, 1H), 2,19 (дтд, J=12,8, 10,2, 7,8 Гц, 1H), 1,98-1,67 (м, 6H), 1,62 (дкв., J=12,2, 4,2 Гц, 2H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). Compound 435 ([1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-amide (S)-1-ethyl-pyrrolidin-2-carboxylic acid): from 5-bromo-quinoline-8 -carbonitrile, ethylpiperidine-4-carboxylate and 1-ethyl-l-proline. HPLC: >99% purity, RT=2.21 min. MS: m/z=392 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 3.19 (td, J=6.9, 3.4Hz, 1H), 3.08 (dd, J=10.3, 4.4Hz, 1H), 2.86 (tt, J=11.9, 2 .9 Hz, 2H), 2.68 (dsq, J=12.1, 7.3 Hz, 1H), 2.52 (dsq, J=12.1, 7.1 Hz, 1H), 2 .34 (ddd, J=10.5, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J=12.8, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 1.98 -1.67 (m, 6H), 1.62 (dq, J=12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Соединение 439 ((2-азетидин-1-ил-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 2-(азетидин-1-ил)этан-1-амина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,89 мин. МС: m/z=364 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,53 (дт, J=12,3, 2,6 Гц, 2H), 3,31-3,15 (м, 6H), 2,88 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,55 (дд, J=6,3, 5,3 Гц, 2H), 2,34 (тт, J=11,2, 4,1 Гц, 1H), 2,22-1,98 (м, 6H). Compound 439 ((2-azetidin-1-yl-ethyl)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid amide): from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, ethylpiperidine -4-carboxylate and 2-(azetidin-1-yl)ethane-1-amine. HPLC: >99% purity, RT=1.89 min. MS: m/z=364 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.53 (dt, J=12.3, 2.6 Hz, 2H), 3.31-3.15 (m, 6H) , 2.88 (td, J=11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.55 (dd, J=6.3, 5.3 Hz, 2H), 2.34 (tt, J=11 .2, 4.1 Hz, 1H), 2.22-1.98 (m, 6H).
Соединение 440 ((2-пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, этилпиперидин-4-карбоксилата и 1-(2-аминоэтил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,96 мин. МС: m/z=393 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,23 (дт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 3,35 (тд, J=6,0, 4,8 Гц, 2H), 3,12 (ддд, J=12,4, 10,2, 3,9 Гц, 2H), 2,50-2,30 (м, 7H), 2,16-1,99 (м, 3H), 1,58 (п, J=5,5 Гц, 4H), 1,46 (кв., J=6,1 Гц, 2H). Compound 440 ((2-piperidin-1-yl-ethyl)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid amide): from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile, ethylpiperidine -4-carboxylate and 1-(2-aminoethyl)piperidine. HPLC: >99% purity, RT=1.96 min. MS: m/z=393 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (dt, J=12, 4, 2.8Hz, 1H), 3.35(td, J=6.0, 4.8Hz, 2H), 3.12(ddd, J=12.4, 10.2, 3.9Hz , 2H), 2.50-2.30 (m, 7H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.58 (p, J=5.5 Hz, 4H), 1.46 ( sq., J=6.1 Hz, 2H).
Соединение 454 (4-[4-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-N,N-диметил-4-оксо-бутирамид): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, 1-boc-пиперазина и N,N-диметилсукцинамовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,13 мин. МС: m/z=367 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,93 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,58 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,08 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,83-2,66 (м, 4H). Compound 454 (4-[4-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-piperazin-1-yl]-N,N-dimethyl-4-oxo-butyramide): from 8-bromo-quinoxalin-5-carbonitrile , 1-boc-piperazine and N,N-dimethylsuccinamic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.13 min. MS: m/z=367 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.08 (s , 3H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 4H).
Соединение 456 ((2-диэтиламино-этил)-амид 1-(8-фтор-пиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-хлор-8-фторпиридо[3,4-b]пиразина, этилпиперидин-4-карбоксилата и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,38 мин. МС: m/z=376 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,83-4,72 (м, 2H), 3,36-3,26 (м, 2H), 3,20-3,07 (м, 2H), 2,59-2,48 (м, 6H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,04-1,89 (м, 4H), 1,02 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 456 ((2-diethylamino-ethyl)-amide 1-(8-fluoro-pyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid):from 5-chloro-8-fluoropyrido[3,4-b]pyrazine, ethylpiperidine-4-carboxylate and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.38 min. MS: m/z=376 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3 .20-3.07 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 6H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 4H) , 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Пример 2: Синтез соединения 3 (1-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид)Example 2: Synthesis of Compound 3 )
Способ KWay K
1-(1-Метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид. При 0°C к раствору N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1-[1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоксамида (67 мг, 0,19 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли MeI (53 мг, 0,37 ммоль) и Cs2CO3 (100 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (30 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм ×250 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 10% - 23% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254. 1-[1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксамид в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг, 10%). 1-(1-Methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)piperidine-4-carboxamide.At 0°C to a solution of N-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1-[1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperidine-4-carboxamide (67 mg, 0.19 mmol) in acetone (5 ml) was added MeI (53 mg, 0.37 mmol) and Cs2CO3 (100 mg, 0.31 mmol). The resulting solution was stirred for 1.5 hours at 0°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (30 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na2SOfour. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm×250 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/L NHfourHCO3), 10% - 23% gradient over 10 min; Detector UV 254. 1-[1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-N-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]piperidine-4-carboxamide as an off-white solid (7 mg, 10%).
Соединение 3: ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=0,81 мин. МС: m/z=372,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ 8,38 (с, 1 H), 7,95 (с, 1 H), 6,44 (с, 1 H), 4,76 (д, J=13,2 Гц, 2 H), 4,04 (с, 3 H), 3,42-3,23 (м, 4 H), 2,60-2,30 (м, 7 H), 2,10-1,40 (м, 10H). Compound 3: HPLC: 99.1% pure, RT=0.81 min. MS: m/z=372.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 8.38 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.76 ( d, J=13.2 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.42-3.23 (m, 4 H), 2.60-2.30 (m, 7 H) , 2.10-1.40 (m, 10H).
Пример 3: Синтез соединения 4 (N,N-диэтил-1-((1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-амин)Example 3 Synthesis of compound 4 (N,N-diethyl-1-((1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-amine)
(1-(Пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-4-ил)метанол: (1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-4-ил)метанол получали из 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина и пиперидин-4-илметанола с использованием Способа H. (1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-4-ил)метанол получали в виде желтого твердого вещества (275 мг, 89%). (1-(Pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-4-yl)methanol: (1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-4-yl) methanol was prepared from 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine and piperidin-4-ylmethanol using Method H. (1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-4-yl)methanol was obtained as a yellow solid (275 mg, 89%).
Способ LMethod L
(1-(Пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-4-ил)метил метансульфонат: К раствору (1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-4-ил)метанола (250 мг, 1,02 ммоль) и триэтиламина (155 мг, 1,53 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли метилсульфонилхлорид (152 мг, 1,33 ммоль) несколькими партиями при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (40 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-4-ил)метилметансульфоната в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 91%). МС: m/z=323,1 [M+H]+. (1-(Pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate: To a solution of (1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-4 -yl)methanol (250 mg, 1.02 mmol) and triethylamine (155 mg, 1.53 mmol) in dichloromethane (15 mL) methylsulfonyl chloride (152 mg, 1.33 mmol) was added in several batches at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (40 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give (1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate as a brown solid (300 mg, 91%). MS: m/z=323.1 [M+H] + .
Способ MMethod M
N,N-диэтил-1-((1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-амин: К раствору (1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-4-ил)метилметансульфоната (170 мг, 0,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диэтилпиперидин-4-амин (330 мг, 2,11 ммоль) и DIEA (136 мг, 1,05 ммоль, 2,00 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 8 часов при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 ×150мм 5 мкм 13 нм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 10% - 23% градиент за 18 мин; Детектор УФ 254 нм. N,N-диэтил-1-[(1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-4-ил)метил]пиперидин-4-амин получали в виде коричневого твердого вещества (47 мг, 23%). N,N-diethyl-1-((1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-amine: To a solution of (1-[pyrido[2 N,N-diethylpiperidin-4-amine (330 mg , 2.11 mmol) and DIEA (136 mg, 1.05 mmol, 2.00 eq.) at room temperature. The resulting solution was stirred for 8 hours at 80°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 ml) and extracted with DCM (50 ml ×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge BEH130 Prep C18 OBD column, 19 x 150 mm 5 µm 13 nm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 10% - 23% gradient over 18 min; Detector UV 254 nm. N,N-diethyl-1-[(1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-4-yl)methyl]piperidin-4-amine was obtained as a brown solid (47 mg, 23%).
(Примечание: Температура реакции в Способе M может быть в диапазоне от 80°C до 130°C)(Note: The reaction temperature in Method M can range from 80°C to 130°C)
Соединение 4: ВЭЖХ: чистота 97,6%, RT=0,73 мин. МС: m/z=383,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,39 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,11-3,00 (м, 2H), 2,85 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,49-2,31 (м, 5H), 2,13 (д, J=6,7 Гц, 2H), 1,88-1,76 (м, 5H), 1,61 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,45-1,21 (м, 4H), 0,95-0,85 (м, 6H). Compound 4: HPLC: 97.6% pure, RT=0.73 min. MS: m/z=383.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3, 11-3.00 (m, 2H), 2.85 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.49-2.31 (m, 5H), 2.13 (d, J=6, 7 Hz, 2H), 1.88-1.76 (m, 5H), 1.61 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.45-1.21 (m, 4H), 0, 95-0.85 (m, 6H).
Пример 4: Синтез соединения 5 (N,N-диэтил-1-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-амин)Example 4: Synthesis of Compound 5 (N,N-diethyl-1-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-amine)
(1-(Хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат: (1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат получали из 4-хлорхинолина, пиперидин-4-илметанола и метансульфонилхлорида с использованием Способа H и L. [1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метилметансульфонат получали в виде желтого твердого вещества (550 мг, неочищенный продукт). МС: m/z=321,0 [M+H]+. (1-(Quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methylmethanesulfonate: (1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methylmethanesulfonate was prepared from 4-chloroquinoline, piperidin-4-ylmethanol and methanesulfonyl chloride using Methods H and L [1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methylmethanesulfonate was obtained as a yellow solid (550 mg, crude). MS: m/z=321.0 [M+H] + .
Способ NMethod N
N,N-диэтил-1-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-амин. К раствору [1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метилметансульфоната (450 мг, неочищенный) в ацетонеитриле (8 мл) добавляли N,N-диэтилпиперидин-4-амин (209 мг, 1,34 ммоль) и Cs2CO3 (651 мг, 2,00 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали при помощи DCM (40 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм ×250 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 15% - 60% градиент за 8 мин; Детектор УФ 254 нм. N,N-диэтил-1-[[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метил]пиперидин-4-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества (40 мг, 15% для 3 стадий). N,N-diethyl-1-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-amine. To a solution of [1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methylmethanesulfonate (450 mg, crude) in acetoneitrile (8 mL) was added N,N-diethylpiperidin-4-amine (209 mg, 1.34 mmol) and Cs 2 CO 3 (651 mg, 2.00 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 80°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (10 ml) and extracted with DCM (40 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 μm, 19 mm × 250 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 15% - 60% gradient over 8 min; Detector UV 254 nm. N,N-diethyl-1-[[1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methyl]piperidin-4-amine was obtained as a light yellow solid (40 mg, 15% for 3 steps) .
(Примечание: в Способе N в качестве растворителя также можно использовать DMF вместо ацетонитрила, и температура реакции может быть в диапазоне от 60°C до 130°C)(Note: Method N can also use DMF instead of acetonitrile as a solvent, and the reaction temperature can be in the range of 60°C to 130°C)
Соединение 5: ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=0,53 мин. МС: m/z=381,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ 8,70 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,08-7,94 (м, 2H), 7,70-7,55 (м, 1H), 7,50-7,40 (м, 1H), 6,82 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,97 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,81 (дд, J=12,8, 10,6 Гц, 2H), 2,78-2,48 (м, 5H), 2,27 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,00-1,40 (м, 11H), 1,20-1,00 (м, 6H). Compound 5: HPLC: 99.7% pure, RT=0.53 min. MS: m/z=381.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.70-7 .55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 6.82 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=12.8, 10.6 Hz, 2H), 2.78-2.48 (m, 5H ), 2.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.00-1.40 (m, 11H), 1.20-1.00 (m, 6H).
Пример 5: Синтез соединения 6 (4-(4-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиперидин-1-ил)хинолон)Example 5 Synthesis of compound 6 (4-(4-((2-(piperidin-1-yl)ethoxy)methyl)piperidin-1-yl)quinolone)
Способ OMethod O
4-(4-((2-(Пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиперидин-1-ил): К раствору [1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метанола (190 мг, 0,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (59 мг, 2,48 ммоль) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем добавляли 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорид (304 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм ×250 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 41% - 50% градиент за 9 мин; Детектор УФ 254 нм. 4-(4-[[2-(пиперидин-1-ил)этокси]метил]пиперидин-1-ил)хинолин в виде не совсем белого твердого вещества (35 мг, 13%). 4-(4-((2-(Piperidin-1-yl)ethoxy)methyl)piperidin-1-yl): To a solution of [1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methanol (190 mg, 0.78 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml) was added sodium hydride (59 mg, 2.48 mmol) at room temperature. The resulting suspension was stirred for 30 minutes at room temperature and then 1-(2-chloroethyl)piperidine hydrochloride (304 mg, 1.65 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for an additional 20 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (50 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column: XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm×250 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 41% - 50% gradient over 9 min; Detector UV 254 nm. 4-(4-[[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]methyl]piperidin-1-yl)quinoline as an off-white solid (35 mg, 13%).
Соединение 6: ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=1,17 мин. МС: m/z=354,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ 8,70 (д, J=5,0 Гц, 1 H), 8,06-7,96 (м, 2 H), 7,70-7,60 (м, 1 H), 7,50-7,40 (м, 1 H), 6,83 (д, J=5,0 Гц, 1 H), 3,69-3,56 (м, 4 H), 3,41 (д, J=6,0 Гц, 2 H), 2,90-2,75 (м, 2 H), 2,70-2,30 (м, 6 H), 2,00-1,35 (м, 11 H). Compound 6: HPLC: 98.9% pure, RT=1.17 min. MS: m/z=354.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.06-7.96 (m, 2 H), 7.70 -7.60 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 6.83 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.69-3.56 ( m, 4 H), 3.41 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.90-2.75 (m, 2 H), 2.70-2.30 (m, 6 H) , 2.00-1.35 (m, 11 H).
Пример 6: Синтез соединения 7 (2-морфолино-N-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)этанамин)Example 6 Synthesis of compound 7 (2-morpholino-N-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)ethanamine)
N-(2-Морфолиноэтил)-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид: N-(2-морфолиноэтил)-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид получали из 4-хлорхинолина, этилпиперидин-4-карбоксилата и 2-морфолиноэтанамина с использованием Способа H, I и J. N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид получали в виде желтого масла (374 мг, неочищенный продукт). МС: m/z=369,1 [M+H]+. N-(2-Morpholinoethyl)-1-(quinolin-4-yl)piperidine-4-carboxamide: N-(2-morpholinoethyl)-1-(quinolin-4-yl)piperidine-4-carboxamide was obtained from 4-chloroquinoline , ethylpiperidine-4-carboxylate and 2-morpholinoethanamine using Methods H, I and J. N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1-(quinolin-4-yl)piperidine-4-carboxamide was prepared in as a yellow oil (374 mg, crude). MS: m/z=369.1 [M+H] + .
Способ PMethod P
2-Морфолино-N-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)этанамин: К раствору N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (374 мг, неочищенный) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли BH3-THF (10 мл, 1M, 1,00 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 6 часов при 65°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили при помощи MeOH (2 мл) и экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 25% градиент), с получением 2-морфолино-N-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)этанамина в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, 10% для 4 стадий). 2-Morpholino-N-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)ethanamine: To a solution of N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1-(quinolin-4 -yl)piperidine-4-carboxamide (374 mg, crude) in tetrahydrofuran (5 ml) was added BH 3 -THF (10 ml, 1M, 1.00 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 6 hours at 65°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with MeOH (2 ml) and extracted with DCM (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-25% gradient) to give 2- morpholino -N-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4- yl)methyl)ethanamine as a light yellow solid (50 mg, 10% for 4 steps).
Соединение 7: ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=0,82 мин. МС: m/z=355,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,57-7,47 (м, 1H), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,80-3,60 (м, 6H), 3,21-2,80 (м, 6H), 2,70-2,40 (м, 2H), 2,06-1,91 (м, 3H), 1,77-1,50 (м, 2H), 1,34-1,19 (м, 2H). Compound 7: HPLC: 98.9% pure, RT=0.82 min. MS: m/z=355.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6 .99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.21-2.80 (m, 6H), 2.70-2.40 (m , 2H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 2H).
Пример 7: Синтез соединения 8 (2-морфолино-N-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)этанамин)Example 7 Synthesis of compound 8 (2-morpholino-N-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)ethanamine)
трет-Бутил (1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метилкарбамат: трет-бутил (1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метилкарбамат получали из 4-хлорхинолина и трет-бутилпиперидин-4-илметилкарбамат с использованием Способа H. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 15% градиент), с получением трет-бутил N-[[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метил]карбамата в виде светло-желтого твердого вещества (600 мг, 94%). МС: m/z=342,1 [M+H]+. tert-Butyl (1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamate: tert-butyl (1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamate was prepared from 4-chloroquinoline and tert-butylpiperidine -4-ylmethylcarbamate using Method H. The crude product was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-15% gradient) to give t-butyl N-[[1-(quinolin-4-yl)piperidine -4-yl]methyl]carbamate as a light yellow solid (600 mg, 94%). MS: m/z=342.1 [M+H] + .
Способ QMethod Q
(1-(Хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамин: К раствору трет-бутил N-[[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метил]карбамата (557 мг, 1,63 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли концентрированный раствор HCl (12 M, 1,5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида [1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метанамина в виде желтого твердого вещества (380 мг, 84%). МС: m/z=242,1 [M+H]+. (1-(Quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamine: To a solution of tert-butyl N-[[1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methyl]carbamate (557 mg, 1 .63 mmol) in MeOH (10 ml) was added a concentrated solution of HCl (12 M, 1.5 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred for 24 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give [1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methanamine dihydrochloride as a yellow solid (380 mg, 84%). MS: m/z=242.1 [M+H] + .
(Примечание: в Способе Q в качестве растворителя также можно использовать 1:1 смесь диоксан/MeOH или диоксан вместо MeOH)(Note: Method Q can also use 1:1 dioxane / MeOH as solvent or dioxane instead of MeOH)
2-(Пиперидин-1-ил)-N-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид: 2-(пиперидин-1-ил)-N-((1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)ацетамид получали из гидрохлорида (1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамина и 2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 250 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 40% - 55% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. 2-(пиперидин-1-ил)-N-[[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]метил]ацетамид получали в виде светло-желтого твердого вещества (152 мг, 72%). 2-(Piperidin-1-yl)-N-((1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)acetamide: 2-(piperidin-1-yl)-N-((1-( quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methyl)acetamide was prepared from (1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl)methanamine hydrochloride and 2-(piperidin-1-yl)acetic acid using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 250 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 40% - 55% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. 2-(piperidin-1-yl)-N-[[1-(quinolin-4-yl)piperidin-4-yl]methyl]acetamide was obtained as a light yellow solid (152 mg, 72%).
Соединение 8: ВЭЖХ: чистота 98,1%, RT=1,46 мин. МС: m/z=367,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,66 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 8,01-7,90 (м, 2 H), 7,83-7,62 (м, 2 H), 7,58-7,48 (м, 1 H), 6,96 (д, J=5,0 Гц, 1 H), 3,54 (д, J=12,1 Гц, 2 H), 3,19-3,09 (м, 2 H), 2,91 (с, 2 H), 2,86-2,70 (м, 2 H), 2,50-2,30 (м, 4 H), 1,85-1,62 (м, 3 H), 1,62-1,31 (м, 8 H). Compound 8: HPLC: 98.1% pure, RT=1.46 min. MS: m/z=367.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.01-7.90 (m, 2 H), 7 .83-7.62 (m, 2 H), 7.58-7.48 (m, 1 H), 6.96 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.54 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.19-3.09 (m, 2 H), 2.91 (s, 2 H), 2.86-2.70 (m, 2 H), 2 .50-2.30 (m, 4 H), 1.85-1.62 (m, 3 H), 1.62-1.31 (m, 8 H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 388 (2-Пиперидин-1-ил-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил) пиперидина и пиперидин-1-ил-уксусной кислотф. ВЭЖХ: чистота 98,6%, RT=1,16 мин. МС: m/z=369 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,45 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,08 (тд, J=12,4, 2,3 Гц, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,46 (с, 4H), 1,98-1,79 (м, 3H), 1,64-1,52 (м, 6H), 1,46 (дд, J=11,2, 5,5 Гц, 2H). Compound 388 (2-Piperidin-1-yl-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide): from 8-chloro-pyrido[2,3 -b]pyrazine, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and piperidin-1-yl-acetic acid. HPLC: 98.6% purity, RT=1.16 min. MS: m/z=369 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.88 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12, 7 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.08 (td, J=12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H) , 2.46 (s, 4H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 6H), 1.46 (dd, J=11.2.5, 5 Hz, 2H).
Соединение 390 (2-Диэтиламино-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-n-boc-аминопиперидина и гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=0,92 мин. МС: m/z=343 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,82 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,74 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,34 (дт, J=13,0, 2,9 Гц, 2H), 4,13 (дддд, J=15,0, 10,7, 8,6, 4,3 Гц, 1H), 3,26 (ддд, J=12,9, 11,4, 2,6 Гц, 2H), 3,04 (с, 2H), 2,56 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 2,13 (дд, J=13,1, 3,8 Гц, 2H), 1,77 (дкв., J=11,5, 3,8 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 390 (2-Diethylamino-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-yl)-acetamide): from 8-chloro-pyrido[2,3-b]pyrazine , 4-n-boc-aminopiperidine and 2-(diethylamino)acetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=0.92 min. MS: m/z=343 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8 .74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=13.0, 2.9 Hz, 2H), 4.13 (dddd, J=15.0, 10.7, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.26 (ddd , J=12.9, 11.4, 2.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.56 (sq., J=7.1 Hz, 4H), 2.13 (dd , J=13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.77 (dsq., J=11.5, 3.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H ).
Соединение 391 (3,4-Диметокси-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-бензамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и 3,4-диметоксибензойной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,90 мин. МС: m/z=408 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,92-6,83 (м, 2H), 6,25 (т, J=6,2 Гц, 1H), 4,45 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,45 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,08 (тд, J=12,4, 2,4 Гц, 2H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,96 (д, J=13,7 Гц, 2H), 1,65 (дкв., J=12,1, 3,9 Гц, 2H). Compound 391 (3,4-Dimethoxy-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-benzamide): from 8-chloro-pyrido[2,3-b ]pyrazine, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and 3,4-dimethoxybenzoic acid. HPLC: >99% purity, RT=1.90 min. MS: m/z=408 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H) , 6.92-6.83 (m, 2H), 6.25 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.94 ( s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.08 (td, J=12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.96 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.65 (dsq, J=12.1, 3.9 Hz, 2H).
Соединение 392 ((1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и 2-пиколиновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,19 мин. МС: m/z=349 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,74 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,59 (ддд, J=4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1H), 7,80 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,62 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 1H), 6,73 (т, J=6,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,83 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,04 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,33 (тд, J=6,5, 2,6 Гц, 2H), 3,09 (тд, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 2,84 (тд, J=12,9, 2,9 Гц, 1H), 2,07 (ддт, J=11,6, 8,3, 4,3 Гц, 1H), 2,00 (д, J=15,3 Гц, 1H), 1,83 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,47 (пд, J=12,3, 4,2 Гц, 2H). Compound 392 ((1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid amide): from 8-chloro-pyrido[2,3-b]pyrazine , 4-(boc-aminomethyl)piperidine and 2-picolinic acid. HPLC: 98.7% purity, RT=1.19 min. MS: m/z=349 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8 .62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J=7.7 , 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 4.04 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.33 (td, J=6.5, 2.6 Hz, 2H), 3.09 (td, J=13.5, 2 .7 Hz, 1H), 2.84 (td, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J=11.6, 8.3, 4.3 Hz, 1H) , 2.00 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.47 (pd, J=12.3, 4.2 Hz, 2H).
Соединение 394 (2-Диметиламино-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и N,N-диметилглицина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=0,89 мин. МС: m/z=329 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,43 (дт, J=12,8, 2,4 Гц, 2H), 3,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,06 (тд, J=12,4, 2,4 Гц, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,30 (с, 6H), 1,97-1,82 (м, 3H), 1,58 (дтд, J=13,3, 11,7, 3,8 Гц, 2H). Compound 394 (2-Dimethylamino-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide): from 8-chloro-pyrido[2,3-b]pyrazine , 4-(boc-aminomethyl)piperidine and N,N-dimethylglycine. HPLC: >99% purity, RT=0.89 min. MS: m/z=329 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.43 (dt, J=12, 8, 2.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (td, J=12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.97 ( s, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.58 (dtd, J=13.3, 11.7, 3.8 Hz, 2H) .
Соединение 396 (3-Диэтиламино-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-ил)-пропионамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(n-boc-амино)пиперидина и гидрохлорида 3-(диэтиламино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 90,1% ч, RT=1,02 мин. МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (с, 1H), 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,27 (дт, J=12,7, 3,1 Гц, 2H), 4,17-4,03 (м, 1H), 3,27 (ддд, J=13,0, 11,1, 2,7 Гц, 2H), 2,67 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,57 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 2,38 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,13 (дд, J=12,8, 3,7 Гц, 2H), 1,73 (дкв., J=11,0, 3,8 Гц, 2H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 396 (3-Diethylamino-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-yl)-propionamide): from 8-chloro-pyrido[2,3-b]pyrazine , 4-(n-boc-amino)piperidine and 3-(diethylamino)propanoic acid hydrochloride. HPLC: purity 90.1% h, RT=1.02 min. MS: m/z=357 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (s, 1H), 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.27 (dt, J=12, 7, 3.1 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.27 (ddd, J=13.0, 11.1, 2.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.57 (q.v., J=7.1 Hz, 4H), 2.38 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.13 ( dd, J=12.8, 3.7 Hz, 2H), 1.73 (dq, J=11.0, 3.8 Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 399 (3,3-Диметил-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-бутирамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и 3,3-диметилмасляной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=2,00 мин. МС: m/z=342 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,43 (дт, J=11,0, 3,3 Гц, 2H), 3,24 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,07 (тд, J=12,4, 2,3 Гц, 2H), 2,07 (с, 2H), 1,93-1,79 (м, 3H), 1,56 (дкв., J=13,5, 12,9, 3,7 Гц, 3H), 1,05 (с, 9H). Compound 399 (3,3-Dimethyl-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-butyramide): from 8-chloro-pyrido[2,3-b ]pyrazine, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and 3,3-dimethylbutyric acid. HPLC: 98.9% purity, RT=2.00 min. MS: m/z=342 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.43 (dt, J=11, 0, 3.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.07 (td, J=12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.07 ( s, 2H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.56 (dq, J=13.5, 12.9, 3.7 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H ).
Соединение 400 (4-Пиперидин-1-ил-1-(4-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперазин-1-ил)-бутан-1-он): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 1-boc-пиперазина и гидрохлорида 4-(пиперидин-1-ил)бутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,02 мин. МС: m/z=369 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,86 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,96-3,79 (м, 5H), 3,83-3,66 (м, 4H), 2,51-2,27 (м, 8H), 1,87 (п, J=7,3 Гц, 2H), 1,57 (п, J=5,6 Гц, 4H), 1,50-1,37 (м, 2H). Compound 400 (4-Piperidin-1-yl-1-(4-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperazin-1-yl)-butan-1-one): from 8-chloro-pyrido [2,3-b]pyrazine, 1-boc-piperazine and 4-(piperidin-1-yl)butanoic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=1.02 min. MS: m/z=369 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8 .76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 5H), 3.83-3, 66 (m, 4H), 2.51-2.27 (m, 8H), 1.87 (n, J=7.3 Hz, 2H), 1.57 (n, J=5.6 Hz, 4H ), 1.50-1.37 (m, 2H).
Соединение 402 (2-Азетидин-1-ил-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и гидрохлорида 2-(азетидин-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=0,94 мин. МС: m/z=341 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,43 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,32 (т, J=7,1 Гц, 4H), 3,26 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 3,06 (тд, J=12,4, 2,3 Гц, 2H), 2,10 (п, J=7,1 Гц, 2H), 1,96-1,78 (м, 3H), 1,58 (дкв., J=13,3, 3,7 Гц, 2H). Compound 402 (2-Azetidin-1-yl-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide): from 8-chloro-pyrido[2,3 -b]pyrazine, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and 2-(azetidin-1-yl)acetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=0.94 min. MS: m/z=341 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12, 5 Hz, 2H), 3.32 (t, J=7.1 Hz, 4H), 3.26 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.06 (td, J=12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.10 (p, J=7.1 Hz, 2H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.58 ( dkv., J=13.3, 3.7 Hz, 2H).
Соединение 405 (2-Диэтиламино-N-метил-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, трет-бутил метил(пиперидин-4-илметил)карбамата и гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,07 мин. МС: m/z=371 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,41 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,34 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,28 (с, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,08 (тд, J=12,3, 2,6 Гц, 2H), 2,61 (кв., J=7,4 Гц, 4H), 2,07 (ддтд, J=14,7, 11,1, 7,6, 4,0 Гц, 1H), 1,84-1,77 (м, 2H), 1,59 (дкв., J=13,0, 12,5, 3,9 Гц, 2H), 1,05 (т, J=6,9 Гц, 6H). Compound 405 (2-Diethylamino-N-methyl-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide): from 8-chloro-pyrido[2,3 -b]pyrazine, tert-butyl methyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamate and 2-(diethylamino)acetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=1.07 min. MS: m/z=371 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (td, J=12.3, 2.6 Hz, 2H) , 2.61 (sq., J=7.4 Hz, 4H), 2.07 (ddtd, J=14.7, 11.1, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.84- 1.77 (m, 2H), 1.59 (dq, J=13.0, 12.5, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J=6.9 Hz, 6H).
Соединение 408 (2-(Этил-метил-амино)-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и [этил(метил)амино]уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=1,35 мин. МС: m/z=343 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44 (дт, J=12,4, 2,4 Гц, 2H), 3,27 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,07 (тд, J=12,5, 2,4 Гц, 2H), 3,01 (с, 2H), 2,49 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,96-1,81 (м, 3H), 1,58 (дкв., J=13,3, 3,7 Гц, 2H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 3H). Compound 408 (2-(Ethyl-methyl-amino)-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide): from 8-chloro-pyrido[2 ,3-b]pyrazine, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and [ethyl(methyl)amino]acetic acid. HPLC: 98.9% purity, RT=1.35 min. MS: m/z=343 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (dt, J=12, 4, 2.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.07 (td, J=12.5, 2.4 Hz, 2H), 3.01 ( s, 2H), 2.49 (sq., J=7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.58 (dq. , J=13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Соединение 409 (N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-2-пиперидин-1-ил-ацетамид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-(boc-аминометил)пиперидина и пиперидин-1-ил-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=2,25 мин. МС: m/z=392 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,33 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,86 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 2,49 (с, 4H), 1,90 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,79 (дтт, J=14,0, 6,8, 3,9 Гц, 1H), 1,71-1,52 (м, 6H), 1,47 (с, 2H). Compound 409 (N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-2-piperidin-1-yl-acetamide):from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and piperidin-1-yl-acetic acid. HPLC: 99.0% purity, RT=2.25 min. MS: m/z=392 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 1, 7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2 .86 (td, J=12.0, 2.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H), 1.90 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.79 (dtt, J=14.0, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 1.71-1.52 (m, 6H), 1.47 (s, 2H).
Соединение 410 (N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-2-(этил-метил-амино)-ацетамид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-(boc-аминометил)пиперидина и [этил(метил)амино]уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,9%, RT=2,09 мин. МС: m/z=366 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,33 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,04 (с, 2H), 2,86 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 2,52 (кв., J=6,7 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,91 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,79 (ддт, J=14,2, 6,9, 3,7 Гц, 1H), 1,62 (дкв., J=12,0, 3,8 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,1 Гц, 3H). Compound 410 (N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-2-(ethyl-methyl-amino)-acetamide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile , 4-(boc-aminomethyl)piperidine and [ethyl(methyl)amino]acetic acid. HPLC: 95.9% purity, RT=2.09 min. MS: m/z=366 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.33 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.86 (td, J=12.0, 2.3 Hz, 2H), 2.52 (sq., J=6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.91 ( d, J=12.8 Hz, 2H), 1.79 (ddt, J=14.2, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (dsq, J=12.0, 3 .8 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Соединение 411 ((1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-амид 1-Метил-пирролидин-2-карбоновой кислоты): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и 1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=1,02 мин. МС: m/z=355 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,25 (тд, J=6,5, 2,3 Гц, 2H), 3,17-2,99 (м, 3H), 2,91 (дд, J=10,1, 5,3 Гц, 1H), 2,42-2,31 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 1H), 1,99-1,65 (м, 6H), 1,65-1,48 (м, 2H). Compound 411 ((1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-amide of 1-methyl-pyrrolidin-2-carboxylic acid): from 8-chloro-pyrido[2,3 -b]pyrazine, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and 1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid. HPLC: 99.7% purity, RT=1.02 min. MS: m/z=355 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=12, 6 Hz, 2H), 3.25 (td, J=6.5, 2.3 Hz, 2H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.91 (dd, J=10.1 , 5.3 Hz, 1H), 2.42-2.31 (m, 4H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.99-1.65 (m, 6H), 1, 65-1.48 (m, 2H).
Соединение 412 (2-трет-Бутокси-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-(boc-аминометил)пиперидина и трет-бутокси уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,73 мин. МС: m/z=381 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,50 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,34 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 1,92 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,80 (дтт, J=14,3, 6,9, 3,8 Гц, 1H), 1,62 (дкв., J=12,0, 3,8 Гц, 2H), 1,25 (с, 9H). Compound 412 (2-tert-Butoxy-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, 4-( boc-aminomethyl)piperidine and t-butoxyacetic acid. HPLC: >99% purity, RT=3.73 min. MS: m/z=381 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.50 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J =6.6Hz, 2H), 2.85(td, J=12.0, 2.3Hz, 2H), 1.92(d, J=13.4Hz, 2H), 1.80(dtt , J=14.3, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.62 (dsq, J=12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H).
Соединение 417 (2-Азетидин-1-ил-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-(boc-аминометил)пиперидина и гидрохлорида 2-(азетидин-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,05 мин. МС: m/z=364 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=12,1 Гц, 2H), 3,43-3,20 (м, 6H), 3,14 (с, 2H), 2,85 (тд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H), 2,11 (п, J=7,0 Гц, 2H), 1,91 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,78 (дтт, J=14,3, 7,0, 3,8 Гц, 1H), 1,61 (дкв., J=12,0, 3,9 Гц, 2H). Compound 417 (2-Azetidin-1-yl-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, 4 -(boc-aminomethyl)piperidine and 2-(azetidin-1-yl)acetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=2.05 min. MS: m/z=364 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H ), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.43-3.20 (m, 6H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.11 (n, J=7.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.78 (dtt, J=14.3, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.61 (dsq., J=12.0, 3.9 Hz, 2H).
Соединение 418 ([1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-амид 1-метил-пирролидин-2-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-(boc-аминометил)пиперидина и 1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,11 мин. МС: m/z=378 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (дт, J=12,2, 3,2 Гц, 2H), 3,30 (тд, J=6,6, 2,0 Гц, 2H), 3,12 (ддд, J=9,0, 6,6, 1,9 Гц, 1H), 2,93 (дд, J=10,2, 5,3 Гц, 1H), 2,85 (тдд, J=12,0, 4,0, 2,3 Гц, 2H), 2,45-2,33 (м, 4H), 2,26 (ддт, J=12,7, 9,8, 8,5 Гц, 1H), 1,96-1,87 (м, 2H), 1,86-1,69 (м, 4H), 1,67-1,53 (м, 2H). Compound 418 ([1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-1-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, 4 -(boc-aminomethyl)piperidine and 1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.11 min. MS: m/z=378 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4, 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J=12.2, 3.2 Hz, 2H), 3.30 (td, J= 6.6, 2.0 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J=9.0, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=10.2, 5, 3 Hz, 1H), 2.85 (tdd, J=12.0, 4.0, 2.3 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.26 (ddt, J =12.7, 9.8, 8.5 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 2H).
Пример 8: Синтез соединения 9 ((3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 8 Synthesis of compound 9 ((3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
Способ RMethod R
трет-Бутил (3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат: К раствору 4-хлор-1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (200 мг, 1,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат (237 мг, 1,11 ммоль), Pd2(dba)3.CHCl3 (115 мг, 0,11 ммоль), DavePhos (87 мг, 0,22 ммоль) и K3PO4 (588 мг, 2,77 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 2% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-[1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (150 мг, 38%). МС: m/z=359,1 [M+H]+. tert-Butyl (3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate: To a solution of 4-chloro-1 ,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine (200 mg, 1.11 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added tert-butyl N-[(3R,5S)-5- methylpiperidin-3-yl]carbamate (237 mg, 1.11 mmol), Pd 2 (dba) 3 .CHCl 3 (115 mg, 0.11 mmol), DavePhos (87 mg, 0.22 mmol) and K 3 PO 4 (588 mg, 2.77 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-2% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-1-[1,2-dimethyl -1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (150 mg, 38%). MS: m/z=359.1 [M+H] + .
(Примечание: Катализатор в Способе R может представлять собой Pd2(dppf)Cl2.CHCl3) вместо Pd2(dba)3.CHCl3 (Note: The catalyst in Method R may be Pd 2 (dppf)Cl 2 .CHCl 3 ) instead of Pd 2 (dba) 3 .CHCl 3
(3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: (3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали из трет-бутил (3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 250 мм; Подвижная фаза: метанол в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 3% - 65% градиент за 8 мин; Детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-1-[1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде не совсем белого твердого вещества (30 мг, 26%). (3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-amine: (3R,5S)-1-(1 ,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained from tert-butyl (3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H - pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 250 mm; Mobile phase: methanol in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 3% - 65% gradient over 8 min; Detector UV 254 nm. (3R,5S)-1-[1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl]-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as an off-white solid (30 mg , 26%).
Соединение 9: ВЭЖХ: чистота 97,8%, RT=0,91 мин. МС: m/z=259,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 7,91 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,49 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,30 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,22-4,12 (м, 1H), 4,00-3,91 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,11-3,00 (м, 1H), 2,63-2,41 (м, 5H), 2,17-2,07 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,10-0,96 (м, 4H). Compound 9: HPLC: 97.8% pure, RT=0.91 min. MS: m/z=259.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 7.91 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6 .30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 5H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H ), 1.10-0.96 (m, 4H).
Пример 9: Синтез соединения 10 ((3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 9 Synthesis of compound 10 ((3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
(3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин: (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин получали из трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата и 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина с использованием Способа H и Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 250 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 3% - 22% градиент за 9 мин; Детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-амин получали в виде желтого сиропа (20 мг, 10% для 2 стадий). (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine: (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2, 3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine was prepared from tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate and 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine using Method H and Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 250 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 3% - 22% gradient over 9 min; Detector UV 254 nm. (3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-amine was obtained as a yellow syrup (20 mg, 10% for 2 steps).
Соединение 10: ВЭЖХ: чистота 94,1%, RT=1,10 мин. МС: m/z=244,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,78-4,68 (м, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 3,12-2,98 (м, 1H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,19-2,08 (м, 1H), 2,08-1,88 (м, 1H), 1,18-0,89 (м, 4H). Compound 10: HPLC: 94.1% pure, RT=1.10 min. MS: m/z=244.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.56-4, 46 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08- 1.88 (m, 1H), 1.18-0.89 (m, 4H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 11 ((3R,5S)-5-метил-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-3-амин): из трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата и 4-хлорхинолина. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=0,86 мин. МС: m/z=242,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,64 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,11-8,04 (м, 1H), 8,00-7,93 (м, 1H), 7,78-7,68 (м, 1H), 7,63-7,53 (м, 1H), 7,04 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,83-3,74 (м, 1H), 3,64-3,55 (м, 1H), 3,35-3,20 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,24-2,07 (м, 2H), 1,13-0,99 (м, 4H). Compound 11 ((3R,5S)-5-methyl-1-(quinolin-4-yl)piperidin-3-amine): from tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate and 4-chloroquinoline . HPLC: 99.9% purity, RT=0.86 min. MS: m/z=242.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 8.00- 7.93(m, 1H), 7.78-7.68(m, 1H), 7.63-7.53(m, 1H), 7.04(d, J=5.2Hz, 1H) , 3.83-3.74 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.13-0.99 (m, 4H).
Соединение 12 (8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил): из 8-хлорхиноксалин-5-карбонитрила и трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата. ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=1,20 мин. МС: m/z=268,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ 8,96 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,22-4,08 (м, 1H), 3,34-3,15 (м, 1H), 2,80-2,55 (м, 2H), 2,30-1,95 (м, 2H), 1,20-1,00 (м, 4H). Compound 12 (8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile): from 8-chloroquinoxaline-5-carbonitrile and tert-butyl (3R,5S)-5 -methylpiperidin-3-ylcarbamate. HPLC: 98.3% purity, RT=1.20 min. MS: m/z=268.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 8.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.34-3.15 ( m, 1H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.30-1.95 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Пример 10: Синтез соединения 13 (N-((3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидроксиацетамид)Example 10 Synthesis of compound 13 (N-((3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-yl) -2-hydroxyacetamide)
N-((3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидроксиацетамид: N-((3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидроксиацетамид получали из (3R,5S)-1-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-амина и 2-гидроксиуксусной кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 3% - 75% градиент за 8 мин; Детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-[1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид получали в виде белого твердого вещества (30 мг, 17%). N-((3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-hydroxyacetamide: N- ((3R,5S)-1-(1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-hydroxyacetamide was obtained from (3R, 5S)-1-(1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl)-5-methylpiperidin-3-amine and 2-hydroxyacetic acid using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 3% - 75% gradient over 8 min; Detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-[1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide was obtained as white solid (30 mg, 17%).
Соединение 13: ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=0,67 мин. МС: m/z=317,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 4,00-3,91 (м, 1H), 3,88-3,74 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 2,51 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,47-2,28 (м, 3H), 1,90-1,60 (м, 2H), 1,28-1,10 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 13: HPLC: 96.9% pure, RT=0.67 min. MS: m/z=317.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 7.81 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.88 -3.74 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.51 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1, 90-1.60 (m, 2H), 1.28-1.10 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 14 (2-гидрокси-N-((3R,5S)-5-метил-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(хинолин-4-ил)пиперидин-3-амина и 2-гидроксиуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=1,04 мин. МС: m/z=300,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,78-7,68 (м, 1H), 7,64-7,54 (м, 1H), 7,05 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,38-4,26 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,64 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,19-2,10 (м, 2H), 1,37-1,25 (м, 1H), 1,07 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 14 (2-hydroxy-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(quinolin-4-yl)piperidin-3-yl)acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(quinolin-4-yl)piperidin-3-amine and 2-hydroxyacetic acid. HPLC: 98.3% purity, RT=1.04 min. MS: m/z=300.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.05 (d, J=5, 3 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.64 (d, J=12 .3 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.07 ( e, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 15 (2-гидрокси-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-гидроксиуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,3%, RT=0,73 мин. МС: m/z=302,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,72-4,56 (м, 2H), 4,20-4,08 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,83-2,73 (м, 1H), 2,14-1,94 (м, 2H), 1,45-1,25 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 15 (2-hydroxy-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)acetamide): from (3R, 5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine and 2-hydroxyacetic acid. HPLC: 95.3% purity, RT=0.73 min. MS: m/z=302.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .65 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.72-4.56 (m, 2H), 4.20-4, 08 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.14-1.94 ( m, 2H), 1.45-1.25 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 20 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,4%, RT=3,24 мин. МС: m/z=368,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,32 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,30 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,17 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,05-3,85 (м, 1H), 3,66 (дд, J=5,8, 4,0 Гц, 1H), 2,94-2,84 (м, 1H), 2,73-2,63 (м, 1H), 2,03-1,86 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 1H), 0,95-0,85 (м, 6H), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 20 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide): from 8-( (3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid. HPLC: 98.4% purity, RT=3.24 min. MS: m/z=368.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5, 32 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.05- 3.85 (m, 1H), 3.66 (dd, J=5.8, 4.0 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.73-2.63 ( m, 1H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 6H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Соединение 21 (((R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (R)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,6%, RT=1,31 мин. МС: m/z=368,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,34 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 4,05-3,90 (м, 1H), 3,68 (дд, J=5,6, 3,9 Гц, 1H), 2,98-2,88 (м, 1H), 2,75-2,60 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 1H), 0,96-0,85 (м, 6H), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 21 (((R)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide): from 8- ((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (R)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid HPLC: 97.6% purity, RT=1, 31 min MS: m/z=368.3 [M+H] + .1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.05- 3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J=5.6, 3.9 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.75-2.60 ( m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 6H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Соединение 22 ((S)-2-гидрокси-3-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)бутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 96,8%, RT=1,05 мин. МС: m/z=344,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,71-4,60 (м, 2H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,87-2,76 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,50-1,30 (м, 1H), 1,09-0,99 (м, 6H), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 22 ((S)-2-hydroxy-3-methyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl )butanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid . HPLC: 96.8% purity, RT=1.05 min. MS: m/z=344.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.18-4, 08 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.15-1.95 ( m, 3H), 1.50-1.30 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 6H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Соединение 23 ((R)-2-гидрокси-3-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)бутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=1,02 мин. МС: m/z=344,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,58-4,72 (м, 2H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,06-2,96 (м, 1H), 2,86-2,75 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,42-1,30 (м, 1H), 1,10-1,00 (м, 6H), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 23 ((R)-2-hydroxy-3-methyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl )butanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (R)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid . HPLC: 96.9% purity, RT=1.02 min. MS: m/z=344.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 2H), 4.20-4, 10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.15-1.95 ( m, 3H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 6H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Соединение 32 (N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(диметиламино)ацетамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(диметиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=1,25 мин. МС: m/z=353,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,33-4,13 (м, 2H), 4,05-3,88 (м, 1H), 2,97-2,79 (м, 3H), 2,72-2,60 (м, 1H), 2,21 (с, 6H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,34-1,20 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 32 (N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-(dimethylamino)acetamide): from 8-((3R,5S) -3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-(dimethylamino)acetic acid. HPLC: 96.9% purity, RT=1.25 min. MS: m/z=353.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4, 33-4.13 (m, 2H), 4.05-3.88 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H) .
Соединение 33 (2-(диметиламино)-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-(диметиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,31 мин. МС: m/z=329,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,74-4,59 (м, 3H), 4,20-4,04 (м, 1H), 3,10-2,89 (м, 3H), 2,83-2,73 (м, 1H), 2,34 (с, 6H), 2,16-1,93 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 33 (2-(dimethylamino)-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-(dimethylamino)acetic acid. HPLC: 99.6% purity, RT=1.31 min. MS: m/z=329.0 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 3H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3, 10-2.89 (m, 3H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.40- 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 36 (N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид): из 8-хлорхиноксалин-5-карбонитрила, трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=1,15 мин. МС: m/z=366,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,95-4,85 (м, 2H), 4,41-4,02 (м, 5H), 2,80-2,55 (м, 2H), 2,12-1,93 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 1,31-1,12 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 36 (N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3-methyloxetan-3-carboxamide): from 8-chloroquinoxalin-5-carbonitrile , tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate and 3-methyloxetane-3-carboxylic acid. HPLC: 99.2% purity, RT=1.15 min. MS: m/z=366.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 4.41-4, 02 (m, 5H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.31-1.12 ( m, 1H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 37 (3-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)оксетан-3-карбоксамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=0,88 мин. МС: m/z=342,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,90-4,80 (м, 2H), 4,73-4,61 (м, 2H), 4,39 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,15-4,03 (м, 1H), 2,91-2,71 (м, 2H), 2,12-1,92 (м, 2H), 1,60 (с, 3H), 1,34-1,22 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 37 from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine and 3-methyloxetane-3-carboxylic acid. HPLC: 99.8% purity, RT=0.88 min. MS: m/z=342.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.73-4, 61 (m, 2H), 4.39 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2 .12-1.92 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 40 (N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3-диметилбутанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 3,3-диметилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,2%, RT=3,11 мин. МС: m/z=366,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,38-4,19 (м, 2H), 3,99-3,84 (м, 1H), 2,79-2,63 (м, 2H), 2,00-1,80 (с, 4H), 1,24-1,10 (м, 1H), 1,02-0,87 (м, 12Н). Compound 40 (N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3,3-dimethylbutanamide): from 8-((3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 3,3-dimethylbutanoic acid. HPLC: 95.2% purity, RT=3.11 min. MS: m/z=366.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4, 38-4.19 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.00-1.80 (s, 4H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.02-0.87 (m, 12H).
Соединение 41 (3,3-диметил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)бутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3,3-диметилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 94,8%, RT=0,96 мин. МС: m/z=342,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,71 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,59 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,46 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,94-3,80 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,00-1,85 (м, 4H), 1,31-1,18 (м, 1H), 1,00-0,80 (м, 12 Н). Compound 41 (3,3-dimethyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)butanamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 3,3-dimethylbutanoic acid. HPLC: 94.8% purity, RT=0.96 min. MS: m/z=342.2 [M+H]+.oneH NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.00-1 .85 (m, 4H), 1.31-1.18 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 12 H).
Соединение 97 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-гидроксиуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,5%, RT=1,35 мин. МС: m/z=326,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,05-8,83 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=12,0, 4,3 Гц, 1H), 4,29-4,17 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 2,99-2,87 (м, 1H), 2,72 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,16-2,00 (м, 2H), 1,42-1,30 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 97 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide):from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-hydroxyacetic acid. HPLC: 97.5% purity, RT=1.35 min. MS: m/z=326.1 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.05-8.83 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=12.0, 4.3 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.99-2 .87 (m, 1H), 2.72 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 108 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,95 мин. МС: m/z=395,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,83 (м, 2H), 8,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,37-4,13 (м, 3H), 3,78-3,68 (м, 4H), 3,05 (с, 2H), 2,92-2,78 (м, 1H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,58-2,48 (м, 4H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,38-1,20 (м, 1H), 1,02 (д, J=12,0 Гц, 3H). Compound 108 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide): from (3R,5S )-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine; and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoic acid. HPLC: 98.7% purity, RT=1.95 min. MS: m/z=395.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.83 (m, 2H), 8.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=12.0 Hz, 1H), 4.37-4.13 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.92 -2.78(m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.58-2.48(m, 4H), 2.15-1.95(m, 2H), 1 .38-1.20 (m, 1H), 1.02 (d, J=12.0 Hz, 3H).
Соединение 109 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=1,47 мин. МС: m/z=408,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 m, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41-4,12 (м, 3H), 3,14-3,01 (м, 2H), 2,86 (дд, J=11,9, 10,6 Гц, 1H), 2,72 (дд, J=12,6, 10,8 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 7H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (т, J=14,0 Гц, 2H), 1,36-1,24 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 109 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide): from 8- ((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetic acid. HPLC: 99.8% purity, RT=1.47 min. MS: m/z=408.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d , J=8.4 Hz, 1H), 4.41-4.12 (m, 3H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.86 (dd, J=11.9, 10 .6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.6, 10.8 Hz, 1H), 2.60-2.40 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2 .09 (t, J=14.0 Hz, 2H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 110 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-морфолиноуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 96,5%, RT=1,31 мин. МС: m/z=371,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,70-4,55 (м, 2H), 4,08 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,74-3,65 (м, 4H), 3,11-2,84 (м, 3H), 2,75 (дд, J=12,9, 11,1 Гц, 1H), 2,52-2,49 (м, 4H), 2,08-1,94 (м, 2H), 1,40-1,20 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 110 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide ): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-morpholinoacetic acid. HPLC: 96.5% purity, RT=1.31 min. MS: m/z=371.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.08 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.11-2.84 (m, 3H), 2.75 (dd, J=12.9, 11, 1 Hz, 1H), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.99 (d , J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 111 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 3,3,3-трифторпропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 91,5%, RT=1,38 мин. МС: m/z=378,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93-8,80 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44-4,30 (м, 1H), 4,29-4,03 (м, 2H), 3,14 (кв., J=10,7 Гц, 2H), 2,68 (дт, J=23,6, 11,6 Гц, 2H), 2,14-1,93 (м, 2H), 1,21-1,16 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 111 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide): from 8-((3R,5S )-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 3,3,3-trifluoropropanoic acid. HPLC: 91.5% purity, RT=1.38 min. MS: m/z=378.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93-8.80 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 2H), 3.14 (square, J=10.7 Hz, 2H), 2.68 (dt, J=23.6, 11.6 Hz, 2H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 1H) , 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 120 (3,3,3-трифтор-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3,3,3-трифторпропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,3%, RT=1,07 мин. МС: m/z=354,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,75-4,56 (м, 2H), 4,15-3,98 (м, 1H), 3,15 (кв., J=10,7 Гц, 2H), 2,85-2,65 (м, 2H), 2,15-1,85 (м, 2H), 1,22 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 120 (3,3,3-trifluoro-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 3,3,3-trifluoropropanoic acid. HPLC: 95.3% purity, RT=1.07 min. MS: m/z=354.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 2H), 4.15-3, 98(m, 1H), 3.15(q, J=10.7Hz, 2H), 2.85-2.65(m, 2H), 2.15-1.85(m, 2H), 1.22 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 130 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1H-имидазол-4-ил)ацетамид гидрохлорид): из 2-(1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,0% =, RT=1,05 мин. МС: m/z=367,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98-8,85 (м, 3H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,30 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,23-4,12 (м, 1H), 3,78 (шир.с, 2H), 2,85-2,65 (м, 2H), 2,20-1,95 (м, 2H), 1,27 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 1,15-0,95 (м, 3H). Compound 130 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1H-imidazol-4-yl)acetamide hydrochloride): from 2 -(1H-imidazol-4-yl)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.0% purity =, RT=1.05 min. MS: m/z=367.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98-8.85 (m, 3H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 ( s, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.23-4.12(m, 1H), 3.78(brs, 2H), 2.85-2.65(m, 2H), 2.20-1.95(m, 2H), 1.27 (td, J=11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.15-0.95 (m, 3H).
Соединение 131 (2-(1H-имидазол-4-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=0,79 мин. МС: m/z=352,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,72-4,63 (м, 2H), 4,12-4,00 (м, 1H), 3,52 (шир.с, 2H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,15-1,85 (м, 2H), 1,26 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 131 (2-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl ]acetamide): from 2-(1H-imidazol-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3- amine. HPLC: 99.2% purity, RT=0.79 min. MS: m/z=352.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.26 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 132 ( N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамид): из 2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,2%, RT=1,39 мин. МС: m/z=390,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,82 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01-6,95 (м, 1H), 4,44-4,28 (м, 2H), 4,20-4,08 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,48 (шир.с, 2H), 2,84-2,63 (м, 2H), 2,16-1,95 (м, 2H), 1,33-1,11 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 132 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)acetamide) : from 2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 96.2% purity, RT=1.39 min. MS: m/z=390.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 ( d, J=1.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 4.44-4.28 (m , 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 133 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамид): из 2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,9%, RT=0,84 мин. МС: m/z=366,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,77-4,57 (м, 2H), 4,13-3,99 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,47 (с, 2H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,15-1,85 (м, 1H), 1,26 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 133 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-1H-imidazole -4-yl)acetamide): from 2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin- 8-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 95.9% purity, RT=0.84 min. MS: m/z=366.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.77-4.57 (m, 2H), 4, 13-3.99 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.15-1.85 ( m, 1H), 1.26 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 134 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-метоксиацетамид): из 2-метоксиуксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,7%, RT=1,20 мин. МС: m/z=340,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,82 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,15 (м, 3H), 3,88 (д, J=0,6 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 2,87 (дд, J=11,8, 10,4 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=12,4, 10,6 Гц, 1H), 2,04 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,30 (тд, J=12,5, 12,5 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 134 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methoxyacetamide): from 2-methoxyacetic acid and 8-((3R, 5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 96.7% purity, RT=1.20 min. MS: m/z=340.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35-4.15 (m, 3H), 3.88 (d, J=0.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (dd, J=11.8, 10.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.4, 10.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J=11, 8 Hz, 2H), 1.30 (td, J=12.5, 12.5 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 140 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-метансульфонамидоацетамид): из 2-(метилсульфонамидо)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 93,6%, RT=2,22 мин. МС: m/z=403,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,81 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,05 (м, 3H), 3,74 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,87-2,68 (м, 2H), 2,16-2,00 (м, 2H), 1,26 (тд, J=11,8, 11,8 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 140 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methanesulfonamidoacetamide): from 2-(methylsulfonamido)acetic acid and 8-( (3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 93.6% purity, RT=2.22 min. MS: m/z=403.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.81 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38-4.05 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.26 (td, J=11.8, 11.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 141 (2-метансульфонамидо-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(метилсульфонамидо)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=0,82 мин. МС: m/z=379,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,71-4,55 (м, 2H), 4,13-3,99 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,95-2,66 (м, 2H), 2,07 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,27 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 141 (2-methanesulfonamido-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-( methylsulfonamido)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 98.5% purity, RT=0.82 min. MS: m/z=379.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.13-3, 99 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.95-2.66 (m, 2H), 2.07 (d, J=12.9 Hz , 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.27 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 142 (2-(трет-бутиламино)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(трет-бутиламино)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,38 мин. МС: m/z=381,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,80 (м, 2H), 8,12-8,03 (м, 1H), 7,25 (дд, J=8,3, 6,2 Гц, 1H), 4,44-4,36 (м, 1H), 4,27 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,18-4,14 (м, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,80 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,68 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,32-1,21 (м, 1H), 1,13 (с, 9H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 142 (2-(tert-butylamino)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2-(tert-butylamino )acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.0% purity, RT=1.38 min. MS: m/z=381.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.80 (m, 2H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.27 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.18-4.14 ( m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.68 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.16- 2.02 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 143 (2-(трет-бутиламино)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(трет-бутиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,7%, RT=1,04 мин. МС: m/z=357,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,74 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,05 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,65-4,45 (м, 2H), 4,25-4,11 (м, 1H), 3,25 (с, 2H), 2,86-2,70 (м, 2H), 2,19-2,09 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,25-1,05 (м, 10H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 143 (2-(tert-butylamino)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(tert-butylamino)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 97.7% purity, RT=1.04 min. MS: m/z=357.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.25-4, 11 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 ( m, 1H), 1.25-1.05 (m, 10H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 144 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]ацетамид): из 2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 93,1%, RT=1,09 мин. МС: m/z=383,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,28 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,92-4,02 (м, 1H),3,50-3,54 (м, 2H), 2,83-3,07 (м, 3H), 2,55-2,72 (м, 3H), 2,025(с, 3H), 1,89-1,98 (м, 3H), 1,88-2,01 (м, 1H), 1,19-1,31 (м, 2H), 0,93-1,01 (м, 3H). Compound 144 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]acetamide): from 2-((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 93.1% purity, RT=1.09 min. MS: m/z=383.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3, 28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.83-3.07 (m, 3H), 2.55-2.72(m, 3H), 2.025(s, 3H), 1.89-1.98(m, 3H), 1.88-2.01(m, 1H), 1 .19-1.31 (m, 2H), 0.93-1.01 (m, 3H).
Соединение 145 (2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 90,7%, RT=1,70 мин. МС: m/z=359,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,69 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,43-4,56 (м, 2H), 4,28 (с, 1H), 3,91-3,96 (м, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,97-3,03 (м, 1H), 2,83-2,91 (м, 1H), 2,61-2,72 (м, 2H), 2,49-2,52 (м, 2H), 2,24-2,28 (м, 3H), 1,76-2,01 (м, 2H), 1,21-1,33 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 145 -yl]acetamide): from 2-((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl) piperidine-3-amine. HPLC: 90.7% purity, RT=1.70 min. MS: m/z=359.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4, 43-4.56 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.97-3.03 ( m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.24-2, 28 (m, 3H), 1.76-2.01 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 163 (2-(трет-бутокси)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-трет-бутоксиуксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,54 мин. МС: m/z=382,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,97-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,16 (м, 3H), 3,93 (с, 2H), 2,95 (дд, J=11,9, 10,5 Гц, 1H), 2,73 (дд, J=12,5, 10,6 Гц, 1H), 2,18-2,00 (м, 2H), 1,44-1,33 (м, 1H), 1,27 (с, 9H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 163 (2-(tert-butoxy)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2-tert-butoxyacetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.3% purity, RT=1.54 min. MS: m/z=382.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.97-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38-4.16 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.95 (dd, J=11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=12.5, 10.6 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 1H) , 1.27 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 164 (2-(трет-бутокси)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-трет-бутоксиуксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,9%, RT=1,23 мин. МС: m/z=358,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,73-4,58 (м, 2H), 4,17 (тт, J=11,2, 4,2 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,09-2,95 (м, 1H), 2,81 (дд, J=12,8, 11,0 Гц, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,43 (тд, J=11,8, 11,8 Гц, 1H), 1,28 (с, 9H), 1,05 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 164 (2-(tert-butoxy)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-tert-butoxyacetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 97.9% purity, RT=1.23 min. MS: m/z=358.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.17 (tt, J= 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.81 (dd, J=12.8, 11.0 Hz , 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.43 (td, J=11.8, 11.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.05 ( e, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 165 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2,2-дифторциклопропан-1-карбоксамид): из 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,39 мин. МС: m/z=372,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 4,47-4,27 (м, 2H), 4,25-4,09 (м, 1H), 2,84-2,64 (м, 2H), 2,59-2,45 (м, 1H), 2,20-1,95 (м, 3H), 1,81-1,73 (м, 1H), 1,25 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,03 (дд, J=6,6, 2,4 Гц, 3H). Compound 165 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide):from 2,2-difluorocyclopropanecarboxylic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.3% purity, RT=1.39 min. MS: m/z=372.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 4.25-4 .09 (m, 1H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.81 -1.73 (m, 1H), 1.25 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 3H).
Соединение 166 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(оксолан-2-илметокси)ацетамид): из 2-(оксолан-2-илметокси)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=2,78 мин. МС: m/z=410,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,35-4,00 (м, 5H), 3,98-3,79 (м, 2H), 3,64 (дд, J=10,5, 2,8 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 2,87 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,71 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,18-1,89 (м, 5H), 1,72-1,56 (м, 1H), 1,32 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 166 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(oxolan-2-ylmethoxy)acetamide): from 2-(oxolane -2-ylmethoxy)acetic acid; and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 99.0% purity, RT=2.78 min. MS: m/z=410.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.35-4 .00 (m, 5H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m , 1H), 2.87 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.18-1.89 (m, 5H), 1 .72-1.56 (m, 1H), 1.32 (td, J=11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 167 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2,3-диметилбутанамид): из 2,3-диметилбутановой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,52 мин. МС: m/z=366,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,96 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 1H), 5,47 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,39-4,19 (м, 3H), 2,94-2,79 (м, 2H), 2,18-1,79 (м, 4H), 1,30-1,16 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,01-0,89 (м, 9H). Compound 167 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2,3-dimethylbutanamide): from 2,3-dimethylbutanoic acid and 8- ((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 98.7% purity, RT=1.52 min. MS: m/z=366.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8 .02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 5.47 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4, 19 (m, 3H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.18-1.79 (m, 4H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.14 ( d, J=6.4 Hz, 3H), 1.01-0.89 (m, 9H).
Соединение 168 (2,3-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид): из 2,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,21 мин. МС: m/z=342,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,80 (дд, J=5,8, 1,8 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5,6, 1,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,75-4,60 (м, 2H), 4,11-3,99 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,12-1,88 (м, 3H), 1,83-1,69 (м, 1H), 1,34-1,19 (м, 1H), 1,14-0,82 (м, 12Н). Compound 168 (2,3-dimethyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]butanamide): from 2 ,3-dimethylbutanoic acid; and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 98.7% purity, RT=1.21 min. MS: m/z=342.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=5.6, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H ), 4.11-3.99 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.83-1.69 (m , 1H), 1.34-1.19 (m, 1H), 1.14-0.82 (m, 12H).
Соединение 169 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1H-пиразол-1-ил)ацетамид): из 2-(1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,18 мин. МС: m/z=376,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,19-8,06 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,39-6,33 (м, 1H), 4,42 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,34-4,26 (м, 1H), 4,22-4,11 (м, 1H), 3,37-3,27 (м, 1H), 3,15-2,95 (м, 1H), 2,85-2,65 (м, 2H), 2,22-1,98 (м, 2H), 1,26 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 169 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1H-pyrazol-1-yl)acetamide): from 2- (1H-pyrazol-1-yl)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.4% purity, RT=1.18 min. MS: m/z=376.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .19-8.06 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.39-6.33(m, 1H), 4.42(d, J=11.7Hz, 1H), 4.34-4.26(m, 1H ), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.85-2.65 (m , 2H), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.26 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 170 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1H-пиразол-1-ил)ацетамид): из 2-(1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=1,73 мин. МС: m/z=352,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,64 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 7,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,34 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,95-4,80 (м, 2H), 4,75-4,61 (м, 2H), 4,15-3,99 (м, 1H), 2,94-2,82 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,28 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 170 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]-2-(1H-pyrazol-1-yl )acetamide): from 2-(1H-pyrazol-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3- amine. HPLC: 98.9% purity, RT=1.73 min. MS: m/z=352.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.13 (d, J=5 .6 Hz, 1H), 6.34 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4 .15-3.99 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H) , 2.05-1.95 (m, 1H), 1.28 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 171 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-метилпирролидин-2-карбоксамид): из 1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=1,85 мин. МС: m/z=379,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,05 (м, 3H), 3,16-3,03 (м, 1H), 2,91-2,75 (м, 2H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,40-2,26 (м, 4H), 2,21-1,97 (м, 3H), 1,85-1,71 (м, 3H), 1,33-1,19 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 171 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-methylpyrrolidin-2-carboxamide): from 1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 98.5% purity, RT=1.85 min. MS: m/z=379.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38-4.05 (m, 3H), 3.16-3, 03 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21- 1.97 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3H) .
Соединение 172 (Метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]пирролидин-2-карбоксамид): из 1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,5%, RT=2,22 мин. МС: m/z=355,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,76 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,61 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=5,7, 1,3 Гц, 1H), 4,66-4,50 (м, 2H), 4,11-3,97 (м, 1H), 3,16-3,00 (м, 1H), 3,01-2,64 (м, 3H), 2,40-1,66 (м, 10H), 1,29 (тд, J=11,8, 11,8 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 172 (Methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]pyrrolidin-2-carboxamide): from 1 -methylpyrrolidin-2-carboxylic acid; and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 97.5% purity, RT=2.22 min. MS: m/z=355.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8 .61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 2H), 4, 11-3.97 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 1H), 3.01-2.64 (m, 3H), 2.40-1.66 (m, 10H), 1.29 (td, J=11.8, 11.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 175 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и цис-8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=2,95 мин. МС: m/z=392,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,46-4,26 (м, 2H), 4,11-4,00 (м, 1H), 2,91-2,69 (м, 2H), 2,21-2,09 (м, 1H), 2,06 (с, 2H), 1,40-1,02 (м, 2H), 1,01 (с, 9H), 0,63-0,38 (м, 3H), 0,18 (д, J=3,5 Гц, 2H). Compound 175 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 3,3-dimethylbutanoic acid and cis-8-(3 -amino-5-cyclopropylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 95.1% purity, RT=2.95 min. MS: m/z=392.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.46-4.26 (m, 2H), 4.11-4, 00 (m, 1H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.40-1.02 ( m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.63-0.38 (m, 3H), 0.18 (d, J=3.5 Hz, 2H).
Соединение 179 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид): из гидрохлорида 2-(диметиламино)уксусной кислоты и цис-8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 97,2%, RT=2,42 мин. МС: m/z=379,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,20 (м, 2H), 4,16-3,99 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 4H), 2,29 (с, 6H), 2,23-2,06 (м, 1H), 1,44 (кв., J=11,8 Гц, 1H), 1,21-1,07 (м, 1H), 0,69-0,38 (м, 3H), 0,27-0,11 (м, 2H). Compound 179 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide): from 2-(dimethylamino)acetic acid hydrochloride and cis-8 -(3-amino-5-cyclopropylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 97.2% purity, RT=2.42 min. MS: m/z=379.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.16-3, 99(m, 1H), 3.01-2.80(m, 4H), 2.29(s, 6H), 2.23-2.06(m, 1H), 1.44(q, J =11.8 Hz, 1H), 1.21-1.07 (m, 1H), 0.69-0.38 (m, 3H), 0.27-0.11 (m, 2H).
Соединение 230 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-гидроксициклопропан-1-карбоксамид): из 1-гидроксициклопропан-1-карбоновой кислоты и 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=3,40 мин. МС: m/z=352,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94-8,80 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,09 (м, 3H), 2,98-2,86 (м, 1H), 2,78-2,62 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,40-1,15 (м, 3H), 1,00-0,89 (м, 5H). Compound 230 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-hydroxycyclopropan-1-carboxamide): from 1-hydroxycyclopropan-1-carboxylic acid and 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 98.8% purity, RT=3.40 min. MS: m/z=352.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94-8.80 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35-4.09 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H) , 2.15-1.95 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.00-0.89 (m, 5H).
Соединение 232 ( N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид: из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,5%, RT=2,03 мин. МС: m/z=407,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,38-4,14 (м, 3H), 2,95-2,69 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,19-1,93 (м, 6H), 1,89-1,68 (м, 3H), 1,47-1,09 (м, 3H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 232 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide: from 2-( 1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile HPLC: 95.5% purity, RT=2, 03 min MS: m/z=407.3 [M+H] + .1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H ), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.38-4.14 (m, 3H), 2.95-2.69 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) , 2.19-1.93 (m, 6H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.47-1.09 (m, 3H), 0.98 (d, J=6, 6 Hz, 3H).
Соединение 233 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)ацетамид): из 2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=2,95 мин. МС: m/z=421,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,30 (м, 2H), 4,15 (т, J=11,9 Гц, 1H), 2,83-2,55 (м, 4H), 2,46 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,22-1,95 (м, 4H), 1,72-1,67 (м, 2H), 1,56-1,48 (м, 2H), 1,21 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 1,08 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 233 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)acetamide): from 2-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 95.7% purity, RT=2.95 min. MS: m/z=421.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.15 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.83-2.55 (m , 4H), 2.46 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1, 56-1.48 (m, 2H), 1.21 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (d, J=6, 3 Hz, 3H).
Соединение 234 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 93,9%, RT=2,45 мин. МС: m/z=457,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,10-5,70 (м, 1H), 5,51 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,35-4,10 (м, 3H), 2,98-2,85 (м, 2H), 2,85-2,62 (м, 4H), 2,28-1,63 (м, 8H), 1,42-1,06 (м, 4H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 234 ]acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 93.9% purity, RT=2.45 min. MS: m/z=457.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7 .97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10-5.70 (m, 1H), 5.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.35-4.10 (m, 3H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 4H), 2 .28-1.63 (m, 8H), 1.42-1.06 (m, 4H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 235 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамид): из 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты и 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 93,9%, RT=4,03 мин. МС: m/z=386,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,63 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,30-4,22 (м, 3H), 2,96-2,63 (м, 7H), 2,17-1,99 (м, 2H), 1,21 (тд, J=11,3, 11,3 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 235 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide): from 3,3-difluorocyclobutane -1-carboxylic acid; and 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 93.9% purity, RT=4.03 min. MS: m/z=386.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7 .99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.30 -4.22(m, 3H), 2.96-2.63(m, 7H), 2.17-1.99(m, 2H), 1.21(td, J=11.3, 11, 3 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 236 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-метилпирролидин-3-карбоксамид): из 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты и 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 97,5%, RT=2,06 мин. МС: m/z=379,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=12,5, 4,6 Гц, 2H), 4,23-4,08 (м, 1H), 2,93-2,86 (м, 3H), 2,83-2,69 (м, 2H), 2,65-2,52 (м, 1H), 2,46-2,40 (м, 4H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,12 (кажущийся д, J=12,3 Гц, 1H), 2,08-1,93 (м, 2H), 1,35-1,10 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 236 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-methylpyrrolidin-3-carboxamide): from 3,3-difluorocyclobutan-1 -carboxylic acid; and 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 97.5% purity, RT=2.06 min. MS: m/z=379.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7 .99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 2H), 4.23-4.08 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.12 (apparent d, J=12.3 Hz, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz , 3H).
Соединение 265 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксипропанамид): из 2-гидроксипропановой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,16 мин. МС: m/z=340,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,81 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 2H), 4,12-4,07 (м, 2H), 2,86 (дд, J=12,0, 10,4 Гц, 1H), 2,74-2,60 (м, 1H), 2,07-2,03 (м, 2H), 1,36-1,30 (м, 4H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 265 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxypropanamide): from 2-hydroxypropanoic acid and 8-((3R, 5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.3% purity, RT=1.16 min. MS: m/z=340.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.81 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.86 (dd, J=12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 266: (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-3-ил)ацетамид гидрохлорид): из 2-(1-метилпиперидин-3-ил)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,3%, RT=1,19 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,01-8,89 (м, 2H), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 4,29-4,08 (м, 3H), 3,45 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,07-2,79 (м, 6H), 2,72 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,31-2,03 (м, 5H), 2,04-1,65 (м, 3H), 1,37-1,14 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 266: (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetamide hydrochloride): from 2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 96.3% purity, RT=1.19 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.01-8.89 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 ( dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 3H), 3.45 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.07-2 .79 (m, 6H), 2.72 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.31-2.03 (m, 5H), 2.04-1.65 (m, 3H), 1.37-1.14 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 269 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпирролидин-3-ил)ацетамид): из 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилуксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=2,41 мин. МС: m/z=393,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,91 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,36-4,08 (м, 3H), 2,84-2,64 (м, 3H), 2,64-2,24 (м, 9H), 2,19-1,88 (м, 3H), 1,58-1,52 (м, 1H), 1,25-0,90 (м, 4H). Compound 269 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamide): from 2- (tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropylacetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 95.1% purity, RT=2.41 min. MS: m/z=393.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7 .96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.36 -4.08 (m, 3H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.64-2.24 (m, 9H), 2.19-1.88 (m, 3H), 1 .58-1.52 (m, 1H), 1.25-0.90 (m, 4H).
Пример 11: Синтез соединения 16 (8-((3S,5R)-3-метил-5-(метиламино)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид)Example 11 Synthesis of compound 16 (8-((3S,5R)-3-methyl-5-(methylamino)piperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile hydrochloride)
Способ SMethod S
трет-Бутил (3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил(метил)карбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (152 мг, 0,41 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (18 мг, 0,74 ммоль, 1,78 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем добавляли иодметан (70 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-N-метилкарбамата в виде желтого твердого вещества (180 мг, неочищенный продукт). tert-Butyl (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl(methyl)carbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1-( 8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (152 mg, 0.41 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) was added sodium hydride (18 mg, 0.74 mmol, 1 .78 eq.) at room temperature. The mixture was stirred for 10 minutes at room temperature and then iodomethane (70 mg, 0.49 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-N-methylcarbamate as a yellow solid (180 mg, crude product).
8-((3S,5R)-3-метил-5-(метиламино)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид: 8-((3S,5R)-3-метил-5-(метиламино)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид получали из трет-бутил (3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил(метил)карбамата и иодметана с использованием Способа Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,02% об/об HCl), 30% - 40% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. 8-[(3S,5R)-3-метил-5-(метиламино)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид получали в виде желтого твердого вещества (36 мг, 26% для 2 стадий). 8-((3S,5R)-3-methyl-5-(methylamino)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride: 8-((3S,5R)-3-methyl-5-(methylamino)piperidine -1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride was prepared from tert-butyl (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl(methyl)carbamate and iodomethane using Method Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.02% v/v HCl), 30% - 40% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. 8-[(3S,5R)-3-methyl-5-(methylamino)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride was obtained as a yellow solid (36 mg, 26% for 2 steps).
Соединение 16: ВЭЖХ: чистота 90,3%, RT=1,97 мин. МС: m/z=282,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,63-4,53 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 1H), 2,70-2,55 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,26-2,14 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 1H), 1,10-0,96 (м, 4H). Compound 16: HPLC: 90.3% pure, RT=1.97 min. MS: m/z=282.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8 .09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.14-4, 04 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.14 ( m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 4H).
Следующие соединение синтезировали аналогичным способом:The following compound was synthesized in a similar manner:
Соединение 17 ((3R,5S)-N,5-диметил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин): из трет-бутил (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-илкарбамата и иодметана. ВЭЖХ: чистота 92,8%, RT=0,71 мин. МС: m/z=258,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,05-4,95 (м, 1H), 4,54-4,35 (м, 1H), 2,99-2,63 (м, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,27-2,14 (м, 1H), 2,06 -1,88 (м, 1H), 1,14-1,00 (м, 4H). Compound 17 ((3R,5S)-N,5-dimethyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine):from tert-butyl (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-ylcarbamate and iodomethane. HPLC: 92.8% purity, RT=0.71 min. MS: m/z=258.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.54-4.35 (m, 1H), 2, 99-2.63 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.14- 1.00 (m, 4H).
Пример 12: Синтез соединения 18 ((3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин)Example 12 Synthesis of compound 18 ((3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine)
(3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин: (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин получали из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 1-бром-2-метоксиэтана с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 3% - 80% градиент за 8 мин; Детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-амин получали в виде желтого масла (60 мг, 31%). (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine: (3R,5S)-N-( 2-methoxyethyl)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine was obtained from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2, 3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 1-bromo-2-methoxyethane using Method N. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 3% - 80% gradient over 8 min; Detector UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-amine was obtained as a yellow oil (60 mg, 31 %).
Соединение 18: ВЭЖХ: чистота 96,8%, RT=1,88 мин. МС: m/z=302,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,61 (шир.с, 2H), 4,46 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,60-3,52 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,02-2,90 (м, 3H), 2,80-2,68 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,05-1,95 (с, 1H), 1,18-1,02 (м, 3H). Compound 18: HPLC: 96.8% pure, RT=1.88 min. MS: m/z=302.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.46 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (s, 1H), 1.18-1.02 (m, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 19 (8-((3R,5S)-3-(2-метоксиэтиламино)-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил и 1-бром-2-метоксиэтана. ВЭЖХ: чистота 97,8%, RT=1,22 мин. МС: m/z=326,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,59-4,47 (м, 1H), 4,14-4,03 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,06-2,78 (м, 3H), 2,66-2,51 (м, 2H), 2,20-1,85 (м, 2H), 1,10-0,91 (м, 4H). Compound 19 (8-((3R,5S)-3-(2-methoxyethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile):from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 1-bromo-2-methoxyethane. HPLC: 97.8% purity, RT=1.22 min. MS: m/z=326.2 [M+H]+.oneH NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.06-2.78 (m, 3H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 2H), 1.10-0 .91 (m, 4H).
Соединение 38 (8-((3R,5S)-3-(цианометиламино)-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-хлорацетонитрила. ВЭЖХ: чистота 90,7%, RT=1,24 мин. МС: m/z=307,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93-8,86 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,65-4,52 (м, 1H), 4,05 (дд, J=13,3, 3,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,25-3,10 (м, 1H), 2,66-2,50 (м, 2H), 2,20-1,90 (м, 2H), 1,11-0,93 (м, 4H). Compound 38 (8-((3R,5S)-3-(cyanomethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile): from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidine -1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-chloroacetonitrile. HPLC: 90.7% purity, RT=1.24 min. MS: m/z=307.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93-8.86 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.05 (dd, J=13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (s , 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 4H).
Соединение 39 (2-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-иламино)ацетонитрил гидрохлорид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-хлорацетонитрила. ВЭЖХ: чистота 87,2%, RT=0,97 мин. МС: m/z=283,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,12-9,02 (м, 2H), 8,55 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,92-5,72 (м, 1H), 4,60-4,30 (м, 2H), 3,95-3,60 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,16-2,06 (м, 1H), 1,65-1,52 (м, 1H), 1,16-0,96 (м, 4H). Compound 39 (2-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-ylamino)acetonitrile hydrochloride: from (3R,5S)- 5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-chloroacetonitrile. HPLC: 87.2% purity, RT=0.97 min. MS: m/z=283.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.12-9.02 (m, 2H), 8.55 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 ( d, J=6.9 Hz, 1H), 5.92-5.72 (m, 1H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.16-0.96 (m, 4H).
Соединение 121 (2-[[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]амино]ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-хлорацетамида. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=0,75 мин. МС: m/z=301,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=5,8, 1,5 Гц, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 5,03-4,90 (м, 1H), 4,41 (дд, J=12,8, 4,2 Гц, 1H), 3,49-3,34 (м, 2H), 3,00-2,86 (м, 1H), 2,80-2,64 (м, 2H), 2,26-2,13 (м, 1H), 2,03-1,90 (м, 1H), 1,19-1,01 (м, 4H). Compound 121 (2-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]amino]acetamide): from (3R,5S )-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-chloroacetamide. HPLC: 99.1% purity, RT=0.75 min. MS: m/z=301.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8 .64 (dd, J=5.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.41 (dd , J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.80-2.64 (m , 2H), 2.26-2.13(m, 1H), 2.03-1.90(m, 1H), 1.19-1.01(m, 4H).
Соединение 122 (2-[[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]амино]ацетамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-хлорацетамида. ВЭЖХ: чистота 99,5%, RT=1,03 мин. МС: m/z=325,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29-7,15 (м, 1H), 4,62-4,48 (м, 1H), 4,12-4,02 (м, 1H), 3,46-3,31 (м, 2H), 2,99 (тт, J=11,0, 4,0 Гц, 1H), 2,72-2,56 (м, 2H), 2,22-1,88 (м, 2H), 0,96 (м, 4H). Compound 122 (2-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]acetamide): from 8-((3R,5S)-3- amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-chloroacetamide. HPLC: 99.5% purity, RT=1.03 min. MS: m/z=325.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29- 7.15(m, 1H), 4.62-4.48(m, 1H), 4.12-4.02(m, 1H), 3.46-3.31(m, 2H), 2, 99 (tt, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.22-1.88 (m, 2H), 0.96 (m, 4H).
Соединение 126 (1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3-бром-1-метилпирролидин-2-она. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,13 мин. МС: m/z=341,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,07 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,08-4,88 (м, 1H), 4,48-4,38 (м, 1H), 3,76-3,62 (м, 1H), 3,48-3,35 (м, 2H), 3,21-3,04 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,56-2,39 (м, 1H), 2,28-2,12 (м, 1H), 2,02-1,76 (м, 2H), 1,18-0,99 (м, 4H). Compound 126 he): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one. HPLC: 99.0% purity, RT=1.13 min. MS: m/z=341.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.08-4.88 (m, 1H), 4.48-4, 38 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.87 ( s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.02-1, 76 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 4H).
Соединение 176 (цис-8-[3-циклопропил-5-[(2-метоксиэтил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил): из 3,3-диметилбутановой кислоты и цис-8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,42 мин. МС: m/z=352,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,61-4,45 (м, 1H), 4,30-4,24 (м, 1H), 3,61-3,45 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,05-2,75 (м, 4H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,37-2,25 (м, 1H), 1,31-1,03 (м, 2H), 0,71-0,41 (м, 3H), 0,30-0,12 (м, 2H). Compound 176 (cis-8-[3-cyclopropyl-5-[(2-methoxyethyl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile): from 3,3-dimethylbutanoic acid and cis-8-(3- amino-5-cyclopropylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.0% purity, RT=1.42 min. MS: m/z=352.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.30-4, 24 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.05-2.75 (m, 4H), 2.74-2.68 ( m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.31-1.03 (m, 2H), 0.71-0.41 (m, 3H), 0.30-0, 12 (m, 2H).
Пример 13: Синтез соединения 24 ((R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамид)Example 13: Synthesis of compound 24 ((R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)propanamide)
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамид: (R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамид получали из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты с использованием Способа J и Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 250 mm; MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. (2R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид получали в виде желтого твердого вещества (25 мг, 26% для 2 стадий). (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)propanamide: (R)-2-amino-N-( (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)propanamide was obtained from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl) quinoxaline-5-carbonitrile and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid using Methods J and Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 250 mm; MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. (2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide was obtained as a yellow solid (25 mg, 26% for 2 stages).
Соединение 24: ВЭЖХ: чистота 94,4%, RT=1,39 мин. МС: m/z=339,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44- 4,26 (м, 2H), 4,20-4,03 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 2,87-2,62 (м, 2H), 2,20-1,99 (м, 2H), 1,35-1,17 (м, 4H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 24: HPLC: 94.4% pure, RT=1.39 min. MS: m/z=339.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.20-4, 03 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 2H), 1.35- 1.17 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 25 ((S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 91,3%, RT=1,40 мин. МС: m/z=339,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44-4,26 (м, 2H), 4,20-4,02 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 1H), 2,89-2,64 (м, 2H), 2,20-2,01 (м, 3H), 1,37-1,22 (м, 4H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 25 ((S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)propanamide): from 8-((3R, 5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid. HPLC: 91.3% purity, RT=1.40 min. MS: m/z=339.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.20-4, 02 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 3H), 1.37- 1.22 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 26 ((R)-2-амино-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 94,9%, RT=0,55 мин. МС: m/z=315,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,99 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,71 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,55 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,39 (м, J=13,4 Гц, 1H), 3,92-3,76 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,90-2,60 (м, 2H), 2,03-1,75 (м, 4H), 1,33-1,08 (м, 4H), 0,92 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 26 ((R)-2-amino-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid. HPLC: 94.9% purity, RT=0.55 min. MS: m/z=315.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H ), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.39 (m, J=13.4 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.90-2.60 ( m, 2H), 2.03-1.75 (m, 4H), 1.33-1.08 (m, 4H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 27 ((S)-2-амино-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 94,0%, RT=0,93 мин. МС: m/z=315,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,72-4,58 (м, 2H), 4,07-3,93 m, 1H), 3,46-3,34 (м, 1H), 2,90-2,65 (м, 2H), 2,15-1,92 (м, 2H), 1,36-1,15 (м, 4H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 27 ((S)-2-amino-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine and (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid. HPLC: 94.0% purity, RT=0.93 min. MS: m/z=315.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.07-3, 93 m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.36-1 .15 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 28 (N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метиламино)ацетамид гидрохлорид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=1,21 мин. МС: m/z=339,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,28-4,06 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 2,82-2,57 (м, 5H), 2,16-1,97 (м, 2H), 1,251,13 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 28 (N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-(methylamino)acetamide hydrochloride): from 8-((3R,5S )-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid. HPLC: 98.3% purity, RT=1.21 min. MS: m/z=339.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.28 -4.06(m, 2H), 3.75(s, 2H), 2.82-2.57(m, 5H), 2.16-1.97(m, 2H), 1.251.13(m , 1H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 29 (N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)-2-(метиламино)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=0,83 мин. МС: m/z=315,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,72 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,58-4,38 (м, 2H), 4,00-3,85 (м, 1H), 3,40-3,30 (м, 2H), 2,88-2,68 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,01-1,79 (м, 2H), 1,30-1,16 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 29 (N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)-2-(methylamino)acetamide): from ( 3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid. HPLC: 99.6% purity, RT=0.83 min. MS: m/z=315.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4, 58-4.38 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) .
Соединение 30 (1-амино-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=0,84 мин. МС: m/z=327,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,44 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,15-4,00 (м, 1H), 3,36-3,13 (м, 2H), 3,13-2,99 (м, 1H), 2,13-1,86 (м, 2H), 1,67-1,27 (м, 6H), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 30 (1-amino-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide hydrochloride):from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 1-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopropanecarboxylic acid. HPLC: 99.8% purity, RT=0.84 min. MS: m/z=327.1 [M+H]+.oneH NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7, 4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.36-3.13 (m, 2H), 3, 13-2.99 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.67-1.27 (m, 6H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 31 (1-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,5%, RT=1,22 мин. МС: m/z=351,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,08 (м, 3H), 2,85-2,60 (м, 2H), 2,08-1,93 (м, 2H), 1,59-1,15 (м, 5H), 0,98 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 31 (1-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide hydrochloride): from 8-((3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 1-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopropanecarboxylic acid. HPLC: 97.5% purity, RT=1.22 min. MS: m/z=351.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35-4.08 (m, 3H), 2.85-2, 60 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.59-1.15 (m, 5H), 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 34 (2-амино-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=0,83 мин. МС: m/z=300,9 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,98 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,69 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,55-4,46 (м, 1H), 4,46-4,37 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,07 (с, 2H), 2,86-2,76 (м, 1H), 2,74-2,64 (м, 1H), 2,30-2,78 (м, 4H), 1,29-1,15 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 34 (2-amino-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acid. HPLC: 99.6% purity, RT=0.83 min. MS: m/z=300.9 [M+H]+.oneH NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3 .94-3.82(m, 1H), 3.07(s, 2H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.74-2.64(m, 1H), 2.30 -2.78 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 35 (2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)ацетамид гидрохлорид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=1,19 мин. МС: m/z=325,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45-4,33 (м, 1H), 4,27-4,07 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,85-2,60 (м, 2H), 2,18-1,95 (м, 2H), 1,27-1,13 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 35 (2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)acetamide hydrochloride): from 8-((3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acid. HPLC: 96.6% purity, RT=1.19 min. MS: m/z=325.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 4.27-4, 07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.27-1.13 ( m, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 102 ((2R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-(этил(метил)амино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=1,54 мин. МС: m/z=367,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,46-4,37 (м, 1H), 4,35-4,26 (м, 1H), 4,24-4,12 (м, 1H), 3,08 (д, J=5,9 Гц, 1H), 2,81 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,70 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,17-1,85 (м, 3H), 1,33-1,21 (м, 1H), 1,06-0,93 (м, 9H). Compound 102 ((2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide): from (3R, 5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (R)-2-(ethyl(methyl)amino)propanoic acid. HPLC: 99.7% purity, RT=1.54 min. MS: m/z=367.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H) , 3.08 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.81 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.70 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2 .17-1.85 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 9H).
Соединение 103 ((2S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (S)-2-(этил(метил)амино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,8%, RT=2,07 мин. МС: m/z=367,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94-8,90 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,46-4,37 (м, 1H), 4,36-4,27 (м, 1H), 4,17 (дд, J=11,2, 7,1 Гц, 1H), 3,07 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,81 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,69 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,17-2,00 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,32-1,18 (м, 1H), 1,07-0,95 (м, 9H). Compound 103 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide): from (3R, 5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (S)-2-(ethyl(methyl)amino)propanoic acid. HPLC: 97.8% purity, RT=2.07 min. MS: m/z=367.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94-8.90 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.17 (dd, J=11.2, 7.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.69 (t, J=11, 8 Hz, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.07-0 .95 (m, 9H).
Соединение 104 ((2R)-2-амино-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 94,0%, RT=0,90 мин. МС: m/z=343,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,99-4,59 (м, 2H), 4,26-3,92 (м, 1H), 3,07-2,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,85-2,62 (м, 2H), 2,12-1,82 (м, 3H), 1,45-1,20 (м, 1H), 1,13-0,85 (м, 9H). Compound 104 ((2R)-2-amino-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl ]butanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)- 3-methylbutanoic acid. HPLC: 94.0% purity, RT=0.90 min. MS: m/z=343.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.99-4.59 (m, 2H), 4.26-3.92 (m, 1H), 3.07-2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.12-1.82 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 1H ), 1.13-0.85 (m, 9H).
Соединение 105 ((2S)-2-амино-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,6%, RT=1,65 мин. МС: m/z=343,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=5,7Гц, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,18-4,02 (м, 1H), 3,08 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,95-2,84 (м, 1H), 2,79 (т, J=12,1 Гц, 1H), 2,17-1,85 (м, 3H), 1,30 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,07-0,9 (м, 9H). Compound 105 ((2S)-2-amino-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl ]butanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)- 3-methylbutanoic acid. HPLC: 97.6% purity, RT=1.65 min. MS: m/z=343.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.17 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.08 (d, J=6.0 Hz , 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.79 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H), 1.30 ( e, J=12.0 Hz, 1H), 1.07-0.9 (m, 9H).
Соединение 106 ((2R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-гидроксипропанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 92,4%, RT=0,93 мин. МС: m/z=355,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89-9,11 (м, 2H), 8,10 (д, J=12 Гц, 1H), 7,29 (д, J=12 Гц, 1H), 4,39-4,01 (м, 3H), 3,63-3,73 (м, 2H), 3,41-3,2 (м, 1H), 2,84-2,55 (м, 2H), 2,18-1,95 (м, 2H), 1,35-1,20 (м, 1H), 1,02 (д, J=8 Гц, 3H). Compound 106 ((2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-hydroxypropanamide): from 8-( (3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoic acid. HPLC: 92.4% purity, RT=0.93 min. MS: m/z=355.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89-9.11 (m, 2H), 8.10 (d, J=12 Hz, 1H), 7.29 (d, J=12 Hz, 1H), 4.39-4.01 (m, 3H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.41-3.2 (m, 1H), 2.84 -2.55(m, 2H), 2.18-1.95(m, 2H), 1.35-1.20(m, 1H), 1.02(d, J=8Hz, 3H).
Соединение 107 ((2R)-2-амино-3-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,0%, RT=0,96 мин. МС: m/z=331,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,75-4,59 (м, 2H), 4,15-4,01 (м, 1H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,40-3,32 (м, 1H), 2,91-2,80 (м, 1H), 2,79-2,69 (м, 1H), 2,11 (д, J=16,0 Гц, 1H), 2,05-1,85 (м, 1H), 1,35-1,23 (м, 1H), 1,01 (д, J=8,0 Гц, 3H). Compound 107 ((2R)-2-amino-3-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl ]propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)- 3-hydroxypropanoic acid. HPLC: 95.0% purity, RT=0.96 min. MS: m/z=331.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.11 (d , J=16.0 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.01 (d, J=8.0 Hz, 3H).
Соединение 116 ((2S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,2%, RT=6,08 мин. МС: m/z=416,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,82 (м, 2H), 8,38 (дт, J=3,0, 1,5 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,15 (м, 2H), 4,07-3,92 (м, 1H), 3,51 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,93 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,70-2,49 (м, 2H), 1,97 (шир.с, 1H), 1,82-1,77 (м, 1H), 1,06-0,87 (м, 4H). Compound 116 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-(pyridin-3-yl) propanamide): from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(pyridine-3- yl) propanoic acid. HPLC: 98.2% purity, RT=6.08 min. MS: m/z=416.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.38 (dt, J=3.0, 1.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 4, 9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3, 51 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.70-2.49 (m, 2H), 1.97 (br.s , 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.06-0.87 (m, 4H).
Соединение 117 ((2S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-фенилацетамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,66 мин. МС: m/z=401,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,25-8,09 (м, 2H), 7,45-7,17 (м, 6H), 4,40-4,20 (м, 3H), 3,91-3,80 (м, 1H), 2,88-2,56 (м, 2H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,28-1,04 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 117 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide): from 8-( (3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid. HPLC: 99.9% purity, RT=1.66 min. MS: m/z=401.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25-8.09 (m, 2H), 7.45-7.17 (m, 6H), 4.40-4.20 (m, 3H), 3.91-3.80 (m, 1H ), 2.88-2.56 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.28-1.04 (m, 1H), 0.90 (d, J=6 .3 Hz, 3H).
Соединение 118 ((2S)-2-амино-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,4%, RT=1,79 мин. МС: m/z=392,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,40-8,38 (м, 2H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,36 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,63-4,54 (м, 2H), 3,99-3,89 (м, 1H), 3,54-3,49 (м, 1H), 2,93 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,80-2,58 (м, 2H), 2,00-1,74 (м, 2H), 1,12-0,85 (м, 4H). Compound 118 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]-3- (pyridin-3-yl)propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (S)-2- (tert-butoxycarbonylamino)-3-(pyridin-3-yl)propanoic acid. HPLC: 98.4% purity, RT=1.79 min. MS: m/z=392.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.36 (dd, J=7 .9, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.93 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.00-1 .74 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 4H).
Соединение 119 ((2R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-фенилацетамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,3%, RT=1,87 мин. МС: m/z=401,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,25-8,12 (дд, J=24,8, 8,0 Гц, 2H), 7,43-7,19 (м, 6H), 4,38-4,15 (м, 3H), 3,96-3,84 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 2H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,27-1,23 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 119 ((2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide): from 8-( (3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid. HPLC: 97.3% purity, RT=1.87 min. MS: m/z=401.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .25-8.12 (dd, J=24.8, 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.19 (m, 6H), 4.38-4.15 (m, 3H), 3 .96-3.84 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H) , 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 128 (3-амино-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]оксетан-3-карбоксамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)оксетан-3-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=0,79 мин. МС: m/z=343,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,73-4,55 (м, 2H), 4,20-3,50 (м, 3H), 3,00-2,68 (м, 2H), 2,20-1,85 (м, 3H), 1,70-1,58 (м, 1H), 1,40-1,10 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 128 (3-amino-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]oxetan-3-carboxamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine and 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)oxetane-3-carboxylic acid . HPLC: 97.4% purity, RT=0.79 min. MS: m/z=343.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.73-4.55 (m, 2H), 4.20-3, 50 (m, 3H), 3.00-2.68 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.40- 1.10 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Соединение 129 (3-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]оксетан-3-карбоксамид): из 3-(трет-бутоксикарбониламино)оксетан-3-карбоновой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,05 мин. МС: m/z=367,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,97-8,86 (м, 2H), 8,10 (дт, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39-4,09 (м, 4H), 3,99-3,74 (м, 2H), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,79-2,63 (м, 1H), 2,18-1,85 (м, 3H), 1,38-1,23 (м, 1H), 1,04 (дд, J=6,6, 2,0 Гц, 3H). Compound 129 (3-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]oxetan-3-carboxamide): from 3-(tert-butoxycarbonylamino )oxetan-3-carboxylic acid; and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.0% purity, RT=1.05 min. MS: m/z=367.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.97-8.86 (m, 2H), 8.10 (dt, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.39-4.09 (m, 4H), 3.99-3.74 (m, 2H), 2.96-2.80 ( m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.18-1.85 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 1H), 1.04 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 3H).
Соединение 268 (2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-циклопропилацетамид): из 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилуксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 47,7+47,3%, RT=2,04+2,17 мин. МС: m/z=365,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,39-4,11 (м, 3H), 3,07-2,65 (м, 3H), 2,20-1,90 (м, 4H), 1,23 (д, J=14,2 Гц, 2H), 1,15-1,01 (м, 1H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,72-0,50 (м, 3H), 0,37 (с, 1H). Compound 268 (2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-cyclopropylacetamide): from 2-(tert-butoxycarbonylamino) -2-cyclopropylacetic acid; and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: purity 47.7+47.3%, RT=2.04+2.17 min. MS: m/z=365.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7 .99 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.39-4.11 (m, 3H), 3, 07-2.65 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.23 (d, J=14.2 Hz, 2H), 1.15-1.01 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.72-0.50 (m, 3H), 0.37 (s, 1H).
Соединение 277 (4-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 93,8%, RT=2,08 мин. МС: m/z=381,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94-8,83 (м, 2H), 8,07 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42-4,24 (м, 2H), 4,13 (тт, J=10,2, 4,2 Гц, 1H), 2,80-2,60 (м, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,13-1,97 (м, 2H), 1,27-1,12 (м, 1H), 1,10-0,92 (м, 10H). Compound 277 (4-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 4-(tert- butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 93.8% purity, RT=2.08 min. MS: m/z=381.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94-8.83 (m, 2H), 8.07 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 4.13 (tt, J=10.2, 4.2 Hz, 1H), 2 .80-2.60 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 1H), 1.10 -0.92 (m, 10H).
Пример 14: Синтез соединения 42 ((R)-3-амино-1-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пирролидин-2-он)Example 14: Synthesis of compound 42 ((R)-3-amino-1-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl )pyrrolidin-2-one)
(R)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-(метилтио)бутановая кислота: При комнатной температуре (2R)-2-амино-4-(метилсульфанил)бутановую кислоту (4,90 г, 32,84 ммоль) и карбонат натрия (16,91 г, 159,54 ммоль) растворяли в воде (100 мл), добавляли раствор бензилхлороформиата (5,59 г, 32,74 ммоль) в диоксане (50 мл) по каплям в течение 10 минут. Полученный раствор затем перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке C18 с обращенной фазой, элюируя ацетонитрилом в воде (0% - 50% градиент за 30 мин), с получением (2R)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]-4-(метилсульфанил)бутановой кислоты в виде желтого масла (3,48 г, 36%). (R)-2-(benzyloxycarbonylamino)-4-(methylthio)butanoic acid: At room temperature (2R)-2-amino-4-(methylsulfanyl)butanoic acid (4.90 g, 32.84 mmol) and sodium carbonate (16.91 g, 159.54 mmol) was dissolved in water (100 ml), a solution of benzyl chloroformate (5.59 g, 32.74 mmol) in dioxane (50 ml) was added dropwise over 10 minutes. The resulting solution was then stirred for 5 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (100 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified on a reverse phase C18 column eluting with acetonitrile in water (0%-50% gradient over 30 min) to give (2R)-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-4 -(methylsulfanyl)butanoic acid as a yellow oil (3.48 g, 36%).
(3-(Бензилоксикарбониламино)-3-карбоксипропил)диметилсульфоний: При комнатной температуре (2R)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]-4-(метилсульфанил)бутановой кислоты (3,31 г, 11,67 ммоль) медленно добавляли к CH3I (15 мл, 0,48 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением [(3R)-3-[[(бензилокси)карбонил]амино]-3-карбоксипропил]диметилсульфания в виде коричневого масла (3,50 г, неочищенный продукт). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. (3-(Benzyloxycarbonylamino)-3-carboxypropyl)dimethylsulfonium: At room temperature (2R)-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-4-(methylsulfanyl)butanoic acid (3.31 g, 11.67 mmol) was slowly added to CH 3 I (15 ml, 0.48 mol). The resulting solution was stirred for 15 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give [(3R)-3-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-carboxypropyl]dimethylsulfanium as a brown oil (3.50 g, crude product). The crude material was used directly in the next step without further purification.
((R)-3-(бензилоксикарбониламино)-4-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-иламино)-4-оксобутил)диметилсульфоний: ((R)-3-(бензилоксикарбониламино)-4-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-иламино)-4-оксобутил)диметилсульфоний получали из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (3-(бензилоксикарбониламино)-3-карбоксипропил)диметилсульфония с использованием Способа J с получением N-[(1R)-3-(диметилсульфанил)-1-[[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]карбамоил]пропил]карбамата в виде коричневого твердого вещества (3,10 г, неочищенный продукт). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. ((R)-3-(benzyloxycarbonylamino)-4-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-ylamino)-4- oxobutyl)dimethylsulfonium: ((R)-3-(benzyloxycarbonylamino)-4-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-ylamino )-4-oxobutyl)dimethylsulfonium was obtained from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (3-(benzyloxycarbonylamino)-3 -carboxypropyl)dimethylsulfonium using Method J to give N-[(1R)-3-(dimethylsulfanyl)-1-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazine- 8-yl]piperidin-3-yl]carbamoyl]propyl]carbamate as a brown solid (3.10 g, crude). The crude material was used directly in the next step without further purification.
Бензил (R)-1-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-илкарбамат: бензил (R)-1-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-илкарбамат получали из ((R)-3-(бензилоксикарбониламино)-4-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-иламино)-4-оксобутил)диметилсульфония с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали на колонке C18 с обращенной фазой, элюируя ацетонитрилом в воде (0% - 80% градиент за 45 мин), с получением бензил N-[(3R)-1-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]-2-оксопирролидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (270 мг, 5% для 3 стадий). Benzyl (R)-1-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate: benzyl (R)-1-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate was obtained from ((R)-3-(benzyloxycarbonylamino)-4-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-ylamino)-4 -oxobutyl)dimethylsulfonium using Method N. The crude product was purified on a C18 reverse phase column eluting with acetonitrile in water (0%-80% gradient over 45 min) to give benzyl N-[(3R)-1-[(3R ,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (270 mg, 5% for 3 stages).
(R)-3-амино-1-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[3,2-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пирролидин-2-он: К раствору бензил N-[(3R)-1-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]-2-оксопирролидин-3-ил]карбамата (125 мг, 0,27 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли раствор HBr в AcOH (40%, 7 моль/л, 3 мл, 21 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. (3R)-3-амино-1-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]пирролидин-2-он получали в виде коричневого твердого вещества (30 мг, 32%). (R)-3-amino-1-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[3,2-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)pyrrolidin-2-one: To a solution of benzyl N-[(3R)-1-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]-2-oxopyrrolidine -3-yl]carbamate (125 mg, 0.27 mmol) in acetic acid (2 ml) was added a solution of HBr in AcOH (40%, 7 mol/l, 3 ml, 21 mmol) dropwise at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. (3R)-3-amino-1-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]pyrrolidin-2-one was obtained as a brown solid (30 mg, 32%).
Соединение 42: ВЭЖХ: чистота 96,0%, RT=1,84 мин. МС: m/z=327,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,70 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=12,8, 3,9 Гц, 1H), 4,28-4,17 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,39-3,10 (м, 4H), 2,75-2,63 (м, 1H), 2,28-1,70 (м, 5H), 1,63-1,38 (м, 2H), 0,92 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 42: HPLC: 96.0% pure, RT=1.84 min. MS: m/z=327.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=12.8, 3.9 Hz, 1H ), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.39-3.10 (m, 4H), 2.75-2.63 (m , 1H), 2.28-1.70 (m, 5H), 1.63-1.38 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 15: Синтез соединения 43 ((2S,6R)-2,6-диметил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин)Example 15: Synthesis of compound 43 ((2S,6R)-2,6-dimethyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine)
(2S,6R)-2,6-диметил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил): (2S,6R)-2,6-диметил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин получали из 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина с использованием Способа H. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 25% - 75% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. (2R,6S)-2,6-диметил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 21%). (2S,6R)-2,6-dimethyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl): (2S,6R)-2,6-dimethyl-4-(pyrido[2,3 -b]pyrazin-8-yl)morpholine was prepared from 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine and (2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine using Method H. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column , XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 25% - 75% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholine was obtained as a yellow solid (30 mg, 21%).
Соединение 43: ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=0,93 мин. МС: m/z=245,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,52-4,41 (м, 2H), 3,97-3,83 (м, 2H), 2,84-2,68 (м, 2H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 6H). Compound 43: HPLC: 99.0% pure, RT=0.93 min. MS: m/z=245.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.97-3, 83 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 6H).
Пример 16: Синтез соединения 44 (8-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)хиноксалин-5-карбонитрил)Example 16: Synthesis of compound 44 (8-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)quinoxaline-5-carbonitrile)
8-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)хиноксалин-5-карбонитрил: 8-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)хиноксалин-5-карбонитрил получали из 8-бромхиноксалин-5-карбонитрила и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина с использованием Способа M. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 250 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. 8-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 39%). 8-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)quinoxaline-5 - carbonitrile and (2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine using Method M. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 250 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. 8-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (30 mg, 39%).
Соединение 44: ВЭЖХ: чистота 98,0%, RT=1,30 мин. МС: m/z=269,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, м.д.) δ 9,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,19-4,10 (м, 2H), 3,91-3,79 (м, 2H), 2,75-2,61 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 6H). Compound 44: HPLC: 98.0% pure, RT=1.30 min. MS: m/z=269.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ 9.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.91-3.79 ( m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H).
Следующие соединение синтезировали аналогичным способом:The following compound was synthesized in a similar manner:
Соединение 45 ((2S,6R)-2,6-диметил-4-(хинолин-4-ил)морфолин): из 4-хлорхинолина и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,33 мин. МС: m/z=243,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,60 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,57-7,47 (м, 1H), 6,97 (дд, J=5,3, 1,8 Гц, 1H), 4,06-3,94 (м, 2H), 3,47 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,64-2,50 (м, 2H), 1,21 (дд, J=6,3, 1,1 Гц, 6H). Compound 45 ((2S,6R)-2,6-dimethyl-4-(quinolin-4-yl)morpholine): from 4-chloroquinoline and (2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine. HPLC: 99.9% purity, RT=1.33 min. MS: m/z=243.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.97 (dd , J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.47 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.64-2, 50 (m, 2H), 1.21 (dd, J=6.3, 1.1 Hz, 6H).
Пример 17: Синтез соединения 46 ((2S,6R)-4-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2,6-диметилморфолин)Example 17: Synthesis of compound 46 ((2S,6R)-4-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,6-dimethylmorpholine)
(2S,6R)-4-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2,6-диметилморфолин: (2S,6R)-4-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2,6-диметилморфолин получали из 4-хлор-1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина с использованием Способа R. Колонка 5 мкм, 19 мм × 250 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 25% - 70% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. (2R,6S)-4-[1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-2,6-диметилморфолин получали в виде белого твердого вещества (32 мг, 12%). (2S,6R)-4-(1,2-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,6-dimethylmorpholine: (2S,6R)-4-(1,2 -dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl)-2,6-dimethylmorpholine was obtained from 4-chloro-1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine and ( 2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine using Method R. Column 5 μm, 19 mm × 250 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 25% - 70% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. (2R,6S)-4-[1,2-dimethyl-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl]-2,6-dimethylmorpholine was obtained as a white solid (32 mg, 12%) .
Соединение 46: ВЭЖХ: чистота 95,0%, RT=1,88 мин. МС: m/z=260,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 7,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,44 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,92-3,74 (м, 4H), 3,67 (с, 3H), 2,63-2,48 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 6H). Compound 46: HPLC: 95.0% pure, RT=1.88 min. MS: m/z=260.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 7.88 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6 .22 (s, 1H), 3.92-3.74 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H ), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 6H).
Пример 18: Синтез соединения 47 ((2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин)Example 18 Synthesis of Compound 47 ((2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine )
(R)-1-амино-3-(бензилокси)пропан-2-ол: При комнатной температуре к раствору (2R)-2-[(бензилокси)метил]оксирана (5,22 г, 31,82 ммоль) в этаноле (25 мл) последовательно добавляли раствор NH3 в MeOH (25 мл, 7M, 175 ммоль) и NH3.H2O (28%, 14,8 моль/л, 53 мл, 0,78 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2R)-1-амино-3-(бензилокси)пропан-2-ола в виде бесцветного масла (6,2 г, неочищенный продукт). (R)-1-amino-3-(benzyloxy)propan-2-ol: At room temperature to a solution of (2R)-2-[(benzyloxy)methyl]oxirane (5.22 g, 31.82 mmol) in ethanol (25 ml) was added successively a solution of NH 3 in MeOH (25 ml, 7M, 175 mmol) and NH 3. H 2 O (28%, 14.8 mol/l, 53 ml, 0.78 mol). The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain (2R)-1-amino-3-(benzyloxy)propan-2-ol as a colorless oil (6.2 g, crude product).
(R)-1-амино-3-(бензилокси)пропан-2-ол: К раствору (2R)-1-амино-3-(бензилокси)пропан-2-ола (6,20 г, неочищенный) в этаноле (50 мл) добавляли метил (2S)-2-хлорпропаноат (3,33 г, 54,42 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 20 часов при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 50% градиент), с получением (2S)-N-[(2R)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-хлорпропанамида в виде светло-желтого масла (5,65 г, 65% для 2 стадий). (R)-1-amino-3-(benzyloxy)propan-2-ol: To a solution of (2R)-1-amino-3-(benzyloxy)propan-2-ol (6.20 g, crude) in ethanol ( 50 ml) was added methyl (2S)-2-chloropropanoate (3.33 g, 54.42 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 20 hours at 70°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-50% gradient) to give (2S)-N-[(2R)-3-( benzyloxy)-2-hydroxypropyl]-2-chloropropanamide as a light yellow oil (5.65 g, 65% for 2 steps).
(2R,6R)-6-(бензилоксиметил)-2-метилморфолин-3-он: К раствору (2S)-N-[(2R)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-хлорпропанамида (4,12 г, 15,18 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли гидрид натрия (1,02 г, 42,50 ммоль) по порциям при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем медленного добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 100% градиент), с получением (2R,6R)-6-[(бензилокси)метил]-2-метилморфолин-3-она в виде светло-желтого масла (2,68 г, 75%). (2R,6R)-6-(benzyloxymethyl)-2-methylmorpholin-3-one: To a solution of (2S)-N-[(2R)-3-(benzyloxy)-2-hydroxypropyl]-2-chloropropanamide (4, 12 g, 15.18 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added sodium hydride (1.02 g, 42.50 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by the slow addition of water (30 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-100% gradient) to give (2R,6R)-6-[(benzyloxy)methyl]-2-methylmorpholine-3 -one as a light yellow oil (2.68 g, 75%).
(2R,6R)-2-(бензилоксиметил)-6-метилморфолин: К раствору (2R,6R)-6-[(бензилокси)метил]-2-метилморфолин-3-она (5,40 г, 22,93 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли LiAlH4 (2,00 г, 52,56 ммоль) по порциям при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (40 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (2R,6R)-2-[(бензилокси)метил]-6-метилморфолина в виде светло-желтого масла (5,40 г, неочищенный продукт). (2R,6R)-2-(benzyloxymethyl)-6-methylmorpholine: To a solution of (2R,6R)-6-[(benzyloxy)methyl]-2-methylmorpholin-3-one (5.40 g, 22.93 mmol ) in tetrahydrofuran (50 ml) was added LiAlH 4 (2.00 g, 52.56 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (40 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give (2R,6R)-2-[(benzyloxy)methyl]-6-methylmorpholine as a light yellow oil (5.40 g, crude).
((2R,6R)-6-метилморфолин-2-ил)метанол: при -78°C к раствору (2R,6R)-2-[(бензилокси)метил]-6-метилморфолина (1,00 г, неочищенный) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор BBr3 в дихлорметане (5 мл, 3 M, 15,00 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Полученный раствор затем перемешивали в течение 3 часов при -78°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем медленного добавления раствора NaOH (1M, 15 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (60 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением [(2R,6R)-6-метилморфолин-2-ил]метанола в виде белого твердого вещества (500 мг, неочищенный продукт). ((2R,6R)-6-methylmorpholin-2-yl)methanol:at -78°C to a solution of (2R,6R)-2-[(benzyloxy)methyl]-6-methylmorpholine (1.00 g, crude) in dichloromethane (20 ml) was added a solution of BBr3 in dichloromethane (5 ml, 3 M, 15.00 mmol) dropwise over 10 minutes. The resulting solution was then stirred for 3 hours at -78°C. When the reaction was complete, it was quenched by the slow addition of NaOH solution (1M, 15 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (60 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na2SOfour. The solvent was removed under reduced pressure to give [(2R,6R)-6-methylmorpholin-2-yl]methanol as a white solid (500 mg, crude).
((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метанол: ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метанол получали из ((2R,6R)-6-метилморфолин-2-ил)метанола и 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина с использованием Способа M. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в петролейном эфире (0% - 50% градиент), с получением [(2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]метанола в виде желтого масла (2,00 г, 28% для 3 стадий). ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methanol: ((2R,6R)-6-methyl-4-( pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methanol was obtained from ((2R,6R)-6-methylmorpholin-2-yl)methanol and 8-chloropyrido[2,3-b] pyrazine using Method M. The crude product was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in petroleum ether (0%-50% gradient) to give [(2R,6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3 -b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]methanol as a yellow oil (2.00 g, 28% for 3 steps).
Способ TMethod T
((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат: при 5°C к раствору [(2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]метанола (638 мг, 2,45 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли гидрид натрия (203 мг, 8,45 ммоль) по порциям. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при 5°C и затем добавляли раствор 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (926 мг, 4,86 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением [(2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]метил 4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества (600 мг, неочищенный продукт). ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate:at 5°C to a solution of [(2R,6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]methanol (638 mg, 2.45 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml) was added sodium hydride (203 mg, 8.45 mmol) in portions. The resulting mixture was stirred for 10 minutes at 5°C and then a solution of 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (926 mg, 4.86 mmol) in dichloromethane (3 ml) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was then stirred for 8 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (50 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na2SOfour. The solvent was removed under reduced pressure to give [(2R,6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]methyl 4-methylbenzene-1-sulfonate in as a yellow solid (600 mg, crude).
Способ UWay U
(2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин: К раствору [(2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]метил 4-метилбензол-1-сульфоната (60 мг, неочищенный) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-метилпиперазин (21 мг, 0,21 ммоль) и TEA (42 мг, 0,41 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 10 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали при помощи DCM (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка SunFire Prep C18 OBD Column, 19×150мм 5мкм 10нм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 25% - 75% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254нм. (2R,6S)-2-метил-6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 36% для 2 стадий). (2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine: To a solution of [(2R, 6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]methyl 4-methylbenzene-1-sulfonate (60 mg, crude) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added 1-methylpiperazine (21 mg, 0.21 mmol) and TEA (42 mg, 0.41 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 10 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with DCM (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: SunFire Prep C18 OBD Column, 19x150mm 5µm 10nm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 25% - 75% gradient over 10 min; Detector UV 254nm. (2R,6S)-2-methyl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholine was obtained as a yellow solid ( 30 mg, 36% for 2 stages).
Соединение 47: ВЭЖХ: чистота 94,7%, RT=1,41 мин. МС: m/z=343,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,65-4,53 (м, 1H), 4,47-4,37 (м, 1H), 4,10-3,85 (м, 2H), 2,85-2,39 (м, 11H), 2,35-2,25 (м, 4H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 47: HPLC: 94.7% pure, RT=1.41 min. MS: m/z=343.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.47-4, 37 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 2.85-2.39 (m, 11H), 2.35-2.25 (m, 4H), 1.23 ( e, J=6.2 Hz, 3H).
Пример 19: Синтез соединения 48 ((2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин)Example 19 Synthesis of compound 48 ((2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine)
(2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин: (2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин получали из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата с использованием Способа U и Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 0,02% об/об HCl), 3% - 8% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. (2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин получали в виде светло-коричневого твердого вещества (15 мг, 22% для 2 стадий). (2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine: (2R,6S)-2-methyl-6 -(piperazin-1-ylmethyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine was obtained from ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b ]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and t-butyl piperazine-1-carboxylate using Method U and Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 0.02% v/v HCl), 3% - 8% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. (2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholine was obtained as a light brown solid (15 mg, 22% for 2 stages).
Соединение 48: ВЭЖХ: чистота 99,5%, RT=0,92 мин. МС: m/z=329,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,64-4,52 (м, 1H), 4,47-4,37 (м, 1H), 4,12-3,83 (м, 2H), 2,95-2,40 (м, 12Н), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 48: HPLC: 99.5% pure, RT=0.92 min. MS: m/z=329.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.47-4, 37 (m, 1H), 4.12-3.83 (m, 2H), 2.95-2.40 (m, 12H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Пример 20: Синтез соединения 49 ((2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-(хинолин-5-ил)морфолин)Example 20: Synthesis of Compound 49 ((2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)-4-(quinolin-5-yl)morpholine)
(2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-(хинолин-5-ил)морфолин: (2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)-4-(хинолин-5-ил)морфолин получали из ((2R,6R)-6-метилморфолин-2-ил)метанола, 5-хлорхинолина, 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата с использованием Способа M, T, U и Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. 4-[(2R,6S)-2-метил-6-(пиперазин-1-илметил)морфолин-4-ил]хинолин получали в виде не совсем белого твердого вещества (35 мг, 15% для 4 стадий). (2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)-4-(quinolin-5-yl)morpholine: (2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl) -4-(quinolin-5-yl)morpholine was obtained from ((2R,6R)-6-methylmorpholin-2-yl)methanol, 5-chloroquinoline, 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride and tert-butyl piperazine-1-carboxylate using Method M, T, U, and Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. 4-[(2R,6S)-2-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]quinoline was obtained as an off-white solid (35 mg, 15% for 4 steps).
Соединение 49: ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=0,53 мин. МС: m/z=327,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,61 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,13-8,03 (м, 1H), 7,98-7,88 (м, 1H), 7,74-7,64 (м, 1H), 7,58-7,48 (м, 1H), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,20-3,94 (м, 2H), 3,72-3,32 (м, 2H), 2,92-2,82 (м, 4H), 2,75-2,38 (м, 8H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 49: HPLC: 95.1% pure, RT=0.53 min. MS: m/z=327.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 7.98- 7.88 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 6.99 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 4.20-3.94 (m, 2H), 3.72-3.32 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.75-2.38 (m, 8H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Пример 21: Синтез соединения 50 (8-((2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)морфолино)хиноксалин-5-карбонитрил)Example 21: Synthesis of Compound 50 (8-((2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)morpholino)quinoxaline-5-carbonitrile)
8-((2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)морфолино)хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид: 8-((2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)морфолино)хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид получали из ((2R,6R)-6-метилморфолин-2-ил)метанола, 8-бромхиноксалин-5-карбонитрила, 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 1-метилпиперазина с использованием Способа M, T и U. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 0,02% об/об HCl), 15% - 40% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. 8-((2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)морфолино)хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид получали в виде черного твердого вещества (50 мг, 20% для 3 стадий). 8-((2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)morpholino)quinoxaline-5-carbonitrile hydrochloride: 8-((2R,6S)-2-methyl-6 -((4-methylpiperazin-1-yl)methyl) morpholino )quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride was obtained from ((2R,6R)-6-methylmorpholin-2-yl)methanol, 8-bromoquinoxalin-5-carbonitrile, 4- methylbenzene-1-sulfonyl chloride and 1-methylpiperazine using Method M, T and U. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 0.02% v/v HCl), 15% - 40% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. 8-((2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl) morpholino )quinoxaline-5-carbonitrile hydrochloride was obtained as a black solid (50 mg, 20% for 3 steps ).
Соединение 50: ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=1,48 мин. МС: m/z=367,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,57-4,39 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 4,18-3,40 (м, 12Н), 3,02 (с, 3H), 2,90-2,74 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,1 Гц, 3H). Compound 50: HPLC: 98.5% pure, RT=1.48 min. MS: m/z=367.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.30-4, 20 (m, 1H), 4.18-3.40 (m, 12H), 3.02 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 3H).
Пример 22: Синтез соединения 51 ((2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-(хинолин-5-ил)морфолин)Example 22 Synthesis of compound 51 ((2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(quinolin-5-yl)morpholine)
(2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-(хинолин-5-ил)морфолин: (2R,6S)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-(хинолин-5-ил)морфолин получали из ((2R,6R)-6-метил-4-(хинолин-5-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 1-метилпиперазина с использованием Способа U. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 20% - 40% градиент за 8 мин; Детектор УФ 254 нм. 4-[(2R,6S)-2-метил-6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]морфолин-4-ил]хинолин получали в виде светло-коричневого твердого вещества (45 мг, 55%). (2R,6S)-2-methyl-6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(quinolin-5-yl)morpholine: (2R,6S)-2-methyl-6-(( 4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(quinolin-5-yl)morpholine was obtained from ((2R,6R)-6-methyl-4-(quinolin-5-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1-methylpiperazine using Method U. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 20% - 40% gradient over 8 min; Detector UV 254 nm. 4-[(2R,6S)-2-methyl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]morpholin-4-yl]quinoline was obtained as a light brown solid (45 mg, 55%).
Соединение 51: ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,10 мин. МС: m/z=341,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,61 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,13-8,03 (м, 1H), 8,01-7,88 (м, 1H), 7,77-7,61 (м, 1H), 7,59-7,47 (м, 1H), 6,99 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,19-3,94 (м, 2H), 3,62-3,42 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,70-2,36 (м, 10H), 2,26 (с, 3H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 51: HPLC: 99.9% pure, RT=1.10 min. MS: m/z=341.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 8.01- 7.88 (m, 1H), 7.77-7.61 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 6.99 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 4.19-3.94 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.70-2.36 (m, 10H), 2 .26 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 52 ((2R,6S)-2-метил-6-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 1-пропилпиперазина. ВЭЖХ: чистота 96,3%, RT=0,99 мин. МС: m/z=371,30 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,64-4,52 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 4,11-3,83 (м, 2H), 2,88 -2,25 (м, 14H), 1,62-1,43 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H). Compound 52 ((2R,6S)-2-methyl-6-((4-propylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine): from ( (2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1-propylpiperazine. HPLC: 96.3% purity, RT=0.99 min. MS: m/z=371.30 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.47-4, 35 (m, 1H), 4.11-3.83 (m, 2H), 2.88-2.25 (m, 14H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.23 ( e, J=6.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Соединение 53 ((2S,6R)-2-(((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)метил)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и (S)-1,2-диметилпиперазин гидрохлорида. ВЭЖХ: чистота 97,8%, RT=0,86 мин. МС: m/z=357,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,68-4,52 (м, 1H), 4,49-4,37 (м, 1H), 4,11-3,85 (м, 2H), 2,98 (д, J=15,9 Гц, 1H), 2,89-2,70 (м, 4H), 2,59-2,20 (м, 8H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 53 ((2S,6R)-2-(((S)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl )morpholine): from ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and (S)-1, 2-dimethylpiperazine hydrochloride. HPLC: 97.8% purity, RT=0.86 min. MS: m/z=357.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.49-4, 37 (m, 1H), 4.11-3.85 (m, 2H), 2.98 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 4H), 2 .59-2.20 (m, 8H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6 .3 Hz, 3H).
Соединение 54 ((2R,6S)-2-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-6-((3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)метил)морфолин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 1,2,2-триметилпиперазина. ВЭЖХ: чистота 98,2%, RT=1,63 мин. МС: m/z=371,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,81-4,67 (м, 1H), 4,41-4,29 (м, 1H), 4,05-3,82 (м, 2H), 2,89-2,15(м, 13H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,08 (с, 6H). Compound 54 ((2R,6S)-2-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-6-((3,3,4-trimethylpiperazin-1-yl)methyl)morpholine ): from ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1,2,2-trimethylpiperazine. HPLC: 98.2% purity, RT=1.63 min. MS: m/z=371.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.41-4, 29(m, 1H), 4.05-3.82(m, 2H), 2.89-2.15(m, 13H), 1.22(d, J=6.3Hz, 3H), 1 .08 (s, 6H).
Соединение 55 (N,N-диметил-1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-амин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и N,N-диметилпиперидин-4-амина. ВЭЖХ: чистота 93,3%, RT=0,83 мин. МС: m/z=371,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,64-4,52 (м, 1H), 4,48-4,36 (м, 1H), 4,09-3,83 (м, 2H), 3,24-3,08 (м, 1H), 3,02 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,85-2,73 (м, 2H), 2,60-2,39 (м, 2H), 2,35-1,99 (м, 9H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 55 4-amine): from ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and N,N-dimethylpiperidine -4-amines. HPLC: 93.3% purity, RT=0.83 min. MS: m/z=371.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.48-4, 36 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 3.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2 .85-2.73 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.35-1.99 (m, 9H), 1.92-1.78 (m, 2H) , 1.63-1.49 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 56 ((2R,6S)-2-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)морфолин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=0,90 мин. МС: m/z=397,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,66-4,54 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 4,09-3,83 (м, 2H), 3,19-3,06 (м, 1H), 3,04-2,91 (м, 1H), 2,87-2,71 (м, 2H), 2,70-2,39 (м, 6H), 2,22-1,86 (м, 5H), 1,88-1,72 (м, 4H), 1,68-1,47 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 56 ((2R,6S)-2-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-6-((4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl) methyl)morpholine): from ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 4-(pyrrolidin- 1-yl)piperidine. HPLC: 98.8% purity, RT=0.90 min. MS: m/z=397.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.47-4, 35 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.87- 2.71 (m, 2H), 2.70-2.39 (m, 6H), 2.22-1.86 (m, 5H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1, 68-1.47 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 57 (8-((2R,6S)-2-метил-6-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)морфолино)хиноксалин-5-карбонитрил): из ((2R,6R)-4-(8-цианохиноксалин-5-ил)-6-метилморфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=2,24 мин. МС: m/z=421,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,24 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,13-3,97 (м, 3H), 3,08 (с, 1H), 2,91 (с, 1H), 2,80-2,40 (м, 6H), 2,20-1,40 (м, 13H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 57 (8-((2R,6S)-2-methyl-6-((4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)morpholino)quinoxaline-5-carbonitrile): ,6R)-4-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-6-methylmorpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 4-(pyrrolidin-1-yl)piperidine. HPLC: 97.4% purity, RT=2.24 min. MS: m/z=421.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.13-3.97 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.80-2.40 (m, 6H), 2.20-1.40 (m, 13H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 58 ((2S,6R)-2-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 1,4'-бипиперидина. ВЭЖХ: чистота 94,8%, RT=1,11 мин. МС: m/z=411,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,64-4,50 (м, 1H), 4,49-4,35 (м, 1H), 4,09-3,85 (м, 2H), 3,25-2,97 (м, 2H), 2,86-2,72 (м, 2H), 2,65-2,29 (м, 6H), 2,15-1,80 (м, 4H), 1,69-1,41 (м, 9H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 58 ((2S,6R)-2-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine):from ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1,4'-bipiperidine. HPLC: 94.8% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=411.3 [M+H]+.oneH NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5, 5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4, 09-3.85 (m, 2H), 3.25-2.97 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.65-2.29 (m, 6H), 2.15-1.80 (m, 4H), 1.69-1.41 (m, 9H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 59 (8-((2S,6R)-2-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)-6-метилморфолино)хиноксалин-5-карбонитрил): из ((2R,6R)-4-(8-цианохиноксалин-5-ил)-6-метилморфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 1,4'-бипиперидина. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=0,72 мин. МС: m/z=435,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28-3,90 (м, 4H), 3,25-3,15 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,80-2,35 (м, 9H), 2,20-1,80 (м, 4H), 1,70-1,40 (м, 8H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 59 (8-((2S,6R)-2-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl)-6-methylmorpholino)quinoxaline-5-carbonitrile): 8-cyanoquinoxalin-5-yl)-6-methylmorpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1,4'-bipiperidine. HPLC: 98.8% purity, RT=0.72 min. MS: m/z=435.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28-3.90 (m, 4H), 3.25-3, 15 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.80-2.35 (m, 9H), 2.20-1.80 (m, 4H), 1.70- 1.40 (m, 8H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 60 ((2R,6S)-2-метил-6-((4-морфолинопиперидин-1-ил)метил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин): из ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина. ВЭЖХ: чистота 96,3%, RT=1,85 мин. МС: m/z=413,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,65-4,43 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 4,10-3,83 (м, 2H), 3,72-3,63 (м, 4H), 3,24-3,10 (м, 1H), 3,09-2,98 (м, 1H), 2,88-2,70 (м, 2H), 2,61-2,41 (м, 6H), 2,27-2,01 (м, 3H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,62-1,44 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 60 ((2R,6S)-2-methyl-6-((4-morpholinopiperidin-1-yl)methyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine): from ( (2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate and 4-(piperidin-4-yl)morpholine. HPLC: 96.3% purity, RT=1.85 min. MS: m/z=413.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.65-4.43 (m, 1H), 4.47-4, 35 (m, 1H), 4.10-3.83 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.09- 2.98 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.61-2.41 (m, 6H), 2.27-2.01 (m, 3H), 1, 96-1.82 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 467 (8-[(2R,6S)-2-метил-6-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}морфолин-4-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: из [(2R,6R)-4-(8-цианохиноксалин-5-ил)-6-метилморфолин-2-ил]метил 4-метилбензол-1-сульфоната и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина. ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=1,46 мин. МС: m/z=437,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28 (дт, J=12,2, 2,3 Гц, 1H), 4,19-4,08 (м, 2H), 4,01 (ддд, J=10,3, 6,4, 2,5 Гц, 1H), 3,76-3,69 (м, 4H), 3,22 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,07 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,75 (ддд, J=12,5, 10,3, 2,7 Гц, 2H), 2,64-2,45 (м, 6H), 2,28-2,07 (м, 3H), 1,93 (д, J=9,9 Гц, 2H), 1,66-1,54 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 467 (8-[(2R,6S)-2-methyl-6-{[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]methyl}morpholin-4-yl]quinoxalin-5-carbonitrile:from [(2R,6R)-4-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-6-methylmorpholin-2-yl]methyl 4-methylbenzene-1-sulfonate and 4-(piperidin-4-yl)morpholine. HPLC: 99.8% purity, RT=1.46 min. MS: m/z=437.3 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28 (dt, J=12.2, 2.3 Hz, 1H), 4, 19-4.08 (m, 2H), 4.01 (ddd, J=10.3, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3, 22 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J=12.5, 10.3, 2.7 Hz , 2H), 2.64-2.45 (m, 6H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.93 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.66- 1.54 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Пример 23: Синтез соединения 61 (N-(1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изобутирамид)Example 23 Synthesis of Compound 61 (N-(1-(((2S,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl)piperidine -4-yl)isobutyramide)
N-(1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изобутирамид: N-(1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изобутирамид получали из трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата, изомасляной кислоты и ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил трифторметансульфоната с использованием Способа J, Q и U. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 8 мин; Детектор УФ 254 нм. (2R,6S)-2-метил-6-[[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил]-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин получали в виде желтого твердого вещества (15 мг, 1,4%). N-(1-(((2S,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)isobutyramide: N-(1-(((2S,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)isobutyramide was obtained from tert-butyl 4-aminopiperidin-1-carboxylate, isobutyric acid, and ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl trifluoromethanesulfonate using Methods J, Q and U. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 8 min; Detector UV 254 nm. (2R,6S)-2-methyl-6-[[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]methyl]-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholine was obtained as a yellow solid (15 mg, 1.4%).
Соединение 61: ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=1,21 мин. МС: m/z=413,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,66-4,54 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 4,10-3,85 (м, 2H), 3,71-3,54 (м, 1H), 3,08 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,96 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,87-2,61 (м, 2H), 2,64-2,12 (м, 5H), 1,83 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,65-1,45 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,9 Гц, 6H). Compound 61: HPLC: 96.6% pure, RT=1.21 min. MS: m/z=413.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.47-4, 35 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2 .96 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.64-2.12 (m, 5H), 1.83 (d, J=12 .4 Hz, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 6H ).
Пример 24: Синтез соединения 62 (N-этил-1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамид)Example 24: Synthesis of compound 62 (N-ethyl-1-(((2S,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl) piperidine-4-carboxamide)
1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота: К раствору 1-трет-бутил 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,19 г, 4,87 ммоль) в метаноле (24 мл) и тетрагидрофуране (24 мл) добавляли раствор LiOH (599 мг, 24,99 ммоль) в воде (8 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, значение pH реакционной смеси доводили до 2 раствором хлористого водорода (1 M). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,10 г, 84%). МС: m/z=128,0 [M-H]+. 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid: To a solution of 1-tert-butyl 4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate (1.19 g, 4.87 mmol) in methanol (24 ml) and tetrahydrofuran ( 24 ml) was added a solution of LiOH (599 mg, 24.99 mmol) in water (8 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 hours at room temperature. When the reaction was complete, the pH of the reaction mixture was adjusted to 2 with a solution of hydrogen chloride (1 M). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 1-[(tert-butoxy)carbonyl]piperidine-4-carboxylic acid as a white solid (1.10 g, 84%). MS: m/z=128.0 [MH] + .
N-этил-1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамид: N-этил-1-(((2S,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамид получали из 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, этанамина и ((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метил трифторметансульфоната с использованием Способа J, Q и U. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. N-этил-1-[[(2S,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]метил]пиперидин-4-карбоксамид получали в виде желтого твердого вещества (20 мг, 10%). N-ethyl-1-(((2S,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxamide: N -ethyl-1-(((2S,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxamide was obtained from 1 -(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid, ethanamine and ((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methyl trifluoromethanesulfonate using Methods J, Q and U. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. N-ethyl-1-[[(2S,6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxamide was obtained in as a yellow solid (20 mg, 10%).
Соединение 62: ВЭЖХ: чистота 90,4%, RT=1,11 мин. МС: m/z=399,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,66-4,54 (м, 1H), 4,47-4,35 (м, 1H), 4,08-3,83 (м, 2H), 3,23-3,09 (м, 3H), 3,05-2,93 (м, 1H), 2,86-2,72 (м, 2H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,23-2,01 (м, 3H), 1,87-1,68 (м, 4H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H). Compound 62: HPLC: 90.4% pure, RT=1.11 min. MS: m/z=399.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.47-4, 35 (m, 1H), 4.08-3.83 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.86- 2.72 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 3H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1, 23 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Пример 25: Синтез соединения 63 ((3-аминоазетидин-1-ил)((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метанон)Example 25 Synthesis of compound 63 ((3-aminoazetidin-1-yl)((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl) methanone)
(2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-карбоновая кислота: при 10°C к раствору [(2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]метанола (90 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли (ацетилокси)(фенил)-лямбда3-иоданилацетат (234 мг, 0,73 ммоль) и TEMPO (11 мг, 0,07 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 10°C и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 17 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили насыщенным раствором Na2S2O4 (2,5 мл). Значение pH смеси доводили до 9 раствором гидроксида натрия (1 M). Полученную смесь промывали водой (5 мл ×3) и объединенные водные фазы разбавляли при помощи BuOH (10 мл). pH водного раствора доводили до 5 при помощи H2SO4 (5 M) и полученный раствор экстрагировали при помощи BuOH (10 мл ×3). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (76 мг, неочищенный продукт). МС: m/z=275,0 [M-H]+. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine-2-carboxylic acid: at 10°C to a solution of [(2R,6R)-6-methyl -4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]methanol (90 mg, 0.35 mmol) in dichloromethane (15 ml) was added (acetyloxy)(phenyl)-lambda3- iodanyl acetate (234 mg, 0.73 mmol) and TEMPO (11 mg, 0.07 mmol). The resulting solution was stirred for 30 minutes at 10°C and then warmed to room temperature and stirred for another 17 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched with a saturated solution of Na 2 S 2 O 4 (2.5 ml). The pH of the mixture was adjusted to 9 with sodium hydroxide solution (1 M). The resulting mixture was washed with water (5 ml×3) and the combined aqueous phases were diluted with BuOH (10 ml). The pH of the aqueous solution was adjusted to 5 with H 2 SO 4 (5 M) and the resulting solution was extracted with BuOH (10 mL×3). The organic phases were combined and concentrated under reduced pressure to give (2R,6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholine-2-carboxylic acid as a yellow solid (76 mg, crude product). MS: m/z=275.0 [MH] + . The crude product was used in the next step without further purification.
(3-аминоазетидин-1-ил)((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метанон: (3-аминоазетидин-1-ил)((2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-ил)метанон получали из (2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-карбоновой кислоты и трет-бутил азетидин-3-илкарбамат гидрохлорида с использованием Способа J и Q. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: Колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30%-70% градиент за 10 мин; Детектор УФ 254 нм. 1-[[(2R,6R)-6-метил-4-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]морфолин-2-ил]карбонил]азетидин-3-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества (15 мг, 6%). (3-aminoazetidin-1-yl)((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methanone: (3-aminoazetidine- 1-yl)((2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholin-2-yl)methanone was obtained from (2R,6R)-6-methyl -4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine-2-carboxylic acid and tert-butyl azetidin-3-ylcarbamate hydrochloride using Method J and Q. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: Column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30%-70% gradient over 10 min; Detector UV 254 nm. 1-[[(2R,6R)-6-methyl-4-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]morpholin-2-yl]carbonyl]azetidine-3-amine was obtained as light yellow solids (15 mg, 6%).
Соединение 63: ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=0,86 мин. МС: m/z=329,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,86 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 8,74 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,88-4,78 (м, 1H), 4,76-4,64 (м, 1H), 4,59-4,07 (м, 4H), 4,06-3,62 (м, 3H), 3,17-3,05 (м, 1H), 2,97-2,81 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 3H). Compound 63: HPLC: 98.5% pure, RT=0.86 min. MS: m/z=329.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4, 76-4.64 (m, 1H), 4.59-4.07 (m, 4H), 4.06-3.62 (m, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 64 ((2R,6R)-6-метил-N-((R)-пиперидин-3-ил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-карбоксамид): из (2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-карбоновой кислоты и (R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата. ВЭЖХ: чистота 93,0%, RT=0,96 мин. МС: m/z=357,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,71 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,91-4,83 (м, 1H), 4,49-4,29 (м, 2H), 4,07-3,95 (м, 2H), 3,11 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,06-2,79 (м, 3H), 2,70-2,52 (м, 2H), 1,9-1,72 (м, 2H), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 64 ((2R,6R)-6-methyl-N-((R)-piperidin-3-yl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine-2-carboxamide) : from (2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine-2-carboxylic acid and (R)-tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate . HPLC: 93.0% purity, RT=0.96 min. MS: m/z=357.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.49-4, 29 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.11 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.06-2.79 (m, 3H), 2 .70-2.52 (m, 2H), 1.9-1.72 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.2 Hz , 3H).
Соединение 65 ((2R,6R)-6-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-карбоксамид): из (2R,6R)-6-метил-4-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)морфолин-2-карбоновой кислоты и 1-метилпиперидин-4-амина. ВЭЖХ: чистота 95,8%, RT=1,00 мин. МС: m/z=371,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,71 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,49-4,27 (м, 2H), 4,06-3,94 (м, 1H), 3,87-3,68 (м, 2H), 3,05-2,83 (м, 4H), 2,32-2,10 (м, 5H), 1,91-1,77 (м, 2H), 1,72-1,56 (с, 2H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 65 ((2R,6R)-6-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine-2-carboxamide): from (2R,6R)-6-methyl-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)morpholine-2-carboxylic acid and 1-methylpiperidine-4-amine. HPLC: 95.8% purity, RT=1.00 min. MS: m/z=371.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.06-3, 94 (m, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.32-2.10 (m, 5H), 1.91- 1.77 (m, 2H), 1.72-1.56 (s, 2H), 1.33 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 468 ((2R,6R)-4-(8-цианохиноксалин-5-ил)-6-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)морфолин-2-карбоксамид): из (2R,6R)-4-(8-цианохиноксалин-5-ил)-6-метилморфолин-2-карбоновой кислоты и 1-метилпиперидин-4-амина. ВЭЖХ: чистота 98,0%, RT=1,19 мин. МС: m/z=395,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96 (дд, J=17,8,1,7 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,96-4,87 (м, 1H), 4,54 (дт, J=12,4,2,4 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 4,21-4,04 (м, 2H), 3,79 (тд, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,98-2,78 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,19 (т, J=12,0 Гц, 2H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,74-1,58 (м, 2H), 1,40-1,25 (м, 3H) Compound 468 ((2R,6R)-4-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-6-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)morpholine-2-carboxamide): from (2R,6R)- 4-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-6-methylmorpholine-2-carboxylic acid and 1-methylpiperidin-4-amine. HPLC: 98.0% purity, RT=1.19 min. MS: m/z=395.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96 (dd, J=17.8.1.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.54 (dt, J=12.4.2.4 Hz, 1H ), 4.42 (dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.79 (td, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (t, J=12.0 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 3H)
Пример 26: Синтез соединения 66 ((3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин)Example 26: Synthesis of compound 66 ((3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine)
трет-Бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамат: При комнатной температуре к раствору 5-бром-8-(трифторметил)хинолина (950 мг, 3,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат (718 мг, 3,35 моль), K3PO4 (2,19 г, 10,29 ммоль), Pd2(dba)3CHCl3 (356 мг, 0,34 ммоль) и DavePhos (270 мг, 0,69 ммоль). Полученную смесь нагревали до 130°C и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 14% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамате в виде желтого твердого вещества (1,10 г, 77%). МС: m/z=410,2 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate: At room temperature to a solution of 5-bromo-8-( trifluoromethyl)quinoline (950 mg, 3.44 mmol) in DMF (10 ml) was added tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (718 mg, 3.35 mol), K 3 PO 4 (2.19 g, 10.29 mmol), Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 (356 mg, 0.34 mmol) and DavePhos (270 mg, 0.69 mmol). The resulting mixture was heated to 130°C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-14% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8- (trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (1.10 g, 77%). MS: m/z=410.2 [M+H] + .
(3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амин: При комнатной температуре к раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата (787 мг, 1,92 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (5 мл, 4 M). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH4OH), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества (500 мг, 83%). (3R,5S)-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine: At room temperature, to a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methyl- 1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate (787 mg, 1.92 mmol) in methanol (10 ml) was added a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (5 ml, 4M). The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 mm, 5 μm, 13 nm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 4 OH), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine was obtained as a light yellow solid (500 mg, 83%).
Соединение 66: ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=3,18 мин. МС: m/z=310,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,67-8,57 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,59-3,50 (м, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,27-3,17 (м, 1H), 2,52-2,36 (м, 2H), 2,21-2,07 (м, 2H), 1,08-0,93 (м, 4H). Compound 66: HPLC: 99.7% pure, RT=3.18 min. MS: m/z=310.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.67-8.57 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H ), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.52-2.36 (m , 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.08-0.93 (m, 4H).
Пример 27: Синтез соединения 67 ((3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 27: Synthesis of compound 67 ((3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
3-Метоксибензол-1,2-диамин: При комнатной температуре к раствору 2-метокси-6-нитроанилина (4,75 г, 28,25 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли Pd/C (10%, 500 мг) в атмосфере азота. Реакционную колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере H2 с использованием водородного баллона. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-метоксибензол-1,2-диамина в виде темно-красного масла (3,66 г, 94%). МС: m/z=139,1 [M+H]+. 3-Methoxybenzene-1,2-diamine: Pd/C (10%, 500 mg) was added at room temperature to a solution of 2-methoxy-6-nitroaniline (4.75 g, 28.25 mmol) in methanol (150 ml) in a nitrogen atmosphere. The reaction flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was hydrogenated for 2 hours at room temperature under H 2 using a hydrogen balloon. When the reaction was completed, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-methoxybenzene-1,2-diamine as a dark red oil (3.66 g, 94%). MS: m/z=139.1 [M+H] + .
5-Метоксихиноксалин: При комнатной температуре раствор оксальдегида в H2O (40%, 4 мл) добавляли к раствору 3-метоксибензол-1,2-диамина (3,66 г, 26,53 ммоль) в воде (100,00 мл). Затем медленно добавляли NaHSO3 (7,59 г, 72,94 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, нерастворимые твердые вещества, присутствующие в реакционной смеси, отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали при помощи DCM (300 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 100% градиент), с получением 5-метоксихиноксалина в виде темно-красного масла (3,02 г, 71%). МС: m/z=161,0 [M+H]+. 5-Methoxyquinoxaline: At room temperature, a solution of oxaldehyde in H 2 O (40%, 4 ml) was added to a solution of 3-methoxybenzene-1,2-diamine (3.66 g, 26.53 mmol) in water (100.00 ml ). Then NaHSO 3 (7.59 g, 72.94 mmol) was added slowly. The resulting solution was stirred for 15 minutes at room temperature. When the reaction was complete, the insoluble solids present in the reaction mixture were filtered off. The filtrate was extracted with DCM (300 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-100% gradient) to give 5-methoxyquinoxaline as a dark red oil (3.02 g, 71%). MS: m/z=161.0 [M+H] + .
5-бром-8-метоксихиноксалин: К раствору 5-метоксихиноксалина (3,02 г, 18,86 ммоль) в толуоле (100 мл) и ацетонитриле (100 мл) добавляли NBS (5,04 г, 28,29 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 100% градиент), с получением 5-бром-8-метоксихиноксалина в виде желтого твердого вещества (4,23 г, 94%). МС: m/z=238,8 [M+H]+. 5-bromo-8-methoxyquinoxaline: To a solution of 5-methoxyquinoxaline (3.02 g, 18.86 mmol) in toluene (100 ml) and acetonitrile (100 ml) was added NBS (5.04 g, 28.29 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 16 hours at 50°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-100% gradient) to give 5-bromo-8-methoxyquinoxaline as a yellow solid (4.23 g, 94%) . MS: m/z=238.8 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору 5-бром-8-метоксихиноксалина (1,92 г, 8,04 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат (1,52 г, 7,09 ммоль), K3PO4 (5,13 г, 24,17 ммоль), Pd2(dba)3CHCl3 (760 мг, 0,73 ммоль) и Davephos (570 мг, 1,45 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 3 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 100% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде темно-красного масла (1,11 г, 37%). МС: m/z=373,1 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of 5-bromo-8-methoxyquinoxaline (1.92 g, 8 .04 mmol) in DMF (30 ml) was added tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (1.52 g, 7.09 mmol), K 3 PO 4 (5 .13 g, 24.17 mmol), Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 (760 mg, 0.73 mmol) and Davephos (570 mg, 1.45 mmol) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 3 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (100 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-100% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxaline-5- yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a dark red oil (1.11 g, 37%). MS: m/z=373.1 [M+H] + .
(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (429 мг, 1,15 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4 M, 30 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления H2O (50 мл). Затем значение pH полученной смеси доводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали при помощи DCM (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина в виде темно-красного масла (180 мг, 57%). МС: m/z=273,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,92 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,67 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=11,4, 3,1 Гц, 1H), 2,96 (тд, J=10,1, 9,0, 5,2 Гц, 1H), 2,20 (дт, J=15,5, 10,8 Гц, 2H), 1,95 (д, J=12,2 Гц, 2H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,79 (кв., J=12,0 Гц, 1H). (3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl )-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (429 mg, 1.15 mmol) in dioxane (10 ml) was added a solution of hydrogen chloride in dioxane (4 M, 30 ml) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 1 hour at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding H 2 O (50 ml). The resulting mixture was then adjusted to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution. The mixture was extracted with DCM (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give (3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine as a dark red oil (180 mg, 57%). MS: m/z=273.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3 .94 (s, 3H), 3.67 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.96 (td, J=10.1, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=15.5, 10.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J=12.2 Hz , 2H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.79 (sq., J=12.0 Hz, 1H).
(3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: К раствору (3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина (90 мг, 0,33 ммоль) в ацетонеитриле (5 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (45 мг, 0,34 ммоль) и карбонат калия (238 мг, 1,72 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH4OH), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде желтого сиропа (38 мг, 32%). (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine: To a solution of (3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5 -yl)-5-methylpiperidin-3-amine (90 mg, 0.33 mmol) in acetoneitrile (5 ml) was added 1-bromo-2-methoxyethane (45 mg, 0.34 mmol) and potassium carbonate (238 mg, 1.72 mmol) at room temperature. The resulting solution was heated to 100°C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 mm, 5 µm, 13 nm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 4 OH), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as a yellow syrup (38 mg, 32%).
Соединение 67: ВЭЖХ: чистота 92,7%, RT=0,99 мин. МС: m/z=331,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,92-3,84 (м, 1H), 3,60-3,48 (м, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,11 (дд, J=13,9, 8,0 Гц, 1H), 2,97-2,81 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 2H), 2,20-2,04 (м, 2H), 1,04-0,87 (м, 4H). Compound 67: HPLC: 92.7% pure, RT=0.99 min. MS: m/z=331.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7 .32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.9, 8.0 Hz, 1H), 2.97-2 .81 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 4H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 201 ((2R)-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид): из (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,9%, RT=1,12 мин. МС: m/z=373,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 5,29 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,69-3,55 (м, 3H), 2,62-2,50 (м, 1H), 2,27 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,03-1,85 (м, 3H), 1,23-1,12 (м, 1H), 0,91 и 0,89 (д, J=8,2 Гц, 6H), 0,76 (д, J=6,7 Гц, 3H). Compound 201 ((2R)-2-hydroxy-N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide): from (S) -2-hydroxy-3-methylbutanoic acid; and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 97.9% purity, RT=1.12 min. MS: m/z=373.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 -7.12 (m, 2H), 5.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3, 55 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.27 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1 .23-1.12 (m, 1H), 0.91 and 0.89 (d, J=8.2 Hz, 6H), 0.76 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Соединение 202 (N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=1,33 мин. МС: m/z=371,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,98-8,82 (м, 2H), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 4,08-3,90 (м, 4H), 3,70-3,61 (м, 2H), 2,48-2,32 (м, 1H), 2,30-2,28 (м, 1H), 2,02-1,86 (м, 4H), 1,05-0,85 (м, 13H). Compound 202 (N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 3,3-dimethylbutanoic acid and (3R ,5S)-1-(8-Methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 98.8% purity, RT=1.33 min. MS: m/z=371.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.98-8.82 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22- 7.12 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2. 30-2.28 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.05-0.85 (m, 13H).
Соединение 203 (2-(диметиламино)-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=1,92 мин. МС: m/z=371,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,24-4,12 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,66 (дд, J=10,9, 4,3 Гц, 1H), 3,56-3,48 (м, 1H), 2,89 (с, 2H), 2,45 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,33-2,15 (м, 7H), 2,09-1,91 (м, 2H), 1,04 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 0,90 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 203 (2-(dimethylamino)-N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2-(dimethylamino)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 98.3% purity, RT=1.92 min. MS: m/z=371.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7 .22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.45 (t , J=10.6 Hz, 1H), 2.33-2.15 (m, 7H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.04 (td, J=11.9, 11 .9 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 28: Синтез соединения 68 ((3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амин)Example 28 Synthesis of compound 68 ((3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine)
трет-Бутил (3R,5S)-5-метил-1-(хинолин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (4,75 г, 22,16 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 5-бромхинолин (5,07 г, 24,38 ммоль), K3PO4 (14,16 г, 66,73 ммоль), Davephos (1,75 г, 4,44 ммоль) и Pd2(dba)3.CHCl3 (2,30 г, 2,22 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 3 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 20% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-(хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (4,00 г, 53%). МС: m/z=342,1 [M+H]+. tert-Butyl (3R,5S)-5-methyl-1-(quinolin-5-yl)piperidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl] carbamate (4.75 g, 22.16 mmol) in DMF (50 ml) was added 5-bromoquinoline (5.07 g, 24.38 mmol), K 3 PO 4 (14.16 g, 66.73 mmol), Davephos (1.75 g, 4.44 mmol) and Pd 2 (dba) 3 .CHCl 3 (2.30 g, 2.22 mmol) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 3 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-20% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(quinoline- 5-yl)piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (4.00 g, 53%). MS: m/z=342.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R,5S)-1-(8-иодхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-(хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата (3,80 г, 11,13 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NIS (2,76 г, 12,25 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 35% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-иодхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (4,30 г, 83%). МС: m/z=468,1 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R,5S)-1-(8-iodoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-5- methyl-1-(quinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate (3.80 g, 11.13 mmol) in DMF (50 ml) NIS (2.76 g, 12.25 mmol) was added at room temperature. The resulting solution was then stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-35% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-iodoquinoline-5- yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (4.30 g, 83%). MS: m/z=468.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R,5S)-1-(8-этенилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-иодхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (4,09 г, 8,74 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,01 г, 0,87 ммоль) и трибутил(этенил)станнан (4,16 г, 13,12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 3 часов при 120°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 17% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-этенилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (2,20 г, 68%). МС: m/z=368,2 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R,5S)-1-(8-ethenylquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1- (8-iodoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (4.09 g, 8.74 mmol) in toluene (50 ml) was added Pd(PPh 3 ) 4 (1.01 g, 0 .87 mmol) and tributyl(ethenyl)stannan (4.16 g, 13.12 mmol) at room temperature. The reaction mixture was then stirred for 3 hours at 120°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-17% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-ethenylquinoline-5- yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (2.20 g, 68%). MS: m/z=368.2 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R,5S)-1-(8-формилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-этенилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (2,09 г, 5,69 ммоль) в THF (73 мл) добавляли OsO4 (145 мг, 0,57 ммоль), NaIO4 (4,86 г, 22,74 ммоль) и воду (14 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора Na2S2O3 (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-формилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (800 мг, 38%). МС: m/z=370,1 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R,5S)-1-(8-formylquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1- (8-ethenylquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (2.09 g, 5.69 mmol) in THF (73 ml) was added OsO 4 (145 mg, 0.57 mmol), NaIO 4 (4.86 g, 22.74 mmol) and water (14 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 14 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of Na 2 S 2 O 3 (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-formylquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (800 mg, 38 %). MS: m/z=370.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-формилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (760 мг, 2,06 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли BAST (1,37 г, 6,18 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 17% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (400 мг, 50%). МС: m/z=392,2 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S) -1-(8-formylquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (760 mg, 2.06 mmol) in DCM (10 mL) BAST (1.37 g, 6.18 mmol) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 3 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding saturated sodium bicarbonate solution (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-17% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoline -5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (400 mg, 50%). MS: m/z=392.2 [M+H] + .
(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амин: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (45 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли концентрированный раствор HCl (12 M, 0,2 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (20 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH4OH), 45% - 75% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде желтого масла (20 мг, 57%). (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl )quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (45 mg, 0.12 mmol) in methanol (5 ml) was added concentrated HCl solution (12 M, 0.2 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (20 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 mm, 5 μm, 13 nm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 4 OH), 45% - 75% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as a yellow oil (20 mg, 57%).
Соединение 68: ВЭЖХ: чистота 97,3%, RT=1,34 мин. МС: m/z=292,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,96-7,87 (м, 1H), 7,86-7,44 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,34-3,11 (м, 2H), 2,49-2,29 (м, 2H), 2,19-1,97 (м, 2H), 1,07-0,86 (м, 4H). Compound 68: HPLC: 97.3% pure, RT=1.34 min. MS: m/z=292.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.86-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3 .52-3.42 (m, 1H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.19-1.97 (m, 2H) , 1.07-0.86 (m, 4H).
Пример 29: Синтез соединения 69 и соединения 70 (8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил):Example 29: Synthesis of compound 69 and compound 70 (8-(3-amino-5-cyclopropylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile):
5-Циклопропилпиридин-3-амин: К раствору 5-бромпиридин-3-амина (4,75 г, 27,45 ммоль) в диоксане (45 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (4,75 г, 55,30 ммоль), Cs2CO3 (28 г, 85,67 ммоль), тетракис(трифенилфосфан)палладий (1,66 г, 1,44 ммоль) и воду (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 15 часов при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (200 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 100% градиент), с получением 5-циклопропилпиридин-3-амина в виде светло-коричневого масла (2,08 г, 56%). МС: m/z=135,0 [M+H]+. 5-Cyclopropylpyridine-3-amine: To a solution of 5-bromopyridine-3-amine (4.75 g, 27.45 mmol) in dioxane (45 ml) was added cyclopropylboronic acid (4.75 g, 55.30 mmol), Cs 2 CO 3 (28 g, 85.67 mmol), tetrakis(triphenylphosphane)palladium (1.66 g, 1.44 mmol) and water (5 ml) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 15 hours at 100°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (200 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-100% gradient) to give 5-cyclopropylpyridine-3-amine as a light brown oil (2.08 g, 56% ). MS: m/z=135.0 [M+H] + .
трет-Бутил N-(5-циклопропилпиридин-3-ил)карбамат: при 0°C к раствору 5-циклопропилпиридин-3-амина (2,08 г, 15,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор NaHMDS (6,84 г, 37,30 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям в течение 10 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,85 г, 22,20 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) по каплям. Полученную смесь перемешивали еще в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в EtOAc (0% - 80% градиент), с получением трет-бутил N-(5-циклопропилпиридин-3-ил)карбамата в виде белого твердого вещества (2,52 г, 69%). МС: m/z=235,0 [M+H]+. tert-Butyl N-(5-cyclopropylpyridin-3-yl)carbamate: at 0°C to a solution of 5-cyclopropylpyridin-3-amine (2.08 g, 15.49 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added a solution of NaHMDS ( 6.84 g, 37.30 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) dropwise over 10 minutes. The resulting solution was stirred for 1 hour at 0°C and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (4.85 g, 22.20 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) was added dropwise. The resulting mixture was stirred for an additional 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of NH 4 Cl (100 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in EtOAc (0%-80% gradient) to give t-butyl N-(5-cyclopropylpyridin-3-yl)carbamate as a white solid ( 2.52 g, 69%). MS: m/z=235.0 [M+H] + .
трет-Бутил 5-циклопропилпиперидин-3-илкарбамат: В герметично закрываемую пробирку добавляли трет-бутил N-(5-циклопропилпиридин-3-ил)карбамат (2,52 г, 10,74 ммоль), PtO2 (520 мг, 2,29 ммоль), Rh/C (520 мг, 5%) и уксусную кислоту (220 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную пробирку вакуумировали и продували водородом. Затем реакционную смесь гидрировали в течение 24 часов при 70°C под давлением водорода 15 атм. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли при помощи H2O (50 мл) и значение pH смеси доводили до 9 раствором NaOH (0,5 моль/л). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (150 мл 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-(5-циклопропилпиперидин-3-ил)карбамата в виде белого твердого вещества (2,47 г, 57%). МС: m/z=241,1 [M+H]+. tert-Butyl 5-cyclopropylpiperidin-3-ylcarbamate: To a sealed tube was added tert-butyl N-(5-cyclopropylpyridin-3-yl)carbamate (2.52 g, 10.74 mmol), PtO 2 (520 mg, 2 .29 mmol), Rh/C (520 mg, 5%) and acetic acid (220 ml) at room temperature under nitrogen. The reaction tube was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was then hydrogenated for 24 hours at 70° C. under a hydrogen pressure of 15 atm. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with H 2 O (50 ml) and the pH of the mixture was adjusted to 9 with NaOH solution (0.5 mol/l). The resulting mixture was extracted with DCM (150 ml 3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-(5-cyclopropylpiperidin-3-yl)carbamate as a white solid (2.47 g, 57%). MS: m/z=241.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору 8-бромхиноксалин-5-карбонитрила (2,47 г, 10,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли трет-бутил N-(5-циклопропилпиперидин-3-ил)карбамат (2,10 г, 8,74 ммоль) и DIEA (3,14 г, 24,26 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 15 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (80 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (150 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 20% градиент), с получением трет-бутил N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (2,80 г, 67%). МС: m/z=394,2 [M+H]+. tert-Butyl N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of 8-bromoquinoxaline-5-carbonitrile (2.47 g, 10.55 mmol) in N ,N-dimethylformamide (25 ml) was added tert-butyl N-(5-cyclopropylpiperidin-3-yl)carbamate (2.10 g, 8.74 mmol) and DIEA (3.14 g, 24.26 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 15 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (80 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (150 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-20% gradient) to give t-butyl N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidine -3-yl]carbamate as a yellow solid (2.80 g, 67%). MS: m/z=394.2 [M+H] + .
8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору трет-бутил N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил]карбамата (850 мг, 2,16 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4 M, 4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 40°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток сначала очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH4OH), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. Затем два энантиомера получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, CHIRALPAK AD-3, 0,46 × 10см, 5 мкм; подвижная фаза: гексан (0,1% DEA) в EtOH, 60% изократический в течение 15 мин; детектор УФ 254 нм. 8-[(3S,5S)-3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (78 мг, 12%). 8-(3-amino-5-cyclopropylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile: To a solution of tert-butyl N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl]carbamate (850 mg, 2.16 mmol) in methanol (15 ml) was added a solution of hydrogen chloride in dioxane (4 M, 4 ml). The resulting solution was stirred for 1 hour at 40°C. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was first purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 mm, 5 μm, 13 nm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 4 OH), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. The two enantiomers were then obtained by chiral preparative HPLC separation under the following conditions: column, CHIRALPAK AD-3, 0.46×10 cm, 5 µm; mobile phase: hexane (0.1% DEA) in EtOH, 60% isocratic for 15 min; detector UV 254 nm. 8-[(3S,5S)-3-amino-5-cyclopropylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (78 mg, 12%).
Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,44 мин. МС: m/z=294,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,87 (дд, J=15,6, 1,8 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39-4,17 (м, 2H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,81-2,60 (м, 2H), 2,23 (д, J=11,1 Гц, 1H), 1,28-1,06 (м, 2H), 0,65-0,38 (м, 3H), 0,23-0,11 (м, 2H). Isomer 1 : HPLC: 99.3% pure, RT=1.44 min. MS: m/z=294.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.87 (dd, J=15.6, 1.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.39-4.17 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2 .60 (m, 2H), 2.23 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.28-1.06 (m, 2H), 0.65-0.38 (m, 3H), 0.23-0.11 (m, 2H).
Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 99%, МС: m/z=294,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,87 (дд, J=15,6, 1,8 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39-4,17 (м, 2H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,81-2,60 (м, 2H), 2,23 (д, J=11,1 Гц, 1H), 1,28-1,06 (м, 2H), 0,65-0,38 (м, 3H), 0,23-0,11 (м, 2H). Isomer 2 : HPLC: 99% pure, MS: m/z=294.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.87 (dd, J=15.6, 1.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.39-4.17 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2 .60 (m, 2H), 2.23 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.28-1.06 (m, 2H), 0.65-0.38 (m, 3H), 0.23-0.11 (m, 2H).
Пример 30: Синтез соединения 71 (цис-5-(3-Амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил)Example 30: Synthesis of compound 71 (cis-5-(3-Amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile)
Способ VMethod V
трет-бутиловый эфир цис-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь 5-бром-хинолин-8-карбонитрила (500 мг; 2,15 ммоль), цис-3-(boc-амино)-5-(трифторметил)пиперидина (691 мг; 2,57 ммоль), аддукта хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II) с метил-трет-бутиловым эфиром (88 мг; 0,11 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенила (50 мг; 0,11 ммоль) и карбоната цезия (1,4 г; 4,3 ммоль) в безводном трет-бутаноле (15 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 85°C в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, элюируя гексаном и этилацетатом, с получением трет-бутилового эфира [1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (731 мг; 80%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (ддд, J=8,3, 6,2, 4,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,75 (дд, J=11,8, 4,6 Гц, 1H), 3,65-3,55 (м, 1H), 2,89 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,79 (дткв.,J=15,3, 7,5, 3,8 Гц, 1H), 2,56-2,39 (м, 2H), 1,54-1,33 (м, 10H); МС: m/z=421 [M+H]+. cis-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile mixture (500 mg; 2 .15 mmol), cis-3-(boc-amino)-5-(trifluoromethyl)piperidine (691 mg; 2.57 mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-isopropoxy-1 adduct, 1'-biphenyl)[2-(2-aminoethylphenyl)]palladium(II) with methyl tert-butyl ether (88 mg; 0.11 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1 '-biphenyl (50 mg; 0.11 mmol) and cesium carbonate (1.4 g; 4.3 mmol) in anhydrous tert-butanol (15 ml) were heated under microwave irradiation at 85° C. for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by chromatography eluting with hexane and ethyl acetate to give [1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester ( 731 mg; 80%) as a light yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H) , 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.3, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.75 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 3.65-3 .55 (m, 1H), 2.89 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.79 (dtkv., J=15.3, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2 .56-2.39 (m, 2H), 1.54-1.33 (m, 10H); MS: m/z=421 [M+H] + .
(Примечание: в Способе V также можно использовать палладиевый комплекс RuPhos Palladacycle 3 поколения (Метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II)) вместо RuPhos Palladacycle 1 поколения (хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(II)), в качестве растворителя также можно использовать THF или диоксан вместо трет-бутанола, в качестве основания также можно использовать трет-бутоксид натрия вместо карбоната цезия, и температура реакции может быть в диапазоне от 85°C до 100°C)(Note: RuPhos Palladacycle 3rd generation palladium complex (Methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl- 2-yl)palladium(II)) instead of 1st generation RuPhos Palladacycle (chlor(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-isopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2-aminoethylphenyl)]palladium(II )), THF or dioxane can also be used as a solvent instead of t-butanol, sodium t-butoxide can also be used as a base instead of cesium carbonate, and the reaction temperature can be in the range of 85°C to 100°C)
Цис-5-(3-Амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил: К раствору трет-бутилового эфира [1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (720 мг; 1,71 ммоль) в безводном метаноле (17 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты (12,8 мл; 51,4 ммоль) 4M в диоксане и оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли простой эфир (40 мл) и оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Оранжевую суспензию фильтровали, желтое твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением 5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида (571 мг; 94%) в виде желтого твердого вещества. Cis-5-(3-Amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile: To a solution of tert-butyl ether [1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl -piperidin-3-yl]-carbamic acid (720 mg; 1.71 mmol) in anhydrous methanol (17 ml) was added a solution of hydrochloric acid (12.8 ml; 51.4 mmol) 4M in dioxane and the orange solution was stirred at room temperature temperature during the night. Ether (40 ml) was added to the reaction mixture and the orange solution was stirred at room temperature for 20 minutes. The orange suspension was filtered, the yellow solid was washed with ether and dried in vacuo to give 5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride (571 mg; 94%) as yellow solid.
Соединение 71: 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,94 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,8, 4,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 1H), 3,82 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 3,71 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,17 (тд, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 3,05 (тд, J=11,4, 8,8 Гц, 2H), 2,64 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,81 (кв., J=12,2 Гц, 1H); МС: m/z=321 [M+H]+. Compound 71: 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 8.94 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8 .2 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.82 (dd, J=11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=11, 8 Hz, 1H), 3.17 (td, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J=11.4, 8.8 Hz, 2H), 2.64 ( e, J=12.3 Hz, 1H), 1.81 (sq., J=12.2 Hz, 1H); MS: m/z=321 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 423 (5-(5-Амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила и трет-бутилового эфира (5,5-дифтор-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,88 мин. МС: m/z=289 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Оксид дейтерия, м.д.) δ 8,96 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,89 (дд, J=8,7, 1,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,7, 4,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,81-3,68 (м, 2H), 3,64-3,40 (м, 2H), 2,74 (тдд, J=19,9, 7,8, 5,4 Гц, 1H), 2,67-2,48 (м, 1H). Compound 423 (5-(5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride):from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile and (5,5-difluoro-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester. HPLC: >99% purity, RT=1.88 min. MS: m/z=289 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, deuterium oxide, ppm) δ 8.96 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8 .1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 2H), 2.74 (tdd, J= 19.9, 7.8, 5.4 Hz, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H).
Соединение 510 (5,5-Дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин): из 5-бром-8-трифторметил-хинолина и трет-бутилового эфира (5,5-дифтор-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,53 (т, J=9,8 Гц, 1H), 3,47-3,36 (м, 1H), 3,30-3,17 (м, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,43 (д, J=11,3 Гц, 1H), 1,95-1,65 (м, 3H). МС: m/z=332 [M+H]+. Compound 510 (5,5-Difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine): from 5-bromo-8-trifluoromethyl-quinoline and tert-butyl ether (5,5- difluoro-piperidin-3-yl)-carbamic acid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.78 -2.64 (m, 1H), 2.43 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.95-1.65 (m, 3H). MS: m/z=332 [M+H] + .
Соединение 524 (8-(3-Амино-4-фтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила и трет-бутилового 4-фтор-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (с, 3H), 8,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,03 (тд, J=9,0, 4,8 Гц, 1H), 4,90 (тд, J=8,9, 4,8 Гц, 1H), 4,39 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,10 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,54-3,37 (м, 1H), 2,32 (ддт, J=13,0, 8,6, 3,7 Гц, 1H), 2,06-1,81 (м, 1H). МС: m/z=272 [M+H]+. Compound 524 (8-(3-Amino-4-fluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride): from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile and tert-butyl 4-fluoro-piperidine-3 -yl)-carbamic acid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (s , 3H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.03 (td, J=9.0, 4, 8 Hz, 1H), 4.90 (td, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 2.32 (ddt, J=13.0, 8 .6, 3.7 Hz, 1H), 2.06-1.81 (m, 1H). MS: m/z=272 [M+H] + .
Соединение 553 ((3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-1,7-нафтиридин-5-ил)пиперидин-3-амин): из 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридина и трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата. МС: m/z=257 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,27 (дд, J=4,1, 1,5 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,06 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 3,67 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,61-3,56 (м, 1H), 3,34 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,08 (с, 3H), 2,79 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,58 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,19 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,13-1,98 (м, 1H), 1,22 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 553 ((3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-1,7-naphthyridin-5-yl)piperidin-3-amine):from 5-bromo-8-methyl-[1,7]naphthyridine; and tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate. MS: m/z=257 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (dd, J=4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.61- 3.56 (m, 1H), 3.34 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.79 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.22 (q ., J=12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 31: Разделение соединения 72 и соединения 73 (5-((3S,5R)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил и 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил):Example 31 Separation of Compound 72 and Compound 73 -amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile):
Указанные в заголовке соединения выделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией(СКЖХ) соединения 71. (Колонка: 2,1 × 25,0 см Chiralpak AD-H от Chiral Technologies (West Chester, PA); CO2 Со-растворитель (Растворитель B): Метанол с 0,2% гидроксида аммония; Изократический метод: 20% со-растворителя при 80 г/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 25°C).The title compounds were isolated by chiral supercritical liquid chromatography (SLC) of compound 71. (Column: 2.1×25.0 cm Chiralpak AD-H from Chiral Technologies (West Chester, PA); CO 2 Co-solvent (Solvent B): Methanol with 0.2% ammonium hydroxide Isocratic method: 20% co-solvent at 80 g/min System pressure: 100 bar Column temperature: 25°C
Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, Ацетон-d6) δ 8,60 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,07 (дт, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,66 (тт, J=11,2, 4,3 Гц, 1H), 2,57 (ддд, J=15,5, 7,4, 3,4 Гц, 1H), 2,40 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,78-1,67 (м, 1H), 1,29 (с, 2H), 0,80 (кв., J=12,1 Гц, 1H). МС: m/z=321 [M+H]+. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.60 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 3.07 (dt, J=12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.66 (tt, J=11, 2, 4.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=15.5, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.04-1.97(m, 1H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.29(s, 2H), 0.80(sq., J=12.1Hz, 1H ). MS: m/z=321 [M+H] + .
Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, Ацетон-d6) δ 8,63 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,09 (дт, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,11-2,99 (м, 1H), 2,66 (тт, J=11,2, 4,3 Гц, 1H), 2,58 (ддд, J=15,5, 7,4, 3,4 Гц, 1H), 2,47 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,07-1,79 (м, 1H), 1,75-1,67 (м, 1H), 1,23 (с, 2H), 0,84 (кв., J=12,1 Гц, 1H). МС: m/z=321 [M+H]+. Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.63 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 3.09 (dt, J=12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.66 (tt, J=11, 2, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J=15.5, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-1.79(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.23(s, 2H), 0.84(sq., J=12.1Hz, 1H ). MS: m/z=321 [M+H] + .
Пример 32: Синтез соединения 74 (5-((3R,5S)-3-Амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-хиназолин-8-карбонитрил)Example 32 Synthesis of Compound 74 (5-((3R,5S)-3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-quinazolin-8-carbonitrile)
трет-бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Раствор 5-бром-хиназолин-8-карбонитрила (200 мг; 0,855 ммоль), трет-бутил-N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (220 мг; 1,03 ммоль) и DIPEA (450 мкл; 2,6 ммоль) в безводном этаноле (3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 4 часов. Коричневый раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, элюируя гексаном и этилацетатом, с получением трет-бутилового эфира [1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (270 мг; 86%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,58 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,93 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,58 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,73-2,56 (м, 2H), 2,28-2,16 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,05 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС: m/z=368 [M+H]+. [(3R,5S)-1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrile solution ( 200 mg; 0.855 mmol), tert-butyl-N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl] carbamate (220 mg; 1.03 mmol) and DIPEA (450 µl; 2.6 mmol) in anhydrous ethanol (3 ml) was heated under microwave irradiation at 100°C for 4 hours. The brown solution was concentrated under reduced pressure and purified by chromatography eluting with hexane and ethyl acetate to give [1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester ( 270 mg; 86%) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d , J=8.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.93 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J=12.3 Hz, 1H ), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (t, J=11.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS: m/z=368 [M+H] + .
5-((3R,5S)-3-Амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-хиназолин-8-карбонитрил гидрохлорид: К раствору трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (220 мг; 0,612 ммоль) в безводном метаноле (6 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты (4,6 мл; 18,4 ммоль) 4M в диоксане и оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К мутному раствору добавляли метанол (5 мл) и добавляли простой эфир (20 мл). Оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и оранжевую суспензию фильтровали, светло-оранжевое твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в условиях вакуума с получением 5-(3-амино-5-метил-1-пиперидил)хиназолин-8-карбонитрил гидрохлорида (204 мг; 99%) в виде оранжевого твердого вещества. 5-((3R,5S)-3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-quinazolin-8-carbonitrile hydrochloride: To a solution of tert-butyl ether [(3R,5S)-1-(8-cyano -quinazolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid (220 mg; 0.612 mmol) in anhydrous methanol (6 ml) hydrochloric acid solution (4.6 ml; 18.4 mmol) was added 4M in dioxane and the orange solution was stirred at room temperature overnight. Methanol (5 ml) was added to the cloudy solution and ether (20 ml) was added. The orange solution was stirred at room temperature for 30 minutes and the orange suspension was filtered, the light orange solid was washed with ether and dried in vacuo to give 5-(3-amino-5-methyl-1-piperidyl)quinazoline-8-carbonitrile hydrochloride (204 mg; 99%) as an orange solid.
Соединение 74: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,63 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,32 (с, 3H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,92 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,58 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,94 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,65 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,19 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,14-1,97 (м, 1H), 1,25 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС: m/z=268 [M+H]+. Compound 74: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J=11 .7 Hz, 2H), 2.94 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.14-1.97(m, 1H), 1.25(q, J=12.0Hz, 1H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H) ; MS: m/z=268 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 457 (5-((3R,5S)-3-Амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-хиназолин-8-карбонитрил гидрохлорид): из 5-бром-хиназолин-8-карбонитрила и трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=4,02 мин. МС: m/z=368 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,58 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,93 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,58 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,73-2,56 (м, 2H), 2,28-2,16 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,05 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 457 (5-((3R,5S)-3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-quinazolin-8-carbonitrile hydrochloride):from 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrile and tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate. HPLC: >99% purity, RT=4.02 min. MS: m/z=368 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.93 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J=12 .3 Hz, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.46 ( s, 9H), 1.05 (t, J=11.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 459 ((3R,5S)-1-(8-Фтор-пиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорид): из 5-хлор-8-фторпиридо[3,4-b]пиразина и трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,62 мин. МС: m/z=362 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,92 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,64 (ддт, J=12,7, 3,8, 1,8 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 3,82 (с, 1H), 2,72 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=12,7, 11,1 Гц, 1H), 2,18 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,04 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 459 ((3R,5S)-1-(8-Fluoro-pyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride): from 5-chloro-8- fluoropyrido[3,4-b]pyrazine; and tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate. HPLC: >99% purity, RT=3.62 min. MS: m/z=362 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.64 (ddt, J=12.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.72 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=12.7 , 11.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (t, J=11.9 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 33: Синтез соединения 75 и соединения 76 (8-((S)-5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил и 8-((R)-5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил)Example 33: Synthesis of Compound 75 and Compound 76 -3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxaline-5-carbonitrile)
трет-бутиловый эфир [1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Указанное в заголовке получали из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила и трет-бутилового эфира (5,5-дифтор-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты с получением трет-бутилового эфира [1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (245 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=390 [M+H]+. [1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester : The title was prepared from 8-bromo-quinoxalin-5-carbonitrile and (5,5-difluoro-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester to give [1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3 tert-butyl ester -yl]-carbamic acid (245 mg, 45%) as a yellow solid. MS: m/z=390 [M+H] + .
8-(5-Амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору трет-бутилового эфира {1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (245 мг; 0,63 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4,0M в диоксане) (3,1 мл; 12,58 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали ацетонитрилом с получением рацемической смеси 8-(5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида (200 мг, 97%) в виде желтого твердого вещества. 2 энантиомера разделяли хиральной СКЖХ (ASH колонка, метанол, диоксид углерода, 20 мин цикл) с получением желаемых чистых хиральных соединений. 8-(5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile : To a solution of tert-butyl ether {1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5.5 -difluoro-piperidin-3-yl]-carbamic acid (245 mg; 0.63 mmol) in ethanol (3 ml) was added a solution of hydrogen chloride (4.0M in dioxane) (3.1 ml; 12.58 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with acetonitrile to give a racemic mixture of 8-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride (200 mg, 97%) in form of a yellow solid. The 2 enantiomers were separated by chiral SLC (ASH column, methanol, carbon dioxide, 20 min cycle) to give the desired pure chiral compounds.
Изомер 1: МС: m/z=290 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,15-4,06 (м, 1H), 3,60 (ддд, J=29,7, 13,6, 2,1 Гц, 1H), 3,23 (с, 1H), 2,94 (дд, J=12,7, 10,2 Гц, 1H), 2,38 (с, 1H), 1,94-1,73 (м, 1H), 1,81 (с, 2H). Isomer 1 : MS: m/z=290 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3 .60 (ddd, J=29.7, 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.94 (dd, J=12.7, 10.2 Hz, 1H ), 2.38 (s, 1H), 1.94-1.73 (m, 1H), 1.81 (s, 2H).
Изомер 2: МС: m/z=290 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,15-4,06 (м, 1H), 3,60 (ддд, J=29,7, 13,6, 2,1 Гц, 1H), 3,23 (с, 1H), 2,94 (дд, J=12,7, 10,2 Гц, 1H), 2,38 (с, 1H), 1,94-1,73 (м, 1H), 1,81 (с, 2H). Isomer 2 : MS: m/z=290 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3 .60 (ddd, J=29.7, 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.94 (dd, J=12.7, 10.2 Hz, 1H ), 2.38 (s, 1H), 1.94-1.73 (m, 1H), 1.81 (s, 2H).
Пример 34: Синтез соединения 77 ((3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин)Example 34: Synthesis of compound 77 ((3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine)
Способ 1Method 1
N-(2-бром-5-(трифторметил)фенил)ацетамид: при 0°C триэтиламин (798 мг, 7,89 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-5-(трифторметил)анилина (950 мг, 3,96 ммоль) в DCM (30 мл), затем добавляли ацетилхлорид (18 мг, 7,87 ммоль) по каплям. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением N-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (1,08 г, 98%). МС: m/z=281,9 [M+H]+. N-(2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide:at 0°C triethylamine (798 mg, 7.89 mmol) was added to a solution of 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline (950 mg, 3.96 mmol) in DCM (30 ml), then acetyl chloride (18 mg, 7 .87 mmol) drop by drop. The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (100 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na2SOfour. The solvent was removed under reduced pressure to give N-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide as a light yellow solid (1.08 g, 98%). MS: m/z=281.9 [M+H]+.
Способ 2Method 2
N-(6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)фенил)ацетамид: при 0°C к раствору HNO3 (7,5 мл, 68%) в серной кислоте (12,5 мл, 98%) добавляли N-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]ацетамид (1,08 г, 3,84 ммоль) по порциям в течение 20 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией, элюируя ацетонитрилом в воде (с 0,02% HCl), 0% - 80% градиент за 45 минут, с получением N-[6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде желтого твердого вещества (445 мг, 32%). МС: m/z=326,9 [M+H]+. N-(6-bromo-2-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide: at 0°C to a solution of HNO 3 (7.5 ml, 68%) in sulfuric acid (12.5 ml, 98%) was added N-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide (1.08 g, 3.84 mmol) in portions over 20 minutes. The resulting solution was stirred for 2 hours at 0°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with acetonitrile in water (with 0.02% HCl), 0% - 80% gradient over 45 minutes, to give N-[6-bromo-2-nitro -3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide as a yellow solid (445 mg, 32%). MS: m/z=326.9 [M+H] + .
Способ 3Method 3
6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)бензоламин: К раствору N-[6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (240 мг, 0,73 ммоль) в метаноле (16 мл) добавляли раствор хлористого водорода (6 M в воде, 4 мл, 24 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 часов. Когда реакция была завершена, значение pH реакционной смеси доводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл ×3) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)анилина в виде коричневого масла (165 мг, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H). 6-bromo-2-nitro-3-(trifluoromethyl)benzenamine: To a solution of N-[6-bromo-2-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide (240 mg, 0.73 mmol) in methanol (16 ml ) was added a solution of hydrogen chloride (6 M in water, 4 ml, 24 mmol) at room temperature. The resulting solution was heated to reflux and stirred for 16 hours. When the reaction was complete, the pH of the reaction mixture was adjusted to 8 with saturated sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 ml×3) and the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 6-bromo-2-nitro-3-(trifluoromethyl)aniline as a brown oil (165 mg, 79%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H).
Способ 4Method 4
3-бром-6-(трифторметил)бензол-1,2-диамин: К раствору 6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)анилина (189 мг, 0,66 ммоль) в AcOH (10 мл) добавляли Fe порошок (252 мг, 4,51 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 3 часов при 50°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Значение pH остатка доводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3-бром-6-(трифторметил)бензол-1,2-диамина в виде коричневого твердого вещества (143 мг, 84%). МС: m/z=326,9 [M+H]+. 3-bromo-6-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine: Fe powder (252 mg, 4.51 mmol) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 3 hours at 50°C. When the reaction was completed, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to 8 with saturated sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 3-bromo-6-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine as a brown solid (143 mg, 84%). MS: m/z=326.9 [M+H] + .
Способ 5Method 5
5-бром-8-(трифторметил)хиноксалин: К раствору 3-бром-6-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (143 мг, 0,56 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли оксальдегид (409 мг, 8,18 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 часа. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (1% изотропный), с получением 5-бром-8-(трифторметил)хиноксалина в виде желтого твердого вещества (150 мг, 95%). МС: m/z=278,9 [M+H]+. 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinoxaline: To a solution of 3-bromo-6-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine (143 mg, 0.56 mmol) in ethanol (5 ml) was added oxaldehyde (409 mg, 8.18 mmol) at room temperature. The resulting solution was heated to reflux and stirred for 1 hour. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (1% isotropic) to give 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinoxaline as a yellow solid (150 mg , 95%). MS: m/z=278.9 [M+H] + .
(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин: К раствору 5-бром-8-(трифторметил)хиноксалина (157 мг, 0,57 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат (118 мг, 0,55 ммоль), Pd2(dba)3CHCl3 (57 мг, 0,06 ммоль), K3PO4 (351 мг, 1,65 ммоль), Davephos (43 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 16% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (107 мг, 46%). МС: m/z=411,2 [M+H]+. (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine: To a solution of 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinoxaline (157 mg, 0.57 mmol ) in DMF (5 ml) was added tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (118 mg, 0.55 mmol), Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 (57 mg , 0.06 mmol), K 3 PO 4 (351 mg, 1.65 mmol), Davephos (43 mg, 0.11 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-16% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8- (trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (107 mg, 46%). MS: m/z=411.2 [M+H] + .
Способ 6Method 6
(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амин: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата (107 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (5 M, 3,1 мл, 15,63 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, значение pH реакционной смеси доводили до 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 48% - 68% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 37%). (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[ 8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate (107 mg, 0.26 mmol) in methanol (5 ml) was added a solution of HCl in dioxane (5 M, 3.1 ml, 15.63 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. When the reaction was complete, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7 with saturated sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 mm, 5 μm, 13 nm; mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 48% - 68% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine was obtained as a yellow solid (30 mg, 37%).
Соединение 77: ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=0,88 мин. МС: m/z=311,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,01-8,87 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,09-3,93 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 2,60-2,44 (м, 2H), 2,26-2,01 (м, 2H), 1,10-0,84 (м, 4H). Compound 77: HPLC: 99.2% pure, RT=0.88 min. MS: m/z=311.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.01-8.87 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 2H), 1.10-0.84 (m, 4H).
Пример 35: Синтез соединения 78 ((3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин) Example 35 Synthesis of compound 78 ( (3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
2-бром-5-хлорбензоламин: К раствору 4-бром-1-хлор-2-нитробензола (2,94 г, 12,43 ммоль) в AcOH (50 мл) добавляли Fe порошок (5,67 г, 100,52 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. Когда реакция была завершена, твердые вещества, присутствующие в реакционной смеси, отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Значение pH остатка доводили до 7-8 раствором гидроксида натрия (2N). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-бром-2-хлоранилина в виде желтого твердого вещества (2,06 г, 80%). МС: m/z=207,9 [M+H]+. 2-bromo-5-chlorobenzenamine: To a solution of 4-bromo-1-chloro-2-nitrobenzene (2.94 g, 12.43 mmol) in AcOH (50 ml) was added Fe powder (5.67 g, 100.52 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 80°C. When the reaction was completed, the solids present in the reaction mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to 7-8 with sodium hydroxide solution (2N). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 5-bromo-2-chloroaniline as a yellow solid (2.06 g, 80%). MS: m/z=207.9 [M+H] + .
Способ 7Method 7
5-бром-8-хлорхинолин: К раствору 5-бром-2-хлоранилина (2,06 г, 9,88 ммоль) в пропан-1,2,3-триоле (4,23 г, 45,90 ммоль) добавляли FeSO4.7H2O (520 мг, 1,87 ммоль) и серную кислоту (3 г, 29,67 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 120°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь доводили до pH 13 с использованием раствора гидроксида натрия (2 M). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 94% градиент), с получением 5-бром-8-хлорхинолина в виде желтого твердого вещества (760 мг, 32%). МС: m/z=243,8 [M+H]+. 5-bromo-8-chloroquinoline: To a solution of 5-bromo-2-chloroaniline (2.06 g, 9.88 mmol) in propane-1,2,3-triol (4.23 g, 45.90 mmol) was added FeSO 4 .7H 2 O (520 mg, 1.87 mmol) and sulfuric acid (3 g, 29.67 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 hours at 120°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was adjusted to pH 13 using sodium hydroxide solution (2 M). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-94% gradient) to give 5-bromo-8-chloroquinoline as a yellow solid (760 mg, 32%). MS: m/z=243.8 [M+H] + .
(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: (3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали из 5-бром-8-хлорхинолина и трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа R и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 20% - 50% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг, 35%). (3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine: (3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3- the amine was prepared from 5-bromo-8-chloroquinoline and tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method R and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge C18 OBD Prep Column , 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 20% - 50% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as a light yellow solid (25 mg, 35%).
Соединение 78: ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=0,76 мин. МС: m/z=276,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,52-3,36 (м, 1H), 3,36-3,19 (м, 2H), 2,48 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,38 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 4H). Compound 78: HPLC: 99.6% pure, RT=0.76 min. MS: m/z=276.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.48 (t, J=10.7 Hz, 1H) , 2.38 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 4H).
Пример 36: Синтез соединения 79 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксипропанамид)Example 36: Synthesis of compound 79 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxypropanamide)
трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-формилхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: трет-бутил (3R,5S)-1-(8-формилхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат получали из 8-бромхиноксалин-5-карбальдегида и трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа R. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 20% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (467 мг, 39%). МС: m/z=371,1 [M+H]+. tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-formylquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: tert-butyl (3R,5S)-1-(8-formylquinoxalin- 5-yl)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate was prepared from 8-bromoquinoxaline-5-carbaldehyde and tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method R. The crude product was purified by flash chromatography, eluting with EtOAc in hexane (0% - 20% gradient) to give tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3 -yl]carbamate as a yellow solid (467 mg, 39%). MS: m/z=371.1 [M+H] + .
Способ 8Method 8
трет-бутил (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-формилхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (140 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли DAST (1,24 г, 7,66 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления раствора бикарбоната натрия (10%, 30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 15% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде светло-коричневого твердого вещества (49 мг, 33%). МС: m/z=393,2 [M+H]+. tert-butyl (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8 -formylquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (140 mg, 0.38 mmol) in dichloromethane (5 mL) DAST (1.24 g, 7.66 mmol) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding sodium bicarbonate solution (10%, 30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-15% gradient) to give t-butyl N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxaline -5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate as a light brown solid (49 mg, 33%). MS: m/z=393.2 [M+H] + .
N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксипропанамид: N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксипропанамид получали из 2-гидроксипропановой кислоты и трет-бутил (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа 6 и J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксипропанамид получали в виде желтого твердого вещества (21 мг, 18%). N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxypropanamide: N-[(3R,5S)-1-[8 -(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxypropanamide was obtained from 2-hydroxypropanoic acid and tert-butyl (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinoxalin-5 -yl)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method 6 and J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge C18 OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxypropanamide was obtained as a yellow solid (21 mg, 18%).
Соединение 79: ВЭЖХ: чистота 95,6%, RT=1,58 мин. МС: m/z=365,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,88-8,80 (м, 2H), 7,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80-7,40 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,26-3,89 (м, 4H), 2,73 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,52 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,27-1,16 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 79: HPLC: 95.6% pure, RT=1.58 min. MS: m/z=365.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.88-8.80 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80- 7.40(m, 1H), 7.31(d, J=8.2Hz, 1H), 4.26-3.89(m, 4H), 2.73(t, J=10.8Hz , 1H), 2.52 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1 .27-1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 37: Синтез соединения 80 ((R)-5,5-диметил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амин)Example 37: Synthesis of compound 80 ((R)-5,5-dimethyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidine-3-amine)
Способ 9Method 9
(R)-трет-бутил 5,5-диметил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-илкарбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата (27 мг, 0,12 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразин (22 мг, 0,13 ммоль) и DIEA (24 мг, 0,19 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 50% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (40 мг, 98%). МС: m/z=358,2 [M+H]+. (R)-tert-butyl 5,5-dimethyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R)-5, 5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate (27 mg, 0.12 mmol) in DMF (2 mL) was added 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine (22 mg, 0.13 mmol) and DIEA (24 mg , 0.19 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 12 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-50% gradient) to give t-butyl N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl) -5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (40 mg, 98%). MS: m/z=358.2 [M+H] + .
(3R)-5,5-диметил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-амин: К раствору трет-бутил N-[(3R)-5,5-диметил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]карбамата (39 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (4 M, 5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH4OH), 30% - 80% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R)-5,5-диметил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-амин получали в виде желтого масла (12 мг, 44%). (3R)-5,5-dimethyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-amine: To a solution of tert-butyl N-[(3R)-5,5-dimethyl -1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]carbamate (39 mg, 0.11 mmol) in methanol (5 ml) was added a solution of HCl in dioxane (4 M, 5 ml, 20 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 12 hours at room temperature. When the reaction was complete, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: column, XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 150 mm, 5 μm, 13 nm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 4 OH), 30% - 80% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R)-5,5-dimethyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-amine was obtained as a yellow oil (12 mg, 44%).
Соединение 80: ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=0,77 мин. МС: m/z=258,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,72 (дд, J=12,3, 4,1 Гц, 1H), 4,34 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,49-3,36 (м, 1H), 2,93 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,78 (т, J=11,4 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=12,7, 3,9 z, 1H), 1,40-1,27 (м, 1H), 1,08 и 1,06 (с, 6H). Compound 80: HPLC: 99.2% pure, RT=0.77 min. MS: m/z=258.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1H) , 4.34 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.93 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.78 ( t, J=11.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=12.7, 3.9 z, 1H), 1.40-1.27 (m, 1H), 1.08 and 1 .06 (s, 6H).
Пример 38: Синтез соединения 81 (8-[(3R,5S)-3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Example 38: Synthesis of compound 81 (8-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxaline-5-carbonitrile)
8-[(3R,5S)-3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: при 0°C к раствору 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила (178 мг, 0,67 ммоль) в AcOH (5 мл) добавляли по каплям раствор NaNO2 (229 мг, 3,33 ммоль) в воде (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19 × 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 8-[(3R,5S)-3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 17%). 8-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: at 0°C to a solution of 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin- 1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile (178 mg, 0.67 mmol) in AcOH (5 ml) was added dropwise to a solution of NaNO 2 (229 mg, 3.33 mmol) in water (1 ml). The resulting solution was stirred for 10 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 19×150 mm, 5 µm, 13 nm; mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (30 mg, 17%).
Соединение 81: ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,13 мин. МС: m/z=269,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,88 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=11,5, 4,2 Гц, 1H), 4,14-3,92 (м, 2H), 2,73 (дд, J=11,5, 10,3 Гц, 1H), 2,62 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,30-2,12 (м, 1H), 2,11-1,99 (м, 1H), 1,24-1,10 (м, 1H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 81: HPLC: 99.9% pure, RT=1.13 min. MS: m/z=269.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=11.5, 4.2 Hz, 1H), 4.14-3.92 (m, 2H), 2.73 (dd , J=11.5, 10.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 2.11-1, 99 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 39: Синтез соединения 82 и соединения 83 (8-[(3R,5S)-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил и 8-[(3S,5R)-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Example 39: Synthesis of Compound 82 and Compound 83 -amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile)
Цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали из 8-бромхиноксалин-5-карбонитрила и трет-бутил цис-5-(трифторметил)пиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа 9 и 6. Цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали путем очистки препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 20% - 50% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,21 мин. МС: m/z=322,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,54 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,28-4,19 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 3,03-2,84 (м, 2H), 2,75 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,36 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,52-1,38 (м, 1H). Cis-8-[3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: cis-8-[3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5- carbonitrile was prepared from 8-bromoquinoxaline-5-carbonitrile and tert-butyl cis-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-ylcarbamate using Methods 9 and 6. Cis-8-[3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidine-1 -yl]quinoxaline-5-carbonitrile was obtained by preparative HPLC purification under the following conditions: XBridge C18 OBD Prep Column, 5 μm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 20% - 50% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. HPLC: 99.0% purity, RT=1.21 min. MS: m/z=322.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.24-3.12 (m , 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.75 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1 .52-1.38 (m, 1H).
8-[(3R,5S)-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил и 8-[(3S,5R)-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: Два энантиомера цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Repaired ADH, 0,46 × 15см, 5мкм; подвижная фаза: EtOH в гексане (0,1% DEA), 30% изократический в течение 20 мин; детектор УФ 254 нм. Разделяли и получали два продукта. 8-[(3R,5S)-3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile and 8-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidine- 1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: The two enantiomers of cis-8-[3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile were obtained by chiral preparative HPLC separation under the following conditions: column, Repaired ADH, 0.46 × 15cm, 5µm; mobile phase: EtOH in hexane (0.1% DEA), 30% isocratic for 20 min; detector UV 254 nm. Separated and received two products.
Изомер 1: (60 мг, 13%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,21 мин. МС: m/z=322,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,54 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,28-4,19 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 3,03-2,84 (м, 2H), 2,75 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,36 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,52-1,38 (м, 1H). Isomer 1 : (60 mg, 13%, yellow solid) HPLC: 99.3% pure, RT=1.21 min. MS: m/z=322.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.24-3.12 (m , 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.75 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1 .52-1.38 (m, 1H).
Изомер 2: (56 мг, 12%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=1,21 мин. МС: m/z=322,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,54 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,28-4,19 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 3,03-2,84 (м, 2H), 2,75 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,36 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,52-1,38 (м, 1H). Isomer 2 : (56 mg, 12%, yellow solid) HPLC: 99.2% purity, RT=1.21 min. MS: m/z=322.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.24-3.12 (m , 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.75 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1 .52-1.38 (m, 1H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 84 (цис-8-(3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил): из 8-хлорпиридо[2,3-b]пиразина и трет-бутил цис-5-(трифторметил)пиперидин-3-илкарбамата. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=0,88 мин. МС: m/z=298,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,7Гц, 1H), 8,71 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,91-4,98 (м, 1H), 4,46-4,55 (м, 1H), 3,21-3,00 (м, 2H), 2,94-2,74 (м, 2H), 2,39-2,29 (м, 1H), 1,59-1,41 (м, 1H). Compound 84 (cis-8-(3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile): from 8-chloropyrido[2,3-b]pyrazine and tert-butyl cis-5- (trifluoromethyl)piperidin-3-ylcarbamate. HPLC: 99.1% purity, RT=0.88 min. MS: m/z=298.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8, 71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.94-2.74 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.59-1 .41 (m, 1H).
Пример 40: Синтез соединения 85 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид)Example 40: Synthesis of compound 85 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide)
Цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид: цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид получали из цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила и 3,3-диметилбутановой кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 80% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. Цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид получали в виде желтого твердого вещества (50 мг, 45%). Cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide: cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl )-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide was obtained from cis-8-[3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile and 3,3 -dimethylbutanoic acid using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge C18 OBD Prep Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 80% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. Cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide was obtained as a yellow solid (50 mg, 45%).
Соединение 85: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=2,12 мин. МС: m/z=420,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,27-4,12 (м, 2H), 3,08-2,73 (м, 3H), 2,28 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,59 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,01 (с, 9H). Compound 85: HPLC: 99.3% pure, RT=2.12 min. MS: m/z=420.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.08-2.73 (m , 3H), 2.28 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.59 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.01 (s , 9H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 86 (цис-3,3-диметил-N-[1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]бутанамид): из цис-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-амина и 3,3-диметилбутановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,33 мин. МС: m/z=396,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,76 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,18-5,10 (м, 1H), 4,60-4,51 (м, 1H), 4,22-4,12 (м, 1H), 3,24-3,13 (м, 1H), 2,99-2,87 (м, 2H), 2,32 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,13 (с, 2H), 1,78-1,62 (м, 1H), 1,07 (с, 9H). Compound 86 (cis-3,3-dimethyl-N-[1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]butanamide):from cis-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidine-3-amine and 3,3-dimethylbutanoic acid. HPLC: 99.4% purity, RT=1.33 min. MS: m/z=396.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5, 5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4, 22-4.12 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
Соединение 222 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и 8-(цис-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=2,57 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,58 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,29-4,12 (м, 2H), 3,10-2,83 (м, 5H), 2,32-2,27 (м, 7H), 1,70 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H). Compound 222 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide): from 2-(dimethylamino)acetic acid and 8 -(cis-3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 95.1% purity, RT=2.57 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.10-2.83 (m , 5H), 2.32-2.27 (m, 7H), 1.70 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H).
Соединение 223 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид): из 2-гидроксиуксусной кислоты и цис-8-(3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,3%, RT=1,16 мин. МС: m/z=380,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,65-4,54 (м, 1H), 4,36-4,14 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,15-2,88 (м, 3H), 2,32 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,78 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H). Compound 223 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide): from 2-hydroxyacetic acid and cis-8-(3- amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 95.3% purity, RT=1.16 min. MS: m/z=380.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.15 -2.88 (m, 3H), 2.32 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.78 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H).
Соединение 228 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид): из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и 8-(цис-3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 90,3%, RT=1,73 мин. МС: m/z=449,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,64-4,53 (м, 1H), 4,31-4,12 (м, 2H), 3,75-3,65 (м, 4H), 3,12-2,84 (м, 5H), 2,56-2,46 (м, 4H), 2,35-2,21 (м, 1H), 1,71 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H). Compound 228 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide): from 2-(morpholin- 4-yl)acetic acid and 8-(cis-3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 90.3% purity, RT=1.73 min. MS: m/z=449.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H) , 3.12-2.84 (m, 5H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.71 (td, J=12, 1, 12.1 Hz, 1H).
Соединение 229 (цис-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид): из 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты и цис-8-(3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,26 мин. МС: m/z=462,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,62 (кажущийся д, J=11,7 Гц, 1H), 4,34-4,16 (м, 2H), 3,17-2,87 (м, 5H), 2,75-2,45 (м, 8H), 2,39-2,27 (м, 4H), 1,73 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H). Compound 229 (cis-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide): from 2-( 4-methylpiperazin-1-yl)acetic acid and cis-8-(3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile. HPLC: 99.4% purity, RT=1.26 min. MS: m/z=462.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.62 (apparent d, J=11.7 Hz, 1H), 4.34-4.16 (m, 2H), 3.17-2.87 ( m, 5H), 2.75-2.45 (m, 8H), 2.39-2.27 (m, 4H), 1.73 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H) .
Соединение 424 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-морфолин-4-ил-ацетамид): из гидрохлорида цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрила и гидрохлорида 2-морфолиноуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,66 мин. МС: m/z=448 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,09 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,1, 4,0 Гц, 2H), 4,41 (дтт, J=12,2, 8,4, 4,3 Гц, 1H), 3,84-3,71 (м, 1H), 3,71 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,63 (ддд, J=11,4, 3,8, 1,9 Гц, 1H), 3,09-2,95 (м, 2H), 2,94 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,84 (дткв.,J=15,5, 7,6, 4,1 Гц, 1H), 2,64-2,45 (м, 5H), 2,48-2,35 (м, 1H), 1,54 (кв., J=12,2 Гц, 1H). Compound 424 (cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-acetamide):from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride; and 2-morpholinoacetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=2.66 min. MS: m/z=448 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.1, 4.0 Hz, 2H), 4.41 (dtt, J=12.2, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3 .71 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.63 (ddd, J=11.4, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H ), 2.94 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.84 (dtkv., J=15.5, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 2.64-2.45 (m, 5H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.54 (sq., J=12.2 Hz, 1H).
Соединение 426 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и N,N-диметилглицина. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=2,61 мин. МС: m/z=406 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,09 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,41 (дтд, J=15,5, 8,4, 4,2 Гц, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,63 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,83 (ддп, J=11,4, 7,6, 3,7 Гц, 1H), 2,54 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,44 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,28 (с, 6H), 1,55 (кв., J=12,3 Гц, 1H), 1,28-1,24 (м, 1H). Compound 426 (cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide): from cis-5-(3-amino- 5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and N,N-dimethylglycine. HPLC: 98.8% purity, RT=2.61 min. MS: m/z=406 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H ), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.41 (dtd, J=15.5, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.81-3.73 ( m, 1H), 3.63 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.83 (ddp, J=11.4, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.54 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1 .55 (sq., J=12.3 Hz, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H).
Соединение 428 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-3,3,3-трифтор-пропионамид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=4,03 мин. МС: m/z=431 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,42 (дтд, J=15,0, 8,6, 8,1, 4,1 Гц, 1H), 3,79 (ддт, J=11,6, 4,1, 1,7 Гц, 1H), 3,62 (ддт, J=11,3, 3,7, 1,5 Гц, 1H), 3,11 (кв., J=10,5 Гц, 2H), 2,93 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,83 (дткв.,J=15,4, 7,6, 3,9 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=11,6, 10,7 Гц, 1H), 2,47 (дт, J=12,6, 4,0 Гц, 1H), 1,55 (кв., J=12,2 Гц, 1H). Compound 428 (cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropionamide): from cis-5-( 3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and 3,3,3-trifluoropropionic acid. HPLC: >99% purity, RT=4.03 min. MS: m/z=431 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.42 (dtd, J=15.0, 8.6, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.79 (ddt, J=11.6, 4.1, 1.7 Hz, 1H), 3.62 (ddt, J=11.3, 3.7, 1.5 Hz, 1H) , 3.11 (sq., J=10.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.83 (dsq., J=15.4, 7.6 , 3.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=11.6, 10.7 Hz, 1H), 2.47 (dt, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 1 .55 (sq., J=12.2 Hz, 1H).
Соединение 431 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-3,3-диметил-бутирамид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и 3,3-диметилмасляной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=4,37 мин. МС: m/z=419 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,41 (дддд, J=16,2, 12,4, 8,2, 4,3 Гц, 1H), 3,79 (дкв., J=10,0, 2,2 Гц, 1H), 3,66-3,57 (м, 1H), 2,92 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,82 (ддкв., J=15,5, 7,9, 3,8 Гц, 1H), 2,53-2,36 (м, 2H), 2,05 (д, J=1,7 Гц, 2H), 1,48 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,03 (с, 9H). Compound 431 (cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutyramide):from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and 3,3-dimethylbutyric acid. HPLC: >99% purity, RT=4.37 min. MS: m/z=419 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.08 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.41 (dddd, J=16.2, 12.4, 8.2, 4.3 Hz, 1H ), 3.79 (dq, J=10.0, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.92 (t, J=11.3 Hz, 1H ), 2.82 (ddq, J=15.5, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.05 (d, J=1, 7 Hz, 2H), 1.48 (sq., J=12.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
Соединение 511 (N-[5,5-Дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид): из (4-метил-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты и 5,5-дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,05-7,92 (м, 1H), 7,74 (дд, J=8,3, 3,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,47 (дт, J=33,3, 11,5 Гц, 4H), 3,11 (с, 1H), 2,95 (т, J=3,6 Гц, 2H), 2,43 (с, 4H), 2,29 (с, 4H), 2,12 (д, J=2,8 Гц, 3H). МС: m/z=472 [M+H]+. Compound 511 (N-[5,5-Difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetamide):from (4-methyl-piperazin-1-yl)-acetic acid and 5,5-difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 3.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4 .41 (s, 2H), 3.47 (dt, J=33.3, 11.5 Hz, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (t, J=3.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.12 (d, J=2.8 Hz, 3H). MS: m/z=472 [M+H]+.
Соединение 512 (N-[5,5-Дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-морфолин-4-ил-ацетамид): из морфолин-4-ил-уксусной кислоты и 5,5-дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,5, 3,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,57 (д, J=5,5 Гц, 4H), 3,43 (д, J=13,6 Гц, 3H), 3,08 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,47-2,37 (м, 4H), 2,28 (д, J=15,5 Гц, 1H). МС: m/z=459 [M+H]+. Compound 512 (N-[5,5-Difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-acetamide):from morpholin-4-yl-acetic acid; and 5,5-difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H ), 4.39 (s, 1H), 3.57 (d, J=5.5 Hz, 4H), 3.43 (d, J=13.6 Hz, 3H), 3.08 (d, J =9.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 4H), 2.28 (d, J=15.5 Hz, 1H). MS: m/z=459 [M+H]+.
Соединение 513 (2-Циклопропил-N-[5,5-дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид): из циклопропил-гидроксил-уксусной кислоты и 5,5-дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,57 (ддд, J=8,6, 4,7, 1,8 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (ддд, J=8,7, 4,2, 3,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,0, 4,6 Гц, 1H), 5,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 3,65-3,49 (м, 2H), 3,49-3,36 (м, 2H), 3,01 (кв., J=9,8, 8,9 Гц, 1H), 2,48-2,16 (м, 2H), 1,12-1,00 (м, 1H), 1,00-0,85 (м, 1H), 0,54-0,19 (м, 4H). МС: m/z=430 [M+H]+. Compound 513 (2-Cyclopropyl-N-[5,5-difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide):from cyclopropyl-hydroxyl-acetic acid; and 5,5-difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=8.6, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.12 ( dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.7, 4.2, 3, 1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.65-3.49(m, 2H), 3.49-3.36(m, 2H), 3.01(q, J=9.8 , 8.9 Hz, 1H), 2.48-2.16 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0, 54-0.19 (m, 4H). MS: m/z=430 [M+H]+.
Соединение 576 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-пиперидин-1-ил-изобутирамид): из 5-((3R,5S)-3-Амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и 2-Метил-2-пиперидин-1-ил-пропионовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,92 мин. МС: m/z=474,6 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,23-4,11 (м, 1H), 3,59-3,43 (м, 2H), 3,20 (с, 1H), 2,94 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,75 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,33 (т, J=5,4 Гц, 4H), 2,14-2,06 (м, 1H), 1,76 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,55 (кв., J=5,0 Гц, 4H), 1,40 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,06 (д, J=13,1 Гц, 6H). Compound 576 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-piperidin-1-yl-isobutyramide):from 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and 2-methyl-2-piperidin-1-yl-propionic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.92 min. MS: m/z=474.6 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 4.23-4.11 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.94 (t, J=11.5 Hz, 1H ), 2.75 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.33 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.76 (q, J=12.2 Hz, 1H), 1.55 (q, J=5.0 Hz, 4H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.06 (d, J=13.1 Hz, 6H).
Соединение 577 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(3,3-диметил-пирролидин-1-ил)-ацетамид): из 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (3,3-Диметил-пирролидин-1-ил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,98 мин. МС: m/z=460,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,62-3,47 (м, 2H), 3,21 (с, 1H), 2,93 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,75 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,66-2,58 (м, 2H), 2,37-2,28 (м, 2H), 2,15 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,71 (кв., J=12,3 Гц, 1H), 1,53 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,05 (д, J=1,0 Гц, 6H). Compound 577 yl)-acetamide):from 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and (3,3-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-acetic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.98 min. MS: m/z=460.5 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.93 ( t, J=11.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.37-2.28 (m , 2H), 2.15 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.71 (q., J=12.3 Hz, 1H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.05 (d, J=1.0 Hz, 6H).
Соединение 578 ([(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-амид 1-циклопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и 1-циклопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,77 мин. МС: m/z=472,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,62-3,50 (м, 2H), 3,19 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=9,6, 7,8, 4,0 Гц, 3H), 2,60 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,23-2,01 (м, 4H), 1,71-1,37 (м, 6H), 0,38 (дт, J=6,5, 3,2 Гц, 2H), 0,30-0,20 (м, 2H). Compound 578 ([(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-amide of 1-cyclopropyl-piperidine-4-carboxylic acid):from 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and 1-cyclopropyl-piperidine-4-carboxylic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.77 min. MS: m/z=472.30 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.19 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2, 93 (td, J=9.6, 7.8, 4.0 Hz, 3H), 2.60 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.23-2.01 (m, 4H) , 1.71-1.37 (m, 6H), 0.38 (dt, J=6.5, 3.2 Hz, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H).
Соединение 579 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-N',N'-диэтил-сукцинамид): из 5-((3R,5S)-3-Амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и N,N-Диэтил-сукцинамовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,82 мин. МС: m/z=476,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,61-3,51 (м, 2H), 3,30 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,27-3,16 (м, 3H), 2,95 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,60 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,42-2,27 (м, 3H), 2,18 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,51 (кв., J=12,3 Гц, 1H), 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,1 Гц, 3H). Compound 579 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-N',N'-diethyl succinamide):from 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and N,N-Diethyl-succinamic acid. HPLC: >99% purity, RT=3.82 min. MS: m/z=476.5 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.30 ( d, J=7.0 Hz, 2H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.95 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.60 (t, J=11 .2 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 3H), 2.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.51 (q., J=12.3 Hz, 1H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Соединение 584 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(4,4-дифтор-циклогексил)-ацетамид): из 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (4,4-дифтор-циклогексил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=4,39 мин. МС: m/z=481,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,07 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,21 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,95 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,61 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,19 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,82 (с, 2H), 1,71 (т, J=11,1 Гц, 3H), 1,51 (кв., J=12,3 Гц, 1H), 1,19 (дкв., J=11,9, 6,1 Гц, 2H). Compound 584 ):from 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and (4,4-difluoro-cyclohexyl)-acetic acid. HPLC: >99% purity, RT=4.39 min. MS: m/z=481.5 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.07 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.21 ( d, J=11.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J=12.4Hz, 1H), 2.07-2.02(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.82(s, 2H), 1.71(t, J=11 .1 Hz, 3H), 1.51 (Q, J=12.3 Hz, 1H), 1.19 (dQ, J=11.9, 6.1 Hz, 2H).
Соединение 585 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): из 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрила и (1-изопропил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,85 мин. МС: m/z=488,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,57 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,19 (с, 1H), 2,94 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,69 (с, 2H), 2,66-2,56 (м, 2H), 2,17 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,08-1,97 (м, 4H), 1,65-1,45 (м, 4H), 1,10 (д, J=12,6 Гц, 2H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H). Compound 585 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethylpiperidin-3-yl]-2-(1-isopropylpiperidin-4-yl) -acetamide): from 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile and (1-isopropyl-piperidin-4-yl)-acetic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.85 min. MS: m/z=488.5 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6 , 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.10 (d, J=12.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H).
Пример 41: Синтез соединения 87 и соединения 88 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид и (S)-N-((3S,5R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид)Example 41 Synthesis of Compound 87 and Compound 88 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy -3-methylbutanamide and (S)-N-((3S,5R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide)
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид и (S)-N-((3S,5R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид: (S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид и (S)-N-((3S,5R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид получали из цис-8-(3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты с использованием Способа J. Продукт сначала очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 250 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (0,05% NH3H2O), 30% - 40% градиент за 15 мин; детектор УФ 254 нм. Затем получали два диастереомерных изомера (S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамида путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка CHIRALPAK AD-3, 0,46 × 5см, 3мкм; подвижная фаза: EtOH (0,1% DEA) в гексане, 40% изократический в течение 20 мин; детектор УФ 254 нм. Два диастереомерных продукта были разделены и получены. (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide and (S)-N -((3S,5R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide: (S)-N-((3R, 5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide and (S)-N-((3S,5R)-1- (8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide was obtained from cis-8-(3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl )quinoxaline-5-carbonitrile and (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid using Method J. The product was first purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×250 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (0.05% NH 3 H 2 O), 30% - 40% gradient over 15 min; detector UV 254 nm. The two diastereomeric isomers of (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide were then prepared by separation by chiral preparative HPLC under the following conditions: CHIRALPAK AD-3 column, 0.46 x 5 cm, 3 µm; mobile phase: EtOH (0.1% DEA) in hexane, 40% isocratic for 20 min; detector UV 254 nm. Two diastereomeric products were separated and obtained.
Изомер 1: (54 мг, 18%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=2,58 мин. МС: m/z=294,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,58 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,30-4,09 (м, 2H), 3,83 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,11-2,82 (м, 3H), 2,29-2,25 (м, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 3H). Isomer 1 : (54 mg, 18%, yellow solid) HPLC: 98.5% purity, RT=2.58 min. MS: m/z=294.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.30 -4.09(m, 2H), 3.83(d, J=3.7Hz, 1H), 3.11-2.82(m, 3H), 2.29-2.25(m, 1H ), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Изомер 2: (19 мг, 6%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=3,03 мин. МС: m/z=422,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,58 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,30-4,09 (м, 2H), 3,83 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,11-2,82 (м, 3H), 2,29-2,25 (м, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 3H). Isomer 2 : (19 mg, 6%, yellow solid) HPLC: 95.7% purity, RT=3.03 min. MS: m/z=422.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.30 -4.09(m, 2H), 3.83(d, J=3.7Hz, 1H), 3.11-2.82(m, 3H), 2.29-2.25(m, 1H ), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 89 и соединение 90 ((2S)-2-гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]бутанамид гидрохлорид и ((2S)-2-гидрокси-3-метил-N-[(3S,5R)-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил]бутанамид гидрохлорид): из цис-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-амина и (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,42 мин. МС: m/z=398,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,10-8,95 (м, 2H), 8,63 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,41-7,32 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,12-5,31 (м, 1H), 5,21-4,82 (с, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,41-3,27 (м, 1H), 3,06-2,99 (м, 1H), 2,38-2,20 (м, 1H), 2,15-1,88 (м, 2H), 1,16-1,01 (м, 3H), 0,82-0,93 (м, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 95,8%, RT=0,89 мин. МС: m/z=398,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 910-8,95 (м, 2H), 8,63 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,41-7,32 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,12-5,31 (м, 1H), 5,21-4,82 (с, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,41-3,27 (м, 1H), 3,06-2,99 (м, 1H), 2,38-2,20 (м, 1H), 2,15-1,88 (м, 2H), 1,16-1,01 (м, 3H), 0,82-0,93 (м, 3H). Compound 89 and compound 90 ((2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(3R,5S)-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]-5-(trifluoromethyl) piperidin-3-yl]butanamide hydrochloride and ((2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(3S,5R)-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]-5 -(trifluoromethyl)piperidin-3-yl]butanamide hydrochloride): from cis-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-amine and (S)- 2-hydroxy-3-methylbutanoic acid Isomer 1: HPLC: 99.6% purity, RT=1.42 min MS: m/z=398.1 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.10-8.95 (m, 2H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41-7.32 (d, J =5.6 Hz, 1H), 6.12-5.31 (m, 1H), 5.21-4.82 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3, 75 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.15-1.88 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 3H), 0.82-0.93 ( m, 3H) Isomer 2: HPLC: 95.8% purity, RT=0.89 min MS: m/z=398.1 [M+H] + .1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 910-8.95 (m, 2H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41-7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.12-5.31(m, 1H), 5.21-4.82(s, 1H), 4.29-4.19(m , 1H), 3.75 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.06- 2.99 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.15-1.88 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 3H), 0, 82-0.93 (m, 3H).
Соединение 146 и соединение 147 ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметилпентанамид и (S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметилпентанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 3-гидрокси-4,4-диметилпентановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 98,0%, RT=1,39 мин. МС: m/z=396,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,82 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=28,2, 11,8 Гц, 2H), 4,22-4,08 (м, 1H), 3,69 (дд, J=10,2, 2,6 Гц, 1H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,40 (дд, J=14,2, 2,6 Гц, 1H), 2,28-2,06 (м, 3H), 1,23 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,41 мин. МС: m/z=396,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,82 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34 (т, J=11,4 Гц, 2H), 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=10,3, 2,6 Гц, 1H), 2,83-2,63 (м, 2H), 2,40 (дд, J=14,1, 2,6 Гц, 1H), 2,29-2,04 (м, 3H), 1,22 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H). Compound 146 and Compound 147 ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide and (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide): from 8-(( 3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 3-hydroxy-4,4-dimethylpentanoic acid. Isomer 1: HPLC: 98.0% purity, RT=1.39 min. MS: m/z=396.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=28.2, 11.8 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.69 (dd , J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.40 (dd, J=14.2, 2.6 Hz, 1H), 2, 28-2.06 (m, 3H), 1.23 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H). Isomer 2: HPLC: 99.3% pure, RT=1.41 min. MS: m/z=396.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J=11.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=10.3, 2.6 Hz, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.40 (dd, J=14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.29 -2.04 (m, 3H), 1.22 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 ( s, 9H).
Соединение 148 и соединение 149 ((R)-3-гидрокси-4,4-диметил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пентанамид и (S)-3-гидрокси-4,4-диметил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пентанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3-гидрокси-4,4-диметилпентановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,09 мин. МС: m/z=372,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,67 (т, J=11,0 Гц, 2H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,66 (дд, J=10,2, 2,6 Гц, 1H), 2,88-2,65 (м, 2H), 2,38 (дд, J=14,2, 2,7 Гц, 1H), 2,26-2,07 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,23 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,12 мин. МС: m/z=372,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,67 (т, J=11,0 Гц, 2H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,66 (дд, J=10,2, 2,6 Гц, 1H), 2,88-2,65 (м, 2H), 2,38 (дд, J=14,2, 2,7 Гц, 1H), 2,26-2,07 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,23 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H). Compound 148 and compound 149 ((R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl) piperidin-3-yl)pentanamide and (S)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazine-8- yl)piperidin-3-yl)pentanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 3-hydroxy-4 ,4-dimethylpentanoic acid. Isomer 1: HPLC: 99.0% pure, RT=1.09 min. MS: m/z=372.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J=11.0 Hz, 2H), 4.10 -3.98 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.38 (dd, J =14.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.23 (td, J=12.1 , 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H). Isomer 2: HPLC: 99.3% pure, RT=1.12 min. MS: m/z=372.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J=11.0 Hz, 2H), 4.10 -3.98 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.38 (dd, J =14.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.23 (td, J=12.1 , 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H).
Соединение 150 и соединение 151 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилпентанамид и (R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилпентанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 3-метилпентановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 92,2%, RT=2,86 мин. МС: m/z=366,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,22-4,10 (м, 1H), 2,83-2,63 (м, 2H), 2,23 (дд, J=13,4, 6,1 Гц, 1H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,47-1,36 (м, 1H), 1,34-1,16 (м, 2H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,9 Гц, 6H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 90,4%, RT=1,54 мин. МС: m/z=366,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,22-4,10 (м, 1H), 2,83-2,63 (м, 2H), 2,23 (дд, J=13,4, 6,1 Гц, 1H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,47-1,36 (м, 1H), 1,34-1,16 (м, 2H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,9 Гц, 6H). Compound 150 and compound 151 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3-methylpentanamide and (R)-N ((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3-methylpentanamide): from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidine -1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 3-methylpentanoic acid. Isomer 1: HPLC: 92.2% purity, RT=2.86 min. MS: m/z=366.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.22-4, 10 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.23 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 6H). Isomer 2: HPLC: 90.4% purity, RT=1.54 min. MS: m/z=366.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.22-4, 10 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.23 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Соединение 152 и соединение 153 ((S)-3-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пентанамид и (R)-3-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пентанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3-метилпентановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=1,23 мин. МС: m/z=342,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=5,8, 1,6 Гц, 1H), 4,77-4,65 (м, 2H), 4,16-4,02 (м, 1H), 2,91-2,72 (м, 2H), 2,25 (дд, J=13,4, 6,1 Гц, 1H), 2,16-1,94 (м, 3H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,50-1,19 (м, 3H), 1,11-0,91 (м, 9H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=1,23 мин. МС: m/z=342,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=5,8, 1,6 Гц, 1H), 4,77-4,65 (м, 2H), 4,16-4,02 (м, 1H), 2,91-2,72 (м, 2H), 2,25 (дд, J=13,4, 6,1 Гц, 1H), 2,16-1,94 (м, 3H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,50-1,19 (м, 3H), 1,11-0,91 (м, 9H). Compound 152 and compound 153 ((S)-3-methyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl) pentanamide and (R)-3-methyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)pentanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 3-methylpentanoic acid. Isomer 1: HPLC: 97.4% purity, RT=1.23 min. MS: m/z=342.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4, 16-4.02 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.25 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.16-1, 94 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.50-1.19 (m, 3H), 1.11-0.91 (m, 9H). Isomer 2: HPLC: 96.6% purity, RT=1.23 min. MS: m/z=342.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4, 16-4.02 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.25 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1H), 2.16-1, 94 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.50-1.19 (m, 3H), 1.11-0.91 (m, 9H).
Соединение 154 и соединение 155 ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-метилбутанамид и (S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-метилбутанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-метилбутановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 92,2%, RT=2,41 мин. МС: m/z=352,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,82 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40-4,24 (м, 2H), 4,20-4,04 (м, 1H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,29-2,16 (м, 1H), 2,13-1,96 (м, 3H), 1,68-1,32 (м, 2H), 1,35-1,07 (м, 5H), 1,03-0,86 (м, 6H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=1,42 мин. МС: m/z=342,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (дд, J=13,6, 1,8 Гц, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40-4,24 (м, 2H), 4,20-4,04 (м, 1H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,29-2,16 (м, 1H), 2,13-1,96 (м, 3H), 1,68-1,32 (м, 2H), 1,35-1,07 (м, 5H), 1,03-0,86 (м, 6H). Compound 154 and Compound 155 ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-methylbutanamide and (S)-N- ((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-methylbutanamide): from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-methylbutanoic acid. Isomer 1: HPLC: 92.2% purity, RT=2.41 min. MS: m/z=352.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.29-2.16 ( m, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.68-1.32 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 5H), 1.03-0, 86 (m, 6H). Isomer 2: HPLC: 95.1% purity, RT=1.42 min. MS: m/z=342.3 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.90 (dd, J=13.6, 1.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2 .29-2.16 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.68-1.32 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 5H) , 1.03-0.86 (m, 6H).
Соединение 156 и соединение 157 ((R)-2-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)бутанамид и (S)-2-метил-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)бутанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-метилбутановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 96,0%, RT=1,11 мин. МС: m/z=328,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,70-4,50 (м, 2H), 4,13-3,99 (м, 1H), 2,97-2,77 (м, 2H), 2,32-2,15 (м, 1H), 2,14-1,91 (м, 2H), 1,70-1,54 (м, 1H), 1,51-1,36 (м, 1H), 1,37-1,23 (м, 3H), 1,19-1,00 (м, 6H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 91,8%, RT=1,11 мин. МС: m/z=328,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,70-4,50 (м, 2H), 4,13-3,99 (м, 1H), 2,97-2,77 (м, 2H), 2,32-2,15 (м, 1H), 2,14-1,91 (м, 2H), 1,70-1,54 (м, 1H), 1,51-1,36 (м, 1H), 1,37-1,23 (м, 3H), 1,19-1,00 (м, 6H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H). Compound 156 and compound 157 ((R)-2-methyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl) butanamide and (S)-2-methyl-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)butanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-methylbutanoic acid. Isomer 1: HPLC: 96.0% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=328.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.13-3, 99 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.70- 1.54 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H), 1.19-1.00 (m, 6H), 0, 92 (t, J=7.4 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: 91.8% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=328.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.13-3, 99 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.70- 1.54 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H), 1.19-1.00 (m, 6H), 0, 92 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Соединение 158 и соединение 159 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-метоксипропанамид и (R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-метоксипропанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-метоксипропановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,27 мин. МС: m/z=354,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98-8,84 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,32-4,10 (м, 3H), 3,75 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,89 (дд, J=12,0, 10,4 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=12,6, 10,6 Гц, 1H), 2,15-1,99 (м, 2H), 1,41-1,27 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 96,0%, RT=2,60 мин. МС: m/z=354,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96-8,82 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,32-4,10 (м, 3H), 3,75 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,89 (дд, J=12,0, 10,4 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=12,6, 10,6 Гц, 1H), 2,15-1,99 (м, 2H), 1,41-1,27 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 158 and compound 159 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-methoxypropanamide and (R)-N- ((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-methoxypropanamide): from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidine -1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-methoxypropanoic acid. Isomer 1: HPLC: 99.6% purity, RT=1.27 min. MS: m/z=354.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98-8.84 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.75 (sq., J=6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H) , 2.89 (dd, J=12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.6, 10.6 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m , 2H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: 96.0% purity, RT=2.60 min. MS: m/z=354.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96-8.82 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.75 (sq., J=6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H) , 2.89 (dd, J=12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.6, 10.6 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m , 2H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 160 и соединение 161 ((S)-2-метокси-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид и (R)-2-метокси-N-((3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 2-метоксипропановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,27 мин. МС: m/z=354,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,70-4,54 (м, 2H), 4,10 (тт, J=11,1, 4,2 Гц, 1H), 3,75 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,96 (дд, J=12,4, 10,8 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=12,9, 11,1 Гц, 1H), 2,13-1,92 (м, 2H), 1,43-1,26 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 96,0%, RT=2,60 мин. МС: m/z=354,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,70-4,54 (м, 2H), 4,10 (тт, J=11,1, 4,2 Гц, 1H), 3,75 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,96 (дд, J=12,4, 10,8 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=12,9, 11,1 Гц, 1H), 2,13-1,92 (м, 2H), 1,43-1,26 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 160 and compound 161 ((S)-2-methoxy-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl) propanamide and (R)-2-methoxy-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-yl)propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 2-methoxypropanoic acid. Isomer 1: HPLC: 99.6% purity, RT=1.27 min. MS: m/z=354.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.10 (tt, J=11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (sq., J=6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (dd, J=12, 4, 10.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: 96.0% purity, RT=2.60 min. MS: m/z=354.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.10 (tt, J=11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (sq., J=6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (dd, J=12, 4, 10.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 173 и соединение 174 ((S)-N-((3R,5R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид и (S)-N-((3S,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид): из цис-8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 94,0%, RT=2,52 мин. МС: m/z=394,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,00 (м, 3H), 3,82 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,03-2,85 (м, 2H), 2,20-1,97 (м, 2H), 1,54 (кв., J=11,6 Гц, 1H), 1,22-1,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,72-0,56 (м, 1H), 0,52-0,38 (м, 2H), 0,18 (дд, J=4,8, 2,9 Гц, 2H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 93,8%, RT=2,57 мин. МС: m/z=394,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,00 (м, 3H), 3,82 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,03-2,85 (м, 2H), 2,20-1,97 (м, 2H), 1,54 (кв., J=11,6 Гц, 1H), 1,22-1,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,72-0,56 (м, 1H), 0,52-0,38 (м, 2H), 0,18 (дд, J=4,8, 2,9 Гц, 2H). Compound 173 and compound 174 ((S)-N-((3R,5R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide and (S )-N-((3S,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl)-2-hydroxy-3-methylbutanamide): from cis-8-(3-amino -5-cyclopropylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid. Isomer 1: HPLC: 94.0% purity, RT=2.52 min. MS: m/z=394.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34-4.00 (m, 3H), 3.82 (d, J=3.7Hz, 1H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.20-1.97(m, 2H), 1.54(square, J=11.6Hz, 1H), 1.22-1.04 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0, 72-0.56 (m, 1H), 0.52-0.38 (m, 2H), 0.18 (dd, J=4.8, 2.9 Hz, 2H). Isomer 2: HPLC: 93.8% purity, RT=2.57 min. MS: m/z=394.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34-4.00 (m, 3H), 3.82 (d, J=3.7Hz, 1H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.20-1.97(m, 2H), 1.54(square, J=11.6Hz, 1H), 1.22-1.04 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0, 72-0.56 (m, 1H), 0.52-0.38 (m, 2H), 0.18 (dd, J=4.8, 2.9 Hz, 2H).
Соединение 429 и соединение 430 ((S)-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метил-бутирамид и (S)-N-[(3S,5R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метил-бутирамид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (2S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=3,80 мин. МС: m/z=341 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,41 (дтд, J=16,1, 8,2, 4,2 Гц, 1H), 4,02 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,82-3,73 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 2,94 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,83 (дтд, J=12,0, 8,0, 4,1 Гц, 1H), 2,54 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,44 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,24 (пд, J=6,9, 3,0 Гц, 1H), 1,54 (кв., J=12,3 Гц, 1H), 1,04 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,9 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,70 мин. МС: m/z=341 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,09 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,40 (дтт, J=16,3, 8,3, 4,2 Гц, 1H), 4,03 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,81-3,72 (м, 1H), 3,68-3,60 (м, 1H), 2,93 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,82 (ддт, J=15,0, 7,5, 3,9 Гц, 1H), 2,54 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,45 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,19 (пд, J=6,9, 3,0 Гц, 1H), 1,56 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,9 Гц, 3H). Compound 429 and compound 430 ((S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-hydroxy-3- methyl butyramide and (S)-N-[(3S,5R)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methyl- butyramide ): from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and (2S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid. Isomer 1: HPLC: 98.8% purity, RT=3.80 min. MS: m/z=341 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.08 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.41 (dtd, J=16.1, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4 .02 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.94 (t, J=11 .3 Hz, 1H), 2.83 (dtd, J=12.0, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.24 (pd, J=6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.54 (sq., J=12.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: >99% purity, RT=3.70 min. MS: m/z=341 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (dtt, J=16.3, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4 .03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.93 (t, J=11 .2 Hz, 1H), 2.82 (ddt, J=15.0, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.54 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.19 (pd, J=6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.56 (sq., J=12.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Соединение 437 и соединение 438 ((S)-1-этил-пирролидин-2-карбоновой кислоты [(3S,5R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-амид и (S)-1-этил-пирролидин-2-карбоновой кислоты [(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-амид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и 1-этил-l-пролина. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,77 мин. МС: m/z=446 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,09 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,34 (дддд, J=16,3, 12,6, 8,4, 4,3 Гц, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,67-3,57 (м, 1H), 3,14 (дд, J=8,7, 6,8 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=10,5, 4,3 Гц, 1H), 2,93 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,83 (ддп, J=11,6, 7,8, 3,8 Гц, 1H), 2,71-2,46 (м, 3H), 2,41 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,33 (ддд, J=10,6, 9,2, 6,0 Гц, 1H), 2,14 (дтд, J=13,0, 9,8, 7,5 Гц, 1H), 1,84-1,69 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 1H), 1,54-1,46 (м, 1H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,79 мин. МС: m/z=446 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,09 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,42-4,29 (м, 1H), 3,82-3,73 (м, 1H), 3,66-3,58 (м, 1H), 3,17 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=10,3, 4,4 Гц, 1H), 2,95 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,82 (ддт, J=15,5, 7,9, 3,8 Гц, 1H), 2,60-2,38 (м, 4H), 2,38-2,29 (м, 1H), 2,18 (дтд, J=13,0, 10,3, 7,8 Гц, 1H), 1,88 (ддд, J=12,6, 8,2, 4,0 Гц, 1H), 1,84-1,76 (м, 1H), 1,71 (дд, J=12,7, 5,9 Гц, 1H), 1,54-1,47 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3H). Compound 437 and Compound 438 ]-amide and (S)-1-ethyl-pyrrolidin-2-carboxylic acid [(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]- amide):from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and 1-ethyl-l-proline. Isomer 1: HPLC: >99% purity, RT=2.77 min. MS: m/z=446 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.5, 1, 7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.34 (dddd, J=16.3, 12.6, 8.4, 4.3 Hz, 1H ), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.14 (dd, J=8.7, 6.8 Hz, 1H), 3, 05 (dd, J=10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.83 (ddp, J=11.6, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.71-2.46 (m, 3H), 2.41 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J=10.6, 9 .2, 6.0 Hz, 1H), 2.14 (dtd, J=13.0, 9.8, 7.5 Hz, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1, 68-1.57 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: >99% purity, RT=2.79 min. MS: m/z=446 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=10.3, 4.4 Hz, 1H), 2 .95 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.82 (ddt, J=15.5, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.60-2.38 (m, 4H ), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18 (dtd, J=13.0, 10.3, 7.8 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=12.6 , 8.2, 4.0 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.71 (dd, J=12.7, 5.9 Hz, 1H), 1.54- 1.47 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Пример 42: Синтез соединения 91 и соединения 92 (цис,цис-8-(3-((4-гидроксициклогексил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил и цис,транс-8-(-3-((4-гидроксициклогексил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил)Example 42: Synthesis of Compound 91 and Compound 92 -(-3-((4-hydroxycyclohexyl)amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile)
Способ 10Method 10
Цис,цис-8-(3-((4-гидроксициклогексил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил и цис,транс-8-(3-((4-гидроксициклогексил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил): К раствору цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила (220 мг, 0,68 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4-гидроксициклогексан-1-он (118 мг, 1,03 ммоль), NaBH3CN (124 мг, 1,97 ммоль), уксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и цис и транс изомеры (каждый в виде рацемической смеси) разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 30% - 45% градиент за 11 мин; детектор УФ 254 нм. Cis,cis-8-(3-((4-hydroxycyclohexyl)amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and cis,trans-8-(3-((4-hydroxycyclohexyl) amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile): To a solution of cis-8-[3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile (220 mg, 0.68 mmol) in methanol (5 ml) was added 4-hydroxycyclohexan-1-one (118 mg, 1.03 mmol), NaBH 3 CN (124 mg, 1.97 mmol), acetic acid (0.5 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred for 15 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of NH 4 Cl (10 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the cis and trans isomers (each as a racemic mixture) were separated by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 30% - 45% gradient over 11 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (25 мг, 23%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,25 мин. МС: m/z=420,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,84 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,46-4,28 (м, 2H), 3,59-3,44 (м, 1H), 3,24-3,13 (м, 1H), 3,01-2,93 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 2H), 2,70-2,57 (м, 2H), 2,33 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,13 (дд, J=9,3, 6,1 Гц, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H), 1,49-1,08 (м, 5H). Isomer 1 : (25 mg, 23%, yellow solid) HPLC: 99.4% purity, RT=1.25 min. MS: m/z=420.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.84 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H) , 3.01-2.93 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.33 (d, J=12, 5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=9.3, 6.1 Hz, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.49-1.08 (m, 5H ).
Изомер 2: (19 мг, 18%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,6%, RT=1,87 мин. МС: m/z=420,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,84 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,43-4,33 (м, 2H), 3,87 (шир.с, 1H), 3,24-3,16 (м, 1H), 3,08-2,58 (м, 4H), 2,35 (кажущийся д, J=12,4 Гц, 1H), 1,89-1,35 (м, 9H). Isomer 2 : (19 mg, 18%, yellow solid) HPLC: 97.6% purity, RT=1.87 min. MS: m/z=420.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.84 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.87 (brs, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3 .08-2.58 (m, 4H), 2.35 (apparent d, J=12.4 Hz, 1H), 1.89-1.35 (m, 9H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 93 и соединение 94 (цис,цис-4-((1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)амино)циклогексанол и транс,цис-4-((1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-ил)амино)циклогексанол): из цис-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-амина и 4-гидроксициклогексанона. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=0,98 мин. МС: m/z=396,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,69 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,83-4,63 (м, 2H), 3,59-3,44 (м, 1H), 3,23-3,00 (м, 2H), 2,84 (дд, J=8,1, 3,9 Гц, 1H), 2,75-2,65 (м, 2H), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H), 2,03-1,88 (м, 3H), 1,50-1,42 (м, 1H), 1,35-1,15 (м, 4H). Изомер 2: ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,69 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,78-4,69 (м, 2H), 3,88 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,23-2,99 (м, 2H), 2,94-2,67 (м, 3H), 2,36 (дд, J=12,2, 4,2 Гц, 1H), 1,83-1,73 (м, 3H), 1,71-1,53 (м, 5H), 1,53-1,37 (м, 1H). Compound 93 and compound 94 (cis,cis-4-((1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)amino)cyclohexanol and trans,cis -4-((1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-yl)amino)cyclohexanol): from cis-1-(pyrido[2,3 -b]pyrazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-amine and 4-hydroxycyclohexanone. Isomer 1: HPLC: 98.3% purity, RT=0.98 min. MS: m/z=396.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.83-4.63 (m, 2H), 3.59-3, 44 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.84 (dd, J=8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.50-1.42 ( m, 1H), 1.35-1.15 (m, 4H). Isomer 2: NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 3.88 (d , J=4.6 Hz, 1H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 3H), 2.36 (dd, J=12.2, 4 .2 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.53-1.37 (m, 1H).
Соединение 95 (цис-8-[3-(трифторметил)-5-[(3,3,3-трифторпропил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил): из цис-8-(3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 3,3,3-трифторпропаналя. ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=2,95 мин. МС: m/z=418,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44-4,34 (м, 2H), 3,12-2,80 (м, 5H), 2,73-2,57 (м, 1H), 2,40-2,20 (м, 3H), 1,45-1,33 (м, 1H). Compound 95 (cis-8-[3-(trifluoromethyl)-5-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile): from cis-8-(3-amino -5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 3,3,3-trifluoropropanal. HPLC: 98.5% purity, RT=2.95 min. MS: m/z=418.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.12-2.80 (m, 5H), 2.73-2.57 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H).
Соединение 96 (цис-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]-5-(трифторметил)-N-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-3-амин гидрохлорид): из цис-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)пиперидин-3-амина и 3,3,3-трифторпропаналя. ВЭЖХ: чистота 95,0%, RT=1,33 мин. МС: m/z=394,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,70 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,82-4,68 (м, 2H), 3,12-2,69 (м, 6H), 2,49-2,31 (м, 3H), 1,50-1,38 (м, 1H). Compound 96 (cis-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]-5-(trifluoromethyl)-N-(3,3,3-trifluoropropyl)piperidin-3-amine hydrochloride):from cis-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)piperidin-3-amine and 3,3,3-trifluoropropanal. HPLC: 95.0% purity, RT=1.33 min. MS: m/z=394.1 [M+H]+.oneH NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 3.12-2.69 (m, 6H), 2, 49-2.31 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H).
Соединение 135 и соединение 136 (цис-8-((3R,5S)-3-((4-гидроксициклогексил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил и транс-8-((3R,5S)-3-((4-гидроксициклогексил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 4-гидроксициклогексанона. Изомер 1: (40 мг, 13%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=1,07 мин. МС: m/z=366,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=13,4, 3,8 Гц, 1H), 4,04-3,95 (м, 1H), 3,54 (тт, J=10,7, 4,0 Гц, 1H), 3,24-3,11 (м, 1H), 2,74-2,49 (м, 3H), 2,22-2,08 (м, 2H), 2,06-1,89 (м, 4H), 1,41-1,11 (м, 4H), 1,09-0,95 (м, 4H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 93,0%, RT=1,12 мин. МС: m/z=366,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,69-4,55 (м, 1H), 4,06-3,97 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 1H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,84-2,70 (м, 1H), 2,66-2,52 (м, 2H), 2,19-1,94 (м, 2H), 1,92-1,74 (м, 3H), 1,73-1,51 (м, 5H), 1,12-0,92 (м, 4H). Compound 135 and compound 136 (cis-8-((3R,5S)-3-((4-hydroxycyclohexyl)amino)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and trans-8-((3R, 5S)-3-((4-hydroxycyclohexyl)amino)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile): from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl )quinoxaline-5-carbonitrile and 4-hydroxycyclohexanone. Isomer 1: (40 mg, 13%, yellow solid) HPLC: 98.9% purity, RT=1.07 min. MS: m/z=366.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1H) , 4.04-3.95 (m, 1H), 3.54 (tt, J=10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.74 -2.49 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.41-1.11 (m, 4H), 1 .09-0.95 (m, 4H). Isomer 2: HPLC: 93.0% purity, RT=1.12 min. MS: m/z=366.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.06-3, 97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.66- 2.52 (m, 2H), 2.19-1.94 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 5H), 1, 12-0.92 (m, 4H).
Соединение 137 (8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил): из оксетан-3-она и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=1,12 мин. МС: m/z=324,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,88-4,76 (м, 2H), 4,59-4,40 (м, 3H), 4,26-4,12 (м, 1H), 4,07-3,98 (м, 1H), 3,04-2,90 (м, 1H), 2,68-2,48 (м, 2H), 2,16-1,91 (м, 2H), 1,14-0,96 (м, 4H). Compound 137 (8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(oxetan-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile): from oxetan-3-one and 8- ((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 95.1% purity, RT=1.12 min. MS: m/z=324.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.88-4.76 (m, 2H), 4.59-4.40 (m, 3H), 4.26-4.12 (m, 1H) , 4.07-3.98 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.16-1.91 (m, 2H), 1.14-0.96 (m, 4H).
Соединение 138 (8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(оксолан-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил): из дигидрофуран-3(2H)-она и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,20 мин. МС: m/z=338,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,83 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,68-4,54 (м, 1H), 4,09-3,72 (м, 4H), 3,68-3,48 (м, 2H), 3,14-2,98 (м, 1H), 2,65-2,52 (м, 2H), 2,31-2,11 (м, 2H), 2,08-1,93 (м, 1H), 1,89-1,69 (м, 1H), 1,11-0,95 (м, 4H). Compound 138 (8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(oxolan-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile): from dihydrofuran-3(2H)-one and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.6% purity, RT=1.20 min. MS: m/z=338.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.83 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.09-3.72 (m, 4H), 3.68-3.48 (m, 2H) , 3.14-2.98 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 4H).
Соединение 139 ((3R,5S)-5-метил-N-(оксолан-3-ил)-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-амин): из дигидрофуран-3(2H)-она и (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,1%, RT=0,89 мин. МС: m/z=314,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,80 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,09-4,99 (м, 1H), 4,43-4,28 (м, 1H), 4,00-3,84 (м, 2H), 3,87-3,49 (м, 3H), 3,06-2,94 (м, 1H), 2,76-2,61 (м, 2H), 2,31-2,13 (м, 2H), 2,03-1,88 (м, 1H), 1,88-1,70 (м, 1H), 1,16-1,00 (м, 4H). Compound 139 ((3R,5S)-5-methyl-N-(oxolan-3-yl)-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-amine): from dihydrofuran- 3(2H)-one and (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 97.1% purity, RT=0.89 min. MS: m/z=314.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.43-4, 28 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.87-3.49 (m, 3H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.76- 2.61 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1, 16-1.00 (m, 4H).
Пример 43: Синтез соединения 98 ((2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-[этил(метил)амино]пропанамид)Example 43 Synthesis of compound 98 ((2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-[ethyl(methyl)amino] propanamide)
Способ 11Method 11
(S)-2-((бензилоксикарбонил)(этил)амино)пропановая кислота: при 0°C гидрид натрия (324 мг, 13,50 ммоль) добавляли к раствору (2R)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]пропановой кислоты (950 мг, 4,26 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°C и затем добавляли иодэтан (5,32 г, 34,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 20 часов. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (2R)-2-[[(бензилокси)карбонил](этил)амино]пропановой кислоты в виде светло-желтого масла (900 мг, 32%). МС: m/z=252,2 [M+H]+. (S)-2-((Benzyloxycarbonyl)(ethyl)amino)propanoic acid: At 0°C sodium hydride (324 mg, 13.50 mmol) was added to a solution of (2R)-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino ]propanoic acid (950 mg, 4.26 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml). The mixture was stirred for 10 minutes at 0° C. and then iodoethane (5.32 g, 34.11 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 60°C and stirred for 20 hours. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give (2R)-2-[[(benzyloxy)carbonyl](ethyl)amino]propanoic acid as a light yellow oil (900 mg, 32%). MS: m/z=252.2 [M+H] + .
Способ 12Method 12
(S)-2-(этил(метил)амино)пропановая кислота: В атмосфере азота Pd/C (0,1 г, 10%) добавляли к раствору (2R)-2-[[(бензилокси)карбонил](этил)амино]пропановой кислоты (900 мг, 3,58 ммоль, 1,00 экв.) и формалина (0,8 мл, 8,74 ммоль, 40%) в этаноле (20 мл) и воде (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь перемешивали и гидрировали в течение 20 часов при комнатной температуре под водородным баллоном. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (2R)-2-[этил(метил)амино]пропановой кислоты в виде белого твердого вещества (387 мг, 82%). МС: m/z=132,2 [M+H]+. (S)-2-(ethyl(methyl)amino)propanoic acid: Under nitrogen, Pd/C (0.1g, 10%) was added to a solution of (2R)-2-[[(benzyloxy)carbonyl](ethyl) amino]propanoic acid (900 mg, 3.58 mmol, 1.00 eq.) and formalin (0.8 ml, 8.74 mmol, 40%) in ethanol (20 ml) and water (20 ml) at room temperature . The reaction flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was stirred and hydrogenated for 20 hours at room temperature under a hydrogen balloon. When the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2R)-2-[ethyl(methyl)amino]propanoic acid as a white solid (387 mg, 82%). MS: m/z=132.2 [M+H] + .
(R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(этил(метил)амино)пропанамид: (R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(этил(метил)амино)пропанамид получали из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (S)-2-(этил(метил)амино)пропановой кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 15% - 45% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-[этил(метил)амино]пропанамид получали в виде желтого твердого вещества (36 мг, 32%). (R)-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-(ethyl(methyl)amino)propanamide: (R)-N -((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-(ethyl(methyl)amino)propanamide was obtained from 8-((3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (S)-2-(ethyl(methyl)amino)propanoic acid using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge C18 column OBD Prep Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 15% - 45% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-[ethyl(methyl)amino]propanamide was obtained as a yellow solid (36 mg, 32%).
Соединение 98: ВЭЖХ: чистота 90,0%, RT=1,95 мин. МС: m/z=381,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,22 (м, 2H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,70-2,62 (м, 1H), 2,55-2,42 (м, 2H), 2,2 5 (с, 3H), 2,08-1,95 (м, 2H), 1,25-1,16 (м, 4H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 98: HPLC: 90.0% pure, RT=1.95 min. MS: m/z=381.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.16-4, 05 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.55- 2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 4H), 1.08 (t , J=7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 99 ((2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-[этил(метил)амино]пропанамид): из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и (R)-2-(этил(метил)амино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,5%, RT=2,81 мин. МС: m/z=381,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,23 (м, 2H), 4,13-4,05 (м, 1H), 3,18-3,11 (м, 1H), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,54-2,45 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,10-1,96 (м, 2H), 1,29-1,15 (м, 4H), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 99 ((2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-[ethyl(methyl)amino]propanamide):from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and (R)-2-(ethyl(methyl)amino)propanoic acid. HPLC: 97.5% purity, RT=2.81 min. MS: m/z=381.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3, 18-3.11 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 4H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 100 ((2R)-2-[этил(метил)амино]-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (S)-2-(этил(метил)амино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=1,11 мин. МС: m/z=357,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (д, J=13,3 Гц, 2H), 4,12-3,95 (м, 1H), 3,18-3,12 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 1H), 2,55-2,46 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,10-1,92 (м, 2H), 1,34-1,24 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,09-1,04 (м, 3H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 100 ((2R)-2-[ethyl(methyl)amino]-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3 -yl]propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (S)-2-(ethyl(methyl )amino)propanoic acid. HPLC: 95.7% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=357.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=13.3 Hz, 2H), 4.12 -3.95(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 2 .55-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 101 ((2S)-2-[этил(метил)амино]-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и (R)-2-(этил(метил)амино)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=1,11 мин. МС: m/z=357,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (д, J=13,3 Гц, 2H), 4,12-3,95 (м, 1H), 3,18-3,12 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 1H), 2,55-2,46 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,10-1,92 (м, 2H), 1,34-1,24 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,09-1,04 (м, 3H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 101 ((2S)-2-[ethyl(methyl)amino]-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3 -yl]propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and (R)-2-(ethyl(methyl )amino)propanoic acid. HPLC: 95.7% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=357.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=13.3 Hz, 2H), 4.12 -3.95(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 2 .55-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 44: Синтез соединения 112 и соединения 113 ((S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид гидрохлорид и (R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид гидрохлорид)Example 44 Synthesis of compound 112 and compound 113 ((S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3, 3,3-trifluoropropanamide hydrochloride and (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3,3,3 -trifluoropropanamide hydrochloride)
Способ 13Method 13
2-(бензилоксикарбониламино)-3,3,3-трифторпропановая кислота: при 0°C к раствору 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты (475 мг, 3,32 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (15 мл) добавляли карбонат натрия (1,90 г, 17,93 ммоль) и Cbz-Cl (624 мг, 3,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, значение pH реакционной смеси доводили до 2-3 раствором хлористого водорода (4 M). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией, элюируя ацетонитрилом в воде (15% - 35% градиент за 30 мин), с получением 2-[[(бензилокси)карбонил]амино]-3,3,3-трифторпропановой кислоты в виде белого твердого вещества (500 мг, 54%). МС: m/z=276 [M-H]+. 2-(Benzyloxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid: at 0°C to a solution of 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid (475 mg, 3.32 mmol) in dioxane (15 ml) and water (15 ml) sodium carbonate (1.90 g, 17.93 mmol) and Cbz-Cl (624 mg, 3.65 mmol) were added. The resulting mixture was stirred for 5 hours at room temperature. When the reaction was complete, the pH of the reaction mixture was adjusted to 2-3 with a solution of hydrogen chloride (4 M). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with acetonitrile in water (15%-35% gradient over 30 min) to give 2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3,3,3 -trifluoropropanoic acid as a white solid (500 mg, 54%). MS: m/z=276 [MH] + .
бензил 3-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-иламино)-1,1,1-трифтор-3-оксопропан-2-илкарбамат: 3-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-иламино)-1,1,1-трифтор-3-оксопропан-2-илкарбамат получали из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(бензилоксикарбониламино)-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 50% градиент), с получением бензил N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамоил]-2,2,2-трифторэтил)карбамата в виде желтого твердого вещества (220 мг, 50%). МС: m/z=527 [M-H]+. benzyl 3-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-ylamino)-1,1,1-trifluoro-3-oxopropan-2-ylcarbamate: 3-( (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-ylamino)-1,1,1-trifluoro-3-oxopropan-2-ylcarbamate was obtained from 8-((3R, 5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-(benzyloxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J. The crude product was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0% - 50% gradient) to give benzyl N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamoyl] -2,2,2-trifluoroethyl)carbamate as a yellow solid (220 mg, 50%). MS: m/z=527 [MH] + .
Способ 14Method 14
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид гидрохлорид и (R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид гидрохлорид: К раствору бензил N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамоил]-2,2,2-трифторэтил)карбамата (110 мг, 0,21 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли раствор HBr (40% в диоксане, 2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: MeOH в воде (с 0,02% HCl), 10% - 27% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. Два диастереомерных продукта были разделены и получены. (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide hydrochloride and (R) -2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide hydrochloride: To a solution of benzyl N-( 1-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamoyl]-2,2,2-trifluoroethyl)carbamate (110 mg, 0.21 mmol ) in acetic acid (5 ml) was added a solution of HBr (40% in dioxane, 2 ml). The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: MeOH in water (with 0.02% HCl), 10% - 27% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. Two diastereomeric products were separated and obtained.
Изомер 1: (30 мг, 20%, коричневое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=1,01 мин. МС: m/z=393,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90-8,82 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,39-4,15 (м, 3H), 2,85-2,60 (м, 2H), 2,21-2,02 (м, 2H), 1,33-1,21 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,5 Гц, 3H). Isomer 1 : (30 mg, 20%, brown solid) HPLC: 99.1% purity, RT=1.01 min. MS: m/z=393.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90-8.82 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 2H) , 2.21-2.02 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Изомер 2: (60 мг, 40%, коричневое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=1,05 мин. МС: m/z=393,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,00-8,80 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,76-4,69 (кв., J=7,4 Гц, 1H), 4,49-4,03 (м, 3H), 2,86-2,60 (м, 2H), 2,20-1,96 (м, 2H), 1,33-1,15 (м, 1H), 1,03-0,95 (м, 3H). Isomer 2 : (60 mg, 40%, brown solid) HPLC: 99.1% pure, RT=1.05 min. MS: m/z=393.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.00-8.80 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.76-4.69 (square, J=7.4 Hz, 1H), 4.49-4.03 (m, 3H), 2.86- 2.60 (m, 2H), 2.20-1.96 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 114 и соединение 115 ((S)-2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-5-метил-1-(хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид гидрохлорид и (R)-2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-5-метил-1-(хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид гидрохлорид): из (3R,5S)-5-метил-1-(хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина и 2-(бензилоксикарбониламино)-3,3,3-трифторпропановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 93,9%, RT=0,97 мин. МС: m/z=369,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,10-4,90 (м, 3H), 4,11-3,91 (м, 1H), 3,37 (т, J=11,8 Гц, 1H), 3,16 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,12-1,92 (м, 2H), 1,49-1,45 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 95,8%, RT=1,04 мин. МС: m/z=369,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68-8,58 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,00-4,84 (м, 3H), 4,10-3,90 (м, 1H), 3,33 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,17 (т, J=12,4 Гц, 1H), 2,10-1,89 (м, 2H), 1,45-1,40 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 114 and compound 115 ((S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(quinoxalin-5-yl)piperidin-3-yl) propanamide hydrochloride and (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(quinoxalin-5-yl)piperidin-3-yl)propanamide hydrochloride) : from (3R,5S)-5-methyl-1-(quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine and 2-(benzyloxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid. Isomer 1: HPLC: 93.9% purity, RT=0.97 min. MS: m/z=369.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8 .61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.10-4.90 (m, 3H), 4.11-3, 91 (m, 1H), 3.37 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.12-1.92 (m, 2H ), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: 95.8% purity, RT=1.04 min. MS: m/z=369.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 7.33 ( d, J=7.4 Hz, 1H), 5.00-4.84 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.33 (t, J=11.9 Hz , 1H), 3.17 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.02 ( e, J=6.3 Hz, 3H).
Пример 45: Синтез соединения 123 (8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Example 45 Synthesis of compound 123 (8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile)
Способ 15Method 15
8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила (50 мг, 0,19 ммоль) в ацетонеитриле (3 мл) добавляли 3-бромпирролидин-2-он (36 мг, 0,22 ммоль), 4-диметиламинопиридин (4 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламин (48 мг, 0,47 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 4 дней при 100°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 10% - 40% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (15 мг, 23%). 8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: To a solution of 8-[(3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile (50 mg, 0.19 mmol) in acetoneitrile (3 ml) was added 3-bromopyrrolidin-2-one (36 mg, 0.22 mmol), 4-dimethylaminopyridine (4 mg, 0.03 mmol) and triethylamine (48 mg, 0.47 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 4 days at 100°C. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 10% - 40% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (15 mg, 23% ).
Соединение 123: ВЭЖХ: чистота 97,9%, RT=1,90 мин. МС: m/z=351,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96-8,87 (м, 2H), 8,08 (дд, J=9,5, 3,7 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=8,2, 4,0 Гц, 1H), 4,71- 4,52 (м, 1H), 4,12 (дт, J=10,7, 5,1 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=10,1, 8,0 Гц, 1H), 3,47-3,12 (м, 3H), 2,73-2,45 (м, 3H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,11-1,86 (м, 2H), 1,16- 0,99 (м, 4H). Compound 123: HPLC: 97.9% pure, RT=1.90 min. MS: m/z=351.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96-8.87 (m, 2H), 8.08 (dd, J=9.5, 3.7 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 4.12 (dt, J=10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.47-3.12 (m, 3H), 2.73-2.45 (m, 3H), 2 .30-2.15 (m, 1H), 2.11-1.86 (m, 2H), 1.16-0.99 (m, 4H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 127 (3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он): из (3R,5S)-5-метил-1-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил)пиперидин-3-амина и 3-бромпирролидин-2-она. ВЭЖХ: чистота 90,8%, RT=1,70 мин. МС: m/z=327,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83-8,70 (м, 2H), 6,90 (дд, J=5,5, 4,0 Гц, 1H), 4,84-4,65 (м, 1H), 4,30-4,19 (м, 1H), 3,62-3,51 (м, 1H), 3,46-3,28 (м, 2H), 3,12-2,98 (м, 1H), 2,74-2,44 (м, 3H), 2,20 (дд, J=28,8, 12,5 Гц, 1H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,14-0,98 (м, 4H). Compound 127 (3-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl]amino]pyrrolidin-2-one): from (3R,5S)-5-methyl-1-(pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)piperidin-3-amine and 3-bromopyrrolidin-2-one. HPLC: 90.8% purity, RT=1.70 min. MS: m/z=327.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83-8.70 (m, 2H), 6.90 ( dd, J=5.5, 4.0 Hz, 1H), 4.84-4.65 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.62-3.51 ( m, 1H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 3H), 2.20 (dd, J=28.8, 12.5 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.14-0.98 (m, 4H).
Пример 46: Синтез соединения 124 и соединения 125 (8-[(3S,5R)-3-метил-5-{[(3R)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]амино}пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил и 8-[(3S,5R)-3-метил-5-{[(3S)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]амино}пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Example 46 Synthesis of compound 124 and compound 125 (8-[(3S,5R)-3-methyl-5-{[(3R)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl]amino}piperidin-1-yl ]quinoxalin-5-carbonitrile and 8-[(3S,5R)-3-methyl-5-{[(3S)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl]amino}piperidin-1-yl]quinoxalin- 5-carbonitrile)
8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил): 8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 3-бром-1-метилпирролидин-2-она с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 10% - 40% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (19 мг, 28%, желтое твердое вещество). ВЭЖХ: чистота 94,2%, RT=0,63 мин. МС: m/z=365,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,88 (м, 2H), 8,13 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 4,75-4,55 (м, 1H), 4,17-4,04 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,83-2,57 (м, 3H), 2,36-2,20 (м, 1H), 2,13-1,86 (м, 2H), 1,27-1,04 (м, 4H). Затем 2 изомера 8-[(3S,5R)-3-метил-5-[(2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка EnantioPak A1-5, 2,12 × 25см, 5 мкм; подвижная фаза: EtOH в гексане, 55% изократический в течение 32 мин; детектор УФ 254/220 нм. 8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile): 8-[(3S,5R)-3 -methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl )quinoxaline-5-carbonitrile and 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one using Method N. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 10% - 40% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (19 mg, 28%, yellow solid). HPLC: 94.2% purity, RT=0.63 min. MS: m/z=365.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.13 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.93- 3.84 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.36-2, 20 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 4H). Then 2 isomers of 8-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile were obtained by chiral preparative HPLC separation under the following conditions: column EnantioPak A1-5, 2.12 x 25 cm, 5 µm; mobile phase: EtOH in hexane, 55% isocratic for 32 min; detector UV 254/220 nm.
Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=1,15 мин. МС: m/z=365,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,88 (м, 2H), 8,13 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 4,75-4,55 (м, 1H), 4,17-4,04 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,83-2,57 (м, 3H), 2,36-2,20 (м, 1H), 2,13-1,86 (м, 2H), 1,27-1,04 (м, 4H). Isomer 1 : HPLC: 98.8% purity, RT=1.15 min. MS: m/z=365.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.13 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.93- 3.84 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.36-2, 20 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 4H).
Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,15 мин. МС: m/z=365,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,88 (м, 2H), 8,13 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 4,75-4,55 (м, 1H), 4,17-4,04 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,83-2,57 (м, 3H), 2,36-2,20 (м, 1H), 2,13-1,86 (м, 2H), 1,27-1,04 (м, 4H). Isomer 2 : HPLC: 99.3% pure, RT=1.15 min. MS: m/z=365.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.13 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.93- 3.84 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.36-2, 20 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 4H).
Пример 47: Синтез соединения 162 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид)Example 47 Synthesis of compound 162 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide)
1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоновая кислота: К раствору этил 1-бромциклобутан-1-карбоксилата (475 мг, 2,29 ммоль) в воде (10 мл) добавляли KOH (255 мг, 4,55 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 30°C в течение 15 часов. Когда реакция была завершена, значение pH реакционной смеси доводили до 1 раствором хлористого водорода (2 M). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли метанолом (15 мл). Нерастворимые твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (189 мг, 71%). МС: m/z=117,2 [M+H]+. 1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxylic acid: To a solution of ethyl 1-bromocyclobutane-1-carboxylate (475 mg, 2.29 mmol) in water (10 ml) was added KOH (255 mg, 4.55 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 30°C for 15 hours. When the reaction was complete, the pH of the reaction mixture was adjusted to 1 with a solution of hydrogen chloride (2 M). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with methanol (15 ml). Insoluble solids were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid as a light yellow solid (189 mg, 71%). MS: m/z=117.2 [M+H] + .
N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид: N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид получали из 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 25% - 45% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамид получали в виде желтого твердого вещества (28 мг, 27%). N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide: N-[(3R,5S)- 1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide was obtained from 1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxylic acid and 8-((3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 25% - 45% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide was obtained as a yellow solid (28 mg, 27%).
Соединение 162: ВЭЖХ: чистота 94,2%, RT=1,17 мин. МС: m/z=366,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92-8,82 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,30 (т, J=13,8 Гц, 2H), 4,11 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,69-3,52 (м, 2H), 2,84-2,64 (м, 2H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,24 (кв., J=11,7 Гц, 1H), 1,25-1,11 (м, 2H), 0,98 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,78-0,62 (м, 2H). Compound 162: HPLC: 94.2% pure, RT=1.17 min. MS: m/z=366.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92-8.82 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J=13.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.69-3, 52 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.24 (sq., J=11.7 Hz, 1H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78-0.62 (m, 2H).
Пример 48: Синтез соединения 177 и соединения 178 ((R)-2-амино-N-((3R,5R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид и (R)-2-амино-N-((3S,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид)Example 48: Synthesis of compound 177 and compound 178 ((R)-2-amino-N-((3R,5R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl)-3, 3,3-trifluoropropanamide and (R)-2-amino-N-((3S,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl)-3,3,3- trifluoropropanamide)
(R)-2-амино-N-((3R,5R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид и (R)-2-амино-N-((3S,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид: цис-(2R)-2-амино-N-[1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-циклопропилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид получали из цис-8-(3-амино-5-циклопропилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J. Два цис диастереоизомера разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (R)-2-amino-N-((3R,5R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide and (R)- 2-amino-N-((3S,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide: cis-(2R)-2- amino-N-[1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-cyclopropylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide was obtained from cis-8-(3-amino-5-cyclopropylpiperidin-1- yl)quinoxaline-5-carbonitrile and 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J. The two cis diastereoisomers were separated by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (14 мг, 12%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 95,0%, RT=2,76 мин. МС: m/z=419,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41-4,24 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 1H), 3,99-3,85 (м, 1H), 2,95-2,75 (м, 2H), 2,29-2,13 (м, 1H), 1,52-1,05 (м, 2H), 0,70-0,37 (м, 3H), 0,22-0,12 (м, 2H). Isomer 1 : (14 mg, 12%, yellow solid) HPLC: 95.0% purity, RT=2.76 min. MS: m/z=419.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.20-4, 00 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.52- 1.05 (m, 2H), 0.70-0.37 (m, 3H), 0.22-0.12 (m, 2H).
Изомер 2: (14 мг, 12%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 94,4%, RT=3,14 мин. МС: m/z=419,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41-4,24 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 1H), 3,99-3,85 (м, 1H), 2,95-2,75 (м, 2H), 2,29-2,13 (м, 1H), 1,52-1,05 (м, 2H), 0,70-0,37 (м, 3H), 0,22-0,12 (м, 2H). Isomer 2 : (14 mg, 12%, yellow solid) HPLC: 94.4% purity, RT=3.14 min. MS: m/z=419.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.20-4, 00 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.52- 1.05 (m, 2H), 0.70-0.37 (m, 3H), 0.22-0.12 (m, 2H).
Пример 49: Синтез соединения 180 (5-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид)Example 49: Synthesis of compound 180 (5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide)
трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат: трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамат получали из 5-бромхинолин-8-карбонитрила и трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа 9. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи DCM в петролейном эфире (0% - 100% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (128 мг, 29%). МС: m/z=367,0 [M+H]+. tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate: tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8 -cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate was prepared from 5-bromoquinolin-8-carbonitrile and tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method 9. Crude product purified by flash chromatography eluting with DCM in petroleum ether (0%-100% gradient) to give tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidine -3-yl]carbamate as a yellow solid (128 mg, 29%). MS: m/z=367.0 [M+H] + .
5-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид: К раствору трет-бутил N-[(3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (128 мг, 0,35 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4 мл) добавляли серную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 40°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления ледяной воды (30 мл) и значение pH раствора доводили до 10-12 раствором аммиака. Полученный раствор экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 20% - 50% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 5-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид получали в виде светло-желтого твердого вещества (79 мг, 80%). 5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide: To a solution of tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoline-5- yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (128 mg, 0.35 mmol) in trifluoroacetic acid (4 ml) was added sulfuric acid (1 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at 40°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding ice water (30 ml) and the pH of the solution was adjusted to 10-12 with ammonia solution. The resulting solution was extracted with DCM (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 20% - 50% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide was obtained as a light yellow solid (79 mg, 80%).
Соединение 180: ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=0,96 мин. МС: m/z=285,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,65-8,57 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,60-3,44 (м, 1H), 3,39-3,31 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 2,55-2,35 (м, 2H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,03-0,89 (м, 4H). Compound 180: HPLC: 99.0% pure, RT=0.96 min. MS: m/z=285.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.65-8.57 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3 .39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H) , 1.03-0.89 (m, 4H).
Пример 50: Синтез соединения 181Example 50 Synthesis of Compound 181 (5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутанамидо]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид)(5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-methylbutanamido]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide)
5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутанамидо]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид: 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутанамидо]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид получали из (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамида с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутанамидо]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид получали в виде желтого твердого вещества (35 мг, 52%). 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-methylbutanamido]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide: 5-[(3R,5S)-3- [(2S)-2-hydroxy-3-methylbutanamido]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide was obtained from (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid and 5-((3R,5S) -3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-methylbutanamido]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide was obtained as a yellow solid (35 mg, 52% ).
Соединение 181: ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=1,21 мин. МС: m/z=385,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98-8,92 (м, 1H), 8,73-8,65 (м, 1H), 8,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 4,35-4,21 (м, 1H), 3,83 (д, J=3,8 Гц, 1H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,38 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,64-2,44 (м, 2H), 2,23-1,98 (м, 3H), 1,34-1,19 (м, 1H), 1,08-0,92 (м, 6H), 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 181: HPLC: 97.4% pure, RT=1.21 min. MS: m/z=385.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98-8.92 (m, 1H), 8.73-8.65 (m, 1H), 8.61 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 4.35-4.21( m, 1H), 3.83 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.38 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.23-1.98 (m, 3H), 1.34-1.19 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 6H ), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 182 (5-[(3R,5S)-3-(3,3-диметилбутанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамида. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,45 мин. МС: m/z=383,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,29-4,17 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,42-3,32 (м, 1H), 2,55-2,41 (м, 2H), 2,20-2,04 (м, 4H), 1,15 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,06-0,93 (м, 12Н). Compound 182 (5-[(3R,5S)-3-(3,3-dimethylbutanamido)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide):from 3,3-dimethylbutanoic acid and 5-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide. HPLC: 99.6% purity, RT=1.45 min. MS: m/z=383.3 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8, 61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.29-4.17(m, 1H), 3.67-3.55(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 2.55-2.41(m, 2H ), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.15 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.06-0.93 (m, 12H).
Соединение 186 (5-[(3R,5S)-3-[2-(диметиламино)ацетамидо]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамида. ВЭЖХ: чистота 97,3%, RT=1,18 мин. МС: m/z=370,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,33-4,20 (м, 1H), 3,61-3,57 (м, 1H), 3,39-3,36 (м, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,62-2,42 (м, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,16-2,09 (м, 2H), 1,20 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 186 (5-[(3R,5S)-3-[2-(dimethylamino)acetamido]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide): from 2-(dimethylamino)acetic acid and 5-( (3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide. HPLC: 97.3% purity, RT=1.18 min. MS: m/z=370.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2, 99 (s, 2H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.20 (td, J= 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 51: Синтез соединения 183 (5-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид)Example 51: Synthesis of compound 183 (5-[(3R,5S)-3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide)
5-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид: 5-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид получали из 1-бром-2-метоксиэтана и 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамида с использованием Способа M. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 5-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-карбоксамид получали в виде желтого твердого вещества (18 мг, 23%). 5-[(3R,5S)-3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide: 5-[(3R,5S)-3-[(2-methoxyethyl )amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinolin-8-carboxamide was obtained from 1-bromo-2-methoxyethane and 5-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinolin- 8-carboxamide using Method M. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 5-[(3R,5S)-3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide was obtained as a yellow solid (18 mg, 23%).
Соединение 183: ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=1,18 мин. МС: m/z=343,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,69-3,60 (м, 1H), 3,56-3,44 (м, 2H), 3,42-3,30 (м, 4H), 3,18-3,06 (м, 1H), 2,97-2,80 (м, 2H), 2,58-2,38 (м, 2H), 2,28-2,05 (м, 2H), 1,06-0,92 (м, 4H). Compound 183: HPLC: 98.9% pure, RT=1.18 min. MS: m/z=343.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3, 18-3.06 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 4H).
Пример 52: Синтез соединения 184 и соединения 185 ( 5-((3R,5S)-3-((R)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид и 5-((3R,5S)-3-((S)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид)Example 52: Synthesis of Compound 184 and Compound 185 -carboxamide and 5-((3R,5S)-3-((S)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide)
5-((3R,5S)-3-((R)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид и 5-((3R,5S)-3-((S)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид: 5-((3R,5S)-3-(2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид получали из 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамида и 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J. Два диастереоизомера разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 5-((3R,5S)-3-((R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide and 5-((3R,5S )-3-((S)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide: 5-((3R,5S)-3-(2- amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide was obtained from 5-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinolin-8 α-carboxamide and 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J. The two diastereoisomers were separated by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (16 мг, 12%, не совсем белое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=1,18 мин. МС: m/z=410,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,72-8,58 (м, 2H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,38-4,22 (м, 1H), 3,91 (кв., J=7,7 Гц, 1H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,40 (дд, J=11,9, 2,9 Гц, 1H), 2,60-2,42 (м, 2H), 2,23-2,10 (м, 2H), 1,19 (тд, J=12,6, 12,6 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 3H). Isomer 1 : (16 mg, 12%, off-white solid) HPLC: 98.3% purity, RT=1.18 min. MS: m/z=410.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.72-8.58 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3 .91 (sq., J=7.7 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 2 .60-2.42 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.19 (td, J=12.6, 12.6 Hz, 1H), 1.04 (d , J=6.3 Hz, 3H).
Изомер 2: (16 мг, 12%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 96,9, RT=2,35 мин. МС: m/z=410,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,72-8,58 (м, 2H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,38-4,22 (м, 1H), 3,91 (кв., J=7,7 Гц, 1H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,40 (дд, J=11,9, 2,9 Гц, 1H), 2,60-2,42 (м, 2H), 2,23-2,10 (м, 2H), 1,19 (тд, J=12,6, 12,6 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 3H). Isomer 2 : (16 mg, 12%, yellow solid) HPLC: 96.9 purity, RT=2.35 min. MS: m/z=410.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.72-8.58 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3 .91 (sq., J=7.7 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 2 .60-2.42 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.19 (td, J=12.6, 12.6 Hz, 1H), 1.04 (d , J=6.3 Hz, 3H).
Пример 53: Синтез соединения 187 ((3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 53: Synthesis of compound 187 ((3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин): (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали из 5-бром-8-метоксихинолина и трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа R и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 20% - 50% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде желтого твердого вещества (27 мг, 13% для 2 стадий). (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine): (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3 -amine was prepared from 5-bromo-8-methoxyquinoline and tert-butyl (3R,5S)-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method R and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column , 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 20% - 50% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-1-(8-Methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as a yellow solid (27 mg, 13% for 2 steps).
Соединение 187: ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=1,42 мин. МС: m/z=272,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,83-8,77 (м, 1H), 8,66-8,59 (м, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,28-3,12 (м, 2H), 2,45 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,33 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,18-2,03 (м, 2H), 1,05-0,91 (м, 4H). Compound 187: HPLC: 98.8% pure, RT=1.42 min. MS: m/z=272.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.83-8.77 (m, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 7.58 (dd, J =8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 (s , 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.45 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.33 ( t, J=11.0 Hz, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.05-0.91 (m, 4H).
Пример 54: Синтез соединения 188 ((2S)-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид)Example 54: Synthesis of Compound 188
(2S)-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид: (2S)-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид получали из (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (2S)-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3-метилбутанамид получали в виде желтого твердого вещества (15 мг, 25%). (2S)-2-hydroxy-N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide: (2S)-2-hydroxy- N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide was obtained from (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid and (3R ,5S)-1-(8-Methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (2S)-2-hydroxy-N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide was obtained as a yellow solid (15 mg , 25%).
Соединение 188: ВЭЖХ: чистота 93,1%, RT=1,24 мин. МС: m/z=372,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,83 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,62-7,53 (м, 2H), 7,15-7,05 (м, 2H), 5,30 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,16 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,12-3,03 (м, 1H), 2,49-2,41 (м, 1H), 2,27 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 2H), 1,18 (тд, J=12,7, 12,7 Гц, 1H), 0,89 (дд, J=22,8, 6,7 Гц, 6H), 0,72 (д, J=6,7 Гц, 3H). Compound 188: HPLC: 93.1% pure, RT=1.24 min. MS: m/z=372.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.83 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.30 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3 .12-3.03 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.27 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m , 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.18 (td, J=12.7, 12.7 Hz, 1H), 0.89 (dd, J=22.8, 6 .7 Hz, 6H), 0.72 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 189 (N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=1,45 мин. МС: m/z=370,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,35-4,33 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,21-3,13 (м, 1H), 2,42-2,28 (м, 2H), 2,22-2,07 (м, 2H), 2,04 (д, J=1,7 Гц, 2H), 1,08-0,92 (м, 13H). Compound 189(N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide):from 3,3-dimethylbutanoic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.1% purity, RT=1.45 min. MS: m/z=370.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=8.5, 1, 7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55- 3.46 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2. 04 (d, J=1.7 Hz, 2H), 1.08-0.92 (m, 13H).
Соединение 193 (2-(диметиламино)-N-[(3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=1,74 мин. МС: m/z=357,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,80 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,39-3,32 (м, 1H), 3,22-3,13 (м, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,51 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,39 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,30 (с, 6H), 2,19-2,04 (м, 2H), 1,15 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 193 (2-(dimethylamino)-N-[(3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2-(dimethylamino)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.2% purity, RT=1.74 min. MS: m/z=357.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.80 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.22-3, 13 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.51 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.39 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2, 30 (s, 6H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.15 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6, 4 Hz, 3H).
Пример 55: Синтез соединения 190 ((3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 55: Synthesis of compound 190 ((3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
(3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали из (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде желтого твердого вещества (24 мг, 35%). (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine: (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1- (8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained from (S)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)- 5-methylpiperidine-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as a yellow solid (24 mg, 35%).
Соединение 190: ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=1,89 мин. МС: m/z=330,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,80 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,52 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,44-3,30 (м, 4H), 3,20-2,95 (м, 2H), 2,94-2,77 (м, 2H), 2,48-2,28 (м, 2H), 2,23-2,00 (м, 2H), 1,04-0,87 (м, 4H). Compound 190: HPLC: 99.2% pure, RT=1.89 min. MS: m/z=330.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.80 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.20 -2.95 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1 .04-0.87 (m, 4H).
Пример 56: Синтез соединения 191 и соединения 192 (5-((3R,5S)-3-((R)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид и 5-((3R,5S)-3-((S)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид)Example 56: Synthesis of Compound 191 and Compound 192 -carboxamide and 5-((3R,5S)-3-((S)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide)
5-((3R,5S)-3-((R)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид и 5-((3R,5S)-3-((S)-2-амино-3,3,3-трифторпропанамидо)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамид: 2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамид получали из (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина и 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J. Два диастереоизомера разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 5-((3R,5S)-3-((R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide and 5-((3R,5S )-3-((S)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-methylpiperidin-1-yl)quinoline-8-carboxamide: 2-amino-3,3,3-trifluoro-N- ((3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)propanamide was obtained from (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5- methylpiperidine-3-amine and 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J. The two diastereoisomers were separated by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (7 мг, 6%, светло-желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,3%, RT=1,94 мин. МС: m/z=397,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,79 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,90 (кв., J=7,7 Гц, 1H), 3,17 (д, J=11,3 Гц, 1H), 2,50-2,28 (м, 2H), 2,15-2,07 (м, 2H), 1,38-1,24 (м, 1H), 1,12 (тд, J=12,7, 12,7 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Isomer 1 : (7 mg, 6%, light yellow solid) HPLC: 97.3% purity, RT=1.94 min. MS: m/z=397.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.79 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.3 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (sq., J=7.7 Hz, 1H), 3, 17 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.12 (td, J=12.7, 12.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Изомер 2: (7 мг, 6%, светло-желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=2,21 мин. МС: m/z=397,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,79 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,22 (т, J=11,3 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,90 (кв., J=7,7 Гц, 1H), 3,17 (д, J=11,3 Гц, 1H), 2,50-2,28 (м, 2H), 2,15-2,07 (м, 2H), 1,38-1,24 (м, 1H), 1,12 (тд, J=12,7, 12,7 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Isomer 2 : (7 mg, 6%, light yellow solid) HPLC: 95.7% purity, RT=2.21 min. MS: m/z=397.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.79 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J=11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (sq., J=7.7 Hz, 1H) , 3.17 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.12 (td, J=12.7, 12.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 57:Example 57: Синтез соединения 194 ((2S)-2-гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид)Synthesis of compound 194 ((2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide )
(2S)-2-гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид: (2S)-2-гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид получали из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 40% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (2S)-2-гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид получали в виде белого твердого вещества (19 мг, 16%). (2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide: (2S) -2-hydroxy-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide was obtained from 2-(dimethylamino) acetic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 40% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide was obtained as white solids (19 mg, 16%).
Соединение 194: ВЭЖХ: чистота 93,9%, RT=3,58 мин. МС: m/z=410,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,0, 1,7 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,85 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,69-3,54 (м, 1H), 3,44-3,39 (м, 1H), 2,66-2,46 (м, 2H), 2,25-2,00 (м, 3H), 1,36-1,18 (м, 1H), 1,09-0,81 (м, 9H). Compound 194: HPLC: 93.9% pure, RT=3.58 min. MS: m/z=410.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.0, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=8.7, 1 .7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.85 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H) , 3.44-3.39 (m, 1H), 2.66-2.46 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.36-1.18 (m, 1H), 1.09-0.81 (m, 9H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 195 (3,3-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=2,91 мин. МС: m/z=408,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,3, 1,5 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,61 (дд, J=11,0, 4,2 Гц, 1H), 3,40-3,33 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,21-2,06 (м, 4H), 1,16 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 9H). Compound 195 (3,3-dimethyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide): from 2-(dimethylamino )acetic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.9% purity, RT=2.91 min. MS: m/z=408.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=8.6, 1 .6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.61 (dd, J=11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 ( m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 4H), 1.16 (td, J=12.2, 12.2 Hz, 1H) , 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
Соединение 199 (2-(диметиламино)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,2%, RT=2,68 мин. МС: m/z=395,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98-8,91 (м, 1H), 8,71-8,63 (м, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,32-4,26 (м, 1H), 3,66-3,57 (м, 1H), 3,40 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,00 (с, 2H), 2,65-2,45 (м, 2H), 2,31 (с, 6H), 2,25-2,07 (м, 2H), 1,22 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 199 ( 2-(dimethylamino)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(dimethylamino )acetic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 96.2% purity, RT=2.68 min. MS: m/z=395.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98-8.91 (m, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.32-4 .26 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.65- 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.25-2.07 (m, 2H), 1.22 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H) , 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 239 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид): из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=1,85 мин. МС: m/z=437,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,73-3,63 (м, 4H), 3,62-3,50 (м, 1H), 3,38-3,30 (м, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,60-2,38 (м, 6H), 2,17-2,04 (м, 2H), 1,19 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 239 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide): from 2-(morpholin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 99.7% purity, RT=1.85 min. MS: m/z=437.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3, 38-3.30 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.60-2.38 (m, 6H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.19 ( td, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 240 (2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-гидроксиуксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 94,5%, RT=3,23 мин. МС: m/z=368,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,34-4,26 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,60-3,56 (м, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 2,60 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,48 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,22-2,07 (м, 2H), 1,25 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 240 (2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-hydroxyacetic acid and ( 3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 94.5% purity, RT=3.23 min. MS: m/z=368.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.42-3, 33 (m, 1H), 2.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H ), 1.25 (td, J=11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 241 (1-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]циклопропан-1-карбоксамид): из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,9%, RT=3,12 мин. МС: m/z=394,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,33-4,21 (м, 1H), 3,62-3,53 (м, 1H), 3,38 (кажущийся д, J=11,5 Гц, 1H), 2,63 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,50 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,18-2,11 (м, 2H), 1,30 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 1,25-1,14 (м, 2H), 1,07-0,98 (м, 3H), 0,98-0,90 (м, 2H). Compound 241 (1-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]cyclopropan-1-carboxamide): from 2- (morpholin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 95.9% purity, RT=3.12 min. MS: m/z=394.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.38 (apparent d, J=11.5 Hz, 1H ), 2.63 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.50 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.30 (td, J=11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.25-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 3H), 0.98-0.90 (m, 2H).
Соединение 243 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид): из 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=2,66 мин. МС: m/z=450,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,62-3,51 (м, 1H), 3,38-3,30 (м, 1H), 3,04-2,97 (м, 2H), 2,59-2,38 (м, 10H), 2,26 (с, 3H), 2,20-2,02 (м, 2H), 1,17 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 243 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide) : from 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 98.9% purity, RT=2.66 min. MS: m/z=450.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3, 04-2.97 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.17 ( td, J=12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 244 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=0,99 мин. МС: m/z=225,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94-8,85 (м, 1H), 8,61 (дт, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 8,03-7,93 (м, 1H), 7,56-7,60 (м, 1H), 7,17 (дд, J=8,0, 2,6 Гц, 1H), 4,23-4,13 (м, 1H), 3,58 (кажущийся д, J=9,9 Гц, 1H), 3,34 (кажущийся д, J=11,2 Гц, 1H), 2,92-2,76 (м, 2H), 2,47-2,38 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,20-1,90 (м, 6H), 1,80-1,58 (м, 3H), 1,36-1,19 (м, 2H), 1,09 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,5, 3H). Compound 244 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide) : from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 99.2% purity, RT=0.99 min. MS: m/z=225.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94-8.85 (m, 1H), 8.61 (dt, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.17 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.23- 4.13 (m, 1H), 3.58 (apparent d, J=9.9 Hz, 1H), 3.34 (apparent d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.80-1.58 (m , 3H), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.09 (td, J=12.2, 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.5, 3H ).
Соединение 245 (2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,9%, RT=4,37 мин. МС: m/z=463,5 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,83 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,17-4,08 (м, 1H), 3,57-3,46 (м, 1H), 3,28 (кажущийся д, J=11,6 Гц, 1H), 2,50-2,20 (м, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,15-1,95 (м, 4H), 1,65-1,49 (м, 2H), 1,45-1,32 (м, 2H), 1,15-0,89 (м, 7H). Compound 245 acetamide): from 2-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 95.9% purity, RT=4.37 min. MS: m/z=463.5 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.83 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.28 (apparent d, J=11.6 Hz, 1H ), 2.50-2.20 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.15-0.89 (m, 7H).
Соединение 246 (2-[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,6%, RT=3,21 мин. МС: m/z=499,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,66-8,56 (м, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,90 (тт, J=48,6, 4,5 Гц, 1H), 4,27-4,10 (м, 1H), 3,59 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,35 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,98-2,86 (м, 2H), 2,62-2,74 (м, 2H), 2,51-2,36 (м, 2H), 2,24-2,03 (м, 6H), 1,79-1,55 (м, 3H), 1,35-1,21 (м, 2H), 1,11 (тд, J=12,4, 12,4 Гц, 1H), 1,03-0,96 (м, 3H). Compound 246 -3-yl]acetamide): from 2-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidine -3-amines. HPLC: 97.6% purity, RT=3.21 min. MS: m/z=499.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.66-8.56 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H ), 5.90 (tt, J=48.6, 4.5 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.59 (d, J=11.3 Hz, 1H) , 3.35 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 6H), 1.79-1.55 (m, 3H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.11 (td , J=12.4, 12.4 Hz, 1H), 1.03-0.96 (m, 3H).
Соединение 247 (3,3-дифтор-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]циклобутан-1-карбоксамид): из 2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,55 мин. МС: m/z=428,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,17-4,25 (м, 1H), 3,66-3,57 (м, 1H), 3,42-3,34 (м, 1H), 2,91-2,84 (м, 1H), 2,83-2,59 (м, 4H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,19-2,09 (м, 2H), 1,13 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 247 (3,3-difluoro-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]cyclobutan-1-carboxamide): from 2-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 99.9% purity, RT=1.55 min. MS: m/z=428.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2, 91-2.84 (m, 1H), 2.83-2.59 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.13 (td, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 248 (1-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид): из 1-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 92,7%, RT=1,05 мин. МС: m/z=421,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,56-8,45 (м, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,29-4,16 (м, 1H), 3,64 (кажущийся д, J=10,9 Гц, 1H), 3,35-3,24 (м, 1H), 2,89-2,82 (м, 3H), 2,52-2,31 (м, 7H), 2,27-1,88 (м, 4H), 1,11-0,92 (м, 4H). Compound 248 (1-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]pyrrolidin-3-carboxamide): from 1- methylpyrrolidin-3-carboxylic acid; and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidine-3-amine. HPLC: 92.7% purity, RT=1.05 min. MS: m/z=421.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.56-8.45 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.64 (apparent d, J=10.9 Hz, 1H), 3, 35-3.24 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, 7H), 2.27-1.88 (m, 4H), 1.11-0.92 (m, 4H).
Соединение 278 (2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-гидроксипропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=1,26 мин. МС: m/z=382,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,35-4,16 (м, 2H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,31 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,52-2,32 (м, 2H), 2,25-2,190(м, 3H) 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,14-0,95 (м, 4H). Compound 278 (2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide): from 2-hydroxypropanoic acid and ( 3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 96.9% purity, RT=1.26 min. MS: m/z=382.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.0Hz, 1H), 6.42(d, J=8.1Hz, 1H), 4.35-4.16(m, 2H), 3.70-3.60(m, 1H) , 3.31 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.25-2.190(m, 3H) 1.40 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1.14-0.95 (m, 4H).
Соединение 279 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-3-ил)ацетамид): из 2-гидроксипропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=3,49 мин. МС: m/z=449,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дт, J=4,4, 1,3 Гц, 1H), 8,61 (дт, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64-7,52 (м, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 4,27-4,10 (м, 1H), 3,58 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,34 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,10-2,90 (м, 2H), 2,51-2,36 (м, 5H), 2,32-2,17 (м, 1H), 2,08 (д, J=9,7 Гц, 6H), 1,85-1,55 (м, 3H), 1,21-0,95 (м, 5H). Compound 279 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetamide) : from 2-hydroxypropanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 97.4% purity, RT=3.49 min. MS: m/z=449.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dt, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.61 (dt, J=8.7, 2 .1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 2, 4 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.58 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J=11.5 Hz, 1H) , 3.10-2.90 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 5H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J=9, 7 Hz, 6H), 1.85-1.55 (m, 3H), 1.21-0.95 (m, 5H).
Соединение 283 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпирролидин-3-ил)ацетамид гидрохлорид): из 2-(1-метилпирролидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=2,71 мин. МС: m/z=435,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 9,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,6, 5,2 Гц, 1H), 7,52-7,42 (м, 1H), 4,16 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,78-3,38 (м, 4H), 3,29-3,04 (м, 1H), 2,94-2,72 (м, 4H), 2,68-2,59 (м, 3H), 2,45-2,08 (м, 5H), 1,86-1,66 (м, 1H), 1,21 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 283 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamide hydrochloride ): from 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 99.7% purity, RT=2.71 min. MS: m/z=435.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.12 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8 .31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 4, 16 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.78-3.38 (m, 4H), 3.29-3.04 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.45-2.08 (m, 5H), 1.86-1.66 (m, 1H), 1.21 (td, J= 12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 287 (2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,4%, RT=1,81 мин. МС: m/z=457,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,63 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 3,70-3,61 (м, 4H), 3,56-3,53 (м, 1H), 3,42-3,20 (м, 2H), 3,10-2,99 (м, 1H), 2,61-2,41 (м, 2H), 2,20-2,04 (м, 2H), 1,31-1,14 (м, 4H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 287 propanamide): from 2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 98.4% purity, RT=1.81 min. MS: m/z=457.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dt, J=8.6, 1 .6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J =8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 1H ), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.20-2.04 (m , 2H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 289 (2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=1,75 мин. МС: m/z=465,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,62 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,24-4,16 (м, 1H), 3,58-3,55 (м, 2H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,07-2,96 (м, 1H), 2,80-2,71 (м, 2H), 2,55-2,42 (м, 2H), 2,34-2,06 (м, 4H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,55-1,50 (м, 2H), 1,23-1,07 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 289 : from 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 99.8% purity, RT=1.75 min. MS: m/z=465.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dt, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3, 07-2.96 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.34-2.06 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 4H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 472 ([(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амид пропионовой кислоты): из (3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина и пропионовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,97 мин. МС: m/z=362,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,15 (д, J=0,8 Гц, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,48 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,40 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,00 (д, J=14,0 Гц, 2H), 1,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 0,94 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 472 ([(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]propionic acid amide): from (3R,5S)-1-[ 8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine and propionic acid. HPLC: >99% purity, RT=3.97 min. MS: m/z=362.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=7.4 Hz , 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8, 6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H) , 3.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1 .13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 473 ([(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амид бут-3-иновой кислоты): из (3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина и 3-бутиновой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=4,01 мин. МС: m/z=376,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,74 (т, J=6,6 Гц, 1H), 5,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,08 (с, 1H), 3,54 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,39-3,32 (м, 1H), 2,48-2,36 (м, 2H), 2,15-1,96 (м, 3H), 1,12 (кв., J=12,0 Гц, 2H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 473 ([(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]but-3-ic acid amide): from (3R,5S) -1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine and 3-butyric acid. HPLC: >99% purity, RT=4.01 min. MS: m/z=376.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8, 6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.74 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.54 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48- 2.36(m, 2H), 2.15-1.96(m, 3H), 1.12(q, J=12.0Hz, 2H), 0.95(d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 474 (2-Метансульфониламино-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина и N-(метилсульфонил)глицина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,52 мин. МС: m/z=445,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=24,1, 7,8 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,61 (д, J=4,1 Гц, 2H), 3,50 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,34 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,04 (дд, J=29,3, 9,1 Гц, 2H), 1,14 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,94 (т, J=7,1 Гц, 3H). Compound 474 (2-Methanesulfonylamino-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]acetamide): from (3R,5S) -1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine and N-(methylsulfonyl)glycine. HPLC: >99% purity, RT=3.52 min. MS: m/z=445.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=24.1, 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7, 30 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.46- 2.37 (m, 1H), 2.04 (dd, J=29.3, 9.1 Hz, 2H), 1.14 (sq., J=12.0 Hz, 1H), 0.94 ( t, J=7.1 Hz, 3H).
Соединение 475 ([(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амид 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты): из (3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина и 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=4,83 мин. МС: m/z=446,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,5, 4,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,46-3,33 (м, 2H), 2,56 (д, J=10,9 Гц, 1H), 2,39 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,15-1,89 (м, 2H), 1,36-1,15 (м, 5H), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 475from (3R,5S)-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine and 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid. HPLC: >99% purity, RT=4.83 min. MS: m/z=446.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4 .08 (s, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.56 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.39 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 5H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 515 (2-Циклопропил-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из Циклопропил-гидроксил-уксусной кислоты и (3R,5S)-5-Метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дт, J=4,1, 1,4 Гц, 1H), 8,54 (дт, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76-7,62 (м, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,1, 4,3 Гц, 1H), 5,31 (дд, J=12,5, 5,4 Гц, 2H), 3,57-3,38 (м, 2H), 2,59 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,43 (т, J=11,3 Гц, 1H), 1,98 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,24 (дкв., J=12,1, 2,8 Гц, 1H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,96 (дт, J=6,5, 1,5 Гц, 3H), 0,43-0,21 (м, 4H). МС: m/z=408 [M+H]+. Compound 515 (2-Cyclopropyl-2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from Cyclopropyl-hydroxyl-acetic acid and (3R,5S)-5-Methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dt, J=4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.54 (dt, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.1, 4 .3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=12.5, 5.4 Hz, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.59 (t, J=10, 9 Hz, 1H), 2.43 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.24 (dsq, J=12.1 , 2.8 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.96 (dt, J=6.5, 1.5 Hz, 3H), 0.43-0.21 ( m, 4H). MS: m/z=408 [M+H]+.
Соединение 516 (2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-пропионамид: из 2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пропионовой кислоты и (3R,5S)-5-Метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дт, J=4,1, 1,5 Гц, 1H), 8,61-8,44 (м, 1H), 8,06 (дт, J=8,2, 2,7 Гц, 1H), 7,68 (дтд, J=9,2, 5,1, 4,6, 1,9 Гц, 2H), 7,20 (дд, J=12,5, 8,0 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,55-3,39 (м, 1H), 3,34 (д, J=8,1 Гц, 3H), 3,33-3,25 (м, 2H), 3,08-2,90 (м, 1H), 2,44 (дт, J=11,1, 5,5 Гц, 7H), 2,14 (д, J=12,0 Гц, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,99 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,18 (дкв., J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 1,08 (дд, J=6,9, 1,4 Гц, 3H), 0,95 (дд, J=9,9, 6,4 Гц, 3H). МС: m/z=464 [M+H]+. Compound 516 -propionamide:from 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propionic acid and (3R,5S)-5-Methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dt, J=4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.61-8.44 (m, 1H), 8.06 (dt, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dtd, J=9.2, 5.1, 4.6, 1.9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=12.5, 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.34 (d, J=8.1 Hz, 3H), 3.33-3.25 (m , 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.44 (dt, J=11.1, 5.5 Hz, 7H), 2.14 (d, J=12.0 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.18 (dsq, J=12.0, 2.5 Hz, 1H), 1 .08 (dd, J=6.9, 1.4Hz, 3H), 0.95 (dd, J=9.9, 6.4Hz, 3H). MS: m/z=464 [M+H]+.
Соединение 517 (N-[(3R,5S)-5-Метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,43 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 2,03 (дд, J=26,1, 12,3 Гц, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,08 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС: m/z=352 [M+H]+. Compound 517 (N-[(3R,5S)-5-Methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]acetamide): from acetic acid and (3R,5S)- 5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.43 (q, J=11.4 Hz , 2H), 2.03 (dd, J=26.1, 12.3 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.08 (sq., J=12.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS: m/z=352 [M+H] + .
Соединение 519 (2-Циклопропил-2-диметиламино-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из гидрохлорида циклопропил-диметиламин-уксусной кислоты и гидрохлорида (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,95 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,67 (дт, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 4,28 (дддд, J=14,9, 12,0, 5,8, 2,4 Гц, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,40 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,53 (дтд, J=25,3, 11,2, 2,9 Гц, 2H), 2,35 (д, J=7,9 Гц, 6H), 2,23-2,04 (м, 2H), 1,86 (дд, J=9,5, 3,3 Гц, 1H), 1,20 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 1,09-0,89 (м, 4H), 0,82-0,64 (м, 1H), 0,58-0,43 (м, 1H), 0,35 (тдд, J=12,5, 9,3, 4,8 Гц, 2H). МС: m/z=435 [M+H]+. Compound 519 (2-Cyclopropyl-2-dimethylamino-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from cyclopropyl-dimethylamine-acetic acid hydrochloride; and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, Methanol-dfour) δ 8.95 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dt, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4, 28 (dddd, J=14.9, 12.0, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (d, J=11.6 Hz, 1H) , 2.53 (dtd, J=25.3, 11.2, 2.9 Hz, 2H), 2.35 (d, J=7.9 Hz, 6H), 2.23-2.04 (m , 2H), 1.86 (dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H), 1.20 (q.v., J=12.1 Hz, 1H), 1.09-0.89 (m , 4H), 0.82-0.64 (m, 1H), 0.58-0.43 (m, 1H), 0.35 (tdd, J=12.5, 9.3, 4.8 Hz , 2H). MS: m/z=435 [M+H]+.
Соединение 526 ((S)-2-Диметиламино-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-пропионамид): из (S)-2-диметиламино-пропионовой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79-7,64 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,20-4,15 (м, 2H), 3,47 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,92 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 2,42 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,15 (с, 6H), 2,13-1,88 (м, 2H), 1,20 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,07 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=409 [M+H]+. Compound 526 ((S)-2-Dimethylamino-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-propionamide):from (S)-2-dimethylamino-propionic acid; and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.47(d, J=9.3Hz, 1H), 2.92(q, J=6.8Hz, 1H), 2.42(t, J=11.4Hz, 1H), 2 .15 (s, 6H), 2.13-1.88 (m, 2H), 1.20 (sq., J=12.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.9 Hz , 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=409 [M+H]+.
Соединение 550 (2-(1-Гидрокси-циклопропил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорид и 2-(1-гидроксициклопропил)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,54 (д, J=9,1 Гц, 1H), 2,50-2,38 (м, 2H), 2,34 (с, 2H), 2,14-1,93 (м, 2H), 1,12 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,96 (дд, J=6,5, 3,6 Гц, 3H), 0,63-0,53 (м, 2H), 0,53-0,38 (м, 2H). МС: m/z=408 [M+H]+. Compound 550 (2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 2-(1-hydroxycyclopropyl)acetic acid.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.06(s, 1H), 3.54(d, J=9.1Hz, 1H), 2.50-2.38(m, 2H), 2, 34 (s, 2H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.12 (sq., J=12.0 Hz, 1H), 0.96 (dd, J=6.5, 3 .6 Hz, 3H), 0.63-0.53 (m, 2H), 0.53-0.38 (m, 2H). MS: m/z=408 [M+H]+.
Соединение 551 (2-(8-Метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из гидрохлорида (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина и гидрохлорида 2-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H) 3,51 (д, J=9,9 Гц, 2H), 3,34 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,43 (дт, J=11,3, 5,9 Гц, 1H), 2,23 (д, J=5,7 Гц, 3H), 2,15 (дд, J=15,8, 7,9 Гц, 2H), 2,02 (дд, J=16,8, 10,7 Гц, 4H), 1,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 1,22 (дд, J=13,8, 7,4 Гц, 2H), 1,10 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС: m/z=475 [M+H]+. Compound 551 -yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 2-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3 hydrochloride -yl)acetic acid.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H) 3.51 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.34 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.43 (dt, J=11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J=5.7 Hz, 3H), 2.15 (dd , J=15.8, 7.9Hz, 2H), 2.02 (dd, J=16.8, 10.7Hz, 4H), 1.68 (d, J=8.2Hz, 2H) , 1.22(dd, J=13.8, 7.4Hz, 2H), 1.10(q, J=12.0Hz, 1H), 0.95(d, J=6.5Hz , 3H). MS: m/z=475 [M+H]+.
Соединение 572 (2-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из гидрохлорида (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина и 2-метил-2-пиперидин-1-ил-пропионовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,27 мин. МС: m/z=463,6 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,11-3,97 (м, 1H), 3,45 (дд, J=11,6, 3,9 Гц, 1H), 2,56 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,45 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,33 (с, 4H), 2,09 (с, 1H), 1,97 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,54 (с, 4H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,22 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,06 (д, J=9,0 Гц, 6H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 572 -acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride; and 2-methyl-2-piperidin-1-yl-propionic acid. HPLC: >99% purity, RT=3.27 min. MS: m/z=463.6 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.6, 3 .9 Hz, 1H), 2.56 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 2, 09 (s, 1H), 1.97 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.41 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1, 22 (q, J=12.0 Hz, 1H), 1.06 (d, J=9.0 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 573 (2-(3,3-Диметил-пирролидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина и (3,3-диметил-пирролидин-1-ил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,32 мин. МС: m/z=449,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,50-3,43 (м, 1H), 3,02 (д, J=3,0 Гц, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,56 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,43 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,38-2,29 (м, 2H), 2,08 (тд, J=10,4, 9,1, 5,4 Гц, 1H), 1,99 (дд, J=12,4, 3,9 Гц, 1H), 1,53 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,21 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,05 (д, J=1,3 Гц, 6H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 573 yl]-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine and (3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-acetic acid. HPLC: >99% purity, RT=3.32 min. MS: m/z=449.5 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.02 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.56 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.43 (t, J=11 .4 Hz, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.08 (td, J=10.4, 9.1, 5.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J=12.4, 3.9Hz, 1H), 1.53(t, J=7.1Hz, 2H), 1.21(q, J=12.0Hz, 1H), 1.05 (d, J=1.3 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 574 (1-Циклопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и 1-Циклопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 98%, RT=3,12 мин. МС: m/z=461,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,02 (с, 0H), 3,48 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,36 (д, J=5,3 Гц, 0H), 2,92 (тд, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 2,43 (кв., J=11,2 Гц, 1H), 2,08 (ддт, J=11,5, 8,2, 3,7 Гц, 1H), 1,98 (д, J=13,0 Гц, 0H), 1,67-1,40 (м, 2H), 1,10 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 2H), 0,38 (дт, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 0,27 (кв., J=3,1, 2,5 Гц, 1H). Compound 574from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 1-cyclopropyl-piperidine-4-carboxylic acid. HPLC: 98% purity, RT=3.12 min. MS: m/z=461.5 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.7, 1, 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 0H), 3.48 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3 .36 (d, J=5.3 Hz, 0H), 2.92 (td, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.43 (sq., J=11.2 Hz, 1H ), 2.08 (ddt, J=11.5, 8.2, 3.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J=13.0 Hz, 0H), 1.67-1.40 ( m, 2H), 1.10 (sq., J=12.1 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.38 (dt, J=5.2, 2.6 Hz, 1H), 0.27 (sq., J=3.1, 2.5 Hz, 1H).
Соединение 575 (N,N-диэтил-N'-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и N,N-диэтил-сукцинамовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=3,98 мин. МС: m/z=465,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,51 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,30 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,28-3,18 (м, 2H), 2,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,43 (тд, J=11,1, 4,1 Гц, 2H), 2,34 (кв., J=7,6, 7,1 Гц, 2H), 2,06 (с, 1H), 1,99 (д, J=13,1 Гц, 1H), 1,15-1,03 (м, 4H), 0,97 (т, J=6,8 Гц, 6H). Compound 575 (N,N-diethyl-N'-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-succinamide): from (3R ,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and N,N-diethyl-succinamic acid. HPLC: >99% purity, RT=3.98 min. MS: m/z=465.5 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6 , 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.51 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.49 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.43 (td , J=11.1, 4.1 Hz, 2H), 2.34 (sq., J=7.6, 7.1 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.99 (d , J=13.1 Hz, 1H), 1.15-1.03 (m, 4H), 0.97 (t, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 58:Example 58: Синтез соединения 196 ((3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин)Synthesis of compound 196 ((3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine)
(3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин: (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин получали из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин получали в виде желтого масла (14 мг, 15%). (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine: (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl )-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine was obtained from 2-(dimethylamino)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5- yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method N. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine was obtained as a yellow oil (14 mg, 15%).
Соединение 196: ВЭЖХ: чистота 94,9%, RT=2,77 мин. МС: m/z=368,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,04-8,97 (м, 1H), 8,48 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,42-3,28 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,93 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,82-2,66 (м, 2H), 2,41-2,33 (м, 2H), 2,12-1,94 (м, 2H), 1,59 (шир.с, 2H), 0,97-0,78 (м, 4H). Compound 196: HPLC: 94.9% pure, RT=2.77 min. MS: m/z=368.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.04-8.97 (m, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J=10.8 Hz , 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.59 (br.s , 2H), 0.97-0.78 (m, 4H).
Пример 59: Синтез соединения 197 и соединения 198 ((R)-2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид и (S)-2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид)Example 59: Synthesis of compound 197 and compound 198 ((R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoline-5 -yl)piperidin-3-yl)propanamide and (S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoline- 5-yl)piperidin-3-yl)propanamide)
(R)-2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид и (S)-2-амино-3,3,3-трифтор-N-((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)пропанамид: 2-амино-3,3,3-трифтор-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид получали из (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина и 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J. Два диастереоизомера разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 30% - 60% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-yl)propanamide and (S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-yl) propanamide: 2-amino-3,3,3-trifluoro-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide was obtained from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine and 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J. The two diastereoisomers were separated preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 30% - 60% gradient over 10 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (14 мг, 21%, белое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 93,2%, RT=2,62 мин. МС: m/z=434,9 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,09-4,04 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,49 (кажущийся д, J=11,6 Гц, 1H), 2,51-2,39 (м, 1H), 2,31 (кажущийся д, J=8,9 Гц, 2H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,15 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 3H). Isomer 1 : (14 mg, 21%, white solid) HPLC: 93.2% purity, RT=2.62 min. MS: m/z=434.9 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8, 6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H ), 3.49 (apparent d, J=11.6 Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.31 (apparent d, J=8.9 Hz, 2H), 2 .10-1.90 (m, 2H), 1.15 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Изомер 2: (9 мг, 13%, белое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 90,5%, RT=2,71 мин. МС: m/z=434,9 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,09-4,04 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,49 (кажущийся д, J=11,6 Гц, 1H), 2,51-2,39 (м, 1H), 2,31 (кажущийся д, J=8,9 Гц, 2H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,15 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 3H). Isomer 2 : (9 mg, 13%, white solid) HPLC: 90.5% purity, RT=2.71 min. MS: m/z=434.9 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6 , 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H) , 3.49 (apparent d, J=11.6 Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.31 (apparent d, J=8.9 Hz, 2H), 2, 10-1.90 (m, 2H), 1.15 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 60:Example 60: Синтез соединения 200 (5-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-ол гидрохлорид)Synthesis of compound 200 (5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinolin-8-ol hydrochloride)
5-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-ол: при -78°C к раствору (3R,5S)-1-(8-метоксихинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина (95 мг, 0,35 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли раствор BBr3 (553 мг, 2,19 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°C, нагревали до -20°C и перемешивали в течение 2 часов при -20°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка Xbridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% HCl), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 5-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хинолин-8-ол гидрохлорид получали в виде коричневого твердого вещества (24 мг, 21%). 5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinolin-8-ol: at -78°C to a solution of (3R,5S)-1-(8-methoxyquinolin-5-yl )-5-methylpiperidin-3-amine (95 mg, 0.35 mmol) in DCM (10 ml) was added a solution of BBr 3 (553 mg, 2.19 mmol) in DCM (5 ml) dropwise. The resulting solution was stirred for 1 hour at -78°C, heated to -20°C and stirred for 2 hours at -20°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (20 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: Xbridge Shield RP18 OBD column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% HCl), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinolin-8-ol hydrochloride was obtained as a brown solid (24 mg, 21%).
Соединение 200: ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=1,05 мин. МС: m/z=258,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,38 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 9,09 (дд, J=5,2, 1,3 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,6, 5,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,73-3,67 (м, 1H), 3,53 (дд, J=10,8, 3,9 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 2,85 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,51 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,35-2,17 (м, 2H), 1,27 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 200: HPLC: 96.6% pure, RT=1.05 min. MS: m/z=258.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.38 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 9.09 (dd, J=5.2, 1 .3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J =8.5 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.51 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.35-2, 17 (m, 2H), 1.27 (td, J=11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 61: Синтез соединения 204 ((2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид)Example 61 Synthesis of compound 204 ((2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3- methylbutanamide)
(2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид: (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид получали из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 25% - 50% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид получали в виде белого твердого вещества (17 мг, 27%). (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide: (2S)-N -[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide was obtained from 2-(dimethylamino)acetic acid and ( 3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm , 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 25% - 50% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide was obtained as a white solid (17 mg, 27%).
Соединение 204: ВЭЖХ: чистота 91,5%, RT=2,73 мин. МС: m/z=392,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,88-7,54 (м, 2H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,34-4,24 (м, 1H), 3,85 (д, J=3,8 Гц, 1H), 3,58-3,45 (м, 1H), 3,40-3,28 (м, 1H), 2,59 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,48 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,24-2,00 (м, 4H), 1,38-1,18 (м, 1H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,84 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 204: HPLC: 91.5% pure, RT=2.73 min. MS: m/z=392.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88-7.54 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H ), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.85 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.40-3, 28 (m, 1H), 2.59 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.48 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 4H ), 1.38-1.18 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 205 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=1,59 мин. МС: m/z=390,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,85-7,65 (м, 2H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,29-4,21 (м, 1H), 3,62-3,53 (м, 1H), 3,39- 3,36 (м, 1H), 2,57-2,37 (м, 2H), 2,23-2,06 (м, 4H), 1,15 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 9H). Compound 205 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 3,3-dimethylbutanoic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 98.9% purity, RT=1.59 min. MS: m/z=390.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.65 (m, 2H), 7.26 (d, J=7, 9 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.57-2 .37 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 4H), 1.15 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
Соединение 209 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,9%, RT=2,58 мин. МС: m/z=377,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,86-7,54 (м, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,33-4,24 (м, 1H), 3,61-3,54 (м, 1H), 3,40-3,28 (м, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,37 (с, 6H), 2,24-2,09 (м, 2H), 1,20 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 209 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide): from 3,3-dimethylbutanoic acids and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 95.9% purity, RT=2.58 min. MS: m/z=377.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.86-7.54 (m, 2H), 7.28 (d, J=7, 9 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.10 (s , 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.20 (td, J=12.1 , 12.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 302 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксипропанамид): из 2-гидроксипропановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=2,13 мин. МС: m/z=364,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,86-7,50 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,28-4,20 (м, 1H), 4,11 (тд, J=6,8, 6,8 Гц, 1H), 3,54-3,49 (м, 1H), 3,38-3,30 (м, 1H), 2,56 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,45 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,21-2,05 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 302 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxypropanamide): from 2-hydroxypropanoic acid and (3R, 5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.0% purity, RT=2.13 min. MS: m/z=364.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86-7.50 (m, 2H), 7.26 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.11 (td, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H ), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.56 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.21 -2.05 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.03 ( e, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 303 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-3-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=1,52 мин. МС: m/z=431,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,98-7,84 (м, 1H), 7,73-7,46 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,57 (кажущийся д, J=11,6 Гц, 1H), 3,40-3,30 (м, 1H), 2,89-2,72 (м, 2H), 2,50-2,41 (м, 2H), 2,25-2,23 (м, 3H), 2,19-1,82 (м, 6H), 1,81-1,48 (м, 4H), 1,22-0,87 (м, 5H). Compound 303 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 98.8% purity, RT=1.52 min. MS: m/z=431.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.98-7.84 (m, 1H), 7.73-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4 .22 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.57 (apparent d, J=11.6 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.89-2 .72 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.25-2.23 (m, 3H), 2.19-1.82 (m, 6H), 1.81 -1.48 (m, 4H), 1.22-0.87 (m, 5H).
Соединение 307 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпирролидин-3-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпирролидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,0%, RT=2,82 мин. МС: m/z=417,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,96-7,41 (м, 3H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,26-4,09 (м, 1H), 3,59-3,47 (м, 1H), 3,39-3,29 (м, 1H), 2,80-2,73 (м, 1H), 2,67-2,49 (м, 3H), 2,46-2,37 (м, 2H), 2,33-2,30 (м, 3H), 2,28-2,17 (м, 3H), 2,12-1,95 (м, 3H), 1,54-1,40 (м, 1H), 1,25 (д, J=1,4 Гц, 1H), 1,11 (тд, J=12,4, 12,4 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 307 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamide): from 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 96.0% purity, RT=2.82 min. MS: m/z=417.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.96-7.41 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3 .59-3.47 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 3H) , 2.46-2.37 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.28-2.17 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.54-1.40(m, 1H), 1.25(d, J=1.4Hz, 1H), 1.11(td, J=12.4, 12.4Hz, 1H ), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 311 (2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,8%, RT=2,53 мин. МС: m/z=439,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,85-7,53 (м, 2H), 7,26 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 3,75-3,56 (м, 4H), 3,53-3,49 (м, 1H), 3,39-3,20 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,21-2,04 (м, 2H), 1,31-1,13 (м, 4H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 311 (2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide ): from 2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 96.8% purity, RT=2.53 min. MS: m/z=439.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dt, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.53 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7, 9, 2.0 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3 .39-3.20 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H) , 1.31-1.13 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 313 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропанамид): из 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 93,5%, RT=1,51 мин. МС: m/z=447,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (дт, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95-7,44 (м, 3H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,21 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,69-3,50 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 1H), 3,01 (тт, J=3,6, 3,3 Гц, 1H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,56-2,02 (м, 6H), 1,89-1,73 (м, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H), 1,23-1,05 (м, 4H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 313 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propanamide): from 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 93.5% purity, RT=1.51 min. MS: m/z=447.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dt, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95-7.44 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J=11.8 Hz, 1H ), 3.69-3.50 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 1H), 3.01 (tt, J=3.6, 3.3 Hz, 1H), 2, 82-2.68 (m, 2H), 2.56-2.02 (m, 6H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.23-1.05 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 316 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,02 мин. МС: m/z=431,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,94-7,43 (м, 3H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,24-4,13 (м, 1H), 3,60-3,48 (м, 1H), 3,40-3,20 (м, 1H), 2,95-2,91 (м, 2H), 2,46-2,37 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,18-2,02 (м, 6H), 1,83-1,60 (м, 3H), 1,37-1,20 (м, 2H), 1,07-1,00 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 316 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 98.7% purity, RT=1.02 min. MS: m/z=431.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.94-7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3 .60-3.48 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.83-1.60 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1 .07-1.00 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 317 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамид): из 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,6%, RT=2,25 мин. МС: m/z=410,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,93 (дд, J=4,5, 1,8 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,99-7,43 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,38-5,28 (м, 1H), 4,39-4,23 (м, 1H), 3,68-3,64 (м, 1H), 3,31-3,27 (м, 1H), 2,94-2,62 (м, 5H), 2,49-2,29 (м, 2H), 2,22-2,07 (м, 2H), 1,03-0,95 (м, 4H). Compound 317 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide): from 3, 3-difluorocyclobutane-1-carboxylic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 98.6% purity, RT=2.25 min. MS: m/z=410.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.93 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99-7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.39-4 .23 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.94-2.62 (m, 5H), 2.49 -2.29 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 4H).
Соединение 318 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-3-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 92,0%, RT=2,22 мин. МС: m/z=432,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,07-8,87 (м, 2H), 7,94-7,54 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,12-3,85 (м, 3H), 2,69-2,40 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,02-1,70 (м, 4H), 1,65-1,35 (м, 3H), 1,16-0,98 (м, 1H), 0,95-0,75 (м, 4H). Compound 318 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 92.0% purity, RT=2.22 min. MS: m/z=432.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.07-8.87 (m, 2H), 7.94-7.54 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12-3.85 (m, 3H), 2.69-2.40 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1, 70 (m, 4H), 1.65-1.35 (m, 3H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.95-0.75 (m, 4H).
Соединение 319 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпирролидин-3-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпирролидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 91,0%, RT=6,42 мин. МС: m/z=418,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (т, J=55,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,23-3,92 (м, 3H), 3,04-2,89 (м, 1H), 2,85-2,40 (м, 9H), 2,29 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,20-2,00 (м, 3H), 1,63-1,49 (м, 1H), 1,12-1,09 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 319 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamide): from 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 91.0% purity, RT=6.42 min. MS: m/z=418.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=55.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.23-3.92 (m, 3H), 3.04-2.89 (m , 1H), 2.85-2.40 (m, 9H), 2.29 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.63- 1.49 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 323 (2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 94,2%, RT=1,25 мин. МС: m/z=440,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 7,97 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (т, J=55,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,27-4,13 (м, 1H), 4,09-3,95 (м, 2H), 3,77-3,58 (м, 4H), 3,11-3,01 (м, 1H), 2,75-2,68 (м, 1H), 2,57-2,05 (м, 1H), 2,14-2,03 (м, 2H), 1,31-1,13 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 323 ): from 2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 94.2% purity, RT=1.25 min. MS: m/z=440.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.97 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=55.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.09-3 .95 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.57 -2.05(m, 1H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.31-1.13(m, 4H), 1.01(d, J=6.5Hz, 3H ).
Соединение 325 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропанамид): из 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 90,5%, RT=1,50 мин. МС: m/z=448,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,97-8,81 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=55,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-3,90 (м, 3H), 3,65-3,62 (м, 1H), 3,17-3,09 (м, 1H), 2,95-2,20 (м, 6H), 2,19-1,79 (м, 4H), 1,70-1,50 (м, 2H), 1,31-1,11 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 325 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propanamide): from 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 90.5% purity, RT=1.50 min. MS: m/z=448.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.97-8.81 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=55.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.29-3.90 (m, 3H), 3.65-3.62 (m , 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.95-2.20 (m, 6H), 2.19-1.79 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 328 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 90,4%, RT=1,31 мин. МС: m/z=432,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,81 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (т, J=55,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,29-3,95 (м, 3H), 2,97-2,94 (м, 2H), 2,66-2,46 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,24-2,03 (м, 6H), 1,90-1,70 (м, 3H), 1,40-1,36 (м, 2H), 1,14 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 1,01 (дд, J=6,4, 2,3 Гц, 3H). Compound 328 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 90.4% purity, RT=1.31 min. MS: m/z=432.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.81 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 ( t, J=55.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.29-3.95 (m, 3H), 2.97-2.94 (m , 2H), 2.66-2.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.03 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 3H ), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.14 (td, J=12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=6.4, 2.3 Hz, 3H).
Соединение 329 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамид): из 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 91,2%, RT=2,91 мин. МС: m/z=411,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,98-8,85 (м, 2H), 7,99 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,65 (т, J=55,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28-4,11 (м, 2H), 4,06-3,98 (м, 1H), 2,97-2,46 (м, 7H), 2,15-2,07 (м, 2H), 1,15 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 329 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide): from 3, 3-difluorocyclobutane-1-carboxylic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 91.2% purity, RT=2.91 min. MS: m/z=411.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.98-8.85 (m, 2H), 7.99 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J=55.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 4.06-3 .98 (m, 1H), 2.97-2.46 (m, 7H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.15 (td, J=12.2, 12.2 Hz , 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 62: Синтез соединения 206 ((3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 62: Synthesis of compound 206 ((3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpiperidin-3-amine)
(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиперидин-3-амин): (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиперидин-3-амин получали из 1-бром-2-метоксиэтана и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпиперидин-3-амин получали в виде желтого твердого вещества (11 мг, 24%). (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpiperidin-3-amine): (3R,5S)-1-[8-( difluoromethyl)quinolin-5-yl]-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained from 1-bromo-2-methoxyethane and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinoline- 5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method N. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpiperidin-3-amine was obtained as a yellow solid (11 mg, 24%).
Соединение 206: ВЭЖХ: чистота 96,4%, RT=1,41 мин. МС: m/z=350,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,85 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95-7,85 (м, 1H), 7,82-7,43 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,61-3,43 (м, 3H), 3,35-3,25 (м, 4H), 3,10-2,98 (м, 1H), 2,93-2,72 (м, 2H), 2,50-2,30 (м, 2H), 2,23-1,96 (м, 2H), 1,02-0,83 (м, 4H). Compound 206: HPLC: 96.4% pure, RT=1.41 min. MS: m/z=350.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.85 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.82-7.43 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3 .61-3.43 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.93-2.72 (m, 2H) , 2.50-2.30 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 4H).
Пример 63: Синтез соединения 207 и соединения 208 ((R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид и (S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид)Example 63 Synthesis of compound 207 and compound 208 ((R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl) -3,3,3-trifluoropropanamide and (S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]- 3,3,3-trifluoropropanamide)
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид и (S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид: 2-амино-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид получали из (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина и 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J. Два диастереоизомера разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 53% - 55% градиент за 12 мин; детектор УФ 254 нм. (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide and ( S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide: 2- amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide was obtained from (3R,5S)- 1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine and 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J. The two diastereoisomers were separated by preparative HPLC under the following conditions: column XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 53% - 55% gradient over 12 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (11 мг, 16%, белое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=1,88 мин. МС: m/z=417,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,87 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87-7,44 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,30-4,18 (м, 1H), 3,89 (дт, J=7,7, 7,7 Гц, 1H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,39-3,28 (м, 1H), 2,55-2,35 (м, 2H), 2,3,9-2,08 (м, 2H), 1,29-1,05 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,3 Гц, 3H). Isomer 1 : (11 mg, 16%, white solid) HPLC: 98.5% purity, RT=1.88 min. MS: m/z=417.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.87 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.89 (dt, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3 .39-3.28 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.3.9-2.08 (m, 2H), 1.29-1.05 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Изомер 2: (13 мг, 19%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 93,8%, RT=3,84 мин. МС: m/z=417,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,87 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87-7,44 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,30-4,18 (м, 1H), 3,89 (дт, J=7,7, 7,7 Гц, 1H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,39-3,28 (м, 1H), 2,55-2,35 (м, 2H), 2,3,9-2,08 (м, 2H), 1,29-1,05 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,3 Гц, 3H). Isomer 2 : (13 mg, 19%, yellow solid) HPLC: 93.8% purity, RT=3.84 min. MS: m/z=417.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.87 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H ), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.89 (dt, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3, 39-3.28(m, 1H), 2.55-2.35(m, 2H), 2.3.9-2.08(m, 2H), 1.29-1.05(m, 1H ), 1.00 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Пример 64: Синтез соединения 210 (8-[(5R)-5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид)Example 64: Synthesis of compound 210 (8-[(5R)-5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxaline-5-carbonitrile hydrochloride)
1,5-диметил (2R)-2-аминопентандиоат: при 0°C к раствору (2R)-2-аминопентандиовой кислоты (19,00 г, 129,14 ммоль) в метаноле (400 мл) добавляли тионилхлорид (60,95 г, 512,33 ммоль) по каплям в течение 20 минут. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли при помощи DCM (500 мл) и значение pH смеси доводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (300 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,5-диметил (2R)-2-аминопентандиоата в виде желтого масла (19,80 г, 88%). МС: m/z=176,0 [M+H]+. 1,5-dimethyl (2R)-2-aminopentanedioate: thionyl chloride (60.95 g, 512.33 mmol) dropwise over 20 minutes. The resulting solution was then stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (500 ml) and the mixture was adjusted to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was extracted with DCM (300 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 1,5-dimethyl (2R)-2-aminopentanedioate as a yellow oil (19.80 g, 88%). MS: m/z=176.0 [M+H] + .
1,5-диметил (2R)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]пентандиоат: К раствору 1,5-диметил (2R)-2-аминопентандиоата (19,80 г, 119,30 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (291 мг, 2,38 ммоль), (Boc)2O (29,93 г, 137,16 ммоль) и воду (200 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (200 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи DCM в гексане (0% - 30% градиент), с получением 1,5-диметил (2R)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]пентандиоата в виде бесцветного масла (23,75 г, 72%). МС: m/z=276,1 [M+H]+. 1,5-dimethyl (2R)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]pentanedioate: To a solution of 1,5-dimethyl (2R)-2-aminopentanedioate (19.80 g, 119.30 mmol) in dioxane (200 ml) was added 4-dimethylaminopyridine (291 mg, 2.38 mmol), (Boc) 2 O (29.93 g, 137.16 mmol) and water (200 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (100 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (200 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with DCM in hexane (0%-30% gradient) to give 1,5-dimethyl (2R)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino ]pentanedioate as a colorless oil (23.75 g, 72%). MS: m/z=276.1 [M+H] + .
1,5-диметил (2R)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-метилпентандиоат: при -78°C к раствору 1,5-диметил (2R)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]пентандиоата (3,80 г, 13,80 ммоль) в THF (40 мл) добавляли раствор LiHMDS (1 M в THF, 29 мл, 28,98 ммоль) по каплям в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и затем медленно добавляли MeI (3,13 г, 22,13 ммоль). Полученный раствор перемешивали еще в течение 4,5 часов при -78°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления раствора хлористого водорода (1 M, 40 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 10% градиент), с получением 1,5-диметил (2R)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-метилпентандиоата в виде белого твердого вещества (3,33 г, 83%). МС: m/z=290,1 [M+H]+. 1,5-dimethyl (2R)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-4-methylpentanedioate: at -78°C to a solution of 1,5-dimethyl (2R)-2-[[(tert- butoxy)carbonyl]amino]pentanedioate (3.80 g, 13.80 mmol) in THF (40 ml) was added a solution of LiHMDS (1 M in THF, 29 ml, 28.98 mmol) dropwise over 5 minutes. The resulting mixture was stirred at -78°C for 1 hour and then MeI (3.13 g, 22.13 mmol) was added slowly. The resulting solution was stirred for another 4.5 hours at -78°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding a solution of hydrogen chloride (1 M, 40 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-10% gradient) to give 1,5-dimethyl (2R)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino ]-4-methylpentanedioate as a white solid (3.33 g, 83%). MS: m/z=290.1 [M+H] + .
1,5-диметил (4R)-4-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-2,2-диметилпентандиоат: при -78°C раствор KHMDS в THF (1 M, 152 мл, 152 ммоль) добавляли к THF (150 мл), затем добавляли раствор 1,5-диметил (2R)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-метилпентандиоата (3,52 г, 12,66 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 часа при -78°C и затем медленно добавляли MeI (1079 г, 76 ммоль). Полученный раствор затем перемешивали еще в течение 1 часа при -78°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 5% градиент), с получением 1,5-диметил (4R)-4-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-2,2-диметилпентандиоата в виде светло-желтого твердого вещества (2,00 г, 52%). МС: m/z=304,1 [M+H]+. 1,5-dimethyl (4R)-4-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-2,2-dimethylpentanedioate: at -78°C a solution of KHMDS in THF (1 M, 152 ml, 152 mmol) was added to THF (150 ml), then a solution of 1,5-dimethyl (2R)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-4-methylpentanedioate (3.52 g, 12.66 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) drop by drop over 5 minutes. The resulting solution was stirred for 0.5 hour at -78°C and then MeI (1079 g, 76 mmol) was added slowly. The resulting solution was then stirred for another 1 hour at -78°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of NH 4 Cl (100 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-5% gradient) to give 1,5-dimethyl (4R)-4-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino ]-2,2-dimethylpentanedioate as a light yellow solid (2.00 g, 52%). MS: m/z=304.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(2R)-1,5-дигидрокси-4,4-диметилпентан-2-ил]карбамат: при 0°C к раствору 1,5-диметил (4R)-4-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-2,2-диметилпентандиоата (1,44 г, 4,75 ммоль) в EtOH (18 мл) добавляли THF (18 мл) и CaCl2 (2,19 г, 19,77 ммоль). Затем добавляли по порциям NaBH4 (1,56 г, 41,18 ммоль) в течение 20 минут при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления раствора Na2CO3 (10%, 50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(2R)-1,5-дигидрокси-4,4-диметилпентан-2-ил]карбамата в виде бесцветного масла (1,42 г, неочищенный продукт). МС: m/z=248,1 [M+H]+. tert-Butyl N-[(2R)-1,5-dihydroxy-4,4-dimethylpentan-2-yl]carbamate: at 0°C to a solution of 1,5-dimethyl (4R)-4-[[(tert- butoxy)carbonyl]amino]-2,2-dimethylpentanedioate (1.44 g, 4.75 mmol) in EtOH (18 ml) was added THF (18 ml) and CaCl 2 (2.19 g, 19.77 mmol). NaBH 4 (1.56 g, 41.18 mmol) was then added portionwise over 20 minutes at 0°C. The resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding a solution of Na 2 CO 3 (10%, 50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-[(2R)-1,5-dihydroxy-4,4-dimethylpentan-2-yl]carbamate as a colorless oil (1.42 g, crude). MS: m/z=248.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(2R)-1,5-бис(метансульфонилокси)-4,4-диметилпентан-2-ил]карбамат: при 0°C к раствору трет-бутил N-[(2R)-1,5-дигидрокси-4,4-диметилпентан-2-ил]карбамата (1,42 г, неочищенный) в DCM (50 мл) добавляли TEA (2,32 г, 22,91 ммоль), затем добавляли MsCl (5,70 г, 49,76 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Полученный раствор затем перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(2R)-1,5-бис(метансульфонилокси)-4,4-диметилпентан-2-ил]карбамата в виде бесцветного масла (2,60 г, неочищенный продукт). МС: m/z=426,1 [M+H]+. tert-Butyl N-[(2R)-1,5-bis(methanesulfonyloxy)-4,4-dimethylpentan-2-yl]carbamate: at 0°C to a solution of tert-butyl N-[(2R)-1.5 -dihydroxy-4,4-dimethylpentan-2-yl]carbamate (1.42 g, crude) in DCM (50 mL) TEA (2.32 g, 22.91 mmol) was added followed by MsCl (5.70 g , 49.76 mmol) drop by drop over 10 minutes. The resulting solution was then stirred for 2 hours at 0°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give tert-butyl N-[(2R)-1,5-bis(methanesulfonyloxy)-4,4-dimethylpentan-2-yl]carbamate as a colorless oil (2.60 g, crude product) . MS: m/z=426.1 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R)-1-бензил-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамат: При комнатной температуре трет-бутил N-[(2R)-1,5-бис(метансульфонилокси)-4,4-диметилпентан-2-ил]карбамат (2,60 г, неочищенный) добавляли к фенилметанамину (20 мл). Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 3% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R)-1-бензил-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата в виде бесцветного масла (740 мг, 49% для 3 стадий). МС: m/z=319,2 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R)-1-benzyl-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate: At room temperature, tert-butyl N-[(2R)-1,5-bis(methanesulfonyloxy)-4, 4-Dimethylpentan-2-yl]carbamate (2.60 g, crude) was added to phenylmethanamine (20 ml). The resulting solution was then stirred for 16 hours at 70°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-3% gradient) to give tert-butyl N-[(3R)-1-benzyl-5 ,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate as a colorless oil (740 mg, 49% for 3 steps). MS: m/z=319.2 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамат: в 30-мл реакторе высокого давления трет-бутил N-[(3R)-1-бензил-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамат (666 мг, 2,09 ммоль) и Pd(OH)2/C (200 мг, 1,42 ммоль) смешивали в метаноле (5 мл, 123,49 ммоль, 291,31 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота в атмосфере. Реактор вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь затем гидрировали в течение 25 часов при 75°C под давлением водорода 15 атм. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(3R)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата в виде бесцветного масла (560 мг, неочищенный продукт). МС: m/z=229,0 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate: in a 30 ml high pressure reactor tert-butyl N-[(3R)-1-benzyl-5,5-dimethylpiperidin-3 -yl]carbamate (666 mg, 2.09 mmol) and Pd(OH) 2 /C (200 mg, 1.42 mmol) were mixed in methanol (5 ml, 123.49 mmol, 291.31 eq.) at room temperature in the atmosphere nitrogen in the atmosphere. The reactor was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was then hydrogenated for 25 hours at 75°C under a hydrogen pressure of 15 atm. When the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-[(3R)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate as a colorless oil (560 mg, crude product ). MS: m/z=229.0 [M+H] + .
трет-Бутил N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил N-[(3R)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата (560 мг, неочищенный) в DMF (5 мл) добавляли 8-бромхиноксалин-5-карбонитрил (766 мг, 3,27 ммоль) и DIEA (904 мг, 7,00 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при 130°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 14% градиент), с получением трет-бутил N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (477 мг, 60% для 2 стадий). МС: m/z=382,0 [M+H]+. tert-Butyl N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl N-[(3R)-5,5- dimethylpiperidin-3-yl]carbamate (560 mg, crude) in DMF (5 ml) was added 8-bromoquinoxaline-5-carbonitrile (766 mg, 3.27 mmol) and DIEA (904 mg, 7.00 mmol) at room temperature . The resulting solution was then stirred for 16 hours at 130°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-14% gradient) to give t-butyl N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl) -5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (477 mg, 60% for 2 steps). MS: m/z=382.0 [M+H] + .
8-[(5R)-5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид: К раствору трет-бутил N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]карбамата (439 мг, 1,15 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (4 M, 5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 8-[(5R)-5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида в виде желтого твердого вещества (450 мг, неочищенный продукт). МС: m/z=282,2 [M+H]+. 8-[(5R)-5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride: To a solution of tert-butyl N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl )-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate (439 mg, 1.15 mmol) in MeOH (5 ml) was added a solution of HCl in dioxane (4 M, 5 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred for 3 hours at room temperature. When the reaction was complete, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give 8-[(5R)-5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride as a yellow solid (450 mg, crude product). MS: m/z=282.2 [M+H] + .
Соединение 210: МС: m/z=282,1 [M+H]+. Compound 210: MS: m/z=282.1 [M+H] + .
Пример 65: Синтез соединения 211 и 212 (((R)-2-амино-N-((R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид и (S)-2-амино-N-((R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид)Example 65 Synthesis of compound 211 and 212 (((R)-2-amino-N-((R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl)-3, 3,3-trifluoropropanamide and (S)-2-amino-N-((R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl)-3,3,3- trifluoropropanamide)
(R)-2-амино-N-((R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид и (S)-2-амино-N-((R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид: 2-амино-N-((R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамид получали из (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3,3-трифторпропановой кислоты с использованием Способа J и 6. Два диастереоизомера разделяли препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 40% - 70% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. (R)-2-amino-N-((R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide and (S)- 2-amino-N-((R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide: 2-amino-N-((R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl)-3,3,3-trifluoropropanamide prepared from (R)-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoic acid using Method J and 6. The two diastereoisomers were separated by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH3 .H2O), 40% - 70% gradient over 10 min; detector UV 254 nm.
Изомер 1: (19 мг, 14% для 2 стадий, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 93,0% =, RT=2,39 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,01-8,91 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,24 (дд, J=12,1, 4,1 Гц, 1H), 4,01-3,90 (м, 2H), 3,00-2,84 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 1H), 1,12 (с, 3H), 1,08 (м, 3H). Isomer 1 : (19 mg, 14% for 2 steps, yellow solid) HPLC: 93.0% purity=, RT=2.39 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.01-8.91 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 4.01-3 .90 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (m, 3H).
Изомер 2: (17 мг, 12% для 2 стадий, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 93,7%, RT=2,46 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ9,01-8,91 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,24 (дд, J=12,1, 4,1 Гц, 1H), 4,01-3,90 (м, 2H), 3,00-2,84 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 1H), 1,12 (с, 3H), 1,08 (м, 3H). Isomer 2 : (17 mg, 12% for 2 steps, yellow solid) HPLC: 93.7% purity, RT=2.46 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ9.01-8.91 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d , J=8.4 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 4.01-3, 90 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.12 ( s, 3H), 1.08 (m, 3H).
Пример 66: Синтез соединения 213 ((2R)-N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид)Example 66: Synthesis of compound 213 ((2R)-N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide)
(2R)-N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид: (2R)-N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид получали из (2R)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. (2R)-N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-гидрокси-3-метилбутанамид получали в виде желтого твердого вещества (18 мг, 33%). (2R)-N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide: (2R)-N-[( 3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide was obtained from (2R)-2-hydroxy-3-methylbutanoic acid and (R )-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. (2R)-N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide was obtained as a yellow solid (18 mg , 33%).
Соединение 213: ВЭЖХ: чистота 97,2%, RT=2,51 мин. МС: m/z=382,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44-4,33 (м, 1H), 4,01 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=3,7 Гц, 1H), 3,79 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,22-3,15 (м, 1H), 3,03 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,22-2,10 (м, 1H), 1,82-1,61 (м, 2H), 1,16-1,00 (м, 9H), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 3H). Compound 213: HPLC: 97.2% pure, RT=2.51 min. MS: m/z=382.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.01 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H ), 3.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.16-1.00 (m, 9H ), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 214 (N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид): из 8-[(5R)-5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида и 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,0%, RT=1,87 мин. МС: m/z=409,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=15,0 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,49-4,35 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,90 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,77-3,63 (м, 4H), 3,17-2,95 (м, 4H), 2,60-2,52 (м, 4H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,62-1,51 (м, 1H), 1,15-1,05 (м, 6H). Compound 214 (N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide):from 8-[(5R)-5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride and 2-(morpholin-4-yl)acetic acid. HPLC: 97.0% purity, RT=1.87 min. MS: m/z=409.3 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (d, J=15.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6, 3 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.90 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3, 77-3.63 (m, 4H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 6H).
Соединение 215 (N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 3,3-диметилбутановой кислоты и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=4,17 мин. МС: m/z=380,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,48-4,36 (м, 1H), 4,36-4,26 (м, 1H), 4,11 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,90 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,12 (с, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,44 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,13 (с, 3H), 1,04 (с, 9H), 1,02 (с, 3H). Compound 215 (N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 3,3-dimethylbutanoic acid and (R )-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.2% purity, RT=4.17 min. MS: m/z=380.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.11 (d, J=12.6 Hz , 1H), 2.90 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.85-1.75 ( m, 1H), 1.44 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.02 (s, 3H).
Соединение 217 (N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид): из 2-(диметиламино)уксусной кислоты и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 97,9%, RT=2,95 мин. МС: m/z=367,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,12-8,04 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 4,46-4,33 (м, 1H), 4,11 (дд, J=11,6, 4,1 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,11-2,92 (м, 4H), 2,34 (с, 6H), 1,78 (дд, J=12,9, 4,3 Гц, 1H), 1,58 (дд, J=12,8, 10,5 Гц, 1H), 1,12 (с, 3H), 1,07 (с, 3H). Compound 217 (N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide): from 2-(dimethylamino)acetic acid and (R)-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 97.9% purity, RT=2.95 min. MS: m/z=367.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.11-2.92 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.78 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.58 (dd, J=12.8, 10.5 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
Соединение 218 (N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид): из 2-гидроксиацетамида и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=2,18 мин. МС: m/z=340,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44-4,33 (м, 1H), 4,10-3,92 (м, 3H), 3,78 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=12,2, 8,5 Гц, 1H), 3,03 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,81-1,67 (м, 2H), 1,12 и 1,09 (с, 6H). Compound 218 (N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide): from 2-hydroxyacetamide and (R)-8-( 5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 99.6% purity, RT=2.18 min. MS: m/z=340.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.78 (d, J=12.1 Hz , 1H), 3.24 (dd, J=12.2, 8.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.12 and 1.09 (s, 6H).
Соединение 220 (N-[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид): из 3,3,3-трифторпропановой кислоты и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,0%, RT=2,62 мин. МС: m/z=392,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,11 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,51-4,30 (м, 2H), 4,13-3,99 (м, 1H), 3,32-3,16 (м, 2H), 2,94 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,82 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,47 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H), 1,08 (с, 3H). Compound 220 (N-[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide): from 3,3,3-trifluoropropane acid and (R)-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 96.0% purity, RT=2.62 min. MS: m/z=392.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.11 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.32-3.16 ( m, 2H), 2.94 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.47 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
Пример 67: Синтез соединения 216 (8-[(5R)-5-[(2-метоксиэтил)амино]-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Example 67: Synthesis of compound 216 (8-[(5R)-5-[(2-methoxyethyl)amino]-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxaline-5-carbonitrile)
8-[(5R)-5-[(2-метоксиэтил)амино]-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: 8-[(5R)-5-[(2-метоксиэтил)амино]-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали из 3,3-диметилбутановой кислоты и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. 8-[(5R)-5-[(2-метоксиэтил)амино]-3,3-диметилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого масла (13 мг, 11%). 8-[(5R)-5-[(2-methoxyethyl)amino]-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: 8-[(5R)-5-[(2-methoxyethyl)amino ]-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained from 3,3-dimethylbutanoic acid and (R)-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5 α-carbonitrile using Method N. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. 8-[(5R)-5-[(2-methoxyethyl)amino]-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow oil (13 mg, 11%).
Соединение 216: ВЭЖХ: чистота 95,0%, RT=2,30 мин. МС: m/z=340,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96-8,86 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,61-4,52 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,37-3,30 (м, 1H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,86 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,62 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,33-1,20 (м, 1H), 1,12 (с, 3H), 1,06 (с, 3H). Compound 216: HPLC: 95.0% pure, RT=2.30 min. MS: m/z=340.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96-8.86 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.86 (d, J=12.1 Hz, 1H ), 2.62 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 219 (8-[(5R)-3,3-диметил-5-[(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино]пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил): из 2-гидроксиацетамида и (R)-8-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,3%, RT=2,46 мин. МС: m/z=379,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,05 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 4,59 (шир.с, 1H), 3,95-3,81 (м, 1H), 3,70 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,48-3,35 (м, 3H), 2,89-2,80 (м, 4H), 2,67-2,48 (м, 2H), 1,97-1,76 (м, 2H), 1,31-1,18 (м, 1H), 1,11 и 1,06 (с, 6H). Compound 219 (8-[(5R)-3,3-dimethyl-5-[(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile): from 2- hydroxyacetamide; and (R)-8-(5-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 96.3% purity, RT=2.46 min. MS: m/z=379.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.05 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.59 (br.s, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.70 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.67-2.48 (m, 2H), 1 .97-1.76 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 1H), 1.11 and 1.06 (s, 6H).
Пример 68:Example 68: Синтез соединения 221 (цис-8-[3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Synthesis of compound 221 (cis-8-[3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile)
Цис-8-[3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: цис-8-[3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали из 1-бром-2-метоксиэтана и цис-8-(3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 37% - 57% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. Цис-8-[3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 27%). Cis-8-[3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: cis-8-[3-[(2-methoxyethyl)amino]-5 -(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was prepared from 1-bromo-2-methoxyethane and cis-8-(3-amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Method N. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 37% - 57% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. Cis-8-[3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (30 mg, 27%).
Соединение 221: ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=1,37 мин. МС: m/z=380,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,50-4,33 (м, 2H), 3,59-3,47 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,13-2,79 (м, 5H), 2,76-2,66 (м, 1H), 2,45-2,37 (м, 1H), 1,43 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H). Compound 221: HPLC: 99.2% pure, RT=1.37 min. MS: m/z=380.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.50-4.33 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.13 -2.79 (m, 5H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.43 (td, J=12.1, 12, 1 Hz, 1H).
Пример 69: Синтез соединения 224, соединения 225, соединения 226 и соединения 227 (8-((3R,5S)-3-(((R)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил, 8-((3R,5S)-3-(((S)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил, 8-((3S,5R)-3-(((R)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил и 8-((3S,5R)-3-(((S)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил)Example 69: Synthesis of Compound 224, Compound 225, Compound 226 and Compound 227 (trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile, 8-((3R,5S)-3-(((S)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-( trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile, 8-((3S,5R)-3-(((R)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl )piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 8-((3S,5R)-3-(((S)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl) piperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile)
Способ 16Method 16
8-((3R,5S)-3-(((R)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил, 8-((3R,5S)-3-(((S)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил, 8-((3S,5R)-3-(((R)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил и 8-((3S,5R)-3-(((S)-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)амино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору цис-8-[3-амино-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила (228 мг, 0,71 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли TEA (359,03 мг, 3,55 ммоль), KI (353,39 мг, 2,13 ммоль), 3-бром-1-метилпирролидин-2-он (377,73 мг, 2,12 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при 100°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (15 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 35% - 65% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. Затем четыре энантиомера цис-8-(3-(1-метил-2-оксопирролидин-3-иламино)-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка CHIRAL ADH, 0,46 × 15см, 5 мкм; подвижная фаза: EtOH (0,1% DEA) в гексане, 50% изократический в течение 20 мин; детектор УФ 254 нм. Четыре продукта были разделены и получены. 8-((3R,5S)-3-(((R)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile, 8 -((3R,5S)-3-(((S)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile, 8- ((3S,5R)-3-(((R)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile and 8-( (3S,5R)-3-(((S)-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile: To a solution of cis- 8-[3-Amino-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile (228mg, 0.71mmol) in tetrahydrofuran (2mL) TEA (359.03mg, 3.55mmol) was added ), KI (353.39 mg, 2.13 mmol), 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one (377.73 mg, 2.12 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 days at 100°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (15 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 35% - 65% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. The four enantiomers of cis-8-(3-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylamino)-5-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile were then prepared by chiral preparative HPLC separation under the following conditions : CHIRAL ADH column, 0.46 x 15 cm, 5 µm; mobile phase: EtOH (0.1% DEA) in hexane, 50% isocratic for 20 min; detector UV 254 nm. Four products were divided and received.
Изомер 1: (25 мг, 8%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,4%, RT=0,90 мин. МС: m/z=419,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 4,43-4,33 (м, 1H), 3,71 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,48-3,34 (м, 2H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,09-2,82 (м, 5H), 2,77 (дд, J=11,9, 10,6 Гц, 1H), 2,55-2,39 (м, 2H), 1,93-1,78 (м, 1H), 1,47 (кв., J=12,1 Гц, 1H). Isomer 1 : (25 mg, 8%, yellow solid) HPLC: 98.4% purity, RT=0.90 min. MS: m/z=419.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.71 (t, J=8.7 Hz , 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.09-2.82 (m, 5H), 2.77 (dd, J =11.9, 10.6 Hz, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.47 (sq., J=12, 1 Hz, 1H).
Изомер 2: (25 мг, 8%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=1,17 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,99 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,56-4,42 (м, 1H), 4,38-4,30 (м, 1H), 4,22-4,06 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,60-3,20 (м, 3H), 3,10-2,40 (м, 8H), 2,15-1,82 (м, 1H), 1,30-1,20 (с, 1H). Isomer 2 : (25 mg, 8%, yellow solid) HPLC: 97.4% purity, RT=1.17 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.38-4, 30 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.10- 2.40 (m, 8H), 2.15-1.82 (m, 1H), 1.30-1.20 (s, 1H).
Изомер 3: (25 мг, 8%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,1%, RT=0,90 мин. МС: m/z=419,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,82 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,49-4,43(м, 2H), 3,77-3,63 (m 1H), 3,49-3,34 (м, 2H), 3,29-3,01 (м, 1H), 3,07-2,80 (м, 5H), 2,79-2,67 (м, 1H), 2,56-2,36 (м, 2H), 1,93-1,81 (м, 1H), 1,55-1,41 (м, 1H). Isomer 3 : (25 mg, 8%, yellow solid) HPLC: 97.1% purity, RT=0.90 min. MS: m/z=419.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.49-4.43(m, 2H), 3.77-3.63(m 1H), 3.49-3.34(m, 2H), 3.29-3.01 (m, 1H), 3.07-2.80 (m, 5H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 2H ), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H).
Изомер 4: (25 мг, 8%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 93,9%, RT=0,90 мин. МС: m/z=419,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 4,43-4,33 (м, 1H), 3,71 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,48-3,34 (м, 2H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,09-2,82 (м, 5H), 2,77 (дд, J=11,9, 10,6 Гц, 1H), 2,55-2,39 (м, 2H), 1,93-1,78 (м, 1H), 1,47 (кв., J=12,1 Гц, 1H). Isomer 4 : (25 mg, 8%, yellow solid) HPLC: 93.9% purity, RT=0.90 min. MS: m/z=419.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.71 (t, J=8.7 Hz , 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.09-2.82 (m, 5H), 2.77 (dd, J =11.9, 10.6 Hz, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.47 (sq., J=12, 1 Hz, 1H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 237 и соединение 238 ((R)-1-метил-3-(((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)амино)пирролидин-2-он и (S)-1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он): из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина и 3-бром-1-метилпирролидин-2-она. Изомер 1: 14 мг, 11%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,0%, RT=1,69 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,73-3,59 (м, 2H), 3,43-3,24 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 2,54-2,36 (м, 3H), 2,28-2,18 (м, 1H), 2,15-2,07 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 1H), 1,07-0,92 (м, 4H). Изомер 2: (11 мг, 9%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,46 мин. МС: m/z=407,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,73-3,59 (м, 2H), 3,43-3,24 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 2,54-2,36 (м, 3H), 2,28-2,18 (м, 1H), 2,15-2,07 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 1H), 1,07-0,92 (м, 4H). Compound 237 and Compound 238 ((R)-1-methyl-3-(((3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-yl)amino) pyrrolidin-2-one and (S)-1-methyl-3-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]amino] pyrrolidin-2-one): from (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine and 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one. Isomer 1: 14 mg, 11%, yellow solid) HPLC: 97.0% purity, RT=1.69 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54-2, 36 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.07- 0.92 (m, 4H). Isomer 2: (11 mg, 9%, yellow solid) HPLC: 98.7% purity, RT=1.46 min. MS: m/z=407.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54-2, 36 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.07- 0.92 (m, 4H).
Пример 70:Example 70: Синтез соединения 231 (8-[(3R,5S)-3-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Synthesis of compound 231
метил 2-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-иламино)-2-метилпропаноат: метил 2-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-иламино)-2-метилпропаноат получали из метил 2-бром-2-метилпропановой кислоты и 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа N. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 5% градиент), с получением метил 2-[[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]амино]-2-метилпропаноата в виде желтого твердого вещества (190 мг, 61%). МС: m/z=368,2 [M+H]+. methyl 2-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-ylamino)-2-methylpropanoate: methyl 2-((3R,5S)-1-(8- cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-ylamino)-2-methylpropanoate was obtained from methyl 2-bromo-2-methylpropanoic acid and 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidine-1- yl]quinoxaline-5-carbonitrile using Method N. The crude product was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-5% gradient) to give methyl 2-[[(3R,5S)-1-( 8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-2-methylpropanoate as a yellow solid (190 mg, 61%). MS: m/z=368.2 [M+H] + .
Способ 17Method 17
8-[(3R,5S)-3-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: при 0°C к раствору метил 2-[[(3R)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил]амино]-2-метилпропаноата (143 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) медленно добавляли LiAlH4 (14 мг, 0,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 0°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 32% - 35% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 8-[(3R,5S)-3-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (15 мг, 11%). 8-[(3R,5S)-3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: at 0°C to a solution of methyl 2 -[[(3R)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)piperidin-3-yl]amino]-2-methylpropanoate (143 mg, 0.40 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) LiAlH 4 ( 14 mg, 0.37 mmol). The resulting mixture was stirred for 0.5 hour at 0°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (20 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 32% - 35% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (15 mg , eleven%).
Соединение 231: ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=0,56 мин. МС: m/z=340,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 3,99-3,90 (м, 1H), 3,48 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,40 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,23-3,11 (м, 1H), 2,64-2,52 (м, 2H), 2,14-1,97 (м, 2H), 1,21-1,01 (м, 10H). Compound 231: HPLC: 98.9% pure, RT=0.56 min. MS: m/z=340.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.99-3, 90 (m, 1H), 3.48 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H ), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.21-1.01 (m, 10H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 242 (2-метил-2-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пропан-1-ол): из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,6%, RT=1,54 мин. МС: m/z=382,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50-3,21 (м, 4H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,47-2,32 (м, 2H), 2,17-2,01 (м, 2H), 1,07 (д, J=9,0 Гц, 6H), 0,99-0,95 (м, 4H). Compound 242 (2-methyl-2-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]amino]propan-1-ol): from 2-(morpholin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 99.6% purity, RT=1.54 min. MS: m/z=382.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.50-3.21 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2, 17-2.01 (m, 2H), 1.07 (d, J=9.0 Hz, 6H), 0.99-0.95 (m, 4H).
Соединение 252 (2-метил-2-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пропан-1-ол): из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=1,27 мин. МС: m/z=383,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,16-8,86 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,70-4,47 (м, 1H), 4,23 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,88 (дд, J=11,6, 3,8 Гц, 1H), 3,49-3,10 (м, 5H), 3,09-2,89 (м, 1H), 2,50-2,35 (м, 3H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,15-0,80 (м, 7H). Compound 252 (2-methyl-2-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]amino]propan-1-ol): from 2-(morpholin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 99.1% purity, RT=1.27 min. MS: m/z=383.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.16-8.86 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.70-4.47 (m, 1H), 4.23 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 3.09-2.89 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 3H) , 2.03-1.87 (m, 2H), 1.15-0.80 (m, 7H).
Пример 71:Example 71: Синтез соединения 249 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид)Synthesis of compound 249 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide)
N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид: N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали из 1-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 44% - 46% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 46%). N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide: N-[(3R ,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained from 1-methylpyrrolidin-3-carboxylic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 44% - 46% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained as a yellow solid (30 mg, 46%).
Соединение 249: ВЭЖХ: чистота 99,7%, RT=1,40 мин. МС: m/z=438,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,88 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,29-4,07 (м, 2H), 4,13-4,05 (м, 1H), 3,74 (кажущийся т, J=4,6 Гц, 4H), 3,12-2,99 (м, 2H), 2,77 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 5H), 2,15-2,06 (м, 2H), 1,27 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 249: HPLC: 99.7% pure, RT=1.40 min. MS: m/z=438.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.74 (apparent t, J=4.6 Hz, 4H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.77 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 5H), 2.15 -2.06 (m, 2H), 1.27 (td, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 250 (2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-гидроксиуксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=2,60 мин. МС: m/z=369,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,88 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,31-4,23 (м, 1H), 4,18 (дд, J=11,6, 4,3 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 2H), 2,84 (дд, J=11,5, 10,4 Гц, 1H), 2,63 (дд, J=12,1, 10,4 Гц, 1H), 2,16-2,10 (м, 2H), 1,33 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 250 (2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-hydroxyacetic acid and ( 3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 99.0% purity, RT=2.60 min. MS: m/z=369.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.18 (dd, J=11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.10-4 .03 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.84 (dd, J=11.5, 10.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=12 .1, 10.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.33 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 251 (1-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]циклопропан-1-карбоксамид): из 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=1,46 мин. МС: m/z=395,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96-8,85 (кв., J=1,7 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,28-4,00 (м, 3H), 2,88 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,65 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,18-2,06 (м, 2H), 1,37 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 1,31-1,15 (м, 2H), 1,09-0,96 (м, 5H). Compound 251 (1-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]cyclopropan-1-carboxamide): from 1- hydroxycyclopropanecarboxylic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 99.8% purity, RT=1.46 min. MS: m/z=395.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96-8.85 (q, J=1.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz , 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28-4.00 (m, 3H), 2.88 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2 .65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.37 (td, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 1, 31-1.15 (m, 2H), 1.09-0.96 (m, 5H).
Соединение 253 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,5%, RT=2,27 мин. МС: m/z=450,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,21-4,07 (м, 2H), 3,99-3,94 (м, 1H), 2,75-2,50 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,03-1,87 (м, 4H), 1,80 (т, J=11,5 Гц, 2H), 1,67-1,50 (м, 3H), 1,23-1,04 (м, 3H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 253 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetamide) : from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 96.5% purity, RT=2.27 min. MS: m/z=450.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4, 21-4.07 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.03- 1.87 (m, 4H), 1.80 (t, J=11.5 Hz, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.23-1.04 (m, 3H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 254 (2-(диметиламино)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,4%, RT=0,98 мин. МС: m/z=396,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,88 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,30-4,16 (м, 2H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,01 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,82-2,71 (м, 1H), 2,60 (дд, J=12,2, 10,6 Гц, 1H), 2,33 (с, 6H), 2,18-2,05 (м, 2H), 1,26 (тд, J=12,4, 12,4 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 254 (2-(dimethylamino)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(1 -methylpiperidin-4-yl)acetic acid; and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 97.4% purity, RT=0.98 min. MS: m/z=396.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.01 (d, J=1.6 Hz , 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12.2, 10.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.18- 2.05 (m, 2H), 1.26 (td, J=12.4, 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 255 (2-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 93,3%, RT=5,03 мин. МС: m/z=464,5 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,86 (м, 2H), 8,08-7,99 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28-4,08 (м, 3H), 2,70-2,25 (м, 9H), 2,20-2,04 (м, 4H), 1,80-1,62 (м, 2H), 1,58-1,40 (м, 2H), 1,25-0,90 (м, 7H). Compound 255 acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 93.3% purity, RT=5.03 min. MS: m/z=464.5 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 2.70-2.25 (m, 9H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1, 80-1.62 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.25-0.90 (m, 7H).
Соединение 256 (2-[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=2,62 мин. МС: m/z=500,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,88 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,15-5,85 (м, 1H), 4,27-4,08 (м, 3H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,82-2,51 (м, 4H), 2,27-2,21 (м, 2H), 2,19-2,05 (м, 4H), 1,85-1,67 (м, 3H), 1,43-1,27 (м, 2H), 1,18 (тд, J=12,5, 12,5 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 256 -3-yl]acetamide): from 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3 -amine. HPLC: 99.1% purity, RT=2.62 min. MS: m/z=500.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15-5.85 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H) , 2.82-2.51 (m, 4H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.18 (td, J=12.5, 12.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H ).
Соединение 257 (3,3-дифтор-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]циклобутан-1-карбоксамид): из 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=1,72 мин. МС: m/z=429,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,89 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,25-4,10 (м, 3H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,84-2,54 (м, 6H), 2,19-2,03 (м, 2H), 1,17 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 257 (3,3-difluoro-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]cyclobutan-1-carboxamide): from 3,3-difluorocyclobutanecarboxylic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 98.3% purity, RT=1.72 min. MS: m/z=429.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.89 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.84-2.54 (m, 6H) , 2.19-2.03 (m, 2H), 1.17 (td, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 258 (1-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид): из 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 90,4%, RT=1,28 мин. МС: m/z=422,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93-8,86 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,25-4,06 (м, 3H), 3,04-2,89 (м, 2H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,70-2,42 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 2,17-1,96 (м, 4H), 1,16 (тд, J=12,4, 12,4 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 258 (1-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]pyrrolidin-3-carboxamide): from 3, 3-difluorocyclobutanecarboxylic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 90.4% purity, RT=1.28 min. MS: m/z=422.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93-8.86 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 3H), 3.04-2.89 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H) , 2.70-2.42 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 4H), 1.16 (td, J=12.4, 12, 4 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 259 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид): из 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,1%, RT=1,38 мин. МС: m/z=451,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,10-8,95 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,17-3,93 (м, 3H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,00-2,85 (м, 2H), 2,78 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,62-2,22 (м, 8H), 2,16 (с, 3H), 1,95 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,26 (тд, J=12,3, 12,3 Гц, 1H), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 259 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide) : from 3,3-difluorocyclobutanecarboxylic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 97.1% purity, RT=1.38 min. MS: m/z=451.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.10-8.95 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.17-3.93 (m, 3H), 3.40-3.30 ( m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.78 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.62-2.22 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.26 (td, J=12.3, 12.3 Hz, 1H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
Соединение 292 (2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-гидроксипропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,9%, RT=2,41 мин. МС: m/z=385,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,86 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,27-4,05 (м, 4H), 2,83 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,62 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,16-2,06 (м, 2H), 1,41-1,24 (м, 4H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 292 (2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide): from 2-hydroxypropanoic acid and ( 3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 98.9% purity, RT=2.41 min. MS: m/z=385.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.27-4.05 (m, 4H), 2.83 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.62 (t, J=11 .3 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 293 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-3-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпиперидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,03 мин. МС: m/z=450,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,05-8,95 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,25-4,07 (м, 2H), 3,99-3,87 (м, 1H), 2,59-2,40 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,02-1,72 (м, 6H), 1,65-1,35 (м, 4H), 1,10 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,95-0,78 (м, 4H). Compound 293 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetamide) : from 2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 99.4% purity, RT=1.03 min. MS: m/z=450.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.05-8.95 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.99-3.87 ( m, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.72 (m, 6H), 1.65-1.35 (m, 4H), 1.10 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.95-0.78 (m, 4H).
Соединение 295 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпирролидин-3-ил)ацетамид): из 2-(1-метилпирролидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 92,1%, RT=4,92 мин. МС: m/z=436,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,22-4,07 (м, 2H), 3,99-3,85 (м, 1H), 2,70-2,30 (м, 9H), 2,18-2,02 (м, 3H), 2,00-1,80 (м, 3H), 1,42-1,29 (м, 1H), 1,20-1,04 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 295 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamide) : from 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 92.1% purity, RT=4.92 min. MS: m/z=436.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4, 22-4.07 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.70-2.30 (m, 9H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 299 (2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 94,2%, RT=2,63 мин. МС: m/z=458,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92-8,88 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20-4,06 (м, 3H), 3,76-3,59 (м, 4H), 3,14-3,02 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 1H), 2,61-2,55 (м, 1H), 2,14-1,99 (м, 2H), 1,32-1,18 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 299 propanamide): from 2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 94.2% purity, RT=2.63 min. MS: m/z=458.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92-8.88 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 1H) , 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 4H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 72: Синтез соединения 260 и соединения 261 ((R)-3-(((3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)-1-метилпирролидин-2-он и (S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]амино]-1-метилпирролидин-2-он)Example 72: Synthesis of Compound 260 and Compound 261 -2-one and (S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-1-methylpyrrolidin-2-one)
(R)-3-(((3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)-1-метилпирролидин-2-он и (S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]амино]-1-метилпирролидин-2-он: 3-[[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]амино]-1-метилпирролидин-2-он получали из (3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина и 3-бром-1-метилпирролидин-2-она с использованием Способа 16. Неочищенный продукт сначала очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 20% - 55% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. Затем два диастереоизомера 3-[[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]амино]-1-метилпирролидин-2-она получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка Chiral PAK ID-3, 0,46 × 10 см, 3 мкм; подвижная фаза: EtOH в гексане, 50% изократический в течение 12 мин; детектор УФ 254/220 нм. (R)-3-(((3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)amino)-1-methylpyrrolidin-2-one and (S)-3 -[[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-1-methylpyrrolidin-2-one: 3-[[(3R,5S)- 1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-1-methylpyrrolidin-2-one was obtained from (3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)- 5-methylpiperidin-3-amine and 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one using Method 16. The crude product was first purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 20% - 55% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. The two diastereoisomers of 3-[[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-1-methylpyrrolidin-2-one were then prepared by chiral preparative HPLC separation. under the following conditions: Chiral PAK ID-3 column, 0.46 x 10 cm, 3 µm; mobile phase: EtOH in hexane, 50% isocratic for 12 min; detector UV 254/220 nm.
Изомер 1: (30 мг, 15%, светло-желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,26 мин. МС: m/z=373,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,72-8,65 (м, 1H), 7,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,09 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,83-3,64 (м, 2H), 3,54-3,40 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,71 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,56 (дт, J=12,7, 6,9 Гц, 1H), 2,46 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,34 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,26-2,14 (м, 1H), 2,13-1,97 (м, 1H), 1,21 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,07 (д, J=6,5 Гц, 3H). Isomer 1 : (30 mg, 15%, light yellow solid) HPLC: 99.4% purity, RT=1.26 min. MS: m/z=373.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.86 ( d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4, 09 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.56 (dt, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 2, 46 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.21 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Изомер 2: (30 мг, 15%, светло-желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=0,98 мин. МС: m/z=373,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,72-8,65 (м, 1H), 7,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,09 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,83-3,64 (м, 2H), 3,54-3,40 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,71 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,56 (дт, J=12,7, 6,9 Гц, 1H), 2,46 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,34 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,26-2,14 (м, 1H), 2,13-1,97 (м, 1H), 1,21 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,07 (д, J=6,5 Гц, 3H). Isomer 2 : (30 mg, 15%, light yellow solid) HPLC: 99.1% purity, RT=0.98 min. MS: m/z=373.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ8.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.86 (d , J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H ), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.56 (dt, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.46 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.13-1.97 ( m, 1H), 1.21 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 73:Example 73: Синтез соединения 262 (N-[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид)Synthesis of compound 262 (N-[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide)
N-[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали из 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты и (3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 20% - 39% (удерживание 39,0% в течение 7 мин) градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали в виде светло-желтого твердого вещества (30 мг, 30%). N-[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide: N-[(3R,5S)- 1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained from 3,3-difluorocyclobutanecarboxylic acid and (3R,5S)-1-(8 -chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 20% - 39% (39.0% hold for 7 min) gradient over 10 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained as a light yellow solid (30 mg, 30%).
Соединение 262: ВЭЖХ: чистота 99,8%, RT=1,43 мин. МС: m/z=403,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,71 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 3,73 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,54-3,44 (м, 1H), 3,32-3,23 (м, 1H), 3,04 (с, 2H), 2,59-2,40 (м, 6H), 2,23-2,03 (м, 2H), 1,21 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 262: HPLC: 99.8% pure, RT=1.43 min. MS: m/z=403.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.73 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H) , 3.32-3.23 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.59-2.40 (m, 6H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1 .21 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 263 (N-[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид): из 2-гидроксиуксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,25 мин. МС: m/z=334,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,71 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,31-3,25 (м, 1H), 2,58 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,45 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,24-2,07 (м, 2H), 1,24 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 263 (N-[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide): from 2-hydroxyacetic acid and (3R,5S)- 1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.9% purity, RT=1.25 min. MS: m/z=334.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=8.5, 1 .6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.31-3, 25 (m, 1H), 2.58 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.45 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H ), 1.24 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 264 (N-[(3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид): из 2-гидроксиуксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-хлорхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,50 мин. МС: m/z=361,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,74-8,64 (м, 1H), 7,79 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,23-7,13 (м, 1H), 4,29-4,20 (м, 1H), 3,48-3,43 (м, 1H), 3,27-3,22 (м, 1H), 2,97 (с, 2H), 2,51 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,42 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,28 (с, 6H), 2,17-2,06 (м, 2H), 1,17 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 264 (N-[(3R,5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide): from 2-hydroxyacetic acid and (3R, 5S)-1-(8-chloroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.4% purity, RT=1.50 min. MS: m/z=361.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.74-8.64 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 3.48-3.43(m, 1H), 3.27-3.22(m, 1H), 2.97(s, 2H) , 2.51 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17-2.06 ( m, 2H), 1.17 (td, J=12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 74: Синтез соединения 267 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид)Example 74: Synthesis of Compound 267
Способ 18Method 18
Этил 2-(3-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]азетидин-1-ил)пропаноат: К раствору трет-бутил N-(азетидин-3-ил)карбамат (475 мг, 2,76 ммоль) в DCM (40 m) добавляли триэтиламин (418 мг, 4,14 ммоль) и этил 2-бромпропаноат (749 мг, 4,14 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 13 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 50% градиент), с получением этил 2-(3-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]азетидин-1-ил)пропаноата в виде желтого масла (330 мг, 44%). МС: m/z=259,3 [M+H]+. Ethyl 2-(3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]azetidin-1-yl)propanoate: To a solution of tert-butyl N-(azetidin-3-yl)carbamate (475 mg, 2.76 mmol) in DCM (40 m) was added triethylamine (418 mg, 4.14 mmol) and ethyl 2-bromopropanoate (749 mg, 4.14 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 13 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-50% gradient) to give ethyl 2-(3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]azetidine-1- yl) propanoate as a yellow oil (330 mg, 44%). MS: m/z=259.3 [M+H] + .
Способ 19Method 19
Этил 2-(3-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]азетидин-1-ил): К раствору этил 2-(3-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]азетидин-1-ил)пропаноата (475 мг, 1,74 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор LiOH (125 мг) в воде (15 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 13 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, значение pH реакционной смеси доводили до 5 раствором хлористого водорода (2 M). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-(3-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]азетидин-1-ил)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества (300 мг, 70%). МС: m/z=245,1 [M+H]+ Ethyl 2-(3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]azetidin-1-yl): To a solution of ethyl 2-(3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]azetidin-1-yl)propanoate (475 mg, 1.74 mmol) in THF (5 ml) was added a solution of LiOH (125 mg) in water (15 ml) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 13 hours at room temperature. When the reaction was complete, the pH of the reaction mixture was adjusted to 5 with a solution of hydrogen chloride (2 M). The resulting mixture was extracted with DCM (50 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 2-(3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]azetidin-1-yl)propanoic acid as a white solid (300 mg, 70%). MS: m/z=245.1 [M+H] +
2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид: 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид получали из 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)азетидин-1-ил)пропановой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа J и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 24% - 31% градиент за 6 мин; детектор УФ 254 нм. 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид получали в виде желтого твердого вещества (24 мг, 17% для 2 стадий). 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide: 2-(3-aminoazetidine- 1-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide was obtained from 2-(3-(tert-butoxycarbonylamino)azetidine-1 -yl)propanoic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Methods J and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge column Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 24% - 31% gradient over 6 min; detector UV 254 nm. 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide was obtained as a yellow solid (24 mg, 17% for 2 stages).
Соединение 267: ВЭЖХ: чистота 95,6%, RT=1,27 мин. МС: m/z=394,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,35-4,05 (м, 3H), 3,66-3,50 (м, 3H), 2,96-2,65 (м, 5H), 2,07 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,33-1,22 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 267: HPLC: 95.6% pure, RT=1.27 min. MS: m/z=394.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35-4.05 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 3H), 2.96-2.65 (m, 5H) , 2.07 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 ( e, J=6.3 Hz, 3H).
Пример 75:Example 75: Синтез соединения 270 ((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетат)Synthesis of compound 270 ((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetate)
(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетат: (3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетат получали из 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидина, метил 2-бромацетата и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа 18, 19 и J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3 .H2O), 28% - 32% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. (3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетат получали в виде желтого твердого вещества (22 мг, 10% для 3 стадий). (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetate: (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxaline) -5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetate was obtained from 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidine, methyl 2-bromoacetate and 8-((3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Method 18, 19 and J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm ; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 . H 2 O), 28% - 32% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetate was obtained as a yellow solid (22 mg, 10% for 3 stages).
Соединение 270: ВЭЖХ: чистота 97,7%, RT=2,43 мин. МС: m/z=381,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42-4,21 (м, 3H), 4,19-4,07 (м, 1H), 3,77-3,68 (м, 2H), 3,18 (д, J=1,1 Гц, 2H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,87-2,76 (м, 1H), 2,72-2,60 (м, 1H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,26 (тд, J=12,1, 12,1 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 270: HPLC: 97.7% pure, RT=2.43 min. MS: m/z=381.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 3H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H) , 3.18 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.26 (td, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 271 ((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пропаноат): из 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидина, этил 2-бромпропаноата и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=1,06 мин. МС: m/z=395,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 4,39-4,23 (м, 3H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 2H), 3,01-2,76 (м, 4H), 2,73-2,62 (м, 1H), 2,08-2,03 (м, 2H), 1,36-1,20 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 271 ((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propanoate):from 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidine, ethyl 2-bromopropanoate and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 96.9% purity, RT=1.06 min. MS: m/z=395.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 1 .1 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.01- 2.76 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1, 16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 273 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропанамид): из 3,3-дифторазетидина, этил 2-бромпропаноата и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 97,0%, RT=1,50 мин. МС: m/z=415,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,20-4,06 (м, 1H), 3,77-3,58 (м, 4H), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,11-1,98 (м, 2H), 1,37-1,18 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 273 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanamide): from 3,3-difluoroazetidine, ethyl 2-bromopropanoate and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 97.0% purity, RT=1.50 min. MS: m/z=415.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 4H) , 3.12-3.02 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 4H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 275 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропанамид): из пиперидин-4-ола, этил 2-бромпропаноата и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила. ВЭЖХ: чистота 96,7%, RT=1,82 и 1,86 мин. МС: m/z=423,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,39-4,10 (м, 3H), 3,62 (дд, J=9,2, 4,9 Гц, 1H), 3,15-2,98 (м, 1H), 2,90-2,63 (м, 4H), 2,42-2,19 (м, 2H), 2,15-1,80 (м, 4H), 1,56 (д, J=9,7 Гц, 2H), 1,36-1,19 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 275 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propanamide): from piperidin- 4-ol, ethyl 2-bromopropanoate and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile. HPLC: 96.7% purity, RT=1.82 and 1.86 min. MS: m/z=423.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 ( dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.39-4.10 (m, 3H), 3.62 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1H), 3 .15-2.98 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 4H), 2.42-2.19 (m, 2H), 2.15-1.80 (m, 4H) , 1.56 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.36-1.19 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 284 ((3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетат): из 2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидин-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,32 мин. МС: m/z=423,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,40-4,16 (м, 2H), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 3,15 (с, 2H), 3,01 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 2H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 2H), 1,19 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 284 ((3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetate): from 2-( 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidin-1-yl)acetic acid. HPLC: 99.9% purity, RT=1.32 min. MS: m/z=423.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.16 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3, 41-3.32 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (dd, J=8.2, 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.19 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H ).
Соединение 285 (2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из 2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,2%, RT=3,41 мин. МС: m/z=437,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,69-8,62 (м, 1H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,38-4,31 (м, 1H), 4,25 (дд, J=11,7, 4,7 Гц, 1H), 3,62 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,39 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,95 (дт, J=23,0, 6,3 Гц, 3H), 2,62-2,42 (м, 2H), 2,11-2,16 (м, 2H), 1,28-1,12 (м, 4H), 1,08-1,01 (м, 3H). Compound 285 (2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide) : from 2-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine . HPLC: 98.2% purity, RT=3.41 min. MS: m/z=437.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.25 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 3.39 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.95 (dt, J=23.0, 6.3 Hz, 3H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 4H), 1.08-1.01 (m, 3H).
Соединение 296 (2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидин-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=1,26 мин. МС: m/z=424,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92-8,85 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 1H), 4,34 (тт, J=6,1, 6,1 Гц, 1H), 4,21-416 (м, 2H), 4,08-4,05 (м, 1H), 3,71 (дд, J=8,4, 6,2 Гц, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,05-3,01 (м, 2H), 2,78-2,67 (м, 1H), 2,57 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,09-2,05 (м, 2H), 1,22 (тд, J=12,7, 11,8 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 296 : from 2-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidin-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine . HPLC: 99.1% purity, RT=1.26 min. MS: m/z=424.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92-8.85 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29- 7.22 (m, 1H), 4.34 (tt, J=6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.21-416 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.71 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.78-2 .67 (m, 1H), 2.57 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.22 (td, J=12.7, 11 .8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 297 ((3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пропаноат): из 2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 93,0%, RT=3,18 мин. МС: m/z=438,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,88 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,20-4,06 (м, 3H), 3,69-3,60 (м, 2H), 3,00-2,82 (м, 3H), 2,76-2,74 (м, 1H), 2,59 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,18-2,04 (м, 2H), 1,33-1,14 (м, 4H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 297 ((3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propanoate): from 2-( 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 93.0% purity, RT=3.18 min. MS: m/z=438.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H) , 3.00-2.82 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.59 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 308 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетамид): из 2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидин-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,9%, RT=2,52 мин. МС: m/z=405,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83-7,55 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,58-3,49 (м, 1H), 3,35-3,20 (м, 1H), 3,15 (с, 2H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,58-2,38 (м, 2H), 2,18-2,02 (м, 2H), 1,17 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 308 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetamide): from 2-(3-(t-butyldimethylsilyloxy)azetidin-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 97.9% purity, RT=2.52 min. MS: m/z=405.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83-7.55 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H ), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.58-3.49 (m , 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H ), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.17 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H) .
Соединение 309 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пропанамид): из 2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=2,47 мин. МС: m/z=419,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,55 (м, 2H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,36-4,28 (м, 1H), 4,26-4,17 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 2H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,39-3,20 (м, 1H), 2,94-2,85 (м, 3H), 2,56-2,41 (м, 2H), 2,20-2,04 (м, 2H), 1,23-1,13 (м, 4H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 309 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propanamide): from 2-(3-(t-butyldimethylsilyloxy)azetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 95.7% purity, RT=2.47 min. MS: m/z=419.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dt, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85-7.55 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H ), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m , 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 320 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетамид): из 2-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)oxy]азетидин-1-ил]уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 91,1%, RT=2,97 мин. МС: m/z=406,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90-8,82 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=55,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,25-4,15 (м, 1H), 4,09 (дд, J=11,4, 4,1 Гц, 1H), 3,98 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,74-3,70 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,05-3,01 (м, 2H), 2,69 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,53 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,18-2,04 (м, 2H), 1,22-1,18 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 320 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetamide): from 2-[3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]azetidin-1-yl]acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3- amine. HPLC: 91.1% purity, RT=2.97 min. MS: m/z=406.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90-8.82 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=55.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.15 (m , 1H), 4.09 (dd, J=11.4, 4.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.69 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J=11 .4 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 321 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пропанамид): из 2-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)oxy]азетидин-1-ил]пропановой кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 94,2%, RT=1,24 мин. МС: m/z=420,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91-8,80 (м, 2H), 8,00-7,92 (м, 1H), 7,63 (т, J=55,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,36-4,30 (м, 1H), 4,22-4,16 (м, 1H), 4,11-3,95 (м, 2H), 3,66-3,60 (м, 2H), 3,00-2,85 (м, 3H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,52 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,09 (м, 2H), 1,31-1,13 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 321 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propanamide): from 2-[3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]azetidin-1-yl]propanoic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3- amine. HPLC: 94.2% purity, RT=1.24 min. MS: m/z=420.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91-8.80 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.63 (t, J =55.9Hz, 1H), 7.33(d, J=8.2Hz, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.22-4.16(m, 1H) , 4.11-3.95 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.52 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 4H), 1.01 (d, J=6 .4 Hz, 3H).
Пример 76:Example 76: Синтез соединения 272 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(2,2-дифторциклопропил)ацетамид)Synthesis of compound 272 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetamide)
2-(2,2-дифторциклопропил)этилбензоат: Бут-3-ен-1-илбензоат (2,85 г, 16,17 ммоль) и триметилсилил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (7,98 г, 31,89 ммоль) смешивали в чистом виде, затем добавляли NaF (36 мг, 0,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 110°C. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 6% градиент), с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)этилбензоата в виде желтого масла (1,84 г, 50%). МС: m/z=227,1 [M+H]+. 2-(2,2-difluorocyclopropyl)ethyl benzoate: But-3-en-1-ylbenzoate (2.85 g, 16.17 mmol) and trimethylsilyl 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl) acetate (7.98 g , 31.89 mmol) was mixed neat, then NaF (36 mg, 0.86 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 12 hours at 110°C. After cooling to room temperature, the reaction was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-6% gradient) to give 2-(2,2-difluorocyclopropyl)ethyl benzoate as a yellow oil (1.84 g, 50 %). MS: m/z=227.1 [M+H] + .
2-(2,2-дифторциклопропил)этан-1-ол: К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)этилбензоата (900 мг, 3,98 ммоль) в воде (20 мл) добавляли гидроксид натрия (1,60 г, 40,00 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)этан-1-ола в виде бесцветной жидкости (210 мг, 43%). ГХМС: m/z=122 [M]+. 2-(2,2-difluorocyclopropyl)ethan-1-ol: To a solution of 2-(2,2-difluorocyclopropyl)ethylbenzoate (900 mg, 3.98 mmol) in water (20 ml) was added sodium hydroxide (1.60 g , 40.00 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 100°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 2-(2,2-difluorocyclopropyl)ethan-1-ol as a colorless liquid (210 mg, 43%). GCMS: m/z=122 [M] + .
2-(2,2-дифторциклопропил)уксусная кислота: при 0°C к раствору CrO3 (5,70 г, 57,00 ммоль) в серной кислоте (8,3 мл) добавляли воду (92 мл). Затем добавляли по каплям раствор 2-(2,2-дифторциклопропил)этан-1-ола (180 мг, 1,47 ммоль) в ацетоне (30 мл) в течение 20 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (50 мл × 4). Органические слои объединяли, промывали 2 M раствором гидроксида натрия (50 мл ×4) и водные слои объединяли. Значение pH полученного водного раствора доводили до 1 с использованием серной кислоты и экстрагировали простым эфиром (50 мл ×4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)уксусной кислоты в виде бесцветного масла (117 мг, 58%). ГХМС: m/z=136 [M]+. 2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetic acid: at 0°C, water (92 ml) was added to a solution of CrO 3 (5.70 g, 57.00 mmol) in sulfuric acid (8.3 ml). A solution of 2-(2,2-difluorocyclopropyl)ethan-1-ol (180 mg, 1.47 mmol) in acetone (30 ml) was then added dropwise over 20 minutes. The resulting mixture was stirred for 4 hours at room temperature. When the reaction was complete, the reaction mixture was extracted with ether (50 ml x 4). The organic layers were combined, washed with 2 M sodium hydroxide solution (50 ml ×4) and the aqueous layers were combined. The resulting aqueous solution was adjusted to pH 1 with sulfuric acid and extracted with ether (50 mL×4). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetic acid as a colorless oil (117 mg, 58%). GCMS: m/z=136 [M] + .
(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пропаноат: N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(2,2-дифторциклопропил)ацетамид получали из 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)азетидина, этил 2-бромпропаноата и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,1% NH3 .H2O), 30% - 60% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(2,2-дифторциклопропил)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 33%). (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl 2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propanoate: N-[(3R,5S)-1-( 8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetamide was obtained from 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidine, ethyl 2-bromopropanoate and 8-((3R, 5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.1% NH 3 . H 2 O), 30% - 60% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetamide was obtained as a yellow solid (30 mg, 33%).
Соединение 272: ВЭЖХ: чистота 98,5%, RT=1,45 мин. МС: m/z=386,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 1H), 4,32 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,21-4,09 (м, 1H), 2,82-2,62 (м, 2H), 2,51-2,30 (м, 2H), 2,16-1,83 (м, 3H), 1,62-1,48 (м, 1H), 1,33-1,07 (м, 2H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 272: HPLC: 98.5% pure, RT=1.45 min. MS: m/z=386.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.32 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m , 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.16-1.83 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.33-1.07 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 286 (2-(2,2-дифторциклопропил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(2,2-дифторциклопропил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 98,0%, RT=1,77 мин. МС: m/z=428,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,97-8,91 (м, 1H), 8,74-8,62 (м, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,69-3,60 (м, 1H), 3,44-3,35 (м, 1H), 2,56-2,39 (м, 3H), 2,33 (дд, J=15,4, 7,4 Гц, 1H), 2,24-2,09 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,61-1,45 (м, 1H), 1,23-0,97 (м, 5H). Compound 286 (2-(2,2-difluorocyclopropyl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 98.0% purity, RT=1.77 min. MS: m/z=428.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.97-8.91 (m, 1H), 8.74-8.62 (m, 1H), 8.03 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (m , 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.56-2.39 (m, 3H), 2.33 (dd, J =15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 1H ), 1.23-0.97 (m, 5H).
Соединение 298 (2-(2,2-дифторциклопропил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(2,2-дифторциклопропил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 97,0%, RT=1,73 мин. МС: m/z=429,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-,88 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,14 (м, 3H), 2,78-2,28 (м, 4H), 2,22-2,11 (м, 2H), 2,05-1,86 (м, 1H), 1,66-1,52 (м, 1H), 1,31-1,13 (м, 2H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 298 (2-(2,2-difluorocyclopropyl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(2,2-difluorocyclopropyl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 97.0% purity, RT=1.73 min. MS: m/z=429.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-.88 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35 (d , J=8.4 Hz, 1H), 4.34-4.14 (m, 3H), 2.78-2.28 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 310 (2-(2,2-дифторциклопропил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(2,2-дифторциклопропил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,46 мин. МС: m/z=410,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,67-8,60 (м, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85-7,54 (м, 2H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,28-4,20 (м, 1H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,40-3,34 (м, 1H), 2,52-2,41 (м, 3H), 2,32 (дд, J=15,6, 7,8 Гц, 1H), 2,24-2,08 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,58-1,49 (м, 1H), 1,22-1,01 (м, 5H). Compound 310 (2-(2,2-difluorocyclopropyl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2 -(2,2-difluorocyclopropyl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 99.3% purity, RT=1.46 min. MS: m/z=410.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85-7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.28-4 .20 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 3H), 2.32 (dd, J=15.6, 7.8 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.22-1.01 (m, 5H).
Соединение 322 (2-(2,2-дифторциклопропил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(2,2-дифторциклопропил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=3,24 мин. МС: m/z=411,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=55,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,27-4,10 (м, 2H), 4,05-3,97 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 1H), 2,55-2,38 (м, 2H), 2,37-2,26 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 2H), 1,95-1,83 (м, 1H), 1,59-1,45 (м, 1H), 1,21-1,04 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 322 (2-(2,2-difluorocyclopropyl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2 -(2,2-difluorocyclopropyl)acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 96.9% purity, RT=3.24 min. MS: m/z=411.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=55.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 4.05-3.97 (m , 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.21-1.04 (m, 2H), 1.00 (d , J=6.3 Hz, 3H).
Пример 77:Example 77: Синтез соединения 274 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропанамид)Synthesis of compound 274
трет-бутил 3-([[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-1-карбоксилат: трет-бутил 3-([[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-1-карбоксилат получали из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа J. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 50% градиент), с получением трет-бутил 3-([[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (90 мг, 15%). МС: m/z=465,3 [M+H]+. tert-butyl 3-([[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidine-1-carboxylate: tert-butyl 3-( [[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidine-1-carboxylate was obtained from 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidine -3-yl)acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile using Method J. The crude material was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0% - 50% gradient), to give tert-butyl 3-([[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamoyl]methyl )azetidine-1-carboxylate as a yellow solid (90 mg, 15%). MS: m/z=465.3 [M+H] + .
2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид: при 0°C к трет-бутил 3-([[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-1-карбоксилату (85 мг, 0,18 ммоль) добавляли раствор HF-Пиридин (7 мл) по каплям. Полученный раствор перемешивали еще в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (15 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 10% градиент), с получением 2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамида в виде желтого твердого вещества (14 мг 21%). 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide: at 0°C to tert-butyl 3 -([[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidine-1-carboxylate (85 mg, 0.18 mmol) solution was added HF-Pyridine (7 ml) drop by drop. The resulting solution was stirred for an additional 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (15 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-10% gradient) to give 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1- (8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide as a yellow solid (14 mg 21%).
Соединение 274: ВЭЖХ: чистота 91,4%, RT=2,80 мин. МС: m/z=365,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,80 (м, 2H), 8,10-7,98 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=14,1 Гц, 2H), 4,13-3,85 (м, 3H), 3,65 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,13 (дт, J=15,7, 7,8 Гц, 1H), 2,77-2,42 (м, 4H), 2,12-1,92 (м, 2H), 1,25-0,92 (м, 4H). Compound 274: HPLC: 91.4% pure, RT=2.80 min. MS: m/z=365.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.80 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.22 (d, J =8.4Hz, 1H), 4.28(t, J=14.1Hz, 2H), 4.13-3.85(m, 3H), 3.65(t, J=8.4Hz , 2H), 3.13 (dt, J=15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.77-2.42 (m, 4H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.25-0.92 (m, 4H).
Пример 78:Example 78: Синтез соединения 276 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)ацетамид)Synthesis of compound 276 )acetamide)
N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)ацетамид получали из 1-метил-1,4-диазепана, этил 2-бромацетата и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа N, 19 и J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 27% - 28% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (12 мг, 5% для 3 стадий). N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetamide: N -[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetamide was obtained from 1 -methyl-1,4-diazepane, ethyl 2-bromoacetate and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)quinoxaline-5-carbonitrile using Method N, 19 and J. Crude the product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 27% - 28% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetamide was obtained in as a yellow solid (12 mg, 5% for 3 steps).
Соединение 276: ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=1,08 мин. МС: m/z=422,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,38-4,12 (м, 3H), 3,15 (с, 2H), 2,90-2,60 (м, 10H), 2,37 (с, 3H), 2,14-1,94 (м, 2H), 1,90-1,74 (м, 2H), 1,29 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 276: HPLC: 96.6% pure, RT=1.08 min. MS: m/z=422.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 4.38-4.12 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.90-2.60 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.29 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1, 00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 290 (2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,5%, RT=1,47 мин. МС: m/z=464,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,28 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,58 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,38 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 2,81-2,30 (м, 13H), 2,23-2,03 (м, 2H), 1,83 (кв., J=5,7 Гц, 2H), 1,25 (тд, J=11,9, 11,9 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 290 3-yl]acetamide): from 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoline-5- yl) piperidine-3-amine. HPLC: 96.5% purity, RT=1.47 min. MS: m/z=464.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J=11 .7 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.81-2.30 (m, 13H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.83 ( sq., J=5.7 Hz, 2H), 1.25 (td, J=11.9, 11.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 314 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)ацетамид): из 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,3%, RT=2,46 мин. МС: m/z=446,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,00-7,54 (м, 3H), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,36-4,24 (м, 1H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,44-3,30 (м, 1H), 3,18 (с, 2H), 2,84-2,67 (м, 8H), 2,64-2,44 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,27-2,08 (м, 2H), 1,87-1,81 (м, 2H), 1,26 (тд, J=12,1, 12,0 Гц, 1H), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 314 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)acetamide): from 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5- methylpiperidine-3-amine. HPLC: 95.3% purity, RT=2.46 min. MS: m/z=446.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 8.00-7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3 .61-3.52 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.84-2.67 (m, 8H), 2.64 -2.44(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.87-1.81(m, 2H), 1.26(td , J=12.1, 12.0 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 326 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)ацетамид): из 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 87,1%, RT=1,29 мин. МС: m/z=447,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=56,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,32-4,18 (м, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 4,00-3,98 (м, 1H), 3,20-2,95 (м, 2H), 2,83-2,64 (м, 9H), 2,55 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,13-2,07 (м, 2H), 1,90-1,76 (м, 2H), 1,30-1,24 (м, 1H), 1,12-0,99 (м, 3H). Compound 326 -yl)acetamide): from 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5- methylpiperidine-3-amine. HPLC: 87.1% purity, RT=1.29 min. MS: m/z=447.5 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=56.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.13-4.09 (m , 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.83-2.64 (m, 9H), 2.55 (t, J =11.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.30-1, 24 (m, 1H), 1.12-0.99 (m, 3H).
Соединение 362 (2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина и 2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 93,7%, RT=2,36 мин. МС: m/z=465,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,86 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,23-4,09 (м, 3H), 3,21 (с, 2H), 2,86-2,60 (м, 10H), 2,49 (с, 3H), 2,12-2,08 (м, 2H), 1,89-1,85 (м, 2H), 1,36-1,20 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 362 3-yl]acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine and 2-(4-methyl-1,4-diazepane -1-yl)acetic acid. HPLC: 93.7% purity, RT=2.36 min. MS: m/z=465.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.86-2.60 (m, 10H), 2.49 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.04 (d , J=6.3 Hz, 3H).
Пример 79:Example 79: Синтез соединения 280 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид)Synthesis of compound 280 )
Способ 20Method 20
2-бром-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид: К раствору (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина (266 мг, 0,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 2-бромуксусную кислоту (475 мг, 3,42 ммоль), T3P (817 мг, 2,57 ммоль), DIEA (551 мг, 4,26 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-бром-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамида в виде желтого твердого вещества (400 мг, неочищенный продукт). 2-bromo-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide: To (3R,5S)-5-methyl solution -1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine (266 mg, 0.86 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added 2-bromoacetic acid (475 mg, 42 mmol), T 3 P (817 mg, 2.57 mmol), DIEA (551 mg, 4.26 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 14 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (50 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give 2-bromo-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide as a yellow solid (400 mg, crude product).
(Примечание: в Способе 20 в качестве растворителя также можно использовать дихлорметан вместо N,N-диметилформамида)(Note: Method 20 can also use dichloromethane instead of N,N-dimethylformamide as a solvent)
трет-бутил N-[1-([[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-3-ил]карбамат: трет-бутил N-[1-([[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-3-ил]карбамат получали из трет-бутил азетидин-3-илкарбамата и 2-бром-N-((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)ацетамида с использованием Способа 18. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 30% - 45% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. трет-бутил N-[1-([[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-3-ил]карбамат получали в виде белого твердого вещества (38 мг, 26% для 2 стадий). МС: m/z=522,3 [M+H]+. tert-butyl N-[1-([[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidin-3-yl ]carbamate: tert-butyl N-[1-([[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidine- 3-yl]carbamate was obtained from tert-butyl azetidin-3-ylcarbamate and 2-bromo-N-((3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3 -yl)acetamide using Method 18. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 30% - 45% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. tert-butyl N-[1-([[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidin-3-yl ]carbamate was obtained as a white solid (38 mg, 26% for 2 steps). MS: m/z=522.3 [M+H] + .
Способ 21Method 21
2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид: К раствору трет-бутил N-[1-([[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамоил]метил)азетидин-3-ил]карбамата (18 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3.H2O), 30% - 45% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-3-ил)ацетамид получали в виде белого твердого вещества (7 мг, 44%). 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide: To a solution of tert -butyl N-[1-([[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamoyl]methyl)azetidin-3-yl] carbamate (18 mg, 0.03 mmol) in dichloromethane (5 ml) trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 12 hours at room temperature. When the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 +0.1% NH 3 .H 2 O), 30% - 45% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetamide was obtained as white solids (7 mg, 44%).
Соединение 280: ВЭЖХ: чистота 92,4%, RT=2,48 мин. МС: m/z=422,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,30-4,16 (м, 1H), 3,70-3,53 (м, 4H), 3,38 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,14 (с, 2H), 2,98-2,90 (м, 2H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,22-2,08 (м, 2H), 1,20 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 280: HPLC: 92.4% pure, RT=2.48 min. MS: m/z=422.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 4H), 3.38 (d, J=11.5 Hz, 1H) , 3.14 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1 .20 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 80:Example 80: Синтез соединения 281 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид)Synthesis of compound 281 )
2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид: 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид получали из 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)азетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина с использованием Способа J и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 37% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид получали в виде белого твердого вещества (17 мг, 17% для 2 стадий). 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide: 2-( 3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide was obtained from 2-(3- (tert-Butoxycarbonylamino)azetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine using Method J and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 37% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide was obtained as white solids (17 mg, 17% for 2 steps).
Соединение 281: ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=2,51 мин. МС: m/z=436,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,63 (дт, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,15 (м, 1H), 3,61-3,47 (м, 4H), 3,41-3,33 (м, 1H), 2,91-2,75 (м, 3H), 2,59-2,41 (м, 2H), 2,21-2,05 (м, 2H), 1,31-1,09 (м, 4H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 281: HPLC: 99.2% pure, RT=2.51 min. MS: m/z=436.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dt, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2, 91-2.75 (m, 3H), 2.59-2.41 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.31-1.09 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 282 (2-амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилуксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,3%, RT=1,76 мин. МС: m/z=407,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,19-9,04 (м, 2H), 8,26 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,98-7,95 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,26-4,25 (м, 1H), 3,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,48 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=9,7, 4,8 Гц, 1H), 2,77-2,53 (м, 2H), 2,25-2,05 (м, 2H), 1,28-1,23 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,84-0,58 (м, 3H), 0,56-0,45 (м, 1H). Compound 282 (2-amino-2-cyclopropyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2- (tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropylacetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidine-3-amine. HPLC: 96.3% purity, RT=1.76 min. MS: m/z=407.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.19-9.04 (m, 2H), 8.26 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.98- 7.95 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 3.69 (d, J=11.4 Hz , 1H), 3.48 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=9.7, 4.8 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.84-0 .58 (m, 3H), 0.56-0.45 (m, 1H).
Соединение 288 (2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 91,7%, RT=4,98 мин. МС: m/z=407,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,13-9,00 (м, 2H), 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,6, 4,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28-4,08 (м, 3H), 3,93 (т, J=8,9 Гц, 2H), 3,70 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,69-2,52 (м, 4H), 2,25-2,09 (м, 2H), 1,21 (тд, J=14,0, 11,9 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 288 (2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 91.7% purity, RT=4.98 min. MS: m/z=407.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.13-9.00 (m, 2H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 ( dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 3.93 (t , J=8.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 4H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.21 (td, J=14.0, 11.9 Hz, 1H ), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 291 (4-амино-3,3-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид): из 4-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,1%, RT=1,09 мин. МС: m/z=423,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,63-3,52 (м, 1H), 3,35 (кажущийся д, J=12,0 Гц, 1H), 2,64 (с, 2H), 2,52-2,38 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,29-0,96 (м, 10H). Compound 291 (4-amino-3,3-dimethyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide): from 4-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-amine . HPLC: 95.1% purity, RT=1.09 min. MS: m/z=423.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.35 (apparent d, J=12.0 Hz, 1H ), 2.64 (s, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.29- 0.96 (m, 10H).
Соединение 476 ((S)-2-Амино-3-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-пропионамид): из (3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина и (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидрокси-пропионовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,69 мин. МС: m/z=397,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,67 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,48 (дт, J=10,2, 5,0 Гц, 2H), 3,42-3,33 (м, 2H), 3,17 (дд, J=6,2, 4,9 Гц, 1H), 2,42 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,14-1,93 (м, 2H), 1,78 (с, 2H), 1,16 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 476 ):from (3R,5S)-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine; and (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-propionic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.69 min. MS: m/z=397.2 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7 .19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.48 (dt, J=10.2, 5.0 Hz, 2H) , 3.42-3.33 (m, 2H), 3.17 (dd, J=6.2, 4.9 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.14-1.93(m, 2H), 1.78(s, 2H), 1.16(q, J=12.1Hz, 1H), 0.95(d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 514 (3-амино-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-бутирамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,61-3,46 (м, 1H), 2,47-2,34 (м, 2H), 2,10 (с, 4H), 1,68 (с, 2H), 1,06 (с, 6H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС: m/z=409 [M+H]+. Compound 514 (3-amino-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-butyramide): from ( 3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyric acid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 4H), 1.68 (s, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS: m/z=409 [M+H] + .
Пример 81: Синтез соединения 294 (2-амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид)Example 81 Synthesis of compound 294 (2-amino-2-cyclopropyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide)
2-амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид: 2-амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид получали из 2-(1-метилпиперидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина с использованием Способа J и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 30% - 55% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. 2-амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (30 мг, 38% для 2 стадий). 2-amino-2-cyclopropyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide: 2-amino-2-cyclopropyl -N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide was obtained from 2-(1-methylpiperidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine using Methods J and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 column OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 30% - 55% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. 2-Amino-2-cyclopropyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide was obtained as a yellow solid (30 mg, 38% for 2 stages).
Соединение 294: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,46 мин. МС: m/z=408,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,88 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 2H), 4,11 (дд, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 2,77-2,53 (м, 3H), 2,18-2,05 (м, 2H), 1,31-1,17 (м, 1H), 1,11-0,96 (м, 4H), 0,64-0,44 (м, 3H), 0,40-0,31 (м, 1H). Compound 294: HPLC: 99.3% pure, RT=1.46 min. MS: m/z=408.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.88 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.11 (dd, J=12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.77-2 .53 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 4H), 0.64 -0.44 (m, 3H), 0.40-0.31 (m, 1H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 300 (2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 91,9%, RT=5,29 мин. МС: m/z=408,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,21-4,05 (м, 2H), 4,00-3,84 (м, 1H), 3,63-3,40 (м, 4H), 2,81-2,48 (м, 3H), 2,39 (д, J=7,7 Гц, 2H), 1,99-1,94 (м, 2H), 1,12 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 300 (2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide): from 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 91.9% purity, RT=5.29 min. MS: m/z=408.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.21-4.05 (m , 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.81-2.48 (m, 3H), 2.39 (d, J =7.7 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.12 (td, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
Соединение 301 (4-амино-3,3-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]бутанамид): из 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 92,8%, RT=1,06 мин. МС: m/z=424,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (д, J=7,3 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,31-4,05 (м, 3H), 2,78-2,46 (м, 4H), 2,19 (с, 2H), 2,13-2,10 (м, 2H), 1,19 (тд, J=12,2, 12,2 Гц, 1H), 1,03 (д, J=5,1 Гц, 9H). Compound 301 (4-amino-3,3-dimethyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]butanamide): from 4-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid and (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine. HPLC: 92.8% purity, RT=1.06 min. MS: m/z=424.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7 .29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31-4.05 (m, 3H), 2.78-2.46 (m, 4H), 2.19 (s, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.19 (td, J=12.2, 12.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J=5.1 Hz, 9H).
Пример 82:Example 82: Синтез соединения 304 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид)Synthesis of compound 304
2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид: 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид получали из 2-бромуксусной кислоты, трет-бутил азетидин-3-илкарбамата и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа 20, 18 и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 30% - 60% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид получали в виде белого твердого вещества (20 мг, 12% для 3 стадий). 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide: 2-(3 -aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide was obtained from 2-bromoacetic acid, tert- butyl azetidin-3-ylcarbamate and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Methods 20, 18 and 6. The crude product was purified by preparative HPLC at following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 30% - 60% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide was obtained as a white solid substances (20 mg, 12% for 3 stages).
Соединение 304: ВЭЖХ: чистота 92,6%, RT=2,72 мин. МС: m/z=404,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,88 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,66-8,57 (м, 1H), 8,00-7,86 (м, 1H), 7,85-7,51 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,27-4,19 (м, 1H), 3,68-3,61 (м, 2H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,42-3,32 (м, 1H), 3,14 (с, 2H), 2,98-2,90 (м, 2H), 2,58-2,38 (м, 2H), 2,21-2,00 (м, 2H), 1,18 (тд, J=12,0, 12,0 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 304: HPLC: 92.6% pure, RT=2.72 min. MS: m/z=404.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.88 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.66-8.57 (m, 1H), 8.00-7.86 (m, 1H), 7.85-7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.27-4.19 ( m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.21-2.00 (m, 2H), 1.18 (td, J= 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 361 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-((3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина, 2-бромуксусной кислоты и трет-бутил азетидин-3-илкарбамата. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=2,27 мин. МС: m/z=423,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,12-3,92 (м, 3H), 3,5-3,53 (м, 2H), 3,41-3,39 (м, 1H), 3,06-2,90 (м, 2H), 2,84-2,64 (м, 3H), 2,58-2,55 (м, 1H), 1,92-1,88 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 361 : from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine, 2-bromoacetic acid and tert-butyl azetidin-3-ylcarbamate. HPLC: 99.1% purity, RT=2.27 min. MS: m/z=423.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4, 12-3.92 (m, 3H), 3.5-3.53 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 1H ), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Соединение 365 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид и полиформальдегида. ВЭЖХ: чистота 87,4%, RT=1,21 мин. МС: m/z=405,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92-8,82 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80-7,51 (м, 1H),7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28-4,05 (м, 2H), 4,04-3,94 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 3H), 3,25-3,12 (м, 4H), 2,69-2,64 (м, 1H), 2,53-2,49 (м, 1H), 2,09-2,05 (м, 2H), 1,31-1,12 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 365 (2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide and polyformaldehyde. HPLC: 87.4% purity, RT=1.21 min. MS: m/z=405.4 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92-8.82 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80- 7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.28-4.05 (m, 2H), 4.04-3.94 (m, 1H) , 3.82-3.68 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 83:Example 83: Синтез соединения 305 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид)Synthesis of compound 305
2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид: 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид получали из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина с использованием Способа J и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3), 37% - 39% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]пропанамид получали в виде белого твердого вещества (29 мг, 23% для 2 стадий). 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide: 2-(3 -aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide was obtained from 2-(1-(tert -butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine using Method J and 6. The crude product was purified preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 ), 37% - 39% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]propanamide was obtained as a white solid substances (29 mg, 23% for 2 stages).
Соединение 305: ВЭЖХ: чистота 94,5%, RT=1,37 мин. МС: m/z=418,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95-7,43 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,26-4,12 (м, 1H), 3,61-3,42 (м, 4H), 3,40-3,20 (м, 1H), 2,91-2,74 (м, 3H), 2,56-2,35 (м, 2H), 2,16-1,96 (м, 2H), 1,25-1,05 (м, 4H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 305: HPLC: 94.5% pure, RT=1.37 min. MS: m/z=418.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95-7.43 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.61-3 .42 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.16 -1.96 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 306 (2-амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклопропилуксусной кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 84,9%, RT=2,57+2,60 мин. МС: m/z=389,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,92 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,54-8,50(м, 1H), 7,99-7,56 (м, 2H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,19-6,98 (м, 2H), 4,34-4,26 (м, 1H), 3,71-3,59 (м, 1H), 3,32-3,28 (м, 1H), 2,85-2,70 (м, 1H), 2,42 (кажущийся кв., J=11,3 Гц, 2H), 2,22-1,75 (м, 4H), 1,13-0,92 (м, 5H), 0,68-0,47 (м, 3H), 0,32-0,23 (м, 1H). Compound 306 (2-amino-2-cyclopropyl-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2-( tert-butoxycarbonylamino)-2-cyclopropylacetic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 84.9% purity, RT=2.57+2.60 min. MS: m/z=389.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.92 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.54-8.50(m, 1H), 7.99- 7.56 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.19-6.98 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3. 71-3.59 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.42 (apparent square, J=11.3 Hz, 2H), 2.22-1.75 (m, 4H), 1.13-0.92 (m, 5H), 0.68-0.47 (m, 3H), 0.32-0, 23 (m, 1H).
Соединение 312 (2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,7%, RT=6,65 мин. МС: m/z=389,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,90 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85-7,50 (м, 2H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,22 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,96-3,75 (м, 2H), 3,65-3,45 (м, 3H), 3,24-3,05 (м, 2H), 2,63-2,36 (м, 4H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,22-0,94 (м, 4H). Compound 312 (2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2 -(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propanoic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 96.7% purity, RT=6.65 min. MS: m/z=389.4 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.90 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=8.7, 1 .8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85-7.50 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H ), 4.22 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.24-3, 05 (m, 2H), 2.63-2.36 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.22-0.94 (m, 4H).
Соединение 315 (4-амино-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 4-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=5,17 мин. МС: m/z=405,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,94-7,45 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,28-4,11 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H), 3,40-3,20 (м, 1H), 2,56 (с, 2H), 2,53-2,33 (м, 2H), 2,19-2,02 (м, 4H), 1,18-1,07 (м, 1H), 0,98-0,88 (м, 9H). Compound 315 (4-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 4- [[(t-butoxy)carbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid and (3R,5S)-1-(8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 95.7% purity, RT=5.17 min. MS: m/z=405.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.94-7.45 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 1H), 3 .55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.53-2.33 (m, 2H), 2.19 -2.02 (m, 4H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 9H).
Соединение 324 (2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид): из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 95,8%, RT=1,15 мин. МС: m/z=390,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (т, J=55,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,22-4,01 (м, 2H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,66-3,62 (м, 2H), 3,23-3,09 (м, 1H), 2,65-2,44 (м, 4H), 2,10-2,03 (м, 2H), 1,13 (тд, J=12,4, 12,4 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 324 (2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide): from 2 -(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)acetic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 95.8% purity, RT=1.15 min. MS: m/z=390.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=55.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.22-4.01 (m, 2H), 3.94-3.90 (m , 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.13 (td, J=12.4, 12.4 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 327 (4-амино-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид): из 4-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3,3-диметилбутановой кислоты и (3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хиноксалин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 90,8%, RT=1,29 мин. МС: m/z=406,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,93-8,82 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (т, J=56,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,23-3,95 (м, 3H), 2,67-2,56 (м, 3H), 2,50 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,19 (с, 2H), 2,11-2,08 (м, 2H), 1,21-1,07 (м, 1H), 1,04-0,94 (м, 9H). Compound 327 (4-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide): from 4- [[(t-butoxy)carbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid and (3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinoxalin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine. HPLC: 90.8% purity, RT=1.29 min. MS: m/z=406.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.93-8.82 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 ( t, J=56.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.23-3.95 (m, 3H), 2.67-2.56 (m , 3H), 2.50 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.21-1.07 ( m, 1H), 1.04-0.94 (m, 9H).
Пример 84:Example 84: Синтез соединения 330 (цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин)Synthesis of compound 330 (cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine)
цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин: цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин получали из 5-бром-8-(трифторметил)хиноксалина и трет-бутил цис-5-циклопропилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа R и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), удерживание при 36%, градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амин получали в виде желтого твердого вещества (20 мг, 6,5% для 2 стадий). cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine: cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3- the amine was prepared from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinoxaline and tert-butyl cis-5-cyclopropylpiperidin-3-ylcarbamate using Method R and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), hold at 36%, 10 min gradient; detector UV 254 nm. cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine was obtained as a yellow solid (20 mg, 6.5% for 2 steps).
Соединение 330: ВЭЖХ: чистота 96,7%, RT=1,62 мин. МС: m/z=337,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,16 (м, 1H), 4,18-4,07 (м, 2H), 2,97-2,81 (м, 1H), 2,77-2,61 (м, 1H), 2,60-2,57 (м, 2H), 2,50-2,20 (м, 1H), 2,10-2,03 (м, 1H), 1,15-0,99 (м, 2H), 0,63-0,51 (м, 1H), 0,48-0,34 (м, 2H), 0,24-0,11 (м, 2H). Compound 330: HPLC: 96.7% pure, RT=1.62 min. MS: m/z=337.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 2.97-2.81 ( m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 1H), 2.10-2, 03 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 2H), 0.63-0.51 (m, 1H), 0.48-0.34 (m, 2H), 0.24- 0.11 (m, 2H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 331 (цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин): из 5-бром-8-(трифторметил)хинолина и трет-бутил цис-5-циклопропилпиперидин-3-илкарбамата. ВЭЖХ: чистота 93,2%, RT=2,71 мин. МС: m/z=336,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,55-3,38 (м, 2H), 3,20-3,03 (м, 1H), 2,63-2,44 (м, 2H), 2,25 (д, J=10,9 Гц, 1H), 1,28-1,03 (м, 2H), 0,66-0,34 (м, 3H), 0,28-0,09 (м, 2H). Compound 331 (cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine): from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinoline and tert-butyl cis-5-cyclopropylpiperidine -3-ylcarbamate. HPLC: 93.2% purity, RT=2.71 min. MS: m/z=336.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.7, 1 .8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 2H), 2, 25 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.28-1.03 (m, 2H), 0.66-0.34 (m, 3H), 0.28-0.09 (m, 2H).
Соединение 333 (цис-5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-амин): из 5-бром-8-фторхинолина и трет-бутил цис-5-циклопропилпиперидин-3-илкарбамата. ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,20 мин. МС: m/z=286,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=10,7, 8,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 3,40-3,25 (м, 2H), 3,22-3,08 (м, 1H), 2,62-2,42 (м, 2H), 2,26 (д, J=10,7 Гц, 1H), 1,31-1,07 (м, 2H), 0,67-0,37 (м, 3H), 0,29-0,10 (м, 2H). Compound 333 (cis-5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-amine): from 5-bromo-8-fluoroquinoline and t-butyl cis-5-cyclopropylpiperidin-3-ylcarbamate. HPLC: 99.3% purity, RT=1.20 min. MS: m/z=286.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dt, J=8.6, 1 .6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=10.7, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.26 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.31-1.07 (m, 2H), 0.67-0.37 (m, 3H), 0, 29-0.10 (m, 2H).
Соединение 334 (цис-5-циклопропил-1-(8-метоксихинолин-5-ил)пиперидин-3-амин): из 5-бром-8-фторхинолина и трет-бутил цис-5-циклопропилпиперидин-3-илкарбамата. ВЭЖХ: чистота 98,0%, RT=1,11 мин. МС: m/z=298,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,80 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,40-3,10 (м, 3H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,27 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,28-1,07 (м, 2H), 0,71-0,56 (м, 1H), 0,44-0,48(м, 2H), 0,18-0,23(м, 2H). Compound 334 (cis-5-cyclopropyl-1-(8-methoxyquinolin-5-yl)piperidin-3-amine): from 5-bromo-8-fluoroquinoline and t-butyl cis-5-cyclopropylpiperidin-3-ylcarbamate. HPLC: 98.0% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=298.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.80 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.28-1.07(m, 2H), 0.71-0.56(m, 1H), 0.44-0.48(m, 2H), 0 .18-0.23(m, 2H).
Пример 85: Синтез соединения 332 (цис-5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин)Example 85: Synthesis of compound 332 (cis-5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine)
трет-бутил цис-N-[5-циклопропилпиперидин-3-ил]карбамат: трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамат получали из 5-бромхинолина и трет-бутил цис-5-циклопропилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа R. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, с получением трет-бутил цис-N-[5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (400 мг, 48%). tert-butyl cis-N-[5-cyclopropylpiperidin-3-yl]carbamate: tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(quinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate was prepared from 5- bromquinoline and t-butyl cis-5-cyclopropylpiperidin-3-ylcarbamate using Method R. The crude product was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane to give t-butyl cis-N-[5-methyl-1-[ 8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (400 mg, 48%).
Способ 22Method 22
трет-Бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-иодхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата (400 мг, 1,03 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NIS (367 мг, 1,55 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане с получением трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-иодхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (350мг, 69%). МС: m/z=494,2 [M+H]+. tert-Butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-iodoquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(quinoline- 5-yl)piperidin-3-yl]carbamate (400 mg, 1.03 mmol) in DMF (10 mL) was added NIS (367 mg, 1.55 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 16 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane to give t-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-iodoquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (350 mg, 69%). MS: m/z=494.2 [M+H] + .
Способ 23Method 23
трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-этенилхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамат: К раствору цис-N-[5-циклопропил-1-(8-иодхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата (350 мг, 0,67 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (82 мг, 0,07 ммоль) и трибутил(этенил)станнан (337 мг, 1,01 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 3 часов при 120°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, с получением цис-N-[5-циклопропил-1-(8-этенилхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата в виде a желтого твердого вещества (200 мг, 75%).MS: m/z=394,2 [M+H]+. tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-ethenylquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate: To a solution of cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-iodoquinoline-5 -yl)piperidin-3-yl]carbamate (350 mg, 0.67 mmol) in toluene (40 ml) was added Pd(PPh 3 ) 4 (82 mg, 0.07 mmol) and tributyl(ethenyl)stannan (337 mg , 1.01 mmol) at room temperature. The reaction mixture was then stirred for 3 hours at 120°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane to give cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-ethenylquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (200 mg, 75%). MS: m/z=394.2 [M+H] + .
Способ 24Method 24
трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-формилхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамат: К раствору цис-N-[5-циклопропил-1-(8-этенилхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата (200 мг, 0,48 ммоль) в THF (10 мл) добавляли OsO4 (13 мг, 0,05 ммоль), NaIO4 (435 мг, 1,93 ммоль) и воду (2,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора Na2S2O3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Это давало трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-формилхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамат в виде a желтого твердого вещества (150 мг, 79%). МС: m/z=396,2 [M+H]+. tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-formylquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate: To a solution of cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-ethenylquinolin-5 -yl)piperidin-3-yl]carbamate (200 mg, 0.48 mmol) in THF (10 ml) was added OsO 4 (13 mg, 0.05 mmol), NaIO 4 (435 mg, 1.93 mmol) and water (2.3 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of Na 2 S 2 O 3 (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure. This gave t-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-formylquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (150 mg, 79%). MS: m/z=396.2 [M+H] + .
трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамат: К раствору трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-формилхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата (150 мг, 0,36 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли BAST (252 мг, 1,08 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, с получением трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (80 мг, 53%). МС: m/z=418,2 [M+H]+. tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate: To a solution of tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1- (8-Formylquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate (150mg, 0.36mmol) in DCM (8mL) BAST (252mg, 1.08mmol) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding saturated sodium bicarbonate solution (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane to give t-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3 -yl]carbamate as a yellow solid (80 mg, 53%). MS: m/z=418.2 [M+H] + .
цис-5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин: цис-5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин получали из трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]карбамата с использованием Способа 6. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 10% градиент). цис-5-циклопропил-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества (14 мг, 40%). cis-5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine: cis-5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3- the amine was prepared from t-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]carbamate using Method 6. The crude product was purified by flash chromatography eluting at aid MeOH in DCM (0% - 10% gradient). cis-5-cyclopropyl-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine was obtained as a light yellow solid (14 mg, 40%).
Соединение 332: ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,29 мин. МС: m/z=318,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,88-7,48 (м, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,67-3,38 (м, 2H), 3,28-3,07 (м, 1H), 2,61 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,52 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,37-2,20 (м, 1H), 1,29-1,10 (м, 2H), 0,47-0,60 (м, 1H), 0,55-0,36 (м, 2H), 0,23-0,18 (м, 2H). Compound 332: HPLC: 99.3% pure, RT=1.29 min. MS: m/z=318.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88-7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H ), 3.67-3.38 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 1H), 2.61 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.52 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 1.29-1.10 (m, 2H), 0.47-0.60 (m, 1H), 0 .55-0.36 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H).
Пример 86: Синтез соединения 335 цис-(N--5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид)Example 86: Synthesis of compound 335 cis-(N--5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide)
Цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид: цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,0,5% NH3.H2O), 46% - 52% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. Цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали в виде светло-желтого твердого вещества (11 мг, 13%). Cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide: cis-N-[5-cyclopropyl- 1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained from 2-(morpholin-4-yl)acetic acid and cis-5-cyclopropyl -1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm×150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.0.5% NH 3 .H 2 O), 46% - 52% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. Cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained as a light yellow solid (11 mg, 13%).
Соединение 335: ВЭЖХ: чистота 97,2%, RT=0,90 мин. МС: m/z=464,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,85 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 3H), 3,88-3,62 (м, 4H), 3,22-2,98 (м, 2H), 2,94-2,74 (м, 2H), 2,69-2,42 (м, 4H), 2,22 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 1,40-1,13 (м, 1H), 0,67-0,64 (м, 1H), 0,52-0,49 (м, 2H), 0,24 (дт, J=6,7, 2,6 Гц, 2H). Compound 335: HPLC: 97.2% pure, RT=0.90 min. MS: m/z=464.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.88-3.62 (m, 4H), 3.22-2.98 (m, 2H) , 2.94-2.74 (m, 2H), 2.69-2.42 (m, 4H), 2.22 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.40-1.13 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0, 24 (dt, J=6.7, 2.6 Hz, 2H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 336 (цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид): из 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты и цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 99,3%, RT=1,91 мин. МС: m/z=463,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,60 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,26-7,19 (м, 1H), 4,25-4,17 (м, 1H), 3,71 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,62-3,53 (м, 1H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,02 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,70 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,65-2,47 (м, 5H), 2,22 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,41 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,26 (кв., J=10,5 Гц, 1H), 0,67-0,60 (м, 1H), 0,51-0,48 (м, 2H), 0,30-0,15 (м, 2H). Compound 336 (cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide): from 2-(morpholine -4-yl)acetic acid; and cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 99.3% purity, RT=1.91 min. MS: m/z=463.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dt, J=8.6, 1 .6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.71 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3, 52-3.43 (m, 1H), 3.02 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.65-2.47 (m, 5H), 2.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.41 (q, J=12.0 Hz, 1H), 1.26 (q, J=10, 5 Hz, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H), 0.51-0.48 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
Соединение 338 (цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид): из 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты и цис-5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина. ВЭЖХ: чистота 96,7%, RT=3,28 мин. МС: m/z=476,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,27-4,14 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 1H), 3,47 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,04 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,75-2,40 (м, 10H), 2,32-2,20 (м, 4H), 1,40 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 1,27 (т, J=10,5 Гц, 1H), 0,71- 0,58 (м, 1H), 0,55-0,41 (м, 2H), 0,30-0,16 (м, 2H). Compound 338 (cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide): from 2- (4-methylpiperazin-1-yl)acetic acid and cis-5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine. HPLC: 96.7% purity, RT=3.28 min. MS: m/z=476.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.47 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 3.04 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 10H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.40 (sq., J=11.9Hz, 1H), 1.27(t, J=10.5Hz, 1H), 0.71-0.58(m, 1H), 0.55-0.41(m, 2H ), 0.30-0.16 (m, 2H).
Пример 87:Example 87: Синтез соединения 337 (цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид)Synthesis of compound 337 (cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide)
Цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид: цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали из MeI и цис-N-(5-циклопропил-1-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)пиперидин-3-ил)-2-морфолиноацетамида с использованием Способа S. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 52% - 59% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. Цис-N-[5-циклопропил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали в виде светло-желтого твердого вещества (20 мг, 23%). Cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide: cis-N-[ 5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained from MeI and cis-N-(5- cyclopropyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)piperidin-3-yl)-2-morpholinoacetamide using Method S. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 52% - 59% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. Cis-N-[5-cyclopropyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained as light yellow solids (20 mg, 23%).
Соединение 337: ВЭЖХ: чистота 93,0%, RT=2,58 мин. МС: m/z=477,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,94-8,90 (м, 1H), 8,61-8,55 (м, 1H), 8,03 (дд, J=10,8, 8,0 Гц, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,27 (дд, J=16,4, 8,1 Гц, 1H), 4,81 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,69 (т, J=4,7 Гц, 2H), 3,52-3,45 (м, 3H), 3,40-3,10 (м, 3H), 3,05 (с, 2H), 2,90-2,80 (м, 2H), 2,70-2,40 (м, 5H), 2,20- 2,00 (м, 1H), 1,70 (дт, J=24,3, 12,0 Гц, 1H), 1,42-1,22 (м, 1H), 0,73-0,59 (м, 1H), 0,57-0,38 (м, 2H), 0,33-0,09 (м, 2H). Compound 337: HPLC: 93.0% pure, RT=2.58 min. MS: m/z=477.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.94-8.90 (m, 1H), 8.61-8.55 (m, 1H), 8.03 (dd, J =10.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.27 (dd, J=16.4, 8.1 Hz, 1H), 4.81 ( d, J=12.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.40-3.10 (m , 3H), 3.05 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H ), 1.70 (dt, J=24.3, 12.0 Hz, 1H), 1.42-1.22 (m, 1H), 0.73-0.59 (m, 1H), 0. 57-0.38 (m, 2H), 0.33-0.09 (m, 2H).
Пример 88: Синтез соединения 339 и соединения 340 ((3R,5S)-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин и (3S,5R)-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 88: Synthesis of Compound 339 and Compound 340 -yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
(3R,5S)-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин и (3S,5R)-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: цис-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали из 2-бром-5-фторбензоламина, оксалальдегида и трет-бутил цис-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа 1, 2, 3, 4, 5, R и 6. Неочищенный продукт сначала очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3.H2O), 5% - 47% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. Затем два энантиомерных изомера получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка CHIRALPAK IE, 2 × 25см, 5 мкм; подвижная фаза: EtOH в гексане, 30% изократический в течение 25 мин; детектор УФ 254/220 нм. (3R,5S)-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine and (3S,5R)-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3- amine: cis-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine was prepared from 2-bromo-5-fluorobenzamine, oxalaldehyde and tert-butyl cis-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method 1, 2, 3, 4, 5, R and 6. The crude product was first purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 +0.1% NH 3 .H 2 O), 5% - 47% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. The two enantiomeric isomers were then obtained by chiral preparative HPLC separation under the following conditions: CHIRALPAK IE column, 2×25 cm, 5 µm; mobile phase: EtOH in hexane, 30% isocratic for 25 min; detector UV 254/220 nm.
Изомер 1: (35 мг, 0,13%, желтое твердое вещество, для 7 стадий) ВЭЖХ: чистота 95,2%, RT=2,57 мин. МС: m/z=261,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,05-8,93 (м, 2H), 7,57 (дд, J=10,2, 8,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,7, 4,9 Гц, 1H), 3,83-3,64 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 2H), 3,03-2,87 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 2H), 1,97-1,87 (м, 2H), 0,98-0,72 (м, 4H). Isomer 1 : (35 mg, 0.13%, yellow solid, for 7 steps) HPLC: 95.2% purity, RT=2.57 min. MS: m/z=261.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.05-8.93 (m, 2H), 7.57 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.03 -2.87(m, 1H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.97-1.87(m, 2H), 0.98-0.72(m, 4H).
Изомер 2: (33 мг, 0,12%, желтое твердое вещество, для 7 стадий) ВЭЖХ: чистота 97,3%, RT=2,58 мин. МС: m/z=261,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,05-8,93 (м, 2H), 7,57 (дд, J=10,2, 8,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,7, 4,9 Гц, 1H), 3,83-3,64 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 2H), 3,03-2,87 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 2H), 1,97-1,87 (м, 2H), 0,98-0,72 (м, 4H). Isomer 2 : (33 mg, 0.12%, yellow solid, for 7 steps) HPLC: 97.3% purity, RT=2.58 min. MS: m/z=261.0 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.05-8.93 (m, 2H), 7.57 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.03 -2.87(m, 1H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.97-1.87(m, 2H), 0.98-0.72(m, 4H).
Пример 89: Синтез соединения 341 ((3R,5S)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин)Example 89: Synthesis of compound 341 ((3R,5S)-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine)
(3R,5S)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин: (3R,5S)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-амин получали с 35% выходом для 2 стадий из 5-бром-8-фторхинолина и трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата с использованием Способа V и 6. (3R,5S)-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-amine: (3R,5S)-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3- the amine was prepared in 35% yield for 2 steps from 5-bromo-8-fluoroquinoline and tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate using Method V and 6.
Соединение 341: ВЭЖХ: чистота 97,7%, RT=1,45 мин. МС: m/z=260 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,97 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,19 (с, 3H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=10,8, 8,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 3,61-3,39 (м, 2H), 3,16 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,62 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,36 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,16 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,05 (ддд, J=16,8, 8,9, 5,2 Гц, 1H), 1,15 (кв., J=11,7 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 341: HPLC: 97.7% pure, RT=1.45 min. MS: m/z=260 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.97 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.5 Hz , 1H), 8.19 (s, 3H), 7.66 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.61-3.39 (m, 2H), 3.16 (d, J=10.0 Hz, 1H ), 2.62 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.36 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=16.8, 8.9, 5.2 Hz, 1H), 1.15 (sq., J=11.7 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6 .6 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 462 ((3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорид): из 5-Хлор-8-метил-хинолина и трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,37 мин. МС: m/z=256 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Оксид дейтерия, м.д.) δ 9,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 9,09 (дт, J=5,4, 1,4 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=8,6, 5,5, 1,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,89-3,74 (м, 1H), 3,66 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,39 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,54 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,37 (д, J=12,7 Гц, 1H), 2,33-2,17 (м, 1H), 1,33 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,7 Гц, 3H). Compound 462 ((3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride): from 5-Chloro-8-methyl-quinoline and tert-butyl N -[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate. HPLC: >99% purity, RT=1.37 min. MS: m/z=256 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, deuterium oxide, ppm) δ 9.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.09 (dt, J=5.4, 1.4 Hz, 1H ), 8.08 (ddd, J=8.6, 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.89-3.74 (m, 1H), 3.66 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.54 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.33-2.17(m, 1H), 1.33(q, J=12.0 Hz, 1H), 1.05(d, J=6, 7 Hz, 3H).
Соединение 586 (((3R,5S)-1-(8-Метил-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-иламин гидрохлорид): из 5-бром-8-метилхинолина и трет-бутилового эфира ((3R,5S)-5-Трифторметил-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,60 мин. МС: m/z=310,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Оксид дейтерия, м.д.) δ 9,34-9,29 (м, 1H), 9,03 (дд, J=5,5, 1,6 Гц, 1H), 8,04 (ддт, J=8,6, 5,5, 1,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,82 (тд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 3,71 (с, 1H), 3,63-3,56 (м, 1H), 3,56-3,48 (м, 1H), 3,10 (ддп, J=11,9, 7,7, 3,9 Гц, 1H), 2,97 (дт, J=17,3, 11,2 Гц, 2H), 2,73 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,54 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,71 (кв., J=12,2 Гц, 1H). Compound 586 (((3R,5S)-1-(8-Methyl-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride):from 5-bromo-8-methylquinoline and ((3R,5S)-5-Trifluoromethyl-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester. HPLC: >99% purity, RT=1.60 min. MS: m/z=310.30 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Deuterium Oxide, ppm) δ 9.34-9.29 (m, 1H), 9.03 (dd, J=5.5, 1.6 Hz, 1H), 8, 04 (ddt, J=8.6, 5.5, 1.4Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.82 (td, J=11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.10 (ddp, J=11.9, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.97 (dt, J=17.3, 11 .2 Hz, 2H), 2.73 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.54 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.71 (q., J=12, 2 Hz, 1H).
Пример 90: Синтез соединения 342 (8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрил)Example 90 Synthesis of compound 342 (8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7-fluoroquinoxalin-5-carbonitrile)
N-(4-фтор-2-метилфенил)ацетамид: 4-фтор-2-метиланилин (3,80 г, 30,37 ммоль) добавляли к 100 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (100 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением N-(4-фтор-2-метилфенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (2,70 г, 50%). МС: m/z=168,2 [M+H]+. N-(4-fluoro-2-methylphenyl)acetamide: 4-fluoro-2-methylaniline (3.80 g, 30.37 mmol) was added to 100 ml of acetic anhydride at room temperature. The resulting solution was stirred for 3 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (100 ml) and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (300 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give N-(4-fluoro-2-methylphenyl)acetamide as a white solid (2.70 g, 50%). MS: m/z=168.2 [M+H] + .
Способ 25Method 25
N-(4-фтор-2-метил-6-нитрофенил)ацетамид: при 0°C к раствору N-(4-фтор-2-метилфенил)ацетамида (2,70 г, 16,15 ммоль) в уксусном ангидриде (60 мл) добавляли по каплям HNO3 (65% в воде, 3,2 мл, 46,22 ммоль) в течение 20 минут. Полученную смесь затем перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления ледяной воды (100 мл) и значение pH полученной смеси доводили до 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 15% градиент), с получением N-(4-фтор-2-метил-6-нитрофенил)ацетамида в виде коричневого твердого вещества (1,35 г, 39%). МС: m/z=213,1 [M+H]+. N-(4-fluoro-2-methyl-6-nitrophenyl)acetamide: at 0°C to a solution of N-(4-fluoro-2-methylphenyl)acetamide (2.70 g, 16.15 mmol) in acetic anhydride ( 60 ml) was added dropwise with HNO 3 (65% in water, 3.2 ml, 46.22 mmol) over 20 minutes. The resulting mixture was then stirred for 15 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding ice water (100 ml) and the pH of the resulting mixture was adjusted to 7-8 with saturated sodium bicarbonate solution. The mixture was extracted with dichloromethane (300 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-15% gradient) to give N-(4-fluoro-2-methyl-6-nitrophenyl)acetamide as a brown solid (1.35 g, 39%). MS: m/z=213.1 [M+H] + .
4-фтор-2-метил-6-нитроанилин: 4-фтор-2-метил-6-нитроанилин получали из N-(4-фтор-2-метил-6-нитрофенил)ацетамида с использованием Способа 3. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 17% градиент), с получением 4-фтор-2-метил-6-нитроанилина в виде желтого твердого вещества (730 мг, 64%). МС: m/z=171,1 [M+H]+. 4-fluoro-2-methyl-6-nitroaniline: 4-fluoro-2-methyl-6-nitroaniline was prepared from N-(4-fluoro-2-methyl-6-nitrophenyl)acetamide using Method 3. The crude product was purified by flash -chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-17% gradient) to give 4-fluoro-2-methyl-6-nitroaniline as a yellow solid (730 mg, 64%). MS: m/z=171.1 [M+H] + .
Способ 26Method 26
5-фтор-3-метилбензол-1,2-диамин: К раствору 4-фтор-2-метил-6-нитроанилина (730 мг, 4,29 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли Ni Ренея (95 мг, 11,09 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере водорода под водородным баллоном. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 35% градиент), с получением 5-фтор-3-метилбензол-1,2-диамина в виде желтого твердого вещества (631 мг, 97%). МС: m/z=141,1 [M+H]+. 5-fluoro-3-methylbenzene-1,2-diamine: To a solution of 4-fluoro-2-methyl-6-nitroaniline (730 mg, 4.29 mmol) in methanol (10 ml) was added Raney Ni (95 mg, 11 .09 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was then stirred for 30 minutes at room temperature under a hydrogen atmosphere under a hydrogen balloon. When the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-35% gradient) to give 5-fluoro-3-methylbenzene-1,2-diamine as a yellow solid (631 mg, 97%). MS: m/z=141.1 [M+H] + .
7-фтор-5-метилхиноксалин: 7-фтор-5-метилхиноксалин получали из 5-фтор-3-метилбензол-1,2-диамина и оксалальдегид с использованием Способа 5. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 25% градиент), с получением 7-фтор-5-метилхиноксалина в виде желтого твердого вещества (540 мг, 62%). МС: m/z=163,1 [M+H]+. 7-fluoro-5-methylquinoxaline: 7-fluoro-5-methylquinoxaline was prepared from 5-fluoro-3-methylbenzene-1,2-diamine and oxalaldehyde using Method 5. The crude product was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane , (0% - 25% gradient) to give 7-fluoro-5-methylquinoxaline as a yellow solid (540 mg, 62%). MS: m/z=163.1 [M+H] + .
Способ 27Method 27
5-бром-6-фтор-8-метилхиноксалин: К раствору 7-фтор-5-метилхиноксалина (540 мг, 3,33 ммоль) в ацетонеитриле (10 мл) медленно добавляли NBS (1425 мг, 8,01 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 15 часов при 80°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 10% градиент), с получением 5-бром-6-фтор-8-метилхиноксалина в виде белого твердого вещества (495 мг, 62%). МС: m/z=240,8 [M+H]+. 5-bromo-6-fluoro-8-methylquinoxaline: To a solution of 7-fluoro-5-methylquinoxaline (540 mg, 3.33 mmol) in acetoneitrile (10 mL) was slowly added NBS (1425 mg, 8.01 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 15 hours at 80°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-10% gradient) to give 5-bromo-6-fluoro-8-methylquinoxaline as a white solid (495 mg, 62%). MS: m/z=240.8 [M+H] + .
Способ 28Method 28
5-бром-6-фтор-8-метилхиноксалин: При комнатной температуре к раствору 5-бром-6-фтор-8-метилхиноксалина (440 мг, 1,83 ммоль) в CCl4 медленно добавляли NBS (4275 мг, 24,02 ммоль) и AIBN (67 мг, 0,40 ммоль) по порядку. Полученный раствор перемешивали в течение 15 часов при 80°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 15% градиент), с получением 5-бром-8-(дибромметил)-6-фторхиноксалина в виде желтого твердого вещества (450 мг, 62%). МС: m/z=400,5 [M+H]+. 5-bromo-6-fluoro-8-methylquinoxaline: At room temperature, to a solution of 5-bromo-6-fluoro-8-methylquinoxaline (440 mg, 1.83 mmol) in CCl 4 was slowly added NBS (4275 mg, 24.02 mmol) and AIBN (67 mg, 0.40 mmol) in order. The resulting solution was stirred for 15 hours at 80°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-15% gradient) to give 5-bromo-8-(dibromomethyl)-6-fluoroquinoxaline as a yellow solid (450 mg, 62%). MS: m/z=400.5 [M+H] + .
Способ 29Method 29
8-бром-7-фторхиноксалин-5-карбонитрил: К раствору 5-бром-8-(дибромметил)-6-фторхиноксалина (450 мг, 1,13 ммоль) в HCOOH (10 мл) добавляли формиат натрия (404 мг, 5,94 ммоль), NH2OH.HCl (165 мг, 2,38 ммоль) и воду (3 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 85°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 17% градиент), с получением 8-бром-7-фторхиноксалин-5-карбонитрила в виде белого твердого вещества (240 мг, 84%). МС: m/z=253,8 [M+H]+. 8-bromo-7-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile: To a solution of 5-bromo-8-(dibromomethyl)-6-fluoroquinoxaline (450 mg, 1.13 mmol) in HCOOH (10 ml) was added sodium formate (404 mg, 5 .94 mmol), NH 2 OH.HCl (165 mg, 2.38 mmol) and water (3 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 hours at 85°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-17% gradient) to give 8-bromo-7-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile as a white solid (240 mg, 84%). MS: m/z=253.8 [M+H] + .
8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрил: 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрил получали из 8-бром-7-фторхиноксалин-5-карбонитрила и трет-бутил (3R,5S)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата с использованием Способа R и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 5% - 65% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого твердого вещества (55 мг, 48% для 2 стадий). 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile:8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile was obtained from 8-bromo-7-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile and tert-butyl (3R,5S )-5-methylpiperidin-3-ylcarbamate using Method R and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/L NHfourHCO3and 0.1% NH3.H2O), 5% - 65% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile was obtained as a yellow solid (55 mg, 48% for 2 steps).
Соединение 342: ВЭЖХ: чистота 99,2%, RT=1,08 мин. МС: m/z=286,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,88 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,05 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,76 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,49-3,32 (м, 1H), 3,1-3,04 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 1H), 2,28-1,92 (м, 2H), 1,21-1,16 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 342: HPLC: 99.2% pure, RT=1.08 min. MS: m/z=286.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7 .88 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.49 -3.32(m, 1H), 3.1-3.04(m, 1H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.28-1.92(m, 2H), 1 .21-1.16 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 91: Синтез соединения 343 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид)Example 91: Synthesis of compound 343 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide)
Способ 30Method 30
N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид: К раствору 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрила (50 мг, 0,17 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 3,3-диметилбутановую кислоту (48 мг, 0,42 ммоль), HOBT (29 мг, 0,22 ммоль), EDCI (51 мг, 0,27 ммоль) и DIEA (107 мг, 0,83 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (5 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 45% - 67% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3-диметилбутанамид получали в виде желтого твердого вещества (35 мг, 52%). N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide: To 8-[(3R,5S) solution -3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7-fluoroquinoxalin-5-carbonitrile (50 mg, 0.17 mmol) in DMF (3 ml) was added 3,3-dimethylbutanoic acid (48 mg, 0.42 mmol), HOBT (29 mg, 0.22 mmol), EDCI (51 mg, 0.27 mmol) and DIEA (107 mg, 0.83 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (5 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 45% - 67% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide was obtained as a yellow solid (35 mg, 52 %).
Соединение 343: ВЭЖХ: чистота 99,5%, RT=1,85 мин. МС: m/z=384,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,09-8,95 (м, 2H), 8,43 (д, J=12,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,72-3,93(м, 3H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,87-2,78 (м 1H), 1,97-1,94 (м, 4H), 1,13-0,89 (м, 13H). Compound 343: HPLC: 99.5% pure, RT=1.85 min. MS: m/z=384.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.09-8.95 (m, 2H), 8.43 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.72-3.93(m, 3H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.87-2.78(m 1H) , 1.97-1.94 (m, 4H), 1.13-0.89 (m, 13H).
Пример 92: Синтез соединения 344 (7-фтор-8-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил)Example 92 Synthesis of Compound 344
7-фтор-8-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил: 7-фтор-8-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали из 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрила и 1-бром-2-метоксиэтана с использованием Способа M. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 42% - 43% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. 7-фтор-8-[(3R,5S)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрил получали в виде желтого масла (13 мг, 22%). 7-fluoro-8-[(3R,5S)-3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile: 7-fluoro-8-[(3R,5S) -3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained from 8-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7 α-fluoroquinoxaline-5-carbonitrile and 1-bromo-2-methoxyethane using Method M. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 42% - 43% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. 7-fluoro-8-[(3R,5S)-3-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile was obtained as a yellow oil (13 mg, 22%).
Соединение 344: ВЭЖХ: чистота 98,6%, RT=1,39 мин. МС: m/z=344,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,85 (м, 2H), 8,10 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,16-4,11 (м, 1H), 3,86-3,76 (м, 1H), 3,61-3,49 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,14-2,83 (м, 5H), 2,18 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,13-0,96 (м, 4H). Compound 344: HPLC: 98.6% pure, RT=1.39 min. MS: m/z=344.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.85 (m, 2H), 8.10 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16- 4.11(m, 1H), 3.86-3.76(m, 1H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.14-2, 83 (m, 5H), 2.18 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.13-0.96 (m, 4H).
Пример 93: Синтез соединения 345 и соединения 346 ((2R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид и (2S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид)Example 93: Synthesis of Compound 345 and Compound 346 ]-3,3,3-trifluoropropanamide and (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl ]-3,3,3-trifluoropropanamide)
(2R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид и (2S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид: цис-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-3,3,3-трифторпропанамид получали из 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)-7-фторхиноксалин-5-карбонитрила с использованием Способа 30. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 40% - 45% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. Два диастереоизомера были разделены и получены. (2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide and (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide: cis-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide was obtained from 2 -amino-3,3,3-trifluoropropanoic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl)-7-fluoroquinoxalin-5-carbonitrile using Method 30. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 40% - 45% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. Two diastereoisomers were separated and obtained.
Изомер 1: (34 мг, 16%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,1%, RT=1,04 мин. МС: m/z=411,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,05-8,95 (м, 2H), 8,42 (д, J=12,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,10-3,70 (м, 4H), 3,11-2,95 (м, 1H), 2,94-2,78 (м, 1H), 2,38-2,22 (м, 2H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,26-1,10 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,2 Гц, 3H). Isomer 1 : (34 mg, 16%, yellow solid) HPLC: 97.1% purity, RT=1.04 min. MS: m/z=411.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.05-8.95 (m, 2H), 8.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.10-3.70 (m, 4H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 1H ), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 1H), 0.92 (d, J=6 .2 Hz, 3H).
Изомер 2: (34 мг, 16%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 96,4%, RT=2,16 мин. МС: m/z=411,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,07-8,97 (м, 2H), 8,43 (д, J=12,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,05-3,80 (м, 3H), 3,74 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,12-2,96 (м, 1H), 2,94-2,78 (м, 1H), 2,38-2,20 (м, 2H), 2,06-1,92 (м, 2H), 1,22-1,08 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). Isomer 2 : (34 mg, 16%, yellow solid) HPLC: 96.4% purity, RT=2.16 min. MS: m/z=411.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.07-8.97 (m, 2H), 8.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.05-3.80 (m, 3H), 3.74 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.12-2.96 ( m, 1H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.22-1, 08 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Пример 94: Синтез соединения 347 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид) Example 94 : Synthesis of Compound 347
N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид получали из 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]-7-фторхиноксалин-5-карбонитрила и 2-(диметиламино)уксусной кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 42% - 43% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-циано-6-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(диметиламино)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (23 мг, 37%). N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide:N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide was obtained from 8-[(3R,5S) -3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-7-fluoroquinoxalin-5-carbonitrile and 2-(dimethylamino)acetic acid using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/L NHfourHCO3and 0.1% NH3.H2O), 42% - 43% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-6-fluoroquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide was obtained as a yellow solid (23 mg, 37%).
Соединение 347: ВЭЖХ: чистота 97,5%, RT=0,91 мин. МС: m/z=371,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,11-8,95 (м, 2H), 8,41 (д, J=12,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,06-3,92 (м, 1H), 3,83-3,67 (м, 2H), 3,20-3,04 (м, 1H), 2,95-2,76 (м, 3H), 2,19 (с, 6H), 2,00-1,84 (м, 2H), 1,32-1,16 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 347: HPLC: 97.5% pure, RT=0.91 min. MS: m/z=371.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.11-8.95 (m, 2H), 8.41 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 1H ), 2.95-2.76 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 587 (2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и (1-метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99%, RT=1,90 мин. МС: m/z=449,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,93 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=7,6, 1,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,13 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,76 (т, J=11,4 Гц, 2H), 2,69 (дд, J=7,4, 3,6 Гц, 2H), 2,46 (д, J=10,9 Гц, 1H), 2,16 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,99 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 3H), 1,44 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,15 (дкв., J=9,1, 5,9, 4,7 Гц, 2H). Compound 587 -acetamide): from (3R,5S)-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride and (1-methyl-piperidin-4-yl)-acetic acid . HPLC: 99% purity, RT=1.90 min. MS: m/z=449.30 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J =7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.13 (d, J=11.6 Hz , 2H), 2.76 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J=7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.46 (d, J=10, 9 Hz, 1H), 2.16 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.85 -1.77(m, 2H), 1.63-1.49(m, 3H), 1.44(q, J=12.2Hz, 1H), 1.15(dq, J=9 .1, 5.9, 4.7 Hz, 2H).
Соединение 588 (3-Гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-бутирамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и 3-гидрокси-3-метил-масляной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98%, RT=2,06 мин. МС: m/z=356,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,1, 1,8 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=7,6, 1,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 3,16 (дд, J=10,9, 2,9 Гц, 1H), 2,65 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,38 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,30 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,20 (с, 2H), 2,04 (с, 1H), 1,99 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,13 (д, J=1,2 Гц, 6H), 1,04 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 588 (3-Hydroxy-3-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-butyramide): from ( 3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 3-hydroxy-3-methylbutyric acid. HPLC: 98% purity, RT=2.06 min. MS: m/z=356.30 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.16 (dd, J=10.9, 2.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.38 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.30 (t, J=11, 1 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.99 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J=1, 2 Hz, 6H), 1.04 (q, J=11.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 589 (2-Циклопропил-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и циклопропил-гидрокси-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,09 мин. МС: m/z=354,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,91 (ддд, J=4,2, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 8,48 (ддд, J=8,5, 2,7, 1,8 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 2H), 7,08 (дд, J=7,6, 4,1 Гц, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,07 (с, 0H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,28 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,16 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,65 (т, J=0,9 Гц, 2H), 2,47 (дд, J=10,7, 2,1 Гц, 1H), 2,31 (т, J=11,1 Гц, 1H), 1,95 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,24-1,10 (м, 1H), 1,11-0,91 (м, 3H), 0,43-0,23 (м, 3H). Compound 589 (2-Cyclopropyl-2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide): from ( 3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and cyclopropyl-hydroxy-acetic acid. HPLC: >99% purity, RT=2.09 min. MS: m/z=354.30 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.91 (ddd, J=4.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J=8 .5, 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.08 (dd, J=7.6, 4.1 Hz, 1H), 5, 28 (s, 1H), 4.07 (s, 0H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.16 (d , J=10.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J=0.9 Hz, 2H), 2.47 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 2.31 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.11-0.91 ( m, 3H), 0.43-0.23 (m, 3H).
Соединение 590 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и (1-метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,71 мин. МС: m/z=395,40 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,1, 1,8 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=7,5, 1,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,15 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,68 (д, J=3,3 Гц, 2H), 2,64 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,32 (дт, J=18,2, 10,9 Гц, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,97 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,94 (с, 1H), 1,82-1,72 (м, 2H), 1,62-1,48 (м, 3H), 1,13 (дд, J=10,2, 6,1 Гц, 2H), 1,03 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 590 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4-yl) -acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and (1-methyl-piperidin-4-yl)-acetic acid . HPLC: >99% purity, RT=1.71 min. MS: m/z=395.40 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.68 (d , J=3.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.32 (dt, J=18.2, 10.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.62-1, 48 (m, 3H), 1.13 (dd, J=10.2, 6.1 Hz, 2H), 1.03 (sq., J=12.1 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 591 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пирролидин-3-ил)-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и (1-метил-пирролидин-3-ил)-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,65 мин. МС: m/z=381,40 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,91 (дд, J=4,1, 1,8 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,16 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,64 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,40 (ддд, J=9,1, 6,3, 2,7 Гц, 4H), 2,36-2,25 (м, 3H), 2,20 (д, J=3,6 Гц, 3H), 2,12 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 2H), 2,10-2,04 (м, 2H), 2,03 (с, 1H), 1,96 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,34 (тдд, J=13,0, 7,3, 5,8 Гц, 1H), 1,03 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 591 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and (1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-acetic acid . HPLC: >99% purity, RT=1.65 min. MS: m/z=381.40 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.16 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.40 (ddd, J=9.1, 6.3, 2.7 Hz, 4H), 2, 36-2.25 (m, 3H), 2.20 (d, J=3.6 Hz, 3H), 2.12 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 2H), 2.10 -2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.96 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.34 (tdd, J=13.0, 7.3 , 5.8 Hz, 1H), 1.03 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 95: Синтез соединения 348 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамид)Example 95: Synthesis of Compound 348 acetamide)
N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамид получали из 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила, 4,4-дифторпиперидина, метил 2-бромацетата и 2-(диметиламино)уксусной кислоты с использованием Способа 18, 19 и J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 42% - 55% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (13 мг, 2,7% для 3 стадий). N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetamide: N-[(3R ,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetamide was obtained from 8-[(3R,5S)- 3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile, 4,4-difluoropiperidine, methyl 2-bromoacetate and 2-(dimethylamino)acetic acid using Method 18, 19 and J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 42% - 55% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetamide was obtained as a yellow solid (13 mg, 2.7% for 3 stages).
Соединение 348: ВЭЖХ: чистота 99,4%, RT=1,51 мин. МС: m/z=429,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18-6,98 (м, 1H), 4,46-4,37 (м, 1H), 4,36-4,21 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,85-2,68 (м, 6H), 2,23-2,00 (м, 6H), 1,30-1,14 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 348: HPLC: 99.4% pure, RT=1.51 min. MS: m/z=429.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8 .02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18-6.98 (m, 1H), 4.46-4, 37 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.85-2.68 (m, 6H), 2.23-2.00 ( m, 6H), 1.30-1.14 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 350 (2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-амина и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,1%, RT=2,83 мин. МС: m/z=471,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,6 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,51-3,30 (м, 2H), 3,02 (с, 2H), 2,57-2,35 (м, 6H), 2,12-1,93 (м, 6H), 1,25-1,21 (м, 1H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 350 acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-amine and 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetic acid. HPLC: 99.1% purity, RT=2.83 min. MS: m/z=471.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8, 6, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 2H ), 3.02 (s, 2H), 2.57-2.35 (m, 6H), 2.12-1.93 (m, 6H), 1.25-1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 354 (2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=2,00 мин. МС: m/z=472,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,19-3,95 (м, 3H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,58-2,49 (м, 5H), 2,07-1,58 (м, 6H), 1,35-1,20 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 354 acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine and 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)acetic acid. HPLC: 99.0% purity, RT=2.00 min. MS: m/z=472.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4, 19-3.95 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 5H), 2.07-1.58 (m, 6H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Пример 96: Синтез соединения 349 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид) Example 96 Synthesis of Compound 349 yl) propanamide)
Способ 31Method 31
Этил 2-метил-2-(пиридин-4-ил)пропаноат: К раствору этил 2-(пиридин-4-ил)ацетата (1,90 г, 11,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) медленно добавляли раствор LiHMDS (1 M в THF, 14,4 мл, 14,4 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и затем медленно добавляли CH3I (2,61 г, 18,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси снова добавляли раствор LiHMDS (1 M в THF, 14,4 мл, 14,4 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и затем медленно добавляли CH3I (2,61 г, 18,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 часов. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления ледяной воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (150 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 25% градиент), с получением этил 2-метил-2-(пиридин-4-ил)пропаноата в виде желтого твердого вещества (1,20 г, 54%). МС: m/z=194,1 [M+H]+. Ethyl 2-methyl-2-(pyridin-4-yl)propanoate: To a solution of ethyl 2-(pyridin-4-yl)acetate (1.90 g, 11.50 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml) a solution of LiHMDS (1 M in THF, 14.4 ml, 14.4 mmol) was added slowly at 0°C. The resulting solution was stirred at room temperature for 0.5 hour and then CH 3 I (2.61 g, 18.4 mmol) was added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then a solution of LiHMDS (1 M in THF, 14.4 ml, 14.4 mmol) was again added to the reaction mixture at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour and then CH 3 I (2.61 g, 18.4 mmol) was added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 2 hours. When the reaction was complete, it was quenched by adding ice water (50 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (150 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-25% gradient) to give ethyl 2-methyl-2-(pyridin-4-yl)propanoate as a yellow solid (1.20 g, 54%). MS: m/z=194.1 [M+H] + .
Этил 2-метил-2-(пиперидин-4-ил)пропаноат: К раствору этил 2-метил-2-(пиридин-4-ил)пропаноата (1,14 г, 5,92 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли Rh/Al2O3 (285 мг, 2,77 ммоль) в сосуде высокого давления. Полученную смесь гидрировали при комнатной температуре при давлении водорода 4 бар в течение 12 часов. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 50% градиент), с получением этил 2-метил-2-(пиперидин-4-ил)пропаноата в виде желтого масла (300 мг, 25%). МС: m/z=200,1 [M+H]+. Ethyl 2-methyl-2-(piperidin-4-yl)propanoate: To a solution of ethyl 2-methyl-2-(pyridin-4-yl)propanoate (1.14 g, 5.92 mmol) in EtOH (20 ml) Rh/Al 2 O 3 (285 mg, 2.77 mmol) was added in a pressure vessel. The resulting mixture was hydrogenated at room temperature under a hydrogen pressure of 4 bar for 12 hours. When the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-50% gradient) to give ethyl 2-methyl-2-(piperidin-4-yl)propanoate as a yellow oil (300 mg, 25%). MS: m/z=200.1 [M+H] + .
Способ 32Method 32
Этил 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаноат: К раствору этил 2-метил-2-(пиперидин-4-ил)пропаноата (180 мг, 0,90 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли полиформальдегид (836 мг, 9,28 ммоль), NaOAc (1,56 г, 18,99 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем добавляли NaBH4 (541 мг, 14,31 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали еще в течение 12 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 25% градиент), с получением этил 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаноата в виде бесцветного масла (160 мг, 83%). МС: m/z=214,1 [M+H]+. Ethyl 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoate: To a solution of ethyl 2-methyl-2-(piperidin-4-yl)propanoate (180 mg, 0.90 mmol) in methanol (10 ml) added polyformaldehyde (836 mg, 9.28 mmol), NaOAc (1.56 g, 18.99 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then NaBH 4 (541 mg, 14.31 mmol) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred for an additional 12 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (20 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-25% gradient) to give ethyl 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoate as a colorless oils (160 mg, 83%). MS: m/z=214.1 [M+H] + .
Способ 33Method 33
Этил 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаноат: При комнатной температуре этил 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропаноат (160 мг, 0,75 ммоль) растворяли в EtOH (4 мл), затем добавляли раствор гидроксида натрия (355 мг, 8,86 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% TFA), 0% - 15% градиент за 9 мин; детектор УФ 254 нм. 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропановую кислоту получали в виде бесцветного масла (100 мг, 58%). МС: m/z=186,0 [M+H]+. Ethyl 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoate: At room temperature, ethyl 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoate (160 mg, 0.75 mmol) was dissolved in EtOH (4 ml), then a solution of sodium hydroxide (355 mg, 8.86 mmol) in water (2 ml) was added. The resulting mixture was stirred for 12 hours at 80°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% TFA), 0% - 15% gradient over 9 min; detector UV 254 nm. 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoic acid was obtained as a colorless oil (100 mg, 58%). MS: m/z=186.0 [M+H] + .
N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид: N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид получали из 8-[(3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил]хиноксалин-5-карбонитрила и 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропановой кислоты с использованием Способа 30. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 26% - 45% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид получали в виде желтого твердого вещества (28 мг, 39%). N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamide: N-[ (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamide was obtained from 8-[(3R ,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoxalin-5-carbonitrile and 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoic acid using Method 30. The crude product was purified by preparative HPLC at following conditions: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 26% - 45% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamide was obtained as yellow solids (28 mg, 39%).
Соединение 349: ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=0,67 мин. МС: m/z=379,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,82 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,37-4,10 (м, 3H), 3,00-2,78 (м, 3H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,04-1,96 (м, 4H), 1,69-1,25 (м, 6H), 1,13 (с, 6H), 1,00 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 349: HPLC: 99.9% pure, RT=0.67 min. MS: m/z=379.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.82 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37-4.10 (m, 3H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.69-1.25 (m, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.00 (d , J=6.3 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 351 (2-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид): из 2-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамида и 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 96,3%, RT=3,56 мин. МС: m/z=477,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32-7,16 (м, 2H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 2H), 2,84-2,70 (м, 2H), 2,50-2,35 (м, 1H), 2,15-1,85 (м, 5H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,50-1,10 (м, 7H), 1,05-0,90 (м, 9H). Compound 351 yl)propanamide): from 2-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylpiperidine -4-yl)propanamide; and 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)propanoic acid. HPLC: 96.3% purity, RT=3.56 min. MS: m/z=477.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32-7, 16 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.50- 2.35 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 5H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.50-1.10 (m, 7H), 1, 05-0.90 (m, 9H).
Соединение 355 (2-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина и 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пропановой кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,7%, RT=2,35 мин. МС: m/z=478,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,95-8,86 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,30-4,05 (м, 3H), 3,09 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,90-2,72 (м, 1H), 2,66-2,50 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,30-1,96 (м, 4H), 1,75-1,60 (м, 3H), 1,51-1,26 (м, 4H), 1,15 (с, 6H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 355 yl)propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine and 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl ) propanoic acid. HPLC: 97.7% purity, RT=2.35 min. MS: m/z=478.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 3H), 3.09 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.90-2.72 (m , 1H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30-1.96 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 3H ), 1.51-1.26 (m, 4H), 1.15 (s, 6H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 97: Синтез соединения 352 и соединения 353 ((3S)-1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он и (3R)-1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он)Example 97: Synthesis of Compound 352 and Compound 353 yl]amino]pyrrolidin-2-one and (3R)-1-methyl-3-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3- yl]amino]pyrrolidin-2-one)
(3S)-1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он и (3R)-1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он: цис-1-метил-3-[[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]амино]пирролидин-2-он получали из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина и 3-бром-1-метилпирролидин-2-она с использованием Способа 16. Неочищенный продукт сначала очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (0,05% NH3.H2O), 36% - 43% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. Затем два диастереомерных изомера получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка с насадкой Lux 5 μ Cellulose-4, AXIA, 2,12 × 25см, 5 мкм; подвижная фаза: EtOH в гексане, 50% изократический в течение 12 мин; детектор УФ 254/220 нм. (3S)-1-methyl-3-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]amino]pyrrolidin-2-one and (3R)-1-methyl-3-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]amino]pyrrolidin-2-one: cis-1-methyl-3-[[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]amino]pyrrolidin-2-one was obtained from ( 3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine and 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one using Method 16. The crude product was first purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (0.05% NH 3 .H 2 O), 36% - 43% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. The two diastereomeric isomers were then obtained by chiral preparative HPLC separation under the following conditions: Packed column Lux 5 μ Cellulose-4, AXIA, 2.12 x 25 cm, 5 μm; mobile phase: EtOH in hexane, 50% isocratic for 12 min; detector UV 254/220 nm.
Изомер 1: (25 мг, 19%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 95,4%, RT=2,06 мин. МС: m/z=430,3 [M+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,08-8,95 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,29 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,03 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,47-3,21 (м, 4H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,60-2,45 (м, 1H), 2,38-2,22 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 2H), 1,73-1,58 (м, 1H), 0,95-0,92 (м, 4H). Isomer 1 : (25 mg, 19%, yellow solid) HPLC: 95.4% purity, RT=2.06 min. MS: m/z=430.3 [M+Na] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.08-8.95 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.29 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.03 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.47-3 .21 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 1H), 0.95-0 .92 (m, 4H).
Изомер 2: (24 мг, 18%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 94,7%, RT=2,22 мин. МС: m/z=430,3 [M+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,08-8,95 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,29 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,03 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,47-3,21 (м, 5H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,60-2,45 (м, 1H), 2,38-2,22 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 1H), 1,73-1,58 (м, 1H), 0,95-0,92 (м, 4H). Isomer 2 : (24 mg, 18%, yellow solid) HPLC: 94.7% purity, RT=2.22 min. MS: m/z=430.3 [M+Na] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.08-8.95 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.29 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.03 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.47-3 .21 (m, 5H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H), 0.95-0 .92 (m, 4H).
Пример 98: Синтез соединения 356 (2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид) Example 98: Synthesis of Compound 356
2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид: 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид получали из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила, 2-бромуксусной кислоты и трет-бутил азетидин-3-илкарбамата с использованием Способа 30, 18 и 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 2% - 33% градиент за 10 мин; детектор УФ 254 нм. 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (34 мг, 29%). 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide: 2-(3-aminoazetidin- 1-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide was obtained from 8-((3R,5S)-3-amino- 5-methylpiperidin-1-yl)quinoxalin-5-carbonitrile, 2-bromoacetic acid and t-butyl azetidin-3-ylcarbamate using Methods 30, 18 and 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD column Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 2% - 33% gradient over 10 min; detector UV 254 nm. 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide was obtained as a yellow solid (34 mg, 29%).
Соединение 356: ВЭЖХ: чистота 97,8%, RT=0,96 мин. МС: m/z=380,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 9,10-8,90 (м, 2H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,39-3,85 (м, 3H), 3,70-3,37 (м, 4H), 3,07-2,60 (м, 7H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,33-1,24 (м, 1H), 0,93-0,76 (м, 3H). Compound 356: HPLC: 97.8% pure, RT=0.96 min. MS: m/z=380.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 9.10-8.90 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 ( d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39-3.85 (m, 3H), 3.70-3.37 (m , 4H), 3.07-2.60 (m, 7H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.93-0.76 (m, 3H).
Пример 99: Синтез соединения 357 и 358 (N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-((1R,5S,6r)-3-метил-3-аза-бицикло[3,1,1]гептан-6-ил)ацетамид и N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-((1S,5R,6s)-3-метил-3-аза-бицикло[3,1,1]гептан-6-ил)ацетамид) Example 99 : Synthesis of compound 357 and 358 3-methyl-3-aza-bicyclo[3,1,1]heptan-6-yl)acetamide and N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3 -yl)-2-((1S,5R,6s)-3-methyl-3-aza-bicyclo[3,1,1]heptan-6-yl)acetamide)
Бензилбис(метоксиметил)амин: К раствору фенилметанамина (95 г, 886,58 ммоль) в MeOH (1 л) добавляли полиформальдегид (78,4 г, 870,08 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение ночи при 70°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды ( мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали дистилляцией при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) и фракцию собирали при 70~72°C с получением бензилбис(метоксиметил)амина в виде бесцветной жидкости (104,0 г, 75%). Benzylbis(methoxymethyl)amine: To a solution of phenylmethanamine (95 g, 886.58 mmol) in MeOH (1 L) was added polyformaldehyde (78.4 g, 870.08 mmol) at room temperature. The resulting solution was then stirred overnight at 70°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (ml). The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by distillation under reduced pressure (10 mmHg), and a fraction was collected at 70~72°C to obtain benzylbis(methoxymethyl)amine as a colorless liquid (104.0 g, 75%).
Бензилбис(метоксиметил)амин: К раствору бензилбис(метоксиметил)амина (16,0 г, 81,94 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли циклобутанон (6,8 г, 96,62 ммоль), хлортриметилсилан (22,8 г, 210,74 ммоль) и ZnBr2 (21,7 г, 96,17 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (500 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 90% градиент), с получением 3-бензил-6,6-диметокси-3-азабицикло[3.1.1]гептан в виде светло-желтого масла (6,4 г, 32%). МС: m/z=248,3 [M+H]+. Benzylbis(methoxymethyl)amine: To a solution of benzylbis(methoxymethyl)amine (16.0 g, 81.94 mmol) in DCM (200 ml) was added cyclobutanone (6.8 g, 96.62 mmol), chlorotrimethylsilane (22.8 g , 210.74 mmol) and ZnBr 2 (21.7 g, 96.17 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (500 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0% - 90% gradient) to give 3-benzyl-6,6-dimethoxy-3-azabicyclo[3.1.1]heptane in as a light yellow oil (6.4 g, 32%). MS: m/z=248.3 [M+H] + .
Бензилбис(метоксиметил)амин: 3-бензил-6,6-диметокси-3-азабицикло[3.1.1]гептан (3,6 г, 14,56 ммоль) медленно добавляли к трифторуксусной кислоте (100 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 13 часов при 50°C. Когда реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли при помощи H2O (50 мл). Значение pH полученной смеси доводили до 9 насыщенным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане (0% - 10% градиент), с получением 3-бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-она в виде коричневого масла (2,5 г, 84%). МС: m/z=202,0 [M+H]+. Benzylbis(methoxymethyl)amine: 3-benzyl-6,6-dimethoxy-3-azabicyclo[3.1.1]heptane (3.6 g, 14.56 mmol) was slowly added to trifluoroacetic acid (100 ml) at room temperature. The resulting solution was then stirred for 13 hours at 50°C. When the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with H 2 O (50 ml). The pH of the resulting mixture was adjusted to 9 with saturated sodium carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-10% gradient) to give 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-one as a brown oil (2.5 g, 84%). MS: m/z=202.0 [M+H] + .
Этил 2-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-илиден]ацетат: при 0°C к раствору 3-бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-она (2,0 г, 9,83 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл) медленно добавляли гидрид натрия (294 мг, 12,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем добавляли этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (3,9 г, 17,29 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали еще в течение 1,5 часа при 0°C. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи MeOH в DCM (0% - 10% градиент), с получением этил 2-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-илиден]ацетата в виде светло-желтого масла (1,4 г, 53%). МС: m/z=272,1 [M+H]+. Ethyl 2-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylidene]acetate: at 0°C to a solution of 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-one (2, 0 g, 9.83 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (100 mL) sodium hydride (294 mg, 12.25 mmol) was added slowly. The resulting mixture was stirred at 0° C. for 10 minutes and then ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate (3.9 g, 17.29 mmol) was added. The reaction mixture was then stirred for an additional 1.5 hours at 0°C. When the reaction was complete, it was quenched by adding a saturated solution of NH 4 Cl. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%-10% gradient) to give ethyl 2-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylidene ]acetate as a light yellow oil (1.4 g, 53%). MS: m/z=272.1 [M+H] + .
Этил 2-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-илиден]ацетат: К раствору этил 2-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-илиден]ацетата (1,4 г, 5,16 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли Pd/C (10%, 400 мг,) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь затем гидрировали при 55°C в течение 16 часов в атмосфере водорода под водородным баллоном. Когда реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил 2-[3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил]ацетата в виде светло-желтого масла (800 мг, 85%). МС: m/z=184,2 [M+H]+. Ethyl 2-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylidene]acetate: To a solution of ethyl 2-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylidene]acetate ( 1.4 g, 5.16 mmol) in MeOH (100 ml) was added Pd/C (10%, 400 mg) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was then hydrogenated at 55° C. for 16 hours under a hydrogen atmosphere under a hydrogen balloon. When the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give ethyl 2-[3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl]acetate as a light yellow oil (800 mg, 85% ). MS: m/z=184.2 [M+H] + .
N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-((1R,5S,6R)-3-метил-3-аза-бицикло[3.1.1]гептан-6-ил)ацетамид и N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-((1S,5R,6S)-3-метил-3-аза-бицикло[3.1.1]гептан-6-ил)ацетамид: N-((3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(3-метил-3-аза-бицикло[3.1.1]гептан-6-ил)ацетамид получали из 8-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила, этил 2-(3-аза-бицикло[3.1.1]гептан-6-ил)ацетата и полиформальдегида с использованием Способа 32, 19 и 30. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 мм 10 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 29% - 33% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. Два диастереоизомера были разделены и получены. N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-((1R,5S,6R)-3-methyl-3-aza-bicyclo [3.1.1]heptan-6-yl)acetamide and N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl)-2-((1S,5R ,6S)-3-methyl-3-aza-bicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetamide: N-((3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidine -3-yl)-2-(3-methyl-3-aza-bicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetamide was obtained from 8-((3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidine-1 -yl)quinoxalin-5-carbonitrile, ethyl 2-(3-aza-bicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate and polyformaldehyde using Methods 32, 19 and 30. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: column XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 mm 10 µm; mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 29% - 33% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. Two diastereoisomers were separated and obtained.
Изомер 1: (5 мг, 4% для 3 стадий, светло-желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 96,9%, RT=2,90 мин. МС: m/z=419,1 [M+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,89 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,43-4,28 (м, 2H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 2H), 2,85-2,63 (м, 4H), 2,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,33-2,31 (м, 1H), 2,18-1,99 (м, 5H), 1,69-1,66 (м, 1H), 1,30-1,14 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3H). Isomer 1 : (5 mg, 4% for 3 steps, light yellow solid) HPLC: 96.9% purity, RT=2.90 min. MS: m/z=419.1 [M+Na] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.89 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H) , 2.85-2.63 (m, 4H), 2.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 1H ), 2.18-1.99 (m, 5H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.30-1.14 (m, 1H), 1.02 (d, J=6 .5 Hz, 3H).
Изомер 2: (6 мг, 4,4% для 3 стадий, светло-желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 97,7%, RT=1,16 мин. МС: m/z=419,5 [M+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,89 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,38-4,31 (м, 2H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,17-3,04(м, 2H), 2,92-2,80 (м, 2H), 2,79-2,51 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,37-2,30 (м, 4H), 2,11-2,03 (м, 2H), 1,92-1,75 (м, 2H), 1,23-1,15 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). Isomer 2 : (6 mg, 4.4% for 3 steps, light yellow solid) HPLC: 97.7% purity, RT=1.16 min. MS: m/z=419.5 [M+Na] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.89 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 4.38-4.31(m, 2H), 4.15-4.09(m, 1H), 3.17-3.04(m, 2H) , 2.92-2.80 (m, 2H), 2.79-2.51 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 4H), 2 .11-2.03 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz , 3H).
Пример 100: Синтез соединения 359 (N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид) Example 100 : Synthesis of Compound 359
N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид получали из 2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамида и полиформальдегида с использованием Способа 32. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 25% - 31% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (5 мг, 12%). N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide: N-[(3R,5S )-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide was obtained from 2-(azetidin-3-yl)-N-[ (3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide and polyformaldehyde using Method 32. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 25% - 31% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide was obtained as a yellow solid (5 mg, 12%).
Соединение 359: ВЭЖХ: чистота 97,2%, RT=0,84 мин. МС: m/z=379,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,99-8,88 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,36-4,31 (м, 2H), 4,12-4,04(м, 1H), 3,55-3,50 (м, 2H), 3,03-2,98 (м, 2H), 2,90-2,60 (м, 3H), 2,45 (д, J=7,7 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,15-1,94 (м, 2H), 1,26-1,10 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,3 Гц, 3H). Compound 359: HPLC: 97.2% pure, RT=0.84 min. MS: m/z=379.2 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 4.36-4.31(m, 2H), 4.12-4.04(m, 1H), 3.55-3.50(m, 2H) , 3.03-2.98 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H ), 2.15-1.94 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 360 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид): из 2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамида и полиформальдегида. ВЭЖХ: чистота 94,0%, RT=2,27 мин. МС: m/z=421,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,01-3,99 (м, 1H), 3,48-3,21 (м, 3H), 2,81-2,70 (м, 2H), 2,51-2,28 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,09-1,95 (м, 3H), 1,18-0,91 (м, 4H). Compound 360 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide) : from 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide and polyformaldehyde. HPLC: 94.0% purity, RT=2.27 min. MS: m/z=421.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8, 6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 3H ), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.51-2.28 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.18-0.91 (m, 4H).
Соединение 363 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид): из 2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]ацетамида и полиформальдегида. ВЭЖХ: чистота 93,5%, RT=5,81 мин. МС: m/z=422,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,08-8,95 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,23-4,04 (м, 2H), 3,92-3,81 (м, 1H), 3,43-3,26 (м, 2H), 2,80-2,65 (м, 5H), 2,34-2,31 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,21-1,02 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 363 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]-2-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide) : from 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]acetamide and polyformaldehyde. HPLC: 93.5% purity, RT=5.81 min. MS: m/z=422.3 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.08-8.95 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.92-3.81 ( m, 1H), 3.43-3.26 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 5H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Соединение 364 (N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]-2-(1-метилазетидин-3-ил)ацетамид): из 2-(азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-1-[8-(дифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-ил]ацетамида и полиформальдегида. ВЭЖХ: чистота 88,7%, RT=1,24 мин. МС: m/z=403,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,89 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,83-7,55 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,25-4,12 (м, 1H), 3,59-3,43 (м, 3H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,79-2,75 (м, 1H), 2,51-2,36 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,13-2,07 (м, 2H), 1,19-0,97 (м, 5H). Compound 364 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1-methylazetidin-3-yl)acetamide): from 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide and polyformaldehyde. HPLC: 88.7% purity, RT=1.24 min. MS: m/z=403.1 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.89 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.55 (m, 2H), 7.24 (d, J=7, 9 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.79-2 .75 (m, 1H), 2.51-2.36 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.19-0.97 (m, 5H).
Пример 101: Синтез соединения 366 (цис-5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амин) Example 101 : Synthesis of compound 366 (cis-5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine)
5-бром-8-фторхиноксалин: 5-бром-8-фторхиноксалин получали из 2-бром-5-фторбензоламина, ацетилхлорида и оксалальдегида с использованием Способа 1-5. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя при помощи EtOAc в гексане, (0% - 10% градиент), с получением 5-бром-8-фторхиноксалина в виде белого твердого вещества (637 мг, 71%, для 5 стадий). МС: m/z=226,8 [M+H]+. 5-bromo-8-fluoroquinoxaline: 5-bromo-8-fluoroquinoxaline was prepared from 2-bromo-5-fluorobenzenamine, acetyl chloride and oxalaldehyde using Method 1-5. The crude product was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%-10% gradient) to give 5-bromo-8-fluoroquinoxaline as a white solid (637 mg, 71%, for 5 steps). MS: m/z=226.8 [M+H] + .
Способ 34Method 34
трет-бутил цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамат: К раствору 5-бром-8-фторхиноксалина (66 мг, 0,29 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) добавляли трет-бутил N-(5-циклопропилпиперидин-3-ил)карбамат (62 мг, 0,26 ммоль), RuPhos (29 мг, 0,06 ммоль), Cs2CO3 (151,6 мг, 0,44 ммоль) и предкатализатор RuPhos 2-го поколения (23 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток вносили в C18 гель колонку и очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией, элюируя ацетонитрилом в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3) (0% - 60% градиент за 30 мин), с получением трет-бутил N-[5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (32 мг, 29%). МС: m/z=387,2 [M+H]+. tert-butyl cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate: To a solution of 5-bromo-8-fluoroquinoxaline (66 mg, 0.29 mmol) in tert-butanol (10 ml) was added tert-butyl N-(5-cyclopropylpiperidin-3-yl)carbamate (62 mg, 0.26 mmol), RuPhos (29 mg, 0.06 mmol), Cs 2 CO 3 (151 .6 mg, 0.44 mmol) and 2nd generation RuPhos precatalyst (23 mg, 0.03 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 100°C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue loaded onto a C18 gel column and purified by reverse phase flash chromatography eluting with acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4 HCO 3 ) (0%-60% gradient over 30 min) to give tert-Butyl N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate as a yellow solid (32 mg, 29%). MS: m/z=387.2 [M+H] + .
цис-5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амин: цис-5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амин получали из трет-бутил N-[5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-ил]карбамата с использованием Способа 6. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 35% - 65% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. цис-5-циклопропил-1-(8-фторхиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амин получали в виде желтого твердого вещества (7 мг, 29%). cis-5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine: cis-5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine was obtained from tert-butyl N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-yl]carbamate using Method 6. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm × 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 35% - 65% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. cis-5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine was obtained as a yellow solid (7 mg, 29%).
Соединение 366: ВЭЖХ: чистота 99,0%, RT=1,78 мин. МС: m/z=278,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02-8,92 (м, 2H), 7,57 (дд, J=10,2, 8,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,7, 4,9 Гц, 1H), 3,86-3,72 (м, 2H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 2H), 2,33-2,29 (м, 1H), 2,15-1,90 (м, 2H), 1,02-1,1 (м, 2H), 0,65-0,32 (м, 3H), 0,16-0,14 (м, 2H). Compound 366: HPLC: 99.0% pure, RT=1.78 min. MS: m/z=278.1 [M+H] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02-8.92 (m, 2H), 7.57 (dd, J=10.2, 8.6 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.50 -2.40 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.02-1.1 (m, 2H), 0 .65-0.32 (m, 3H), 0.16-0.14 (m, 2H).
Пример 102: Синтез соединения 367 (цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид) Example 102 : Synthesis of compound 367 (cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide)
Цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид: цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали из цис-5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-амина и 2-(морфолин-4-ил)уксусной кислоты с использованием Способа J. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 36% - 47% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. Цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали в виде желтого твердого вещества (50 мг, 62%). Cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide: cis-N-[5-cyclopropyl-1-( 8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was prepared from cis-5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-amine and 2-(morpholin-4-yl)acetic acid using Method J. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 36% - 47% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. Cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained as a yellow solid (50 mg, 62%) .
Соединение 367: ВЭЖХ: чистота 99,9%, RT=1,09 мин. МС: m/z=413,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,86 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (дт, J=8,7, 1,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=10,7, 8,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 4H), 3,45-3,26 (м, 2H), 3,02 (с, 2H), 2,70-2,47 (м, 6H), 2,26-2,14 (м, 1H), 1,43-1,20 (м, 2H), 0,63-0,45 (м, 3H), 0,29-0,12 (м, 2H). Compound 367: HPLC: 99.9% pure, RT=1.09 min. MS: m/z=413.4 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.86 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dt, J=8.7, 1 .6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=10.7, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.45-3.26 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.70-2.47 (m, 6H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.43-1.20 (m , 2H), 0.63-0.45 (m, 3H), 0.29-0.12 (m, 2H).
Пример 103: Синтез соединения 368 (цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид Example 103 Synthesis of compound 368 (cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide
Способ 35Method 35
Цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид: К раствору цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида (100 мг, 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидрид натрия (17 мг, 0,73 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем добавляли MeI (294 мг, 2,07 ммоль). Полученную смесь перемешивали еще в течение 14 часов при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, ее гасили путем добавления воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 32% - 40% градиент за 8 мин; детектор УФ 254 нм. Цис-N-[5-циклопропил-1-(8-фторхинолин-5-ил)пиперидин-3-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)ацетамид получали в виде светло-коричневого твердого вещества (10 мг, 9%). Cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide: To a solution of cis-N-[5 -cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-2-(morpholin-4-yl)acetamide (100 mg, 0.24 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) was added sodium hydride ( 17 mg, 0.73 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 10 minutes at room temperature and then MeI (294 mg, 2.07 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for an additional 14 hours at room temperature. When the reaction was complete, it was quenched by adding water (20 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (50 ml x3). The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 32% - 40% gradient over 8 min; detector UV 254 nm. Cis-N-[5-cyclopropyl-1-(8-fluoroquinolin-5-yl)piperidin-3-yl]-N-methyl-2-(morpholin-4-yl)acetamide was obtained as a light brown solid ( 10 mg, 9%).
Соединение 368: ВЭЖХ: чистота 95,5%, RT=0,91 мин. МС: m/z=427,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) δ 8,87 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,64 (дт, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=10,6, 8,4 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 4,27-4,14 (м, 3H), 4,03-3,98 (м, 4H), 3,75-3,66 (м, 4H), 3,48-3,47 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,71-2,51 (м, 2H), 2,27-2,21 (м, 1H), 1,36-1,25 (м, 3H), 0,63-0,59 (м, 1H), 0,53-0,43 (м, 2H), 0,21-0,18 (м, 2H). Compound 368: HPLC: 95.5% pure, RT=0.91 min. MS: m/z=427.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.87 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dt, J=8.7, 1 .8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.27-4.14 (m, 3H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.27-2.21 (m , 1H), 1.36-1.25 (m, 3H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.53-0.43 (m, 2H), 0.21-0.18 (m, 2H).
Пример 104: Синтез соединения 369 и соединения 370 ((2R)-2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид и (2S)-2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид) Example 104 : Synthesis of Compound 369 and Compound 370 -yl]piperidin-3-yl]propanamide and (2S)-2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxaline- 5-yl]piperidin-3-yl]propanamide)
(2R)-2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид и (2S)-2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид: 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид получали из (3R,5S)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)пиперидин-3-амина и 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)азетидин-1-ил)пропановой кислоты с использованием Способа J и 6. Неочищенный продукт сначала очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3 и 0,1% NH3.H2O), 30% - 50% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. Затем два энантиомерных изомера получали путем разделения методом хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка CHIRALPAK IC, 2 × 25см, 5 мкм; подвижная фаза: EtOH в гексане (0,1% DEA), 30% изократический в течение 18 мин; детектор УФ 254/220 нм. (2R)-2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide and (2S)-2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl] propanamide: 2-(3-aminoazetidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-yl]propanamide was obtained from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl)piperidin-3-amine and 2-(3-(tert-butoxycarbonylamino)azetidin-1-yl)propanoic acid using Methods J and 6. The crude product was first purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 and 0.1% NH 3 .H 2 O), 30% - 50% gradient over 7 min; detector UV 254 nm. The two enantiomeric isomers were then obtained by chiral preparative HPLC separation under the following conditions: CHIRALPAK IC column, 2×25 cm, 5 µm; mobile phase: EtOH in hexane (0.1% DEA), 30% isocratic for 18 min; detector UV 254/220 nm.
Изомер 1: (18 мг, 26%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 98,1%, RT=1,31 мин. МС: m/z=437,5 [M+Na]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06-8,94 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20-3,85 (м, 3H), 3,54-3,35 (м, 3H), 2,86-2,51 (м, 6H), 2,02-1,85 (м, 2H), 1,35-0,85 (м, 8H). Isomer 1 : (18 mg, 26%, yellow solid) HPLC: 98.1% purity, RT=1.31 min. MS: m/z=437.5 [M+Na] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.06-8.94 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.20-3.85 (m, 3H), 3.54-3.35 ( m, 3H), 2.86-2.51 (m, 6H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.35-0.85 (m, 8H).
Изомер 2: (28 мг, 26%, желтое твердое вещество) ВЭЖХ: чистота 91,6%, RT=1,28 мин. МС: m/z=437,4 [M+Na]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06-8,94 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,14-3,97 (м, 3H), 3,49-3,32 (м, 3H), 2,87-2,52 (м, 4H), 2,20-1,85 (м, 4H), 1,31-0,89 (м, 8H). Isomer 2 : (28 mg, 26%, yellow solid) HPLC: 91.6% purity, RT=1.28 min. MS: m/z=437.4 [M+Na] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.06-8.94 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.14-3.97 (m, 3H), 3.49-3.32 ( m, 3H), 2.87-2.52 (m, 4H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.31-0.89 (m, 8H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 371 и соединение 372 ((2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид и (2s)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-ил]пропанамид): из (3R,5S)-5-метил-1-[8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил]пиперидин-3-амина и 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропановой кислоты. Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 91,9%, RT=1,44 мин. МС: m/z=466,5 [M+Na]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,06-8,94 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,62-4,46 (м, 1H), 4,20-3,90 (м, 3H), 3,50-3,34 (м, 1H), 3,14-3,00 (м, 1H), 2,85-2,50 (м, 4H), 2,30-2,05 (м, 2H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,79-1,63 (м, 2H), 1,46-1,17 (м, 3H), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,2 Гц, 3H). Изомер 2: ВЭЖХ: чистота 97,0%, RT=5,48 мин. МС: m/z=466,5 [M+Na]+. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,09-8,95 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77-7,63 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,62-4,48 (м, 1H), 4,24-3,90 (м, 3H), 3,49-3,30 (м, 1H), 3,03-3,01 (м, 1H), 2,83-2,53 (м, 4H), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,95-1,92 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,42-1,38 (м, 2H), 1,24-1,20 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,2 Гц, 3H). Compound 371 and Compound 372 -3-yl]propanamide and (2s)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl] piperidin-3-yl]propanamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-[8-(trifluoromethyl)quinoxalin-5-yl]piperidin-3-amine and 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl ) propanoic acid. Isomer 1: HPLC: 91.9% purity, RT=1.44 min. MS: m/z=466.5 [M+Na] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.06-8.94 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.20-3.90 ( m, 3H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.85-2.50 (m, 4H), 2.30-2, 05 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.46-1.17 (m, 3H), 1.07 ( d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H). Isomer 2: HPLC: 97.0% pure, RT=5.48 min. MS: m/z=466.5 [M+Na] + . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.09-8.95 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 -7.63(m, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 4.62-4.48(m, 1H), 4.24-3.90(m, 3H ), 3.49-3.30 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 4H), 2.21-2.12 (m , 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Пример 105: Синтез соединения 373 ((2-пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-карбоновой кислоты) Example 105 Synthesis of compound 373 (1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidine-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide
(2-Пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-карбоновой кислоты: (2-пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-карбоновой кислоты получали из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, 1-(2-аминоэтил)пиперидина и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты с 11% выходом для 3 стадий, с использованием Способа 20, Q и V. 1-Pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidine-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide: (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide 1 -pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidine-4-carboxylic acid was obtained from 8-chloro-pyrido[2,3-b]pyrazine, 1-(2-aminoethyl)piperidine and 1-tert- butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid in 11% yield for 3 steps using Method 20, Q and V.
Соединение 373: ВЭЖХ: чистота 97,0%, RT=1,13 мин. МС: m/z=369 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,47 (дт, J=12,7, 2,9 Гц, 2H), 3,38 (кв., J=5,7 Гц, 2H), 3,30-3,12 (м, 2H), 2,51-2,38 (м, 6H), 2,10-2,01 (м, 4H), 2,00-1,84 (м, 1H), 1,60 (п, J=5,6 Гц, 4H), 1,53 -1,39 (м, 2H). Compound 373: HPLC: 97.0% pure, RT=1.13 min. MS: m/z=369 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.47 (dt, J=12, 7, 2.9 Hz, 2H), 3.38 (sq., J=5.7 Hz, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 6H), 2.10-2.01 (m, 4H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.60 (n, J=5.6 Hz, 4H), 1.53 -1 .39 (m, 2H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 379 ((2-пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, N,N-диэтилэтилендиамина и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: чистота 93,2%, RT=1,06 мин. МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,81 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,74 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,45 (дт, J=11,4, 2,9 Гц, 2H), 3,32 (кв., J=5,5 Гц, 2H), 3,17 (ддд, J=12,7, 8,3, 6,1 Гц, 2H), 2,70-2,49 (м, 6H), 2,51-2,38 (м, 1H), 2,17-1,95 (м, 4H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 379 ((2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide 1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidine-4-carboxylic acid): from 8-chloro-pyrido[2,3 -b]pyrazine, N,N-diethylethylenediamine and 1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid. HPLC: 93.2% purity, RT=1.06 min. MS: m/z=357 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8 .74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.45 (dt, J=11, 4, 2.9Hz, 2H), 3.32(Q, J=5.5Hz, 2H), 3.17(ddd, J=12.7, 8.3, 6.1Hz, 2H) , 2.70-2.49 (m, 6H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.03 (t, J=7, 1 Hz, 6H).
Соединение 380 (трет-бутиловый эфир 4-[(2-диэтиламино-ацетиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты): из 8-хлор-пиридо[2,3-b]пиразина, гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты и 1-boc-4-(аминометил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,11 мин. МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,92 (с, 1H), 8,77 (дд, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,57 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 4,43 (д, J=12,2 Гц, 3H), 3,23 (д, J=6,6 Гц, 4H), 3,14-2,96 (м, 5H), 2,54 (кв., J=6,5 Гц, 7H), 1,85 (д, J=11,3 Гц, 5H), 1,55 (кв., J=12,2 Гц, 4H), 1,01 (т, J=6,9 Гц, 10H). Compound 380 (4-[(2-diethylamino-acetylamino)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester): from 8-chloro-pyrido[2,3-b]pyrazine, 2-(diethylamino) hydrochloride acetic acid and 1-boc-4-(aminomethyl)piperidine. HPLC: >99% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=357 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1H), 8.70 ( s, 1H), 7.57 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12 .2 Hz, 3H), 3.23 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.14-2.96 (m, 5H), 2.54 (sq., J=6.5 Hz, 7H), 1.85(d, J=11.3Hz, 5H), 1.55(q, J=12.2Hz, 4H), 1.01(t, J=6.9Hz, 10H ).
Соединение 432 ((2-диэтиламино-этил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота 91,4%, RT=1,95 мин. МС: m/z=381 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,24 (дт, J=12,3, 2,6 Гц, 2H), 3,44-3,29 (м, 2H), 3,19-3,07 (м, 2H), 2,58 (с, 5H), 2,44 (с, 2H), 2,21-1,95 (м, 4H), 1,20-0,83 (м, 6H). Compound 432 ((2-diethylamino-ethyl)-amide 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid): from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile, 1-tert-butoxycarbonylpiperidine -4-carboxylic acid and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: 91.4% purity, RT=1.95 min. MS: m/z=381 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24 (dt, J=12.3, 2.6 Hz, 2H) , 3.44-3.29 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.58 (s, 5H), 2.44 (s, 2H), 2.21-1 .95 (m, 4H), 1.20-0.83 (m, 6H).
Пример 106: Синтез соединения 374 (N,N-диэтил-N'-[1-(6-фтор-2-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин)Example 106: Synthesis of Compound 374
Бензиловый эфир 4-[(2-диэтиламино-этиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Раствор 4-формил-n-cbz-пиперидина (2,0 г; 8,09 ммоль), N,N-диэтилэтилендиамина (1,4 мл; 9,71 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (1,9 г; 8,90 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (80 мл) нагревали при 65°C в течение 3 часов. Бесцветный мутный раствор охлаждали, разбавляли дихлорметаном (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (2 × 250 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и очищали хроматографией на PuriFlash 40г 30мкм, элюируя с градиентом метанола в DCM с получением бензилового эфира 4-[(2-диэтиламино-этиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 43%). МС: m/z=348 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 7,52-7,17 (м, 5H), 5,06 (с, 2H), 3,99 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,48-2,34 (м, 10H), 1,68 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,62-1,47 (м, 1H), 1,01 (тд, J=12,2, 4,2 Гц, 2H), 0,93 (т, J=7,1 Гц, 6H). 4-[(2-Diethylamino-ethylamino)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester: 4-Formyl-n-cbz-piperidine solution (2.0 g; 8.09 mmol), N,N-diethylethylenediamine (1.4 ml; 9.71 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.9 g; 8.90 mmol) in anhydrous 1,2-dichloroethane (80 ml) were heated at 65°C for 3 hours. The colorless cloudy solution was cooled, diluted with dichloromethane (250 ml) and washed with saturated aqueous sodium carbonate solution (2×250 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM and purified by chromatography on PuriFlash 40g 30µm eluting with a gradient of methanol in DCM to give 4-[(2-diethylamino-ethylamino)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (1.5 g, 43% ). MS: m/z=348 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 7.52-7.17 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (d, J=13, 2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.48-2.34 (m, 10H), 1.68 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.62-1, 47 (m, 1H), 1.01 (td, J=12.2, 4.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Бензиловый эфир 4-{[трет-бутоксикарбонил-(2-диэтиламино-этил)-амино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Раствор бензилового эфира 4-[(2-диэтиламино-этиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г; 4,32 ммоль), триэтиламина (1,2 мл; 8,63 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,2 мл; 5,18 ммоль) в безводном THF (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Бесцветный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в DCM и очищали хроматографией на PuriFlash 40г 15мкм колонка, элюируя с градиентом метанола в DCM, с получением бензилового эфира 4-{[трет-бутоксикарбонил-(2-диэтиламино-этил)-амино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,57 г; 68%). МС: m/z=448 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 7,46-7,21 (м, 5H), 5,06 (с, 2H), 3,99 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,17 (д, J=4,7 Гц, 2H), 3,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,45 (кв., J=7,0 Гц, 4H), 1,86-1,69 (м, 1H), 1,56 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H), 1,03 (тд, J=12,3, 4,0 Гц, 2H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 6H). 4-{[tert-Butoxycarbonyl-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester: 4-[(2-Diethylamino-ethylamino)-methyl]-piperidine-benzyl ester solution 1-carboxylic acid (1.5 g; 4.32 mmol), triethylamine (1.2 ml; 8.63 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.2 ml; 5.18 mmol) in anhydrous THF (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The colorless solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DCM and purified by chromatography on a PuriFlash 40 g 15 μm column eluting with a gradient of methanol in DCM to give the benzyl ester 4-{[tert-butoxycarbonyl-(2-diethylamino-ethyl)-amino]- methyl}-piperidine-1-carboxylic acid (1.57 g; 68%). MS: m/z=448 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 7.46-7.21 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (d, J=13, 1 Hz, 2H), 3.17 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.45 (sq., J=7.0 Hz, 4H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.56 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H ), 1.03 (td, J=12.3, 4.0 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 6H).
Бензиловый эфир 4-[(2-диэтиламино-этиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Раствор бензилового эфира 4-{[трет-бутоксикарбонил-(2-диэтиламино-этил)-амино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,6 г; 3,46 ммоль) в метаноле (70 мл) перекачивали через H-Cube проточный гидрогенизатор, снабженный картриджем с 20 моль% Pd(OH)2/C катализатора, и нагревали до 50°C (полностью водородный режим, скорость потока 1 мл/мин). Полученный бесцветный раствор концентрировали при пониженном давлении и бесцветное масло сушили в вакууме с получением трет-бутилового эфира (2-диэтиламино-этил)-пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты (1,06 г; 98%). МС: m/z=314 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 3,34 (с, 1H), 3,12 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,02 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,92 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,48-2,35 (м, 8H), 1,69-1,55 (м, 1H), 1,48 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H), 1,01 (тд, J=12,0, 3,7 Гц, 2H), 0,94 (т, J=7,1 Гц, 6H). 4-[(2-Diethylamino-ethylamino)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester: Solution of 4-{[tert-butoxycarbonyl-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-methyl}-piperidine- 1-carboxylic acid (1.6 g; 3.46 mmol) in methanol (70 ml) was pumped through an H-Cube flow hydrogenator equipped with a 20 mol% Pd(OH) 2 /C catalyst cartridge and heated to 50°C (all hydrogen mode, flow rate 1 ml/min). The resulting colorless solution was concentrated under reduced pressure, and the colorless oil was dried in vacuo to give (2-diethylamino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester (1.06 g; 98%). MS: m/z=314 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 3.34 (s, 1H), 3.12 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.02 (d, J =7.2Hz, 2H), 2.92(d, J=12.1Hz, 2H), 2.48-2.35(m, 8H), 1.69-1.55(m, 1H) , 1.48 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (td, J=12.0, 3.7 Hz, 2H), 0.94 ( t, J=7.1 Hz, 6H).
N,N-диэтил-N'-[1-(6-фтор-2-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин: N,N-диэтил-N'-[1-(6-фтор-2-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин получали с 43% выходом для 2 стадий из 4-хлор-6-фтор-2-метилхинолина и трет-бутилового эфира (2-диэтиламино-этил)-пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты с использованием Способов V и Q. N,N-diethyl-N'-[1-(6-fluoro-2-methyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine: N,N-diethyl-N '-[1-(6-Fluoro-2-methyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethan-1,2-diamine was obtained in 43% yield for 2 steps from 4-chloro-6- fluoro-2-methylquinoline and (2-diethylamino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester using Methods V and Q.
Соединение 374: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,33 мин. МС: m/z=373 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 7,96 (дт, J=8,3, 3,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 3,57 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,80 (т, J=11,7 Гц, 2H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,70 -2,63 (м, 4H), 2,64-2,51 (м, 5H), 1,96 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,80-1,69 (м, 1H), 1,59 (кв., J=11,9 Гц, 2H), 1,05 (т, J=6,8 Гц, 5H). Compound 374: HPLC: >99% purity, RT=1.33 min. MS: m/z=373 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 7.96 (dt, J=8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.57 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 5H), 1 .96 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.59 (sq., J=11.9 Hz, 2H), 1.05 (t , J=6.8 Hz, 5H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 375 (N,N-диэтил-N'-[1-(6-фтор-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-6-фторхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,23 мин. МС: m/z=359 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,69 (т, J=3,8 Гц, 1H), 8,12-7,98 (м, 1H), 7,61 (дд, J=10,0, 3,3 Гц, 1H), 7,42 (тд, J=8,0, 6,8, 3,9 Гц, 1H), 6,87 (т, J=3,8 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,83 (т, J=12,0 Гц, 2H), 2,72 (кв., J=6,2, 5,7 Гц, 2H), 2,65 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,64-2,47 (м, 6H), 1,96 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,79-1,68 (м, 3H), 1,60 (кв., J=12,2 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,0 Гц, 6H). Compound 375 (N,N-diethyl-N'-[1-(6-fluoro-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine): from 4-chloro-6- fluoroquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.23 min. MS: m/z=359 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.69 (t, J=3.8 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 1H), 7.61 ( dd, J=10.0, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (td, J=8.0, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J=3, 8 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.72 (sq., J=6.2 , 5.7 Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.64-2.47 (m, 6H), 1.96 (d, J=12.8 Hz , 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.60 (sq., J=12.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 6H).
Соединение 376 (N,N-диэтил-N'-[1-(7-трифторметил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-7-(трифторметил)хинолона, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,65 мин. МС: m/z=409 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,79 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,88 (тд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,66 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,63-2,40 (м, 6H), 2,05-1,92 (м, 2H), 1,77 (ддт, J=13,9, 6,6, 3,7 Гц, 1H), 1,61 (дкв., J=12,1, 3,8 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 376 (N,N-diethyl-N'-[1-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine): from 4-chloro-7- (trifluoromethyl)quinolone, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.65 min. MS: m/z=409 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.79 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=12.1Hz, 2H), 2.88(td, J=12.1, 2.3Hz, 2H), 2.73(t, J=6.2Hz, 2H), 2.66( d, J=6.6 Hz, 2H), 2.63-2.40 (m, 6H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.77 (ddt, J=13.9, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 1.61 (dsq, J=12.1, 3.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 377 (N,N-диэтил-N'-[1-(6-трифторметил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-6-(трифторметил)хинолона, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,59 мин. МС: m/z=409 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,80 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 6,92 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,64 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,90 (тд, J=11,9, 2,0 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,56 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,99 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,77 (ддд, J=12,9, 8,9, 5,3 Гц, 1H), 1,64 (тд, J=12,7, 4,0 Гц, 2H), 1,28 (с, 2H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 377 (N,N-diethyl-N'-[1-(6-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine):from 4-chloro-6-(trifluoromethyl)quinolone, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.59 min. MS: m/z=409 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.80 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J=8 .8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J =12.3 Hz, 2H), 2.90 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.67 (d , J=6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (sq., J=7.1 Hz, 4H), 1.99 (d, J=10.6Hz, 2H), 1.77(ddd, J=12.9, 8.9, 5.3Hz, 1H), 1.64(td, J=12.7, 4.0Hz , 2H), 1.28 (s, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 378 ([1-(6-Фтор-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-(2-пиперидин-1-ил-этил)-амин): из 4-хлор-6-фторхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и 1-(2-аминоэтил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,59 мин. МС: m/z=409 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,69 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=9,2, 8,0, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,59 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,83 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 2,78 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,66 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,51 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,44 (т, J=5,3 Гц, 4H), 2,05 (с, 0H), 1,97 (дд, J=12,3, 2,8 Гц, 2H), 1,77 (ддтд, J=14,1, 10,3, 6,8, 3,6 Гц, 1H), 1,70-1,52 (м, 6H), 1,47 (п, J=5,6, 5,1 Гц, 2H). Compound 378 ([1-(6-Fluoro-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amine):from 4-chloro-6-fluoroquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and 1-(2-aminoethyl)piperidine. HPLC: >99% purity, RT=1.59 min. MS: m/z=409 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 5.6 Hz, 1H ), 7.61 (dd, J=10.2, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 6.88 ( d, J=4.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.83 (td, J=12.0, 2.3 Hz, 2H), 2, 78 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.66 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.44 ( t, J=5.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 0H), 1.97 (dd, J=12.3, 2.8 Hz, 2H), 1.77 (ddtd, J=14 .1, 10.3, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.47 (p, J=5.6, 5.1 Hz, 2H ).
Соединение 381 ([1-(6-Фтор-2-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-(2-пиперидин-1-ил-этил)-амин): из 4-хлор-6-фтор-2-метилхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и 1-(2-аминоэтил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,34 мин. МС: m/z=385 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 7,94 (дд, J=9,2, 5,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=9,2, 8,0, 2,9 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 3,55 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,80 (дд, J=12,0, 2,4 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,63 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,47 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,40 (с, 4H), 1,94 (дд, J=13,2, 3,5 Гц, 2H), 1,79-1,67 (м, 1H), 1,64-1,49 (м, 6H), 1,49-1,34 (м, 2H). Compound 381 ([1-(6-Fluoro-2-methyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amine):from 4-chloro-6-fluoro-2-methylquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and 1-(2-aminoethyl)piperidine. HPLC: >99% purity, RT=1.34 min. MS: m/z=385 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 7.94 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=10.2, 2, 9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.55 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.80 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.94 (dd, J=13 .2, 3.5 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 6H), 1.49-1.34 (m, 2H).
Соединение 382 (N,N-диэтил-N'-[1-(6-метокси-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-6-метоксихинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,31 мин. МС: m/z=371 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,60 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=9,1, 2,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,58 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,29 (с, 2H), 3,25 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,77 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,57 (кв., J=7,1 Гц, 6H), 1,86 (д, J=10,9 Гц, 3H), 1,68-1,53 (м, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 382 (N,N-diethyl-N'-[1-(6-methoxy-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine):from 4-chloro-6-methoxyquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.31 min. MS: m/z=371 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7, 31 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.57 (q, J=7.1 Hz, 6H), 1.86 (d, J=10.9 Hz, 3H), 1 .68-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 383 (N,N-диэтил-N'-[1-(7-фтор-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин: из 4-хлор-7-фторхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=1,20 мин. МС: m/z=359 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,68 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=9,3, 6,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=10,2, 2,6 Гц, 1H), 7,23 (ддд, J=9,3, 8,0, 2,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,59 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,84 (тд, J=12,1, 2,1 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,63 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,58 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,54 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,94 (дд, J=12,4, 3,2 Гц, 2H), 1,73 (дтт, J=14,1, 6,8, 3,9 Гц, 1H), 1,57 (дкв., J=12,2, 3,8 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 383 (N,N-diethyl-N'-[1-(7-fluoro-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine:from 4-chloro-7-fluoroquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: 98.7% purity, RT=1.20 min. MS: m/z=359 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H ), 7.64 (dd, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9.3, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.80 ( d, J=5.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.84 (td, J=12.1, 2.1 Hz, 2H), 2, 70 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.63 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.54 ( square, J=7.1 Hz, 4H), 1.94 (dd, J=12.4, 3.2 Hz, 2H), 1.73 (dtt, J=14.1, 6.8, 3 .9 Hz, 1H), 1.57 (dq, J=12.2, 3.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 384 (N,N-диэтил-N'-[1-(6-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-6-метилхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,36 мин. МС: m/z=355 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,64 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,61 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,80 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,64 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,58 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,57-2,49 (м, 7H), 1,94 (дд, J=12,6, 3,3 Гц, 2H), 1,73 (ддп, J=9,8, 6,4, 3,8, 3,3 Гц, 1H), 1,60 (дкв., J=12,0, 3,8 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 384 (N,N-diethyl-N'-[1-(6-methyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine):from 4-chloro-6-methylquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.36 min. MS: m/z=355 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7, 75 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J =12.3Hz, 2H), 2.80(td, J=12.0, 2.3Hz, 2H), 2.71(t, J=6.1Hz, 2H), 2.64(d , J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.57-2.49 (m, 7H), 1.94 (dd, J=12, 6, 3.3 Hz, 2H), 1.73 (dfp, J=9.8, 6.4, 3.8, 3.3 Hz, 1H), 1.60 (dsq, J=12.0 , 3.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 385 (N,N-диэтил-N'-[1-(6-фтор-2,3-диметил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-6-фтор-2,3-диметилхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота 97,2%, RT=1,33 мин. МС: m/z=387 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 7,93 (дд, J=9,1, 5,5 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,33 (ддд, J=9,1, 8,0, 2,9 Гц, 1H), 3,33 (с, 2H), 3,17 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68-2,61 (м, 5H), 2,60 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,55 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 2,37 (с, 3H), 1,86 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,73 (с, 1H), 1,51 (кв., J=11,7 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 385 (N,N-diethyl-N'-[1-(6-fluoro-2,3-dimethyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine):from 4-chloro-6-fluoro-2,3-dimethylquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: 97.2% purity, RT=1.33 min. MS: m/z=387 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 7.93 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (dd , J=9.1, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.68-2.61(m, 5H), 2.60(d, J=5.8Hz, 2H), 2.55(square, J=7, 1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (q, J=11 .7 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 386 (N,N-диэтил-N'-[1-(7-фтор-2-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-7-фтор-2-метилхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,13 мин. МС: m/z=373 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 7,92 (дд, J=9,2, 6,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=10,4, 2,6 Гц, 1H), 7,17 (ддд, J=9,2, 8,0, 2,6 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 3,57 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,81 (тд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,63 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,53 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,93 (дд, J=12,6, 2,4 Гц, 2H), 1,73 (дтд, J=13,9, 7,5, 6,7, 3,6 Гц, 1H), 1,56 (дкв., J=12,1, 3,8 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 386 (N,N-diethyl-N'-[1-(7-fluoro-2-methyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine):from 4-chloro-7-fluoro-2-methylquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.13 min. MS: m/z=373 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 7.92 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=10.4, 2, 6 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.57 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.81 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.53 (sq., J=7.1 Hz, 4H), 1 .93 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 2H), 1.73 (dd, J=13.9, 7.5, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.56 (dsq, J=12.1, 3.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 387 ((2-Пиперидин-1-ил-этил)-[1-(6-трифторметил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-амин): из 4-хлор-6-(трифторметил)хинолона, 4-формил-n-cbz-пиперидина и 1-(2-аминоэтил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота 89,3%, RT=1,57 мин. МС: m/z =421 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,78 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,62 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,88 (тд, J=12,2, 2,4 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,65 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,47 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,39 (с, 4H), 1,97 (дд, J=12,7, 3,2 Гц, 2H), 1,76 (дт, J=11,4, 3,0 Гц, 1H), 1,67-1,50 (м, 6H), 1,44 (тд, J=6,2, 3,3 Гц, 2H). Compound 387 ((2-Piperidin-1-yl-ethyl)-[1-(6-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-amine): from 4-chloro-6-(trifluoromethyl) quinolone, 4-formyl-n-cbz-piperidine and 1-(2-aminoethyl)piperidine. HPLC: 89.3% purity, RT=1.57 min. MS: m/z =421 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.88(td, J=12.2, 2.4Hz, 2H), 2.74(t, J=6.3Hz, 2H), 2.65( d, J=6.7 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.97 (dd, J=12.7, 3 .2 Hz, 2H), 1.76 (dt, J=11.4, 3.0 Hz, 1H), 1.67-1.50 (m, 6H), 1.44 (td, J=6, 2, 3.3 Hz, 2H).
Соединение 389 (N,N-диэтил-N'-[1-(7-метил-хинолин-4-ил)-пиперидин-4-илметил]-этан-1,2-диамин): из 4-хлор-7-метилхинолина, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота 96,5%, RT=1,29 мин. МС: m/z=355 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,65 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,29 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,81 (тд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,63 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,62-2,44 (м, 9H), 1,93 (дд, J=12,6, 2,3 Гц, 2H), 1,73 (ддкв., J=13,9, 6,7, 3,6 Гц, 1H), 1,58 (дкв., J=12,0, 3,8 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 389 (N,N-diethyl-N'-[1-(7-methyl-quinolin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-ethane-1,2-diamine):from 4-chloro-7-methylquinoline, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: 96.5% purity, RT=1.29 min. MS: m/z=355 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7, 80 (s, 1H), 7.29 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J =12.4Hz, 2H), 2.81(td, J=12.1, 2.3Hz, 2H), 2.70(t, J=6.1Hz, 2H), 2.63(d , J=6.6 Hz, 2H), 2.62-2.44 (m, 9H), 1.93 (dd, J=12.6, 2.3 Hz, 2H), 1.73 (ddq. , J=13.9, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.58 (dsq., J=12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7, 1 Hz, 6H).
Соединение 401 (5-{4-[(2-диэтиламино-этиламино)-метил]-пиперидин-1-ил}-хинолин-8-карбонитрил): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-формил-n-cbz-пиперидина и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,67 мин. МС: m/z=366 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,87 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,64 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,62-2,46 (м, 6H), 1,96 (тт, J=12,4, 2,1 Гц, 3H), 1,73 (дтт, J=14,0, 6,7, 3,7 Гц, 1H), 1,58 (дкв., J=12,0, 3,8 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 5H). Compound 401 (5-{4-[(2-diethylamino-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-quinolin-8-carbonitrile):from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, 4-formyl-n-cbz-piperidine and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.67 min. MS: m/z=366 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.87 (td, J=12.0, 2.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.64(d, J=6.6Hz, 2H), 2.62-2.46(m, 6H), 1.96(tt, J=12.4 , 2.1 Hz, 3H), 1.73 (dtt, J=14.0, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.58 (dsq., J=12.0, 3.8 Hz , 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 5H).
Пример 107: Синтез соединения 393 (цис-5-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-хиназолин-8-карбонитрил)Example 107: Synthesis of compound 393 (cis-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-quinazolin-8-carbonitrile)
Цис-5-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-хиназолин-8-карбонитрил: цис-5-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-хиназолин-8-карбонитрил получали из 5-бром-хиназолин-8-карбонитрила и цис-2,6-диметилморфолина с 79% выходом с использованием Способа H. Cis-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-quinazolin-8-carbonitrile: cis-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-quinazolin-8-carbonitrile was obtained from 5 -bromo-quinazoline-8-carbonitrile and cis-2,6-dimethylmorpholine in 79% yield using Method H.
Соединение 393: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,70 мин. МС: m/z=269 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,61 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,03 (дкв.д, J=10,2, 6,3, 2,1 Гц, 2H), 3,41 (дт, J=11,8, 1,8 Гц, 2H), 2,77 (дд, J=12,2, 10,3 Гц, 2H), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 6H). Compound 393: HPLC: >99% purity, RT=2.70 min. MS: m/z=269 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.61 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (dq.d, J=10.2, 6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.41 (dt, J =11.8, 1.8 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=12.2, 10.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 6H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 455 (цис-5-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-8-фтор-пиридо[3,4-b]пиразин): из 5-хлор-8-фторпиридо[3,4-b]пиразина и цис-2,6-диметилморфолина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,38 мин. МС: m/z=263 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,72-4,56 (м, 2H), 3,91 (дкв.д, J=10,4, 6,2, 2,2 Гц, 2H), 2,81 (дд, J=12,9, 10,4 Гц, 2H), 1,27 (д, J=6,3 Гц, 6H). Compound 455 (cis-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-8-fluoro-pyrido[3,4-b]pyrazine):from 5-chloro-8-fluoropyrido[3,4-b]pyrazine and cis-2,6-dimethylmorpholine. HPLC: >99% purity, RT=2.38 min. MS: m/z=263 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.72-4.56 (m, 2H), 3.91 (dqd, J=10.4, 6.2, 2.2 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=12.9, 10.4 Hz, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H).
Пример 108: Синтез соединения 395 (N-[1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-2-диэтиламино-ацетамид)Example 108: Synthesis of compound 395 (N-[1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-2-diethylaminoacetamide)
N-[1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-2-диэтиламино-ацетамид): N-[1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-2-диэтиламино-ацетамид) получали из 5-бром-хиназолин-8-карбонитрила, гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты и 1-boc-4-(аминометил)пиперидина с 40% выходом для 3 стадий, с использованием Способа 20, Q и H. N-[1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-2-diethylaminoacetamide): N-[1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-piperidin- 4-ylmethyl]-2-diethylaminoacetamide) was obtained from 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrile, 2-(diethylamino)acetic acid hydrochloride and 1-boc-4-(aminomethyl)piperidine in 40% yield for 3 steps, using Method 20, Q and H.
Соединение 395: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,88 мин. МС: m/z=381 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,65 (дт, J=13,0, 2,8 Гц, 2H), 3,31 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,06 (с, 2H), 3,01 (тд, J=12,2, 2,4 Гц, 2H), 2,58 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,93 (дд, J=13,3, 3,1 Гц, 2H), 1,84 (дтт, J=14,4, 6,9, 4,0 Гц, 1H), 1,62 (дкв., J=12,4, 3,9 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 395: HPLC: >99% purity, RT=1.88 min. MS: m/z=381 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.54 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.65 (dt, J=13.0, 2.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (td, J=12.2, 2.4 Hz, 2H), 2, 58 (sq., J=7.1 Hz, 4H), 1.93 (dd, J=13.3, 3.1 Hz, 2H), 1.84 (dtt, J=14.4, 6.9 , 4.0 Hz, 1H), 1.62 (dsq, J=12.4, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 397 (1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2-диэтиламино-этил)-амид): из 5-бром-хиназолин-8-карбонитрила, 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,75 мин. МС: m/z=381 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,58 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,69 (дт, J=12,1, 2,4 Гц, 2H), 3,34 (кв., J=5,1 Гц, 2H), 3,06 (ддд, J=12,3, 10,3, 3,8 Гц, 2H), 2,63-2,47 (м, 6H), 2,39 (тт, J=10,2, 5,1 Гц, 1H), 2,19-2,03 (м, 4H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 397 (1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid (2-diethylamino-ethyl)-amide):from 5-bromo-quinazoline-8-carbonitrile, 1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=1.75 min. MS: m/z=381 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.69 (dt, J=12.1, 2.4 Hz, 2H), 3.34 (kv ., J=5.1 Hz, 2H), 3.06 (ddd, J=12.3, 10.3, 3.8 Hz, 2H), 2.63-2.47 (m, 6H), 2 .39 (tt, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 398 (N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-2-диэтиламино-ацетамид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты и гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=2,13 мин. МС: m/z=380 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,32 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,86 (тд, J=12,0, 2,2 Гц, 2H), 2,59 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,90 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,78 (дтт, J=14,4, 6,8, 3,6 Гц, 1H), 1,62 (дкв., J=12,1, 3,8 Гц, 2H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 398 (N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-2-diethylamino-acetamide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, 2-(diethylamino) hydrochloride )acetic acid; and 2-(diethylamino)acetic acid hydrochloride. HPLC: 98.8% purity, RT=2.13 min. MS: m/z=380 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H ), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (td, J=12.0, 2.2 Hz, 2H), 2.59 (sq., J=7.1 Hz, 4H), 1.90 ( d, J=12.6 Hz, 2H), 1.78 (dtt, J=14.4, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.62 (dsq, J=12.1, 3 .8 Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Соединение 403 ((2-пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты и 1-(2-аминоэтил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота 96,7%, RT=2,07 мин. МС: m/z=392 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,54 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,37 (кв., J=5,6 Гц, 2H), 2,91 (тд, J=11,9, 2,8 Гц, 2H), 2,76-2,23 (м, 7H), 2,13 (дкв., J=12,2, 11,3, 3,8 Гц, 2H), 2,08-1,94 (м, 2H), 1,73-1,52 (м, 4H), 1,53-1,36 (м, 2H). Compound 403 ((2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid):from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, 1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid and 1-(2-aminoethyl)piperidine. HPLC: 96.7% purity, RT=2.07 min. MS: m/z=392 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.54 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.37 (sq., J=5.6 Hz, 2H), 2.91 (td, J=11.9, 2.8 Hz, 2H), 2.76-2.23 (m, 7H), 2.13 (dq, J=12.2, 11.3, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 4H), 1.53-1.36 (m, 2H).
Соединение 407 ((2-диэтиламино-этил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота 98,2%, RT=2,01 мин. МС: m/z=380 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,53 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,34 (кв., J=5,5 Гц, 2H), 2,90 (тд, J=11,8, 2,8 Гц, 2H), 2,69-2,44 (м, 6H), 2,35 (тт, J=11,1, 4,3 Гц, 1H), 2,22-1,92 (м, 4H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 407 ((2-diethylamino-ethyl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid):from 5-bromo-quinoline-8-carbonitrile, 1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: 98.2% purity, RT=2.01 min. MS: m/z=380 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.5, 1, 7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.53 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.34 (sq., J=5.5 Hz, 2H), 2.90 (td, J=11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.69-2.44 (m, 6H), 2.35 (tt, J=11.1, 4.3 Hz, 1H), 2.22-1.92 (m, 4H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
Пример 109:Example 109: Синтез соединения 404 (2-(3-метокси-фениламино)-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид)Synthesis of compound 404 (2-(3-methoxyphenylamino)-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide)
Способ 36Method 36
2-(3-метокси-фениламино)-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид: Раствор 2-[(3-метоксифенил)амино]уксусной кислоты (77,7 мг; 0,429 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (69,6 мг; 0,429 ммоль) в безводном THF (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли C-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-ил)-метиламин гидрохлорид (80,0 мг; 0,286 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и очищали хроматографией на колонке PuriFlash NH2 35 г 30 мкм, элюируя с градиентом метанола в DCM, с получением 2-(3-метокси-фениламино)-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамида (63 мг; 54,2%). 2-(3-Methoxy-phenylamino)-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide: 2-[(3-Methoxyphenyl)amino]acetic solution acids (77.7 mg; 0.429 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (69.6 mg; 0.429 mmol) in anhydrous THF (2.0 ml) were stirred at room temperature for 15 minutes, then C-(1 -pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-yl)-methylamine hydrochloride (80.0 mg; 0.286 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM and purified by chromatography on a PuriFlash NH2 35 g 30 µm column eluting with a gradient of methanol in DCM to give 2-(3-methoxy-phenylamino)-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazine- 8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide (63 mg; 54.2%).
(Примечание: в Способе 36 в качестве растворителя также можно использовать DMF вместо THF)(Note: Method 36 can also use DMF instead of THF as a solvent)
Соединение 404: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,93 мин. МС: m/z=407 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,37 (ддд, J=8,2, 2,3, 0,8 Гц, 1H), 6,24 (ддд, J=8,1, 2,3, 0,9 Гц, 1H), 6,18 (т, J=2,3 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,02 (тд, J=12,4, 2,4 Гц, 2H), 1,95-1,73 (м, 3H), 1,51 (дкв., J=12,0, 3,9 Гц, 2H). Compound 404: HPLC: >99% purity, RT=1.93 min. MS: m/z=407 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8 .71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J=5, 5Hz, 1H), 6.37(ddd, J=8.2, 2.3, 0.8Hz, 1H), 6.24(ddd, J=8.1, 2.3, 0.9Hz , 1H), 6.18 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s , 3H), 3.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 (td, J=12.4, 2.4 Hz, 2H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.51 (dsq, J=12.0, 3.9 Hz, 2H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 406 (2-трет-Бутиламино-N-(1-пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): из гидрохлорида C-(1-Пиридо[2,3-b]пиразин-8-ил-пиперидин-4-ил)-метиламина и гидрохлорида 2-(трет-бутиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 98,1%, RT=1,11 мин. МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44 (д, J=12,1 Гц, 2H), 3,33-3,19 (м, 4H), 3,07 (тд, J=12,5, 2,3 Гц, 2H), 1,90-1,84 (м, 2H), 1,73-1,64 (м, 1H), 1,57 (дкв., J=12,3, 11,8, 3,8 Гц, 2H), 1,09 (с, 8H). Compound 406 (2-tert-Butylamino-N-(1-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-ylmethyl)-acetamide):from C-(1-Pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl-piperidin-4-yl)-methylamine hydrochloride; and 2-(tert-butylamino)acetic acid hydrochloride. HPLC: 98.1% purity, RT=1.11 min. MS: m/z=357 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8, 72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.33-3.19 (m, 4H), 3.07 (td, J=12.5, 2.3 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H) , 1.73-1.64 (m, 1H), 1.57 (dq, J=12.3, 11.8, 3.8 Hz, 2H), 1.09 (s, 8H).
Соединение 413 (2-трет-Бутиламино-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, 4-(boc-аминометил)пиперидина и гидрохлорида 2-(трет-бутиламино)уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,7%, RT=2,19 мин. МС: m/z=380 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=12,3 Гц, 3H), 3,32 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,85 (тд, J=12,0, 2,3 Гц, 2H), 1,91 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,78 (дддд, J=17,6, 10,3, 6,8, 3,1 Гц, 1H), 1,62 (дкв., J=12,0, 3,8 Гц, 2H), 1,12 (с, 9H). Compound 413 (2-tert-Butylamino-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamide): from 5-bromo-quinolin-8-carbonitrile, 4-( boc-aminomethyl)piperidine; and 2-(tert-butylamino)acetic acid hydrochloride. HPLC: 97.7% purity, RT=2.19 min. MS: m/z=380 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H ), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.3 Hz, 3H), 3.32 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.85 (td, J=12.0, 2.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.78 (dddd , J=17.6, 10.3, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 1.62 (dsq., J=12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H).
Пример 110:Example 110: Синтез соединения 425 (N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид)Synthesis of compound 425 (N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide)
N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид: N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид получали из 5-(5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и N,N-диметилглицина с 39% выходом, с использованием Способа 20. N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide: N-[1-(8-cyano-quinolin-5- yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide was obtained from 5-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and N,N-dimethylglycine in 39% yield using Method 20.
Соединение 425: ВЭЖХ: чистота 96,6%, RT=2,16 мин. МС: m/z=374 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,11 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,57 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,51 (кв., J=10,7, 10,3 Гц, 1H), 3,41 (кв., J=12,4 Гц, 1H), 3,37-3,16 (м, 2H), 3,06-2,84 (м, 2H), 2,45-2,31 (м, 1H), 2,28 (с, 6H), 1,56 (с, 1H). Compound 425: HPLC: 96.6% pure, RT=2.16 min. MS: m/z=374 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.51 (sq., J=10.7, 10.3 Hz, 1H), 3, 41 (sq., J=12.4 Hz, 1H), 3.37-3.16 (m, 2H), 3.06-2.84 (m, 2H), 2.45-2.31 (m , 1H), 2.28 (s, 6H), 1.56 (s, 1H).
Пример 111:Example 111: Синтез соединения 436 ([2-(этил-метил-амино)-этил]-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты)Synthesis of compound 436
[2-(этил-метил-амино)-этил]-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты: [2-(этил-метил-амино)-этил]-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты получали из 5-бром-8-(трифторметил)хинолона, этилпиперидин-4-карбоксилата и (2-аминоэтил)(этил)метиламина с выходом 48% для 3 стадий с использованием Способа V, I и 20. [2-(ethyl-methyl-amino)-ethyl]-amide 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid: [2-(ethyl-methyl-amino)-ethyl]- 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid amide was obtained from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinolone, ethylpiperidine-4-carboxylate and (2-aminoethyl)(ethyl)methylamine with 48% yield for 3 steps using Method V, I and 20.
Соединение 436: ВЭЖХ: чистота 98,3%, RT=2,55 мин. МС: m/z=409 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,47 (дт, J=12,6, 3,5 Гц, 2H), 3,40 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,86 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,53 (с, 4H), 2,42-2,20 (м, 4H), 2,13 (дкв., J=12,1, 11,3, 3,8 Гц, 2H), 2,04 (дд, J=12,8, 3,6 Гц, 2H), 1,10 (т, J=5,9 Гц, 3H). Compound 436: HPLC: 98.3% pure, RT=2.55 min. MS: m/z=409 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.0Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 3.47(dt, J=12.6, 3.5Hz, 2H), 3.40(d, J=6.2Hz , 2H), 2.86 (td, J=11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.42-2.20 (m, 4H), 2.13 ( dq, J=12.1, 11.3, 3.8 Hz, 2H), 2.04 (dd, J=12.8, 3.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J=5 .9 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 441 ((2-пиперидин-1-ил-этил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-8-(трифторметил)хинолона, этилпиперидин-4-карбоксилата и 1-(2-аминоэтил)пиперидина. ВЭЖХ: чистота 98,0%, RT=2,63 мин. МС: m/z=435 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,47 (дт, J=11,9, 2,6 Гц, 2H), 3,37 (тд, J=6,1, 4,8 Гц, 2H), 2,86 (тд, J=11,8, 2,7 Гц, 2H), 2,47 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,44-2,27 (м, 5H), 2,13 (дкв., J=12,1, 11,3, 3,8 Гц, 2H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,59 (п, J=5,6 Гц, 4H), 1,52-1,38 (м, 2H). Compound 441 ((2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid): from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinolone, ethylpiperidine-4-carboxylate; and 1-(2-aminoethyl)piperidine. HPLC: 98.0% purity, RT=2.63 min. MS: m/z=435 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.03 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.47 (dt, J=11.9, 2.6 Hz, 2H), 3.37 (td, J=6.1, 4.8 Hz, 2H), 2.86 (td, J=11.8, 2.7 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.44-2, 27 (m, 5H), 2.13 (dq, J=12.1, 11.3, 3.8 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.59 (p , J=5.6 Hz, 4H), 1.52-1.38 (m, 2H).
Соединение 442 ((1-метил-пирролидин-2-илметил)-амид 1-(8-Трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-8-(трифторметил)хинолона, этилпиперидин-4-карбоксилата и (1-метилпирролидин-2-ил)метанамина. ВЭЖХ: чистота 98,7%, RT=2,55 мин. МС: m/z=421 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,66 (ддд, J=13,7, 7,9, 2,5 Гц, 1H), 3,47 (дт, J=12,1, 3,3 Гц, 2H), 3,13 (ддд, J=13,7, 4,1, 2,4 Гц, 1H), 3,07 (ддд, J=9,3, 6,8, 2,5 Гц, 1H), 2,86 (тт, J=11,8, 3,2 Гц, 2H), 2,46-2,38 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (тд, J=9,4, 7,5 Гц, 1H), 2,14 (кв.т, J=11,3, 3,3 Гц, 2H), 2,03 (дд, J=13,5, 3,6 Гц, 2H), 1,96-1,83 (м, 1H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,60-1,47 (м, 2H). Compound 442from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinolone, ethylpiperidine-4-carboxylate and (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine. HPLC: 98.7% purity, RT=2.55 min. MS: m/z=421 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=13.7, 7.9, 2.5 Hz, 1H), 3, 47 (dt, J=12.1, 3.3 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J=13.7, 4.1, 2.4 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J= 9.3, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.86 (tt, J=11.8, 3.2 Hz, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2 .33 (s, 3H), 2.24 (td, J=9.4, 7.5 Hz, 1H), 2.14 (kw, J=11.3, 3.3 Hz, 2H), 2.03 (dd, J=13.5, 3.6 Hz, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60- 1.47 (m, 2H).
Соединение 446 ((2-диэтиламино-этил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты): из 5-бром-8-(трифторметил)хинолона, этилпиперидин-4-карбоксилата и N,N-диэтилэтилендиамина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,63 мин. МС: m/z=423 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,47 (дт, J=11,8, 2,8 Гц, 2H), 3,34 (кв., J=5,3 Гц, 2H), 2,86 (тд, J=11,8, 2,8 Гц, 2H), 2,63-2,49 (м, 6H), 2,34 (тт, J=11,2, 4,3 Гц, 1H), 2,12 (дкв., J=12,2, 11,2, 3,8 Гц, 2H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,1 Гц, 6H). Compound 446 ((2-diethylamino-ethyl)-amide 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid):from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinolone, ethylpiperidine-4-carboxylate and N,N-diethylethylenediamine. HPLC: >99% purity, RT=2.63 min. MS: m/z=423 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 3.47(dt, J=11.8, 2.8Hz, 2H), 3.34(sq., J=5.3Hz , 2H), 2.86 (td, J=11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.63-2.49 (m, 6H), 2.34 (tt, J=11.2, 4 .3 Hz, 1H), 2.12 (dq, J=12.2, 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.04 (t , J=7.1 Hz, 6H).
Пример 112:Example 112: Синтез соединения 443 (2-диэтиламино-N-[1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид)Synthesis of compound 443 (2-diethylamino-N-[1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamide)
2-диэтиламино-N-[1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид: 2-диэтиламино-N-[1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид получали из 5-бром-8-трифторметил-хинолина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и гидрохлорида 2-(диэтиламино)уксусной кислоты с выходом 55% для 3 стадий с использованием Способа V, Q и 20. 2-diethylamino-N-[1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamide: 2-diethylamino-N-[1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl) -piperidin-4-ylmethyl]-acetamide was prepared from 5-bromo-8-trifluoromethyl-quinoline, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and 2-(diethylamino)acetic acid hydrochloride in 55% yield for 3 steps using Method V, Q and 20.
Соединение 443: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,76 мин. МС: m/z=423 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,43 (дт, J=12,7, 2,9 Гц, 2H), 3,32 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,06 (с, 2H), 2,81 (тд, J=11,9, 2,3 Гц, 2H), 2,58 (кв., J=7,2 Гц, 4H), 1,89 (дд, J=12,8, 3,0 Гц, 2H), 1,77 (ддтд, J=13,6, 10,0, 6,6, 3,6 Гц, 1H), 1,62 (дкв., J=11,9, 3,8 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 6H). Compound 443: HPLC: >99% purity, RT=2.76 min. MS: m/z=423 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.43 (dt, J=12.7, 2.9 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.5 Hz , 2H), 3.06 (s, 2H), 2.81 (td, J=11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.58 (sq., J=7.2 Hz, 4H), 1.89 (dd, J=12.8, 3.0 Hz, 2H), 1.77 (ddtd, J=13.6, 10.0, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 1, 62 (dsq, J=11.9, 3.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 6H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 448 (2-Пиперидин-1-ил-N-[1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-илметил]-ацетамид): из 5-бром-8-трифторметил-хинолина, 4-(boc-аминометил)пиперидина и пиперидин-1-ил-уксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота 97,6%, RT=2,79 мин. МС: m/z=435 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,44 (дт, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 3,33 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,82 (тд, J=11,9, 2,3 Гц, 2H), 2,49 (т, J=5,3 Гц, 4H), 1,89 (дд, J=12,3, 2,6 Гц, 2H), 1,77 (тдд, J=10,0, 8,6, 5,0 Гц, 1H), 1,70-1,54 (м, 6H), 1,54-1,42 (м, 2H). Compound 448 (2-Piperidin-1-yl-N-[1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-4-ylmethyl]acetamide):from 5-bromo-8-trifluoromethyl-quinoline, 4-(boc-aminomethyl)piperidine and piperidin-1-yl-acetic acid. HPLC: 97.6% purity, RT=2.79 min. MS: m/z=435 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.03 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.82 (td, J=11.9, 2.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J=5.3 Hz, 4H), 1.89 (dd, J=12.3 , 2.6 Hz, 2H), 1.77 (tdd, J=10.0, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.54- 1.42 (m, 2H).
Пример 113:Example 113: Синтез соединения 444 и соединения 445 (((R)-1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и ((S)-1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты)Synthesis of compound 444 and compound 445 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid 1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amide)
((R)-1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и ((S)-1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты: ((R)-1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и ((S)-1-циклопропилметил-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты получали из 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и 1-(циклопропилметил)пирролидин-3-амина с выходом 62% с использованием Способа 20. Энантиомеры выделяли хиральной СКЖХ хроматографией. (Колонка: 1,0 × 25,0 см Lux Amylose-1); CO2 со-растворитель (Растворитель B): этанол с 0,5% диметиламина; Изократический метод: 55% со-растворителя при 10 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 40°C). 1-(8-Trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid ((R)-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amide and ((S)-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidine-3 -yl)-amide 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid: ((R)-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amide 1-(8-trifluoromethyl- quinolin-5-yl)-piperidin-4-carboxylic acid and ((S)-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amide 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acids were prepared from 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid and 1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-amine in 62% yield using Method 20. The enantiomers were isolated by chiral SLC chromatography. (Column: 1.0 × 25.0 cm Lux Amylose-1); CO2 co-solvent (Solvent B): ethanol with 0.5% dimethylamine; Isocratic method: 55% co-solvent at 10 ml/min; System pressure: 100 bar; Column temperature: 40°C).
Изомер 1: ВЭЖХ: чистота 98,6%, RT=2,84 мин. МС: m/z=447 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,50 (дддд, J=10,6, 8,5, 4,5, 2,8 Гц, 1H), 3,47 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,02 (тд, J=8,7, 3,5 Гц, 1H), 2,84 (тд, J=11,8, 2,6 Гц, 2H), 2,77 (дд, J=10,1, 2,4 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=10,0, 6,5 Гц, 1H), 2,41-2,19 (м, 5H), 2,12 (дкв., J=12,0, 11,5, 3,7 Гц, 2H), 2,06-1,96 (м, 2H), 1,63 (дтд, J=11,9, 7,9, 3,7 Гц, 1H), 0,89 (дддд, J=11,5, 8,1, 4,8, 2,4 Гц, 1H), 0,58-0,45 (м, 2H), 0,13 (ддд, J=6,7, 4,9, 3,7 Гц, 2H). Isomer 1: HPLC: 98.6% purity, RT=2.84 min. MS: m/z=447 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.50 (dddd, J=10.6, 8.5, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 3.47 ( d, J=12.5 Hz, 2H), 3.02 (td, J=8.7, 3.5 Hz, 1H), 2.84 (td, J=11.8, 2.6 Hz, 2H ), 2.77 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 2.41-2.19 ( m, 5H), 2.12 (dq, J=12.0, 11.5, 3.7 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.63 (dtd, J =11.9, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 0.89 (dddd, J=11.5, 8.1, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 0.58-0 .45 (m, 2H), 0.13 (ddd, J=6.7, 4.9, 3.7 Hz, 2H).
Изомер 2: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,84 мин. МС: m/z=447 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,47 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,04 (с, 1H), 2,84 (тд, J=11,9, 2,7 Гц, 2H), 2,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=10,1, 6,5 Гц, 1H), 2,47-2,19 (м, 4H), 2,12 (дкв., J=11,9, 11,4, 3,7 Гц, 2H), 2,02 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,62 (с, 2H), 0,98-0,82 (м, 1H), 0,65-0,41 (м, 2H), 0,14 (кв., J=5,0 Гц, 2H). Isomer 2: HPLC: >99% purity, RT=2.84 min. MS: m/z=447 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.47 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H ), 2.84 (td, J=11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=10.1, 6.5 Hz, 1H), 2.47-2.19 (m, 4H), 2.12 (dq, J=11.9, 11.4, 3.7 Hz, 2H), 2.02 ( d, J=12.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 0.98-0.82 (m, 1H), 0.65-0.41 (m, 2H), 0.14 (sq., J=5.0 Hz, 2H).
Пример 114:Example 114: Синтез соединения 447 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид)Synthesis of compound 447 (N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide)
N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хиназолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид получали из 5-[(3R,5S)-3-амино-5-метил-1-пиперидил]хиназолин-8-карбонитрил гидрохлорида и N,N-диметилглицина с выходом 77% с использованием Способа 20. N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinazolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide: N-[(3R,5S)-1 -(8-cyano-quinazolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide was obtained from 5-[(3R,5S)-3-amino-5-methyl-1- piperidyl]quinazoline-8-carbonitrile hydrochloride and N,N-dimethylglycine in 77% yield using Method 20.
Соединение 447: ВЭЖХ: чистота 97,2%, RT=2,01 мин. МС: m/z=353 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, рм.д.) δ 9,61 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,34-4,20 (м, 1H), 3,92 (ддт, J=11,7, 4,0, 1,9 Гц, 1H), 3,61 (ддд, J=12,3, 4,0, 2,0 Гц, 1H), 2,96 (с, 2H), 2,76-2,59 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,26-2,05 (м, 2H), 1,18 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 447: HPLC: 97.2% pure, RT=2.01 min. MS: m/z=353 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.92 ( ddt, J=11.7, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J=12.3, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.76-2.59(m, 2H), 2.30(s, 6H), 2.26-2.05(m, 2H), 1.18(q, J=11.9 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 460 (2-диметиламино-N-[(3R,5S)-1-(8-фтор-пиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-1-(8-Фтор-пиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и N,N-диметилглицина. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,65 мин. МС: m/z=347 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,90 (ддт, J=12,3, 4,1, 1,8 Гц, 1H), 4,66 (ддт, J=12,7, 3,8, 1,8 Гц, 1H), 4,25-4,13 (м, 1H), 3,01-2,89 (м, 2H), 2,79 (дд, J=12,3, 10,7 Гц, 1H), 2,61 (дд, J=12,7, 11,0 Гц, 1H), 2,30 (с, 6H), 2,22-2,14 (м, 1H), 2,08 (дддт, J=14,9, 10,8, 7,8, 3,6 Гц, 1H), 1,13 (кв., J=11,8 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 3H). Compound 460 ):from (3R,5S)-1-(8-Fluoro-pyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride and N,N-dimethylglycine. HPLC: >99% purity, RT=1.65 min. MS: m/z=347 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.90 (ddt, J=12.3, 4.1, 1.8 Hz , 1H), 4.66 (ddt, J=12.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.01-2.89 (m , 2H), 2.79 (dd, J=12.3, 10.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=12.7, 11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.22-2.14(m, 1H), 2.08(dddt, J=14.9, 10.8, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 1.13(q. , J=11.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Соединение 466 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-морфолин-4-ил-ацетамид): из гидрохлорида (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламина и гидрохлорид 2-морфолиноуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,62 мин. МС: m/z=383 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,93 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 4,42-4,26 (м, 1H), 3,71 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,52 (ддт, J=10,8, 4,1, 1,7 Гц, 1H), 3,22 (ддт, J=11,4, 3,7, 1,7 Гц, 1H), 3,08-2,93 (м, 2H), 2,74 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,60-2,44 (м, 4H), 2,39 (тд, J=10,8, 2,1 Гц, 2H), 2,24-2,07 (м, 2H), 1,11-0,93 (м, 4H). Compound 466 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride; and 2-morpholinoacetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=1.62 min. MS: m/z=383 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.93 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.5, 1, 8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.42-4, 26 (m, 1H), 3.71 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.52 (ddt, J=10.8, 4.1, 1.7 Hz, 1H), 3.22 (ddt, J=11.4, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.74 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.60-2.44 (m, 4H), 2.39 (td, J=10.8, 2.1 Hz, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.11- 0.93 (m, 4H).
Соединение 469 (2-диметиламино-N-[(3R,5S)-1-(8-фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-1-(8-Фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и N,N-диметилглицина. ВЭЖХ: чистота 94,0%, RT=1,70 мин. МС: m/z=345 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=10,4, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 4,32 (дддд, J=14,6, 10,5, 8,4, 4,1 Гц, 1H), 3,52 (ддт, J=10,9, 4,1, 1,8 Гц, 1H), 3,20 (ддт, J=11,3, 3,7, 1,8 Гц, 1H), 2,93 (д, J=2,2 Гц, 2H), 2,39 (кв., J=10,9 Гц, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,21-2,04 (м, 2H), 1,11-0,92 (м, 4H). Compound 469 (2-dimethylamino-N-[(3R,5S)-1-(8-fluoro-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-acetamide):from (3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride and N,N-dimethylglycine. HPLC: 94.0% purity, RT=1.70 min. MS: m/z=345 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dt, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.4, 8.3 Hz, 1H), 7.07 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.32 (dddd, J=14.6, 10.5, 8, 4, 4.1 Hz, 1H), 3.52 (ddt, J=10.9, 4.1, 1.8 Hz, 1H), 3.20 (ddt, J=11.3, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.39 (sq., J=10.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.11-0.92 (m, 4H).
Соединение 470 (N-[(3R,5S)-1-(8-Фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-2-морфолин-4-ил-ацетамид): из гидрохлорида (3R,5S)-1-(8-Фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламина и гидрохлорид 2-морфолиноуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,73 мин. МС: m/z=387 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=10,4, 8,3 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,41-4,23 (м, 1H), 3,71 (с, 4H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,25-3,16 (м, 1H), 3,00 (с, 2H), 2,51 (с, 4H), 2,44-2,27 (м, 2H), 2,22-2,05 (м, 2H), 1,11-0,90 (м, 4H). Compound 470 (N-[(3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-acetamide):from (3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride; and 2-morpholinoacetic acid hydrochloride. HPLC: >99% purity, RT=1.73 min. MS: m/z=387 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dt, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.4, 8.3 Hz, 1H), 7.03 ( dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.41-4.23 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.55 -3.46(m, 1H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.00(s, 2H), 2.51(s, 4H), 2.44-2.27(m , 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.11-0.90 (m, 4H).
Соединение 471 (N-[(3R,5S)-1-(8-Фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): из (3R,5S)-1-(8-Фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и 1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты. ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,84 мин. МС: m/z=399 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=10,4, 8,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 5,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,31 (ддкв., J=16,1, 8,3, 4,1 Гц, 1H), 3,63-3,48 (м, 1H), 3,26-3,08 (м, 1H), 2,81 (т, J=10,3 Гц, 2H), 2,35 (дт, J=17,8, 10,8 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,21-2,07 (м, 2H), 1,93 (тдд, J=11,7, 5,4, 2,6 Гц, 2H), 1,80 (дп, J=11,2, 3,5 Гц, 1H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,34-1,21 (м, 2H), 1,04-0,91 (м, 4H). Compound 471 (N-[(3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4-yl) -acetamide):from (3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 1-methyl-4-piperidineacetic acid. HPLC: >99% purity, RT=1.84 min. MS: m/z=399 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dt, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.4, 8.3 Hz, 1H), 7.01 ( dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31 (ddq, J=16.1, 8.3, 4 .1 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 1H), 2.81 (t, J=10.3 Hz, 2H), 2 .35 (dt, J=17.8, 10.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.93 (tdd, J=11 .7, 5.4, 2.6 Hz, 2H), 1.80 (dp, J=11.2, 3.5 Hz, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1, 34-1.21 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 4H).
Пример 115:Example 115: Синтез соединения 449 и соединения 450 (N-[(R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид и N-[(S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид)Synthesis of compound 449 and compound 450 (N-[(R)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide and N-[ (S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide)
N-[(R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид и N-[(S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид: N-[(R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид и N-[(S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-диметиламино-ацетамид получали из 5-(5-Амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и N,N-диметилглицина с выходом 25% с использованием Способа 20. Энантиомеры выделяли хиральной СКЖХ хроматографией. (Колонка: 1,0 × 25,0 см Chiralpak IA; CO2 со-растворитель (Растворитель B): Метанол с 0,5% диметиламина; Изократический метод: 45% со-растворителя при 6 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 30°C). N-[(R)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide and N-[(S)-1-( 8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide : N-[(R)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl) -5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-dimethylaminoacetamide and N-[(S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3 -yl]-2-dimethylaminoacetamide was prepared from 5-(5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and N,N-dimethylglycine in 25% yield using Method 20. Enantiomers were isolated by chiral SLC chromatography. (Column: 1.0 x 25.0 cm Chiralpak IA; CO2 co-solvent (Solvent B): Methanol with 0.5% dimethylamine; Isocratic method: 45% co-solvent at 6 ml/min; System pressure: 100 bar Column temperature: 30°C).
Изомер 1: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,06 мин. МС: m/z=374 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,11 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,57 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,51 (дд, J=21,5, 10,2 Гц, 1H), 3,43 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,35-3,18 (м, 2H), 3,04-2,90 (м, 2H), 2,46-2,30 (м, 2H), 2,28 (с, 6H). Isomer 1: HPLC: >99% purity, RT=2.06 min. MS: m/z=374 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.51 (dd, J=21.5, 10.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H ), 2.28 (s, 6H).
Изомер 2: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,08 мин. МС: m/z=374 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,11 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,57 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,51 (кв., J=10,4 Гц, 1H), 3,43 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,37-3,17 (м, 2H), 3,04-2,90 (м, 2H), 2,46-2,29 (м, 2H), 2,28 (с, 6H). Isomer 2: HPLC: >99% purity, RT=2.08 min. MS: m/z=374 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.51 (sq., J=10.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2 .28 (s, 6H).
Пример 116:Example 116: Синтез соединения 451 (Метил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амин гидрохлорид)Synthesis of compound 451 (Methyl-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amine hydrochloride)
Метил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амин гидрохлорид: Метил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амин гидрохлорид получали из трет-бутилового эфира [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты и иодметана с выходом 68% для 2 стадий с использованием Способа 35 и Q. Methyl-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amine hydrochloride : Methyl-[(3R,5S)-5-methyl- 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amine hydrochloride was obtained from tert-butyl ether [(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinoline-5 -yl)-piperidin-3-yl]-carbamic acid and iodomethane in 68% yield for 2 steps using Method 35 and Q.
Соединение 451: ВЭЖХ: чистота 98,8%, RT=2,74 мин. МС: m/z=324 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Оксид дейтерия, м.д.) δ 9,21 (дт, J=8,7, 1,3 Гц, 1H), 9,13 (дт, J=5,2, 1,4 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=8,5, 5,2, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,86 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,72 (тт, J=7,7, 3,8 Гц, 1H), 3,51 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,07 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,62 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,47 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,36-2,21 (м, 1H), 1,34 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 451: HPLC: 98.8% pure, RT=2.74 min. MS: m/z=324 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, deuterium oxide, ppm) δ 9.21 (dt, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 9.13 (dt, J=5.2, 1, 4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J=8.5, 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.55 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.72 (tt, J=7.7, 3.8 Hz, 1H), 3, 51 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.34 (sq., J=12.0 Hz, 1H) , 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 117:Example 117: Синтез соединения 452 (2-диметиламино-N-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид)Synthesis of compound 452
2-диметиламино-N-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид: 2-диметиламино-N-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид получали из Метил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амин гидрохлорида и N,N-диметилглицина с выходом 56% с использованием Способа 20. 2-dimethylamino-N-methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide: 2-dimethylamino-N- methyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide was obtained from Methyl-[(3R,5S)-5- methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amine hydrochloride and N,N-dimethylglycine in 56% yield using Method 20.
Соединение 452: ВЭЖХ: чистота 95,0%, RT=3,11 мин. МС: m/z=409 [M+H]+. Compound 452: HPLC: 95.0% pure, RT=3.11 min. MS: m/z=409 [M+H] + .
Пример 118:Example 118: Синтез соединения 453 ((2-диэтиламино-этил)-амид 4-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты)Synthesis of compound 453
(2-диэтиламино-этил)-амид 4-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты: (2-диэтиламино-этил)-амид 4-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты получали из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, 1-boc-пиперазина и N,N-диэтилэтилендиамина с выходом 11% для 3 стадий с использованием Способа H, Q и 36. (2-diethylamino-ethyl)-amide 4-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-piperazine-1-carboxylic acid: (2-diethylamino-ethyl)-amide 4-(8-cyano-quinoxalin-5- yl)-piperazine-1-carboxylic acid was prepared from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile, 1-boc-piperazine and N,N-diethylethylenediamine in 11% yield over 3 steps using Method H, Q and 36.
Соединение 453: ВЭЖХ: чистота 96,4%, RT=1,85 мин. МС: m/z=382 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 3,77-3,59 (м, 8H), 3,37-3,25 (м, 2H), 2,56 (с, 6H), 1,03 (с, 6H). Compound 453: HPLC: 96.4% pure, RT=1.85 min. MS: m/z=382 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.77-3.59 (m, 8H), 3.37-3.25(m, 2H), 2.56(s, 6H), 1.03(s, 6H).
Следующие соединение was синтезировали аналогичным способом:The following compound was was synthesized in a similar manner:
Соединение 463 ((2-диметиламино-этил)-амид 4-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты): ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,62 мин. МС: m/z=354 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,28 (с, 1H), 3,79-3,67 (м, 4H), 3,67-3,57 (м, 4H), 3,35 (дт, J=5,9, 4,8 Гц, 2H), 2,47 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,26 (с, 6H). Compound 463 (4-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-piperazine-1-carboxylic acid ((2-dimethylamino-ethyl)-amide): HPLC: >99% purity, RT=1.62 min. MS: m/z=354 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8 .03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.35 (dt, J=5.9, 4.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J=5.8 Hz, 2H ), 2.26 (s, 6H).
Пример 119:Example 119: Синтез соединения 458 (5-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-пиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрил гидрохлорид)Synthesis of compound 458 (5-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-pyrido[4,3-d]pyrimidine-8-carbonitrile hydrochloride)
8-Иод-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он: Смесь 5H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она (500 мг; 3,40 ммоль) и иода (863 мг; 3,40 ммоль) в 0,4 N растворе гидроксида натрия (15 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Светло-желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (30 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме с получением 8-иод-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она (727 мг; 76%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z=274 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 12,15 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,13 (с, 1H). 8-Iodo-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one: A mixture of 5H,6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one (500 mg; 3.40 mmol) and iodine ( 863 mg; 3.40 mmol) in 0.4 N sodium hydroxide solution (15 ml) was heated to reflux for 3 hours. The light yellow suspension was cooled to room temperature, water (30 ml) was added and the suspension was stirred at room temperature for 15 minutes. The suspension was filtered, the solid was washed with water and dried in vacuo to give 8-iodo-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one (727 mg; 76%) as a light yellow solid. MS: m/z=274 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.15 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.13 (s , 1H).
трет-бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(8-иод-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Раствор 8-иод-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она (300 мг; 1,10 ммоль), трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (283 мг; 1,32 ммоль), pybop (858 мг; 1,65 ммоль) и DIPEA (574 мкл; 3,30 ммоль) в безводном DMSO (9 мл) помещали в герметично закрываемую пробирку и нагревали при 40°C в течение ночи. Светло-желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке PuriFlash (25г 30мкм), элюируя гексаном и этилацетатом, с получением трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-иод-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (212 мг; 41%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=470 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,41 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,33 (ддт, J=12,4, 4,2, 1,9 Гц, 1H), 4,02 (ддт, J=12,9, 4,0, 1,8 Гц, 1H), 3,87 (с, 1H), 2,74 (дд, J=12,3, 10,8 Гц, 1H), 2,66 (т, J=12,1 Гц, 1H), 2,19 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,13-0,95 (м, 4H). [(3R,5S)-1-(8-iodo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: Solution 8- iodo-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one (300 mg; 1.10 mmol), tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (283 mg; 1.32 mmol), pybop (858 mg; 1.65 mmol) and DIPEA (574 µl; 3.30 mmol) in anhydrous DMSO (9 ml) were placed in a sealed tube and heated at 40°C overnight . The light yellow solution was cooled to room temperature, poured into saturated ammonium chloride solution (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3×50 ml). The combined organic phase was washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on a PuriFlash column (25 g 30 μm), eluting with hexane and ethyl acetate, to give tert-butyl ester [(3R,5S)-1-(8-iodo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-yl) -5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid (212 mg; 41%) as a yellow solid. MS: m/z=470 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.41 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (ddt, J=12.4, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (ddt, J=12.9, 4.0, 1.8 Hz, 1H) , 3.87 (s, 1H), 2.74 (dd, J=12.3, 10.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.19 ( e, J=12.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.13-0.95 (m, 4H).
трет-бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(8-циано-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-иод-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (100 мг; 0,213 ммоль), цианида цинка (62,6 мг; 0,533 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (19,5 мг; 0,021 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (5,9 мг; 0,011 ммоль) в безводном DMF (3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 2 часов. Черную суспензию фильтровали на целите, промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке PuriFlash (12г 30мкм), элюируя гексаном и этилацетатом, с получением трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-циано-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (50 мг; 64%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=369 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,54 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 4,70 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,48 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,81 (с, 1H), 2,89 (дд, J=12,6, 11,0 Гц, 1H), 2,75 (т, J=12,4 Гц, 1H), 2,21 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,99 (с, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,15 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H). [(3R,5S)-1-(8-cyano-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: A mixture of tert- [(3R,5S)-1-(8-iodo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid butyl ester (100 mg; 0.213 mmol ), zinc cyanide (62.6 mg; 0.533 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (19.5 mg; 0.021 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (5.9 mg; 0.011 mmol ) in anhydrous DMF (3 ml) was heated under microwave irradiation at 120°C for 2 hours. The black suspension was filtered on celite, washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on a PuriFlash column (12 g 30 μm), eluting with hexane and ethyl acetate, to give tert-butyl ester [(3R,5S)-1-(8-cyano-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-yl) -5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid (50 mg; 64%) as a yellow solid. MS: m/z=369 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.54 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 4.70 (d, J=12.7Hz, 1H), 4.48(d, J=12.0Hz, 2H), 3.81(s, 1H), 2.89(dd, J=12.6, 11.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.45 ( s, 9H), 1.15 (q, J=12.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).
5-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-пиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрил гидрохлорид: Раствор хлористоводородной кислоты (692 мкл; 2,77 ммоль) 4M в диоксане добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-циано-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (34,0 мг; 0,092 ммоль) в метаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Желтый раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли этилацетат (10 мл). Желтую суспензию фильтровали, желтое твердое вещество промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением 5-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-пиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрил гидрохлорида (18 мг; 64%) в виде желтого твердого вещества. 5-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-pyrido[4,3-d]pyrimidine-8-carbonitrile hydrochloride: Hydrochloric acid solution (692 µl; 2.77 mmol ) 4M in dioxane was added to a solution of tert-butyl ether [(3R,5S)-1-(8-cyano-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl] -carbamic acid (34.0 mg; 0.092 mmol) in methanol (2 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The yellow solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (1 ml) and ethyl acetate (10 ml) was added. The yellow suspension was filtered, the yellow solid was washed with ethyl acetate and dried in vacuo to give 5-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-pyrido[4,3-d]pyrimidin-8 -carbonitrile hydrochloride (18 mg; 64%) as a yellow solid.
Соединение 453: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=1,42 мин. МС: m/z=269 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Оксид дейтерия, м.д.) δ 9,58 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 4,85 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,38 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,73-3,62 (м, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,22 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,37 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,08 (с, 1H), 1,51 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,06 (д, J=6,7 Гц, 3H). Compound 453: HPLC: >99% purity, RT=1.42 min. MS: m/z=269 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, deuterium oxide, ppm) δ 9.58 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 4.85 (d, J =12.5Hz, 1H), 4.38(d, J=13.7Hz, 1H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.42-3.33(m, 1H) , 3.22 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.51 (q., J =12.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Пример 119:Example 119: Синтез соединения 461 (цис-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ол)Synthesis of compound 461 (cis-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ol)
цис-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ол: цис-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ол получали из 5-бром-8-(трифторметил)хинолона и цис-5-метил-пиперидин-3-ола с выходом 7% с использованием Способа V. cis-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ol: cis-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3- ol was prepared from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinolone and cis-5-methyl-piperidin-3-ol in 7% yield using Method V.
Соединение 461: ВЭЖХ: чистота 95,7%, RT=3,67 мин. МС: m/z=311 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,04 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,18-4,03 (м, 1H), 3,57 (ддт, J=11,0, 4,4, 1,9 Гц, 1H), 3,30 (ддт, J=11,7, 3,7, 1,7 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=11,0, 10,0 Гц, 1H), 2,38 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,26 (дтд, J=11,8, 3,9, 1,8 Гц, 1H), 2,10 (дддт, J=11,9, 10,6, 6,6, 4,0 Гц, 1H), 1,12 (тд, J=12,1, 10,8 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 3H). Compound 461: HPLC: 95.7% pure, RT=3.67 min. MS: m/z=311 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.57 (ddt, J=11.0, 4.4, 1.9 Hz, 1H), 3.30 (ddt, J=11.7, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=11.0, 10.0 Hz, 1H), 2.38 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J=11.8, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 2.10 (dddt, J=11.9, 10.6, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 1.12 (td, J=12.1, 10.8 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Пример 120:Example 120: Синтез соединения 464 (((3R,4S)-4-фтор-пирролидин-3-ил)-амид 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид)Synthesis of compound 464
1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ((3R,4S)-4-фтор-пирролидин-3-ил)-амид гидрохлорид: 1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ((3R,4S)-4-фтор-пирролидин-3-ил)-амид гидрохлорид получали из 5-бром-8-(трифторметил)хинолона, этилпиперидин-4-карбоксилата и трет-бутилового эфира (3R,4S)-3-амино-4-фтор-пирролидин-1-карбоновой кислоты с выходом 45% для 4 стадий с использованием Способа V, I, 20 и Q. 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid ((3R,4S)-4-fluoro-pyrrolidin-3-yl)-amide hydrochloride: 1-(8-trifluoromethyl-quinolin- 5-yl)-piperidine-4-carboxylic acid ((3R,4S)-4-fluoro-pyrrolidin-3-yl)-amide hydrochloride was obtained from 5-bromo-8-(trifluoromethyl)quinolone, ethylpiperidine-4-carboxylate and (3R,4S)-3-amino-4-fluoro-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 45% yield for 4 steps using Method V, I, 20 and Q.
Соединение 464: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,45 мин. МС: m/z=411 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Оксид дейтерия, м.д.) δ 8,97 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,79 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,6, 4,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,42 (дт, J=52,4, 3,3 Гц, 1H), 4,92-4,81 (м, 1H), 3,95-3,76 (м, 3H), 3,52 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,35 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,02-2,87 (м, 2H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,17-1,92 (м, 4H). Compound 464: HPLC: >99% purity, RT=2.45 min. MS: m/z=411 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Deuterium oxide, ppm) δ 8.97 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.2Hz, 1H), 5.42(dt, J=52.4, 3.3Hz, 1H), 4.92-4.81(m, 1H), 3.95-3.76(m , 3H), 3.52 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2 .73-2.59 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 4H).
Пример 121:Example 121: Синтез соединения 465 (3-амино-3,N-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-бутирамид)Synthesis of compound 465
3-амино-3,N-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-бутирамид: 3-амино-3,N-диметил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-бутирамид получали из метил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амин гидрохлорида и 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты с выходом 13% для 2 стадий с использованием Способа 20 и Q. 3-amino-3,N-dimethyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-butyramide: 3-amino- 3,N-dimethyl-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-butyramide was obtained from methyl-[(3R,5S )-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amine hydrochloride and 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid in 13% yield for 2 steps with using Method 20 and Q.
Соединение 465: ВЭЖХ: чистота 93,2%, RT=3,29 мин. МС: m/z=423 [M+H]+. Compound 465: HPLC: 93.2% pure, RT=3.29 min. MS: m/z=423 [M+H] + .
Пример 121:Example 121: Синтез соединения 477 (1-(2-диметиламино-этил)-3-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-мочевина)Synthesis of compound 477
1-(2-диметиламино-этил)-3-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-мочевина: К раствору (3R,5S)-1-[8-(трифторметил)хинолин-5-ил]-5-метилпиперидин-3-амина (1,0 экв.) в THF добавляли DIEA (5,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем в колбу загружали (2-изоцианатоэтил)диметиламин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD Column, 5 мкм, 19 мм × 150 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 0,05% NH3.H2O), 30% - 65% градиент за 7 мин; детектор УФ 254 нм. 1-(2-dimethylamino-ethyl)-3-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-urea: To solution (3R ,5S)-1-[8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl]-5-methylpiperidin-3-amine (1.0 eq.) in THF was added DIEA (5.0 eq.). The solution was stirred at room temperature for 10 minutes, then (2-isocyanatoethyl)dimethylamine was charged into the flask. The reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 0.05% NH 3 .H 2 O), 30% - 65% gradient over 7 min; detector UV 254 nm.
Соединение 477: ВЭЖХ: чистота >99%, RT=2,86 мин. МС: m/z=424,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,00 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,09 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,71 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,14-2,98 (м, 2H), 2,46-2,33 (м, 2H), 2,23 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,12 (с, 6H), 1,98 (д, J=20,5 Гц, 2H), 1,03-0,88 (м, 4H). Compound 477: HPLC: >99% purity, RT=2.86 min. MS: m/z=424.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.00 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.09(d, J=7.4Hz, 1H), 5.71(t, J=5.4Hz, 1H), 3.56(d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.23 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.98 (d, J=20.5 Hz, 2H), 1.03-0.88 (m, 4H).
Пример 122:Example 122: Синтез соединения 478 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид)Synthesis of compound 478
Способ 37Method 37
цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид: Раствор цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида (100 мг; 0,28 ммоль), (1-метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты (53 мг; 0,34 ммоль) и DIPEA (0,2 мл; 0,84 ммоль) в DMSO (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем добавляли bop (149 мг; 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), 30% - 70% градиент, с получением [00984] цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамида в виде белого твердого вещества (70 мг, 54%). cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide: cis-5 solution -(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride (100 mg; 0.28 mmol), (1-methyl-piperidin-4-yl)-acetic acid (53 mg ; 0.34 mmol) and DIPEA (0.2 ml; 0.84 mmol) in DMSO (2 ml) were stirred at room temperature for 5 minutes and then bop (149 mg; 0.34 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (XBridge column), eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3. H 2 O), 30% - 70% gradient, to give [00984] cis-N-[1-(8- cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide as a white solid (70 mg, 54%).
Соединение 478: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,32 (тт, J=11,3, 4,3 Гц, 1H), 3,76-3,62 (м, 2H), 3,16-2,94 (м, 2H), 2,87 (т, J=10,8 Гц, 2H), 2,60 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,35 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,21-2,11 (м, 2H), 2,02 (ддт, J=14,5, 9,0, 2,9 Гц, 2H), 1,90-1,46 (м, 4H), 1,32 (дт, J=11,9, 5,4 Гц, 2H). МС: m/z=460 [M+H]+. Compound 478: 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 , ppm) δ 9.01 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=8 .6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 (tt, J=11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.16- 2.94 (m, 2H), 2.87 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.35 (d, J=12 .5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.02 (ddt, J=14.5, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.46 (m, 4H), 1.32 (dt, J=11.9, 5.4 Hz, 2H). MS: m/z=460 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 481 (цис-N-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-3-гидрокси-3-метил-бутирамид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и 3-гидрокси-3-метил-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,07 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,57 (д, J=9,3 Гц, 2H), 3,21 (с, 1H), 2,95 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,65 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,22 (с, 2H), 1,53 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,16 (с, 6H). МС: m/z=421 [M+H]+. Compound 481 (cis-N-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-3-hydroxy-3-methylbutyramide): from cis-5-(3 -amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and 3-hydroxy-3-methyl-butyric acid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.07 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8, 6, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.57 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.21(s, 1H), 2.95(t, J=11.6Hz, 1H), 2.65(t, J=11.3Hz, 1H) , 2.22 (s, 2H), 1.53 (sq, J=12.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H). MS: m/z=421 [M+H] + .
Соединение 484 (2-(1-гидрокси-циклогексил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и (1-трет-бутоксикарбониламино-циклогексил)-уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 8,95 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,7, 4,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,63 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,40 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,50 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 2,31 (с, 2H), 2,14 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,67-1,35 (м, 11H), 1,16 (кв., J=12,4 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 3H). МС: m/z=449 [M+H]+. Compound 484 (2-(1-hydroxy-cyclohexyl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and (1-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-acetic acid.oneH NMR (400 MHz, Methanol-dfour, ppm) δ 8.95 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.50 (sq., J=11.4 Hz, 2H), 2 .31 (s, 2H), 2.14 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.67-1.35 (m, 11H), 1.16 (sq., J=12.4 Hz , 1H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H). MS: m/z=449 [M+H]+.
Соединение 485 (2-(1-гидрокси-циклогексил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и 3-гидрокси-3-метил-масляной кислоты, 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,26 (ддт, J=17,3, 13,6, 6,9 Гц, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 3,47-3,36 (м, 2H), 2,55-2,37 (м, 2H), 2,36 (с, 2H), 2,17 (с, 2H), 1,27 (д, J=0,9 Гц, 6H), 1,17 (кв., J=12,6 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС: m/z=410 [M+H]+. Compound 485 (2-(1-hydroxy-cyclohexyl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 3-hydroxy-3-methylbutyric acid,oneH NMR (400 MHz, Methanol-dfour, ppm) δ 8.94 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4 .26 (ddt, J=17.3, 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2 .55-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.27 (d, J=0.9 Hz, 6H), 1.17 ( sq., J=12.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS: m/z=410 [M+H]+.
Соединение 490 (цис-N-[(1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-азетидин-3-ил)-ацетамид): из гидрохлорида цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрила и гидрохлорида (1-метил-азетидин-3-ил)-уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,56 (т, J=8,9 Гц, 2H), 3,24 (тдд, J=7,2, 4,0, 2,1 Гц, 2H), 2,93 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,64-2,53 (м, 2H), 2,43-2,28 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,50 (кв., J=12,3 Гц, 1H). МС: m/z=432 [M+H]+. Compound 490 (cis-N-[(1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-azetidin-3-yl)-acetamide) :from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride; and (1-methyl-azetidin-3-yl)-acetic acid hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.56(t, J=8.9Hz, 2H), 3.24(tdd, J=7.2, 4.0 , 2.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H) , 2.43-2.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.50 (sq., J=12.3 Hz, 1H). MS: m/z=432 [M+H]+.
Соединение 491 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-азетидин-3-ил)-ацетамид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (1-гидрокси-циклогексил)-уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 3,70-3,48 (м, 2H), 3,21 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,95 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,64 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,65-1,28 (м, 9H), 1,19 (кв., J=10,7, 10,1 Гц, 1H). МС: m/z=461 [M+H]+. Compound 491 (cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-azetidin-3-yl)-acetamide):from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and (1-hydroxy-cyclohexyl)-acetic acid.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.57(s, 1H), 3.70-3.48(m, 2H), 3.21(d, J=11 .2 Hz, 1H), 2.95 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1, 65-1.28 (m, 9H), 1.19 (sq., J=10.7, 10.1 Hz, 1H). MS: m/z=461 [M+H]+.
Соединение 496 (цис-N-[-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-бутирамид): из метилового эфира цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты и 1-метил-пиперазина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,41 (д, J=5,0 Гц, 3H), 3,19 (с, 1H), 2,95 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,70-2,54 (м, 2H), 2,41-2,24 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,51 (кв., J=12,3 Гц, 1H). МС: m/z=503 [M+H]+. Compound 496 (cis-N-[-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4- oxo-butyramide):from methyl ester of cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamic acid and 1-methyl-piperazine.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.13(d, J=8.2Hz, 1H), 3.57(d, J=11.7Hz, 1H), 3.41(d, J= 5.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.95 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.41- 2.24 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (sq., J=12.3 Hz, 1H). MS: m/z=503 [M+H]+.
Соединение 554 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): из 3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и 1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты. МС: m/z=396 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,87-7,76 (м, 2H), 4,06-3,97 (м, 1H),3,45-3,36 (м, 1H), 3,26-3,19 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,74-2,63 (м, 2H), 2,42 (кв., J=11,0 Гц, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,08-1,91 (м, 4H), 1,85-1,72 (м, 2H), 1,65-1,48 (м, 3H), 1,22-1,06 (м, 2H), 1,05 (кв., J=11,8 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 554 -4-yl)-acetamide): from 3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and 1-methyl-4 -piperidineacetic acid. MS: m/z=396 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H ), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.42 (sq., J=11.0 Hz, 2H ), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 3H), 1.22-1.06(m, 2H), 1.05(q, J=11.8Hz, 1H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H).
Соединение 555 (3-гидрокси-3-метил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-бутирамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и бета-гидроксиизовалериановой кислоты. МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,13-3,95 (м, 1H), 3,47-3,37 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,43 (дд, J=23,0, 11,1 Гц, 2H), 2,21 (с, 2H), 2,12-1,91 (м, 2H), 1,14 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,12-1,00 (м, 1H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 555 butyramide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and beta-hydroxyisovaleric acid. MS: m/z=357 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.03 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H), 2.43 (dd, J=23.0, 11.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.12-1.91 (m, 2H ), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 556 (2-(1-метил-азетидин-3-ил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из дигидрохлорида (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламина и гидрохлорида (1-метил-азетидин-3-ил)-уксусной кислоты. МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,44-3,35 (м, 1H), 3,23 (ддт, J=8,4, 4,6, 2,4 Гц, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,73 (тд, J=6,3, 2,2 Гц, 2H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,41 (дт, J=15,1, 11,0 Гц, 2H), 2,32 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,05 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,94 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 556 -3-yl]-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and hydrochloride (1- methyl-azetidin-3-yl)-acetic acid. MS: m/z=357 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.23 (ddt, J=8.4, 4.6, 2.4 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (td, J=6.3, 2.2 Hz, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.41 (dt , J=15.1, 11.0 Hz, 2H), 2.32 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1, 93 (m, 2H), 1.05 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Соединение 557 (трет-бутиловый эфир 3-{[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-илкарбамоил]-метил}-азетидин-1-карбоновой кислоты): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и трет-бутилового эфира 3-карбоксиметил-азетидин-1-карбоновой кислоты. МС: m/z=454 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 4,25-4,13 (м, 1H), 4,05 (кв., J=8,0 Гц, 2H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,56-3,52 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,96-2,82 (м, 1H), 2,55-2,43 (м, 4H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,41-1,35 (м, 1H), 1,14 (кв., J=12,6 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 557 (tert-butyl ester 3-{[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylcarbamoyl]-methyl}- azetidin-1-carboxylic acid): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and tert-butyl ether 3 -carboxymethyl-azetidine-1-carboxylic acid. MS: m/z=454 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4 .05 (sq., J=8.0 Hz, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.96 (s, 3H) , 2.96-2.82 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1 .41-1.35(m, 1H), 1.14(q, J=12.6Hz, 1H), 1.04(d, J=6.4Hz, 3H).
Соединение 558 ((R)-2-Циклопропил-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и циклопропил-гидрокси-уксусной кислоты. МС: m/z=355 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,13-4,00 (м, 1H), 3,51 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,37-3,33 (м, 1H), 3,26-3,22 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,57 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,41 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,19 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 1,09-0,98 (м, 1H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,42-0,23 (м, 4H). Compound 558 -yl]-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and cyclopropyl-hydroxy-acetic acid . MS: m/z=355 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 5.28 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J=11 .2 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.19 (sq., J=12.1 Hz, 1H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.42-0.23 (m, 4H).
Соединение 559 ((S)-2-Циклопропил-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и циклопропил-гидрокси-уксусной кислоты. МС: m/z=355 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,32 (с, 1H), 4,11-4,03 (м, 1H), 3,53 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,40-3,34 (м, 1H), 3,27-3,20 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,57 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,41 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,08-2,03 (м, 1H), 1,99-1,94 (м, 1H), 1,20 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 1,10-0,98 (м, 1H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,42-0,25 (м, 4H). Compound 559 -yl]-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and cyclopropyl-hydroxy-acetic acid . MS: m/z=355 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 5.32 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J=11 .2 Hz, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.20 (sq., J=12.0 Hz, 1H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.42-0.25 (m, 4H).
Соединение 560 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пирролидин-3-ил)-ацетамид): из дигидрохлорида (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламина и гидрохлорида (1-метил-пирролидин-3-ил)-уксусной кислоты. МС: m/z=382 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 4,24-4,17 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,85 (дт, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 2,75-2,56 (м, 3H), 2,49 (тд, J=10,9, 6,8 Гц, 2H), 2,40 (д, J=4,0 Гц, 3H), 2,35-2,25 (м, 3H), 2,22-1,99 (м, J=5,1 Гц, 4H), 1,53 (дп, J=14,3, 7,0 Гц, 1H), 1,14 (кв., J=12,5 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 560 -3-yl)-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and (1- methyl-pyrrolidin-3-yl)-acetic acid. MS: m/z=382 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3 .60-3.50 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (dt, J=9.8, 7.4 Hz, 1H), 2.75-2.56 (m , 3H), 2.49 (td, J=10.9, 6.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, J=5.1 Hz, 4H), 1.53 (dp, J=14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.14 (sq., J=12.5 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 123:Example 123: Синтез соединения 479 (цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорид)Synthesis of compound 479 (cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride)
Цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорид: Цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорид получали из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (1-трет-бутоксикарбониламино-циклогексил)-уксусной кислоты с использованием Способа 37 и Q. Cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride: Cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8 -carbonitrile hydrochloride was prepared from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and (1-t-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-acetic acid using Method 37 and Q .
Соединение 479: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,42-4,22 (м, 1H), 3,78-3,57 (м, 2H), 3,15-2,86 (м, 2H), 2,62 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,42-2,24 (м, 3H), 1,70-1,21 (м, 11H). МС: m/z=460 [M+H]+. Compound 479: 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 , ppm) δ 9.01 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=8 .6, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.42-4.22 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.15-2.86 (m, 2H ), 2.62 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.42-2.24 (m, 3H), 1.70-1.21 (m, 11H). MS: m/z=460 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 483 (2-(1-Амино-циклогексил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и 2-(1-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}циклогексил)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 8,95 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,7, 4,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,63 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,40 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,50 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 2,31 (с, 2H), 2,14 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,67-1,35 (м, 11H), 1,16 (кв., J=12,4 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 3H). МС: m/z=449 [M+H]+. Compound 483 (2-(1-Amino-cyclohexyl)-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-acetamide):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and 2-(1-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}cyclohexyl)acetic acids.oneH NMR (400 MHz, Methanol-dfour, ppm) δ 8.95 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.50 (sq., J=11.4 Hz, 2H), 2 .31 (s, 2H), 2.14 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.67-1.35 (m, 11H), 1.16 (sq., J=12.4 Hz , 1H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H). MS: m/z=449 [M+H]+.
Соединение 486 и соединение 487 (рац-(R)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-циклопропил-ацетамид и рац-(S)-2-амино-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-2-циклопропил-ацетамид): из цис-5-((3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и трет-бутоксикарбониламино-циклопропил-уксусной кислоты. Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,34 (дкв., J=11,3, 5,2, 4,3 Гц, 1H), 3,68 (д, J=10,5 Гц, 2H), 3,12-2,84 (м, 2H), 2,73-2,50 (м, 2H), 1,65 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 0,99 (дтд, J=13,2, 8,3, 4,9 Гц, 1H), 0,68-0,23 (м, 3H). МС: m/z=418 [M+H]+. Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,34 (ддд, J=15,4, 11,1, 4,2 Гц, 1H), 3,82-3,60 (м, 2H), 3,18-2,87 (м, 2H), 2,69-2,52 (м, 2H), 2,38 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,63 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 1,03 (кв.т, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 0,72-0,51 (м, 2H), 0,41 (ддкв., J=45,4, 9,3, 5,0 Гц, 2H). МС: m/z=418 [M+H]+. Compound 486 and compound 487 (rac-(R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]- 2-cyclopropylacetamide and rac-(S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]- 2-cyclopropyl-acetamide):from cis-5-((3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and tert-butoxycarbonylamino-cyclopropyl-acetic acid. Isomer 1:oneH NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 (dm, J=11.3, 5.2, 4.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3 .12-2.84 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 2H), 1.65 (sq., J=12.2 Hz, 1H), 0.99 (dtd, J= 13.2, 8.3, 4.9 Hz, 1H), 0.68-0.23 (m, 3H). MS: m/z=418 [M+H]+. Isomer 2:oneH NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J=15.4, 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.18-2 .87 (m, 2H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.38 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.63 (sq., J=12.2 Hz , 1H), 1.03 (q.t., J=8.3, 4.9 Hz, 1H), 0.72-0.51 (m, 2H), 0.41 (ddq., J=45, 4, 9.3, 5.0 Hz, 2H). MS: m/z=418 [M+H]+.
Соединение 493 (2-(4-Амино-тетрагидро-пиран-4-ил)-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-ацетамид гидрохлорид): из цис-5-(3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (4-трет-бутоксикарбониламино-тетрагидро-пиран-4-ил)-уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,78 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 3H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,91-3,66 (м, 3H), 3,67-3,42 (м, 4H), 3,33-3,11 (м, 1H), 2,98 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,78-2,56 (м, 3H), 2,25 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,88-1,41 (м, 5H). МС: m/z=462 [M+H]+. Compound 493 :from cis-5-(3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinolin-8-carbonitrile hydrochloride and (4-t-butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-4-yl)-acetic acid.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91-3.66 (m, 3H), 3.67-3.42 (m, 4H), 3.33-3 .11 (m, 1H), 2.98 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.78-2.56 (m, 3H), 2.25 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.88-1.41 (m, 5H). MS: m/z=462 [M+H]+.
Соединение 561 ((R)-2-Амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и трет-бутоксикарбониламино-циклопропил-уксусной кислоты. МС: m/z=354 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,67 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 1H), 3,66-3,61 (м, 2H), 3,35-3,23 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,50 (тд, J=10,9, 6,6 Гц, 2H), 2,20-2,09 (м, 2H), 1,16-1,06 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,72-0,53 (м, 3H), 0,37-0,33 (м, 1H). Compound 561 -yl]-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and tert-butoxycarbonylamino-cyclopropyl- acetic acid. MS: m/z=354 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.14 (d , J=8.1 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.50 (td, J=10.9, 6.6 Hz, 2H), 2.20-2 .09 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.72-0.53 (m, 3H), 0.37-0.33 (m, 1H).
Соединение 562 ((S)-2-Амино-2-циклопропил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и трет-бутоксикарбониламино-циклопропил-уксусной кислоты. МС: m/z=354 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,99 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,68-7,48 (м, 2H), 4,96 (шир.с, 3H), 4,25 (шир.с, 1H), 3,62-3,45 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,61-2,43 (м, 1H), 2,39 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,19-2,04 (м, 2H), 1,18-1,05 (м, 2H), 0,99 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,57 (шир.с, 3H), 0,38 (шир.с, 1H). Compound 562 -yl]-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and tert-butoxycarbonylamino-cyclopropyl- acetic acid. MS: m/z=354 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.99 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 1 .8Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.68-7.48(m, 2H), 4.96(brs, 3H), 4.25(brs, 1H) , 3.62-3.45(m, 1H), 3.28-3.22(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.61-2.43(m, 1H), 2 .39 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 2H), 0.99 (d, J=6 .3 Hz, 3H), 0.57 (br.s, 3H), 0.38 (br.s, 1H).
Соединение 563 (2-(1-Амино-циклогексил)-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и (1-трет-бутоксикарбониламино-циклогексил)-уксусной кислоты, с последующим удалением защитной группы Boc с использованием Способа Q. МС: m/z=396 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,55 (шир.с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,78 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 4,28-4,21 (м, 1H),, 3,61-3,53 (м, 1H), 3,37-3,35 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,70-2,41 (м, 4H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,88-1,47 (м, 9H), 1,45-1,35 (м, 1H), 1,16 (кв., J=12,6 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 563 ]-acetamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and (1-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl )-acetic acid, followed by Boc deprotection using Method Q. MS: m/z=396 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.28 -4.21 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.70- 2.41 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.88-1.47 (m, 9H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1. 16 (q, J=12.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 124:Example 124: Синтез соединения 480 (цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамид)Synthesis of compound 480 (cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamide)
Метиловый эфир цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты: метиловый эфир цис-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты получали из 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и монометилового эфира янтарной кислоты с использованием Способа 37. Cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamic acid methyl ester: cis-N-[(3R,5S)-1- methyl ester (8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamic acid was obtained from 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl) -quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and succinic acid monomethyl ester using Method 37.
Способ 38Method 38
цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамид: Раствор метилового эфира цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты (55мг; 0,13 ммоль) в растворе аммиака 7,0M в метаноле (2,00 мл; 14,00 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), 20% - 70% градиент, с получением цис-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамида (5 мг, 9%). cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamide: Solution of cis-N-[1-(8-cyano-quinoline-5) methyl ester -yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamic acid (55 mg; 0.13 mmol) in a solution of ammonia 7.0 M in methanol (2.00 ml; 14.00 mmol) was stirred at 60°C in within 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography (XBridge column), eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3. H 2 O), 20% - 70% gradient, to give cis-N-[( 3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamide (5 mg, 9%).
Соединение 480: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,23 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,94 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,60 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,35-2,25 (м, 3H), 2,18 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,50 (кв., J=12,3 Гц, 1H). МС: m/z=420 [M+H]+. Compound 480: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1, 7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.23 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.60 (t, J=11, 2 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.18 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.50 (sq., J=12.3 Hz, 1H ). MS: m/z=420 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 482 (цис-4-Азетидин-1-ил-N-[(1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-4-оксо-бутирамид): из метилового эфира цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты и азетидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,10 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,79 (тд, J=7,8, 2,8 Гц, 2H), 3,56 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,20 (д, J=10,9 Гц, 1H), 2,95 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,60 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,38-1,99 (м, 7H), 1,50 (кв., J=12,3 Гц, 1H). МС: m/z=460 [M+H]+. Compound 482 (cis-4-Azetidin-1-yl-N-[(1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-4-oxo-butyramide): from methyl ester of cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamic acid and azetidine 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 3H), 3.79 (td, J=7.8, 2.8 Hz, 2H), 3.56 (d, J=11.7Hz, 2H), 3.20(d, J=10.9Hz, 1H), 2.95(t, J=11.6Hz, 1H), 2.60(t, J= 11.2Hz, 1H), 2.38-1.99(m, 7H), 1.50(q, J=12.3Hz, 1H) MS: m/z=460 [M+H] + .
Соединение 492 цис-(N--1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-N'-метил-сукцинамид): из метилового эфира цис-N-[1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты и метиламина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,68-3,50 (м, 2H), 3,20 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,94 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,54 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,30 (дкв., J=6,7, 6,0, 4,2 Гц, 4H), 2,18 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,50 (кв., J=12,3 Гц, 1H). МС: m/z=434 [M+H]+. Compound 492 cis-(N--1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-N'-methyl-succinamide):from cis-N-[1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-succinamic acid methyl ester and methylamine.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 3.68-3.50(m, 2H), 3.20(d, J=10.0Hz, 1H), 2, 94 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.30 (dsq, J=6.7, 6.0, 4.2 Hz, 4H), 2.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (sq., J=12.3 Hz, 1H). MS: m/z=434 [M+H]+.
Соединение 564 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и моно-метилсукцината, с последующим взаимодействием с аммиаком в метаноле при 50°C в течение ночи. МС: m/z=356 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H),3,48-3,36 (м, 1H), 3,24 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,41 (кв., J=11,3 Гц, 2H), 2,36-2,21 (м, 4H), 2,10-1,92 (м, 2H), 1,05 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 564 (N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-yl]-succinamide): from (3R,5S )-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and mono-methylsuccinate, followed by reaction with ammonia in methanol at 50°C overnight . MS: m/z=356 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H ), 7.24 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.24 ( d, J=10.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.41 (sq., J=11.3 Hz, 2H), 2.36-2.21 (m, 4H) , 2.10-1.92(m, 2H), 1.05(q, J=12.0Hz, 1H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H).
Соединение 565 (N-метил-N'-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и моно-метилсукцината, с последующим взаимодействием с метиламином в этаноле при комнатной температуре в течение ночи. МС: m/z=370 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,05-3,94 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 1H), 3,24 (д, J=10,1 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,54 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,41 (кв., J=11,2 Гц, 2H), 2,35-2,24 (м, 4H), 2,07-1,93 (м, 2H), 1,05 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 565 (N-methyl-N'-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-yl]-succinamide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and mono-methylsuccinate, followed by reaction with methylamine in ethanol at room temperature temperature during the night. MS: m/z=370 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H ), 7.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24 (d, J=10.1Hz, 1H), 2.88(s, 3H), 2.54(d, J=4.6Hz, 3H), 2.41(q, J=11.2Hz, 2H ), 2.35-2.24 (m, 4H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.05 (sq., J=12.0 Hz, 1H), 0.95 (d , J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 566 (4-Азетидин-1-ил-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-4-оксо-бутирамид): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и моно-метилсукцината, с последующим взаимодействием с азетидином в этаноле при комнатной температуре в течение ночи. МС: m/z=396 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 4,09 (т, J=7,7 Гц, 2H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,78 (тд, J=7,8, 2,2 Гц, 2H), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,25-3,22 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,41 (тд, J=10,9, 7,6 Гц, 2H), 2,35-2,26 (м, 2H), 2,26-2,18 (м, 2H), 2,18-2,08 (м, 2H), 2,08-1,90 (м, 2H), 1,05 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H). Compound 566 4-oxo-butyramide): from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and mono-methylsuccinate, followed by interaction with azetidine in ethanol at room temperature overnight. MS: m/z=396 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8 .5, 4.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.78 (td, J=7, 8, 2.2 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.41 (td , J=10.9, 7.6 Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.18-2.08 (m , 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.05 (q., J=12.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 125:Example 125: Синтез соединения 488 ((3R,5S)-1-(7-Фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорид)Synthesis of compound 488 ((3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-methyl-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride)
5-бром-7-фтор-8-метилхинолин: Смесь 5-бром-3-фтор-2-метил-фениламина (2,91 г; 14,3 ммоль), глицерина (4,20 мл; 57,1 ммоль), сульфата железа(II) гептагидрата (793 мг; 2,85 ммоль) и серной кислоты (4,66 мл; 85,6 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли лед (50 г) и твердый гидроксид натрия (4,5 г), смесь перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали дихлорметаном (70 мл ×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом и гексаном, с получением 5-бром-7-фтор-8-метил-хинолина (1,10 г, 32%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, м.д.) δ 8,99 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 2,70 (д, J=2,5 Гц, 3H). МС: m/z=239 [M+H]+. 5-bromo-7-fluoro-8-methylquinoline: A mixture of 5-bromo-3-fluoro-2-methyl-phenylamine (2.91 g; 14.3 mmol), glycerol (4.20 ml; 57.1 mmol) , iron(II) sulfate heptahydrate (793 mg; 2.85 mmol) and sulfuric acid (4.66 ml; 85.6 mmol) were stirred at 120° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then added ice (50 g) and solid sodium hydroxide (4.5 g), the mixture was stirred for 30 minutes and was extracted with dichloromethane (70 ml ×3). The combined organic layer was washed with brine (10 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate and hexane to give 5-bromo-7-fluoro-8-methyl-quinoline (1.10 g, 32%). 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d, ppm) δ 8.99 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.5, 1 .7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J =2.5 Hz, 3H). MS: m/z=239 [M+H] + .
трет-бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(7-фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: трет-бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(7-фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты получали из 5-бром-7-фтор-8-метил-хинолина и трет-бутилового эфира ((3R,5S)-5-метил-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты с выходом 56% с использованием Способа V. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 8,94 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,04 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 1H), 3,36 (с, 1H), 3,18 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,54 (д, J=2,3 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=27,7, 10,9 Гц, 2H), 2,08-1,80 (м, 2H), 1,39 (с, 8H), 1,03 (кв., J=12,2 Гц, 1H), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС: m/z=374 [M+H]+. [(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-methyl-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: [(3R ,5S)-1-(7-Fluoro-8-methyl-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid was obtained from 5-bromo-7-fluoro-8-methyl-quinoline and ((3R,5S)-5-methyl-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester in 56% yield using Method V. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm). ) δ 8.94 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H) , 7.04 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.36 (s, 1H) , 3.18 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J=2.3 Hz, 3H), 2.34 (dt, J=27.7, 10.9 Hz, 2H), 2.08-1.80(m, 2H), 1.39(s, 8H), 1.03(q, J=12.2Hz, 1H), 0.93(d, J= 6.4 Hz, 3H). MS: m/z=374 [M+H] + .
(3R,5S)-1-(7-Фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорид: (3R,5S)-1-(7-Фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин гидрохлорид получали из трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(7-Фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты с выходом 88% с использованием Способа Q. (3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-methyl-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride: (3R,5S)-1-(7-Fluoro-8- methyl-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine hydrochloride was obtained from tert-butyl ether [(3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-methyl-quinolin-5-yl)- 5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid in 88% yield using Method Q.
Соединение 388: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 8,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,29 (с, 3H), 7,61 (дд, J=8,5, 4,4 Гц, 1H),,16 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,27-3,11 (м, 1H), 2,71-2,59 (м, 1H), 2,57 (д, J=2,3 Гц, 3H), 2,43 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,18 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,18 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=274 [M+H]+. Compound 388: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.3 Hz, 1H ), 8.29 (s, 3H), 7.61 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1H), 16 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.27- 3.11 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.57 (d, J=2.3 Hz, 3H), 2.43 (t, J=11.3 Hz , 1H), 2.18 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.18 (sq., J=11.9 Hz, 1H), 0.98 ( e, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=274 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 389 ((3R,5S)-1-(6-Фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-иламин): из 5-бром-6-фтор-8-метил-хинолина и трет-бутилового эфира ((3R,5S)-5-метил-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,89 (дд, J=4,1, 1,8 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,65-7,54 (м, 1H), 7,51 (дд, J=13,1, 1,2 Гц, 1H), 3,06 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,95 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,78-2,58 (м, 5H), 2,02-1,83 (м, 2H), 1,60 (с, 2H), 0,97-0,84 (м, 3H). МС: m/z=274 [M+H]+. Compound 389 ((3R,5S)-1-(6-Fluoro-8-methyl-quinolin-5-yl)-5-methyl-piperidin-3-ylamine):from 5-bromo-6-fluoro-8-methyl-quinoline and ((3R,5S)-5-methyl-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J=4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.54 ( m, 1H), 7.51 (dd, J=13.1, 1.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11 .3 Hz, 2H), 2.78-2.58 (m, 5H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 0.97-0.84 ( m, 3H). MS: m/z=274 [M+H]+.
Пример 126:Example 126: Разделение соединения 494 и соединения 495 (4-азетидин-1-ил-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-4-оксо-бутирамид и 4-азетидин-1-ил-N-[(3S,5R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-4-оксо-бутирамид)Separation of Compound 494 and Compound 495 -oxo-butyramide and 4-azetidin-1-yl-N-[(3S,5R)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-4-oxo -butyramide)
Указанные в заголовке соединения выделяли хиральной СКЖХ хроматографией соединения 482. (Колонка: Phenomenex 250×21,20 мм Lux Cellulose-2; CO2 со-растворитель (Растворитель B): Метанол; Изократический метод: 40% со-растворителя при 70 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 40°C).The title compounds were isolated by chiral SLC chromatography of compound 482. (Column: Phenomenex 250×21.20 mm Lux Cellulose-2; CO 2 co-solvent (Solvent B): Methanol; Isocratic method: 40% co-solvent at 70 ml/ min; System pressure: 100 bar; Column temperature: 40°C).
Изомер 1: МС: m/z=460 [M+H]+. Isomer 1: MS: m/z=460 [M+H] + .
Изомер 2: МС: m/z=460 [M+H]+. Isomer 2: MS: m/z=460 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 497 и соединение 498 (2-(1-амино-циклогексил)-N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-ацетамид и 2-(1-амино-циклогексил)-N-[(3S,5R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из соединения 479 (Колонка: CHIRALPAK 10×250 мм IC; CO2 со-растворитель (Растворитель B): Этанол с 0,5% диметилэтиламина; Изократический метод: 55% со-растворителя при 9 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 30°C). Изомер 1: МС: m/z=460 [M+H]+. Изомер 2: МС: m/z=460 [M+H]+. Compound 497 and Compound 498 acetamide and 2-(1-amino-cyclohexyl)-N-[(3S,5R)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-acetamide): from compound 479 (Column: CHIRALPAK 10×250 mm IC; CO 2 co-solvent (Solvent B): Ethanol with 0.5% dimethylethylamine; Isocratic method: 55% co-solvent at 9 ml/min; System pressure: 100 bar ; Column temperature: 30°C). Isomer 1: MS: m/z=460 [M+H] + . Isomer 2: MS: m/z=460 [M+H] + .
Соединение 520 и соединение 521 ((R)-2-циклопропил-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид и (S)-2-циклопропил-2-гидрокси-N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-ацетамид): из соединения 515 (Колонка: CHIRALPAK 10×250 мм ADH; CO2 со-растворитель (Растворитель B): Метанол с 0,5% диметилэтиламина; Изократический метод: 40% со-растворителя при 8 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 35°C). Изомер 1: МС: m/z=408 [M+H]+. Изомер 2: МС: m/z=408 [M+H]+. Compound 520 and Compound 521 ]-acetamide and (S)-2-cyclopropyl-2-hydroxy-N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]- acetamide):from compound 515 (Column: CHIRALPAK 10×250 mm ADH; CO2 co-solvent (Solvent B): Methanol with 0.5% dimethylethylamine; Isocratic method: 40% co-solvent at 8 ml/min; System pressure: 100 bar; Column temperature: 35°C). Isomer 1: MS: m/z=408 [M+H]+. Isomer 2: MS: m/z=408 [M+H]+.
Соединение 522 и соединение 523 (N-[(S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид и N-[(R)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5, 5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): из соединения 504 (Колонка: CHIRALPAK 10×250 мм IF; CO2 со-растворитель (Растворитель B): Этанол с 0,5% диметилэтиламина; Изократический метод: 55% со-растворителя при 8 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 35°C). Изомер 1: МС: m/z=429 [M+H]+. Изомер 2: МС: m/z=429 [M+H]+. Compound 522 and Compound 523 -yl)-acetamide and N-[(R)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4 -yl)-acetamide):from compounds 504 (Column: CHIRALPAK 10×250 mm IF; CO2 co-solvent (Solvent B): Ethanol with 0.5% dimethylethylamine; Isocratic method: 55% co-solvent at 8 ml/min; System pressure: 100 bar; Column temperature: 35°C). Isomer 1: MS: m/z=429 [M+H]+. Isomer 2: MS: m/z=429 [M+H]+.
Соединение 527 и соединение 528 ((S)-5,5-дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин и (R)-5,5-дифтор-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин): из соединение 510 (Колонка: CHIRALPAK 10×250 мм IF; CO2 со-растворитель (Растворитель B): этанол с 0,5% диметилэтиламина; Изократический метод: 55% со-растворителя при 4 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 40°C). Изомер 1: МС: m/z=332 [M+H]+. Изомер 2: МС: m/z=332 [M+H]+. Compound 527 and compound 528 ((S)-5,5-difluoro-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine and (R)-5,5-difluoro-1-(8 -trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine): from compound 510 (Column: CHIRALPAK 10×250 mm IF; CO 2 co-solvent (Solvent B): ethanol with 0.5% dimethylethylamine; Isocratic method : 55% co-solvent at 4 ml/min; System pressure: 100 bar; Column temperature: 40°C). Isomer 1: MS: m/z=332 [M+H] + . Isomer 2: MS: m/z=332 [M+H] + .
Пример 127:Example 127: Синтез соединения 499 (8-((3R,5S)-3-амино-5-фтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид)Synthesis of compound 499 (8-((3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride)
трет-Бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила (84 мг; 0,36 ммоль), трет-бутилового эфира ((S)-5-Фтор-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (94 мг; 0,43 ммоль) дикарбоната калия (64 мг; 0,47 ммоль) и DMSO (2мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), с получением трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,85 (дт, J=9,2, 4,7 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,93 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 1H), 3,17 (ддд, J=13,2, 9,1, 4,9 Гц, 1H), 3,04 (т, J=10,9 Гц, 1H), 1,76 (кв., J=11,1 Гц, 1H), 1,40 (с, 9H). МС: m/z=373 [M+H]+. [(3R,5S)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile mixture ( 84 mg; 0.36 mmol), tert-butyl ester ((S)-5-Fluoro-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester (94 mg; 0.43 mmol) potassium dicarbonate (64 mg; 0.47 mmol) and DMSO (2 ml) were heated under microwave irradiation at 120° C. for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase chromatography (XBridge column) eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3 .H 2 O) to give the tert-butyl ester [(3R,5S)-1-(8-cyano-quinoxaline -5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-carbamic acid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.85 (dt, J =9.2, 4.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.93 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.17 (ddd, J=13.2, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.76 (sq., J=11.1 Hz , 1H), 1.40 (s, 9H). MS: m/z=373 [M+H] + .
8-((3R,5S)-3-амино-5-фтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид: 8-((3R,5S)-3-амино-5-фтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид получали из трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты с использованием Способа Q. 8-((3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride: 8-((3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidine- 1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride was obtained from [(3R,5S)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-carbamic tert-butyl ester acids using Method Q.
Соединение 499: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,20-9,07 (м, 1H), 9,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,42-8,12 (м, 4H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,19-4,93 (м, 1H), 3,93 (ддд, J=33,2, 13,0, 8,3 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=12,6, 3,0 Гц, 1H), 2,46-2,29 (м, 1H), 2,22-2,07 (м, 1H). МС: m/z=273 [M+H]+. Compound 499: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20-9.07 (m, 1H), 9.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42-8 .12 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.19-4.93 (m, 1H), 3.93 (ddd, J=33.2, 13 .0, 8.3 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.22-2, 07 (m, 1H). MS: m/z=273 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 500 (трет-бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила и трет-бутилового эфира ((3R,5S)-5-Фтор-пиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,7, 4,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 3,85 (с, 1H), 3,63 (с, 1H), 3,44 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,00 (с, 1H), 2,71 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,37 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,70 (т, J=11,1 Гц, 1H), 1,39 (с, 5H). МС: m/z=372 [M+H]+. Compound 500 ([(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester): from 5-bromo-quinolin- 8-carbonitrile and ((3R,5S)-5-Fluoro-piperidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8 .25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.44 (d, J=11.8Hz, 1H), 3.00(s, 1H), 2.71(t, J=10.9Hz, 1H), 2.37(t, J=11.9Hz, 1H) , 1.70 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 5H). MS: m/z=372 [M+H] + .
Соединение 501 (8-((3S,5R)-3-амино-5-фтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорид): из трет-бутилового эфира [(3S,5R)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,16 (дт, J=46,0, 2,7 Гц, 1H), 4,55-4,38 (м, 1H), 4,05-3,89 (м, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,59 (ддд, J=36,7, 13,4, 1,8 Гц, 1H), 3,38 (дд, J=13,5, 1,9 Гц, 1H), 2,58-2,43 (м, 1H), 2,39 (ддд, J=15,8, 4,4, 3,1 Гц, 1H), 2,28 (ддд, J=15,8, 4,5, 3,1 Гц, 1H). МС: m/z=273 [M+H]+. Compound 501 (8-((3S,5R)-3-amino-5-fluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride): from tert-butyl ether [(3S,5R)-1-( 8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-carbamic acid. 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 9.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d , J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.16 (dt, J=46.0, 2.7 Hz, 1H), 4.55 -4.38 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (ddd, J=36.7, 13.4, 1, 8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=13.5, 1.9 Hz, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=15.8 , 4.4, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=15.8, 4.5, 3.1 Hz, 1H). MS: m/z=273 [M+H] + .
Пример 128: Синтез соединения 502 (N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид):Example 128: Synthesis of Compound 502 1-yl)-acetamide):
N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид: N-[(3R,5S)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-фтор-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид получали из (4-метил-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты и 8-((3R,5S)-3-амино-5-фтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида с использованием Способа J. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,20-4,01 (м, 2H), 3,98 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=29,6, 12,7 Гц, 1H), 3,52 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,97-2,75 (м, 2H), 2,33 (д, J=24,5 Гц, 4H), 2,11 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,01 (с, 3H). МС: m/z=412 [M+H]+. N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetamide: N-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-fluoro-piperidin-3-yl]-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetamide was obtained from (4-methyl-piperazin-1-yl)-acetic acid and 8-((3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride using Method J 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.24 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.20-4.01 (m, 2H), 3.98 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=29.6, 12.7 Hz, 1H ), 3.52 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.97-2.75 (m, 2H), 2.33 (d, J=24.5 Hz, 4H), 2.11 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H). MS: m/z=412 [M+H] + .
Пример 129:Example 129: Синтез соединения 503 (N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид)Synthesis of compound 503
N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид: N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетамид получали из (4-метил-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты и 8-(5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида с использованием Способа J. N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetamide: N-[1 -(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetamide was obtained from (4-methyl-piperazin- 1-yl)-acetic acid and 8-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride using Method J.
Соединение 503: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,32-4,11 (м, 2H), 3,98 (с, 1H), 3,87-3,62 (м, 2H), 2,39 (д, J=13,8 Гц, 5H), 2,14 (с, 3H), 2,02 (с, 3H). МС: m/z=430 [M+H]+. Compound 503: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32- 4.11 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.87-3.62 (m, 2H), 2.39 (d, J=13.8 Hz, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS: m/z=430 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 504 (N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид (рацемический)): из (1-метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты и 8-(5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,07 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=29,1, 13,5 Гц, 2H), 3,16 (дд, J=13,0, 10,2 Гц, 2H), 2,71 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,41 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,06 (д, J=6,8 Гц, 1H), 1,82 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,60 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,18 (кв., J=11,9, 11,3 Гц, 2H). МС: m/z=429 [M+H]+. Compound 504 (N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide (racemic )):from (1-methyl-piperidin-4-yl)-acetic acid and 8-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.07 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=29.1, 13.5 Hz, 2H), 3.16 (dd, J=13.0, 10, 2 Hz, 2H), 2.71 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, J=6, 8Hz, 1H), 1.82(t, J=11.2Hz, 2H), 1.60(d, J=12.9Hz, 2H), 1.18(q, J=11.9 , 11.3 Hz, 2H). MS: m/z=429 [M+H]+.
Соединение 506 (2-хлор-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5, 5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамид): из 2-хлор-пропионовой кислоты и 8-(5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,00 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,4, 3,6 Гц, 1H), 4,75-4,45 (м, 2H), 4,21 (с, 1H), 3,97 (т, J=11,3 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=25,6, 13,4 Гц, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 2,44 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,26 (с, 1H), 1,59 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 3H). МС: m/z=380 [M+H]+. Compound 506 (2-chloro-N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5, 5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide):from 2-chloro-propionic acid; and 8-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxaline-5-carbonitrile hydrochloride.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4 .21 (s, 1H), 3.97 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=25.6, 13.4 Hz, 1H), 3.41-3, 32 (m, 1H), 2.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.59 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 3H ). MS: m/z=380 [M+H]+.
Пример 130:Example 130: Синтез соединения 505 (3-амино-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-3-метил-бутирамид гидрохлорид)Synthesis of compound 505 (3-amino-N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-3-methyl-butyramide hydrochloride)
3-амино-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-3-метил-бутирамид гидрохлорид: 3-амино-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-3-метил-бутирамид гидрохлорид получали из 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-масляной кислоты и 8-(5-амино-3,3-дифтор-пиперидин-1-ил)-хиноксалин-5-карбонитрил гидрохлорида с использованием Способа J и Q. 3-amino-N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-3-methyl-butyramide hydrochloride: 3-amino-N-[1- (8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-3-methyl-butyramide hydrochloride was obtained from 3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butyric acid and 8-(5 -amino-3,3-difluoro-piperidin-1-yl)-quinoxalin-5-carbonitrile hydrochloride using Method J and Q.
Соединение 505: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,11 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=28,3, 13,6 Гц, 2H), 3,25 (дд, J=12,9, 10,0 Гц, 2H), 2,50 (с, 2H), 2,19 (дтд, J=30,2, 12,3, 6,4 Гц, 1H), 1,31 (с, 6H). МС: m/z=389 [M+H]+. Compound 505: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.11 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=28.3 , 13.6 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=12.9, 10.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.19 (dtd, J=30.2, 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H). MS: m/z=389 [M+H] + .
Пример 131: Синтез соединения 507 и соединения 508 (2-азетидин-1-ил-N-[(R)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамид и 2-азетидин-1-ил-N-[(R)-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамид)Example 131: Synthesis of Compound 507 and Compound 508 ]-propionamide and 2-azetidin-1-yl-N-[(R)-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide)
Цис-2-азетидин-1-ил-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамид и транс-2-азетидин-1-ил-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамид: Смесь 2-хлор-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамида (30 мг; 0,08 ммоль) и азетидина (45 мг; 0,79 ммоль) в ацетонеитриле перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), с получением цис-2-азетидин-1-ил-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамида и транс-2-азетидин-1-ил-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамида. Cis-2-azetidin-1-yl-N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide and trans-2-azetidin-1- yl-N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide: 2-Chloro-N-[1-(8-cyano-quinoxaline) mixture -5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide (30 mg; 0.08 mmol) and azetidine (45 mg; 0.79 mmol) in acetoneitrile was stirred at 100° C. for 2 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase chromatography (XBridge column) eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3 .H 2 O) to give cis-2-azetidin-1-yl-N-[1-(8-cyano -quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide and trans-2-azetidin-1-yl-N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)- 5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide.
Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,50-4,32 (м, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,89-3,68 (м, 2H), 3,62 (дд, J=12,9, 7,7 Гц, 1H), 3,21 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 3,09 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 2,79 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 2,33 (с, 2H), 1,96 (п, J=6,9 Гц, 2H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС: m/z=401 [M+H]+. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.50- 4.32 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.89-3.68 (m, 2H), 3.62 (dd, J=12.9, 7.7 Hz, 1H) , 3.21 (q.v., J=6.8 Hz, 2H), 3.09 (q.v., J=6.8 Hz, 2H), 2.79 (q.v., J=6.8 Hz, 1H ), 2.33 (s, 2H), 1.96 (n, J=6.9 Hz, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: m/z=401 [M+H] + .
Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=7,7, 4,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,31 (тд, J=15,0, 14,5, 6,6 Гц, 1H), 4,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,65 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,28-3,19 (м, 1H), 3,18 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 3,09 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 2,77 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 2,39-2,16 (м, 2H), 1,83 (п, J=6,9 Гц, 2H), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС: m/z =401 [M+H]+. Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 31 (dd, J=7.7, 4.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31 (td, J=15.0, 14.5, 6.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3 .28-3.19(m, 1H), 3.18(q, J=6.9Hz, 2H), 3.09(q, J=6.8Hz, 2H), 2.77( sq., J=6.8 Hz, 1H), 2.39-2.16 (m, 2H), 1.83 (p, J=6.9 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: m/z =401 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 509 (N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-ил]-2-морфолин-4-ил-пропионамид): из 2-хлор-N-[1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5, 5-дифтор-пиперидин-3-ил]-пропионамида и морфина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (т, J=1,9 Гц, 1H), 9,01 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,37-8,16 (м, 2H), 7,43 (дд, J=8,4, 3,9 Гц, 1H), 4,44-4,14 (м, 2H), 4,01-3,85 (м, 1H), 3,82-3,71 (м, 1H), 3,65 (дт, J=13,2, 6,8 Гц, 1H), 3,46 (кв., J=4,3 Гц, 4H), 2,97 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 2,51-2,23 (м, 6H), 1,14 (дд, J=10,9, 7,0 Гц, 3H). МС: m/z=431 [M+H]+. Compound 509 (N-[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-propionamide): from 2-chloro-N -[1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-yl]-propionamide and morphine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (t, J=1.9 Hz, 1H), 9.01 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 8 .37-8.16 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.44-4.14 (m, 2H), 4.01-3 .85 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.65 (dt, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (sq., J= 4.3 Hz, 4H), 2.97 (sq., J=6.9 Hz, 1H), 2.51-2.23 (m, 6H), 1.14 (dd, J=10.9, 7.0 Hz, 3H). MS: m/z=431 [M+H] + .
Пример 132: Синтез соединения 518 (1-циклопропил-3-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-мочевина)Example 132: Synthesis of Compound 518
1-Циклопропил-3-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-мочевина: Смесь (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида (60 мг; 0,17 ммоль), этил-диизопропил-амина (0,04 мл; 0,21 ммоль) и изоцианатоциклопропана (28 мг; 0,35 ммоль) в DMSO (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), с получением 1-циклопропил-3-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-мочевины в виде белого твердого вещества. 1-Cyclopropyl-3-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-urea: (3R,5S)-5-methyl mixture -1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride (60 mg; 0.17 mmol), ethyl-diisopropyl-amine (0.04 ml; 0.21 mmol) and isocyanatocyclopropane ( 28 mg; 0.35 mmol) in DMSO (1 ml) was stirred at room temperature overnight. The mixture was purified by reverse phase chromatography (XBridge column) eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3 .H 2 O) to give 1-cyclopropyl-3-[(3R,5S)-5-methyl-1-( 8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-urea as a white solid.
Соединение 518: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,09 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,56 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,48-2,35 (м, 3H), 2,14-1,82 (м, 2H), 1,06 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,56 (дд, J=7,0, 2,1 Гц, 2H), 0,32 (дд, J=3,7, 2,3 Гц, 2H). МС: m/z=293 [M+H]+. Compound 518: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J=8, 9 Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.14-1.82 (m, 2H), 1.06 (sq., J=11.9 Hz, 1H), 0 .95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.56 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 2H), 0.32 (dd, J=3.7, 2.3 Hz, 2H). MS: m/z=293 [M+H] + .
Пример 133:Example 133: Синтез соединения 525 (8-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-3-метил-хиноксалин-5-карбонитрил)Synthesis of compound 525 (8-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-3-methyl-quinoxaline-5-carbonitrile)
4-бром-7-дибромметил-бензо[1,2,5]тиадиазол: Смесь 4-бром-7-метил-бензо[1,2,5]тиадиазола (5,00 г; 21,8 ммоль), N-бромсукцинимида (8,24 г; 45,8 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,54 г; 3,27 ммоль) в тетрахлоруглероде (150 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Суспензию фильтровали, фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-7-дибромметил-бензо[1,2,5]тиадиазола (8,36 г количественный выход) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=386 [M+H]+. 4-bromo-7-dibromomethyl-benzo[1.2.5]thiadiazole: Mixture of 4-bromo-7-methyl-benzo[1.2.5]thiadiazole (5.00 g; 21.8 mmol), N- Bromosuccinimide (8.24 g; 45.8 mmol) and 2,2'-azobis(2-methylpropionitrile) (0.54 g; 3.27 mmol) in carbon tetrachloride (150 ml) were stirred at 80° C. overnight. The suspension was filtered, the filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4-bromo-7-dibromomethyl-benzo[1,2,5]thiadiazole (8.36 g quantitative yield) as a yellow solid. MS: m/z=386 [M+H] + .
7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегид: Раствор 4-бром-7-дибромметил-бензо[1,2,5]тиадиазола (8,36 г; 21,61 ммоль) и нитрата серебра (9,18 г; 54,02 ммоль) в ацетоне (100 мл) и воде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество промывали водой и сушили с получением 7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегида. МС: m/z=242 [M+H]+. 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbaldehyde: A solution of 4-bromo-7-dibromomethyl-benzo[1,2,5]thiadiazole (8.36 g; 21.61 mmol) and silver nitrate (9.18 g; 54.02 mmol) in acetone (100 ml) and water (20 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting solid was washed with water and dried to give 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbaldehyde. MS: m/z=242 [M+H] + .
7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегид оксим: Смесь 7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегида (5,25 г; 21,6 ммоль) и ацетата натрия (1,95 г; 23,77 ммоль) в этаноле (200 мл) и растворе хлорида аммония (1,58. мг; 22,7 ммоль) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и твердое вещество промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегид оксима (4,30 г, 78%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=257 [M+H]+. 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbaldehyde oxime:A mixture of 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbaldehyde (5.25 g; 21.6 mmol) and sodium acetate (1.95 g; 23.77 mmol) in ethanol (200 ml) and ammonium chloride solution (1.58 mg; 22.7 mmol) was stirred at 70° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, filtered and the solid was washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbaldehyde oxime (4.30 g, 78%) as a yellow solid. MS: m/z=257 [M+H]+.
7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбонитрил: Смесь 7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегид оксима (4,30 г; 16,7 ммоль), ацетата меди(II) (302 мг; 1,67 ммоль) и уксусной кислоты (2,00 мл; 35,0 ммоль) в ацетонеитриле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение уикенда. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (20 мл) и медленно добавляли раствор 2M гидроксида натрия (17,5 мл). Смесь концентрировали до 1/3 при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением 7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбонитрила (3,0 г, 75%) в виде светло-зеленого твердого вещества. МС: m/z=239 [M+H]+. 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbonitrile: A mixture of 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbaldehyde oxime (4.30 g; 16.7 mmol), acetate copper(II) (302 mg; 1.67 mmol) and acetic acid (2.00 ml; 35.0 mmol) in acetoneitrile (20 ml) were refluxed over the weekend. The reaction mixture was cooled, water (20 ml) was added and a solution of 2M sodium hydroxide (17.5 ml) was added slowly. The mixture was concentrated to 1/3 under reduced pressure, diluted with water (20 ml) and filtered. The solid was washed with water and dried to give 7-bromo-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbonitrile (3.0 g, 75%) as a light green solid. MS: m/z=239 [M+H] + .
трет-Бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(7-циано-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь 7-бром-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбонитрила (1,80 г; 7,50 ммоль), трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (1,80 г; 8,25 ммоль) и этил-диизопропил-амина (1,61 мл; 9,00 ммоль) в DMSO (2 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 60 минут. Реакционную смесь разбавляли метанолом (10 мл). Происходило осаждение коричневого твердого вещества, и его фильтровали с получением трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(7-циано-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (2,16 мг, 77%). МС: m/z=374 [M+H]+. [(3R,5S)-1-(7-cyano-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: A mixture of 7- bromo-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-carbonitrile (1.80 g; 7.50 mmol), tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate (1 .80 g; 8.25 mmol) and ethyl-diisopropyl-amine (1.61 ml; 9.00 mmol) in DMSO (2 ml) were heated under microwave irradiation at 120° C. for 60 minutes. The reaction mixture was diluted with methanol (10 ml). A brown solid precipitated and was filtered to give [(3R,5S)-1-(7-cyano-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-5-methyl-piperidine- 3-yl]-carbamic acid (2.16 mg, 77%). MS: m/z=374 [M+H] + .
трет-Бутиловый эфир [(3R,5S)-1-(2,3-диамино-4-циано-фенил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(7-циано-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (2,16 г; 5,78 ммоль) и борогидрида натрия (0,24 г; 6,36 ммоль) в этаноле (130мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия в ходе реакции вплоть до ее завершения. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли простым эфиром и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(2,3-диамино-4-циано-фенил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (1,6 г, 80%) в виде коричневого твердого вещества. МС: m/z=346 [M+H]+. [(3R,5S)-1-(2,3-diamino-4-cyano-phenyl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: Mixture of tert-butyl ester [(3R, 5S)-1-(7-cyano-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid (2.16 g; 5.78 mmol) and sodium borohydride (0.24 g; 6.36 mmol) in ethanol (130 ml) was refluxed for 2 days. Added additional amount of sodium borohydride during the reaction until its completion. The reaction mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with ether and washed with brine. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl ester [(3R,5S)-1-(2,3-diamino-4-cyano-phenyl)-5-methyl-piperidin-3-yl ]-carbamic acid (1.6 g, 80%) as a brown solid. MS: m/z=346 [M+H] + .
8-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-3-метил-хиноксалин-5-карбонитрил: К раствор утрет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(2,3-диамино-4-циано-фенил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (70,0 мг; 0,20 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли хлористый водород (0,10 мл; 0,41 ммоль) и 2-оксо-пропиональдегид (0,03 мл; 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), с получением 8-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-3-метил-хиноксалин-5-карбонитрила в виде белого твердого вещества. 8-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-3-methyl-quinoxaline-5-carbonitrile: To a solution of utet-butyl ether [(3R,5S)-1-( 2,3-diamino-4-cyano-phenyl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid (70.0 mg; 0.20 mmol) in ethanol (2 ml) hydrogen chloride (0.10 ml; 0.41 mmol) and 2-oxo-propionaldehyde (0.03 ml; 0.20 mmol). The mixture was stirred at 70°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography (XBridge column) eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3 .H 2 O) to give 8-((3R,5S)-3-amino- 5-methyl-piperidin-1-yl)-3-methyl-quinoxaline-5-carbonitrile as a white solid.
Соединение 525: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,83 (с, 1H), 8,08 (дд, J=9,7, 8,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,01-2,79 (м, 1H), 2,73 (д, J=2,8 Гц, 3H), 2,57 (дт, J=11,3, 5,5 Гц, 1H), 2,02-1,47 (м, 4H), 0,99-0,75 (м, 3H). МС: m/z=282 [M+H]+. Compound 525: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (dd, J=9.7, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t , J=8.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.01-2.79 (m, 1H), 2.73 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2 .57 (dt, J=11.3, 5.5 Hz, 1H), 2.02-1.47 (m, 4H), 0.99-0.75 (m, 3H). MS: m/z=282 [M+H] + .
Пример 134: Синтез соединения 529 ((1-метил-пиперидин-4-ил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты)Example 134: Synthesis of Compound 529
Метиловый эфир 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты: метиловый эфир 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты получали из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила и метилового эфира 5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида с использованием Способа H. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,83-3,72 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,49-3,33 (м, 1H), 3,20 (с, 1H), 2,31 (дтд, J=31,9, 12,8, 6,4 Гц, 1H). МС: m/z=333 [M+H]+. 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester: 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro methyl ester -piperidine-3-carboxylic acid was prepared from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile and 5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride using Method H. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.69 (s , 3H), 3.49-3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.31 (dtd, J=31.9, 12.8, 6.4 Hz, 1H). MS: m/z=333 [M+H] + .
Литиевая соль 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты: Смесь метилового эфира 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты (25 мг; 0,08 ммоль) и гидроксида лития (7 мг; 0,30 ммоль) в THF (1,0 мл) и воде (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество сушили с получением литиевой соли 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС: m/z=319 [M+H]+. Lithium salt of 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid: A mixture of methyl ester 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5- difluoro-piperidine-3-carboxylic acid (25 mg; 0.08 mmol) and lithium hydroxide (7 mg; 0.30 mmol) in THF (1.0 ml) and water (1.0 ml) were stirred at room temperature in within 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was dried to give 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid lithium salt as a yellow solid. MS: m/z=319 [M+H] + .
(1-Метил-пиперидин-4-ил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты: (1-метил-пиперидин-4-ил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты получали из литиевой соли 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты и 4-амино-1-метилпиперидина в виде белого твердого вещества с использованием Способа J. 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid (1-methyl-piperidin-4-yl)-amide: (1-methyl-piperidin-4-yl )-amide of 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid was obtained from the lithium salt of 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5.5 -difluoro-piperidine-3-carboxylic acid and 4-amino-1-methylpiperidine as a white solid using Method J.
Соединение 529: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,16 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,77-3,40 (м, 4H), 3,01 (с, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,33 (с, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,93 (т, J=11,1 Гц, 2H), 1,73 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,53-1,32 (м, 2H). МС: m/z=415 [M+H]+. Compound 529: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.73 ( s, 2H), 4.16 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.77-3.40 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.71 (s, 2H ), 2.33 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.93 (t, J=11.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J=12.3 Hz, 2H ), 1.53-1.32 (m, 2H). MS: m/z=415 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 530 ((1-метил-пиперидин-4-ил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, метилового эфира 5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 4-амино-1-метилпиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,67 (с, 1H), 3,55-3,34 (м, 3H), 3,18-2,93 (м, 2H), 2,77-2,58 (м, 2H), 2,37 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,30 (с, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,92 (тдд, J=10,9, 5,3, 2,2 Гц, 2H), 1,78-1,60 (м, 2H), 1,47-1,26 (м, 2H). МС: m/z=414 [M+H]+. Compound 530 ((1-methyl-piperidin-4-yl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid): from 5-bromo-quinoline -8-carbonitrile, methyl ester of 5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride and 4-amino-1-methylpiperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.55-3.34 (m, 3H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.37 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (tdd, J=10.9, 5.3, 2.2 Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.47-1.26 (m, 2H). MS: m/z=414 [M+H] + .
Соединение 531 ((1-метил-пиперидин-4-илметил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, метилового эфира 5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и C-(1-метил-пиперидин-4-ил)-метиламина. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,79-3,52 (м, 2H), 3,26-3,07 (м, 4H), 2,88 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,46 (с, 1H), 2,33 (дд, J=13,6, 6,1 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,71 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 2H), 1,52 (дтд, J=14,3, 7,6, 6,5, 4,1 Гц, 1H), 1,29 (дкв., J=12,1, 3,9 Гц, 2H). МС: m/z=428 [M+H]+. Compound 531 ((1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid): from 5-bromo-quinoline -8-carbonitrile, methyl ester of 5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride and C-(1-methyl-piperidin-4-yl)-methylamine. 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.79-3.52 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 4H), 2.88 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.33 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1, 71 (dd, J=13.3, 3.2 Hz, 2H), 1.52 (dd, J=14.3, 7.6, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.29 ( dkv., J=12.1, 3.9 Hz, 2H). MS: m/z=428 [M+H] + .
Соединение 532 ((1-этил-пиперидин-4-ил)-амид 1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 5-бром-хинолин-8-карбонитрила, метилового эфира 5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 1-этил-пиперидин-4-иламина. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,02 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,77-3,64 (м, 2H), 3,60 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,26-3,09 (м, 3H), 2,98 (д, J=25,7 Гц, 3H), 2,45 (кв., J=7,2 Гц, 3H), 2,39-2,17 (м, 1H), 2,10 (дп, J=7,0, 3,5, 3,0 Гц, 2H), 1,90 (т, J=13,7 Гц, 2H), 1,57 (дд, J=12,4, 8,9 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС: m/z=428 [M+H]+. Compound 532 ((1-ethyl-piperidin-4-yl)-amide 1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid): from 5-bromo-quinoline -8-carbonitrile, methyl ester of 5,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride and 1-ethyl-piperidin-4-ylamine. 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 9.02 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.60 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.26-3.09 (m, 3H), 2.98 (d, J=25.7 Hz, 3H), 2.45 (sq., J=7.2 Hz, 3H), 2.39-2.17 (m, 1H), 2.10 (dp, J =7.0, 3.5, 3.0 Hz, 2H), 1.90 (t, J=13.7 Hz, 2H), 1.57 (dd, J=12.4, 8.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: m/z=428 [M+H] + .
Соединение 537 и соединение 538 ([2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-амид цис-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты и [2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-амид транс-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этиламина. Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,92 (дд, J=19,8, 1,8 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41 (ддт, J=12,3, 3,6, 1,7 Гц, 1H), 4,17 (ддд, J=10,4, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 3,37 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,09 (дд, J=12,3, 11,3 Гц, 1H), 2,90-2,75 (м, 1H), 2,67 (дд, J=12,5, 10,9 Гц, 2H), 2,54 (кв., J=10,2, 6,8 Гц, 8H), 2,29 (с, 3H), 2,13-1,98 (м, 2H), 1,45 (кв., J=13,1, 12,7 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС: m/z=422 [M+H]+. Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,03 (дд, J=24,4, 1,8 Гц, 2H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,60-4,48 (м, 1H), 3,67-3,46 (м, 2H), 3,46-3,34 (м, 3H), 3,14 (дд, J=13,2, 3,3 Гц, 1H), 2,96-2,83 (м, 1H), 2,75 (с, 1H), 2,49 (тд, J=6,5, 1,3 Гц, 3H), 2,43-2,27 (м, 4H), 2,10 (с, 5H), 1,50 (ддд, J=13,2, 11,3, 5,1 Гц, 1H), 1,06 (дд, J=10,1, 6,7 Гц, 3H). Compound 537 and Compound 538 ([2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amide acids and trans-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amide): from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile, 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride and 2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethylamine. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.92 (dd, J=19.8, 1.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 (ddt, J=12.3, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J=10 .4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=12.3, 11.3 Hz, 1H) , 2.90-2.75 (m, 1H), 2.67 (dd, J=12.5, 10.9 Hz, 2H), 2.54 (sq., J=10.2, 6.8 Hz, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.45 (sq., J=13.1, 12.7 Hz, 1H), 1, 03 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS: m/z=422 [M+H] + . Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.03 (dd, J=24.4, 1.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.14 (dd, J=13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2, 49 (td, J=6.5, 1.3 Hz, 3H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.10 (s, 5H), 1.50 (ddd, J=13, 2, 11.3, 5.1 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=10.1, 6.7 Hz, 3H).
Соединение 539 ((1-метил-пиперидин-4-илметил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и C-(1-метил-пиперидин-4-ил)-метиламина. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=13,3, 3,5 Гц, 1H), 3,62-3,38 (м, 2H), 3,17-3,05 (м, 2H), 2,97-2,85 (м, 2H), 2,85-2,71 (м, 2H), 2,24(с, 3H). 2,14-1,84 (м, 4H), 1,71 (т, J=16,2 Гц, 2H), 1,56-1,43 (м, 2H), 1,37-1,18 (м, 2H), 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=407 [M+H]+. Compound 539 ((1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-amide 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid): from 8-bromo-quinoxaline-5 -carbonitrile, 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride methyl ester and C-(1-methyl-piperidin-4-yl)-methylamine. 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 9.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 (d , J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.62 -3.38 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2 .24(s, 3H). 2.14-1.84 (m, 4H), 1.71 (t, J=16.2 Hz, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.37-1.18 ( m, 2H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=407 [M+H] + .
Соединение 540 ((1-этил-пиперидин-4-ил)-амид 1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 1-этил-пиперидин-4-иламина. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,07 (с, 2H), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=15,5, 11,4, 4,3 Гц, 1H), 3,59-3,46 (м, 1H), 3,13 (дд, J=13,1, 3,2 Гц, 1H), 3,01 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=11,4, 9,8 Гц, 2H), 2,75 (т, J=4,3 Гц, 1H), 2,44 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,18-1,91 (м, 4H), 1,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,65 (дкв., J=12,0, 3,9 Гц, 1H), 1,57-1,39 (м, 2H), 1,18-1,00 (м, 5H). МС: m/z=407 [M+H]+. Compound 540 ((1-ethyl-piperidin-4-yl)-amide 1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid): from 8-bromo-quinoxaline-5 -carbonitrile, 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride methyl ester and 1-ethyl-piperidin-4-ylamine. 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 9.07 (s, 2H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz , 1H), 4.45 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J=15.5, 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.59-3, 46 (m, 1H), 3.13 (dd, J=13.1, 3.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J =11.4, 9.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J=4.3 Hz, 1H), 2.44 (sq., J=7.2 Hz, 2H), 2.18- 1.91 (m, 4H), 1.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.65 (dq, J=12.0, 3.9 Hz, 1H), 1.57- 1.39 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 5H). MS: m/z=407 [M+H] + .
Соединение 541 и соединение 542 (метиламид цис-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты и метиламид транс-1-(8-циано-хиноксалин-5-ил)-5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и метиламингидрохлорида. Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,34 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,18 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,05 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,76-2,63 (м, 2H), 2,58 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,91 (т, J=15,5 Гц, 2H), 1,35 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 1,04-0,86 (м, 3H). МС: m/z=310 [M+H]+. Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,12-9,03 (м, 1H), 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=12,9, 6,4 Гц, 1H), 3,48 (ддд, J=20,3, 12,5, 3,6 Гц, 2H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,64 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,20-1,91 (м, 2H), 1,48 (ддд, J=12,5, 7,7, 4,7 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 3H). МС: m/z=310 [M+H]+. Compound 541 and Compound 542 (cis-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl)-5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid methylamide and trans-1-(8-cyano-quinoxalin-5-yl) methylamide) -5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid): from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile, 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride and methylamine hydrochloride. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34 (d , J=12.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.05 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.58 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.91 (t, J=15.5 Hz, 2H), 1.35 (square, J=12.1 Hz, 1H), 1.04-0.86 (m, 3H). MS: m/z=310 [M+H] + . Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12-9.03 (m, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 3.92(dd, J= 12.9, 6.4 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J=20.3, 12.5, 3.6 Hz, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2 .64 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.20-1.91 (m, 2H), 1.48 (ddd, J=12.5, 7.7, 4.7 Hz, 1H ), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS: m/z=310 [M+H] + .
Соединение 543 и соединение 544 (цис-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метил-N-(1-метил-3-пиперидил)пиперидин-3-карбоксамид и транс-1-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метил-N-(1-метил-3-пиперидил)пиперидин-3-карбоксамид): из 8-бром-хиноксалин-5-карбонитрила, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 1-метил-пиперидин-3-иламина. Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (дд, J=1,8, 0,7 Гц, 1H), 8,95 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 4,19 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,07 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,75-2,59 (м, 3H), 2,55 (с, 2H), 2,14 (д, J=1,5 Гц, 2H), 1,89 (с, 3H), 1,64 (с, 3H), 1,43 (д, J=31,3 Гц, 1H), 1,13 (д, J=11,1 Гц, 2H), 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H). МС: m/z=393 [M+H]+. Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,11-3,99 (м, 1H), 3,71 (д, J=9,5 Гц, 2H), 3,57-3,44 (м, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,60 (с, 1H), 2,08 (с, 4H), 1,93-1,62 (м, 3H), 1,45 (д, J=47,0 Гц, 4H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=393 [M+H]+. Compound 543 and Compound 544 (cis-1-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-methyl-N-(1-methyl-3-piperidyl)piperidine-3-carboxamide and 5-yl)-5-methyl-N-(1-methyl-3-piperidyl)piperidine-3-carboxamide): from 8-bromo-quinoxaline-5-carbonitrile, 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride and 1-methyl-piperidin-3-ylamine. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.95 (t, J=1.8 Hz, 1H ), 8.18 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz , 2H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.07 (t, J=12.0 Hz , 1H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.14 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H), 1.43 (d, J=31.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J=11.1 Hz, 2H), 0.94 (d, J= 6.0 Hz, 3H). MS: m/z=393 [M+H] + . Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.11- 3.99 (m, 1H), 3.71 (d, J=9.5 Hz, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.08 (s, 4H), 1.93-1.62 (m, 3H), 1.45 (d, J=47.0 Hz, 4H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=393 [M+H] + .
Соединение 547 и соединение 548 ((1-метил-пиперидин-4-илметил)-амид цис-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты и (1-метил-пиперидин-4-илметил)-амид транс-5-метил-1(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты): из 5-бром-8-трифторметил-хинолина, метилового эфира 5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и C-(1-метил-пиперидин-4-ил)-метиламина. Изомер 1:: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,21-3,05 (м, 2H), 2,98 (гепт., J=6,4 Гц, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,66-2,56 (м, 2H), 2,26 (с, 1H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,64 (дт, J=22,8, 11,5 Гц, 2H), 1,51 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,29 (дт, J=7,7, 4,1 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 1H), 1,10-0,98 (м, 1H). Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,45-3,32 (м, 2H), 3,06-2,86 (м, 2H), 2,82 (т, J=11,7 Гц, 2H), 2,71 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,41 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,99 (т, J=14,9 Гц, 2H), 1,76 (тд, J=11,6, 2,5 Гц, 2H), 1,57 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,30 (дд, J=16,6, 8,1 Гц, 2H), 1,12 (тт, J=13,0, 6,5 Гц, 2H), 0,95 (дд, J=6,5, 3,9 Гц, 3H). МС: m/z=449 [M+H]+. Compound 547 and Compound 548 -piperidin-4-ylmethyl)-amide trans-5-methyl-1(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidine-3-carboxylic acid): from 5-bromo-8-trifluoromethyl-quinoline, methyl ester 5 ,5-difluoro-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride and C-(1-methyl-piperidin-4-yl)-methylamine. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5 , 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.98 (hept., J=6.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1 .64 (dt, J=22.8, 11.5 Hz, 2H), 1.51 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.10-0.98 (m, 1H). Isomer 2 : 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.82 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.71 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2. 12 (s, 3H), 1.99 (t, J=14.9 Hz, 2H), 1.76 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J =12.9 Hz, 2H), 1.30 (dd, J=16.6, 8.1 Hz, 2H), 1.12 (tt, J=13.0, 6.5 Hz, 2H), 0 .95 (dd, J=6.5, 3.9 Hz, 3H). MS: m/z=449 [M+H] + .
Соединение 549 (4-метил-пиперазин-1-ил)-[5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-метанон): из 5-бром-8-трифторметил-хинолина, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 1-метил-пиперазина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,62 (ддд, J=48,2, 8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (ддд, J=8,6, 4,1, 1,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,68-3,40 (м, 4H), 3,12-3,01 (м, 1H), 2,85 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,44 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,32 (д, J=5,3 Гц, 4H), 2,18 (д, J=1,7 Гц, 3H), 2,10 (с, 1H), 1,93 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,56 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,23 (д, J=7,2 Гц, 2H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=421 [M+H]+. Compound 549 (4-methyl-piperazin-1-yl)-[5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-methanone): from 5-bromo-8- trifluoromethyl-quinoline, 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride methyl ester and 1-methyl-piperazine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=48.2, 8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=8.6, 4.1, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.85 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.44 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 (d, J=5.3 Hz, 4H), 2.18 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=421 [M+H] + .
Пример 135:Example 135: Синтез соединения 533 и соединения 534 (цис-5-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолин и транс-5-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолин)Synthesis of compound 533 and compound 534 (cis-5-[3-methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl-quinoline and trans methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl-quinoline)
[5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-метанол: К раствору метилового эфира 5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (200 мг; 0,57 ммоль) в безводном THF (2 мл) добавляли 2N раствор борогидрида натрия (1,14 мл; 2,27 ммоль) в THF и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляли 10% раствор лимонной кислоты (3 мл), полученную смесь доводили до pH > 8 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением [5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-метанола в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (ддд, J=8,0, 4,1, 0,9 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=8,5, 4,2, 1,0 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,07-3,80 (м, 1H), 3,73-3,61 (м, 1H), 3,58 (ддд, J=8,4, 7,2, 3,2 Гц, 1H), 3,39 (ддт, J=11,7, 3,9, 1,8 Гц, 1H), 3,28-3,05 (м, 1H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H), 2,06-1,93 (м, 1H), 1,38 (с, 1H), 1,11 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 2H), 0,88 (кв., J=12,2 Гц, 1H). МС: m/z=325 [M+H]+. [5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-methanol: To a solution of methyl ester 5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)- piperidine-3-carboxylic acid (200 mg; 0.57 mmol) in anhydrous THF (2 ml) was added a 2N solution of sodium borohydride (1.14 ml; 2.27 mmol) in THF and the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. A 10% citric acid solution (3 ml) was added, the resulting mixture was adjusted to pH > 8 and extracted with dichloromethane. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give [5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-methanol as light -yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H ), 7.99 (ddd, J=8.0, 4.1, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.5, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.58 (ddd, J= 8.4, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (ddt, J=11.7, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 3.28-3.05 (m, 1H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.16-2.05(m, 1H), 2.06-1.93(m, 1H), 1.38(s, 1H) , 1.11 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.88 (q, J=12.2 Hz, 1H). MS: m/z=325 [M+H] + .
5-Метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты: Смесь [5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-метанола (175 мг; 0,54 ммоль), метансульфонилхлорида (0,05 мл; 0,70 ммоль) и этил-диизопропиламина (0,15 мл; 0,81 ммоль) в THF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. МС: m/z=403 [M+H]+. 5-Methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylmethyl ester of methanesulfonic acid: Mixture of [5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3 -yl]-methanol (175 mg; 0.54 mmol), methanesulfonyl chloride (0.05 ml; 0.70 mmol) and ethyl-diisopropylamine (0.15 ml; 0.81 mmol) in THF (2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was used directly in the next step without any further purification. MS: m/z=403 [M+H] + .
Цис-5-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолин и транс-5-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолин: Смесь 5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (100 мг; 0,25 ммоль) и 1-метил-пиперазина (0,31 мл; 2,48 ммоль) в THF (1 мл) и DMSO (1 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка XBridge), элюируя ацетонитрилом в воде (0,1%NH3.H2O), с получением цис-5-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолина и транс-5-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолина в виде смеси 2 энантиомеров. Cis-5-[3-methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl-quinoline and trans-5-[3-methyl-5-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl-quinoline: A mixture of 5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylmethyl ester of methanesulfonic acid ( 100 mg; 0.25 mmol) and 1-methyl-piperazine (0.31 ml; 2.48 mmol) in THF (1 ml) and DMSO (1 ml) were heated at 80° C. overnight. The reaction mixture was purified by reverse phase chromatography (XBridge column) eluting with acetonitrile in water (0.1%NH 3 .H 2 O) to give cis-5-[3-methyl-5-(4-methyl-piperazine-1 -ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl-quinoline and trans-5-[3-methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl -quinoline as a mixture of 2 enantiomers.
Изомер 1: Изомер 1 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,60-3,45 (м, 1H), 2,49-2,33 (м, 3H), 2,28 (кв., J=16,3, 13,4 Гц, 5H), 2,21-2,15 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,01 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,88 (д, J=12,8 Гц, 1H), 0,94 (дд, J=6,6, 1,9 Гц, 3H), 0,74 (кв., J=11,8, 11,3 Гц, 1H). МС: m/z=407 [M+H]+. Isomer 1: Isomer 1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.60-3.45(m, 1H), 2.49-2.33(m, 3H), 2.28(square, J=16.3, 13 .4 Hz, 5H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.88 (d , J=12.8 Hz, 1H), 0.94 (dd, J=6.6, 1.9 Hz, 3H), 0.74 (sq., J=11.8, 11.3 Hz, 1H ). MS: m/z=407 [M+H] + .
Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,73 (с, 2H), 2,42-2,17 (м, 6H), 2,15 (с, 3H), 1,60 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,40 (с, 1H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=407 [M+H]+. Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2 .42-2.17 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.04 ( e, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=407 [M+H] + .
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 535 и соединение 536 (цис-5-[3-метил-5-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолин и транс-5-[3-метил-5-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]-8-трифторметил-хинолин): из 5-бром-8-трифторметил-хинолина, метилового эфира 5-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида и 4-пиперидин-4-ил-морфолина. Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,93 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,41 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,14 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,94 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,57 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,40 (дт, J=16,9, 11,1 Гц, 2H), 2,33-2,15 (м, 4H), 2,15-1,79 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,82 (кв., J=11,7 Гц, 1H). МС: m/z=477 [M+H]+. Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,93 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,79 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,79-3,63 (м, 3H), 3,26 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,96 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,75 (с, 2H), 2,58 (т, J=4,7 Гц, 3H), 2,41-2,11 (м, 4H), 2,07 (т, J=11,5 Гц, 1H), 1,92 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,72 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,60-1,40 (м, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС: m/z=477 [M+H]+. Compound 535 and compound 536 (cis-5-[3-methyl-5-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethylquinoline and trans-5- [3-methyl-5-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-8-trifluoromethyl-quinoline): from 5-bromo-8-trifluoromethyl-quinoline, methyl ester 5-methyl-piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride and 4-piperidin-4-yl-morpholine. Isomer 1: 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.93 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.62 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J=11, 5 Hz, 1H), 3.14 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J=4.7 Hz , 4H), 2.40 (dt, J=16.9, 11.1 Hz, 2H), 2.33-2.15 (m, 4H), 2.15-1.79 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.82 (sq., J=11.7 Hz, 1H). MS: m/z=477 [M+H] + . Isomer 2: 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.93 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.96 ( e, J=11.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.58 (t, J=4.7 Hz, 3H), 2.41-2.11 (m, 4H), 2.07 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.92 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1, 60-1.40 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: m/z=477 [M+H] + .
Пример 136:Example 136: Разделение соединения 545 и соединения 546 ((1-метил-пиперидин-4-илметил)-амид (R)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты и (1-метил-пиперидин-4-илметил)-амид (S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5,5-дифтор-пиперидин-3-карбоновой кислоты)Separation of Compound 545 and Compound 546 and (1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-amide (S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5,5-difluoro-piperidin-3-carboxylic acid)
Указанные в заголовке соединения выделяли хиральной СКЖХ хроматографией соединения 531. (Колонка: CHIRALPAK 10×250 мм ADH; CO2 со-растворитель (Растворитель B): Метанол с 0,5% диметилэтиламина; Изократический метод: 45% со-растворителя при 5 мл/мин; Давление в системе: 100 бар; Температура колонки: 35°C).The title compounds were isolated by chiral SLC chromatography of compound 531. (Column: CHIRALPAK 10×250 mm ADH; CO2 co-solvent (Solvent B): Methanol with 0.5% dimethylethylamine; Isocratic method: 45% co-solvent at 5 ml/ min; System pressure: 100 bar; Column temperature: 35°C).
Изомер 1: МС: m/z=428 [M+H]+. Isomer 1: MS: m/z=428 [M+H] + .
Изомер 2: МС: m/z=428 [M+H]+. Isomer 2: MS: m/z=428 [M+H] + .
Пример 137: Синтез соединения 552 (7-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбонитрил гидрохлорид)Example 137: Synthesis of compound 552 (7-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbonitrile hydrochloride)
7-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбонитрил гидрохлорид: 7-((3R,5S)-3-амино-5-метил-пиперидин-1-ил)-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-карбонитрил гидрохлорид получали из трет-бутилового эфира [(3R,5S)-1-(7-циано-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты с использованием Способа Q. 7-((3R,5S)-3-amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbonitrile hydrochloride: 7-((3R,5S)-3- amino-5-methyl-piperidin-1-yl)-benzo[1,2,5]thiadiazole-4-carbonitrile hydrochloride was obtained from tert-butyl ether [(3R,5S)-1-(7-cyano-benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-5-methyl-piperidin-3-yl]-carbamic acid using Method Q.
Соединение 552: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (с, 2H), 8,16 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,94 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,65 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,13 (кв., J=12,6, 11,8 Гц, 1H), 2,75 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,16 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,33 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС: m/z=354 [M+H]+. Compound 552: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 2H), 8.16 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d , J=8.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.13 (sq., J=12.6, 11.8Hz, 1H), 2.75(t, J=12.3Hz, 1H), 2.16(d, J=12.3Hz, 1H), 1.88( s, 1H), 1.33 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS: m/z=354 [M+H] + .
Пример 138: Синтез соединения 567 (N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамовая кислота)Example 138: Synthesis of Compound 567
N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамовая кислота: N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамовую кислоту получали из (3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-иламин дигидрохлорида и моно-метилсукцината с использованием Способа 37, с последующим омылением сложного эфира до карбоновой кислоты с использованием Способа I с получением N-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-сукцинамовой кислоты с выходом 71% для 2 стадий. N-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-yl]-succinamic acid: N-[(3R,5S) -5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-yl]-succinamic acid was obtained from (3R,5S)-5-methyl-1-(8- methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-ylamine dihydrochloride and mono-methylsuccinate using Method 37 followed by saponification of the ester to a carboxylic acid using Method I to give N-[(3R,5S )-5-methyl-1-(8-methyl-[1,7]naphthyridin-5-yl)-piperidin-3-yl]-succinamic acid in 71% yield for 2 steps.
Соединение 567: МС: m/z=357 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,02 (дд, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,27-3,20 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,47-2,35 (м, 4H), 2,35-2,25 (м, 2H), 2,09-1,91 (м, 2H), 1,06 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 567: MS: m/z=357 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.02 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.5, 1 .8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H ), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.47-2.35(m, 4H), 2.35-2.25(m, 2H), 2.09-1.91(m, 2H), 1.06(q, J=12, 1 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Пример 139:Example 139: Синтез соединения 568 (1-азетидин-1-ил-2-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-этанон)Synthesis of compound 568
трет-Бутиловый эфир [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь 5-бром-8-трифторметил-хинолина (600 мг; 2,0 ммоль), трет-бутил N-[(3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил]карбамата (486 мг; 2,27 ммоль), карбоната цезия (1345 мг; 4,1 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенила (48 мг; 0,1 ммоль), аддукта хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II) с метил-трет-бутиловым эфиром (84 мг; 0,1 ммоль) и tBuOH (15 мл) в 20-мл микроволновой пробирке дегазировали и помещали в микроволновую печь при 85°C на 8 часов. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексаном, с получением трет-бутилового эфира [(3R5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (764 мг; 90%). МС: m/z=410 [M+H]+. [(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester: 5-Bromo-8-trifluoromethyl-quinoline mixture ( 600 mg; 2.0 mmol), tert-butyl N-[(3R,5S)-5-methylpiperidin-3-yl] carbamate (486 mg; 2.27 mmol), cesium carbonate (1345 mg; 4.1 mmol ), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (48 mg; 0.1 mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-isopropoxy-1,1 adduct '-biphenyl)[2-(2-aminoethylphenyl)]palladium(II) with methyl tert-butyl ether (84 mg; 0.1 mmol) and tBuOH (15 ml) in a 20 ml microwave tube was degassed and placed in a microwave oven at 85°C for 8 hours. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate and hexane to give [(3R5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester (764 mg; 90%). MS: m/z=410 [M+H] + .
Метиловый эфир {трет-бутоксикарбонил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты: бис(триметилсилил)амид лития (2,3 мл; 2,38 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (750 мг; 1,8 ммоль) и иодида калия (30 мг; 0,18 ммоль) в THF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метилбромацетат (0,8 мл; 9,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep C18, 10 мкМ, OBD 30×250мм, 50-95% ACN в воде с 0,1% NH4OH) с получением метилового эфира {трет-бутоксикарбонил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты (160 мг; 19%). МС: m/z=482 [M+H]+. {tert-Butoxycarbonyl-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amino}-acetic acid methyl ester: bis(trimethylsilyl)amide lithium (2.3 ml; 2.38 mmol) was added to a solution of tert-butyl ether [(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl] α-carbamic acid (750 mg; 1.8 mmol) and potassium iodide (30 mg; 0.18 mmol) in THF (2 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl bromoacetate (0.8 ml, 9.1 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred at 60°C for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC (XBridge Prep C18 column, 10 μM, OBD 30×250 mm, 50-95% ACN in water with 0.1% NH 4 OH) to give the methyl ester {tert-butoxycarbonyl-[(3R,5S) -5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amino}-acetic acid (160 mg; 19%). MS: m/z=482 [M+H] + .
трет-Бутиловый эфир (2-азетидин-1-ил-2-оксо-этил)-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты: Смесь метилового эфира {трет-бутоксикарбонил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты (25 мг; 0,05 ммоль) и азетидина (0,14 мл; 2,0 ммоль) в метаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного трет-бутилового эфира (2-азетидин-1-ил-2-оксо-этил)-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (25 мг), который использовали непосредственно для следующей реакции. МС: m/z=507 [M+H]+. tert-Butyl ether ]-carbamic acid: A mixture of {tert-butoxycarbonyl-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amino}-acetic acid methyl ester (25 mg; 0.05 mmol) and azetidine (0.14 ml; 2.0 mmol) in methanol (1 ml) were stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated to dryness to give crude (2-azetidin-1-yl-2-oxo-ethyl)-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl) tert-butyl ester )-piperidin-3-yl]-carbamic acid (25 mg), which was used directly for the next reaction. MS: m/z=507 [M+H] + .
1-Азетидин-1-ил-2-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-этанон: 1-Азетидин-1-ил-2-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-этанон получали из трет-бутилового эфира (2-азетидин-1-ил-2-оксо-этил)-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-карбаминовой кислоты с использованием Способа Q. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep C18, 10 мкМ, OBD 30×250мм, 10-60% ACN в воде с 0,1% NH4OH) с получением 1-азетидин-1-ил-2-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-этанона (18 мг; 90%). 1-Azetidin-1-yl-2-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-ethanone: 1-Azetidin-1- yl-2-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-ethanone was obtained from tert-butyl ether (2-azetidine-1- yl-2-oxo-ethyl)-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-carbamic acid using Method Q. Crude material purified by preparative HPLC (XBridge Prep C18 column, 10 μM, OBD 30×250 mm, 10-60% ACN in water with 0.1% NH 4 OH) to give 1-azetidin-1-yl-2-[(3R,5S )-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-ethanone (18 mg; 90%).
Соединение 568: МС: m/z=407 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 8,96 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,24 (т, J=7,7 Гц, 2H), 4,08 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,74-3,65 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,45-3,35 (м, 2H), 2,69 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,47 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,38 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 2,34-2,26 (м, 1H), 2,23-2,06 (м, 1H), 1,15 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 568: MS: m/z=407 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 8.96 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.69(t, J=10.9Hz, 1H) , 2.47 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.38 (q.v., J=7.8 Hz, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.23 -2.06 (m, 1H), 1.15 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 569 (1-Азетидин-1-ил-2-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-этанон): из метилового эфира {трет-бутоксикарбонил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты и метиламина. МС: m/z=381 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 8,95 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,72-3,63 (м, 1H), 3,59 (шир.с, 2H), 3,43-3,35 (м, 1H), 3,32-3,27 (м, 1H),2,80 (с, 3H), 2,67 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,46 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,28 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,22-2,07 (м, 1H), 1,13 (кв., J=11,8 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 569 (1-Azetidin-1-yl-2-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-ethanone): from methyl {tert-butoxycarbonyl-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amino}-acetic acid ester and methylamine. MS: m/z=381 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 8.95 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.59 (br.s, 2H), 3.43-3.35 ( m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.46 (t, J =11.4Hz, 1H), 2.28(d, J=12.4Hz, 1H), 2.22-2.07(m, 1H), 1.13(square, J=11.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Соединение 570 (1-Азетидин-1-ил-2-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-этанон): из метилового эфира {трет-бутоксикарбонил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты и аммиака. МС: m/z=367 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, м.д.) δ 8,96 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,46 (с, 2H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,78-3,56 (м, 3H), 3,39 (дд, J=11,9, 4,0 Гц, 2H), 2,69 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,47 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,30 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,22-2,10 (м, 1H), 1,15 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 570 (1-Azetidin-1-yl-2-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-ethanone): from methyl {tert-butoxycarbonyl-[(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amino}-acetic acid ester and ammonia. MS: m/z=367 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4, ppm) δ 8.96 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H ), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.39 (dd, J=11.9, 4.0 Hz, 2H) , 2.69 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.47 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.30 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2 .22-2.10 (m, 1H), 1.15 (sq., J=11.9 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 140:Example 140: Синтез соединения 571 ([(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-уксусная кислота)Synthesis of compound 571 ([(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-acetic acid)
Метиловый эфир [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-уксусной кислоты дигидрохлорид: Раствор метилового эфира {трет-бутоксикарбонил-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты (18 мг; 0,04 ммоль) и 4,0M HCl в диоксане (186 мкл; 0,75 ммоль) в метаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного метилового эфира [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-уксусной кислоты дигидрохлорида (17 мг; >99%), который использовали непосредственно для следующей реакции. МС: m/z=382 [M+H]+. [(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-acetic acid methyl ester dihydrochloride: {tert-Butoxycarbonyl-[(3R, 5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amino}-acetic acid (18 mg; 0.04 mmol) and 4.0M HCl in dioxane ( 186 μl; 0.75 mmol) in methanol (1 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness to give crude [(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-acetic acid dihydrochloride methyl ester (17 mg; >99 %), which was used directly for the next reaction. MS: m/z=382 [M+H] + .
[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-уксусная кислота: Раствор метилового эфира [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-уксусной кислоты дигидрохлорида (17 мг; 0,04 ммоль) и гидроксида лития моногидрата (9,4 мг; 0,2 ммоль) в THF (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep C18, 10 мкМ, OBD 30×250мм, 5-60% ACN в воде с 0,1% муравьиной кислоты) с получением [(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламино]-уксусной кислоты (11 мг; 80%). [(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-acetic acid: [(3R,5S)-5-methyl-1 methyl ester solution -(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-acetic acid dihydrochloride (17 mg; 0.04 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (9.4 mg; 0.2 mmol) in THF ( 1 ml) and water (1 ml) were stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and then purified by preparative HPLC (XBridge Prep C18 column, 10 μM, OBD 30×250 mm, 5-60% ACN in water with 0.1% formic acid) to give [(3R,5S)-5-methyl- 1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamino]-acetic acid (11 mg; 80%).
Соединение 571: МС: m/z=368 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,03 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 1H), 3,34-3,30 (м, 1H), 3,28 (д, J=4,6 Гц, 2H), 2,62 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,41 (т, J=11,4 Гц, 1H), 2,20 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,09 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H). Compound 571: MS: m/z=368 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.03 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3, 28 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.20 ( d, J=12.3 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.09 (sq., J=12.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
Пример 141:Example 141: Синтез соединения 580 (1-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-3-(3,3-дифтор-циклобутилметил)-мочевина)Synthesis of compound 580 urea)
1-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-3-(3,3-дифтор-циклобутилметил)-мочевина: Раствор 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида (60 мг; 0,17 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (30 мг; 0,18 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли C-(3,3-дифтор-циклобутил)-метиламин гидрохлорид (32 мг; 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка XBridge C18 OBD Prep Column, 5 мкм, 19 мм × 250 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил в воде (с 10 ммоль/л NH4OH), 10% - 80% градиент в течение 25 мин; Детектор УФ 254 нм, с получением 1-[(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-3-(3,3-дифтор-циклобутилметил)-мочевины (6,8 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 1-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-3-(3,3-difluoro-cyclobutylmethyl)-urea: Solution 5 -((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride (60 mg; 0.17 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (30 mg; 0 .18 mmol) in DMF (1 ml) was stirred for 1 hour and then C-(3,3-difluoro-cyclobutyl)-methylamine hydrochloride (32 mg; 0.20 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC under the following conditions: XBridge C18 OBD Prep Column, 5 μm, 19 mm x 250 mm; Mobile phase: acetonitrile in water (with 10 mmol/l NH 4 OH), 10% - 80% gradient over 25 min; 254 nm UV detector, yielding 1-[(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-3-(3,3-difluoro- cyclobutylmethyl)-urea (6.8 mg, 9%) as a white solid.
Соединение 580: ВЭЖХ: чистота <99%, RT=4,03 мин. МС: m/z=468,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) θ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,13 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,99 (с, 1H), 3,58 (т, J=10,3 Гц, 2H), 3,12 (кв.т, J=13,2, 6,0 Гц, 3H), 2,93 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,64-2,54 (м, 2H), 2,35-2,16 (м, 4H), 1,46 (кв., J=12,2 Гц, 1H). Compound 580: HPLC: <99% purity, RT=4.03 min. MS: m/z=468.3 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) θ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.58 (t, J=10.3 Hz, 2H), 3.12(kw, J=13.2, 6.0Hz, 3H), 2.93(t, J=11.5Hz, 1H), 2.64-2.54(m, 2H) , 2.35-2.16 (m, 4H), 1.46 (sq., J=12.2 Hz, 1H).
Следующие соединения синтезировали аналогичным способом:The following compounds were synthesized in a similar manner:
Соединение 581 ([(3R,5S)-1-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-трифторметил-пиперидин-3-ил]-амид (3R,4S)-3,4-дифтор-пирролидин-1-карбоновой кислоты): из 5-((3R,5S)-3-амино-5-трифторметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-8-карбонитрил гидрохлорида и (3R,4S)-3,4-дифтор-пирролидин гидрохлорида. ВЭЖХ: чистота <99%, RT=3,73 мин. МС: m/z=454,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,40-5,18 (м, 3H), 4,06 (с, 2H), 3,68 (дд, J=12,6, 5,9 Гц, 2H), 3,64-3,55 (м, 3H), 3,47-3,35 (м, 3H), 2,92 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,64 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,63 (кв., J=12,4 Гц, 2H). Compound 581 ([(3R,5S)-1-(8-cyano-quinolin-5-yl)-5-trifluoromethyl-piperidin-3-yl]-amide 1-carboxylic acid):from 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-quinoline-8-carbonitrile hydrochloride and (3R,4S)-3,4-difluoro-pyrrolidine hydrochloride. HPLC: <99% purity, RT=3.73 min. MS: m/z=454.5 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.40-5.18 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (dd, J=12 .6, 5.9 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 3H), 2.92 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.20 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.63 (q., J=12.4 Hz, 2H ).
Соединение 582 (1-(3,3-дифтор-циклобутилметил)-3-[(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-мочевина): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и C-(3,3-дифтор-циклобутил)-метиламин гидрохлорида. ВЭЖХ: чистота <99%, RT=4,39 мин. МС: m/z=457,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,02 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 3,35 (с, 1H), 3,11 (кв.т, J=13,3, 6,1 Гц, 2H), 2,62-2,52 (м, 2H), 2,41 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,32-2,16 (м, 3H), 2,02 (с, 2H), 1,02 (кв., J=11,9 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 582 ):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride and C-(3,3-difluoro-cyclobutyl)-methylamine hydrochloride. HPLC: <99% purity, RT=4.39 min. MS: m/z=457.4 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.02 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.11 (kw, J=13.3, 6.1 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.41 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.02 (sq., J=11.9 Hz, 1H ), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Соединение 583 ([(3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-ил]-амид (3R,4S)-3,4-дифтор-пирролидин-1-карбоновой кислоты): из (3R,5S)-5-метил-1-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-3-иламин гидрохлорида и (3R,4S)-3,4-дифтор-пирролидин гидрохлорида. ВЭЖХ: чистота <99%, RT=4,08 мин. МС: m/z=44,3,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, м.д.) δ 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,6, 5,5 Гц, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,73-3,49 (м, 3H), 3,49-3,32 (м, 4H), 2,48 (с, 3H), 2,40 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,20 (кв., J=12,1 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H). Compound 583 ([(3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-yl]-amide 1-carboxylic acid):from (3R,5S)-5-methyl-1-(8-trifluoromethyl-quinolin-5-yl)-piperidin-3-ylamine hydrochloride; and (3R,4S)-3,4-difluoro-pyrrolidine hydrochloride. HPLC: <99% purity, RT=4.08 min. MS: m/z=44.3.4 [M+H]+.oneH NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.01 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.6, 1, 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.73-3.49 (m, 3H), 3.49-3.32 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (t, J=11.3 Hz , 1H), 2.12-1.96(m, 2H), 1.20(q, J=12.1Hz, 1H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H).
Пример 142: HEK клеточный анализExample 142: HEK cell analysis
В 384-луночные культуральные планшеты (Corning 3707) добавляли TLR7/NFKb HEK клетки по 5000 клеток/лунка в 30 мкл DMEM, не содержащей Фениловый красный (gibco#31053), и 10% инактивированной FCS и 2 мМ L-Z Глутамина. Клетки инкубировали в течение 24 часов при 37°C, 10% диоксида углерода и 90% относительной влажности. 3 мкл контролей, стандартов и соединений распределяли в лунки, инкубировали в течение 30 минут, затем добавляли 3 мкл R*48 агониста в 20 мМ Hepes. После инкубации в течение 5 часов планшетам давали выстояться при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли 10 мкл субстрата Steady-Glo и аналитический планшет встряхивали в течение 5 минут при 1500 об/мин. Аналитический планшет оставляли выстаиваться в течение 30 минут при комнатной температуре и затем планшет считывали на EnVision.TLR7/NFKb HEK cells were added to 384-well culture plates (Corning 3707) at 5000 cells/well in 30 µl of DMEM free of Phenyl Red (gibco#31053) and 10% inactivated FCS and 2 mM L-Z Glutamine. Cells were incubated for 24 hours at 37°C, 10% carbon dioxide and 90% relative humidity. 3 μl of controls, standards and compounds were dispensed into wells, incubated for 30 minutes, then 3 μl of R*48 agonist in 20 mM Hepes was added. After incubation for 5 hours, the plates were allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Then 10 µl of Steady-Glo substrate was added and the assay plate was shaken for 5 minutes at 1500 rpm. The assay plate was allowed to stand for 30 minutes at room temperature and then the plate was read on EnVision.
Результаты представлены в следующей таблице.The results are presented in the following table.
A: IC50<1 мкМA: IC 50 < 1 µM
B: IC50: 1 мкМ -10 мкМB: IC 50 : 1 µM -10 µM
C: IC50 >10 мкМC: IC 50 >10 μM
Пример 77. Фармацевтические препаратыExample 77 Pharmaceuticals
(A) Инъекционные флаконы: Раствор 100 г активного ингредиента в соответствии с изобретением и 5 г динатрий гидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводили до pH 6,5 с использованием 2 N хлористоводородной кислоты, стерильно фильтровали, переносили в инъекционные флаконы, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержал 5 мг активного ингредиента.(A) Injection vials: A solution of 100 g of the active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of bidistilled water was adjusted to pH 6.5 using 2N hydrochloric acid, sterile filtered, transferred to injection vials, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each injection vial contained 5 mg of the active ingredient.
(B) Суппозитории: Смесь 20 г активного ингредиента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, заливали в формы и давали охладиться. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного ингредиента.(B) Suppositories: A mixture of 20 g of the active ingredient according to the invention was melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contained 20 mg of the active ingredient.
(C) Раствор: Раствор получали из 1 г активного ингредиента в соответствии с изобретением, 9,38 г NaH2PO4 ⋅ 2H2O, 28,48 г Na2HPO4 ⋅ 12 H2O и 0,1 г бензалконий хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. pH доводили до 6,8 и раствор получали в объеме 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор можно использовать в форме глазных капель.(C) Solution: The solution was prepared from 1 g of the active ingredient according to the invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 ⋅ 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 ⋅ 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water. The pH was adjusted to 6.8 and the solution was obtained in a volume of 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
(D) Мазь: 500 мг активного ингредиента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.(D) Ointment: 500 mg of the active ingredient according to the invention were mixed with 99.5 g of vaseline under aseptic conditions.
(E) Таблетки: Смесь 1 кг активного ингредиента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали с получением таблеток обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.(E) Tablets: A mixture of 1 kg of the active ingredient according to the invention, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate was compressed into tablets in the usual way so that each tablet contains 10 mg active ingredient.
(F) Таблетки с покрытием: Таблетки прессовали аналогично Примеру E и затем наносили покрытие обычным способом, используя покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.(F) Coated Tablets: Tablets were compressed in the same manner as Example E and then coated in the usual manner using a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth, and dye.
(G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента в соответствии с изобретением вводили в твердые желатиновые капсулы обычным способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.(G) Capsules: 2 kg of the active ingredient according to the invention were filled into hard gelatin capsules in the usual way so that each capsule contained 20 mg of the active ingredient.
(H) Ампулы: Раствор 1 кг активного ингредиента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтровали, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и герметично закрывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержала 10 мг активного ингредиента.(H) Ampoules: A solution of 1 kg of the active ingredient according to the invention in 60 liters of bidistilled water was sterile filtered, transferred into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contained 10 mg of the active ingredient.
(I) Ингаляционный спрей: 14 г активного ингредиента в соответствии с изобретением растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl и раствор переносили в коммерчески доступные контейнеры для распыления с насосным механизмом. Раствор можно распылять в полости рта или носа. Один впрыск (около 0,1 мл) соответствует дозе около 0,14 мг.(I) Inhalation spray: 14 g of the active ingredient according to the invention was dissolved in 10 L of isotonic NaCl solution and the solution was transferred into commercially available pump spray containers. The solution can be sprayed into the mouth or nose. One injection (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg.
Хотя в настоящей заявке описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что базовые примеры могут быть изменены с получением других вариантов осуществления, которые используют соединения и способы по настоящему изобретению. Поэтому должно быть понятно, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.Although this application describes a number of embodiments of the present invention, it is obvious that the basic examples can be changed to obtain other embodiments that use the compounds and methods of the present invention. Therefore, it should be understood that the scope of the present invention is to be determined by the appended claims and not by the specific embodiments that have been presented by way of example.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562268765P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/268,765 | 2015-12-17 | ||
US201662353603P | 2016-06-23 | 2016-06-23 | |
US62/353,603 | 2016-06-23 | ||
PCT/US2016/067112 WO2017106607A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-16 | Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022129070A Division RU2022129070A (en) | 2015-12-17 | 2016-12-16 | TLR7/8 POLYCYCLIC ANTAGONISTS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF IMMUNE DISORDERS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018123698A RU2018123698A (en) | 2020-01-17 |
RU2018123698A3 RU2018123698A3 (en) | 2020-04-02 |
RU2783748C2 true RU2783748C2 (en) | 2022-11-16 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010063352A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
WO2015057655A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
WO2015057659A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
WO2015088045A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010063352A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
WO2015057655A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
WO2015057659A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
WO2015088045A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10947213B1 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
ES2944573T3 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
AU2018302026B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
AU2019313441B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
RU2783748C2 (en) | Polycyclic antagonists of tlr7/8 and their use in treatment of immune disorders | |
BR112018011556B1 (en) | POLYCYCLIC TLR7/8 ANTAGONISTS, THEIR USE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
BR122021006373B1 (en) | POLYCYCLIC TLR7/8 ANTAGONISTS, THEIR USES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |