RU2783243C2

RU2783243C2 - Macrocyclic compound with functions of wee1 inhibitor and its application options

Info

Publication number: RU2783243C2
Application number: RU2020117443A
Authority: RU
Inventors: Вэньюань Цянь; Чуньдао ЯН; Чжэнвэй ЛИ; Цзе ЛИ; Цзянь Ли; Шухуэй Чэнь
Original assignee: Уси Биосити Биофармасьютикс Ко., Лтд.
Filing date: 2018-10-31
Publication date: 2022-11-10

Abstract

FIELD: pharmaceutical chemistry.

SUBSTANCE: group of inventions relates to pharmaceutical chemistry and includes a compound of the formula (II), specific macrocyclic compounds specified in the claims, their stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, as well as their use in the manufacture of a drug. In the formula (II), R₁ is selected from H and C_1-3alkyl; R₅ is selected from H and C_1-3alkyl, where C_1-3alkyl is optionally substituted with R, R₆ is such as specified in the claims; r and m are equal to 1 or 2; D is selected from -N(R₂)- and -C(R₃)(R₄)-; R₂ is selected from H and C_1-3alkyl; R₃ and R₄ are independently selected from H, F, Cl, Br, I, NH₂, and C_1-3alkyl, where NH₂ is optionally substituted with R, while R is equal to 1,2, or 3; alternatively, R₃ and R₄, together with a carbon atom, to which they are attached, form 5-6-element heterocycloalkyl, which contains N as a heteroatom, a number of heteroatoms is equal to one or two, where 5-6-element heterocycloalkyl is optionally substituted with R, while R is equal to 1,2, or 3; R₆ is selected from H, F, Cl, Br, I, C_1-3alkoxy, and -O-C_3-6cycloalkyl, where C_1-3alkoxy is optionally substituted with R, while R is equal to 1, 2, or 3; R₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, C_1-3alkyl, C_1-3alkoxy, and 5-6-element heterocycloalkyl, which contains N as a heteroatom, a number of heteroatoms is equal to one or two, where C_1-3alkyl, C_1-3alkoxy, and 5-6-element heterocycloalkyl are optionally substituted with R, while R is equal to 1, 2, or 3; alternatively, R₆ and R₇, together with ring atoms, to which they are attached, form a ring A, while the ring A is 5-6-element heterocycloalkyl, which contains N as a heteroatom, a number of heteroatoms is equal to one or two, which optionally substituted with R, and R is equal to 1, 2, or 3; R is independently selected from OH, C_1-3alkyl, C_1-3alkoxy, and C_1-3dialkylamino.

EFFECT: macrocyclic compounds showing inhibitory activity relatively to Wee1 kinase.

20 cl, 8 tbl, 42 ex

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

CN201711058653.5, дата подачи: 01 ноября 2017 г.CN201711058653.5, date of submission: November 01, 2017

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к макроциклическому соединению и к его применению в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с Wee1, конкретно относится к соединению, представленному формулой (II), его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention relates to a macrocyclic compound and its use in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with Wee1, specifically relates to a compound represented by formula (II), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Уровень техники изобретенияState of the art invention

Ход клеточного цикла является сложным процессом, контролируемым рядом регуляторных систем клеточного цикла. Основным компонентом регуляторных систем клеточного цикла являются комплексы CKD/циклинов, образованные комбинацией циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов, которые могут способствовать вхождению клетки в цикл пролиферации, в котором комплекс CDK1 (человеческого гомолога, также известного как CDC2)/циклина B играет ключевую роль в контроле вхождения клетки в M-фазу.The course of the cell cycle is a complex process controlled by a number of regulatory systems of the cell cycle. A major component of cell cycle regulatory systems are CKD/cyclin complexes formed by the combination of cyclin-dependent kinases (CDKs) and cyclins, which can facilitate cell entry into the proliferation cycle in which the CDK1 (human homologue, also known as CDC2)/cyclin B complex plays a key role in the control of cell entry into the M-phase.

Перед вхождением клетки в M-фазу репликация ДНК должна завершиться. Вследствие воздействия различных эндогенных и экзогенных факторов зачастую ДНК будет мутирована или повреждена. Необходима репарация таких аномальных ДНК, в противном случае они будут обуславливать митотическую катастрофу и гибель клеток. Основной функцией контрольных точек клеточного цикла является задержка клеточного цикла и обеспечение завершения клеткой репарации ДНК перед вхождением в M-фазу. Контрольная точка G1/S в конце G1-фазы и контрольная точка G2/M в G2-фазе представляют собой две основные контрольные точки клеточного цикла, которые ответственны за идентификацию и репарацию повреждения ДНК. В нормальных клетках может применяться контрольная точка G1/S для завершения репарации ДНК на G1-фазе. Однако около 50% раковых клеток имеют дефект гена-супрессора опухолей p53, который обуславливает у них отсутствие функции контрольной точки G1/S, поэтому они должны больше полагаться на контрольную точку G2/M для завершения репарации ДНК. Контрольная точка G2/M редко поддается мутации. По этой причине раковые клетки могут избежать обработки средствами для повреждения ДНК и облучения. Before a cell enters the M-phase, DNA replication must be completed. Due to the influence of various endogenous and exogenous factors, DNA will often be mutated or damaged. Repair of such abnormal DNA is necessary, otherwise they will cause mitotic catastrophe and cell death. The main function of cell cycle checkpoints is to delay the cell cycle and ensure that the cell completes DNA repair before entering the M phase. The G1/S checkpoint at the end of the G1 phase and the G2/M checkpoint in the G2 phase are the two main cell cycle checkpoints that are responsible for the identification and repair of DNA damage. In normal cells, the G1/S checkpoint can be used to complete DNA repair in the G1 phase. However, about 50% of cancer cells have a defect in the p53 tumor suppressor gene that causes them to lack G1/S checkpoint function, so they must rely more on the G2/M checkpoint to complete DNA repair. The G2/M checkpoint is rarely mutable. For this reason, cancer cells can avoid treatment with DNA damaging agents and radiation.

Протеинкиназа Wee1 является регулятором клеточного цикла, который принадлежит к семейству серин- и треонин-протеинкиназ в ядре, и является ключевой киназой в контрольной точке G2/M. Семейство протеинкиназ «Wee1» у человека в основном включает Wee1 и Myt1, которые могут фосфорилировать сайт Tyr15 CDC2, подавлять активацию комплекса CDC2/циклина B и предотвращать вступление клеток в M-фазу до завершения репарации ДНК. Myt1 также может фосфорилировать сайт Thr14 на CDC2, что также обеспечивает негативную регуляцию активности CDC2. Киназа Wee1 высоко экспрессируется во множестве раковых клеток. Посредством ингибирования киназы Wee1 опухолевые клетки могут непосредственно пропустить репарацию ДНК на G2-фазе и вступать в митоз заблаговременно, что приводит к смерти опухолевых клеток и обеспечивает достижение цели лечения рака.Wee1 protein kinase is a cell cycle regulator that belongs to the family of serine and threonine protein kinases in the nucleus and is a key kinase at the G2/M checkpoint. The human "Wee1" family of protein kinases mainly includes Wee1 and Myt1, which can phosphorylate the CDC2 Tyr15 site, suppress activation of the CDC2/cyclin B complex, and prevent cells from entering the M phase until DNA repair is completed. Myt1 can also phosphorylate the Thr14 site on CDC2, which also downregulates CDC2 activity. The Wee1 kinase is highly expressed in many cancer cells. By inhibiting Wee1 kinase, tumor cells can directly skip G2-phase DNA repair and enter mitosis early, resulting in tumor cell death and achieving the goal of cancer treatment.

В настоящее время ингибитор Wee1, разработанный AstraZeneca, AZD1775, достиг фазы II клинических испытаний, и более 30 клинических испытаний находятся на стадии разработки, в которых были показаны хорошие терапевтические эффекты. AZD1775 впервые был разработан Merck, поэтому он также известен как MK-1775. В сентябре 2013 г. Merck передала соединение AstraZeneca Worldwide, и связанные патенты главным образом включают US20070254892, WO2007126122, EP2213673, WO2008133866, WO2011034743 и т. д. Abbott и Abbvie также провели изучение ингибиторов Wee1, и связанные с этим патенты главным образом включают US2012220572, WO2013126656, WO2013012681, WO2013059485, WO2013013031, WO2013126656 и т. д. Патенты Almac в отношении ингибиторов Wee1 включают WO2014167347, WO2015019037 и WO2015092431.Currently, AstraZeneca's Wee1 inhibitor, AZD1775, has reached phase II clinical trials, and more than 30 clinical trials are under development that have shown good therapeutic effects. AZD1775 was first developed by Merck and is therefore also known as MK-1775. In September 2013, Merck transferred the compound to AstraZeneca Worldwide, and related patents mainly include US20070254892, WO2007126122, EP2213673, WO2008133866, WO2011034743, etc. Abbott and Abbvie have also studied Wee1 inhibitors, and related patents2 mainly include2 WO2013126656, WO2013012681, WO2013059485, WO2013013031, WO2013126656, etc. Almac's patents for Wee1 inhibitors include WO2014167347, WO2015019037 and WO2015092431.

В WO2008133866 раскрыто соединение AZD1775, структура которого является следующей:WO2008133866 discloses the compound AZD1775, the structure of which is as follows:

.

.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Раскрывается соединение, представленное формулой (II), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль,Disclosed is a compound represented by formula (II), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

,

,

гдеwhere

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

is a single bond or a double bond;

R₁ выбран из H и C_1-3алкила, где C_1-3алкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₁ is selected from H and C _1-3 alkyl, where C _1-3 alkyl is optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

R₅ выбран из H и C_1-3алкила, где C_1-3алкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₅ is selected from H and C _1-3 alkyl, where C _1-3 alkyl is optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

R₆ выбран из R₆₁,

,

и

;R ₆ is selected from R ₆₁ ,

,

and

;

r равняется 1 или 2;r is 1 or 2;

m равняется 1 или 2;m is 1 or 2;

D выбран из -N(R₂)-, -N⁺(O^-)(R₂)- и -C(R₃)(R₄)-; D is selected from -N(R ₂ )-, -N ⁺ (O ^- )(R ₂ )- and -C(R ₃ )(R ₄ )-;

R₂ выбран из H и C_1-3алкила, где C_1-3алкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₂ is selected from H and C _1-3 alkyl, where C _1-3 alkyl is optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

R₃ и R₄ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂ и C_1-3алкила, где NH₂ и C_1-3алкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₃ and R ₄ are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ and C _1-3 alkyl, where NH ₂ and C _1-3 alkyl are optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

в качестве альтернативы R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, где 5-7-членный циклоалкил и 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;alternatively, R ₃ and R ₄ together with the carbon atom to which they are attached form a 5-7 membered cycloalkyl or a 5-7 membered heterocycloalkyl, where the 5-7 membered cycloalkyl and the 5-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with R , and the number R is equal to 1, 2 or 3;

R₆₁ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, C_1-3алкокси и -O-C_3-6циклоалкила, где C_1-3алкокси и -O-C_3-6циклоалкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₆₁ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , C _1-3 alkoxy and -OC _3-6 cycloalkyl, where C _1-3 alkoxy and -OC _3-6 cycloalkyl are optionally substituted with R, and the number R is equal to 1, 2 or 3;

R₇ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, C_1-3алкила, C_1-3алкокси и 5-6-членного гетероциклоалкила, где C_1-3алкил, C_1-3алкокси и 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy and 5-6 membered heterocycloalkyl, where C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy and 5-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with R, wherein R is 1, 2, or 3;

в качестве альтернативы R₆ и R₇ вместе с атомами кольца, к которым они присоединены, образуют кольцо A, и при этом кольцо A выбрано из 5-7-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;alternatively, R ₆ and R ₇ together with the ring atoms to which they are attached form ring A, wherein ring A is selected from a 5-7 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with R, and wherein the R number is 1, 2 or 3;

R независимо выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, C_1-3алкила, C_1-3алкокси и C_1-3алкиламино;R is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy and C _1-3 alkylamino;

5-7-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из –NH-, -S- и N.A 5-7 membered heterocycloalkyl contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from -NH-, -S- and N.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R независимо выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CH₃, Et, -OCH₃ и

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , CH ₃ , Et, -OCH ₃ and

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из H, CH₃ и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₁ is selected from H, CH ₃ and Et, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ выбран из H, CH₃ и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₂ is selected from H, CH ₃ and Et, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ и R₄ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, CH₃ и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₃ and R ₄ are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , -NH(CH ₃ ), -N(CH ₃ ) ₂ , CH ₃ and Et, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, CH₃ и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₃ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , -NH(CH ₃ ), -N(CH ₃ ) ₂ , CH ₃ and Et, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₄ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃ и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₄ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, CH ₃ and Et, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₅ выбран из H, CH₃ и Et, где CH₃ и Et необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₅ is selected from H, CH ₃ and Et, where CH ₃ and Et are optionally substituted with R, and the number of R is 1, 2 or 3; and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₅ выбран из H, CH₃ и –CH₂OH, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₅ is selected from H, CH ₃ and -CH ₂ OH, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₆₁ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, -OCH₃,

и

, где -OCH₃,

и

необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₆₁ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , -OCH ₃ ,

and

, where -OCH ₃ ,

and

optionally substituted with R, wherein R is 1, 2, or 3; and other variables are defined in the present invention.

и

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₆₁ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , -OCH ₃ ,

and

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₆ выбран из R₆₁,

,

и

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₆ is selected from R ₆₁ ,

,

and

, and other variables are defined in the present invention.

,

и

,

and

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, при этом 5-7-членный циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; где фрагмент

представляет собой

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₃ and R ₄ together with the carbon atom to which they are attached form a 5-7 membered cycloalkyl or a 5-7 membered heterocycloalkyl, while a 5-7 membered cycloalkyl or a 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with R, wherein R is 1, 2, or 3; where is the snippet

represents

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₆ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, -OCH₃,

,

и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₆ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , -OCH ₃ ,

,

and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₇ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CH₃, -OCH₃,

и

, где CH₃, -OCH₃,

и

необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , CH ₃ , -OCH ₃ ,

and

, where CH ₃ , -OCH ₃ ,

and

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₇ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, -OCH₃,

,

и

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , -OCH ₃ ,

,

and

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо A выбрано из пиперидила, который необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, ring A is selected from piperidyl, which is optionally substituted with R, and wherein the R number is 1, 2, or 3, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент

представляет собой

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, a fragment

represents

, and other variables are defined in the present invention.

выбран из

, и

selected from

, and

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны изIn some embodiments of the present invention, the compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt is selected from

гдеwhere

D выбран из -N(R₂)-, -N⁺(O^-)(R₂)- и -C(R₃)(R₄)-;D is selected from -N(R ₂ )-, -N ⁺ (O ^- )(R ₂ )- and -C(R ₃ )(R ₄ )-;

r, m, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆₁ и R₇ определены в настоящем изобретении;r, m, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆₁ and R ₇ are defined in the present invention;

атом углерода, обозначенный с помощью «*», представляет собой хиральный атом углерода, и находятся в форме одного (R)- или (S)-энантиомера или обогащены одним энантиомером.the carbon atom indicated by "*" is a chiral carbon atom, and are in the form of one (R)- or (S)-enantiomer or enriched in one enantiomer.

,

,

гдеwhere

r, R₁, R₂, R₃, R₄ определены в настоящем изобретении;r, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ are defined in the present invention;

выбран из

и

selected from

and

, and other variables are defined in the present invention.

В настоящем изобретении предусмотрены соединение, представленное формулой (I), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль,The present invention provides a compound represented by formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

,

,

гдеwhere

is a single bond or a double bond;

r равняется 1 или 2;r is 1 or 2;

D выбран из -N(R₂)- и -C(R₃)(R₄)-;D is selected from -N(R ₂ )- and -C(R ₃ )(R ₄ )-;

R₃ и R₄ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂ и C_1-3алкила, где NH₂ или C_1-3алкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;R ₃ and R ₄ are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ and C _1-3 alkyl, where NH ₂ or C _1-3 alkyl is optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

в качестве альтернативы R₃ и R₄ соединены с образованием 5-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, при этом 5-7-членный циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3;alternatively, R ₃ and R ₄ are connected to form a 5-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein the 5-7 membered cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with R and the R number is 1, 2 or 3;

R независимо выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂ и C_1-3алкила;R is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ and C _1-3 alkyl;

5-7-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из –NH-, -S- и N;5-7 membered heterocycloalkyl contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from -NH-, -S- and N;

атом углерода, обозначенный с помощью «*», представляет собой хиральный атом углерода, и при этом они находятся в форме одного (R)- или (S)-энантиомера или обогащены одним энантиомером.the carbon atom indicated by "*"is a chiral carbon atom, and they are in the form of one (R)- or (S)-enantiomer or enriched in one enantiomer.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R независимо выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CH₃ и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , CH ₃ and Et, and other variables are defined in the present invention.

выбран из

и

selected from

and

, and other variables are defined in the present invention.

выбран из

,

и

selected from

,

and

, and other variables are defined in the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ и R₄ соединены с образованием 5-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, при этом 5-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; где фрагмент

представляет собой

, и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, R ₃ and R ₄ are connected to form a 5-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, while the 5-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with R, and the R number is 1, 2, or 3; where is the snippet

represents

, and other variables are defined in the present invention.

выбран из

и другие переменные определены в настоящем изобретении.In some embodiments of the present invention, a fragment

selected from

and other variables are defined in the present invention.

выбран из

, и

selected from

, and

, and other variables are defined in the present invention.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения получены за счет любой комбинации указанных выше переменных.Some embodiments of the present invention are derived from any combination of the above variables.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из In some embodiments of the present invention, the compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt is selected from

гдеwhere

R₁, R₂, R₃, R₄ определены в настоящем изобретении.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ are defined in the present invention.

В настоящем изобретении также предусмотрены соединение, показанное ниже, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано изThe present invention also provides a compound shown below, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его изомер или фармацевтически приемлемая соль выбраны изIn some embodiments of the present invention, the compound, its isomer, or pharmaceutically acceptable salt is selected from

В настоящем изобретении также предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с Wee1.The present invention also contemplates the use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with Wee1.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в указанном выше применении лекарственный препарат применяется для лечения солидных опухолей.In some embodiments, implementation of the present invention in the above application, the drug is used to treat solid tumors.

Технические эффектыTechnical Effects

В качестве нового ингибитора Wee1 соединение по настоящему изобретению обладает хорошим ингибирующим эффектом в отношении киназы Wee1 и характеризуется хорошей проницаемостью. В отношении фармакокинетики оно характеризуется несколькими в значительной степени улучшенными фармакокинетическими показателями, включающими скорость выведения in vivo, период полувыведения, интегральную концентрацию in vivo и биодоступность. С точки зрения эффективности лекарственного средства in vivo соединение по настоящему изобретению характеризуется в значительной степени улучшенным эффектом в отношении подавления опухоли, и при этом хиральность соединения оказывает неожиданный эффект в отношении эффективности лекарственного средства in vivo.As a new Wee1 inhibitor, the compound of the present invention has a good Wee1 kinase inhibitory effect and good permeability. In terms of pharmacokinetics, it is characterized by several significantly improved pharmacokinetic parameters, including in vivo excretion rate, half-life, in vivo cumulative concentration and bioavailability. From the point of view of in vivo drug efficacy, the compound of the present invention has a greatly improved tumor suppression effect, and the chirality of the compound has an unexpected effect on in vivo drug efficacy.

Определения и описаниеDefinitions and Description

Если не указано иное, при использовании в описании и формуле настоящего изобретения следующие термины имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии точного определения не следует считать неопределенным или неясным, а следует понимать в соответствии с общепринятым значением. Если в данном документе встречается торговое название, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту. Термин «фармацевтически приемлемый» используется в данном документе применительно к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с обоснованным соотношением польза/риск.Unless otherwise indicated, when used in the description and claims of the present invention, the following terms have the following meanings. A particular term or expression, in the absence of a precise definition, should not be considered vague or obscure, but should be understood according to its generally accepted meaning. Where a trade name appears in this document, it is assumed to refer to the relevant product or its active ingredient. The term "pharmaceutically acceptable" is used herein to refer to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, under careful medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications according to a reasonable benefit/risk ratio.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают путем осуществления реакции соединения, содержащего конкретный заместитель по настоящему изобретению, с относительно нетоксичными кислотой или основанием. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или подобные соли. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т. п.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и т. п.; и соль аминокислоты (такой как аргинин и т. п.), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т. п. Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению, которые содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, могут быть превращены в любую соль присоединения основания или кислоты. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the present invention that is obtained by reacting a compound containing a particular substituent of the present invention with a relatively non-toxic acid or base. If the compound of the present invention contains a relatively acidic functional group, then a base addition salt can be obtained by bringing the neutral form of the compound into contact with a sufficient amount of base in pure solution or a suitable inert solvent. A pharmaceutically acceptable base addition salt includes a sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salt, or the like. If the compound of the present invention contains a relatively basic functional group, then the acid addition salt can be obtained by bringing the neutral form of the compound into contact with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent. Examples of a pharmaceutically acceptable acid addition salt include an inorganic acid salt, where the inorganic acid includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, and etc.; and an organic acid salt, where the organic acid includes, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid , p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, etc.; and an amino acid salt (such as arginine and the like), and an organic acid salt such as glucuronic acid and the like. Certain specific compounds of the present invention that contain both basic and acidic functional groups can be converted into any base or acid addition salt.

Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть получена из исходного соединения, которое содержит кислотный или основный фрагмент, с помощью традиционного химического способа. Как правило, такая соль может быть получена путем осуществления реакции свободной кислотной или основной формы соединения со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. A pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be obtained from a parent compound that contains an acidic or basic moiety using a conventional chemical method. Typically, such a salt may be prepared by reacting the free acidic or basic form of the compound with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent, or a mixture thereof.

Соединение по настоящему изобретению может характеризоваться конкретной геометрической или стереоизомерной формой. В настоящем изобретении подразумеваются все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомер, (−)- и (+)-энантиомер, (R)- и (S)-энантиомер, диастереоизомер, (D)-изомер, (L)-изомер, а также рацемическая смесь и другие смеси, например, энантиомерно или диастереоизомерно обогащенная смесь, все из которых охватываются объемом настоящего изобретения. Заместитель, такой как алкил, может содержать дополнительный асимметричный атом углерода. Все данные изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения. The compound of the present invention may have a particular geometric or stereoisomeric shape. The present invention includes all such compounds, including cis- and trans-isomer, (−)- and (+)-enantiomer, (R)- and (S)-enantiomer, diastereoisomer, (D)-isomer, (L )-isomer, as well as a racemic mixture and other mixtures, for example, an enantiomerically or diastereomeric enriched mixture, all of which are covered by the scope of the present invention. A substituent such as alkyl may contain an additional asymmetric carbon atom. All these isomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention.

Если не указано иное, термины «энантиомер» или «оптический изомер» относятся к стереоизомерам, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга. Unless otherwise indicated, the terms "enantiomer" or "optical isomer" refer to stereoisomers that are mirror images of each other.

Если не указано иное, термины «цис-транс-изомер» или «геометрический изомер» определяются неспособностью к свободному вращению вокруг двойной связи или одинарной связи между атомами углерода в кольце.Unless otherwise indicated, the terms "cis-trans isomer" or "geometric isomer" are defined by the inability to rotate freely around a double bond or a single bond between carbon atoms in a ring.

Если не указано иное, термин «диастереомер» относится к стереоизомерам, молекулы которых имеют два или более хиральных центров и не являются зеркальными отражениями друг друга. Unless otherwise indicated, the term "diastereomer" refers to stereoisomers whose molecules have two or more chiral centers and are not mirror images of each other.

Если не указано иное, «(D)» или «(+)» обозначает правостороннее вращение, «(L)» или «(−)» обозначает левостороннее вращение, «(DL)» или «(±)» обозначает рацемизацию.Unless otherwise noted, "(D)" or "(+)" indicates right hand rotation, "(L)" or "(−)" indicates left hand rotation, "(DL)" or "(±)" indicates racemization.

Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена связью, обозначенной клиновидной сплошной линией (

), и связью, обозначенной клиновидной пунктирной линией (

), а относительная конфигурация стереогенного центра представлена связью, обозначенной прямой сплошной линией (

), и связью, обозначенной прямой пунктирной линией (

). Волнистая линия (

) представляет связь, обозначенную клиновидной сплошной линией (

), или связь, обозначенную клиновидной пунктирной линией (

), или представляет связь, обозначенную прямой сплошной линией (

), или связь, обозначенную прямой пунктирной линией (

). Unless otherwise noted, the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a bond denoted by a wedge-shaped solid line (

), and the connection indicated by the dotted wedge-shaped line (

), and the relative configuration of the stereogenic center is represented by the relationship indicated by a straight solid line (

), and the connection indicated by the straight dotted line (

). Wavy line (

) represents a bond, indicated by a wedge-shaped solid line (

), or a connection indicated by a wedge-shaped dotted line (

), or represents a relationship indicated by a straight solid line (

), or a link indicated by a straight dotted line (

).

Соединение по настоящему изобретению может находиться в конкретной форме. Если не указано иное, термины «таутомер» или «таутомерная форма» относятся к тому факту, что различные функциональные изомеры находятся в состоянии динамического равновесия при комнатной температуре и могут быстро превращаться друг в друга. Если возможно наличие таутомеров (как, например, в растворе), то таутомеры могут достигать состояния химического равновесия. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) предусматривают взаимопревращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная изомеризация и имино-енаминовая изомеризация. Валентный таутомер предусматривает взаимное преобразование с участием некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение двух таутомеров – пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она.The compound of the present invention may be in a specific form. Unless otherwise indicated, the terms "tautomer" or "tautomeric form" refer to the fact that the various functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can rapidly transform into each other. If the presence of tautomers is possible (as, for example, in solution), then the tautomers can reach a state of chemical equilibrium. For example, protic tautomers (also known as prototropic tautomers) involve interconversions via proton migration, such as keto-enol isomerization and imino-enamine isomerization. The valence tautomer provides for mutual transformation involving some bonding electrons. A specific example of keto-enol tautomerization is the interconversion of two tautomers, pentan-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.

Если не указано иное, термины «обогащенный одним изомером», «обогащенный изомером», «обогащенный одним энантиомером» или «обогащенный энантиомером» относятся к содержанию одного из изомеров или энантиомеров, которое составляет менее 100%, и при этом содержание изомера или энантиомера составляет 60% или больше, или 70% или больше, или 80% или больше, или 90% или больше, или 95% или больше, или 96% или больше, или 97% или больше, или 98% или больше, или 99% или больше, или 99,5% или больше, или 99,6% или больше, или 99,7% или больше, или 99,8% или больше, или 99,9% или больше.Unless otherwise indicated, the terms "enriched in one isomer", "enriched in isomer", "enriched in one enantiomer" or "enriched in enantiomer" refers to the content of one of the isomers or enantiomers, which is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, or 98% or more, or 99% or more, or 99.5% or more, or 99.6% or more, or 99.7% or more, or 99.8% or more, or 99.9% or more.

Если не указано иное, термины «избыток изомера» или «избыток энантиомера» относятся к разнице между значениями относительного процентного содержания двух изомеров или энантиомеров. Например, если содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет 90%, а другого – 10%, то избыток изомера или энантиомера (значение ee) составляет 80%.Unless otherwise indicated, the terms "isomer excess" or "enantiomer excess" refer to the difference between the relative percentages of two isomers or enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is 90% and the other is 10%, then the isomer or enantiomer excess (ee value) is 80%.

Оптически активный (R)- и (S)-изомер или D- и L-изомер можно получить с применением хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется получение одного типа энантиомера конкретного соединения по настоящему изобретению, чистый необходимый энантиомер может быть получен путем асимметрического синтеза или дериватизации с помощью хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной диастереомерной смеси и отщеплением вспомогательной группы. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная), соединение реагирует с соответствующими оптически активными кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, которую затем подвергают диастереомерному разделению посредством традиционного способа, известного из уровня техники, с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомер и диастереоизомер обычно выделяют посредством хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, при этом необязательно в комбинации со способом химической дериватизации (например, карбамат, полученный из амина). Соединение по настоящему изобретению может содержать неприродное соотношение атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или C-14 (¹⁴C). В качестве другого примера водород может быть заменен тяжелым водородом с образованием дейтерированного лекарственного средства, и при этом связь, образуемая между дейтерием и углеродом, является более прочной, чем связь, образуемая между обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированными лекарственными средствами дейтерированные лекарственные средства характеризуются менее выраженными побочными эффектами и более высокой стабильностью лекарственного средства с усилением эффективности и продлением биологического периода полувыведения лекарственного средства. Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, вне зависимости от того, являются ли они радиоактивными, охватываются объемом настоящего изобретения. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому средству или несущей среде, которые способны доставлять эффективное количество активного вещества по настоящему изобретению, не оказывают отрицательного воздействия на биологическую активность активного вещества и не вызывают какого-либо токсичного побочного эффекта у хозяина или пациента. Иллюстративный носитель включает воду, растительное и минеральное масло, основу для крема, основу для лосьона, основу для мази и т. п. Основа содержит суспендирующее средство, загуститель, вещество, способствующее проникновению, и т. п. Их составы хорошо известны специалистам в области косметических средств или в области фармацевтических препаратов для местного применения.The optically active (R)- and (S)-isomer or D- and L-isomer can be obtained using chiral synthesis, or chiral reagents, or other conventional techniques. If one type of enantiomer of a particular compound of the present invention is desired, the pure desired enantiomer can be obtained by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary followed by separation of the resulting diastereomeric mixture and cleavage of the auxiliary group. Alternatively, if the molecule contains a basic functional group (such as amino) or an acidic functional group (such as carboxyl), the compound is reacted with the corresponding optically active acid or base to form a salt of the diastereomeric isomer, which is then subjected to diastereomeric resolution by the conventional method known from the prior art, to obtain a pure enantiomer. In addition, the enantiomer and diastereoisomer are usually isolated by chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with a chemical derivatization method (eg, an amine-derived carbamate). The compound of the present invention may contain an unnatural ratio of atomic isotopes at one or more of the atoms that make up the compound. For example, the compound may be labeled with a radioactive isotope such as tritium ( ³ H), iodine-125 ( ¹²⁵ I), or C-14 ( ¹⁴ C). As another example, hydrogen can be replaced by heavy hydrogen to form a deuterated drug, wherein the bond formed between deuterium and carbon is stronger than the bond formed between ordinary hydrogen and carbon. Compared to non-deuterated drugs, deuterated drugs are characterized by less side effects and higher drug stability with enhanced efficacy and extended biological half-life of the drug. All isotopic variants of the compound of the present invention, whether or not they are radioactive, are within the scope of the present invention. The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to any vehicle or vehicle that is capable of delivering an effective amount of the active agent of the present invention, does not adversely affect the biological activity of the active agent, and does not cause any toxic side effect in the host or patient. An exemplary carrier includes water, vegetable and mineral oil, cream base, lotion base, ointment base, and the like. The base contains a suspending agent, a thickener, a penetration enhancer, and the like. cosmetics or in the field of topical pharmaceuticals.

Применительно к лекарственному препарату или фармакологически активному средству термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к нетоксичному, но достаточному количеству для достижения необходимого эффекта лекарственного препарата или средства. В отношении лекарственной формы по настоящему изобретению для перорального применения «эффективное количество» активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения необходимого эффекта при объединении с другим активным веществом в композиции. Эффективное количество отличается для каждого человека и определяется в зависимости от возраста и общего состояния реципиента, а также от конкретного активного вещества. Соответствующее эффективное количество в каждом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области на основе обычного эксперимента. When applied to a drug or pharmacologically active agent, the term "effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to a non-toxic but sufficient amount to achieve the desired effect of the drug or agent. With respect to the oral dosage form of the present invention, an "effective amount" of an active agent in a composition refers to the amount necessary to achieve the desired effect when combined with another active agent in the composition. The effective amount differs for each person and is determined depending on the age and general condition of the recipient, as well as on the specific active substance. The appropriate effective amount in each individual case can be determined by one of ordinary skill in the art based on routine experimentation.

Термины «активный ингредиент», «терапевтическое средство», «активное вещество» или «активное средство» относятся к химическому соединению, с помощью которого можно эффективно лечить целевое нарушение, заболевание или состояние.The terms "active ingredient", "therapeutic agent", "active substance" or "active agent" refer to a chemical compound that can effectively treat the target disorder, disease or condition.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или условие может реализовываться, но не является необходимым, и что термин включает случаи, в которых событие или условие реализуется, и случаи, в которых событие или условие не реализуется."Optional" or "optional" means that the subsequent event or condition may occur, but is not necessary, and that the term includes cases in which the event or condition is realized and cases in which the event or condition is not.

Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, в том числе дейтерием и вариантами водорода, при условии, что валентность конкретного атома является нормальной, и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой атом кислорода (т. е. =O), то это означает, что два атома водорода являются замещенными. Положения в ароматическом кольце не могут быть замещены кетоном. Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может быть замещен или не замещен заместителем, если не указано иное, причем тип и число заместителей могут быть произвольными при условии, что это химически достижимо.The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms at a particular atom are replaced by a substituent, including deuterium and hydrogen variants, provided that the valency of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. If the substituent is an oxygen atom (i.e. =O), then this means that two hydrogen atoms are substituted. Positions on the aromatic ring cannot be substituted by a ketone. The term "optionally substituted" means that an atom may or may not be substituted by a substituent, unless otherwise indicated, and the type and number of substituents may be arbitrary, provided that this is chemically achievable.

Если любая переменная (такая как R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, то определение переменной в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R, при этом определение R в каждом случае является независимым. Более того, комбинация заместителя и/или его варианта является допустимой, только если такая комбинация приводит к образованию стабильного соединения.If any variable (such as R) occurs more than once in the composition or structure of a compound, then the definition of the variable is independent in each occurrence. Thus, for example, if a group is substituted with 0-2 R's, then that group may optionally be substituted with no more than two R's, with the definition of R being independent in each instance. Moreover, a combination of a substituent and/or a variant thereof is only acceptable if such combination results in a stable compound.

Если число линкерных групп равно 0, например -(CRR)₀-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.If the number of linker groups is 0, for example -(CRR) ₀ -, this means that the linker group is a single bond.

Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что две группы, соединенные одинарной связью, соединены непосредственно. Например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, то структура A-L-Z фактически представляет собой A-Z.If one of the variables is selected from a single link, this means that the two groups connected by a single link are connected directly. For example, if the L in A-L-Z is a single bond, then the A-L-Z structure is actually A-Z.

Если в перечисленном заместителе не указано, посредством какого атома он присоединен к замещаемой группе, такой заместитель может быть связан посредством любого из его атомов. Например, пиридил как заместитель может быть присоединен к замещаемой группе посредством любого атома углерода на пиридиновом кольце. Если в перечисленной линкерной группе не указано направление связывания, то направление связывания является произвольным; например, если линкерная группа L, содержащаяся в

, представляет собой –M-W, то –M-W- может связывать кольцо A и кольцо B с образованием

в направлении, соответствующем порядку чтения слева направо, и с образованием

в направлении, противоположном порядку чтения слева направо. Комбинации линкерных групп, заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. If the listed substituent does not indicate through which atom it is attached to the substitutable group, such a substituent may be linked through any of its atoms. For example, a pyridyl substituent may be attached to the substituting group via any carbon atom on the pyridine ring. If no linking direction is specified in the listed linker group, then the linking direction is arbitrary; for example, if the linker group L contained in

, represents –MW, then –MW- can link ring A and ring B to form

in the direction corresponding to the reading order from left to right, and with the formation

in the opposite direction of the reading order from left to right. Combinations of linker groups, substituents and/or variants thereof are only allowed if such combinations result in stable compounds.

Если не указано иное, термин «гетеро» представляет гетероатом или гетероатомную группу (например, группу атомов, содержащую гетероатом), в том числе атом, отличный от атома углерода (C) и водорода (H), и группу атомов, содержащую вышеуказанный гетероатом, например, в том числе атом кислорода (O), азота (N), серы (S), кремния (Si), германия (Ge), алюминия (Al), бора (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)₂- и группу, состоящую из -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)₂N(H)- и -S(=O)N(H)-, каждое из которых необязательно замещено. Unless otherwise indicated, the term "hetero" represents a heteroatom or a heteroatom group (for example, a group of atoms containing a heteroatom), including an atom other than carbon (C) and hydrogen (H), and a group of atoms containing the above heteroatom, for example, including oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), silicon (Si), germanium (Ge), aluminum (Al), boron (B), -O-, -S-, = O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O) ₂ - and a group consisting of -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O) ₂ N(H)- and -S(=O)N(H) -, each of which is optionally substituted.

Если не указано иное, термин «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемое кольцо включает одинарное кольцо, двойное кольцо, спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью. Число атомов в кольце обычно определяется как число членов в кольце, например, «5-7-членное кольцо» означает, что от 5 до 7 атомов расположены в виде кольца. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов. Следовательно, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; с другой стороны, термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое «кольцо» независимо соответствует вышеуказанному определению.Unless otherwise indicated, the term "ring" refers to substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl, or heteroaryl. The so-called ring includes a single ring, a double ring, a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. The number of atoms in a ring is usually defined as the number of members in the ring, for example "5-7 membered ring" means that 5 to 7 atoms are arranged in a ring. Unless otherwise indicated, the ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms. Therefore, "5-7 membered ring" includes, for example, phenyl, pyridinyl and piperidinyl; on the other hand, the term "5-7 membered heterocycloalkyl ring" includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl. The term "ring" also includes a ring system containing at least one ring, where each "ring" independently corresponds to the above definition.

Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероцикло» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и может содержать атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O и S, где любой из вышеуказанного гетероцикла может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е., NO и S(O)_p, p равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе посредством любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное соединение является стабильным, гетероцикл, описанный в данном документе, может подвергаться замещению в положении, соответствующему атому углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно кватернизирован. В предпочтительном варианте осуществления, если общее число атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов S и O в гетероцикле не превышает 1. Используемый в данном документе термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» относится к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S(O)_p, p равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле не превышает один. Кольцо с мостиковой связью также включено в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, если один или более атомов (т. е. C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительное кольцо с мостиковой связью включает без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце с мостиковой связью заместитель в кольце также может присутствовать при мостиковой связи.Unless otherwise indicated, the term "heterocycle" or "heterocyclo" refers to a stable monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring containing a heteroatom or heteroatomic group, which may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated (aromatic) and may contain carbon atoms and 1, 2 , 3 or 4 heteroatoms in the ring, independently selected from N, O and S, where any of the above heterocycle can be fused with a benzene ring to form a bicyclic ring. The nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie, NO and S(O) _p , p is 1 or 2). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or other substituents already defined herein). The heterocycle may be attached to the pendant group via any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycle described herein may undergo substitution at the position corresponding to the carbon or nitrogen atom. The nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized. In a preferred embodiment, if the total number of S and O atoms in the heterocycle is greater than 1, then the heteroatoms are not adjacent to each other. In another preferred embodiment, the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed 1. As used herein, the term "aromatic heterocyclic group" or "heteroaryl" refers to a stable 5-, 6-, or 7-membered monocyclic or bicyclic or 7-, An 8-, 9-, or 10-membered bicyclic heterocyclic aromatic ring that contains carbon atoms and 1, 2, 3, or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., .N or NR, where R is H or other substituents already defined herein). The nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie, NO and S(O) _p , p is 1 or 2). It should be noted that the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle does not exceed one. A bridged ring is also included in the definition of a heterocycle. A bridged ring is formed when one or more atoms (i.e., C, O, N, or S) link two non-adjacent carbon or nitrogen atoms. A preferred bridged ring includes, without limitation, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It should be noted that bridging always converts a monocyclic ring into a tricyclic ring. In a bridged ring, a substituent on the ring may also be present in the bridged relationship.

Примеры гетероциклического соединения включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензoмеркаптофуранил, бензoмеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензoтетразолил, бензoизоксазолил, бензoизотиазолил, бензoимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, бензoдигидропиранил, хромен, циннолинил декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензoфуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения.Примеры гетероциклического соединения включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензoмеркаптофуранил, бензoмеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензoтетразолил, бензoизоксазолил, бензoизотиазолил, бензoимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, бензoдигидропиранил, хромен, циннолинил декагидрохинолинил, 2H ,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl, furanyl, furazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl , isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl , oxazolidinyl, oxazolyl, hydroxyindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazine, phenothiazine, benzoxanthinyl, phenoloxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperi dinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazolyl, pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrazolinyl, quinazolyl, quinazolyl, quinazolyl, quinazolyl quinolisinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, isothiazolylthienyl, thienooxazolyl, thienothiazolyl, thienoimidazolyl, thienyl, triazinyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4- triazolyl, 4H-1,2,4-triazolyl and xanthenyl. Also included are fused ring compounds and spiro compounds.

Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его гипонимы (например, алкил, алкенил, алкинил, арил и т. д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к линейному, имеющему разветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу или любой их комбинации, при этом они могут быть полностью насыщенными (например, алкил), моно- или полиненасыщенными (например, алкенил, алкинил и арил), могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или многовалентными (например, метенил), могут также включать двухвалентную или многовалентную группу, иметь определенное число атомов углерода (например, C₁-C₁₂ означает 1-12 атомов углерода, при этом C_1-12 выбран из C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ и C₁₂; C_3-12 выбран из C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ и C₁₂). Термин «гидрокарбил» включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, при этом алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т. п. В некоторых вариантах осуществления термин «гидрокарбил» относится к линейной или разветвленной группе или их комбинации, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентную или многовалентную группу. Примеры насыщенной гидрокарбильной группы включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомолог или изомер н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других групп атомов. Ненасыщенный гидрокарбил содержит одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенного алкила включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и гомологи и изомеры более высокого порядка.Unless otherwise indicated, the term "hydrocarbyl" or its hyponyms (e.g., alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, refers to a linear, branched chain, or cyclic hydrocarbon radical. or any combination thereof, whereby they may be fully saturated (e.g. alkyl), mono- or polyunsaturated (e.g. alkenyl, alkynyl and aryl), may be mono-, di- or polysubstituted, may be monovalent (e.g. methyl) , divalent (for example, methylene) or multivalent (for example, methenyl), may also include a divalent or multivalent group, have a certain number of carbon atoms (for example, C ₁ -C ₁₂ means 1-12 carbon atoms, while C _1-12 is selected from C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C ₉ , C ₁₀ , C ₁₁ and C ₁₂ C _3-12 is selected from C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C ₉ , C ₁₀ , C ₁₁ and C ₁₂ ). The term "hydrocarbyl" includes, without limitation, aliphatic hydrocarbyl and aromatic hydrocarbyl, while aliphatic hydrocarbyl includes linear and cyclic hydrocarbyl, in particular includes, but is not limited to, alkyl, alkenyl, and alkynyl. Aromatic hydrocarbyl includes, without limitation, 6-12 membered aromatic hydrocarbyl such as phenyl, naphthyl, and the like. In some embodiments, the term "hydrocarbyl" refers to a linear or branched group, or a combination thereof, which may be fully saturated, mono- or polyunsaturated and may include a divalent or multivalent group. Examples of a saturated hydrocarbyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, and a homolog or isomer of n-amyl, n-hexyl , n-heptyl, n-octyl and other groups of atoms. An unsaturated hydrocarbyl contains one or more double or triple bonds. Examples of unsaturated alkyl include, without limitation, vinyl, 2-propenyl, butenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl , 3-butynyl and higher order homologues and isomers.

Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его гипонимы (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т. д.), сами по себе или как часть другого заместителя, относятся к стабильной линейной, разветвленной или циклической углеводородной группе или любой их комбинации, которая содержит конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», сам по себе или в комбинации с другим термином, относится к стабильной линейной цепи, разветвленной алкильной группе или их комбинации, которые содержат конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном варианте осуществления гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и гетероатом, представляющий собой атом азота, необязательно кватернизирован. Гетероатом или гетероатомная группа могут находиться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, в том числе в положении, где гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы. Но термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкил) используются в их общепринятом значении и означают алкильную группу, соединенную с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно. Примеры включают без ограничения -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Могут присутствовать не более двух последовательно расположенных гетероатомов, например -CH₂-NH-OCH₃. Unless otherwise indicated, the term "heterohydrocarbyl" or its hyponyms (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or as part of another substituent, refers to a stable linear, branched, or cyclic hydrocarbon group, or any their combination, which contains a specific number of carbon atoms and at least one heteroatom. In some embodiments, the term "heteroalkyl", by itself or in combination with another term, refers to a stable straight chain, a branched alkyl group, or a combination thereof that contains the specified number of carbon atoms and at least one heteroatom. In a specific embodiment, the heteroatom is selected from B, O, N, and S, where the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatom is optionally quaternized. The heteroatom or heteroatomic group may be at any internal position of the heterohydrocarbyl, including the position where the hydrocarbyl is attached to the rest of the molecule. But the terms "alkoxy", "alkylamino" and "alkylthio" (or thioalkyl) are used in their conventional sense and mean an alkyl group connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively. Examples include, without limitation -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH ₂ -S- CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ , -S(O)-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -S(O) ₂ -CH ₃ , -CH=CH-O-CH ₃ , -CH ₂ -CH=N-OCH ₃ and -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₃ . No more than two successive heteroatoms may be present, for example -CH ₂ -NH-OCH ₃ .

Если не указано иное, термины «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их гипонимы (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т. д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другим термином, относятся к циклизированному «гидрокарбилу» или «гетерогидрокарбилу». Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (например, гетероалкил и гетероциклоалкил) один гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклогидрокарбила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т. п. Неограничивающие примеры гетероциклогидрокарбила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофураниндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.Unless otherwise indicated, the terms "cyclohydrocarbyl", "heterocyclohydrocarbyl", or their hyponyms (such as aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, etc.), used alone or in combination with another by the term refer to cyclized "hydrocarbyl" or "heterohydrocarbyl". In addition, in the case of heterohydrocarbyl or heterocyclohydrocarbyl (eg, heteroalkyl and heterocycloalkyl), one heteroatom may occupy the position where the heterocycle is attached to the rest of the molecule. Examples of cyclohydrocarbyl include, without limitation, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like. Non-limiting examples of heterocyclohydrocarbyl include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3 -piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuranindol-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.

Если не указано иное, термин «гетероциклоалкил», сам по себе или в комбинации с другими терминами, означает циклизированный «гетероалкил». Кроме того, в случае «гетероциклоалкила» гетероатомы могут занимать положение присоединения гетероциклоалкила к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил; в других вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил. Примеры гетероциклоалкила включают без ограничения азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, 1,2-оксазинил, 1,2-тиазинил, гексагидропиридазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил или оксетанил.Unless otherwise indicated, the term "heterocycloalkyl", by itself or in combination with other terms, means cyclized "heteroalkyl". In addition, in the case of "heterocycloalkyl", the heteroatoms may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the rest of the molecule. In some embodiments, heterocycloalkyl is 4-6 membered heterocycloalkyl; in other embodiments, heterocycloalkyl is 5-6 membered heterocycloalkyl. Examples of heterocycloalkyl include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazohydropyridinyl, 1,2-oxazinyl, 1,2-thiazinyl , homopiperazinil, homopiperidinyl or oxetanil.

Если не указано иное, термин «алкил» относится к линейной цепи или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть монозамещенной (например, -CH₂F) или полизамещенной (например, -CF₃), может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или многовалентной (например, метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т. п.Unless otherwise indicated, the term "alkyl" refers to a straight chain or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH ₂ F) or polysubstituted (eg, -CF ₃ ), may be monovalent (eg, methyl), divalent (eg methylene) or multivalent (eg methenyl). Examples of alkyl include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (such as n-propyl and isopropyl), butyl (such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl), pentyl (such as n-pentyl , isopentyl, neopentyl), etc.

Если не указано иное, термин «алкенил» относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных двойных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т. п.Unless otherwise indicated, the term "alkenyl" refers to an alkyl group containing one or more carbon-carbon double bonds at any position in the chain, which may be monosubstituted or polysubstituted and may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of alkenyl include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, and the like.

Если не указано иное, термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. п.Unless otherwise indicated, the term "alkynyl" refers to an alkyl group containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position in the chain, which may be monosubstituted or polysubstituted and may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of alkynyl include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like.

Если не указано иное, циклоалкил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил и любой атом углерода, который является насыщенным, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т. п.Unless otherwise indicated, cycloalkyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbyl and any carbon atom that is saturated, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of cycloalkyl include, without limitation, cyclopropyl, norbornanyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclodecanyl, and the like.

Если не указано иное, циклоалкенил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, содержащий одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей в любом положении в кольце, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкенила включают без ограничения циклопентенил, циклогексенил и т. п.Unless otherwise indicated, cycloalkenyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbyl containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position in the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted and may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of cycloalkenyl include, without limitation, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.

Если не указано иное, циклоалкинил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, содержащий одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в кольце, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным.Unless otherwise indicated, cycloalkynyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbyl containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position in the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted and may be monovalent, divalent or multivalent.

Если не указано иное, термины «галогено» или «галоген», сами по себе или как часть другого заместителя, относятся к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(C₁-C₄)алкил» включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п. Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.Unless otherwise indicated, the terms "halo" or "halogen", by themselves or as part of another substituent, refer to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. In addition, the term "haloalkyl" is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. For example, the term "halo(C ₁ -C ₄ )alkyl" is intended to include, without limitation, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl , pentafluoroethyl and pentachloroethyl.

Термин «алкокси» означает алкил, определенный выше, содержащий конкретное число атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Если не указано иное, C_1-6алкокси включает C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- и C₆алкокси. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси. The term "alkoxy" means alkyl as defined above, containing the specified number of carbon atoms attached via an oxygen bridge. Unless otherwise indicated, C _1-6 alkoxy includes C ₁ -, C ₂ -, C ₃ -, C ₄ -, C ₅ - and C ₆ alkoxy. Examples of alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, and S-pentoxy.

Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому заместителю, который может быть моно- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным, может представлять собой одно кольцо или несколько колец (например, от одного до трех колец; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), которые являются конденсированными совместно или соединенными ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном примере гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместитель в любой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбран из приемлемых заместителей, описанных ниже.Unless otherwise indicated, the term "aryl" refers to a polyunsaturated aromatic substituent which may be mono- or polysubstituted, may be monovalent, divalent or multivalent, may be one or more rings (e.g., one to three rings; where at least one ring is aromatic) that are co-fused or covalently linked. The term "heteroaryl" refers to an aryl (or ring) containing from one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatom is selected from B, O, N, and S, where the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized and the nitrogen atom is optionally quaternized. A heteroaryl may be attached to the rest of the molecule via a heteroatom. Non-limiting examples of aryl or heteroaryl include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyloxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, purinyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl- 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzothiazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 3- quinolyl and 6-quinolyl. The substituent on any of the above aryl and heteroaryl ring systems is selected from the acceptable substituents described below.

Если не указано иное, при использовании арила в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтио, арилалкил) арил включает арильное и гетероарильное кольцо, как определено выше. Таким образом, подразумевается, что термин «арилалкил» включает группы (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т. д.), в которых арил присоединен к алкилу, в том числе к алкилу, где атом углерода (например, метиленовый) был заменен таким атомом, как атом кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т. п.Unless otherwise indicated, when aryl is used in combination with other terms (eg, aryloxy, arylthio, arylalkyl), aryl includes an aryl and heteroaryl ring as defined above. Thus, the term "arylalkyl" is intended to include groups (e.g., benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.) in which an aryl is attached to an alkyl, including an alkyl where the carbon atom (e.g., methylene) has been replaced an atom such as an oxygen atom, for example, phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3-(1-naphthyloxy)propyl, etc.

Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другими функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (такой как реакция замещения по аффинности). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и йод; сульфонатную группу, например, мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонаты и т. п.; ацилокси, например, ацетокси, трифторацетокси и т. п.The term "leaving group" refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (such as an affinity substitution reaction). For example, exemplary leaving groups include triflate; chlorine, bromine and iodine; a sulfonate group such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonates, and the like; acyloxy, e.g. acetoxy, trifluoroacetoxy, etc.

Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксигруппы» или «защитную группу для тиогруппы». Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочной реакции с участием атома азота аминогруппы. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил, ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т. п. Термин «защитная группа для гидроксигруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочной реакции с участием гидроксигруппы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т. п.The term "protecting group" includes, without limitation, "amino protecting group", "hydroxy protecting group", or "thio protecting group". The term "amino protecting group" refers to a protecting group suitable for blocking a side reaction involving the nitrogen atom of an amino group. Exemplary amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl such as alkanoyl (eg, acetyl, trichloroacetyl, or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl such as t-butoxycarbonyl (Boc); arylmethoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl such as trimethylsilyl (TMS) and t-butyldimethylsilyl (TBS); and the like. The term "hydroxy protecting group" refers to a protecting group suitable for blocking a side reaction involving a hydroxy group. Exemplary hydroxy protecting groups include, without limitation, alkyl such as methyl, ethyl, and tert-butyl; acyl such as alkanoyl (eg acetyl); arylmethyl such as benzyl (Bn), p-methoxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (benzhydryl, DPM); silyl such as trimethylsilyl (TMS) and t-butyldimethylsilyl (TBS), and the like.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе посредством следующего перечисленного варианта осуществления, варианта осуществления, образованного комбинацией следующего перечисленного варианта осуществления и других способов химического синтеза, и эквивалентных замен, хорошо известных специалистам в данной области техники. Предпочтительный вариант осуществления включает без ограничения вариант осуществления настоящего изобретения.The compound of the present invention can be produced by various synthetic methods well known to those skilled in the art, including the following listed embodiment, an embodiment formed by a combination of the following listed embodiment and other chemical synthesis methods, and equivalent substitutions well known specialists in this field of technology. The preferred embodiment includes, without limitation, an embodiment of the present invention.

Используемый в настоящем изобретении растворитель является коммерчески доступным. В настоящем изобретении используются следующие сокращения: вод. обозначает воду; HATU обозначает O-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDC обозначает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид; m-CPBA обозначает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. обозначает эквивалент; CDI обозначает карбонилдиимидазол; DCM обозначает дихлорметан; PE обозначает петролейный эфир; DIAD обозначает диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает этилацетат; EtOH обозначает этанол; MeOH обозначает метанол; CBz обозначает бензилоксикарбонил, который является защитной группой для аминогруппы; BOC обозначает трет-бутоксикарбонил, который является защитной группой для аминогруппы; HOAc обозначает уксусную кислоту; NaCNBH₃ обозначает цианоборогидрид натрия; к. т. обозначает комнатную температуру; O/N обозначает в течение ночи; THF обозначает тетрагидрофуран; Boc₂O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; DIPEA обозначает диизопропилэтиламин; SOCl₂ обозначает тионилхлорид; CS₂обозначает дисульфид углерода; TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI обозначает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; n-Bu₄NF обозначает фторид тетрабутиламмония; iPrOH обозначает 2-пропанол; т. пл. обозначает точку плавления; LDA обозначает диизопропиламинолитий; EA обозначает этилацетат; NH₃H₂O обозначает аммиак; DEA обозначает диэтаноламин; m-CPBA обозначает м-хлорпероксибензойную кислоту; ACN обозначает ацетонитрил; Tris-HCl обозначает трисгидроксиметиламинометана гидрохлорид; EDTA обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту; IPA обозначает изопропиловый спирт; NEAA обозначает заменимые аминокислоты.The solvent used in the present invention is commercially available. The following abbreviations are used in the present invention: water. denotes water; HATU is O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; EDC is N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA is 3-chloroperoxybenzoic acid; equiv. denotes an equivalent; CDI stands for carbonyldiimidazole; DCM is dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD is diisopropyl azodicarboxylate; DMF is N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc is ethyl acetate; EtOH is ethanol; MeOH is methanol; CBz is benzyloxycarbonyl, which is an amino protecting group; BOC is tert-butoxycarbonyl, which is an amino protecting group; HOAc is acetic acid; NaCNBH ₃ is sodium cyanoborohydride; k. t. denotes room temperature; O/N stands for overnight; THF stands for tetrahydrofuran; Boc ₂ O is di-tert-butyl dicarbonate; TFA stands for trifluoroacetic acid; DIPEA stands for diisopropylethylamine; SOCl ₂ is thionyl chloride; CS ₂ is carbon disulphide; TsOH is p-toluenesulfonic acid; NFSI is N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide; NCS stands for N-chlorosuccinimide; n-Bu ₄ NF is tetrabutylammonium fluoride; iPrOH is 2-propanol; m.p. denotes the melting point; LDA stands for diisopropylaminolithium; EA is ethyl acetate; NH ₃ H ₂ O is ammonia; DEA stands for diethanolamine; m-CPBA is m-chloroperoxybenzoic acid; ACN is acetonitrile; Tris-HCl is trishydroxymethylaminomethane hydrochloride; EDTA stands for ethylenediaminetetraacetic acid; IPA stands for isopropyl alcohol; NEAA stands for non-essential amino acids.

Названия соединениям давали самостоятельно или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а для коммерчески доступных соединений используются их названия в соответствии с каталогом поставщика.The names of the compounds were given independently or using ChemDraw® software, and for commercially available compounds, their names are used in accordance with the supplier's catalog.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществленияDetailed Description of the Preferred Embodiment

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Настоящее изобретение было подробно описано в описании и его конкретные варианты осуществления также были раскрыты, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что модификации и улучшения вариантов осуществления настоящего изобретения находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения. The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited to them. The present invention has been described in detail in the specification and specific embodiments thereof have also been disclosed, it will be apparent to a person skilled in the art that modifications and improvements to the embodiments of the present invention are within the spirit and scope of the present invention.

Промежуточное соединение 1Intermediate 1

Его получали со ссылкой на способ синтеза, описанный в WO2007126122.It was obtained with reference to the synthesis method described in WO2007126122.

Пример 1. Соединение 1 и соединение 2Example 1 Compound 1 and Compound 2

Путь синтеза:Synthesis path:

Стадия 1. Синтез соединения 1-AStage 1. Synthesis of compound 1-A

К раствору 2-ацетил-6-бромпиридина (7,35 г, 36,74 ммоль) в THF (150 мл) добавляли по каплям 3-бутенилмагния бромид (1 M, 55,12 мл) при 0-15^oC в защитной атмосфере азота и затем реакционный раствор перемешивали при 10-20^oC в течение 3 часов. Добавляли 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакции. Отделяли органический слой и промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния с получением коричневого масла. Данное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA = 7/1) с получением 1-A. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,73 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,78-5,7 (m, 1H), 4,94-4,85 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 1 H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,41 (s, 3H).To a solution of 2-acetyl-6-bromopyridine (7.35 g, 36.74 mmol) in THF (150 ml) was added dropwise 3-butenylmagnesium bromide (1 M, 55.12 ml) at 0-15 ^° C under protective nitrogen atmosphere, and then the reaction solution was stirred at 10-20 ^° C. for 3 hours. 100 ml of saturated ammonium chloride solution was added to quench the reaction. The organic layer was separated and washed with 50 ml saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to give a brown oil. This brown oil was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 7/1) to give 1-A. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (d , J=7.2Hz, 1H), 5.78-5.7(m, 1H), 4.94-4.85(m, 2H), 2.07-2.01(m, 1H) , 1.90-1.71 (m, 3H), 1.41 (s, 3H).

Стадия 2. Синтез соединения 1-BStage 2. Synthesis of compound 1-B

К смеси 1-A (3,47 г, 13,55 ммоль) и 1-C (3,01 г, 13,55 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли N,N'-диметилэтилендиамин (1,31 г, 14,90 ммоль, 1,60 мл), йодид меди (2,58 г, 13,55 ммоль) и карбонат калия (2,62 г, 18,97 ммоль) с последующей заменой азота три раза. Затем смесь перемешивали при 95^oC в защитной атмосфере азота в течение 1,5 часа и добавляли 200 мл гидроксида аммония (28%), затем экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2), органические слои объединяли, промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA = 3/1) с получением 1-B. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (s,1H), 8,04 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,77-5,67 (m, 2H), 5,01-4,79 (m,6H), 2,56 (s, 3H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).To a mixture of 1-A (3.47 g, 13.55 mmol) and 1-C (3.01 g, 13.55 mmol) in dioxane (150 ml) was added N,N'-dimethylethylenediamine (1.31 g, 14.90 mmol, 1.60 ml), copper iodide (2.58 g, 13.55 mmol) and potassium carbonate (2.62 g, 18.97 mmol) followed by nitrogen replacement three times. The mixture was then stirred at 95 ^° C. under nitrogen protection for 1.5 hours and 200 ml of ammonium hydroxide (28%) was added, then extracted with ethyl acetate (300 ml×2), the organic layers were combined, washed with 200 ml of brine , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The mixture was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 3/1) to give 1-B. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (s, 1H), 8.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz , 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.77-5.67 (m, 2H), 5.01-4.79 (m, 6H), 2.56 ( s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения 1-DStage 3. Synthesis of compound 1-D

К раствору 1-B (2,06 г, 5,18 ммоль) в толуоле (700 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (1,32 г, 1,55 ммоль) и смесь перемешивали при 80^oC в атмосфере азота в течение 6 часов. Добавляли дополнительное количество катализатора Граббса второго поколения (0,65 г, 0,775 ммоль) и смесь перемешивали при 80^oC в атмосфере азота в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния с получением коричневого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA = 1/1) с получением 1-D. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07 (s,1H), 8,06 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,39-5,25 (m, 3H), 4,66 (d, J=5,2 Гц, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,40-1,95 (m, 3H), 1,85-1,65 (m, 1H) 1,64 (s, 3H). To a solution of 1-B (2.06 g, 5.18 mmol) in toluene (700 ml) was added Grubbs' second generation catalyst (1.32 g, 1.55 mmol) and the mixture was stirred at 80 ^° C. under nitrogen for 6 hours. Additional Grubbs second generation catalyst (0.65 g, 0.775 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ^° C. under nitrogen for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give a brown residue, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 1-D. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz , 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.39-5.25 (m, 3H), 4.66 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2 .62 (s, 3H), 2.40-1.95 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H) 1.64 (s, 3H).

Стадия 4. Синтез соединения 1-EStage 4. Synthesis of compound 1-E

К раствору соединения 1-D (360 мг, 974,45 мкмоль) в толуоле (35 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (265,09 мг, 1,31 ммоль, чистота 85%) и реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 4-(4-метилпиперазин)анилин (242,30 мг, 1,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (503,76 мг, 3,90 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25^oC в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 25 мл воды и перемешивали и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, однократно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) в указанном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который отделяли посредством препаративной жидкостной (нейтральной) хроматографии с получением 1-E. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,70 (s, 3 H) 1,78 (br d, J=13,54 Гц, 2 H), 2,04 (br d, J=6,54 Гц, 1 H), 2,08-2,23 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,62-2,64 (m, 4 H), 3,21-3,24 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,51 (br d, J=13,54 Гц, 1 H), 5,61-5,88 (m, 2 H), 6,95 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,49 (d, J=9,04 Гц, 3 H), 7,81-7,90 (m, 2 H), 8,87 (s, 1 H); MS масса/заряд: 513,1 [M+H]⁺.To a solution of compound 1-D (360 mg, 974.45 µmol) in toluene (35 ml) was added m-chloroperoxybenzoic acid (265.09 mg, 1.31 mmol, 85% purity) and the reaction mixture was stirred at 25 ^° C. within 2 hours. 4-(4-methylpiperazine)aniline (242.30 mg, 1.27 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (503.76 mg, 3.90 mmol) were added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 25 ^° C. for 12 hours. 25 ml of water was added to the reaction solution and stirred, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed once with saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) and brine (30 ml) in that order and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the crude product, which was separated by preparative liquid (neutral) chromatography to give 1-E. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 1.78 (br d, J=13.54 Hz, 2 H), 2.04 (br d, J=6, 54 Hz, 1 H), 2.08-2.23 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.62-2.64 (m, 4 H), 3.21-3 .24 (m, 4 H), 4.24 (br s, 1 H), 4.51 (br d, J=13.54 Hz, 1 H), 5.61-5.88 (m, 2 H ), 6.95 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=9.04 Hz, 3 H), 7.81-7.90 (m, 2 H), 8.87(s, 1H); MS mass/charge: 513.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 5. Синтез соединений 1 и 2Stage 5. Synthesis of compounds 1 and 2

Соединение 1-E (100 мг, 195,08 мкмоль) подвергали хиральному разделению посредством SFC (хроматографическая колонка: A.D. 250 × 50 мм, внутренний диаметр 10 мкм, подвижная фаза: A: CO₂ в сверхкритическом состоянии, B: EtOH (0,1% NH₃H₂O), A:B = 55:45 при 200 мл/мин.) с получением 1, время удерживания: 21 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 1,68 (br s, 2 H), 1,94 (br d, J=7,04 Гц, 1 H), 2,00-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,52-2,55 (m, 4 H), 3,12-3,15 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,42 (br d, J=9,54 Гц, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,85 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,40 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,69-7,81 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS масса/заряд: 513,1 [M+H]⁺. И 2, время удерживания: 42 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,61 (s, 3 H), 1,70 (br d, J=5,02 Гц, 2 H), 1,94 (br s, 1 H), 2,03-2,18 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,52-2,55 (m, 4 H), 3,12-3,15 (m, 4 H), 4,16 (br s, 1 H), 4,42 (br d, J=11,04 Гц, 1 H), 5,66 (br s, 2 H), 6,85 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,40 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,71-7,81 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS масса/заряд: 513,1 [M+H]⁺.Compound 1-E (100 mg, 195.08 µmol) was subjected to chiral separation by SFC (chromatographic column: AD 250 × 50 mm, inner diameter 10 µm, mobile phase: A: CO ₂ supercritical, B: EtOH (0. 1% NH ₃ H ₂ O), A:B = 55:45 at 200 ml/min) to give 1, retention time: 21 min. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.60 (s, 3 H), 1.68 (br s, 2 H), 1.94 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) , 2.00-2.20(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.52-2.55(m, 4H), 3.12-3.15(m, 4 H), 4.24 (br s, 1 H), 4.42 (br d, J=9.54 Hz, 1 H), 5.65 (br s, 2 H), 6.85 (d, J =9.04Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.40(d, J=9.04Hz, 2H), 7.69-7.81(m, 2H) , 8.77 (s, 1H). MS mass/charge: 513.1 [M+H] ⁺ . And 2, retention time: 42 min. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.61 (s, 3 H), 1.70 (br d, J=5.02 Hz, 2 H), 1.94 (br s, 1 H) , 2.03-2.18(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.52-2.55(m, 4H), 3.12-3.15(m, 4 H), 4.16 (br s, 1 H), 4.42 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 5.66 (br s, 2 H), 6.85 (d, J =9.04Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.40(d, J=9.04Hz, 2H), 7.71-7.81(m, 2H) , 8.77 (s, 1H). MS mass/charge: 513.1 [M+H] ⁺ .

Пример 2. Соединение 3Example 2 Compound 3

Путь синтеза:Synthesis path:

Стадия 1. Синтез соединения 3-AStage 1. Synthesis of compound 3-A

Соединение 4-фторнитробензол (2,46 г, 17,45 ммоль, 1,85 мл) добавляли к DMF (30 мл) с последующим добавлением K₂CO₃ (5,48 г, 39,66 ммоль) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (2,5 г, 15,86 ммоль), обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 60^oC в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли H₂O (20 мл) для разбавления, а затем добавляли EtOAc (20 мл) для экстракции, органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, PE/EA = от 100/1 до 20/1) с получением соединения 3-A. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,05-8,21 (m, 2 H), 6,78-6,93 (m, 2 H), 3,53-3,65 (m, 4 H), 2,09 (ddd, J=19,46, 13,51, 5,84 Гц, 4 H); MS масса/заряд: 242,09 [M+H]⁺.The compound 4-fluoronitrobenzene (2.46 g, 17.45 mmol, 1.85 ml) was added to DMF (30 ml) followed by K ₂ CO ₃ (5.48 g, 39.66 mmol) and 4,4- difluoropiperidine hydrochloride (2.5 g, 15.86 mmol) was allowed to react in the reaction mixture at 60 ^° C. for 6 hours. H ₂ O (20 ml) was added to the reaction solution to dilute, and then EtOAc (20 ml) was added to extract, the organic phase was dried, filtered and concentrated to give the crude product, which was purified by column chromatography (SiO ₂ , PE/EA = 100/1 to 20/1) to give compound 3-A. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 8.05-8.21 (m, 2 H), 6.78-6.93 (m, 2 H), 3.53-3.65 (m, 4 H), 2.09 (ddd, J=19.46, 13.51, 5.84 Hz, 4 H); MS mass/charge: 242.09 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 3-BStage 2. Synthesis of compound 3-B

Соединение 3-A (1,5 г, 6,19 ммоль) добавляли к THF (15 мл), затем добавляли Pd/C (0,2 г, чистота 10%) и реакционный раствор перемешивали при 25^oC в течение 2 часов в атмосфере H₂ (15 фунтов/кв. дюйм). Реакционный раствор фильтровали для удаления Pd/C и органическую фазу высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 3-B. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 6,69-6,84 (m, 2 H), 6,53-6,64 (m, 2 H), 3,02-3,17 (m, 4 H), 1,97-2,13 (m, 4 H). MS масса/заряд: 212,11 [M+H]⁺.Compound 3-A (1.5 g, 6.19 mmol) was added to THF (15 ml), then Pd/C (0.2 g, 10% purity) was added and the reaction solution was stirred at 25 ^° C. for 2 hours in an H ₂ atmosphere (15 psi). The reaction solution was filtered to remove Pd/C and the organic phase was dried by rotary evaporation to give 3-B. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 6.69-6.84 (m, 2 H), 6.53-6.64 (m, 2 H), 3.02-3.17 (m, 4 H), 1.97-2.13 (m, 4H). MS mass/charge: 212.11 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 3Stage 3. Synthesis of compound 3

К толуолу (2 мл) добавляли 1-D (0,2, 541,36 мкмоль), затем добавляли m-CPBA (153,87 мг, 757,90 мкмоль, чистота 85%), реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 1 часа, затем добавляли 3-B (126,39 мг, 595,50 мкмоль), реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 2 часов, к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор Na₂SO₃ (10 мл) с последующей экстракцией с помощью EtOAc (10 мл × 3), органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали посредством препаративной TLC (SiO₂, PE/EA = 1:1) и препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,86 (s, 1 H), 7,84-7,90 (m, 1 H), 7,77-7,83 (m, 1 H), 7,45-7,57 (m, 3 H), 6,95 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 5,72 (br s, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 3,28-3,38 (m, 4 H), 2,04-2,24 (m, 6 H), 1,61-1,72 (m, 7 H). MS масса/заряд: 533,24 [M+H]⁺.Toluene (2 ml) was added 1-D (0.2, 541.36 µmol), then m-CPBA (153.87 mg, 757.90 µmol, 85% purity) was added, the reaction mixture was stirred at 25 ^o C in for 1 hour, then 3-B (126.39 mg, 595.50 µmol) was added, the reaction mixture was stirred at 25 ^° C for 2 hours, a saturated solution of Na ₂ SO ₃ (10 ml) was added to the reaction solution, followed by extraction with EtOAc (10 ml x 3), the organic phase was dried, filtered and concentrated to give a brown oil which was purified by preparative TLC (SiO ₂ , PE/EA = 1:1) and preparative HPLC to give ^3.1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 8.86 (s, 1 H), 7.84-7.90 (m, 1 H), 7.77-7.83 (m, 1 H), 7.45 -7.57 (m, 3 H), 6.95 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 5.72 (br s, 2 H), 4.22 (s, 1 H), 3 .28-3.38 (m, 4H), 2.04-2.24 (m, 6H), 1.61-1.72 (m, 7H). MS mass/charge: 533.24 [M+H] ⁺ .

Пример 3. Соединение 4 и соединение 5Example 3 Compound 4 and Compound 5

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 4-AStage 1. Synthesis of compound 4-A

К раствору соединения 6-бромпиридин-2-карбальдегида (15 г, 80,64 ммоль) в THF (150 мл) добавляли по каплям 3-бутенилмагния бромид (0,5 M, 725,78 мл) при 0-15^oC в защитной атмосфере азота. А затем реакционный раствор перемешивали при 10-20^oC в течение 12 часов. Добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Реакционный раствор экстрагировали с помощью 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением темно-коричневого масла, которое очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA = 5/1) с получением 4-A. MS масса/заряд: 242,0 [M+H]⁺.To a solution of the compound 6-bromopyridine-2-carbaldehyde (15 g, 80.64 mmol) in THF (150 ml) was added dropwise 3-butenylmagnesium bromide (0.5 M, 725.78 ml) at 0-15 ^° C in protective atmosphere of nitrogen. And then, the reaction solution was stirred at 10-20 ^° C. for 12 hours. 50 ml of saturated ammonium chloride solution was added. The reaction solution was extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with 100 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and dried by rotary evaporation to give a dark brown oil which was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 5/1) to give 4-A. MS mass/charge: 242.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 4-BStage 2. Synthesis of compound 4-B

В реакционную колбу добавляли соединение 4-A (1,29 г, 5,34 ммоль), промежуточное соединение 1-C (1,13 г, 5,08 ммоль), CuI (1,02 г, 5,34 ммоль), K₂CO₃ (1,03 г, 7,43 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (518,25 мг, 5,88 ммоль, 632,78 мкл), 1,4-диоксан (20 мл) с последующей заменой азота три раза. Затем реакционный раствор перемешивали при 95^oC в течение 13 часов в атмосфере азота. Добавляли 50 мл гидроксида аммония. Реакционный раствор экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата и органическую фазу промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 4-B. MS масса/заряд: 384,2 [M+H]⁺.Compound 4-A (1.29 g, 5.34 mmol), Intermediate 1-C (1.13 g, 5.08 mmol), CuI (1.02 g, 5.34 mmol), K ₂ CO ₃ (1.03 g, 7.43 mmol), N,N'-dimethylethylenediamine (518.25 mg, 5.88 mmol, 632.78 µl), 1,4-dioxane (20 ml) followed by nitrogen replacement three times. Then, the reaction solution was stirred at 95 ^° C. for 13 hours under a nitrogen atmosphere. 50 ml ammonium hydroxide was added. The reaction solution was extracted with 100 ml of ethyl acetate, and the organic phase was washed with 50 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and dried by rotary evaporation to give 4-B. MS mass/charge: 384.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 4-CStage 3. Synthesis of compound 4-C

В реакционную колбу добавляли соединение 4-B (1,3 г, 3,39 ммоль), катализатор Граббса второго поколения (863,44 мг, 1,02 ммоль) и толуол (455 мл) с последующей заменой азота три раза. Затем данный реакционный раствор перемешивали при 80^oC в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе и очищали посредством колоночной хроматографии (диоксид кремния, петролейный эфир:этилацетат = 10:1-1:1) с получением неочищенного 4-C. MS масса/заряд: 355,9 [M+H]⁺.Compound 4-B (1.3 g, 3.39 mmol), Grubbs second generation catalyst (863.44 mg, 1.02 mmol) and toluene (455 ml) were added to the reaction flask, followed by nitrogen replacement three times. Then, this reaction solution was stirred at 80 ^° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was dried by rotary evaporation and purified by column chromatography (silica, petroleum ether:ethyl acetate=10:1-1:1) to obtain crude 4-C. MS mass/charge: 355.9 [M+H] ⁺ .

Стадия 4. Синтез соединения 4 и соединения 5Stage 4. Synthesis of compound 4 and compound 5

В реакционную колбу добавляли соединение 4-C (0,159 г, 447,37 мкмоль), m-CPBA (124,43 мг, 612,89 мкмоль) и толуол (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 25^oC в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 4-(4-метилпиперазин)анилин (119,80 мг, 626,32 мкмоль), диизопропилэтилендиамин (289,09 мг, 2,24 ммоль, 389,61 мкл) и реакционный раствор перемешивали при 25^oC в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 5 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и добавляли 10 мл DCM для экстракции. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в 2 мл метанола и разделяли с помощью препаративной жидкостной хроматографии (хроматографическая колонка: Luna C18 100 * 30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% TFA) – ACN]; B (ацетонитрил), %: 15% - 35%, 10 мин.), и выделяли с помощью основной смолы Albert-21 (pH регулировали до 7), фильтровали и концентрировали с получением остатка. Вышеописанную операцию повторяли с получением другой партии остатков и две партии остатков разделяли посредством SFC (хроматографическая колонка: Chiralpak AD-H 250 * 30 мм, внутренний диаметр 5 мкм, подвижная фаза: A: CO₂, B: IPA (0,1% NH₃H₂O), градиент: B, % = 45%, скорость потока: 75 г/мин.) с получением 4, время удерживания: 10,5 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,85 (s, 1 H), 7,82-7,89 (m, 2 H), 7,45-7,54 (m, 2 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 6,91-6,96 (m, 2 H), 5,71-5,73 (m, 2 H), 4,92-4,97 (m, 1 H), 4,41-4,47 (m, 1 H), 3,19-3,27 (m, 4 H), 2,60-2,72 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 1,5-2,2 (m, 6 H); MS масса/заряд: 499,2 [M+H]⁺. Compound 4-C (0.159 g, 447.37 µmol), m-CPBA (124.43 mg, 612.89 µmol) and toluene (2 ml) were added to the reaction flask, and the reaction solution was stirred at 25 ^° C. for 1 hour . 4-(4-methylpiperazine)aniline (119.80 mg, 626.32 µmol), diisopropylethylenediamine (289.09 mg, 2.24 mmol, 389.61 µl) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 25 ^° C. within 12 hours. 5 ml of a saturated sodium sulfite aqueous solution was added to the reaction solution, and 10 ml of DCM was added to extract. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and dried by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was dissolved in 2 ml of methanol and separated by preparative liquid chromatography (chromatographic column: Luna C18 100 * 30 mm, 5 µm; mobile phase: [water (0.1% TFA) - ACN]; B (acetonitrile), % : 15%-35%, 10 min.) and isolated with Albert-21 base resin (pH adjusted to 7), filtered and concentrated to give a residue. The above operation was repeated to obtain another batch of residues, and two batches of residues were separated by SFC (chromatographic column: Chiralpak AD-H 250 * 30 mm, inner diameter 5 µm, mobile phase: A: CO ₂ , B: IPA (0.1% NH ₃ H ₂ O), gradient: B, %=45%, flow rate: 75 g/min) to give 4, retention time: 10.5 min. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 7.82-7.89 (m, 2 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.91-6.96(m, 2H), 5.71-5.73(m, 2H), 4.92-4.97( m, 1 H), 4.41-4.47 (m, 1 H), 3.19-3.27 (m, 4 H), 2.60-2.72 (m, 4 H), 2, 41 (s, 3H), 1.5-2.2 (m, 6H); MS mass/charge: 499.2 [M+H] ⁺ .

И 5, время удерживания: 16 мин.And 5, retention time: 16 min.

Пример 4. Соединение 6Example 4 Compound 6

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 6-AStage 1. Synthesis of compound 6-A

К раствору соединения 1-D (128 мг, 346,47 мкмоль) в толуоле (30 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (92,85 мг, 457,34 мкмоль, чистота 85%) и реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 6-B (134,54 мг, 485,06 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (223,89 мг, 1,73 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25^oC в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 10 мл воды и перемешивали и водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, однократно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта 6-A. MS масса/заряд: 599,1 [M+H]⁺.To a solution of compound 1-D (128 mg, 346.47 µmol) in toluene (30 ml) was added m-chloroperoxybenzoic acid (92.85 mg, 457.34 µmol, 85% purity) and the reaction mixture was stirred at 25 ^° C. within 2 hours. 6-B (134.54 mg, 485.06 µmol) and N,N-diisopropylethylamine (223.89 mg, 1.73 mmol) were added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 25 ^° C. for 12 hours. 10 ml of water was added to the reaction solution and stirred, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 ml×3). The organic phases were combined, washed once with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and brine (20 ml) in that order and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude product 6-A. MS mass/charge: 599.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 6Stage 2. Synthesis of compound 6

К раствору соединения 6-A (265 мг, 442,63 мкмоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7,70 г, 67,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20^oC в течение 30 минут. Реакционный раствор выпаривали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, к которому добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия для регулирования pH до 7-8, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, однократно промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который разделяли посредством препаративной жидкостной (нейтральной) хроматографии с получением 6. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,61 (s, 3 H), 1,70 (br d, J=5,02 Гц, 2 H), 1,86-1,97 (m, 1 H), 2,00-2,14 (m, 2 H), 2,97-3,01 (m, 4 H), 3,05-3,09 (m, 4 H), 4,23 (br s, 1 H), 4,42 (br d, J=13,04 Гц, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,86 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,40 (br d, J=9,04 Гц, 3 H), 7,71-7,82 (m, 2 H), 8,78 (s, 1 H). MS масса/заряд: 499,0 [M+H]⁺.To a solution of compound 6-A (265 mg, 442.63 µmol) in dichloromethane (15 ml) was added trifluoroacetic acid (7.70 g, 67.53 mmol) and the reaction mixture was stirred at 20 ^° C. for 30 minutes. The reaction solution was rotary evaporated to give a crude product, to which a saturated sodium bicarbonate solution was added to adjust the pH to 7-8, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed once with brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude product, which was separated by preparative liquid (neutral) chromatography to give ^6.1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.61 (s, 3 H), 1.70 (br d, J=5.02 Hz, 2 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 2.00 -2.14(m, 2H), 2.97-3.01(m, 4H), 3.05-3.09(m, 4H), 4.23(brs, 1H), 4.42 (br d, J=13.04 Hz, 1 H), 5.65 (br s, 2 H), 6.86 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 7.40 ( br d, J=9.04 Hz, 3 H), 7.71-7.82 (m, 2 H), 8.78 (s, 1 H). MS mass/charge: 499.0 [M+H] ⁺ .

Пример 5. Соединение 7Example 5 Compound 7

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 7Stage 1. Synthesis of compound 7

К раствору соединения 1-D (0,35 г, 947,38 мкмоль) в толуоле (30 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (257,73 мг, 1,27 ммоль, чистота 85%) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2,5 часа. К реакционному раствору добавляли 7-A (319,46 мг, 1,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (612,21 мг, 4,74 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 10 мл воды и перемешивали и водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, однократно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) в указанном порядке и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который разделяли посредством препаративной жидкостной (нейтральной) хроматографии и препаративной TLC (дихлорметан/метанол = 15/1) с получением 7.To a solution of compound 1-D (0.35 g, 947.38 µmol) in toluene (30 ml) was added m-chloroperoxybenzoic acid (257.73 mg, 1.27 mmol, 85% purity) and the reaction mixture was stirred at 25° C within 2.5 hours. 7-A (319.46 mg, 1.23 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (612.21 mg, 4.74 mmol) were added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 25°C for 12 hours. 10 ml of water was added to the reaction solution and stirred, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml×3). The organic phases were combined, washed once with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and brine (20 ml) in that order and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the crude product, which was separated by preparative liquid (neutral) chromatography and preparative TLC (dichloromethane/methanol = 15/1) to give 7.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,60 (br s, 11 H), 1,69 (br d, J=14,82 Гц, 2 H), 1,94 (br s, 1 H), 2,06 (br s, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,48 (br s, 4 H), 3,05-3,10 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,41 (br d, J=11,80 Гц, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,86 (br d, J=8,54 Гц, 2 H), 7,18 (br s, 1 H), 7,39 (br d, J=8,78 Гц, 2 H), 7,71-7,82 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS масса/заряд: 581,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.60 (br s, 11 H), 1.69 (br d, J=14.82 Hz, 2 H), 1.94 (br s, 1 H ), 2.06 (br s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.48 (br s, 4 H), 3.05-3.10 (m, 4 H), 4, 24 (br s, 1 H), 4.41 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 5.65 (br s, 2 H), 6.86 (br d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.18 (br s, 1 H), 7.39 (br d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.71-7.82 (m, 2 H), 8 .77 (s, 1H). MS mass/charge: 581.1 [M+H] ⁺ .

Пример 6. Соединение 8Example 6 Compound 8

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 8Stage 1. Synthesis of compound 8

К безводному метанолу (20 мл) добавляли палладий на угле (0,04 г, чистота 10%), затем добавляли соединение 1 (80 мг, 156,07 мкмоль) с последующими заменой водорода три раза и повышением давления до 15 фунтов/кв. дюйм. Обеспечивали проведение реакции в реакционном растворе при 25°C в течение 10 часов. Реакционный раствор фильтровали через воронку с пятью отверстиями с засыпанной диатомовой землей. Осадок на фильтре промывали метанолом (2 × 20 мл). Фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе под действием давления с получением остатка. Остаток растворяли в 2 мл метанола и разделяли посредством HPLC (хроматографическая колонка: Waters Xbridge 150 * 25 мм, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% HCl) – ACN]; B, %: 15% - 35%, 12 мин.) с получением 8. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ = 8,71 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,85 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,52 (br d, J=8,8 Гц, 2H), 6,92 (d, J=9,0 Гц, 2H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 3H), 2,85-2,79 (m, 3H), 2,68 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,38-2,21 (m, 3H), 1,90 (br dd, J=7,3, 13,7 Гц, 1H), 1,48 (s, 3H); MS масса/заряд: 514,62 [M+H]⁺.Palladium on charcoal (0.04 g, 10% purity) was added to anhydrous methanol (20 mL), followed by compound 1 (80 mg, 156.07 µmol) followed by three hydrogen changes and raising the pressure to 15 psi. inch. Ensured the reaction in the reaction solution at 25°C for 10 hours. The reaction solution was filtered through a five-hole funnel filled with diatomaceous earth. The filter cake was washed with methanol (2 × 20 ml). The filtrate was dried by rotary evaporation under pressure to give a residue. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and separated by HPLC (chromatographic column: Waters Xbridge 150 * 25 mm, 5 µm; mobile phase: [water (0.05% HCl) - ACN]; B, %: 15% - 35%, 12 min) to give 8. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ = 8.71 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.85 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8, 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3, 48-3.39 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 3H), 1.90 (br dd, J=7.3, 13.7 Hz, 1H ), 1.48 (s, 3H); MS mass/charge: 514.62 [M+H] ⁺ .

Пример 7. Соединение 9Example 7 Compound 9

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 9Stage 1. Synthesis of compound 9

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 9 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 1-E в примере 1.Except for the use of appropriate starting materials, 9 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 1-E in Example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,69 (s, 3 H) 1,80 (br s, 4 H), 1,95-2,05 (m, 3 H), 2,11-2,25 (m, 2 H), 2,35 (s, 6 H), 2,74 (br t, J=12,18 Гц, 2 H), 3,72 (br d, J=11,54 Гц, 2 H), 4,26 (br s, 1 H), 4,50 (br d, J=13,30 Гц, 1 H), 5,74 (br s, 2 H), 6,95 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,47 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,80-7,91 (m, 2 H), 8,86 (s, 1 H); MS масса/заряд: 541,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.69 (s, 3 H) 1.80 (br s, 4 H), 1.95-2.05 (m, 3 H), 2.11- 2.25 (m, 2 H), 2.35 (s, 6 H), 2.74 (br t, J=12.18 Hz, 2 H), 3.72 (br d, J=11.54 Hz, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.50 (br d, J=13.30 Hz, 1 H), 5.74 (br s, 2 H), 6.95 ( d, J=9.04 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.47 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 7.80-7.91 (m, 2H), 8.86(s, 1H); MS mass/charge: 541.1 [M+H] ⁺ .

Пример 8. Соединение 10Example 8 Compound 10

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 10-AStage 1. Synthesis of compound 10-A

К раствору соединения 1-Boc-гомопиперазина (3 г, 14,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли п-нитрофторбензол (2,52 г, 14,98 ммоль) и карбонат калия (3,00 г, 21,72 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 120 мл воды и перемешивали, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл воды, а затем высушивали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта 10-A.To a solution of 1-Boc-homopiperazine compound (3 g, 14.98 mmol) in dimethyl sulfoxide (40 ml) was added p-nitrofluorobenzene (2.52 g, 14.98 mmol) and potassium carbonate (3.00 g, 21.72 mmol). The reaction solution was stirred at 100°C for 12 hours. 120 ml of water was added to the reaction solution and stirred, filtered, and the filter cake was washed with 20 ml of water, and then dried on a rotary evaporator to obtain a crude product 10-A.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,36-1,46 (m, 9 H), 2,00 (br d, J=5,78 Гц, 2 H), 3,24-3,42 (m, 2 H), 3,61-3,73 (m, 6 H), 6,68 (br d, J=9,28 Гц, 2 H), 8,14 (d, J=9,28 Гц, 2 H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.36-1.46 (m, 9 H), 2.00 (br d, J=5.78 Hz, 2 H), 3.24-3, 42 (m, 2 H), 3.61-3.73 (m, 6 H), 6.68 (br d, J=9.28 Hz, 2 H), 8.14 (d, J=9, 28 Hz, 2H).

Стадия 2. Синтез соединения 10-BStage 2. Synthesis of compound 10-B

К раствору соединения 10-A (3 г, 9,34 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9,24 г, 81,04 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния, разбавляли с помощью 20 мл воды, водную фазу экстрагировали с помощью 30 мл дихлорметана, органическую фазу удаляли, pH водной фазы регулировали до 11-12 с помощью 10% раствора гидроксида натрия и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3), органическую фазу промывали с помощью 40 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и реакционный раствор концентрировали до сухого состояния с получением неочищенного соединения 10-B. MS масса/заряд: 220,0 [M+H]⁺. To a solution of compound 10-A (3 g, 9.34 mmol) in dichloromethane (18 ml) was added trifluoroacetic acid (9.24 g, 81.04 mmol) and the reaction solution was stirred at 30° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness, diluted with 20 ml of water, the aqueous phase was extracted with 30 ml of dichloromethane, the organic phase was removed, the pH of the aqueous phase was adjusted to 11-12 with 10% sodium hydroxide solution and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (40 ml × 3), the organic phase was washed with 40 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the reaction solution was concentrated to dryness to obtain the crude compound 10-B. MS mass/charge: 220.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 10-CStage 3. Synthesis of compound 10-C

К раствору соединения 10-B (1,87 г, 8,45 ммоль) в метаноле (18,00 мл) добавляли формальдегид (6,72 г, 82,83 ммоль), ацетат боргидрида натрия (3,58 г, 16,90 ммоль) и уксусную кислоту (507,54 мг, 8,45 ммоль) и перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Регулировали pH реакционного раствора до 5 с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты. Реакционный раствор концентрировали, а затем его pH регулировали до 11 с помощью 10% раствора гидроксида натрия, экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3), органическую фазу промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 10-C. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,96 (квин, J=5,90 Гц, 2 H), 2,29-2,36 (m, 3 H), 2,46-2,53 (m, 2 H), 2,63-2,68 (m, 2 H), 3,52 (t, J=6,26 Гц, 2 H), 3,57-3,61 (m, 2 H), 6,56 (d, J=9,54 Гц, 2 H), 8,03 (d, J=9,54 Гц, 2 H). MS масса/заряд: 235,9 [M+H]⁺. To a solution of compound 10-B (1.87 g, 8.45 mmol) in methanol (18.00 ml) was added formaldehyde (6.72 g, 82.83 mmol), sodium borohydride acetate (3.58 g, 16. 90 mmol) and acetic acid (507.54 mg, 8.45 mmol) and stirred at 30°C for 1 hour. The pH of the reaction solution was adjusted to 5 with 2N HCl. hydrochloric acid. The reaction solution was concentrated and then its pH was adjusted to 11 with 10% sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane (50 ml × 3), the organic phase was washed with 30 ml of brine and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain crude compound 10-C. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.96 (quin, J=5.90 Hz, 2 H), 2.29-2.36 (m, 3 H), 2.46-2.53 (m, 2 H), 2.63-2.68 (m, 2 H), 3.52 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.57-3.61 (m, 2 H ), 6.56 (d, J=9.54 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=9.54 Hz, 2 H). MS mass/charge: 235.9 [M+H] ⁺ .

Стадия 4. Синтез соединения 10-DStage 4. Synthesis of compound 10-D

К раствору соединения 10-C (1,5 г, 6,38 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли палладий на угле (760 мг, 644,07 мкмоль, чистота 10%) и смесь перемешивали при 30°C и давлении водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через диатомовую землю и концентрировали с получением неочищенного продукта 10-D. To a solution of compound 10-C (1.5 g, 6.38 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added palladium on carbon (760 mg, 644.07 µmol, 10% purity) and the mixture was stirred at 30°C and hydrogen pressure (15 psi) within 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through diatomaceous earth and concentrated to obtain the crude product 10-D.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,91 (dt, J=11,42, 6,08 Гц, 2 H), 2,27-2,37 (m, 3 H), 2,45-2,54 (m, 2 H), 2,58-2,64 (m, 2 H), 3,34 (t, J=6,54 Гц, 2 H), 3,38-3,46 (m, 2 H), 6,48-6,53 (m, 2 H), 6,55-6,61 (m, 2 H). MS масса/заряд: 206,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.91 (dt, J=11.42, 6.08 Hz, 2 H), 2.27-2.37 (m, 3 H), 2.45 -2.54(m, 2H), 2.58-2.64(m, 2H), 3.34(t, J=6.54Hz, 2H), 3.38-3.46( m, 2 H), 6.48-6.53 (m, 2 H), 6.55-6.61 (m, 2 H). MS mass/charge: 206.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 5. Синтез соединения 10Stage 5. Synthesis of compound 10

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 10 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 1-E в примере 1.Except for the use of appropriate starting materials, 10 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 1-E in Example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,60 (s, 3 H) 1,68 (br d, J=3,76 Гц, 2 H), 1,94-1,99 (m, 2 H), 2,00-2,17 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,47-2,59 (m, 2 H), 2,63-2,70 (m, 2 H), 3,43 (t, J=6,26 Гц, 2 H), 3,50-3,54 (m, 2 H), 4,17 (br s, 1 H), 4,41 (br d, J=11,04 Гц, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,60 (d, J=8,78 Гц, 2 H), 7,17 (br d, J=7,54 Гц, 1 H), 7,31 (br d, J=8,54 Гц, 2 H), 7,70-7,80 (m, 2 H), 8,75 (s, 1 H). MS масса/заряд: 527,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.60 (s, 3 H) 1.68 (br d, J=3.76 Hz, 2 H), 1.94-1.99 (m, 2 H), 2.00-2.17(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.47-2.59(m, 2H), 2.63-2.70(m , 2 H), 3.43 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.50-3.54 (m, 2 H), 4.17 (br s, 1 H), 4.41 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 5.65 (br s, 2 H), 6.60 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.17 (br d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 8.75 (s, 1 H). MS mass/charge: 527.1 [M+H] ⁺ .

Пример 9. Соединение 11Example 9 Compound 11

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 11-AStage 1. Synthesis of compound 11-A

За исключением применения соответствующих исходных материалов, неочищенный продукт 11-A получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 10-D в примере 8. MS масса/заряд: 292,1 [M+H]⁺. Except for the use of appropriate starting materials, the crude product 11-A was obtained in the same manner as was carried out for the synthesis of compound 10-D in example 8. MS mass/charge: 292.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 11-BStage 2. Synthesis of compound 11-B

За исключением применения соответствующих исходных материалов, неочищенный продукт 11-B получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 1-E в примере 1. MS масса/заряд: 613,3 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, the crude product 11-B was obtained in the same way as was carried out for the synthesis of compound 1-E in example 1. MS mass/charge: 613.3 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 11Stage 3. Synthesis of compound 11

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 11 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 6 в примере 4.Except for the use of the appropriate starting materials, 11 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 6 in Example 4.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 1,91-1,95 (m, 2 H), 2,05-2,20 (m, 4 H), 2,83-2,89 (m, 2 H), 3,02-3,07 (m, 2 H), 3,51-3,56 (m, 4 H), 4,23 (br s, 1 H) 4,41 (br d, J=13,56 Гц, 1 H), 5,66 (br s, 2 H), 6,61 (d, J=9,04 Гц, 2 H), 7,18 (br d, J=7,54 Гц, 1 H), 7,32 (br d, J=8,54 Гц, 2 H), 7,71-7,79 (m, 2 H), 8,75 (s, 1 H). MS масса/заряд: 613,3 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.60 (s, 3 H), 1.91-1.95 (m, 2 H), 2.05-2.20 (m, 4 H), 2.83-2.89 (m, 2 H), 3.02-3.07 (m, 2 H), 3.51-3.56 (m, 4 H), 4.23 (br s, 1 H) 4.41 (br d, J=13.56 Hz, 1 H), 5.66 (br s, 2 H), 6.61 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 7, 18 (br d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.32 (br d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.71-7.79 (m, 2 H), 8, 75(s, 1H). MS mass/charge: 613.3 [M+H] ⁺ .

Пример 10. Соединение 12-A и соединение 12-BExample 10 Compound 12-A and Compound 12-B

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 12-A и соединения 12-BStep 1. Synthesis of Compound 12-A and Compound 12-B

Соединение 1-D (3,9 г, 10,56 мкмоль) подвергали хиральному разделению посредством SFC (хроматографическая колонка: DAICEL CHIRALPAK AS 250 мм * 50 мм, внутренний диаметр 10 мкм; подвижная фаза: A: CO₂ в сверхкритическом состоянии, B: MeOH (0,1% NH₃H₂O), A:B = 75:25 при 200 мл/мин.) с получением 12-A, время удерживания: 13,1 мин.Compound 1-D (3.9 g, 10.56 µmol) was subjected to chiral separation by SFC (chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK AS 250 mm*50 mm, inner diameter 10 µm; mobile phase: A: supercritical CO ₂ , B : MeOH (0.1% NH ₃ H ₂ O), A:B = 75:25 at 200 ml/min) to give 12-A, retention time: 13.1 min.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,97 (s, 1H), 7,94-7,89 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,93-5,46 (br s, 2H), 4,55( m, 1H), 4,50-4,34 (br s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, J=14,1 Гц, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 370,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.97 (s, 1H), 7.94-7.89 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, J =7.3 Hz, 1H), 5.93-5.46 (br s, 2H), 4.55( m, 1H), 4.50-4.34 (br s, 1H), 4.17 ( s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.15 (m, J=14.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H ), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 370.2 [M+H] ⁺ .

И 12-B, время удерживания: 16,7 мин.And 12-B, retention time: 16.7 min.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,97 (s, 1H), 7,95-7,88 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,04-5,43 (br s, 2H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,49-4,31 (br s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, J=14,1 Гц, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 370,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.97 (s, 1H), 7.95-7.88 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.04-5.43 (br s, 2H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.49-4.31 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.15 (m, J=14.1 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.81 -1.72 (m, 1H), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 370.1 [M+H] ⁺ .

Пример 11. Соединение 12Example 11 Compound 12

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 12Stage 1. Synthesis of compound 12

Соединение 12-A (0,1 г, 270,68 мкмоль) растворяли в толуоле (7 мл), добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (70,07 мг, 324,82 мкмоль, чистота 80%) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли анилин (27,73 мг, 297,75 мкмоль, 27,18 мкл), N,N-диизопропилэтилендиамин (87,46 мг, 676,70 мкмоль, 117,87 мкл) и реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 5 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и добавляли 10 мл DCM для экстракции. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством препаративной жидкостной хроматографии (хроматографическая колонка: Waters Xbridge 150 * 25 мм, 5 мкм; подвижная фаза: [H₂O (10 мМ NH₄HCO₃) – ACN]; B, %: 33% - 63%, 7 мин.) с получением 12.Compound 12-A (0.1 g, 270.68 µmol) was dissolved in toluene (7 ml), m-chloroperoxybenzoic acid (70.07 mg, 324.82 µmol, 80% purity) was added and the reaction mixture was stirred at 30° C within 1 hour. Aniline (27.73 mg, 297.75 µmol, 27.18 µl), N,N-diisopropylethylenediamine (87.46 mg, 676.70 µmol, 117.87 µl) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 30° C within 12 hours. 5 ml of a saturated sodium sulfite aqueous solution was added to the reaction solution, and 10 ml of DCM was added to extract. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and dried by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was separated by preparative liquid chromatography (chromatographic column: Waters Xbridge 150 * 25 mm, 5 μm; mobile phase: [H ₂ O (10 mM NH ₄ HCO ₃ ) - ACN]; B, %: 33% - 63%, 7 min.) to get 12.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,90 (s, 1H), 7,92-7,86 (t, 1H), 7,85-7,80 (d, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,57-7,50 (br s, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 1H), 5,73 (br s, 2H), 4,52 (m, J=12,6 Гц, 1H), 4,43-4,27 (br s, 1H), 4,25-4,21 (s, 1H), 2,24-2,07 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 415,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.90 (s, 1H), 7.92-7.86 (t, 1H), 7.85-7.80 (d, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.57-7.50 (br s, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, 1H ), 7.13 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.52 (m, J=12.6 Hz, 1H), 4.43-4, 27 (br s, 1H), 4.25-4.21 (s, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.82 -1.72 (m, 1H), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 415.2 [M+H] ⁺ .

Пример 12. Соединение 13Example 12 Compound 13

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 13Stage 1. Synthesis of compound 13

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 13 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 13 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,88 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,92-7,84 (t, 1H), 7,84-7,77 (d, 1H), 7,66-7,56 (d, 2H), 7,35 (t, J=7,3 Гц, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,17-7,08 (t, 1H), 5,72 (br s, 2H), 4,61-4,45 (m, 1H), 4,43-4,31 (br s, 1H), 4,31-4,21 (s, 1H), 2,14 (m, J=12,3 Гц, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS масса/заряд: 415,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.88 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.92-7.84 (t, 1H), 7.84-7, 77 (d, 1H), 7.66-7.56 (d, 2H), 7.35 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.17-7 .08 (t, 1H), 5.72 (br s, 2H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.43-4.31 (br s, 1H), 4.31-4 .21 (s, 1H), 2.14 (m, J=12.3 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.68 (s, 3H). MS mass/charge: 415.2 [M+H] ⁺ .

Пример 13. Соединение 14Example 13 Compound 14

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 14Stage 1. Synthesis of compound 14

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 14 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 14 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,86 (s, 1H), 7,89-7,83 (t, 1H), 7,82-7,76 (d, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,26-7,24 (d, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Гц, 2H), 5,74 (br s, 2H), 4,49 (m, J=12,8 Гц, 1H), 4,41-4,28 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23-2,07 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS масса/заряд: 445,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.86 (s, 1H), 7.89-7.83 (t, 1H), 7.82-7.76 (d, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26-7.24 (d, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.74 (br s, 2H ), 4.49 (m, J=12.8 Hz, 1H), 4.41-4.28 (br s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.68 (s, 3H). MS mass/charge: 445.2 [M+H] ⁺ .

Пример 14. Соединение 15Example 14 Compound 15

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 15Stage 1. Synthesis of compound 15

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 15 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 15 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,86 (s, 1H), 7,89-7,83 (t, 1H), 7,82-7,77 (d, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Гц, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,15 (m, J=14,1 Гц, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,77 (m, J=13,8 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H). MS масса/заряд: 445,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.86 (s, 1H), 7.89-7.83 (t, 1H), 7.82-7.77 (d, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5, 75 (br s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (m , J=14.1 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.77 (m, J=13.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H). MS mass/charge: 445.2 [M+H] ⁺ .

Пример 15. Соединение 16Example 15 Compound 16

Путь синтезаSynthesis path

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 16 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 16 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,90 (s, 1H), 7,92-7,87 (t, 1H), 7,87-7,83 (d, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,41 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,31-7,28 (d, 1H),7,26-7,23 (d, 1H), 7,08 (dd, J=7,6 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 5,74 (br s, 2H), 4,52 (m, J=9,0 Гц, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,77 (m, J=13,3 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 445,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.90 (s, 1H), 7.92-7.87 (t, 1H), 7.87-7.83 (d, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.41 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.31-7.28 (d, 1H), 7.26-7.23 (d, 1H), 7 .08 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.52 (m , J=9.0 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H ), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.77 (m, J=13.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 445.2 [M+H] ⁺ .

Пример 16. Соединение 17Example 16 Compound 17

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 17Stage 1. Synthesis of compound 17

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 17 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 17 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,90 (s, 1H), 7,92-7,87 (t, 1H), 7,87-7,82 (d, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,41 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,30-7,28 (d, 1H), 7,26-7,23 (d, 1H), 7,07 (dd, J=7,5 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 5,74 (br s, 2H), 4,52 (m, J=14,6 Гц, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 445,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.90 (s, 1H), 7.92-7.87 (t, 1H), 7.87-7.82 (d, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.41 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 7.26-7.23 (d, 1H), 7 .07 (dd, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.52 (m , J=14.6 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H ), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 445.2 [M+H] ⁺ .

Пример 17. Соединение 18Example 17 Compound 18

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 18-AStage 1. Synthesis of compound 18-A

Соединение гидрид натрия (1,68 г, 42,07 ммоль, чистота 60%) растворяли в DMF (20 мл) и медленно добавляли N,N-диметилэтаноламин (1,5 г, 16,83 ммоль, 1,69 мл) при 0^oC в атмосфере азота. После перемешивание в течение 1 часа к реакционному раствору добавляли смесь п-фторнитробензола (2,37 г, 16,83 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали при 15^oC в атмосфере азота в течение 16 часов. Для гашения реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), проводили экстрагирование этилацетатом (20 мл × 3), органические фазы объединяли, однократно промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10/1, TLC (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0,6)) с получением 18-A. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 8,22-8,17 (d, 2H), 7,15 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,19 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,64 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,21 (s, 6H). MS масса/заряд: 211,0 [M+H]⁺.The compound sodium hydride (1.68 g, 42.07 mmol, 60% purity) was dissolved in DMF (20 mL) and N,N-dimethylethanolamine (1.5 g, 16.83 mmol, 1.69 mL) was added slowly at 0 ^o C in a nitrogen atmosphere. After stirring for 1 hour, a mixture of p-fluoronitrobenzene (2.37 g, 16.83 mmol) in DMF (2 ml) was added to the reaction solution, and stirred at 15 ^° C. under nitrogen for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution (20 ml) was added to quench the reaction, extraction was carried out with ethyl acetate (20 ml × 3), the organic phases were combined, washed once with saturated saline solution (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and dried by rotary evaporation. evaporator to obtain a crude product. The crude product was separated by column chromatography (dichloromethane/methanol=10/1, TLC (dichloromethane/methanol=10/1, Rf=0.6)) to give 18-A. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.22-8.17 (d, 2H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H). MS mass/charge: 211.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 18-BStage 2. Synthesis of compound 18-B

Соединение 18-A (1 г, 4,76 ммоль) растворяли в THF (20 мл), добавляли Pd/C (650 мг, 548,85 мкмоль, чистота 10%) с последующими заменой водорода три раза и повышением давления до 15 фунтов/кв. дюйм. Обеспечивали проведение реакции в реакционном растворе при 20°C в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через воронку с пятью отверстиями с засыпанной диатомовой землей, осадок на фильтре промывали метанолом (2 × 20 мл) и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 18-B.Compound 18-A (1 g, 4.76 mmol) was dissolved in THF (20 ml), Pd/C (650 mg, 548.85 µmol, 10% purity) was added followed by hydrogen changes three times and pressurization to 15 lbs. / sq. inch. The reaction was carried out in the reaction solution at 20°C for 16 hours. The reaction solution was filtered through a five-hole funnel filled with diatomaceous earth, the filter cake was washed with methanol (2×20 ml) and the filtrate was dried by rotary evaporation to give 18-B.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,79-6,74 (d, 2H), 6,65-6,60 (d, 2H), 3,99 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,69 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,32 (s, 6H). MS масса/заряд: 181,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 6.79-6.74 (d, 2H), 6.65-6.60 (d, 2H), 3.99 (t, J=5.8 Hz , 2H), 2.69 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H). MS mass/charge: 181.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 18Stage 3. Synthesis of compound 18

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 18 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 18 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,86 (s, 1H), 7,90-7,83 (t, 1H), 7,82-7,76 (d, 1H), 7,48 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (br s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,93 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,49 m, J=13,3 Гц, 1H), 4,32 (br s, 1H), 4,26-4,19 (s, 1H), 4,09 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,76 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,25-2,08 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS масса/заряд: 502,3 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.86 (s, 1H), 7.90-7.83 (t, 1H), 7.82-7.76 (d, 1H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5, 75 (br s, 2H), 4.49 m, J=13.3 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.26-4.19 (s, 1H), 4.09 ( t, J=5.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.25-2.08 (m, 2H), 2.06-1.93(m, 1H), 1.81-1.73(m, 1H), 1.68(s, 3H). MS mass/charge: 502.3 [M+H] ⁺ .

Пример 18. Соединение 19Example 18 Compound 19

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 19Stage 1. Synthesis of compound 19

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 19 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of the appropriate starting materials, 19 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,85 (s, 1H), 7,89-7,83 (t, 1H), 7,82-7,75 (d, 1H), 7,65-7,52 (br s, 1H), 7,51-7,45 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,92 (d, J=9,0 Гц, 2H), 5,74 (br s, 2H), 4,49 (m, J=12,8 Гц, 1H), 4,39-4,29 (br s, 1H), 4,28-4,16 (s, 1H), 4,08 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,77 (m, J=4,6 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H). MS масса/заряд: 502,3 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.85 (s, 1H), 7.89-7.83 (t, 1H), 7.82-7.75 (d, 1H), 7.65 -7.52 (br s, 1H), 7.51-7.45 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5 .74 (br s, 2H), 4.49 (m, J=12.8 Hz, 1H), 4.39-4.29 (br s, 1H), 4.28-4.16 (s, 1H ), 4.08 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.77 (m, J=4.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H). MS mass/charge: 502.3 [M+H] ⁺ .

Пример 19. Соединение 20Example 19 Compound 20

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 20Stage 1. Synthesis of compound 20

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 20 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of appropriate starting materials, 20 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,88 (s, 1H), 7,90-7,85 (t, 1H), 7,84-7,79 (d, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,52-7,45 (br s, 1H), 7,31-7,27 (d, 1H), 7,22 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,51 (m, J=13,8 Гц, 1H), 4,41-4,28 (br s, 1H), 4,27-4,20 (s, 1H), 3,00 (d, J=11,5 Гц, 2H), 2,48 (m, J=5,6, 10,6 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 3H), 1,99 (m, J=10,5 Гц, 1H), 1,84 (m, J=3,5, 9,8 Гц, 3H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 512,5 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.88 (s, 1H), 7.90-7.85 (t, 1H), 7.84-7.79 (d, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52-7.45 (br s, 1H), 7.31-7.27 (d, 1H), 7.22 (d, J=8, 5 Hz, 2H), 5.75 (br s, 2H), 4.51 (m, J=13.8 Hz, 1H), 4.41-4.28 (br s, 1H), 4.27- 4.20 (s, 1H), 3.00 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.48 (m, J=5.6, 10.6 Hz, 1H), 2.34 (s , 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H), 1.99 (m, J=10.5 Hz, 1H), 1.84 ( m, J=3.5, 9.8 Hz, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 512.5 [M+H] ⁺ .

Пример 20. Соединение 21Example 20 Compound 21

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 21Stage 1. Synthesis of compound 21

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 21 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of appropriate starting materials, 21 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,88 (s, 1H), 7,90-7,85 (t, 1H), 7,84-7,77 (d, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,57-7,51 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,24-7,19 (d, 2H), 5,73 (br s, 2H), 4,51 (m, J=12,9 Гц, 1H), 4,43-4,29 (br s, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 3,00 (d, J=11,4 Гц, 2H), 2,49 (m, J=5,2, 10,7 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,84 (m, J=3,5, 9,6 Гц, 3H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS масса/заряд: 512,4 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.88 (s, 1H), 7.90-7.85 (t, 1H), 7.84-7.77 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.57-7.51 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.24-7.19 (d, 2H), 5.73 (br s, 2H ), 4.51 (m, J=12.9 Hz, 1H), 4.43-4.29 (br s, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.00 (d , J=11.4 Hz, 2H), 2.49 (m, J=5.2, 10.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84 (m, J=3.5, 9.6 Hz, 3H), 1 .76-1.73 (m, 1H), 1.69 (s, 3H). MS mass/charge: 512.4 [M+H] ⁺ .

Пример 21. Соединение 22Example 21 Compound 22

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 22-AStage 1. Synthesis of compound 22-A

В реакционную колбу добавляли 2-фтор-5-нитробензальдегид (8 г, 47,31 ммоль), 1-метилпиперазин (9,48 г, 94,61 ммоль, 10,49 мл), карбонат калия (13,08 г, 94,61 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл). Затем обеспечивали осуществление реакции в смеси при 90°C в течение 2 часов. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (40 мл), экстрагировали этилацетатом (40 мл), промывали водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной флэш-хроматографии (число меш силикагеля: 200 меш; петролейный эфир:этилацетат = от 1:1 до 0:1) и очищали с получением соединения 22-A.To the reaction flask were added 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde (8 g, 47.31 mmol), 1-methylpiperazine (9.48 g, 94.61 mmol, 10.49 ml), potassium carbonate (13.08 g, 94 .61 mmol) and N,N-dimethylformamide (20 ml). The mixture was then allowed to react at 90°C for 2 hours. The reaction system was cooled to room temperature, water (40 ml) was added, extracted with ethyl acetate (40 ml), washed with water (3 x 30 ml) and brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was separated by flash column chromatography (silica gel mesh number: 200 mesh; petroleum ether:ethyl acetate=1:1 to 0:1) and purified to give compound 22-A.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ= 10,11 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=2,9, 9,0 Гц, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,40-3,31 (m, 4H), 2,70-2,62 (m, 4H), 2,40 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ= 10.11 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.9.9 .0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.31 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2 .40 (s, 3H).

Стадия 2. Синтез соединения 22-BStage 2. Synthesis of compound 22-B

В реакционную колбу добавляли 22-A (2,4 г, 9,63 ммоль) и THF (20 мл), затем систему охлаждали до 0°C на ледяной бане с последующим добавлением боргидрида натрия (910,59 мг, 24,07 ммоль) и метанола (6 мл), реакционную систему перемешивали и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. Реакционную систему охлаждали до 0°C на бане с ледяной водой, и медленно добавляли воду (50 мл), и перемешивали в течение 10 мин. для гашения реакции и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2 × 50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который разделяли посредством колоночной флэш-хроматографии (число меш силикагеля: 200 меш; петролейный эфир:этилацетат = от 1:1 до 0:1), очищали с получением соединения 22-B. LCMS (ESI) (5-95AB): масса/заряд: 251,28 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,28 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,09 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,63 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H).22-A (2.4 g, 9.63 mmol) and THF (20 ml) were added to the reaction flask, then the system was cooled to 0°C in an ice bath, followed by the addition of sodium borohydride (910.59 mg, 24.07 mmol ) and methanol (6 ml), the reaction system was stirred and ensured the implementation of the reaction at 25°C for 2 hours. The reaction system was cooled to 0° C. in an ice water bath and water (50 ml) was slowly added and stirred for 10 min. to quench the reaction, and the reaction solution was extracted with dichloromethane (3 × 50 ml). The organic phases were combined, washed with brine (2 x 50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product which was separated by flash column chromatography (silica gel mesh number: 200 mesh; petroleum ether: ethyl acetate = 1:1 to 0:1), purified to give compound 22-B. LCMS (ESI) (5-95AB): mass/charge: 251.28 [M+1]; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7, 16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.09 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.63 (br s, 4H), 2 .39 (s, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения 22-CStage 3. Synthesis of compound 22-C

В предварительно высушенный одногорлый сосуд добавляли соединение 22-B (0,5 г, 1,99 ммоль) и метанол (20 мл), проводили насыщение азотом и затем добавляли палладий на угле (0,08 г, чистота 10%) с последующими заменой азота три раза, затем заменой водорода три раза и повышением давления до 15 фунтов/кв. дюйм. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 2 часов. В реакционную систему добавляли 10 мл тетрагидрофурана для разбавления, пропускали реакционный раствор через воронку с пятью отверстиями с засыпанной диатомовой землей и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (5 × 10 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 22-C. LCMS (ESI): масса/заряд: 221,30 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,59 (br s, 1H), 2,96 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,72-2,48 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H).Compound 22-B (0.5 g, 1.99 mmol) and methanol (20 ml) were added to a pre-dried one-necked vial, nitrogen saturation was performed, and then palladium on charcoal (0.08 g, 10% purity) was added, followed by replacement nitrogen three times, then by replacing the hydrogen three times and pressurizing to 15 psi. inch. The reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours. 10 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction system for dilution, the reaction solution was passed through a five-hole funnel filled with diatomaceous earth, and the filter cake was washed with tetrahydrofuran (5 × 10 ml). The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure to give compound 22-C. LCMS (ESI): mass/charge: 221.30 [M+1]; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6, 46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.59 (br s, 1H), 2.96 ( t, J=4.8 Hz, 4H), 2.72-2.48 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H).

Стадия 4. Синтез соединения 22Stage 4. Synthesis of compound 22

В реакционную колбу добавляли промежуточное соединение 12-A (150 мг, 406,02 мкмоль), толуол (8 мл) и м-хлорпероксибензойную кислоту (203,61 мг, 1,00 ммоль, чистота 85%) и реакционный раствор перемешивали и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 1,5 часа, затем добавляли соединение 22-C (89,9 мг, 406,02 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (131,19 мг, 1,02 ммоль, 176,80 мкл), реакционный раствор перемешивали и обеспечивали осуществление реакции в течение 10 часов. В реакционную систему добавляли 10 мл насыщенного раствора сульфита натрия и ее экстрагировали с помощью 10 мл этилацетата, органическую фазу промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали под давлением и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли посредством HPLC (хроматографическая колонка: Waters Xbridge 150 мм * 25 мм, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% HCl) – ацетонитрил]; B, %: 10% - 30%, 12 мин.), затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до 7 с последующим концентрированием при пониженном давлении для удаления ацетонитрила. Раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 10 мл), органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания на роторном испарителе при пониженном давлении с получением продукта, который очищали с помощью пластины с силикагелем для тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением соединения 22. LCMS (ESI): масса/заряд: 542,63 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,87 (s, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,83 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,71-7,57 (m, 2H), 7,39 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,74 (br s, 2H), 4,78 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,51 (br d, J=12,8 Гц, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,73 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,77 (br d, J=13,5 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,26 (s, 1H). Intermediate 12-A (150 mg, 406.02 µmol), toluene (8 ml) and m-chloroperoxybenzoic acid (203.61 mg, 1.00 mmol, 85% purity) were added to the reaction flask, and the reaction solution was stirred and provided reaction at 25°C for 1.5 hours, then compound 22-C (89.9 mg, 406.02 µmol) and N,N-diisopropylethylamine (131.19 mg, 1.02 mmol, 176.80 µl), the reaction solution was stirred, and the reaction was allowed to proceed for 10 hours. 10 ml of saturated sodium sulfite solution was added to the reaction system and it was extracted with 10 ml of ethyl acetate, the organic phase was washed with 10 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under pressure and dried by rotary evaporation to give the crude product , which was separated by HPLC (chromatographic column: Waters Xbridge 150 mm * 25 mm, 5 µm; mobile phase: [water (0.05% HCl) - acetonitrile]; B, %: 10% - 30%, 12 min.) , then a saturated sodium bicarbonate solution was added to adjust the pH to 7, followed by concentration under reduced pressure to remove acetonitrile. The solution was extracted with dichloromethane (3 x 10 ml), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure to give a product which was purified using a thin layer silica gel plate (dichloromethane:methanol = 10:1) to give compound 22. LCMS (ESI): mass/charge: 542.63 [M+1]; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.87 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.83 (br d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.71-7.57 (m, 2H), 7.39 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7. 22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.78 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.51 (br d, J=12 .8 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.73 (br s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.22- 2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.77 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1, 26(s, 1H).

Пример 22. Соединение 23Example 22 Compound 23

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 23-AStage 1. Synthesis of compound 23-A

Соединение 22-B (450 мг, 1,79 ммоль) и сульфоксидхлорид (426,11 мг, 3,58 ммоль, 259,82 мкл) растворяли в хлороформе (10 мл) и реакционный раствор перемешивали и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 0,5 часа. Реакционную систему помещали на баню с ледяной водой и медленно добавляли по каплям насыщенный водный раствор карбоната натрия для регулирования pH до 7-8. Реакционную систему экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали водой (3 × 10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 23-A. LCMS (ESI): масса/заряд: 269,73[M+1].Compound 22-B (450 mg, 1.79 mmol) and sulfoxide chloride (426.11 mg, 3.58 mmol, 259.82 µl) were dissolved in chloroform (10 ml) and the reaction solution was stirred and the reaction was allowed to proceed at 25°C within 0.5 hour. The reaction system was placed in an ice water bath, and a saturated aqueous sodium carbonate solution was slowly added dropwise to adjust the pH to 7-8. The reaction system was extracted with ethyl acetate (20 ml), washed with water (3 x 10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 23-A. LCMS (ESI): mass/charge: 269.73[M+1].

Стадия 2. Синтез соединения 23-BStage 2. Synthesis of compound 23-B

Соединение 23-A (0,465 г, 1,72 ммоль) растворяли в безводном MeOH (5 мл), после растворения добавляли метоксид натрия (372,51 мг, 6,90 ммоль) и затем реакционную систему помещали на масляную баню и нагревали до 60°C, перемешивали и обеспечивали осуществление реакции в течение 2 часов. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл), путем выпаривания на роторном испарителе при пониженном давлении удаляли метанол и затем реакционную систему экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл), органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (2 × 10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью пластины с силикагелем для тонкослойной хроматографии с получением соединения 23-B. LCMS (ESI): масса/заряд: 265,31[M+1].Compound 23-A (0.465 g, 1.72 mmol) was dissolved in anhydrous MeOH (5 ml), after dissolution, sodium methoxide (372.51 mg, 6.90 mmol) was added and then the reaction system was placed in an oil bath and heated to 60 °C, stirred and allowed the reaction to proceed for 2 hours. The reaction system was cooled to room temperature, water (10 ml) was added, methanol was removed by rotary evaporation under reduced pressure and then the reaction system was extracted with ethyl acetate (3 x 10 ml), the organic phases were combined and washed with brine (2 x 10 ml ), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified using a thin layer silica gel plate to give compound 23-B. LCMS (ESI): mass/charge: 265.31[M+1].

Стадия 3. Синтез соединения 23-CStage 3. Synthesis of compound 23-C

Соединение 23-B (0,107 г, 403,31 мкмоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл), проводили насыщение азотом и добавляли палладий на угле (0,05 г, чистота 10%) с последующими заменой азота три раза, затем заменой водорода три раза и повышением давления до 15 фунтов/кв. дюйм. Реакционный раствор перемешивали и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 0,5 часа. В реакционную систему добавляли 10 мл безводного тетрагидрофурана для разбавления, пропускали реакционный раствор через воронку с пятью отверстиями с засыпанной диатомовой землей и осадок на фильтре промывали безводным тетрагидрофураном (3 × 10 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 23-C. LCMS (ESI): масса/заряд: 235,32[M+1].Compound 23-B (0.107 g, 403.31 µmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml), nitrogen saturation was performed and palladium on carbon (0.05 g, 10% purity) was added, followed by nitrogen replacement three times, then hydrogen replacement three times and pressurized to 15 psi. inch. The reaction solution was stirred and the reaction was allowed to proceed at 25°C for 0.5 hour. 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added to the reaction system for dilution, the reaction solution was passed through a five-hole funnel filled with diatomaceous earth, and the filter cake was washed with anhydrous tetrahydrofuran (3×10 ml). The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure to give compound 23-C. LCMS (ESI): mass/charge: 235.32[M+1].

Стадия 4. Синтез соединения 23Stage 4. Synthesis of compound 23

К промежуточному соединению 12-A (113,03 мг, 305,96 мкмоль) добавляли толуол (5 мл) и м-хлорпероксибензойную кислоту (124,23 мг, 611,92 мкмоль, чистота 85%). После перемешивания и осуществления реакции при 25°C в течение 2 часов, добавляли соединение 23-C (72 мг, 305,96 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (98,86 мг, 764,90 мкмоль, 133,23 мкл), а затем реакционный раствор перемешивали и обеспечивали осуществление реакции в течение 10 часов. Реакционную систему добавляли 10 мл насыщенного раствора сульфита натрия, экстрагировали с помощью 10 мл этилацетата и органическую фазу промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали под давлением и высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в 1 мл метанола и разделяли посредством HPLC (хроматографическая колонка: Waters Xbridge 150 * 25, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% HCl) – ацетонитрил]; B, %: 15% - 30%, 12 мин.), добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до 7, путем выпаривания на роторном испарителе при пониженном давлении удаляли ацетонитрил, раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 10 мл), органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания на роторном испарителе при пониженном давлении с получением соединения 23. LCMS (ESI): масса/заряд: 556,66[M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,79 (s, 1H), 7,87-7,65 (m, 3H), 7,38 (br d, J=6,8 Гц, 1H), 7,19 (br d, J=2,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,65 (br s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,41-3,41 (m, 1H), 3,38 (d, J=17,8 Гц, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,89 (br t, J=4,6 Гц, 4H), 2,56 (br s, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,60 (s, 3H).To intermediate 12-A (113.03 mg, 305.96 µmol) was added toluene (5 ml) and m-chloroperoxybenzoic acid (124.23 mg, 611.92 µmol, 85% purity). After stirring and reacting at 25°C for 2 hours, compound 23-C (72 mg, 305.96 µmol) and N,N-diisopropylethylamine (98.86 mg, 764.90 µmol, 133.23 µl) were added and then the reaction solution was stirred and ensured the implementation of the reaction for 10 hours. The reaction system was added with 10 ml of saturated sodium sulfite solution, extracted with 10 ml of ethyl acetate and the organic phase was washed with 10 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under pressure and dried by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was dissolved in 1 ml of methanol and separated by HPLC (chromatographic column: Waters Xbridge 150 * 25.5 µm; mobile phase: [water (0.05% HCl) - acetonitrile]; B, %: 15% - 30%, 12 min.), saturated sodium bicarbonate solution was added to adjust the pH to 7, acetonitrile was removed by rotary evaporation under reduced pressure, the solution was extracted with dichloromethane (3 × 10 ml), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. evaporator under reduced pressure to give compound 23. LCMS (ESI): mass/charge: 556.66[M+1]. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.79 (s, 1H), 7.87-7.65 (m, 3H), 7.38 (br d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.19 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.41-3.41 (m, 1H), 3.38 (d, J=17.8 Hz, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.89 (br t, J=4.6 Hz, 4H), 2.56 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.99-1, 85 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).

Пример 23. Соединение 24Example 23 Compound 24

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 24-AStage 1. Synthesis of compound 24-A

Соединение 2-BOC-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол (650 мг, 3,06 ммоль) и п-фторнитробензол (475,23 мг, 3,37 ммоль) растворяли в DMSO (15 мл) и добавляли K₂CO₃ (846,34 мг, 6,12 ммоль). Затем смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Медленно добавляли 50 мл воды и перемешивали в течение 10 минут, фильтровали и осадок на фильтре высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 24-A.The compound 2-BOC-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole (650 mg, 3.06 mmol) and p-fluoronitrobenzene (475.23 mg, 3.37 mmol) were dissolved in DMSO (15 ml) and K ₂ CO was added ₃ (846.34 mg, 6.12 mmol). The mixture was then stirred at 60° C. for 12 hours. 50 ml of water was added slowly and stirred for 10 minutes, filtered and the filter cake was dried by rotary evaporation to give 24-A.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 8,06 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,62 (d, J=9,3 Гц, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). MS масса/заряд: 278,1 [M+H-56]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.62 ( m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 1.39(s, 9H). MS mass/charge: 278.1 [M+H-56] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 24-BStage 2. Synthesis of compound 24-B

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 24-B получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 18-B в примере 17.Except for the use of appropriate starting materials, 24-B was prepared in the same manner as the synthesis of compound 18-B in Example 17.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 6,48 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,37 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, J=7,5 Гц, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 3,01 (m, J=10,5 Гц, 2H), 2,96-2,86 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). MS масса/заряд: 304,2 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 6.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.32 ( s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, J=7.5 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.01 (m, J =10.5 Hz, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS mass/charge: 304.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 24-CStage 3. Synthesis of compound 24-C

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 24-C получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11. Except for the use of appropriate starting materials, 24-C was prepared in the same manner as the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,83 (s, 1H), 7,89-7,84 (t, 1H), 7,83-7,79 (d, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,74 (br s, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,40-4,27 (br s, 1H), 4,26-4,21 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, J=9,8 Гц, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,15 (m, J=14,0 Гц, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,77 (m, J=14,1 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS масса/заряд: 625,4 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.83 (s, 1H), 7.89-7.84 (t, 1H), 7.83-7.79 (d, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.74 (br s, 2H), 4, 47 (m, 1H), 4.40-4.27 (br s, 1H), 4.26-4.21 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.55 (m, 2H ), 3.42 (m, 1H), 3.24 (m, J=9.8 Hz, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.15 (m, J=14.0 Hz, 2H ), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.77 (m, J=14.1 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS mass/charge: 625.4 [M+H] ⁺ .

Стадия 4. Синтез соединения 24-DStage 4. Synthesis of compound 24-D

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 24-D получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 22-D в примере 21. MS масса/заряд: 525,2 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 24-D was prepared in the same manner as the synthesis of compound 22-D in Example 21. MS mass/charge: 525.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 5. Синтез соединения 24Stage 5. Synthesis of compound 24

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 24 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 22 в примере 21. Except for the use of the appropriate starting materials, 24 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 22 in Example 21.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,82 (s, 1H), 7,88-7,83 (t, 1H), 7,83-7,76 (d, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,24 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,73 (br s, 2H), 4,48 (m, J=10,9 Гц, 1H), 4,40-4,09 (m, 2H), 3,35 (m, J=5,5 Гц, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,46 (m, J=7,8 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (m, J=14,0 Гц, 2H), 2,00 (m, J=9,1 Гц, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). MS масса/заряд: 539,5 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.82 (s, 1H), 7.88-7.83 (t, 1H), 7.83-7.76 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.48 (m, J=10.9 Hz, 1H), 4.40-4.09 (m, 2H), 3.35 (m, J=5.5 Hz, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2 .46 (m, J=7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (m, J=14.0 Hz, 2H), 2.00 (m, J=9, 1 Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.67 (s, 3H). MS mass/charge: 539.5 [M+H] ⁺ .

Пример 24. Соединение 25Example 24 Compound 25

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 25-AStage 1. Synthesis of compound 25-A

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 25-A получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 12 в примере 11.Except for the use of the appropriate starting materials, 25-A was obtained in the same manner as was the synthesis of compound 12 in Example 11.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,83 (s, 1H), 7,89-7,84 (t, 1H), 7,84-7,79 (d, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,55 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,91-5,50 (br s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,26-4,22 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, J=9,4 Гц, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,77 (m, J=13,4 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS масса/заряд: 625,4 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.83 (s, 1H), 7.89-7.84 (t, 1H), 7.84-7.79 (d, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.91-5.50 (br s, 2H ), 4.46 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.26-4.22 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.54 ( m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.24 (m, J=9.4 Hz, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H ), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.77 (m, J=13.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS mass/charge: 625.4 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 25-BStage 2. Synthesis of compound 25-B

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 25-B получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 22-D в примере 21. MS масса/заряд: 525,3 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 25-B was prepared in the same manner as the synthesis of compound 22-D in Example 21. MS mass/charge: 525.3 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 25Stage 3. Synthesis of compound 25

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 25 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 22 в примере 21. Except for the use of the appropriate starting materials, 25 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 22 in Example 21.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,82 (s, 1H), 7,88-7,83 (t, 1H), 7,82-7,76 (d, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,24 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,73 (br s, 2H), 4,47 (m, J=12,9 Гц, 1H), 4,38-4,08 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,45 (m, J=7,9 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). MS масса/заряд: 539,5 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.82 (s, 1H), 7.88-7.83 (t, 1H), 7.82-7.76 (d, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.47 (m, J=12.9 Hz, 1H), 4.38-4.08 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.26 -3.18 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.45 (m, J=7.9 Hz, 2H), 2, 36 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.67 ( s, 3H). MS mass/charge: 539.5 [M+H] ⁺ .

Пример 25. Соединение 26Example 25 Compound 26

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 26-BStage 1. Synthesis of compound 26-B

За исключением применения соответствующих исходных материалов, неочищенный продукт 26-B получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 10-C в примере 8. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 7,92 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1 H) 7,85 (d, J=2,6 Гц, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 3,58 (s, 2 H) 2,94 (t, J=5,6 Гц, 2 H) 2,66 (t, J=6,0 Гц, 2 H) 2,40-2,45 (m, 3 H). MS масса/заряд: 193,0 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, the crude product 26-B was obtained in the same way as was carried out for the synthesis of compound 10-C in example 8. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.92 (dd, J=8 .4, 2.4 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 2.94 (t , J=5.6 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.40-2.45 (m, 3 H). MS mass/charge: 193.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 26-CStage 2. Synthesis of compound 26-C

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 26-C получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 10-D в примере 8. MS масса/заряд: 163,3 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 26-C was prepared in the same manner as the synthesis of compound 10-D in Example 8 was performed. MS mass/charge: 163.3 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 26Stage 3. Synthesis of compound 26

К раствору соединения 12-A (100 мг, 270,68 мкмоль) в толуоле (7 мл) и дихлорметане (1 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (70,07 мг, 324,82 мкмоль, чистота 80%). Реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли N,N-диизопропилэтиламин (104,95 мг, 812,04 мкмоль) и 26-B (52,70 мг, 324,82 мкмоль) и реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3), органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и отделяли. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством препаративной жидкостной хроматографии с получением 26. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73-7,83 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,41- 4,44 (d, J=12,8 Гц, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,50-3,51 (m, 2 H), 2,82-2,87 (m, 2 H), 2,53-2,72 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,00-2,16 (m, 2 H), 1,88-1,98 (m, 1 H), 1,69-1,72 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS масса/заряд: 484,3 [M+H]⁺.To a solution of compound 12-A (100 mg, 270.68 µmol) in toluene (7 ml) and dichloromethane (1 ml) was added m-chloroperoxybenzoic acid (70.07 mg, 324.82 µmol, 80% purity). The reaction solution was stirred at 20° C. for 1 hour. N,N-diisopropylethylamine (104.95 mg, 812.04 µmol) and 26-B (52.70 mg, 324.82 µmol) were added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 20°C for 12 hours. Water (10 ml) was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml×3), the organic phases were combined and washed with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml), separated, and the organic phase was washed with saturated brine (20 ml) and separated. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was separated by preparative liquid chromatography to give 26.1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.79 (s, ¹ H), 7.73-7.83 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.67 (br s , 2 H), 4.41-4.44 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.50-3.51 (m, 2 H), 2.82-2.87(m, 2H), 2.53-2.72(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.00-2.16(m, 2H ), 1.88-1.98 (m, 1 H), 1.69-1.72 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H); MS mass/charge: 484.3 [M+H] ⁺ .

Пример 26. Соединение 27Example 26 Compound 27

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 27Stage 1. Synthesis of compound 27

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 27 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,88 (s, 1 H), 7,82-7,92 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 5,77 (br s, 2 H), 4,49-4,53 (d, J=13,6 Гц, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,53-3,66 (m, 2 H), 2,91-2,94 (m, 2 H), 2,72-2,74 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,15-2,21 (m, 2 H), 1,99-2,04 (m, 1 H), 1,79-1,81 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H). MS масса/заряд: 484,3 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 27 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.88 (s, 1 H), 7.82-7 .92(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.10(d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.77 (br s, 2 H), 4.49-4.53 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3, 53-3.66 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.15-2.21(m, 2H), 1.99-2.04(m, 1H), 1.79-1.81(m, 1H), 1.70(s, 3H ). MS mass/charge: 484.3 [M+H] ⁺ .

Пример 27. Соединение 28Example 27 Compound 28

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 28Stage 1. Synthesis of compound 28

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 28 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,84 (m, 1 H), 7,83-7,90 (m, 1 H), 7,72-7,79 (m, 2 H), 7,20-7,25 (m, 2 H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 6,74 (t, J=8,2 Гц 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,46 (d, J=13,2 Гц, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 1,98-2,17 (m, 2 H), 1,85-1,97 (m, 1 H), 1,70 (d, J=14,4 Гц, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS масса/заряд: 433,0 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 28 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.84 (m, 1 H), 7.83-7 .90 (m, 1 H), 7.72-7.79 (m, 2 H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.74 (t, J=8.2 Hz 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 4.46 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4, 15 (s, 1 H), 1.98-2.17 (m, 2 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 1.70 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3H); MS mass/charge: 433.0 [M+H] ⁺ .

Пример 28. Соединение 29Example 28 Compound 29

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 29Stage 1. Synthesis of compound 29

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 29 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,83 (s, 1 H), 7,82-7,90 (m, 1 H), 7,67-7,79 (m, 2 H), 7,22-7,24 (m, 2 H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 6,73 (t, J=7,2 Гц, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,46 (d, J=10,8 Гц, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 2,00-2,17 (m, 2 H), 1,85-1,97 (m, 1 H), 1,70 (d, J=14,4 Гц, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS масса/заряд: 433,0 [M+H]⁺.Except for using the appropriate starting materials, 29 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 7.82-7 .90 (m, 1 H), 7.67-7.79 (m, 2 H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.73 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 4.46 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 4 .15 (s, 1 H), 2.00-2.17 (m, 2 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 1.70 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3 H); MS mass/charge: 433.0 [M+H] ⁺ .

Пример 29. Соединение 30Example 29 Compound 30

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 30Stage 1. Synthesis of compound 30

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 30 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,76-7,82 (m, 1 H), 7,65-7,70 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 7,45-7,51 (m, 2 H), 7,18-7,22 (d, 1 H), 6,93-7,01 (t, J=8,4 Гц, 2 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,38-4,46 (m, 1 H), 2,01-2,17 (m, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 1,86-1,98 (m, 1 H), 1,65-1,74 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H). MS масса/заряд: 433,0 [M+H]⁺.Except for using the appropriate starting materials, 30 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 7.76-7 .82 (m, 1 H), 7.65-7.70 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.51 (m, 2 H), 7.18-7, 22 (d, 1 H), 6.93-7.01 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 5.64 (br s, 2 H), 4.38-4.46 (m, 1 H), 2.01-2.17 (m, 2 H), 4.18 (s, 1 H), 1.86-1.98 (m, 1 H), 1.65-1.74 ( m, 1H), 1.61 (m, 3H). MS mass/charge: 433.0 [M+H] ⁺ .

Пример 30. Соединение 31Example 30 Compound 31

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 31Stage 1. Synthesis of compound 31

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 31 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,75-7,84 (m, 1 H), 7,65-7,71 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 7,44-7,53 (m, 2 H), 7,20-7,22 (d, 1 H), 6,94-7,01 (t, J=8,8 Гц, 2 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,38-4,48 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 2,00-2,18 (m, 2 H), 1,88-1,95 (m, 1 H), 1,65-1,74 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H). MS масса/заряд: 433,0 [M+H]⁺.Except for using the appropriate starting materials, 31 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 7.75-7 .84 (m, 1 H), 7.65-7.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.53 (m, 2 H), 7.20-7, 22 (d, 1 H), 6.94-7.01 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 5.64 (br s, 2 H), 4.38-4.48 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 2.00-2.18 (m, 2 H), 1.88-1.95 (m, 1 H), 1.65-1.74 ( m, 1H), 1.61 (s, 3H). MS mass/charge: 433.0 [M+H] ⁺ .

Пример 31. Соединение 32Example 31 Compound 32

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 32Stage 1. Synthesis of compound 32

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 32 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,77 (s, 1 H), 7,69-7,82 (m, 2 H), 7,36-7,45 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,16-7,20 (d, 1 H), 6,80-6,86 (d, J=8,78 Гц, 2 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,39-4,44 (d, J=10,28 Гц, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,75-3,87 (m, 4 H), 3,01-3,15 (m, 4 H), 1,99-2,18 (m, 2 H), 1,88-1,99 (m, 1 H), 1,65-1,71 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H); MS масса/заряд: 500,3 [M+H]⁺.Except for using the appropriate starting materials, 32 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 7.69-7 .82 (m, 2 H), 7.36-7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.16-7.20 (d, 1 H), 6.80-6, 86 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 5.64 (br s, 2 H), 4.39-4.44 (d, J=10.28 Hz, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 3.75-3.87 (m, 4 H), 3.01-3.15 (m, 4 H), 1.99-2.18 (m, 2 H), 1 .88-1.99 (m, 1 H), 1.65-1.71 (m, 1 H), 1.61 (m, 3 H); MS mass/charge: 500.3 [M+H] ⁺ .

Пример 32. Соединение 33Example 32 Compound 33

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 33 222Stage 1. Synthesis of compound 33 222

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 33 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25.Except for the use of the appropriate starting materials, 33 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 26 in Example 25.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,84 (s, 1 H) 7,77-7,89 (m, 2 H) 7,46 – 7,51 (d, J=9,2 Гц, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 6,86-6,92 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 5,71 (br s, 2 H), 4,44-4,49 (d, J=13,0 Гц, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,81-3,94 (m, 4 H), 3,08-3,21 (m, 4 H), 2,09-2,24 (m, 2 H), 1,94-2,04 (m, 1 H), 1,74-1,79 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H); MS масса/заряд: 500,0 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 7.77-7.89 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (d, J=9.2 Hz , 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.86-6.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.71 (br s, 2 H), 4.44 -4.49 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.81-3.94 (m, 4 H), 3.08-3.21 ( m, 4 H), 2.09-2.24 (m, 2 H), 1.94-2.04 (m, 1 H), 1.74-1.79 (m, 1 H), 1, 67(s, 3H); MS mass/charge: 500.0 [M+H] ⁺ .

Пример 33. Соединение 34Example 33 Compound 34

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 34Stage 1. Synthesis of compound 34

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 34 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73-7,87 (m, 2 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,10-7,19 (m, 2 H), 6,90-6,97 (d, J=7,2 Гц, 1 H), 6,56-6,63 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 5,55 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 1 H), 4,32 (br s, 1 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,44 (br s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02-2,13 (m, 2 H), 1,85-1,95 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 1,65-1,72 (d, J=6,2 Гц, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS масса/заряд: 513,3 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 34 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 7.73-7 .87 (m, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.10-7.19 (m, 2 H), 6.90-6.97 (d, J=7.2 Hz , 1 H), 6.56-6.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.55 (br s, 2 H), 4.45 (br s, 1 H), 4, 32 (br s, 1 H), 3.07 (br s, 4 H), 2.44 (br s, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02-2.13 (m , 2 H), 1.85-1.95 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 1.65-1.72 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3H); MS mass/charge: 513.3 [M+H] ⁺ .

Пример 34. Соединение 35Example 34 Compound 35

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 35Stage 1. Synthesis of compound 35

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 35 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73-7,95 (m, 2 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,09-7,19 (m, 2 H), 6,89-6,95 (d, J=7,0 Гц, 1 H), 6,52-6,63 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 5,54 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 1 H), 4,33 (br s, 1 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,44 (br s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04-2,12 (m, 2 H), 1,85-1,95 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 1,64-1,72 (d, J=7,2 Гц, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS масса/заряд: 513,3 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 35 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 7.73-7 .95 (m, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.09-7.19 (m, 2 H), 6.89-6.95 (d, J=7.0 Hz , 1 H), 6.52-6.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.54 (br s, 2 H), 4.45 (br s, 1 H), 4, 33 (br s, 1 H), 3.07 (br s, 4 H), 2.44 (br s, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04-2.12 (m , 2 H), 1.85-1.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 1.64-1.72 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3H); MS mass/charge: 513.3 [M+H] ⁺ .

Пример 35. Соединение 36Example 35 Compound 36

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 36-BStage 1. Synthesis of compound 36-B

К раствору соединения 36-A (1,5 г, 10,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат калия (4,47 г, 32,35 ммоль) и 2-хлорэтилдиметиламина гидрохлорид (2,33 г, 16,17 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 85°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл * 3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 36-B. MS масса/заряд: 211,3 [M+H]⁺.To a solution of compound 36-A (1.5 g, 10.78 mmol) in N,N-dimethylformamide (25 ml) was added potassium carbonate (4.47 g, 32.35 mmol) and 2-chloroethyldimethylamine hydrochloride (2.33 g, 16.17 mmol). The reaction solution was stirred at 85°C for 2 hours. Water (10 ml) was added to the reaction solution, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml*3). The organic phases were combined and washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was dried by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was separated by column chromatography (dichloromethane/methanol=10/1) to give 36-B. MS mass/charge: 211.3 [M+H] ⁺ .

Стадия 2. Синтез соединения 36-CStage 2. Synthesis of compound 36-C

К раствору соединения 36-B (717 мг, 3,41 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли влажный палладий на угле (300 мг, 253,31 мкмоль) и реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 часов в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). Реакционный раствор фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 36-C. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 7,07 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 6,26-6,38 (m, 3 H), 4,05 (t, J=5,8 Гц, 2 H), 2,72 (t, J=5,8 Гц, 2 H), 2,29-2,41 (m, 6 H); MS масса/заряд: 181,2 [M+H]⁺.To a solution of compound 36-B (717 mg, 3.41 mmol) in ethanol (20 ml) was added wet palladium-carbon (300 mg, 253.31 μmol) and the reaction solution was stirred at 25°C for 12 hours under a hydrogen atmosphere (15 psi). The reaction solution was filtered, and the filtrate was dried by rotary evaporation to give 36-C. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.07 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.26-6.38 (m, 3 H), 4.05 (t, J =5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.29-2.41 (m, 6 H); MS mass/charge: 181.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 36Stage 3. Synthesis of compound 36

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 36 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,81 (s, 1 H), 7,82-7,88 (m, 1 H), 7,70-7,81 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,12-7,19 (m, 1 H), 6,98-7,02 (d, J=7,4 Гц, 1 H), 6,58-6,62 (d, J=8,2, 1 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,40-4,52 (d, J=10,2 Гц, 1 H), 4,21 (br s, 1 H), 3,93-4,01 (t, J=5,4 Гц, 2 H), 2,61-2,68 (t, J=5,4 Гц, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,04-2,14 (m, 2 H), 1,88-1,94 (d, J=11,0 Гц, 1 H), 1,65-1,70 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS масса/заряд: 502,2 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 36 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 7.82-7 .88 (m, 1 H), 7.70-7.81 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.98-7.02 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.58-6.62 (d, J=8.2, 1 H), 5, 64 (br s, 2 H), 4.40-4.52 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 4.21 (br s, 1 H), 3.93-4.01 (t , J=5.4 Hz, 2 H), 2.61-2.68 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 1.88-1.94 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.65-1.70 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H ); MS mass/charge: 502.2 [M+H] ⁺ .

Пример 36. Соединение 37Example 36 Compound 37

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 37-BStage 1. Synthesis of compound 37-B

К раствору 4-фторнитробензола (2,52 г, 14,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли карбонат калия (3,00 г, 21,72 ммоль) и 37-A (3 г, 14,98 ммоль), реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 120 мл воды и перемешивали, суспензию фильтровали и осадок на фильтре однократно промывали с помощью 20 мл воды с получением 37-B. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,14 (d, J=9,2 Гц, 2 H), 6,68 (d, J=9,2 Гц, 2 H), 3,61-3,73 (m, 6 H), 3,24-3,42 (m, 2 H), 2,00 (d, J=5,8 Гц, 2 H), 1,36-1,46 (m, 9 H).To a solution of 4-fluoronitrobenzene (2.52 g, 14.98 mmol) in dimethyl sulfoxide (40 ml) was added potassium carbonate (3.00 g, 21.72 mmol) and 37-A (3 g, 14.98 mmol), the reaction solution was stirred at 100° C. for 12 hours. 120 ml of water was added to the reaction solution and stirred, the suspension was filtered, and the filter cake was washed once with 20 ml of water to obtain 37-B. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.14 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 3.61- 3.73 (m, 6 H), 3.24-3.42 (m, 2 H), 2.00 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.36-1.46 (m , 9H).

Стадия 2. Синтез соединения 37-CStage 2. Synthesis of compound 37-C

К раствору 37-B (3 г, 9,34 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9,24 г, 81,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния, к неочищенному продукту добавляли 20 мл воды, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и органическую фазу удаляли. С помощью 10% водного раствора гидроксида натрия регулировали pH водной фазы до 11-12, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3), органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 37-C. MS масса/заряд: 222,0 [M+H]⁺. To a solution of 37-B (3 g, 9.34 mmol) in dichloromethane (18 ml) was added trifluoroacetic acid (9.24 g, 81.04 mmol) and the reaction mixture was stirred at 30°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness, 20 ml of water was added to the crude product, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (30 ml) and the organic phase was removed. The pH of the aqueous phase was adjusted to 11-12 with 10% aqueous sodium hydroxide solution, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (40 ml×3), the organic phases were combined and washed with brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was dried by rotary evaporation to give 37-C. MS mass/charge: 222.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 37-DStage 3. Synthesis of compound 37-D

К раствору 37-C (1,87 г, 8,45 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляли формальдегид (6,72 г, 82,83 ммоль), ацетат боргидрида натрия (3,58 г, 16,90 ммоль) и уксусную кислоту (507,54 мг, 8,45 ммоль), реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Регулировали pH реакционного раствора до 5 путем добавления разбавленной 2 моль/л хлористоводородной кислоты, затем органическую фазу отгоняли, pH водной фазы регулировали до 11 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3), органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 37-D. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,03 (d, J=9,6 Гц, 2 H), 6,56 (d, J=9,6 Гц, 2 H), 3,57-3,61 (m, 2 H), 3,52 (t, J=6,2 Гц, 2 H), 2,63-2,68 (m, 2 H), 2,46-2,53 (m, 2 H), 2,29-2,36 (m, 3 H), 1,96 (d, J=5,8 Гц, 2 H); MS масса/заряд: 235,9 [M+H]⁺.To a solution of 37-C (1.87 g, 8.45 mmol) in methanol (18 ml) was added formaldehyde (6.72 g, 82.83 mmol), sodium borohydride acetate (3.58 g, 16.90 mmol) and acetic acid (507.54 mg, 8.45 mmol), the reaction solution was stirred at 30° C. for 1 hour. The pH of the reaction solution was adjusted to 5 by adding dilute 2 mol/l hydrochloric acid, then the organic phase was distilled off, the pH of the aqueous phase was adjusted to 11 with 10% aqueous sodium hydroxide solution, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 ml × 3), the organic phases were combined and washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was dried by rotary evaporation to give 37-D. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.03 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 3.57- 3.61(m, 2H), 3.52(t, J=6.2Hz, 2H), 2.63-2.68(m, 2H), 2.46-2.53(m , 2 H), 2.29-2.36 (m, 3 H), 1.96 (d, J=5.8 Hz, 2 H); MS mass/charge: 235.9 [M+H] ⁺ .

Стадия 4. Синтез соединения 37-EStage 4. Synthesis of compound 37-E

К раствору 37-D (1,5 г, 6,38 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли палладий на угле (760 мг, 644,07 мкмоль) и реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 12 часов в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). Реакционный раствор фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением 37-E. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 6,55-6,61 (m, 2 H), 6,48-6,53 (m, 2 H), 3,38-3,46 (m, 2 H), 3,34 (t, J=6,6 Гц, 2 H), 2,58-2,64 (m, 2 H), 2,45-2,54 (m, 2 H), 2,27-2,37 (m, 3 H), 1,91 (d, J=11,4, 2 H); MS масса/заряд: 206,1 [M+H]⁺.To a solution of 37-D (1.5 g, 6.38 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added palladium-carbon (760 mg, 644.07 μmol) and the reaction solution was stirred at 30°C for 12 hours under a hydrogen atmosphere (15 psi). The reaction solution was filtered, and the filtrate was dried by rotary evaporation to give 37-E. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 6.55-6.61 (m, 2 H), 6.48-6.53 (m, 2 H), 3.38-3.46 (m, 2 H), 3.34 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.58-2.64 (m, 2 H), 2.45-2.54 (m, 2 H), 2 .27-2.37 (m, 3H), 1.91 (d, J=11.4, 2H); MS mass/charge: 206.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 5. Синтез соединения 37Stage 5. Synthesis of compound 37

К раствору 12-A (200 мг, 541,36 мкмоль) в толуоле (10 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (140,13 мг, 649,63 мкмоль) и реакционный раствор перемешивали при 15°C в течение 4 часов, к реакционному раствору добавляли 37-E (133,37 мг, 649,63 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (209,90 мг, 1,62 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 15°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 15 мл воды, водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл * 3), органические фазы объединяли и промывали сульфитом натрия (20 мл), а затем дополнительно промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10/1, 0,5% NH₃.H₂O) и препаративной жидкостной (нейтральной) хроматографии с получением 37. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,75 (s, 1 H), 7,72-7,79 (m, 2 H), 7,31 (d, J=8,0 Гц, 2 H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,48-3,54 (m, 2 H), 3,43 (t, J=6,2 Гц, 2 H), 2,62-2,69 (m, 2 H), 2,49-2,55 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,01-2,15 (m, 2 H), 1,94-1,98 (m, 2 H), 1,69 (d, J=13,8 Гц, 2 H), 1,60 (s, 3 H); MS масса/заряд: 527,1 [M+H]⁺. To a solution of 12-A (200 mg, 541.36 µmol) in toluene (10 ml) was added m-chloroperoxybenzoic acid (140.13 mg, 649.63 µmol) and the reaction solution was stirred at 15°C for 4 hours, to 37-E (133.37 mg, 649.63 μmol) and N,N-diisopropylethylamine (209.90 mg, 1.62 mmol) were added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 15° C. for 12 hours. 15 ml of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml * 3), the organic phases were combined and washed with sodium sulfite (20 ml), and then additionally washed with sodium bicarbonate (20 ml) and brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was dried by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was separated by column chromatography (dichloromethane/methanol = 10/1, 0.5% NH ₃ .H ₂ O) and preparative liquid (neutral) chromatography to give 37. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8 .75 (s, 1 H), 7.72-7.79 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7, 6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.41 (d, J=9.4 Hz, 1 H) , 4.18 (s, 1 H), 3.48-3.54 (m, 2 H), 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.62-2.69 ( m, 2H), 2.49-2.55(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.01-2.15(m, 2H), 1.94-1, 98 (m, 2 H), 1.69 (d, J=13.8 Hz, 2 H), 1.60 (s, 3 H); MS mass/charge: 527.1 [M+H] ⁺ .

Пример 37. Соединение 38Example 37 Compound 38

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 38Stage 1. Synthesis of compound 38

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 38 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 37 в примере 36. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,78 (s, 1 H), 7,71-7,82 (m, 2 H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,42 (d, J=12,4 Гц, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,63 (d, J=11,6 Гц, 2 H), 2,65 (t, J=12,4 Гц, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,04-2,17 (m, 2 H), 1,89 (d, J=12,4 Гц, 3 H), 1,68-1,83 (m, 4 H), 1,61 (s, 3 H); MS масса/заряд: 541,1 [M+H]⁺. Except for using the appropriate starting materials, 38 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 37 in Example 36. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 7.71-7 .82 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.42 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.63 (d, J=11, 6 Hz, 2 H), 2.65 (t, J=12.4 Hz, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.04-2.17 (m, 2 H), 1, 89 (d, J=12.4 Hz, 3 H), 1.68-1.83 (m, 4 H), 1.61 (s, 3 H); MS mass/charge: 541.1 [M+H] ⁺ .

Пример 38. Соединение 39Example 38 Compound 39

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 39Stage 1. Synthesis of compound 39

К раствору 12-A (100 мг, 270,68 мкмоль) в толуоле (7 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (70,07 мг, 324,82 мкмоль), реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 часа, к реакционному раствору добавляли 4-хлоранилин (37,98 мг, 297,75 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (139,93 мг, 1,08 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли 10 мл воды, водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3), органические фазы объединяли, затем промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и высушивали над сульфатом натрия, и фильтровали, фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли посредством препаративной жидкостной (нейтральной) хроматографии с получением 39. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,82 (s, 1 H), 7,80-7,85 (m, 1 H), 7,69 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47-7,52 (m, 2 H), 7,22-7,25 (m, 2 H), 5,64 (s, 2 H), 4,45 (d, J=13,2 Гц, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 1,85-1,96 (m, 1 H), 1,69 (d, J=17,6 Гц, 2 H), 1,62 (s, 3 H); MS масса/заряд: 449,0 [M+H]⁺.To a solution of 12-A (100 mg, 270.68 µmol) in toluene (7 ml) was added m-chloroperoxybenzoic acid (70.07 mg, 324.82 µmol), the reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour, to 4-chloroaniline (37.98 mg, 297.75 μmol) and N,N-diisopropylethylamine (139.93 mg, 1.08 mmol) were added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 25° C. for 12 hours. 10 ml of water was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml × 3), the organic phases were combined, then washed with sodium bicarbonate (20 ml) and brine (20 ml), and dried over sodium sulfate, and filtered, the filtrate dried by rotary evaporation to give the crude product. The crude product was separated by preparative liquid (neutral) chromatography to give 39.1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 7.80-7.85 (m, ¹ H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.22-7.25 (m , 2 H), 5.64 (s, 2 H), 4.45 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.18 (br s, 1 H), 2.05-2.14 (m, 1 H), 1.85-1.96 (m, 1 H), 1.69 (d, J=17.6 Hz, 2 H), 1.62 (s, 3 H); MS mass/charge: 449.0 [M+H] ⁺ .

Пример 39. Соединение 40Example 39 Compound 40

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 40-AStage 1. Synthesis of compound 40-A

К раствору гидрида натрия в DMF (20 мл) добавляли йодид калия (142,91 мг, 860,89 мкмоль), реакционный раствор перемешивали при 5-10°C в защитной атмосфере азота и к реакционному раствору медленно добавляли раствор циклопропанола (500 мг, 8,61 ммоль) в DMF (0,5 мл) и перемешивали при 5-10°C в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли раствор п-фторнитробензола (1,34 г, 9,47 ммоль) в DMF (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (15 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), органические фазы объединяли, и однократно промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат высушивали путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 1-10/1) с получением 40-A.Potassium iodide (142.91 mg, 860.89 μmol) was added to a solution of sodium hydride in DMF (20 ml), the reaction solution was stirred at 5-10°C under a nitrogen protective atmosphere, and a solution of cyclopropanol (500 mg, 8.61 mmol) in DMF (0.5 ml) and stirred at 5-10°C for 1 hour. Then, a solution of p-fluoronitrobenzene (1.34 g, 9.47 mmol) in DMF (0.5 ml) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 25°C for 12 hours. Saturated ammonium chloride solution (15 ml) was added to the reaction solution, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml × 3), the organic phases were combined and washed once with saturated brine (20 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was dried. by rotary evaporation to give a crude product, which was separated by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1-10/1) to give 40-A.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,10-8,16 (m, 2 H), 7,05 (d, J=8,06 Гц, 2 H), 3,74-3,79 (m, 1 H), 0,72-0,84 (m, 4 H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.10-8.16 (m, 2 H), 7.05 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 3.74-3.79 (m, 1H), 0.72-0.84 (m, 4H).

Стадия 2. Синтез соединения 40-BStage 2. Synthesis of compound 40-B

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 40-B получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 18-B в примере 17.Except for the use of appropriate starting materials, 40-B was prepared in the same manner as the synthesis of compound 18-B in Example 17.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 6,87-6,93 (m, 2 H), 6,64-6,70 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 0,71-0,80 (m, 4 H). MS масса/заряд: 150,0 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 6.87-6.93 (m, 2 H), 6.64-6.70 (m, 2 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 0.71-0.80 (m, 4 H). MS mass/charge: 150.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 3. Синтез соединения 40Stage 3. Synthesis of compound 40

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 40 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 22 в примере 21.Except for the use of the appropriate starting materials, 40 was prepared in the same manner as was the synthesis of compound 22 in Example 21.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,86 (s, 1H), 7,89-7,83 (t, 1H), 7,82-7,77 (d, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,42 (br s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,50 (m, J=12,3 Гц, 1H), 4,33 (br s, 1H), 4,25-4,20 (s, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,01 (m, J=10,5 Гц, 1H), 1,77 (m, J=13,8 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 0,82-0,78 (m, 4H). MS масса/заряд: 471,3 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.86 (s, 1H), 7.89-7.83 (t, 1H), 7.82-7.77 (d, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5, 75 (br s, 2H), 4.50 (m, J=12.3 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.25-4.20 (s, 1H), 3.78 -3.73 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.01 (m, J=10.5 Hz, 1H), 1.77 (m, J=13.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.82-0.78 (m, 4H). MS mass/charge: 471.3 [M+H] ⁺ .

Пример 40. Соединение 41Example 40 Compound 41

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 41Stage 1. Synthesis of compound 41

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 8,85 (s, 1H), 7,90-7,83 (t, 1H), 7,82-7,76 (d, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29-7,24 (d, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,72 (br s, 2H), 4,50 (m, J=12,5 Гц, 1H), 4,42-4,29 (br s, 1H), 4,29-4,21 (s, 1H), 3,40-3,26 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 6H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS масса/заряд: 534,1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.85 (s, 1H), 7.90-7.83 (t, 1H), 7.82-7.76 (d, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29-7.24 (d, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.72 (br s, 2H ), 4.50 (m, J=12.5 Hz, 1H), 4.42-4.29 (br s, 1H), 4.29-4.21 (s, 1H), 3.40-3 .26 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.68 (s, 3H). MS mass/charge: 534.1 [M+H] ⁺ .

Пример 41. Соединение 42Example 41 Compound 42

Путь синтезаSynthesis path

Стадия 1. Синтез соединения 37Stage 1. Synthesis of compound 37

За исключением применения соответствующих исходных материалов, 37 получали таким же способом, как и проводили синтез соединения 26 в примере 25. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 8,82 (s, 1 H) 7,82-7,88 (m, 1 H) 7,70-7,81 (m, 1 H) 7,58 (br s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,12-7,20 (d, J=8,2 Гц, 1 H) 6,58-6,62 (d, J=8,2, 1 H) 5,64 (br s, 2 H) 4,42-4,51 (d, J=12,0 Гц, 1 H) 4,19 (br s, 1 H) 3,94-4,01 (t, J=5,6 Гц, 2 H) 2,62-2,68 (t, J=5,4 Гц, 2 H) 2,27 (s, 6 H) 2,03-2,14 (m, 2 H) 1,86-1,96 (d, J=11,2 Гц, 1 H) 1,69-1,73 (m, 1 H) 1,61 (s, 3 H); MS масса/заряд: 502,2 [M+H]⁺.Except for the use of appropriate starting materials, 37 was prepared in the same manner as the synthesis of compound 26 in Example 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.82 (s, 1 H) 7.82-7, 88 (m, 1 H) 7.70-7.81 (m, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.12-7.20 (d, J =8.2 Hz, 1 H) 6.58-6.62 (d, J=8.2, 1 H) 5.64 (br s, 2 H) 4.42-4.51 (d, J= 12.0 Hz, 1 H) 4.19 (br s, 1 H) 3.94-4.01 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 2.62-2.68 (t, J= 5.4Hz, 2H) 2.27 (s, 6H) 2.03-2.14 (m, 2H) 1.86-1.96 (d, J=11.2Hz, 1H) 1.69-1.73 (m, 1 H) 1.61 (s, 3 H); MS mass/charge: 502.2 [M+H] ⁺ .

Экспериментальный пример 1. Ферментативная ингибирующая активность in vitro соединений по настоящему изобретениюExperimental Example 1 In Vitro Enzymatic Inhibitory Activity of the Compounds of the Present Invention

Экспериментальные тесты проводили в Eurofins, и результаты были предоставлены компанией. Experimental tests were carried out at Eurofins and the results were provided by the company.

В тестовой системе присутствовали 20 мМ Tris-HCl, pH 8,5, 0,2 мМ EDTA, 500 мкМ полипептидный субстрат (LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR), 10 мМ ацетат магния и 10 мкМ [γ-³³P]-ATP (интенсивность которого составляла приблизительно 500 имп. в мин./пмоль). После добавления смешанного раствора Mg²⁺ и ATP начиналась реакция, и реакционный раствор инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин. Для завершения реакции добавляли 3% фосфатный буфер. Фильтровали 10 мкл реакционного раствора на фильтре непрерывного действия P30, три раза промывали с помощью 75 мМ фосфатного буфера и один раз метанолом, при этом каждый раз в течение 5 минут. После высушивания считывали значение с помощью сцинтилляционного способа подсчета. The test system contained 20 mM Tris-HCl, pH 8.5, 0.2 mM EDTA, 500 μM polypeptide substrate (LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR), 10 mM magnesium acetate, and 10 μM [γ- ^33P ]-ATP (intensity of which was approximately 500 pulses in min./pmol). After the mixed solution of Mg ²⁺ and ATP was added, a reaction was started and the reaction solution was incubated at room temperature for 40 minutes. 3% phosphate buffer was added to complete the reaction. 10 µl of the reaction solution was filtered on a P30 continuous filter, washed three times with 75 mM phosphate buffer and once with methanol, each time for 5 minutes. After drying, the value was read using the scintillation counting method.

Таблица 1. Результаты определения ферментативной активности in vitro соединений по настоящему изобретению (IC₅₀)Table 1. Results of determination of enzymatic activity in vitro of the compounds of the present invention (IC ₅₀ )

Заключение эксперимента.Conclusion of the experiment.

Соединения по настоящему изобретению обладают хорошим ингибирующим эффектом в отношении киназы Wee1.The compounds of the present invention have a good inhibitory effect on Wee1 kinase.

Экспериментальный пример 2. Тест на проницаемость in vitro соединений по настоящему изобретениюExperimental Example 2 In Vitro Permeation Test of the Compounds of the Present Invention

В исследовании применяли клетки MDR1-MDCK II, утвержденные лабораторией Пита Борста Института рака Нидерландов, которые представляют собой тип клеток Мадин-Дарби почек собак, трансфицированных геном человека, обуславливающим множественную лекарственную устойчивость (MDR1). Клетки могут стабильно экспрессировать эффлюксный переносчик P-гликопротеин (P-gp), поэтому они являются подходящими для скрининга субстратов или ингибиторов P-gp, и с их помощью можно предсказать, обладают ли соединения высокой проницаемостью через барьер выведения, такой как двенадцатиперстная кишка, гематоэнцефалический барьер, ядро гепатоцитов и нефрон. Авторы настоящего изобретения применяли клетки MDR1-MDCK II от 5-годо 35-гопоколения для исследования проницаемости. The study used MDR1-MDCK II cells approved by the laboratory of Piet Borst of the Netherlands Cancer Institute, which is a Madin-Darby canine kidney cell type transfected with the human multidrug resistance (MDR1) gene. Cells can stably express the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp), so they are suitable for screening P-gp substrates or inhibitors, and can predict whether compounds have a high permeability through the excretion barrier, such as duodenum, blood-brain barrier, hepatocyte nucleus and nephron. The present inventors used MDR1-MDCK II cells from the 5thup to the 35thgenerations for permeability studies.

Клетки MDR1-MDCK II культивировали в среде α-MEM (α-минимальная эссенциальная среда) в условиях 37±1°C, 5% CO₂ и насыщенной относительной влажности. После этого клетки инокулировали в 96-луночном планшете Transwell от BD при плотности инокуляции 2,3 × 10⁵ клеток/см², а затем клетки помещали в инкубатор с диоксидом углерода на 4-7 дней и применяли для экспериментов на перенос. Способ получения среды α-MEM был следующим: жидкую питательную основу получали путем растворения порошка (порошок α-MEM от Gibco, № по кат. 11900) в чистой воде и добавления L-глутамина и NaHCO₃. Для получения полной среды в нее добавляли 10% FBS (эмбриональная бычья сыворотка), 1% PS (содержатся два антибиотика) и 1% NEAA при использовании. Ингредиенты среды α-MEM показаны в таблице 2.MDR1-MDCK II cells were cultured in α-MEM (α-minimal essential medium) at 37±1°C, 5% CO ₂ and saturated relative humidity. The cells were then inoculated into a 96-well BD Transwell plate at an inoculation density of 2.3 x 10 ⁵ cells/cm ² and then the cells were placed in a carbon dioxide incubator for 4-7 days and used for transfer experiments. The method for preparing the α-MEM medium was as follows: a liquid nutrient base was prepared by dissolving the powder (α-MEM powder from Gibco, Cat # 11900) in pure water and adding L-glutamine and NaHCO ₃ . 10% FBS (fetal bovine serum), 1% PS (contains two antibiotics) and 1% NEAA were added to complete the medium when used. α-MEM media ingredients are shown in Table 2.

Таблица 2. Список ингредиентов α-MEM (1 л ×)Table 2. Ingredients List of α-MEM (1 L ×)

Вводили AZD1775 (или соединения по настоящему изобретению) и дигоксин в концентрации 2 мкМ, двунаправленно (направления A B и B A), и обеспечивали две повторности в двух лунках. Фенотерол и пропранолол тестировали в концентрации 2 мкМ, вводили однонаправленно (направление A-B), и обеспечивали две повторности в двух лунках.AZD1775 (or compounds of the present invention) and digoxin at a concentration of 2 μM were administered bidirectionally (directions A B and B A) and two replicates were provided in two wells. Fenoterol and propranolol were tested at a concentration of 2 μM, injected unidirectionally (direction A-B), and provided with two replicates in two wells.

Раствор, подлежащий применению, предварительно инкубировали на водной бане при 37±1°C в течение 30 минут. Содержащий дозу раствор и принимающий раствор добавляли в соответствующие положения лунок планшета для клеток (75 и 250 мкл для каждой верхней и нижней лунки соответственно) для начала эксперимента по двунаправленному переносу. После загрузки планшеты для клеток помещали в инкубатор при 37±1°C, 5% CO₂ и относительной влажности при насыщении в течение 150 минут. Информация о сборе образцов показана в таблице 3.The solution to be used was preincubated in a water bath at 37±1°C for 30 minutes. The dosing solution and the receiving solution were added to the respective well positions of the cell plate (75 and 250 µl for each upper and lower well, respectively) to start the bidirectional transfer experiment. After loading, the cell plates were placed in an incubator at 37±1°C, 5% CO ₂ and relative humidity at saturation for 150 minutes. Sample collection information is shown in Table 3.

Таблица 3. Информация о сборе образцовTable 3. Sample Collection Information

Примечание: T⁰ представляет собой исходный образец содержащего дозу раствора.Note: T ⁰ is the original sample containing the dose solution.

После перемешивания вихревым способом все образцы центрифугировали при 3220 g в течение 10 минут. Соответствующий объем надосадочной жидкости переносили в планшет для анализа образца и анализировали с помощью LC/MS/MS. Если образцы не анализировали непосредственно после закрытия, их хранили при 2-8°C.After vortex mixing, all samples were centrifuged at 3220 g for 10 minutes. An appropriate volume of supernatant was transferred to a sample assay plate and analyzed by LC/MS/MS. If the samples were not analyzed immediately after closure, they were stored at 2-8°C.

После завершения эксперимента по переносу проводили тестирование на целостность клеток MDR1-MDCK II с применением анализа отторжения Люцифера желтого. После инкубирования в течение 30 минут раствора, содержащего флуоресцентный желтый краситель, собирали образцы с флуоресцентным желтым красителем и определяли относительную единицу флуоресценции (RFU) флуоресцентного желтого красителя в образце при 425/528 нм (возбуждение/испускание) с помощью планшет-ридера 2e.After completion of the transfer experiment, integrity testing of MDR1-MDCK II cells was performed using the Lucifer yellow rejection assay. After incubation for 30 minutes with a solution containing fluorescent yellow, samples were collected with fluorescent yellow and the relative fluorescence unit (RFU) of fluorescent yellow in the sample was determined at 425/528 nm (excitation/emission) using a 2e plate reader.

Применяли полуколичественный анализ для тестируемых продуктов AZD1775 (или соединения по настоящему изобретению), контрольных продуктов: фенотерола, пропранолола и дигоксина. Применяли соотношение площади пика аналита и внутреннего стандарта как концентрацию эталонного вещества. Экспериментальные результаты показаны в таблице 4.A semi-quantitative analysis was used for test products AZD1775 (or a compound of the present invention), control products: fenoterol, propranolol and digoxin. The ratio of the peak area of the analyte and the internal standard was used as the concentration of the reference substance. Experimental results are shown in Table 4.

Таблица 4. Скорость проникновения (10^-6 см/с)Table 4. Penetration speed (10 ^-6 cm/s)

Заключение эксперимента.Conclusion of the experiment.

Свойства в отношении проницаемости соединений по настоящему изобретению значительно улучшены по сравнению с AZD1775, что является преимущественным для использования лекарственных средств в отношении организмов.The permeability properties of the compounds of the present invention are significantly improved compared to AZD1775, which is advantageous for drug use in organisms.

Экспериментальный пример 3. Оценивание фармакокинетических характеристик соединенийExperimental Example 3 Evaluation of Pharmacokinetic Characteristics of Compounds

Целью данного эксперимента являлось исследование фармакокинетики AZD1775 (или соединений по настоящему изобретению) в плазме крови самок голых мышей Balb/c после однократного внутривенного, однократного перорального введения.The purpose of this experiment was to investigate the pharmacokinetics of AZD1775 (or compounds of the present invention) in the blood plasma of female Balb/c nude mice after a single intravenous, single oral administration.

Двенадцать мышей (предоставленных Lingchang Biotech) произвольным образом разделяли на две группы, по 6 самок в каждой группе, и образцы собирали посредством перекрестного забора крови. Всем животным в группе с внутривенным введением назначали 1 мг/кг AZD1775 (или соединений по настоящему изобретению) посредством внутривенной инъекции. Состав представлял собой прозрачный раствор 5% HP-betaCD (Kunshan Ruisk Chemical Materials Co., Ltd.), содержащий 0,2 мг/мл AZD1775 (или соединений по настоящему изобретению). Животным в группе с пероральным введением назначали AZD1775 (или соединения по настоящему изобретению) в дозе 10 мг/кг посредством зонда. Состав представлял собой однородную суспензию 0,5% метилцеллюлозы, содержащую 1 мг/мл AZD1775 (или соединений по настоящему изобретению). В группе с внутривенным введением образцы плазмы крови собирали в 9 моментов времени: через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после введения; в группе с пероральным введением образцы плазмы крови собирали в 8 моментов времени: через 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после введения. Образцы анализировали с помощью LC-MS/MS с получением данных о концентрации в плазме крови AZD1775 (или соединений по настоящему изобретению) и рассчитывали фармакокинетические параметры, такие как пиковая концентрация, пиковое время, скорость выведения, период полувыведения, площадь под кривой зависимости концентрации от времени, биодоступность и т. д. Экспериментальные результаты показаны в таблице 5.Twelve mice (provided by Lingchang Biotech) were randomly divided into two groups, 6 females in each group, and samples were collected by cross-blood sampling. All animals in the intravenous group were administered 1 mg/kg of AZD1775 (or compounds of the present invention) by intravenous injection. The formulation was a clear solution of 5% HP-betaCD (Kunshan Ruisk Chemical Materials Co., Ltd.) containing 0.2 mg/ml of AZD1775 (or compounds of the present invention). Animals in the oral administration group were administered AZD1775 (or compounds of the present invention) at a dose of 10 mg/kg by gavage. The formulation was a homogeneous suspension of 0.5% methylcellulose containing 1 mg/ml of AZD1775 (or compounds of the present invention). In the IV group, plasma samples were collected at 9 time points: 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 24 hours after administration; in the oral administration group, plasma samples were collected at 8 time points: 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours after administration. Samples were analyzed by LC-MS/MS to obtain plasma concentration data for AZD1775 (or compounds of the present invention) and calculate pharmacokinetic parameters such as peak concentration, peak time, elimination rate, half-life, area under the concentration vs. time, bioavailability, etc. Experimental results are shown in Table 5.

Таблица 5. Результаты тестирования фармакокинетических характеристикTable 5. Results of pharmacokinetic testing

Заключение. По сравнению с AZD1775 соединения по настоящему изобретению характеризуются несколькими в значительной степени улучшенными показателями фармакокинетики у мышей, среди которых скорость выведения in vivo, период полувыведения, интегральная концентрация in vivo и биодоступность обеспечивают очевидные преимущества.Conclusion. Compared to AZD1775, the compounds of the present invention have several significantly improved pharmacokinetics in mice, among which the in vivo elimination rate, half-life, in vivo cumulative concentration and bioavailability provide clear advantages.

Экспериментальный пример 4. Исследование in vivoExperimental Example 4 In Vivo Study

(1) Фармакодинамическое исследование in vivo соединений на модели рака толстой кишки человека, полученной путем подкожной ксенотрансплантации опухоли из клеток LoVo голым мышам BALB/c(1) In vivo pharmacodynamic study of compounds in a human colon cancer model obtained by subcutaneous tumor xenotransplantation from LoVo cells to BALB/c nude mice

Экспериментальный способ. Выбранное экспериментальное животное (предоставленное Shanghai Xipu'er-bikai Experimental Animal Co., Ltd.) представляло собой голых мышей BALB/c, возрастом 6-8 недель, весом 18-22 грамм. Experimental way. The selected experimental animal (provided by Shanghai Xipu'er-bikai Experimental Animal Co., Ltd.) was BALB/c nude mice, 6-8 weeks old, weighing 18-22 grams.

Клетки LoVo рака толстой кишки человека культивировали в монослое in vitro. Условия культивирования были следующими: среда Хэма F-12, содержащая 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 100 Ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина, культивирование при 37ºC, 5% CO₂. Проводили традиционную обработку для открепления клеток с помощью трипсин-EDTA два раза в неделю для пассирования. Если насыщение клеток составляло 80%-90%, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали. В правый бок каждой голой мыши подкожно инокулировали 0,1 мл (10 × 10⁶) клеток LoVo. Когда средний объем опухоли достигал 213 мм³, их разделяли на группы и начинали введение лекарственного средства. Дозировка: 40 мг/кг два раза в сутки. Экспериментальный показатель служил для исследования того, происходило ли подавление, замедление или устранение роста опухоли. Диаметр опухоли измеряли с помощью штангенциркуля с нониусом два раза в неделю. Формула для расчета объема опухоли представляла собой: V = 0,5a × b², a и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли соответственно. Human colon cancer LoVo cells were cultured in a monolayer in vitro. Culture conditions were as follows: Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 100 U/ml penicillin, 100 μg/ml streptomycin and 2 mM glutamine, cultured at 37ºC, 5% CO ₂ . Conducted traditional processing for detachment of cells using trypsin-EDTA twice a week for passage. If the saturation of the cells was 80%-90%, the cells were harvested, counted and inoculated. The right flank of each nude mouse was inoculated subcutaneously with 0.1 ml (10 x 10 ⁶ ) LoVo cells. When the average tumor volume reached 213 mm ³ they were divided into groups and drug administration was started. Dosage: 40 mg/kg twice a day. The experimental index served to investigate whether tumor growth was suppressed, slowed down or eliminated. Tumor diameter was measured with a vernier caliper twice a week. The formula for calculating tumor volume was: V=0.5a×b ² , a and b are the long and short tumor diameters, respectively.

Противоопухолевую эффективность соединения оценивали с помощью TGI (%) или относительной скорости разрастания опухоли T/C (%). Значение TGI (%) отражает степень подавления роста опухоли. Расчет TGI (%): TGI (%) = [(1 – (средний объем опухоли в конце введения в определенной группе обработки – средний объем опухоли в начале введения в данной группе обработки))/(средний объем опухоли в контрольной группе, получающей растворитель, в конце обработки – средний объем опухоли в контрольной группе, получающей растворитель, в начале обработки)] × 100%.The antitumor efficacy of a compound was assessed by TGI (%) or relative tumor growth rate T/C (%). The TGI value (%) reflects the degree of suppression of tumor growth. Calculation of TGI (%): TGI (%) = [(1 - (mean tumor volume at the end of administration in a particular treatment group - average tumor volume at the beginning of administration in a given treatment group)) / (mean tumor volume in the control group receiving the vehicle) , at the end of treatment - the average tumor volume in the control group receiving the solvent at the beginning of treatment)] × 100%.

После последнего введения через 16 дней экспериментальные результаты являлись следующими. After the last administration 16 days later, the experimental results were as follows.

Таблица 6. Результаты касательно эффективности in vivo лекарственного средства в отношении опухолей у мышейTable 6 Results regarding in vivo drug efficacy against tumors in mice

Заключение. По сравнению с AZD1775 соединения по настоящему изобретению обладают в значительной степени увеличенным ингибирующим эффектом в отношении опухолей у мышей, и хиральность соединения оказывает неожиданный эффект на эффективность in vivo лекарственного средства.Conclusion. Compared to AZD1775, the compounds of the present invention have a significantly increased tumor inhibitory effect in mice, and the chirality of the compound has an unexpected effect on in vivo drug efficacy.

(2) Фармакодинамическое исследование in vivo соединения на модели рака поджелудочной железы человека, полученной путем подкожной трансплантации опухоли из клеток BxPC-3 голым мышам BALB/c.(2) An in vivo pharmacodynamic study of the compound in a human pancreatic cancer model obtained by subcutaneous tumor transplantation from BxPC-3 cells into BALB/c nude mice.

Экспериментальный способ. Выбранное экспериментальное животное представляло собой голых мышей BALB/c, возрастом 6-8 недель, весом 18-22 грамма.Experimental way. The experimental animal chosen was BALB/c nude mice, 6-8 weeks old, weighing 18-22 grams.

Клетки BxPC-3 10-гопоколения культивировали в монослое in vitro. Условия культивирования являлись следующими: среда RPMI 1640 (изготовитель: gibco, номер изделия: 22400-089), содержащая 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 100 Ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, культивирование при 37°C, 5% CO₂, пассирование выполняли 4 раза. Способ пассирования представлял собой традиционную обработку для открепления клеток с помощью трипсин-EDTA два раза в неделю. Когда насыщение клеток достигало 80%-90%, клетки открепляли с помощью трипсин-EDTA, подсчитывали и повторно суспендировали в PBS при плотности 5 x 10⁷ клеток/мл. Каждому животному инокулировали 0,1 мл (5 × 10⁶) клеток BxPC-3 в правый бок. Когда средний объем опухоли достигал 153 мм³, их произвольным образом разделяли на группы в соответствии с объемом опухоли и начинали введение лекарственного средства. Дозировка: 25 мг/кг, один раз в сутки.BxPC-3 cells on the 10thgenerations were cultured in a monolayer in vitro. Culture conditions were as follows: RPMI 1640 medium (manufacturer: gibco, item number: 22400-089) containing 10% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin and 100 μg/mL streptomycin, cultured at 37°C, 5% CO₂, passage was performed 4 times. The passaging method was a traditional cell detachment treatment with trypsin-EDTA twice a week. When cell saturation reached 80%-90%, cells were detached with trypsin-EDTA, counted and resuspended in PBS at a density of 5 x 10⁷cells/ml. Each animal was inoculated with 0.1 ml (5 × 10⁶) BxPC-3 cells to the right side. When the average tumor volume reached 153 mm³, they were randomly divided into groups according to the volume of the tumor, and drug administration was started. Dosage: 25 mg/kg once a day.

Экспериментальный показатель служил для исследования того, происходило ли подавление, замедление или устранение роста опухоли. Диаметр опухоли измеряли с помощью штангенциркуля с нониусом два раза в неделю. Противоопухолевую эффективность соединения оценивали с помощью TGI (%) или относительной скорости разрастания опухоли T/C (%). Значение TGI (%) отражает степень подавления роста опухоли. Расчет TGI (%): TGI (%) = [(1 – (средний объем опухоли в конце введения в определенной группе обработки – средний объем опухоли в начале введения в данной группе обработки))/(средний объем опухоли в контрольной группе, получающей растворитель, в конце обработки – средний объем опухоли в контрольной группе, получающей растворитель, в начале обработки)] × 100%.The experimental index served to investigate whether tumor growth was suppressed, slowed down or eliminated. Tumor diameter was measured with a vernier caliper twice a week. The antitumor efficacy of a compound was assessed by TGI (%) or relative tumor growth rate T/C (%). The TGI value (%) reflects the degree of suppression of tumor growth. Calculation of TGI (%): TGI (%) = [(1 - (mean tumor volume at the end of administration in a particular treatment group - average tumor volume at the beginning of administration in a given treatment group)) / (mean tumor volume in the control group receiving the vehicle) , at the end of treatment - the average tumor volume in the control group receiving the solvent at the beginning of treatment)] × 100%.

После последнего введения через 27 дней экспериментальные результаты являлись следующими. After the last administration after 27 days, the experimental results were as follows.

Таблица 7. Результаты касательно эффективности in vivo лекарственного средства в отношении опухолей у мышейTable 7 Results regarding in vivo drug efficacy against tumors in mice

Заключение. Из таблицы 7 можно увидеть, что соединение по настоящему изобретению обладает в значительной степени увеличенным ингибирующим эффектом в отношении опухолей у мышей по сравнению с AZD1775.Conclusion. From Table 7, it can be seen that the compound of the present invention has a significantly increased tumor inhibitory effect in mice compared to AZD1775.

(3) Противоопухолевая эффективность in vivo соединений на животной модели рака толстой кишки, полученной путем трансплантации опухоли из клеток CT26 мышам.(3) In vivo antitumor efficacy of the compounds in an animal model of colon cancer obtained by tumor transplantation from CT26 cells into mice.

Экспериментальный способ. Выбранное экспериментальное животное представляло собой голых мышей BALB/c, возрастом 7 недель, весом 16-20 грамм, самки.Experimental way. The experimental animal of choice was BALB/c nude mice, 7 weeks old, weighing 16-20 grams, females.

Клетки: клетки CT26 рака толстой кишки мыши (клеточный банк Комитета по хранению типовых культур Китайской академии наук) культивировали в монослое in vitro. Условия культивирования были следующими: среда RPMI-1640, содержащая 10% эмбриональной бычьей сыворотки, и инкубатор с условиями 37°C, 5% CO₂. Проводили традиционную обработку для открепления клеток с помощью трипсин-EDTA два раза в неделю для пассирования. Когда клетки находились в экспоненциальной фазе роста и насыщение составляло 80% - 90%, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали. В правый бок каждой мыши подкожно инокулировали 0,1 мл DPBS (содержащего 3 × 10⁵ клеток CT26). Когда средний объем опухоли достигал 50-70 мм³, выполняли рандомизированное введение в соответствии с объемом опухоли. Дозировка: 30 мг/кг два раза в сутки.Cells: Mouse colon cancer CT26 cells (Cell Bank of the Committee for the Storage of Type Cultures of the Chinese Academy of Sciences) were cultured in a monolayer in vitro. Culture conditions were as follows: RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum and an incubator with conditions of 37°C, 5% CO ₂ . Conducted traditional processing for detachment of cells using trypsin-EDTA twice a week for passage. When the cells were in the exponential growth phase and the saturation was 80% - 90%, the cells were harvested, counted and inoculated. The right flank of each mouse was inoculated subcutaneously with 0.1 ml of DPBS (containing 3×10 ⁵ CT26 cells). When the average tumor volume reached 50-70 mm ³ , randomized administration was performed according to the tumor volume. Dosage: 30 mg/kg twice a day.

После последнего введения через 18 дней экспериментальные результаты являлись следующими. After the last administration 18 days later, the experimental results were as follows.

Таблица 8. Результаты касательно эффективности in vivo лекарственного средства в отношении опухолей у мышейTable 8 Results regarding in vivo drug efficacy against tumors in mice

Заключение. Из таблицы 8 можно увидеть, что соединение по настоящему изобретению обладает в значительной степени увеличенным ингибирующим эффектом в отношении опухолей у мышей по сравнению с AZD1775.Conclusion. From Table 8, it can be seen that the compound of the present invention has a significantly increased tumor inhibitory effect in mice compared to AZD1775.

Claims

1. The compound represented by formula (II), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt,

,

where

is a single bond or a double bond;

R ₁ is selected from H and C _1-3 alkyl;

R ₅ is selected from H and C _1-3 alkyl, where C _1-3 alkyl is optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

R ₆ is selected from R ₆₁ ,

,

and

;

r is 1 or 2;

m is 1 or 2;

D is selected from -N(R ₂ )- and -C(R ₃ )(R ₄ )-;

R ₂ is selected from H and C _1-3 alkyl;

R ₃ and R ₄ are independently selected from H, F, Cl, Br, I, NH ₂ and C _1-3 alkyl, where NH ₂ is optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

alternatively, R ₃ and R ₄ together with the carbon atom to which they are attached form a 5-6 membered heterocycloalkyl which contains N as a heteroatom, the number of heteroatoms is one or two, where the 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with R , and the number R is equal to 1, 2 or 3;

R ₆₁ is selected from H, F, Cl, Br, I, C _1-3 alkoxy and -OC _3-6 cycloalkyl, where C _1-3 alkoxy is optionally substituted with R, and R is 1, 2 or 3;

R ₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy and 5-6 membered heterocycloalkyl which contains N as a heteroatom, the number of heteroatoms is one or two, where C _{1 -3} alkyl, C _1-3 alkoxy and 5-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with R, wherein R is 1, 2 or 3;

alternatively, R ₆ and R ₇ together with the ring atoms to which they are attached form ring A, wherein ring A is a 5-6 membered heterocycloalkyl which contains N as a heteroatom, the number of heteroatoms is one or two, which is optionally substituted with R, wherein R is 1, 2, or 3;

R is independently selected from OH, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy and C _1-3 dialkylamino.

2. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, where R is independently selected from OH, CH ₃ , Et, -OCH ₃ and

.

3. Connection, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt under item 1 or 2, where R ₁ is selected from H, CH ₃ and Et;

or R ₂ is selected from H, CH ₃ and Et;

or R ₃ and R ₄ are independently selected from H, F, Cl, Br, I, NH ₂ , -NH(CH ₃ ), -N(CH ₃ ) ₂ , CH ₃ and Et;

or R ₅ is selected from H, CH ₃ and Et, where CH ₃ and Et are optionally substituted with R and R is 1, 2 or 3;

or R ₆₁ is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCH ₃ ,

and

, where -OCH ₃ and

optionally substituted with R, wherein R is 1, 2, or 3;

or R ₆ is selected from R ₆₁ ,

,

and

;

or R ₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, CH ₃ , -OCH ₃ ,

and

, where CH ₃ , -OCH ₃ ,

and

optionally substituted with R, wherein R is 1, 2, or 3;

or ring A is selected from piperidyl, which is optionally substituted with R, and the R number is 1, 2 or 3;

or fragment

selected from

,

and

.

4. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, where R ₃ is selected from H, F, Cl, Br, I, NH ₂ , -NH(CH ₃ ), -N(CH ₃ ) ₂ , CH ₃ and Et.

5. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, where R ₄ is selected from H, F, Cl, Br, I, CH ₃ and Et.

6. A compound, stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein R ₅ is selected from H, CH ₃ and -CH ₂ OH.

7. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, where R ₆₁ is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCH ₃ ,

and

.

8. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, where R ₆ is selected from R ₆₁ ,

,

and

.

9. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, where the fragment

represents

.

10. Connection, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1, 7, 8 or 9, where R ₆ is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCH ₃ ,

,

and

.

11. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, where R ₇ is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCH ₃ ,

,

and

.

12. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, where the fragment

represents

.

13. Connection, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-7 or 11 which are selected from

,

,

,

and

,

where

D is selected from -N(R ₂ )- and -C(R ₃ )(R ₄ )-;

r, m, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆₁ and R ₇ are defined in any of paragraphs. 1-7 or 11;

the carbon atom denoted by "*" is a chiral carbon atom, and are in the form of a single ( R )- or ( S )-enantiomer.

14. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 13, which are selected from

,

where

D is selected from -N(R ₂ )-, and -C(R ₃ )(R ₄ )-;

r, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ are defined in any of paragraphs. 1-5;

15. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 14, where the fragment

selected from

and

.

16. A compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 14, which are selected from

and

,

where R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ are defined in any of paragraphs. 1-5;

17. A compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from

18. A compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17, which is selected from

19. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-18 in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with Wee1.

20. Use according to claim 19, wherein the drug is used to treat solid tumors.