RU2783160C2 - Heterocyclic compounds and their use in prevention or treatment of bacterial infections - Google Patents

Heterocyclic compounds and their use in prevention or treatment of bacterial infections Download PDF

Info

Publication number
RU2783160C2
RU2783160C2 RU2019109177A RU2019109177A RU2783160C2 RU 2783160 C2 RU2783160 C2 RU 2783160C2 RU 2019109177 A RU2019109177 A RU 2019109177A RU 2019109177 A RU2019109177 A RU 2019109177A RU 2783160 C2 RU2783160 C2 RU 2783160C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
oct
diazabicyclo
sulfate
sodium
Prior art date
Application number
RU2019109177A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019109177A3 (en
RU2019109177A (en
Inventor
Жульен БАРБЬОН
Одри КАРАВАНО
Софи ШАССЕ
Франси ШЕВРЁЙ
Фабьен ФЕВР
Реми ЛЕБЕЛ
Никола ЛЕКУАНТ
Бенуа ЛЕДУСАЛЬ
Фредерик ЛЁ-СТРА
Кристоф СИМОН
Кристель ОЛИВЕИРА
Жеральдин ЛЁ ФРАЛЛИК
Жюли БРИА
Лоранс ФАРСКУР
Софи ВОМШЕЙД
Себастьян РИШАР
Original Assignee
Мутабилис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP16306261.5A external-priority patent/EP3301094A1/en
Application filed by Мутабилис filed Critical Мутабилис
Publication of RU2019109177A publication Critical patent/RU2019109177A/en
Publication of RU2019109177A3 publication Critical patent/RU2019109177A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2783160C2 publication Critical patent/RU2783160C2/en

Links

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to a compound having the formula (I), having properties of an inhibitor of β-lactamase, or its pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutical composition based on it, as well as a pharmaceutical composition containing a compound of the formula (I) and ceftazidime. In the general formula (I), R1 is 5-element heterocycle optionally substituted with one or two substitutes T1, where heterocycle is selected among
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
; R2 is -SO3H or -CF2COOH; T1, the same or different, are independently a fluorine atom; =O; C(O)Q1; -(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2; -(CH2)m-C(=NOQ1)Q3; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4; or T1, the same or different, are independently T2 unsubstituted or substituted with one or more substitutes, -(CH2)m-(5- or 6-element saturated, partially unsaturated, or aromatic heterocycle containing 2 heteroatoms selected from N, O, or S); (C1-C3)-alkyl; (C1-C3)-fluoroalkyl; T2, the same or different, are independently -OH; -NH2; Q1 and Q2, the same or different, are independently a hydrogen atom; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3; or T2 unsubstituted or substituted with one or more substitutes, (C1-C3)-alkyl; (C1-C3)-fluoroalkyl; saturated, partially unsaturated, or aromatic -(CH2)m-(4-, 5-, or 6-element heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, O, or S, where at least one heteroatom is a nitrogen atom); or Q1, Q2, and a nitrogen atom, to which they are attached, together form unsubstituted, saturated 5- or 6-element heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; Q3 and Q4, the same or different, are independently a hydrogen atom or (C1-C3)-alkyl; m, the same or different, are independently equal to 0,1,2; n, the same or different, are independently equal to 1 or 2; r is equal to 1, 2, or 3, when (CH2)r is directly bound to a carbon atom, or 2 in other cases.
EFFECT: provision of a compound of the formula (I), having properties of an inhibitor of β-lactamase.
Figure 00000137
(I)
18 cl, 6 tbl, 86 ex

Description

Настоящее изобретение касается гетероциклических соединений, способа их получения, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и их применения, необязательно в комбинации с другими антибактериальными средствами и/или бета-лактамными соединениями, для профилактики или лечения бактериальных инфекций. Настоящее изобретение касается также применения указанных соединений в качестве ингибиторов β-лактамазы и/или в качестве антибактериальных средств.The present invention relates to heterocyclic compounds, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use, optionally in combination with other antibacterial agents and/or beta-lactam compounds, for the prevention or treatment of bacterial infections. The present invention also relates to the use of said compounds as β-lactamase inhibitors and/or as antibacterial agents.

В литературе описана непрерывная эволюция резистентности к антибактериальным средствам, которая может привести к появлению штаммов бактерий, против которых известные антибактериальные соединения будут неэффективны.The literature describes the continuous evolution of resistance to antibacterial agents, which can lead to the emergence of bacterial strains against which known antibacterial compounds will be ineffective.

Поэтому существует потребность в получении эффективных соединений и композиций, которые могут преодолеть резистентность бактерий к антибиотикам.Therefore, there is a need to provide effective compounds and compositions that can overcome bacterial resistance to antibiotics.

Задачей настоящего изобретения является получение гетероциклических соединений, которые можно применять в качестве антибактериальных средств и/или ингибиторов бета-лактамазы.The object of the present invention is to provide heterocyclic compounds that can be used as antibacterial agents and/or beta-lactamase inhibitors.

Задачей настоящего изобретения является также получение гетероциклических соединений, которые можно применять для профилактики или для лечения бактериальных инфекций.It is also an object of the present invention to provide heterocyclic compounds that can be used for the prevention or treatment of bacterial infections.

Другой задачей настоящего изобретения является получение гетероциклических соединений, которые могут преодолеть резистентность бактерий к антибиотикам.Another object of the present invention is to provide heterocyclic compounds that can overcome antibiotic resistance in bacteria.

Задачей настоящего изобретения является также получение фармацевтических композиций, содержащих указанные гетероциклические соединения, необязательно в комбинации с одним или больше другими антибактериальными средствами, для профилактики или для лечения бактериальных инфекций, и которые могут преодолеть резистентность бактерий к антибиотикам.It is also an object of the present invention to provide pharmaceutical compositions containing said heterocyclic compounds, optionally in combination with one or more other antibacterial agents, for the prevention or treatment of bacterial infections, and which can overcome antibiotic resistance in bacteria.

Другие задачи станут понятны из описания настоящего изобретения.Other objectives will become clear from the description of the present invention.

В настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу (I) The present invention describes a compound having the formula (I)

Figure 00000001
Figure 00000001

(I)(I)

где where

• R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или больше заместителями T1 насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, содержащий по меньшей мере один атом азота, где указанный гетероцикл связан с остальной частью молекулы через атом азота, по меньшей мере один из атомов азота может быть кватернизован;• R 1 is a 5-membered heterocycle, optionally substituted with one or more substituents T 1 saturated, partially unsaturated or aromatic, containing at least one nitrogen atom, where the specified heterocycle is connected to the rest of the molecule through a nitrogen atom, at least one of nitrogen atoms can be quaternized;

• R2 представляет собой -SO3H, -CFHCOOH или -CF2COOH;• R 2 is -SO 3 H, -CFHCOOH or -CF 2 COOH;

• T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора; =O; -C(O)Q1; -(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2; -(CH2)m-C(=NOQ1)Q3; -(X)-(CH2)p-S(O)2NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-O-(CH2)p-O-(CH2)p-NQ1Q2; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)m-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-CN; -(X)-(CH2)p-OC(O)Q1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)p-NH-CH=NQ3; -(X)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-CN; -C(O)-(CH2)n-OC(O)Q1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-OC(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-OC(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)OQ2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -C(O)-(CH2)n-NH-CH=NQ3; -C(O)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4 или• T 1 , identical or different, independently represents a fluorine atom; =O; -C(O)Q 1 ; -(CH 2 ) m -S(O) 2 -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(=NOQ 1 )Q 3 ; -(X)-(CH 2 ) p -S(O) 2 NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -S(O) 2 NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) p -O-(CH 2 ) p -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m OQ 1 ; -(CH 2 ) m -CN; -(CH 2 ) m -OC(O)Q 1 ; -(CH 2 ) m -C(O)OQ 1 ; -(CH 2 ) m -OC(O)OQ 1 ; -(CH 2 ) m -OC(O)NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(O)ONQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 OQ 2 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 C(O)Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 S(O) 2 NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 S(O) 2 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 C(O)OQ 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 C(O)NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NH-C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -(CH 2 ) m -NH-CH=NQ 3 ; -(CH 2 ) m -C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -(X)-(CH 2 ) p OQ 1 ; -(X)-(CH 2 ) n -CN; -(X)-(CH 2 ) p -OC(O)Q 1 ; -(X)-(CH 2 ) n -C(O)OQ 1 ; -(X)-(CH 2 ) p -OC(O)OQ 1 ; -(X)-(CH 2 ) p -OC(O)NQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) n -C(O)NQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) n -C(O)ONQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) n -C(O)NQ 1 OQ 2 ; -(X)-(CH 2 ) n -C(O)NQ 1 -NQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NQ 1 C(O)Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NQ 1 S(O) 2 NQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NQ 1 S(O) 2 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NQ 1 C(O)OQ 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NQ 1 C(O)NQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NQ 1 Q 2 ; -(X)-(CH 2 ) p -NH-C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -(X)-(CH 2 ) p -NH-CH=NQ 3 ; -(X)-(CH 2 ) n -C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -C(O)-(CH 2 ) n OQ 1 ; -C(O)-(CH 2 ) n -CN; -C(O)-(CH 2 ) n -OC(O)Q 1 ; -C(O)-(CH 2 ) n -C(O)OQ 1 ; -C(O)-(CH 2 ) n -OC(O)OQ 1 ; -C(O)-(CH 2 ) n -OC(O)NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -C(O)NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -C(O)ONQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -C(O)NQ 1 OQ 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -C(O)NQ 1 -NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NQ 1 C(O)Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NQ 1 S(O) 2 NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NQ 1 S(O) 2 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NQ 1 C(O)OQ 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NQ 1 C(O)NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NQ 1 Q 2 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NH-C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -C(O)-(CH 2 ) n -NH-CH=NQ 3 ; -C(O)-(CH 2 ) n -C(NHQ 3 )=NQ 4 or

T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 -(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -(X)-(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); (C1-C3)-алкил; (C1-C3)-фторалкил; -(X)-(C1-C3)-алкил; -(X)-(C1-C3)-фторалкил; -(CH2)m-(C3-C6)-циклоалкил; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-циклоалкил; -(CH2)m-(C3-C6)-циклофторалкил; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-циклофторалкил; -C(O)-(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -C(O)-(C1-C3)-алкил; -C(O)-(C1-C3)-фторалкил; -C(O)O-(C1-C3)-фторалкил; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-циклоалкил; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-циклоалкил; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-циклофторалкил; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-циклофторалкил;T 1 , identical or different, is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 -(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle); -(X)-(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle); (C 1 -C 3 )-alkyl; (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; -(X)-(C 1 -C 3 )-alkyl; -(X)-(C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; -(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cycloalkyl; -(X)-(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cycloalkyl; -(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cyclofluoroalkyl; -(X)-(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cyclofluoroalkyl; -C(O)-(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle); -C(O)-(C 1 -C 3 )-alkyl; -C(O)-(C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; -C(O)O-(C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; -C(O)-(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cycloalkyl; -C(O)-(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cycloalkyl; -C(O)-(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cyclofluoroalkyl; -C(O)-(CH 2 ) m -(C 3 -C 6 )-cyclofluoroalkyl;

• T2, одинаковые или разные, независимо представляют собой -OH; -NH2; -CONH2;• T 2 , the same or different, independently represent -OH; -NH 2 ; -CONH 2 ;

• Q1 и Q2, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3; или• Q 1 and Q 2 , the same or different, independently represent a hydrogen atom; -(CH 2 ) r -NHQ 3 ; -(CH 2 ) r -NH-C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -(CH 2 ) r -NH-CH=NQ 3 ; (CH 2 ) n -C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -(CH 2 ) r -OQ 3 ; -(CH 2 ) n -CONHQ 3 ; or

незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 (C1-C3)-алкил; (C1-C3)-фторалкил; насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический-(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); илиunsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 (C 1 -C 3 )-alkyl; (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; saturated, partially or fully unsaturated or aromatic-(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom); or

Q1, Q2 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов;Q 1 , Q 2 and the nitrogen atom to which they are attached together form an unsubstituted or substituted by one or more substituents T 2 saturated or partially unsaturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms;

• Q3 и Q4, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)-алкил;• Q 3 and Q 4 , the same or different, independently represent a hydrogen atom or (C 1 -C 3 )-alkyl;

• m, одинаковые или разные, независимо равны 0, 1, 2 или 3;• m, identical or different, independently equal to 0, 1, 2 or 3;

• n, одинаковые или разные, независимо равны 1, 2 или 3;• n, identical or different, independently equal to 1, 2 or 3;

• p, одинаковые или разные, независимо равны 2 или 3;• p, identical or different, independently equal to 2 or 3;

• r равен 1, 2 или 3, когда (CH2)r напрямую связан с атомом углерода, или 2 или 3 в других случаях, предпочтительно r равен 2 или 3;• r is 1, 2 or 3 when (CH 2 ) r is directly bonded to a carbon atom, or 2 or 3 otherwise, preferably r is 2 or 3;

• X, одинаковые или разные, независимо представляют собой O; S; S(O); S(O)2 или N(Q3);• X, the same or different, is independently O; S; S(O); S(O)2 or N(Q3);

гдеwhere

• любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием C=O группы;• any carbon atom present in a group selected from alkyl, cycloalkyl, fluoroalkyl, cyclofluoroalkyl and heterocycle can be oxidized to form a C=O group;

• любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием S=O группы или S(O)2 группы;• any sulfur atom present in the heterocycle can be oxidized to form an S=O group or an S(O) 2 group;

• любой атом азота, присутствующий в гетероцикле или в группе, где он является тризамещенным и формирует третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой;• any nitrogen atom present in a heterocycle or in a group where it is trisubstituted and forms a tertiary amino group may be further quaternized with a methyl group;

и его рацемат, энантиомер, диастереомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая соль,and its racemate, enantiomer, diastereomer, geometric isomer or pharmaceutically acceptable salt,

за исключением следующих соединений:except for the following connections:

Figure 00000002
Figure 00000002

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего приведенную выше формулу (I), за исключением следующих соединений:In one embodiment, the present invention relates to a compound having the above formula (I), with the exception of the following compounds:

Figure 00000003
Figure 00000003

Предпочтительно, настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I), за исключением следующих соединений:Preferably, the present invention relates to compounds having formula (I), with the exception of the following compounds:

Figure 00000004
и их рацемата, энантиомера, диастереомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемой соли.
Figure 00000004
and their racemate, enantiomer, diastereomer, geometric isomer, or pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I), за исключением следующих соединений:In one embodiment, the present invention relates to compounds having formula (I), with the exception of the following compounds:

Figure 00000005
и их рацемата, энантиомера, диастереомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемой соли.
Figure 00000005
and their racemate, enantiomer, diastereomer, geometric isomer, or pharmaceutically acceptable salt.

Настоящее изобретение касается также соединений, имеющих формулу (I*)The present invention also relates to compounds having the formula (I*)

(I*),

Figure 00000006
(I*),
Figure 00000006

где R1 и R2 имеют такие же значения, как в случае соединений, имеющих формулу (I).where R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of compounds having formula (I).

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), R1 представляет собой гетероцикл, необязательно замещенный одним или больше заместителями T1, ненасыщенный, частично насыщенный или ароматический, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно один, два или три, предпочтительно один или два, других гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанный гетероцикл связан с остальной частью молекулы через атом азота, по меньшей мере один из атомов азота может быть кватернизован.Preferably, in compounds having formula (I) or (I*), R 1 is a heterocycle, optionally substituted with one or more T 1 substituents, unsaturated, partially saturated or aromatic, containing at least one nitrogen atom and optionally one, two or three, preferably one or two, other heteroatoms selected from N, O or S, wherein said heterocycle is linked to the rest of the molecule via a nitrogen atom, at least one of the nitrogen atoms may be quaternized.

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), T1 представляет собой =O, атом фтора, -(CH2)m-NQ1Q2; -CN; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-OQ1; -(CH2)m-COOQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1NQ1Q2; -(CH2)m-O-(CH2)p-O-(CH2)p-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 -(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл), -(X)-(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); (C1-C3)-фторалкил; -(CH2)m-C(NOQ1)Q3; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2, где Q1, Q2, Q3, m и n имеют указанные выше значения.Preferably, in compounds having formula (I) or (I*), T 1 represents =O, a fluorine atom, -(CH 2 ) m -NQ 1 Q 2 ; -CN; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -OQ 1 ; -(CH 2 ) m -COOQ 1 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) p -O-(CH 2 ) p -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 S(O) 2 Q 2 ; unsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 -(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle), -(X)-(CH 2 ) m -(4 -, 5 - or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle); (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; -(CH 2 ) m -C(NOQ 1 )Q 3 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 OQ 2 where Q 1 , Q 2 , Q 3 , m and n are as defined above.

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), T1 представляет собой =O, атом фтора, -(CH2)m-NH2, -CN, -(CH2)m-C(O)NH2, -(CH2)m-COOH, -O-(CH2)2NH2, -C(O)NHNHC(O)Het, -NHCONH2, -(CH2)2-O-(CH2)2-O(CH2)2NH2, -NH-S(O2)-NH2, -Het, C(O)CH3, -C(=NOH)CH3, -CF3, -CONHO(CH2)2NH2, -OHet, -CH2-Het, где Het представляет собой гетероцикл, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, содержащий 4, 5 или 6 членов и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где m имеет указанное выше значение.Preferably, in compounds having formula (I) or (I*), T 1 represents =O, a fluorine atom, -(CH 2 ) m -NH 2 , -CN, -(CH 2 ) m -C(O) NH 2 , -(CH 2 ) m -COOH, -O-(CH 2 ) 2 NH 2 , -C(O)NHNHC(O)Het, -NHCONH 2 , -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 NH 2 , -NH-S(O 2 )-NH 2 , -Het, C(O)CH 3 , -C(=NOH)CH 3 , -CF 3 , -CONHO( CH 2 ) 2 NH 2 , -OHet, -CH 2 -Het, where Het is a heterocycle, saturated, partially unsaturated or aromatic, containing 4, 5 or 6 members and at least one heteroatom selected from N, O or S , where m has the above value.

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), T1 представляет собой атом фтора; =O; -C(O)Q1; -(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2; -(CH2)m-C(=NOQ1)Q3; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; илиPreferably, in compounds having formula (I) or (I*), T 1 represents a fluorine atom; =O; -C(O)Q 1 ; -(CH 2 ) m -S(O) 2 -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(=NOQ 1 )Q 3 ; -(CH 2 ) m OQ 1 ; -(CH 2 ) m -CN; -(CH 2 ) m -C(O)OQ 1 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 OQ 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 C(O)Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 Q 2 ; or

T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 -(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); (C1-C3)-алкил; (C1-C3)-фторалкил.T 1 , identical or different, is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 -(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle); (C 1 -C 3 )-alkyl; (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl.

Предпочтительно, R1 не имеет заместителей или, когда R1 не является ароматическим гетероциклом, T1 может представлять собой =O.Preferably, R 1 is unsubstituted or, when R 1 is not an aromatic heterocycle, T 1 may be ═O.

В одном варианте осуществления, когда R1 не является ароматическим гетероциклом, он имеет следующую формулу:In one embodiment, when R 1 is not an aromatic heterocycle, it has the following formula:

Figure 00000007
.
Figure 00000007
.

В одном варианте осуществления, R1 представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, необязательно замещенный одним или больше заместителями T1, содержащий по меньшей мере один атом азота, где указанный гетероцикл связан с остальной частью молекулы через атом азота, или 2-оксо-тиазол-3-ил, где по меньшей мере один из атомов азота может быть кватернизован.In one embodiment, R 1 is a 5-membered aromatic heterocycle, optionally substituted with one or more T 1 substituents, containing at least one nitrogen atom, wherein said heterocycle is bonded to the rest of the molecule via a nitrogen atom, or 2-oxo-thiazole -3-yl, where at least one of the nitrogen atoms may be quaternized.

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), R1 выбран из:Preferably, in compounds having formula (I) or (I*), R 1 is selected from:

Figure 00000008
Figure 00000008

при этом данный цикл необязательно замещен одним или больше указанными выше заместителями T1, предпочтительно не имеет заместителей T1.this ring is optionally substituted with one or more of the above T 1 substituents, preferably without T 1 substituents.

В одном варианте осуществления, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), R1 выбран из:In one embodiment, in compounds having formula (I) or (I*), R 1 is selected from:

Figure 00000009
Figure 00000009

при этом данный цикл необязательно замещен одним или больше указанными выше заместителями T1, предпочтительно не имеет заместителей T1.this ring is optionally substituted with one or more of the above T 1 substituents, preferably without T 1 substituents.

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), R1 выбран из:Preferably, in compounds having formula (I) or (I*), R 1 is selected from:

Figure 00000010
Figure 00000010

при этом данный цикл необязательно замещен одним или больше указанными выше заместителями T1, предпочтительно не имеет заместителей.this ring is optionally substituted with one or more of the above T 1 substituents, preferably unsubstituted.

В одном варианте осуществления, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), R1 выбран из:In one embodiment, in compounds having formula (I) or (I*), R 1 is selected from:

Figure 00000011
,
Figure 00000011
,

при этом данный цикл необязательно замещен одним или больше указанными выше заместителями T1, предпочтительно не имеет заместителей T1.this ring is optionally substituted with one or more of the above T 1 substituents, preferably without T 1 substituents.

Предпочтительно, в соединениях, имеющих формулу (I) или (I*), R2 представляет собой -SO3H или -CF2COOH.Preferably, in compounds having formula (I) or (I*), R 2 represents -SO 3 H or -CF 2 COOH.

В одном варианте осуществления, R2 представляет собой группу -SO3H или одну из ее фармацевтически приемлемых солей.In one embodiment, R 2 is a -SO 3 H group or one of its pharmaceutically acceptable salts.

Все предпочтительные варианты R1 и R2 можно комбинировать, получая варианты осуществления настоящего изобретения.All preferred variants of R 1 and R 2 can be combined, obtaining embodiments of the present invention.

В одном варианте осуществления, Q1 и Q2, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3; илиIn one embodiment, Q 1 and Q 2 , the same or different, independently represent a hydrogen atom; -(CH 2 ) r -NHQ 3 ; -(CH 2 ) r -OQ 3 ; -(CH 2 ) n -CONHQ 3 ; or

незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 (C1-C3)-алкил; -(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический); илиunsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 (C 1 -C 3 )-alkyl; -(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom, saturated, partially or fully unsaturated or aromatic); or

Q1, Q2 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2 насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов.Q 1 , Q 2 and the nitrogen atom to which they are attached together form an unsubstituted or substituted by one or more substituents T 2 saturated or partially unsaturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms.

Предпочтительно, соединения, имеющие формулу (I) или (I*), выбраны из следующих:Preferably, compounds having formula (I) or (I*) are selected from the following:

натрия [7-оксо-3-(2-оксо-тиазол-3-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатsodium [7-oxo-3-(2-oxo-thiazol-3-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

натрия [7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатsodium [7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

натрия [7-оксо-3-(триазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатsodium [7-oxo-3-(triazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

лития дифтор-(7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетатlithium difluoro-(7-oxo-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yloxy)-acetate

натрия [7-оксо-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатsodium [7-oxo-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

натрия [(5R)-7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатsodium [(5R)-7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

В одном варианте осуществления, соединения, имеющие формулу (I) или (I*), выбраны из следующих:In one embodiment, compounds having formula (I) or (I*) are selected from the following:

натрия [3-(4-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (7)sodium [3-(4-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (7)

натрия [3-(4-цианопиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (8)sodium [3-(4-cyanopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate (8)

натрия [7-оксо-3-(4-метоксипиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (9)sodium [7-oxo-3-(4-methoxypyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (9)

[3-[3-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (10)[3-[3-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (10)

натрия [3-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (11)sodium [3-[3-(2-hydroxyethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (11)

триэтиламмония [3-[3-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (12)triethylammonium [3-[3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (12)

натрия [3-[3-[(2-аминотиазол-5-карбонил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (13)sodium [3-[3-[(2-aminothiazole-5-carbonyl)amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (13)

натрия (7-оксо-3-(4-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (14)sodium (7-oxo-3-(4-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (14)

натрия и 2,2,2-трифторацетат [3-(4-метиленаммонияпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (15)sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-(4-methyleneammoniumpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (15)

натрия [7-оксо-3-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (16)sodium [7-oxo-3-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (16)

натрия [3-(3-карбонитрилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (17)sodium [3-(3-carbonitrilepyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (17)

натрия [7-оксо-3-(3-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (18)sodium [7-oxo-3-(3-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (18)

натрия [3-(3-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (19)sodium [3-(3-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (19)

натрия [7-оксо-3-[4-(N-морфолин)-пиразол-1-ил)]-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (20)sodium [7-oxo-3-[4-(N-morpholine)-pyrazol-1-yl)]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (20 )

натрия [3-(4-ацетамидпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (21)sodium [3-(4-acetamidopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (21)

натрия [7-оксо-3-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (22)sodium [7-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (22)

натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-метил-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (23)sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-methyl-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (23)

натрия 2,2,2-трифторацетат [7-оксо-3-[4-карбоксамид,N-(2-аммонийэтокси)-пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (24)sodium 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[4-carboxamide,N-(2-ammoniumethoxy)-pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl] sulfate (24)

натрия [7-оксо-3-[3-(тиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (25)sodium [7-oxo-3-[3-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (25)

натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-4-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (26)sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-4-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (26)

натрия (7-оксо-3-(3-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (27-1) sodium (7-oxo-3-(3-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (27-1)

натрия (7-оксо-3-(5-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (27-2) sodium (7-oxo-3-(5-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (27-2)

натрия (7-оксо-3-(3-ацетилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (28)sodium (7-oxo-3-(3-acetylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (28)

(7-оксо-3-(3-[(Z,E)-N-(2-аминоэтокси)-C-метил-карбонимидоил]-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфат (29)(7-oxo-3-(3-[(Z,E)-N-(2-aminoethoxy)-C-methyl-carbonimidoyl]-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct -3-en-6-yl) hydrosulfate (29)

натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфат (30)sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (30)

натрия (7-оксо-3-[3-(морфолин-4-карбонил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) (31)sodium (7-oxo-3-[3-(morpholin-4-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) (31)

(7-оксо-3-[3-(4-пиперидилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфат (32)(7-oxo-3-[3-(4-piperidylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) hydrogen sulfate (32)

триэтиламмония {[3-(N-ацетамидо)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфат (33)triethylammonium {[3-(N-acetamido)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate (33)

натрия {7-оксо-3-[3-(тиазол-2-карбониламино)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфат (34)sodium {7-oxo-3-[3-(thiazol-2-carbonylamino)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate (34)

натрия [7-оксо-3-[3-(метилен-2-аммониятиазол)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (35-1)sodium [7-oxo-3-[3-(methylene-2-ammoniumthiazol)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (35-1 )

2,2,2-трифторацетат [7-оксо-3-[3-(метилен-2-аммониятиазол)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (35-2)2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[3-(methylene-2-ammoniumthiazol)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] sulfate (35-2)

натрия [7-оксо-3-[3-(оксазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (37)sodium [7-oxo-3-[3-(oxazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (37)

3[3-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (38)3[3-[4-(2-Aminoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (38)

натрия [3-[4-[(Z,E)-N-гидрокси-C-метил-карбонимидоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (39)sodium [3-[4-[(Z,E)-N-hydroxy-C-methyl-carbonimidoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl] sulfate (39)

натрия [3-(4-ацетилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (40)sodium [3-(4-acetylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (40)

[3-[4-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (41)[3-[4-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (41)

2,2,2-трифторацетат [7-оксо-3-(4-пиперазин-4-ия-1-илпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (42)2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-(4-piperazin-4-nium-1-ylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- yl] hydrogen sulfate (42)

натрия [7-оксо-3-(3,4,5-тридейтериопиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (43)sodium [7-oxo-3-(3,4,5-trideuteriopyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (43)

натрия [7-оксо-3-(тетразол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (44)sodium [7-oxo-3-(tetrazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (44)

натрия [3-[3-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (45)sodium [3-[3-(2-amino-2-oxo-ethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (45)

[3-[3-(2-аминоэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (46)[3-[3-(2-aminoethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrogen sulfate (46)

натрия [3-[3-(2-гидроксиэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (47)sodium [3-[3-(2-hydroxyethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (47)

натрия [3-[3-[2-(2-аммонийэтиламино)-2-оксо-этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (48-1)sodium [3-[3-[2-(2-ammoniumethylamino)-2-oxo-ethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate (48-1)

2,2,2-трифторацетат [3-[3-[2-(2-аммонийэтиламино)-2-оксо-этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (48-2)2,2,2-trifluoroacetate [3-[3-[2-(2-ammoniumethylamino)-2-oxo-ethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct -3-en-6-yl] sulfate (48-2)

натрия [3-[3-(аммонийметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (49-1)sodium [3-[3-(ammoniummethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (49-1)

2,2,2-трифторацетат [3-[3-(аммонийметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (49-2)2,2,2-trifluoroacetate [3-[3-(ammoniummethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (49 -2)

натрия [3-[3-[(2-гидроксиацетил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (50)sodium [3-[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (50)

натрия [3-[3-(3-гидроксипропаноиламино)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (51)sodium [3-[3-(3-hydroxypropanoylamino)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (51)

натрия [3-[3-[(2-амино-2-оксо-этокси)карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (52)sodium [3-[3-[(2-amino-2-oxo-ethoxy)carbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- yl] sulfate (52)

натрия [7-оксо-3-(4-тиазол-2-илтриазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (55)sodium [7-oxo-3-(4-thiazol-2-yltriazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (55)

натрия [3-(4-карбамоилтриазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (56)sodium [3-(4-carbamoyltriazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate (56)

натрия [3-[4-(аммонийметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (57-1)sodium [3-[4-(ammoniummethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (57-1)

2,2,2-трифторацетат [3-[4-(аммонийметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (57-2)2,2,2-trifluoroacetate [3-[4-(ammoniummethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (57 -2)

натрия [3-[4-(диметиламино)метилтриазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (59)sodium [3-[4-(dimethylamino)methyltriazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (59)

[3-[4-(метиламинометил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (60)[3-[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (60)

динатрия [[3-[4-(карбоксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (61) disodium [[3-[4-(carboxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (61)

[3-[4-(2-аминоэтоксикарбамоил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (63)[3-[4-(2-aminoethoxycarbamoyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (63)

натрия [3-[4-(гидроксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (64)sodium [3-[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (64)

динатрия [3-[4-(пропаноат)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (65)disodium [3-[4-(propanoate)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (65)

[3-(4-(2-(метиламино)ацетамид)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (66)[3-(4-(2-(methylamino)acetamide)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (66)

[3-(4-(2-(метиламино)этанол)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (67)[3-(4-(2-(methylamino)ethanol)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (67)

натрия [3-[5-(2-гидроксиэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (68)sodium [3-[5-(2-hydroxyethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (68)

натрия [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (69)sodium [3-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- yl] sulfate (69)

натрия [3-[2-(гидроксиметил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (70)sodium [3-[2-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (70)

натрия [3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (71)sodium [3-[4-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (71)

[3-[3-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (72)[3-[3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrogen sulfate (72)

триметиламмония [3-[2-(3-амино-3-оксо-пропил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (73)trimethylammonium [3-[2-(3-amino-3-oxo-propyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (73)

натрия [3-[4-(2-гидроксиэтилсульфамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфат (74)sodium [3-[4-(2-hydroxyethylsulfamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (74)

натрия [3-[3-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (76)sodium [3-[3-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (76)

[3-[3-[тиазол-5-карбонил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (77)[3-[3-[thiazol-5-carbonyl]amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (77)

натрия [3-(2-оксазолил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил сульфат (78)sodium [3-(2-oxazolyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl sulfate (78)

[7-оксо-3-[3-(1,2,4-тиадиазол-5-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (79)[7-oxo-3-[3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrosulfate (79)

натрия [7-оксо-3-[3-(2-пиридилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (80)sodium [7-oxo-3-[3-(2-pyridylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (80)

[7-оксо-3-[3-[[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (82)[7-oxo-3-[3-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] hydrosulfate (82)

[7-оксо-3-[3-[[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] гидросульфат (83)[7-oxo-3-[3-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] hydrosulfate (83)

натрия [7-оксо-3-[3-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (84)sodium [7-oxo-3-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] sulfate (84)

натрия [7-оксо-3-[3-(пиразол-3-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (85).sodium [7-oxo-3-[3-(pyrazol-3-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (85).

Термин "алкил", при использовании в настоящем тексте, означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, содержащую 1 - 3 атома углерода в цепи, если не указано иное. Предпочтительные алкильные группы содержат 1 или 2 атома углерода в цепи. Частные примеры алкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, н-пропил, изопропил. Предпочтительно, алкильная группа представляет собой метил или этил.The term "alkyl", when used in this text, means an aliphatic hydrocarbon group, which may be linear or branched, containing 1 to 3 carbon atoms in the chain, unless otherwise indicated. Preferred alkyl groups contain 1 or 2 carbon atoms in the chain. Specific examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. Preferably, the alkyl group is methyl or ethyl.

Термин "фторалкил", при использовании в настоящем тексте, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Термин “алкил” имеет указанное выше значение. Частные примеры фторалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) трифторметил, дифторметил, фторметил.The term "fluoroalkyl", as used herein, means an alkyl group substituted with at least one fluorine atom. The term "alkyl" has the same meaning as defined above. Particular examples of fluoroalkyl groups include (but are not limited to) trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный моноциклический или бициклический неароматический углеводородный цикл, содержащий 3 - 6 атомов углерода, предпочтительно 3 - 4 атома углерода, который может содержать один или больше ненасыщенных элементов. Частные примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой циклопропил или циклобутил.The term "cycloalkyl" means a saturated monocyclic or bicyclic non-aromatic hydrocarbon ring containing 3 to 6 carbon atoms, preferably 3 to 4 carbon atoms, which may contain one or more unsaturated elements. Particular examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Preferably, the cycloalkyl group is cyclopropyl or cyclobutyl.

Термин “циклофторалкил” означает циклоалкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Термин “циклоалкил” имеет указанное выше значение. Частные примеры циклофторалкильных групп включают циклофторпропил, циклодифторпропил, циклофторбутил, циклодифторбутил.The term "cyclofluoroalkyl" means a cycloalkyl group substituted with at least one fluorine atom. The term "cycloalkyl" has the meaning given above. Particular examples of cyclofluoroalkyl groups include cyclofluoropropyl, cyclodifluoropropyl, cyclofluorobutyl, cyclodifluorobutyl.

Термин "гетероцикл", при использовании в настоящем тексте и если не указано иное, в отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает моноциклический насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический углеводородный радикал, предпочтительно 4-10-членный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O, S, S(O) или S(O)2. Предпочтительно, гетероцикл представляет собой моноциклический насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический углеводородный радикал, предпочтительно 4-6-членный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом, такой как N, O, S, S(O) или S(O)2. Атомы углерода в гетероцикле могут также быть окислены с образованием C(O) группы. Подходящие гетероциклы описаны также в Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 - 2-26. Примеры гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) азетидинил, оксетанил, оксазолил, оксазолидинил, оксадиазолил, пирролил, пирролидинил, пиридил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, 2-пирролидинонил, имидазол-2,4-дион, 1,2,4-оксадиазол-5-он, 1,5-дигидропирролил-2-он, пиразинон, пиридазинон, пиридон, пиримидон, диоксанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиранил, тетрагидрофуранил, диоксаланил, тетрагидропиранил. Предпочтительно, гетероцикл содержит 1 - 4 гетероатома, выбранных из N, O или S, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома.The term "heterocycle", as used herein and unless otherwise indicated, alone or in combination with another radical, means a monocyclic saturated, partially or fully unsaturated or aromatic hydrocarbon radical, preferably a 4-10 membered hydrocarbon radical containing at least at least one heteroatom such as N, O, S, S(O) or S(O)2. Preferably, the heterocycle is a monocyclic saturated, partially or fully unsaturated or aromatic hydrocarbon radical, preferably a 4-6 membered hydrocarbon radical containing at least one nitrogen atom and at least one additional heteroatom such as N, O, S, S (O) or S(O)2. The carbon atoms in the heterocycle can also be oxidized to form a C(O) group. Suitable heterocycles are also described in Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 - 2-26. Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, oxazolyl, oxazolidinyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, tetrahydropyridinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, thiadiazolyl , isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, 2-pyrrolidinonyl, imidazol-2,4-dione, 1,2,4-oxadiazol-5-one, 1,5-dihydropyrrolyl-2-one, pyrazinone, pyridazinone, pyridone , pyrimidone, dioxanil, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, dioxalanyl, tetrahydropyranyl. Preferably, the heterocycle contains 1-4 heteroatoms selected from N, O or S, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms.

Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать основную аминогруппу и могут поэтому образовывать цвиттерионную соль (или цвиттер-ион) с кислой группой -OSO3H, -OCFHCO2H или -OCF2CO2H, и такие внутренние цвиттерионные соли также входят в объем настоящего изобретения.In addition, some compounds of the present invention may contain a basic amino group and may therefore form a zwitterionic salt (or zwitterion) with an acidic group -OSO 3 H, -OCFHCO 2 H or -OCF 2 CO 2 H, and such internal zwitterionic salts also are within the scope of the present invention.

Выражение “необязательно замещенный” означает “незамещенный или замещенный химическими группами, которые перечислены дополнительно” или “незамещенные или замещенные химические группы, которые перечислены дополнительно”.The expression "optionally substituted" means "unsubstituted or substituted by chemical groups which are additionally listed" or "unsubstituted or substituted chemical groups which are additionally listed".

Термин "рацемат" в настоящем тексте применяется для обозначения равного количества двух отдельных энантиомеров.The term "racemate" in the present text is used to denote an equal amount of two separate enantiomers.

Термин "энантиомер" в настоящем тексте применяется для обозначения одного из двух отдельных стереоизомеров, которые не являются совмещаемыми, но являются зеркальными отражениями друг друга.The term "enantiomer" in the present text is used to refer to one of two separate stereoisomers that are not compatible, but are mirror images of each other.

Соединения по настоящему изобретению могут включать один или больше асимметрических атомов углерода и поэтому могут существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в виде одного изомера или в виде смеси стереохимических изомерных форм. Диастереомеры, т.е. несовместимые стереохимические изомеры, можно разделить обычными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация. Оптические изомеры (энантиомеры) можно получить с применением оптически активных исходных веществ, расщеплением рацемических смесей согласно известным способам, например, через образование диастереомерных солей при обработке оптически активной кислотой или основанием, или с применением хиральной хроматографической колонки.The compounds of the present invention may include one or more asymmetric carbon atoms and therefore may exist in the form of optical isomers, as well as in the form of their racemic or non-racemic mixtures. The compounds of the present invention may be used as a single isomer or as a mixture of stereochemical isomeric forms. Diastereomers, i.e. incompatible stereochemical isomers can be separated by conventional means such as chromatography, distillation, crystallization or sublimation. Optical isomers (enantiomers) can be obtained using optically active starting materials, cleavage of racemic mixtures according to known methods, for example, through the formation of diastereomeric salts by treatment with an optically active acid or base, or using a chiral chromatographic column.

При использовании в настоящем тексте, выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает производные описанных соединений, в которых материнское соединение модифицировано путем получения их соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваются только ими) соли минеральных или органических солей с основными фрагментами, такими как амины; соли щелочных металлов или органические соли с кислотными фрагментами, такими как карбоновые кислоты или аминогидроксил-O-сульфокислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из материнского соединения, содержащего основный или кислотный фрагмент, общеизвестными химическими методами. Кроме того, выражение "фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению с неорганическими и органическими кислотами или основаниями. Эти соли можно получить in situ во время финального выделения и очистки соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли можно получить отдельной реакцией очищенного соединения в его очищенной форме с органической или неорганической кислотой и выделением образующейся соли. Среди примеров кислотно-аддитивных солей можно указать такие соли как гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, сульфамат, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептанат, глюкуронат, глутамат, лактобионат, малонат, салицилат, метиленбис-β-гидроксинафтоат, соль гензитиновой кислоты, изетионат, ди-п-толуоилтартрат, этансульфонат, бензолсульфонат, циклогексилсульфамат, хинат, лаурилсульфонат и т.п. Примеры солей с основаниями включают аммиачные соли, такие как соли с трометамином, меглумином, эполамином и т.д., соли с металлами, такие как соли натрия, калия, кальция, цинка или магния, соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин. Перечни подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, и S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977).When used in the present text, the expression "pharmaceutically acceptable salts" means derivatives of the described compounds, in which the parent compound is modified by obtaining their salt with an acid or base. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of mineral or organic salts with basic moieties such as amines; alkali metal salts or organic salts with acid moieties such as carboxylic acids or aminohydroxyl-O-sulfonic acids; etc. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound containing a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In addition, the expression "pharmaceutically acceptable salt" means relatively non-toxic salts of the compounds of the present invention with inorganic and organic acids or bases. These salts can be obtained in situ during the final isolation and purification of the compounds. In particular, acid addition salts can be prepared by separately reacting a purified compound in its purified form with an organic or inorganic acid and isolating the resulting salt. Examples of acid addition salts include hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, sulfamate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, propionate, succinate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate. , tosylate, citrate, maleate, fumarate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptanate, glucuronate, glutamate, lactobionate, malonate, salicylate, methylenebis-β-hydroxynaphthoate, hensitic acid salt, isethionate, di-p-toluoyl tartrate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, cyclohexylsulfamate , quinate, laurylsulfonate, and the like. Examples of salts with bases include ammonia salts such as salts with tromethamine, meglumine, epolamine, etc., salts with metals such as sodium, potassium, calcium, zinc or magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine, N -methyl-D-glucamine. Lists of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, and S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977).

Соединения по настоящему изобретению также включают изотопно-меченые соединения, в которых один или больше атомов заменены на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно присутствующей в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в описанные выше соединения, включают (но не ограничиваются только ими) 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 19F, 13N, 15N, 33S, 34S, 35S, 36S, 17O или 18O. Изотопно-меченые соединения можно применять в исследованиях распределения лекарственных средств или субстратов в тканях. Замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (2H), обеспечивает более высокую метаболическую устойчивость (например, увеличивается время полужизни in vivo или снижается необходимая доза). Изотопно-меченые соединения получают любым подходящим способом или с применением подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, применяемого в других случаях.The compounds of the present invention also include isotopically labeled compounds in which one or more atoms are replaced by an atom having the same atomic number but an atomic mass different from that normally found in nature. Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds described above include (but are not limited to) 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 18 F, 19 F, 13 N, 15 N, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 17 O, or 18 O. Isotopically labeled compounds can be used in studies of the distribution of drugs or substrates in tissues. Substitution with heavier isotopes such as deuterium ( 2 H) provides greater metabolic stability (eg, increased in vivo half-life or reduced required dose). Isotopically labeled compounds are prepared by any suitable method or using a suitable isotopically labeled reagent instead of the unlabeled reagent used otherwise.

В настоящем изобретении описаны соединения, имеющие антибактериальные свойства, и/или соединения работающие как ингибиторы β-лактамазы.The present invention describes compounds having antibacterial properties and/or compounds that act as β-lactamase inhibitors.

В настоящем изобретении описан также способ получения соединения по настоящему изобретению.The present invention also describes a process for preparing the compound of the present invention.

Figure 00000012
Figure 00000012

Figure 00000013
Figure 00000013

Figure 00000014
Figure 00000014

В настоящем изобретении описаны также частные способы, представленные на схемах в экспериментальной части, описанные в настоящем тексте для получения соединений по настоящему изобретению, где R1, R2 представляют собой различные заместители. Эти способы можно также адаптировать для получения других соединений по настоящему изобретению. На основе описанных в настоящем тексте способов можно разработать другие способы получения соединения по настоящему изобретению.The present invention also describes the private methods shown in the schemes in the experimental part, described in this text for obtaining compounds of the present invention, where R 1 , R 2 represent various substituents. These methods can also be adapted to obtain other compounds of the present invention. Based on the methods described in the present text, other methods can be developed to obtain the compound of the present invention.

Настоящее изобретение касается также соединений, имеющих формулуThe present invention also relates to compounds having the formula

Figure 00000015
, предпочтительно
Figure 00000016
или
Figure 00000017
, предпочтительно
Figure 00000018
Figure 00000015
, preferably
Figure 00000016
or
Figure 00000017
, preferably
Figure 00000018

гдеwhere

R1 имеет такое же значение, как в случае соединений, имеющих формулу (I) или (I*),R 1 has the same meaning as in the case of compounds having formula (I) or (I*),

Y представляет собой галоген, -B(OR)2 или SnR3, где R представляет собой алкил, или OR соединены вместе с B с образованием цикла, содержащего, например, 5 членов; и Y is halogen, -B(OR) 2 or SnR 3 where R is alkyl, or OR are joined together with B to form a ring containing, for example, 5 members; and

PG представляет собой защитную группу, например, выбранную из аллила, бензила, трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc).PG is a protecting group, for example, selected from allyl, benzyl, tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butoxycarbonyl (Boc).

Эти соединения, в частности, представляют собой промежуточные соединения для получения соединений, имеющих формулу (I), (I*) по настоящему изобретению.These compounds, in particular, are intermediate compounds for the preparation of compounds having formula (I), (I*) according to the present invention.

В настоящем изобретении описано также применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с бактериями. Соединение по настоящему изобретению обычно применяют в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.The present invention also describes the use of the compounds of the present invention to combat bacteria. The compound of the present invention is usually used in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Выражение "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем тексте для обозначения соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые, согласно экспертному суждению медиков, подходят для применения в контакте с тканями организма человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно разумному соотношению польза/риск.The term "pharmaceutically acceptable" is used in this text to refer to compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, in the judgment of the physician, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.

В настоящем изобретении описана также композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Композиция по настоящему изобретению, таким образом, может содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений, имеющих формулу (I), (I*), в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.The present invention also describes a composition, preferably a pharmaceutical composition, containing at least one compound of the present invention in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient. The composition of the present invention may thus contain at least one compound selected from compounds having formula (I), (I*) in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient.

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере одно или больше антибактериальных средств, предпочтительно по меньшей мере одно из этих антибактериальных средств представляет собой бета-лактам.The composition of the present invention may further comprise at least one or more antibacterial agents, preferably at least one of these antibacterial agents is beta-lactam.

Термин “бета-лактам” или “β-лактам” означает антибактериальные соединения, содержащие β-лактамный фрагмент, т.е. β-лактамную химическую группу или фрагмент.The term “beta-lactam” or “β-lactam” means antibacterial compounds containing a β-lactam moiety, i. e. β-lactam chemical group or fragment.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" применяется в отношении любого вспомогательного вещества, растворителя, диспегирующей среды, замедлителя всасывания, разбавителя или адъюванта и т.д., таких как консерванты или антиоксиданты, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, увлажняющие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные средства, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и т.п., которые не дают вторичной реакции, например, аллергической реакции, у человека или животных. В типичном случае, неограничивающие примеры вспомогательных веществ включают маннит, лактозу, стеарат магния, сахарид натрия, тальк, целлюлозу, кроскармеллозу натрия, глюкозу, желатин, крахмал, лактозу, дикальция фосфат, сахарозу, каолин, карбонат магния, увлажняющие средства, эмульгаторы, солюбилизаторы, стерильную воду, физраствор, рН буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы, связующие вещества и пищевые масла, такие как арахисовое масло, сезамовое масло и т.п. Кроме того, в состав можно включать различные вспомогательные вещества, широко известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области и включают описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon press., 1990). За исключением случаев несовместимости общеупотребимых сред или вспомогательных веществ с действующим веществом по настоящему изобретению, их применение в составе терапевтических композиций входит в объем настоящего изобретения.The term "pharmaceutically acceptable carrier" or "pharmaceutically acceptable excipient" is used to refer to any excipient, solvent, dispersing medium, retarder, diluent or adjuvant, etc., such as preservatives or antioxidants, fillers, binders, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, solvents, dispersing media, coatings, antibacterial agents, isotonic agents and agents that delay absorption, and the like, which do not give a secondary reaction, for example, an allergic reaction, in humans or animals. Typically, non-limiting excipients include mannitol, lactose, magnesium stearate, sodium saccharide, talc, cellulose, croscarmellose sodium, glucose, gelatin, starch, lactose, dicalcium phosphate, sucrose, kaolin, magnesium carbonate, wetting agents, emulsifiers, solubilizers. , sterile water, saline, pH buffers, non-ionic surfactants, lubricants, stabilizers, binders, and edible oils such as peanut oil, sesame oil, and the like. In addition, various excipients widely known in the art can be included in the composition. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients are well known to those skilled in the art and include those described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon press., 1990). Except where commonly used media or excipients are incompatible with the active substance of the present invention, their use in therapeutic compositions is within the scope of the present invention.

Выражение “антибактериальное средство” при использовании в настоящем тексте означает любое вещество, соединение или их комбинацию, способную подавлять, снижать или предотвращать рост бактерий, подавлять или снижать рост бактерий, подавлять или снижать способность бактерий вызывать инфекцию у субъекта, или подавлять или снижать способность бактерий размножаться или оставаться инвазионными в окружающей среде, или уменьшать неэффективность или вирулентность бактерий.The expression "antibacterial agent" as used herein means any substance, compound, or combination thereof capable of inhibiting, reducing or preventing the growth of bacteria, inhibiting or reducing the growth of bacteria, inhibiting or reducing the ability of bacteria to cause infection in a subject, or inhibiting or reducing the ability of bacteria multiply or remain invasive in the environment, or reduce the inefficiency or virulence of bacteria.

Антибактериальное средство можно подобрать из следующих семейств: аминогликозиды, бета-лактамы, глицилциклины, тетрациклины, хинолоны, фторхинолоны, гликопептиды, липопептиды, макролиды, кетолиды, линкозамиды, стрептограмины, оксазолидиноны и полимиксины (в отдельности или в смеси). Предпочтительно, дополнительное антибактериальное средство выбрано из бета-лактамного семейства, и более предпочтительно - из пенициллина, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов, карбапенемов и монобактама, по отдельности или в смеси.The antibacterial agent can be selected from the following families: aminoglycosides, beta-lactams, glycylcyclines, tetracyclines, quinolones, fluoroquinolones, glycopeptides, lipopeptides, macrolides, ketolides, lincosamides, streptogramins, oxazolidinones and polymyxins (singly or in mixture). Preferably, the additional antibacterial agent is selected from the beta-lactam family, and more preferably from penicillin, cephalosporins, penems, carbapenems, carbapenems and monobactam, alone or in admixture.

Из числа пенициллинов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, азлоциллина, мезоциллина, апалциллина, гетациллина, бакампициллина, карбенициллина, сулбенициллина, темоциллина, тикарциллина, пиперациллина, мециллинама, пивмециллинама, метициллина, циклациллина, талампициллина, аспоксициллина, оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, нафциллина и пивампициллина, в отдельности или в смеси.Among the penicillins, the antibacterial agent is preferably selected from the group consisting of amoxicillin, ampicillin, azlocillin, mesocillin, apalcillin, getacillin, bacampicillin, carbenicillin, sulbenicillin, temocillin, ticarcillin, piperacillin, mecillinam, pivmecillinam, methicillin, cyclacillin, thalampicillin, aspoxicillin, oxoxicillin , cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, nafcillin and pivampicillin, singly or in a mixture.

Из числа цефалоспоринов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из следующих: цефатриазин, цефазолин, цефокситин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефацетрил, цефбуперазон, цефпрозил, цефтобипрол, цефтобипрол медокарил, цефтаролинцефтаролин фосаминил, цефалониум, цефминокс, цефоранид, цефотетан, цефтибупен, цефкапен пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефдалоксим, цефроксадин, цефтолозан и S-649266, цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефозопран, цефепим, цефозелис, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, лоракарбеф и латамоксеф, в отдельности или в смеси.Among the cephalosporins, the antibacterial agent is preferably selected from the group consisting of the following: cefatriazine, cefazolin, cefoxitin, cefalexin, cephradin, ceftizoxime, cefacetril, cefbuperazone, cefprozil, ceftobiprole, ceftobiprol medocaril, ceftarolineceftaroline fosaminil, cephalonium, cefforanithene, cefminox, , цефкапен пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефдалоксим, цефроксадин, цефтолозан и S-649266, цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин , цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефозопран, цефепим, цефозелис, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил, cefditoren pivoxil, cefuroxime, cefuroxime axetil, loracarbef and la tamoxef, singly or in a mixture.

Из числа карбапенемов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из имипенема, дорипенема, меропенема, биапенема, эртапенема и панипенема, в отдельности или в смеси.Among the carbapenems, the antibacterial agent is preferably selected from the group consisting of imipenem, doripenem, meropenem, biapenem, ertapenem and panipenem, alone or in admixture.

Из числа монобактамов, антибактериальное средство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из азтреонама, тигемонама, карумонама, BAL30072 и нокардицина A, в отдельности или в смеси.Among the monobactams, the antibacterial agent is preferably selected from the group consisting of aztreonam, tigemonam, carumonam, BAL30072 and nocardicin A alone or in admixture.

Настоящее изобретение касается также композиции, содержащей по меньшей мере соединение, соответствующее формулам (I), (I*) по настоящему изобретению, и цефтазидим.The present invention also relates to a composition containing at least a compound corresponding to formulas (I), (I*) of the present invention and ceftazidime.

В настоящем изобретении описан также набор, содержащий:The present invention also describes a kit containing:

- фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, и- a pharmaceutical composition of the present invention, and

- по меньшей мере одну другую композицию, содержащую одно или больше антибактериальных средств, предпочтительно по меньшей мере одно из этих антибактериальных средств представляет собой бета-лактам.- at least one other composition containing one or more antibacterial agents, preferably at least one of these antibacterial agents is a beta-lactam.

Указанные две композиции могут каждая быть приготовлена отдельно с одним определенным фармацевтически приемлемым носителем, и могут затем быть смешаны, в особенности непосредственно перед применением.These two compositions may each be formulated separately with one specific pharmaceutically acceptable carrier, and may then be mixed, in particular immediately prior to use.

Настоящее изобретение касается также набора, содержащего:The present invention also relates to a kit containing:

- фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере соединение, соответствующее формулам (I) или (I*) по настоящему изобретению; и- a pharmaceutical composition containing at least a compound corresponding to formulas (I) or (I*) of the present invention; and

- фармацевтическую композицию, содержащую цефтазидим.- a pharmaceutical composition containing ceftazidime.

Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, для применения в качестве лекарственного средства.The present invention also relates to a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention for use as a medicine.

Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, для применения для получения лекарственного средства.The present invention also relates to a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention for use in the preparation of a medicament.

Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, для применения в качестве антибактериального средства.The present invention also relates to a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention for use as an antibacterial agent.

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, содержащего антибактериальное средство.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or the use of a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament containing an antibacterial agent.

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, содержащего ингибитор бета-лактамазы.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or the use of a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament containing a beta-lactamase inhibitor.

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, содержащего антибактериальное средство и ингибитор бета-лактамазы.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or the use of a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament containing an antibacterial agent and a beta-lactamase inhibitor.

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, или применения набора по настоящему изобретению для лечения или для профилактики по меньшей мере одной бактериальной инфекции.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or the use of a pharmaceutical composition of the present invention, or the use of a kit of the present invention for the treatment or prevention of at least one bacterial infection. .

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, или применения набора по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, которое можно применять для лечения или профилактики по меньшей мере одной бактериальной инфекции.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or the use of a pharmaceutical composition of the present invention, or the use of a kit of the present invention for the preparation of a medicament that can be used to treat or prevention of at least one bacterial infection.

Термины "профилактика", "предотвращать" и "предотвращение" при использовании в настоящем тексте означают введение соединения или композиции по настоящему изобретению в целях предотвращения бактериальной инфекции или для предотвращения возникновения связанной с ней инфекции и/или заболеваний. Термины “профилактика”, “предотвращать” и “предотвращение” включают также введение соединения или композиции по настоящему изобретению в целях предотвращения по меньшей мере одной бактериальной инфекции, путем введения пациенту, подверженного инфицированию или иным образом рискующему заразиться бактериями.The terms "prophylaxis", "prevent" and "prevention" as used herein means the administration of a compound or composition of the present invention in order to prevent a bacterial infection or to prevent the occurrence of an infection and/or diseases associated with it. The terms "prophylaxis", "prevent" and "prevention" also include the administration of a compound or composition of the present invention to prevent at least one bacterial infection by administering to a patient susceptible to infection or otherwise at risk of contracting the bacteria.

Термины "лечение" и "лечить" при использовании в настоящем тексте означают, в частности, применение соединения или композиции по настоящему изобретению пациенту, страдающему от инфекции. Термины "лечение" и "лечить" при использовании в настоящем тексте означают также введение соединения или композиции по настоящему изобретению пациенту, необязательно в комбинации с одним или больше другими антибактериальными средствами, с целью:The terms "treatment" and "treat" when used in the present text mean, in particular, the use of a compound or composition of the present invention to a patient suffering from an infection. The terms "treatment" and "treat" as used herein also mean administering a compound or composition of the present invention to a patient, optionally in combination with one or more other antibacterial agents, for the purpose of:

- ослабления или устранения бактериальной инфекции или одного или больше симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, или - alleviation or elimination of a bacterial infection or one or more of the symptoms associated with a bacterial infection, or

- замедления развития бактериальной инфекции или одного или больше симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, или - slowing the development of a bacterial infection or one or more of the symptoms associated with a bacterial infection, or

- уменьшения степени тяжести бактериальной инфекции или одного или больше симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, или - reduction in the severity of the bacterial infection or one or more of the symptoms associated with the bacterial infection, or

- подавления клинического проявления бактериальной инфекции, или - suppression of the clinical manifestation of a bacterial infection, or

- подавления проявления побочных симптомов, вызванных бактериальной инфекцией.- suppression of the manifestation of adverse symptoms caused by a bacterial infection.

Выражение "инфекция" или "бактериальная инфекция" при использовании в настоящем тексте включает наличие бактерий в организме субъекта или на поверхности субъекта, подавление роста которых имеет положительный эффект для субъекта. Поэтому термин "инфекция" или "бактериальная инфекция", помимо обозначения присутствия бактерий, относится также к нормальной флоре, присутствие которой является нежелательным. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызываемую бактериями. Примерами таких бактериальных инфекций являются инфекции мочевыводящих путей, почечные инфекции (пиелонефрит), гинекологические и акушерские инфекции, инфекции дыхательных путей, острые приступы хронического бронхита, внебольничная пневмония, внутрибольничная пневмония, ИВЛ-ассоциированная пневмония, внутрибрюшинная пневмония, острое воспаление среднего уха, острый синусит, сепсис, сепсис вследствие осложнений катетеризации, шанкроид, хламидии, кожные инфекции, бактериемия.The expression "infection" or "bacterial infection" as used herein includes the presence of bacteria in the body of the subject or on the surface of the subject, the inhibition of growth of which has a beneficial effect on the subject. Therefore, the term "infection" or "bacterial infection", in addition to indicating the presence of bacteria, also refers to the normal flora, the presence of which is undesirable. The term "infection" includes an infection caused by bacteria. Examples of such bacterial infections are urinary tract infections, kidney infections (pyelonephritis), gynecological and obstetric infections, respiratory tract infections, acute attacks of chronic bronchitis, community-acquired pneumonia, hospital-acquired pneumonia, ventilator-associated pneumonia, intraperitoneal pneumonia, acute otitis media, acute sinusitis , sepsis, sepsis due to complications of catheterization, chancroid, chlamydia, skin infections, bacteremia.

Термин "рост" при использовании в настоящем тексте означает рост одного или больше микроорганизмов и включает репродукционную и популяционную экспансию микроорганизмов, таких как бактерии. Данный термин также включает поддержание метаболических процессов у микроорганизмов, включая процессы, которые поддерживают микроорганизмы в живом состоянии.The term "growth" as used herein means the growth of one or more microorganisms and includes the reproductive and population expansion of microorganisms such as bacteria. The term also includes the maintenance of metabolic processes in microorganisms, including processes that keep microorganisms alive.

По настоящему изобретению, бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, предпочтительно грам-отрицательных бактерий. По настоящему изобретению, бактерии могут быть также выбраны из бактерий, продуцирующих "бета-лактамазу" или "β-лактамазу". Такие бактерии хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Термин "бета-лактамаза" или "β-лактамаза" при использовании в настоящем тексте означает любой фермент или белок или любое другое вещество, которые способны разрушать бета-лактамный цикл. Термин "бета-лактамаза" или "β-лактамаза" включает ферменты, которые вырабатываются бактериями и обладают способностью гидролизовать, частично или полностью, бета-лактамный цикл, присутствующий в соединении, таком как антибактериальное средство.According to the present invention, the bacteria are selected from gram-positive bacteria or gram-negative bacteria, preferably gram-negative bacteria. According to the present invention, the bacteria can also be selected from bacteria producing "beta-lactamase" or "β-lactamase". Such bacteria are well known to those skilled in the art. The term "beta-lactamase" or "beta-lactamase" as used herein means any enzyme or protein or any other substance that is capable of disrupting the beta-lactam cycle. The term "beta-lactamase" or "beta-lactamase" includes enzymes that are produced by bacteria and have the ability to hydrolyze, partially or completely, the beta-lactam cycle present in a compound such as an antibacterial agent.

Среди грам-положительных бактерий, бактерии по настоящему изобретению предпочтительно выбраны из видов, принадлежащих к родам Staphylococcus, Streptococcus, Staphylococcus (включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (включая Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae), Enterococcus (включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium).Among Gram-positive bacteria, the bacteria of the present invention are preferably selected from species belonging to the genera Staphylococcus, Streptococcus, Staphylococcus (including Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (including Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae), Enterococcus (including Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium ).

Среди грам-отрицательных бактерий, бактерии по настоящему изобретению предпочтительно выбраны из видов рода Acinetobacter (включая Acinetobacter baumannii), рода Citrobacter, рода Escherichia (включая Escherichia coli), Haemophilus influenza, Morganella morganii, рода Klebsiella (включая Klebsiella pneumonia), рода Enterobacter (включая Enterobacter cloacae), Neisseria gonorrhoeae, рода Burkholderia (включая Burkholderia cepacia), рода Proteus (включая Proteus mirabilis), рода Serratia (включая Serratia marcescens), Pseudomonas aeruginosa.Among Gram-negative bacteria, the bacteria of the present invention are preferably selected from species of the genus Acinetobacter (including Acinetobacter baumannii), genus Citrobacter, genus Escherichia (including Escherichia coli), Haemophilus influenza, Morganella morganii, genus Klebsiella (including Klebsiella pneumonia), genus Enterobacter ( including Enterobacter cloacae), Neisseria gonorrhoeae, Burkholderia genus (including Burkholderia cepacia), Proteus genus (including Proteus mirabilis), Serratia genus (including Serratia marcescens), Pseudomonas aeruginosa.

Таким образом, настоящее изобретение предпочтительно касается соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению или набора по настоящему изобретению для применения для лечения или для профилактики бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или больше бета-лактамаз. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно из грам-отрицательных бактерий.Thus, the present invention preferably relates to a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention or a kit of the present invention for use in the treatment or prevention of a bacterial infection, preferably caused by bacteria that produce one or more beta-lactamase. Preferably, said bacteria are selected from gram positive bacteria or gram negative bacteria, more preferably from gram negative bacteria.

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или для профилактики бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или больше бета-лактамаз. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно из грам-отрицательных бактерий.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a bacterial infection, preferably caused by bacteria producing one or more beta lactamases. Preferably, said bacteria are selected from gram positive bacteria or gram negative bacteria, more preferably from gram negative bacteria.

Настоящее изобретение касается также набора по настоящему изобретению, для его одновременного, раздельного или последовательного введения пациенту, нуждающемуся в его введении, для лечения или профилактики бактериальных инфекций, предпочтительно вызванных бактериями, продуцирующими одну или больше бета-лактамаз. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно из грам-отрицательных бактерий.The present invention also relates to the kit of the present invention, for its simultaneous, separate or sequential administration to a patient in need of its administration, for the treatment or prevention of bacterial infections, preferably caused by bacteria producing one or more beta-lactamase. Preferably, said bacteria are selected from gram positive bacteria or gram negative bacteria, more preferably from gram negative bacteria.

Настоящее изобретение касается также соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, для применения в комбинации с одним или больше дополнительными антибактериальными средствами, предпочтительно по меньшей мере одно из указанных дополнительных антибактериальных средств представляет собой бета-лактамное соединение, для лечения или для профилактики бактериальных инфекций, предпочтительно вызванных бактериями, продуцирующими одну или больше бета-лактамаз. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно из грам-отрицательных бактерий, и соединение, выбранное из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, и дополнительное антибактериальное средство вводят одновременно, раздельно или последовательно.The present invention also relates to a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, for use in combination with one or more additional antibacterial agents, preferably at least one of said additional antibacterial agents is beta- a lactam compound, for the treatment or prevention of bacterial infections, preferably caused by bacteria producing one or more beta-lactamase. Preferably, said bacteria is selected from Gram-positive bacteria or Gram-negative bacteria, more preferably from Gram-negative bacteria, and the compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention and the additional antibacterial agent are administered simultaneously, separately or sequentially.

Настоящее изобретение касается также применения соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению или набора по настоящему изобретению для профилактики или для лечения бактериальных инфекций, предпочтительно бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или больше бета-лактамаз. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно из грам-отрицательных бактерий.The present invention also relates to the use of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention or a kit of the present invention for the prevention or treatment of bacterial infections, preferably a bacterial infection, preferably caused by bacteria that produce one or more beta-lactamase. Preferably, said bacteria are selected from gram positive bacteria or gram negative bacteria, more preferably from gram negative bacteria.

Настоящее изобретение касается также способа лечения или профилактики бактериальных инфекций, предпочтительно вызванных бактериями, продуцирующими одну или больше бета-лактамаз, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из соединений, имеющих формулу (I) или (I*) по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению или набора по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, указанные бактерии выбраны из грам-положительных бактерий или грам-отрицательных бактерий, более предпочтительно из грам-отрицательных бактерий.The present invention also relates to a method for treating or preventing bacterial infections, preferably caused by bacteria producing one or more beta-lactamases, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound selected from compounds having formula (I) or (I*) of the present invention, or a pharmaceutical a composition of the present invention or a kit of the present invention to a patient in need thereof. Preferably, said bacteria are selected from gram positive bacteria or gram negative bacteria, more preferably from gram negative bacteria.

Термин "пациент" означает человека или животное, рискующих заразиться бактериями, или человека или животное, инфицированных бактериями, предпочтительно грам-положительными и грам-отрицательными бактериями, более предпочтительно грам-отрицательными бактериями. При использовании в настоящем тексте, термин "пациент" означает теплокровного человека или животное, такое как млекопитающее, предпочтительно человека или ребенка, страдающего или потенциально могущего страдать от одной или больше инфекций и патологических состояний, описанных в настоящем тексте. Выявление субъектов, нуждающихся в лечении от перечисленных в настоящем тексте заболеваний и патологических состояний, находится в рамках знаний и умений квалифицированного специалиста в данной области. Квалифицированный ветеринар или лечащий врач способны идентифицировать пациентов, нуждающихся в таком лечении, с помощью клинических тестов, физического обследования, изучения медицинской истории и наследственности, биологических и диагностических тестов.The term "patient" means a human or animal at risk of contracting bacteria, or a human or animal infected with bacteria, preferably Gram-positive and Gram-negative bacteria, more preferably Gram-negative bacteria. As used herein, the term "patient" means a warm-blooded human or animal, such as a mammal, preferably a human or child, suffering or potentially suffering from one or more of the infections and conditions described herein. Identification of subjects in need of treatment for the diseases and conditions listed herein is within the knowledge and skill of a person skilled in the art. A qualified veterinarian or treating physician is able to identify patients in need of such treatment through clinical tests, physical examination, medical history and genetics, biological and diagnostic tests.

Выражение "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" при использовании в настоящем тексте означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, является достаточным для осуществления лечения болезней, патологических состояний или нарушений, для лечения которых предназначено данное соединение. Такое количество является достаточным для достижения биологического или медицинского ответа ткани, системы или пациента, необходимого исследователю или лечащему врачу. Количество соединения по настоящему изобретению, которое составляет “терапевтически эффективное количество”, варьируется в зависимости от самого соединения и его биологической активности, композиции, которая применяется для введения, времени введения, способа введения, скорости экскреции соединения, длительности лечения, типа и степени тяжести болезни, патологического состояния или нарушения, которое подвергается лечению, лекарственных средств, применяемых в комбинации или ненамеренно вместе с соединениями по настоящему изобретению, а также от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента. Такое “терапевтически эффективное количество” может определить квалифицированный специалист в данной области, основываясь на общих знаниях и настоящем описании. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению вводят в количестве от 0.1 до 30 грамм в сутки.The term "therapeutically effective amount" or "pharmaceutically effective amount" as used herein means an amount of a compound of the present invention which, when administered to a patient in need thereof, is sufficient to effect the treatment of the disease, condition, or disorder for which it is intended to treat. compound. Such an amount is sufficient to achieve the biological or medical response of the tissue, system, or patient required by the researcher or the attending physician. The amount of a compound of the present invention that constitutes a “therapeutically effective amount” varies depending on the compound itself and its biological activity, the composition used for administration, the time of administration, the route of administration, the rate of excretion of the compound, the duration of treatment, the type and severity of the disease , the pathological condition or disorder being treated, drugs used in combination or inadvertently with the compounds of the present invention, as well as the age, body weight, general health, sex and diet of the patient. Such a "therapeutically effective amount" can be determined by one of skill in the art based on general knowledge and the present disclosure. Preferably, the compound of the present invention is administered in an amount of 0.1 to 30 grams per day.

Соединение по настоящему изобретению может входить в состав раствора в водном физиологическом солевом буфере для парентеранльного введения. Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в форме однократных дозированных форм, где выражение “однократная дозированная форма” означает однократную дозу, которую можно вводить пациенту и которую легко упаковывать и обращаться с ней, при этом она остается физически и химически стабильной однократной дозированной формой, содержащей действующее вещество само по себе или в виде фармацевтически приемлемой композиции, как описано в настоящем тексте. Описанное в настоящем тексте соединение можно вводить в состав фармацевтических композиций посредством смешивания с одним или больше фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Такие композиции с однократной дозировкой можно готовить для перорального введения, в частности в форме таблеток, простых капсул или мягких гелевых капсул; или для интраназального введения, в частности в форме порошков, назальных капель или аэрозолей; или для накожного применения, например, местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей или спреев, или с помощью пластырей для чрезкожного введения.The compound of the present invention may be formulated as a solution in aqueous physiological saline for parenteral administration. The compound of the present invention can also be administered in the form of single dosage forms, where the expression "single dosage form" means a single dose that can be administered to a patient and is easy to package and handle, while remaining physically and chemically stable single dosage form containing the active substance alone or in the form of a pharmaceutically acceptable composition, as described in this text. The compound described herein can be formulated into pharmaceutical compositions by mixing with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Such single dose compositions may be formulated for oral administration, in particular in the form of tablets, simple capsules or soft gel capsules; or for intranasal administration, in particular in the form of powders, nasal drops or aerosols; or for skin application, for example, topically in the form of ointments, creams, lotions, gels or sprays, or with transdermal patches.

Фармацевтическую композицию можно с удобством вводить в однократной дозированной форме, и ее можно готовить любым из методов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в работе Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.The pharmaceutical composition may conveniently be administered in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art, for example as described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.

Предпочтительные препараты включают фармацевтические композиции, в которых соединение по настоящему изобретению введено в состав препаратов для перорального или парентерального введения.Preferred formulations include pharmaceutical compositions in which the compound of the present invention is formulated for oral or parenteral administration.

В случае перорального введения, таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать один или больше из перечисленных далее ингредиентов или соединений сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; разрыхлитель, такой как крахмал или производные целлюлозы; лубрикант, такой как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята или метилсалицилат. Капсулы могут иметь форму твердых капсул или мягких капсул, которые обычно изготавливают из желатина, опционально смешанного с пластификаторами, а также крахмальных капсул. Кроме того, однократные дозированные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическое состояние дозированной формы, например, покрытие из сахара, шеллака или растворяющихся в кишечнике веществ. Другие дозированные формы для перорального введения - сироп или эликсир - могут содержать подсластители, консерванты, красители, пигменты и ароматизаторы. Кроме того, действующие вещества могут быть включены в быстрорастворяющиеся препараты, препараты с модифицированным высвобождением или с замедленным высвобождением, при этом препараты с замедленным высвобождением предпочтительно являются бимодальными. Предпочтительные таблетки содержат лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, кроскармелозу натрия, повидон, стеарат магния или тальк, в любой комбинации.In the case of oral administration, tablets, pills, powders, capsules, lozenges, and the like. may contain one or more of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binder such as microcrystalline cellulose or gum tragacanth; a diluent such as starch or lactose; a leavening agent such as starch or cellulose derivatives; a lubricant such as magnesium stearate; a lubricant such as colloidal silicon dioxide; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring such as peppermint or methyl salicylate. Capsules may be in the form of hard capsules or soft capsules, which are usually made from gelatin, optionally mixed with plasticizers, as well as cachets. In addition, single dosage forms may contain various other materials that modify the physical state of the dosage form, such as a coating of sugar, shellac, or enteric substances. Other oral dosage forms - syrup or elixir - may contain sweeteners, preservatives, colors, pigments and flavors. In addition, the active ingredients can be included in fast-dissolving, modified-release or sustained-release preparations, with sustained-release preparations being preferably bimodal. Preferred tablets contain lactose, corn starch, magnesium silicate, croscarmellose sodium, povidone, magnesium stearate or talc, in any combination.

Жидкие препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Жидкие композиции могут также включать связующие вещества, буферные добавки, консерванты, хелатирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и красители и т.п. Неводные растворители включают спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают смеси спиртов и воды, буферные среды и физиологический раствор. В частности, биосовместимый биоразлагаемый лактидный полимер, лактид/гликолидный сополимер или полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры могут служить полезными вспомогательными веществами для контроля высвобождения действующего вещества. Носители для внутривенных препаратов могут включать жидкость и подкрепляющие питательные вещества, электролитные подкрепляющие вещества, такие как носители на основе раствора Рингера для инъекций, и т.п. Другие потенциально применимые системы для парентерального введения действующего вещества включают сополимерные этилен-винилацетатные частицы, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы.Liquid preparations for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Liquid compositions may also include binders, buffer additives, preservatives, chelating agents, sweeteners, flavors and colors, and the like. Non-aqueous solvents include alcohols, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and organic esters such as ethyl oleate. Aqueous vehicles include mixtures of alcohols and water, buffer media and saline. In particular, biocompatible biodegradable lactide polymer, lactide/glycolide copolymer or polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers can serve as useful excipients to control the release of the active substance. Vehicles for intravenous preparations may include liquid and booster nutrients, electrolyte boosters such as Ringer's solution for injection, and the like. Other potentially useful systems for parenteral administration of the active substance include copolymer ethylene-vinyl acetate particles, osmotic pumps, implantable infusion systems and liposomes.

Альтернативные способы введения включают препараты для ингаляций, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат, или масляные растворы для введения в форме назальных капель или в форме геля для интраназального применения. Препараты для буккального введения включают, например, подушечки или пастилки, и могут также включать ароматизированную основу, такую как сахароза или смола акации, и другие вспомогательные вещества, такие как гликохолат. Препараты, подходящие для ректального введения, предпочтительно выпускаются в виде дозированных суппозиториев с твердым носителем и могут включать салицилат. Препараты для наружного нанесения на кожу предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Подходящие для применения носители включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты или их комбинации.Alternative routes of administration include preparations for inhalation, which include means such as dry powder, aerosol or drops. They may be aqueous solutions containing, for example, polyoxyethylene-9-lauryl ether, glycocholate and deoxycholate, or oily solutions for administration in the form of nasal drops or in the form of a gel for intranasal use. Formulations for buccal administration include, for example, pads or lozenges, and may also include a flavor base such as sucrose or acacia gum and other excipients such as glycocholate. Formulations suitable for rectal administration are preferably presented as solid-carrier dosage suppositories and may include salicylate. Preparations for external application to the skin preferably take the form of an ointment, cream, lotion, paste, gel, spray, aerosol or oil. Suitable carriers include petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, or combinations thereof.

Препараты, подходящие для чрезкожного введения, могут выпускаться в виде отдельных пластырей и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве.Formulations suitable for transdermal administration may be presented as single patches and may be lipophilic emulsions or buffered aqueous solutions dissolved and/or dispersed in a polymer or adhesive.

ПримерыExamples

Описанные далее примеры приведены исключительно в целях иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.The following examples are provided for the sole purpose of illustrating the present invention and do not limit the scope of the present invention in any way.

Первая часть представляет собой описание получения соединений (промежуточных продуктов и финальных соединений), а во второй части описано исследование антибактериальной активности соединений по настоящему изобретению.The first part is a description of the preparation of compounds (intermediate products and final compounds), and the second part describes the study of the antibacterial activity of the compounds of the present invention.

Получение соединений и биологическая активность:Preparation of compounds and biological activity:

Использующиеся в настоящем тексте сокращения и символы включают:Abbreviations and symbols used in this text include:

ACN:ACN: ацетонитрилacetonitrile AcOH:AcOH: уксусная кислотаacetic acid Bn:bn: бензилbenzyl Boc:boc: трет-бутоксикарбонилtert-butoxycarbonyl Boc2O:Boc 2O : трет-бутоксикарбонил ангидридtert-butoxycarbonyl anhydride ушир.:wide: уширенный (ЯМР сигнал)broadened (NMR signal) Cbz:cbz: карбоксибензилcarboxybenzyl CbzCl:CbzCl: бензил хлорформиатbenzyl chloroformate КОЕ:CFU: колониеобразующие единицыcolony forming units CLSI:CLSI: Институт клинических и лабораторных стандартовInstitute of Clinical and Laboratory Standards д:d: дублетdoublet DBU:DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ДХМ:DXM: дихлорметанdichloromethane ДХЭ:EDC: 1,2-дихлорэтан1,2-dichloroethane дд:dd: дублет дублетовdoublet of doublets ддд:ddd: дублет дублетов дублетовdoublet of doublets of doublets ддт:ddt: дублет дублетов триплетовdoublet of doublets of triplets д.кв.:d.sq.: дублет квадруплетовdoublet of quadruplets дт:dt: дублет триплетовdoublet of triplets DIAD:DIAD: диизопропил азодикарбоксилатdiisopropyl azodicarboxylate DIPEA:DIPEA: N,N-диизопропилэтиламинN,N-diisopropylethylamine ДМА:DMA: диметилацетамидdimethylacetamide DMAP:DMAP: N,N-диметил-4-аминопиридинN,N-dimethyl-4-aminopyridine DMCyDA:DMCyDA: транс-N,N’-диметилциклогексан-1,2-диаминtrans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine ДМФА:DMF: N,N-диметилформамидN,N-dimethylformamide ДМСО:DMSO: диметилсульфоксидdimethyl sulfoxide EDC⋅HCl:EDC⋅HCl: N-(3-Диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлоридN-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride EtOAc:EtOAc: этилацетатethyl acetate Et2O: Et2O : диэтиловый эфирdiethyl ether ч:h: часыwatch HATU:HATU: 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиния 3-оксид гексафторфосфат1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate HOBt:HOBt: 1-гидроксибензотриазол гидрат1-hydroxybenzotriazole hydrate iPrOH:iPrOH: изопропанолisopropanol м:m: мультиплетmultiplet мин:min: минутыminutes MeOH:MeOH: метанолmethanol MeONa:MeONa: натрия метоксидsodium methoxide MIC:MIC: минимальная подавляющая комбинацияminimum overwhelming combination MS:MS: масс-спектрометрияmass spectrometry MsCl:MSCL: метансульфонилхлоридmethanesulfonyl chloride ЯМР:NMR: спектроскопия ядерного магнитного резонансаnuclear magnetic resonance spectroscopy Nos:nos: нозил, нитробензолсульфонилnosyl, nitrobenzenesulfonyl Pd(Ph3)4:Pd(Ph 3 ) 4 : тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) PG:PG: защитная группаprotecting group PhSH:PhSH: тиофенолthiophenol PhSiH3:PhSiH 3 : фенилсиланphenylsilane PPh3:PPh 3 : трифенилфосфинtriphenylphosphine м.д.:ppm: миллионные долиppm кв:kv: квадруплетquadruplet rt:rt: комнатная температураroom temperature с:With: синглетsinglet т:t: триплетtriplet тд:td: триплет дублетовtriplet of doublets TBDMSCl:TBDMSCl: трет-Бутилдиметилсилилхлоридtert-Butyldimethylsilyl chloride TBDPSCl:TBDPSCl: трет-Бутилдифенилхлорсиланtert-Butyldiphenylchlorosilane tBuOH:tBuOH: трет-бутанолtert-butanol tBuOK:tBuOK: калия трет-бутоксидpotassium tert-butoxide TEA:TEA: триэтиламинtriethylamine Tf:Tf: трифторметансульфонатtrifluoromethanesulfonate ТФУК:TFA: трифторуксусная кислотаtrifluoroacetic acid ТГФ:THF: тетрагидрофуранtetrahydrofuran ТСХ:TLC: тонкослойная хроматографияthin layer chromatography Tr:TR: тритил (трифенилметил)trityl (triphenylmethyl)

Пример 1: синтез натрия [7-оксо-3-(2-оксо-тиазол-3-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 1: Synthesis of sodium [7-oxo-3-(2-oxo-thiazol-3-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000019
Figure 00000019

Стадия 1: получение промежуточного продукта (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфоната (1b)Stage 1: preparation of intermediate product (1-benzyl-5-oxo-2,6-dihydropyridin-3-yl) trifluoromethanesulfonate (1b)

В 500-миллилитровой круглодонной колбе, в атмосфере азота, tBuOK (2.7 г, 24.07 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (180 мл) и полученный раствор охлаждали при 0°C. Этил N-бензил-N-ацетонилглицинат (1a) (синтезирован согласно по методике, описанной в литературе (J.Org.Chem. 2006, 71(21), 8256, J.Med.Chem. 2012, 55(11), 5403, WO2013/181741) (6 г, 24.07 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (60 мл), добавляли через капельную воронку в течение 5 минут. Полученный вязкий раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°C (LC/MS показал образование соответствующего диона m/z ([M+H]+ 204, [M+H2O+H]+ 222, [M-H]- 202).In a 500 ml round bottom flask, under nitrogen atmosphere, tBuOK (2.7 g, 24.07 mmol) was dissolved in anhydrous THF (180 ml) and the resulting solution was cooled at 0°C. Ethyl N-benzyl-N-acetonylglycinate (1a) (synthesized according to the procedure described in the literature (J. Org. Chem. 2006, 71(21), 8256, J. Med. Chem. 2012, 55(11), 5403 , WO2013/181741) (6 g, 24.07 mmol) dissolved in anhydrous THF (60 ml) was added via addition funnel over 5 min. dione m/z ([M+H] + 204, [M+H 2 O+H] + 222, [MH] - 202).

При 0°C добавляли N-(5-Хлор-2-пиридил)бис(трифторметансульфонимид) (реагент Коминса) (9.7 г, 24.07 ммоль), растворенный в ТГФ (20 мл), и реакционную смесь перемешивали еще 30 минут. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и раствор промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон от 100/0 до 95/5 или циклогексан/EtOAc от 100/0 до 50/50), получая промежуточный продукт (1b), который растирали в смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (9/1) при -78°C. После фильтрования промежуточный продукт (1b) получали в виде белого твердого вещества (5.80 г, 17.29 ммоль, 71%) и хранили в морозильнике.At 0°C, N-(5-Chloro-2-pyridyl)bis(trifluoromethanesulfonimide) (Comins reagent) (9.7 g, 24.07 mmol) dissolved in THF (20 ml) was added and the reaction mixture was stirred for another 30 minutes. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and the solution was washed with water. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (toluene/acetone 100/0 to 95/5 or cyclohexane/EtOAc 100/0 to 50/50) to give intermediate (1b) which was triturated in a mixture of petroleum ether and diethyl ether (9/1) at -78°C. After filtration, intermediate (1b) was obtained as a white solid (5.80 g, 17.29 mmol, 71%) and stored in the freezer.

MS m/z ([M+H]+) 336.MS m/z ([M+H] + ) 336.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.27 (с, 2H), 3.49 (с, 2H), 3.73 (с, 2H), 6.17 (т, J = 1.3 Гц, 1H), 7.27-7.40 (м, 5H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.27 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.17 (t, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.27-7.40 (m, 5H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-бензил-5-иод-2,6-дигидропиридин-3-он (1c) Step 2: Preparation of intermediate 1-benzyl-5-iodo-2,6-dihydropyridin-3-one (1c)

В 1-литровой круглодонной колбе в атмосфере азота промежуточный продукт (1b) (16.1 г, 48.02 ммоль) растворяли в ацетоне (480 мл). Добавляли безводный LiI (12.9 г, 96.03 ммоль), и полученный светло-желтый раствор перемешивали в течение 3.5 часов при 45°C. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (350 мл), и выпавшие в осадок соли отфильтровывали через слой целита. Фильтрат промывали водой (2×100 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (1c) (15.3 г, 15.0 г ожидаемый выход) в виде светло-желтого твердого вещества.In a 1 L round bottom flask under nitrogen atmosphere, intermediate (1b) (16.1 g, 48.02 mmol) was dissolved in acetone (480 mL). Anhydrous LiI (12.9 g, 96.03 mmol) was added and the resulting light yellow solution was stirred for 3.5 hours at 45°C. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was diluted with dichloromethane (350 ml) and the precipitated salts were filtered off through a pad of celite. The filtrate was washed with water (2×100 ml), dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give intermediate (1c) (15.3 g, 15.0 g expected yield) as a light yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 314.MS m/z ([M+H] + ) 314.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.29 (ушир.с, 2H), 3.66 (ушир.с, 2H), 3.73 (ушир.с, 2H), 6.89 (т, J = 1.7 Гц, 1H), 7.29-7.37 (м, 5H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.29 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 6.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ола (1d)Step 3: Preparation of intermediate 1-benzyl-5-iodo-3,6-dihydro-2H-pyridin-3-ol (1d)

В 1-литровой трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере азота промежуточный продукт (1c) (15.3 г, 48.02 ммоль теоретически) растворяли в смеси 5/1 MeOH/ТГФ (0.16 M) и охлаждали до 0°C. Через 15 минут добавляли NaBH4 (2.1 г, 55.2 ммоль) маленькими порциями в течение 10 минут. Реакция завершалась за 10 минут. Растворители удаляли в вакууме при комнатной температуре до объема примерно 60 мл. Смесь затем разбавляли дихлорметаном (500 мл) и промывали смесью дробленого льда и H2O (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, упаривали досуха, и сырой промежуточный продукт (1d) (15.4 г, 15.1 г ожидаемый выход) получали в виде твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки.In a 1 L 3-necked round bottom flask under nitrogen atmosphere, intermediate (1c) (15.3 g, 48.02 mmol theoretical) was dissolved in 5/1 MeOH/THF (0.16 M) and cooled to 0°C. After 15 minutes, NaBH 4 (2.1 g, 55.2 mmol) was added in small portions over 10 minutes. The reaction was completed in 10 minutes. The solvents were removed in vacuo at room temperature to a volume of about 60 ml. The mixture was then diluted with dichloromethane (500 ml) and washed with a mixture of crushed ice and H 2 O (100 ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x30 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , evaporated to dryness and crude intermediate (1d) (15.4 g, 15.1 g expected yield) was obtained as a solid which was used further without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 316.MS m/z ([M+H] + ) 316.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.36 (ушир.с, 1H), 2.57 (дд, J = 12.0, 2.4 Гц, 1H), 2.86 (дд, J = 12.0, 2.4 Гц, 1H), 3.04 (д, J = 16.3 Гц, 1H), 3.43 (д, J = 16.3 Гц, 1H), 3.61 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.66 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.99-4.06 (м, 1H), 6.52-6.57 (м, 1H), 7.28-7.38 (м, 5H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 2.36 (broad s, 1H), 2.57 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта N-аллилокси-N-(1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил)-2-нитро-бензолсульфонамида (1e)Step 4: Preparation of N-allyloxy-N-(1-benzyl-5-iodo-3,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl)-2-nitrobenzenesulfonamide intermediate (1e)

В раствор промежуточного продукта (1d) (15.4 г, 48.02 ммоль теоретически) в безводном ТГФ (400 мл) последовательно добавляли PPh3 (15.1 г, 57.6 ммоль), N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамид (18.6 г, 72.0 ммоль) и DIAD (11.3 мл, 57.6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/Et2O от 100/0 до 40/60), получая промежуточный продукт (1e) (39.0 г, 26.7 г ожидаемый выход), загрязненный избытком непрореагировавшего N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамида и восстановленного DIAD. Маслянистый остаток покрывали холодным диизопропиловым эфиром, что приводило к частичному выпадению в осадок восстановленного DIAD. После отфильтровывания белого твердого вещества, промежуточный продукт (1e) (34 г) выделяли и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.To a solution of intermediate (1d) (15.4 g, 48.02 mmol theoretically) in anhydrous THF (400 mL) was successively added PPh 3 (15.1 g, 57.6 mmol), N-allyloxy-2-nitrobenzenesulfonamide (18.6 g, 72.0 mmol) and DIAD (11.3 ml, 57.6 mmol). After stirring at room temperature for 15 minutes, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether/Et 2 O 100/0 to 40/60) to give intermediate (1e) (39.0 g, 26.7 g expected yield) contaminated with excess unreacted N-allyloxy-2- nitrobenzenesulfonamide and reduced DIAD. The oily residue was covered with cold diisopropyl ether, which led to partial precipitation of the reduced DIAD. After filtering off the white solid, intermediate (1e) (34 g) was isolated and used without further purification in the next step.

MS m/z ([M+H]+) 556.MS m/z ([M+H] + ) 556.

Стадия 5: получение промежуточного продукта N-аллилокси-1-бензил-5-иод-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амин (1f)Step 5: Preparation of the intermediate N-allyloxy-1-benzyl-5-iodo-3,6-dihydro-2H-pyridine-3-amine (1f)

В атмосфере азота K2CO3 (50.0 г, 360.1 ммоль) добавляли в раствор промежуточного продукта (1e) (48.02 ммоль теоретически) в ACN (400 мл) в присутствии PhSH (25.0 мл, 240.1 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (3×150 мл). Фильтрат упаривали, и сырую желтую суспензию (60 г) выливали в гептан (500 мл), что заставляло выпадать в осадок восстановленный DIAD. После фильтрования и упаривания фильтрата получали прозрачное желтое масло (51 г). Первая очистка методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ Et2O от 100/0 до 40/60) с последующей второй очисткой (ДХМ 100%, затем ДХМ/EtOAc 15/85) дали промежуточный продукт (1f) в виде светло-желтого твердого вещества после растирания (12.2 г, 68% за 4 стадии).Under nitrogen atmosphere, K 2 CO 3 (50.0 g, 360.1 mmol) was added to a solution of intermediate (1e) (48.02 mmol theoretically) in ACN (400 ml) in the presence of PhSH (25.0 ml, 240.1 mmol). After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with dichloromethane (3×150 ml). The filtrate was evaporated and the crude yellow suspension (60 g) was poured into heptane (500 ml) which caused the reduced DIAD to precipitate. After filtration and evaporation of the filtrate, a clear yellow oil (51 g) was obtained. A first purification by flash chromatography on silica gel (petroleum ether/Et 2 O 100/0 to 40/60) followed by a second purification (DCM 100%, then DCM/EtOAc 15/85) gave intermediate (1f) as light -yellow solid after trituration (12.2 g, 68% over 4 steps).

MS m/z ([M+H]+) 371.MS m/z ([M+H] + ) 371.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.48 (дд, J = 11.7, 3.4 Гц, 1H), 2.96-3.08 (м, 2H), 3.34 (д, J = 16.5 Гц, 1H), 3.57 (ушир.с, 1H), 3.60 (д, J = 13.5 Гц, 1H), 3.65 (д, J = 13.5 Гц, 1H), 4.09-4.22 (м, 2H), 5.15-5.30 (м, 2H), 5.73 (ушир.с, 1H), 5.84-5.96 (м, 1H), 6.37-6.43 (м, 1H), 7.25-7.38 (м, 5H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.48 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.96–3.08 (m, 2H), 3.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.57 (brs, 1H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.09–4.22 (m, 2H), 5.15–5.30 (m , 2H), 5.73 (brs, 1H), 5.84–5.96 (m, 1H), 6.37–6.43 (m, 1H), 7.25–7.38 (m, 5H).

Стадия 6: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-иод-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (1g)Step 6: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-iodo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (1g)

В 2-литровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и обратным холодильником, в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1f) (12.2 г, 32.96 ммоль) безводным дихлорэтаном (350 мл). Раствор трифосгена (12.7 г, 42.84 ммоль) в ДХЭ (150 мл) добавляли при комнатной температуре в течение 5 минут, и раствор перемешивали до тех пор, пока светло-желтый раствор не превратился в белую суспензию. Реакционную смесь затем нагревали при 55°C в течение 20 минут.Intermediate (1f) (12.2 g, 32.96 mmol) with anhydrous dichloroethane (350 mL) was diluted in a 2 L 3-necked round bottom flask equipped with an addition funnel and reflux condenser under an inert atmosphere. A solution of triphosgene (12.7 g, 42.84 mmol) in DCE (150 ml) was added at room temperature over 5 minutes and the solution was stirred until the light yellow solution turned into a white suspension. The reaction mixture was then heated at 55°C for 20 minutes.

Затем добавляли по каплям раствор сухого NaI (49.2 г, 329.6 ммоль) в сухом ацетоне (170 мл), желтая суспензия превращалась в коричневую, и ее нагревали при 65°C в течение 25 минут. Пиридин (66 мл, 823.9 ммоль) осторожно добавляли по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 65°C. Смесь охлаждали до 0°C, разбавляли дихлорметаном (600 мл), фильтровали через целит и упаривали досуха в вакууме. Коричневый остаток разбавляли дихлорметаном (600 мл), фильтровали через целит® и промывали 0.2M водным раствором NaH2PO4 (2×200 мл) и 1M водным раствором Na2S2O3 (2x200 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме. Остаток (14.5 г) очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/Et2O от 100/0 до 40/60), получая промежуточный продукт (1g) (7.1 г, 23.2 ммоль, 70%) в виде оранжевого масла.Then a solution of dry NaI (49.2 g, 329.6 mmol) in dry acetone (170 ml) was added dropwise, the yellow suspension turned brown and it was heated at 65°C for 25 minutes. Pyridine (66 ml, 823.9 mmol) was carefully added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 65°C. The mixture was cooled to 0°C, diluted with dichloromethane (600 ml), filtered through celite and evaporated to dryness in vacuo. The brown residue was diluted with dichloromethane (600 ml), filtered through Celite® and washed with 0.2M aqueous NaH 2 PO 4 (2×200 ml) and 1M aqueous Na 2 S 2 O 3 (2×200 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue (14.5 g) was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether/Et 2 O 100/0 to 40/60) to give intermediate (1g) (7.1 g, 23.2 mmol, 70%) as an orange oil.

MS m/z ([M+H]+) 307.MS m/z ([M+H] + ) 307.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.21 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.51-3.58 (м, 1H), 3.83-3.86 (м, 1H), 3.90 (дд, J = 18.0, 2.2 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 18.0, 1.4 Гц, 1H), 4.36-4.53 (м, 2H), 5.28-5.46 (м, 2H), 5.95-6.13 (м, 1H), 6.87-6.97 (м, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51–3.58 (m, 1H), 3.83–3.86 (m, 1H), 3.90 ( dd, J = 18.0, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 18.0, 1.4 Hz, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 5.28-5.46 (m, 2H), 5.95-6.13 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H).

Стадия 7: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(2-оксо-тиазол-3-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (1h).Step 7: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(2-oxo-thiazol-3-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (1h).

Смесь промежуточного продукта (1g) (0.1 г, 0.33 ммоль), 3H-тиазол-2-она (0.05 г, 0.49 ммоль), N,N-диметилглицина гидрохлорида (0.007 г, 0.05 ммоль), CuI (0.006 г, 0.033 ммоль) и сухого K2CO3 (0.137 г, 0,99 ммоль) в ДМСО (6 мл) в атмосфере аргона нагревали (80-100°C) в течение нескольких часов (1 - 18 часов). Смесь выливали в воду затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 90/10), получая промежуточный продукт (1h) (0.092 г, 0.33 ммоль, количественный выход).Mixture of intermediate (1g) (0.1 g, 0.33 mmol), 3H-thiazol-2-one (0.05 g, 0.49 mmol), N,N-dimethylglycine hydrochloride (0.007 g, 0.05 mmol), CuI (0.006 g, 0.033 mmol ) and dry K 2 CO 3 (0.137 g, 0.99 mmol) in DMSO (6 ml) in an argon atmosphere was heated (80-100°C) for several hours (1-18 hours). The mixture was poured into water, then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 90/10) to give intermediate (1h) (0.092 g, 0.33 mmol, quant.).

MS m/z ([M+H]+) 280.MS m/z ([M+H] + ) 280.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.18 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.48 (дд, J = 2.6, 10.9 Гц, 1H), 4.04 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.07-4.08 (м, 1H), 4.25 (дд, J = 2.0, 17.6 Гц, 1H), 4.37-4.48 (м, 2H), 5.31-5.42 (м, 2H), 5.91-6.09 (м, 1H), 6.16 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.44-6.50 (м, 1H), 6.58 (д, J = 5.6 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 2.6, 10.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.07-4.08 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 2.0, 17.6 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 5.31-5.42 (m, 2H), 5.91-6.09 (m, 1H), 6.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44–6.50 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H).

Стадия 8: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-(2-оксо-тиазол-3-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (1i).Step 8: Preparation of intermediate 6-hydroxy-3-(2-oxo-thiazol-3-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (1i).

Раствор промежуточного продукта (1h) (0.098 г, 0.35 ммоль) в безводном дихлорметане (3.5 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (0.040 мл, 0.7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.203 г, 0.175 ммоль). После перемешивания 30 минут при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на обращенно-фазной колонке С-18 (H2O/ACN от 99/1 до 80/20). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая промежуточный продукт (1i) (0.083 г, 0.35 ммоль, количественный выход).A solution of intermediate (1h) (0.098 g, 0.35 mmol) in anhydrous dichloromethane (3.5 mL) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (0.040 ml, 0.7 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (0.203 g, 0.175 mmol) were successively added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on a reverse phase C-18 column (H 2 O/ACN 99/1 to 80/20). Fractions containing the target compound were pooled, frozen, and lyophilized to give intermediate (1i) (0.083 g, 0.35 mmol, quantitative yield).

MS m/z ([M+H]+) 240.MS m/z ([M+H] + ) 240.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.05 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 3.42 (дд, J = 2.4, 10.6 Гц, 1H), 3.94 (д, J = 17.7 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 2.7, 5.4 Гц, 1H), 4.19 (дд, J = 1.9, 17.7 Гц, 1H), 6.11 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.49 (д, J = 5.3 Гц, 1H), 6.70 (д, J = 5.5 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 2.4, 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 1.9, 17.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H).

Стадия 9: получение натрия [7-оксо-3-(2-оксо-тиазол-3-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 1). Step 9: Preparation of sodium [7-oxo-3-(2-oxo-thiazol-3-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 1 ).

В раствор промежуточного продукта (1i) (0.083 г, 0.35 ммоль) в безводном пиридине (4 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (0.225 г, 1.42 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли в остаток ДХМ, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH: от 100/0 до 80/20), получая 0.017 г твердого вещества, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (1) (0.0074 г, 0.02 ммоль, 6%).A sulfur trioxide–pyridine complex (0.225 g, 1.42 mmol) was added to a solution of intermediate (1i) (0.083 g, 0.35 mmol) in anhydrous pyridine (4 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/MeOH: 100/0 to 80/20) to give 0.017 g of a solid which was loaded onto a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N aqueous NaOH and washed with water to neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen, and lyophilized to give Example (1) (0.0074 g, 0.02 mmol, 6%).

MS m/z ([M-H]-) 318.MS m/z ([MH] - ) 318.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.45 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.65 (дд, J = 2.6, 11.4 Гц, 1H), 4.13 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 4.27 (дд, J = 2.1, 17.8 Гц, 1H), 4.55 (дд, J = 2.7, 5.5 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 6.55-6.70 (м, 1H), 6.87 (д, J = 5.4 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 2.1, 17.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 2.7, 5.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.55-6.70 (m, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H).

Пример 2: синтез натрия [7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 2: Synthesis of sodium [7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000020
Figure 00000020

Стадия 1a: получение промежуточных продуктов 6-аллилокси-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (2a) и 6-аллилокси-3-(триазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (2b)Step 1a: Preparation of intermediates 6-allyloxy-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (2a) and 6-allyloxy-3-( triazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (2b)

Смесь промежуточного продукта (1g) (629 мг, 2.05 ммоль), 1H-1,2,3-триазола (237 мкл, 4.10 ммоль), дипипвалоилметана (86 мкл, 0.41 ммоль), CuI (37 мг, 0.20 ммоль) и сухого K2CO3 (567 мг, 4.40 ммоль) в ДМСО (20 мл) в атмосфере аргона нагревали (80-100°C) в течение нескольких часов (1 - 30 часов). Смесь упаривали досуха в токе азота. Остаток очищали на силикагеле (ДХМ/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (2a) (243 мг, 0.982 ммоль, 48%) в виде желтого масла и промежуточный продукт (2b) (131 мг, 0.530 ммоль, 26%) в виде желтого масла.Mixture of intermediate (1g) (629 mg, 2.05 mmol), 1H-1,2,3-triazole (237 µl, 4.10 mmol), dipipvaloylmethane (86 µl, 0.41 mmol), CuI (37 mg, 0.20 mmol) and dry K 2 CO 3 (567 mg, 4.40 mmol) in DMSO (20 ml) under argon was heated (80-100°C) for several hours (1-30 hours). The mixture was evaporated to dryness in a stream of nitrogen. The residue was purified on silica gel (DCM/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (2a) (243 mg, 0.982 mmol, 48%) as a yellow oil and intermediate (2b) (131 mg, 0.530 mmol, 26%) as a yellow oil.

6-аллилокси-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (2a)6-allyloxy-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (2a)

MS m/z ([M+H]+) 248, ([2M+H]+) 495.MS m/z ([M+H] + ) 248, ([2M+H] + ) 495.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.20 (дд, J = 11.0, 0.7 Гц, 1H), 3.58 (ддд, J = 11.0, 2.9, 1.1 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 5.4, 2.8 Гц, 1H), 4.30-4.55 (м, 4H), 5.30-5.41 (м, 2H), 5.95-6.08 (м, 1H), 6.64-6.68 (м, 1H), 7.72 (д, J = 1.2 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 1.2 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 3.20 (dd, J = 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.55 (m, 4H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H).

13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 134.1, 133.7, 132.5, 120.6, 120.4, 116.4, 77.3, 75.5, 56.7, 53.1, 49.8. 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 134.1, 133.7, 132.5, 120.6, 120.4, 116.4, 77.3, 75.5, 56.7, 53.1, 49.8.

6-аллилокси-3-(триазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (2b)6-allyloxy-3-(triazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (2b)

MS m/z ([M+H]+) 248.MS m/z ([M+H] + ) 248.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.52-3.60 (м, 1H), 4.16 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 4.26 (дд, J = 17.9, 2.0 Гц, 1H), 4.44 (кв.д, J = 12.3, 6.3 Гц, 2H), 4.63 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 5.27-5.43 (м, 2H), 6.03 (ддт, J = 16.9, 10.3, 6.4 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.69 (с, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52–3.60 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.44 (q.d., J = 12.3, 6.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.27–5.43 (m , 2H), 6.03 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 170.1, 135.6, 135.3, 132.8, 120.3, 114.2, 76.7, 60.4, 56.8, 52.7, 50.1. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 170.1, 135.6, 135.3, 132.8, 120.3, 114.2, 76.7, 60.4, 56.8, 52.7, 50.1.

Стадия 1b: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (2a)Step 1b: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (2a)

В 100-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (4г, 13.07 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (40 мл). CuI (249 мг, 1.31 ммоль) и последовательно добавляли натрия азид (1.27г, 19.60 ммоль), натрия аскорбат (259 мг, 1.31 ммоль) и DMCyDA (309 мкл, 1.96 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут до полной конверсии исходного вещества. Затем добавляли в смесь этинилтриметилсилан (2.21 мл, 15.68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 30 минут до полного превращения промежуточного продукта в азид. Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме, получая 4.50 г коричневого масла. Это масло растворяли в безводном ТГФ (87 мл) и добавляли в раствор 3HF.TEA (2.13 мл, 13.07 ммоль), затем перемешивали 1 час при 50°C. Смесь упаривали в вакууме, и сырой остаток (6.35 г) очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (Циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (2a) (1.30 г, 5.25 ммоль, 40%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось в виде желтого твердого вещества.In a 100 ml sealed flask, intermediate (1g) (4g, 13.07 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (40 ml) under an inert atmosphere. CuI (249 mg, 1.31 mmol) and sodium azide (1.27 g, 19.60 mmol), sodium ascorbate (259 mg, 1.31 mmol), and DMCyDA (309 μL, 1.96 mmol) were added sequentially. The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes until complete conversion of the starting material. Then ethynyltrimethylsilane (2.21 ml, 15.68 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 30 minutes until complete conversion of the intermediate product into azide. The mixture was diluted with water (400 ml) and extracted with ethyl acetate (3x200 ml). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give 4.50 g of a brown oil. This oil was dissolved in anhydrous THF (87 ml) and added to a solution of 3HF.TEA (2.13 ml, 13.07 mmol), then stirred for 1 hour at 50°C. The mixture was evaporated in vacuo and the crude residue (6.35 g) was purified by silica gel flash chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (2a) (1.30 g, 5.25 mmol, 40%) as a yellow oil which crystallized as a yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 248, ([2M+H]+) 495.MS m/z ([M+H] + ) 248, ([2M+H] + ) 495.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.20 (дд, J = 11.0, 0.7 Гц, 1H), 3.58 (ддд, J = 11.0, 2.9, 1.1 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 5.4, 2.8 Гц, 1H), 4.30-4.55 (м, 4H), 5.30-5.41 (м, 2H), 5.95-6.08 (м, 1H), 6.64-6.68 (м, 1H), 7.72 (д, J = 1.2 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 1.2 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 3.20 (dd, J = 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.55 (m, 4H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H).

Стадия 2: получение натрия [7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 2)Stage 2: preparation of sodium [7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 2)

В раствор промежуточного продукта (2a) (150 мг, 0.607 ммоль) в безводном дихлорметане (6.1 мл) добавляли ледяную AcOH (69 мкл, 1.21 ммоль) и Pd(PPh3)4 (351 мг, 0.303 ммоль). После 45 минут перемешивания при комнатной температуре, в реакционную смесь добавляли пиридин (6.1 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (483 мг, 3.03 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая трифенил-(пропенил)-фосфония 7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (215.7 мг) в виде светло-желтой пены. Эту пену растворяли в минимальном количестве смеси H2O/ACN 20/80 и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и упаривали (температура бани < 30°C). Соединение разбавляли в воде, фильтровали через Millipore 0.22 мкм, замораживали и лиофилизовали, получая пример (2) (96 мг, 0.310 ммоль, 51% за 3 стадии, чистота 95%) в виде бежевого аморфного твердого вещества.Glacial AcOH (69 µl, 1.21 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (351 mg, 0.303 mmol) were added to a solution of intermediate (2a) (150 mg, 0.607 mmol) in anhydrous dichloromethane (6.1 mL). After 45 minutes of stirring at room temperature, pyridine (6.1 ml) and sulfur trioxide-pyridine complex (483 mg, 3.03 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated, then diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give triphenyl-(propenyl)-phosphonium 7-oxo-3-(triazol-1-yl)- 1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (215.7 mg) as light yellow foam. This foam was dissolved in a minimum amount of H 2 O/ACN 20/80 and applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined and evaporated (bath temperature < 30°C). The compound was diluted in water, filtered through Millipore 0.22 μm, frozen and lyophilized to give Example (2) (96 mg, 0.310 mmol, 51% over 3 steps, 95% purity) as a beige amorphous solid.

MS m/z ([M-H]-) 286.MS m/z ([MH] - ) 286.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.52 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.73 (дд, J = 11.5, 2.8 Гц, 1H), 4.42-4.56 (м, 2H), 4.65 (дд, J = 5.6, 2.9 Гц, 1H), 6.91-6.93 (м, 1H), 7.85 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 8.26 (д, J = 1.3 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.42-4.56 ( m, 2H), 4.65 (dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 6.91–6.93 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H ).

Пример 3: синтез натрия [7-оксо-3-(триазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 3 Synthesis of Sodium [7-oxo-3-(triazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000021
Figure 00000021

Стадия 1: получение натрия [7-оксо-3-(триазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 3)Stage 1: preparation of sodium [7-oxo-3-(triazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 3)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (2b) (180 мг, 0.725 ммоль) превращали в Пример (3) (102 мг, 0.330 ммоль, 46%), который получали в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (2b) (180 mg, 0.725 mmol) was converted to Example (3) (102 mg, 0.330 mmol, 46%) which was obtained as a white solid after lyophilization .

MS m/z ([M+H]+) 288.MS m/z ([M+H] + ) 288.

MS m/z ([M-H]-) 286.MS m/z ([MH] - ) 286.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.39 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.58-3.66 (м, 1H), 4.40 (д, J = 1.6 Гц, 2H), 4.54 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.89 (дд, J = 5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.81 (с, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.40 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H).

Пример 4: синтез лития дифтор-(7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетатаExample 4 Synthesis of lithium difluoro-(7-oxo-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yloxy)-acetate

Figure 00000022
Figure 00000022

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (4a).Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (4a).

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.5 г, 1.63 ммоль) превращали реакцией с 1H-пиразолом (0.169 г, 2.45 ммоль) в промежуточный продукт (4a) (0.349 г, 1.42 ммоль, 86%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 90/10).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.5 g, 1.63 mmol) was converted by reaction with 1H-pyrazole (0.169 g, 2.45 mmol) to intermediate (4a) (0.349 g, 1.42 mmol, 86%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 90/10).

MS m/z ([M+H]+) 247.MS m/z ([M+H] + ) 247.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 3.15 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 2.1, 10.8 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 2.5, 5.5 Гц, 1H), 4.21 (дд, J = 1.9, 17.6 Гц, 1H), 4.34-4.53 (м, 3H), 5.28-5.33 (м, 1H), 5.37 (д.кв, J = 1.3, 17.2 Гц, 1H), 6.02 (ддт, J = 6.4, 10.3, 17.0 Гц, 1H), 6.32-6.37 (м, 1H), 6.46 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.57 (д, J = 1.5 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 2.5 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm): 3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 1.9, 17.6 Hz, 1H), 4.34-4.53 (m, 3H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.37 (d.sq., J = 1.3 , 17.2 Hz, 1H), 6.02 (ddt, J = 6.4, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.32–6.37 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (4b).Step 2: Preparation of intermediate 6-hydroxy-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (4b).

Раствор промежуточного продукта (4a) (0.100 г, 0.41 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (0.047 мл, 0.81 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.237 г, 0.205 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном, получая 0.05 мг белого твердого вещества. Фильтрат очищали методом препаративной ТСХ на силикагеле (ДХМ/ацетон 60/40), получая еще 0.013 г. Твердые продукты объединяли, получая промежуточный продукт (4b) (0.063 г, 0.31 ммоль, 75%).A solution of intermediate (4a) (0.100 g, 0.41 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (0.047 ml, 0.81 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (0.237 g, 0.205 mmol) were successively added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the precipitate was filtered off and washed with dichloromethane to give 0.05 mg of a white solid. The filtrate was purified by preparative TLC on silica gel (DCM/acetone 60/40) to give an additional 0.013 g. The solids were combined to give intermediate (4b) (0.063 g, 0.31 mmol, 75%).

MS m/z ([M+H]+) 207.MS m/z ([M+H] + ) 207.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.): 3.22 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.36 (дд, J = 2.0, 10.8 Гц, 1H), 4.02 (дд, J = 2.5, 5.6 Гц, 1H), 4.18 (д, J = 1.1 Гц, 2H), 6.43-6.47 (м, 1H), 6.65 (д, J = 5.0 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 1.5 Гц, 1H), 8.18 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 9.65 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 3.22 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 4.02 (dd , J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.43–6.47 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта этил дифтор-(7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетата (4c).Step 3: Preparation of intermediate ethyl difluoro-(7-oxo-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yloxy)-acetate (4c).

Промежуточный продукт (4b) (0.154 г, 0.75 ммоль) солюбилизировали в ДМСО (7.5 мл) с DBU (0.123 мл, 0.825 ммоль) и этил бром-дифтор-ацетатом (0.250 мл, 1.94 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Смесь промывали 2M раствором NaH2PO4 и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой фильтровали через слой силикагеля, затем упаривали в вакууме. Остаток растирали в Et2O и фильтровали через PTFE мембрану, получая промежуточный продукт (4c) (0.155 г, 0.47 ммоль, 63%).Intermediate (4b) (0.154 g, 0.75 mmol) was solubilized in DMSO (7.5 ml) with DBU (0.123 ml, 0.825 mmol) and ethyl bromo-difluoroacetate (0.250 ml, 1.94 mmol) and stirred for 30 minutes. The mixture was washed with 2M NaH 2 PO 4 solution and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was filtered through a pad of silica gel, then evaporated in vacuo. The residue was triturated in Et 2 O and filtered through a PTFE membrane to give intermediate (4c) (0.155 g, 0.47 mmol, 63%).

MS m/z ([M+H]+) 329.MS m/z ([M+H] + ) 329.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 1.38 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 3.25 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.66 (дд, J = 1.7, 11.1 Гц, 1H), 4.24-4.44 (м, 4H), 4.59 (дд, J = 0.9, 17.7 Гц, 1H), 6.39 (дд, J = 1.8, 2.5 Гц, 1H), 6.40-6.45 (м, 1H), 7.60 (д, J = 1.7 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H ), 3.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 1.7 , 11.1 Hz, 1H), 4.24-4.44 (m, 4H), 4.59 (dd, J = 0.9, 17.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 4: получение лития дифтор-(7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетата (Пример 4).Stage 4: preparation of lithium difluoro-(7-oxo-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yloxy)-acetate (Example 4).

В раствор промежуточного продукта (4c) (0.143 г, 0.435 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (0.4 мл) при 0°C по каплям добавляли 0.1н. раствор LiOH (4.8 мл, 0.48 ммоль). Когда мониторинг показал, что реакция полностью прошла, смесь нейтрализовывали добавлением HCl (0.1н.) (0.7 мл) при 0°C. Раствор замораживали для упаривания ТГФ в вакууме, и лиофилизовали водный раствор. Остаток растирали в Et2O и фильтровали через PTFE мембрану. Затем сырой твердый продукт очищали на силикагеле (iPrOH). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривали в вакууме. Твердый продукт растирали в Et2O, и полученное твердое вещество солюбилизировали в H2O для лиофилизации и получения Примера (4 (0.88 г, 0.286 ммоль, 66%).To a solution of intermediate (4c) (0.143 g, 0.435 mmol) in THF ( 4 ml) and H2O (0.4 ml) at 0°C was added dropwise 0.1N. LiOH solution (4.8 ml, 0.48 mmol). When monitoring showed that the reaction was complete, the mixture was neutralized by adding HCl (0.1 N.) (0.7 ml) at 0°C. The solution was frozen to evaporate the THF in vacuo and the aqueous solution was lyophilized. The residue was triturated in Et 2 O and filtered through a PTFE membrane. The crude solid was then purified on silica gel (iPrOH). Fractions containing the target product were evaporated in vacuo. The solid was triturated in Et 2 O and the resulting solid was solubilized in H 2 O to lyophilize to give Example (4 (0.88 g, 0.286 mmol, 66%).

MS m/z ([M+H]+) 301.MS m/z ([M+H] + ) 301.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ (м.д.): 3.44 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.66 (ддд, J = 0.9, 2.7, 11.3 Гц, 1H), 4.38 (д, J = 1.4 Гц, 2H), 4.49 (дд, J = 2.5, 5.6 Гц, 1H), 6.48 (дд, J = 2.0, 2.6 Гц, 1H), 6.56-6.61 (м, 1H), 7.69 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.92 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ (ppm): 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 0.9, 2.7, 11.3 Hz, 1H), 4.38 (d , J = 1.4 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.0, 2.6 Hz, 1H), 6.56–6.61 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Пример 5: синтез натрия [7-оксо-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 5: Synthesis of sodium [7-oxo-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000023
Figure 00000023

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (5a)Stage 1: preparation of the intermediate product 6-allyloxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (5a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.65 ммоль) превращали реакцией с 1,2,4-триазолом (54 мг, 0.78 ммоль) в промежуточный продукт (5a) (110 мг, 0.44 ммоль, 48%) в виде оранжевого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (200 mg, 0.65 mmol) was converted by reaction with 1,2,4-triazole (54 mg, 0.78 mmol) to intermediate (5a) (110 mg , 0.44 mmol, 48%) as an orange oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 248.MS m/z ([M+H] + ) 248.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.57 (дд, J = 10.9, 2.0 Гц, 1H), 4.14 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.18 (дд, J = 17.6, 2.6 Гц, 1H), 4.35-4.50 (м, 3H), 5.30-5.34 (м, 1H), 5.37 (д.кв, J = 17.2, 1.4 Гц, 1H), 5.96-6.07 (м, 1H), 6.68 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.97 (с, 1H), 8.26 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.6, 2.6 Hz, 1H), 4.35–4.50 (m, 3H), 5.30–5.34 (m, 1H), 5.37 (d.sq., J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.96–6.07 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (5b)Stage 2: preparation of the intermediate product 6-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (5b)

В инертной атмосфере добавляли PhSiH3 (32 мкл, 0.308 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0.006 ммоль) в раствор промежуточного продукта (5a) (51 мг, 0.154 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Осадок промывали дихлорметаном (2 мл), получая промежуточный продукт (5b) (26 мг, 0.125 ммоль, 81%), который использовали далее без дополнительной очистки.PhSiH 3 (32 μL, 0.308 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (7 mg, 0.006 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (5a) (51 mg, 0.154 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The precipitate was washed with dichloromethane (2 ml) to give intermediate (5b) (26 mg, 0.125 mmol, 81%) which was used without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 208.MS m/z ([M+H] + ) 208.

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 5)Step 3: Preparation of sodium [7-oxo-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 5 )

Промежуточный продукт (5b) (13 мг, 0.063 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (0.3 мл) и H2O (0.3 мл). Добавляли TEA (2.2 мкл, 0.016 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиламином (10 мг, 0.075 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в H2O и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (5) (5 мг, 0.016 ммоль, 26%).Intermediate product (5b) (13 mg, 0.063 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (0.3 mL) and H2O (0.3 mL). TEA (2.2 µl, 0.016 mmol) and sulfur trioxide complex with trimethylamine (10 mg, 0.075 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated in vacuo. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in H 2 O and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH solution and washed with water until neutral pH) to Example (5) (5 mg, 0.016 mmol , 26%).

MS m/z ([M-H]-) 286.MS m/z ([MH] - ) 286.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.): 3.47 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.33 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.41 (дд, J = 17.5, 1.9 Гц, 1H), 4.61 (дд, J = 5.6, 2.8 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.12 (с, 1H), 8.71 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm): 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 ( s, 1H), 8.71 (s, 1H).

Пример 6: синтез натрия [(5R)-7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 6 Synthesis of Sodium [(5R)-7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000024
Figure 00000024

Стадия 1: получение промежуточного продукта (5R)-6-аллилокси-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (6a) и (5S)-6-аллилокси-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (6b)Step 1: Preparation of intermediate (5R)-6-allyloxy-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (6a) and (5S) -6-allyloxy-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (6b)

Два энантиомера промежуточного продукта (2a) (1021 мг, 4.13 ммоль) разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (LUX C4 5 мкм, 250×21.2 мм, iPrOH/CO2 35/65, 50 мл/мин), получая промежуточный продукт (6a) (455 мг, 1.84 ммоль, 44%, 98.9% ee, время удерживания 2.23 мин) и промежуточный продукт (6b) (482 мг, 1.95 ммоль, 47%, 97.6%ee, время удерживания 2.48 мин).The two enantiomers of intermediate (2a) (1021 mg, 4.13 mmol) were separated by supercritical liquid chromatography (LUX C4 5 µm, 250×21.2 mm, iPrOH/CO 2 35/65, 50 ml/min) to give intermediate (6a ) (455 mg, 1.84 mmol, 44%, 98.9% ee, retention time 2.23 min) and intermediate (6b) (482 mg, 1.95 mmol, 47%, 97.6% ee, retention time 2.48 min).

MS m/z ([M+H]+) 248.MS m/z ([M+H] + ) 248.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.20 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.54-3.63 (м, 1H), 4.16 (дд, J = 5.5, 2.7 Гц, 1H), 4.34 (дд, J = 17.9, 2.0 Гц, 1H), 4.38-4.57 (м, 3H), 5.30-5.35 (м, 1H), 5.38 (д.кв, J = 17.2, 1.4 Гц, 1H), 5.95-6.10 (м, 1H), 6.62-6.70 (м, 1H), 7.73 (д, J = 1.2 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 1.2 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54–3.63 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 3H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.38 (d.sq., J = 17.2, 1.4 Hz, 1H) , 5.95-6.10 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H).

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.42 (дд, J = 17.7, 1.3 Гц, 1H), 4.51 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 6.90 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.82 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 8.24 (д, J = 1.3 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H).

Препаративный метод preparative method

Колонка: Lux C4 (21.2мм×250мм, 5мкм)Column: Lux C4 (21.2mm×250mm, 5µm)

Изократические условия 35:65 ИПС:CO2 Isocratic conditions 35:65 IPA:CO 2

Скорость потока: 50мл/минFlow rate: 50ml/min

Детектор: УФ 242 нмDetector: UV 242 nm

BPR 125 BarGBPR 125 BarG

Аналитический метод:Analytical method:

Колонка: Lux C4 (4.6мм×250мм, 5мкм)Column: Lux C4 (4.6mm×250mm, 5µm)

Изократические условия 35:65 ИПС:CO2 Isocratic conditions 35:65 IPA:CO 2

Скорость потока: 4 мл/минFlow rate: 4 ml/min

Детектор: 210-400 нмDetector: 210-400 nm

BPR 125 BarGBPR 125 BarG

Температура колонки 40°CColumn temperature 40°C

Стадия 2: получение натрия [(5R)-7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 6)Stage 2: preparation of sodium [(5R)-7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 6)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (6a) (422 мг, 1.70 ммоль) превращали в Пример 6 (0.243 г, 0.785 ммоль, 46%) после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (6a) (422 mg, 1.70 mmol) was converted to Example 6 (0.243 g, 0.785 mmol, 46%) after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 286.MS m/z ([MH] - ) 286.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.42 (дд, J = 17.7, 1.3 Гц, 1H), 4.51 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 6.90 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.82 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 8.24 (д, J = 1.3 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H).

Пример 7: синтез натрия [3-(4-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 7 Synthesis of Sodium [3-(4-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000025
Figure 00000025

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-карбоксамида (7a)Step 1: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-4-carboxamide (7a)

Смесь промежуточного продукта (1g) (0.250 г, 0.817 ммоль), амида 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (0.182 г, 1.633 ммоль), N,N-диметилглицина гидрохлорида (0.017 г, 0.122 ммоль), CuI (0.016 г, 0.082 ммоль) и K2CO3 (0.339 г, 2,45 ммоль) в ДМСО (8.2 мл) в атмосфере аргона нагревали при 80°C в течение 18 часов. Смесь затем разбавляли водой, и продукт экстрагировали дихлорметаном и н-BuOH. Органический слой упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт солюбилизировали в ИПС. Нерастворимые частицы фильтровали через PTFE мембрану, и фильтрат упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (7a) (0.220 г, 0.760 ммоль, 93%).Mixture of intermediate (1g) (0.250 g, 0.817 mmol), 1H-pyrazole-4-carboxylic acid amide (0.182 g, 1.633 mmol), N,N-dimethylglycine hydrochloride (0.017 g, 0.122 mmol), CuI (0.016 g, 0.082 mmol) and K 2 CO 3 (0.339 g, 2.45 mmol) in DMSO (8.2 ml) in an argon atmosphere were heated at 80°C for 18 hours. The mixture was then diluted with water and the product was extracted with dichloromethane and n-BuOH. The organic layer was evaporated in vacuo. The resulting crude product was solubilized in IPA. Insoluble particles were filtered through a PTFE membrane and the filtrate was evaporated in vacuo to give intermediate (7a) (0.220 g, 0.760 mmol, 93%).

MS m/z ([M+H]+) 290.MS m/z ([M+H] + ) 290.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3.27 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.32-3.35 (м, 1H), 4.15 (д, J = 17.4 Гц, 1H), 4.26 (дд, J = 1.9, 17.4 Гц, 1H), 4.30 (дд, J = 2.4, 5.7 Гц, 1H), 4.39 (д, J = 6.0 Гц, 2H), 5.27 (д, J = 10.5 Гц, 1H), 5.33-5.41 (м, 1H), 5.90-6.01 (м, 1H), 6.68 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.17 (с, 1H), 7.62 (с, 1H), 8.01 (с, 1H), 8.54 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 4.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H ), 4.26 (dd, J = 1.9, 17.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 2.4, 5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 10.5 Hz , 1H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.01 ( s, 1H), 8.54 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-карбоксамида (7b)Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-4-carboxamide (7b)

Раствор промежуточного продукта (7a) (0.100 г, 0.345 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (0.040 мл, 0.69 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.090 г, 0.345 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, смесь упаривали. Остаток растирали в Et2O и фильтровали, получая промежуточный продукт (7b) (0.558 г, 0.224 ммоль, 64%).A solution of intermediate (7a) (0.100 g, 0.345 mmol) in anhydrous dichloromethane (5 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (0.040 ml, 0.69 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (0.090 g, 0.345 mmol) were successively added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was evaporated. The residue was triturated in Et 2 O and filtered to give intermediate (7b) (0.558 g, 0.224 mmol, 64%).

MS m/z ([M+H]+) 250.MS m/z ([M+H] + ) 250.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3.22 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.34-3.38 (м, 1H), 4.05 (дд, J = 2.5, 5.5 Гц, 1H), 4.11 (д, J = 17.4 Гц, 1H), 4.21 (дд, J = 1.7, 17.4 Гц, 1H), 6.72 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.17 (ушир.с, 1H), 7.63 (ушир.с, 1H), 8.00 (с, 1H), 8.54 (с, 1H), 9.72 (ушир.с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz , 1H), 4.11 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 1.7, 17.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (broad s, 1H) , 7.63 (broad s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.72 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение натрия [3-(4-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 7)Stage 3: preparation of sodium [3-(4-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 7)

В раствор промежуточного продукта (7b) (0.537 г, 0.215 ммоль) в безводном пиридине (2.5 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (0.139 г, 0.872 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. ДХМ добавляли в остаток и нерастворимые частицы отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме, и продукт наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая твердое вещество, которое очищали на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: 98/2) и снова наносили на колонку Dowex в натриевой форме, получая Пример (7) (0.117 г, 0.033 ммоль, 15%).A sulfur trioxide complex with pyridine (0.139 g, 0.872 mmol) was added to a solution of intermediate product (7b) (0.537 g, 0.215 mmol) in anhydrous pyridine (2.5 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and insoluble particles were filtered off. The filtrate was evaporated in vacuo and the product was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were combined, frozen, and lyophilized to give a solid, which was purified on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2) and loaded back onto a Dowex column in sodium form to give Example ( 7) (0.117 g, 0.033 mmol, 15%).

MS m/z ([M-H]-) 328.MS m/z ([MH] - ) 328.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 3.46 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 2.5, 11.2 Гц, 1H), 4.35 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.41 (дд, J = 1.6, 17.6 Гц, 1H), 4.60 (дд, J = 2.5, 5.6 Гц, 1H), 6.74 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.03 (с, 1H), 8.37 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.5, 11.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.6 Hz , 1H), 4.41 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H).

Пример 8: синтез натрия [3-(4-цианопиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 8: Synthesis of sodium [3-(4-cyanopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000026
Figure 00000026

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (8a). Step 1: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (8a) .

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.2 г, 0.653 ммоль) превращали реакцией с 1H-пиразол-4-карбонитрилом (0.122 г, 1.307 ммоль) в промежуточный продукт (8a) (0.177 г, 0.653 ммоль, количественный выход), содержащий около 30% 1H-пиразол-4-карбонитрила, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (i-PrOH).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.2 g, 0.653 mmol) was converted by reaction with 1H-pyrazole-4-carbonitrile (0.122 g, 1.307 mmol) to intermediate (8a) (0.177 g , 0.653 mmol, quantitative yield) containing about 30% 1H-pyrazole-4-carbonitrile after purification by silica gel flash chromatography (i-PrOH).

MS m/z ([M+H]+) 272.MS m/z ([M+H] + ) 272.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.13 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.54 (дд, J = 2.2, 11.0 Гц, 1H), 4.12-4.19 (м, 2H), 4.31-4.51 (м, 3H), 5.21-5.45 (м, 2H), 5.88-6.11 (м, 1H), 6.63 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.82 (с, 1H), 8.05 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 3.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 2.2, 11.0 Hz, 1H), 4.12–4.19 (m, 2H), 4.31-4.51 (m, 3H), 5.21-5.45 (m, 2H), 5.88-6.11 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (8b).Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (8b) .

Используя методику, описанную в Примере 7 (стадия 2), промежуточный продукт (8a) (177 мг, 0.65 ммоль) превращали в промежуточный продукт (8b) (0.132 г, 0.57 ммоль, 88%), содержащий около 30% трифенилфосфиноксида, после очистки на силикагеле (ДХМ/Ацетон от 100/0 до 70/30) с последующим растиранием в Et2O.Using the procedure described in Example 7 (step 2), intermediate (8a) (177 mg, 0.65 mmol) was converted to intermediate (8b) (0.132 g, 0.57 mmol, 88%) containing about 30% triphenylphosphine oxide after purification on silica gel (DCM/Acetone 100/0 to 70/30) followed by trituration in Et 2 O.

MS m/z ([M+H]+) 232.MS m/z ([M+H] + ) 232.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.10 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.42-3.53 (м, 1H), 4.08 (дд, J = 2.6, 5.5 Гц, 1H), 4.15 (дд, J = 17.7, 1.8 Гц, 1H), 4.34 (д, J = 17.7 Гц, 1H), 6.67 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.83 (с, 1H), 8.09 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 3.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.42–3.53 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 2.6, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 17.7, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.09 ( s, 1H).

Стадия 3: получение натрия [3-(4-цианопиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 8).Step 3: Preparation of sodium [3-(4-cyanopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 8).

В раствор промежуточного продукта (8b) (0.132 г, 0.57 ммоль) в безводном пиридине (5.7 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (0.368 г, 3.31 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли ДХМ в остаток, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая твердое вещество, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (8) (0.334 г, 0.010 ммоль, 17%).A sulfur trioxide–pyridine complex (0.368 g, 3.31 mmol) was added to a solution of intermediate (8b) (0.132 g, 0.57 mmol) in anhydrous pyridine (5.7 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours at room temperature, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 0/100) to give a solid which was loaded onto a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N aqueous NaOH and washed water to neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen, and lyophilized to give Example (8) (0.334 g, 0.010 mmol, 17%).

MS m/z ([M-H]-) 310.MS m/z ([MH] - ) 310.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 3.45 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 2.4, 11.4 Гц, 1H), 4.33 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.40 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.61 (дд, J = 2.6, 5.6 Гц, 1H), 6.79 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 8.05 (с, 1H), 8.50 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ (ppm): 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.4, 11.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H ), 8.50 (s, 1H).

Пример 9: синтез натрия [7-оксо-3-(4-метоксипиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 9: Synthesis of sodium [7-oxo-3-(4-methoxypyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000027
Figure 00000027

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(4-метоксипиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (9a)Stage 1: preparation of the intermediate product 6-allyloxy-3-(4-methoxypyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (9a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.26 г, 0.85 ммоль) превращали реакцией с 4-метокси-1H-пиразолом (125 мг, 1.27 ммоль) в промежуточный продукт (9a) (114 мг, 0.41 ммоль, 49%) в виде желтого твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.26 g, 0.85 mmol) was converted by reaction with 4-methoxy-1H-pyrazole (125 mg, 1.27 mmol) to intermediate (9a) (114 mg , 0.41 mmol, 49%) as a yellow solid after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 277.MS m/z ([M+H] + ) 277.

1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 3.26 (дд, J = 10.8, 0.7 Гц, 1H), 3.39-3.44 (м, 1H), 3.74 (с, 3H), 4.17 (дд, J = 17.5, 1.9 Гц, 1H), 4.24 (ддд, J = 5.6, 2.7, 0.7 Гц, 1H), 4.34 (дд, J = 0.7, 17.4 Гц, 1H), 4.37-4.41 (м, 2H), 5.20-5.25 (м, 1H), 5.32-5.39 (м, 1H), 5.93-6.07 (м, 1H), 6.40-6.44 (м, 1H), 7.34 (д, J = 0.8 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 0.8 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, acetone-d 6 ) δ 3.26 (dd, J = 10.8, 0.7 Hz, 1H), 3.39–3.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 17.5 , 1.9 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 5.6, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 0.7, 17.4 Hz, 1H), 4.37–4.41 (m, 2H), 5.20–5.25 ( m, 1H), 5.32–5.39 (m, 1H), 5.93–6.07 (m, 1H), 6.40–6.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-(4-метоксипиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (9b)Step 2: Preparation of intermediate 6-hydroxy-3-(4-methoxypyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (9b)

В инертной атмосфере последовательно добавляли PhSiH3 (100 мкл, 0.80 ммоль) и Pd(PPh3)4 (18.6 мг, 0.02 ммоль) в раствор промежуточного продукта (9a) (111 мг, 0.40 ммоль) в безводном дихлорметане (3.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь упаривали в токе аргона, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (9b) (142 мг, 0.60 ммоль).PhSiH 3 (100 μL, 0.80 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (18.6 mg, 0.02 mmol) were successively added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (9a) (111 mg, 0.40 mmol) in anhydrous dichloromethane (3.7 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then evaporated under a stream of argon and the residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (9b) (142 mg, 0.60 mmol).

MS m/z ([M+H]+) 237.MS m/z ([M+H] + ) 237.

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-(4-метоксипиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 9).Step 3: Preparation of sodium [7-oxo-3-(4-methoxypyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 9).

В раствор промежуточного продукта (9b) (142 мг, 0.60 ммоль) в смеси iPrOH/H2O (3.2 мл/1.2 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (67 мг, 0.48 ммоль) и TEA (14 мкл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в токе аргона. Остаток растворяли в минимальном количестве смеси H2O/ACN (1:1) и пропускали через ионообменную колонку с натриевой формой сорбента Dowex (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизовали, и остаток затем очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/MeCN 99/1), получая пример (9) (28 мг, 0.06 ммоль, 20%) в виде белого твердого вещества.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (67 mg, 0.48 mmol) and TEA (14 µl, 0.1 mmol). The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was evaporated in an argon flow. The residue was dissolved in a minimum amount of a mixture of H 2 O/ACN (1:1) and passed through an ion exchange column with the sodium form of the Dowex sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were lyophilized, and the residue was then purified by C-18 reverse phase silica gel flash chromatography (H 2 O/MeCN 99/1) to give Example (9) (28 mg, 0.06 mmol, 20%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 317MS m/z ([M+H] + ) 317

MS m/z ([M-H]-) 315.MS m/z ([MH] - ) 315.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.45 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.69 (дд, J = 11.3, 2.9 Гц, 1H), 3.81 (с, 3H), 4.36 (с, 2H), 4.57 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.49 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.50 (с, 1H), 7.73 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ) δ 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.36 (s, 2H ), 4.57 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).

Пример 10: синтез [3-[3-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 10 Synthesis of [3-[3-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000028
Figure 00000028

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-(1H-пиразол-3-ил)этил] карбамата (10a).Step 1: Preparation of tert-butyl N-[2-(1H-pyrazol-3-yl)ethyl] carbamate intermediate (10a).

В раствор 2-(1H-пиразол-3-ил)этанамина (0.15 г, 1.35 ммоль) в ДХМ (15 мл) в атмосфере аргона добавляли Boc2O (0.295 г, 1.35 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Остаток очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (10a) (0.186 г, 0.88 ммоль, 65%).Boc 2 O (0.295 g, 1.35 mmol) was added to a solution of 2-(1H-pyrazol-3-yl)ethanamine (0.15 g, 1.35 mmol) in DCM (15 mL) under argon. The mixture was stirred for 18 hours, then washed with water and brine. The residue was purified on silica gel (DCM/acetone 100/0 to 0/100) to give intermediate (10a) (0.186 g, 0.88 mmol, 65%).

MS m/z ([M+H] +) 212.MS m/z ([M+H] + ) 212.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.43 (с, 9H), 2.88 (т, J = 6.7 Гц, 2H), 3.31-3.56 (м, 2H), 4.94 (ушир.с, 1H), 6.13 (д, J = 2.1 Гц, 1H), 7.51 (д, J = 2.1 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.43 (s, 9H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31–3.56 (m, 2H), 4.94 (br. s, 1H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]этил]карбамата (10b).Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3- yl]ethyl]carbamate (10b).

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.207 г, 0.68 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (10a) (0.186 г, 0.88 ммоль) в промежуточный продукт (10b) (0.158 г, 0.405 ммоль, 59%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 90/10).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.207 g, 0.68 mmol) was converted by reaction with intermediate (10a) (0.186 g, 0.88 mmol) to intermediate (10b) (0.158 g, 0.405 mmol, 59%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 90/10).

MS m/z ([M+H]+) 390.MS m/z ([M+H] + ) 390.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.44 (с, 9H), 2.78 (т, J = 6.6 Гц, 2H), 3.14 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.42 (кв, J = 6.6 Гц, 2H), 3.53 (дд, J = 2.1, 10.8 Гц, 1H), 4.09 (дд, J = 2.5, 5.5 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 1.8, 17.5 Гц, 1H), 4.37-4.50 (м, 3H), 4.84 (ушир.с, 1H), 5.27-5.41 (м, 2H), 5.96-6.08 (м, 1H), 6.17 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.42 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 2.5 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.44 (s, 9H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.42 (qv, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 17.5 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 4.84 (broad s, 1H), 5.27-5.41 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]этил]карбамата (10c).Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3- yl]ethyl]carbamate (10c).

Используя методику, описанную в Примере 8 (стадия 2), промежуточный продукт (10b) (158 мг, 0.405 ммоль) превращали в промежуточный продукт (10c) (118 мг, 0.338 ммоль, 83%) после очистки на силикагеле (ДХМ/Ацетон от 100/0 до 70/30).Using the procedure described in Example 8 (step 2), intermediate (10b) (158 mg, 0.405 mmol) was converted to intermediate (10c) (118 mg, 0.338 mmol, 83%) after purification on silica gel (DCM/Acetone from 100/0 to 70/30).

MS m/z ([M+H]+) 350.MS m/z ([M+H] + ) 350.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.39 (с, 9H), 2.75 (т, J = 6.6 Гц, 2H), 3.07 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.30-3.48 (м, 3H), 4.02 (дд, J = 2.6, 5.5 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 1.5, 17.6 Гц, 1H), 4.36 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 5.00 (ушир.с, 1H), 6.14 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.50 (д, J = 2.5 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.39 (s, 9H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30 -3.48 (m, 3H), 4.02 (dd, J = 2.6, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 1.5, 17.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.00 ( br.s, 1H), 6.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта натрия [3-[3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (10d).Step 4: Preparation of the sodium intermediate [3-[3-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 6-yl] sulfate (10d).

Используя методику, описанную в Примере 8 (стадия 3), промежуточный продукт (10c) (118 мг, 0.338 ммоль) превращали в промежуточный продукт (10d) (57 мг, 0.126 ммоль, 37%) после очистки на силикагеле (ДХМ/MeOH от 100/0 до 90/10) и пропускания через колонку с натриевой формой сорбента Dowex. Using the procedure described in Example 8 (step 3), intermediate (10c) (118 mg, 0.338 mmol) was converted to intermediate (10d) (57 mg, 0.126 mmol, 37%) after purification on silica gel (DCM/MeOH from 100/0 to 90/10) and passing through a column with the sodium form of the Dowex sorbent.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.35 (ушир.с, 9H), 2.77 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 3.34 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 3.42 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.68 (дд, J = 2.2, 11.3 Гц, 1H), 4.33 (с, 2H), 4.56 (дд, J = 2.5, 5.6 Гц, 1H), 6.36 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 4.6 Гц, 1H), 7.78 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.35 (broad s, 9H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 2.2, 11.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).

Стадия 5: получение [3-[3-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 10).Step 5: Preparation of [3-[3-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 10 ).

Промежуточный продукт (10d) (57 мг, 0.126 ммоль) солюбилизировали в ТФУК (1 мл) в инертной атмосфере при 0°C. После перемешивания в течение 15 минут, смесь сушили в токе азота. Полученный твердый остаток растирали в ACN, фильтровали через PTFE мембрану и сушили в вакууме в присутствии P2O5, получая Пример (10) (25.7 мг, 0.078 ммоль, 82%).Intermediate product (10d) (57 mg, 0.126 mmol) was solubilized in TFA (1 mL) under an inert atmosphere at 0°C. After stirring for 15 minutes, the mixture was dried under nitrogen flow. The resulting solid was triturated in ACN, filtered through a PTFE membrane and dried in vacuo over P 2 O 5 to give Example (10) (25.7 mg, 0.078 mmol, 82%).

MS m/z ([M-H]-) 328.MS m/z ([MH] - ) 328.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 2.86 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 3.10 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 3.23 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.39 (дд, J = 2.5, 11.0 Гц, 1H), 4.21 (с, 2H), 4.35 (дд, J = 2.4, 5.6 Гц, 1H), 6.38 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.61 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.72 (ушир.с, 3H), 8.14 (д, J = 2.5 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (broad s, 3H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Пример 11: синтез натрия [3-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 11: Synthesis of sodium [3-[3-(2-hydroxyethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000029
Figure 00000029

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-карбоксамида (11a).Step 1: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(2-hydroxyethyl)pyrazole-3-carboxamide (11a).

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.250 г, 0.817 ммоль) превращали реакцией с N-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамидом (0.165 г, 1.062 ммоль) в промежуточный продукт (11a) (0.272 г, 0.817 ммоль, количественный выход), который использовали далее без дополнительной очистки.Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.250 g, 0.817 mmol) was converted by reaction with N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (0.165 g, 1.062 mmol) to intermediate product (11a) (0.272 g, 0.817 mmol, quantitative yield), which was used further without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 334.MS m/z ([M+H] + ) 334.

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-3-карбоксамида (11b).Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-[2-[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxyethyl]pyrazole-3-carboxamide (11b).

В раствор промежуточного продукта (11a) (0.272 г, 0.817 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) в инертной атмосфере добавляли TBDMSCl (0.185 г, 1.225 ммоль) и имидазол (0.945 г, 1.390 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, реакционную смесь разбавляли водой, продукт экстрагировали этилацетатом и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 85/15), получая промежуточный продукт (11b) (0.126 г, 0.281 ммоль, 34%).TBDMSCl (0.185 g, 1.225 mmol) and imidazole (0.945 g, 1.390 mmol) were added to a solution of intermediate (11a) (0.272 g, 0.817 mmol) in anhydrous THF (8 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was diluted with water, the product was extracted with ethyl acetate and evaporated in vacuum. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 85/15) to give intermediate (11b) (0.126 g, 0.281 mmol, 34%).

MS m/z ([M+H]+) 448.MS m/z ([M+H] + ) 448.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0.04 (с, 3H), 0.05 (с, 3H), 0.89 (с, 9H), 3.11 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.46-3.54 (м, 3H), 3.73 (т, J = 5.3 Гц, 2H), 4.07-4.17 (м, 2H), 4.33-4.46 (м, 3H), 5.25-5.37 (м, 2H), 5.93-6.03 (м, 1H), 6.48 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.83 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.62 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.46-3.54 (m, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 3H), 5.25-5.37 (m, 2H), 5.93 -6.03 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта N-[2-[трет-бутил(диметил)силил] оксиэтил]-1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбоксамида (11c).Step 3: Preparation of intermediate N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 3-yl)pyrazole-3-carboxamide (11c).

Раствор промежуточного продукта (11b) (0.126 г, 0.281 ммоль) в безводном дихлорметане (2.9 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (0.032 мл, 0.562 ммоль), Pd(PPh3)4 (0.049 г, 0.042 ммоль) и PPh3 (0.074 г, 0.281 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (11c) (63 мг, 0.154 ммоль, 55%).A solution of intermediate (11b) (0.126 g, 0.281 mmol) in anhydrous dichloromethane (2.9 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (0.032 ml, 0.562 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (0.049 g, 0.042 mmol), and PPh 3 (0.074 g, 0.281 mmol) were successively added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified on silica gel (DCM/acetone 100/0 to 70/30) to give intermediate (11c) (63 mg, 0.154 mmol, 55%).

MS m/z ([M+H]+) 408.MS m/z ([M+H] + ) 408.

Стадия 4: получение промежуточного продукта натрия [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (11d).Step 4: Preparation of the sodium intermediate [3-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethylcarbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct -3-en-6-yl] sulfate (11d).

В раствор промежуточного продукта (11c) (63 мг, 0.155 ммоль) в смеси tBuOH/H2O: 1/1 (1.7 мл) добавляли комплекс триоксида серы с триэтиламином (26 мг, 0.185 ммоль) и Et3N (6 мкл, 0.039 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая твердое вещество, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая промежуточный продукт (11d) (37 мг, 0.072 ммоль, 46%).Sulfur trioxide complex with triethylamine (26 mg, 0.185 mmol) and Et 3 N ( 6 μl, 0.039 mmol). After stirring for 2 hours, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 0/100) to give a solid which was loaded onto a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N aqueous NaOH and washed water to neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized to give intermediate (11d) (37 mg, 0.072 mmol, 46%).

MS m/z ([M+H]+) 488.MS m/z ([M+H] + ) 488.

Стадия 5: получение натрия [3-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 11).Step 5: Preparation of sodium [3-[3-(2-hydroxyethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example eleven).

Промежуточный продукт (11d) солюбилизировали в ТФУК (0.037 г, 0.072 ммоль) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 часа, смесь сушили в токе азота. Остаток растирали в Et2O и затем очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: 98/2). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали. Твердый остаток наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (11) (15 мг, 0.029 ммоль, 40%).Intermediate product (11d) was solubilized in TFA (0.037 g, 0.072 mmol) at 0°C in an inert atmosphere. After stirring for 1 hour, the mixture was dried under nitrogen flow. The residue was triturated in Et 2 O and then purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (water/ACN: 98/2). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized. The solid residue was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized to give Example (11) (15 mg, 0.029 mmol, 40%).

MS m/z ([M-H]-) 372.MS m/z ([MH] - ) 372.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.44 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.51 (т, J = 5.5 Гц, 2H), 3.70 (дд, J = 2.8, 11.2 Гц, 1H), 3.74 (т, J = 5.5 Гц, 2H), 4.40 (с, 2H), 4.58 (дд, J = 2.5, 5.5 Гц, 1H), 6.72 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.83 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.96 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 2.8 , 11.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H ), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 12: синтез триэтиламмония [3-[3-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 12 Synthesis of triethylammonium [3-[3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000030
Figure 00000030

Стадия 1: получение промежуточного продукта 3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-1H-пиразола (12a).Step 1: Preparation of intermediate 3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1H-pyrazole (12a).

В раствор (1H-пиразол-3-ил)-метанола (0.150 г, 1.53 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) в атмосфере аргона добавляли TBDMSCl (0.345 г, 2.29 ммоль) и имидазол (0.177 г, 2.60 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь экстрагировали смесью EtOAc/Et2O: 1/1 и промывали водой, получая промежуточный продукт (12a) (0.324 г, 1.53 ммоль, количественный выход), который использовали далее без дополнительной очистки.TBDMSCl (0.345 g, 2.29 mmol) and imidazole (0.177 g, 2.60 mmol) were added to a solution of (1H-pyrazol-3-yl)-methanol (0.150 g, 1.53 mmol) in anhydrous DMF (8 mL) under argon. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was extracted with EtOAc/Et 2 O: 1/1 and washed with water to give intermediate (12a) (0.324 g, 1.53 mmol, quant.), which was used without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 213.MS m/z ([M+H] + ) 213.

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[3-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил] пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (12b).Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-one (12b).

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.292 г, 0.95 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (12a) (0.324 г, 1.526 ммоль) в промежуточный продукт (12b) (0.124 г, 0.317 ммоль, 33%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 95/5).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.292 g, 0.95 mmol) was converted by reaction with intermediate (12a) (0.324 g, 1.526 mmol) to intermediate (12b) (0.124 g, 0.317 mmol, 33%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 95/5).

MS m/z ([M+H]+) 391.MS m/z ([M+H] + ) 391.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.08 (с, 6H), 0.90 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.52 (дд, J = 2.2, 10.7 Гц, 1H), 4.08 (дд, J = 2.4, 5.5 Гц, 1H), 4.17 (дд, J = 1.8, 17.6 Гц, 1H), 4.36-4.49 (м, 3H), 4.69 (с, 2H), 5.22-5.44 (м, 2H), 5.96-6.07 (м, 1H), 6.35 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.40 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.52 (д, J = 2.5 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 2.2, 10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.36-4.49 (m, 3H), 4.69 (s, 2H ), 5.22-5.44 (m, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 3-[3-[[трет-бутил(диметил)силил] оксиметил]пиразол-1-ил]-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (12c).Step 3: Preparation of intermediate 3-[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazol-1-yl]-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-she (12c).

Используя методику, описанную в Примере 11 (стадия 3), промежуточный продукт (12b) (124 мг, 0.317 ммоль) превращали в промежуточный продукт (12c) (111 мг, 0.317 ммоль, количественный выход) после очистки на силикагеле (ДХМ/Ацетон от 100/0 до 70/30).Using the procedure described in Example 11 (step 3), intermediate (12b) (124 mg, 0.317 mmol) was converted to intermediate (12c) (111 mg, 0.317 mmol, quantitative yield) after purification on silica gel (DCM/Acetone from 100/0 to 70/30).

MS m/z ([M+H]+) 351.MS m/z ([M+H] + ) 351.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0.08 (с, 6H), 0.91 (с, 9H), 3.12 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.50 (дд, J = 2.3, 10.7 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 2.5, 5.5 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 1.8, 17.6 Гц, 1H), 4.39 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.70 (с, 2H), 6.36 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.43 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.54 (д, J = 2.5 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ( ppm ): 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 3.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 2.3, 10.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70 ( s, 2H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта пиридиния [3-[3-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил] пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (12d).Step 4: Preparation of the pyridinium intermediate [3-[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl] sulfate (12d).

В раствор промежуточного продукта (12c) (0.111 г, 0.317 ммоль) в безводном пиридине (3.2 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (0.204 г, 1.28 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли в остаток ДХМ, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (12d) (0.067 г, 0.131 ммоль, 41%).A sulfur trioxide–pyridine complex (0.204 g, 1.28 mmol) was added to a solution of intermediate (12c) (0.111 g, 0.317 mmol) in anhydrous pyridine (3.2 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 0/100) to give intermediate (12d) (0.067 g, 0.131 mmol, 41%).

MS m/z ([M+H]+) 431.MS m/z ([M+H] + ) 431.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.08 (с, 6H), 0.90 (с, 9H), 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.72 (дд, J = 2.1, 10.9 Гц, 1H), 4.19 (дд, J = 1.7, 17.9 Гц, 1H), 4.43 (д, J = 17.9 Гц, 1H), 4.57 (дд, J = 2.5, 5.6 Гц, 1H), 4.67 (с, 2H), 6.34 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.40 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 7.96 (дд, J = 6.7, 6.7 Гц, 2H), 8.43 (ддд, J = 1.5, 6.7, 6.7 Гц, 1H), 9.02 (дд, J = 1.5, 6.7 Гц, 2H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 2.1, 10.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 1.7, 17.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 4.67 ( s, 2H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 8.43 (ddd, J = 1.5, 6.7, 6.7 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 1.5, 6.7 Hz, 2H).

Стадия 5: получение триэтиламмония [3-[3-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 12).Step 5: Preparation of triethylammonium [3-[3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 12) .

В раствор промежуточного продукта (12d) (0.067 г, 0.131 ммоль) в безводном ACN (1.3 мл) в инертной атмосфере добавляли триэтиламина тригидрофторид (0.022 мл, 0.131 ммоль). После перемешивания в течение 140 минут при 40°C, смесь упаривали в токе азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая Пример (12) (0.031 г, 0.074 ммоль, 56%).Triethylamine trihydrofluoride (0.022 ml, 0.131 mmol) was added to a solution of intermediate (12d) (0.067 g, 0.131 mmol) in anhydrous ACN (1.3 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 140 minutes at 40°C, the mixture was evaporated in a stream of nitrogen. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 0/100) to give Example (12) (0.031 g, 0.074 mmol, 56%).

MS m/z ([M+H]+) 317.MS m/z ([M+H] + ) 317.

1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ (м.д.) 1.32 (т, J = 7.3 Гц, 9H), 3.30 (кв.д, J = 4.8, 14.6 Гц, 6H), 3.33 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.51 (дд, J = 2.1, 11.0 Гц, 1H), 4.16-4.28 (м, 2H), 4.34 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.45 (дд, J = 2.5, 5.6 Гц, 1H), 4.56 (д, J = 5.6 Гц, 2H), 6.42 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.56 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.98 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 8.44 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, acetone-d 6 ): δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 3.30 (q.d., J = 4.8, 14.6 Hz, 6H), 3.33 ( d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 4.16–4.28 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (broad s, 1H).

Пример 13: синтез натрия [3-[3-[(2-аминотиазол-5-карбонил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 13 Synthesis of Sodium 6-yl] sulfate

Figure 00000031
Figure 00000031

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-нитро-пиразол-1-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (13a).Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-nitro-pyrazol-1-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (13a).

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (2 г, 6.53 ммоль) превращали реакцией с 3-нитро-1H-пиразолом (0.960 г, 8.49 ммоль) в промежуточный продукт (13a) (1.42 г, 4.875 ммоль, 74%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 94/6) с последующим растиранием в Et2O.Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (2 g, 6.53 mmol) was converted by reaction with 3-nitro-1H-pyrazole (0.960 g, 8.49 mmol) to intermediate (13a) (1.42 g , 4.875 mmol, 74%) after purification by flash chromatography on silica gel (DCM/acetone from 100/0 to 94/6) followed by trituration in Et 2 O.

MS m/z ([M+H]+) 292.MS m/z ([M+H] + ) 292.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.15 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.56 (дд, J = 2.1, 11.0 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 2.4, 5.5 Гц, 1H), 4.24 (дд, J = 1.9, 17.7 Гц, 1H), 4.34-4.49 (м, 3H), 5.28-5.41 (м, 2H), 5.94-6.06 (м, 1H), 6.71 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.98 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 2.7 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ( ppm ): 3.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 1.9, 17.7 Hz, 1H), 4.34-4.49 (m, 3H), 5.28-5.41 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-амино-пиразол-1-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (13b).Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-amino-pyrazol-1-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (13b).

В раствор промежуточного продукта (13a) (1.42 г, 4.875 ммоль) в безводном дихлорметане (48 мл) при 0°C добавляли цинк (3.19 г, 48.75 ммоль) и AcOH (2.8 мл, 48.75 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, смесь фильтровали через целит и фильтрат немедленно выливали в циклогексан при 10°C. ДХМ из смеси упаривали в токе азота, и осадок отфильтровывали через PTFE мембрану, получая промежуточный продукт (13b) (1.27 г, 4.87 ммоль, количественный выход).Zinc (3.19 g, 48.75 mmol) and AcOH (2.8 ml, 48.75 mmol) were added to a solution of intermediate (13a) (1.42 g, 4.875 mmol) in anhydrous dichloromethane (48 mL) at 0°C. After stirring for 1 hour at 0°C, the mixture was filtered through Celite and the filtrate was immediately poured into cyclohexane at 10°C. The DCM from the mixture was evaporated under nitrogen flow and the precipitate was filtered through a PTFE membrane to give intermediate (13b) (1.27 g, 4.87 mmol, quantitative yield).

MS m/z ([M+H]+) 262.MS m/z ([M+H] + ) 262.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.11 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.50 (дд, J = 2.2, 10.7 Гц, 1H), 3.77 (ушир.с, 2H), 4.03-4.11 (м, 2H), 4.34 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 4.36-4.48 (м, 2H), 5.27-5.39 (м, 2H), 5.73 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.28 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 2.6 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 2.2, 10.7 Hz, 1H), 3.77 (broad s, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 5.27-5.39 (m, 2H), 5.73 (d, J = 2.6 Hz , 1H), 5.96–6.06 (m, 1H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[5-[[1-[6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-3-ил]пиразол-3-ил]карбамоил]тиазол-2-ил]карбамата (13c).Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-[5-[[1-[6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl]pyrazol-3 -yl]carbamoyl]thiazol-2-yl]carbamate (13c).

В раствор промежуточного продукта (13b) (0.214 г, 0.818 ммоль) в ДМА (8 мл) в инертной атмосфере при 0°C по каплям добавляли раствор трет-бутил N-(5-хлоркарбонилтиазол-2-ил)карбамата (получен как описано в патенте WO2014102759) (0.215 г, 0.818 ммоль) в ДМА (1.5 мл). После перемешивания в течение 35 минут, смесь упаривали в токе азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOAc от 100/0 до 0/100) и растирали в Et2O, получая промежуточный продукт (13c) (0.399 г, 0.818 ммоль, количественный выход).A solution of tert-butyl N-(5-chlorocarbonylthiazol-2-yl)carbamate (obtained as described in patent WO2014102759) (0.215 g, 0.818 mmol) in DMA (1.5 ml). After stirring for 35 minutes, the mixture was evaporated under nitrogen flow. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/EtOAc 100/0 to 0/100) and triturated in Et 2 O to give intermediate (13c) (0.399 g, 0.818 mmol, quant.).

MS m/z ([M+H]+) 488.MS m/z ([M+H] + ) 488.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 1.50 (с, 9H), 3.27 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.30-3.36 (м, 1H), 4.16-4.29 (м, 3H), 4.39 (д, J = 6.0 Гц, 2H), 5.23-5.26 (м, 1H), 5.32-5.40 (м, 1H), 5.90-6.01 (м, 1H), 6.53 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 6.77 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.08 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.33 (с, 1H), 11.11 (с, 1H), 11.80 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 1.50 (s, 9H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 4.16- 4.29 (m, 3H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.23-5.26 (m, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]-N-[2-(трет-бутоксикарбониламино) тиазол-5-карбонил]карбамата (13d) и трет-бутил N-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]-N-[2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино] тиазол-5-карбонил]карбамата (13e)Step 4: Preparation of intermediate tert-butyl N-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]- N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)thiazole-5-carbonyl]carbamate (13d) and tert-butyl N-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct- 3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]-N-[2-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]thiazole-5-carbonyl]carbamate (13e)

В раствор промежуточного продукта (13c) (0.030 г, 0.061 ммоль) в безводном пиридине (0.3 мл) в инертной атмосфере при 0°C добавляли Boc2O (0.133 г, 0.61 ммоль) и DMAP (0.008 г, 0.006 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь упаривали в токе азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 90/10), получая промежуточный продукт (13d) (0.014 г, 0.024 ммоль, 39%) и промежуточный продукт (13e) (0.020 г, 0.029 ммоль, 47%). Boc2O (0.133 g, 0.61 mmol) and DMAP (0.008 g, 0.006 mmol) were added to a solution of intermediate (13c) (0.030 g, 0.061 mmol) in anhydrous pyridine (0.3 mL) under an inert atmosphere at 0°C. After stirring for 1 hour, the mixture was evaporated in a stream of nitrogen. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 90/10) to give intermediate (13d) (0.014 g, 0.024 mmol, 39%) and intermediate (13e) (0.020 g, 0.029 mmol, 47%).

MS m/z ([M+H]+) 588.MS m/z ([M+H] + ) 588.

Промежуточный продукт (13d)Intermediate (13d)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.45 (с, 9H), 1.56 (с, 9H), 3.10 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.49 (дд, J = 2.7, 10.7 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 2.4, 5.6 Гц, 1H), 4.12 (дд, J = 1.8, 17.7 Гц, 1H), 4.32 (дд, J = 1.1, 17.7 Гц, 1H), 4.33-4.49 (м, 2H), 5.26-5.39 (м, 2H), 5.93-6.08 (м, 1H), 6.40 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.42 (ушир.с, 1H), 7.57 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.88 (с, 1H), 11.03 (ушир.с, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ( ppm ): 1.45 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 2.7, 10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 1.8, 17.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 1.1, 17.7 Hz, 1H), 4.33-4.49 (m, 2H), 5.26-5.39 (m, 2H), 5.93-6.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (broad s, 1H), 7.57 ( e, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.03 (broad s, 1H).

Промежуточный продукт (13e)Intermediate (13e)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.45 (с, 9H), 1.47 (с, 9H), 1.53 (с, 9H), 1.56 (с, 9H), 1.59 (с, 9H), 1.61 (с, 9H), 3.10 (2д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.47-3.54 (м, 1H), 4.04-4.16 (м, 2H), 4.28-4.49 (м, 3H), 5.27-5.40 (м, 2H), 5.93-6.08 (м, 1H), 6.36 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.37 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.42 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.46 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.81 (с, 1H),7.93 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 1.59 (s, 9H), 1.61 (s, 9H), 3.10 (2d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.28-4.49 (m, 3H), 5.27 -5.40 (m, 2H), 5.93-6.08 (m, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).

Стадия 5: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]-N-[2-(трет-бутоксикарбониламино) тиазол-5-карбонил]карбамата (13f). Step 5: Preparation of intermediate tert-butyl N-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]- N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)thiazole-5-carbonyl]carbamate (13f).

Используя методику, описанную в Примере 7 (стадия 2), промежуточный продукт (13d) (132 мг, 0.225 ммоль) превращали в промежуточный продукт (13f) (0.59 мг, 0.108 ммоль, 48%) после очистки на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 70/30).Using the procedure described in Example 7 (step 2), intermediate (13d) (132 mg, 0.225 mmol) was converted to intermediate (13f) (0.59 mg, 0.108 mmol, 48%) after purification on silica gel (DCM/acetone from 100/0 to 70/30).

MS m/z ([M+H]+) 548.MS m/z ([M+H] + ) 548.

Стадия 6: получение промежуточного продукта пиридиния [3-[3-[трет-бутоксикарбонил-[2-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-5-карбонил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (13g).Step 6: Preparation of the pyridinium intermediate [3-[3-[tert-butoxycarbonyl-[2-(tert-butoxycarbonylamino)thiazole-5-carbonyl]amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl]sulfate (13g).

В раствор промежуточного продукта (13f) (0.224 г, 0.346 ммоль) в безводном пиридине (3.5 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (0.223 г, 1.40 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли в остаток ДХМ, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (13g) (0.141 г, 0.199 ммоль, 57%).A sulfur trioxide–pyridine complex (0.223 g, 1.40 mmol) was added to a solution of intermediate product (13f) (0.224 g, 0.346 mmol) in anhydrous pyridine (3.5 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 16 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 0/100) to give intermediate (13g) (0.141 g, 0.199 mmol, 57%).

MS m/z ([M+H]+) 628.MS m/z ([M+H] + ) 628.

1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ (м.д.): 1.45 (с, 9H), 1.54 (с, 9H), 3.31 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.48 (дд, J = 2.2, 10.8 Гц, 1H), 4.17 (дд, J = 1.8, 17.6 Гц, 1H), 4.22 (дд, J = 1.2, 17.6 Гц, 1H), 4.43 (дд, J = 2.6, 5.6 Гц, 1H), 6.53 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 6.60 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 8.15-8.20 (м, 1H), 8.68-8.73 (м, 2H), 9.06 (дд, J = 1.6, 6.8 Гц, 2H), 10.69 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 3.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 2.2, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 1.2, 17.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H ), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.68-8.73 (m, 2H) , 9.06 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 10.69 (broad s, 1H).

Стадия 7: получение натрия [3-[3-[(2-аминотиазол-5-карбонил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 13).Stage 7: preparation of sodium 6-yl] sulfate (Example 13).

Раствор промежуточного продукта (13g) (0.064 г, 0.090 ммоль) в ТФУК (0.5 мл) в инертной атмосфере перемешивали при -14°C в течение 30 минут, затем при 0°C в течение 4 часов. Смесь упаривали в токе азота. Твердый остаток растирали в Et2O и ACN, получая желтое твердое вещество, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали. Твердое вещество очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода, затем ACN). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (13) (2.7 мг, 0.006 ммоль, 6%).A solution of intermediate (13g) (0.064 g, 0.090 mmol) in TFA (0.5 ml) under an inert atmosphere was stirred at -14°C for 30 minutes, then at 0°C for 4 hours. The mixture was evaporated in a stream of nitrogen. The solid residue was triturated in Et 2 O and ACN to give a yellow solid which was loaded onto a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized. The solid was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (water, then ACN). Fractions containing the target compound were pooled, frozen, and lyophilized to give Example (13) (2.7 mg, 0.006 mmol, 6%).

MS m/z ([M-H]-) 428.MS m/z ([MH] - ) 428.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ (м.д.): 3.45 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.71 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 4.36 (с, 2H), 4.58 (дд, J = 2.1, 5.7 Гц, 1H), 6.55 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.62 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.73 (с, 1H), 7.79 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ (ppm): 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 2.1, 5.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 14: синтез натрия (7-оксо-3-(4-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 14: Synthesis of sodium (7-oxo-3-(4-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000032
Figure 00000032

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(4-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (14a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(4-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (14a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали реакцией с 4-фтор-1H-пиразолом (84.4 мг, 0.980 ммоль) в промежуточный продукт (14a) (179 мг, 0.678 ммоль, 83%), имеющий вид масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (250 mg, 0.817 mmol) was converted by reaction with 4-fluoro-1H-pyrazole (84.4 mg, 0.980 mmol) to intermediate (14a) (179 mg , 0.678 mmol, 83%), appearing as an oil after purification by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 264, ([2M+H]+) 529.MS m/z ([M+H] + ) 264, ([2M+H] + ) 529.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.12 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.52 (ддд, J = 11.0, 2.9, 1.1 Гц, 1H), 4.09 (дд, J = 5.6, 2.8 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.36-4.50 (м, 3H), 5.29-5.40 (м, 2H), 5.95-6.08 (м, 1H), 6.31-6.33 (м, 1H), 7.42 (дд, J = 4.2, 0.7 Гц, 1H), 7.51 (дд, J = 4.8, 0.7 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.12 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36-4.50 (m, 3H), 5.29-5.40 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H) , 6.31-6.33 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 4.2, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.8, 0.7 Hz, 1H).

Стадия 2: получение натрия (7-оксо-3-(4-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 14)Step 2: Preparation of sodium (7-oxo-3-(4-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (Example 14)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (14a) (179 мг, 0.678 ммоль) превращали в Пример (14) (115 мг, 0.352 ммоль, 52%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (14a) (179 mg, 0.678 mmol) was converted to Example (14) (115 mg, 0.352 mmol, 52%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 303.MS m/z ([MH] - ) 303.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.44 (дд, J = 11.3, 0.7 Гц, 1H), 3.69 (ддд, J = 11.3, 2.9, 1.1 Гц, 1H), 4.35 (д, J = 1.5 Гц, 2H), 4.58-4.60 (м, 1H), 6.53-6.57 (м, 1H), 7.62 (дд, J = 4.0, 0.7 Гц, 1H), 7.93 (дд, J = 4.4, 0.8 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.44 (dd, J = 11.3, 0.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.58–4.60 (m, 1H), 6.53–6.57 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H).

19F-ЯМР (282 МГц, D2O): δ (м.д.) -174.56 (т, J = 4.2 Гц, 1F). 19 F-NMR (282 MHz, D 2 O): δ (ppm) -174.56 (t, J = 4.2 Hz, 1F).

Пример 15: синтез натрия 2,2,2-трифторацетат [3-(4-метиленаммонияпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 15 Synthesis of sodium 2,2,2-trifluoroacetate [3-(4-methyleneammoniumpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000033
Figure 00000033

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-илметил]карбамата (15a)Step 1: Preparation of the intermediate tert-butyl N-[N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4-ylmethyl]carbamate (15a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (500 мг, 1.63 ммоль) превращали реакцией с трет-бутил N-(1H-пиразол-4-илметил) карбаматом (387 мг, 1.96 ммоль) в промежуточный продукт (15a) (362 мг, 0.869 ммоль, 53%) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (500 mg, 1.63 mmol) was converted by reaction with tert-butyl N-(1H-pyrazol-4-ylmethyl) carbamate (387 mg, 1.96 mmol) to intermediate (15a) (362 mg, 0.869 mmol, 53%) as a yellow oil after purification by flash chromatography on silica gel (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 376.MS m/z ([M+H] + ) 376.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1.45 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.8, 2.3 Гц, 1H), 4.07-4.21 (м, 5H), 4.38-4.46 (м, 2H), 4.74 (ушир.с, 1H), 5.28-5.40 (м, 2H), 5.95-6.08 (м, 1H), 6.40 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.50 (с, 1H), 7.56 (с, 1H).1H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) δ 1.45 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.07–4.21 (m, 5H), 4.38-4.46 (m, 2H), 4.74 (broad s, 1H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H), 7.56 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта натрия [3-[4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (15b)Step 2: Preparation of the sodium intermediate [3-[4-[(tert-butoxycarbonylamino)methyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- yl] sulfate (15b)

В инертной атмосфере добавляли PhSiH3 (238 мкл, 1.93 ммоль) и Pd(PPh3)4 (45 мг, 0.039 ммоль) в раствор промежуточного продукта (15a) (362 мг, 0.869 ммоль) в безводном дихлорметане (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли в реакционную смесь пиридин (35 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (769 мг, 4.83 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали, получая коричневое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве смеси H2O/ACN и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в промежуточный продукт (15b) (142 мг, 0.300 ммоль, 31%), имеющий вид коричневого твердого вещества.PhSiH 3 (238 μL, 1.93 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (45 mg, 0.039 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (15a) (362 mg, 0.869 mmol) in anhydrous dichloromethane (35 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Pyridine (35 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (769 mg, 4.83 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, then diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 80/20). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated to give a brown solid. This solid was dissolved in the minimum amount of H 2 O/ACN and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH) to the intermediate product ( 15b) (142 mg, 0.300 mmol, 31%) as a brown solid.

MS m/z ([M-H]-) 414.MS m/z ([MH] - ) 414.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 1.41 (с, 9H), 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.67 (дд, J = 11.3, 2.6 Гц, 1H), 4.12-4.15 (м, 2H), 4.32-4.36 (м, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.55 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.62 (с, 1H), 7.84 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 1.41 (s, 9H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 4.12–4.15 (m , 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).

Стадия 3: получение натрия 2,2,2-трифторацетат [3-(4-метиленаммонияпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 15)Stage 3: preparation of sodium 2,2,2-trifluoroacetate [3-(4-methyleneammoniumpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 15)

Промежуточный продукт (15b) (10 мг, 0.021 ммоль) растворяли в смеси ДХМ/ТФУК (2:1) (0.5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Остаток растирали в Et2O и ДХМ. Твердое вещество разбавляли водой и лиофилизовали, получая Пример (15) (1.4 мг, 0.003 ммоль, 12%) в виде белого твердого вещества.Intermediate (15b) (10 mg, 0.021 mmol) was dissolved in DCM/TFA (2:1) (0.5 ml). The mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. The residue was triturated in Et 2 O and DCM. The solid was diluted with water and lyophilized to give Example (15) (1.4 mg, 0.003 mmol, 12%) as a white solid.

MS m/z ([M-H]-) 314.MS m/z ([MH] - ) 314.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.46 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.3, 2.0 Гц, 1H), 4.12-4.18 (м, 2H), 4.36-4.40 (м, 2H), 4.59 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.66 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.78 (с, 1H), 8.08 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 3.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.12–4.18 (m, 2H), 4.36–4.40 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).

19F ЯМР (367 МГц, D2O) δ -75.54 (с, 3F). 19 F NMR (367 MHz, D 2 O) δ -75.54 (s, 3F).

Пример 16: синтез натрия [7-оксо-3-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 16: Synthesis of sodium [7-oxo-3-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000034
Figure 00000034

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-сульфонамида (16a)Step 1: Preparation of N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-4-sulfonamide intermediate (16a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (400 мг, 1.31 ммоль) превращали реакцией с 1H-пиразол-4-сульфонамидом (231 мг, 1.57 ммоль) в промежуточный продукт (16a) (362 мг, 0.869 ммоль, 53%) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 80/20).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (400 mg, 1.31 mmol) was converted by reaction with 1H-pyrazole-4-sulfonamide (231 mg, 1.57 mmol) to intermediate (16a) (362 mg , 0.869 mmol, 53%) as a yellow oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 80/20).

MS m/z ([M+H]+) 326.MS m/z ([M+H] + ) 326.

MS m/z ([M-H]-) 324.MS m/z ([MH] - ) 324.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.15 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.9, 2.0 Гц, 1H), 4.13-4.18 (м, 2H), 4.35 (д, J = 17.4 Гц, 1H), 4.37-4.48 (м, 2H), 5.30-5.34 (м, 2H), 5.33-5.40 (м, 2H), 5.95-6.05 (м, 1H), 6.62 (д, J = 4.9 Гц, 1H), 7.85 (с, 1H), 8.10 (с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 4.13–4.18 (m, 2H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 5.30-5.34 (m, 2H), 5.33-5.40 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).

Стадия 2: получение натрия [7-оксо-3-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 16)Stage 2: preparation of sodium [7-oxo-3-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 16)

В инертной атмосфере добавляли PhSiH3 (99 мкл, 0.805 ммоль) и Pd(PPh3)4 (19 мг, 0.016 ммоль) в раствор промежуточного продукта (16a) (131 мг, 0.403 ммоль) в безводном дихлорметане (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную суспензию фильтровали, получая промежуточный продукт N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-сульфонамид в виде коричневого твердого вещества. В инертной атмосфере полученный промежуточный продукт N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-сульфонамид (31 мг, 0.109 ммоль) разбавляли безводным пиридином (4 мл). Комплекс триоксида серы с пиридином (87 мг, 0.543 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 98/2). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (16) (1.4 мг, 0.003 ммоль, 3%) в виде белого твердого вещества.PhSiH 3 (99 μL, 0.805 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (19 mg, 0.016 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (16a) (131 mg, 0.403 mmol) in anhydrous dichloromethane (13 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting suspension was filtered to give the intermediate N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-4-sulfonamide as a brown solid. Under an inert atmosphere, the resulting intermediate N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-4-sulfonamide (31 mg, 0.109 mmol) was diluted anhydrous pyridine (4 ml). A complex of sulfur trioxide with pyridine (87 mg, 0.543 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 98/2). Fractions containing the target compound were pooled and converted by passing through a Dowex ion exchange column with a sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH) to Example (16) (1.4 mg, 0.003 mmol, 3%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 366.MS m/z ([M+H] + ) 366.

MS m/z ([M-H]-) 364.MS m/z ([MH] - ) 364.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.48 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.72 (дд, J = 11.4, 2.7 Гц, 1H), 4.37 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.43 (дд, J = 17.5, 1.9 Гц, 1H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 6.82 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 8.05 (с, 1H), 8.51 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ) δ 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (s , 1H).

Пример 17: синтез натрия [3-(3-карбонитрилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 17 Synthesis of sodium [3-(3-carbonitrylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000035
Figure 00000035

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-карбонитрилпиразола (17a)Step 1: Preparation of intermediate N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-carbonitrilepyrazole (17a)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.653 ммоль) разбавляли безводным диметилсульфоксидом (6.5 мл). Последовательно добавляли NH-пиразол-3-карбонитрил (122 мг, 1.31 ммоль), безводный K2CO3 (271 мг, 1.96 ммоль), CuI (12 мг, 0.065 ммоль) и N,N-диметилглицина гидрохлорид (14 мг, 0.098 ммоль). Полученную суспензию синего цвета нагревали при 100°C. Через 18 часов смесь разбавляли водой (10 мл) и добавляли EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 50/50), получая промежуточный продукт (17a) (66 мг, 0.243 ммоль, 37%) в виде желтого масла.Under an inert atmosphere, intermediate (1g) (200 mg, 0.653 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (6.5 mL). NH-pyrazole-3-carbonitrile (122 mg, 1.31 mmol), anhydrous K 2 CO 3 (271 mg, 1.96 mmol), CuI (12 mg, 0.065 mmol), and N,N-dimethylglycine hydrochloride (14 mg, 0.098 mmol). The resulting blue suspension was heated at 100°C. After 18 hours the mixture was diluted with water (10 ml) and EtOAc (20 ml) was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 50/50) to give intermediate (17a) (66 mg, 0.243 mmol, 37%) as a yellow oil.

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.2 г, 0.653 ммоль) превращали реакцией с NH-пиразол-3-карбонитрилом (122 мг, 1.31 ммоль) в промежуточный продукт (17a) (66 мг, 0.243 ммоль, 37%) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.2 g, 0.653 mmol) was converted by reaction with NH-pyrazole-3-carbonitrile (122 mg, 1.31 mmol) to intermediate (17a) (66 mg , 0.243 mmol, 37%) as a yellow oil after purification by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 272.MS m/z ([M+H] + ) 272.

MS m/z ([M-H]-) 270.MS m/z ([MH] - ) 270.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.14 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.56 (ддд, J = 10.9, 2.7, 1.1 Гц, 1H), 4.14 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 4.20 (дд, J = 17.8, 2.0 Гц, 1H), 4.38-4.49 (м, 3H), 5.32 (ддд, J = 10.3, 1.4, 1.1 Гц, 1H), 5.38 (ддд, J = 17.2, 1.4, 1.1 Гц, 1H), 5.96-6.08 (м, 1H), 6.62 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.75 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 2.7 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 10.9, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 17.8, 2.0 Hz, 1H), 4.38–4.49 (m, 3H), 5.32 (ddd, J = 10.3, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 17.2, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Стадия 2: получение натрия [3-(3-карбонитрилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 17)Stage 2: obtaining sodium [3-(3-carbonitrilepyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 17)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (17a) (66 мг, 0.243 ммоль) разбавляли безводным дихлорметаном (2.5 мл). Последовательно добавляли AcOH (28 мкл, 0.487 ммоль) и Pd(PPh3)4 (141 мг, 0.122 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь упаривали и очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-карбонитрилпиразол. В инертной атмосфере, полученный промежуточный продукт N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-карбонитрилпиразол разбавляли безводным пиридином (2.5 мл). Комплекс триоксида серы с пиридином (194 мг, 1.21 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали, затем растворяли в минимальном количестве H2O (плюс немного ACN) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (17) (12.5 мг, 0.038 ммоль, 15%) в виде белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (17a) (66 mg, 0.243 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (2.5 mL). AcOH (28 μl, 0.487 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (141 mg, 0.122 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was evaporated and purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 70/30) to give the intermediate N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -3-yl)-3-carbonitrilepyrazole. Under an inert atmosphere, the resulting intermediate N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-carbonitrilepyrazole was diluted with anhydrous pyridine (2.5 ml). A complex of sulfur trioxide with pyridine (194 mg, 1.21 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated, then dissolved in a minimum amount of H 2 O (plus some ACN) and converted by passage through a Dowex ion exchange column with the sodium form of the sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH) c Example (17) (12.5 mg, 0.038 mmol, 15%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 312.MS m/z ([M+H] + ) 312.

MS m/z ([M-H]-) 310.MS m/z ([MH] - ) 310.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.47 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.37 (д, J = 17.4 Гц, 1H), 4.42 (дд, J = 17.4, 1.4 Гц, 1H), 4.62 (дд, J = 5.7, 2.8 Гц, 1H), 6.82 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 2.7 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ) δ 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H ), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 18: синтез натрия [7-оксо-3-(3-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 18: Synthesis of sodium [7-oxo-3-(3-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000036
Figure 00000036

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (18a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (18a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.26 г, 0.85 ммоль) превращали реакцией с 3-фтор-1H-пиразолом (110 мг, 1.27 ммоль) в промежуточный продукт (18a) (186 мг, 0.70 ммоль, 82%) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.26 g, 0.85 mmol) was converted by reaction with 3-fluoro-1H-pyrazole (110 mg, 1.27 mmol) to intermediate (18a) (186 mg , 0.70 mmol, 82%) as a yellow oil after purification by silica gel flash chromatography (petroleum ether/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 265.MS m/z ([M+H] + ) 265.

1H ЯМР (400 МГц, ацетон) δ 3.27 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.43 (ддд, J = 0.6, 2.6, 10.9 Гц, 1H), 4.17 (дд, J = 17.4, 1.8 Гц, 1H), 4.21-4.30 (м, 2H), 4.36-4.45 (м, 2H), 5.20-5.26 (м, 1H), 5.32-5.39 (м, 1H), 5.95-6.06 (м, 1H), 6.10 (дд, J = 5.8, 2.7 Гц, 1H), 6.57 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.91 (т, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, acetone) δ 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 0.6, 2.6, 10.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H ), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 6.10 (dd , J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-(3-фторпиразол-1-ил)-6-гидрокси-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (18b)Step 2: Preparation of intermediate 3-(3-fluoropyrazol-1-yl)-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (18b)

Используя методику, описанную в Примере 9 (стадия 2), промежуточный продукт (18a) (190 мг, 0.73 ммоль) превращали в промежуточный продукт (18b) (56 мг, 0.25 ммоль, 34%) после очистки на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 9 (step 2), intermediate (18a) (190 mg, 0.73 mmol) was converted to intermediate (18b) (56 mg, 0.25 mmol, 34%) after purification on silica gel (DCM/acetone: from 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 225.MS m/z ([M+H] + ) 225.

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-(3-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 18).Step 3: Preparation of sodium [7-oxo-3-(3-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 18).

В раствор промежуточного продукта (18b) (56 мг, 0.25 ммоль) в безводном пиридине (5.68 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (193 мг, 3.27 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали в токе аргона. Остаток растворяли в минимальном количестве H2O/ACN (1:1) и пропускали через ионообменную колонку с натриевой формой сорбента Dowex (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизовали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/MeCN 99/1), получая Пример (18) (19 мг, 0.06 ммоль, 8%) в виде белого твердого вещества.A sulfur trioxide–pyridine complex (193 mg, 3.27 mmol) was added to a solution of intermediate (18b) (56 mg, 0.25 mmol) in anhydrous pyridine (5.68 mL) under an inert atmosphere. The resulting suspension was stirred overnight. The mixture was evaporated in an argon flow. The residue was dissolved in a minimum amount of H 2 O/ACN (1:1) and passed through an ion exchange column with the sodium form of the Dowex sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were lyophilized and the residue was purified by C-18 reverse phase silica gel flash chromatography (H 2 O/MeCN 99/1) to give Example (18) (19 mg, 0.06 mmol, 8%) in form of a white solid.

MS m/z ([M-H]-) 303.MS m/z ([MH] - ) 303.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.68 (дд, J = 11.3, 2.4 Гц, 1H), 4.26-4.36 (м, 2H), 4.56 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.11 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 4.6 Гц, 1H), 7.78 (т, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.26–4.36 (m, 2H), 4.56 (dd , J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 19: синтез натрия [3-(3-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 19 Synthesis of sodium [3-(3-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000037
Figure 00000037

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбоксамида (19a)Step 1: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-3-carboxamide (19a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (100 мг, 0.33 ммоль) превращали реакцией с 1H-пиразол-3-карбоксамидом (44 мг, 0.39 ммоль) в промежуточный продукт (19a) (30 мг, 0.10 ммоль, 31%) в виде белого твердого вещества после очистки перекристаллизацией из ацетона.Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (100 mg, 0.33 mmol) was converted by reaction with 1H-pyrazole-3-carboxamide (44 mg, 0.39 mmol) to intermediate (19a) (30 mg , 0.10 mmol, 31%) as a white solid after purification by recrystallization from acetone.

MS m/z ([M+H]+) 290.MS m/z ([M+H] + ) 290.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.25-3.36 (м, 2H), 4.16-4.35 (м, 3H), 4.39 (д, J = 6.1 Гц, 2H), 5.27(д, J = 10.6, 1H), 5.32-5.42 (м, 1H), 5.92-6.00 (м, 1H), 6.63-6.84 (м, 2H), 7.36 (с, 1H), 7.64 (с, 1H), 8.23 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25-3.36 (m, 2H), 4.16-4.35 (m, 3H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.27(d, J = 10.6 , 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.63-6.84 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбоксамида (19b)Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-3-carboxamide (19b)

В дегазированную суспензию промежуточного продукта (19a) (26 мг, 0.09 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) добавляли PhSiH3 (22 мкл, 0.18 ммоль) и Pd(PPh3)4 (4 мг, 0.0034 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и отфильтровывали твердую фазу. Твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая чистый промежуточный продукт (19b) (19 мг, 0.076 ммоль, 86%).PhSiH 3 (22 μL, 0.18 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (4 mg, 0.0034 mmol) were added to a degassed suspension of intermediate (19a) (26 mg, 0.09 mmol) in anhydrous dichloromethane (1 mL). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and the solid was filtered off. The solid was washed with diisopropyl ether to give pure intermediate (19b) (19 mg, 0.076 mmol, 86%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.23 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.37 (дд, J = 10.8, 2.8 Гц, 1H), 4.05 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.18 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.27 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 6.69-6.86 (м, 2H), 7.36 (с, 1H), 7.63 (с, 1H), 8.23 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 9.68 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.69-6.86 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H ), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H).

Стадия 3: получение натрия [3-(3-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 19)Step 3: Preparation of sodium [3-(3-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 19)

В раствор промежуточного продукта (19b) (14 мг, 0.056 ммоль) в безводном пиридине (0.4 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (45 мг, 0.28 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли в остаток ТГФ и отфильтровывали твердую фазу. Твердое вещество растирали в ацетонитриле, и фильтрат затем упаривали в вакууме, получая твердое вещество, которое солюбилизировали в смеси воды и ацетонитрила и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали. Твердое вещество затем очищали методом колоночной хроматографии на обращенно-фазном С-18 силикагеле (вода/ацетонитрил от 98/2 до 0/100), получая Пример (19) (4.1 мг, 0.011 ммоль, 20%).A sulfur trioxide–pyridine complex (45 mg, 0.28 mmol) was added to a solution of intermediate (19b) (14 mg, 0.056 mmol) in anhydrous pyridine (0.4 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours at room temperature, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. THF was added to the residue and the solid was filtered off. The solid was triturated in acetonitrile and the filtrate was then evaporated in vacuo to give a solid which was solubilized in a mixture of water and acetonitrile and loaded onto a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH value). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized. The solid was then purified by reverse phase C-18 silica gel column chromatography (water/acetonitrile 98/2 to 0/100) to give Example (19) (4.1 mg, 0.011 mmol, 20%).

MS m/z ([M-H]-) 328.MS m/z ([MH] - ) 328.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 1.89 (с, 1H), 3.45 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.61-3.75 (м, 1H), 4.31-4.49 (м, 2H), 4.58 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.74 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.99 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 1.89 (s, 1H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 20: синтез натрия [7-оксо-3-[4-(N-морфолин)-пиразол-1-ил)]-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 20 Synthesis of sodium [7-oxo-3-[4-(N-morpholine)-pyrazol-1-yl)]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] sulfate

Figure 00000038
Figure 00000038

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил 4-(N-морфолин)-1H-пиразол-1-карбоксилата (20a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl 4-(N-morpholine)-1H-pyrazole-1-carboxylate (20a)

В перемешиваемую смесь трет-бутил 4-амино-1H-пиразол-1-карбоксилата (512 мг, 2.795 ммоль) и бис(2-бромэтилового) эфира (778 мг, 3.354 ммоль) в ДМФА (28 мл) добавляли DIPEA (1.46 мл, 8.384 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (20a) (282 мг, 1.113 ммоль, 40%) в виде светло-коричневого твердого вещества.DIPEA (1.46 ml) , 8.384 mmol), and the resulting solution was stirred at 90°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water and then with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 80/20) to give intermediate (20a) (282 mg, 1.113 mmol, 40%) as a light brown solid.

MS m/z ([M+H]+) 254.MS m/z ([M+H] + ) 254.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 1.55 (с, 9H), 2.93 (дд, J = 5.1, 4.2 Гц, 4H), 3.69 (дд, J = 5.1, 4.2 Гц, 4H), 7.62 (д, J = 0.7 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 0.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ (ppm) 1.55 (s, 9H), 2.93 (dd, J = 5.1, 4.2 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 5.1, 4.2 Hz, 4H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 4-(N-морфолин)-1H-пиразола (20b) Step 2: Preparation of intermediate 4-(N-morpholine)-1H-pyrazole (20b)

В перемешиваемую смесь промежуточного продукта (20a) (282 мг, 1.113 ммоль) в ДХМ (5.6 мл) добавляли 4M HCl раствор в диоксане (2.78 мл, 11.13 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Образовавшийся осадок упаривали в токе воздуха. Остаток промывали дихлорметаном, эфиром, ацетоном и затем этилацетатом, получая светло-коричневое твердое вещество (113 мг). Полученную гидрохлоридную соль пиразола разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3 и перемешивали 5 минут при комнатной температуре. Органический слой затем отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (20b) (90 мг, 0.588 ммоль, 53%) в виде светло-коричневого твердого вещества.To a stirred mixture of intermediate (20a) (282 mg, 1.113 mmol) in DCM (5.6 mL) was added a 4M HCl solution in dioxane (2.78 mL, 11.13 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The formed precipitate was evaporated in a stream of air. The residue was washed with dichloromethane, ether, acetone and then ethyl acetate to give a light brown solid (113 mg). The resulting pyrazole hydrochloride salt was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous NaHCO 3 and stirred for 5 minutes at room temperature. The organic layer was then separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to give intermediate (20b) (90 mg, 0.588 mmol, 53%) as a light brown solid.

MS m/z ([M+H]+) 154.MS m/z ([M+H] + ) 154.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.91-2.95 (м, 4H), 3.80-3.84 (м, 4H), 7.74 (с, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.91-2.95 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.74 (s, 2H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[4-(N-морфолин)-пиразол-1-ил]-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (20c)Step 3: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[4-(N-morpholine)-pyrazol-1-yl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one ( 20c)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (171 мг, 0.559 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (20b) (90 мг, 0.587 ммоль) в промежуточный продукт (20c) (181 мг, 0.546 ммоль, 98%), имеющий вид коричневой пены после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 70/30).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (171 mg, 0.559 mmol) was converted by reaction with intermediate (20b) (90 mg, 0.587 mmol) to intermediate (20c) (181 mg, 0.546 mmol, 98%), appearing as a brown foam after purification by flash chromatography on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 70/30).

MS m/z ([M+H]+) 332.MS m/z ([M+H] + ) 332.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.): 2.88-2.93 (м, 4H), 3.11 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.49 (дд, J = 10.7, 2.2 Гц, 1H), 3.78-3.82 (м, 4H), 4.06 (дд, J = 5.6, 2.4 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 17.6, 1.8 Гц, 1H), 4.34-4.48 (м, 3H), 5.26-5.30 (м, 1H), 5.31-5.38 (м, 1H), 5.93-6.06 (м, 1H), 6.22 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.09 (с, 1H), 7.28 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm): 2.88-2.93 (m, 4H), 3.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz , 1H), 3.78-3.82 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.34-4.48 (m, 3H), 5.26-5.30 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 5.93-6.06 (m, 1H), 6.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28 (s, 1H).

Стадия 4: получение натрия [7-оксо-3-[4-(N-морфолин)-пиразол-1-ил)]-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 20)Stage 4: preparation of sodium [7-oxo-3-[4-(N-morpholine)-pyrazol-1-yl)]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] sulfate (Example 20)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (20c) (181 мг, 0.546 ммоль) превращали в Пример (20) (40 мг, 0.102 ммоль, 19% за 3 стадии) в виде светло-коричневого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (20c) (181 mg, 0.546 mmol) was converted to Example (20) (40 mg, 0.102 mmol, 19% over 3 steps) as a light brown solid after lyophilization.

MS m/z ([M+H]+) 372.MS m/z ([M+H] + ) 372.

MS m/z ([M-H]-) 370.MS m/z ([MH] - ) 370.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.98-3.03 (м, 4H), 3.43 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.68 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.84-3.89 (м, 4H), 4.34 (с, 2H), 4.57 (дд, J = 5.9, 2.5 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 7.56 (с, 1H), 7.65 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.98-3.03 (m, 4H), 3.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H ), 3.84–3.89 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H).

Пример 21: синтез натрия [3-(4-ацетамидпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 21 Synthesis of Sodium [3-(4-acetamidopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000039
Figure 00000039

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-4-ацетамидпиразола (21a)Step 1: Preparation of N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-4-acetamidopyrazole intermediate (21a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (121 г, 0.395 ммоль) превращали реакцией с 1H-пиразол-4-ацетамидом (99 мг, 0.791 ммоль) в промежуточный продукт (21a) (50.5 мг, 0.166 ммоль, 42%) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 40/60).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (121 g, 0.395 mmol) was converted by reaction with 1H-pyrazole-4-acetamide (99 mg, 0.791 mmol) to intermediate (21a) (50.5 mg , 0.166 mmol, 42%) as a yellow oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 40/60).

MS m/z ([M+H]+) 304.MS m/z ([M+H] + ) 304.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.14 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.43 (с, 2H), 3.53 (дд, J = 10.8, 2.9 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.19 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.37-4.49 (м, 3H), 5.31 (ддд, J = 10.3, 1.5, 1.4 Гц, 1H), 5.37 (ддд, J = 17.2, 1.5, 1.4 Гц, 1H), 5.42 (ушир.с, 1H), 5.57 (ушир.с, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.43 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.49 (с, 1H), 7.62 (с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 5.31 (ddd, J = 10.3, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (ddd , J = 17.2, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.42 (broad s, 1H), 5.57 (broad s, 1H), 5.96–6.06 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H ), 7.49 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).

Стадия 2: получение натрия [3-(4-ацетамидпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 21)Step 2: Preparation of sodium [3-(4-acetamidpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 21)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (21a) (50 мг, 0.165 ммоль) разбавляли безводным дихлорметаном (1.7 мл). Последовательно добавляли AcOH (19 мкл, 0.330 ммоль) и Pd(PPh3)4 (95 мг, 0.082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт растирали в дихлорметане и фильтровали, получая промежуточный продукт N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-4-ацетамидпиразол. В инертной атмосфере полученный промежуточный продукт (20 мг, 0.076 ммоль) разбавляли безводным пиридином (0.8 мл). Комплекс триоксида серы с пиридином (60.5 мг, 0.380 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и затем очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 98/2). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в минимальном количестве H2O и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (21) (3 мг, 0.008 ммоль, 5% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (21a) (50 mg, 0.165 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (1.7 ml). AcOH (19 μl, 0.330 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (95 mg, 0.082 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was triturated in dichloromethane and filtered to give the intermediate N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-4-acetamidopyrazole. Under an inert atmosphere, the resulting intermediate product (20 mg, 0.076 mmol) was diluted with anhydrous pyridine (0.8 mL). A complex of sulfur trioxide with pyridine (60.5 mg, 0.380 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated and then purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 98/2). Fractions containing the target product were combined and evaporated. The residue was dissolved in a minimum amount of H 2 O and converted by passing through a Dowex ion exchange column with a sodium form of sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water to neutral pH) into Example (21) (3 mg, 0.008 mmol, 5% over 3 steps) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 344.MS m/z ([M+H] + ) 344.

MS m/z ([M-H]-) 342.MS m/z ([MH] - ) 342.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.46 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.52 (с, 2H), 3.69 (дд, J = 11.3, 2.7 Гц, 1H), 4.35 (дд, J = 17.4, 1.1 Гц, 1H), 4.39 (дд, J = 17.4, 1.6 Гц, 1H), 4.58 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 6.60 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 7.64 (с, 1H), 7.90 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ) δ 3.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 17.4, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).

Пример 22: синтез натрия [7-оксо-3-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 22 Synthesis of sodium [7-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000040
Figure 00000040

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (22a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (22a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.26 г, 0.85 ммоль) превращали реакцией с 4-(трифторметил)-1H-пиразолом (165 мг, 1.19 ммоль) в промежуточный продукт (22a) (0.181 г, 0.58 ммоль, 68%) в виде белого твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (Гептан/AcOEt от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.26 g, 0.85 mmol) was converted by reaction with 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole (165 mg, 1.19 mmol) to intermediate (22a) ( 0.181 g, 0.58 mmol, 68%) as a white solid after purification by silica gel flash chromatography (Heptane/AcOEt 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 315.MS m/z ([M+H] + ) 315.

1H ЯМР (400 МГц, ацетон) δ 3.62 (дд, J = 11.0, 0.7 Гц, 1H), 3.46 (ддд, J = 10.9, 2.8, 1.0 Гц, 1H), 4.28 (дд, J = 17.5, 1.9 Гц, 1H), 4.31-4.43 (м, 4H), 5.22-5.26 (м, 1H), 5.34-5.39 (м, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.83-6.86 (м, 1H), 7.95 (с, 1H), 8.56 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, acetone) δ 3.62 (dd, J = 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz , 1H), 4.31-4.43 (m, 4H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (22b)Step 2: Preparation of intermediate 6-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (22b)

В инертной атмосфере в раствор промежуточного продукта (22a) (119 мг, 0.38 ммоль) в безводном дихлорметане (3.8 мл) последовательно добавляли AcOH (43 мкл, 0.76 ммоль), PPh3 (99 мг, 0.38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (66 мг, 0.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь упаривали в токе аргона, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (22b) (105 мг, 0.38 ммоль).AcOH (43 µl, 0.76 mmol), PPh 3 (99 mg, 0.38 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (66 mg, 0.06 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then evaporated under a stream of argon and the residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (22b) (105 mg, 0.38 mmol).

MS m/z ([M+H]+) 275.MS m/z ([M+H] + ) 275.

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 22)Step 3: Preparation of sodium [7-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 22)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 9), промежуточный продукт (22b) (100 мг, 0.36 ммоль) превращали в Пример (22) (0.181 г, 0.58 ммоль, 78%) в виде белого твердого вещества после пропускания через ионообменную колонку и очистки на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/MeCN 99/1).Using the procedure described in Example 1 (step 9), intermediate (22b) (100 mg, 0.36 mmol) was converted to Example (22) (0.181 g, 0.58 mmol, 78%) as a white solid after passing through an ion exchange column and purification on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/MeCN 99/1).

MS m/z ([M+H]+) 355.MS m/z ([M+H] + ) 355.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.44 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.68 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.33 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.39 (дд, J = 1.2, 17.5 Гц, 1H), 4.58 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.72 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.96 (с, 1H), 8.40 (с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, D2O ) δ 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 1.2, 17.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (s , 1H).

Пример 23: синтез натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-метил-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 23 Synthesis of sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-methyl-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000041
Figure 00000041

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-карбоксамид-5-метил-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (23a) Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-carboxamide-5-methyl-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (23a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.25 г, 0.817 ммоль) превращали реакцией с 5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидом (123 мг, 0.98 ммоль) в промежуточный продукт (23a) (95.7 мг, 0.315 ммоль, 39%), имеющий вид бежевого твердого вещества, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50) и последующего растирания в ацетоне.Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.25 g, 0.817 mmol) was converted by reaction with 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide (123 mg, 0.98 mmol) to intermediate (23a ) (95.7 mg, 0.315 mmol, 39%) as a beige solid after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50) and subsequent trituration in acetone.

MS m/z ([M+H]+) 304, ([2M+H]+) 607.MS m/z ([M+H] + ) 304, ([2M+H] + ) 607.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 2.33 (с, 3H), 3.28-3.36 (м, 2H), 4.01 (дд, J = 17.6, 2.0 Гц, 1H), 4.19 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.31 (дд, J = 5.6, 2.3 Гц, 1H), 4.38-4.40 (м, 2H), 5.24-5.39 (м, 2H), 5.91-6.01 (м, 1H), 6.46 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 6.52 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 7.24 (с, 1H), 7.56 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 2.33 (s, 3H), 3.28–3.36 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.38-4.40 (m, 2H), 5.24-5.39 (m, 2H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H).

Стадия 2: получение натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-метил-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 23)Stage 2: preparation of sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-methyl-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate ( Example 23)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (23a) (76 мг, 0.251 ммоль) превращали в Пример (23) (58.4 мг, 0.160 ммоль, 52%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (23a) (76 mg, 0.251 mmol) was converted to Example (23) (58.4 mg, 0.160 mmol, 52%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 342, ([2M-H]-) 685.MS m/z ([MH] - ) 342, ([2M-H] - ) 685.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.32 (с, 3H), 3.51 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.69 (дд, J = 11.5, 2.8 Гц, 1H), 4.12-4.29 (м, 2H), 4.61 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 6.50-6.59 (м, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.32 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.50-6.59 (m, 2H).

Пример 24: синтез натрия и 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-[4-карбоксамид,N-(2-аммонийэтокси)-пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 24 Synthesis of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[4-carboxamide,N-(2-ammoniumethoxy)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000042
Figure 00000042

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил [4-карбоксамид, N-(2-аминоэтокси)-пиразол] карбамата (24a)Step 1: Preparation of tert-butyl [4-carboxamide, N-(2-aminoethoxy)-pyrazole] carbamate intermediate (24a)

В инертной атмосфере NH-пиразол-4-карбоновую кислоту (207 мг, 1.87 ммоль) разбавляли безводным ДМФА (19 мл). Последовательно добавляли HOBt⋅H2O (367 мг, 2.40 ммоль) и EDC⋅HCl (460 мг, 2.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли трет-Бутил N-(2-аминоксиэтил)карбамат (325 мг, 1.87 ммоль) и DIPEA (420 мкл, 2.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 20/80), получая промежуточный продукт (24a) (198 мг, 0.72 ммоль, 39%) в виде белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, NH-pyrazole-4-carboxylic acid (207 mg, 1.87 mmol) was diluted with anhydrous DMF (19 mL). HOBt⋅H 2 O (367 mg, 2.40 mmol) and EDC⋅HCl (460 mg, 2.40 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. tert-Butyl N-(2-aminoxyethyl)carbamate (325 mg, 1.87 mmol) and DIPEA (420 µl, 2.40 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 20/80) to give intermediate (24a) (198 mg, 0.72 mmol, 39%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 271.MS m/z ([M+H] + ) 271.

MS m/z ([M-H]-) 269.MS m/z ([MH] - ) 269.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.42 (с, 9H), 3.38-3.41 (м, 2H), 3.92-3.95 (м, 2H), 5.56 (ушир.с, 1H), 8.02 (с, 2H), 10.52 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (s, 9H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 5.56 (br.s, 1H), 8.02 (s, 2H ), 10.52 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил [1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)]пиразол-4-карбоксамид, N-(2-аминоэтокси)] оксибутаноата (24b)Stage 2: preparation of the intermediate product tert-butyl [1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)]pyrazole-4-carboxamide, N- (2-aminoethoxy)]hydroxybutanoate (24b)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (112 мг, 0.37 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (24a) (198 мг, 0.73 ммоль) в промежуточный продукт (24b) (83 мг, 0.18 ммоль, 49%) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 30/70).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (112 mg, 0.37 mmol) was converted by reaction with intermediate (24a) (198 mg, 0.73 mmol) to intermediate (24b) (83 mg, 0.18 mmol, 49%) as a yellow oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 30/70).

MS m/z ([M+H]+) 449.MS m/z ([M+H] + ) 449.

MS m/z ([M-H]-) 447.MS m/z ([MH] - ) 447.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.46 (с, 9H), 3.15 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.43 (дд, J = 5.7, 5.7 Гц, 2H), 3.54 (дд, J = 11.2, 2.0 Гц, 1H), 3.93 (дд, J = 4.9, 4.9 Гц, 2H), 4.13 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.18 (дд, J = 17.8, 1.9 Гц, 1H), 4.37-4.49 (м, 3H), 5.21 (ушир.с, 1H), 5.31 (дд, J = 10.2, 1.5 Гц, 1H), 5.37 (ддт, J = 17.2, 1.5, 1.4 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.59 (т, J = 5.5 Гц, 1H), 7.92 (с, 1H), 8.14 (с, 1H), 10.05 (с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 1.46 (s, 9H), 3.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 5.21 (broad s, 1H), 5.31 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.37 (ddt, J = 17.2, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 5.96- 6.06 (m, 1H), 6.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил [1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)]пиразол-4-карбоксамид, N-(2-аминоэтокси)] оксибутаноата (24c)Step 3: Preparation of the intermediate tert-butyl [1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)]pyrazole-4-carboxamide, N- (2-aminoethoxy)] hydroxybutanoate (24c)

В инертной атмосфере добавляли PhSiH3 (45 мкл, 0.368 ммоль) и Pd(PPh3)4 (11 мг, 0.009 ммоль) в раствор промежуточного продукта (24b) (83 мг, 0.181 ммоль) в ДХМ (1.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь упаривали и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 20/80). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали, получая промежуточный продукт (24c) (30 мг, 0.074 ммоль, 41%).PhSiH 3 (45 μL, 0.368 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (11 mg, 0.009 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (24b) (83 mg, 0.181 mmol) in DCM (1.8 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was evaporated and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 20/80). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated to give intermediate (24c) (30 mg, 0.074 mmol, 41%).

MS m/z ([M+H]+) 409.MS m/z ([M+H] + ) 409.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.41 (с, 9H), 3.09 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.27-3.41 (м, 2H), 3.46 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.86-4.00 (м, 2H), 4.03-4.10 (м, 2H), 4.03-4.34 (м, 1H), 5.79 (ушир.с, 1H), 6.60 (д, J = 5.1 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 8.21 (с, 1H), 10.69 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.41 (s, 9H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.86-4.00 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.03-4.34 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).

Стадия 4: получение натрия и 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-[4-карбоксамид,N-(2-аммонийэтокси)-пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 24)Stage 4: preparation of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[4-carboxamide,N-(2-ammoniumethoxy)-pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 24)

Промежуточный продукт (24c) (30 мг, 0.074 ммоль) разбавляли в смеси вода/tBuOH (1:1) (0.74 мл). Последовательно добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (12 мг, 0.089 ммоль) и TEA (3 мкл, 0.043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное сырое соединение упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая соответствующий сульфатный промежуточный продукт в виде бесцветного масла. Полученный промежуточный продукт (10 мг, 0.020 ммоль) растворяли в смеси ДХМ/ТФУК (5:1) (0.4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Остаток растирали в эфире и ДХМ. Твердое вещество разбавляли водой и лиофилизовали, получая пример (24) (3.4 мг, 0.007 ммоль, 9% за 2 стадии).Intermediate (24c) (30 mg, 0.074 mmol) was diluted in water/tBuOH (1:1) (0.74 ml). A complex of sulfur trioxide with trimethylamine (12 mg, 0.089 mmol) and TEA (3 μL, 0.043 mmol) was successively added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting crude compound was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give the corresponding sulfate intermediate as a colorless oil. The resulting intermediate (10 mg, 0.020 mmol) was dissolved in DCM/TFA (5:1) (0.4 ml) at 0°C and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. The residue was triturated in ether and DCM. The solid was diluted with water and lyophilized to give Example (24) (3.4 mg, 0.007 mmol, 9% over 2 steps).

MS m/z ([M+H]+) 389.MS m/z ([M+H] + ) 389.

MS m/z ([M-H]-) 387.MS m/z ([MH] - ) 387.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.31-3.35 (м, 2H), 3.45 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.69 (дд, J = 11.5, 2.1 Гц, 1H), 4.22-4.26 (м, 2H), 4.34 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.40 (дд, J = 17.6, 1.8 Гц, 1H), 4.60 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.75 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 8.00 (с, 1H), 8.37 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 3.31-3.35 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).

19F ЯМР (367 МГц, D2O) δ -75.56 (с, 3F). 19 F NMR (367 MHz, D 2 O) δ -75.56 (s, 3F).

Пример 25: синтез натрия [7-оксо-3-[3-(тиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 25: Synthesis of sodium [7-oxo-3-[3-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000043
Figure 00000043

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-тиазол-2-ил-1H-пиразол-3-карбоксамида (25a)Step 1: Preparation of N-thiazol-2-yl-1H-pyrazole-3-carboxamide intermediate (25a)

В инертной атмосфере 1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (245 мг, 2.19 ммоль) и DMAP (668 мг, 5.46 ммоль) разбавляли в безводном ДМФА (10 мл). Добавляли порциями EDC⋅HCl (1.05 г, 5.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Прикапывали смесь 2-аминотиазола (219 мг, 2.19 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали и растирали в дихлорметане, получая промежуточный продукт (25a) (168 мг, 0.865 ммоль, 39%) в виде белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (245 mg, 2.19 mmol) and DMAP (668 mg, 5.46 mmol) were diluted in anhydrous DMF (10 mL). EDC⋅HCl (1.05 g, 5.46 mmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A mixture of 2-aminothiazole (219 mg, 2.19 mmol) in DMF (5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated and triturated in dichloromethane to give intermediate (25a) (168 mg, 0.865 mmol, 39%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+)195.MS m/z ([M+H] + )195.

MS m/z ([M-H]-)193.MS m/z ([MH] - )193.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.98 (ушир.с, 1H), 7.26 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.91 (ушир.с, 1H), 12.02 (ушир.с, 1H), 13.58 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.98 (broad s, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.91 (broad. s, 1H), 12.02 (broad s, 1H), 13.58 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-(N-тиазол-2-ил-карбоксамид)пиразола (25b)Step 2: Preparation of the intermediate product N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-(N-thiazol-2-yl-carboxamide )pyrazole (25b)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (123 мг, 0.402 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (25a) (156 мг, 0.804 ммоль) в промежуточный продукт (25b) (71 мг, 0.191 ммоль, 48%) в виде белого твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (123 mg, 0.402 mmol) was converted by reaction with intermediate (25a) (156 mg, 0.804 mmol) to intermediate (25b) (71 mg, 0.191 mmol, 48%) as a white solid after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 373.MS m/z ([M+H] + ) 373.

MS m/z ([M-H]-) 371.MS m/z ([MH] - ) 371.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.18 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.58 (ддд, J = 11.0, 2.9, 1.1 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.23 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.39-4.51 (м, 3H), 5.33 (дд, J = 10.3, 1.6 Гц, 1H), 5.39 (ддд, J = 17.6, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 5.98-6.08 (м, 1H), 6.63 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 3.5 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.50 (д, J = 3.5 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 10.04 (ушир.с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 11.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.39–4.51 (m, 3H), 5.33 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 17.6, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.04 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-(N-тиазол-2-ил-карбоксамид)пиразола (25c)Step 3: Preparation of the intermediate product N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-(N-thiazol-2-yl-carboxamide )pyrazole (25c)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (25b) (71 мг, 0.191 ммоль) разбавляли безводным дихлорметаном (2.3 мл). Последовательно добавляли AcOH (27 мкл, 0.466 ммоль), Pd(PPh3)4 (40 мг, 0.035 ммоль) и PPh3 (61 мг, 0.233 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 30/70). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали, получая промежуточный продукт (25c) (51 мг, 0.153 ммоль, 80%) в виде белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (25b) (71 mg, 0.191 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (2.3 ml). AcOH (27 μl, 0.466 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (40 mg, 0.035 mmol), and PPh 3 (61 mg, 0.233 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 30/70). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated to give intermediate (25c) (51 mg, 0.153 mmol, 80%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 333.MS m/z ([M+H] + ) 333.

MS m/z ([M-H]-) 331.MS m/z ([MH] - ) 331.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.24 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.38 (дд, J = 11.0, 2.6 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.22 (дд, J = 17.7, 2.0 Гц, 1H), 4.37 (дд, J = 17.7, 1.0 Гц, 1H), 6.91 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 8.37 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 9.70 (с, 1H), 12.36 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 17.7, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 17.7, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.36 ( s, 1H).

Стадия 4: получение натрия [7-оксо-3-[3-(тиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 25)Stage 4: preparation of sodium [7-oxo-3-[3-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 25)

Промежуточный продукт (25c) (45.5 мг, 0.137 ммоль) разбавляли в смеси вода/tBuOH (1:1) (1.4 мл). Последовательно добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (23 мг, 0.164 ммоль) и TEA (5 мкл, 0.034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное сырое соединение упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали, получая белое твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяли в минимальном количестве воды и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (25) (25 мг, 0.056 ммоль, 41%) в виде белого твердого вещества.Intermediate (25c) (45.5 mg, 0.137 mmol) was diluted in water/tBuOH (1:1) (1.4 mL). A complex of sulfur trioxide with trimethylamine (23 mg, 0.164 mmol) and TEA (5 μL, 0.034 mmol) was successively added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting crude compound was evaporated in vacuo and purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 80/20). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated to give a white solid. The resulting solid was dissolved in a minimum amount of water and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH) to Example (25) (25 mg, 0.056 mmol, 41%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 413.MS m/z ([M+H] + ) 413.

MS m/z ([M-H]-) 411.MS m/z ([MH] - ) 411.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.44 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.4, 2.6 Гц, 1H), 4.36 (дд, J = 17.6, 1.6 Гц, 1H), 4.42 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.60 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.66 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.90 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.17 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.43 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.85 (д, J = 2.7 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ) δ 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H ), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H ), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 26: синтез натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-4-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 26: Synthesis of sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-4-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000044
Figure 00000044

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-карбоксамид-4-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (26a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-carboxamide-4-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (26a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (220 мг, 0.719 ммоль) превращали реакцией с 3-карбоксамид-4-фтор-1H-пиразолом (111 мг, 0.862 ммоль) в промежуточный продукт (26a) (63 мг, 0.206 ммоль, 29%) в виде белого твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50) с последующим растиранием в ацетоне.Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (220 mg, 0.719 mmol) was converted by reaction with 3-carboxamide-4-fluoro-1H-pyrazole (111 mg, 0.862 mmol) to intermediate (26a ) (63 mg, 0.206 mmol, 29%) as a white solid after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50) followed by trituration in acetone.

MS m/z ([M+H]+) 308, ([2M+H]+) 615.MS m/z ([M+H] + ) 308, ([2M+H] + ) 615.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 3.24-3.35 (м, 2H), 4.17-4.40 (м, 5H), 5.25-5.40 (м, 2H), 5.91-6.01 (м, 1H), 6.71-6.73 (м, 1H), 7.49 (ушир.с, 1H), 7.66 (ушир.с, 1H), 8.50 (д, J = 4.4 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 3.24-3.35 (m, 2H), 4.17-4.40 (m, 5H), 5.25-5.40 (m, 2H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 7.49 (broad s, 1H), 7.66 (broad s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H).

19F-ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) -169.53 (д, J = 4.4 Гц, 1F). 19 F-NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) -169.53 (d, J = 4.4 Hz, 1F).

Стадия 2: получение натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-4-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 26)Stage 2: preparation of sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-4-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate ( Example 26)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (26a) (63 мг, 0.203 ммоль) превращали в Пример (26) (20.6 мг, 0.056 ммоль, 27%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (26a) (63 mg, 0.203 mmol) was converted to Example (26) (20.6 mg, 0.056 mmol, 27%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M+H]+) 348.MS m/z ([M+H] + ) 348.

MS m/z ([M-H]-) 346, ([2M-H]-) 693.MS m/z ([MH] - ) 346, ([2M-H] - ) 693.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.42 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.66-3.71 (м, 1H), 4.35-4.39 (м, 2H), 4.59 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.66-6.68 (м, 1H), 7.99 (д, J = 4.4 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66–6.68 (m, 1H), 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H).

19F-ЯМР (282 МГц, D2O): δ (м.д.) -168.25 (д, J = 4.6 Гц, 1F). 19 F-NMR (282 MHz, D 2 O): δ (ppm) -168.25 (d, J = 4.6 Hz, 1F).

Пример 27: синтез натрия (7-оксо-3-(3-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата и натрия (7-оксо-3-(5-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 27: Synthesis of sodium (7-oxo-3-(3-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate and sodium ( 7-oxo-3-(5-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000045
Figure 00000045

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-метокси-1H-пиразол-3-карбоксамида (27a) Step 1: Preparation of N-methoxy-1H-pyrazole-3-carboxamide intermediate (27a)

В инертной атмосфере 1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (250 мг, 2.23 ммоль) разбавляли безводным ДМФА (7.4 мл), и последовательно добавляли HOBt⋅H2O (444 мг, 2.90 ммоль) и EDC⋅HCl (556 мг, 2.90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли метоксиамина гидрохлорид (335 мг, 4.01 ммоль) и DIPEA (1.17 мл, 6.69 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/метанол: от 100/0 до 90/10), затем на C-18 обращенной фазе (H2O/ACN: от 98/2 до 50/50), получая промежуточный продукт (27a) (297.5 мг, 2.11 ммоль, 94%) в виде белого твердого вещества.In an inert atmosphere, 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (250 mg, 2.23 mmol) was diluted with anhydrous DMF (7.4 ml), and HOBt ⋅ H 2 O (444 mg, 2.90 mmol) and EDC⋅HCl (556 mg, 2.90 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Methoxyamine hydrochloride (335 mg, 4.01 mmol) and DIPEA (1.17 ml, 6.69 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/methanol: 100/0 to 90/10) then C-18 reversed phase (H 2 O/ACN: 98/2 to 50/50 ) to give intermediate (27a) (297.5 mg, 2.11 mmol, 94%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 142.MS m/z ([M+H] + ) 142.

MS m/z ([M-H]-) 140.MS m/z ([MH] - ) 140.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 3.65 (с, 3H), 6.63 (т, J = 2.2 Гц, 1H), 7.82 (дд, J = 2.4, 1.4 Гц, 1H), 11.49 (с, 1H), 13.27 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 3.65 (s, 3H), 6.63 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 11.49 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она и 6-аллилокси-3-(5-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (27b)Step 2: Preparation of the intermediate product 6-allyloxy-3-(3-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one and 6-allyloxy- 3-(5-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (27b)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (27a) (127 мг, 0.898 ммоль) в неразделимую смесь региоизомеров (27b) (58 мг, 0.181 ммоль, 22%, соотношение региоизомеров: 55/45) в виде желтой смолы после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (250 mg, 0.817 mmol) was converted by reaction with intermediate (27a) (127 mg, 0.898 mmol) into an inseparable mixture of regioisomers (27b) (58 mg, 0.181 mmol, 22%, regioisomer ratio: 55/45) as a yellow gum after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 320, ([2M+H]+) 639.MS m/z ([M+H] + ) 320, ([2M+H] + ) 639.

MS m/z ([M-H]-) 318.MS m/z ([MH] - ) 318.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.13 (д, J = 11.0 Гц, 0.45H), 3.28 (д, J = 10.8 Гц, 0.55H), 3.43-3.61 (м, 1H), 3.83 (с, 1.35H), 3.86 (с, 1.65H), 4.02-4.31 (м, 2H), 4.32-4.53 (м, 3H), 5.15-5.46 (м, 2H), 5.79-6.16 (м, 1H), 6.39 (д, J = 5.5 Гц, 0.55H), 6.52 (д, J = 5.6 Гц, 0.45H), 6.61 (д, J = 1.9 Гц, 0.55H), 6.89 (д, J = 2.6 Гц, 0.45H), 7.50 (д, J = 1.8 Гц, 0.55H), 7.65 (д, J = 2.6 Гц, 0.45H), 9.37 (ушир.с, 0.55H), 9.51 (с, 0.45H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.13 (d, J = 11.0 Hz, 0.45H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 0.55H), 3.43–3.61 (m, 1H), 3.83 (s, 1.35H), 3.86 (s, 1.65H), 4.02-4.31 (m, 2H), 4.32-4.53 (m, 3H), 5.15-5.46 (m, 2H), 5.79-6.16 ( m, 1H), 6.39 (d, J = 5.5 Hz, 0.55H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 0.45H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 0.55H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 0.45H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 0.55H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 0.45H), 9.37 (broad s, 0.55H), 9.51 (s, 0.45H) .

Стадия 3: получение натрия (7-оксо-3-(3-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата и натрия (7-оксо-3-(5-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 27)Stage 3: preparation of sodium (7-oxo-3-(3-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate and sodium ( 7-oxo-3-(5-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (Example 27)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточные продукты (27b) (58 мг, 0.181 ммоль) превращали в Пример (36) в виде смеси региоизомеров (25.4 мг, 0.067 ммоль, 37%, соотношение региоизомеров: 56/44) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediates (27b) (58 mg, 0.181 mmol) were converted to Example (36) as a mixture of regioisomers (25.4 mg, 0.067 mmol, 37%, ratio of regioisomers: 56/44 ) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 358, ([2M-H]-) 717.MS m/z ([MH] - ) 358, ([2M-H] - ) 717.

MS m/z ([M+H-SO3H]+) 280, ([M+H]+) 360.MS m/z ([M+H-SO 3 H] + ) 280, ([M+H] + ) 360.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.35 (д, J = 8.6 Гц, 0.44H), 3.38 (д, J = 8.7 Гц, 0.56H), 3.59 (дт, J = 2.9, 1.6 Гц, 0.56H), 3.62 (дт, J = 2.9, 1.8 Гц, 0.44H), 3.74 (с, 1.68H), 3.76 (с, 1.32H), 4.01-4.21 (м, 1H), 4.29 (д, J = 1.5 Гц, 1H), 4.48 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 0.44H), 4.51 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 0.56H), 6.41 (д, J = 5.3 Гц, 0.44H), 6.63 (дт, J = 5.6, 1.3 Гц, 0.56H), 6.67 (д, J = 2.1 Гц, 0.44H), 6.72 (д, J = 2.7 Гц, 0.56H), 7.62 (д, J = 2.1 Гц, 0.44H), 7.88 (д, J = 2.7 Гц, 0.56H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.35 (d, J = 8.6 Hz, 0.44H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 0.56H), 3.59 (dt, J = 2.9, 1.6 Hz, 0.56H), 3.62 (dt, J = 2.9, 1.8 Hz, 0.44H), 3.74 (s, 1.68H), 3.76 (s, 1.32H), 4.01-4.21 (m, 1H) , 4.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 0.44H), 4.51 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 0.56H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 0.44H), 6.63 (dt, J = 5.6, 1.3 Hz, 0.56H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 0.44H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 0.56H), 7.62 (d , J = 2.1 Hz, 0.44H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 0.56H).

Пример 28: синтез натрия (7-оксо-3-(3-ацетилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 28: Synthesis of sodium (7-oxo-3-(3-acetylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000046
Figure 00000046

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-ацетилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (28a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-acetylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (28a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (450 мг, 1.47 ммоль) превращали реакцией с 1-(1H-пиразол-3-ил)этаноном (194 мг, 1.76 ммоль) в промежуточный продукт (28a) (336 мг, 1.17 ммоль, 79%), имеющий вид масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (450 mg, 1.47 mmol) was converted by reaction with 1-(1H-pyrazol-3-yl)ethanone (194 mg, 1.76 mmol) to intermediate ( 28a) (336 mg, 1.17 mmol, 79%) as an oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 289, ([2M+H]+) 577.MS m/z ([M+H] + ) 289, ([2M+H] + ) 577.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.55 (с, 3H), 3.16 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.54-3.58 (м, 1H), 4.11-4.17 (м, 1H), 4.22 (дд, J = 17.8, 1.9 Гц, 1H), 4.37-4.57 (м, 3H), 5.30-5.41 (м, 2H), 6.02 (дддд, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Гц, 1H), 6.55-6.58 (м, 1H), 6.84 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.55 (s, 3H), 3.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54–3.58 (m, 1H), 4.11–4.17 ( m, 1H), 4.22 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.37–4.57 (m, 3H), 5.30–5.41 (m, 2H), 6.02 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Hz, 1H), 6.55–6.58 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 2: получение натрия (7-оксо-3-(3-ацетилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 28)Step 2: Preparation of sodium (7-oxo-3-(3-acetylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (Example 28)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (28a) (50 мг, 0.173 ммоль) превращали в Пример (28) (31.7 мг, 0.090 ммоль, 52%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (28a) (50 mg, 0.173 mmol) was converted to Example (28) (31.7 mg, 0.090 mmol, 52%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 327, ([2M-H]-) 655.MS m/z ([MH] - ) 327, ([2M-H] - ) 655.

MS m/z ([M+H-SO3H]+) 249, ([M+H]+) 329.MS m/z ([M+H-SO 3 H] + ) 249, ([M+H] + ) 329.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.59 (с, 3H), 3.46 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.67-3.72 (м, 1H), 4.42 (д, J = 1.5 Гц, 2H), 4.60 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.79 (дд, J = 5.8, 1.3 Гц, 1H), 6.93 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.99 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.59 (s, 3H), 3.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.42 ( d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 29: синтез (7-оксо-3-(3-[(Z,E)-N-(2-аминоэтокси)-C-метил-карбонимидоил]-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфатаExample 29 Synthesis of (7-oxo-3-(3-[(Z,E)-N-(2-aminoethoxy)-C-methyl-carbonimidoyl]-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2 .1]oct-3-en-6-yl) hydrogen sulfate

Figure 00000047
Figure 00000047

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-[(Z,E)-N-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]-C-метил-карбонимидоил]-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-7-она (29a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-[(Z,E)-N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethoxy]-C-methylcarbonimidoyl]-pyrazol-1-yl)-1 ,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-7-one (29a)

В 50-миллилитровой колбе в инертной атмосфере промежуточный продукт (28a) (282 мг, 0.978 ммоль) и трет-бутил[2-(аминоокси)этил]карбамат (189.6 мг, 1.076 ммоль) растворяли в безводном пиридине (9.8 мл). Добавляли каплю смеси HCl 12M/MeOH 1/1, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (Циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 30/70), получая промежуточный продукт (29a) (419 мг, 0.938 ммоль, 96%, Z/E: 15/85) в виде вязкой смолы.In a 50 ml flask under an inert atmosphere, intermediate (28a) (282 mg, 0.978 mmol) and tert-butyl[2-(aminooxy)ethyl]carbamate (189.6 mg, 1.076 mmol) were dissolved in anhydrous pyridine (9.8 ml). A drop of HCl 12M/MeOH 1/1 was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 30/70) to give intermediate (29a) (419 mg, 0.938 mmol, 96%, Z/E: 15/85 ) in the form of a viscous resin.

MS m/z ([M+H-Boc]+) 347, ([M+H-tBu]+) 391, ([M+H]+) 447.MS m/z ([M+H-Boc] + ) 347, ([M+H-tBu] + ) 391, ([M+H] + ) 447.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.49 (с, 9H), 2.26 (с, 3H), 3.19 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.50-3.60 (м, 3H), 4.12-4.27 (м, 4H), 4.39-4.60 (м, 3H), 4.97 (ушир.с, 1H), 5.33-5.45 (м, 2H), 6.07 (дддд, J = 17.0, 10.3, 6.7, 6.0 Гц, 1H), 6.50 (дд, J = 5.5, 1.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.59 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 3H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.39-4.60 (m, 3H), 4.97 (broad s, 1H), 5.33-5.45 (m, 2H), 6.07 (dddd, J = 17.0, 10.3, 6.7 , 6.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта натрия (7-оксо-3-(3-[(Z,E)-N-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]-C-метил-карбонимидоил]-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (29b)Step 2: Preparation of the sodium intermediate (7-oxo-3-(3-[(Z,E)-N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethoxy]-C-methyl-carbonimidoyl]-pyrazol-1-yl) -1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (29b)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (29a) (441 мг, 0.988 ммоль) превращали в промежуточный продукт (29b) (129.7 мг, 0.255 ммоль, 26%, соотношение Z/E: 17/83) в виде белого твердого вещества, после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (29a) (441 mg, 0.988 mmol) was converted to intermediate (29b) (129.7 mg, 0.255 mmol, 26%, Z/E ratio: 17/83) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 485.MS m/z ([MH] - ) 485.

MS m/z ([M+H-Boc-SO3H]+) 307, ([M+H-Boc]+) 387, ([M+H]+) 487.MS m/z ([M+H-Boc-SO 3 H] + ) 307, ([M+H-Boc] + ) 387, ([M+H] + ) 487.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.33 (с, 9H), 2.21 (с, 3H), 3.30-3.48 (м, 3H), 3.67 (д, J = 9.5 Гц, 1H), 4.18-4.22 (м, 2H), 4.36 (ушир.с, 2H), 4.55 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.64 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.70 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.33 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.30-3.48 (m, 3H), 3.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.36 (broad s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Стадия 3: получение (7-оксо-3-(3-[(Z,E)-N-(2-аминоэтокси)-C-метил-карбонимидоил]-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфата (Пример 29)Step 3: Preparation of (7-oxo-3-(3-[(Z,E)-N-(2-aminoethoxy)-C-methyl-carbonimidoyl]-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2 .1]oct-3-en-6-yl) hydrogen sulfate (Example 29)

Промежуточное вещество (29b) (117 мг, 0.230 ммоль) растворяли в смеси 2.5/1 ДХМ/ТФУК (2.8 мл, 0.08M) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 45 минут (конверсию исходного соединения отслеживали методом LC/MS), добавляли холодный Et2O (3 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, осадок отфильтровывали (Pall VWR 514-4084, 045мкм, GH polypro, Nanosep®MF) и промывали холодным Et2O. Твердое вещество затем растирали в ACN, получая цвиттерионное соединение. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Твердое вещество растворяли в воде MilliQ® и лиофилизовали, получая пример (29) (58.8 мг, 0.177 ммоль, 77%, соотношение Z/E: 14/86) в виде белого твердого вещества.Intermediate (29b) (117 mg, 0.230 mmol) was dissolved in a 2.5/1 DCM/TFA mixture (2.8 mL, 0.08M) at 0°C under an inert atmosphere. After stirring for 45 minutes (the conversion of the starting compound was monitored by LC/MS), was added cold Et 2 O (3 ml) at 0°C. After stirring for 10 minutes at 0°C, the precipitate was filtered off (Pall VWR 514-4084, 045 µm, GH polypro, Nanosep® MF) and washed with cold Et 2 O. The solid was then triturated in ACN to give a zwitterionic compound. The white solid was filtered off and washed with acetonitrile. The solid was dissolved in MilliQ® water and lyophilized to give Example (29) (58.8 mg, 0.177 mmol, 77%, Z/E ratio: 14/86) as a white solid.

MS m/z ([M-H]-) 385, ([2M-H]-) 771.MS m/z ([MH] - ) 385, ([2M-H] - ) 771.

MS m/z ([M+H-SO3H]+) 307, ([M+H]+) 387.MS m/z ([M+H-SO 3 H] + ) 307, ([M+H] + ) 387.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.17 (с, 3H), 3.30-3.45 (м, 3H), 3.64 (дд, J = 11.5, 2.6 Гц, 1H), 4.26-4.43 (м, 4H), 4.52 (дд, J = 5.8, 2.6 Гц, 1H), 6.56 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.77 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.17 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.43 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d , J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 30: синтез натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 30 Synthesis of sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000048
Figure 00000048

Стадия 1: получение промежуточного продукта 5-фтор-1H-пиразол-3-карбоксамида (30a)Step 1: Preparation of intermediate 5-fluoro-1H-pyrazole-3-carboxamide (30a)

Этил 5-фтор-1H-пиразол-3-карбоксилат (200 мг, 1.26 ммоль) растворяли в 7 M растворе NH3 в MeOH (3.6 мл), упаривали раствор гидроксида аммония (3.6 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (30a) (150 мг, 0.920 ммоль, 92%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.Ethyl 5-fluoro-1H-pyrazole-3-carboxylate (200 mg, 1.26 mmol) was dissolved in a 7 M solution of NH 3 in MeOH (3.6 ml), the ammonium hydroxide solution (3.6 ml) was evaporated, and the mixture was stirred at room temperature overnight . The solvent was evaporated under reduced pressure to give intermediate (30a) (150 mg, 0.920 mmol, 92%) as a white solid, which was used in the next step without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 130.MS m/z ([M+H] + ) 130.

MS m/z ([M-H]-) 128.MS m/z ([MH] - ) 128.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 6.49 (д, J = 6.2 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.98 (с, 1H), 13.10 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 6.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 13.10 (broad. s, 1H).

19F-ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) -131.06 (с, 1F). 19 F-NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) -131.06 (s, 1F).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-карбоксамид-5-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (30b)Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-carboxamide-5-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (30b)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (225 мг, 0.735 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (30a) (123 мг, 0.956 ммоль) в промежуточный продукт (30b) (19 мг, 0.061 ммоль, 8%) в виде бежевого твердого вещества, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (225 mg, 0.735 mmol) was converted by reaction with intermediate (30a) (123 mg, 0.956 mmol) to intermediate (30b) (19 mg, 0.061 mmol, 8%) as a beige solid, after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 308, ([2M+H]+) 615.MS m/z ([M+H] + ) 308, ([2M+H] + ) 615.

MS m/z ([M-H]-) 306.MS m/z ([MH] - ) 306.

1H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ (м.д.) 3.33 (м, 1H), 3.48 (д, J = 10.1 Гц, 1H), 4.04-4.53 (м, 5H), 5.25-5.45 (м, 2H), 6.03 (ддт, J = 16.7, 10.4, 6.3 Гц, 1H), 6.40 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 6.66 (д, J = 5.5 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, MeOD): δ (ppm) 3.33 (m, 1H), 3.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.04-4.53 (m, 5H), 5.25-5.45 (m , 2H), 6.03 (ddt, J = 16.7, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H).

19F-ЯМР (282 МГц, MeOD): δ (м.д.) -128.49 (с, 1F). 19 F-NMR (282 MHz, MeOD): δ (ppm) -128.49 (s, 1F).

Стадия 3: получение натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 30)Stage 3: preparation of sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate ( Example 30)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (30b) (18 мг, 0.059 ммоль) превращали в Пример (30) (7.2 мг, 0.019 ммоль, 33%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (30b) (18 mg, 0.059 mmol) was converted to Example (30) (7.2 mg, 0.019 mmol, 33%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M+H]+) 348, ([M+H-SO3H]+) 268.MS m/z ([M+H] + ) 348, ([M+H-SO 3 H] + ) 268.

MS m/z ([M-H]-) 347, ([2M-H]-) 693.MS m/z ([MH] - ) 347, ([2M-H] - ) 693.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 3.20-3.46 (м, 2H), 4.18 (ушир.с, 2H), 4.41 (дд, J = 5.7, 2.5 Гц, 1H), 6.50 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 6.56-6.65 (м, 1H), 7.45 (с, 1H), 7.80 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 3.20-3.46 (m, 2H), 4.18 (broad s, 2H), 4.41 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56–6.65 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).

19F-ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) -126.94 (с, 1F). 19 F-NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) -126.94 (s, 1F).

Пример 31: синтез натрия (7-оксо-3-[3-(морфолин-4-карбонил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфатаExample 31 Synthesis of sodium (7-oxo-3-[3-(morpholin-4-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate

Figure 00000049
Figure 00000049

Стадия 1: получение промежуточного продукта морфолино(1H-пиразол-3-ил)метанона (31a)Step 1: Preparation of intermediate morpholino(1H-pyrazol-3-yl)methanone (31a)

Дипиразоло[3,1-a:3',1'-d]пиразин-4,9-дион (получен согласно Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029) (300 мг, 1.59 ммоль) и морфолин (293 мкл, 3.35 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (8 мл) и перемешивали при 80°C в течение 1ч30мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (31a) (500 мг, 2.75 ммоль, 87%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.Dipyrazolo[3,1-a:3',1'-d]pyrazine-4,9-dione (prepared from Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029) (300 mg, 1.59 mmol) and morpholine (293 µl, 3.35 mmol) were dissolved in anhydrous THF (8 ml) and stirred at 80°C for 1h30min. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give intermediate (31a) (500 mg, 2.75 mmol, 87%) as a beige solid, which was used in the next step without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 182.MS m/z ([M+H] + ) 182.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.49-4.17 (м, 8H), 6.67 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 7.59 (д, J = 2.3 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.49-4.17 (m, 8H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H) .

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[3-(морфолин-4-карбонил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (31b)Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[3-(morpholine-4-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (31b )

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (31a) (192 мг, 1.062 ммоль) в промежуточный продукт (31b) (271 мг, 0.753 ммоль, 92%) в виде оранжевой смолы после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (250 mg, 0.817 mmol) was converted by reaction with intermediate (31a) (192 mg, 1.062 mmol) to intermediate (31b) (271 mg, 0.753 mmol, 92%) as an orange gum after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 360, ([2M+H]+) 719.MS m/z ([M+H] + ) 360, ([2M+H] + ) 719.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.14 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.49-3.61 (м, 1H), 3.68-3.80 (м, 6H), 4.02 (т, J = 4.8 Гц, 2H), 4.08-4.23 (м, 2H), 4.35-4.53 (м, 3H), 5.25-5.44 (м, 2H), 6.02 (дддд, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Гц, 1H), 6.49 (дт, J = 5.5, 1.2 Гц, 1H), 6.80 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.63 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49–3.61 (m, 1H), 3.68–3.80 (m, 6H), 4.02 ( t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.08–4.23 (m, 2H), 4.35–4.53 (m, 3H), 5.25–5.44 (m, 2H), 6.02 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: получение натрия (7-оксо-3-[3-(морфолин-4-карбонил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (Пример 31)Stage 3: preparation of sodium (7-oxo-3-[3-(morpholin-4-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate (Example 31)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (31b) (246 мг, 0.683 ммоль) превращали в Пример (31) (173 мг, 0.409 ммоль, 60%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (31b) (246 mg, 0.683 mmol) was converted to Example (31) (173 mg, 0.409 mmol, 60%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M+H]+) 400, ([M+H-SO3H]+) 320.MS m/z ([M+H] + ) 400, ([M+H-SO 3 H] + ) 320.

MS m/z ([M-H]-) 398, ([2M-H]-) 797.MS m/z ([MH] - ) 398, ([2M-H] - ) 797.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.44 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.64-3.86 (м, 9H), 4.29-4.44 (м, 2H), 4.58 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.70-6.71 (м, 2H), 7.99 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64-3.86 (m, 9H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.70–6.71 (m, 2H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 32: синтез (7-оксо-3-[3-(4-пиперидилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфатаExample 32 Synthesis of (7-oxo-3-[3-(4-piperidylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl)hydrosulfate

Figure 00000050
Figure 00000050

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил 4-(1H-пиразол-3-карбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (32a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl 4-(1H-pyrazole-3-carbonylamino)piperidine-1-carboxylate (32a)

Дипиразоло[3,1-a:3',1'-d]пиразин-4,9-дион (получен согласно Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029) (250 мг, 1.33 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (532.2 мг, 2.66 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (6.6 мл) и перемешивали при 80°C в течение 1ч10мин. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали на слое силикагеля (ДХМ/Ацетон: 50/50), получая промежуточный продукт (32a) (755 мг, 2.56 ммоль, 97%) в виде бежевого твердого вещества.Dipyrazolo[3,1-a:3',1'-d]pyrazine-4,9-dione (prepared from Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029) (250 mg, 1.33 mmol) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (532.2 mg, 2.66 mmol) were dissolved in anhydrous THF (6.6 ml) and stirred at 80°C for 1h10min. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and purified on a pad of silica gel (DCM/Acetone: 50/50) to give intermediate (32a) (755 mg, 2.56 mmol, 97%) as a beige solid.

MS m/z ([M+H-Boc]+) 195, ([M+H-tBu]+) 239, ([M+H]+) 295.MS m/z ([M+H-Boc] + ) 195, ([M+H-tBu] + ) 239, ([M+H] + ) 295.

MS m/z ([M-H]-) 293.MS m/z ([MH] - ) 293.

1H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ (м.д.) 1.46 (с, 9H), 1.47-1.56 (м, 2H), 1.92 (д, J = 11.4 Гц, 2H), 2.92 (ушир.с, 2H), 3.88-4.22 (м, 3H), 6.75 (с, 1H), 7.69 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, MeOD): δ (ppm) 1.46 (s, 9H), 1.47–1.56 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.92 (broad s , 2H), 3.88-4.22 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (32b)Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[3-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-7-one (32b)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (32a) (313 мг, 1.06 ммоль) в промежуточный продукт (32b) (289 мг, 0.611 ммоль, 75%) в виде оранжевой смолы после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (250 mg, 0.817 mmol) was converted by reaction with intermediate (32a) (313 mg, 1.06 mmol) to intermediate (32b) (289 mg, 0.611 mmol, 75%) as an orange gum after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z: ([M+H-tBu]+) 417, ([M+H-Boc]+) 373, ([2M+H]+) 945.MS m/z: ([M+H-tBu] + ) 417, ([M+H-Boc] + ) 373, ([2M+H] + ) 945.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.46 (с, 9H), 1.46-1.48 (м, 2H), 1.97 (дд, J = 12.7, 3.7 Гц, 2H), 2.90 (т, J = 12.5 Гц, 2H), 3.14 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.55 (ддд, J = 10.8, 2.8, 1.1 Гц, 1H), 3.98-4.21 (м, 5H), 4.36-4.55 (м, 2H), 5.23-5.47 (м, 2H), 6.01 (дддд, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Гц, 1H), 6.53 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.69 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 6.87 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.46 (s, 9H), 1.46–1.48 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 2.90 ( t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 10.8, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 3.98–4.21 (m, 5H), 4.36–4.55 (m, 2H), 5.23-5.47 (m, 2H), 6.01 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта натрия (7-оксо-3[3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата (32c)Step 3: Preparation of the sodium intermediate (7-oxo-3[3-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3 -en-6-yl) sulfate (32c)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (32b) (279 мг, 0.590 ммоль) превращали в промежуточный продукт (32c) (131.2 мг, 0.245 ммоль, 41%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (32b) (279 mg, 0.590 mmol) was converted to intermediate (32c) (131.2 mg, 0.245 mmol, 41%) as a white solid after lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 511.MS m/z ([MH] - ) 511.

MS m/z ([M+H-tBu-SO3H]+) 377, ([M+H-SO3H]+) 457MS m/z ([M+H-tBu-SO 3 H] + ) 377, ([M+H-SO 3 H] + ) 457

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.34-1.48 (м, 2H), 1.42 (с, 9H), 1.89 (д, J = 12.7 Гц, 2H), 2.90 (т, J = 12.6 Гц, 2H), 3.42 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.60-3.72 (м, 1H), 3.90-4.10 (м, 3H), 4.37 (ушир.с, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.72 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.82 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.96 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.34-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.90 ( t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60–3.72 (m, 1H), 3.90–4.10 (m, 3H), 4.37 (brs, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 4: получение (7-оксо-3-[3-(4-пиперидилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфата (Пример 32)Step 4: Preparation of (7-oxo-3-[3-(4-piperidylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl)hydrosulfate (Example 32 )

Промежуточный продукт (32c) (40 мг, 0.075 ммоль) растворяли в смеси 2.5/1 ДХМ/ТФУК (0.93 мл, 0.08M) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 45 минут (конверсию исходного соединения отслеживали методом LC/MS), добавляли холодный Et2O (1 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, осадок отфильтровывали (Pall VWR 514-4084, 045мкм GH polypro, Nanosep®MF) и промывали холодным Et2O. Твердое вещество затем растирали в ацетонитриле, получая цвиттерионное соединения. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Твердое вещество очищали на С-18 обращенной фазе (H2O/ACN: от 98/2 до 30/70), получая после лиофилизации Пример (32) (18 мг, 0.044 ммоль, 59%) в виде белого твердого вещества.Intermediate (32c) (40 mg, 0.075 mmol) was dissolved in a 2.5/1 DCM/TFA mixture (0.93 ml, 0.08M) at 0°C under an inert atmosphere. After stirring for 45 minutes (conversion of starting compound monitored by LC/MS), cold Et 2 O (1 ml) was added at 0°C. After stirring for 10 minutes at 0°C, the precipitate was filtered off (Pall VWR 514-4084, 045 μm GH polypro, Nanosep®MF) and washed with cold Et 2 O. The solid was then triturated in acetonitrile to give a zwitterionic compound. The white solid was filtered off and washed with acetonitrile. The solid was purified on C-18 reversed phase (H 2 O/ACN: 98/2 to 30/70) to give, after lyophilization, Example (32) (18 mg, 0.044 mmol, 59%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 413, ([M+H-SO3H]+) 333.MS m/z ([M+H] + ) 413, ([M+H-SO 3 H] + ) 333.

MS m/z ([M-H]-) 411.MS m/z ([MH] - ) 411.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.71-1.95 (м, 2H), 2.09-2.28 (м, 2H), 3.13 (тд, J = 12.9, 3.1 Гц, 2H), 3.40 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.44-3.56 (м, 2H), 3.60-3.73 (дд, J = 11.6, 3.7 Гц, 1H), 4.09 (м, 1H), 4.34 (д, J = 1.4 Гц, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.5 Гц, 1H), 6.63-6.71 (д, J = 5.6 Гц 1H), 6.76 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.71-1.95 (m, 2H), 2.09-2.28 (m, 2H), 3.13 (td, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H ), 3.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.44–3.56 (m, 2H), 3.60–3.73 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.34 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.71 (d, J = 5.6 Hz 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d , J = 2.6 Hz, 1H).

Пример 33: синтез триэтиламмония {[3-(N-ацетамидо)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфатаExample 33 Synthesis of triethylammonium {[3-(N-acetamido)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate

Figure 00000051
Figure 00000051

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-(N-ацетамидо)пиразола (33a)Step 1: Preparation of intermediate N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-(N-acetamido)pyrazole (33a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.653 ммоль) превращали реакцией с N-(1H-пиразол-3-ил)ацетамидом (164 мг, 1.31 ммоль) в промежуточный продукт (33a) (72 мг, 0.237 ммоль, 36%) в виде оранжевого масла, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (200 mg, 0.653 mmol) was converted by reaction with N-(1H-pyrazol-3-yl)acetamide (164 mg, 1.31 mmol) to intermediate ( 33a) (72 mg, 0.237 mmol, 36%) as an orange oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 304.MS m/z ([M+H] + ) 304.

MS m/z ([M-H]-) 302.MS m/z ([MH] - ) 302.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.10 (с, 3H), 3.10 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.47 (дд, J = 10.8, 2.2 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.34-4.44 (м, 3H), 5.27 (дд, J = 10.4, 1.1 Гц, 1H), 5.33 (ддд, J = 17.2, 1.4, 1.1 Гц, 1H), 5.92-6.02 (м, 1H), 6.28 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.82 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.90 (с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (s, 3H ), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.34-4.44 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J = 17.2, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 5.92-6.02 (m, 1H), 6.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта N-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-(N-ацетамидо)пиразола (33b)Step 2: Preparation of intermediate N-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-(N-acetamido)pyrazole (33b)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (33a) (72 мг, 0.237 ммоль) безводным дихлорметаном (2.4 мл). Последовательно добавляли AcOH (29 мкл, 0.477 ммоль), Pd(PPh3)4 (41 мг, 0.036 ммоль) и PPh3 (63 мг, 0.238 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, получая промежуточный продукт (33b) (50 мг, 0.190 ммоль, 80%) в виде не совсем белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate product (33a) (72 mg, 0.237 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (2.4 mL). AcOH (29 μL, 0.477 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (41 mg, 0.036 mmol), and PPh 3 (63 mg, 0.238 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered to give intermediate (33b) (50 mg, 0.190 mmol, 80%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 264.MS m/z ([M+H] + ) 264.

MS m/z ([M-H]-) 262.MS m/z ([MH] - ) 262.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2.00 (с, 3H), 3.20 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.34 (дд, J = 10.7, 2.9 Гц, 1H), 4.00 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 17.5, 1.1 Гц, 1H), 4.15 (дд, J = 17.5, 1.6 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.67 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.01 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 9.64 (ушир.с, 1H), 10.63 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.00 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 17.5, 1.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 17.5, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.64 (broad s, 1H), 10.63 (s, 1H).

Стадия 3: получение триэтиламмония {[3-(N-ацетамидо)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфата (Пример 33)Step 3: Preparation of triethylammonium {[3-(N-acetamido)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate (Example 33)

Промежуточный продукт (33b) (46 мг, 0.175 ммоль) разбавляли в смеси вода/tBuOH (1:1) (1.7 мл). Последовательно добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (29 мг, 0.208 ммоль) и TEA (6 мкл, 0.043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное сырое соединение упаривали и очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 90/10), получая пример (33) (24 мг, 0.054 ммоль, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества.Intermediate (33b) (46 mg, 0.175 mmol) was diluted in water/tBuOH (1:1) (1.7 mL). A complex of sulfur trioxide with trimethylamine (29 mg, 0.208 mmol) and TEA (6 μL, 0.043 mmol) was successively added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting crude compound was evaporated and purified by C-18 reverse phase silica gel flash chromatography (H 2 O/ACN: 100/0 to 90/10) to give Example (33) (24 mg, 0.054 mmol, 31%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 344.MS m/z ([M+H] + ) 344.

MS m/z ([M-H]-) 342.MS m/z ([MH] - ) 342.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 1.24 (т, J = 7.3 Гц, 9H), 2.14 (с, 3H), 3.16 (кв, J = 7.3 Гц, 6H), 3.40 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.65 (дд, J = 11.2, 2.5 Гц, 1H), 4.31 (м, 2H), 4.53 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.55 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 2.8 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 2.14 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H ), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

Пример 34: синтез натрия {7-оксо-3-[3-(тиазол-2-карбониламино)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфатаExample 34 Synthesis of Sodium {7-oxo-3-[3-(thiazol-2-carbonylamino)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate

Figure 00000052
Figure 00000052

Стадия 1: Получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-нитропиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (34a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-nitropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (34a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (2.00 г, 6.53 ммоль) превращали реакцией с 3-нитро-1H-пиразолом (961 мг, 8.49 ммоль) в промежуточный продукт (34a) (1.07 г, 3.61 ммоль, 55%) в виде белого твердого вещества, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 70/30) с последующим растиранием в Et2O.Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (2.00 g, 6.53 mmol) was converted by reaction with 3-nitro-1H-pyrazole (961 mg, 8.49 mmol) to intermediate (34a) (1.07 g , 3.61 mmol, 55%) as a white solid, after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 70/30) followed by trituration in Et 2 O.

MS m/z ([M+H]+) 292.MS m/z ([M+H] + ) 292.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.15 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.57 (дд, J = 11.0, 2.8 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 5.5, 2.5 Гц, 1H), 4.25 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.38-4.49 (м, 3H), 5.33 (ддд, J = 10.3, 1.7, 0.9 Гц, 1H), 5.38 (ддд, J = 17.2, 1.7, 1.4 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.72 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.69 (д, J = 2.7 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.38–4.49 (m, 3H), 5.33 (ddd, J = 10.3, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 17.2, 1.7, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H) .

Стадия 2: Получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3-аминопиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (34b)Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3-aminopyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (34b)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (34a) (1.07 г, 3.61 ммоль) и AcOH (2.1 мл, 36.84 ммоль) в ДХМ (37 мл). Раствор охлаждали при 0°C и затем добавляли порошок Zn (2.4 г, 36.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 часов. Смесь фильтровали, фильтрат упаривали. Остаток растирали в Et2O, получая промежуточный продукт (34b) (958 мг, 2.75 ммоль, 76%).Intermediate (34a) (1.07 g, 3.61 mmol) and AcOH (2.1 ml, 36.84 mmol) in DCM (37 ml) were diluted under an inert atmosphere. The solution was cooled at 0°C and then Zn powder (2.4 g, 36.84 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours. The mixture was filtered, the filtrate was evaporated. The residue was triturated in Et 2 O to give intermediate (34b) (958 mg, 2.75 mmol, 76%).

MS m/z ([M+H]+) 262.MS m/z ([M+H] + ) 262.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.16 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.50 (дд, J = 10.7, 2.6 Гц, 1H), 4.04-4.06 (м, 1H), 4.08 (дд, J = 12.8, 2.2 Гц, 1H), 4.30 (д, J = 17.2 Гц, 1H), 4.36-4.48 (м, 2H), 5.30 (ддд, J = 10.3, 1.6, 1.3 Гц, 1H), 5.36 (ддд, J = 17.2, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 5.74 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.30 (д, J = 5.9 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 2.6 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.16 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.04–4.06 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 5.30 (ddd, J = 10.3, 1.6, 1.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd , J = 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.96–6.06 (m, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: Получение промежуточного продукта N-[N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]тиазол-2-карбоксамида (34c)Step 3: Preparation of intermediate N-[N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]thiazol-2- carboxamide (34c)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (34b) (500 мг, 1.91 ммоль) в ДМА (19 мл). Добавляли 1,3-тиазол-2-карбонилхлорид (565 мг, 3.83 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая промежуточный продукт (34c) (386 мг, 1.01 ммоль, 53%) в виде не совсем белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (34b) (500 mg, 1.91 mmol) was diluted in DMA (19 mL). 1,3-thiazole-2-carbonyl chloride (565 mg, 3.83 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was filtered off and washed with diethyl ether to give intermediate (34c) (386 mg, 1.01 mmol, 53%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 373.MS m/z ([M+H] + ) 373.

MS m/z ([M-H]-) 371.MS m/z ([MH] - ) 371.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.27 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.33 (дд, J = 10.9, 2.4 Гц, 1H), 4.19 (дд, J = 17.4, 1.2 Гц, 1H), 4.24 (дд, J = 17.4, 1.5 Гц, 1H), 4.29 (дд, J = 5.7, 2.4 Гц, 1H), 4.39 (д, J = 5.5 Гц, 2H), 5.26 (ддд, J = 10.4, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 5.37 (ддд, J = 17.3, 1.6, 1.6 Гц, 1H), 5.91-6.01 (м, 1H), 6.57 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.76 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.10 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 8.12 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.14 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 10.99 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.4, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 10.4 , 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J = 17.3, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 5.91–6.01 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 10.99 (broad s, 1H).

Стадия 4: Получение промежуточного продукта трет-бутил N-[N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]тиазол-2-карбонил карбамата (34d)Step 4: Preparation of intermediate tert-butyl N-[N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]thiazole -2-carbonyl carbamate (34d)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (34c) (226 мг, 0.61 ммоль) в ДХМ (6 мл). Добавляли Boc2O (154 мкл, 0.67 ммоль), TEA (93 мкл, 0.67 ммоль) и DMAP (7 мг, 0.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (34d) (295 мг, 0.54 ммоль, 88%) в виде бесцветного масла.Under an inert atmosphere, intermediate (34c) (226 mg, 0.61 mmol) was diluted in DCM (6 ml). Boc 2 O (154 µl, 0.67 mmol), TEA (93 µl, 0.67 mmol) and DMAP (7 mg, 0.06 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 70/30) to give intermediate (34d) (295 mg, 0.54 mmol, 88%) as a colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 473.MS m/z ([M+H] + ) 473.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.39 (с, 9H), 3.10 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.50 (дд, J = 10.8, 2.8 Гц, 1H), 4.07 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.14 (дд, J = 17.6, 1.8 Гц, 1H), 4.32 (дд, J = 17.6, 1.0 Гц, 1H), 4.38-4.48 (м, 2H), 5.30 (ддд, J = 10.3, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 5.36 (дд, J = 17.2, 1.4 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.41 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.42 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.62 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 7.92 (д, J = 3.1 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 1.39 (s, 9H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 2H), 5.30 (ddd, J = 10.3, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.96–6.06 (m, 1H), 6.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H).

Стадия 5: Получение натрия {7-оксо-3-[3-(тиазол-2-карбониламино)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфата (Пример 34)Stage 5: Preparation of sodium {7-oxo-3-[3-(thiazole-2-carbonylamino)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate (Example 34)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (34d) (290 мг, 0.61 ммоль) безводным дихлорметаном (6 мл). Последовательно добавляли AcOH (70 мкл, 1.23 ммоль) и Pd(PPh3)4 (354 мг, 0.31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли в реакционную смесь безводный пиридин (6 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (488 мг, 3.06 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали. Полученный промежуточный продукт (195 мг, 0.24 ммоль) растворяли в минимальном количестве смеси H2O/ацетон (1:1) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовали. Полученное твердое вещество растирали в воде (5 мл) и перемешивали при 0°C в течение 8 часов. Смесь фильтровали и очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 60/40). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовали, получая пример (34) (5 мг, 0.11 ммоль, 18% за 3 стадии) в виде желтого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (34d) (290 mg, 0.61 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (6 mL). AcOH (70 μl, 1.23 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (354 mg, 0.31 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After 2 hours, anhydrous pyridine (6 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (488 mg, 3.06 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100). Fractions containing the target product were combined and evaporated. The resulting intermediate (195 mg, 0.24 mmol) was dissolved in a minimum amount of H 2 O/acetone (1:1) and converted by passing through a Dowex ion exchange column with the sodium form of the sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH solution and washed with water to neutral pH). Fractions containing the target product were combined and lyophilized. The resulting solid was triturated in water (5 ml) and stirred at 0°C for 8 hours. The mixture was filtered and purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 60/40). Fractions containing the desired product were combined and lyophilized to give Example (34) (5 mg, 0.11 mmol, 18% over 3 steps) as a yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 413.MS m/z ([M+H] + ) 413.

MS m/z ([M-H]-) 411.MS m/z ([MH] - ) 411.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3.27 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.39 (дд, J = 11.0, 2.3 Гц, 1H), 4.19-4.23 (м, 2H), 4.37 (дд, J = 5.7, 2.4 Гц, 1H), 6.60 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.78 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 8.14 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 8.17 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 11.02 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.19–4.23 (m, 2H), 4.37 ( dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14 ( e, J = 3.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 11.02 (broad s, 1H).

Пример 35: синтез натрия и 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-[3-(метилен-2-аммонийтиазол) пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 35: Synthesis of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[3-(methylene-2-ammoniumthiazole)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3 -en-6-yl] sulfate

Figure 00000053
Figure 00000053

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-тиазол-2-ил-1H-пиразол-3-карбоксамида (35a)Step 1: Preparation of N-thiazol-2-yl-1H-pyrazole-3-carboxamide intermediate (35a)

Дипиразоло[3,1-a:3',1'-d]пиразин-4,9-дион (получен согласно Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029) (500 мг, 2.66 ммоль) и 2-аминотиазол (532 мг, 5.32 ммоль) разбавляли в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом и Et2O, получая промежуточный продукт (35a) (843 мг, 4.34 ммоль, 82%) в виде не совсем белого твердого вещества.Dipyrazolo[3,1-a:3',1'-d]pyrazine-4,9-dione (prepared from Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029) (500 mg, 2.66 mmol) and 2-aminothiazole (532 mg, 5.32 mmol) was diluted in THF (5 ml). The reaction mixture was heated at 60°C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, washed with acetonitrile and Et 2 O, obtaining intermediate product (35a) (843 mg, 4.34 mmol, 82%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 195.MS m/z ([M+H] + ) 195.

MS m/z ([M-H]-) 193.MS m/z ([MH] - ) 193.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.00 (с, 1H), 7.26 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.88 (с, 1H), 12.04 (ушир.с, 1H), 13.57 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H) , 12.04 (broad s, 1H), 13.57 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта N-(1H-пиразол-3-илметил)тиазол-2-амина (35b)Step 2: Preparation of N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)thiazol-2-amine intermediate (35b)

В инертной атмосфере в раствор промежуточного продукта (35a) (750 мг, 3.86 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°C добавляли раствор LiAlH4 в ТГФ (2M, 3.9 мл, 7.72 ммоль) по каплям. Смесь кипятили 4 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь охлаждали при 0°C и затем гасили водой и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (5×50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая промежуточный продукт (35b) (342 мг, 1.89 ммоль, 49%) в виде не совсем белого твердого вещества.In an inert atmosphere, a solution of LiAlH4 in THF (2M, 3.9 mL, 7.72 mmol) was added dropwise to a solution of intermediate (35a) (750 mg, 3.86 mmol) in THF (8 mL) at 0°C. The mixture was boiled for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was cooled at 0°C and then quenched with water and filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate (5×50 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give intermediate (35b) (342 mg, 1.89 mmol, 49%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 181.MS m/z ([M+H] + ) 181.

MS m/z ([M-H]-) 179.MS m/z ([MH] - ) 179.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.40 (м, 2H), 6.18 (д, J = 2.1 Гц, 1H), 6.61 (д, J = 3.7 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 3.7 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.84 (с, 1H), 12.62 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.40 (m, 2H), 6.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 12.62 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[3-[(тиазол-2-иламино) метил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (35c)Step 3: Preparation of the intermediate 6-allyloxy-3-[3-[(thiazol-2-ylamino)methyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7- she (35c)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (420 мг, 1.37 ммоль) превращали реакцией с N-(1H-пиразол-3-илметил)тиазол-2-амином (35b) (322 мг, 1.78 ммоль) в промежуточный продукт (35c) (194 мг, 0.49 ммоль, 35%) в виде оранжевого масла, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (420 mg, 1.37 mmol) was converted by reaction with N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)thiazol-2-amine (35b) (322 mg, 1.78 mmol) to intermediate (35c) (194 mg, 0.49 mmol, 35%) as an orange oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 359.MS m/z ([M+H] + ) 359.

MS m/z ([M-H]-) 357.MS m/z ([MH] - ) 357.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.14 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.8, 1.9 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.17 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.37-4.54 (м, 3H), 4.50 (м, 2H), 5.31 (м, 1H), 3.37 (ддд, J = 17.2, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 5.97-6.07 (м, 1H), 6.35 (д, J = 2.5 Гц, 1H) 6.46 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.54 (с, 1H), 7.14 (с, 1H), 7.55 (д, J = 2.5 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.37–4.54 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 17.2, 1.6, 1.4 Hz , 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трет-бутил {[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]метиленамино}-N-тиазол-2-ил-карбамата (35d)Step 4: Preparation of intermediate tert-butyl {[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]methyleneamino} -N-thiazol-2-yl-carbamate (35d)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (35c) (166 мг, 0.46 ммоль) в ДХМ (5 мл). Добавляли Boc2O (117 мкл, 0.51 ммоль), TEA (71 мкл, 0.51 ммоль) и DMAP (6 мг, 0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 20/80), получая промежуточный продукт (35d) (137 мг, 0.29 ммоль, 62%) в виде желтого масла.Under an inert atmosphere, intermediate (35c) (166 mg, 0.46 mmol) was diluted in DCM (5 ml). Boc 2 O (117 µl, 0.51 mmol), TEA (71 µl, 0.51 mmol) and DMAP (6 mg, 0.05 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 20/80) to give intermediate (35d) (137 mg, 0.29 mmol, 62%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 459.MS m/z ([M+H] + ) 459.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.53 (с, 9H), 3.11 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.51 (дд, J = 10.7, 1.9 Гц, 1H), 4.06 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.15 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.36-4.48 (м, 3H), 5.30 (дд, J = 10.3, 1.3 Гц, 1H), 5.33-5.35 (м, 2H), 5.38 (ддд, J = 17.2, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 6.01 (дддд, J = 17.6, 10.3, 6.7, 6.0 Гц, 1H), 6.24 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.37 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.93 (д, J = 3.7 Гц, 1H), 7.42 (д, J = 3.7 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 2.6 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 1.53 (s, 9H), 3.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 3H), 5.30 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.33-5.35 (m , 2H), 5.38 (ddd, J = 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 6.01 (dddd, J = 17.6, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 5: получение промежуточного продукта натрия {3-[трет-бутоксикарбонил-N-(тиазол-2-ил)-3-аминометилпиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфата (35e)Step 5: Preparation of the sodium intermediate {3-[tert-butoxycarbonyl-N-(thiazol-2-yl)-3-aminomethylpyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct- 3-en-6-yl} sulfate (35e)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (35d) (127 мг, 0.28 ммоль) безводным дихлорметаном (2.8 мл). Последовательно добавляли AcOH (32 мкл, 0.55 ммоль) и Pd(PPh3)4 (160 мг, 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли в реакционную смесь безводный пиридин (2.8 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (220 мг, 1.38 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в минимальном количестве H2O/ACN (1:1) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH), получая промежуточный продукт (35e) (68 мг, 0.13 ммоль, 47%) в виде желтого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (35d) (127 mg, 0.28 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (2.8 mL). AcOH (32 μl, 0.55 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (160 mg, 0.14 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, anhydrous pyridine (2.8 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (220 mg, 1.38 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100). Fractions containing the target product were combined and evaporated. The residue was dissolved in a minimum amount of H 2 O/ACN (1:1) and converted by passage through a Dowex ion exchange column with a sodium form of sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH), obtaining intermediate (35e) (68 mg, 0.13 mmol, 47%) as a yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 499.MS m/z ([M+H] + ) 499.

MS m/z ([M-H]-) 497.MS m/z ([MH] - ) 497.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1.48 (с, 9H), 3.24 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.35 (дд, J = 10.9, 2.5 Гц, 1H), 4.12-4.16 (м, 2H), 4.32 (дд, J = 5.7, 2.5 Гц, 1H), 5.23 (с, 2H), 6.20 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.24 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.43 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 8.10 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.48 (s, 9H), 3.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 4.12–4.16 ( m, 2H), 4.32 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 6: получение натрия и 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-[3-(метилен-2-аммонийтиазол)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 35)Stage 6: preparation of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[3-(methylene-2-ammoniumthiazole)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3 -en-6-yl] sulfate (Example 35)

Промежуточный продукт (35e) (57 мг, 0.11 ммоль) растворяли в смеси ДХМ/ТФУК (3:2) (2.2 мл) и перемешивали при 0°C. После 48 часов при 0°C, смесь упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 70/30). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и лиофилизовали, получая пример (35) (1.7 мг, 0.003 ммоль, 3%) в виде светло-розового твердого вещества.Intermediate product (35e) (57 mg, 0.11 mmol) was dissolved in DCM/TFA (3:2) (2.2 ml) and stirred at 0°C. After 48 hours at 0°C, the mixture was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 70/30). Fractions containing the title compound were combined and lyophilized to give Example (35) (1.7 mg, 0.003 mmol, 3%) as a light pink solid.

MS m/z ([M+H]+) 399.MS m/z ([M+H] + ) 399.

MS m/z ([M-H]-) 397.MS m/z ([MH] - ) 397.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 3.44 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.68 (дд, J = 11.4, 2.1 Гц, 1H), 4.34-4.37 (м, 2H), 4.49-4.51 (м, 2H), 4.56 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.45 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 6.58 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.68 (д, J = 3.8 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 3.8 Гц, 1H), 7.38 (ушир.с, 1H), 7.84 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.45 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.34–4.37 (m, 2H), 4.49–4.51 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.38 (broad s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (broad s, 1H).

19F ЯМР (367 МГц, D2O) δ -75.55 (с, 3F). 19 F NMR (367 MHz, D 2 O) δ -75.55 (s, 3F).

Пример 37: синтез натрия [7-оксо-3-[3-(оксазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 37 Synthesis of sodium [7-oxo-3-[3-(oxazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000054
Figure 00000054

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбоксилата (37a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-3-carboxylate (37a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (500 мг, 1.63 ммоль) превращали реакцией с трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилатом (550 мг, 3.27 ммоль) в промежуточный продукт (37a) (300 мг, 0.78 ммоль, 48%) в виде желтого масла, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (500 mg, 1.63 mmol) was converted by reaction with tert-butyl 1H-pyrazole-3-carboxylate (550 mg, 3.27 mmol) to intermediate (37a ) (300 mg, 0.78 mmol, 48%) as a yellow oil, after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 347.MS m/z ([M+H] + ) 347.

MS m/z ([M-H]-) 345.MS m/z ([MH] - ) 345.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.58 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.8, 1.8 Гц, 1H), 4.11 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.27 (дд, J = 17.7, 1.8 Гц, 1H), 4.37-4.49 (м, 3H), 5.31 (дт, J = 10.4, 1.6 Гц, 1H), 5.37 (ддд, J = 17.2, 1.6, 1.4 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.58 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.77 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 2.6 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 1.58 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 17.7, 1.8 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 5.31 (dt, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J = 17.2, 1.6, 1.4 Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбоновой кислоты (37b)Step 2: Preparation of N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-3-carboxylic acid intermediate (37b)

Промежуточный продукт (37a) (300 мг, 0.78 ммоль) растворяли в смеси ДХМ и ТФУК (5:1) (4.3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь упаривали и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 60/40). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали, получая промежуточный продукт (37b) (162 мг, 0.53 ммоль, 68%) в виде желтого твердого вещества.Intermediate (37a) (300 mg, 0.78 mmol) was dissolved in a mixture of DCM and TFA (5:1) (4.3 ml). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was evaporated and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 60/40). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated to give intermediate (37b) (162 mg, 0.53 mmol, 68%) as a yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 291.MS m/z ([M+H] + ) 291.

MS m/z ([M-H]-) 289.MS m/z ([MH] - ) 289.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3.27 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.34 (дд, J = 11.0, 2.6 Гц, 1H), 4.24 (м, 2H), 4.32 (дд, J = 5.6, 2.2 Гц, 1H), 4.39 (д, J = 6.3 Гц, 2H), 5.26 (дд, J = 10.4, 1.9 Гц, 1H), 5.36 (ддд, J = 17.4, 1.9, 1.6 Гц, 1H), 5.89-6.02 (м, 1H), 6.77 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.29 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 12.99 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 17.4, 1.9, 1.6 Hz, 1H ), 5.89–6.02 (m, 1H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.99 (broad .s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта N-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-3-(N-оксазол-2-ил-карбоксамид)пиразола (37c)Step 3: Preparation of intermediate N-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-3-(N-oxazol-2-yl-carboxamide )pyrazole (37c)

В инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (37b) (300 мг, 1.03 ммоль) безводным ДМФА (10 мл). Последовательно добавляли HOBt⋅H2O (206 мг, 1.34 ммоль) и EDC.HCl (258 мг, 1.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 2-аминооксазол (304 мг, 3.62 ммоль) и DIPEA (451 мкл, 2.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь разбавляли водой (150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 40/60), получая промежуточный продукт (37c) (182 мг, 0.42 ммоль, 41%) в виде бесцветного масла.Under an inert atmosphere, intermediate (37b) (300 mg, 1.03 mmol) was diluted with anhydrous DMF (10 ml). HOBt⋅H 2 O (206 mg, 1.34 mmol) and EDC.HCl (258 mg, 1.34 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 2-Aminooxazole (304 mg, 3.62 mmol) and DIPEA (451 µl, 2.58 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was then diluted with water (150 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The organic layers were combined, washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 40/60) to give intermediate (37c) (182 mg, 0.42 mmol, 41%) as a colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 357.MS m/z ([M+H] + ) 357.

MS m/z ([M-H]-) 355.MS m/z ([MH] - ) 355.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.57 (дд, J = 10.9, 1.9 Гц, 1H), 4.16 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.23 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.29-4.50 (м, 3H), 5.33 (дд, J = 10.3, 1.5 Гц, 1H), 5.38 (ддд, J = 17.6, 1.5, 1.4 Гц, 1H), 5.98-6.08 (м, 1H), 6.65 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 1.1 Гц, 1H), 7.51 (д, J = 1.1 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.02 (ушир.с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 1.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.23 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.29–4.50 (m, 3H), 5.33 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 17.6, 1.5, 1.4 Hz , 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (broad s, 1H).

Стадия 4: получение натрия [7-оксо-3-[3-(оксазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 37)Stage 4: preparation of sodium [7-oxo-3-[3-(oxazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 37)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (37c) (106 мг, 0.30 ммоль) превращали в Пример (37) (46 мг, 0.11 ммоль, 40% за три стадии) в виде светло-желтого твердого вещества, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100) с последующей очисткой на ионообменной смоле Dowex.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (37c) (106 mg, 0.30 mmol) was converted to Example (37) (46 mg, 0.11 mmol, 40% over three steps) as a light yellow solid , after purification by flash chromatography on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) followed by purification on Dowex ion exchange resin.

MS m/z ([M+H]+) 397.MS m/z ([M+H] + ) 397.

MS m/z ([M-H]-) 395.MS m/z ([MH] - ) 395.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 3.45 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.1, 1.9 Гц, 1H), 4.40-4.46 (м, 2H), 4.60 (дд, J = 5.6, 2.5 Гц, 1H), 6.77 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.98 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.11 (д, J = 1.1 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 1.1 Гц, 1H), 8.03 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 3.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 1.9 Hz, 1H), 4.40–4.46 (m, 2H), 4.60 (dd , J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d , J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 38: синтез 3[3-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 38 Synthesis of 3[3-[4-(2-aminoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000055
Figure 00000055

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-(1H-пиразол-4-карбониламино)этил]карбамата (38a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-(1H-pyrazole-4-carbonylamino)ethyl]carbamate (38a)

1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (50 мг, 4.46 ммоль) растворяли в ДМФА (45 мл). Добавляли трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамат (1.44 мл, 9.82 ммоль), HATU (1.87 г, 4.91 ммоль) и DIPEA (2.33 мл, 13.4 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. После упаривания остаток очищали на силикагеле (ДХМ/MeOH: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (38a) (408 мг, 1.61 ммоль, 36%).1H-pyrazole-4-carboxylic acid (50 mg, 4.46 mmol) was dissolved in DMF (45 ml). tert-Butyl N-(2-aminoethyl)carbamate (1.44 ml, 9.82 mmol), HATU (1.87 g, 4.91 mmol) and DIPEA (2.33 ml, 13.4 mmol) was added and the mixture was stirred at 50°C overnight. After evaporation, the residue was purified on silica gel (DCM/MeOH: 100/0 to 80/20) to give intermediate (38a) (408 mg, 1.61 mmol, 36%).

MS m/z ([M+H]+) 255.MS m/z ([M+H] + ) 255.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ (м.д.) 1.42 (с, 9H), 3.25 (т, J = 6.1 Гц, 2H), 3.41 (т, J = 6.1 Гц, 2H), 8.04 (с, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ (ppm) 1.42 (s, 9H), 3.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 8.04 (s, 2H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-карбонил]амино]этил]карбамата (38b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4 -carbonyl]amino]ethyl]carbamate (38b)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.15 г, 0.49 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (38a) (0.14 г, 0.55 ммоль) в промежуточный продукт (38b) (0.138 г, 0.32 ммоль, 66%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.15 g, 0.49 mmol) was converted by reaction with intermediate (38a) (0.14 g, 0.55 mmol) to intermediate (38b) (0.138 g, 0.32 mmol, 66%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([2M+H]+) 865.MS m/z ([2M+H] + ) 865.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.40 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.28-3.38 (м, 2H), 3.39-3.57 (м, 3H), 4.07-4.21 (м, 2H), 4.31-4.51 (м, 3H), 5.20-5.42 (м, 3H), 5.89-6.08 (м, 1H), 6.54 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.35 (с, 1H), 7.85 (с, 1H), 8.07 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.39-3.57 ( m, 3H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.31-4.51 (m, 3H), 5.20-5.42 (m, 3H), 5.89-6.08 (m, 1H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-карбонил]амино]этил]карбамата (38c)Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4 -carbonyl]amino]ethyl]carbamate (38c)

В инертной атмосфере добавляли фенилсилан (68 мкл, 0.546 ммоль) и Pd(PPh3)4 (16 мг, 0.014 ммоль) в раствор промежуточного продукта (38b) (118 мг, 0.273 ммоль) в безводном дихлорметане (2.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч30мин и упаривали. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (38c) (52 мг, 0.132 ммоль, 48%).Phenylsilane (68 µL, 0.546 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (16 mg, 0.014 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (38b) (118 mg, 0.273 mmol) in anhydrous dichloromethane (2.8 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1h30min and evaporated. The resulting crude product was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (38c) (52 mg, 0.132 mmol, 48%).

MS m/z ([M+H]+) 393.MS m/z ([M+H] + ) 393.

Стадия 4: получение промежуточного продукта натрия [3-[4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этилкарбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (38d)Step 4: Preparation of the sodium intermediate [3-[4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 6-yl] sulfate (38d)

Промежуточный продукт (38c) (52 мг, 0.132 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (0.7 мл) и H2O (0.7 мл). Добавляли TEA (4.6 мкл, 0.032 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиламином (22 мг, 0.158 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в H2O и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в промежуточный продукт (38d) (25 мг, 0.050 ммоль, 39%).Intermediate product (38c) (52 mg, 0.132 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (0.7 ml) and H 2 O (0.7 ml). TEA (4.6 μl, 0.032 mmol) and sulfur trioxide complex with trimethylamine (22 mg, 0.158 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in H 2 O and converted by passing through a Dowex ion exchange column with a sodium form of the sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH solution and washed with water until neutral pH) into intermediate product (38d) (25 mg, 0.050 mmol, 39%).

MS m/z ([M-H]-) 471.MS m/z ([MH] - ) 471.

Стадия 5: получение [3-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 38)Step 5: Preparation of [3-[4-(2-aminoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 38 )

Промежуточный продукт (38d) (25 мг, 0.050 ммоль) растворяли в ДХМ (0.5 мл). При 0°C добавляли ТФУК (0.25 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Добавляли Et2O, получая осадок, и эфирную фазу отделяли. Остаток растирали несколько раз в ацетонитриле, и полученное твердое вещество сушили под азотом. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая пример (38) (6.1 мг, 0.016 ммоль, 34%).Intermediate (38d) (25 mg, 0.050 mmol) was dissolved in DCM (0.5 ml). TFA (0.25 ml) was added at 0°C and the mixture was stirred at 0°C for 20 minutes. Added Et 2 O, obtaining a precipitate, and the ether phase was separated. The residue was triturated several times in acetonitrile and the resulting solid was dried under nitrogen. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to give Example (38) (6.1 mg, 0.016 mmol, 34%).

MS m/z ([M-H]+) 373.MS m/z ([MH] + ) 373.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.24 (т, J = 5.8 Гц, 2H), 3.45 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.66 (т, J = 5.9 Гц, 2H), 3.67-3.72 (м, 1H), 4.34 (дд, J = 17.5, 1.2 Гц, 1H), 4.40 (дд, J = 17.5, 1.8 Гц, 1H), 4.60 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.73 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 8.01 (с, 1H), 8.35 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 17.5, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.5, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

Пример 39: синтез натрия [3-[4-[(Z,E)-N-гидрокси-C-метил-карбонимидоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 39: Sodium Synthesis -3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000056
Figure 00000056

Стадия 1: получение промежуточного продукта 3-(4-ацетилпиразол-1-ил)-6-аллилокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (39a)Step 1: Preparation of intermediate 3-(4-acetylpyrazol-1-yl)-6-allyloxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (39a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.817 ммоль) превращали реакцией с 1-(1H-пиразол-4-ил)этаноном (108 мг, 0.98 ммоль) в промежуточный продукт (39a) (197 мг, 0.553 ммоль, 68%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 100/0).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (250 mg, 0.817 mmol) was converted by reaction with 1-(1H-pyrazol-4-yl)ethanone (108 mg, 0.98 mmol) to intermediate ( 39a) (197 mg, 0.553 mmol, 68%) after purification by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 100/0).

MS m/z ([M+H]+) 289.MS m/z ([M+H] + ) 289.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.46 (с, 3H), 3.17 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 3.57 (дд, J = 1.8, 10.9 Гц, 1H), 4.10-4.25 (м, 2H), 4.39-4.52 (м, 3H), 5.30-5.43 (м, 2H), 5.97-6.09 (м, 1H), 6.65 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.96 (с, 1H), 8.08 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ( ppm ) 2.46 (s, 3H ), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 1.8, 10.9 Hz, 1H) , 4.10-4.25 (m, 2H), 4.39-4.52 (m, 3H), 5.30-5.43 (m, 2H), 5.97-6.09 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[4-[(Z,E)-N-гидрокси-C-метил-карбонимидоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (39b)Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[4-[(Z,E)-N-hydroxy-C-methyl-carbonimidoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct -3-en-7-she (39b)

В раствор промежуточного продукта (39a) (25 мг, 0.867 ммоль) в MeOH (8.7 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (90 мг, 1.302 ммоль) и пиридин (141 мкл, 1.735 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 100/0), получая промежуточный продукт (39b) (100 мг, 0.330 ммоль, 38%) в виде желтого масла.Hydroxylamine hydrochloride (90 mg, 1.302 mmol) and pyridine (141 μL, 1.735 mmol) were added to a solution of intermediate (39a) (25 mg, 0.867 mmol) in MeOH (8.7 mL). After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 100/0) to give intermediate (39b) (100 mg, 0.330 mmol, 38%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 304.MS m/z ([M+H] + ) 304.

Стадия 3: получение промежуточного продукта [(Z,E)-1-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-ил]этилиденамино] трет-бутилкарбоната (39c)Step 3: Preparation of intermediate [(Z,E)-1-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4 -yl]ethylidenamino]tert-butyl carbonate (39c)

В раствор промежуточного продукта (39b) (100 мг, 0.33 ммоль) в ДХМ (3.3 мл) добавляли Boc2O (108 мг, 0.495 ммоль), TEA (70 мкл, 0.495 ммоль) и DMAP (40 мг, 0.33 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 100/0), получая промежуточный продукт (39c) (110 мг, 0.273 ммоль, соотношение Z/E: 62/38, 83%) в виде бесцветного масла.To a solution of intermediate (39b) (100 mg, 0.33 mmol) in DCM (3.3 mL) was added Boc2O (108 mg, 0.495 mmol), TEA (70 μL, 0.495 mmol), and DMAP (40 mg, 0.33 mmol). After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 100/0) to give intermediate (39c) (110 mg, 0.273 mmol, Z/E ratio: 62/38, 83%) as colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 404, ([2M+H]+) 807.MS m/z ([M+H] + ) 404, ([2M+H] + ) 807.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.58 (с, 9H), 2.30 (с, 1.86H), 2.34 (с, 1.14H), 3.16 (д, J = 10.9 Гц, 0.62H), 3.19 (д, J = 10.9 Гц, 0.38H), 3.52-3.62 (м, 1H), 4.13-4.27 (м, 2H), 4.38-4.53 (м, 3H), 5.29-5.44 (м, 2H), 5.98-6.10 (м, 1H), 6.56 (д, J = 5.4 Гц, 0.62H), 6.64 (д, J = 5.4 Гц, 0.38H), 7.90 (с, 0.62H), 7.99 (с, 0.38H), 8.00 (с, 0.62H), 8.21 (с, 0.38H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.58 (s, 9H), 2.30 (s, 1.86H), 2.34 (s, 1.14H), 3.16 (d, J = 10.9 Hz, 0.62H), 3.19 (d, J = 10.9 Hz, 0.38H), 3.52-3.62 (m, 1H), 4.13-4.27 (m, 2H), 4.38-4.53 (m, 3H), 5.29-5.44 (m, 2H), 5.98-6.10 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 0.62H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 0.38H), 7.90 (s, 0.62H), 7.99 (s, 0.38H), 8.00 (s, 0.62H), 8.21 (s, 0.38H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трет-бутил [(Z,E)-1-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-ил]этилиденамино] карбоната (39d)Step 4: Preparation of intermediate tert-butyl [(Z,E)-1-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl) pyrazol-4-yl]ethylideneamino] carbonate (39d)

Раствор промежуточного продукта (39c) (110 мг, 0.273 ммоль) в безводном дихлорметане (2.7 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли фенилсилан (67 мкл, 0.546 ммоль) и Pd(PPh3)4 (13 мг, 0.011 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 100/0), получая промежуточный продукт (39d) (31 мг, 0.062 ммоль, 22%) в виде оранжевого порошка, загрязненного трифенилфосфиноксидом.A solution of intermediate (39c) (110 mg, 0.273 mmol) in anhydrous dichloromethane (2.7 ml) was degassed for 10 minutes under argon. Phenylsilane (67 µL, 0.546 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (13 mg, 0.011 mmol) were added sequentially. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 100/0) to give intermediate (39d) (31 mg, 0.062 mmol, 22%) as an orange powder contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 364.MS m/z ([M+H] + ) 364.

Стадия 5: получение натрия [3-[4-[(Z,E)-N-гидрокси-C-метил-карбонимидоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 39)Stage 5: preparation of sodium [3-[4-[(Z,E)-N-hydroxy-C-methyl-carbonimidoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct -3-en-6-yl] sulfate (example 39)

В раствор промежуточного продукта (39d) (31 мг, 0.062 ммоль) в tBuOH (0.427 мл) и воде (0.427 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (14.3 мг, 0.102 ммоль) и TEA (3.0 мкл, 0.021 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: градиент от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, получая 14 мг твердого вещества, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: градиент от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (39) (5.8 мг, 0.015 ммоль, соотношение Z/E 50/50, 18%) в виде белого порошка.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (14.3 mg, 0.102 mmol) and TEA (3.0 µl, 0.021 mmol ). After stirring for 2 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: gradient 98/2 to 0/100). Fractions containing the title compound were combined to give 14 mg of a solid, which was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined and evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: gradient 98/2 to 0/100). Fractions containing the target compound were combined, frozen, and lyophilized to give Example (39) (5.8 mg, 0.015 mmol, Z/E ratio 50/50, 18%) as a white powder.

MS m/z ([M-H]-) 342.MS m/z ([MH] - ) 342.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.12 (с, 1.5H), 2.13 (с, 1.5H), 3.39 (дд, J = 11.3, 3.9 Гц, 1H), 3.60-3.67 (м, 1H), 4.24-4.37 (м, 2H), 4.50-4.56 (м, 1H), 6.58 (д, J = 5.7 Гц, 0.5H), 6.64 (д, J = 5.7 Гц, 0.5H), 7.83 (с, 0.5H), 8.11 (с, 1H), 8.47 (с, 0.5H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.12 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 3.39 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.60 -3.67 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H) ), 7.83 (s, 0.5H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H).

Пример 40: синтез натрия [3-(4-ацетилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 40 Synthesis of sodium [3-(4-acetylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000057
Figure 00000057

Стадия 1: получение промежуточного продукта 3-(4-ацетилпиразол-1-ил)-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (40a).Step 1: Preparation of intermediate 3-(4-acetylpyrazol-1-yl)-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (40a).

Раствор промежуточного продукта (39a) (145 мг, 0.407 ммоль) в безводном дихлорметане (4.1 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (47 мкл, 0.815 ммоль) и Pd(PPh3)4 (236 мг, 0.204 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 100/0), получая промежуточный продукт (40a) (90 мг, 0.150 ммоль, 37%) в виде желтого порошка, загрязненного трифенилфосфиноксидом.A solution of intermediate (39a) (145 mg, 0.407 mmol) in anhydrous dichloromethane (4.1 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (47 μl, 0.815 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (236 mg, 0.204 mmol) were added successively. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 100/0) to give intermediate (40a) (90 mg, 0.150 mmol, 37%) as a yellow powder contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 249.MS m/z ([M+H] + ) 249.

1H ЯМР (400 МГц, Ацетон-d6): δ (м.д.) 2.42 (с, 3H), 3.31 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.47 (дд, J = 10.8, 2.8 Гц, 1H), 4.15 (дд, J = 5.5, 2.7 Гц, 1H), 4.26 (дд, J = 17.4, 1.9 Гц, 1H), 4.35 (д, J = 17.3 Гц, 1H), 6.88 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 8.00 (с, 1H), 8.61 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ): δ (ppm) 2.42 (s, 3H), 3.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.4, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

Стадия 2: получение натрия [3-(4-ацетилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 40)Stage 2: obtaining sodium [3-(4-acetylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 40)

В раствор промежуточного продукта (40a) (85 мг, 0.20 ммоль) в tBuOH (1.01 мл) и H2O (1.01 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (33.8 мг, 0.243 ммоль) и TEA (7.1 мкл, 0.051 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, получая 67 мг твердого вещества, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая 35 мг твердого вещества, которое снова очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, получая пример (40) (22.8 мг, 0.065 ммоль, 30%) в виде белого порошка.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (33.8 mg, 0.243 mmol) and TEA (7.1 μl, 0.051 mmol). After stirring for 1 hour, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the title compound were combined to give 67 mg of a solid, which was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were combined, frozen and lyophilized to give 35 mg of a solid, which was again purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the target compound were combined to give Example (40) (22.8 mg, 0.065 mmol, 30%) as a white powder.

MS m/z ([M-H]-) 327.MS m/z ([MH] - ) 327.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.): 2.46 (с, 3H), 3.41 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.65 (дд, J = 11.4, 2.1 Гц, 1H), 4.33 (дд, J = 7.2, 1.3 Гц, 2H), 4.55 (дд, J = 5.6, 2.5 Гц, 1H), 6.74 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 8.06 (с, 1H), 8.49 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm): 2.46 (s, 3H), 3.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).

Пример 41: синтез [3-[4-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 41 Synthesis of [3-[4-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000058
Figure 00000058

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-ил]этил]карбамата (41a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4- yl]ethyl]carbamate (41a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (0.25 г, 0.82 ммоль) превращали реакцией с трет-бутил N-[2-(1H-пиразол-4-ил)этил]карбаматом (0.275 г, 1.31 ммоль) в промежуточный продукт (41a) (0.208 г, 0.53 ммоль, 66%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 80/20).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (0.25 g, 0.82 mmol) was converted by reaction with tert-butyl N-[2-(1H-pyrazol-4-yl)ethyl]carbamate (0.275 g , 1.31 mmol) to intermediate (41a) (0.208 g, 0.53 mmol, 66%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 80/20).

MS m/z ([M+H]+) 390.MS m/z ([M+H] + ) 390.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.44 (с, 9H), 2.64 (т, J = 6.8 Гц, 2H), 3.14 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.25-3.34 (м, 2H), 3.52 (дд, J = 10.8, 2.2 Гц, 1H), 4.09 (дд, J = 5.5, 2.5 Гц, 1H), 4.19 (дд, J = 17.6, 1.8 Гц, 1H), 4.26-4.54 (м, 3H), 4.57 (ушир.с, 1H), 5.27-5.42 (м, 2H), 5.96-6.08 (м, 1H), 6.37 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.41 (с, 1H), 7.45 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.26- 4.54 (m, 3H), 4.57 (broad s, 1H), 5.27–5.42 (m, 2H), 5.96–6.08 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-ил]этил]карбамата (41b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4- yl]ethyl]carbamate (41b)

В инертной атмосфере добавляли фенилсилан (123 мкл, 1.028 ммоль) и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0.026 ммоль) в раствор промежуточного продукта (41a) (200 мг, 0.514 ммоль) в безводном дихлорметане (3.4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (41b) (85 мг, 0.244 ммоль, 48%), загрязненный трифенилфосфиноксидом.Phenylsilane (123 μL, 1.028 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (30 mg, 0.026 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (41a) (200 mg, 0.514 mmol) in anhydrous dichloromethane (3.4 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and evaporated. The resulting crude product was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 80/20) to give intermediate (41b) (85 mg, 0.244 mmol, 48%) contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 350.MS m/z ([M+H] + ) 350.

Стадия 3: получение натрия [3-[4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (41c)Stage 3: preparation of sodium yl] sulfate (41c)

Промежуточный продукт (41b) (33 мг, 0.094 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (0.47 мл) и H2O (0.47 мл). Добавляли TEA (3.3 мкл, 0.024 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиламином (16 мг, 0.113 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в H2O и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в промежуточный продукт (41c) (18 мг, 0.040 ммоль, 43%).Intermediate product (41b) (33 mg, 0.094 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (0.47 ml) and H 2 O (0.47 ml). TEA (3.3 µl, 0.024 mmol) and sulfur trioxide complex with trimethylamine (16 mg, 0.113 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in H 2 O and converted by passage through a Dowex ion exchange column with a sodium form of the sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH solution and washed with water until neutral pH) into intermediate product (41c) (18 mg, 0.040 mmol, 43%).

MS m/z ([M-H]-) 428.MS m/z ([MH] - ) 428.

Стадия 4: получение [3-[4-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 41)Step 4: Preparation of [3-[4-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 41 )

ТФУК (300 мкл) добавляли в раствор промежуточного продукта (41c) (18 мг, 0.040 ммоль) в толуоле (600 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем упаривали в атмосфере азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая пример (41) (1.6 мг, 0.005 ммоль, 13%).TFA (300 µl) was added to a solution of intermediate (41c) (18 mg, 0.040 mmol) in toluene (600 µl). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then evaporated under nitrogen. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to give Example (41) (1.6 mg, 0.005 mmol, 13%).

MS m/z ([M-H]-) 328.MS m/z ([MH] - ) 328.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.89 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 3.21 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 3.45 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.66-3.73 (м, 1H), 4.33 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.39 (дд, J = 17.5, 1.8 Гц, 1H), 4.58 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.58 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.65 (с, 1H), 7.89 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ): δ (ppm) 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz , 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.5, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).

Пример 42: синтез 2,2,2-трифторацетат [7-оксо-3-(4-пиперазин-4-ия-1-илпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 42 Synthesis of 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-(4-piperazin-4-nium-1-ylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000059
Figure 00000059

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил 4-(1-бензилпиразол-4-ил) пиперазин-1-карбоксилата (42a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl 4-(1-benzylpyrazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate (42a)

В герметично закрытой колбе 1-бензил-4-иод-пиразол (7.2 г, 25.35 ммоль) растворяли в ДМСО (72 мл). Раствор дегазировали в атмосфере аргона 5 минут. Затем добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (5.67 г, 30.42 ммоль), S-пролин (1.17 г, 10.14 ммоль), CuI (0.965 г, 5.07 ммоль) и K2CO3 (10.51 г, 76.05 ммоль), и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь выливали в H2O, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 80//20), получая промежуточный продукт (42a) (3.88 г, 11.34 ммоль, 45%).In a hermetically sealed flask, 1-benzyl-4-iodo-pyrazole (7.2 g, 25.35 mmol) was dissolved in DMSO (72 ml). The solution was degassed in an argon atmosphere for 5 minutes. Then tert-butyl piperazine-1-carboxylate (5.67 g, 30.42 mmol), S-proline (1.17 g, 10.14 mmol), CuI (0.965 g, 5.07 mmol) and K 2 CO 3 (10.51 g, 76.05 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. overnight. The mixture was poured into H 2 O, then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 80//20) to give intermediate (42a) (3.88 g, 11.34 mmol, 45%).

MS m/z ([M+H]+) 343.MS m/z ([M+H] + ) 343.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.46 (с, 9H), 2.86 (т, J = 5.1 Гц, 4H), 3.53 (т, J = 5.1 Гц, 4H), 5.22 (с, 2H), 6.93 (с, 1H), 7.16-7.21 (м, 2H), 7.25-7.37 (м, 4H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 1.46 (s, 9H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 5.22 ( s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 4H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил 4-(1H-пиразол-4-ил) пиперазин-1-карбоксилата (42b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl 4-(1H-pyrazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate (42b)

Промежуточный продукт (42a) (0.3 г, 0.88 ммоль) растворяли в ДМСО (0.6 мл). Добавляли 1M раствор tBuOK в ТГФ (8.8 ммоль, 8.8 мл), и смесь перемешивали при пропускании кислорода 30 минут. Снова добавляли 1M раствор tBuOK в ТГФ (5 ммоль, 5 мл), и смесь перемешивали при пропускании кислорода 20 минут. Реакционную смесь гасили добавлением раствора хлорида аммония, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (42b) (156 мг, 0.62 ммоль, 71%).Intermediate product (42a) (0.3 g, 0.88 mmol) was dissolved in DMSO (0.6 mL). A 1M solution of tBuOK in THF (8.8 mmol, 8.8 mL) was added and the mixture was stirred under bubbling oxygen for 30 minutes. A 1M solution of tBuOK in THF (5 mmol, 5 ml) was again added and the mixture was stirred under bubbling oxygen for 20 minutes. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (42b) (156 mg, 0.62 mmol, 71%).

MS m/z ([M+H]+) 253.MS m/z ([M+H] + ) 253.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.47 (с, 9H), 2.91 (т, J = 5.2 Гц, 4H), 3.57 (т, J = 5.2 Гц, 4H), 7.25 (с, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.47 (s, 9H), 2.91 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.25 (s, 2H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил 4-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (42c)Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl 4-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4-yl]piperazine -1-carboxylate (42c)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (0.53 г, 1.74 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (42b) (0.53 г, 2.08 ммоль) в промежуточный продукт (42c) (0.5 г, 1.16 ммоль, 67%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (0.53 g, 1.74 mmol) was converted by reaction with intermediate (42b) (0.53 g, 2.08 mmol) to intermediate (42c) (0.5 g, 1.16 mmol, 67%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 431.MS m/z ([M+H] + ) 431.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.47 (с, 9H), 2.87 (т, J = 5.2 Гц, 4H), 3.13 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.47-3.59 (м, 5H), 4.07 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.18 (дд, J = 17.6, 1.8 Гц, 1H), 4.35-4.50 (м, 3H), 5.26-5.42 (м, 2H), 5.96-6.07 (м, 1H), 6.24 (д, J = 5.1 Гц, 1H), 7.10 (ушир.с, 1H), 7.31 (ушир.с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.47 (s, 9H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47 -3.59 (m, 5H), 4.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.26-5.42 (m , 2H), 5.96–6.07 (m, 1H), 6.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (broad s, 1H), 7.31 (broad s, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трет-бутил 4-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (42d)Step 4: Preparation of intermediate tert-butyl 4-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-4-yl]piperazine -1-carboxylate (42d)

В инертной атмосфере добавляли уксусную кислоту (133 мкл, 2.32 ммоль) и Pd(PPh3)4 (335 мг, 0.29 ммоль) в раствор промежуточного продукта (42c) (250 мг, 0.581 ммоль) в безводном дихлорметане (5.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и упаривали. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (42d) (180 мг, 0.461 ммоль, 80%).Acetic acid (133 μL, 2.32 mmol) and Pd(PPh3) 4 ( 335 mg, 0.29 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (42c) (250 mg, 0.581 mmol) in anhydrous dichloromethane (5.8 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and evaporated. The resulting crude product was purified on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (42d) (180 mg, 0.461 mmol, 80%).

MS m/z ([M+H]+) 391.MS m/z ([M+H] + ) 391.

Стадия 5: получение триметиламмония [3-[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил) пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (42e)Stage 5: preparation of trimethylammonium [3-[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate (42e)

Промежуточный продукт (42d) (180 мг, 0.461 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (2.3 мл) и H2O (2.3 мл). TEA (16 мкл, 0.115 ммоль) и добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (77 мг, 0.553 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100), получая промежуточный продукт (42e) (154 мг, 0.291 ммоль, 64%).Intermediate product (42d) (180 mg, 0.461 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (2.3 ml) and H 2 O (2.3 ml). TEA (16 μl, 0.115 mmol) and a complex of sulfur trioxide with trimethylamine (77 mg, 0.553 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then evaporated. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100) to give intermediate (42e) (154 mg, 0.291 mmol, 64%).

MS m/z ([M-H]-) 469.MS m/z ([MH] - ) 469.

Стадия 6: получение 2,2,2-трифторацетат [7-оксо-3-(4-пиперазин-4-ия-1-илпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 42)Step 6: Preparation of 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-(4-piperazin-4-nium-1-ylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl]hydrosulfate (example 42)

Промежуточный продукт (42e) (130 мг, 0.245 ммоль) растворяли в ДХМ (1.2 мл). При 0°C добавляли ТФУК (0.6 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут. Добавляли Et2O, получая осадок, и эфирную фазу отделяли. Остаток растирали несколько раз в ацетонитриле, и полученное твердое вещество сушили в токе азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая пример (42) (5.4 мг, 0.012 ммоль, 5%).Intermediate product (42e) (130 mg, 0.245 mmol) was dissolved in DCM (1.2 ml). TFA (0.6 ml) was added at 0°C and the mixture was stirred at 0°C for 45 minutes. Added Et 2 O, obtaining a precipitate, and the ether phase was separated. The residue was triturated several times in acetonitrile and the resulting solid was dried under a stream of nitrogen. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the target product were combined and evaporated in vacuo to give Example (42) (5.4 mg, 0.012 mmol, 5%).

MS m/z ([M-H]-) 369.MS m/z ([MH] - ) 369.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.20-3.29 (м, 4H), 3.35-3.46 (м, 5H), 3.61-3.70 (м, 1H), 4.32 (с, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.52 (с, 1H), 7.62 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.20-3.29 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 5H), 3.61-3.70 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).

Пример 43: синтез натрия [7-оксо-3-(3,4,5-тридейтериопиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 43 Synthesis of sodium [7-oxo-3-(3,4,5-trideuteriopyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000060
Figure 00000060

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(3,4,5-тридейтериопиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (43a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(3,4,5-trideutheriopyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (43a)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.65 ммоль) превращали реакцией с 3,4,5-тридейтерио-1H-пиразолом (получен как описано в Catalysis Communication, 2001, 2: 125-128) (56 мг, 0.78 ммоль) в промежуточный продукт (43a) (101 мг, 0.41 ммоль, 63%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 90/10).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (200 mg, 0.65 mmol) was converted by reaction with 3,4,5-trideuterio-1H-pyrazole (prepared as described in Catalysis Communication, 2001, 2: 125-128) (56 mg, 0.78 mmol) to intermediate (43a) (101 mg, 0.41 mmol, 63%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 90/10).

MS m/z ([M+H]+) 250.MS m/z ([M+H] + ) 250.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.14 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.52 (дд, J = 10.8, 2.3 Гц, 1H), 4.09 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 4.20 (дд, J = 17.5, 1.9 Гц, 1H), 4.35-4.50 (м, 3H), 5.27-5.31 (м, 1H), 5.32-5.39 (м, 1H), 5.94-6.06 (м, 1H), 6.45 (д, J = 5.5 Гц, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.27-5.31 (m, 1H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.94 -6.06 (m, 1H), 6.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

Стадия 2: получение натрия [7-оксо-3-(3,4,5-тридейтериопиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 43)Step 2: Preparation of sodium [7-oxo-3-(3,4,5-trideuteriopyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 43 )

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (43a) (100 мг, 0.40 ммоль) превращали в Пример (43) (43 мг, 0.14 ммоль, 35%) после очистки методом флэш-хроматографии на С18-обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до ACN) с последующей лиофилизацией.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (43a) (100 mg, 0.40 mmol) was converted to Example (43) (43 mg, 0.14 mmol, 35%) after purification by C18 reverse flash chromatography. -phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to ACN) followed by lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 288.MS m/z ([MH] - ) 288.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.66 (дд, J = 11.3, 2.1 Гц, 1H), 4.32-4.37 (м, 2H), 4.55 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.57 (д, J = 5.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m , 2H), 4.55 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H).

Пример 44: синтез натрия [7-оксо-3-(тетразол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 44 Synthesis of sodium [7-oxo-3-(tetrazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000061
Figure 00000061

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-бензил-5-(тетразол-2-ил)-2,6-дигидропиридин-3-она (44a)Step 1: Preparation of intermediate 1-benzyl-5-(tetrazol-2-yl)-2,6-dihydropyridin-3-one (44a)

При 0°C добавляли 3 вес.% раствор тетразола в ACN (57.4 г, 32.8 ммоль) и Na2CO3 (4.14 г, 39.42 ммоль) в раствор (1-бензил-5-оксо-2,6-дигидропиридин-3-ил) трифторметансульфоната (2.2 г, 6.57 ммоль) в ДМФА (16.4 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH: от 100/0 до 90/10), получая промежуточный продукт (44a) (370 мг, 1.45 ммоль, 22%).At 0°C, a 3 wt.% solution of tetrazole in ACN (57.4 g, 32.8 mmol) and Na 2 CO 3 (4.14 g, 39.42 mmol) was added to a solution of (1-benzyl-5-oxo-2,6-dihydropyridine-3 -yl) trifluoromethanesulfonate (2.2 g, 6.57 mmol) in DMF (16.4 ml). The mixture was stirred at 0°C for 4 hours, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/MeOH: 100/0 to 90/10) to give intermediate (44a) (370 mg, 1.45 mmol, 22%).

MS m/z ([M-H]-) 254.MS m/z ([MH] - ) 254.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.36 (ушир.с, 2H), 3.86 (с, 2H), 4.15 (ушир.с, 2H), 7.00 (т, J = 1.5 Гц, 1H), 7.28-7.42 (м, 5H), 8.66 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.36 (br s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 8.66 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-бензил-5-(тетразол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ола (44b)Step 2: Preparation of intermediate 1-benzyl-5-(tetrazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-3-ol (44b)

Промежуточный продукт (44a) (428 мг, 1.68 ммоль) растворяли в смеси MeOH (15 мл) и ТГФ (3 мл). При 0°C добавляли безводный CeCl3 (163 мг, 1.68 ммоль) и NaBH4 (70 мг, 1.85 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем последовательно добавляли ацетон и H2O. Смесь упаривали. Добавляли в остаток H2O и раствор NH4Cl, и целевой продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (44b) (407 мг, 1.58 ммоль, 95%).Intermediate (44a) (428 mg, 1.68 mmol) was dissolved in a mixture of MeOH (15 ml) and THF (3 ml). Anhydrous CeCl 3 (163 mg, 1.68 mmol) and NaBH 4 (70 mg, 1.85 mmol) were added at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes, then acetone and H 2 O were added sequentially. The mixture was evaporated. Was added to the residue H 2 O and a solution of NH 4 Cl, and the desired product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified on silica gel (DCM/Acetone: 100/0 to 70/30) to give intermediate (44b) (407 mg, 1.58 mmol, 95%).

MS m/z ([M+H]+) 258.MS m/z ([M+H] + ) 258.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.40 (ушир.с, 1H), 2.67 (дд, J = 11.8, 2.9 Гц, 1H), 2.96 (дд, J = 11.9, 3.2 Гц, 1H), 3.44 (д, J = 16.6 Гц, 1H), 3.72-3.88 (м, 2H), 4.03 (д, J = 16.6 Гц, 1H), 4.38 (ушир.с, 1H), 6.91 (д, J = 4.5 Гц, 1H), 7.27-7.41 (м, 5H), 8.53 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 2.40 (broad s, 1H), 2.67 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.72–3.88 (m, 2H), 4.03 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.38 (broad s, 1H), 6.91 (d , J = 4.5 Hz, 1H), 7.27–7.41 (m, 5H), 8.53 (s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта N-аллилокси-N-[1-бензил-5-(тетразол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]-2-нитро-бензолсульфонамида (44c)Step 3: Preparation of the intermediate N-allyloxy-N-[1-benzyl-5-(tetrazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]-2-nitro-benzenesulfonamide (44c)

В атмосфере аргона растворяли промежуточный продукт (44b) (400 мг, 1.56 ммоль) в толуоле (16 мл), добавляли N-аллилокси-2-нитро-бензолсульфонамид (402 мг, 1.56 ммоль) и PPh3 (409 мг, 1.56 ммоль). При 0°C добавляли DTAD (395 мг, 1.71 ммоль) порциями в смесь, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После упаривания остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (44c) (714 мг, 1.44 ммоль, 92%).Intermediate (44b) (400 mg, 1.56 mmol) was dissolved in toluene (16 mL) under argon, N-allyloxy-2-nitrobenzenesulfonamide (402 mg, 1.56 mmol) and PPh 3 (409 mg, 1.56 mmol) were added . At 0°C, DTAD (395 mg, 1.71 mmol) was added in portions to the mixture, which was stirred at room temperature for 4 hours. After evaporation, the residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 80/20) to give intermediate (44c) (714 mg, 1.44 mmol, 92%).

MS m/z ([M+H]+) 498.MS m/z ([M+H] + ) 498.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.85 (ушир.с, 2H), 3.53-3.90 (м, 4H), 4.46-4.58 (м, 2H), 4.94 (ушир.с, 1H), 5.16-5.29 (м, 2H), 5.82 (ддт, J = 16.8, 10.4, 6.4 Гц, 1H), 6.48 (ушир.с, 1H), 7.27-7.38 (м, 5H), 7.49-7.84 (м, 3H), 8.09 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 8.47 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.85 (br. s, 2H), 3.53-3.90 (m, 4H), 4.46-4.58 (m, 2H), 4.94 (br. s , 1H), 5.16-5.29 (m, 2H), 5.82 (ddt, J = 16.8, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 6.48 (br.s, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.49-7.84 (m, 3H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта N-аллилокси-1-бензил-5-(тетразол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-3-амина (44d)Step 4: Preparation of N-allyloxy-1-benzyl-5-(tetrazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-3-amine intermediate (44d)

При 0°C добавляли K2CO3 (1.48 г, 10.72 ммоль) и тиофенол (732 мкл, 7.14 ммоль) в раствор промежуточного продукта (44c) (710 мг, 1.43 ммоль) в ACN (14 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. Сырой продукт фильтровали через целит, промывали ацетонитрилом и ДХМ. Фильтрат упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (44d) (368 мг, 1.18 ммоль, 83%).K 2 CO 3 (1.48 g, 10.72 mmol) and thiophenol (732 µl, 7.14 mmol) were added at 0°C to a solution of intermediate (44c) (710 mg, 1.43 mmol) in ACN (14 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The crude product was filtered through Celite, washed with acetonitrile and DCM. The filtrate was evaporated and the residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 70/30) to give intermediate (44d) (368 mg, 1.18 mmol, 83%).

MS m/z ([M+H]+) 313.MS m/z ([M+H] + ) 313.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.58 (д, J = 11.7 Гц, 1H), 3.09 (д, J = 11.7 Гц, 1H), 3.44 (д, J = 16.5 Гц, 1H), 3.70-4.00 (м, 4H), 4.20 (д, J = 5.9 Гц, 2H), 5.14-5.33 (м, 2H), 5.75 (ушир.с, 1H), 5.92 (ддт, J = 16.5, 11.0, 5.9 Гц, 1H), 6.82 (ушир.с, 1H), 7.28-7.43 (м, 5H), 8.51 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 2.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 16.5 Hz , 1H), 3.70-4.00 (m, 4H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.14-5.33 (m, 2H), 5.75 (br.s, 1H), 5.92 (ddt, J = 16.5 , 11.0, 5.9 Hz, 1H), 6.82 (broad s, 1H), 7.28–7.43 (m, 5H), 8.51 (s, 1H).

Стадия 5: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(тетразол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (44e)Step 5: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(tetrazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (44e)

Раствор трифосгена (455 мг, 1.53 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляли в раствор промежуточного продукта (44d) (368 мг, 1.18 ммоль) в ДХЭ (12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор NaI (1.77g, 11.8 ммоль) в ацетоне (7.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем раствор нагревали при 55°C в течение 15 минут и добавляли пиридин (2.38 мл, 29.5 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2.5 часов. После охлаждения и разбавления дихлорметаном, смесь фильтровали через целит и упаривали фильтрат. Остаток растворяли в ДХМ. Органический слой промывали раствором Na2S2O3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (Толуол/Ацетон: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (44e) (132 мг, 0.53 ммоль, 45%).A solution of triphosgene (455 mg, 1.53 mmol) in DCE (2 ml) was added to a solution of intermediate (44d) (368 mg, 1.18 mmol) in DCE (12 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of NaI (1.77g, 11.8 mmol) in acetone (7.5 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then the solution was heated at 55°C for 15 minutes and pyridine (2.38 ml, 29.5 mmol) was added. The mixture was stirred at 55°C for 2.5 hours. After cooling and diluting with dichloromethane, the mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The organic layer was washed with Na 2 S 2 O 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel flash chromatography (Toluene/Acetone: 100/0 to 80/20) to give intermediate (44e) (132 mg, 0.53 mmol, 45%).

MS m/z ([M+H]+) 249.MS m/z ([M+H] + ) 249.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.20 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.61 (ддд, J = 11.2, 2.9, 1.2 Гц, 1H), 4.23 (дд, J = 5.5, 2.3 Гц, 1H), 4.34 (дд, J = 18.0, 2.0 Гц, 1H), 4.38-4.52 (м, 2H), 4.65 (дд, J = 18.0, 1.2 Гц, 1H), 5.28-5.43 (м, 2H), 5.94-6.10 (м, 1H), 7.25-7.29 (м, 1H), 8.54 (с, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 3.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 11.2, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 18.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 18.0, 1.2 Hz, 1H), 5.28-5.43 (m, 2H), 5.94-6.10 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 8.54 (s, 1H).

Стадия 6: получение натрия [7-оксо-3-(тетразол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 44) Step 6: Preparation of sodium [7-oxo-3-(tetrazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 44)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 2), промежуточный продукт (44e) (130 мг, 0.52ммоль) превращали в Пример (44) (5 мг, 0.02 ммоль, 8%) после очистки методом флэш-хроматографии на С18-обращенно-фазном силикагеле(H2O/ACN от 99/1 до 0/100) с последующей лиофилизацией.Using the procedure described in Example 2 (step 2), intermediate (44e) (130 mg, 0.52 mmol) was converted to Example (44) (5 mg, 0.02 mmol, 8%) after purification by C18 reverse flash chromatography. -phase silica gel (H 2 O/ACN 99/1 to 0/100) followed by lyophilization.

MS m/z ([M-H]-) 287.MS m/z ([MH] - ) 287.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.52 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.75 (ддд, J = 11.5, 2.8, 1.1 Гц, 1H), 4.57 (дд, J = 3.6, 1.6 Гц, 2H), 4.70 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 7.35 (дд, J = 5.6, 1.5 Гц, 1H), 8.82 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 11.5, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.57 (dd , J = 3.6, 1.6 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).

Пример 45: синтез натрия [3-[3-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 45: Sodium Synthesis -yl] sulfate

Figure 00000062
Figure 00000062

Стадия 1: получение промежуточного продукта 2-(1H-пиразол-3-ил)ацетамида (45a).Step 1: Preparation of intermediate 2-(1H-pyrazol-3-yl)acetamide (45a).

Смесь метилового эфира (1H-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты (0.50 г, 3.57 ммоль) в 7M растворе аммиака в MeOH (20 мл, 140 ммоль) нагревали при 55°C в течение 4 дней. Реакционную смесь упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (45a) (0.44 г, 3.52 ммоль, 98%) в виде розового порошка.A mixture of (1H-pyrazol-3-yl)-acetic acid methyl ester (0.50 g, 3.57 mmol) in 7 M ammonia in MeOH (20 mL, 140 mmol) was heated at 55°C for 4 days. The reaction mixture was evaporated in vacuo to give intermediate (45a) (0.44 g, 3.52 mmol, 98%) as a pink powder.

MS m/z ([M+H]+) 126.MS m/z ([M+H] + ) 126.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 3.39 (с, 2H), 6.10 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 6.90 (с, 1H), 7.35 (с, 1H), 7.51 (с, 1H), 12.52 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 3.39 (s, 2H), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 12.52 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 2-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]ацетамида (45b).Step 2: Preparation of intermediate 2-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]acetamide (45b) .

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (600 мг, 1.96 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (45a) (490 мг, 3.27 ммоль) в промежуточный продукт (45b) (200 мг, 0.66 ммоль, 34%) в качестве основного продукта (соотношение 83/16) из смеси обоих региоизомеров, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 60/40 до 30/70).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (600 mg, 1.96 mmol) was converted by reaction with intermediate (45a) (490 mg, 3.27 mmol) to intermediate (45b) (200 mg, 0.66 mmol, 34%) as main product (ratio 83/16) from a mixture of both regioisomers, after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 60/40 to 30/70).

MS m/z ([M+H]+) 304.MS m/z ([M+H] + ) 304.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.15 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.49-3.55 (м, 1H), 3.60 (с, 2H), 4.12 (дд, J = 2.6, 5.6 Гц, 1H), 4.17 (дд, J = 2.0, 17.5 Гц, 1H), 4.37-4.51 (м, 3H), 5.29-5.44 (м, 2H), 5.53 (с, 1H), 5.97-6.08 (м, 1H), 6.30 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.37 (с, 1H), 6.46-6.48 (м, 1H), 7.57 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49–3.55 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 2.0, 17.5 Hz, 1H), 4.37-4.51 (m, 3H), 5.29-5.44 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.97 -6.08 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 2-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]ацетамида (45c).Step 3: Preparation of intermediate 2-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]acetamide (45c) .

В инертной атмосфере разбавляли раствор промежуточного продукта (45b) (130 мг, 0.66 ммоль) безводным дихлорметаном (18 мл). Последовательно добавляли PhSiH3 (326 мкл, 2.64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (76 мг, 0.066 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, добавляли ДХМ и осадок отфильтровывали, получая промежуточный продукт (45c) (70 мг, 0.26 ммоль, 63%).Under an inert atmosphere, a solution of intermediate (45b) (130 mg, 0.66 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (18 mL). PhSiH 3 (326 μL, 2.64 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (76 mg, 0.066 mmol) were added sequentially. After stirring for 1 hour, DCM was added and the precipitate was filtered off to give intermediate (45c) (70 mg, 0.26 mmol, 63%).

MS m/z ([M-H]-) 263.MS m/z ([MH] - ) 263.

Стадия 4: получение натрия [3-[3-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 45)Stage 4: preparation of sodium -yl] sulfate (Example 45)

В раствор промежуточного продукта (45c) (70 мг, 0.26 ммоль) в безводном пиридине (3 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (212 мг, 1.33 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, добавляли ДХМ в остаток, осадок отфильтровывали и промывали смесью дихлорметан/ацетон (50/50). Фильтрат упаривали, получая твердое вещество, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая смесь обоих региоизомеров Примера (45) в качестве основного продукта (соотношение 91/9) (46 мг, 0.13 ммоль, 51%, белый порошок).A sulfur trioxide–pyridine complex (212 mg, 1.33 mmol) was added to a solution of intermediate (45c) (70 mg, 0.26 mmol) in anhydrous pyridine (3 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, DCM was added to the residue, the precipitate was filtered off and washed with dichloromethane/acetone (50/50). The filtrate was evaporated to give a solid which was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined, frozen and lyophilized to give a mixture of both regioisomers of Example (45) as the main product (91/9 ratio) (46 mg, 0.13 mmol, 51%, white powder).

MS m/z ([M-H]-) 342.MS m/z ([MH] - ) 342.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.35 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.56 (с, 3H), 4.26 (т, J = 1.7 Гц, 2H), 4.46 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 6.32 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.46-6.53 (м, 1H), 7.77 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.35 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.26 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46–6.53 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Пример 46: синтез [3-[3-(2-аминоэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 46 Synthesis of [3-[3-(2-aminoethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000063
Figure 00000063

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-(1H-пиразол-3-карбониламино)оксиэтил]карбамата (46a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-(1H-pyrazole-3-carbonylamino)oxyethyl]carbamate (46a)

Трет-бутил N-(2-аминооксиэтил)карбамат (510 мг, 2.90 ммоль), HATU (932 мг, 2.45 ммоль) и DIPEA (1.16mL, 6.69 ммоль) добавляли в раствор 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (250 мг, 2.23 ммоль) в ДМФА (11 мл). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. После упаривания, добавления воды и экстракции этилацетатом, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (46a) (575 мг, 2.13 ммоль, 95%).Tert-butyl N-(2-aminooxyethyl)carbamate (510 mg, 2.90 mmol), HATU (932 mg, 2.45 mmol) and DIPEA (1.16mL, 6.69 mmol) were added to a solution of 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (250 mg , 2.23 mmol) in DMF (11 ml). The mixture was stirred at 40° C. overnight. After evaporation, addition of water and extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo, and the residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 70/30) to give the intermediate product (46a) (575 mg, 2.13 mmol, 95%).

MS m/z ([M+H]+) 271.MS m/z ([M+H] + ) 271.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 1.39 (с, 9H), 3.14-3.22 (м, 2H), 3.80 (т, J = 5.2 Гц, 2H), 6.66 (с, 1H), 6.82 (т, J = 5.5 Гц, 1H), 7.84 (с, 1H), 11.37 (с, 1H), 13.31 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 1.39 (s, 9H), 3.14–3.22 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.66 ( s, 1H), 6.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 13.31 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбонил]амино]оксиэтил]карбамата (46b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3 -carbonyl]amino]hydroxyethyl]carbamate (46b)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (0.30 г, 0.98 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (46a) (0.32 г, 1.17 ммоль) в промежуточный продукт (46b) (0.147 г, 0.33 ммоль, 25%) с соотношением 8/2 в пользу целевого изомера, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 60/40).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (0.30 g, 0.98 mmol) was converted by reaction with intermediate (46a) (0.32 g, 1.17 mmol) to intermediate (46b) (0.147 g, 0.33 mmol, 25%) with a ratio of 8/2 in favor of the desired isomer, after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 60/40).

MS m/z ([M+H]+) 449.MS m/z ([M+H] + ) 449.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.45 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.27-3.57 (м, 3H), 3.90-4.02 (м, 2H), 4.09-4.21 (м, 2H), 4.35-4.50 (м, 3H), 5.25-5.40 (м, 2H), 5.50-5.72 (м, 1H), 5.90-6.07 (м, 1H), 6.42 (д, J = 5.4 Гц, 0.2H), 6.54 (д, J = 5.5 Гц, 0.8H), 6.64 (д, J = 1.9 Гц, 0.2H), 6.88 (д, J = 2.6 Гц, 0.8H), 7.52 (ушир.с, 0.2H), 7.66 (д, J = 2.6 Гц, 0.8H), 9.71 (ушир.с, 0.8H), 10.37 (ушир.с, 0.2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.27–3.57 (m, 3H), 3.90–4.02 ( m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.25-5.40 (m, 2H), 5.50-5.72 (m, 1H), 5.90-6.07 (m, 1H), 6.42 (d, J = 5.4 Hz, 0.2H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 0.8H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 0.2H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 0.8H ), 7.52 (broad s, 0.2H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 0.8H), 9.71 (broad s, 0.8H), 10.37 (broad s, 0.2H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трифенил-[(E)-проп-1-енил]фосфония [3-[3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этоксикарбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (46c)Step 3: Preparation of the intermediate triphenyl-[(E)-prop-1-enyl]phosphonium [3-[3-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethoxycarbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6 -diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (46c)

В инертной атмосфере добавляли уксусную кислоту (46 мкл, 0.80 ммоль) и Pd(PPh3)4 (231 мг, 0.20 ммоль) в раствор промежуточного продукта (46b) (180 мг, 0.40 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли пиридин (4 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (319 мг, 2.00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в темноте. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали, и сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (46c) (135 мг, 0.17 ммоль, 43%) с соотношением 8/2 в пользу целевого изомера.Acetic acid (46 µL, 0.80 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (231 mg, 0.20 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (46b) (180 mg, 0.40 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then pyridine (4 ml) and sulfur trioxide-pyridine complex (319 mg, 2.00 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight in the dark. The mixture was diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (46c) (135 mg, 0.17 mmol, 43%) with a ratio of 8/2 in benefit of the target isomer.

MS m/z ([M-H]-) 487.MS m/z ([MH] - ) 487.

Стадия 5: получение [3-[3-(2-аминоэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 46)Step 5: Preparation of [3-[3-(2-aminoethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 46 )

При 0°C добавляли ТФУК (0.2мл) в раствор промежуточного продукта (46c) (70 мг, 0.063 ммоль) в ДХМ (0.6 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. Добавляли Et2O, получая осадок, и эфирную фазу удаляли. Остаток растирали несколько раз в ацетонитриле, и полученное твердое вещество сушили в атмосфере азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая пример (46) (10 мг, 0.026 ммоль, 42%).TFA (0.2 mL) was added at 0°C to a solution of intermediate (46c) (70 mg, 0.063 mmol) in DCM (0.6 mL). The mixture was stirred at 0°C for 40 minutes. Added Et 2 O, getting a precipitate, and the ether phase was removed. The residue was triturated several times in acetonitrile and the resulting solid was dried under nitrogen. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to give Example (46) (10 mg, 0.026 mmol, 42%).

MS m/z ([M-H]-) 387.MS m/z ([MH] - ) 387.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.25-3.35 (м, 2H), 3.38-3.49 (м, 1H), 3.66 (дд, J = 11.4, 2.9 Гц, 1H), 4.05 (д, J = 17.7 Гц, 0.2H), 4.18-4.26 (м, 2.2H), 4.36 (д, J = 1.5 Гц, 1.6H), 4.49-4.61 (м, 1H), 6.51 (д, J = 5.4 Гц, 0.2H), 6.69-6.74 (м, 1H), 6.83 (д, J = 2.7 Гц, 0.8H), 7.67 (д, J = 2.0 Гц, 0.2H), 7.98 (д, J = 2.7 Гц, 0.8H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.25-3.35 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 17.7 Hz, 0.2H), 4.18–4.26 (m, 2.2H), 4.36 (d, J = 1.5 Hz, 1.6H), 4.49–4.61 (m, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 0.2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 0.8H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 7.98 (d, J = 2.7Hz, 0.8H).

Пример 47: синтез натрия [3-[3-(2-гидроксиэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 47 Synthesis of sodium [3-[3-(2-hydroxyethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000064
Figure 00000064

Стадия 1: получение промежуточного продукта O-[2-[трет-бутил(дифенил)силил] оксиэтил]гидроксиламина (47a)Step 1: Preparation of intermediate O-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]hydroxylamine (47a)

DMAP (80 мг, 0.65 ммоль), имидазол (1.10 г, 16.22 ммоль) и TBDPSCl (2.2 мл, 8.44 ммоль) добавляли последовательно в раствор 2-аминооксиэтанола (500 мг, 6.49 ммоль) в ДХМ (33 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Нерастворенные частицы отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (47a) (2.1 г, 6.49 ммоль, 100%).DMAP (80 mg, 0.65 mmol), imidazole (1.10 g, 16.22 mmol), and TBDPSCl (2.2 mL, 8.44 mmol) were added sequentially to a solution of 2-aminooxyethanol (500 mg, 6.49 mmol) in DCM (33 mL). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Undissolved particles were filtered off and the filtrate was evaporated. The resulting crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/MeOH: 100/0 to 80/20) to give intermediate (47a) (2.1 g, 6.49 mmol, 100%).

MS m/z ([M+H]+) 316.MS m/z ([M+H] + ) 316.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.06 (с, 9H), 3.80-3.91 (м, 4H), 7.34-7.46 (м, 6H), 7.64-7.73 (м, 4H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.06 (s, 9H), 3.80-3.91 (m, 4H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.64-7.73 (m, 4H ).

Стадия 2: получение промежуточного продукта N-[2-[трет-бутил(дифенил)силил] оксиэтокси]-1H-пиразол-3-карбоксамида) (47b)Step 2: Preparation of intermediate N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethoxy]-1H-pyrazole-3-carboxamide) (47b)

Промежуточный продукт (47a) (1.052 г, 3.34 ммоль), HATU (932 мг, 2.45 ммоль) и DIPEA (1.16 мл, 6.69 ммоль) последовательно добавляли в раствор 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (250 мг, 2.23 ммоль) в ДМФА (11мл). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи и затем упаривали. Остаток солюбилизировали в воде и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (47b) (600 мг, 1.47 ммоль, 66%).Intermediate product (47a) (1.052 g, 3.34 mmol), HATU (932 mg, 2.45 mmol) and DIPEA (1.16 ml, 6.69 mmol) were sequentially added to a solution of 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (250 mg, 2.23 mmol) in DMF (11ml). The mixture was stirred at 40°C overnight and then evaporated. The residue was solubilized in water and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 70/30) to give intermediate (47b) (600 mg, 1.47 mmol, 66%).

MS m/z ([M-H]-) 408.MS m/z ([MH] - ) 408.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 1.00 (с, 9H), 3.87 (т, J = 5.0 Гц, 2H), 4.01 (т, J = 5.0 Гц, 2H), 6.65 (с, 1H), 7.37-7.51 (м, 6H), 7.60-7.69 (м, 4H), 7.83 (с, 1H), 11.47 (с, 1H), 13.27 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 1.00 (s, 9H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 6.65 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 6H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-[2-[трет-бутил(дифенил)силил]оксиэтокси]пиразол-3-карбоксамида (47c)Step 3: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-[2-[tert-butyl(diphenyl) silyl]oxyethoxy]pyrazole-3-carboxamide (47c)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (0.20 г, 0.65 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (47b) (0.32 г, 0.78 ммоль) в промежуточный продукт (47c) (0.089 г, 0.15 ммоль, 24%) с соотношением 6/4 в пользу целевого изомера, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (0.20 g, 0.65 mmol) was converted by reaction with intermediate (47b) (0.32 g, 0.78 mmol) to intermediate (47c) (0.089 g, 0.15 mmol, 24%) with a ratio of 6/4 in favor of the desired isomer, after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 588.MS m/z ([M+H] + ) 588.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.03-1.09 (м, 9H), 2.65-2.87 (м, 2H), 3.06-3.33 (м, 1H), 3.44-3.56 (м, 1H), 3.84-3.98 (м, 2H), 3.98-4.18 (м, 3H), 4.25-4.52 (м, 3H), 5.22-5.42 (м, 2H), 5.89-6.09 (м, 1H), 6.29-6.53 (м, 1H), 6.89 (д, J = 2.6 Гц, 0.6H), 7.31-7.49 (м, 6H), 7.62 (д, J = 2.6 Гц, 0.4H), 7.64-7.72 (м, 4H), 8.83 (ушир.с, 0.4H), 9.29 (с, 0.6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.03-1.09 (m, 9H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.06-3.33 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.98-4.18 (m, 3H), 4.25-4.52 (m, 3H), 5.22-5.42 (m, 2H), 5.89-6.09 (m, 1H), 6.29-6.53 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.31–7.49 (m, 6H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.64–7.72 (m, 4H), 8.83 (broad s , 0.4H), 9.29 (s, 0.6H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трифенил-[(E)-проп-1-енил]фосфония [3-[3-[2-[трет-бутил(дифенил)силил]оксиэтоксикарбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (47d) Step 4: Preparation of the intermediate triphenyl-[(E)-prop-1-enyl]phosphonium [3-[3-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethoxycarbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo -1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (47d)

В инертной атмосфере добавляли уксусную кислоту (18 мкл, 0.30 ммоль) и Pd(PPh3)4 (87 мг, 0.07 ммоль) в раствор промежуточного продукта (47c) (89 мг, 0.15 ммоль) в безводном дихлорметане (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов, затем добавляли пиридин (1.5 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (120 мг, 0.75 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в темноте. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (47d) (38 мг, 0.04 ммоль, 28%) с соотношением 6/4 в пользу целевого изомера.Acetic acid (18 μL, 0.30 mmol) and Pd(PPh3) 4 ( 87 mg, 0.07 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (47c) (89 mg, 0.15 mmol) in anhydrous dichloromethane (1.5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, then pyridine (1.5 ml) and sulfur trioxide-pyridine complex (120 mg, 0.75 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight in the dark. The mixture was diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated. The resulting crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (47d) (38 mg, 0.04 mmol, 28%) with a ratio of 6/4 in favor of the desired isomer .

MS m/z ([M-H]-) 626.MS m/z ([MH] - ) 626.

Стадия 5: получение натрия [3-[3-(2-гидроксиэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 47)Step 5: Preparation of sodium [3-[3-(2-hydroxyethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 47)

При 0°C добавляли 3HF.NEt3 (6.7 мкл, 0.041ммоль) в раствор промежуточного продукта (47d) (38 мг, 0.041 ммоль) в ТГФ (0.2 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли еще 3HF.NEt3 (26.8 мкл, 0.164 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания добавляли Et2O, получая осадок, который отфильтровывали. Осадок растворяли в ацетонитриле (0.2 мл). Добавляли раствор NaI (60 мг, 0.40 ммоль) в ацетонитриле (0.3мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая Пример (47) (7.7 мг, 0.019 ммоль, 47%) с соотношением 7/3 в пользу целевого изомера.3HF.NEt 3 (6.7 μl, 0.041 mmol) was added at 0°C to a solution of intermediate (47d) (38 mg, 0.041 mmol) in THF (0.2 ml). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. More 3HF.NEt 3 (26.8 µl, 0.164 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation, Et 2 O was added to give a precipitate which was filtered off. The precipitate was dissolved in acetonitrile (0.2 ml). A solution of NaI (60 mg, 0.40 mmol) in acetonitrile (0.3 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to give Example (47) (7.7 mg, 0.019 mmol, 47%) with a ratio of 7/3 in favor of the desired isomer.

MS m/z ([M-H]-) 388.MS m/z ([MH] - ) 388.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 3.38-3.47 (м, 1H), 3.59-3.72 (м, 1H), 3.78-3.85 (м, 2H), 4.03-4.41 (м, 4H), 4.50-4.59 (м, 1H), 6.44-6.85 (м, 2H), 7.68 (д, J = 2.1 Гц, 0.3H), 7.97 (д, J = 2.7 Гц, 0.7H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 3.38-3.47 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.03-4.41 (m, 4H), 4.50- 4.59 (m, 1H), 6.44-6.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 0.7H).

Пример 48: синтез натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[3-[2-(2-аммонийэтиламино)-2-оксо-этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 48: Synthesis of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000065
Figure 00000065

Стадия 1: получение промежуточного продукта 2-(1H-пиразол-3-ил)уксусной кислоты (48a)Step 1: Preparation of 2-(1H-pyrazol-3-yl)acetic acid intermediate (48a)

Смесь метилового эфира (1H-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты (0.85 г, 6.07 ммоль) и NaOH 6N (1.27 мл, 7.65 ммоль) разбавляли в MeOH (17 мл). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой и подкисляли 37%-ной HCl до pH 1. Смесь упаривали в токе азота. Добавляли ацетонитрил, твердый осадок отфильтровывали, получая промежуточный продукт (48a) (200 мг, 6.07 ммоль, 100%).A mixture of (1H-pyrazol-3-yl)-acetic acid methyl ester (0.85 g, 6.07 mmol) and NaOH 6N (1.27 ml, 7.65 mmol) was diluted in MeOH (17 ml). After stirring overnight, the reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue was diluted with water and acidified with 37% HCl to pH 1. The mixture was evaporated in a stream of nitrogen. Acetonitrile was added and the solid was filtered off to give intermediate (48a) (200 mg, 6.07 mmol, 100%).

MS m/z ([M+H]+) 127.MS m/z ([M+H] + ) 127.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 4.61 (с, 2H), 6.14 (с, 1H), 7.46 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.02 (с, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 4.61 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H) .

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[2-(1H-пиразол-3-ил)ацетил]амино]этил]карбамата (48b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[2-(1H-pyrazol-3-yl)acetyl]amino]ethyl]carbamate (48b)

В раствор промежуточного продукта (48a) (0.75 г, 5.79 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) добавляли HATU (1.7 г, 6.37 ммоль), DIPEA (6.1 мл, 34.74 ммоль) и трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамат (1.2 мл, 7.52 ммоль). Суспензию перемешивали 1 ночь при комнатной температуре. Остаток упаривали в вакууме и очищали на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 70/30 до 30/70), получая промежуточный продукт (XXb) (620 мг, 2.31 ммоль, 40%) в виде коричневого порошка.To a solution of intermediate (48a) (0.75 g, 5.79 mmol) in anhydrous DMF (30 mL) were added HATU (1.7 g, 6.37 mmol), DIPEA (6.1 mL, 34.74 mmol), and tert-butyl N-(2-aminoethyl) carbamate (1.2 ml, 7.52 mmol). The suspension was stirred 1 night at room temperature. The residue was evaporated in vacuo and purified on silica gel (DCM/Acetone: 70/30 to 30/70) to give intermediate (XXb) (620 mg, 2.31 mmol, 40%) as a brown powder.

MS m/z ([M+H]+) 269.MS m/z ([M+H] + ) 269.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ (м.д.) 1.44 (с, 9H), 3.16 (т, J = 6.1 Гц, 2H), 3.26-3.30 (м, 2H), 3.58 (с, 2H), 6.26 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.57 (д, J = 2.2 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.58 (s , 2H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[2-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]ацетил]амино]этил]карбамата (48c)Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[2-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl) pyrazol-3-yl]acetyl]amino]ethyl]carbamate (48c)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (352 мг, 1.15 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (48b) (620 мг, 2.32 ммоль) в промежуточный продукт (48c) (220 мг, 0.49 ммоль, 43%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 70/30 до 30/70).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (352 mg, 1.15 mmol) was converted by reaction with intermediate (48b) (620 mg, 2.32 mmol) to intermediate (48c) (220 mg, 0.49 mmol, 43%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 70/30 to 30/70).

MS m/z ([M+H]+) 347.MS m/z ([M+H] + ) 347.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.45 (с, 9H), 3.12-3.43 (м, 5H), 3.50-3.66 (м, 3H), 4.14-4.24 (м, 2H), 4.40-4.55 (м, 3H), 4.92 (ушир.с, 1H), 5.33-5.47 (м, 2H), 5.96-6.12 (м, 1H), 6.31 (ушир.с, 1H), 6.49 (ушир.с, 1H), 6.60 (ушир.с, 1H), 7.57 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 3.12-3.43 (m, 5H), 3.50-3.66 (m, 3H), 4.14-4.24 (m, 2H ), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.92 (brs, 1H), 5.33-5.47 (m, 2H), 5.96-6.12 (m, 1H), 6.31 (brs, 1H), 6.49 (brs .s, 1H), 6.60 (br.s, 1H), 7.57 (br.s, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[2-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]ацетил]амино]этил]карбамата (48d)Step 4: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[2-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl) pyrazol-3-yl]acetyl]amino]ethyl]carbamate (48d)

В инертной атмосфере разбавляли раствор промежуточного продукта (48c) (50 мг, 0.11 ммоль) безводным дихлорметаном (2.8 мл). Последовательно добавляли AcOH (13 мкл, 0.22 ммоль) и Pd(PPh3)4 (64 мг, 0.055 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, остаток упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 70/30 до 50/50), получая промежуточный продукт (48d) (30 мг, 0.073 ммоль, 67%).Under an inert atmosphere, a solution of intermediate (48c) (50 mg, 0.11 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (2.8 mL). AcOH (13 μl, 0.22 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (64 mg, 0.055 mmol) were added successively. After stirring for 2 hours, the residue was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 70/30 to 50/50) to give intermediate (48d) (30 mg, 0.073 mmol, 67%) .

MS m/z ([M+H]+) 407.MS m/z ([M+H] + ) 407.

Стадия 5: получение промежуточного продукта натрия [3-[3-[2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино]-2-оксо-этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (48e)Step 5: Preparation of the sodium intermediate [3-[3-[2-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylamino]-2-oxo-ethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo [ 3.2.1]oct-3-en-6-yl]sulfate (48e)

В раствор промежуточного продукта (48d) (30 мг, 0.073 ммоль) в безводном пиридине (3 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (58 мг, 0.365 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов добавляли ДХМ в остаток, и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали, получая твердое вещество которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая смесь региоизомеров промежуточного продукта (48e) в качестве основного продукта (соотношение 80/20) (20 мг, 0.039 ммоль, 54%).A sulfur trioxide–pyridine complex (58 mg, 0.365 mmol) was added to a solution of intermediate (48d) (30 mg, 0.073 mmol) in anhydrous pyridine (3 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was evaporated to give a solid which was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized to give a mixture of regioisomers of intermediate (48e) as the main product (80/20 ratio) (20 mg, 0.039 mmol, 54%).

MS m/z ([M-H]-) 485.MS m/z ([MH] - ) 485.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.33 (с, 9H), 3.13-3.18 (м, 2H), 3.23-3.30 (м, 2H), 3.41 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.57-3.68 (м, 3H), 4.32 (с, 2H), 4.53 (дд, J = 2.6, 5.7 Гц, 1H), 6.38 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.56 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 7.84 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.33 (s, 9H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 ( d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 6: получение натрия [3-[3-[2-(2-аммонийэтиламино)-2-оксо-этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата 2,2,2-трифторацетата (Пример 48)Stage 6: preparation of sodium -en-6-yl] 2,2,2-trifluoroacetate sulfate (Example 48)

Промежуточный продукт (48e) (20 мг, 0.04 ммоль) солюбилизировали в ТФУК (350 мкл) и ДХМ (1.25 мл) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 часа, добавляли Et2O. Осадок растирали несколько раз в диэтиловом эфире, и затем в ацетонитриле, получая Пример 48 (4.7 мг, 0.011 ммоль, 30%) в виде желтого порошка.Intermediate product (48e) (20 mg, 0.04 mmol) was solubilized in TFA (350 µl) and DCM (1.25 ml) at 0°C in an inert atmosphere. After stirring for 1 hour, Et 2 O was added. The precipitate was triturated several times in diethyl ether and then in acetonitrile to give Example 48 (4.7 mg, 0.011 mmol, 30%) as a yellow powder.

MS m/z ([M-H]-) 385.MS m/z ([MH] - ) 385.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.05-3.08 (м, 2H), 3.35-3.38 (м, 1H), 3.42-3.45 (м, 2H), 3.58-3.63 (м, 2H), 4.15-4.19 (м, 1H), 4.27-4.30 (м, 2H), 4.49 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 6.34 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.78 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.05-3.08 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.58-3.63 ( m, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Пример 49: синтез натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[3-(аммонийметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 49 Synthesis of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate -yl] sulfate

Figure 00000066
Figure 00000066

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]метил]карбамата (49a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl] methyl]carbamate (49a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (700 мг, 2.30 ммоль) превращали реакцией с трет-бутил N-(1H-пиразол-3-илметил)карбаматом (910 мг, 4.60 ммоль) в промежуточный продукт (49a) (380 мг, 1.01 ммоль, 44%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 80/20).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (700 mg, 2.30 mmol) was converted by reaction with tert-butyl N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)carbamate (910 mg, 4.60 mmol) to intermediate (49a) (380 mg, 1.01 mmol, 44%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 80/20).

MS m/z ([M+H]+) 376.MS m/z ([M+H] + ) 376.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) δ 1.41 (с, 9H), 3.08 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.46 (дд, J = 2.8, 10.9 Гц, 1H), 4.03-4.15 (м, 2H), 4.19-4.24 (м, 2H), 4.32-4.43 (м, 3H), 5.14 (ушир.с, 1H), 5.23-5.35 (м, 2H), 5.96 (ддт, J = 6.3, 10.3, 16.8 Гц, 1H), 6.22 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.37 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 2.6 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) δ 1.41 (s, 9H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 2.8, 10.9 Hz, 1H ), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.32-4.43 (m, 3H), 5.14 (brs, 1H), 5.23-5.35 (m, 2H), 5.96 (ddt , J = 6.3, 10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]метил]карбамата (49b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl] methyl]carbamate (49b)

В инертной атмосфере разбавляли раствор промежуточного продукта (49a) (50 мг, 0.11 ммоль) безводным дихлорметаном (1 мл). Последовательно добавляли PhSiH3 (7.4 мкл, 0.08 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2.4 мг, 0.002 ммоль). После перемешивания в течение 2.5 часов, остаток упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 70/30), получая промежуточный продукт (49b) (13 мг, 0.038 ммоль, 98%).Under an inert atmosphere, a solution of intermediate (49a) (50 mg, 0.11 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (1 mL). PhSiH 3 (7.4 μL, 0.08 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (2.4 mg, 0.002 mmol) were added successively. After stirring for 2.5 hours, the residue was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 70/30) to give intermediate (49b) (13 mg, 0.038 mmol, 98%) .

MS m/z ([M+H]+) 336.MS m/z ([M+H] + ) 336.

Стадия 3: получение натрия [3-[3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (49c)Stage 3: preparation of sodium sulfate (49c)

В раствор промежуточного продукта (49b) (13 мг, 0.04 ммоль) в безводном пиридине (0.5 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (26 мг, 0.20 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, добавляли в остаток ДХМ, и твердый осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат упаривали, получая твердое вещество, которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая промежуточный продукт (49c) (10 мг, 0.02 ммоль, 50%).A sulfur trioxide–pyridine complex (26 mg, 0.20 mmol) was added to a solution of intermediate (49b) (13 mg, 0.04 mmol) in anhydrous pyridine (0.5 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, DCM was added to the residue and the solid was filtered off and washed with dichloromethane. The filtrate was evaporated to give a solid which was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized to give intermediate (49c) (10 mg, 0.02 mmol, 50%).

MS m/z ([M-H]-) 415.MS m/z ([MH] - ) 415.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.38 (с, 9H), 3.40 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.59-3.68 (м, 1H), 4.19 (с, 2H), 4.30 (с, 2H), 4.52 (дд, J = 2.6, 5.7 Гц, 1H), 6.35 (с, 1H), 6.52 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.78 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.38 (s, 9H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59–3.68 (m, 1H), 4.19 (s , 2H), 4.30 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Стадия 4: получение натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[3-(аммонийметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 49)Stage 4: preparation of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-[3-(ammoniummethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate (Example 49)

Промежуточный продукт (49c) (10 мг, 0.02 ммоль) солюбилизировали в ТФУК (250 мкл) и ДХМ (750 мкл) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 часа, остаток растирали несколько раз в диэтиловом эфире и ацетонитриле при 0°C, получая Пример (49) (2.5 мг, 0.0079 ммоль, 33%) в виде желтого порошка.Intermediate (49c) (10 mg, 0.02 mmol) was solubilized in TFA (250 µl) and DCM (750 µl) at 0°C under an inert atmosphere. After stirring for 1 hour, the residue was triturated several times in diethyl ether and acetonitrile at 0°C to give Example (49) (2.5 mg, 0.0079 mmol, 33%) as a yellow powder.

MS m/z ([M-H]-) 314.MS m/z ([MH] - ) 314.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) δ 3.42-3.48 (м, 1H), 3.67-3.72 (м, 1H), 4.22 (с, 2H), 4.38 (д, J = 1.6 Гц, 2H), 4.58 (дд, J = 2.5, 5.7 Гц, 1H), 6.27 (с, 1H), 6.53 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.93 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) δ 3.42-3.48 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.38 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 2.5, 5.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H ).

Пример 50: синтез натрия [3-[3-[(2-гидроксиацетил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата Example 50: Sodium Synthesis sulfate

Figure 00000067
Figure 00000067

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]-2-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-ацетамида (50a)Step 1: Preparation of intermediate N-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]-2-[ tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetamide (50a)

При 0°C добавляли TEA (0.24 мл, 1.78 ммоль) и пивалоилхлорид (88 мкл, 0.71 ммоль) в раствор 2-[трет-бутил(дифенил)силил]оксиуксусной кислоты (224 мг, 0.71 ммоль) в ДХМ (6 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут. Затем добавляли раствор промежуточного продукта (13b) (155 мг, 0.59 ммоль) в ДХМ (2.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 80/20), получая промежуточный продукт (50a) (260 мг, 0.47 ммоль, 79%).At 0°C, TEA (0.24 ml, 1.78 mmol) and pivaloyl chloride (88 μl, 0.71 mmol) were added to a solution of 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetic acid (224 mg, 0.71 mmol) in DCM (6 ml) . The mixture was stirred at 0°C for 45 minutes. Then a solution of intermediate (13b) (155 mg, 0.59 mmol) in DCM (2.5 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation, the crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 80/20) to give intermediate (50a) (260 mg, 0.47 mmol, 79%).

MS m/z ([M+H]+) 558.MS m/z ([M+H] + ) 558.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.14 (с, 9H), 3.14 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.50-3.58 (м, 1H), 4.07-4.19 (м, 2H), 4.21 (с, 2H), 4.36-4.53 (м, 3H), 5.30-5.43 (м, 2H), 5.95-6.10 (м, 1H), 6.43 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 6.89 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.37-7.48 (м, 6H), 7.50 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.60-7.69 (м, 4H), 9.03 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.14 (s, 9H), 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50–3.58 (m, 1H), 4.07–4.19 ( m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.36-4.53 (m, 3H), 5.30-5.43 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37–7.48 (m, 6H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60–7.69 (m, 4H), 9.03 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трифенил-[(E)-проп-1-енил]фосфония [3-[3-[[2-[трет-бутил(дифенил)силил]оксиацетил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (50b)Step 2: Preparation of the intermediate triphenyl-[(E)-prop-1-enyl]phosphonium [3-[3-[[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetyl]amino]pyrazol-1-yl]- 7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (50b)

В инертной атмосфере добавляли уксусную кислоту (52 мкл, 0.90 ммоль) и Pd(PPh3)4 (260 мг, 0.22 ммоль) в раствор промежуточного продукта (50a) (250 мг, 0.45 ммоль) в безводном дихлорметане (4.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов, затем добавляли пиридин (4.5 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (357 мг, 2.25 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в темноте. Смесь разбавляли дихлорметаном, полученный осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (50b) (269 мг, 0.30 ммоль, 67%).Acetic acid (52 µL, 0.90 mmol) and Pd(PPh3) 4 ( 260 mg, 0.22 mmol) were added under an inert atmosphere to a solution of intermediate (50a) (250 mg, 0.45 mmol) in anhydrous dichloromethane (4.5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, then pyridine (4.5 ml) and sulfur trioxide-pyridine complex (357 mg, 2.25 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight in the dark. The mixture was diluted with dichloromethane, the resulting precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated. The resulting crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (50b) (269 mg, 0.30 mmol, 67%).

MS m/z ([M-H]-) 596.MS m/z ([MH] - ) 596.

Стадия 3: получение триэтиламмония [3-[3-[(2-гидроксиацетил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (50c)Stage 3: preparation of triethylammonium [3-[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (50c)

Промежуточный продукт (50b) (269 мг, 0.30 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1.5 мл). Затем добавляли 3HF.NEt3 (98 мкл, 0.59 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный твердый осадок отфильтровывали, получая промежуточный продукт (50c) (89 мг, 0.19 ммоль, 65%).Intermediate product (50b) (269 mg, 0.30 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.5 mL). Then 3HF.NEt 3 (98 µl, 0.59 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting solid was filtered off to give intermediate (50c) (89 mg, 0.19 mmol, 65%).

MS m/z ([M-H]-) 358.MS m/z ([MH] - ) 358.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.26 (т, J = 7.3 Гц, 9H), 3.18 (кв, J = 7.3 Гц, 6H), 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.62-3.72 (м, 1H), 4.24 (с, 2H), 4.34 (д, J = 1.5 Гц, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.58 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 6.62 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.85 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.34 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d , J = 5.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Стадия 4: получение натрия [3-[3-[(2-гидроксиацетил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 50)Stage 4: preparation of sodium [3-[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 50)

Промежуточный продукт (50c) (75 мг, 0.16 ммоль) растворяли в воде и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (50) (55 мг, 0.14 ммоль, 89%).Intermediate (50c) (75 mg, 0.16 mmol) was dissolved in water and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH) to Example (50) (55 mg, 0.14 mmol, 89%).

MS m/z ([M-H]-) 358.MS m/z ([MH] - ) 358.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.61-3.73 (м, 1H), 4.24 (с, 2H), 4.34 (д, J = 1.5 Гц, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.53-6.61 (м, 1H), 6.61 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.84 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.34 (d , J = 1.5 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.53–6.61 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 51: синтез натрия [3-[3-(3-гидроксипропаноиламино)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 51 Synthesis of sodium [3-[3-(3-hydroxypropanoylamino)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000068
Figure 00000068

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-ил]-3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-пропанамида (51a)Step 1: Preparation of intermediate N-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[ tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-propanamide (51a)

Используя методику, описанную в Примере 50 (стадия 1), промежуточный продукт (13b) (100 мг, 0.38 ммоль) превращали реакцией с 3-[трет-бутил(дифенил)силил]оксипропановой кислотой (151 мг, 0.46 ммоль) в промежуточный продукт (51a) (130 мг, 0.23 ммоль, 50%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 80/20).Using the procedure described in Example 50 (step 1), intermediate (13b) (100 mg, 0.38 mmol) was converted by reaction with 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropanoic acid (151 mg, 0.46 mmol) to intermediate product (51a) (130 mg, 0.23 mmol, 50%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 80/20).

MS m/z ([M+H]+) 572.MS m/z ([M+H] + ) 572.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.11 (с, 9H), 2.57 (т, J = 5.6 Гц, 2H), 3.13 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.52 (дд, J = 10.7, 2.7 Гц, 1H), 3.96 (т, J = 5.6 Гц, 2H), 4.04-4.18 (м, 2H), 4.34-4.54 (м, 3H), 5.27-5.44 (м, 2H), 5.94-6.11 (м, 1H), 6.34 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.87 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.35-7.49 (м, 6H), 7.51 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.63-7.72 (м, 4H), 9.21 (с, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.11 (s, 9H), 2.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.34-4.54 (m, 3H), 5.27-5.44 (m, 2H ), 5.94-6.11 (m, 1H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 4H), 9.21 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трифенил-[(E)-проп-1-енил]фосфония [3-[3-[3-[трет-бутил(дифенил)силил]оксипропаноиламино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (51b)Step 2: Preparation of the intermediate triphenyl-[(E)-prop-1-enyl]phosphonium [3-[3-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropanoylamino]pyrazol-1-yl]-7-oxo -1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (51b)

Используя методику, описанную в Примере 50 (стадия 2), промежуточный продукт (51a) (130 мг, 0.23 ммоль) превращали в промежуточный продукт (51b) (107 мг, 0.12 ммоль, 52%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 50 (step 2), intermediate (51a) (130 mg, 0.23 mmol) was converted to intermediate (51b) (107 mg, 0.12 mmol, 52%) after purification by silica gel flash chromatography ( DXM/Acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M-H]-) 610.MS m/z ([MH] - ) 610.

Стадия 3: получение трифенил-[(E)-проп-1-енил]фосфония [3-[3-(3-гидроксипропаноиламино)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (51c)Stage 3: preparation of triphenyl-[(E)-prop-1-enyl]phosphonium [3-[3-(3-hydroxypropanoylamino)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate (51c)

Промежуточный продукт (51b) (107 мг, 0.12 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1.2 мл) и затем добавляли 3HF.NEt3 (39 мкл, 0.23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания, сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 99/1 до 0/100), получая промежуточный продукт (51c) (40 мг, 0.059 ммоль, 51%).Intermediate (51b) (107 mg, 0.12 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.2 ml) and then 3HF.NEt 3 (39 µl, 0.23 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporation, the crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 99/1 to 0/100) to give intermediate (51c) (40 mg, 0.059 mmol, 51% ).

MS m/z ([M-H]-) 372.MS m/z ([MH] - ) 372.

Стадия 4: получение натрия [3-[3-(3-гидроксипропаноиламино)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 51)Step 4: Preparation of sodium [3-[3-(3-hydroxypropanoylamino)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 51)

Промежуточный продукт (51c) (40 мг, 0.059 ммоль) конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (51) (12 мг, 0.03 ммоль, 52%).Intermediate (51c) (40 mg, 0.059 mmol) was converted by passage through a Dowex sodium form ion exchange column (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH) to Example (51) ( 12 mg, 0.03 mmol, 52%).

MS m/z ([M-H]-) 372.MS m/z ([MH] - ) 372.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.66 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 3.42 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.63-3.71 (м, 1H), 3.91 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 4.33 (д, J = 1.5 Гц, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.55 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.60 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H ), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H ), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 52: синтез натрия [3-[3-[(2-амино-2-оксо-этокси)карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 52 Synthesis of Sodium en-6-yl] sulfate

Figure 00000069
Figure 00000069

Стадия 1: получение 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(2-амино-2-оксо-этокси)пиразол-3-карбоксамида (52a)Stage 1: preparation of 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(2-amino-2-oxo-ethoxy)pyrazole -3-carboxamide (52a)

Следуя методике, описанной в Примере 36 (стадия 4), промежуточный продукт (36c) (126 мг, 0.434 ммоль) превращали реакцией с 2-аминооксиацетамида гидрохлоридом (51 мг, 0.659 ммоль) в промежуточный продукт (52a) (70 мг, 0.193 ммоль, 44%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 0/100).Following the procedure described in Example 36 (step 4), intermediate (36c) (126 mg, 0.434 mmol) was converted by reaction with 2-aminooxyacetamide hydrochloride (51 mg, 0.659 mmol) to intermediate (52a) (70 mg, 0.193 mmol 44%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M-H]-) 361.MS m/z ([MH] - ) 361.

MS m/z ([M+H]+) 363.MS m/z ([M+H] + ) 363.

Стадия 2: получение N-(2-амино-2-оксо-этокси)-1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбоксамида (52b)Step 2: Preparation of N-(2-amino-2-oxo-ethoxy)-1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole -3-carboxamide (52b)

Промежуточный продукт (52a) (70 мг, 0.193 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1.4 мл). Раствор дегазировали 10 минут в атмосфере аргона и последовательно добавляли AcOH (22 мкл, 0.386 ммоль) и Pd(PPh3)4 (111 мг, 0.097 ммоль). После перемешивания в течение 45 минут при комнатной температуре, белое твердое вещество отфильтровывали, получая промежуточный продукт (52b) (40 мг, 0.122 ммоль, 28% за 2 стадии).Intermediate product (52a) (70 mg, 0.193 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (1.4 ml). The solution was degassed for 10 minutes in an argon atmosphere, and AcOH (22 μl, 0.386 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (111 mg, 0.097 mmol) were added sequentially. After stirring for 45 minutes at room temperature, a white solid was filtered off to give intermediate (52b) (40 mg, 0.122 mmol, 28% over 2 steps).

MS m/z ([M+H]+) 323.MS m/z ([M+H] + ) 323.

MS m/z ([M-H]-) 321.MS m/z ([MH] - ) 321.

Стадия 3: получение натрия [3-[3-[(2-амино-2-оксо-этокси)карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 52)Stage 3: preparation of sodium en-6-yl] sulfate (Example 52)

В раствор промежуточного продукта (52b) (40 мг, 0.122 ммоль) в безводном пиридине (0.720 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (98 мг, 0.613 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли в остаток ДХМ, и смесь фильтровали для удаления солей. Такую же операцию проводили с ацетоном и ацетонитрилом. Фильтрат затем наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали и очищали методом хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: 99/1), получая Пример (52) (2 мг, 0.005 ммоль, 4%).A sulfur trioxide–pyridine complex (98 mg, 0.613 mmol) was added to a solution of intermediate (52b) (40 mg, 0.122 mmol) in anhydrous pyridine (0.720 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the mixture was filtered to remove salts. The same operation was carried out with acetone and acetonitrile. The filtrate was then applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined, frozen and lyophilized and purified by C-18 reverse phase silica gel chromatography (water/ACN: 99/1) to give Example (52) (2 mg, 0.005 mmol, 4%).

MS m/z ([M-H]-) 401.MS m/z ([MH] - ) 401.

MS m/z ([M+H]+) 403.MS m/z ([M+H] + ) 403.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.44 (д, J = 10.2 Гц, 1H), 3.65-3.72 (м, 1H), 4.39 (д, J = 1.4 Гц, 2H), 4.53 (с, 2H), 4.56-4.60 (м, 1H), 6.73-6.75 (м, 1H), 6.85 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.01 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.39 (d, J = 1.4 Hz, 2H ), 4.53 (s, 2H), 4.56-4.60 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H) .

Пример 55: синтез натрия [7-оксо-3-(4-тиазол-2-илтриазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 55 Synthesis of sodium [7-oxo-3-(4-thiazol-2-yltriazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000070
Figure 00000070

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-(4-тиазол-2-илтриазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (55a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-(4-thiazol-2-yltriazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (55a)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (16 мг, 0.08 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (16 мг, 0.08 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час добавляли в смесь 2-этинилтиазол (89 мкл, 0.98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения промежуточного азида. Через 30 минут смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме, получая коричневое масло, которое очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (55a) (80 мг, 0.24 ммоль, 30%) в виде коричневого твердого вещества.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (16 mg, 0.08 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (16 mg, 0.08 mmol), and DMCyDA (19 μL, 0.12 mmol) were sequentially added. The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour, 2-ethynylthiazole (89 µl, 0.98 mmol) was added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature until the intermediate azide disappeared. After 30 minutes the mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (3×15 ml). The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a brown oil which was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (55a) (80 mg, 0.24 mmol, 30%) as a brown solid.

MS m/z ([M+H]+) 331, ([2M+H]+) 661.MS m/z ([M+H] + ) 331, ([2M+H] + ) 661.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.22 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.60 (дд, J = 11.0, 2.8 Гц, 1H), 4.19 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.29-4.64 (м, 4H), 5.26 - 5.45 (м, 2H), 6.03 (ддт, J = 16.8, 10.3, 6.4 Гц, 1H), 6.74 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 7.40 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 8.28 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 3.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.29-4.64 (m, 4H), 5.26 - 5.45 (m, 2H), 6.03 (ddt, J = 16.8, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-(4-тиазол-2-илтриазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (55b)Step 2: Preparation of intermediate 6-hydroxy-3-(4-thiazol-2-yltriazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (55b)

Используя методику, описанную в Примере (4) (стадия 2), промежуточный продукт (55a) (80 мг, 0.24 ммоль) превращали в промежуточный продукт (55b) (32 мг, 0.11 ммоль, 45%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example (4) (step 2), intermediate (55a) (80 mg, 0.24 mmol) was converted to intermediate (55b) (32 mg, 0.11 mmol, 45%) after purification by flash chromatography on silica gel (DXM/Acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 291.MS m/z ([M+H] + ) 291.

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-(4-тиазол-2-илтриазол-1-ил)-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 55)Stage 3: preparation of sodium [7-oxo-3-(4-thiazol-2-yltriazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 55 )

Используя методику, описанную в Примере (5) (стадия 3), промежуточный продукт (55b) (32 мг, 0.11 ммоль) превращали после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме) в Пример (55) (31 мг, 0.08 ммоль, 70%) в виде белого порошка.Using the procedure described in Example (5) (step 3), intermediate (55b) (32 mg, 0.11 mmol) was converted after ion exchange chromatography (Dowex column in sodium form) to Example (55) (31 mg, 0.08 mmol, 70 %) as a white powder.

MS m/z ([M-H]-) 369.MS m/z ([MH] - ) 369.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.53 (д, J = 11.5 Гц, 1H), 3.77 (дд, J = 11.6, 2.8 Гц, 1H), 4.39-4.56 (м, 2H), 4.70 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.95 (с, 1H), 7.59-7.69 (м, 1H), 7.77-7.82 (м, 1H), 8.40-8.48 (м, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.39-4.56 ( m, 2H), 4.70 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.59–7.69 (m, 1H), 7.77–7.82 (m, 1H), 8.40–8.48 (m, 1H).

Пример 56: синтез натрия [3-(4-карбамоилтриазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 56 Synthesis of sodium [3-(4-carbamoyltriazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000071
Figure 00000071

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-карбоксамида (56a)Step 1: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazole-4-carboxamide (56a)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (16 мг, 0.08 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (16 мг, 0.08 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 45 минут добавляли пропиоламид (68 мг, 0.98 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения промежуточного азида. Через 1 час реакционную смесь упаривали в токе азота. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100) и растирали в Et2O, получая промежуточный продукт (56a) (88 мг, 0.30 ммоль, 37%) в виде белого твердого вещества.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (16 mg, 0.08 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (16 mg, 0.08 mmol), and DMCyDA (19 μL, 0.12 mmol) were sequentially added. The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 45 minutes, propiolamide (68 mg, 0.98 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature until the intermediate azide disappeared. After 1 hour the reaction mixture was evaporated in a stream of nitrogen. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) and triturated in Et 2 O to give intermediate (56a) (88 mg, 0.30 mmol, 37%) as a white solid substances.

MS m/z ([M+H]+) 291, ([2M+H]+) 581.MS m/z ([M+H] + ) 291, ([2M+H] + ) 581.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.19 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.54-3.63 (м, 1H), 4.19 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.30 (дд, J = 17.8, 2.0 Гц, 1H), 4.36-4.50 (м, 2H), 4.54 (дд, J = 17.8, 1.1 Гц, 1H), 5.28-5.42 (м, 2H), 5.85-6.09 (м, 2H), 6.74-6.80 (м, 1H), 7.08 (с, 1H), 8.36 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz , 1H), 4.30 (dd, J = 17.8, 2.0 Hz, 1H), 4.36–4.50 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 17.8, 1.1 Hz, 1H), 5.28–5.42 (m, 2H), 5.85-6.09 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-карбоксамида (56b)Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazole-4-carboxamide (56b)

Раствор промежуточного продукта (56a) (88 мг, 0.30 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (35 мкл, 0.61 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.18 г, 0.15 ммоль). После перемешивания в течение 2.5 часов при комнатной температуре, осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном, получая белое твердое вещество (45 мг). Твердое вещество очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая промежуточный продукт (56b) (25 мг, 0.10 ммоль, 33%) в виде белого твердого вещества.A solution of intermediate (56a) (88 mg, 0.30 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (35 μl, 0.61 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (0.18 g, 0.15 mmol) were added successively. After stirring for 2.5 hours at room temperature, the precipitate was filtered off and washed with dichloromethane to give a white solid (45 mg). The solid was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 0/100). Fractions containing the title compound were pooled, frozen and lyophilized to give intermediate (56b) (25 mg, 0.10 mmol, 33%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 251.MS m/z ([M+H] + ) 251.

Стадия 3: получение натрия [3-(4-карбамоилтриазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 56)Step 3: Preparation of sodium [3-(4-carbamoyltriazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 56)

Используя методику, описанную в Примере (5) (стадия 3), промежуточный продукт (56b) (25 мг, 0.10 ммоль) превращали после ионообменной хроматографии (колонка Dowex в натриевой форме) и флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: 98/2) в Пример (56) (14 мг, 0.04 ммоль, 39%) в виде белого порошка.Using the procedure described in Example (5) (step 3), intermediate (56b) (25 mg, 0.10 mmol) was converted after ion exchange chromatography (Dowex column in sodium form) and flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel ( H 2 O/ACN: 98/2) in Example (56) (14 mg, 0.04 mmol, 39%) as a white powder.

MS m/z ([M+H-SO3H]+) 251, ([M+H]+) 331.MS m/z ([M+H-SO 3 H] + ) 251, ([M+H] + ) 331.

MS m/z ([M-H]-) 329.MS m/z ([MH] - ) 329.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.51 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.73 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.43 (дд, J = 17.7, 1.3 Гц, 1H), 4.52 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), (м, 1H), 4.66 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 7.00 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.70 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), (m, 1H), 4.66 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).

Пример 57: синтез натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[4-(аммонийметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 57 Synthesis of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-[4-(ammoniummethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate

Figure 00000072
Figure 00000072

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]метил]карбамата (57a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl] methyl]carbamate (57a)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (16 мг, 0.08 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (68 мг, 0.34 ммоль), N-Boc-пропаргиламин (152 мг, 0.98 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические фазы сушили (Na2SO4), упаривали, и сырой очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (57a) (259 мг, 0.69 ммоль, 84%) в виде желтого масла.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (16 mg, 0.08 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (68 mg, 0.34 mmol), N-Boc-propargylamine (152 mg, 0.98 mmol) and DMCyDA (19 µl, 0.12 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour, the reaction mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), evaporated, and crude purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (57a) (259 mg, 0.69 mmol, 84 %) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 377, ([2M+H]+) 753.MS m/z ([M+H] + ) 377, ([2M+H] + ) 753.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.44 (с, 9H), 3.18 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.52-3.61 (м, 1H), 4.15 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.30 (дд, J = 17.9, 2.0 Гц, 1H), 4.36-4.55 (м, 5H), 5.11 (ушир.с, 1H), 5.28-5.43 (м, 2H), 6.01 (ддт, J = 16.9, 10.3, 6.4 Гц, 1H), 6.57-6.65 (м, 1H), 7.73 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 3.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.15 (dd , J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.36–4.55 (m, 5H), 5.11 (br.s, 1H), 5.28–5.43 (m, 2H ), 6.01 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.57–6.65 (m, 1H), 7.73 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]метил]карбамата (57b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl] methyl]carbamate (57b)

Используя методику, описанную в Примере (4) (стадия 2), промежуточный продукт (57a) (259 мг, 0.69 ммоль) превращали в промежуточный продукт (57b) (104 мг, 0.31 ммоль, 45%) в виде оранжевого масла, загрязненного трифенилфосфиноксидом.Using the procedure described in Example (4) (step 2), intermediate (57a) (259 mg, 0.69 mmol) was converted to intermediate (57b) (104 mg, 0.31 mmol, 45%) as an orange oil contaminated with triphenylphosphine oxide .

MS m/z ([M+H]+) 337.MS m/z ([M+H] + ) 337.

Стадия 3: получение натрия [3-[4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (57c)Stage 3: preparation of sodium sulfate (57c)

Промежуточный продукт (57b) (104 мг, 0.31 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (1.5 мл) и H2O (1.5 мл). TEA (11 мкл, 0.08 ммоль), добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (52 мг, 0.37 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме и напрямую очищали методом хроматографии на обращенно-фазной колонке С-18 (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в промежуточный продукт (57c) (58 мг, 0.13 ммоль, 42%) в виде белого порошка после лиофилизации.Intermediate (57b) (104 mg, 0.31 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (1.5 ml) and H 2 O (1.5 ml). TEA (11 μl, 0.08 mmol), sulfur trioxide trimethylamine complex (52 mg, 0.37 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was evaporated in vacuo and directly purified by chromatography on a reverse phase C-18 column (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in water and converted by passing through a Dowex ion exchange column with sodium form of the sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH solution and washed with water until neutral pH) to intermediate (57c) (58 mg, 0.13 mmol, 42%) as a white powder after lyophilization.

MS m/z ([M+H]+) 331.MS m/z ([M+H] + ) 331.

MS m/z ([M-H]-) 329.MS m/z ([MH] - ) 329.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.39 (с, 9H), 3.48 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.32 (с, 2H), 4.40 (дд, J = 17.7, 1.2 Гц, 1H), 4.48 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.62 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.86 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.13 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.39 (s, 9H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 17.7, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H ), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).

Стадия 4: получение натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[4-(аммонийметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 57)Stage 4: preparation of sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-[4-(ammoniummethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate (example 57)

В суспензию промежуточного продукта (57c) (46 мг, 0.11 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл), охлажденном до 0°C, медленно добавляли раствор ТФУК (160 мкл, 2.10 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C и 1 часа при комнатной температуре, смесь разбавляли эфиром (5 мл). Выпавший осадок отделяли и промывали ацетонитрилом и дихлорметаном, после чего сушили. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на обращенно-фазной колонке С-18 (H2O/ACN: 99/1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (57) (4.9 мг, 0.01 ммоль, 7%) в виде белого твердого вещества.To a suspension of intermediate (57c) (46 mg, 0.11 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 mL) cooled to 0°C was slowly added a solution of TFA (160 μL, 2.10 mmol) in anhydrous dichloromethane (1 mL). After stirring for 1 hour at 0°C and 1 hour at room temperature, the mixture was diluted with ether (5 ml). The precipitate formed was separated and washed with acetonitrile and dichloromethane, after which it was dried. The residue was purified by flash chromatography on a reverse phase C-18 column (H 2 O/ACN: 99/1). Fractions containing the target compound were combined, frozen and lyophilized to give Example (57) (4.9 mg, 0.01 mmol, 7%) as a white solid.

MS m/z ([M-H]-) 315.MS m/z ([MH] - ) 315.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.49 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.33-4.55 (м, 4H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.88-6.95 (м, 1H), 8.37 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.33-4.55 ( m, 4H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.88–6.95 (m, 1H), 8.37 (s, 1H).

19F ЯМР (367 МГц, D2O) δ -75.54 (с, 3F). 19 F NMR (367 MHz, D 2 O) δ -75.54 (s, 3F).

Пример 59: синтез натрия [3-[4-(диметиламино)метилтриазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 59 Synthesis of sodium [3-[4-(dimethylamino)methyltriazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000073
Figure 00000073

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[4-(диметиламино) метилтриазол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (59a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[4-(dimethylamino)methyltriazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (59a)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (16 мг, 0.08 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (16 мг, 0.08 ммоль), 3-диметиламино-1-пропин (105 мкл, 0.98 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час реакционную смесь упаривали в токе азота. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: градиент от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, получая промежуточный продукт (59a) (196 мг, 0.64 ммоль, 79%) в виде коричневого масла.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (16 mg, 0.08 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (16 mg, 0.08 mmol), 3-dimethylamino-1-propyne (105 µl, 0.98 mmol), and DMCyDA (19 µl , 0.12 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour the reaction mixture was evaporated in a stream of nitrogen. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: gradient 98/2 to 0/100). Fractions containing the title compound were combined to give intermediate (59a) (196 mg, 0.64 mmol, 79%) as a brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 305.MS m/z ([M+H] + ) 305.

MS m/z ([M-H]-) 303.MS m/z ([MH] - ) 303.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.24 (с, 3H), 2.28 (с, 3H), 3.18 (дд, J = 11.0, 2.2 Гц, 1H), 3.51-3.64 (м, 3H), 4.14 (дт, J = 5.4, 2.0 Гц, 1H), 4.25-4.34 (м, 1H), 4.36-4.56 (м, 3H), 5.27-5.42 (м, 2H), 5.92-6.08 (м, 1H), 6.61 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.71 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 3H), 4.14 (dt, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 3H), 5.27-5.42 (m, 2H), 5.92-6.08 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-[4-(диметиламино)метилтриазол-1-ил]-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (59b)Step 2: Preparation of intermediate 3-[4-(dimethylamino)methyltriazol-1-yl]-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (59b)

Используя методику, описанную в Примере (4) (стадия 2), промежуточный продукт (59a) (196 мг, 0.64 ммоль) превращали в промежуточный продукт (59b) (150 мг, 0.57 ммоль, 88%) в виде коричневого масла.Using the procedure described in Example (4) (step 2), intermediate (59a) (196 mg, 0.64 mmol) was converted to intermediate (59b) (150 mg, 0.57 mmol, 88%) as a brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 265.MS m/z ([M+H] + ) 265.

Стадия 3: получение натрия [3-[4-(диметиламино)метилтриазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 59)Stage 3: obtaining sodium [3-[4-(dimethylamino)methyltriazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 59)

Промежуточный продукт (59b) (150 мг, 0.57 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (1 мл) и H2O (1 мл). Добавляли TEA (20 мкл, 0.14 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиламином (95 мг, 0.68 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (59) (3.8 мг, 0.01 ммоль, 1.8%) в виде белого порошка после лиофилизации.Intermediate (59b) (150 mg, 0.57 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (1 ml) and H 2 O (1 ml). TEA (20 μl, 0.14 mmol) and sulfur trioxide trimethylamine complex (95 mg, 0.68 mmol) were added. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in water and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water to neutral pH) to Example (59) (3.8 mg, 0.01 mmol, 1.8 %) as a white powder after lyophilization.

MS m/z ([M+H]+) 345.MS m/z ([M+H] + ) 345.

MS m/z ([M-H]-) 343.MS m/z ([MH] - ) 343.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.83 (с, 6H), 3.48 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.35-4.57 (м, 4H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.93 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.49 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.83 (s, 6H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.57 (m, 4H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).

Пример 60: синтез [3-[4-(метиламинометил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 60 Synthesis of [3-[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000074
Figure 00000074

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]аминометил]-N-метил-карбамата (60a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl] aminomethyl]-N-methyl-carbamate (60a)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (16 мг, 0.08 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (16 мг, 0.08 ммоль), Boc-N-метилпропаргиламин (147 мг, 0.86 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (60a) (293 мг, 0.75 ммоль, 92%) в виде коричневого масла.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (16 mg, 0.08 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (16 mg, 0.08 mmol), Boc-N-methylpropargylamine (147 mg, 0.86 mmol), and DMCyDA (19 µl, 0.12 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour the reaction mixture was diluted with water (5 ml) and extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (60a) (293 mg, 0.75 mmol, 92%) as a brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 391.MS m/z ([M+H] + ) 391.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.44 (с, 9H), 2.88 (с, 3H), 3.17 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.55 (дд, J = 11.0, 2.7 Гц, 1H), 4.05-4.19 (м, 1H), 4.29 (дд, J = 17.9, 2.0 Гц, 1H), 4.34-4.56 (м, 5H), 5.28-5.42 (м, 2H), 5.89-6.09 (м, 1H), 6.54-6.64 (м, 1H), 7.64 (ушир.с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.88 (s, 3H ), 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.19 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.34-4.56 (m, 5H), 5.28-5.42 (m, 2H), 5.89-6.09 (m, 1H), 6.54-6.64 (m, 1H), 7.64 (brs, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта натрия [3-[4-[[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]метил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (60b)Step 2: Preparation of the sodium intermediate [3-[4-[[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]methyl]triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl] sulfate (60b)

Используя методику, описанную в Примере (2) (стадия 2), промежуточный продукт (60a) (250 мг, 0.64 ммоль) превращали в промежуточный продукт (60b) (72 мг, 0.16 ммоль, 25%) в виде бежевого твердого вещества.Using the procedure described in Example (2) (step 2), intermediate (60a) (250 mg, 0.64 mmol) was converted to intermediate (60b) (72 mg, 0.16 mmol, 25%) as a beige solid.

MS m/z ([M+H]+) 431.MS m/z ([M+H] + ) 431.

MS m/z ([M-H]-) 429.MS m/z ([MH] - ) 429.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.36 (с, 9H), 2.89 (с, 3H), 3.47 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.64-3.76 (м, 1H), 4.33-4.54 (м, 4H), 4.62 (дд, J = 5.6, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.15 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.36 (s, 9H), 2.89 (s, 3H), 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64-3.76 ( m, 1H), 4.33–4.54 (m, 4H), 4.62 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).

Стадия 3: получение [3-[4-(метиламинометил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 60)Step 3: Preparation of [3-[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 60)

Используя методику, описанную в Примере (15) (стадия 3), промежуточный продукт (60b) (88 мг, 0.19 ммоль) превращали в Пример (60) (15 мг, 0.05 ммоль, 24%).Using the procedure described in Example (15) (step 3), intermediate (60b) (88 mg, 0.19 mmol) was converted to Example (60) (15 mg, 0.05 mmol, 24%).

MS m/z ([M-H]-) 330.MS m/z ([MH] - ) 330.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 2.61 (с, 3H), 3.35 (м, 1H), 3.45 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 4.23 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 4.29 (с, 2H), 4.41 (дд, J = 17.5, 2.0 Гц, 1H), 4.47 (дд, J = 5.6, 2.4 Гц, 1H), 7.00 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.67 (с, 1H), 8.89 (ушир.с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 2.61 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (d , J = 17.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 17.5, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.89 (broad s, 1H).

Пример 61: синтез динатрия [[3-[4-(карбоксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 61: Synthesis of disodium [[3-[4-(carboxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000075
Figure 00000075

Стадия 1: получение промежуточного продукта 2-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]уксусной кислоты (61a)Step 1: Preparation of intermediate 2-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl]acetic acid (61a )

В 10-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (500 мг, 1.63 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (6 мл). Последовательно добавляли CuI (50 мг, 0.27 ммоль), натрия азид (160 мг, 2.45 ммоль), натрия аскорбат (53 мг, 0.27 ммоль), бут-3-иновую кислоту (164 мг, 1.95 ммоль) и DMCyDA (38 мкл, 0.24 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 5 часов в реакционную смесь добавляли 1н. HCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (5×5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), упаривали и очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: градиент от 95/5 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и лиофилизовали, получая промежуточный продукт (61a) (189 мг, 0.62 ммоль, 38%) в виде зеленого твердого вещества.In a 10 ml sealed flask, intermediate (1g) (500 mg, 1.63 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (6 ml) under an inert atmosphere. CuI (50 mg, 0.27 mmol), sodium azide (160 mg, 2.45 mmol), sodium ascorbate (53 mg, 0.27 mmol), but-3-ic acid (164 mg, 1.95 mmol) and DMCyDA (38 µl, 0.24 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 5 hours, the reaction mixture was added 1N. HCl (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5×5 ml). The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), evaporated and purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: gradient 95/5 to 0/100). Fractions containing the title compound were combined and lyophilized to give intermediate (61a) (189 mg, 0.62 mmol, 38%) as a green solid.

MS m/z ([M+H]+) 306.MS m/z ([M+H] + ) 306.

MS m/z ([M-H]-) 304.MS m/z ([MH] - ) 304.

1H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ (м.д.) 3.32-3.39 (м, 1H), 3.44-3.55 (м, 1H), 3.64 (с, 2H), 4.28-4.48 (м, 5H), 5.24-5.46 (м, 2H), 5.93-6.13 (м, 1H), 6.83 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 8.16 (ушир.с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm) 3.32-3.39 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 4.28-4.48 (m, 5H ), 5.24-5.46 (m, 2H), 5.93-6.13 (m, 1H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта пропенилтрифенилфосфония 2-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]ацетата (61b)Step 2: Preparation of propenyltriphenylphosphonium intermediate 2-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl]acetate (61b )

Используя методику, описанную в Примере (4) (стадия 2), промежуточный продукт (61a) (185 мг, 0.61 ммоль) превращали в промежуточный продукт (61b) (321 мг, 0.57 ммоль, 93%) в виде коричневого масла.Using the procedure described in Example (4) (step 2), intermediate (61a) (185 mg, 0.61 mmol) was converted to intermediate (61b) (321 mg, 0.57 mmol, 93%) as a brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 266.MS m/z ([M+H] + ) 266.

MS m/z ([M-H]-) 264, ([2M-H]-) 529.MS m/z ([MH] - ) 264, ([2M-H] - ) 529.

Стадия 3: получение динатрия [[3-[4-(карбоксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ила] (пример 61)Step 3: Preparation of disodium [[3-[4-(carboxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] (Example 61)

Используя методику, описанную в Примере (5) (стадия 3), промежуточный продукт (61b) (300 мг, 0.53 ммоль) превращали в Пример (61) (26 мг, 0.07 ммоль, 13%) в виде бежевого порошка.Using the procedure described in Example (5) (step 3), intermediate (61b) (300 mg, 0.53 mmol) was converted to Example (61) (26 mg, 0.07 mmol, 13%) as a beige powder.

MS m/z ([M+H]+) 346.MS m/z ([M+H] + ) 346.

MS m/z ([M-H]-) 344.MS m/z ([MH] - ) 344.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.51 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.60 (м, 2H), 3.72 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.39-4.60 (м, 2H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.90 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.17 (ушир.с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.39-4.60 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (broad s, 1H).

Пример 63: синтез [3-[4-(2-аминоэтоксикарбамоил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 63 Synthesis of [3-[4-(2-aminoethoxycarbamoyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000076
Figure 00000076

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-(проп-2-иноиламино)оксиэтил]карбамата (63a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-(prop-2-inoylamino)oxyethyl]carbamate (63a)

В раствор проп-2-иновой кислоты (62 мкл, 1.00 ммоль) и EDC⋅HCl (206 мг, 1.00 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли при 0°C раствор трет-бутил N-(2-аминооксиэтил)карбамата (176 мг, 1.00 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали для удаления твердых частиц. Фильтрат разбавляли эфиром (5 мл), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (63a) (229 мг, 1.00 ммоль, количественный выход) в виде коричневого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.A solution of tert-butyl N-(2-aminooxyethyl)carbamate ( 176 mg, 1.00 mmol) in DCM (3 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then filtered to remove solid particles. The filtrate was diluted with ether (5 ml), filtered and evaporated under reduced pressure to give intermediate (63a) (229 mg, 1.00 mmol, quant.) as a brown oil which was used in the next step without further purification.

MS m/z ([M+Na]+) 251.MS m/z ([M+Na] + ) 251.

MS m/z ([M-H]-) 227.MS m/z ([MH] - ) 227.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.45 (с, 9H), 2.88 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 3.35-3.44 (м, 2H), 3.91 (т, J = 4.8 Гц, 2H), 5.09 (с, 1H), 9.51 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 2.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.91 (t , J = 4.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).

Стадия 2: получение трет-бутил N-[2-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-3-ил)триазол-4-карбонил]амино]оксиэтил]карбамата (63b)Stage 2: preparation of tert-butyl N-[2-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazole-4-carbonyl ]amino]hydroxyethyl]carbamate (63b)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (32 мг, 0.16 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (32 мг, 0.16 ммоль), промежуточный продукт (63a) (229 мг, 0.98 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривали в токе азота. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (63b) (251 мг, 0.56 ммоль, 68%) в виде коричневого твердого вещества.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (32 mg, 0.16 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (32 mg, 0.16 mmol), intermediate (63a) (229 mg, 0.98 mmol), and DMCyDA (19 µl, 0.12 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then evaporated in a stream of nitrogen. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (63b) (251 mg, 0.56 mmol, 68%) as a brown solid.

MS m/z ([M+H]+) 450, ([2M+H]+) 899.MS m/z ([M+H] + ) 450, ([2M+H] + ) 899.

MS m/z ([M-H]-) 448, ([2M-H]-) 897.MS m/z ([MH] - ) 448, ([2M-H] - ) 897.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 1.39 (с, 9H), 3.16-3.26 (м, 2H), 3.28-3.43 (м, 2H), 3.86 (т, J = 5.7 Гц, 2H), 4.25 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 4.33-4.46 (м, 4H), 5.33-5.46 (м, 2H), 5.88-6.07 (м, 1H), 6.84 (т, J = 5.8 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 9.13 (с, 1H), 11.94 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 1.39 (s, 9H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.33-4.46 (m, 4H), 5.33-5.46 (m, 2H), 5.88-6.07 (m, 1H), 6.84 (t , J = 5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.94 (s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-карбонил]амино]оксиэтил]карбамата (63c)Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4 -carbonyl]amino]hydroxyethyl]carbamate (63c)

Используя методику, описанную в Примере (4) (стадия 2), промежуточный продукт (63b) (251 мг, 0.56 ммоль) превращали в промежуточный продукт (63c) (68 мг, 0.17 ммоль, 30%) в виде желтого твердого вещества, загрязненного трифенилфосфиноксидом.Using the procedure described in Example (4) (step 2), intermediate (63b) (251 mg, 0.56 mmol) was converted to intermediate (63c) (68 mg, 0.17 mmol, 30%) as a yellow solid contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 410.MS m/z ([M+H] + ) 410.

MS m/z ([M-H]-) 408.MS m/z ([MH] - ) 408.

Стадия 4: получение промежуточного продукта натрия [3-[4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этоксикарбамоил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (63d)Step 4: Preparation of the sodium intermediate [3-[4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethoxycarbamoyl]triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 6-yl] sulfate (63d)

Используя методику, описанную в Примере (5) (стадия 3), промежуточный продукт (63c) (76 мг, 0.19 ммоль) превращали в промежуточный продукт (63d) (11 мг, 0.02 ммоль, 11%) в виде бежевого твердого вещества.Using the procedure described in Example (5) (step 3), intermediate (63c) (76 mg, 0.19 mmol) was converted to intermediate (63d) (11 mg, 0.02 mmol, 11%) as a beige solid.

MS m/z ([M-H]-) 488.MS m/z ([MH] - ) 488.

Стадия 5: получение [3-[4-(2-аминоэтоксикарбамоил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 63)Step 5: Preparation of [3-[4-(2-aminoethoxycarbamoyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 63 )

Используя методику, описанную в Примере (15) (стадия 3), промежуточный продукт (63d) (11 мг, 0.02 ммоль) превращали в Пример (63) (1.9 мг, 0.005 ммоль, 23%) в виде белого твердого вещества.Using the procedure described in Example (15) (step 3), intermediate (63d) (11 mg, 0.02 mmol) was converted to Example (63) (1.9 mg, 0.005 mmol, 23%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 390.MS m/z ([M+H] + ) 390.

MS m/z ([M-H]-) 388.MS m/z ([MH] - ) 388.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.27-3.37 (м, 2H), 3.49 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.72 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 4.17-4.27 (м, 2H), 4.37-4.58 (м, 2H), 4.64 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.57 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.27-3.37 (m, 2H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.37-4.58 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).

Пример 64: синтез натрия [3-[4-(гидроксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 64 Synthesis of sodium [3-[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000077
Figure 00000077

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[4-[[трет-бутил(диметил) силил]оксиметил]триазол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (64a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]triazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-she (64a)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере,разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (16 мг, 0.08 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (16 мг, 0.08 ммоль), трет-бутил-диметил(2-пропинилокси)силан (192 мкл, 0.95 ммоль) и DMCyDA (19 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в оранжевый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час 30 минут реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (5x5 мл). Органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (64a) (252 мг, 0.64 ммоль, 79%) в виде желтого масла.In a 5 ml sealed flask under inert atmosphere, dilute intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml). CuI (16 mg, 0.08 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (16 mg, 0.08 mmol), tert-butyldimethyl(2-propynyloxy)silane (192 µl, 0.95 mmol), and DMCyDA (19 µl, 0.12 mmol). The green solution quickly turned orange. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour 30 minutes the reaction mixture was diluted with water (5 ml) and was extracted with ethyl acetate (5x5 ml). The organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (64a) (252 mg, 0.64 mmol, 79%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 392, ([2M+H]+) 783.MS m/z ([M+H] + ) 392, ([2M+H] + ) 783.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.09 (с, 3H), 0.13 (с, 3H), 0.92 (с, 9H), 3.19 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.52-3.63 (м, 1H), 4.15 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.32 (дд, J = 17.9, 2.0 Гц, 1H), 4.36-4.58 (м, 3H), 4.84 (д, J = 0.9 Гц, 2H), 5.26-5.45 (м, 2H), 5.92-6.12 (м, 1H), 6.57-6.66 (м, 1H), 7.65 (м, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.09 (s, 3H ), 0.13 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 3.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H ), 3.52-3.63 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.9, 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.58 (m, 3H), 4.84 ( e, J = 0.9 Hz, 2H), 5.26–5.45 (m, 2H), 5.92–6.12 (m, 1H), 6.57–6.66 (m, 1H), 7.65 (m, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-[4-[[трет-бутил(диметил) силил]оксиметил]триазол-1-ил]-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (64b)Step 2: Preparation of intermediate 3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]triazol-1-yl]-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-she (64b)

Используя методику, описанную в Примере (4) (стадия 2), промежуточный продукт (64a) (252 мг, 0.64 ммоль) превращали в промежуточный продукт (64b) (0.64 ммоль, количественный выход) в виде оранжевого масла, загрязненного трифенилфосфиноксидом, после очистки на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100). Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Using the procedure described in Example (4) (step 2), intermediate (64a) (252 mg, 0.64 mmol) was converted to intermediate (64b) (0.64 mmol, quantitative yield) as an orange oil contaminated with triphenylphosphine oxide after purification on silica gel (DXM/Acetone: 100/0 to 0/100). The mixture was used in the next step without further purification.

MS m/z ([M+H]+) 352.MS m/z ([M+H] + ) 352.

Стадия 3: получение пиридиния [3-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (64c)Stage 3: preparation of pyridinium 6-yl] sulfate (64c)

В раствор промежуточного продукта (64b) (0.64 ммоль) в безводном пиридине (6 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (512 мг, 3.22 ммоль). После перемешивания в течение 1.5 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Добавляли в остаток ДХМ, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (64c) (110 мг, 0.22 ммоль, 33% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.A sulfur trioxide–pyridine complex (512 mg, 3.22 mmol) was added to a solution of intermediate (64b) (0.64 mmol) in anhydrous pyridine (6 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 1.5 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (64c) (110 mg, 0.22 mmol, 33% over 2 steps) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 432.MS m/z ([M+H] + ) 432.

MS m/z ([M-H]-) 430.MS m/z ([MH] - ) 430.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.09 (с, 3H), 0.11 (с, 3H), 0.91 (с, 9H), 3.15-3.25 (м, 1H), 3.78 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 4.32 (д, J = 18.0 Гц, 1H), 4.51 (д, J = 18.0 Гц, 1H), 4.65 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 4.81 (с, 2H), 6.64 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.75 (с, 1H), 7.92-8.01 (м, 2H), 8.45 (ддд, J = 7.8, 7.8, 1.6 Гц, 1H), 8.99-9.06 (м, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s , 2H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.92–8.01 (m, 2H), 8.45 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.99– 9.06 (m, 2H).

Стадия 4: получение натрия [3-[4-(гидроксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 64)Step 4: Preparation of sodium [3-[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 64)

В суспензию промежуточного продукта (64c) (110 мг, 0.22 ммоль) в безводном ТГФ (4.5 мл) медленно добавляли 3HF⋅TEA (70 мкл, 0.43 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при 20°C и 3 часов при 50°C, смесь упаривали досуха. Полученное масло наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая Пример (64) (72 мг, 0.21 ммоль, 99%) в виде белого твердого вещества.To a suspension of intermediate (64c) (110 mg, 0.22 mmol) in anhydrous THF (4.5 mL) was slowly added 3HF⋅TEA (70 μL, 0.43 mmol). After stirring for 2 hours at 20°C and 3 hours at 50°C, the mixture was evaporated to dryness. The resulting oil was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined, frozen and lyophilized to give Example (64) (72 mg, 0.21 mmol, 99%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 318.MS m/z ([M+H] + ) 318.

MS m/z ([M-H]-) 316.MS m/z ([MH] - ) 316.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.72 (ддд, J = 11.4, 2.8, 1.0 Гц, 1H), 4.44 (дд, J = 17.7, 1.3 Гц, 1H), 4.51 (дд, J = 17.7, 1.9 Гц, 1H), 4.64 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 4.73 (с, 2H), 6.90 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.24 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.4, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.44 ( dd, J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.90 (d , J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).

Пример 65: синтез динатрия [3-[4-(пропаноат)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 65: Synthesis of disodium [3-[4-(propanoate)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000078
Figure 00000078

Стадия 1: получение промежуточного продукта 3-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]пропановой кислоты (65a)Step 1: Preparation of intermediate 3-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl]propanoic acid (65a )

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (3 мл). Последовательно добавляли CuI (50 мг, 0.26 ммоль), натрия азид (80 мг, 1.22 ммоль), натрия аскорбат (50 мг, 0.25 ммоль), 4-пентиновую кислоту (92 мг, 0.94 ммоль) и DMCyDA (20 мкл, 0.12 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь затем добавляли 1н. раствор HCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (5×5 мл). Органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (65a) (137 мг, 0.43 ммоль, 52%) в виде коричневого масла.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) under an inert atmosphere. CuI (50 mg, 0.26 mmol), sodium azide (80 mg, 1.22 mmol), sodium ascorbate (50 mg, 0.25 mmol), 4-pentic acid (92 mg, 0.94 mmol), and DMCyDA (20 μL, 0.12 mmol) were added successively. ). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was then added 1N. HCl solution (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5×5 ml). The organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 0/100) to give intermediate (65a) (137 mg, 0.43 mmol, 52%) as brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 320, ([2M+H]+) 639.MS m/z ([M+H] + ) 320, ([2M+H] + ) 639.

MS m/z ([2M-H]-) 637.MS m/z ([2M-H] - ) 637.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.69 (дд, J = 7.1, 7.1 Гц, 2H), 2.96 (дд, J = 7.1, 7.1 Гц, 2H), 3.16 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.45-3.53 (м, 1H), 4.15 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.22 (дд, J = 17.8, 1.9 Гц, 1H), 4.31-4.45 (м, 3H), 5.26 (дд, J = 10.2, 1.4 Гц, 1H), 5.29-5.37 (м, 1H), 5.94 (ддт, J = 16.9, 10.3, 6.4 Гц, 1H), 6.60 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.66 (с, 1H), 8.95 (ушир.с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 2.69 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.31-4.45 (m , 3H), 5.26 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.29–5.37 (m, 1H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.95 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]пропановой кислоты (65b)Step 2: Preparation of intermediate 3-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl]propanoic acid (65b )

Раствор промежуточного продукта (65a) (137 мг, 0.43 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (49 мкл, 0.86 ммоль) и Pd(PPh3)4 (248 мг, 0.22 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном, получая промежуточный продукт (65b) (120 мг, 0.43 ммоль, количественный выход).A solution of intermediate (65a) (137 mg, 0.43 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (49 μl, 0.86 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (248 mg, 0.22 mmol) were added successively. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate was filtered off and washed with dichloromethane to give intermediate (65b) (120 mg, 0.43 mmol, quant.).

MS m/z ([M+H]+) 280.MS m/z ([M+H] + ) 280.

MS m/z ([M-H]-) 278, ([2M-H]-) 557.MS m/z ([MH] - ) 278, ([2M-H] - ) 557.

Стадия 3: получение динатрия [3-[4-(пропаноат)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]сульфата (пример 65)Step 3: preparation of disodium [3-[4-(propanoate)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]sulfate (Example 65)

Промежуточный продукт (65b) (0.43 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (2 мл) и H2O (2 мл). Добавляли TEA (15 мкл, 0.10 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиламином (72 мг, 0.52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH) в Пример (65) (10 мг, 0.03 ммоль, 6% за 2 стадии).Intermediate product (65b) (0.43 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (2 ml) and H 2 O (2 ml). TEA (15 µl, 0.10 mmol) and sulfur trioxide trimethylamine complex (72 mg, 0.52 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 19 hours, then evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were combined and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in water and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water to neutral pH) to Example (65) (10 mg, 0.03 mmol, 6 % for 2 stages).

MS m/z ([M+H]+) 360.MS m/z ([M+H] + ) 360.

MS m/z ([M-H]-) 358.MS m/z ([MH] - ) 358.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.64-2.79 (м, 2H), 2.91-3.09 (м, 2H), 3.46 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.62-3.82 (м, 1H), 4.21-4.48 (м, 2H), 4.48-4.64 (м, 1H), 6.77-6.86 (м, 1H), 7.99-8.16 (м, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.64-2.79 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 3.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 -3.82 (m, 1H), 4.21-4.48 (m, 2H), 4.48-4.64 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 7.99-8.16 (m, 1H).

Пример 66: синтез [3-(4-(2-(метиламино)ацетамид)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 66 Synthesis of [3-(4-(2-(methylamino)acetamide)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000079
Figure 00000079

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-ацетамид-N-проп-2-инил-карбамата (66a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-acetamide-N-prop-2-ynyl-carbamate (66a)

В раствор трет-бутил N-(2-амино-2-оксо-этил)карбамата (300 мг, 1.72 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли при 0°C 60%-ный гидрид натрия в масле (103 мг, 2.58 ммоль). Смесь перемешивали 30 минут, затем добавляли пропаргилбромид (323 мкл, 4.30 ммоль). По окончании добавления, реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли в смесь MeOH (1 мл), затем H2O (10 мл). Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (66a) (146 мг, 0.69 ммоль, 40%) в виде желтого масла.To a solution of tert-butyl N-(2-amino-2-oxo-ethyl)carbamate (300 mg, 1.72 mmol) in DMF (3 ml) was added at 0 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes, then propargyl bromide (323 μl, 4.30 mmol) was added. Upon completion of the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Was added to the mixture MeOH (1 ml), then H 2 O (10 ml). The solution was extracted with diethyl ether (3×10 ml). The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (66a) (146 mg, 0.69 mmol, 40%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 213.MS m/z ([M+H] + ) 213.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.47 (с, 9H), 2.28 (с, 1H), 3.96 (с, 2H), 4.15 (с, 2H), 5.62 (с, 1H), 6.06 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 2.28 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 5.62 (s , 1H), 6.06 (s, 1H).

Стадия 2: получение трет-бутил N-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]метил]-N-ацетамидокарбамата (66b)Stage 2: preparation of tert-butyl N-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl]methyl] -N-acetamidocarbamate (66b)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (188 мг, 0.61 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (2.5 мл). Последовательно добавляли CuI (58 мг, 0.31 ммоль), натрия азид (60 мг, 0.92 ммоль), натрия аскорбат (58 мг, 0.31 ммоль), промежуточный продукт (66a) (150 мг, 0.71 ммоль) и DMCyDA (14 мкл, 0.09 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час в реакционную смесь добавляли 1н. раствор HCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (5x5 мл). Органические фазы сушили (Na2SO4), упаривали, и сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/Ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (66b) (136 мг, 0.31 ммоль, 51%) в виде коричневого масла.In a 5 ml sealed flask, intermediate (1g) (188 mg, 0.61 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (2.5 ml) under an inert atmosphere. CuI (58 mg, 0.31 mmol), sodium azide (60 mg, 0.92 mmol), sodium ascorbate (58 mg, 0.31 mmol), intermediate (66a) (150 mg, 0.71 mmol), and DMCyDA (14 µl, 0.09 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour, the reaction mixture was added 1N. HCl solution (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5x5 ml). The organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), evaporated and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (66b) (136 mg, 0.31 mmol, 51%) as a brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 434.MS m/z ([M+H] + ) 434.

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-ацетамид-N-[[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]метил]карбамата (66c)Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-acetamide-N-[[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol- 4-yl]methyl]carbamate (66c)

Раствор промежуточного продукта (66b) (136 мг, 0.31 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (36 мкл, 0.63 ммоль) и Pd(PPh3)4 (181 мг, 0.16 ммоль). Через 1 час реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 95/5 до 0/100), получая промежуточный продукт (66c) (38 мг, 0.10 ммоль, 30%) в виде белого твердого вещества.A solution of intermediate (66b) (136 mg, 0.31 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 mL) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (36 μl, 0.63 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (181 mg, 0.16 mmol) were added successively. After 1 hour the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 95/5 to 0/100) to give intermediate (66c) (38 mg, 0.10 mmol, 30%) as white solid.

MS m/z ([M+H]+) 394.MS m/z ([M+H] + ) 394.

MS m/z ([2M-H]-) 785.MS m/z ([2M-H] - ) 785.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.38 (с, 9H), 3.37 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.59 (дд, J = 11.1, 2.9 Гц, 1H), 3.99 (дд, J = 5.4, 2.6 Гц, 2H), 4.22-4.43 (м, 3H), 4.58 (с, 2H), 6.92 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 8.18 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.38 (s, 9H), 3.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 4.22–4.43 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H ).

Стадия 4: получение промежуточного продукта натрия [3-[4-[[(2-амино-2-оксо-этил)-трет-бутоксикарбонил-амино]метил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (66d)Step 4: Preparation of the sodium intermediate [3-[4-[[(2-amino-2-oxo-ethyl)-tert-butoxycarbonyl-amino]methyl]triazol-1-yl]-7-oxo-1,6- diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (66d)

Промежуточный продукт (66c) (38 мг, 0.10 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (1 мл) и H2O (1 мл). Добавляли TEA (3 мкл, 0.02 ммоль) и комплекс триоксида серы с триметиламином (16 мг, 0.12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и элюировали на ионообменной колонке Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 100/0 до 0/100), получая после лиофилизации промежуточный продукт (66d) (27 мг, 0.06 ммоль, 56%) в виде белого твердого вещества.Intermediate (66c) (38 mg, 0.10 mmol) was dissolved in a mixture of tBuOH (1 ml) and H 2 O (1 ml). TEA (3 µl, 0.02 mmol) and sulfur trioxide complex with trimethylamine (16 mg, 0.12 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in water and eluted on a Dowex sodium form ion exchange column (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 100/0 to 0/100) to give intermediate (66d) (27 mg, 0.06 mmol, 56%) after lyophilization form of a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 474.MS m/z ([M+H] + ) 474.

MS m/z ([M-H]-) 472.MS m/z ([MH] - ) 472.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 1.41 (с, 9H), 3.49 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.71 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 4.00 (д, J = 15.1 Гц, 2H), 4.37-4.54 (м, 2H), 4.57-4.67 (м, 3H), 6.87 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.20 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 1.41 (s, 9H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.37–4.54 (m, 2H), 4.57–4.67 (m, 3H), 6.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).

Стадия 5: получение [3-(4-(2-(метиламино)ацетамид)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 66)Step 5: Preparation of [3-(4-(2-(methylamino)acetamide)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (example 66)

Используя методику, описанную в Примере (15) (стадия 3), промежуточный продукт (66d) (27 мг, 0.06 ммоль) превращали в Пример (66) (4.6 мг, 0.01 ммоль, 22%) в виде белого твердого вещества.Using the procedure described in Example (15) (step 3), intermediate (66d) (27 mg, 0.06 mmol) was converted to Example (66) (4.6 mg, 0.01 mmol, 22%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 374.MS m/z ([M+H] + ) 374.

MS m/z ([M-H]-) 372.MS m/z ([MH] - ) 372.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.48 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 3.89 (с, 2H), 4.34-4.45 (м, 3H), 4.50 (дд, J = 17.8, 1.9 Гц, 1H), 4.62 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.92 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.41 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.34-4.45 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H ), 8.41 (s, 1H).

Пример 67: синтез [3-(4-(2-(метиламино)этанол)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 67 Synthesis of [3-(4-(2-(methylamino)ethanol)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000080
Figure 00000080

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил] карбамата (67a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl] carbamate (67a)

В раствор Boc-глицинола (520 мг, 3.22 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавляли TBDMSCl (533 мг, 3.54 ммоль), имидазол (329 мг, 4.83 ммоль) и DMAP (59 мг, 0.48 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли в смесь насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 70/30 до 0/100), получая промежуточный продукт (67a) (336 мг, 1.22 ммоль, 38%) в виде желтого масла.TBDMSCl (533 mg, 3.54 mmol), imidazole (329 mg, 4.83 mmol), and DMAP (59 mg, 0.48 mmol) were added to a solution of Boc-glycinol (520 mg, 3.22 mmol) in DCM (7 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous NH 4 Cl solution (20 ml) was added to the mixture and the solution was extracted with dichloromethane (3x20 ml). The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 70/30 to 0/100) to give intermediate (67a) (336 mg, 1.22 mmol, 38%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H-Boc]+) 176.MS m/z ([M+H-Boc] + ) 176.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.06 (с, 6H), 0.89 (с, 9H), 1.45 (с, 9H), 3.23 (дд, J = 5.6, 5.2 Гц, 2H), 3.66 (дд, J = 5.6, 5.2 Гц, 2H), 4.83 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.23 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz , 2H), 3.66 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[2-[трет-бутил(диметил) силил]оксиэтил]-N-проп-2-инил-карбамата (67b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-N-prop-2-ynyl-carbamate (67b)

В раствор промежуточного продукта (67a) (336 мг, 1.22 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли при 0°C 60%-ный гидрид натрия в масле (73 мг, 1.83 ммоль). Смесь перемешивали 1.5 часа, затем добавляли пропаргилбромид (229 мкл, 3.05 ммоль). По окончании добавления, реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли в смесь MeOH (1 мл) и затем H2O (10 мл). Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 90/10 до 0/100), получая промежуточный продукт (67b) (130 мг, 0.41 ммоль, 34%) в виде желтого масла.To a solution of intermediate (67a) (336 mg, 1.22 mmol) in THF (3 mL) was added 60% sodium hydride in oil (73 mg, 1.83 mmol) at 0°C. The mixture was stirred for 1.5 hours, then propargyl bromide (229 µl, 3.05 mmol) was added. Upon completion of the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Was added to the mixture MeOH (1 ml) and then H 2 O (10 ml). The solution was extracted with diethyl ether (3x10 ml). The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 90/10 to 0/100) to give intermediate (67b) (130 mg, 0.41 mmol, 34%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H-Boc]+) 214, ([M+Na]+) 336.MS m/z ([M+H-Boc] + ) 214, ([M+Na] + ) 336.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.04 (с, 3H), 0.06 (с, 3H), 0.89 (с, 9H), 1.47 (с, 9H), 2.18 (с, 1H), 3.42 (дд, J = 5.9, 5.4 Гц, 2H), 3.74 (с, 2H), 4.13 (м, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.18 (s , 1H), 3.42 (dd, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.13 (m, 2H).

Стадия 3: получение трет-бутил N-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)триазол-4-ил]метил]-N-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]карбамата (67c)Stage 3: preparation of tert-butyl N-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)triazol-4-yl]methyl] -N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]carbamate (67c)

В 5-миллилитровой герметично закрытой колбе в инертной атмосфере разбавляли промежуточный продукт (1g) (194 мг, 0.64 ммоль) безводным диметилсульфоксидом (2.5 мл). Последовательно добавляли CuI (18 мг, 0.10 ммоль), натрия азид (62 мг, 0.95 ммоль), натрия аскорбат (18 мг, 0.10 ммоль), промежуточный продукт (67b) (229 мг, 0.73 ммоль) и DMCyDA (15 мкл, 0.10 ммоль). Зеленый раствор быстро превращался в коричневый. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Через 1 час 30 минут реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические фазы сушили (Na2SO4), упаривали, и сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (67c) (186 мг, 0.35 ммоль, 55%) в виде бесцветного масла.Intermediate (1g) (194 mg, 0.64 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (2.5 mL) in a 5 mL sealed flask under an inert atmosphere. CuI (18 mg, 0.10 mmol), sodium azide (62 mg, 0.95 mmol), sodium ascorbate (18 mg, 0.10 mmol), intermediate (67b) (229 mg, 0.73 mmol), and DMCyDA (15 µl, 0.10 mmol). The green solution quickly turned brown. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. After 1 hour 30 minutes the reaction mixture was treated with water (5 ml) and was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The organic phases were dried (Na 2 SO 4 ), evaporated and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (67c) (186 mg, 0.35 mmol, 55%) as a colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 535.MS m/z ([M+H] + ) 535.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.05 (с, 6H), 0.89 (с, 9H), 1.45 (с, 9H), 3.17 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.33-3.41 (м, 2H), 3.57 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.66-3.79 (м, 2H), 4.12-4.17 (м, 1H), 4.31 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 4.37-4.62 (м, 5H), 5.28-5.43 (м, 3H), 5.94-6.09 (м, 1H), 6.59 (д, J = 5.4 Гц, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H ), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.37-4.62 (m, 5H), 5.28-5.43 (m, 3H), 5.94-6.09 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта пропенилтрифенилфосфония [3-[4-[[трет-бутоксикарбонил-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]амино]метил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (67d)Step 4: Preparation of the intermediate propenyltriphenylphosphonium [3-[4-[[tert-butoxycarbonyl-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]amino]methyl]triazol-1-yl]-7-oxo-1, 6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (67d)

В раствор промежуточного продукта (67c) (186 мг, 0.35 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (40 мкл, 0.70 ммоль) и Pd(PPh3)4 (201 мг, 0.17 ммоль). Через 1 час перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Добавляли пиридин (4 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (277 мг, 1.74 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали до полного завершения реакции. Через 1 час 30 минут реакционную смесь упаривали, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (67d) (117 мг, 0.13 ммоль, 38%) в виде желтого масла.To a solution of intermediate (67c) (186 mg, 0.35 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 mL) was added glacial acetic acid (40 μL, 0.70 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (201 mg, 0.17 mmol). After 1 hour stirring at room temperature, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Pyridine (4 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (277 mg, 1.74 mmol) were added. The resulting suspension was protected from light and stirred until the reaction was complete. After 1 hour 30 minutes the reaction mixture was evaporated, then diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (67d) (117 mg, 0.13 mmol, 38%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 575.MS m/z ([M+H] + ) 575.

MS m/z ([M-H]-) 573.MS m/z ([MH] - ) 573.

Стадия 5: получение промежуточного продукта [3-[4-[[2-[трет-бутил(диметил) силил]оксиэтиламино]метил]триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (67e)Step 5: Preparation of the intermediate [3-[4-[[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethylamino]methyl]triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (67e)

В раствор промежуточного продукта (67d) (117 мг, 0.13 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл), охлажденный до 0°C, медленно добавляли раствор ТФУК (225 мкл, 2.94 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, смесь разбавляли эфиром (10 мл). Раствор упаривали в токе азота. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/Ацетон/MeOH: от 100/0/0 до 0/100/0 до 0/0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (67e) (26 мг, 0.06 ммоль, 41%) в виде бежевого твердого вещества.To a solution of intermediate (67d) (117 mg, 0.13 mmol) in anhydrous dichloromethane (3 mL) cooled to 0°C was slowly added a solution of TFA (225 μL, 2.94 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 mL). After stirring for 1 hour at 0°C, the mixture was diluted with ether (10 ml). The solution was evaporated in a stream of nitrogen. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/Acetone/MeOH gradient: 100/0/0 to 0/100/0 to 0/0/100). Fractions containing the title compound were combined and evaporated under reduced pressure to give intermediate (67e) (26 mg, 0.06 mmol, 41%) as a beige solid.

MS m/z ([M+H]+) 475.MS m/z ([M+H] + ) 475.

MS m/z ([M-H]-) 473.MS m/z ([MH] - ) 473.

Стадия 6: получение [3-(4-(2-(метиламино)этанол)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 67)Step 6: Preparation of [3-(4-(2-(methylamino)ethanol)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (example 67)

В суспензию промежуточного продукта (67e) (26 мг, 0.06 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) медленно добавляли 3HF⋅TEA (9 мкл, 0.06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали, получая коричневое масло. Полученное масло наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 95/5). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (67) (1.4 мг, 0.004 ммоль, 7%) в виде белого твердого вещества.To a suspension of intermediate (67e) (26 mg, 0.06 mmol) in anhydrous THF (2 mL) was slowly added 3HF⋅TEA (9 μL, 0.06 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was evaporated to give a brown oil. The resulting oil was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were combined and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 95/5). Fractions containing the target compound were combined, frozen and lyophilized to give Example (67) (1.4 mg, 0.004 mmol, 7%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 361.MS m/z ([M+H] + ) 361.

MS m/z ([M-H]-) 359.MS m/z ([MH] - ) 359.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.16-3.26 (м, 2H), 3.48 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.4, 2.8 Гц, 1H), 3.78-3.88 (м, 2H), 4.35-4.57 (м, 4H), 4.63 (дд, J = 5.6, 2.5 Гц, 1H), 6.92 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 8.42 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.16-3.26 (m, 2H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.35-4.57 (m, 4H), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).

Пример 68: синтез натрия [3-[5-(2-гидроксиэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата.Example 68 Synthesis of sodium [3-[5-(2-hydroxyethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate.

Figure 00000081
Figure 00000081

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил-диметил-[2-(1H-пиразол-3-ил)этокси]силана (68a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl-dimethyl-[2-(1H-pyrazol-3-yl)ethoxy]silane (68a)

Смесь 2-(1H-пиразол-3-ил)этанола (400 мг, 3.57 ммоль), TBDMSCl (928 мкл, 5.35 ммоль), имидазола (389 мг, 5.71 ммоль) и DMAP (480 мг, 3.93 ммоль) в ДМФА (17.8 мл) в атмосфере аргона нагревали при 50°C в течение 1 часа. Смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 100/0), получая промежуточный продукт (68a) (744 мг, 3.29 ммоль, 92 %) в виде бесцветного масла.A mixture of 2-(1H-pyrazol-3-yl)ethanol (400 mg, 3.57 mmol), TBDMSCl (928 µl, 5.35 mmol), imidazole (389 mg, 5.71 mmol) and DMAP (480 mg, 3.93 mmol) in DMF ( 17.8 ml) in an argon atmosphere was heated at 50°C for 1 hour. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 100/0) to give intermediate (68a) (744 mg, 3.29 mmol, 92%) as a colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 227.MS m/z ([M+H] + ) 227.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.00 (с, 6H), 0.85 (с, 9H), 2.82 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 3.82 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 6.03 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 7.42 (д, J = 1.9 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (68b) и 6-аллилокси-3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (68c)Stage 2: preparation of the intermediate product 6-allyloxy-3-[5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-7-one (68b) and 6-allyloxy-3-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct -3-en-7-she (68c)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (400 мг, 1.31 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (68a) (355 мг, 1.57 ммоль) в промежуточные продукты (68b) (42 мг, 0.105 ммоль, 8%) в виде оранжевого масла и (68c) (130 мг, 0.32 ммоль, 25%) в виде желтого порошка, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc, затем ДХМ/Ацетон).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (400 mg, 1.31 mmol) was converted by reaction with intermediate (68a) (355 mg, 1.57 mmol) to intermediates (68b) (42 mg, 0.105 mmol, 8%) as an orange oil and (68c) (130 mg, 0.32 mmol, 25%) as a yellow powder, after purification by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc, then DCM/Acetone).

Промежуточный продукт 68bIntermediate 68b

MS m/z ([M+H]+) 405.MS m/z ([M+H] + ) 405.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.00 (д, J = 3.1 Гц, 6H), 0.84 (с, 9H), 2.88 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 3.20 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 3.44-3.51 (м, 1H), 3.75-3.90 (м, 2H), 4.05 (дд, J = 5.5, 2.5 Гц, 1H), 4.11 (дд, J = 17.8, 1.1 Гц, 1H), 4.21 (дд, J = 17.8, 1.9 Гц, 1H), 4.34-4.50 (м, 2H), 5.23-5.38 (м, 2H), 6.00 (дддд, J = 17.1, 10.3, 6.6, 6.0 Гц, 1H), 6.16 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 6.26-6.33 (м, 1H), 7.45 (д, J = 1.8 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.00 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.44–3.51 (m, 1H), 3.75–3.90 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 17.8 , 1.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 17.8, 1.9 Hz, 1H), 4.34–4.50 (m, 2H), 5.23–5.38 (m, 2H), 6.00 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.6 , 6.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26–6.33 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

Промежуточный продукт 68cIntermediate 68c

MS m/z ([M+H]+) 405.MS m/z ([M+H] + ) 405.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.00 (с, 6H), 0.85 (с, 9H), 2.80 (т, J = 6.9 Гц, 2H), 3.11 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.46-3.52 (м, 1H), 3.80 (т, J = 6.9 Гц, 2H), 4.05 (дд, J = 5.6, 2.5 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 17.5, 1.9 Гц, 1H), 4.32-4.49 (м, 3H), 5.23-5.39 (м, 2H), 6.00 (дддд, J = 17.0, 10.3, 6.7, 6.0 Гц, 1H), 6.18 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 6.35-6.40 (м, 1H), 7.44 (д, J = 2.5 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.32-4.49 (m, 3H), 5.23-5.39 (m, 2H), 6.00 (dddd, J = 17.0, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35–6.40 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 3-[5-[2-[трет-бутил(диметил) силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (68d)Step 3: Preparation of intermediate 3-[5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-7-one (68d)

Раствор промежуточного продукта (68b) (42 мг, 0.093 ммоль) в безводном дихлорметане (4.1 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (12 мкл, 0.208 ммоль) и Pd(PPh3)4 (60 мг, 0.052 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, добавляли AcOH (6 мкл, 0.10 ммоль). После перемешивания в течение 3.5 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (68d) (30 мг) в виде желтого масла, загрязненного трифенилфосфиноксидом.A solution of intermediate (68b) (42 mg, 0.093 mmol) in anhydrous dichloromethane (4.1 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (12 μl, 0.208 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (60 mg, 0.052 mmol) were added successively. After stirring for 2 hours at room temperature, AcOH (6 µl, 0.10 mmol) was added. After stirring for 3.5 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (68d) (30 mg) as a yellow oil contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 365.MS m/z ([M+H] + ) 365.

Стадия 4: получение триметиламмония [3-[5-[2-[трет-бутил(диметил)силил] оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (68e)Stage 4: preparation of trimethylammonium [3-[5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl] sulfate (68e)

В раствор промежуточного продукта (68d) (30 мг) в смеси tBuOH (0.412 мл) и H2O (0.412 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (14 мг, 0.099 ммоль) и TEA (2.9 мкл, 0.021 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (7 мг, 0.045 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (68e) (15 мг, 0.026 ммоль, 28 % за 2 стадии) в виде белого порошка.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (14 mg, 0.099 mmol) and TEA (2.9 µl, 0.021 mmol ). After stirring for 1 hour at room temperature, a complex of sulfur trioxide with trimethylamine (7 mg, 0.045 mmol) was added. After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (68e) (15 mg, 0.026 mmol, 28% over 2 steps) as a white powder.

MS m/z ([M+H]+) 445.MS m/z ([M+H] + ) 445.

MS m/z ([M-H]-) 443.MS m/z ([MH] - ) 443.

Стадия 5: получение натрия [3-[5-(2-гидроксиэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 68)Step 5: Preparation of sodium [3-[5-(2-hydroxyethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 68)

В суспензию промежуточного продукта (68e) (15 мг, 0.030 ммоль) в безводном ацетонитриле (0.3 мл) медленно добавляли 3HF.TEA (4.9 мкл, 0.030 ммоль). После перемешивания в течение 7 часов при 40°C, смесь упаривали, получая желтый порошок. Полученный порошок наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая Пример (68) (7.5 мг, 0.021 ммоль, 75 %) в виде белого твердого вещества.3HF.TEA (4.9 µl, 0.030 mmol) was slowly added to a suspension of intermediate (68e) (15 mg, 0.030 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.3 mL). After stirring for 7 hours at 40°C, the mixture was evaporated to give a yellow powder. The resulting powder was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were pooled, frozen and lyophilized to give Example (68) (7.5 mg, 0.021 mmol, 75%) as a white solid.

MS m/z ([M-H]-) 329.MS m/z ([MH] - ) 329.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.94 (т, J = 6.3 Гц, 2H), 3.52 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.66-3.73 (м, 1H), 3.83 (тд, J = 6.3, 1.7 Гц, 2H), 4.04 (д, J = 17.9 Гц, 1H), 4.23 (дд, J = 17.9, 2.1 Гц, 1H), 4.60 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 6.35 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 6.49-6.59 (м, 1H), 7.61 (д, J = 2.0 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H ), 3.83 (td, J = 6.3, 1.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 17.9, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49–6.59 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

Пример 69: синтез натрия [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 69 Synthesis of Sodium en-6-yl] sulfate

Figure 00000082
Figure 00000082

Стадия 1: получение промежуточного продукта 3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил] оксиэтил]пиразол-1-ил]-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (69a)Stage 1: preparation of the intermediate product 3-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-7-one (69a)

Раствор промежуточного продукта (68c) (125 мг, 0.309 ммоль) в безводном дихлорметане (3.1 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (0.036 мл, 0.618 ммоль) и Pd(PPh3)4 (179 мг, 0.154 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (69a) (51 мг) в виде бесцветного масла, загрязненного трифенилфосфиноксидом.A solution of intermediate (68c) (125 mg, 0.309 mmol) in anhydrous dichloromethane (3.1 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (0.036 ml, 0.618 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (179 mg, 0.154 mmol) were successively added. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (69a) (51 mg) as a colorless oil contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M]+) 365.MS m/z ([M] + ) 365.

Стадия 2: получение триметиламмония [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил] оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (69b)Stage 2: obtaining trimethylammonium [3-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl] sulfate (69b)

В раствор промежуточного продукта (69a) (76 мг) в tBuOH (1.05 мл) и H2O (1.05 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (35 мг, 0.251 ммоль) и триэтиламин (7.3 мкл, 0.052 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (16 мг, 0.0115 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая триметиламмония [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат (69b) (39 мг, 0.077 ммоль, 25 % за 2 стадии) в виде белого порошка.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (35 mg, 0.251 mmol) and triethylamine (7.3 µl, 0.052 mmol) were added to a solution of intermediate (69a) (76 mg) in tBuOH (1.05 ml) and H2O (1.05 ml) under an inert atmosphere. . After stirring for 1 hour at room temperature, a complex of sulfur trioxide with trimethylamine (16 mg, 0.0115 mmol) was added. After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give trimethylammonium [3-[3-[2-[tert -butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (69b) (39 mg, 0.077 mmol , 25% in 2 steps) as a white powder.

MS m/z ([M-H]-) 443.MS m/z ([MH] - ) 443.

Стадия 3: получение натрия [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 69)Stage 3: preparation of sodium en-6-yl] sulfate (Example 69)

В суспензию промежуточного продукта (69b) (39 мг, 0.077 ммоль) в безводном ACN (0.775 мл) медленно добавляли 3HF.TEA (12.6 мкл, 0.078 ммоль). После перемешивания в течение 2.5 часов при 40°C, добавляли 3HF.TEA (12.6 мкл, 0.078 ммоль). После перемешивания в течение 4.5 часов при 40°C, добавляли 3HF.TEA (12.6 мкл, 0.078 ммоль). После перемешивания в течение 8 часов при 40°C и 16 часов при комнатной температуре, смесь упаривали, получая желтый порошок. Полученный порошок наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая белое твердое вещество, которое дважды очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 95/5). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (69) (3 мг, 0.0085 ммоль, 11%) в виде бежевого порошка.3HF.TEA (12.6 μl, 0.078 mmol) was slowly added to a suspension of intermediate (69b) (39 mg, 0.077 mmol) in anhydrous ACN (0.775 ml). After stirring for 2.5 hours at 40°C, 3HF.TEA (12.6 µl, 0.078 mmol) was added. After stirring for 4.5 hours at 40°C, 3HF.TEA (12.6 µl, 0.078 mmol) was added. After stirring for 8 hours at 40°C and 16 hours at room temperature, the mixture was evaporated to give a yellow powder. The resulting powder was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were combined, frozen and lyophilized to give a white solid which was purified twice by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 95/5). Fractions containing the target compound were combined, frozen, and lyophilized to give Example (69) (3 mg, 0.0085 mmol, 11%) as a beige powder.

MS m/z ([M-H]-) 329.MS m/z ([MH] - ) 329.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.85 (т, J = 6.5 Гц, 2H), 3.43 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.67 (дд, J = 11.3, 2.4 Гц, 1H), 3.83 (т, J = 6.5 Гц, 2H), 4.33 (с, 2H), 4.55 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.37 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3 , 2.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H ), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Пример 70: синтез натрия [3-[2-(гидроксиметил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 70: Synthesis of sodium [3-[2-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000083
Figure 00000083

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил-(1H-имидазол-2-илметокси)-диметил-силана (70a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl-(1H-imidazol-2-ylmethoxy)-dimethyl-silane (70a)

Смесь 1H-имидазол-2-илметанола (30 мг, 3.06 ммоль), TBDMSCl (795 мкл, 4.59 ммоль), имидазола (0,333 г, 4.89 ммоль) и DMAP (411 мг, 3.366 ммоль) в ДМФА (15.3 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 4.5 часов при комнатной температуре и нагревали при 40°C в течение 1 часа до полной конверсии исходного соединения. Смесь упаривали в вакууме и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50), получая промежуточный продукт (70a) (592 мг, 2.45 ммоль, 80 %) в виде бесцветного масла.A mixture of 1H-imidazol-2-ylmethanol (30 mg, 3.06 mmol), TBDMSCl (795 μl, 4.59 mmol), imidazole (0.333 g, 4.89 mmol) and DMAP (411 mg, 3.366 mmol) in DMF (15.3 ml) was stirred in argon atmosphere for 4.5 hours at room temperature and heated at 40°C for 1 hour until complete conversion of the starting compound. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50) to give intermediate (70a) (592 mg, 2.45 mmol, 80%) as a colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 213.MS m/z ([M+H] + ) 213.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.11 (с, 6H), 0.93 (с, 9H), 4.82 (с, 2H), 7.01 (с, 2H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.82 (s, 2H), 7.01 (s, 2H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[2-[[трет-бутил(диметил) силил]оксиметил]имидазол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (70b)Step 2: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]imidazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-she (70b)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (300 мг, 0.98 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (70a) (0.32 г, 0.78 ммоль) в промежуточный продукт (70b) (239 мг, 0.50 ммоль, 51 %) в виде желтого масла после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 50/50).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (300 mg, 0.98 mmol) was converted by reaction with intermediate (70a) (0.32 g, 0.78 mmol) to intermediate (70b) (239 mg, 0.50 mmol, 51%) as a yellow oil after purification by flash chromatography on silica gel (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 50/50).

MS m/z ([M+H]+) 391.MS m/z ([M+H] + ) 391.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.00 (д, J = 2.3 Гц, 6H), 0.80 (с, 9H), 3.10 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.46 (ддд, J = 10.9, 2.8, 1.2 Гц, 1H), 3.92-4.09 (м, 3H), 4.27-4.45 (м, 2H), 4.50-4.68 (м, 2H), 5.20-5.36 (м, 2H), 5.94 (дддд, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.0 Гц, 1H), 6.55 (дд, J = 5.7, 1.4 Гц, 1H), 6.81 (д, J = 1.4 Гц, 1H), 6.91 (д, J = 1.4 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.00 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 3.92-4.09 (m, 3H), 4.27-4.45 (m, 2H), 4.50-4.68 (m, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H) , 5.94 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта аллил(трифенил)фосфония [3-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (70c)Step 3: Preparation of the intermediate allyl(triphenyl)phosphonium [3-[2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate (70c)

Раствор промежуточного продукта (70b) (120 мг, 0.252 ммоль) в безводном дихлорметане (2.52 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (29 мкл, 0.504 ммоль) и Pd(PPh3)4 (146 мг, 0.126 ммоль). Через 1.5 часа перемешивания при комнатной температуре, добавляли в реакционную смесь пиридин (2.52 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (200 мг, 1.26 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (70c) (78 мг, 0.106 ммоль, 42 %) в виде желтого порошка.A solution of intermediate (70b) (120 mg, 0.252 mmol) in anhydrous dichloromethane (2.52 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (29 μl, 0.504 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (146 mg, 0.126 mmol) were added successively. After 1.5 hours of stirring at room temperature, pyridine (2.52 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (200 mg, 1.26 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated, diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (70c) (78 mg, 0.106 mmol, 42%) as a yellow powder.

MS m/z ([M+H]+) 431.MS m/z ([M+H] + ) 431.

Стадия 4: получение натрия [3-[2-(гидроксиметил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 70)Stage 4: obtaining sodium [3-[2-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (example 70)

В суспензию промежуточного продукта (70c) (78 мг, 0.107 ммоль) в безводном ACN (1.06 мл) медленно добавляли 3HF.TEA (17.4 мкл, 0.107 ммоль). После перемешивания в течение 7 часов при 40°C и 17 часов при комнатной температуре, смесь упаривали, получая желтое масло. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, получая 27 мг твердого вещества которое наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (70) (5.8 мг, 0.017 ммоль, 16 %) в виде белого твердого вещества.3HF.TEA (17.4 µl, 0.107 mmol) was slowly added to a suspension of intermediate (70c) (78 mg, 0.107 mmol) in anhydrous ACN (1.06 mL). After stirring for 7 hours at 40°C and 17 hours at room temperature, the mixture was evaporated to give a yellow oil. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the title compound were combined to give 27 mg of a solid which was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were pooled, frozen, and lyophilized to give Example (70) (5.8 mg, 0.017 mmol, 16%) as a white solid.

MS m/z ([M-H]-) 315.MS m/z ([MH] - ) 315.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.70 (дд, J = 11.6, 2.8 Гц, 1H), 4.02 (дд, J = 18.0, 1.1 Гц, 1H), 4.27 (дд, J = 17.9, 2.2 Гц, 1H), 4.61 (дд, J = 5.4, 2.6 Гц, 1H), 4.81 (с, 2H), 6.80 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.37 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 (д, J = 2.0 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 18.0, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 17.9, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

Пример 71: синтез натрия [3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 71 Synthesis of sodium [3-[4-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000084
Figure 00000084

Стадия 1: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[4-[[трет-бутил(диметил) силил]оксиметил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (71a)Step 1: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-she (71a)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (230 мг, 0.751 ммоль) превращали реакцией с трет-бутил-диметил-(1H-пиразол-4-илметокси)силаном (получен по методике, описанной в WO 2010/108902) (239 мг, 1.113 ммоль) в промежуточный продукт (71a) (209 мг, 0.535 ммоль, 71%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 95/5).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (230 mg, 0.751 mmol) was converted by reaction with tert-butyl-dimethyl-(1H-pyrazol-4-ylmethoxy)silane (prepared according to the procedure described in WO 2010/108902) (239 mg, 1.113 mmol) to intermediate (71a) (209 mg, 0.535 mmol, 71%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 95/5) .

MS m/z ([M+H]+) 391.MS m/z ([M+H] + ) 391.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.07 (с, 6H), 0.90 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 3.52 (дд, J = 10.4, 2.3 Гц, 1H), 4.08 (дд, J = 2.4, 5.5 Гц, 1H), 4.18 (дд, J = 1.8, 17.6 Гц, 1H), 4.40-4.48 (м, 3H), 4.60 (с, 2H), 5.30-5.40 (м, 2H), 5.96-6.08 (м, 1H), 6.40 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.48 (с, 1H), 7.52 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 4.40–4.48 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.30-5.40 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-[4-[[трет-бутил(диметил)силил] оксиметил]пиразол-1-ил]-6-гидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (71b)Step 2: Preparation of intermediate 3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazol-1-yl]-6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 7-she (71b)

Промежуточный продукт (71a) (140 мг, 0.358 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2.6 мл). Раствор дегазировали 10 минут в атмосфере аргона и последовательно добавляли AcOH (41 мкл, 0.717 ммоль) и Pd(PPh3)4 (207 мг, 0.179 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, смесь упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (71b) (55 мг, 0.158 ммоль, 44%).Intermediate product (71a) (140 mg, 0.358 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (2.6 mL). The solution was degassed for 10 minutes in an argon atmosphere, and AcOH (41 μl, 0.717 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (207 mg, 0.179 mmol) were added successively. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was evaporated. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (71b) (55 mg, 0.158 mmol, 44%).

MS m/z ([M+H]+) 351.MS m/z ([M+H] + ) 351.

Стадия 3: получение промежуточного продукта пиридин-1-ия [3-[4-[[трет-бутил (диметил)силил]оксиметил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (71c)Step 3: Preparation of the pyridin-1-ium intermediate [3-[4-[[tert-butyl (dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-3-en-6-yl] sulfate (71c)

В раствор промежуточного продукта (71b) (55 мг, 0.157 ммоль) в безводном пиридин (0.920 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (125 мг, 0.783 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. ДХМ добавляли в остаток и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (71c) (62 мг, 0.122 ммоль, 77%).A sulfur trioxide–pyridine complex (125 mg, 0.783 mmol) was added to a solution of intermediate (71b) (55 mg, 0.157 mmol) in anhydrous pyridine (0.920 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours at room temperature, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. DCM was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (71c) (62 mg, 0.122 mmol, 77%).

MS m/z ([M+H]+) 431.MS m/z ([M+H] + ) 431.

MS m/z ([M-H]-) 429.MS m/z ([MH] - ) 429.

Стадия 4: получение промежуточного продукта триэтиламмония [3-[4-(гидроксиметил) пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (71d)Step 4: Preparation of triethylammonium intermediate [3-[4-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (71d )

В раствор промежуточного продукта (71c) (60 мг, 0.118 ммоль) в ацетонитриле (1.2 мл) в инертной атмосфере добавляли триэтиламина тригидрофторид (19 мкл, 0.118 ммоль). После перемешивания в течение 2.5 часов при 40°C, смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100), получая промежуточный продукт (71d) (49 мг, 0.117 ммоль, количественный выход) в виде белого твердого вещества.Triethylamine trihydrofluoride (19 µl, 0.118 mmol) was added to a solution of intermediate (71c) (60 mg, 0.118 mmol) in acetonitrile (1.2 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 2.5 hours at 40°C, the mixture was evaporated in vacuo and purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100) to give intermediate ( 71d) (49 mg, 0.117 mmol, quantitative yield) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 317.MS m/z ([M+H] + ) 317.

MS m/z ([M-H]-) 315.MS m/z ([MH] - ) 315.

Стадия 5: получение натрия [3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 71)Step 5: Preparation of sodium [3-[4-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 71)

Промежуточный продукт (71d) (49 мг, 0.117 ммоль) растворяли в минимальном количестве H2O и нескольких каплях ACN и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали. MeOH добавляли в остаток и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме, получая Пример (71) (22 мг, 0.066 ммоль, 56%).Intermediate (71d) (49 mg, 0.117 mmol) was dissolved in a minimum amount of H 2 O and a few drops of ACN and applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH value). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized. MeOH was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was evaporated in vacuo to give Example (71) (22 mg, 0.066 mmol, 56%).

MS m/z ([M+H]+) 317.MS m/z ([M+H] + ) 317.

MS m/z ([M-H]-) 315. MS m/z ([MH] - ) 315.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.44 (д, J = 11.1 Гц, 1H), 3.65-3.70 (м, 1H), 4.35-4.36 (м, 2H), 4.54-4.57 (м, 3H), 6.56-6.63 (м, 1H), 7.69 (с, 1H), 7.95-7.85 (м, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 3H), 6.56-6.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H).

Пример 72: синтез [3-[3-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 72 Synthesis of [3-[3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate

Figure 00000085
Figure 00000085

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (72a)Step 1: Preparation of intermediate N-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (72a)

Смесь дипиразоло[3,1-a:3',1'-d]пиразин-4,9-диона (получен согласно Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029)) (30 мг, 0.159 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (42 мг, 0.319 ммоль) в ТГФ (0.32 мл) нагревали при 80°C в течение 18 часов. Смесь упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (72a) (70 мг, 0.313 ммоль, 98 %) в виде коричневого масла.Dipyrazolo[3,1-a:3',1'-d]pyrazolo-4,9-dione mixture (prepared according to Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15), 3024-3029)) (30 mg, 0.159 mmol), 2-morpholinoethanamine (42 mg, 0.319 mmol) in THF (0.32 ml) was heated at 80°C for 18 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give intermediate (72a) (70 mg, 0.313 mmol, 98%) as a brown oil.

MS m/z ([M+H]+) 225.MS m/z ([M+H] + ) 225.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.48 (с, 4H), 2.58 (т, J = 6.1 Гц, 2H), 3.52 (кв, J = 5.9 Гц, 2H), 3.60-3.77 (м, 4H), 6.74 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.51 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.69 (ушир.с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 2.48 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 -3.77 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(2-морфолиноэтил)пиразол-3-карбоксамида (72b)Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(2-morpholinoethyl)pyrazole-3-carboxamide (72b)

Используя методику, описанную в Примере 2 (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (168 мг, 0.55 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (72a) (185 мг, 0.824 ммоль) в промежуточный продукт (72b) (217 мг, 0.54 ммоль, 99 %) в виде желтого масла, после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 100/0).Using the procedure described in Example 2 (step 1a), intermediate (1g) (168 mg, 0.55 mmol) was converted by reaction with intermediate (72a) (185 mg, 0.824 mmol) to intermediate (72b) (217 mg, 0.54 mmol, 99%) as a yellow oil after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 100/0).

MS m/z ([M+H]+) 403.MS m/z ([M+H] + ) 403.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.50-2.63 (м, 4H), 2.60-2.69 (м, 2H), 3.18 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.50-3.63 (м, 3H), 3.78 (кв, J = 4.5 Гц, 4H), 4.13-4.26 (м, 2H), 4.36-4.59 (м, 3H), 5.31-5.48 (м, 2H), 6.04 (ддт, J = 17.0, 10.3, 6.5 Гц, 1H), 6.55 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.90 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 2.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.50-2.63 (m, 4H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.50- 3.63 (m, 3H), 3.78 (q, J = 4.5 Hz, 4H), 4.13-4.26 (m, 2H), 4.36-4.59 (m, 3H), 5.31-5.48 (m, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(2-морфолиноэтил)пиразол-3-карбоксамида (72c)Step 3: Preparation of intermediate 1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(2-morpholinoethyl)pyrazole-3-carboxamide (72c)

Раствор промежуточного продукта (72b) (149 мг, 0.296 ммоль) в безводном дихлорметане (2.9 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (34 мкл, 0.59 ммоль) и Pd(PPh3)4 (172 мг, 0.148 ммоль). После перемешивания в течение 1.5 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100), получая промежуточный продукт (72c) (46 мг, 0.127 ммоль, 43 %) в виде желтого порошка.A solution of intermediate (72b) (149 mg, 0.296 mmol) in anhydrous dichloromethane (2.9 mL) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (34 µl, 0.59 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (172 mg, 0.148 mmol) were added successively. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100) to give intermediate (72c) (46 mg, 0.127 mmol, 43%) as yellow powder.

MS m/z ([M+H]+) 363.MS m/z ([M+H] + ) 363.

Стадия 4: получение [3-[3-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (пример 72)Step 4: Preparation of [3-[3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate (Example 72 )

В раствор промежуточного продукта (72c) (28 мг, 0.077 ммоль) в tBuOH (0.39 мл) и H2O (0.39 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (12.9 мг, 0.093 ммоль) и TEA (2.7 мкл, 0.019 ммоль). После перемешивания в течение 23 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, получая пример (72) (14 мг, 0.031 ммоль, 41 %) в виде белого порошка.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (12.9 mg, 0.093 mmol) and TEA (2.7 μl, 0.019 mmol). After stirring for 23 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the target compound were combined to give Example (72) (14 mg, 0.031 mmol, 41%) as a white powder.

MS m/z ([M+H]+) 443.MS m/z ([M+H] + ) 443.

MS m/z ([M-H]-) 441.MS m/z ([MH] - ) 441.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.11-3.29 (м, 6H), 3.44 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.63-3.77 (м, 2H), 3.84-3.96 (м, 5H), 4.39 (ушир.с, 2H), 4.58 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.73 (д, J = 6.0 Гц, 1H), 6.83 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.97 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.11-3.29 (m, 6H), 3.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.84 -3.96 (m, 5H), 4.39 (broad s, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 73: синтез триметиламмония [3-[2-(3-амино-3-оксо-пропил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 73 Synthesis of trimethylammonium [3-[2-(3-amino-3-oxo-propyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate

Figure 00000086
Figure 00000086

Стадия 1: получение промежуточного продукта 3-(1H-имидазол-2-ил)пропенамида (73a)Step 1: Preparation of intermediate 3-(1H-imidazol-2-yl)propenamide (73a)

Смешивали этил 3-(1H-имидазол-2-ил)пропаноат (0.50 г, 2.826 ммоль), 30%-ный водный раствор аммиака (2 мл) и 7M раствор аммиака в метаноле (2 мл). После 42 часов перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (73a) (0.318 г, 2.28 ммоль, 81%) в виде белого порошка.Ethyl 3-(1H-imidazol-2-yl)propanoate (0.50 g, 2.826 mmol), 30% aqueous ammonia solution (2 ml) and 7M ammonia solution in methanol (2 ml) were mixed. After 42 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give intermediate (73a) (0.318 g, 2.28 mmol, 81%) as a white powder.

MS m/z ([M+H]+) 140.MS m/z ([M+H] + ) 140.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 2.41-2.49 (м, 2H), 2.75-2.83 (м, 2H), 6.70-6.95 (м, 3H), 7.37 (ушир.с, 1H), 11.65 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 2.41-2.49 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 6.70-6.95 (m, 3H), 7.37 (broad .s, 1H), 11.65 (br.s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)имидазол-2-ил]пропенамида (73b)Step 2: Preparation of intermediate 3-[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)imidazol-2-yl]propenamide (73b)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (400 мг, 1.31 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (73a) (218 мг, 1.57 ммоль) в промежуточный продукт (73b) (261 мг, 0.823 ммоль, 63 %) в виде зеленого масла, после очистки методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (400 mg, 1.31 mmol) was converted by reaction with intermediate (73a) (218 mg, 1.57 mmol) to intermediate (73b) (261 mg, 0.823 mmol, 63%) as a green oil, after purification by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 318.MS m/z ([M+H] + ) 318.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 2.42-2.61 (м, 2H), 2.70-2.90 (м, 2H), 3.27-3.43 (м, 3H), 3.81 (д, J = 17.5 Гц, 1H), 4.03 (д, J = 18.3 Гц, 1H), 4.31 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 4.40 (дт, J = 6.0, 1.3 Гц, 1H), 5.23-5.44 (м, 2H), 5.89-6.06 (м, 1H), 6.44 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 6.79 (ушир.с, 2H), 7.15 (ушир.с, 1H), 7.32 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 2.42-2.61 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 3H), 3.81 (d , J = 17.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 6.0, 1.3 Hz, 1H), 5.23–5.44 (m, 2H), 5.89-6.06 (m, 1H), 6.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.79 (broad s, 2H), 7.15 (broad s, 1H), 7.32 (broad s , 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 3-[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)имидазол-2-ил]пропенамида (73c)Step 3: Preparation of intermediate 3-[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)imidazol-2-yl]propenamide (73c)

Раствор промежуточного продукта (73b) (60 мг, 0.189 ммоль) в безводном дихлорметане (1.89 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. Последовательно добавляли AcOH (22 мкл, 0.378 ммоль) и Pd(PPh3)4 (109 мг, 0.095 ммоль). После 2.5 часов перемешивания при комнатной температуре, смесь упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С18-обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая промежуточный продукт (73c) (70 мг) в виде желтого порошка с трифенилфосфиноксидом.A solution of intermediate (73b) (60 mg, 0.189 mmol) in anhydrous dichloromethane (1.89 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (22 μl, 0.378 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (109 mg, 0.095 mmol) were added successively. After 2.5 hours of stirring at room temperature, the mixture was evaporated. The crude product was purified by flash chromatography on C18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the title compound were combined, frozen and lyophilized to give intermediate (73c) (70 mg) as a yellow powder with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 278.MS m/z ([M+H] + ) 278.

Стадия 4: получение триметиламмония [3-[2-(3-амино-3-оксо-пропил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 73)Stage 4: preparation of trimethylammonium [3-[2-(3-amino-3-oxo-propyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate (Example 73)

В раствор промежуточного продукта (73c) (70 мг, 0.25 ммоль) в tBuOH (1.26 мл) и H2O (1.26 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (42.2 мг, 0.303 ммоль) и TEA (8.9 мкл, 0.063 ммоль). После перемешивания в течение 2ч.20мин., полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и снова очищали методом флэш-хроматографии на Обращенно-фазном С-18 силикагеле (H2O/ACN: от 99/1 до 95/5), получая пример (73) (4 мг, 0.0055 ммоль, 2%) в виде белого порошка, загрязненного комплексом триоксида серы с триметиламином.Sulfur trioxide complex with trimethylamine (42.2 mg, 0.303 mmol) and TEA (8.9 μl, 0.063 mmol). After stirring for 2 hours 20 minutes, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the title compound were pooled and purified again by flash chromatography on Reverse-Phase C-18 silica gel (H 2 O/ACN: 99/1 to 95/5) to give Example (73) (4 mg, 0.0055 mmol , 2%) in the form of a white powder contaminated with a complex of sulfur trioxide with trimethylamine.

MS m/z ([M+H]+) 358.MS m/z ([M+H] + ) 358.

MS m/z ([M-H]-) 356.MS m/z ([MH] - ) 356.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 2.69-2.82 (м, 2H), 3.15 (тд, J = 7.1, 3.1 Гц, 2H), 3.23 (с, 9H), 3.55 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.72 (дд, J = 11.5, 2.6 Гц, 1H), 3.99 (д, J = 18.6 Гц, 1H), 4.28 (дд, J = 18.1, 2.2 Гц, 1H), 4.64 (дд, J = 5.4, 2.6 Гц, 1H), 6.83 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 7.30-7.32 (м, 1H), 7.35 (д, J = 2.0 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 2.69–2.82 (m, 2H), 3.15 (td, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 18.1, 2.2 Hz, 1H) , 4.64 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30–7.32 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

Пример 74: синтез натрия [3-[4-(2-гидроксиэтилсульфамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 74 Synthesis of sodium [3-[4-(2-hydroxyethylsulfamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000087
Figure 00000087

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(2-гидроксиэтил)-2-(метоксиметил) пиразол-3-сульфонамида (74a)Step 1: Preparation of intermediate N-(2-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)pyrazole-3-sulfonamide (74a)

В раствор 2-аминоэтанола (223 мг, 3.652 ммоль) в безводном дихлорметане (36.5 мл) в инертной атмосфере добавляли 2-(метоксиметил)пиразол-3-сульфонилхлорид (1.0 г, 4.747 ммоль) и TEA (1.02 мл, 7.304 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH: от 95/5 до 0/100), получая промежуточный продукт (74a) (0.733 г, 3.116 ммоль, 85%).To a solution of 2-aminoethanol (223 mg, 3.652 mmol) in anhydrous dichloromethane (36.5 mL) under an inert atmosphere was added 2-(methoxymethyl)pyrazole-3-sulfonyl chloride (1.0 g, 4.747 mmol) and TEA (1.02 mL, 7.304 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/MeOH: 95/5 to 0/100) to give intermediate (74a) (0.733 g, 3.116 mmol, 85%).

MS m/z ([M+H]+) 236.MS m/z ([M+H] + ) 236.

MS m/z ([M-H]-) 234.MS m/z ([MH] - ) 234.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 2.6-2.66 (м, 1H), 3.29-3.33 (м, 2H), 3.36 (с, 3H), 3.69-3.74 (м, 2H), 5.33 (ушир.с, 1H), 5.44 (с, 2H), 6.80 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.65 (д, J = 2.4 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 2.6-2.66 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 2H ), 5.33 (broad s, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта N-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамида (74b)Step 2: Preparation of intermediate N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-sulfonamide (74b)

В раствор промежуточного продукта (74a) (0.673 г, 2.86 ммоль) в 4н. растворе HCl в диоксане (28.6 мл) в инертной атмосфере добавляли 4н. раствор HCl (8 мл). Смесь нагревали 4 часа при 50°C. Полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 95/5), получая промежуточный продукт (74b) (310 мг, 1.62 ммоль, 56%).In a solution of intermediate product (74a) (0.673 g, 2.86 mmol) in 4N. a solution of HCl in dioxane (28.6 ml) in an inert atmosphere was added 4n. HCl solution (8 ml). The mixture was heated for 4 hours at 50°C. The resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 95/5) to give intermediate (74b) (310 mg, 1.62 mmol, 56%).

MS m/z ([M+H]+) 192.MS m/z ([M+H] + ) 192.

MS m/z ([M-H]-) 191.MS m/z ([MH] - ) 191.

1H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ (м.д.) 3.09 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 3.57 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 6.71 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 2.4 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, MeOD): δ (ppm) 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта N-[2-[трет-бутил(диметил)силил] оксиэтил]-1H-пиразол-3-сульфонамида (74c)Step 3: Preparation of intermediate N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-1H-pyrazole-3-sulfonamide (74c)

В раствор промежуточного продукта (74b) (0.264 г, 1.381 ммоль) в безводном ДМФА в инертной атмосфере добавляли TBDMSCl (312 мг, 0.207 ммоль), имидазол (160 мг, 0.235 ммоль) и DMAP (169 мг, 1.381 ммоль). После перемешивания в течение 1.5 часов при комнатной температуре, полученную гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Смесь упаривали, получая промежуточный продукт (74c) (374 мг, 1.224 ммоль, 88%).TBDMSCl (312 mg, 0.207 mmol), imidazole (160 mg, 0.235 mmol), and DMAP (169 mg, 1.381 mmol) were added to a solution of intermediate (74b) (0.264 g, 1.381 mmol) in anhydrous DMF under an inert atmosphere. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the resulting heterogeneous mixture was diluted with ethyl acetate and diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The mixture was evaporated to give intermediate (74c) (374 mg, 1.224 mmol, 88%).

MS m/z ([M+H]+) 306.MS m/z ([M+H] + ) 306.

MS m/z ([M-H]-) 304.MS m/z ([MH] - ) 304.

Стадия 4: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-4-сульфонамида (74d) Step 4: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-[2-[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxyethyl]pyrazole-4-sulfonamide (74d)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (266 мг, 0.868 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (74c) (371 мг, 1.273 ммоль) в промежуточный продукт (74d) (96 мг, 0.198 ммоль, 23%) после очистки методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 70/30).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (266 mg, 0.868 mmol) was converted by reaction with intermediate (74c) (371 mg, 1.273 mmol) to intermediate (74d) (96 mg, 0.198 mmol, 23%) after purification by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 70/30).

MS m/z ([M+H]+) 484.MS m/z ([M+H] + ) 484.

MS m/z ([M-H]-) 482.MS m/z ([MH] - ) 482.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 0.05 (с, 6H), 0.08 (с, 9H), 3.13 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.20 (кв, J = 5.6 Гц, 2H), 3.55 (дд, J = 10.6, 2.4 Гц, 1H), 3.69-3.74 (м, 2H), 4.13 (дд, J = 5.5, 2.5 Гц, 1H), 4.16-4.25 (м, 1H), 4.38-4.50 (м, 3H), 4.99 (т, J = 5.9 Гц, 1H), 5.31-5.41 (м, 2H), 5.97-6.07 (м, 1H), 6.61 (д, J = 5.3 Гц, 1H), 6.78 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 2.6 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 0.05 (s, 6H), 0.08 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H ), 4.38-4.50 (m, 3H), 4.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31-5.41 (m, 2H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

Стадия 5: получение промежуточного продукта трифенил-[(E)-проп-1-енил]фосфония [3-[4-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (74e)Step 5: Preparation of the intermediate triphenyl-[(E)-prop-1-enyl]phosphonium [3-[4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethylsulfamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo -1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (74e)

Промежуточный продукт (74d) (100 мг, 0.207 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1.5 мл). Добавляли AcOH (2 мкл, 0.414 ммоль) и Pd(PPh3)4 (120 мг, 0.103 ммоль) и перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляли пиридин (1.2 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (165 мг, 1.036 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов. Полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме, ДХМ добавляли в остаток и соли отфильтровывали. Фильтрат очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (74e) (49 мг, 0.059 ммоль, 28% за 2 стадии).Intermediate product (74d) (100 mg, 0.207 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (1.5 ml). AcOH (2 μl, 0.414 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (120 mg, 0.103 mmol) were added and stirred for 45 minutes at room temperature. Pyridine (1.2 ml) and sulfur trioxide-pyridine complex (165 mg, 1.036 mmol) were added and stirred for 18 hours. The resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo, DCM was added to the residue, and the salts were filtered off. The filtrate was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (74e) (49 mg, 0.059 mmol, 28% over 2 steps).

MS m/z ([M+H]+) 524.MS m/z ([M+H] + ) 524.

MS m/z ([M-H]-) 522.MS m/z ([MH] - ) 522.

Стадия 6: получение натрия [3-[4-(2-гидроксиэтилсульфамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 74)Step 6: Preparation of sodium [3-[4-(2-hydroxyethylsulfamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 74)

В раствор промежуточного продукта (74e) (49 мг, 0.059 ммоль) в ацетонитриле (590 мкл) в инертной атмосфере добавляли 3HF.TEA (10 мкл, 0.059 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт растворяли в смеси 8/2 H2O/ACN и наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали. MeOH добавляли в остаток и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме, получая пример (74) (22 мг, 0.050 ммоль, 85%).3HF.TEA (10 µl, 0.059 mmol) was added to a solution of intermediate (74e) (49 mg, 0.059 mmol) in acetonitrile (590 μL) under an inert atmosphere. After stirring for 18 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The crude product was dissolved in 8/2 H 2 O/ACN and applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized. MeOH was added to the residue and the solid was filtered off. The filtrate was evaporated in vacuo to give example (74) (22 mg, 0.050 mmol, 85%).

MS m/z ([M+H]+) 410.MS m/z ([M+H] + ) 410.

MS m/z ([M-H]-) 408.MS m/z ([MH] - ) 408.

1H ЯМР (400МГц, D2O): δ (м.д.) 3.12 (т, J = 5.4 Гц, 2H), 3.42 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.59 (т, J = 5.4 Гц, 2H), 3.67 (дд, J = 11.4, 2.2 Гц, 1H), 4.36 (д, J = 3.5 Гц, 2H), 4.58 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.77 (д, J = 5.0 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.06 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz , 2H), 3.67 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 76: синтез натрия [3-[3-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 76: Sodium Synthesis -yl] sulfate

Figure 00000088
Figure 00000088

Стадия 1: получение промежуточного продукта (E)-3-(диметиламино)-1-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]проп-2-ен-1-она (76a)Step 1: Preparation of intermediate (E)-3-(dimethylamino)-1-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]prop-2-en-1-one (76a )

1-[(4R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этанон (получен по методике, описанной в Organic Letters, 1999, 1(7), 1067) (1.27 г, 8.64 ммоль) в N,N-диметилформамида диметилацетале (9.6 мл) нагревали при 100°C в течение 23 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (4x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50), получая промежуточный продукт (76a) (3.31 г, 6.32 ммоль, 73%) в виде оранжевого масла, загрязненного ДМФА.1-[(4R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethanone (prepared according to the method described in Organic Letters, 1999, 1(7), 1067) (1.27 g, 8.64 mmol) in N,N-dimethylformamide dimethylacetal (9.6 ml) was heated at 100°C for 23 hours. The reaction mixture was poured into water (50 ml) and the mixture was extracted with dichloromethane (4x20 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50) to give intermediate (76a) (3.31 g, 6.32 mmol, 73%) as an orange oil contaminated with DMF.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.43 (с, 3H), 1.50 (с, 3H), 2.89 (с, 3H), 2.97 (с, 3H), 3.99 (дд, J = 8.4, 6.4 Гц, 1H), 4.27 (дд, J = 8.4, 7.5 Гц, 1H), 4.48 (дд, J = 7.5, 6.4 Гц, 1H), 5.49 (д, J = 12.7 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 12.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.43 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-1H-пиразола (76b)Step 2: Preparation of intermediate 3-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-1H-pyrazole (76b)

Смесь промежуточного продукта (76a) (3.31 г, 6.32 ммоль) и 50%-ного водного раствора гидразин гидрата (1.23 мл, 12.6 ммоль) растворяли в этаноле (63 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 90°C, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (76b) (832 мг, 4.45 ммоль, 70%) в виде желтого масла.A mixture of intermediate (76a) (3.31 g, 6.32 mmol) and 50% aqueous hydrazine hydrate (1.23 ml, 12.6 mmol) was dissolved in ethanol (63 ml). After stirring for 1 hour at 90°C, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (76b) (832 mg, 4.45 mmol, 70%) as a yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.40 (ушир.с, 3H), 1.43 (ушир.с, 3H), 3.92 (дд, J = 8.2, 7.2 Гц, 1H), 4.25 (дд, J = 8.2, 6.3 Гц, 1H), 5.16 (дд, J = 7.2, 6.3 Гц, 1H), 6.27 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 2.3 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.40 (broad s, 3H), 1.43 (broad s, 3H), 3.92 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.2, 6.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H ).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[3-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (76c)Step 3: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[3-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2 .1]oct-3-en-7-one (76c)

Используя методику, описанную в Примере 1 (стадия 7), промежуточный продукт (1g) (250 мг, 0.82 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (76b) (165 мг, 0.98 ммоль) в промежуточный продукт (76c) (163 мг, 0.36 ммоль, 44%) в виде коричневого масла после очистки методом хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example 1 (step 7), intermediate (1g) (250 mg, 0.82 mmol) was converted by reaction with intermediate (76b) (165 mg, 0.98 mmol) to intermediate (76c) (163 mg, 0.36 mmol, 44%) as a brown oil after purification by silica gel chromatography (cyclohexane/EtOAc: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 347.MS m/z ([M+H] + ) 347.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.46 (с, 3H), 1.50 (с, 3H), 3.15 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.54 (ддд, J = 10.8, 3.1, 1.0 Гц, 1H), 3.99 (дд, J = 8.4, 7.2 Гц, 1H), 4.10 (дд, J = 5.6, 2.7 Гц, 1H), 4.14-4.22 (м, 1H), 4.27-4.36 (м, 1H), 4.38-4.52 (м, 3H), 5.14 (т, J = 6.8 Гц, 1H), 5.30-5.42 (м, 2H), 5.97-6.11 (м, 1H), 6.40-6.43 (м, 1H), 6.43-6.48 (м, 1H), 7.54-7.59 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ( ppm ) 1.46 (s, 3H ), 1.50 (s, 3H), 3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 10.8, 3.1, 1.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 3H), 5.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30-5.42 (m, 2H), 5.97-6.11 (m, 1H), 6.40-6.43 (m , 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта 6-гидрокси-3-[3-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (76d)Step 4: Preparation of intermediate 6-hydroxy-3-[3-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2 .1]oct-3-en-7-one (76d)

Раствор промежуточного продукта (76c) (163 мг, 0.36 ммоль) в безводном дихлорметане (3.6 мл) дегазировали 10 минут в атмосфере аргона. AcOH (41 мкл, 0.72 ммоль) и Pd(PPh3)4 (210 мг, 0.18 ммоль) последовательно добавляли. После перемешивания в течение 1.5 часов при комнатной температуре, последовательно добавляли AcOH (10 мкл, 0.17 ммоль) и Pd(PPh3)4 (50 мг, 0.04 ммоль). После перемешивания в течение еще 2 часов при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (76d) (95 мг) в виде желтого масла, загрязненного трифенилфосфиноксидом.A solution of intermediate (76c) (163 mg, 0.36 mmol) in anhydrous dichloromethane (3.6 ml) was degassed for 10 minutes under argon. AcOH (41 µl, 0.72 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (210 mg, 0.18 mmol) were added sequentially. After stirring for 1.5 hours at room temperature, AcOH (10 μl, 0.17 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (50 mg, 0.04 mmol) were added successively. After stirring for another 2 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (76d) (95 mg) as a yellow oil contaminated with triphenylphosphine oxide.

MS m/z ([M+H]+) 307.MS m/z ([M+H] + ) 307.

Стадия 5: получение промежуточного продукта триметиламмония [3-[3-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (76e)Step 5: Preparation of the trimethylammonium intermediate [3-[3-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (76e)

В раствор промежуточного продукта (76d) (95 мг) в смеси tBuOH (1.1 мл) и воды (1.1 мл) в инертной атмосфере добавляли комплекс триоксида серы с триметиламином (36 мг, 0.26 ммоль) и триэтиламин (8 мкл, 0.05 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов, полученную гетерогенную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: от 98/2 до 0/100), получая промежуточный продукт (76e) (46 мг, 0.10 ммоль, 28% за 2 стадии) в виде коричневого порошка.A sulfur trioxide complex with trimethylamine (36 mg, 0.26 mmol) and triethylamine (8 μL, 0.05 mmol) were added to a solution of intermediate product (76d) (95 mg) in a mixture of tBuOH (1.1 mL) and water (1.1 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 16 hours, the resulting heterogeneous mixture was evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (water/ACN: 98/2 to 0/100) to give intermediate (76e) (46 mg, 0.10 mmol, 28% over 2 steps) in brown powder form.

MS m/z ([M+H]+) 387/307.MS m/z ([M+H] + ) 387/307.

MS m/z ([M-H]-) 385.MS m/z ([MH] - ) 385.

Стадия 6: получение натрия [3-[3-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (пример 76)Stage 6: preparation of sodium -yl] sulfate (example 76)

Промежуточный продукт (76e) (46 мг, 0.10 ммоль) растворяли в смеси ДХМ/ТФУК (3:1) (260 мкл) при 0°C в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 часа 15 минут, добавляли холодный Et2O (3 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, осадок отфильтровывали и промывали холодным Et2O и холодным ACN. Фильтрат упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество наносили на колонку Dowex в натриевой форме (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая белое твердое вещество, которое очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: от 99/1 до 95/5), получая пример (76) (0.5 мг, 0.0001 ммоль, 1%) в виде белого порошка загрязненного (1S)-1-(1H-пиразол-3-ил)этан-1,2-диолом.Intermediate (76e) (46 mg, 0.10 mmol) was dissolved in DCM/TFA (3:1) (260 µl) at 0°C under an inert atmosphere. After stirring for 1 hour 15 minutes, was added cold Et 2 O (3 ml) at 0°C. After stirring for 10 minutes at 0°C, the precipitate was filtered off and washed with cold Et 2 O and cold ACN. The filtrate was evaporated in vacuo. The resulting solid was applied to a Dowex column in sodium form (Dowex® 50WX8 proton form stored with 2N NaOH aqueous solution and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were combined, frozen, and lyophilized to give a white solid, which was purified by C-18 reverse phase silica gel flash chromatography (water/ACN: 99/1 to 95/5) to give Example (76 ) (0.5 mg, 0.0001 mmol, 1%) as a white powder contaminated with (1S)-1-(1H-pyrazol-3-yl)ethane-1,2-diol.

MS m/z ([M+H]+) 347.MS m/z ([M+H] + ) 347.

MS m/z ([M-H]-) 345.MS m/z ([MH] - ) 345.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.39 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.63 (дд, J = 11.4, 2.7 Гц, 1H), 3.70-3.82 (м, 2H), 4.29-4.33 (м, 2H), 4.51 (дд, J = 5.7, 2.7 Гц, 1H), 4.74-4.86 (м, 1H), 6.44 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 6.55 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.82 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.39 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.70-3.82 (m , 2H), 4.29-4.33 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 ( d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 77: синтез [3-[3-[тиазол-5-карбонил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 77 Synthesis of [3-[3-[thiazol-5-carbonyl]amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrosulfate

Figure 00000089
Figure 00000089

Стадия 1: получение промежуточного продукта 5-тиазолкарбонилхлорида(77a)Step 1: Preparation of intermediate 5-thiazolecarbonyl chloride(77a)

В запаянную пробирку помещали тиазолкарбоновую кислоту (400 мг, 3.10 ммоль) в тионилхлориде (2.3 мл) и нагревали при 80°C в течение 5 часов. Смесь затем упаривали при пониженном давлении (дважды упаривали совместно с толуолом), получая промежуточный продукт (77a) (422 мг, 2.87 ммоль, 92%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки.Thiazolecarboxylic acid (400 mg, 3.10 mmol) in thionyl chloride (2.3 mL) was placed into a sealed tube and heated at 80°C for 5 hours. The mixture was then evaporated under reduced pressure (co-evaporated twice with toluene) to give intermediate (77a) (422 mg, 2.87 mmol, 92%) as a yellow solid which was used further without further purification.

Стадия 2: получение промежуточного продукта 5-[[N-[6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил]пиразол-3-ил]карбамоил]тиазол-2-ила (77b)Step 2: Preparation of intermediate 5-[[N-[6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl]pyrazol-3-yl]carbamoyl]thiazole -2-ila (77b)

В раствор промежуточного продукта (13b) (100 мг, 0.38 ммоль) в ДМА (1 мл) в инертной атмосфере при 0°C по каплям добавляли раствор промежуточного продукта (77a) (84 мг, 0.57 ммоль) в ДМА (0.9 мл). После перемешивания в течение 45 минут при комнатной температуре, реакцию гасили водой (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Образовавшийся осадок фильтровали, дважды промывали водой и затем пентаном, сушили при пониженном давлении, получая промежуточный продукт (77b) (87 мг, 0.23 ммоль, 61%) в виде не совсем белого твердого вещества.A solution of intermediate (77a) (84 mg, 0.57 mmol) in DMA (0.9 mL) was added dropwise to a solution of intermediate (13b) (100 mg, 0.38 mmol) in DMA (1 mL) under an inert atmosphere at 0°C. After stirring for 45 minutes at room temperature, the reaction was quenched with water (20 ml) and stirred at 0°C for 10 minutes. The resulting precipitate was filtered, washed twice with water and then with pentane, dried under reduced pressure to give intermediate (77b) (87 mg, 0.23 mmol, 61%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 373.MS m/z ([M+H] + ) 373.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3.28 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.33 (дд, J = 10.8, 2.1 Гц, 1H), 4.21-4.25 (м, 2H), 4.29 (дд, J = 5.6, 2.4 Гц, 1H), 4.37-4.41 (м, 2H), 5.27 (дд, J = 10.4, 1.6 Гц, 1H), 5.37 (дд, J = 17.3, 1.6 Гц, 1H), 5.91-6.01 (м, 1H), 6.55 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.79 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.79 (с, 1H), 9.29 (с, 1H), 11.43 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.21–4.25 ( m, 2H), 4.29 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.37–4.41 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.91-6.01 (m, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 11.43 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта трет-бутил N-[5-[[N-[6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил]пиразол-3-ил]карбамоил]тиазол-2-ил] карбамата (77c)Step 3: Preparation of intermediate tert-butyl N-[5-[[N-[6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl]pyrazol-3 -yl]carbamoyl]thiazol-2-yl]carbamate (77c)

В раствор промежуточного продукта (77b) (72 мг, 0.19 ммоль) в ДХМ (1.9 мл) в инертной атмосфере при комнатной температуре последовательно добавляли Boc2O (63 мг, 0.29 ммоль), Et3N (41мкл, 0.29 ммоль) и DMAP (24 мг, 0.19 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, смесь упаривали досуха. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (77c) (63 мг, 0.13 ммоль, 64%) в виде оранжевого твердого вещества.Boc 2 O (63 mg, 0.29 mmol), Et 3 N (41 µl, 0.29 mmol) and DMAP (24 mg, 0.19 mmol). After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/EtOAc: 100/0 to 0/100) to give intermediate (77c) (63 mg, 0.13 mmol, 64%) as an orange solid.

MS m/z ([M+H]+) 473.MS m/z ([M+H] + ) 473.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.45 (с, 9H), 3.10 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.51 (дд, J = 10.8, 1.8 Гц, 1H), 4.08 (дд, J = 5.6, 2.5 Гц, 1H), 4.11 (дд, J = 17.8, 1.8 Гц, 1H), 4.32 (дд, J = 17.8, 1.1 Гц, 1H), 4.36-4.48 (м, 2H), 5.31 (дд, J = 10.3, 1.5 Гц, 1H), 5.36 (дд, J = 17.2, 1.5 Гц, 1H), 5.96-6.06 (м, 1H), 6.37 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.23 (д, J = 0.7 Гц, 1H), 8.91 (д, J = 0.7 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H) , 4.08 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 17.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.8, 1.1 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H ), 5.31 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.96–6.06 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H).

Стадия 4: получение промежуточного продукта трифенил(аллил)фосфония [3-[3-[трет-бутоксикарбонил-[тиазол-5-карбонил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил] сульфата (77d)Step 4: Preparation of the triphenyl(allyl)phosphonium intermediate [3-[3-[tert-butoxycarbonyl-[thiazole-5-carbonyl]amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2. 1] oct-3-en-6-yl] sulfate (77d)

Используя методику, описанную в Примере (2) (стадия 2), промежуточный продукт (77c) (63 мг, 0.13 ммоль) превращали в промежуточный продукт (77d) (9 мг, 0.011 ммоль, 98%) в виде белого твердого вещества после очистки на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Using the procedure described in Example (2) (step 2), intermediate (77c) (63 mg, 0.13 mmol) was converted to intermediate (77d) (9 mg, 0.011 mmol, 98%) as a white solid after purification on silica gel (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 513/433.MS m/z ([M+H] + ) 513/433.

MS m/z ([M-H]-) 511.MS m/z ([MH] - ) 511.

Стадия 5: получение [3-[3-[тиазол-5-карбонил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 77)Step 5: Preparation of [3-[3-[thiazol-5-carbonyl]amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrogen sulfate (Example 77)

Раствор промежуточного продукта (77d) (9 мг, 0.011 ммоль) в смеси ДХМ/ТФУК (3:1) (0.6 мл) в инертной атмосфере при 0°C перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли Et2O (1 мл) и продолжали перешивать при 0°C 5 минут. Растворители удаляли и добавляли в остаток Et2O (1 мл), и продолжали перешивать при комнатной температуре 5 минут. Эту последовательность действий повторяли два раза с диэтиловым эфиром (1 мл) и затем два раза с ACN (1 мл), получая пример (77) (0.5 мг, 0.001 ммоль, 1%) в виде белого твердого вещества после очистки методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (ACN/вода: от 2/98 до 30/70).A solution of intermediate (77d) (9 mg, 0.011 mmol) in DCM/TFA (3:1) (0.6 ml) under an inert atmosphere at 0°C was stirred for 1 hour, then Et 2 O (1 ml) was added and continued to alter at 0°C for 5 minutes. The solvents were removed and added to the residue Et 2 O (1 ml), and continued to mix at room temperature for 5 minutes. This sequence was repeated twice with diethyl ether (1 ml) and then twice with ACN (1 ml) to give Example (77) (0.5 mg, 0.001 mmol, 1%) as a white solid after purification by flash chromatography. on C-18 reverse phase silica gel (ACN/water: 2/98 to 30/70).

MS m/z ([M+H]+) 413.MS m/z ([M+H] + ) 413.

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ (м.д.): 2.94 (д, J = 12.8 Гц, 1H), 3.25 (д, J = 12.8, 1.8 Гц, 1H), 3.47 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.72 (дд, J = 11.2, 1.8 Гц, 1H), 4.60 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 6.64 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.73 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.55 (с, 1H), 9.22 (с, 1H). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ (ppm): 2.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.8, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.73 (d , J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).

Пример 78: синтез натрия [3-(2-оксазолил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил сульфатаExample 78: Synthesis of sodium [3-(2-oxazolyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl sulfate

Figure 00000090
Figure 00000090

Стадия 1: получение промежуточного продукта (E)-3-(диметиламино)-1-(2-оксазолил)-проп-2-ен-1-она (78a)Step 1: Preparation of intermediate (E)-3-(dimethylamino)-1-(2-oxazolyl)-prop-2-en-1-one (78a)

В инертной атмосфере разбавляли 1-(оксазол-2-ил)этанон (500 мг, 4.50 ммоль) диметилацеталем N,N-диметилформамида (0.74 мл, 5.60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Смесь затем разбавляли водой (5 мл) и добавляли ДХМ (5 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (5×5 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая промежуточный продукт (78a) (656 мг, 3.95 ммоль, 88%) в виде оранжевого твердого вещества.In an inert atmosphere, 1-(oxazol-2-yl)ethanone (500 mg, 4.50 mmol) was diluted with N,N-dimethylformamide dimethylacetal (0.74 mL, 5.60 mmol). The reaction mixture was heated at 100°C for 16 hours. The mixture was then diluted with water (5 ml) and DCM (5 ml) was added. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (5×5 ml), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated, obtaining intermediate product (78a) (656 mg, 3.95 mmol, 88%) as an orange solid.

MS m/z ([M+H]+) 167.MS m/z ([M+H] + ) 167.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.96 (с, 3H), 3.18 (с, 3H), 6.01 (д, J = 10.3 Гц, 1H), 7.23 (д, J = 0.7 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 0.7 Гц, 1H), 7.93 (д, J = 10.3 Гц, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3) δ 2.96 (s, 3H ), 3.18 (s, 3H), 6.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 3-(2-оксазолил)-1H-пиразола (78b)Step 2: Preparation of intermediate 3-(2-oxazolyl)-1H-pyrazole (78b)

В колбе, снабженной обратным холодильником, промежуточный продукт (78a) (656 мг, 3.95 ммоль) солюбилизировали в EtOH (39 мл). Добавляли гидразин (0.76 мл, 7.77 ммоль), и смесь нагревали при 90°C. Через 1 час реакционную смесь упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 20/80), получая промежуточный продукт (78b) (374 мг, 2.77 ммоль, 70%) в виде желтого твердого вещества.In a flask equipped with a reflux condenser, intermediate (78a) (656 mg, 3.95 mmol) was solubilized in EtOH (39 ml). Hydrazine (0.76 ml, 7.77 mmol) was added and the mixture was heated at 90°C. After 1 hour the reaction mixture was evaporated. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 20/80) to give intermediate (78b) (374 mg, 2.77 mmol, 70%) as a yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 136.MS m/z ([M+H] + ) 136.

MS m/z ([M-H]-) 134.MS m/z ([MH] - ) 134.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.92 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 0.8 Гц, 1H), 7.75 (д, J = 0.8 Гц, 1H), 7.85 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 8.22 (ушир.с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d , J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта 6-аллилокси-3-[3-(2-оксазолил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (78c)Step 3: Preparation of intermediate 6-allyloxy-3-[3-(2-oxazolyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one (78c)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.653 ммоль) разбавляли безводным диметилсульфоксидом (6.5 мл). Последовательно добавляли промежуточный продукт (78b) (106 мг, 0.784 ммоль), безводный K2CO3 (271 мг, 1.96 ммоль), CuI (12 мг, 0.065 ммоль) и N,N-диметилглицина гидрохлорид (14 мг, 0.098 ммоль). Полученную суспензию синего цвета нагревали при 100°C. Через 18 часов смесь разбавляли водой (20 мл) и добавляли EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5x20 мл), объединенные органические слои промывали водой и сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50), получая промежуточный продукт (78c) (55 мг, 0.176 ммоль, 25%) в виде желтого масла.Under an inert atmosphere, intermediate (1g) (200 mg, 0.653 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (6.5 mL). Intermediate (78b) (106 mg, 0.784 mmol), anhydrous K 2 CO 3 (271 mg, 1.96 mmol), CuI (12 mg, 0.065 mmol) and N,N-dimethylglycine hydrochloride (14 mg, 0.098 mmol) were added successively . The resulting blue suspension was heated at 100°C. After 18 hours the mixture was diluted with water (20 ml) and EtOAc (20 ml) was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5x20 ml), the combined organic layers were washed with water and dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50) to give intermediate (78c) (55 mg, 0.176 mmol, 25%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 314.MS m/z ([M+H] + ) 314.

MS m/z ([M-H]-) 312.MS m/z ([MH] - ) 312.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.16 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.56 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 5.5/2.5 Гц, 1H), 4.30 (дд, J = 17.8/2.5 Гц, 1H), 4.38-4.50 (м, 2H), 4.51 (д, J = 17.8 Гц, 1H), 5.31 (ддд, J = 10.3/1.7/1.0 Гц, 1H), 5.38 (ддд, J = 17.2/1.7/1.4 Гц, 1H), 5.97-6.07 (м, 1H), 6.62 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.94 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.24 (с, 1H), 7.68 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.73 (с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.5/2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.8/2.5 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.51 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.31 (ddd, J = 10.3/1.7/1.0 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 17.2/1.7/1.4 Hz, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).

Стадия 4: получение натрия [3-(2-оксазолил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-6-ил сульфата (Пример 78)Step 4: Preparation of sodium [3-(2-oxazolyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl sulfate (Example 78)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (78c) (49 мг, 0.156 ммоль) разбавляли безводным дихлорметаном (1.6 мл). Последовательно добавляли AcOH (18 мкл, 0.316 ммоль) и Pd(PPh3)4 (91 мг, 0.078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли в реакционную смесь безводный пиридин (1.6 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (125 мг, 0.782 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и растирали в дихлорметане, затем фильтровали. Фильтрат упаривали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в минимальном количестве H2O/ACN (2:1) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH), получая пример (78) (18 мг, 0.043 ммоль, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (78c) (49 mg, 0.156 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (1.6 ml). AcOH (18 μl, 0.316 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (91 mg, 0.078 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, anhydrous pyridine (1.6 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (125 mg, 0.782 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated and triturated in dichloromethane, then filtered. The filtrate was evaporated and purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100). Fractions containing the target product were combined and evaporated. The residue was dissolved in a minimum amount of H 2 O/ACN (2:1) and converted by passage through a Dowex ion exchange column with a sodium form of sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH), obtaining example (78) (18 mg, 0.043 mmol, 36%) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 354/274.MS m/z ([M+H] + ) 354/274.

MS m/z ([M-H]-) 352.MS m/z ([MH] - ) 352.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.50 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 11.3/2.6 Гц, 1H), 4.42-4.48 (м, 2H), 4.64 (дд, J = 5.6/2.6 Гц, 1H), 6.78 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.33 (т, J = 0.9 Гц, 1H), 7.97 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 8.04 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3/2.6 Hz, 1H), 4.42–4.48 (m, 2H), 4.64 (dd , J = 5.6/2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d , J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 79: синтез [7-оксо-3-[3-(1,2,4-тиадиазол-5-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 79 Synthesis of [7-oxo-3-[3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 6-yl]hydrosulfate

Figure 00000091
Figure 00000091

Стадия 1: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиразол-3-карбоксамида (79a)Step 1: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(1,2,4-thiadiazol-5 -yl)pyrazole-3-carboxamide (79a)

В инертной атмосфере промежуточный продукт (36c) (150 мг, 0.52 ммоль) разбавляли в безводном ДМФА (3 мл). Последовательно добавляли HATU (198 мг, 0.52 ммоль), DIPEA (91 мкл, 0.52 ммоль) и 1,2,4-тиадиазол-5-амин (53 мг, 0.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 60/40), получая промежуточный продукт (79a) (194 мг, 0.71 ммоль, количественный выход) в виде бесцветного масла.Under an inert atmosphere, intermediate (36c) (150 mg, 0.52 mmol) was diluted in anhydrous DMF (3 ml). HATU (198 mg, 0.52 mmol), DIPEA (91 μL, 0.52 mmol) and 1,2,4-thiadiazol-5-amine (53 mg, 0.52 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was then diluted with water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 60/40) to give intermediate (79a) (194 mg, 0.71 mmol, quantitative yield) as a colorless oil.

MS m/z ([M+H]+) 374.MS m/z ([M+H] + ) 374.

MS m/z ([M-H]-) 372.MS m/z ([MH] - ) 372.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 3.18 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 3.59 (дд, J = 2.1, 11.0 Гц, 1H), 4.18 (дд, J = 2.6, 5.5 Гц, 1H), 4.23 (дд, J = 1.9, 17.6 Гц, 1H), 4.40-4.50 (м, 3H), 5.30-5.42 (м, 2H), 5.98-6.08 (м, 1H), 6.67 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.68 (ушир.с, 1H), 7.07 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.37 (с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 3.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 2.6, 5.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 1.9, 17.6 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 3H), 5.30-5.42 (m, 2H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (broad s, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H ).

Стадия 2: получение [7-оксо-3-[3-(1,2,4-тиадиазол-5-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 79)Step 2: Preparation of [7-oxo-3-[3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en- 6-yl]hydrosulfate (Example 79)

В раствор промежуточного продукта (79a)(130 мг, 0.35 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли ледяную AcOH (40 мкл, 0.70 ммоль) и Pd(PPh3)4 (203 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли пиридин (3 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (280 мг, 1.75 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100). Твердое вещество растирали в ацетонитриле, получая пример (79) (14 мг, 0.03 ммоль, 10% за две стадии) в виде бежевого твердого вещества.Glacial AcOH (40 µl, 0.70 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (203 mg, 0.18 mmol) were added to a solution of intermediate (79a) (130 mg, 0.35 mmol) in anhydrous dichloromethane (3 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then pyridine (3 ml) and sulfur trioxide-pyridine complex (280 mg, 1.75 mmol) were added. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight. The reaction mixture was evaporated, diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100). The solid was triturated in acetonitrile to give Example (79) (14 mg, 0.03 mmol, 10% over two steps) as a beige solid.

MS m/z ([M+H]+) 414.MS m/z ([M+H] + ) 414.

MS m/z ([M-H]-) 412.MS m/z ([MH] - ) 412.

1H-ЯМР (300 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.75 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 4.46 (м, 2H), 4.66 (дд, J = 2.4, 5.6 Гц, 1H), 6.81 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.05 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.41 (с, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H) , 4.66 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H).

Пример 80: синтез натрия [7-оксо-3-[3-(2-пиридилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 80 Synthesis of sodium [7-oxo-3-[3-(2-pyridylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000092
Figure 00000092

Стадия 1: получение промежуточного продукта N-(2-пиридил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (80a)Step 1: Preparation of intermediate N-(2-pyridyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (80a)

Дикетопиперазин (200 мг, 1.06 ммоль) и 2-аминопиридин (300 мг, 3.19 ммоль) разбавляли в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом и диэтиловым эфиром, получая промежуточный продукт (80a) (129 мг, 0.62 ммоль, 29%) в виде белого твердого вещества.Diketopiperazine (200 mg, 1.06 mmol) and 2-aminopyridine (300 mg, 3.19 mmol) were diluted in THF (2 ml). The reaction mixture was heated at 70°C for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, washed with acetonitrile and diethyl ether to give intermediate (80a) (129 mg, 0.62 mmol, 29%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 189.MS m/z ([M+H] + ) 189.

MS m/z ([M-H]-) 187.MS m/z ([MH] - ) 187.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.03 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.16 (ддд, J = 7.4/4.4/1.0 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.86 (ддд, J = 8.5/7.4/1.9 Гц, 1H), 8.37 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 8.53 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 10.10 (ушир.с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.4/4.4/1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (ddd, J = 8.5/7.4/1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.10 (broad s, 1H).

Стадия 2: получение промежуточного продукта 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(2-пиридил)пиразол-3-карбоксамида (80b)Step 2: Preparation of intermediate 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(2-pyridyl)pyrazole-3-carboxamide (80b)

В инертной атмосфере, промежуточный продукт (1g) (150 мг, 0.49 ммоль) разбавляли безводным диметилсульфоксидом (4.9 мл). Последовательно добавляли промежуточный продукт (80a) (111 мг, 0.59 ммоль), безводный K2CO3 (203 мг, 1.47 ммоль), CuI (9 мг, 0.05 ммоль) и N,N-диметилглицина гидрохлорид (10 мг, 0.07 ммоль). Полученную суспензию синего цвета нагревали при 100°C. Через 18 часов смесь разбавляли водой (20 мл) и добавляли EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (4x20 мл), и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное сырое соединение очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 50/50), получая промежуточный продукт (80b) (79 мг, 0.19 ммоль, 40%) в виде желтого масла.Under an inert atmosphere, intermediate (1g) (150 mg, 0.49 mmol) was diluted with anhydrous dimethyl sulfoxide (4.9 ml). Intermediate (80a) (111 mg, 0.59 mmol), anhydrous K 2 CO 3 (203 mg, 1.47 mmol), CuI (9 mg, 0.05 mmol) and N,N-dimethylglycine hydrochloride (10 mg, 0.07 mmol) were successively added . The resulting blue suspension was heated at 100°C. After 18 hours the mixture was diluted with water (20 ml) and EtOAc (20 ml) was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4x20 ml) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The resulting crude compound was purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 50/50) to give intermediate (80b) (79 mg, 0.19 mmol, 40%) as a yellow oil.

MS m/z ([M+H]+) 367.MS m/z ([M+H] + ) 367.

MS m/z ([M-H]-) 365.MS m/z ([MH] - ) 365.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.17 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.57 (дд, J = 10.9/1.7 Гц, 1H), 4.14 (дд, J = 5.6/2.6 Гц, 1H), 4.24 (дд, J = 17.6/1.9 Гц, 1H), 4.39-4.51 (м, 2H), 4.50 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 5.32 (ддд, J = 10.3/1.7/1.0 Гц, 1H), 5.38 (ддд, J = 17.2/1.7/1.4 Гц, 1H), 5.98-6.08 (м, 1H), 6.63 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.99 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.06 (ддд, J = 7.4/4.8/1.1 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.74 (ддд, J = 8.9/7.4/1.7 Гц, 1H), 8.32-8.34 (м, 2H), 9.21 (ушир.с, 1H).1H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9/1.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.6/2.6 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 17.6/1.9 Hz, 1H), 4.39–4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 10.3/1.7/1.0 Hz, 1H ), 5.38 (ddd, J = 17.2/1.7/1.4 Hz, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.06 (ddd, J = 7.4/4.8/1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.9/7.4/1.7 Hz, 1H), 8.32–8.34 (m , 2H), 9.21 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-[3-(2-пиридилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 80)Step 3: Preparation of sodium [7-oxo-3-[3-(2-pyridylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 80)

В инертной атмосфере, промежуточный продукт (80b) (79 мг, 0.19 ммоль) разбавляли безводным дихлорметаном (2.2 мл). Последовательно добавляли AcOH (25 мкл, 0.43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (125 мг, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли в реакционную смесь безводный пиридин (2.2 мл) и комплекс триоксида серы с пиридином (2 мг, 1.08 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение ночи до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и растирали в дихлорметане, затем фильтровали. Фильтрат упаривали и затем очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в минимальном количестве смеси H2O/ACN (1:1) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH), получая пример (80) (8 мг, 0.02 ммоль, 8%) в виде желтого твердого вещества.Under an inert atmosphere, intermediate (80b) (79 mg, 0.19 mmol) was diluted with anhydrous dichloromethane (2.2 ml). AcOH (25 µl, 0.43 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (125 mg, 0.11 mmol) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then anhydrous pyridine (2.2 ml) and a complex of sulfur trioxide with pyridine (2 mg, 1.08 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting suspension was protected from light and stirred overnight until the reaction was complete. The reaction mixture was evaporated and triturated in dichloromethane, then filtered. The filtrate was evaporated and then purified by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100). Fractions containing the target product were combined and evaporated. The residue was dissolved in a minimum amount of a mixture of H 2 O/ACN (1:1) and converted by passing through a Dowex ion exchange column with a sodium form of sorbent (Dowex ® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH), obtaining example (80) (8 mg, 0.02 mmol, 8%) as a yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 407/327.MS m/z ([M+H] + ) 407/327.

MS m/z ([M-H]-) 405.MS m/z ([MH] - ) 405.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.49 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 11.3/2.6 Гц, 1H), 4.44 (дд, J = 18.1/1.4 Гц, 1H), 4.49 (д, J = 18.1 Гц, 1H), 4.64 (дд, J = 5.7/2.6 Гц, 1H), 6.77 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.24-7.30 (м, 1H), 7.88-7.91 (м, 2H), 8.00 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.34 (д, J = 5.1 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O ) δ 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3/2.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 18.1/1.4 Hz, 1H ), 4.49 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 5.7/2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H ), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

Пример 82: синтез [7-оксо-3-[3-[[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 82 Synthesis of [7-oxo-3-[3-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl]hydrosulfate

Figure 00000093
Figure 00000093

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил (3S)-3-(1H-пиразол-3-карбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (82a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl (3S)-3-(1H-pyrazole-3-carbonylamino)pyrrolidine-1-carboxylate (82a)

Смесь дипиразоло[3,1-a:3',1'-d]пиразин-4,9-диона (200 мг, 1.06 ммоль) и (S)-1-Boc-3-аминопирролидина (396 мг, 2.12 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при 80°C в течение 1 часа. Смесь упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (82a), который использовали далее без дополнительной очистки.A mixture of dipyrazolo[3,1-a:3',1'-d]pyrazine-4,9-dione (200 mg, 1.06 mmol) and (S)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (396 mg, 2.12 mmol) in THF (10 ml) was heated at 80°C for 1 hour. The mixture was evaporated in vacuo to give intermediate (82a) which was used further without further purification.

MS m/z ([M-H]-) 279.MS m/z ([MH] - ) 279.

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил (3S)-3-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбонил]амино]пирролидин-1-карбоксилата (82b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl (3S)-3-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol- 3-carbonyl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate (82b)

Используя методику, описанную в Примере (2) (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.65 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (82a) (192 мг, 0.69 ммоль) в промежуточный продукт (82b) (190 мг, 0.41 ммоль, 63%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 60/40).Using the procedure described in Example (2) (step 1a), intermediate (1g) (200 mg, 0.65 mmol) was converted by reaction with intermediate (82a) (192 mg, 0.69 mmol) to intermediate (82b) (190 mg , 0.41 mmol, 63%) after purification by flash chromatography on silica gel (DCM/acetone from 100/0 to 60/40).

MS m/z ([M+H-tBu]+) 403, ([M+H-Boc]+) 359.MS m/z ([M+H-tBu] + ) 403, ([M+H-Boc] + ) 359.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.47 (с, 9H), 1.87-2.05 (м, 1H), 2.19-2.31 (м, 1H), 3.15 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.19-3.37 (м, 1H), 3.39-3.61 (м, 3H), 3.66-3.79 (м, 1H), 4.04-4.22 (м, 2H), 4.33-4.55 (м, 3H), 4.56-4.68 (м, 1H), 5.23-5.46 (м, 2H), 5.93-6.11 (м, 1H), 6.56 (м, 1H), 6.83 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.88 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.62 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.05 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.19- 3.37 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.56-4.68 (m, 1H ), 5.23-5.46 (m, 2H), 5.93-6.11 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.62 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта натрия [3-[3-[[(3S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (82c)Step 3: Preparation of the sodium intermediate [3-[3-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2. 1]oct-3-en-6-yl] sulfate (82c)

Используя методику, описанную в Примере (2) (стадия 2), промежуточный продукт (82b) (190 мг, 0.41 ммоль) превращали в промежуточный продукт (82c) (103 мг, 0.20 ммоль, 48% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.Using the procedure described in Example (2) (step 2), intermediate (82b) (190 mg, 0.41 mmol) was converted to intermediate (82c) (103 mg, 0.20 mmol, 48% over 3 steps) as a white solid substances.

MS m/z ([M]-) 497.MS m/z ([M] - ) 497.

Стадия 4: получение [7-оксо-3-[3-[[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 82)Step 4: Preparation of [7-oxo-3-[3-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl]hydrosulfate (Example 82)

В раствор промежуточного продукта (82c) (50 мг, 0.10 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C добавляли ТФУК (0.5 мл). Смесь выдерживали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли Et2O и осадок отфильтровывали. Твердое вещество растирали в ACN, затем фильтровали. Полученное твердое вещество очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: от 98/2 до 0/100), получая пример (82) (8 мг, 0.02 ммоль, 21%) в виде смеси диастереоизомеров.TFA (0.5 ml) was added to a solution of intermediate (82c) (50 mg, 0.10 mmol) in DCM (1 ml) at 0°C. The mixture was kept at 0°C for 1 hour. Et 2 O was added and the precipitate was filtered off. The solid was triturated in ACN then filtered. The resulting solid was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (water/ACN: 98/2 to 0/100) to give Example (82) (8 mg, 0.02 mmol, 21%) as a mixture of diastereoisomers. .

MS m/z ([M+H]+) 399.MS m/z ([M+H] + ) 399.

MS m/z ([M-H]-) 397.MS m/z ([MH] - ) 397.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.) 2.14-2.28 (м, 1H), 2.39-2.53 (м, 1H), 3.38-3.53 (м, 3H), 3.55-3.76 (м, 3H), 4.40 (с, 2H), 4.61 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 4.64-4.73 (м, 1H), 6.74 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.84 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 7.94 и 7.95 (д, J = 2.7 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ (ppm) 2.14-2.28 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 1H), 3.38-3.53 (m, 3H), 3.55-3.76 (m , 3H), 4.40 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.64–4.73 (m, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 and 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

Пример 83: синтез [7-оксо-3-[3-[[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфатаExample 83 Synthesis of [7-oxo-3-[3-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl]hydrosulfate

Figure 00000094
Figure 00000094

Стадия 1: получение промежуточного продукта трет-бутил (3R)-3-(1H-пиразол-3-карбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (83a)Step 1: Preparation of intermediate tert-butyl (3R)-3-(1H-pyrazole-3-carbonylamino)pyrrolidine-1-carboxylate (83a)

Смесь дипиразоло[3,1-a:3',1'-d]пиразин-4,9-диона (200 мг, 1.06 ммоль) и (R)-1-Boc-3-аминопирролидина (396 мг, 2.12 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при 80°C в течение 1 часа. Смесь упаривали в вакууме, получая промежуточный продукт (83a), который использовали далее без дополнительной очистки.Mixture of dipyrazolo[3,1-a:3',1'-d]pyrazolo-4,9-dione (200 mg, 1.06 mmol) and (R)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (396 mg, 2.12 mmol) in THF (10 ml) was heated at 80°C for 1 hour. The mixture was evaporated in vacuo to give intermediate (83a) which was used further without further purification.

MS m/z ([M-H]-) 279.MS m/z ([MH] - ) 279.

Стадия 2: получение промежуточного продукта трет-бутил (3R)-3-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбонил]амино]пирролидин-1-карбоксилата (83b)Step 2: Preparation of intermediate tert-butyl (3R)-3-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazol- 3-carbonyl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate (83b)

Используя методику, описанную в Примере (2) (стадия 1a), промежуточный продукт (1g) (200 мг, 0.65 ммоль) превращали реакцией с промежуточным продуктом (83a) (192 мг, 0.69 ммоль) в промежуточный продукт (83b) (198 мг, 0.43 ммоль, 66%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон от 100/0 до 60/40).Using the procedure described in Example (2) (step 1a), intermediate (1g) (200 mg, 0.65 mmol) was converted by reaction with intermediate (83a) (192 mg, 0.69 mmol) to intermediate (83b) (198 mg , 0.43 mmol, 66%) after purification by flash chromatography on silica gel (DCM/acetone from 100/0 to 60/40).

MS m/z ([M+H-tBu]+) 403, ([M+H-Boc]+) 359.MS m/z ([M+H-tBu] + ) 403, ([M+H-Boc] + ) 359.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.47 (с, 9H), 1.87-2.05 (м, 1H), 2.19-2.31 (м, 1H), 3.15 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.19-3.37 (м, 1H), 3.39-3.61 (м, 3H), 3.66-3.79 (м, 1H), 4.04-4.22 (м, 2H), 4.33-4.55 (м, 3H), 4.56-4.68 (м, 1H), 5.23-5.46 (м, 2H), 5.93-6.11 (м, 1H), 6.56 (м, 1H), 6.83 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 6.88 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.62 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.05 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.19- 3.37 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.56-4.68 (m, 1H ), 5.23-5.46 (m, 2H), 5.93-6.11 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.62 (broad s, 1H).

Стадия 3: получение промежуточного продукта натрия [3-[3-[[(3R)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (83c)Step 3: Preparation of the sodium intermediate [3-[3-[[(3R)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2. 1]oct-3-en-6-yl] sulfate (83c)

Используя методику, описанную в Примере (2) (стадия 2), промежуточный продукт (83b) (198 мг, 0.43 ммоль) превращали в промежуточный продукт (83c) (98 мг, 0.19 ммоль, 43% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.Using the procedure described in Example (2) (step 2), intermediate (83b) (198 mg, 0.43 mmol) was converted to intermediate (83c) (98 mg, 0.19 mmol, 43% over 3 steps) as a white solid substances.

MS m/z ([M]-) 497.MS m/z ([M] - ) 497.

Стадия 4: получение [7-оксо-3-[3-[[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата (Пример 83)Step 4: Preparation of [7-oxo-3-[3-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl]hydrosulfate (Example 83)

Следуя методике, описанной в Примере (82) (стадия 4), промежуточный продукт (83c) (80 мг, 0.15 ммоль) превращали в Пример (83) (26 мг, 0.07 ммоль, 42%) в виде смеси диастереомеров.Following the procedure described in Example (82) (step 4), intermediate (83c) (80 mg, 0.15 mmol) was converted to Example (83) (26 mg, 0.07 mmol, 42%) as a mixture of diastereomers.

MS m/z ([M+H]+) 399.MS m/z ([M+H] + ) 399.

MS m/z ([M-H]-) 397.MS m/z ([MH] - ) 397.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.) 2.10-2.29 (м, 1H), 2.35-2.57 (м, 1H), 3.34-3.54 (м, 3H), 3.56-3.76 (м, 3H), 4.37 (с, 2H), 4.59 (дд, J = 5.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62-4.71 (м, 1H), 6.70 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 6.79 и 6.80 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.89 и 7.90 (д, J = 2.6, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O) δ (ppm) 2.10-2.29 (m, 1H), 2.35-2.57 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.56-3.76 (m , 3H), 4.37 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.62–4.71 (m, 1H), 6.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 and 6.80 ( e, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 and 7.90 (d, J = 2.6, 1H).

Пример 84: синтез натрия [7-оксо-3-[3-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 84 Synthesis of sodium [7-oxo-3-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl] sulfate

Figure 00000095
Figure 00000095

Стадия 1: Получение 1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразол-3-карбоксамида (84a)Step 1: Preparation of 1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl )pyrazole-3-carboxamide (84a)

Следуя методике, описанной в Примере (79) (стадия 1), промежуточный продукт (36c) (80 мг, 0.28 ммоль) превращали реакцией с 1,3,4-тиадиазол-2-амином (28 мг, 0.28 ммоль) в промежуточный продукт (84a) (8 мг, 0.02 ммоль, 8%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100) и растирания в ДХМ.Following the procedure described in Example (79) (step 1), intermediate (36c) (80 mg, 0.28 mmol) was converted by reaction with 1,3,4-thiadiazol-2-amine (28 mg, 0.28 mmol) to intermediate product (84a) (8 mg, 0.02 mmol, 8%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) and trituration in DCM.

MS m/z ([M+H]+) 374.MS m/z ([M+H] + ) 374.

MS m/z ([M-H]-) 372.MS m/z ([MH] - ) 372.

1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ (м.д.) 3.33-3.35 (м, 1H), 3.52-3.54 (м, 1H), 4.32 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 4.36 (дд, J = 2.1, 17.6 Гц, 1H), 4.42-4.46 (м, 2H), 4.49 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 5.28-5.42 (м, 2H), 6.01-6.08 (м, 1H), 6.83 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.15 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 9.09 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm) 3.33-3.35 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 2.1, 17.6 Hz, 1H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.49 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 2H), 6.01-6.08 (m, 1H ), 6.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).

Стадия 2: Получение 1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразол-3-карбоксамида (84b)Step 2: Preparation of 1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl )pyrazole-3-carboxamide (84b)

В инертной атмосфере, в суспензию промежуточного продукта (84a) (8.1 мг, 0.02 ммоль) в безводном дихлорметане (155 мкл) последовательно добавляли AcOH (3 мкл, 0.04 ммоль) и Pd(PPh3)4 (13 мг, 0.01 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли Et2O в полученную суспензию, и осадок отфильтровывали, получая промежуточный продукт (84b) (5 мг, 0.016 ммоль, 71%) в виде белого твердого вещества.Under an inert atmosphere, AcOH (3 µl, 0.04 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (13 mg, 0.01 mmol) were successively added to a suspension of intermediate (84a) (8.1 mg, 0.02 mmol) in anhydrous dichloromethane (155 μL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Et 2 O was added to the resulting suspension and the precipitate was filtered off to give intermediate (84b) (5 mg, 0.016 mmol, 71%) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 334.MS m/z ([M+H] + ) 334.

MS m/z ([M-H]-) 332.MS m/z ([MH] - ) 332.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.) 3.25 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.35-3.40 (м, 1H), 4.09 (дд, J = 5.5, 2.5 Гц, 1H), 4.23 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.38 (д, J = 17.6 Гц, 1H), 6.93 (ушир.с, 1H), 7.11 (ушир.с, 1H), 8.39 (с, 1H), 9.19 (ушир.с, 1H), 11.93 (ушир.с, 1H), 12.87 (ушир.с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 3.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.35–3.40 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.93 (broad s, 1H), 7.11 (broad s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.19 (broad s, 1H), 11.93 (broad s, 1H), 12.87 (broad s, 1H).

Стадия 3: Получение натрия [7-оксо-3-[3-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 84)Stage 3: Preparation of sodium [7-oxo-3-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl] sulfate (Example 84)

В раствор промежуточного продукта (84b) (5 мг, 0.016 ммоль) в смеси tBuOH/H2O (1:1) (160 мкл) добавляли NMe3SO3 (3 мг, 0.018 ммоль) и Et3N (0.5 мкл, 0.004 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: от 95/5 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, замораживали и лиофилизовали. Остаток растворяли в смеси вода/ACN (9:1) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали, получая пример (84) (4 мг, 0.009 ммоль, 69% за 2 стадии) в виде не совсем белого твердого вещества.NMe 3 SO 3 ( 3 mg, 0.018 mmol) and Et 3 N (0.5 µl, 0.004 mmol). The resulting suspension was protected from light and stirred for 45 minutes at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo and then purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (water/ACN: 95/5 to 0/100). Fractions containing the target product were pooled, frozen, and lyophilized. The residue was dissolved in water/ACN (9:1) and converted by passage through a Dowex ion exchange column with the sodium form of the sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH). Fractions containing the title compound were pooled, frozen and lyophilized to give Example (84) (4 mg, 0.009 mmol, 69% over 2 steps) as an off-white solid.

MS m/z ([M+H]+) 414.MS m/z ([M+H] + ) 414.

MS m/z ([M-H]-) 412.MS m/z ([MH] - ) 412.

1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ (м.д.) 3.50 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.75 (дд, J = 11.4, 2.4 Гц, 1H), 4.46 (м, 2H), 4.65 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.78 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.04 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.01 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 9.12 (с, 1H). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ (ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H ), 4.65 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H ), 9.12 (s, 1H).

Пример 85: синтез натрия [7-оксо-3-[3-(пиразол-3-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфатаExample 85: Synthesis of sodium [7-oxo-3-[3-(pyrazol-3-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate

Figure 00000096
Figure 00000096

Стадия 1: получение трет-бутил 3-[[1-(6-аллилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбонил]амино]пиразол-1-карбоксилата (85a)Stage 1: preparation of tert-butyl 3-[[1-(6-allyloxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-3-carbonyl]amino] pyrazole-1-carboxylate (85a)

Следуя методике, описанной в Примере (79) (стадия 1), промежуточный продукт (36c) (130 мг, 0.45 ммоль) превращали реакцией с трет-бутил 3-аминопиразол-1-карбоксилатом (82 мг, 0.45 ммоль) в промежуточный продукт (85a) (117 мг, 0.26 ммоль, 57%) после очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100).Following the procedure described in Example (79) (step 1), intermediate (36c) (130 mg, 0.45 mmol) was converted by reaction with tert-butyl 3-aminopyrazole-1-carboxylate (82 mg, 0.45 mmol) to intermediate ( 85a) (117 mg, 0.26 mmol, 57%) after purification by silica gel flash chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100).

MS m/z ([M+H]+) 456.MS m/z ([M+H] + ) 456.

MS m/z ([M-H]-) 454.MS m/z ([MH] - ) 454.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 1.66 (с, 9H), 3.18 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.57 (дд, J = 10.9, 2.1 Гц, 1H), 4.15 (дд, J = 5.5, 2.5 Гц, 1H), 4.22 (дд, J = 17.6, 1.9 Гц, 1H), 4.39-4.52 (м, 3H), 5.30-5.43 (м, 2H), 5.98-6.09 (м, 1H), 6.60 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.97 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 2.9 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.01 (д, J = 2.9 Гц, 1H), 9.31 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ( ppm ) 1.66 (s, 9H), 3.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 17.6, 1.9 Hz, 1H), 4.39–4.52 (m, 3H), 5.30–5.43 (m, 2H), 5.98–6.09 (m, 1H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz , 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).

Стадия 2: получение трет-бутил 3-[[1-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)пиразол-3-карбонил]амино]пиразол-1-карбоксилата (85b)Stage 2: preparation of tert-butyl 3-[[1-(6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)pyrazole-3-carbonyl]amino] pyrazole-1-carboxylate (85b)

В инертной атмосфере в раствор промежуточного продукта (85a) (115 мг, 0.25 ммоль) в безводном дихлорметане (1.8 мл) последовательно добавляли AcOH (29 мкл, 0.51 ммоль) и Pd(PPh3)4 (146 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/ацетон: от 100/0 до 0/100), получая промежуточный продукт (85b) (105 мг, 0.25 ммоль, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.AcOH (29 µl, 0.51 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (146 mg, 0.13 mmol) were successively added to a solution of intermediate (85a) (115 mg, 0.25 mmol) in anhydrous dichloromethane (1.8 mL) under an inert atmosphere. After stirring for 1 hour, the mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (DCM/acetone: 100/0 to 0/100) to give intermediate (85b) (105 mg, 0.25 mmol, quantitative yield) as a pale yellow solid.

MS m/z ([M+H]+) 416.MS m/z ([M+H] + ) 416.

MS m/z ([M-H]-) 414.MS m/z ([MH] - ) 414.

1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ (м.д.) 1.65 (с, 9H), 3.30 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 3.53 (дд, J = 10.9, 2.4 Гц, 1H), 4.13 (дд, J = 5.5, 2.6 Гц, 1H), 4.33 (дд, J = 17.7, 2.0 Гц, 1H), 4.45 (дд, J = 17.7, 1.1 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 6.96 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 7.00 (д, J = 2.9 Гц, 1H), 8.12 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 8.15 (д, J = 2.9 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm) 1.65 (s, 9H), 3.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.7, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.7, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz , 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H ).

Стадия 3: получение натрия [7-оксо-3-[3-(пиразол-3-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата (Пример 85)Stage 3: preparation of sodium [7-oxo-3-[3-(pyrazol-3-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate (Example 85)

В раствор промежуточного продукта (85b) (102 мг, 0.25 ммоль) в смеси t-BuOH/H2O (1:1) (1.2 мл) добавляли NMe3 .SO3 (41 мг, 0.30 ммоль) и TEA (9 мкл, 0.06 ммоль). Полученную суспензию защищали от света и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме и затем очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (вода/ACN: от 95/5 до 0/100). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, замораживали и лиофилизовали. Остаток растворяли в смеси H2O/ACN (9:1) и конвертировали пропусканием через ионообменную колонку Dowex с натриевой формой сорбента (Dowex® 50WX8 протонная форма, хранившаяся с 2н. водным раствором NaOH и промытая водой до нейтрального значения pH). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, замораживали и лиофилизовали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на С-18 обращенно-фазном силикагеле (H2O/ACN: от 98/2 до 0/100). Фракции, содержащие целевой промежуточный продукт, упаривали в вакууме, получая пример (85) (10 мг, 0.02 ммоль, 6% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.NMe 3 was added to a solution of intermediate (85b) (102 mg, 0.25 mmol) in t-BuOH/H 2 O (1:1) (1.2 ml) . SO 3 (41 mg, 0.30 mmol) and TEA (9 µl, 0.06 mmol). The resulting suspension was protected from light and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo and then purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (water/ACN: 95/5 to 0/100). Fractions containing the target product were pooled, frozen, and lyophilized. The residue was dissolved in H 2 O/ACN (9:1) and converted by passage through a Dowex ion exchange column with sodium form of sorbent (Dowex® 50WX8 proton form, stored with 2N aqueous NaOH and washed with water until neutral pH). Fractions containing the target compound were pooled, frozen and lyophilized. The residue was purified by flash chromatography on C-18 reverse phase silica gel (H 2 O/ACN: 98/2 to 0/100). Fractions containing the desired intermediate were evaporated in vacuo to give Example (85) (10 mg, 0.02 mmol, 6% over 2 steps) as a white solid.

MS m/z ([M+H]+) 396.MS m/z ([M+H] + ) 396.

MS m/z ([M-H]-) 394.MS m/z ([MH] - ) 394.

1H-ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.) 3.51 (д, J = 11.4 Гц, 1H), 3.74 (дд, J = 11.4, 2.4 Гц, 1H), 4.48-4.51 (м, 2H), 4.65 (дд, J = 5.6, 2.6 Гц, 1H), 6.55-6.60 (м, 1H), 6.83 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 2.7 Гц, 0.6H), 7.06 (д, J = 2.7 Гц, 0.4H), 7.73-7.78 (м, 1H), 8.09 (д, J = 2.7 Гц, 0.6H), 8.19 (д, J = 2.7 Гц, 0.4H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O) δ (ppm) 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.48-4.51 (m , 2H), 4.65 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.55–6.60 (m, 1H), 6.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 0.6H ), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 0.4H), 7.73–7.78 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 0.6H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 0.4H).

Пример 86: Биологическая активностьExample 86: Biological activity

Метод 1: Ингибирование β-лактамазы, определение IC50 (таблицы 1 и 2)Method 1: β-Lactamase Inhibition, IC 50 Determination (Tables 1 and 2)

Мониторинг ферментативной активности проводили посредством спектрофотометрической оценки гидролиза нитроцефина (NCF - TOKU-E, N005) при 485 нм, при комнатной температуре в буфере A: 100 мМ фосфат pH 7, 2% глицерин и 0.1 мг/мл альбумин бычьей сыворотки (Sigma, B4287). Ферменты клонировали в E. coli экспрессирующем векторе, экспрессировали и очищали по классическим методикам. В прозрачный полистирольный планшет (Corning, 3628) добавляли в каждую лунку 5 мкл ДМСО или разбавления ингибитора в ДМСО и 80 мкл фермента в буфере A. Планшеты немедленно считывали при 485 нм в спектрофотометре для считывания микропланшетов (BioTek, PowerWave HT), получая фоновые значения. После 30 минут преинкубирования при комнатной температуре, добавляли в каждую лунку 15 мкл NCF (финальная концентрация 200 мкМ). Финальные концентрации ферментов составляли 0.1 нМ (TEM-1), 0.075 нМ (SHV-1), 0.4 нМ (CTX-M-15), 1 нМ (KPC-2), 0.2 нМ (P99 AmpC), 0.2 нМ (CMY-37), 0.4 нМ (AmpC P. aeruginosa), 0.2 нМ (OXA-1), 1.2 нМ (OXA-11), 0.4 нМ (OXA-15) и 0.3 нМ (OXA-48). После 20 минут инкубирования при комнатной температуре, планшеты снова считывали при 485 нм. Ферментативную активность вычисляли путем вычитания фонового значения из финального сигнала, и переводили в величину ингибирования фермента, используя значения для лунок, не подвергавшихся ингибированию. Кривые IC50 приводили к классическим равновесным моделям Лэнгмюра с угловым коэффициентам Хилла с помощью XLFIT (IDBS).Enzymatic activity was monitored by spectrophotometric evaluation of the hydrolysis of nitrocephin (NCF - TOKU-E, N005) at 485 nm, at room temperature in buffer A: 100 mM phosphate pH 7, 2% glycerol and 0.1 mg/ml bovine serum albumin (Sigma, B4287 ). The enzymes were cloned into an E. coli expression vector, expressed and purified according to classical methods. In a clear polystyrene plate (Corning, 3628), 5 µl of DMSO or inhibitor dilution in DMSO and 80 µl of enzyme in buffer A were added to each well. The plates were immediately read at 485 nm in a microplate reader spectrophotometer (BioTek, PowerWave HT) to give background values . After 30 minutes of pre-incubation at room temperature, 15 μl of NCF (final concentration 200 μM) was added to each well. The final enzyme concentrations were 0.1 nM (TEM-1), 0.075 nM (SHV-1), 0.4 nM (CTX-M-15), 1 nM (KPC-2), 0.2 nM (P99 AmpC), 0.2 nM (CMY- 37), 0.4 nM (P. aeruginosa AmpC), 0.2 nM (OXA-1), 1.2 nM (OXA-11), 0.4 nM (OXA-15), and 0.3 nM (OXA-48). After 20 minutes of incubation at room temperature, the plates were read again at 485 nm. Enzymatic activity was calculated by subtracting the background value from the final signal, and converted to enzyme inhibition using the values for the wells not subjected to inhibition. Curves IC 50 led to the classic equilibrium models of Langmuir slope slope using XLFIT (IDBS).

Таблица 1: IC50 (мкМ) для ингибирования β-лактамазыTable 1: IC 50 (μM) for β-lactamase inhibition

IC50 β-лактамаза (мкМ)IC 50 β-lactamase (μM) (A)(A) (C)(C) TEM-1TEM-1 SHV-1SHV-1 CTX-M-15CTX-M-15 KPC-2KPC-2 AmpC (P99)AmpC (P99) Пример 1Example 1 0.000250.00025 0.00150.0015 0.000550.00055 0.0130.013 0.0300.030 Пример 2Example 2 0.000560.00056 0.00400.0040 0.000670.00067 0.00470.0047 0.0100.010 Пример 3Example 3 0.000730.00073 0.00970.0097 0.00210.0021 0.0120.012 0.0160.016 Пример 4Example 4 0.000810.00081 0.00600.0060 0.000660.00066 0.0770.077 0.270.27 Пример 5Example 5 0.000800.00080 0.00440.0044 0.000660.00066 0.00300.0030 0.0160.016 Пример 6Example 6 0.000360.00036 0.00190.0019 0.000580.00058 0.00210.0021 0.00870.0087 Пример 7Example 7 0.000720.00072 0.00470.0047 0.00270.0027 0.0120.012 0.0210.021 Пример 8Example 8 0.000350.00035 0.00250.0025 0.000780.00078 0.00330.0033 0.00760.0076 Пример 9Example 9 0.000410.00041 0.00190.0019 0.000500.00050 0.0220.022 0.0150.015 Пример 10Example 10 0.000300.00030 0.00320.0032 0.00110.0011 0.0500.050 0.0220.022 Пример 11Example 11 0.00120.0012 0.00760.0076 0.00140.0014 0.0120.012 0.0270.027 Пример 12Example 12 0.000410.00041 0.00210.0021 0.000530.00053 0.0260.026 0.0150.015 Пример 13Example 13 0.000650.00065 0.00320.0032 0.000620.00062 0.00250.0025 0.00260.0026 Пример 14Example 14 0.000870.00087 0.00400.0040 0.00180.0018 0.0170.017 0.0170.017 Пример 15Example 15 0.000790.00079 0.00650.0065 0.00150.0015 0.120.12 0.0800.080 Пример 16Example 16 0.000560.00056 0.00340.0034 0.00140.0014 0.00460.0046 0.0130.013 Пример 17Example 17 0.000230.00023 0.00100.0010 0.000760.00076 0.00370.0037 0.0300.030 Пример 18Example 18 0.000430.00043 0.00280.0028 0.000650.00065 0.0130.013 0.0240.024 Пример 19Example 19 0.000380.00038 0.00180.0018 0.000900.00090 0.00620.0062 0.0190.019 Пример 20Example 20 0.00130.0013 0.00510.0051 0.00300.0030 0.120.12 0.230.23 Пример 21Example 21 0.00610.0061 0.0240.024 0.00370.0037 0.270.27 0.230.23 Пример 22Example 22 0.000210.00021 0.00110.0011 0.000550.00055 0.00300.0030 0.0170.017 Пример 23Example 23 0.000190.00019 0.000360.00036 0.00100.0010 0.00570.0057 0.0380.038 Пример 24Example 24 0.000370.00037 0.00240.0024 0.000750.00075 0.00520.0052 0.0120.012 Пример 25Example 25 0.000290.00029 0.00120.0012 0.000430.00043 0.00250.0025 0.00940.0094 Пример 26Example 26 0.000230.00023 0.00120.0012 0.000720.00072 0.00320.0032 0.0140.014 Пример 27Example 27 0.00110.0011 0.00480.0048 0.00120.0012 0.0100.010 0.0330.033 Пример 28Example 28 0.000370.00037 0.00220.0022 0.000500.00050 0.00480.0048 0.0100.010 Пример 29Example 29 0.000210.00021 0.00110.0011 0.000550.00055 0.00870.0087 0.0250.025 Пример 30Example 30 0.000330.00033 0.00270.0027 0.00100.0010 0.00530.0053 0.0280.028 Пример 31Example 31 0.00130.0013 0.00440.0044 0.000620.00062 0.0110.011 0.0150.015 Пример 32Example 32 0.00110.0011 0.00820.0082 0.00100.0010 0.00690.0069 0.0290.029 Пример 33Example 33 0.000670.00067 0.00170.0017 0.000720.00072 0.0110.011 0.00710.0071 Пример 34Example 34 0.00100.0010 0.00310.0031 0.000920.00092 0.00850.0085 0.0100.010 Пример 35Example 35 0.000730.00073 0.00320.0032 0.000500.00050 0.0130.013 0.0120.012 Пример 37Example 37 0.000500.00050 0.00320.0032 0.000460.00046 0.00290.0029 0.00970.0097 Пример 38Example 38 0.000430.00043 0.00250.0025 0.000700.00070 0.00750.0075 0.0340.034 Пример 39Example 39 0.000210.00021 0.00130.0013 0.000560.00056 0.00410.0041 0.00950.0095 Пример 40Example 40 0.000350.00035 0.00180.0018 0.000910.00091 0.00340.0034 0.00750.0075 Пример 41Example 41 0.000580.00058 0.00450.0045 0.000910.00091 0.0570.057 0.0360.036 Пример 42Example 42 0.000310.00031 0.00150.0015 0.000470.00047 0.0760.076 0.0860.086 Пример 43Example 43 0.000850.00085 0.00360.0036 0.000870.00087 0.0290.029 0.0120.012 Пример 44Example 44 0.000480.00048 0.00330.0033 0.000860.00086 0.00730.0073 0.0130.013 Пример 45Example 45 0.00140.0014 0.00450.0045 0.00130.0013 0.0470.047 0.0320.032 Пример 46Example 46 0.000890.00089 0.00400.0040 0.000700.00070 0.0110.011 0.0250.025 Пример 47Example 47 0.00150.0015 0.00910.0091 0.00110.0011 0.0120.012 0.0320.032 Пример 48Example 48 0.00140.0014 0.00530.0053 0.00240.0024 0.130.13 0.110.11 Пример 49Example 49 0.00120.0012 0.00850.0085 0.00260.0026 0.180.18 0.160.16 Пример 50Example 50 0.00120.0012 0.00560.0056 0.000590.00059 0.0120.012 0.0120.012 Пример 51Example 51 0.000300.00030 0.00190.0019 0.000280.00028 0.0180.018 0.0170.017 Пример 52Example 52 0.00190.0019 0.00910.0091 0.000670.00067 0.0110.011 0.0160.016 Пример 55Example 55 0.000140.00014 0.000610.00061 0.000410.00041 0.000820.00082 0.00630.0063 Пример 56Example 56 0.000170.00017 0.00100.0010 0.000440.00044 0.00240.0024 0.0120.012 Пример 57Example 57 0.000370.00037 0.00260.0026 0.000750.00075 0.0110.011 0.0210.021 Пример 59Example 59 0.000690.00069 0.00250.0025 0.000550.00055 0.0120.012 0.0340.034 Пример 60Example 60 0.000350.00035 0.00200.0020 0.000730.00073 0.0140.014 0.0270.027 Пример 61Example 61 0.00170.0017 0.00610.0061 0.00180.0018 0.0170.017 0.0200.020 Пример 63Example 63 0.000860.00086 0.00690.0069 0.000530.00053 0.00470.0047 0.0190.019 Пример 64Example 64 0.000520.00052 0.00290.0029 0.00100.0010 0.00700.0070 0.0130.013 Пример 65Example 65 0.000270.00027 0.00280.0028 0.000960.00096 0.00600.0060 0.0110.011 Пример 66Example 66 0.000360.00036 0.00310.0031 0.000540.00054 0.00610.0061 0.0140.014 Пример 67Example 67 0.00120.0012 0.00840.0084 0.00130.0013 0.0200.020 0.0380.038 Пример 68Example 68 0.000730.00073 0.00280.0028 0.00710.0071 0.300.30 0.170.17 Пример 69Example 69 0.000610.00061 0.00230.0023 0.000950.00095 0.0320.032 0.0180.018 Пример 70Example 70 0.000630.00063 0.00230.0023 0.00350.0035 0.0510.051 0.0940.094 Пример 71Example 71 0.00140.0014 0.00960.0096 0.000780.00078 0.0420.042 0.0190.019 Пример 72Example 72 0.000910.00091 0.00670.0067 0.000570.00057 0.00700.0070 0.0430.043 Пример 73Example 73 0.00190.0019 0.00980.0098 0.00440.0044 0.0780.078 0.0920.092 Пример 74Example 74 0.000340.00034 0.00220.0022 0.00110.0011 0.00300.0030 0.00950.0095 Пример 76Example 76 0.00180.0018 0.00730.0073 0.00210.0021 0.0730.073 0.0290.029 Пример 77Example 77 0.00110.0011 0.00520.0052 0.00150.0015 0.0110.011 0.0110.011 Пример 78Example 78 0.000370.00037 0.00150.0015 0.000460.00046 0.00270.0027 0.0140.014 Пример 79Example 79 0.000360.00036 0.000980.00098 0.000460.00046 0.00440.0044 0.0140.014 Пример 80Example 80 0.000270.00027 0.00140.0014 0.000290.00029 0.00260.0026 0.00790.0079 Пример 82Example 82 0.000580.00058 0.00490.0049 0.000890.00089 0.0100.010 0.0320.032 Пример 83Example 83 0.000270.00027 0.00380.0038 0.000640.00064 0.00790.0079 0.0240.024 Пример 84Example 84 0.000780.00078 0.00270.0027 0.00100.0010 0.00850.0085 0.0250.025 Пример 85Example 85 0.000350.00035 0.00160.0016 0.000590.00059 0.00340.0034 0.0110.011

Таблица 2: IC50 (мкМ) для ингибирования β-лактамазы (продолжение)Table 2: IC 50 (μM) for β-lactamase inhibition (continued)

IC50 β-лактамаза (мкМ)IC 50 β-lactamase (μM) (C)(C) (D)(D) CMY-37CMY-37 AmpC (PAE)AmpC (PAE) OXA-1OXA-1 OXA-11OXA-11 OXA-15OXA-15 OXA-48OXA-48 Пример 1Example 1 0.0330.033 0.120.12 0.120.12 0.0920.092 0.0920.092 0.00190.0019 Пример 2Example 2 0.0310.031 0.150.15 0.0580.058 0.0400.040 0.0400.040 0.000590.00059 Пример 3Example 3 0.0240.024 0.0590.059 0.200.20 0.0850.085 0.190.19 0.00160.0016 Пример 4Example 4 0.150.15 0.0980.098 1.11.1 0.0400.040 0.120.12 0.00510.0051 Пример 5Example 5 0.0360.036 0.140.14 0.0490.049 0.0140.014 0.0270.027 0.000450.00045 Пример 6Example 6 0.0200.020 0.110.11 0.0310.031 0.0210.021 0.0210.021 0.000380.00038 Пример 7Example 7 0.0220.022 0.400.40 0.250.25 0.0930.093 0.0550.055 0.00780.0078 Пример 8Example 8 0.0160.016 0.140.14 0.100.10 0.0200.020 0.00530.0053 0.00350.0035 Пример 9Example 9 0.00930.0093 0.0290.029 0.410.41 0.310.31 0.0550.055 0.00700.0070 Пример 10Example 10 0.0180.018 0.160.16 0.270.27 0.0670.067 0.180.18 0.0140.014 Пример 11Example 11 0.0530.053 0.430.43 0.0950.095 0.0210.021 0.0780.078 0.00770.0077 Пример 12Example 12 0.0140.014 0.0520.052 0.200.20 0.0700.070 0.190.19 0.0120.012 Пример 13Example 13 0.00110.0011 0.00870.0087 0.0270.027 0.00400.0040 0.0110.011 0.00190.0019 Пример 14Example 14 0.0100.010 0.0210.021 0.0820.082 0.0340.034 0.0520.052 0.00860.0086 Пример 15Example 15 0.0760.076 0.360.36 0.700.70 0.270.27 0.0490.049 0.0180.018 Пример 16Example 16 0.0210.021 0.180.18 0.100.10 0.650.65 0.0420.042 0.0120.012 Пример 17Example 17 0.0870.087 0.280.28 0.100.10 0.0630.063 0.0300.030 0.00580.0058 Пример 18Example 18 0.0180.018 0.0430.043 0.0960.096 0.0460.046 0.0780.078 0.00820.0082 Пример 19Example 19 0.0410.041 0.170.17 0.110.11 0.0270.027 0.0610.061 0.00520.0052 Пример 20Example 20 0.140.14 0.910.91 6.26.2 7.17.1 0.140.14 0.0680.068 Пример 21Example 21 0.0990.099 0.320.32 2.12.1 1.41.4 0.290.29 0.0450.045 Пример 22Example 22 0.0120.012 0.0780.078 0.180.18 0.220.22 0.00910.0091 0.00460.0046 Пример 23Example 23 0.0540.054 0.220.22 1.51.5 1.11.1 0.760.76 0.110.11 Пример 24Example 24 0.0160.016 0.160.16 0.0760.076 0.0950.095 0.0480.048 0.00460.0046 Пример 25Example 25 0.00920.0092 0.130.13 0.0370.037 0.00420.0042 0.0120.012 0.00170.0017 Пример 26Example 26 0.0360.036 0.130.13 0.0330.033 0.00980.0098 0.0130.013 0.00780.0078 Пример 27Example 27 0.0280.028 0.350.35 0.130.13 0.0690.069 0.110.11 0.00610.0061 Пример 28Example 28 0.0370.037 0.200.20 0.0640.064 0.0290.029 0.0300.030 0.00380.0038 Пример 29Example 29 0.0350.035 0.190.19 0.150.15 0.0310.031 0.0510.051 0.00300.0030 Пример 30Example 30 0.0990.099 0.370.37 0.350.35 0.0290.029 0.170.17 0.0360.036 Пример 31Example 31 0.0280.028 0.210.21 0.0640.064 0.0330.033 0.0880.088 0.00300.0030 Пример 32Example 32 0.0590.059 0.210.21 0.0790.079 0.0270.027 0.0390.039 0.00150.0015 Пример 33Example 33 0.00320.0032 0.0320.032 0.0680.068 0.00840.0084 0.0440.044 0.00310.0031 Пример 34Example 34 0.00620.0062 0.0560.056 0.130.13 0.0130.013 0.0340.034 0.00940.0094 Пример 35Example 35 0.00810.0081 0.0520.052 0.130.13 0.0540.054 0.0790.079 0.00600.0060 Пример 37Example 37 0.0150.015 0.200.20 0.0730.073 0.0210.021 0.0320.032 0.00250.0025 Пример 38Example 38 0.0380.038 0.210.21 0.180.18 0.0500.050 0.0170.017 0.00320.0032 Пример 39Example 39 0.00810.0081 0.0820.082 0.150.15 0.0730.073 0.00850.0085 0.00180.0018 Пример 40Example 40 0.00830.0083 0.260.26 0.150.15 0.0950.095 0.00860.0086 0.00630.0063 Пример 41Example 41 0.0210.021 0.0880.088 0.750.75 0.180.18 0.0400.040 0.00890.0089 Пример 42Example 42 0.0590.059 0.180.18 1.61.6 0.850.85 0.0340.034 0.00910.0091 Пример 43Example 43 0.00640.0064 0.00940.0094 0.0980.098 0.0390.039 0.140.14 0.00600.0060 Пример 44Example 44 0.0260.026 0.150.15 0.0360.036 0.0200.020 0.0320.032 0.000290.00029 Пример 45Example 45 0.0190.019 0.0660.066 0.300.30 0.0920.092 0.310.31 0.0180.018 Пример 46Example 46 0.0160.016 0.160.16 0.140.14 0.0490.049 0.170.17 0.00390.0039 Пример 47Example 47 0.0320.032 0.480.48 0.200.20 0.100.10 0.160.16 0.00670.0067 Пример 48Example 48 0.0800.080 0.310.31 0.940.94 0.200.20 0.510.51 0.0360.036 Пример 49Example 49 0.150.15 1.31.3 0.670.67 0.380.38 0.510.51 0.0460.046 Пример 50Example 50 0.00590.0059 0.0670.067 0.0790.079 0.0110.011 0.0600.060 0.00570.0057 Пример 51Example 51 0.00630.0063 0.0780.078 0.0970.097 0.0120.012 0.0760.076 0.00380.0038 Пример 52Example 52 0.00880.0088 0.110.11 0.310.31 0.130.13 0.260.26 0.00750.0075 Пример 55Example 55 0.0350.035 0.230.23 0.0260.026 0.0250.025 0.00340.0034 0.000270.00027 Пример 56Example 56 0.0380.038 0.290.29 0.0300.030 0.0370.037 0.00900.0090 0.000480.00048 Пример 57Example 57 0.0310.031 0.550.55 0.0660.066 0.170.17 0.00640.0064 0.00110.0011 Пример 59Example 59 0.0720.072 0.590.59 0.210.21 0.170.17 0.00660.0066 0.00120.0012 Пример 60Example 60 0.0680.068 0.330.33 0.130.13 0.130.13 0.00810.0081 0.00120.0012 Пример 61Example 61 0.0410.041 1.11.1 0.110.11 0.360.36 0.0190.019 0.000910.00091 Пример 63Example 63 0.0550.055 0.530.53 0.0520.052 0.110.11 0.0410.041 0.000970.00097 Пример 64Example 64 0.0430.043 0.370.37 0.0860.086 0.0960.096 0.00870.0087 0.000700.00070 Пример 65Example 65 0.0130.013 0.490.49 0.0530.053 0.270.27 0.00670.0067 0.000800.00080 Пример 66Example 66 0.0260.026 0.250.25 0.0870.087 0.140.14 0.00750.0075 0.000640.00064 Пример 67Example 67 0.100.10 0.720.72 0.270.27 0.250.25 0.0180.018 0.00160.0016 Пример 68Example 68 0.130.13 0.430.43 1.21.2 3.93.9 4.14.1 0.0490.049 Пример 69Example 69 0.0140.014 0.0570.057 0.310.31 0.120.12 0.230.23 0.0140.014 Пример 70Example 70 0.120.12 0.600.60 0.0920.092 0.170.17 0.0300.030 0.00620.0062 Пример 71Example 71 0.0100.010 0.0470.047 0.450.45 0.260.26 0.0550.055 0.0120.012 Пример 72Example 72 0.0860.086 0.540.54 0.100.10 0.0360.036 0.0430.043 0.00250.0025 Пример 73Example 73 0.0860.086 0.250.25 0.0440.044 0.0870.087 0.270.27 0.00370.0037 Пример 74Example 74 0.0250.025 0.110.11 0.0220.022 0.0200.020 0.0480.048 0.00290.0029 Пример 76Example 76 0.0280.028 0.210.21 0.860.86 0.260.26 0.610.61 0.0500.050 Пример 77Example 77 0.00710.0071 0.0580.058 0.140.14 0.0160.016 0.0460.046 0.00780.0078 Пример 78Example 78 0.0290.029 0.250.25 0.0640.064 0.00650.0065 0.0240.024 0.00300.0030 Пример 79Example 79 0.00860.0086 0.0950.095 0.0650.065 0.0190.019 0.0460.046 0.00470.0047 Пример 80Example 80 0.0120.012 0.150.15 0.0300.030 0.00550.0055 0.0110.011 0.000860.00086 Пример 82Example 82 0.0610.061 0.270.27 0.110.11 0.0220.022 0.0470.047 0.00320.0032 Пример 83Example 83 0.0630.063 0.230.23 0.0370.037 0.0240.024 0.0320.032 0.00320.0032 Пример 84Example 84 0.0200.020 0.160.16 0.150.15 0.0220.022 0.0980.098 0.00720.0072 Пример 85Example 85 0.0140.014 0.130.13 0.0220.022 0.00750.0075 0.0160.016 0.00170.0017

Метод 2: MIC (минимальная подавляющая концентрация) соединений и синергия с цефтазидимом против бактериальных изолятов (таблицы 3, 4, 5 и 6)Method 2: MIC (minimum inhibitory concentration) of compounds and synergy with ceftazidime against bacterial isolates (Tables 3, 4, 5 and 6)

Соединения по настоящему изобретению оценивали против генотипированных линий бактерий, в отдельности или в комбинации с β-лактамом цефтазидимом (CAZ). В этих анализах, MIC указанных соединений или цефтазидима в фиксированных концентрациях указанных соединений определяли методом микроразбавлений бульона согласно Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI - M7-A7). Вкратце, растворы соединений по настоящему изобретению в отдельности готовили в ДМСО и капельно наносили (2 мкл каждое) на стерильные полистирольные планшеты (Corning, 3788). Разбавления соединений и цефтазидима готовили в ДМСО и капельно наносили (1 мкл каждое) на стерильные полистирольные планшеты (Corning, 3788). Суспензии бактерий, находящихся в фазе логарифмического роста, доводили до финальной плотности 5×105 КОЕ/мл в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартизованным содержанием катионов (Бектон-Дикинсон) и добавляли в каждую лунку (98 мкл). Микропланшеты инкубировали 16-20 часов при 35°C на воздухе. Значение MIC для соединений определяли при наименьшей концентрации указанных соединений, которая предотвращала рост бактерий по визуальной оценке. Значение MIC цефтазидима при каждой концентрации соединения определяли как наименьшую концентрацию цефтазидима, которая предотвращала рост бактерий по визуальной оценке.The compounds of the present invention were evaluated against genotyped bacterial lines, alone or in combination with β-lactam ceftazidime (CAZ). In these assays, the MICs of said compounds or ceftazidime at fixed concentrations of said compounds were determined by the broth microdilution method according to the Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI - M7-A7). Briefly, solutions of the compounds of the present invention alone were prepared in DMSO and dripped (2 μl each) onto sterile polystyrene plates (Corning, 3788). Dilutions of compounds and ceftazidime were prepared in DMSO and dripped (1 μl each) onto sterile polystyrene plates (Corning, 3788). Suspensions of bacteria in the logarithmic growth phase were brought to a final density of 5×10 5 cfu/ml in Muller-Hinton broth with a standardized content of cations (Beckton-Dickinson) and added to each well (98 μl). Microplates were incubated for 16-20 hours at 35°C in air. The MIC value for compounds was determined at the lowest concentration of said compounds that prevented bacterial growth by visual assessment. The MIC value of ceftazidime at each compound concentration was defined as the lowest concentration of ceftazidime that prevented bacterial growth as judged visually.

Таблица 3: Виды бактерий, использовавшиеся в определении MICTable 3: Bacterial species used in MIC determination

Линииlines Механизм устойчивостиResilience Mechanism E. cloacaeE. cloacae 260508260508 TEM-1, CTX-M-15TEM-1, CTX-M-15 E. coliE. coli UFR61OUFR61O TEM-1, KPC-2TEM-1, KPC-2 K. pneumoniaeK. pneumoniae BAA-1898BAA-1898 TEM-1, SHV-11, SHV-12, KPC-2TEM-1, SHV-11, SHV-12, KPC-2 K. pneumoniaeK. pneumoniae 160143160143 TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, KPC-2, OXA-1TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, KPC-2, OXA-1 K. pneumoniaeK. pneumoniae UFR68UFR68 TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3 E. cloacaeE. cloacae P99P99 AmpCAmpC E. cloacaeE. cloacae UFR85UFR85 TEM-1, CTX-M-15, AmpCTEM-1, CTX-M-15, AmpC E. cloacaeE. cloacae UFR70UFR70 TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, Porin lossTEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, Porin loss K. pneumoniaeK. pneumoniae UFR77UFR77 CMY-2CMY-2 E. coliE. coli UFR74UFR74 SHV-1, DHA-1SHV-1, DHA-1 E. coliE. coli UFR18UFR18 CTX-M-15, OXA-204CTX-M-15, OXA-204 E. coliE. coli 131119131119 TEM-1, OXA-48TEM-1, OXA-48 K. oxytocaK. oxytoca UFR21UFR21 TEM-1, CTX-M-15, OXA-48TEM-1, CTX-M-15, OXA-48 K. pneumoniaeK. pneumoniae UFR24UFR24 TEM-1, SHV-2, SHV-11, OXA-1, OXA-48, OXA-47TEM-1, SHV-2, SHV-11, OXA-1, OXA-48, OXA-47 K. pneumoniaeK. pneumoniae 62996299 TEM-1, SHV-11, OXA-163TEM-1, SHV-11, OXA-163 E. coliE. coli RGN238RGN238 OXA-1OXA-1 K. pneumoniaeK. pneumoniae 200047200047 TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1 E. coliE. coli 190317190317 TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1 E. coliE. coli UFR32UFR32 TEM-1, VEB-1, OXA-10TEM-1, VEB-1, OXA-10 E. coliE. coli UFR39UFR39 CTX-M-15, NDM-1CTX-M-15, NDM-1 E. coliE. coli UFR41UFR41 TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, NDM-4TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, NDM-4 E. cloacaeE. cloacae UFR51UFR51 SHV-12, IMP-8SHV-12, IMP-8 P. aeruginosaP. aeruginosa CIP107051CIP107051 TEM-24TEM-24

Таблица 4: Значения MIC для соединенийTable 4: MIC values for compounds

Линииlines Значения MIC для соединений по настоящему изобретению (мкг/мл)MIC values for the compounds of the present invention (μg/ml) Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 Пример 3Example 3 Пример 4Example 4 Пример 5Example 5 Пример 6Example 6 260508260508 4four 22 4four 8eight 4four 1one UFR61OUFR61O 1616 4four 8eight 1616 8eight 22 BAA-1898BAA-1898 8eight 22 8eight 1616 4four 22 160143160143 4four 22 4four 4four 22 1one UFR68UFR68 8eight 4four 8eight 1616 4four 1one P99P99 4four 1one 8eight 1616 4four 1one UFR85UFR85 4four 1one 4four 1616 4four 1one UFR70UFR70 4four 1one 4four 8eight 22 0.50.5 UFR77UFR77 8eight 22 4four 8eight 4four 1one UFR74UFR74 1616 22 8eight 8eight 4four 1one UFR18UFR18 22 1one 22 8eight 22 0.50.5 131119131119 22 1one 1one 4four 22 0.50.5 UFR21UFR21 8eight 22 8eight >32>32 4four 1one UFR24UFR24 1616 4four 8eight 3232 22 1one 62996299 3232 4four 1616 1616 4four 22 RGN238RGN238 8eight 22 22 8eight 22 1one 200047200047 8eight 22 4four 4four 22 1one 190317190317 22 1one 22 4four 1one 0.50.5 UFR32UFR32 4four 1one 22 8eight 22 0.50.5 UFR39UFR39 22 1one 8eight 8eight 22 1one UFR41UFR41 4four 22 1616 8eight 4four 22 UFR51UFR51 4four 22 22 8eight 4four 1one CIP107051CIP107051 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 3232

Таблица 5: Значения MIC для комбинаций цефтазидим/соединениеTable 5: MIC values for ceftazidime/compound combinations

ЛинияLine MIC для CAZ (мг/л)MIC for CAZ (mg/L) Значение MIC для комбинации CAZ и соединений по настоящему изобретению при 4 мкг/млMIC value for the combination of CAZ and compounds of the present invention at 4 μg/ml Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 Пример 3Example 3 Пример 4Example 4 Пример 5*Example 5* Пример 6Example 6 260508260508 128128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR61OUFR61O 128128 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 BAA-1898BAA-1898 256256 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 0.50.5 0.50.5 <0.25<0.25 <0.25<0.25 160143160143 128128 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR68UFR68 >128>128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 0.50.5 4four <0.25<0.25 <0.25<0.25 P99P99 128128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR85UFR85 128128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 1one <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR70UFR70 >128>128 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR77UFR77 6464 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR74UFR74 6464 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR18UFR18 >128>128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 131119131119 0.50.5 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR21UFR21 128128 0.50.5 <0.25<0.25 0.50.5 4four <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR24UFR24 >128>128 0.50.5 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 0.50.5 <0.25<0.25 <0.25<0.25 62996299 256256 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 RGN238RGN238 0.50.5 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 200047200047 128128 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 190317190317 128128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR32UFR32 >128>128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR39UFR39 >1024>1024 <0.25<0.25 <0.25<0.25 >128>128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR41UFR41 >128>128 0.50.5 <0.25<0.25 >128>128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 UFR51UFR51 >128>128 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 CIP107051CIP107051 256256 8eight 4four 4four 4four 4four 4four

*MIC для комбинации CAZ и соединения при 8 мкг/мл*MIC for combination of CAZ and compound at 8 µg/mL

Таблица 6: Значения MIC для соединений и комбинаций цефтазидим/соединениеTable 6: MIC values for compounds and ceftazidime/compound combinations

Значение MIC для соединений по настоящему изобретению (мкг/мл)MIC value for the compounds of the present invention (μg/ml) Значение MIC для комбинации CAZ и соединений по настоящему изобретению при 4 мкг/млMIC value for the combination of CAZ and compounds of the present invention at 4 μg/ml Линииlines 190317190317 62996299 BAA-1898BAA-1898 P99P99 CIP
107051CIP
107051 190317190317 62996299 BAA-1898BAA-1898 P99P99 CIP
107051CIP
107051 НетNot 128128 256256 256256 128128 256256 Пример 7Example 7 1616 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.250.25 0.50.5 3232 22 4four Пример 8Example 8 8eight >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.250.25 0.50.5 0.50.5 22 8eight Пример 9Example 9 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 4four 1616 4four 8eight Пример 10Example 10 1one >32>32 1616 8eight 3232 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 22 Пример 11Example 11 1616 >32>32 >32>32 3232 >32>32 ≤0.25≤0.25 1one 3232 4four 1616 Пример 12Example 12 1one 1616 8eight 4four >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 4four Пример 13Example 13 3232 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 4four 1616 4four 4four Пример 14Example 14 4four 1616 8eight 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 1one 0.50.5 4four Пример 15Example 15 22 >32>32 >32>32 8eight 1616 <0.25<0.25 0.250.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 22 Пример 16Example 16 8eight >32>32 3232 3232 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.50.5 8eight 1one 4four Пример 17Example 17 4four >32>32 1616 1616 >32>32 <0.25<0.25 0.250.25 0.250.25 1one 8eight Пример 18Example 18 1one 4four 8eight 8eight >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 4four Пример 19Example 19 4four 1616 1616 8eight >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 4four Пример 20Example 20 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 128128 >128>128 >128>128 >128>128 >128>128 Пример 21Example 21 1616 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.250.25 4four 6464 1616 4four Пример 22Example 22 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one 1616 8eight 3232 8eight Пример 23Example 23 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 4four 4four 8eight 1616 Пример 24Example 24 22 >32>32 >32>32 1616 >32>32 <0.25<0.25 0.250.25 1one 0.250.25 4four Пример 25Example 25 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one 3232 1616 6464 1616 Пример 26Example 26 4four 1616 1616 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 0.50.5 1one 4four Пример 27Example 27 8eight 3232 3232 1616 >32>32 0.250.25 0.50.5 1616 22 1616 Пример 28Example 28 1616 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 ≤0.25≤0.25 1one 1one 22 8eight Пример 29Example 29 8eight >32>32 3232 3232 >32>32 <0.25<0.25 0.50.5 1one 1one 4four Пример 30Example 30 3232 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.250.25 1one 22 8eight 1616 Пример 31Example 31 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 4four 6464 1616 3232 Пример 32Example 32 8eight 3232 1616 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.50.5 0.50.5 0.50.5 4four Пример 33Example 33 8eight 3232 3232 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.250.25 1616 1one 8eight Пример 34Example 34 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one 6464 128128 6464 3232 Пример 35Example 35 1616 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 3232 3232 3232 1616 Пример 37Example 37 8eight >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 ≤0.25≤0.25 22 22 8eight 8eight Пример 38Example 38 4four >32>32 >32>32 1616 3232 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 0.250.25 8eight Пример 39Example 39 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one 1616 128128 1616 8eight Пример 40Example 40 3232 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.250.25 22 8eight 4four 8eight Пример 41Example 41 22 >32>32 >32>32 4four 3232 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 22 Пример 42Example 42 4four >32>32 >32>32 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 1one 8eight 0.50.5 4four Пример 43Example 43 1one 8eight 8eight 4four >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 4four Пример 44Example 44 1one 4four 4four 4four >32>32 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 <0.25<0.25 8eight Пример 45Example 45 4four >32>32 3232 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 8eight 0.250.25 4four Пример 46Example 46 22 >32>32 1616 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 0.250.25 ≤0.25≤0.25 4four Пример 47Example 47 8eight 3232 3232 3232 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.50.5 8eight 22 1616 Пример 48Example 48 4four >32>32 >32>32 3232 >32>32 <0.25<0.25 0.250.25 4four 0.50.5 4four Пример 49Example 49 22 >32>32 >32>32 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 4four Пример 50Example 50 8eight 1616 3232 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 8eight 0.50.5 4four Пример 51Example 51 8eight 1616 3232 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.50.5 3232 1one 8eight Пример 52Example 52 8eight 1616 3232 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.50.5 1616 22 1616 Пример 55Example 55 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.250.25 4four 1one 8eight 8eight Пример 56Example 56 4four 3232 3232 8eight >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 8eight Пример 57Example 57 0.50.5 >32>32 1616 1one 1616 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 4four Пример 59Example 59 1one >32>32 >32>32 22 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 8eight Пример 60Example 60 0.50.5 >32>32 >32>32 1one 3232 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 8eight Пример 61Example 61 3232 3232 >32>32 3232 >32>32 0.50.5 4four 6464 8eight 4four Пример 63Example 63 8eight >32>32 3232 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 0.250.25 ≤0.25≤0.25 1one 8eight Пример 64Example 64 22 3232 8eight 4four >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 <0.25<0.25 8eight Пример 65Example 65 3232 3232 3232 3232 >32>32 0.50.5 22 6464 8eight 8eight Пример 66Example 66 4four 3232 1616 8eight >32>32 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 8eight Пример 67Example 67 22 >32>32 >32>32 4four >32>32 <0.25<0.25 0.250.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 8eight Пример 68Example 68 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one >128>128 3232 1616 1616 Пример 69Example 69 4four 3232 3232 3232 >32>32 ≤0.25≤0.25 1one 6464 1one 8eight Пример 70Example 70 3232 >32>32 3232 >32>32 >32>32 0.50.5 1one 22 4four 8eight Пример 71Example 71 4four 3232 1616 1616 >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 0.50.5 0.250.25 22 Пример 72Example 72 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 8eight 3232 1616 3232 Пример 73Example 73 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 4four 1one 4four 8eight Пример 74Example 74 8eight 1616 1616 1616 >32>32 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 0.250.25 0.50.5 8eight Пример 76Example 76 8eight >32>32 >32>32 3232 >32>32 0.250.25 0.50.5 128128 22 1616 Пример 77Example 77 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 22 128128 128128 6464 6464 Пример 78Example 78 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 22 1616 8eight 8eight Пример 79Example 79 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one 6464 6464 128128 1616 Пример 80Example 80 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 1616 3232 6464 1616 Пример 82Example 82 22 3232 3232 4four >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 4four Пример 83Example 83 22 3232 8eight 8eight >32>32 <0.25<0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 ≤0.25≤0.25 4four Пример 84Example 84 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 1one 3232 128128 128128 3232 Пример 85Example 85 3232 >32>32 >32>32 >32>32 >32>32 0.50.5 4four 1616 1616 1616

Схема 2Scheme 2

Figure 00000097
Figure 00000097

Схема 3Scheme 3

Figure 00000098
Figure 00000098

В настоящем изобретении описаны также частные способы, представленные на схемах в экспериментальной части, описанные в настоящем тексте для получения соединений по настоящему изобретению, где R1, R2 представляют собой различные заместители. Эти способы можно также адаптировать для получения других соединений по настоящему изобретению. На основе описанных в настоящем тексте способов можно разработать другие способы получения соединения по настоящему изобретению.The present invention also describes the private methods shown in the schemes in the experimental part, described in this text for obtaining compounds of the present invention, where R 1 , R 2 represent various substituents. These methods can also be adapted to obtain other compounds of the present invention. Based on the methods described in the present text, other methods can be developed to obtain the compound of the present invention.

Настоящее изобретение касается также соединений, имеющих формулуThe present invention also relates to compounds having the formula

Figure 00000099
, предпочтительно
Figure 00000100
или
Figure 00000101
, предпочтительно
Figure 00000099
, preferably
Figure 00000100
or
Figure 00000101
, preferably

Claims (137)

1. Соединение, имеющее формулу (I) 1. Compound having formula (I)
Figure 00000102
,
Figure 00000102
, (I)(I) где where • R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или двумя заместителями T1, где гетероцикл выбран среди • R 1 is a 5-membered heterocycle optionally substituted with one or two T 1 substituents, where the heterocycle is selected from
Figure 00000103
Figure 00000103
 • R2 представляет собой –SO3H, или –CF2COOH;• R 2 is -SO 3 H, or -CF 2 COOH; • T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора; =O; C(O)Q1; -(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2; -(CH2)m-C(=NOQ1)Q3; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4; или• Tone, identical or different, independently represent a fluorine atom; =O; C(O)Qone; -(CH2)m-S(O)2-NQoneQ2; -(CH2)m-C(=NOQone)Q3; -(CH2)mOQone; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-C(O)OQone; -(CH2)m-C(O)NQoneQ2; -(CH2)m-C(O)NQoneOQ2; -(CH2)m-NQoneC(O)Q2; -(CH2)m-NQoneC(O)NQoneQ2; -(CH2)m-NQoneQ2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQfour; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQfour; or T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2, -(CH2)m-(5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, выбранные из N, О или S); (C1-C3)-алкил; (C1-C3)-фторалкил; T 1 , identical or different, are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 , -(CH 2 ) m -(5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle containing 2 heteroatoms selected from N, O or S); (C 1 -C 3 )-alkyl; (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; • T2, одинаковые или разные, независимо представляют собой -OH; -NH2; • T 2 , the same or different, independently represent -OH; -NH 2 ; • Q1 и Q2, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3; или• Q 1 and Q 2 , the same or different, independently represent a hydrogen atom; -(CH 2 ) r -NHQ 3 ; -(CH 2 ) r -NH-C(NHQ 3 )=NQ 4 ; -(CH 2 ) r -OQ 3 ; -(CH 2 ) n -CONHQ 3 ; or незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2, (C1-C3)-алкил; (C1-C3)-фторалкил; насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический-(CH2)m-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О или S, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой атом азота); илиunsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 , (C 1 -C 3 )-alkyl; (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl; saturated, partially unsaturated or aromatic-(CH 2 ) m -(4-, 5- or 6-membered heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, where at least one heteroatom is a nitrogen atom) ; or Q1, Q2 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют незамещенный, насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О;Q 1 , Q 2 and the nitrogen atom to which they are attached, together form an unsubstituted, saturated 5 - or 6-membered heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; • Q3 и Q4, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)-алкил;• Q 3 and Q 4 , the same or different, independently represent a hydrogen atom or (C 1 -C 3 )-alkyl; • m, одинаковые или разные, независимо равны 0, 1, 2;• m, identical or different, independently equal to 0, 1, 2; • n, одинаковые или разные, независимо равны 1 или 2;• n, identical or different, independently equal to 1 or 2; r равен 1, 2 или 3, когда (CH2)r напрямую связан с атомом углерода или 2 в других случаях;r is 1, 2, or 3 when (CH 2 ) r is directly bonded to a carbon atom, or 2 otherwise; или его фармацевтически приемлемая соль,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, за исключением следующих соединений:except for the following connections:
Figure 00000104
Figure 00000104
 2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (I*):2. The compound according to claim 1 having the formula (I*): (I*)
Figure 00000105
(I*)
Figure 00000105
 где R1 и R2 имеют значения, указанные в п. 1.where R 1 and R 2 have the meanings specified in paragraph 1. 3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора; =O; -C(O)Q1; -(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2; -(CH2)m-C(=NOQ1)Q3; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; или3. Connection according to any one of paragraphs. 1 or 2, where T 1 , the same or different, independently represent a fluorine atom; =O; -C(O)Q 1 ; -(CH 2 ) m -S(O) 2 -NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(=NOQ 1 )Q 3 ; -(CH 2 ) m OQ 1 ; -(CH 2 ) m -CN; -(CH 2 ) m -C(O)OQ 1 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 Q 2 ; -(CH 2 ) m -C(O)NQ 1 OQ 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 C(O)Q 2 ; -(CH 2 ) m -NQ 1 Q 2 ; or T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T2, -(CH2)m-(5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, выбранные из N, О или S); (C1-C3)-алкил; или (C1-C3)-фторалкил.T 1 , identical or different, are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents T 2 , -(CH 2 ) m -(5- or 6-membered saturated, partially or fully unsaturated or aromatic heterocycle containing 2 heteroatoms selected from N, O or S); (C 1 -C 3 )-alkyl; or (C 1 -C 3 )-fluoroalkyl. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 выбран из:4. The connection according to any one of paragraphs. 1-3, where R 1 is selected from:
Figure 00000106
Figure 00000106
 при этом данный цикл необязательно замещен одним или больше заместителями T1, указанными в п. 1 или 3. this ring is optionally substituted with one or more substituents T 1 specified in paragraph 1 or 3. 5. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 выбран из:5. Connection according to any one of paragraphs. 1-3, where R 1 is selected from:
Figure 00000107
Figure 00000107
 при этом данный цикл необязательно замещен одним или больше заместителями T1, указанными в п. 1 или 3.this ring is optionally substituted with one or more substituents T 1 specified in paragraph 1 or 3. 6. Соединение по любому из пп. 1-5, выбранное из:6. The connection according to any one of paragraphs. 1-5, selected from: натрия [7-оксо-3-(2-оксо-тиазол-3-ил)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(2-oxo-thiazol-3-yl)-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(триазол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(triazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; лития дифтор-(7-оксо-3-пиразол-1-ил-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-ацетата;lithium difluoro-(7-oxo-3-pyrazol-1-yl-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yloxy)-acetate; натрия [7-оксо-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [(5R)-7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [(5R)-7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-(4-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(4-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-(4-цианопиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(4-cyanopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(4-метоксипиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(4-methoxypyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [3-[3-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[3-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; натрия [3-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-(2-hydroxyethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; триэтиламмония [3-[3-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;triethylammonium [3-[3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[3-[(2-аминотиазол-5-карбонил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-[(2-aminothiazole-5-carbonyl)amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия (7-оксо-3-(4-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-(4-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; натрия 2,2,2-трифторацетат [3-(4-метиленаммонияпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium 2,2,2-trifluoroacetate [3-(4-methyleneammoniumpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-(3-карбонитрилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(3-carbonitrilepyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(3-фторпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(3-fluoropyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-(3-карбамоилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(3-carbamoylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-[4-(N-морфолин)-пиразол-1-ил)]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-[4-(N-morpholine)-pyrazol-1-yl)]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-(4-ацетамидпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(4-acetamidopyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-метил-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-methyl-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; натрия и 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-[4-карбоксамид,N-(2-аммонийэтокси)-пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[4-carboxamide,N-(2-ammoniumethoxy)-pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3- en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-[3-(тиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-[3-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-4-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-4-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; натрия (7-оксо-3-(3-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата и натрия (7-оксо-3-(5-(метоксикарбамоил)-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-(3-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate and sodium (7-oxo- 3-(5-(methoxycarbamoyl)-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; натрия (7-оксо-3-(3-ацетилпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-(3-acetylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; (7-оксо-3-(3-[(Z,E)-N-(2-аминоэтокси)-C-метил-карбонимидоил]-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфата;(7-oxo-3-(3-[(Z,E)-N-(2-aminoethoxy)-C-methyl-carbonimidoyl]-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct -3-en-6-yl) hydrosulfate; натрия (7-оксо-3-(3-карбоксамид-5-фтор-пиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-(3-carboxamide-5-fluoro-pyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; натрия (7-оксо-3-[3-(морфолин-4-карбонил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) сульфата;sodium (7-oxo-3-[3-(morpholin-4-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) sulfate; (7-оксо-3-[3-(4-пиперидилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил) гидросульфата;(7-oxo-3-[3-(4-piperidylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl) hydrogen sulfate; триэтиламмония {[3-(N-ацетамидо)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфата;triethylammonium {[3-(N-acetamido)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate; натрия {7-оксо-3-[3-(тиазол-2-карбониламино)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил} сульфата;sodium {7-oxo-3-[3-(thiazol-2-carbonylamino)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl} sulfate; натрия и 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-[3-(метилен-2-аммонийтиазол) пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-[3-(methylene-2-ammoniumthiazol) pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6 -yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-[3-(оксазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-[3-(oxazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; 3[3-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;3[3-[4-(2-aminoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; натрия [3-[4-[(Z,E)-N-гидрокси-C-метил-карбонимидоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[4-[(Z,E)-N-hydroxy-C-methyl-carbonimidoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene -6-yl] sulfate; натрия [3-(4-ацетилпиразол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(4-acetylpyrazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [3-[4-(2-аминоэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[4-(2-aminoethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; 2,2,2-трифторацетата [7-оксо-3-(4-пиперазин-4-ия-1-илпиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;2,2,2-trifluoroacetate [7-oxo-3-(4-piperazin-4-nium-1-ylpyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- yl] hydrosulfate; натрия [7-оксо-3-(3,4,5-тридейтериопиразол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(3,4,5-trideuteriopyrazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(тетразол-2-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(tetrazol-2-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[3-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-(2-amino-2-oxo-ethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate ; [3-[3-(2-аминоэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[3-(2-aminoethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; натрия [3-[3-(2-гидроксиэтоксикарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-(2-hydroxyethoxycarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[3-[2-(2-аммонийэтиламино)-2-оксо-этил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-[3-[2-(2-ammoniumethylamino)-2-oxo-ethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[3-(аммонийметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-[3-(ammoniummethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate ; натрия [3-[3-[(2-гидроксиацетил)амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[3-(3-гидроксипропаноиламино)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-(3-hydroxypropanoylamino)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[3-[(2-амино-2-оксо-этокси)карбамоил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-[(2-amino-2-oxo-ethoxy)carbamoyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- silt] sulfate; натрия [7-оксо-3-(4-тиазол-2-илтриазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(4-thiazol-2-yltriazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-(4-карбамоилтриазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-(4-carbamoyltriazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия и 2,2,2-трифторацетата [3-[4-(аммонийметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium and 2,2,2-trifluoroacetate [3-[4-(ammoniummethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate ; натрия [3-[4-(диметиламино)метилтриазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[4-(dimethylamino)methyltriazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [3-[4-(метиламинометил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; динатрия [[3-[4-(карбоксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;disodium [[3-[4-(carboxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [3-[4-(2-аминоэтоксикарбамоил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[4-(2-aminoethoxycarbamoyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; натрия [3-[4-(гидроксиметил)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; динатрия [3-[4-(пропаноат)триазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;disodium [3-[4-(propanoate)triazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [3-(4-(2-(метиламино)ацетамид)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-(4-(2-(methylamino)acetamide)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; [3-(4-(2-(метиламино)этанол)триазол-1-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-(4-(2-(methylamino)ethanol)triazol-1-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; натрия [3-[5-(2-гидроксиэтил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[5-(2-hydroxyethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6- silt] sulfate; натрия [3-[2-(гидроксиметил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[2-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[4-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [3-[3-(2-морфолинoэтилкарбамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; триметиламмония [3-[2-(3-амино-3-оксо-пропил)имидазол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;trimethylammonium [3-[2-(3-amino-3-oxo-propyl)imidazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate ; натрия [3-[4-(2-гидроксиэтилсульфамоил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[4-(2-hydroxyethylsulfamoyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [3-[3-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [3-[3-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate ; [3-[3-[тиазол-5-карбонил]амино]пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[3-[3-[thiazol-5-carbonyl]amino]pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]hydrosulfate; натрия [3-(2-оксазолил)пиразол-1-ил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил сульфата;sodium [3-(2-oxazolyl)pyrazol-1-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl sulfate; [7-оксо-3-[3-(1,2,4-тиадиазол-5-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[7-oxo-3-[3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrosulfate; натрия [7-оксо-3-[3-(2-пиридилкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-[3-(2-pyridylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; [7-оксо-3-[3-[[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[7-oxo-3-[3-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] hydrosulfate; [7-оксо-3-[3-[[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамоил]пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] гидросульфата;[7-oxo-3-[3-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamoyl]pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] hydrosulfate; натрия [7-оксо-3-[3-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl ] sulfate; натрия [7-оксо-3-[3-(пиразол-3-илкарбамоил)пиразол-1-ил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата.sodium [7-oxo-3-[3-(pyrazol-3-ylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate. 7. Соединение по любому из пп. 1-5, выбранное из:7. Connection according to any one of paragraphs. 1-5, selected from: натрия [7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [7-оксо-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата;sodium [7-oxo-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate; натрия [(5R)-7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфата.sodium [(5R)-7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate. 8. Соединение по п. 1, имеющее формулу:8. The compound according to claim 1, having the formula:
Figure 00000108
,
Figure 00000108
, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Соединение по п. 8, которое представляет собой:9. The compound according to claim 8, which is: натрия [7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат.sodium [7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate. 10. Соединение по п. 1, имеющее формулу:10. The compound according to claim 1, having the formula:
Figure 00000109
,
Figure 00000109
, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Соединение по п. 10, которое представляет собой:11. The compound according to claim 10, which is: натрия [(5R)-7-оксо-3-(триазол-1-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил] сульфат.sodium [(5R)-7-oxo-3-(triazol-1-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] sulfate. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора β-лактамазы и/или антибактериального средства, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-7 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.12. Pharmaceutical composition having the properties of a β-lactamase inhibitor and/or antibacterial agent, containing at least one compound according to any one of paragraphs. 1-7 in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, дополнительно содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из антибактериального соединения, предпочтительно β-лактамное соединение, в эффективном количестве.13. A pharmaceutical composition according to claim 12, further comprising at least one compound selected from an antibacterial compound, preferably a β-lactam compound, in an effective amount. 14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где14. Pharmaceutical composition according to claim 13, where • антибактериальное соединение выбрано из аминогликозидов, β-лактамов, глицилциклинов, тетрациклинов, хинолонов, фторхинолонов, гликопептидов, липопептидов, макролидов, кетолидов, линкозамидов, стрептограминов, оксазолидинонов, полимиксинов и их смесей; или• the antibacterial compound is selected from aminoglycosides, β-lactams, glycylcyclines, tetracyclines, quinolones, fluoroquinolones, glycopeptides, lipopeptides, macrolides, ketolides, lincosamides, streptogramins, oxazolidinones, polymyxins and mixtures thereof; or • β-лактамное соединение выбрано из β-лактамов и их смесей, предпочтительно из пенициллинов, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактама.• The β-lactam compound is selected from β-lactams and mixtures thereof, preferably from penicillins, cephalosporins, penems, carbapenems and monobactam. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора β-лактамазы и/или антибактериального средства, содержащая по меньшей мере соединение по любому из пп. 1-7 и цефтазидим.15. Pharmaceutical composition having the properties of a β-lactamase inhibitor and/or antibacterial agent, containing at least a compound according to any one of paragraphs. 1-7 and ceftazidime. 16. Соединение или композиция по любому из пп. 1-15 для: 16. The compound or composition according to any one of paragraphs. 1-15 for: - применения для лечения или профилактики бактериальной инфекции; или- use for the treatment or prevention of bacterial infection; or - применения в качестве антибактериального средства и/или в качестве ингибитора β-лактамазы; или- use as an antibacterial agent and/or as a β-lactamase inhibitor; or - применения для лечения или профилактики бактериальной инфекции, вызванной бактериями, продуцирующими одну или больше β-лактамаз; или- use for the treatment or prevention of a bacterial infection caused by bacteria producing one or more β-lactamase; or - применения для лечения или профилактики бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями или грамотрицательными бактериями, предпочтительно бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.- use for the treatment or prevention of a bacterial infection caused by Gram-positive bacteria or Gram-negative bacteria, preferably a bacterial infection caused by Gram-negative bacteria. 17. Соединение или композиция по любому из пп. 1-16 для применения в лечении или профилактике бактериальной инфекции.17. The compound or composition according to any one of paragraphs. 1-16 for use in the treatment or prevention of a bacterial infection. 18. Соединение или композиция по п. 17, где бактериальная инфекция выбрана из инфекции мочевыводящих путей (UTI), почечных инфекций (пиелонефритов), гинекологических и акушерских инфекций (RTI), инфекции дыхательных путей, обострения хронического бронхита (AECB), внебольничной пневмонии (CAP), внутрибольничной пневмонии (HAP), ИВЛ-ассоциированной пневмонии (VAP), внутрибрюшинной пневмонии (IAI), острого воспаления среднего уха, острого синусита, сепсиса, сепсиса вследствие осложнений катетеризации, шанкроида, хламидиоза, кожных инфекций, бактериемии.18. The compound or composition according to claim 17, where the bacterial infection is selected from urinary tract infection (UTI), kidney infections (pyelonephritis), gynecological and obstetric infections (RTI), respiratory tract infection, exacerbation of chronic bronchitis (AECB), community-acquired pneumonia ( CAP), hospital-acquired pneumonia (HAP), ventilator-associated pneumonia (VAP), intraperitoneal pneumonia (IAI), acute otitis media, acute sinusitis, sepsis, sepsis due to catheterization complications, chancroid, chlamydia, skin infections, bacteremia.
RU2019109177A 2016-09-30 2017-09-29 Heterocyclic compounds and their use in prevention or treatment of bacterial infections RU2783160C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16306261.5 2016-09-30
EP16306261.5A EP3301094A1 (en) 2016-09-30 2016-09-30 Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
PCT/EP2017/074873 WO2018060481A1 (en) 2016-09-30 2017-09-29 Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019109177A RU2019109177A (en) 2020-09-30
RU2019109177A3 RU2019109177A3 (en) 2020-11-30
RU2783160C2 true RU2783160C2 (en) 2022-11-09

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093784A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Novexel Novel heterocyclic nitrogenous compounds, their preparation and their use as antibacterial medicaments
WO2013150296A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors
WO2014141132A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
WO2016081452A1 (en) * 2014-11-17 2016-05-26 Entasis Therapeutics Limited Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
EP3091018A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-09 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093784A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Novexel Novel heterocyclic nitrogenous compounds, their preparation and their use as antibacterial medicaments
EA201170546A1 (en) * 2008-10-10 2011-12-30 Новексель NEW HETEROCYCLIC NITROGEN-CONTAINING COMPOUNDS, THEIR OBTAINING AND THEIR APPLICATION AS ANTIBACTERIAL MEDICINES
WO2013150296A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors
WO2014141132A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
WO2016081452A1 (en) * 2014-11-17 2016-05-26 Entasis Therapeutics Limited Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
EP3091018A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-09 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3512851B1 (en) Beta-lactamase inhibitor compounds
US10072006B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
JP2022097520A (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US10183943B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US20200024278A1 (en) Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections
US10842779B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US20180282331A1 (en) 7-Oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections (changed by PCT to: 7-OXO -6-(SULFOOXY)- 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
RU2783160C2 (en) Heterocyclic compounds and their use in prevention or treatment of bacterial infections
US11865118B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections