RU2782074C2 - Method for prevention of systemic pulmonary bypass thrombosis - Google Patents
Method for prevention of systemic pulmonary bypass thrombosis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782074C2 RU2782074C2 RU2019142647A RU2019142647A RU2782074C2 RU 2782074 C2 RU2782074 C2 RU 2782074C2 RU 2019142647 A RU2019142647 A RU 2019142647A RU 2019142647 A RU2019142647 A RU 2019142647A RU 2782074 C2 RU2782074 C2 RU 2782074C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cangrelor
- patients
- bypass
- shunt
- administration
- Prior art date
Links
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 title claims description 8
- 229960001080 Cangrelor Drugs 0.000 claims abstract description 136
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N [dichloro-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 claims abstract description 136
- 201000003137 congenital heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 25
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 13
- 210000003017 Ductus Arteriosus Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 50
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 38
- 102100014940 WDTC1 Human genes 0.000 description 34
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 21
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 16
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 14
- 206010059054 Shunt thrombosis Diseases 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 13
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 12
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 11
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 11
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 9
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 8
- 229960003009 Clopidogrel Drugs 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 7
- 210000002565 Arterioles Anatomy 0.000 description 7
- 210000001308 Heart Ventricles Anatomy 0.000 description 7
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 7
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 7
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 7
- 108010004463 Abciximab Proteins 0.000 description 6
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002172 P2Y12 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010040621 Shunt occlusion Diseases 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 5
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 102100001477 ITGB3 Human genes 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- BBLOJOHIPXAIRZ-IKGGRYGDSA-N (2S)-N-[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-1-[(3S)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 BBLOJOHIPXAIRZ-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 3
- 208000000045 Atrial Heart Septal Defects Diseases 0.000 description 3
- 206010003664 Atrial septal defect Diseases 0.000 description 3
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101710006664 ITGB3 Proteins 0.000 description 3
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 3
- 208000003278 Patent Ductus Arteriosus Diseases 0.000 description 3
- 206010045545 Univentricular heart Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 108091006066 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003339 Best practice Methods 0.000 description 2
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 2
- 206010009802 Coagulopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 210000001105 Femoral Artery Anatomy 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010022425 Platelet Glycoprotein GPIIb-IIIa Complex Proteins 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000007340 Tricuspid Atresia Diseases 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 208000001910 Ventricular Heart Septal Defects Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 2
- 201000005503 hypoplastic left heart syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003331 prothrombotic Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 201000003130 ventricular septal defect Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (Z,12R)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010058079 Anomalous pulmonary venous connection Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 208000006179 Aortic Coarctation Diseases 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940112822 Chewing Gum Drugs 0.000 description 1
- 206010009807 Coarctation of the aorta Diseases 0.000 description 1
- 208000008343 Complete atrioventricular septal defect Diseases 0.000 description 1
- 208000001590 Congenital Abnormality Diseases 0.000 description 1
- 206010010445 Congenital disorder Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K Disodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 201000006660 Ebstein anomaly Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 Endothelium, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N Epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016193 Fallot's tetralogy Diseases 0.000 description 1
- 102100003517 GP1BA Human genes 0.000 description 1
- 101700034668 GP1BA Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010019273 Heart disease congenital Diseases 0.000 description 1
- 241001412024 Heterotaxis Species 0.000 description 1
- 102100019332 ITGA2B Human genes 0.000 description 1
- 101710044247 ITGA2B Proteins 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100019727 P2RY1 Human genes 0.000 description 1
- 101700062635 P2RY1 Proteins 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 Poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000006396 Pulmonary Artery Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008640 Pulmonary Atresia Diseases 0.000 description 1
- 208000006214 Pulmonary Atresia with Intact Ventricular Septum Diseases 0.000 description 1
- 229940107685 ReoPro Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101700006801 THBI Proteins 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044443 Transposition of the great vessels Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000010019 Vascular System Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027701 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002877 acrylic styrene acrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000003005 tetralogy of Fallot Diseases 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 108010060284 von Willebrand factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке США No. 62/524102, поданной 23 июня 2017 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.The present application claims priority under US Application No. 62/524102, filed June 23, 2017, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention belongs
Изобретение относится к области тромбопрофилактики и, в частности, к профилактике тромбоза стента у педиатрических пациентов, включая новорожденных, и к предотвращению тромбоза шунта у пациентов с факторами высокого риска, перенесших операцию по наложению системно–легочного шунта. У новорожденных с цианотическим врожденным пороком сердца, связанным с системно–легочным шунтом, существует высокий риск тромбоза. The invention relates to the field of thromboprophylaxis and, in particular, to the prevention of stent thrombosis in pediatric patients, including neonates, and to the prevention of shunt thrombosis in patients with high-risk factors who underwent systemic pulmonary bypass surgery. Neonates with cyanotic congenital heart disease associated with a systemic pulmonary shunt are at high risk of thrombosis.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Врожденные пороки сердца (ВПС) являются наиболее распространенным типом врожденного дефекта. Он поражает 8 из каждых 1000 новорожденных и имеет широкий спектр тяжести заболевания. Однако, большинство из тех, кто родился со структурными аномалиями сердца, в остальном здоровы, и корректирующие операции могут привести к нормальной продолжительности жизни (Monagle, 2005). Хотя были достигнуты значительные технические достижения в паллиативных и корректирующих мерах и в уходе за тяжелобольными новорожденными, эти процедуры связаны с повышенным риском острых тромботических событий (ATE) в этой популяции пациентов (Monagle, 2004; Tormene et al., 2006; Monagle et al., 2008; Manlhiot et al., 2011). Congenital heart defects (CHDs) are the most common type of birth defect. It affects 8 out of every 1,000 newborns and has a wide spectrum of disease severity. However, most of those born with structural heart abnormalities are otherwise healthy and corrective surgery can lead to a normal life expectancy (Monagle, 2005). Although significant technical advances have been made in palliative and corrective measures and in the care of critically ill newborns, these procedures are associated with an increased risk of acute thrombotic events (ATE) in this patient population (Monagle, 2004; Tormene et al., 2006; Monagle et al. , 2008; Manlhiot et al., 2011).
Паллиация с модифицированным BT–шунтом необходима для лечения отобранной группы новорожденных с цианотическим врожденным пороком сердца. Однако такие пациенты подвержены высокому риску тромботических осложнений, таких как острая окклюзия шунта, которая остается основным источником заболеваемости и смертности. Хотя в целом считается, что терапия аспирином снижает риск окклюзии шунта и улучшает выживаемость, ее обычно не назначают в течение 12–24 часов после операции. Ограниченный ретроспективный обзор педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью с признаками окклюзии шунта в Медицинском центре Колумбийского университета показал, что большинство случаев происходило до введения антитромбоцитарного средства, что указывает на неудовлетворенную потребность в тромбопрофилактике в этот уязвимый период. Palliation with a modified BT shunt is required to treat a select group of newborns with cyanotic congenital heart disease. However, these patients are at high risk for thrombotic complications such as acute graft occlusion, which remains a major source of morbidity and mortality. Although it is generally believed that aspirin therapy reduces the risk of shunt occlusion and improves survival, it is usually not given within 12 to 24 hours after surgery. A limited retrospective review of pediatric heart failure patients with evidence of shunt occlusion at Columbia University Medical Center found that the majority of cases occurred prior to antiplatelet administration, indicating an unmet need for thromboprophylaxis during this vulnerable period.
Острые тромбоэмболические события (ОТС) быстро становятся новой эпидемией в центрах, которые ухаживают за тяжелобольными новорожденными из–за увеличения инвазивного мониторинга, технологий жизнеобеспечения, таких как экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), а также новых хирургических методов и трансплантационных материалов, используемых для лечения сложных врожденных пороков сердца. (Monagle P, Newall F, Barnes C, Savoia H, Campbell J, Wallace T, Crock C. “Arterial thromboembolic disease: a single–centre case series study.” J Paediatr Child Health. 2008; 44:2832; Tormene D, Gavasso S, Rossetto V, Simioni P. “Thrombosis and thrombophilia in children: a systematic review.” Semin Throm. Hemost. 2006; 32:724–728; Manlhiot C, Menjak IB, Brandão LR, Gruenwald CE, Schwartz SM, Sivarajan VB, Yoon H, Maratta R, Carew CL, McMullen JA, Clarizia NA, Holtby HM, Williams S, Caldarone CA, Van Arsdell GS, Chan AK, McCrindle BW. “Risk, clinical features, and outcomes of thrombosis associated with pediatric cardiac surgery.” Circulation. 2011; 124:1511–1519; Chalmers EA. “Pediatric thrombosis.” J Clin Pathol. 2000; 53:419–423.) В последнем случае младенцы (<6 месяцев) составляют основную долю (~70%) пациентов, наблюдаемых в центрах третичной помощи (высокоспециализированная медицинская помощь) с ATE. (Monagle P. “Anticoagulation in the young.” Heart. 2004; 90:808–812.) В частности, наибольшему риску подвергаются пациенты с физиологией единственного желудочка, которым требуется наложению системно–легочного шунта (например, модифицированного шунта Блелока–Тауссига или центральных шунтов), особенно в раннем послеоперационном периоде. (Manlhiot C, Menjak IB, Brandão LR, Gruenwald CE, Schwartz SM, Sivarajan VB, Yoon H, Maratta R, Carew CL, McMullen JA, Clarizia NA, Holtby HM, Williams S, Caldarone CA, Van Arsdell GS, Chan AK, McCrindle BW. “Risk, clinical features, and outcomes of thrombosis associated with pediatric cardiac surgery.” Circulation. 2011; 124:1511–1519; Fenton KN, Siewers RD, Rebovich B, Pigula FA. “Interim mortality in infants with systemic–to pulmonary artery shunts.” Ann Thorac Surg. 2003; 76:152–156; Monagle Paul. “Thrombosis in children with BT shunts,” Glenns and Fontans. Prog Pediatr Cardiol. 2005; 21:17–21; Al Jubair KA, Al Fagih MR, Al Jarallah AS, Al Yousef S, Ali Khan MA, Ashmeg A, Al Faraidi Y, Sawyer W. “Results of 546 Blalock–Taussig shunts performed in 478 patients.” Cardiol Young. 1998; 8:486–490.) Следовательно, это привело к субоптимальным послеоперационным исходам, о чем свидетельствует ретроспективный обзор 2058 новорожденных, которым была проведена паллиация с помощью системно–легочного шунта в нескольких центрах; уровень смертности и осложнений при выписке составлял около 6,7% и 12,3%, соответственно. (Heidari–Bateni G, Norouzi S, Hall M, Brar A, Eghtesady P. “Defining the best practice patterns for the pediatric systemic–to–pulmonary artery shunt procedure.” J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 147:869–873.) Раннее назначение аспирина, необратимого ингибитора тромбоцитарной циклооксигеназы, в течение 12 часов после операции уменьшило риск тромбоза шунта и смерти в этой популяции пациентов. (Al Jubair KA, Al Fagih MR, Al Jarallah AS, Al Yousef S, Ali Khan MA, Ashmeg A, Al Faraidi Y, Sawyer W. Results of 546 “Blalock–Taussig shunts performed in 478 patients.” Cardiol Young. 1998; 8:486–490; Heidari–Bateni G, Norouzi S, Hall M, Brar A, Eghtesady P. “Defining the best practice patterns for the pediatric systemic–to–pulmonary artery shunt procedure.” J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 147:869–873; Li JS, Yow E, Berezny KY, Rhodes JF, Bokesch PM, Charpie JR, Forbus GA, Mahony L, Boshkov L, Lambert V, Bonnet D, Michel–Behnke I, Graham TP, Takahashi M, Jaggers J, Califf RM, Rakhit A, Fontecave S, Sanders SP. “Clinical outcomes of palliative surgery including a systemic–to–pulmonary artery shunt in infants with cyanotic congenital heart disease: does aspirin make a difference?” Circulation. 2007; 116:293–297; Motz R, Wessel A, Ruschewski W, Bürsch J. “Reduced frequency of occlusion of aorto–pulmonary shunts in infants receiving aspirin.” Cardiol Young. 1999; 9:474–477). Тем не менее, сохраняется острая необходимость в фармакологической защите перед введением перорального антитромбоцитарного средства, чтобы свести к минимуму период, в течение которого пациенты уязвимы для ATE.Acute thromboembolic events (ATE) are rapidly becoming a new epidemic in centers that care for critically ill newborns due to an increase in invasive monitoring, life-support technologies such as extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), and new surgical techniques and graft materials used to treat complex congenital heart defects. (Monagle P, Newall F, Barnes C, Savoia H, Campbell J, Wallace T, Crock C. “Arterial thromboembolic disease: a single–centre case series study.” J Paediatr Child Health. 2008; 44:2832; Tormene D, Gavasso S, Rossetto V, Simioni P. “Thrombosis and thrombophilia in children: a systematic review.” Semin Throm Hemost 2006;32:724–728;Manlhiot C, Menjak IB, Brandão LR, Gruenwald CE, Schwartz SM, Sivarajan VB, Yoon H, Maratta R, Carew CL, McMullen JA, Clarizia NA, Holtby HM, Williams S, Caldarone CA, Van Arsdell GS, Chan AK, McCrindle BW “Risk, clinical features, and outcomes of thrombosis associated with pediatric cardiac surgery.” Circulation. 2011; 124:1511–1519; Chalmers EA. “Pediatric thrombosis.” J Clin Pathol. 2000; 53:419–423.) ) patients seen in tertiary care (highly specialized care) centers with ATE. (Monagle P. “Anticoagulation in the young.” Heart . 2004; 90:808–812.) In particular, patients with single ventricular physiology who require a systemic pulmonary bypass (eg, a modified Blalock–Taussig or shunts), especially in the early postoperative period. (Manlhiot C, Menjak IB, Brandão LR, Gruenwald CE, Schwartz SM, Sivarajan VB, Yoon H, Maratta R, Carew CL, McMullen JA, Clarizia NA, Holtby HM, Williams S, Caldarone CA, Van Arsdell GS, Chan AK, McCrindle BW "Risk, clinical features, and outcomes of thrombosis associated with pediatric cardiac surgery." to pulmonary artery shunts." Ann Thorac Surg . 2003; 76:152–156; Monagle Paul. "Thrombosis in children with BT shunts," Glenns and Fontans. Prog Pediatr Cardiol. 2005; 21:17–21; Al Jubair KA, Al Fagih MR, Al Jarallah AS, Al Yousef S, Ali Khan MA, Ashmeg A, Al Faraidi Y, Sawyer W. “Results of 546 Blalock–Taussig shunts performed in 478 patients.” Cardiol Young 1998; 8:486–490 .) Consequently, this resulted in suboptimal postoperative outcomes, as evidenced by a retrospective review of 2058 neonates who underwent systemic palliation. leg shunt in several centers; mortality and complications at discharge were about 6.7% and 12.3%, respectively. (Heidari–Bateni G, Norouzi S, Hall M, Brar A, Eghtesady P. “Defining the best practice patterns for the pediatric systemic–to–pulmonary artery shunt procedure.” J Thorac Cardiovasc Surg . 2014; 147:869–873. ) Early administration of aspirin, an irreversible inhibitor of platelet cyclooxygenase, within 12 hours of surgery reduced the risk of shunt thrombosis and death in this patient population. (Al Jubair KA, Al Fagih MR, Al Jarallah AS, Al Yousef S, Ali Khan MA, Ashmeg A, Al Faraidi Y, Sawyer W. Results of 546 “Blalock–Taussig shunts performed in 478 patients.” Cardiol Young . 1998; 8:486–490;Heidari–Bateni G, Norouzi S, Hall M, Brar A, Eghtesady P. “Defining the best practice patterns for the pediatric systemic–to–pulmonary artery shunt procedure.” J Thorac Cardiovasc Surg .2014 ;147 :869–873; Li JS, Yow E, Berezny KY, Rhodes JF, Bokesch PM, Charpie JR, Forbus GA, Mahony L, Boshkov L, Lambert V, Bonnet D, Michel–Behnke I, Graham TP, Takahashi M, Jaggers J, Califf RM, Rakhit A, Fontecave S, Sanders SP “Clinical outcomes of palliative surgery including a systemic–to–pulmonary artery shunt in infants with cyanotic congenital heart disease: does aspirin make a difference?” Circulation 2007;116: 293–297; Motz R, Wessel A, Ruschewski W, Bürsch J. “Reduced frequency of occlusion of aortopulmonary shunts in infants receiving aspirin.” Cardiol Young 1999; 9:474–477). However, there remains an urgent need for pharmacological protection prior to the administration of an oral antiplatelet agent in order to minimize the period during which patients are vulnerable to ATE.
Тиенопиридины (например, клопидогрел) представляют собой класс антитромбоцитарных средств, которые нацелены на рецептор ADP P2Y12 и, как известно, снижают риск ишемии и тромбоза у взрослых пациентов во время и после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Они делают это путем ослабления потенцирования P2Y12 секреции плотных гранул тромбоцитов в ответ на сильные агонисты, стабилизации агрегации тромбоцитов, способствуя активации αIIbβ3, и ингибированию антитромбоцитарных эффектов простациклина. Несмотря на доказанную клиническую эффективность, клопидогрел имеет несколько основных недостатков, которые могут ограничить его использование в течение уязвимого периода для послеоперационных педиатрических пациентов с сердечными заболеваниями. К ним относятся необходимость перорального введения, которое может привести к неустойчивой абсорбции, особенно в случаях шунтирования, задержке начала действия из–за необходимости преобразования пролекарства в активный метаболит и необратимому ингибированию P2Y12, которое потребовало бы переливания(ий) тромбоцитов в случае кровотеченияThienopyridines (eg, clopidogrel) are a class of antiplatelet agents that target the P2Y12 ADP receptor and are known to reduce the risk of ischemia and thrombosis in adult patients during and after percutaneous coronary intervention (PCI). They do this by attenuating P2Y12 potentiation of platelet dense granule secretion in response to strong agonists, stabilizing platelet aggregation by promoting αIIbβ3 activation, and inhibiting the antiplatelet effects of prostacyclin. Despite its proven clinical efficacy, clopidogrel has several major drawbacks that may limit its use during the vulnerable period for postoperative pediatric cardiac patients. These include the need for oral administration, which can lead to erratic absorption, especially in cases of bypass, delayed onset of action due to the need to convert the prodrug to an active metabolite, and irreversible P2Y 12 inhibition that would require platelet transfusion(s) in the event of bleeding.
Интересно, что предыдущее клиническое исследование, в котором оценивали терапию с применением клопидогреля у детей с цианотическим врожденным пороком сердца, с системно–легочным шунтом, не показало каких–либо преимуществ в снижении частоты смерти или заболеваемости, связанной с шунтированием, у пациентов, получавших медикаментозное лечение. В большинстве случаев пациенты также получали терапию аспирином во время введения клопидогрела. Следует отметить, что клопидогрел является пролекарством, которое требует метаболизма в печени, чтобы генерировать свою активную форму, которая была неизвестна на момент проведения исследования. Это также необратимый ингибитор рецептора P2Y12. Целевое значение для ингибирования тромбоцитов в этом испытании составляло ~30%, как определено LTA. Одним из основных выводов, сделанных в этом исследовании, было то, что тромбоциты от этих молодых пациентов могут быть менее чувствительными к агонистам, таким как ADP, о чем свидетельствует более низкая доза клопидогрела, необходимая для достижения аналогичных уровней ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием LTA по сравнению со взрослыми. Из этого можно сделать вывод, что сигнальный путь P2Y12 может регулироваться в процессе развития и/или иметь меньшее значение для поддержания генерации тромбов в этой популяции по сравнению со взрослыми.Interestingly, a previous clinical trial evaluating clopidogrel therapy in children with cyanotic congenital heart disease with a systemic pulmonary bypass did not show any benefit in reducing shunt-related death or morbidity in patients treated with medication. treatment. In most cases, patients also received aspirin therapy at the time of clopidogrel administration. Of note, clopidogrel is a prodrug that requires hepatic metabolism to generate its active form, which was unknown at the time of the study. It is also an irreversible P2Y12 receptor inhibitor. The target value for platelet inhibition in this trial was ~30% as determined by LTA. One of the main findings of this study was that platelets from these younger patients may be less sensitive to agonists such as ADP, as evidenced by the lower dose of clopidogrel required to achieve similar levels of inhibition of platelet aggregation using LTA according to compared with adults. This suggests that the P2Y12 signaling pathway may be developmentally regulated and/or less important in maintaining thrombus generation in this population compared to adults.
Кангрелор, аналог аденозинтрифосфата (АТФ), является антагонистом рецептора P2Y12, вводимым внутривенно, со свойствами, более подходящими для кратковременного применения, которые включают быстрое, прямое, предсказуемое и обратимое ингибирование функции тромбоцитов. Не требует преобразования в активную форму по сравнению с клопидогрелем. Он имеет период полувыведения от 3 до 6 минут у взрослых с восстановлением гемостаза, оцениваемого по времени кровотечения, наблюдаемого в течение 10 минут после прекращения инфузии сверхтерапевтической дозы и полного восстановления функции тромбоцитов в течение 60 минут, что определяется по реакции на ADP.Cangrelor, an adenosine triphosphate (ATP) analog, is an intravenously administered P2Y12 receptor antagonist with properties more suitable for short-term use, which include rapid, direct, predictable and reversible inhibition of platelet function. Does not require conversion to an active form compared to clopidogrel. It has a half-life of 3 to 6 minutes in adults with recovery of hemostasis as measured by bleeding time observed within 10 minutes of discontinuation of the supertherapeutic dose infusion and complete recovery of platelet function within 60 minutes as determined by response to ADP.
Альтернативные формы и соли кангрелора, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их, хорошо известны в данной области и изложены, например, в патенте США No. 5721219. Дополнительное раскрытие, относящееся к получению и использованию кангрелора, можно найти в патентах США No. 5955447; 6130208; 6114313; 8680052; 759316; 9295687; 9427448; 9439921; и 9700575. Alternative forms and salts of cangrelor, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them are well known in the art and are set forth in, for example, US Patent No. 5,721,219. Additional disclosure relating to the preparation and use of cangrelor can be found in U.S. Patent Nos. 5955447; 6130208; 6114313; 8680052; 759316; 9295687; 9427448; 9439921; and 9700575.
Кангрелор также быстро инактивируется путем дефосфорилирования до нуклеозида. На основании этих характеристик он был выбран для клинической разработки в качестве антитромботического средства для внутривенного введения и недавно был одобрен FDA для применения у взрослых, перенесших ЧКВ.Cangrelor is also rapidly inactivated by dephosphorylation to a nucleoside. Based on these characteristics, it has been selected for clinical development as an intravenous antithrombotic agent and has recently been approved by the FDA for use in adults undergoing PCI.
Кангрелор может также иметь значение в качестве потенциального связующего средства для пероральной терапии у новорожденных с цианотическим врожденным пороком сердца, которые нуждаются в паллиативном лечении с помощью системно–легочного шунта. Cangrelor may also be of value as a potential interface for oral therapy in neonates with cyanotic congenital heart disease who require palliative care with a systemic lung bypass.
Несмотря на достижения в области вспомогательной фармакотерапии, сохраняется острая необходимость в фармакологической защите до введения перорального антитромбоцитарного средства, чтобы минимизировать период сразу после операции, во время которой пациенты, в особенности, педиатрические пациенты, являются уязвимы для острого тромботического события (ATE). Despite advances in adjuvant pharmacotherapy, there remains an urgent need for pharmacological protection prior to the administration of an oral antiplatelet agent to minimize the immediate postoperative period during which patients, especially pediatric patients, are vulnerable to an acute thrombotic event (ATE).
Авторы настоящего изобретения предоставляют фармацевтическую композицию, включающую ингибитор P2Y12 в качестве антитромбоцитарных средств для применения в профилактике и/или лечении тромбоза, обладающую фармакологическими свойствами, которые хорошо подходят для тяжелобольных детей и детей с врожденным пороком сердца, требующими тромбопрофилактики.The present inventors provide a pharmaceutical composition comprising a P2Y 12 inhibitor as an antiplatelet agent for use in the prevention and/or treatment of thrombosis, having pharmacological properties that are well suited for severely ill children and children with congenital heart disease requiring thromboprophylaxis.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение относится к применению кангрелора для лечения и/или профилактики тромбоза шунта у пациентов, страдающих врожденным пороком сердца. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию кангрелора в лечении и/или профилактике тромбоза шунта или стента у педиатрических пациентов, перенесших шунтирование или имплантацию стента, соответственно. Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения у пациентов, страдающих врожденным пороком сердца, перенесших операцию шунтирования.The present invention relates to the use of cangrelor for the treatment and/or prevention of shunt thrombosis in patients suffering from congenital heart disease. In addition, the present invention relates to the use of cangrelor in the treatment and/or prevention of shunt or stent thrombosis in pediatric patients undergoing bypass or stent implantation, respectively. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in patients suffering from congenital heart disease undergoing bypass surgery.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения при лечении и/или профилактике тромбоза шунта у пациентов, перенесших операцию шунтирования, где шунтирование выбрано из группы, включающей системно–легочный шунт, шунт Блелока–Тауссига, центральный шунт или паллиативные шунты между правым желудочком и легочной артерией.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in the treatment and/or prevention of shunt thrombosis in patients undergoing bypass surgery, wherein the bypass is selected from the group consisting of systemic lung shunt, Blalock-Taussig shunt, central shunt, or palliative shunts between right ventricle and pulmonary artery.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор для применения у пациентов, перенесших операцию по наложению системно–легочного шунта. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in patients undergoing systemic lung bypass surgery.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения при лечении и/или профилактике тромбоза шунта или стента у педиатрических пациентов, страдающих врожденным пороком сердца.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in the treatment and/or prevention of shunt or stent thrombosis in pediatric patients suffering from congenital heart disease.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор для применения в лечении и/или профилактике тромбоза шунта или стента у педиатрических пациентов, перенесших шунтирование или имплантацию стента. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in the treatment and/or prevention of shunt or stent thrombosis in pediatric patients undergoing bypass or stent implantation.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения у педиатрических пациентов, перенесших шунтирование или имплантацию стента, где операция шунтирования или имплантация стента выбрана из группы, включающей системно–легочный шунт, шунт Блелока–Тауссига, центральный шунт, паллиативные шунты между правым желудочком и легочной артерией или стентирования артериального протока.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in pediatric patients undergoing bypass or stent implantation, wherein the bypass operation or stent implantation is selected from the group consisting of systemic-pulmonary shunt, Blalock-Taussig shunt, central shunt, palliative shunts between the right ventricle and pulmonary artery or ductus arteriosus stenting.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения у педиатрических пациентов, где педиатрические пациенты имеют физиологию единственного желудочка, временно облегченную системно–легочным шунтом. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in pediatric patients, where the pediatric patient has single ventricular physiology temporarily alleviated by a systemic lung bypass.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения при лечении и/или профилактике тромбоза шунта или стента, где введение является внутривенным. Популяция пациентов для профилактики и/или лечения тромбоза шунта представляет собой взрослых и педиатрических пациентов, включая новорожденных. Популяция пациентов для профилактики и/или лечения тромбоза стента представляет собой педиатрических пациентов, включая новорожденных.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in the treatment and/or prevention of shunt or stent thrombosis, where administration is intravenous. The patient population for the prevention and/or treatment of shunt thrombosis is adult and pediatric patients, including neonates. The patient population for the prevention and/or treatment of stent thrombosis is pediatric patients, including neonates.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения при лечении и/или профилактике тромбоза шунта или стента, где способ включает: Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in the treatment and/or prevention of shunt or stent thrombosis, wherein the method comprises:
i) проведение операции шунтирования или имплантации стента;i) bypass surgery or stent implantation;
ii) введение композиции, включающей кангрелор, после операции.ii) administering a composition comprising cangrelor after surgery.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, где композицию вводят в виде болюса или в виде непрерывной инфузии, или в виде болюса с последующей непрерывной инфузией, или в виде непрерывной инфузии с последующим болюсным введением.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor, wherein the composition is administered as a bolus, or as a continuous infusion, or as a bolus followed by a continuous infusion, or as a continuous infusion followed by a bolus.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для вышеуказанных показаний, где количество кангрелора, вводимого в виде непрерывной инфузии, составляет от примерно 0,1 до примерно 4 мкг/кг/мин. Предпочтительно количество кангрелора составляет от примерно 0,1 до 1,5 мкг/кг/мин, более предпочтительно от примерно 0,1 до 1 мкг/кг/мин, еще более предпочтительно от примерно 0,1 до 0,5 мкг/кг/мин, где еще более предпочтительное количество составляет от примерно 0,1 до 0,3 мкг/кг/мин. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for the above indications, wherein the amount of cangrelor administered as a continuous infusion is from about 0.1 to about 4 μg/kg/min. Preferably, the amount of cangrelor is from about 0.1 to 1.5 µg/kg/min, more preferably from about 0.1 to 1 µg/kg/min, even more preferably from about 0.1 to 0.5 µg/kg/min. min, where an even more preferred amount is from about 0.1 to 0.3 μg/kg/min.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения в качестве связующего средства для пероральных антитромбоцитарных терапий у педиатрических пациентов, перенесших шунтирование или имплантацию стента.Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use as a vehicle for oral antiplatelet therapies in pediatric patients undergoing bypass or stent implantation.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения в качестве связующего средства для пероральных антитромбоцитарных терапий у педиатрических пациентов, перенесших шунтирование или имплантацию стента, где операция шунтирования или имплантация стента выбрана из группы, включающей системно–легочный шунт, шунт Блелока–Тауссига, центральный шунт, паллиативные шунты между правым желудочком и легочной артерией или стентирования артериального протока. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use as a vehicle for oral antiplatelet therapies in pediatric patients undergoing bypass or stent implantation, wherein the bypass operation or stent implantation is selected from the group consisting of systemic pulmonary bypass, Blalock-Taussig shunt , central shunt, palliative shunts between the right ventricle and the pulmonary artery, or ductus arteriosus stenting.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения в качестве связующего средства для пероральных антитромбоцитарных терапий у педиатрических пациентов, перенесших шунтирование или имплантацию стента, где введение включает:Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use as a vehicle for oral antiplatelet therapies in pediatric patients undergoing bypass or stent implantation, wherein administration comprises:
i) введение непрерывной инфузии кангрелора после операции шунтирования или имплантации стента в течение по меньшей мере одного часа или дольше;i) administering a continuous infusion of cangrelor after bypass surgery or stent implantation for at least one hour or longer;
ii) прекращение лечения кангрелором;ii) discontinuation of treatment with cangrelor;
iii) введение пероральной антитромбоцитарной терапии.iii) administration of oral antiplatelet therapy.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения в качестве связующего средства, где непрерывную инфузию кангрелора предпочтительно проводят в дозировке, определенной выше. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use as a vehicle, wherein continuous infusion of cangrelor is preferably carried out at the dosage defined above.
Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для применения в профилактике острого тромбоза стента у пациентов, перенесших ортотопическую пересадку сердца. Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for use in the prevention of acute stent thrombosis in orthotopic heart transplant patients.
Другой аспект изобретения предоставляет способ профилактики тромбоза шунта у педиатрических пациентов с высоким риском, перенесших операцию по наложению системно–легочного шунта. Another aspect of the invention provides a method for preventing shunt thrombosis in high risk pediatric patients undergoing systemic lung shunt surgery.
Другим аспектом изобретения является способ профилактики тромбоза шунта у пациента с высоким риском, перенесших операцию по наложению системно–легочного шунта, включающий:Another aspect of the invention is a method for preventing shunt thrombosis in a high-risk patient undergoing systemic lung shunt surgery, comprising:
i) проведение операции по наложению системно–легочного шунта и i) performing a systemic pulmonary bypass operation, and
ii) введение кангрелора сразу после операции.ii) administering cangrelor immediately after surgery.
Пациент с высоким риском предпочтительно является педиатрическим пациентом, наиболее предпочтительно новорожденным. The high risk patient is preferably a pediatric patient, most preferably a neonate.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРDETAILED DESCRIPTION OF THE FIGURES
Фигура 1. Время от операции до окклюзии шунта у педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью. Данные представляют послеоперационную внутрибольничную популяцию с 2013 по 2015 год. Пунктирная линия обозначает время, когда аспирин (ASA) обычно дают энтеральным путем. Figure 1. Time from surgery to shunt occlusion in pediatric patients with heart failure. Data represent the postoperative hospital population from 2013 to 2015. The dotted line represents the time when aspirin (ASA) is usually given by the enteral route.
Фигура 2. Экспрессия рецептора P2Y12 и реакция тромбоцитов на ADP. А, Репрезентативные гистограммы проточной цитометрии окрашивания антителом для рецептора P2Y12 на покоящихся тромбоцитах, выделенных у педиатрических кардиологических пациентов (NCP) по сравнению со здоровыми взрослыми (n=5 независимых экспериментов). Гистограммы окрашивания антителом для GPIbα (CD42b) и интегрина αIIbβ3 (CD61) приведены для сравнения. B–E, Кривые концентрация–эффект для определения значений EC50 для ADP, измеренных с помощью световой трансмиссионной агрегометрии (LTA) с использованием очищенных тромбоцитов от педиатрических и педиатрических пациентов с врожденными пороками сердца или здоровых взрослых добровольцев в присутствии фибриногена. Результаты представляют собой среднее значение ± SEM; n=4–6 индивидуумов для каждой тестируемой концентрации ADP.Figure 2. P2Y12 receptor expression and platelet response to ADP. A, Representative flow cytometry histograms of P2Y12 receptor antibody staining on resting platelets isolated from pediatric cardiac patients (NCP) compared to healthy adults (n=5 independent experiments). Histograms of antibody staining for GPIbα (CD42b) and integrin αIIbβ3 (CD61) are shown for comparison. B–E, Concentration-response curves for determining EC50 values for ADP measured by light transmission aggregometry (LTA) using purified platelets from pediatric and pediatric patients with congenital heart disease or healthy adult volunteers in the presence of fibrinogen. Results are mean ± SEM; n=4-6 individuals for each ADP concentration tested.
Фигура 3. Влияние кангрелора на агрегацию тромбоцитов в ответ на ADP. A–D, Репрезентативные кривые ADP (20 мкМ)–индуцированной агрегации тромбоцитов, выделенных у педиатрических и педиатрических пациентов с врожденными пороками сердца или здоровых взрослых добровольцев в присутствии указанных концентраций кангрелора. Figure 3. Effect of cangrelor on platelet aggregation in response to ADP. A–D, Representative curves of ADP (20 µM)-induced platelet aggregation isolated from pediatric and pediatric patients with congenital heart disease or healthy adult volunteers in the presence of indicated concentrations of cangrelor.
Фигура 4. IC50 кривые для кангрелора с использованием LTA и микрофлюидного устройства.Figure 4. IC50 curves for cangrelor using LTA and microfluidic device.
Кривые концентрация–эффект для определения значений IC50 для 20 мкM ADP (A–D) и 5 мкM ADP (E–H), измеренных с помощью LTA, с использованием очищенных тромбоцитов от педиатрических и педиатрических пациентов с врожденными пороками сердца или здоровых взрослых добровольцев в присутствии фибриногена. Данные представляют собой среднее±SEM. n=4–6 индивидуумов для каждой концентрации тестируемого антагониста. I–J, Кривые концентрация–эффект для кангрелора в условиях потока. Микрожидкостное устройство, содержащее тромбогенную поверхность коллагена, использовали для определения значений IC50 для кангрелора, добавленного к цельной крови, обработанной PPACK, от педиатрических пациентов с физиологией единственного желудочка (n=4; 38 отдельных случаев свертывания) или здоровых взрослых (n=7; 56 отдельных случаев свертывания). Данные представляют собой среднее ± SEM.Concentration-response curves for determining IC50 values for 20 µM ADP (A–D) and 5 µM ADP (E–H) measured by LTA using purified platelets from pediatric and pediatric patients with congenital heart disease or healthy adult volunteers in the presence of fibrinogen. Data are mean±SEM. n=4-6 individuals for each test antagonist concentration. I–J, Concentration-response curves for cangrelor under flow conditions. A microfluidic device containing a thrombogenic collagen surface was used to determine IC50 values for cangrelor added to PPACK-treated whole blood from pediatric patients with single ventricular physiology (n=4; 38 individual clotting events) or healthy adults (n=7; 56 individual cases of coagulation). Data are mean ± SEM.
Фигура 5. Взаимодействие тромбоцитов человека с плазменным VWF в потоке. A и B, Накопление человеческих тромбоцитов на поверхностно–иммобилизованном VWF, полученном от мышей, обладающих человеческим доменом A1 (VWFHA1). Цельную кровь от педиатрических пациентов с физиологией единственного желудочка или здоровых взрослых инфузировали через реактивный субстрат в течение 3 минут (скорость касательного напряжения у стенки 1600 с–1) до оценки количества взаимодействующих тромбоцитов. mAb 6D1 является антителом, блокирующим функцию к VWF–рецептору на тромбоцитах GPIbα. C, Способность человеческих тромбоцитов, транслоцируемых на поверхностно–иммобилизованной плазме мыши VWFHA1, подвергаться твердой адгезии и арест в ответ на стимуляцию ADP. Абциксимаб является антителом, блокирующим функцию интегрина αIIbβ3, который необходим для прочной адгезии. Данные представляют собой среднее±SEM (n=5 индивидуумов на группу).Figure 5. Interaction of human platelets with plasma VWF in the stream. A and B, Accumulation of human platelets on surface-immobilized VWF obtained from mice possessing the human A1 domain (VWFHA1). Whole blood from pediatric patients with single ventricular physiology or healthy adults was infused through a reactive substrate for 3 minutes (wall shear rate 1600 s–1) until the number of interacting platelets was assessed. mAb 6D1 is an antibody that blocks the function of the platelet VWF receptor GPIbα. C, The ability of human platelets translocated on surface-immobilized mouse VWFHA1 plasma to undergo firm adhesion and arrest in response to ADP stimulation. Abciximab is an antibody that blocks the function of the αIIbβ3 integrin, which is required for strong adhesion. Data are mean±SEM (n=5 individuals per group).
Фигура 6. Влияние кангрелора на образование тромбоцитов у мышей–аватаров. Зависимость от времени среднего размера сформировавшегося тромба (A–D) и максимального размера полученного тромба (E) у поврежденных лазером артериол мышей–мутантов VWFHA1 до и после введения кангрелора (у того же животного). Эффекты ингибитора αIIbβ3 абциксимаба (болюс 0,25 мкг/кг; инфузия 0,125 мкг/кг/мин) показаны для сравнения (n=3 независимых эксперимента для каждой возрастной группы). Каждый символ (E) представляет собой площадь тромба в 1 артериоле мыши. Результаты для кангрелора представляют собой среднее ± SEM из 8 независимых экспериментов, выполненных для каждой возрастной группы педиатрических пациентов с CHD или здоровых взрослых добровольцев. F, Процентное изменение размера тромба в ответ на лечение кангрелором, основанное на данных, показанных в E. Данные представляют среднее ± SEM.Figure 6. Effect of cangrelor on platelet formation in avatar mice. Time dependence of the average size of the formed thrombus (A–D) and the maximum size of the resulting thrombus (E) in laser-damaged arterioles of VWFHA1 mutant mice before and after administration of cangrelor (in the same animal). The effects of the αIIbβ3 inhibitor abciximab (0.25 µg/kg bolus; 0.125 µg/kg/min infusion) are shown for comparison (n=3 independent experiments for each age group). Each symbol (E) represents the area of a thrombus in 1 mouse arteriole. Results for cangrelor are the mean ± SEM of 8 independent experiments performed on each age group of pediatric patients with CHD or healthy adult volunteers. F, Percent change in thrombus size in response to cangrelor treatment based on data shown in E. Data represent mean ± SEM.
Фигура 7. Фармакодинамические свойства кангрелора, вводимого новорожденным с CHD в раннем послеоперационном периоде. В настоящее время проводится фаза 1 клинического испытания для оценки уровней лекарственного средства в плазме и влияния на агрегацию тромбоцитов с использованием LTA и микрофлюидики. A, репрезентативные результаты LTA у новорожденного после операции по установке шунта за 1 ч до приема кангрелора, за 15 мин до окончания инфузии (0,5 микрограмм/кг/мин в течение 1 ч) и через 1 ч после прекращения инфузии кангрелора. B, микрофлюидные результаты в тех же условиях, как указано для LTA. Результаты сравнивают со здоровым взрослым, который не получал кангрелор. Figure 7. Pharmacodynamic properties of cangrelor administered to neonates with CHD in the early postoperative period. A
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Настоящее изобретение относится к применению кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза шунта у пациента, страдающего врожденным пороком сердца. В одном варианте осуществления пациенты являются педиатрическими пациентами, имеющими цианотические заболевания сердца. The present invention relates to the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of shunt thrombosis in a patient suffering from congenital heart disease. In one embodiment, the patients are pediatric patients having cyanotic heart disease.
Таким образом, изобретение относится к применению кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза шунта или стента у пациента с высоким риском, перенесшего операцию по установки паллиативных шунтов или имплантации стента. Как правило, операция включает наложение системно–легочных шунтов, шунта Блелока–Тауссига, центральных шунтов, паллиативных шунтов между правым желудочком и легочной артерией или установку стентов артериального протока. Преимущественно в соответствии со способом по настоящему изобретению кангрелор вводят после операции в соответствии с вышеуказанными предпочтительными вариантами осуществления, тем самым снижая риск острых тромбоэмболических событий, особенно у педиатрических пациентов.The invention thus relates to the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of shunt or stent thrombosis in a high-risk patient undergoing palliative shunt or stent implantation surgery. Typically, surgery involves the placement of systemic-pulmonary shunts, Blalock-Taussig shunts, central shunts, palliative right ventricular-pulmonary artery shunts, or placement of ductus arteriosus stents. Advantageously, according to the method of the present invention, cangrelor is administered after surgery according to the above preferred embodiments, thereby reducing the risk of acute thromboembolic events, especially in pediatric patients.
Как сообщалось ранее, пациенты, перенесшие вышеупомянутую операцию по шунтированию или имплантации стента, подвергаются высокому риску возникновения тромботических осложнений, таких как, без ограничения, острая окклюзия шунта, которая остается основным источником заболеваемости и смертности. As previously reported, patients undergoing the aforementioned bypass surgery or stent implantation are at high risk for thrombotic complications such as, but not limited to, acute graft occlusion, which remains a major source of morbidity and mortality.
Следует отметить, что хорошо известная и широко используемая терапия аспирином может помочь в снижении риска окклюзии шунта, но обычно ее не вводят в течение 12–24 часов после операции; поэтому сразу после операции или имплантации существует уязвимый период вплоть до приема аспирина, где риск возникновения острых тромбоэмболические событий не контролируется. На сегодняшний день нет других доступных антитромбоцитарных терапий, которые обладают желательными характеристиками кангрелора, которые включают внутривенное введение, быстрое начало, быструю обратимость и форму, которая не требует метаболической трансформации для блокады рецептора P2Y12. Эти характеристики идеально подходят для данной популяции пациентов, которые имеют высокий риск образования тромбов и кровотечений в раннем послеоперационном периоде.It should be noted that the well-known and widely used aspirin therapy can help reduce the risk of graft occlusion, but it is usually not administered within 12 to 24 hours after surgery; therefore, immediately after surgery or implantation, there is a vulnerable period up to the intake of aspirin, where the risk of acute thromboembolic events is not controlled. To date, there are no other antiplatelet therapies available that have the desirable characteristics of cangrelor, which include intravenous administration, rapid onset, rapid reversibility, and a form that does not require metabolic transformation to block the P2Y12 receptor. These characteristics are ideal for this patient population, which has a high risk of thrombosis and bleeding in the early postoperative period.
Способ по настоящему изобретению предоставляет эффективный способ лечения и/или профилактики тромботических осложнений, особенно у педиатрических пациентов, причем указанный способ включает введение кангрелора вскоре после окончания операции и в другом варианте осуществления также в сочетании с пероральной антитромбоцитарной терапией. Согласно изобретению кангрелор предпочтительно вводят внутривенно путем непрерывной инфузии в дозировке, как указано выше, которая хорошо подходит, переносится и безопасна также для педиатрических пациентов. The method of the present invention provides an effective method for the treatment and/or prevention of thrombotic complications, especially in pediatric patients, which method comprises administering cangrelor shortly after surgery and in another embodiment also in combination with oral antiplatelet therapy. According to the invention, cangrelor is preferably administered intravenously by continuous infusion at a dosage as indicated above, which is well suited, tolerated and safe also in pediatric patients.
В частности, изобретение относится к применению кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза шунта у педиатрических пациентов с высоким риском, имеющих физиологию единственного желудочка, перенесших операцию по наложению системно–легочного шунта.In particular, the invention relates to the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of shunt thrombosis in high risk pediatric patients with single ventricular physiology undergoing systemic lung bypass surgery.
ОпределенияDefinitions
В каждом аспекте настоящего изобретения термин «кангрелор» охватывает соединение формулы I, а также его таутомерную, энантиомерную и диастереомерную формы и их рацемические смеси, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, включая тетранатриевую соль. In each aspect of the present invention, the term "cangrelor" embraces the compound of formula I, as well as its tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms and racemic mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts of these compounds, including the tetrasodium salt.
Формула IFormula I
В настоящей заявке, если не указано иное, определение педиатрических пациентов включает индивидуумов от рождения до приблизительно 18 лет или с массой на основании роста (согласно ленте Броселоу) 36 кг или менее. Пациенты, возраст которых менее 18 лет, но масса которых превышает 36 кг, могут по–прежнему считаться педиатрическими пациентами, учитывая их хронологический возраст; однако тогда необходимо будет оценить массу и использовать дозы для взрослых. Таким образом, педиатрические пациенты включают, например: новорожденных до примерно первых 28 дней жизни; новорожденные до примерно 12 месяцев; педиатрические пациенты от: до примерно 18 лет; от примерно 1 до примерно 3 лет, от примерно 3 до примерно 5 лет, от примерно 6 до примерно 10 лет, от примерно 11 до примерно 14 лет и от примерно 14 до примерно 18 лет.In this application, unless otherwise indicated, the definition of pediatric patients includes individuals from birth to about 18 years of age or with a weight based on height (according to the Broselow tape) of 36 kg or less. Patients under 18 years of age who weigh more than 36 kg may still be considered pediatric patients based on their chronological age; however, weight would then need to be estimated and adult doses used. Thus, pediatric patients include, for example: neonates up to about the first 28 days of life; newborns up to about 12 months; pediatric patients from: to about 18 years; from about 1 to about 3 years, from about 3 to about 5 years, from about 6 to about 10 years, from about 11 to about 14 years, and from about 14 to about 18 years.
Врожденные пороки сердца (CHD) или врожденное заболевание сердца (CHD) являются структурные проблемы, возникающие в результате аномального развития сердца или крупных кровеносных сосудов. По меньшей мере, 18 различных типов врожденных пороков сердца признаются, с большим количеством дополнительных анатомических вариаций. Слово «врожденный» означает существующее при рождении. Врожденные пороки сердца могут быть цианотическими или ацианотическими. Congenital heart defects (CHD) or congenital heart disease (CHD) are structural problems resulting from the abnormal development of the heart or large blood vessels. At least 18 different types of congenital heart defects are recognized, with many additional anatomical variations. The word "innate" means existing at birth. Congenital heart defects may be cyanotic or acyanotic.
Примерами распространенного типа врожденного порока сердца являются, но не ограничиваются ими: стеноз аортального клапана (AVS), дефект межпредсердной перегородки (ASD), коарктация аорты (CoA), полный дефект атриовентрикулярного канала (CAVC), d–транспозиция магистральных сосудов, аномалия Эбштейна, синдром гипоплазии левых отделов сердца, I–транспозиция магистральных сосудов, открытый артериальный проток (PDA), атрезия легочной артерии, стеноз легочного ствола, дефекты единственного желудочка, тетрада Фалло, тотальный аномальный дренаж легочных вен (TAPVC), атрезия трехстворчатого клапана, артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки (VSD). Examples of a common type of congenital heart disease include, but are not limited to: aortic valve stenosis (AVS), atrial septal defect (ASD), aortic coarctation (CoA), complete atrioventricular canal defect (CAVC), d-transposition of the great vessels, Ebstein anomaly, hypoplastic left heart syndrome, I–transposition of the great vessels, patent ductus arteriosus (PDA), pulmonary atresia, pulmonary artery stenosis, single ventricular defects, tetralogy of Fallot, total anomalous pulmonary venous drainage (TAPVC), tricuspid atresia, truncus arteriosus and ventricular septal defect (VSD).
В настоящем описании, если не указано иное, определение операции шунтирования включает, но не ограничивается: системно–легочные шунты, шунты Блелока–Тауссига, центральные шунты, или паллиативные шунты между правым желудочком и легочной артерией.As used herein, unless otherwise indicated, the definition of bypass surgery includes, but is not limited to: systemic-pulmonary shunts, Blalock-Taussig shunts, central shunts, or palliative shunts between the right ventricle and the pulmonary artery.
В настоящем описании, если не указано иное, определение имплантации стента или стентирование включает, но не ограничивается ими, стентирования артериального протока.As used herein, unless otherwise indicated, the definition of stent implantation or stenting includes, but is not limited to, ductus arteriosus stenting.
Подробное описаниеDetailed description
В одном аспекте настоящее изобретение демонстрирует с помощью стандартных LTA, высокопроизводительных микрофлюидных устройств и новых биологических платформ, что кангрелор является эффективным в профилактике и лечении тромбообразования в педиатрических популяциях высокого риска, страдающих врожденным пороком сердца. In one aspect, the present invention demonstrates, using standard LTAs, high performance microfluidic devices, and novel biological platforms, that cangrelor is effective in the prevention and treatment of thrombosis in high-risk pediatric congenital heart disease populations.
Реакция тромбоцитов на ADP и кангрелор была практически одинаковой для всех исследуемых возрастных групп (Р>0,05) на основании рассчитанных значений EC50 и IC50, полученных методом LTA. The platelet response to ADP and cangrelor was almost the same for all studied age groups (P>0.05) based on the calculated EC50 and IC50 values obtained by the LTA method.
Эффективность кангрелора in vitro дополнительно оценивали с использованием цельной крови от педиатрических пациентов с физиологией единственного желудочка и микрофлюидных анализов с высокой пропускной способностью, которые дали аналогичные значения IC50. В соответствии с этими выводами было обнаружено, что тромбоциты от педиатрических пациентов экспрессировали аналогичные уровни рецептора P2Y12, как и их аналогичные взрослые. The in vitro efficacy of cangrelor was further assessed using whole blood from pediatric patients with single ventricular physiology and high throughput microfluidic assays that yielded similar IC50 values. Consistent with these findings, platelets from pediatric patients were found to express similar levels of the P2Y12 receptor as their adult counterparts.
Для демонстрации терапевтической полезности кангрелора в биологически релевантной модели тромбоза, авторы изобретения также оценили поведение тромбоцитов in vivo у новорожденных и пожилых пациентов с врожденным пороком сердца в артериолах, поврежденных лазером, у мышей–аватаров (мышей, генетически модифицированных для поддержки опосредованного тромбоцитами гемостаза и тромбоза) до и сразу после введения лекарственного средства. Во всех случаях использование кангрелора в дозах, рекомендуемых для чрескожного коронарного введения (на 1 кг массы тела), уменьшало размер тромба на >45%, предотвращая тем самым закупоривание сосудов (P<0,0001).To demonstrate the therapeutic utility of cangrelor in a biologically relevant model of thrombosis, the inventors also evaluated the in vivo platelet behavior of neonatal and elderly patients with congenital heart disease in laser-damaged arterioles in avatar mice (mice genetically modified to support platelet-mediated hemostasis and thrombosis). ) before and immediately after drug administration. In all cases, the use of cangrelor at doses recommended for percutaneous coronary administration (per 1 kg of body weight) reduced thrombus size by >45%, thereby preventing vascular occlusion ( P <0.0001).
Чтобы продемонстрировать потенциальную клиническую полезность кангрелора, авторы изобретения сначала оценили реактивность тромбоцитов у новорожденных с цианотическим врожденным пороком сердца и, в частности, вклад рецептора P2Y12 в поддерживающую агрегацию и образование тромба.To demonstrate the potential clinical utility of cangrelor, the inventors first evaluated platelet reactivity in neonates with cyanotic congenital heart disease and, in particular, the contribution of the P2Y 12 receptor to maintenance aggregation and thrombus formation.
При использовании стандартных, а также новых технологий in vitro и in vivo не было выявлено значительных различий в реакции тромбоцитов на ADP–индуцированную агрегацию или кангрелор–опосредованную блокаду рецепторов P2Y12 у новорожденных и детей старшего возраста с врожденными пороками сердца по сравнению со здоровыми взрослыми. Фактически, значения EC50 и IC50, соответственно, были почти идентичны, как определено LTA с использованием очищенных тромбоцитов. When using standard as well as new technologies in vitro and in vivo , there were no significant differences in platelet response to ADP-induced aggregation or cangrelor-mediated blockade of P2Y 12 receptors in newborns and older children with congenital heart disease compared with healthy adults. In fact, the EC 50 and IC 50 values, respectively, were nearly identical as determined by LTA using purified platelets.
Как показано в настоящем экспериментальном разделе, тромбоциты от педиатрических пациентов с цианотическим врожденным пороком сердца имеют почти идентичный ответ на блокаду ADP и рецепторов P2Y12, как их аналогичные взрослые. Кангрелор может оказаться эффективным антитромботическим препаратом с фармакологическими свойствами, хорошо подходящим для применения в ближайшем послеоперационном периоде у новорожденных, с облегчением с помощью системно–легочных шунтов.As shown in this experimental section, platelets from pediatric patients with cyanotic congenital heart disease have an almost identical response to blockade of ADP and P2Y 12 receptors as their adult counterparts. Cangrelor may prove to be an effective antithrombotic drug with pharmacological properties, well suited for use in the immediate postoperative period in newborns, with relief with systemic-lung shunts.
Хотя технологии ex–vivo, такие как проточная цитометрия, агрегометрия и микрофлюидные устройства, могут дать важную информацию о функции тромбоцитов у детей и реакции на лекарственное средство, они не могут полностью воспроизвести сложные события адгезии и активации, критические для образования тромбов на артериальной стороне кровообращения. Для решения этой проблемы авторы изобретения использовали модель мыши–аватара, которая лучше отражает внутрисосудистую среду у людей, позволяя тромбоцитам человека, но не мыши поддерживать биологически значимые взаимодействия в местах повреждения сосудов. Although ex-vivo technologies such as flow cytometry, aggregometry, and microfluidic devices can provide important information about pediatric platelet function and drug response, they cannot fully reproduce the complex adhesion and activation events critical for thrombus formation on the arterial side of the circulation. . To address this issue, the inventors used an avatar mouse model that better reflects the intravascular environment in humans, allowing human, but not mouse, platelets to maintain biologically meaningful interactions at sites of vascular injury.
Фактически, сила этой биологической платформы в оценке антитромботических свойств ингибиторов P2Y12, таких как тиенопиридиновые производные клопидогрела, была достигнута путем оценки способности тромбоцитов, выделенных из взрослых, получавших лекарственное средство, поддерживать образование тромбов в поврежденных лазером артериолах этих животных. В соответствии с этой зависимостью от рецептора P2Y12 для максимальной генерации тромбов была способность кангрелора ограничивать способность тромбоцитов от новорожденных и детей старшего возраста с врожденным пороком сердца поддерживать рост тромба и закупорку сосудов. Преимущественно, кангрелор не полностью предотвращал накопление тромбоцитов в местах повреждения артериол по сравнению с ингибитором интегрина αIIbβ3 абциксимабом, который почти отменял взаимодействия тромбоцитов со стенками сосуда. In fact, the strength of this biological platform in assessing the antithrombotic properties of P2Y12 inhibitors, such as the thienopyridine derivatives of clopidogrel, was achieved by evaluating the ability of platelets isolated from drug-treated adults to support thrombus formation in the laser-damaged arterioles of these animals. Consistent with this dependence on the P2Y 12 receptor for maximum thrombus generation was the ability of cangrelor to limit the ability of platelets from neonates and older children with congenital heart disease to support thrombus growth and vascular occlusion. Advantageously, cangrelor did not completely prevent platelet accumulation at sites of arteriole injury compared to the αIIbβ3 integrin inhibitor abciximab, which nearly abolished platelet interactions with vessel walls.
Предыдущее клиническое исследование, в котором оценивали ингибитор P2Y12 клопидогрел у детей с цианотическим врожденным пороком сердца, облегченным системно–легочным шунтом, не продемонстрировало какого–либо значительного снижения смертности от какой–либо причины или заболеваемости, связанной с шунтом.A previous clinical study evaluating the P2Y 12 inhibitor clopidogrel in children with cyanotic congenital heart disease facilitated by a systemic-to-pulmonary shunt did not demonstrate any significant reduction in any cause-related mortality or shunt-related morbidity.
Помимо профилактики тромбоза шунта, могут быть и другие показания к применению кангрелора в этой популяции высокого риска. Несмотря на общее улучшение выживаемости после многоступенчатого паллиативного лечения гипоплазии левой половины сердца, пациентам в конечном итоге может потребоваться ортотопическая пересадка сердца. Однако сообщалось, что у 25% пациентов с трансплантацией развивается васкулопатия сердечного аллотрансплантата, что требует реваскуляризации коронарной артерии и установки стента в качестве краткосрочного паллиативного решения. Фактически, недавнее исследование показало, что ЧКВ может быть выполнено безопасно и эффективно в этой популяции пациентов, и имеет значение как часть развивающейся стратегии для улучшения результатов до повторной трансплантации. Кангрелор, который, как было показано, значительно снижает ишемические события во время ЧКВ у взрослых с ишемической болезнью сердца без значительного увеличения риска сильного кровотечения, также может играть роль в предотвращении острого тромбоза стента у этих пациентов.In addition to the prevention of shunt thrombosis, there may be other indications for the use of cangrelor in this high-risk population. Despite an overall improvement in survival after multistage palliative treatment of hypoplastic left heart, patients may eventually require an orthotopic heart transplant. However, it has been reported that 25% of transplant patients develop cardiac allograft vasculopathy, requiring coronary artery revascularization and stent placement as a short-term palliative solution. In fact, a recent study has shown that PCI can be performed safely and effectively in this patient population and is of value as part of an evolving strategy to improve outcomes prior to retransplantation. Cangrelor, which has been shown to significantly reduce ischemic events during PCI in adults with coronary artery disease without significantly increasing the risk of major bleeding, may also play a role in preventing acute stent thrombosis in these patients.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кангрелора для лечения и/или профилактики острого тромбоза стента у педиатрических пациентов, подвергаются или прошедших ортотопическую пересадку сердца. Эти пациенты обычно нуждаются в реваскуляризации коронарной артерии и установке стента в качестве краткосрочного паллиативного решения.In one embodiment, the present invention relates to the use of cangrelor for the treatment and/or prevention of acute stent thrombosis in pediatric patients undergoing or undergoing orthotopic heart transplantation. These patients usually require coronary artery revascularization and stent placement as a short-term palliative solution.
Учитывая, что тромбоз шунта остается основной причиной заболеваемости и смертности и что пациенты подвергаются наибольшему риску во время первоначального паллиативного лечения физиологии единственного желудочка, авторы изобретения в настоящем документе на удивление представляют доклинические доказательства того, что не–тиенопиридиновый ингибитор P2Y12 может заполнить критическую терапевтическую пустоту в тромбопрофилактике. Это обосновано на основании результатов, представленных в настоящем изобретении, демонстрирующих, что тромбоциты от педиатрических пациентов с цианотическим врожденным пороком сердца имеют устойчивый ответ на ADP и удивительно так же поддаются ингибированию P2Y12 с помощью кангрелора, как и их аналогичные взрослые. Кроме того, эти данные не ограничиваются педиатрическими пациентами с шунтированием, но, по–видимому, не зависят от возраста и типа поражения сердца. Considering that shunt thrombosis remains a major cause of morbidity and mortality, and that patients are at greatest risk during initial palliative treatment of single ventricular physiology, the inventors here surprisingly present preclinical evidence that a non-thienopyridine P2Y inhibitor 12 can fill a critical therapeutic void. in thromboprophylaxis. This is based on the results presented in the present invention demonstrating that platelets from pediatric patients with cyanotic congenital heart disease have a robust response to ADP and are surprisingly as amenable to P2Y 12 inhibition by cangrelor as their adult counterparts. In addition, these findings are not limited to pediatric bypass patients, but appear to be independent of age and type of cardiac involvement.
Уникальным в этом исследовании является возможность установить эффективность кангрелора in vivo с использованием модели мыши–аватара, которая позволяет оценить взаимодействие тромбоцитов человека с поврежденной стенкой сосуда, тем самым демонстрируя, что этот ингибитор P2Y12 дает предполагаемый биологический ответ. Unique in this study is the ability to establish the efficacy of cangrelor in vivo using an avatar mouse model that evaluates the interaction of human platelets with an injured vessel wall, thereby demonstrating that this P2Y 12 inhibitor produces a putative biological response.
Кроме того, данные in vitro, полученные в ходе клинического исследования PK/PD фазы 1, включающего инфузию кангрелора при 0,5 мкг/кг/мин или 0,25 мкг/кг/мин в течение одного часа у послеоперационных новорожденных с CHD, которым потребовалось паллиативное лечение с наложением системно–легочного шунта, продемонстрировали как эффективность, так и быструю обратимость кангрелора, как оценивали с помощью LTA и микрофлюидики (фиг. 7).In addition, in vitro data from a
Вышеуказанные неклинические и клинические исследования предоставляют убедительные доказательства эффективного использования кангрелора в профилактике и/или лечении тромбоза шунта или стента у пациентов, страдающих врожденным пороком сердца, которые нуждаются в паллиативном лечении наложением системно–легочного шунта. The above non-clinical and clinical studies provide strong evidence for the effective use of cangrelor in the prevention and/or treatment of shunt or stent thrombosis in patients with congenital heart disease who require palliative treatment with systemic-to-pulmonary bypass.
Понятно, что все предпочтительные группы или варианты осуществления настоящего изобретения, описанные выше, могут комбинироваться друг с другом и также применяться с соответствующими поправками.It is understood that all the preferred groups or embodiments of the present invention described above can be combined with each other and also apply mutatis mutandis.
В одном аспекте изобретение предоставляет применение кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза шунта у пациентов, страдающих врожденным пороком сердца, перенесших операцию шунтирования. Лечение и/или профилактика тромбоза шунта у пациентов с высоким риском, перенесших операцию шунтирования, включает проведение операции шунтирования и введение кангрелора сразу после операции. In one aspect, the invention provides the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of shunt thrombosis in patients with congenital heart disease undergoing bypass surgery. Treatment and/or prevention of shunt thrombosis in high-risk patients undergoing bypass surgery includes bypass surgery and administration of cangrelor immediately after surgery.
В другом аспекте изобретение предоставляет применение кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза шунта или стента у педиатрических пациентов с цианотическим врожденным пороком сердца, который был временно облегчен системно–легочным шунтом, шунтом Блелока–Тауссига, центральным шунтом, паллиативными шунитам между правым желудочком и легочной артерией, и стентированием артериального протока, где педиатрические пациенты подвержены высокому риску тромботических осложнений. Тромботические осложнения или острые тромбоэмболические события, такие как острая окклюзия шунта, остаются основным источником заболеваемости и смертности. In another aspect, the invention provides the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of shunt or stent thrombosis in pediatric patients with cyanotic congenital heart disease that has been temporarily alleviated by a systemic-pulmonary shunt, Blalock-Taussig shunt, central shunt, palliative shunting between the right ventricle and the lung. artery, and ductus arteriosus stenting, where pediatric patients are at high risk of thrombotic complications. Thrombotic complications or acute thromboembolic events such as acute shunt occlusion remain a major source of morbidity and mortality.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет применение кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза шунта у педиатрических пациентов с высоким риском, перенесших операцию по наложению системно–легочного шунта. Педиатрические пациенты имеют физиологию единственного желудочка.In a preferred embodiment, the invention provides the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of shunt thrombosis in high risk pediatric patients undergoing systemic lung bypass surgery. Pediatric patients have the physiology of a single ventricle.
В другом аспекте изобретение предоставляет применение кангрелора для профилактики и/или лечения тромбоза стента у педиатрических пациентов с высоким риском, которые перенесли паллиативное лечение с помощью стентирования артериального протока.In another aspect, the invention provides the use of cangrelor for the prevention and/or treatment of stent thrombosis in high risk pediatric patients who have undergone palliative care with ductus arteriosus stenting.
В другом аспекте изобретение предоставляет применение кангрелора для снижения частоты и/или предотвращения смертности у пациентов высокого риска, перенесших операцию шунтирования, где смертность может быть связана с острыми тромботическими осложнениями. Пациенты высокого риска представляют собой педиатрических пациентов с врожденным пороком сердца. В частности, педиатрические пациенты имеют физиологию единственного желудочка. In another aspect, the invention provides the use of cangrelor to reduce the incidence and/or prevent mortality in high-risk patients undergoing bypass surgery, where mortality may be associated with acute thrombotic complications. High risk patients are pediatric patients with congenital heart disease. In particular, pediatric patients have the physiology of a single ventricle.
В другом аспекте изобретение предоставляет применение кангрелора для снижения частоты и/или предотвращения смертности у педиатрических пациентов высокого риска, перенесших операцию по стентированию, где смертность может быть связана с острыми тромбоэмболическими событиями. Пациенты высокого риска представляют собой педиатрических пациентов с врожденным пороком сердца. In another aspect, the invention provides the use of cangrelor to reduce the incidence and/or prevent mortality in high-risk pediatric patients undergoing stent surgery, where mortality may be associated with acute thromboembolic events. High risk patients are pediatric patients with congenital heart disease.
Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, для введения один раз или в соответствии с режимом дозирования, где несколько доз вводят с различными интервалами времени в течение заданного периода времени. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor for single administration or according to a dosing regimen wherein multiple doses are administered at different time intervals over a predetermined period of time.
Введение фармацевтических композиций, включающих кангрелор, может быть осуществлено в соответствии с потребностями пациента, например, с помощью перорального, сублингвального, интраназального, внутриглазного, ректального, трансдермального, мукозального, местного или парентерального введения. Парентеральные способы введения включают, без ограничения, внутрикожное, подкожное (п/к, суб–кож., Hypo), внутримышечное (в/м), внутривенное (в/в), внутрибрюшинное (в/б), внутриартериальное, интрамедуллярное, внутрисердечное, внутрисуставное (сустав), интрасиновиальное (область суставной жидкости), внутричерепное, интраспинальное и интратекальное (спинномозговые жидкости).The administration of pharmaceutical compositions comprising cangrelor may be carried out according to the needs of the patient, for example, by oral, sublingual, intranasal, intraocular, rectal, transdermal, mucosal, topical or parenteral administration. Parenteral routes of administration include, without limitation, intradermal, subcutaneous (sc, sub-dermal, Hypo), intramuscular (IM), intravenous (IV), intraperitoneal (IP), intra-arterial, intramedullary, intracardiac , intraarticular (joint), intrasynovial (area of joint fluid), intracranial, intraspinal and intrathecal (cerebrospinal fluid).
Любое известное устройство, пригодное для парентеральной инъекции или инфузии лекарственных форм, может быть использовано в способах по настоящему изобретению. Any known device suitable for parenteral injection or infusion of dosage forms can be used in the methods of the present invention.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения введение осуществляется парентеральным, более предпочтительно внутривенным введением, через периферический IV или центральный венозный катетер.In a preferred embodiment of the invention, administration is by parenteral, more preferably intravenous, via a peripheral IV or central venous catheter.
При внутривенном введении фармацевтическая композиция, включающая кангрелор, может вводиться в виде болюса, в виде непрерывной инфузии, в виде болюса с последующей непрерывной инфузией или в виде непрерывной инфузии с последующим болюсным введением.When administered intravenously, the pharmaceutical composition comprising cangrelor may be administered as a bolus, as a continuous infusion, as a bolus followed by a continuous infusion, or as a continuous infusion followed by a bolus.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, где момент времени введения фармацевтической композиции составляет от примерно получаса до примерно 24 часов после прекращения операции шунтирования или имплантации стента, например, по меньшей мере, примерно полчаса, примерно 1 час, примерно 2 часа, примерно 3 часа, примерно 4 часа, примерно 5 часов, примерно 6 часов, примерно 7 часов, примерно 8 часов, примерно 9 часов и примерно 10 часов или более с момента прекращения операции шунтирования или имплантации стента. Предпочтительно, введение проводят по меньшей мере через 1 час, более предпочтительно в течение периода времени, составляющего от 2 до 4 часов после прекращения операции шунтирования или имплантации стента.In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising cangrelor, wherein the time point of administration of the pharmaceutical composition is from about half an hour to about 24 hours after the cessation of bypass surgery or stent implantation, e.g., at least about half an hour, about 1 hour, about 2 hours , about 3 hours, about 4 hours, about 5 hours, about 6 hours, about 7 hours, about 8 hours, about 9 hours, and about 10 hours or more from the time the bypass operation or stent implantation was stopped. Preferably, the introduction is carried out after at least 1 hour, more preferably within a period of time from 2 to 4 hours after the termination of the bypass operation or stent implantation.
Предпочтительно фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, вводят в виде непрерывной инфузии. Например, фармацевтическую композицию согласно изобретению можно вводить после операции шунтирования или имплантации стента в виде непрерывной инфузии в течение по меньшей мере от около 10 минут до около 72 часов. Предпочтительно введение продолжают в течение, по меньшей мере, около 1 часа, около 2 часов, около 3 часов, около 4 часов, около 5 часов, около 6 часов, около 7 часов, около 8 часов, около 9 часов или около 24 часов или дольше. Более предпочтительно, инфузия продолжается в течение по меньшей мере от около 10 минут до около 2 часов; еще более предпочтительно, инфузия продолжается в течение по меньшей мере одного часа или в течение короткого периода времени, такого как менее чем около часа, например, около 15 минут, около 30 минут или около 45 минут, в зависимости, например, от дозы, возраста или массы пациентов. Preferably, the pharmaceutical composition comprising cangrelor is administered as a continuous infusion. For example, the pharmaceutical composition of the invention may be administered following bypass surgery or stent implantation as a continuous infusion over at least about 10 minutes to about 72 hours. Preferably, administration is continued for at least about 1 hour, about 2 hours, about 3 hours, about 4 hours, about 5 hours, about 6 hours, about 7 hours, about 8 hours, about 9 hours, or about 24 hours, or longer. More preferably, the infusion is continued for at least about 10 minutes to about 2 hours; even more preferably, the infusion is continued for at least one hour, or for a short period of time such as less than about an hour, such as about 15 minutes, about 30 minutes, or about 45 minutes, depending on, for example, dose, age or the number of patients.
Когда фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, вводят в виде болюса,When a pharmaceutical composition comprising cangrelor is administered as a bolus,
его вводят в течение короткого периода времени, такого как около двух минут или менее или около одной минуты или менее, после операции шунтирования или имплантации стента.it is administered for a short period of time, such as about two minutes or less or about one minute or less, after bypass surgery or stent implantation.
В одном аспекте настоящего изобретения кангрелор можно вводить до, во время и/или после операции шунтирования или имплантации стента. In one aspect of the present invention, cangrelor can be administered before, during and/or after bypass surgery or stent implantation.
При введении в виде болюса кангрелор вводят в дозе от примерно 5 мкг/кг до примерно 100 мкг/кг, предпочтительно от примерно 5 мкг/кг до примерно 40 мкг/кг, еще более предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 35 мкг/кг, еще более предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 30 мкг/кг. Например, фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, вводят в количестве примерно 5 мкг/кг, примерно 10 мкг/кг, примерно 15 мкг/кг, примерно 20 мкг/кг, примерно 25 мкг/кг или примерно 30 мкг/кг.When administered as a bolus, cangrelor is administered at a dose of from about 5 µg/kg to about 100 µg/kg, preferably from about 5 µg/kg to about 40 µg/kg, even more preferably from about 10 µg/kg to about 35 µg/kg. kg, even more preferably from about 10 µg/kg to about 30 µg/kg. For example, a pharmaceutical composition comprising cangrelor is administered in an amount of about 5 µg/kg, about 10 µg/kg, about 15 µg/kg, about 20 µg/kg, about 25 µg/kg, or about 30 µg/kg.
В одном варианте осуществления внутривенную дозу до примерно 4 мкг/кг/мин можно вводить примерно через 2–4 ч после операции шунтирования или имплантации стента и продолжать до предпочтительного времени введения перорального средства.In one embodiment, an intravenous dose of up to about 4 µg/kg/min can be administered about 2 to 4 hours after bypass surgery or stent implantation and continued until the preferred time of administration of the oral agent.
Композицию можно вводить один, два, три или более раз в день. The composition can be administered one, two, three or more times per day.
В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, вводят после того, как острое тромбоэмболическое событие распознано или диагностировано, или при появлении симптомов острого тромбоэмболического события. In another embodiment, a pharmaceutical composition comprising cangrelor is administered after an acute thromboembolic event is recognized or diagnosed, or upon the onset of symptoms of an acute thromboembolic event.
Например, фармацевтическую композицию можно вводить при появлении симптомов острого тромбоэмболического события. Фармацевтическую композицию вводят в течение короткого промежутка времени с момента появления симптомов острого тромбоэмболического события.For example, the pharmaceutical composition may be administered upon the onset of symptoms of an acute thromboembolic event. The pharmaceutical composition is administered within a short period of time from the onset of symptoms of an acute thromboembolic event.
Короткий период времени может варьироваться от примерно одной или примерно двух минут до примерно одного или примерно двух часов.The short period of time may vary from about one or about two minutes to about one or about two hours.
В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции, включающей кангрелор, в качестве профилактики острого тромбоэмболического события. In some embodiments, the method includes administering a pharmaceutical composition comprising cangrelor as a prophylaxis against an acute thromboembolic event.
Подходящими для такой профилактики пациентами являются педиатрические субъекты с заболеванием сердца, которым проводили операцию шунтирования или имплантацию стента для установки системно–легочных паллиативных шунтов (например, шунта Блелока–Тауссига или центрального шунта), паллиативных шунтов между правым желудочком и легочной артерией или стентов артериального протока, которые подвергаются риску тромботических событий после репарации структурной врожденной болезни сердца.Eligible patients for this prophylaxis are pediatric subjects with heart disease who have undergone bypass surgery or implantation of a stent for systemic-pulmonary palliative shunts (eg, Blalock-Taussig shunt or central shunt), palliative right ventricular-pulmonary artery shunts, or ductus arteriosus stents. who are at risk of thrombotic events after repair of structural congenital heart disease.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет введение фармацевтической композиции, включающей кангрелор, для лечения тромбоза шунта или стента у педиатрических пациентов, перенесших имплантацию стента или шунтирование, одновременно или последовательно (до или после), по меньшей мере, с одним дополнительным терапевтическим средством. In another aspect, the present invention provides the administration of a pharmaceutical composition comprising cangrelor for the treatment of graft or stent thrombosis in pediatric patients undergoing stent implantation or bypass surgery, simultaneously or sequentially (before or after) with at least one additional therapeutic agent.
Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, без ограничения, ингибитор P2Y12–рецептора, такой как пероральный ингибитор P2Y12–рецептора, ингибитор гликопротеина IIb/IIIa, аспирин и гепарин. Введение пероральной антитромбоцитарной терапии, либо одновременно, либо последовательно с фармацевтической композицией, включающей кангрелор, педиатрическим пациентам, перенесшим операцию шунтирования или имплантацию стента, может также привести к переходу пациента на длительное или поддерживающее лечение антитромбоцитарным ингибитором. An additional therapeutic agent may be, for example, without limitation, a P2Y12 receptor inhibitor such as an oral P2Y12 receptor inhibitor, a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, aspirin, and heparin. Administration of oral antiplatelet therapy, either concomitantly or sequentially with a pharmaceutical composition comprising cangrelor, to pediatric patients undergoing bypass surgery or stent implantation may also result in the patient switching to long-term or maintenance antiplatelet inhibitor treatment.
Как упоминалось выше, настоящее изобретение также предусматривает применение кангрелора в качестве связующего средства для пероральных антитромбоцитарных терапий у педиатрических пациентов, которым требуется паллиативный системно–легочный шунт, шунт Блелока–Тауссига, центральный шунт, паллиативный шунт между правым желудочком и легочной артерией или стент артериального протока. As mentioned above, the present invention also contemplates the use of cangrelor as a coupling agent for oral antiplatelet therapies in pediatric patients requiring a palliative systemic-pulmonary shunt, Blalock-Taussig shunt, central shunt, palliative right ventricular-pulmonary artery shunt, or ductus arteriosus stent. .
В одном варианте осуществления кангрелор является полезным для перехода педиатрических пациентов от введения кангрелора после операции шунтирования или имплантации стента к применению длительного или поддерживающего лечения с помощью пероральной антитромбоцитарной терапии, т.е. перорального P2Y12 или аспирина. In one embodiment, cangrelor is useful in transitioning pediatric patients from cangrelor administration after bypass surgery or stent implantation to long-term or maintenance treatment with oral antiplatelet therapy, i. oral P2Y12 or aspirin.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую композицию, включающую кангрелор, вводят способом, включающим: In a preferred embodiment, a pharmaceutical composition comprising cangrelor is administered by a method comprising:
i) введение непрерывной инфузии кангрелора после операции шунтирования или имплантации стента в течение по меньшей мере от получаса до 72 часов;i) administering a continuous infusion of cangrelor after bypass surgery or stent implantation for at least half an hour to 72 hours;
ii) прекращение лечения кангрелором; иii) discontinuation of treatment with cangrelor; and
iii) введение пероральной антитромбоцитарной терапии.iii) administration of oral antiplatelet therapy.
В дополнительном варианте осуществления применение кангрелора в способе для перевода педиатрических пациентов от введения кангрелора после операции шунтирования или имплантации стента к применению длительного или поддерживающего лечения с помощью пероральной антитромбоцитарной терапии включает непрерывную инфузию кангрелора после операции шунтирования или имплантации стента в дозировке в соответствии с указанными выше предпочтительными единицами. In a further embodiment, the use of cangrelor in a method for transitioning pediatric patients from administration of cangrelor after bypass surgery or stent implantation to long-term or maintenance treatment with oral antiplatelet therapy comprises continuous infusion of cangrelor after bypass surgery or stent implantation at a dosage in accordance with the above preferred units.
Кангрелор можно вводить отдельно или в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Cangrelor can be administered alone or in combination with various pharmaceutically acceptable excipients.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает кангрелор и может дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. The pharmaceutical composition of the present invention includes cangrelor and may further include one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Эти фармацевтические композиции могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая, но не ограничиваясь ими, носители, разбавители, стабилизирующие агенты, солюбилизирующие агенты, поверхностно–активные вещества, буферы, антиоксиданты, консерванты, средства, регулирующие тоничность, объемообразующие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты или агенты, способствующие регулированию вязкости, наполнители, разрыхлители, связующие, смачивающие агенты, антибактериальные средства, антибиотики, противогрибковые средства, хелатирующие агенты, подсластители, отдушки, ароматизаторы, красители, средства для введения и их комбинации. These pharmaceutical compositions may include one or more pharmaceutically acceptable excipients, including, but not limited to, carriers, diluents, stabilizing agents, solubilizing agents, surfactants, buffers, antioxidants, preservatives, tonicity agents, bulking agents, lubricants. , emulsifiers, suspending or viscosity adjusting agents, bulking agents, disintegrants, binders, wetting agents, antibacterial agents, antibiotics, antifungal agents, chelating agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, administration agents, and combinations thereof.
Конкретные эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал или желатин, лактозу, сахарозу, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, дикальцийфосфат, хлорид натрия, альгиновую кислоту, кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, глицерин, этанол, пропиленгликоль, полисорбат 80 (Tween–80™), поли(этилен)гликоль 300 и 400 (PEG 300 и 400), пегилированное касторовое масло (например, Cremophor EL), полоксамер 407 и 188, циклодекстрин или производные циклодекстрина (включая HPCD ((2–гидроксипропил)–циклодекстрин) и (2–гидроксиэтил)–циклодекстрин), гидрофильные и гидрофобные носители и их комбинации.Specific excipients include, but are not limited to, corn starch or gelatin, lactose, sucrose, dextrose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, dicalcium phosphate, sodium chloride, alginic acid, sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, glycerin, ethanol, propylene glycol, polysorbate 80 (Tween-80™), poly(ethylene) glycol 300 and 400 (PEG 300 and 400), pegylated castor oil (e.g. Cremophor EL), poloxamer 407 and 188, cyclodextrin or cyclodextrin derivatives (including HPCD ((2-hydroxypropyl )-cyclodextrin) and (2-hydroxyethyl)-cyclodextrin), hydrophilic and hydrophobic carriers and combinations thereof.
Гидрофобные носители включают, например, жировые эмульсии, липиды, пегилированные фосфолипиды, полимерные матрицы, биосовместимые полимеры, липосферы, везикулы, частицы и липосомы. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут включать полиолы, такие как сорбит, лактоза, сахароза, инозитол или трегалоза.Hydrophobic carriers include, for example, fat emulsions, lipids, pegylated phospholipids, polymer matrices, biocompatible polymers, lipospheres, vesicles, particles, and liposomes. In certain embodiments, pharmaceutical compositions may include polyols such as sorbitol, lactose, sucrose, inositol, or trehalose.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для пути, которым они вводятся пациентам, которые включают твердые вещества, жидкости и суспензии. Например, если фармацевтическая композиция составлена для внутривенного (IV) введения, фармацевтическая композиция может содержать жидкость, вводимую внутривенно, которая включает, но не ограничивается этим, воду для инъекций (WFI), физиологический раствор, 0,9% NaCl, Фосфатно–солевой буферный раствор, 5% декстрозы в воде и 0,002% полисорбата 80 в воде или раствор Рингера. Pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated for the route in which they are administered to patients, which include solids, liquids and suspensions. For example, if the pharmaceutical composition is formulated for intravenous (IV) administration, the pharmaceutical composition may contain an intravenous fluid, which includes, but is not limited to, water for injection (WFI), saline, 0.9% NaCl, Phosphate buffered saline solution, 5% dextrose in water and 0.002
Такие композиции могут включать кангрелор в количестве примерно от 0,10 до 200 мкг/мл.Such compositions may include cangrelor in an amount from about 0.10 to 200 μg/ml.
Если фармацевтическая композиция составлена для внутримышечного введения, фармацевтическая композиция может содержать жидкость, вводимую внутривенно, которая включает, но не ограничивается ими, WFI, физиологический раствор, 0,9% NaCl, Фосфатно–солевой буферный раствор и 5% декстрозы в воде.If the pharmaceutical composition is formulated for intramuscular administration, the pharmaceutical composition may contain an intravenous fluid, which includes, but is not limited to, WFI, saline, 0.9% NaCl, phosphate buffered saline, and 5% dextrose in water.
Если фармацевтическая композиция составлена для перорального введения, фармацевтическая композиция может включать эксципиенты, которые включают, но не ограничиваются ими, разбавители (например, карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу), связующие (например, камедь акации, крахмал, желатин, сахароза, поливинилпирролидон (повидон), сорбит, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза), наполнители (например, фосфат кальция, глицин, лактоза, кукурузный крахмал, сорбит или сахарозу), смачивающие агенты, смазывающие агенты (например, стеараты металлов, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, воски, масла, диоксид кремния и коллоидный диоксид кремния, кремнийсодержащая жидкость или раствор), разрыхлители (например, картофельный крахмал, комкрахмал и альгиновая кислота), ароматизаторы (например, мята перечная, масло грушанки, фруктовые ароматизаторы, жевательная резинкиа и т.п.) и красители. If the pharmaceutical composition is formulated for oral administration, the pharmaceutical composition may include excipients, which include, but are not limited to, diluents (for example, sodium and calcium carbonate, sodium and calcium phosphate and lactose), binders (for example, acacia gum, starch, gelatin, sucrose, polyvinylpyrrolidone (povidone), sorbitol, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose and ethylcellulose), bulking agents (eg calcium phosphate, glycine, lactose, corn starch, sorbitol or sucrose), wetting agents, lubricating agents (eg metal stearates , stearic acid, polyethylene glycol, waxes, oils, silica and colloidal silicon dioxide, silica liquid or solution), raising agents (eg, potato starch, starch, and alginic acid), flavors (eg, peppermint, wintergreen oil, fruit flavors, chewing gum, etc.) and dyes.
Эксципиенты могут также включать покрытия, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для задержки абсорбции в желудочно–кишечном тракте. Для перорального применения фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкого сиропа или эликсира, облаток и тому подобного.Excipients may also include coatings such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate to delay absorption in the gastrointestinal tract. For oral use, the pharmaceutical composition may be in the form of a tablet, capsule, suspension or liquid syrup or elixir, cachets and the like.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания кангрелора с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Способы смешивания и устройства, используемые для смешивания, известны в данной области техники.Pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by mixing cangrelor with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Mixing methods and devices used for mixing are known in the art.
В определенных вариантах осуществления кангрелор и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей растворяют и затем смешивают. Полученная смесь может быть высушена, например, путем лиофилизации, для образования твердой фармацевтической композиции, или полученная смесь может оставаться в форме раствора в виде жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция может быть солюбилизирована в жидкости, вводимой внутривенно, перед введением, например, в виде болюса или инфузии.In certain embodiments, cangrelor and one or more pharmaceutically acceptable excipients are dissolved and then mixed. The resulting mixture may be dried, for example by lyophilization, to form a solid pharmaceutical composition, or the resulting mixture may remain in the form of a solution as a liquid pharmaceutical composition. In some embodiments, the solid pharmaceutical composition may be solubilized in an intravenous fluid prior to administration, such as as a bolus or infusion.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию получают растворением и смешиванием кангрелора, маннита, сорбита и, необязательно, гидроксида натрия, и затем лиофилизацией смеси. Перед введением лиофилизированную смесь растворяют в жидкости, вводимой внутривенно, такой как WFI или физиологический раствор.In some embodiments, the pharmaceutical composition is prepared by dissolving and mixing cangrelor, mannitol, sorbitol, and optionally sodium hydroxide, and then lyophilizing the mixture. Prior to administration, the lyophilized mixture is dissolved in an intravenous fluid such as WFI or saline.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение без каких–либо ограничений.The following examples illustrate the invention without any limitation.
Экспериментальная частьexperimental part
СпособыWays
РеагентыReagents
ADP и коллаген типа 1 (ChronoPar) получали от Chronolog (Havertown, PA). Человеческий фибриноген приобретали у Sigma Co. (Saint Louis, MO) и абциксимаб (ReoPro) у Centocor, Inc (Marvin, PA). Поликлональное анти–VWF–антитело и Alexa 488 конъюгированное антитело против CD61 (GPIIIa) человека были приобретены у Dako (Carpinteria, CA) и B Bio–Rad (Raleigh, NC; clone Y2/51), соответственно. MAb 6D1 (антитело, блокирующее функцию к человеческому GPIbα) и кангрелор (ингибитор P2Y12) были любезно предоставлены Barry Coller (Rockefeller University, NY) и The Medicine Company (Parsippany, NJ).ADP and
МышьMouse
Животных–мутантов VWFHA1 получали и подвергали возвратному скрещиванию в течение 10 поколений на фоне 129/SvJ, как описано ранее. Все процедуры, выполняемые на животных, были одобрены Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию при медицинском центре Колумбийского университета.VWF HA1 mutant animals were generated and backcrossed for 10 generations on 129/SvJ as described previously. All procedures performed on animals have been approved by the Institutional Committee for the Care and Use of Animals at Columbia University Medical Center.
Популяция пациентовPatient population
Образцы крови у 78 пациентов с CHD (от новорожденных до 18 лет) и здоровых взрослых были собраны для оценки реактивности тромбоцитов и реакции на кангрелор с использованием световой трансмиссионной агрегометрии (LTA), покрытых коллагеном многоканальных микрофлюидных устройств и генетически модифицированных мышей, которые поддерживают тромбоз, опосредованный тромбоцитами человека, но не мыши (мышь аватар). Blood samples from 78 CHD patients (newborn to 18 years of age) and healthy adults were collected to evaluate platelet reactivity and response to cangrelor using light transmission aggregometry (LTA), collagen-coated multichannel microfluidic devices, and genetically modified mice that support thrombosis. platelet-mediated in humans but not in mice (mouse avatar).
Пациенты подпадали под участие в исследовании, если им было от 0 до 18 лет и с известным врожденным пороком сердца. Критерии исключения включали дефекты коагуляции, известные врожденные или генетические заболевания, которые, как ожидается, влияют на функцию тромбоцитов, массу тела <3 кг для педиатрических пациентов и <6 кг для старших педиатрических пациентов, сердечно–легочную нестабильность, требующую срочного или экстренного хирургического/катетерного вмешательства, лекарства или других условия, которые могут существенно повлиять на функцию тромбоцитов.Patients were eligible for participation in the study if they were between 0 and 18 years of age and with known congenital heart disease. Exclusion criteria included coagulation defects, known congenital or genetic disorders that are expected to affect platelet function, body weight <3 kg for pediatric patients and <6 kg for older pediatric patients, cardiopulmonary instability requiring urgent or emergency surgery/ catheter intervention, medications, or other conditions that can significantly affect platelet function.
Семьдесят восемь педиатрических пациентов с врожденными пороками сердца были включены в это исследование. Были выбраны три различные группы исследуемой популяции (Таблица 1). Seventy-eight pediatric patients with congenital heart disease were included in this study. Three different study population groups were selected (Table 1).
Таблица 1. Исходные демографические характеристики пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниямиTable 1. Baseline demographic characteristics of patients with cardiovascular disease
В первую группу вошли доношенные новорожденные (0–28 дней) с массой тела ≥3 кг, которым была назначена операция на сердце с применением искусственного кровообращения. Из них 56,4% составляли белые, 7,6% составляли негроидная расса, 15,5% составляли азиаты, 20,5% составляли испанского/латино–американского происхождения и 23,1% составляли пациенты женского пола. Пациенты с патологией единственного желудочка составляли 23,1% популяции, включенных в исследование, причем с D–транспозиций магистральных сосудов составляли большинство пациентов (33,3%). В течение этого периода времени ~23% новорожденных, нуждающихся в паллиации с системно–легочным шунтом, имели признаки окклюзии шунта, требующие хирургического вмешательства и/или быстрого ответа ЭКМО. Интересно, что все события произошли в течение 24 часов после операции с большинством случаев до начала терапии аспирином, фиг. 1. The first group included full-term newborns (0–28 days) weighing ≥3 kg, who were scheduled for heart surgery using cardiopulmonary bypass. Of these, 56.4% were white, 7.6% were black, 15.5% were Asian, 20.5% were Hispanic/Latino, and 23.1% were female patients. Patients with pathology of the single ventricle accounted for 23.1% of the population included in the study, with D-transpositions of the great vessels making up the majority of patients (33.3%). During this time period, ~23% of neonates requiring palliation with a systemic lung bypass had evidence of shunt occlusion requiring surgery and/or a rapid ECMO response. Interestingly, all events occurred within 24 hours of surgery, with the majority occurring prior to initiation of aspirin therapy, FIG. one.
Во вторую группу вошли педиатрические пациенты в возрасте от 1 до 10 лет (в среднем 4,1 года), которым предстояло пройти катетеризацию левых отделов сердца в диагностических или терапевтических целях; в третью группу вошли пациенты подросткового возраста в возрасте от 11 до 19 лет (в среднем 15,3 года), также проходивших катетеризацию левых отделов сердца.The second group included pediatric patients aged 1 to 10 years (mean 4.1 years) who were to undergo left heart catheterization for diagnostic or therapeutic purposes; the third group included adolescent patients aged 11 to 19 years (average 15.3 years), who also underwent catheterization of the left heart.
Взятие кровиTaking blood
Для исследований с участием пациентов с врожденными пороками сердца кровь брали из центрального венозного катетера после очистки линии от гепарина; кровь от здоровых взрослых добровольцев получали с помощью обычной венепункции. В большинстве случаев 3,8% тринатрийцитрата служили антикоагулянтом. Для проведения микрофлюидных исследований цельную кровь собирали в шприц, содержащий ингибитор тромбина H–D–Phe–Pro–Arg–хлорметилкетон (PPACK, Calbiochem, San Diego, CA) для достижения конечной концентрации 100 мкМ. Генерацию PRP или очищенных тромбоцитов проводили центрифугированием, как описано ранее.For studies involving patients with congenital heart disease, blood was taken from a central venous catheter after clearing the line of heparin; blood from healthy adult volunteers was obtained using conventional venipuncture. In most cases, 3.8% trisodium citrate served as the anticoagulant. For microfluidic studies, whole blood was collected into a syringe containing the thrombin inhibitor H–D–Phe–Pro–Arg–chloromethyl ketone (PPACK, Calbiochem, San Diego, CA) to achieve a final concentration of 100 µM. Generation of PRP or purified platelets was performed by centrifugation as described previously.
Пример 1Example 1
Оценка агрегации тромбоцитов с помощью световой трансмиссионной агрегометрии (LTA)Assessing Platelet Aggregation Using Light Transmission Aggregometry (LTA)
В данном примере исследовали реактивность тромбоцитов и реакцию на кангрелор у детей и здоровых взрослых. In this example, platelet reactivity and response to cangrelor were examined in children and healthy adults.
Очищенные тромбоциты суспендировали до конечной концентрации 400000/мкл в буфере для тромбоцитов, включающем 145 мМ NaCl, 10 мМ Hepes, 0,5 мМ Na2HPO4, 5 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 0,1% глюкозы, рН 7,4. Исходные растворы кангрелора получали в день эксперимента и добавляли в суспензии тромбоцитов (37°C, 1200 об/мин) за 10 мин до индукции агрегации с ADP (5 мкМ или 20 мкМ). Человеческий фибриноген (конечная концентрация 200 мкг/мл) добавляли в суспензии тромбоцитов непосредственно перед активацией. Агрегацию оценивали с помощью Люми–Агрегометра Chronolog Lumi–Aggregometer (модель 540 VS, Chronolog, Havertown, PA), и давали возможность продолжаться в течение 6 минут после добавления агониста. Результаты представлены в виде максимального процентного изменения светопропускания по сравнению с исходным уровнем с использованием буфера тромбоцитов в качестве эталона.Purified platelets were suspended to a final concentration of 400,000/µl in platelet buffer containing 145 mM NaCl, 10 mM Hepes, 0.5 mM Na2HPO4, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% glucose,
Результатыresults
Реакция тромбоцитов на ADPPlatelet response to ADP
Существуют противоречивые результаты в отношении общей реактивности тромбоцитов у новорожденных с цианотическим врожденным пороком сердца по сравнению с их здоровыми сверстниками и взрослыми, особенно в ответ на физиологически значимые агонисты, такие как ADP. Было также неясно, поддаются ли тромбоциты из этой популяции высокого риска ингибированию антитромботическими препаратами, такими как антагонисты рецепторов P2Y12, как у взрослых.There are conflicting results regarding overall platelet reactivity in neonates with cyanotic congenital heart disease compared to their healthy peers and adults, especially in response to physiologically relevant agonists such as ADP. It was also unclear whether platelets from this high-risk population are amenable to inhibition by antithrombotic drugs such as P2Y 12 receptor antagonists as in adults.
Для решения эти терапевтически важных проблем, авторы изобретения сначала оценили уровень экспрессии рецептора P2Y12 на тромбоцитах, выделенных из новорожденных с цианотическим врожденным пороком сердца. По сравнению с тромбоцитами от взрослых не было обнаружено заметных различий в поверхностной экспрессии P2Y12 (фиг. 2A); аналогичные результаты были получены для рецепторов тромбоцитов для VWF (GPIbα) и фибриногена (αIIbβ3), которые необходимы для образования тромба.To address these therapeutically important problems, the inventors first assessed the expression level of the P2Y 12 receptor on platelets isolated from neonates with cyanotic congenital heart disease. Compared to platelets from adults, no marked differences were found in surface expression of P2Y12 (Fig. 2A); similar results were obtained for platelet receptors for VWF (GPIbα) and fibrinogen (αIIbβ3), which are required for thrombus formation.
Затем авторы изобретения определили функциональный ответ тромбоцитов у новорожденных, а также пожилых пациентов с врожденными пороками сердца на стимуляцию ADP. Это было достигнуто путем вычисления значений EC50 для агониста с использованием изолированных тромбоцитов в буфере с добавлением фибриногена. The inventors then determined the functional response of platelets in neonates as well as elderly patients with congenital heart disease to ADP stimulation. This was achieved by calculating agonist EC 50 values using isolated platelets in fibrinogen-supplemented buffer.
На фиг. 2 (B–E) показан средний (± SEM) процент агрегации тромбоцитов в зависимости от концентрации ADP. Рассчитанные значения EC50 достоверно не различались для всех тестируемых возрастных групп со средними значениями (± SEM) в диапазоне от 2,9±0,1 мкмоль/л до 3,4±0,1 мкмоль/л (таблица 2, Р<0,001).In FIG. 2 (B–E) shows the mean (±SEM) percentage of platelet aggregation as a function of ADP concentration. The calculated EC 50 values did not differ significantly for all tested age groups with mean values (± SEM) ranging from 2.9±0.1 µmol/l to 3.4±0.1 µmol/l (Table 2, P<0.001 ).
Таблица 2. Значения EC50 и IC50 для ADP и кангрелора, соответственно.Table 2. EC 50 and IC 50 values for ADP and cangrelor, respectively.
(мкмоль/л) EC50 ±SEM
(µmol/l)
(нмоль/л)IC 50 ± SEM*
(nmol/l)
(нмоль/л)IC 50 ± SEM**
(nmol/l)
Влияние кангрелора на агрегацию тромбоцитовEffect of cangrelor on platelet aggregation
Было показано, что кангрелор является мощным ингибитором ADP–индуцированной агрегации тромбоцитов у взрослых. На сегодняшний день нет информации о его способности эффективно смягчать реакцию ADP тромбоцитов у новорожденных с врожденным пороком сердца. С этой целью авторы рассчитали значения IC50 для этого антагониста рецептора P2Y12 с использованием низких и высоких концентраций ADP (5 мкМ против 20 мкМ). В соответствии с результатами, полученными с помощью проточной цитометрии и в исследованиях агрегации тромбоцитов, индуцированной ADP, не наблюдалось статистической разницы в количестве кангрелора, необходимого для достижения полумаксимального ингибирования при любой концентрации агониста (фиг. 3А–D (20 мкМ ADP), фиг. 4A–D (20 мкМ ADP), фиг. 4E–H (5 мкМ ADP); Таблица 1, P<0,001). Аналогичные результаты наблюдали и для более старшей популяции пациентов с врожденным пороком сердца.Cangrelor has been shown to be a potent inhibitor of ADP-induced platelet aggregation in adults. To date, there is no information on its ability to effectively mitigate the platelet ADP response in newborns with congenital heart disease. To this end, we calculated IC 50 values for this P2Y 12 receptor antagonist using low and high ADP concentrations (5 μM vs 20 μM). Consistent with the results obtained by flow cytometry and ADP-induced platelet aggregation studies, there was no statistical difference in the amount of cangrelor required to achieve half-maximal inhibition at any agonist concentration (Fig. 3A–D (20 μM ADP), Fig. 4A-D (20 µM ADP), Fig. 4E-H (5 µM ADP), Table 1, P<0.001). Similar results were observed for an older population of patients with congenital heart disease.
Пример 2Example 2
Адгезия тромбоцитов в оценке потока у новорожденных с физиологией единственного желудочка с использованием многоканального микрофлюидного устройства Platelet adhesion in flow assessment in neonates with single ventricular physiology using a multichannel microfluidic device
В этом примере адгезию тромбоцитов у новорожденных с физиологией единственного желудочка исследовали с помощью многоканального микрофлюидного устройства.In this example, platelet adhesion in neonates with single ventricular physiology was examined using a multichannel microfluidic device.
Проточную камеру с параллельными пластинами использовали для оценки накопления тромбоцитов на поверхностно–иммобилизованной плазме VWF при скорости касательного напряжения у стенки 1600 с–1. Вкратце, поликлональное антитело против VWF абсорбировали в течение ночи (4°C) на шести–луночном планшете с культурами тканей. Затем планшет промывали и блокировали неспецифические взаимодействия путем добавления TBS, содержащего 3% BSA, pH 7,4 (30 мин, 37°C). Плазму человека или мыши (VWFHA1), полученную из гепаринизированной цельной крови, добавляли и планшеты помещали при 37°С на дополнительный час перед использованием. Затем цитратную цельную кровь перфузировали над реакционноспособным субстратом в течение 3 минут с последующим добавлением тромбоцитарного буфера без CaCl2 в течение 1 минуты. Количество прикрепленных тромбоцитов на единицу площади определяли с помощью автономного анализа (ImagePro Plus, Media Cybernetics, Bethesda, MD) записанных цифровых изображений. Для исследований ингибирования GPIbα mAb 6D1 (10 мкг/мл) добавляли в антикоагулированную кровь человека в течение 10 минут перед использованием.A flow chamber with parallel plates was used to assess platelet accumulation on surface-immobilized VWF plasma at a wall shear stress velocity of 1600 s– 1 . Briefly, the anti-VWF polyclonal antibody was absorbed overnight (4°C) in a six-well tissue culture plate. The plate was then washed and non-specific interactions blocked by adding TBS containing 3% BSA, pH 7.4 (30 min, 37°C). Human or mouse plasma (VWF HA1 ) derived from heparinized whole blood was added and the plates were placed at 37° C. for an additional hour before use. The citrated whole blood was then perfused over the reactive substrate for 3 minutes, followed by the addition of CaCl2-free platelet buffer over 1 minute. The number of attached platelets per unit area was determined using offline analysis (ImagePro Plus, Media Cybernetics, Bethesda, MD) of recorded digital images. For GPIbα inhibition studies, mAb 6D1 (10 μg/ml) was added to anticoagulated human blood for 10 minutes prior to use.
Микрожидкостные устройства с 8 отдельными каналами (ширина 250 мкм × высота 60 мкм) изготавливали в полидиметилсилоксане (PDMS), как описано ранее. Устройство обратимо герметизировали в вакууме на предметном стекле, причем его каналы потока были ориентированы перпендикулярно структурированной поверхности коллагена типа 1 (1 мг/мл). Для визуализации накопления тромбоцитов с течением времени за 7 мин до проведения экспериментов (конечная концентрация 0,125 мкг/мл) добавляли конъюгированное, не блокирующее функцию мышиное анти–человеческое CD61 (GPIIb/IIIa) антитело Alexa Fluor 488. Microfluidic devices with 8 individual channels (
Цельная кровь новорожденных с патологией единственного желудочка или здоровых взрослых перфузировали по протромботической поверхности при начальной скорость касательного напряжения у стенки 100 с–1 путем отвода из одного выходного отверстия в шприцевой насос (Harvard Apparatus Pump 11 Elite, Holliston, MA). Накопление тромбоцитов визуализировали (10–кратный объектив), используя автоматизированную систему инвертационного микроскопа (DMI6000, Leica), оснащенную CCD–камерой (DFC365FX, Leica). Специальная вставка содержала три микрофлюидных устройства, позволяющих провести параллельное тестирование четырех условий. Изображения были сняты с интервалом 30 с в общей сложности 5 мин. Интенсивности флуоресценции тромбоцитов, которые прямо пропорциональны общей массе тромбоцитов, измеряли и анализировали с помощью программного обеспечения Image J (Image J; NIH, Bethesda, MD). Центр 65% протромботической области был выбран для анализа, чтобы избежать краевых эффектов. Исходное изображение было взято в качестве фона, а последующие изображения были скорректированы в фоновом режиме. Адгезия тромбоцитов и образование агрегатов не наблюдали выше или ниже по потоку от коллагенового потока до полной окклюзии канала.Whole blood from newborns with single ventricular pathology or healthy adults was perfused over the prothrombotic surface at an initial shear stress velocity at the wall of 100 s– 1 by withdrawing from one outlet into a syringe pump (Harvard Apparatus Pump 11 Elite, Holliston, MA). Platelet accumulation was visualized (10x objective) using an automated inverted microscope system (DMI6000, Leica) equipped with a CCD camera (DFC365FX, Leica). The special insert contained three microfluidic devices allowing four conditions to be tested in parallel. Images were taken at 30 s intervals for a total of 5 min. Platelet fluorescence intensities, which are directly proportional to total platelet mass, were measured and analyzed using Image J software (Image J; NIH, Bethesda, MD). The center of the 65% prothrombotic region was chosen for analysis to avoid edge effects. The original image was taken as the background and subsequent images were adjusted in the background. Platelet adhesion and aggregate formation was not observed upstream or downstream of the collagen stream until the channel was completely occluded.
Вычисление полумаксимальной ингибирующей концентрации и чувствительности кангрелора Значения флуоресценции с поправкой на фон подбирали с помощью 4–х параметрической модели доза–эффект. Calculation of the half-maximal inhibitory concentration and sensitivity of cangrelor Background -corrected fluorescence values were fitted using a 4-parameter dose-response model.
где C представляет концентрацию кангрелора; FI, скорректированная на фон флуоресценция соответствующей области интереса; A и B, минимальная и максимальная интенсивности, соответственно; и D, коэффициент Хилла. Данные были устанавливали с помощью программы log (ингибитор) vs. ответа в GraphPad Prism 5.00 (GraphPad Software, La Jolla, California).
where C represents the concentration of cangrelor; FI, background-corrected fluorescence of the corresponding region of interest; A and B, minimum and maximum intensities, respectively; and D, the Hill coefficient. Data were set using the log (inhibitor) vs. response in GraphPad Prism 5.00 (GraphPad Software, La Jolla, California).
Результатыresults
Дополнительные доказательства, подтверждающие эффективность кангрелора in vitro в снижении агрегации тромбоцитов у новорожденных с физиологией единственного желудочка, были представлены в микрофлюидных исследованиях, которые воссоздают гемодинамические условия тромбоза. Цельную кровь, собранную в PPACK, обрабатывали различными концентрациями кангрелора и затем перфузировали поверх иммобилизованного на поверхности коллагена. В каждом эксперименте 8 одновременно формирующихся тромбов на устройство были изображены в реальном времени. Наблюдалось, что флуоресцентно меченые тромбоциты накапливаются только в месте экспозиции коллагена с минимальной неспецифической адгезией вверху или внизу по течению. Определение поверхностной флуоресценции при 300с (FI300s) позволило рассчитать эффективные значения IC50, которые составили 0,69 нМ и 0,95 нМ для новорожденных с CHD по сравнению со здоровыми взрослыми, соответственно (фиг.4I и J).Additional evidence supporting the in vitro efficacy of cangrelor in reducing platelet aggregation in neonates with single ventricular physiology has been provided in microfluidic studies that recreate the hemodynamic conditions of thrombosis. Whole blood collected in PPACK was treated with various concentrations of cangrelor and then perfused over surface-immobilized collagen. In each experiment, 8 simultaneously forming clots per device were imaged in real time. Fluorescently labeled platelets were observed to accumulate only at the site of collagen exposure with minimal upstream or downstream non-specific adhesion. Determination of surface fluorescence at 300s ( FI 300s ) allowed the calculation of effective IC 50 values, which were 0.69 nM and 0.95 nM for newborns with CHD compared with healthy adults, respectively (FIGS. 4I and J).
Пример 3Example 3
Анализ тромбообразования in vivo у педиатрических и старше пациентов с врожденным пороком сердца In vivo analysis of thrombus formation in pediatric and older patients with congenital heart disease
Ранее было описано введение анестезии, введение венозных и артериальных катетеров, флуоресцентное мечение тромбоцитов человека и хирургическая препарирование мышцы, поднимающей яичко, у 12–недельного самца мыши VWF HA1. Anesthesia, insertion of venous and arterial catheters, fluorescent labeling of human platelets, and surgical preparation of the levator testicle muscle have previously been described in a 12-week-old male VWF HA1 mouse.
Тромбоциты человека (700K/мкл) непрерывно вводили (25 мкл/мин) через катетер, помещенный в ипсилатеральную бедренную артерию за 2 мин до и во время лазер–индуцированного повреждения для обеспечения уровня циркулирующих клеток, эквивалентного человеческому. Повреждение стенки сосуда артериол (диаметр 40–65 мкм) выполняли импульсным лазером на красителе на азоте, применяемым через 20–кратный водно–иммерсионный объектив Olympus. Взаимодействия между тромбоцитов человека и стенками сосудов визуализировали с помощью флуоресцентной микроскопии с использованием системы, оборудованной конфокальным сканером с вращающимся диском Yokogawa CSU–22, камерой iXON EM и линией излучения лазера 488 нм (Revolution XD, Andor Technology, South Windsor, CT) для обнаружения кальцеин–AM–меченных клеток, соответственно. Степень образования тромба оценивали в течение 3 минут после травмы, а максимальную площадь (мкм2) покрытия определяли с помощью автономного анализа (ImagePro Plus, Media Cybernetics, Bethesda, MD).Human platelets (700K/μl) were continuously injected (25 μl/min) through a catheter placed in the ipsilateral
После установления базовой линии для нормального образования тромба у поврежденных артериол кангрелор затем вводили сначала в виде внутривенного болюса (30 мкг/кг), а затем в виде непрерывной инфузии (4 мкг/кг/мин), как описано в предыдущих клинических испытаниях.After establishing a baseline for normal thrombus formation in injured arterioles, cangrelor was then administered first as an intravenous bolus (30 µg/kg) and then as a continuous infusion (4 µg/kg/min) as described in previous clinical trials.
Было исследовано минимум 5 мышей на группу пациентов (2 и 4 артериальных сегмента до и после введения кангрелора на мышь, соответственно).A minimum of 5 mice per patient group were studied (2 and 4 arterial segments before and after administration of cangrelor per mouse, respectively).
Статистические данныеStatistical data
Для сравнения средних площадей тромба между различными группами лечения, авторы изобретения подобрали линейные смешанные модели со случайными перехватами для каждого исследуемого животного. Линейные смешанные модели позволяют сравнивать средние различия между группами лечения, а также учитывать влияние кластеризации данных на SE в результате многочисленных измерений, полученных от каждой мыши, использованной в прижизненных исследованиях. В случае исследований агрегации тромбоцитов значения представлены как среднее ± SEM. Двухсторонний критерий Стьюдента был использован для сравнения контрольных условий и лечений. Различия со значениями P <0,05 считались статистически значимыми.To compare mean thrombus areas between different treatment groups, the inventors fit linear mixed models with random intercepts for each study animal. Linear mixed models allow comparison of mean differences between treatment groups as well as the impact of data clustering on SE from multiple measurements from each mouse used in in vivo studies. For platelet aggregation studies, values are presented as mean ± SEM. A two-tailed Student's t-test was used to compare control conditions and treatments. Differences with P values <0.05 were considered statistically significant.
Результаты results
In Vivo эффективность кангрелораIn vivo potency of cangrelor
Ранее авторы изобретения показали доклиническую полезность модели мыши–аватара, которая предпочтительно поддерживает гемостаз и тромбоз, опосредованный тромбоцитами человека, а не мыши. Previously, the inventors have shown the preclinical utility of an avatar mouse model that preferentially supports hemostasis and thrombosis mediated by human platelets rather than mice.
Этот переход в видовой специфичности для тромбоцитов произошел в результате включения одиночной мутации R1326H в домен А1 VWF мыши (VWFR1326H), а в последнее время путем замены всего домена его человеческим аналогом (VWFHA1).This shift in species specificity for platelets has occurred through the insertion of a single R1326H mutation into the A1 domain of the mouse VWF (VWF R1326H ), and more recently by replacing the entire domain with its human counterpart (VWFHA1).
Следует отметить, что мутантные животные VWF имеют глубокий фенотип кровотечения из–за неспособности мышиных тромбоцитов стабильно взаимодействовать с поврежденным эндотелием сосудов. Поскольку взаимодействие тромбоцитов человека с VWF является ключевым для инициации тромбообразования в этой модели мыши–аватара, авторы сначала оценили способность тромбоцитов от новорожденных с CHD накапливаться на VWFHA1 человека или мыши, иммобилизованных на поверхности, в условиях артериального потока. Важно отметить, что тромбоциты из вышеуказанных накапливались в плазме VWF от людей или мышей–мутантов VWFHA1 на уровнях, сравнимых с таковыми у здоровых взрослых (фиг.5А и В). Кроме того, не было отмечено достоверных различий в количестве тромбоцитов у новорожденных, прикрепленных к любому субстрату (2,432 ± 55 тромбоцитов/мм2 против 2,223 ± 156 тромбоцитов/мм2, соответственно; Р=0,84). Важно отметить, что это взаимодействие может быть ингибировано добавлением моноклонального антитела 6D1, которое блокирует способность рецептора тромбоцитов GPIba взаимодействовать с доменом A1 VWF.Of note, VWF mutant animals have a profound bleeding phenotype due to the inability of mouse platelets to stably interact with damaged vascular endothelium. Because the interaction of human platelets with VWF is key to initiating thrombosis in this mouse avatar model, the authors first assessed the ability of platelets from CHD neonates to accumulate on human or surface-immobilized mouse VWF HA1 under arterial flow conditions. Importantly, platelets from the above accumulated in plasma VWF from humans or VWFHA1 mutant mice at levels comparable to those in healthy adults (FIGS. 5A and B). In addition, there were no significant differences in the number of platelets in newborns attached to any substrate (2.432 ± 55 platelets/mm 2 vs. 2.223 ± 156 platelets/mm 2 , respectively; P = 0.84). Importantly, this interaction can be inhibited by the addition of the 6D1 monoclonal antibody, which blocks the ability of the platelet receptor GPIba to interact with the VWF A1 domain.
Хотя GPIbα инициирует отложение тромбоцитов при скоростях артериального сдвига, это адгезивное взаимодействие является лабильным по своей природе, позволяя тромбоцитам перемещаться в ответ на силы, создаваемые текущей кровью. В конечном итоге именно рецептор интегрина тромбоцитов αIIbβ3 стабилизирует адгезию путем взаимодействия с лигандами, такими как VWF, в ответ на ADP и/или тромбин. В соответствии с этим сценарием является способность абциксимаба, ингибитора человеческого αIIbβ3, предотвращать прочную адгезию тромбоцитов от педиатрических пациентов с CHD или здоровых взрослых к поверхностно–иммобилизованному VWF в ответ на ADP–индуцированную активацию в потоке (фиг. 5C).Although GPIbα initiates platelet deposition at arterial shear rates, this adhesive interaction is inherently labile, allowing platelets to move in response to forces generated by flowing blood. Ultimately, it is the platelet integrin αIIbβ3 receptor that stabilizes adhesion by interacting with ligands such as VWF in response to ADP and/or thrombin. Consistent with this scenario is the ability of abciximab, a human αIIbβ3 inhibitor, to prevent firm adhesion of platelets from pediatric CHD patients or healthy adults to surface-immobilized VWF in response to ADP-induced in-stream activation (Fig. 5C).
После установления того факта, что плазма VWFHA1 поддерживает прикрепление, а также ADP–индуцированную прочную адгезию, авторы изобретения решили определить потенциальный терапевтический эффект кангрелора в предотвращении тромба, опосредованного тромбоцитами человека, in vivo. Доза и способ введения препарата были основаны на предыдущих клинических испытаниях у взрослых, перенесших ЧКВ.After establishing that VWF HA1 plasma supports attachment as well as ADP-induced strong adhesion, the inventors set out to determine the potential therapeutic effect of cangrelor in the prevention of human platelet-mediated thrombus in vivo . The dose and route of administration of the drug were based on previous clinical trials in adults undergoing PCI.
Флуоресцентно меченные тромбоциты человека непрерывно вводили через катетер, введенный в бедренную артерию, и их поведение в ответ на вызванное лазером повреждение артерии контролировали до и после введения кангрелора. В соответствии с требованием, чтобы ADP стимулировал вторую волну агрегации, блокада рецептора P2Y12 на тромбоцитах у педиатрических кардиологических пациентов (NCP) привела к уменьшению размера тромба на ~45% (P<0,0001) (фиг. 6 A–F; см. таблицу III).Fluorescently labeled human platelets were continuously injected through a femoral artery catheter and their behavior in response to laser-induced arterial injury was monitored before and after administration of cangrelor. Consistent with the requirement that ADP stimulate the second wave of aggregation, blockade of the P2Y 12 receptor on platelets in pediatric cardiac patients (NCPs) resulted in a ~45% reduction in thrombus size (P<0.0001) (Fig. 6A–F; cm .table III).
Таблица IIITable III
Линейная смешанная модель сравнения среднего размера тромбоцитов человека (мкм2) у мышей–мутантов VWFHA1. Столбец сравнения представляет собой среднее различие между размером тромба до и после введения кангрелора для каждой протестированной возрастной группы. Стандартные ошибки и статистические данные были получены при подгонке линейной смешанной модели.Linear mixed model comparison of mean human platelet size (µm 2 ) in VWFHA1 mutant mice. The comparison bar represents the mean difference between thrombus size before and after administration of cangrelor for each age group tested. Standard errors and statistics were obtained by fitting a linear mixed model.
Напротив, введение абциксимаба отменяло накопление тромбоцитов на >90% (Р<0,0001). Аналогичные результаты были получены при использовании тромбоцитов от пожилых пациентов с врожденными пороками сердца и здоровых взрослых.In contrast, administration of abciximab abolished platelet accumulation by >90% (P<0.0001). Similar results have been obtained using platelets from elderly patients with congenital heart disease and healthy adults.
Различные изменения могут быть внесены в вышеуказанные способы без отклонения от объема изобретения, как определено в формуле изобретения ниже. Предполагается, что все материалы, содержащиеся в приведенном выше описании и показанные на прилагаемых фигурах, должны толковаться как иллюстративные, а не как ограничивающие.Various changes may be made to the above methods without departing from the scope of the invention as defined in the claims below. It is intended that all material contained in the above description and shown in the accompanying figures be construed as illustrative and not restrictive.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762524102P | 2017-06-23 | 2017-06-23 | |
US62/524,102 | 2017-06-23 | ||
PCT/EP2018/066817 WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-06-22 | Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019142647A RU2019142647A (en) | 2021-07-23 |
RU2019142647A3 RU2019142647A3 (en) | 2021-11-29 |
RU2782074C2 true RU2782074C2 (en) | 2022-10-21 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2672975A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-12-18 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
US8680052B1 (en) * | 2013-03-09 | 2014-03-25 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
WO2016035780A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | 第一三共株式会社 | Pharmaceutical composition for inhibiting formation of thrombi and emboli after placement of stent |
WO2016114818A1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | The Medicines Company | Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2672975A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-12-18 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
US8680052B1 (en) * | 2013-03-09 | 2014-03-25 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
WO2016035780A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | 第一三共株式会社 | Pharmaceutical composition for inhibiting formation of thrombi and emboli after placement of stent |
WO2016114818A1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | The Medicines Company | Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Paul Monagle et al., Thrombosis in children with BT shunts, Glenns and Fontans / Progress in Pediatric Cardiology, 2005, Vol.21, N.1, pp.17 - 21. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11510934B2 (en) | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy | |
Hunt et al. | Endotoxemia, disturbance of coagulation, and obstructive jaundice | |
US20170049798A1 (en) | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy | |
US20230210880A1 (en) | Methods of Treating, Reducing the Incidence of, and/or Preventing Ischemic Events | |
US20220168353A1 (en) | Freeze-dried platelet derivative compositions for treating antiplatelet induced coagulopathy | |
US20110269703A1 (en) | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved safety profile over conventional warfarin therapy | |
EA028885B1 (en) | Methods of treating or preventing stent thrombosis and myocardial infarction (embodiments) | |
US20220273724A1 (en) | Freeze-dried platelet derivative compositions for treating antiplatelet induced coagulopathy | |
CZ174299A3 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING COMPOUND EXHIBITING ANTI-Xa ACTIVITY AND ANTAGONIST COMPOUND ACTING AGAINST PLATELET COAGULATION | |
CN103463083A (en) | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy | |
US20150099716A1 (en) | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy | |
US20130303478A1 (en) | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy | |
US20220117994A1 (en) | Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis | |
BR112020013714A2 (en) | compounds for the treatment and prevention of pathologies mediated by extracellular histone | |
RU2782074C2 (en) | Method for prevention of systemic pulmonary bypass thrombosis | |
MX2011004534A (en) | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy. | |
JP6840197B2 (en) | How to treat ischemic events and reduce and / or prevent their incidence | |
Zafar et al. | Potent arterial antithrombotic effect of direct factor-Xa inhibition with ZK-807834 administered to coronary artery disease patients | |
EP1196180A1 (en) | Treatment of angiogenesis dependent conditions with dextrin sulphate | |
Boisseau et al. | Treatment in Clinical Hemorheology: A Current Overview | |
JP2004189711A (en) | Use of meloxicam in combination with antiplatelet for treatment of acute coronary syndrome and related condition |