RU2781618C2 - Substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine and imidazo[1.2-b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors - Google Patents
Substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine and imidazo[1.2-b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781618C2 RU2781618C2 RU2020133454A RU2020133454A RU2781618C2 RU 2781618 C2 RU2781618 C2 RU 2781618C2 RU 2020133454 A RU2020133454 A RU 2020133454A RU 2020133454 A RU2020133454 A RU 2020133454A RU 2781618 C2 RU2781618 C2 RU 2781618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- aryl
- cycloalkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- -1 (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine Chemical class 0.000 title claims description 130
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 title claims description 45
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical class N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 253
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 225
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 94
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 19
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 70
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 74
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 41
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 21
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 21
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MFKOHQIRRGJTGY-KPZWWZAWSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@@H]1[C@@](C1)(C(=O)O)C1=C(C=CC(=C1)F)F Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC[C@@H]1[C@@](C1)(C(=O)O)C1=C(C=CC(=C1)F)F MFKOHQIRRGJTGY-KPZWWZAWSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XNBCUAPJUNDRKS-LIEFOEBCSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2NC(=O)N1C[C@H](CC1)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2NC(=O)N1C[C@H](CC1)O XNBCUAPJUNDRKS-LIEFOEBCSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- BKPFJVIZLXNXOU-WHEQGISXSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C=1OC(=NN=1)C(C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C=1OC(=NN=1)C(C)C BKPFJVIZLXNXOU-WHEQGISXSA-N 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 7
- XNBCUAPJUNDRKS-ZIACGZRISA-N ClC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2NC(=O)N1C[C@@H](CC1)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2NC(=O)N1C[C@@H](CC1)O XNBCUAPJUNDRKS-ZIACGZRISA-N 0.000 description 6
- XECBHVHTIYZGKR-LKFCYVNXSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)C=C)C(=O)OCC Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)C=C)C(=O)OCC XECBHVHTIYZGKR-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 6
- SYYZTHDRGMPVIV-KSBSHMNSSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12C(OC[C@H]2C1)=O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12C(OC[C@H]2C1)=O SYYZTHDRGMPVIV-KSBSHMNSSA-N 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- PLNNJQXIITYYTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanehydrazide Chemical compound CC(C)C(=O)NN PLNNJQXIITYYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AELOYWRFKOKLGH-AMIZOPFISA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)C=O)C(=O)OCC Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)C=O)C(=O)OCC AELOYWRFKOKLGH-AMIZOPFISA-N 0.000 description 5
- XGAHVDYRIUBSDR-KSBSHMNSSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)CO)C(=O)O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)CO)C(=O)O XGAHVDYRIUBSDR-KSBSHMNSSA-N 0.000 description 5
- ASMLZMIHGHECBW-AMIZOPFISA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)CO)C(=O)OCC Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)CO)C(=O)OCC ASMLZMIHGHECBW-AMIZOPFISA-N 0.000 description 5
- IPXNTFBLQMJVOR-LIEFOEBCSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2NC(=O)N1C[C@H](CC1)O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2NC(=O)N1C[C@H](CC1)O IPXNTFBLQMJVOR-LIEFOEBCSA-N 0.000 description 5
- LJOUVBNMUFBUBB-LIEFOEBCSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)NC(=O)N1C[C@H](CC1)O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)NC(=O)N1C[C@H](CC1)O LJOUVBNMUFBUBB-LIEFOEBCSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHBZWFLJXAGWGA-JVXZTZIISA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)CCO)C(=O)O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)CCO)C(=O)O DHBZWFLJXAGWGA-JVXZTZIISA-N 0.000 description 4
- VYLSINSNDKLUDF-IFXJQAMLSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VYLSINSNDKLUDF-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 4
- KTDIPEQHHTVPBM-XTZNXHDOSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O KTDIPEQHHTVPBM-XTZNXHDOSA-N 0.000 description 4
- HBARQWBPNBBBTO-FKIZINRSSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC HBARQWBPNBBBTO-FKIZINRSSA-N 0.000 description 4
- TXBVOMYJWFYTRC-DYZYQPBXSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2[N+](=O)[O-] TXBVOMYJWFYTRC-DYZYQPBXSA-N 0.000 description 4
- 102100016106 NTRK2 Human genes 0.000 description 4
- 108060005033 NTRK2 Proteins 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N Nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- UIMMFRUOZOWROM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CC#N)=C1 UIMMFRUOZOWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VYEUPRYCLWAOMU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=C([N+](=O)[O-])C=NN21 VYEUPRYCLWAOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N Amino radical Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 3
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KDVFBRIAQXEBAF-JVXZTZIISA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)C=C)C(=O)O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]1([C@H](C1)C=C)C(=O)O KDVFBRIAQXEBAF-JVXZTZIISA-N 0.000 description 3
- MFSYFXIYGUUELA-WHEQGISXSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)NNC(C(C)C)=O Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)NNC(C(C)C)=O MFSYFXIYGUUELA-WHEQGISXSA-N 0.000 description 3
- UMYCYBDZSAFDSL-WRWORJQWSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12NCC[C@H]2C1 Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12NCC[C@H]2C1 UMYCYBDZSAFDSL-WRWORJQWSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100016105 NTRK3 Human genes 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 3
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical group CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 4-Anisaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N Arachidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229940077737 Brain-Derived Neurotrophic Factor Drugs 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-Derived Neurotrophic Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-Derived Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N DMPU Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N Decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- PUNSCOUIWZGPLT-DYZYQPBXSA-N FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2N Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@]12N(CC[C@H]2C1)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2N PUNSCOUIWZGPLT-DYZYQPBXSA-N 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076264 Interleukin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060005034 NTRK3 Proteins 0.000 description 2
- 229940053128 Nerve Growth Factor Drugs 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229940032018 Neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 102000004230 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin-3 Proteins 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 2
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (2S)-2-(chloromethyl)oxirane Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VHYHRNYPVNFGNR-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1 VHYHRNYPVNFGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3R)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3S)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXORBHLIYATBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(CC#N)=C1 WBXORBHLIYATBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;chloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1PN1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJEZMDPWGDWYKJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C([N+](=O)[O-])=CN=C21 IJEZMDPWGDWYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N Elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N Ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methane sulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N Fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N Heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N Isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N Ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N Pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N Tridecylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000024070 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091007650 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- DRXGWTUAIWQOKN-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)molybdenum;phosphonic acid Chemical compound OP(O)=O.O[Mo](O)(=O)=O DRXGWTUAIWQOKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N lithium;boron(1-) Chemical compound [Li+].[B-] NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 210000003867 nerve cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M potassium;2-[(1S,2S,3R,4S,5S,6R)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;(2S,5R,6R)-3,3-d Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N titanium nitride Chemical compound [Ti]#N NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N triphenylsilicon Chemical group C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Ссылка на родственные заявкиLink to related applications
[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с находящимися на рассмотрении заявками на выдачу патентов США №№62/642600, 62/684502 и 62/771166, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном своем объеме.[1] This application claims priority under pending US Patent Applications Nos. 62/642,600, 62/684,502, and 62/771,166, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеThe field of technology to which the present invention relates
[2] Представлены некоторые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, или иммунных и аутоиммунных заболеваний.[2] Certain compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided that can inhibit protein tyrosine kinases of the TRK family and may be useful in the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation, or immune and autoimmune diseases.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBackground of the Invention
[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают внимание научного сообщества в плане обеспечения терапевтической пользы. В связи с этим были предприняты усилия по выявлению конкретных механизмов, которые играют роль в распространении заболеваний, и нацеливанию на них.[3] Hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation are attracting the attention of the scientific community in terms of providing therapeutic benefits. In this regard, efforts have been made to identify and target specific mechanisms that play a role in the spread of diseases.
[4] Тропомиозин-рецепторные киназы (TRK), также известные как нейротрофические тропомиозин-рецепторные киназы (NTRK), представляют собой транс мембранные тирозинкиназы, активируемые группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство TRK включает в себя три разных представителя, а именно TRKA, TRKB и TRKC, которые соответственно кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Соответствующими первичными нейротрофическими лигандами для трех изоформ TRK являются фактор роста нервов (NGF), который активирует TRKA, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который активирует TRKB, и нейротрофин-3 (NT-3), который активирует TRKC. Внеклеточное распознавание нейротрофинов белками TRK индуцирует димеризацию рецептора, фосфорилирование и активацию нижестоящих путей передачи сигнала через PI3K, RAS/MAPK/ERK и PLC-гамма.[4] Tropomyosin receptor kinases (TRKs), also known as neurotrophic tropomyosin receptor kinases (NTRKs), are transmembrane tyrosine kinases activated by a group of soluble growth factors called neurotrophins (NTs). The TRK family includes three different members, namely TRKA, TRKB, and TRKC, which are respectively encoded by the NTRK1, NTRK2, and NTRK3 genes. The respective primary neurotrophic ligands for the three TRK isoforms are nerve growth factor (NGF), which activates TRKA, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which activates TRKB, and neurotrophin-3 (NT-3), which activates TRKC. Extracellular recognition of neurotrophins by TRK proteins induces receptor dimerization, phosphorylation, and activation of downstream signal transduction pathways via PI3K, RAS/MAPK/ERK, and PLC-gamma.
[5] TRK экспрессируются в основном в нервных тканях и регулируют выживание нейронов и дифференцировку нейрональных клеток. Нарушение регуляции пути TRK, включая слияния генов, надэкспрессию белка и изменения одиночных нуклеотидов, усиливает многие аберрантные физиологические процессы, которые негативно влияют на здоровье человека. Продемонстрировали, что ингибиторы пути передачи сигнала NT/TRK служат эффективным средством лечения множественных доклинических животных моделей воспаления и боли. Кроме того, измененный путь передачи сигнала TRK связан с плохим прогнозом различных солидных злокачественных новообразований, таких как нейробластома, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, меланома, множественная миелома, рак щитовидной железы, глиобластома, колоректальный рак, саркомы, холангиокарцинома, немелкоклеточный рак легкого и т.д. Таким образом, изменения гена NTRK могут служить прогностическим биомаркером для направленной терапии. Продемонстрировали, что продолжающаяся клиническая разработка селективных ингибиторов TRK приносит пользу больным, чьи опухоли содержат изменения гена. NTRK.[5] TRKs are expressed mainly in neural tissues and regulate neuronal survival and differentiation of neuronal cells. Dysregulation of the TRK pathway, including gene fusions, protein overexpression, and single nucleotide changes, amplifies many aberrant physiological processes that adversely affect human health. Inhibitors of the NT/TRK signaling pathway have been shown to be effective in the treatment of multiple preclinical animal models of inflammation and pain. In addition, an altered TRK signaling pathway is associated with poor prognosis of various solid malignancies such as neuroblastoma, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, multiple myeloma, thyroid cancer, glioblastoma, colorectal cancer, sarcomas, cholangiocarcinoma, non-small cell lung cancer. etc. Thus, changes in the NTRK gene can serve as a predictive biomarker for targeted therapy. The ongoing clinical development of selective TRK inhibitors has been shown to benefit patients whose tumors contain gene alterations. NTRK.
[6] Следовательно, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении TRK, будет применимо для предупреждения или лечения рака. Хотя ингибиторы TRK были описаны в уровне техники, многие из них имеют недостаток, заключающийся в коротком периоде полураспада или токсичности. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах TRK, которые обладают по меньшей мере одним полезным свойством, выбранным из эффективности, стабильности, селективности, токсичности и фармакодинамических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В этом отношении в настоящем документе представлен новый класс ингибиторов TRK.[6] Therefore, a compound having a TRK inhibitory activity would be useful for preventing or treating cancer. Although TRK inhibitors have been described in the art, many of them have the disadvantage of a short half-life or toxicity. Therefore, there is a need for new TRK inhibitors that have at least one useful property selected from efficacy, stability, selectivity, toxicity, and pharmacodynamic properties as an alternative for the treatment of hyperproliferative diseases. In this respect, a new class of TRK inhibitors is presented herein.
Раскрытие настоящего изобретенияDisclosure of the present invention
[7] В настоящем изобретении раскрыты определенные новые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции, а так же их применение в качестве фармацевтических препаратов.[7] The present invention discloses certain new compounds, their pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutical compositions, as well as their use as pharmaceuticals.
[8] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I):[8] According to one aspect, the present invention discloses a compound of formula (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia)if X is N, Y is C, a compound of formula (Ia) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib)if X is C, Y is N, a compound of formula (Ib) is obtained
L выбран из -(CRC1RD1)u-, -(CRclRD1)uO(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uNRA1(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uC(O)O(CRClRD1)t-, -(CRclRD1)uOC(O)(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uC(O)NRA1(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uNRA1C(O)(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uNRA1C(O)NRB1(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uS(O)r(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uS(O)rNRA1(CRclRD1)t- и -(CRclRD1)uNRA1S(O)r(CRclRD1)t-;L is selected from -(CR C1 R D1 ) u -, -(CR cl R D1 ) u O(CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u NR A1 (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u C(O)O(CR Cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u OC(O)(CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u C(O)NR A1 (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u NR A1 C(O)(CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u NR A1 C (O)NR B1 (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u S(O) r (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u S(O) r NR A1 (CR cl R D1 ) t - and -(CR cl R D1 ) u NR A1 S(O) r (CR cl R D1 ) t -;
R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;R 1 is selected from aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x ;
каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 и -P(O)(ORA2)(ORB2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl- C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , -NR A2 R B2 , -OR A2 , -C(O)R A2 , - C(=NR E2 )R A2 , -C(=N-OR B2 )R A2 , -C(O)OR A2 , -OC(O)R A2 , -C(O)NR A2 R B2 , -NR A2 C(O)R B2 , -C(=NR E2 )NR A2 R B2 , -NR A2 C(=NR E2 )R B2 , -OC(O)NR A2 R B2 , -NR A2 C(O)OR B2 , -NR A2 C(O)NR A2 R B2 , -NR A2 C(S)NR A2 R B2 , -NR A2 C(=NR E2 )NR A2 R B2 , -S(O) r R A2 , -S (O)(=NR E2 )R B2 , -N=S(O)R A2 R B2 , -S(O) 2 OR A2 , -OS(O) 2 R A2 , -NR A2 S(O) r R B2 , -NR A2 S(O)(=NR E2 )R B2 , -S(O) r NR A2 R B2 , -S(O)(=NR E2 )NR A2 R B2 , -NR A2 S(O) 2 NR A2 R B2 , -NR A2 S(O)(=NR E2 )NR A2 R B2 , -P(O)R A2 R B2 and -P(O)(OR A2 )(OR B2 ), moreover, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent lem independently selected from R x ;
R3 выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -NRA3S(O)2NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 и -P(O)(ORA3)(ORB3), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;R 3 is selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, -NR A3 R B3 , -OR A3 , -C(O)R A3 , -C(=NR E3 )R A3 , -C(=N-OR B3 )R A3 , -C(O)OR A3 , -OC(O)R A3 , -C(O)NR A3 R B3 , -NR A3 C(O)R B3 , -C (=NR E3 )NR A3 R B3 , -NR A3 C(=NR E3 )R B3 , -OC(O)NR A3 R B3 , -NR A3 C(O)OR B3 , -NR A3 C(O)NR A3 R B3 , -NR A3 C(S)NR A3 R B3 , -NR A3 C(=NR E3 )NR A3 R B3 , -S(O)(=NR E3 )R B3 , -N=S(O) R A3 R B3 , -NR A3 S(O) r R B3 , -NR A3 S(O)(=NR E3 )R B3 , -NR A3 S(O) 2 NR A3 R B3 , -NR A3 S(O )(=NR E3 )NR A3 R B3 , -P(O)R A3 R B3 and -P(O)(OR A3 )(OR B3 ), wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x ;
R4 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 и -P(O)(ORA4)(ORB4), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;R 4 is selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , -NR A4 R B4 , -OR A4 , -C(O)R A4 , -C( =NR E4 )R A4 , -C(=N-OR B4 )R A4 , -C(O)OR A4 , -OC(O)R A4 , -C(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C( O)R B4 , -C(=NR E4 )NR A4 R B4 , -NR A4 C(=NR E4 )R B4 , -OC(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C(O)OR B4 , - NR A4 C(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C(S)NR A4 R B4 , -NR A4 C(=NR E4 )NR A4 R B4 , -S(O) r R A4 , -S(O )(=NR E4 )R B4 , -N=S(O)R A4 R B4 , -S(O) 2 OR A4 , -OS(O) 2 R A4 , -NR A4 S(O) r R B4 , -NR A4 S(O)(=NR E4 )R B4 , -S(O) r NR A4 R B4 , -S(O)(=NR E4 )NR A4 R B4 , -NR A4 S(O) 2 NR A4 R B4 , -NR A4 S(O)(=NR E4 )NR A4 R B4 , -P(O)R A4 R B4 and -P(O)(OR A4 )(OR B4 ), moreover, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent, whether you taken from R x ;
каждый RA1, RA2, RA3, RA4, RB1, RB2, RB3 и RB4 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;each R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R B1 , R B2 , R B3 and R B4 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3- 10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, moreover, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x ;
или каждый «RA1 и RB1», «RA2 и RB2», «RA3 и RB3» или «RA4 и RB4» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 Rx группами;or each "R A1 and R B1 ", "R A2 and R B2 ", "R A3 and R B3 ", or "R A4 and R B4 ", together with the atom(s) to which they are attached, forms a heterocyclic a ring of 4-12 members containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus and optionally substituted with 1, 2 or 3 R x groups;
каждый RC1 и каждый RD1 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;each R C1 and each R D1 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted at at least one substituent independently selected from R x ;
или RC1 и RD1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 Rx группами;or R C1 and R D1 together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring of 3-12 members containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted 1, 2 or 3 R x groups;
каждый RE2, RE3 и RE4 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, CN, NO2, ORal, SRal, -S(O)rRal, -C(O)Ral, C(O)ORal, -C(O)NRalRbl и -S(O)rNRalRbl, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R E2 , R E3 and R E4 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , OR al , SR al , -S(O) r R al , -C(O)R al , C(O)OR al , -C(O)NR al R bl and -S(O) r NR al R bl , wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl each is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R Y ;
каждый Rx независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRclRdl)tNRalRbl, -(CRclRdl)tORbl, -(CRclRdl)tC(O)Ral, -(CRclRdl)tC(=NRel)Ral, -(CRclRdl)tC(=N-ORbl)Ral, -(CRclRdl)tC(O)ORbl, -(CRclRdl)tOC(O)Rbl, -(CRclRdl)tC(O)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(O)Rbl, -(CRclRdl)tC(=NRel)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(=NRel)Rbl, -(CRclRdl)tOC(O)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(O)ORbl, -(CRclRdl)tNRalC(O)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(S)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(=NRel)NRalRb1, -(CRclRdl)tS(O)rRbl, -(CRclRdl)tS(O)(=NRel)Rbl, -(CRclRdl)tN=S(O)RalRbl, -(CRclRdl)tS(O)2ORbl, -(CRclRdl)tOS(O)2Rbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)rRbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)(=NRel)Rbl, -(CRclRdl)tS(O)rNRalRbl, -(CRclRdl)tS(O)(=NRel)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)2NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)(=NRel)NRalRbl, -(CRclRdl)tP(O)RalRbl и -(CRclRdl)tP(O)(ORal)(ORbl), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R x is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, halogen, CN, NO 2 , -(CR cl R dl ) t NR al R bl , -(CR cl R dl ) t OR bl , -(CR cl R dl ) t C(O)R al , -(CR cl R dl ) t C(=NR el )R al , -(CR cl R dl ) t C(=N- OR bl )R al , -(CR cl R dl ) t C(O)OR bl , -(CR cl R dl ) t OC(O)R bl , -(CR cl R dl ) t C(O)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(O)R bl , -(CR cl R dl ) t C(=NR el )NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C (=NR el )R bl , -(CR cl R dl ) t OC(O)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(O)OR bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(O)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(S)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(=NR el )NR al R b1 , -(CR cl R dl ) t S(O) r R bl , -(CR cl R dl ) t S(O)(=NR el )R bl , -(CR cl R dl ) t N=S(O )R al R bl , -(CR cl R dl ) t S(O) 2 OR bl , -(CR cl R dl ) t OS(O) 2 R bl , -(CR cl R dl )tNR al S(O) r R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O)(=NR el )R bl , -(CR cl R dl ) t S(O) r NR al R bl , -(CR cl R dl ) t S(O)(=NR el )NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O) 2 NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O)(=NR el )NR al R bl , -(CR cl R dl ) t P(O)R al R bl and -(CR cl R dl ) t P(O)(OR al )(OR bl ), wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R Y ;
каждый Ral и каждый Rbl независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R al and each R bl is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted at least one substituent independently selected from R Y ;
или Ral и Rbl вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;or R al and R bl together with the atom(s) to which they are attached form a heterocyclic ring of 4-12 members containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus, and optionally substituted with 1, 2 or 3 R Y groups;
каждый Rcl и каждый Rdl независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R cl and each R dl is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted at at least one substituent independently selected from R Y ;
или Rcl и Rdl вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;or R cl and R dl together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring of 3-12 members containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted 1, 2 or 3 R Y groups;
каждый Rel независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 и -C(O)NRa2Rb2;each R el is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , -OR a2 , -SR a2 , -S(O) r R a2 , -C(O)R a2 , -C(O)OR a2 , -S(O) r NR a2 R b2 and -C(O)NR a2 R b2 ;
каждый RY независимо выбран из С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)tRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)tRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 и -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;each R Y is independently selected from C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, halogen, CN, NO 2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t C(O)R a2 , -(CR c2 R d2 ) t C(=NR e2 )R a2 , -(CR c2 R d2 ) t C(=N-OR b2 )R a2 , -(CR c2 R d2 ) t C(O)OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t OC(O)R b2 , -(CR c2 R d2 ) t C(O)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(O)R b2 , -(CR c2 R d2 ) t C(=NR e2 )NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(= NR e2 )R b2 , -(CR c2 R d2 ) t OC(O)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(O)OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(O)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(S)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(=NR e2 )NR a2 R b2 , - (CR c2 R d2 ) t S(O) t R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O)(=NR e2 )R b2 , -(CR c2 R d2 ) t N=S(O)R a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O) 2 OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t OS(O) 2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t N R a2 S(O) t R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 S(O)(=NR e2 )R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O) r NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O)(=NR e2 )NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 S(O) 2 NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 S(O)(=NR e2 )NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t P(O)R a2 R b2 and -(CR c2 R d2 ) t P(O)(OR a2 )( OR b2 ), wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from OH, CN, amino, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
каждый Ra2 и каждый Rb2 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;each R a2 and each R b2 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 1 -10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino, di(C 1-10 alkyl) amino, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkylthio, cycloalkylthio, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclyl, aryl and heteroaryl each is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from halogen, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
или Ra2 и Rb2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;or R a2 and R b2 together with the atom(s) to which they are attached form a heterocyclic ring of 4-12 members containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus, and optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3- 10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
каждый Rc2 и каждый Rd2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;each R c2 and each R d2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino, di(C 1-10 alkyl) amino, heterocyclyl, heterocyclyl- C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkylthio, cycloalkylthio, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from halo, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
или Rc2 и Rd2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;or R c2 and R d2 together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring of 3-12 members containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted 1 or 2 substituents independently selected from halo, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
каждый Re2 независимо выбран из водорода, CN, NO2, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, -С(O)С1-4 алкила, -С(O)С3-10 циклоалкила, -C(O)OC1-4 алкила, -С(O)ОС3-10 циклоалкила, -C(O)N(C1-4 алкил)2, -C(O)N(C3-10 циклоалкил)2, -S(O)2C1-4 алкила, -S(O)2С3-10 циклоалкила, -S(O)2N(C1-4 алкил)2 и -S(O)2N(C3-10 циклоалкил)2;each R e2 is independently selected from hydrogen, CN, NO 2 , C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, - C(O)C 1-4 alkyl, -C(O)C 3-10 cycloalkyl, -C(O)OC 1-4 alkyl, -C(O)OC 3-10 cycloalkyl, -C(O)N( C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 3-10 cycloalkyl) 2 , -S(O) 2 C 1-4 alkyl, -S(O) 2 C 3-10 cycloalkyl, -S( O) 2 N(C 1-4 alkyl) 2 and -S(O) 2 N(C 3-10 cycloalkyl) 2 ;
n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;each R is independently selected from 0, 1 and 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;each t is independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4;
каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.each u is independently chosen from 0, 1, 2, 3 and 4.
[9] Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (I) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой Н, и соединение характеризуется формулой (II):[9] According to one embodiment of a compound of formula (I), the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is H and the compound is characterized by formula (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIa)if X is N, Y is C, a compound of formula (IIa) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIb)if X is C, Y is N, a compound of formula (IIb) is obtained
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I).where L, R 1 , R 2 , R 3 and n are defined in formula (I).
[10] Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (II) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -NRA1C(O)-, и соединение характеризуется формулой (III):[10] According to one embodiment of a compound of formula (II), the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is -NR A1 C(O)- and the compound is characterized by formula (III):
причемand
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIIa)if X is N, Y is C, a compound of formula (IIIa) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIIb)if X is C, Y is N, a compound of formula (IIIb) is obtained
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I);where L, R 1 , R 2 , R 3 and n are defined in formula (I);
RA1 выбран из водорода, С1-10 алкила и С3-10 циклоалкила, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.R A1 is selected from hydrogen, C 1-10 alkyl and C 3-10 cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[11] Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (II) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой связь, и соединение характеризуется формулой (IV):[11] According to one embodiment of a compound of formula (II), the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bond and the compound is characterized by formula (IV):
причемand
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IVa)if X is N, Y is C, a compound of formula (IVa) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IVb)if X is C, Y is N, a compound of formula (IVb) is obtained
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I).where L, R 1 , R 2 , R 3 and n are defined in formula (I).
[12] Согласно еще одному аспекту настоящее раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.[12] According to another aspect, the present disclosure relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
[13] Согласно следующему аспекту настоящее раскрытие относится к способам модуляции TRK, предусматривающим введение в систему или субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, с моделированием тем самым указанной TRK.[13] In a further aspect, the present disclosure relates to methods for modulating TRK, comprising administering to a system or subject, as needed, that therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutical compositions thereof, thereby simulating said TRK.
[14] Согласно следующему аспекту раскрывается способ лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, предусматривающий введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением тем самым указанного состояния.[14] According to a further aspect, a method is disclosed for treating, alleviating, or preventing a condition that responds to TRK inhibition, comprising administering to a system or subject, in need of such treatment, an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutical compositions thereof, and optionally in combination with a second therapeutic agent, thereby treating said condition.
[15] В качестве альтернативы, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикамента для лечения состояния, опосредованного TRK. Согласно конкретным вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного TRK.[15] Alternatively, the present disclosure relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition mediated by TRK. In specific embodiments, the compounds of the present disclosure may be used alone or in combination with a second therapeutic agent to treat a condition mediated by TRK.
[16] В качестве альтернативы, раскрывается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного TRK.[16] Alternatively, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed for the treatment of a condition mediated by TRK.
[17] В частности, состояние в настоящем документе включает в себя без ограничения аутоиммунное заболевание, связанное с трансплантатом заболевание, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.[17] In particular, the condition herein includes, without limitation, an autoimmune disease, a transplant-associated disease, an infectious disease, or a cell proliferative disorder.
[18] Кроме того, настоящее раскрытие относится к способам лечения клеточного пролиферативного нарушения, предусматривающим введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением тем самым указанного состояния.[18] In addition, the present disclosure provides methods for treating a cell proliferative disorder comprising administering to a system or subject in need of such treatment an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutical compositions thereof, and optionally in combination with a second a therapeutic agent, thereby treating said condition.
[19] В качестве альтернативы, настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикамента для лечения клеточного пролиферативного нарушения. Согласно конкретным примерам соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения клеточного пролиферативного нарушения.[19] Alternatively, the present disclosure relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a cell proliferative disorder. In specific examples, the compounds of the present disclosure may be used alone or in combination with a chemotherapeutic agent for the treatment of a cell proliferative disorder.
[20] В частности, клеточное пролиферативное нарушение, раскрываемое в настоящем документе, включает в себя без ограничения лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нервной клетки, легкого, матки или желудочно-кишечную опухоль.[20] In particular, the cell proliferative disorder disclosed herein includes, without limitation, lymphoma, osteosarcoma, melanoma, or tumor of the breast, kidney, prostate, colon, rectum, thyroid, ovary, pancreas, nerve cell , lung, uterus or gastrointestinal tumor.
[21] Согласно приведенным выше способам применения соединений в соответствии с настоящим раскрытием соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включающему в себя субъекта-млекопитающего, такого как субъект-человек или животное.[21] According to the above methods of using the compounds of the present disclosure, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a system containing cells or tissues, or to a subject including a mammalian subject, such as a human subject. or an animal.
Определенная терминологияCertain terminology
[22] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, что и традиционно является понятным специалисту настоящей области техники, к которой принадлежит заявленный объект. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, которые относятся ко всему настоящему раскрытию, если не отмечено иное, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, если существует множество определений терминов настоящего изобретения, приведенные в настоящем разделе являются преимущественными.[22] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in the present description have the same meaning as is traditionally understood by a person skilled in the art to which the claimed subject matter belongs. All patents, patent applications, published materials that relate to the entirety of this disclosure, unless otherwise noted, are incorporated by reference in their entirety. In case there are multiple definitions of the terms of the present invention, those given in this section are preferred.
[23] Является понятным, что вышеуказанное общее описание и следующее подробное описание являются только иллюстративными пояснительными и они не ограничивают заявленный объект настоящего изобретения. В настоящей заявке применение форм единственного числа включает в себя формы множественного числа, если не отмечено иное. Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Также следует отметить, что применение «или» означает «и/или», если не отмечено иное. Кроме того, применение термина «включающий в себя», а также его другие формы, такие как «включать в себя», «включает в себя» и «включенный в себя», не ограничено. Подобным образом, применение термина «содержащий», а также другие формы, такие как «содержать», «содержит» и «содержащийся», не ограничено.[23] It is understood that the above general description and the following detailed description are illustrative and explanatory only and do not limit the claimed subject matter of the present invention. In this application, the use of singular forms includes plural forms, unless otherwise noted. It should be noted that, as used in the present description and the appended claims, singular forms include references to the plural unless the context clearly indicates otherwise. It should also be noted that the use of "or" means "and/or" unless otherwise noted. In addition, the use of the term "including", as well as its other forms, such as "include", "includes" and "included", is not limited. Similarly, the use of the term "comprising", as well as other forms such as "comprise", "comprises" and "comprised", is not limited.
[24] Определение терминов стандартной химии может встречаться в справочных изданиях, включающих в себя Carey and Sundberg «ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED.» Vols. A (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если не отмечено иное, использовали традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, HPLC, IR и UV/Vis спектроскопии и фармакологии в пределах настоящей области техники. Если не представлены конкретные определения, номенклатура, используемая вместе с, и лабораторные процедуры и техники аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, что описаны в настоящем изобретении, известны из области техники. Стандартные техники могут быть использованы для химического синтеза, химических анализов, фармацевтических получений, составлений и доставки, и лечения пациентов. Реакции и техники очистки могут быть выполнены, например, с применением наборов со спецификациями производителя или как обычно выполнено в настоящей области техники или как описано в настоящем изобретении. Вышеуказанные техники и процедуры обычно могут быть выполнены традиционными способами, хорошо известными из области техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящей заявке. По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.[24] Definitions of standard chemistry terms can be found in reference books, including Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Unless otherwise noted, traditional methods of mass spectroscopy, NMR, HPLC, IR and UV/Vis spectroscopy and pharmacology were used within the scope of the present technical field. Unless specific definitions are provided, the nomenclature used in conjunction with and the laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, organic synthesis chemistry, and medicinal and pharmaceutical chemistry as described herein are known in the art. Standard techniques can be used for chemical synthesis, chemical analysis, pharmaceutical preparation, formulation and delivery, and patient management. Reactions and purification techniques can be performed, for example, using kits to the manufacturer's specifications or as commonly done in the art or as described in the present invention. The above techniques and procedures can usually be performed by conventional methods well known in the art and as described in various general and more specific references that are cited and discussed in this application. Throughout the description, the groups and their substituents can be chosen by the person skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
[25] Если группы заместителя характеризуются их традиционными химическими формулами, записанными слева направо, они равным образом охватывают химически идентичные заместители, которые возникают из написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера CH2O является эквивалентным OCH2.[25] If substituent groups are characterized by their traditional left-to-right chemical formulas, they equally cover chemically identical substituents that arise from right-to-left writing of the structure. As a non-limiting example, CH 2 O is equivalent to OCH 2 .
[26] Термин «замещенный» означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Будет понятно, что замещение при данном атоме ограничено валентностью. Из всех определений термин «Ci-j» означает диапазон, который включает в себя конечные точки, где i и j являются целыми числами и означают число атомов углерода. Примеры включают в себя C1-4, С1-10, С3-10 и т.п.[26] The term "substituted" means that a hydrogen atom is removed and replaced by a substituent. It will be appreciated that the substitution at a given atom is valence limited. Of all definitions, the term "C ij "means a range that includes endpoints, where i and j are integers and denote the number of carbon atoms. Examples include C 1-4 , C 1-10 , C 3-10 and the like.
[27] Термин «по меньшей мере один» или «один или несколько» означает один, два, три, четыре или пять или более.[27] The term "at least one" or "one or more" means one, two, three, four or five or more.
[28] Термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, содержащим конкретное число атомов углерода. Если не отмечено иное, «алкил» относится к C1-10 алкилу. Например, C1-6, как в «С1-6 алкиле» определен как включающий в себя группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в неразветвленном или разветвленном расположении. Например, «C1-8 алкил» включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.[28] the Term "alkyl", used alone or in combination with other terms, refers to saturated aliphatic hydrocarbon groups, both straight and branched chain, containing a specific number of carbon atoms. Unless otherwise noted, "alkyl" refers to C 1-10 alkyl. For example, C 1-6 as in "C 1-6 alkyl" is defined as including groups containing 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms in a straight or branched arrangement. For example, "C 1-8 alkyl" includes, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl.
[29] Термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или с мостиковыми связями углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два не смежных атома углерода в кольцевой системе. Иллюстративные примеры таких с мостиковыми связями циклоалкильных кольцевых систем включают в себя без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03.7]нонан и трицикло[3.3.1.13.7]декан (адамантан). Моноциклический и с мостиковыми связями циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой заменяемый атом, содержащийся в кольцевой системе.[29] The term "cycloalkyl", used alone or in combination with other terms, refers to a monocyclic or bridged hydrocarbon ring system. Monocyclic cycloalkyl is a carbocyclic ring system containing three to ten carbon atoms, zero heteroatoms and zero double bonds. Examples of monocyclic ring systems include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. A monocyclic ring may contain one or two alkylene bridges, each consisting of one, two or three carbon atoms, each linking two non-adjacent carbon atoms in the ring system. Illustrative examples of such bridged cycloalkyl ring systems include, without limitation, bicyclo[3.1.1]heptane, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[3.2.2]nonane, bicyclo[3.3. 1]nonane, bicyclo[4.2.1]nonane, tricyclo[3.3.1.03.7]nonane and tricyclo[3.3.1.13.7]decane (adamantane). The monocyclic and bridged cycloalkyl may be attached to the parent molecular moiety via any replaceable atom contained in the ring system.
[30] Термин «алкенил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к не ароматическому углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам осуществления присутствует одна двойная связь углерод-углерод, и может присутствовать до четырех не ароматических двойных связей углерод-углерод. Таким образом, «С2-6 алкенил» означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают в себя без ограничения этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если замещенная алкенильная группа указана.[30] The term "alkenyl", used alone or in combination with other terms, refers to a non-aromatic hydrocarbon radical, straight, branched or cyclic, containing from 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, one carbon-carbon double bond is present, and up to four non-aromatic carbon-carbon double bonds may be present. Thus, "C 2-6 alkenyl" means an alkenyl radical containing 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl groups include, without limitation, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methylbutenyl, and cyclohexenyl. The straight, branched or cyclic portion of the alkenyl group may contain double bonds and may be substituted if a substituted alkenyl group is indicated.
[31] Термин «алкинил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Согласно некоторым вариантам осуществления может присутствовать до трех тройных связей углерод-углерод. Таким образом, «С2-6 алкинил» означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают в себя без ограничения этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если замещенная алкинильная группа указана.[31] The term "alkynyl", used alone or in combination with other terms, refers to a hydrocarbon radical, straight, branched or cyclic, containing from 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. In some embodiments, up to three carbon-carbon triple bonds may be present. Thus, "C 2-6 alkynyl" means an alkynyl radical containing 2 to 6 carbon atoms. Alkynyl groups include, without limitation, ethynyl, propynyl, butynyl, and 3-methylbutynyl. The straight, branched or cyclic portion of the alkynyl group may contain triple bonds and may be substituted if a substituted alkynyl group is indicated.
[32] Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому или йоду.[32] The term "halogen" (or "halo") refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
[33] Термин «алкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан с простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкоксирадикала с молекулой проходит через атом кислорода. Алкоксирадикал может быть изображен как -О-алкил. Термин «С1-10 алкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкоксигруппы включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.[33] The term "alkoxy", used alone or in combination with other terms, refers to an alkyl radical that is linked in single bond to an oxygen atom. The point of attachment of the alkoxy radical to the molecule passes through the oxygen atom. The alkoxy radical may be depicted as -O-alkyl. The term "C 1-10 alkoxy" refers to an alkoxy radical containing from one to ten carbon atoms, containing straight or branched fragments. Alkoxy groups include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.
[34] Термин «циклоалкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения к циклоалкоксирадикалу с молекулой проходит через атом кислорода. Циклоалкоксирадикал может быть изображен как -О-циклоалкил. «С3-10 циклоалкокси» относится к циклоалкоксирадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкоксигруппы включают в себя без ограничения, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.[34] The term "cycloalkoxy", used alone or in combination with other terms, refers to a cycloalkyl radical that is linked by a single bond to an oxygen atom. The point of attachment to the cycloalkoxy radical with the molecule passes through the oxygen atom. The cycloalkoxy radical may be depicted as -O-cycloalkyl. "C 3-10 cycloalkoxy" refers to a cycloalkoxy radical containing three to ten carbon atoms. Cycloalkoxy groups include, without limitation, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
[35] Термин «алкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Алкилтиорадикал может быть изображен как -S-алкил. Термин «С1-10 алкилтио» относится к алкилтиорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкилтиогруппы включают в себя без ограничения метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и т.п.[35] The term "alkylthio", used alone or in combination with other terms, refers to an alkyl radical that is linked by a single bond to a sulfur atom. The point of attachment of the alkylthio radical to the molecule passes through the sulfur atom. The alkylthio radical can be depicted as -S-alkyl. The term "C 1-10 alkylthio" refers to an alkylthio radical containing from one to ten carbon atoms, containing straight or branched moieties. Alkylthio groups include, without limitation, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, hexylthio, and the like.
[36] Термин «циклоалкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Циклоалкилтиорадикал может быть изображен как -S-циклоалкил. «С3-10 циклоалкилтио» относится к циклоалкилтиорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтиогруппы включают в себя без ограничения, циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и т.п.[36] The term "cycloalkylthio", used alone or in combination with other terms, refers to a cycloalkyl radical that is linked by a single bond to a sulfur atom. The point of attachment of the cycloalkylthio radical to the molecule passes through the sulfur atom. The cycloalkylthio radical can be depicted as -S-cycloalkyl. "C 3-10 cycloalkylthio" refers to a cycloalkylthio radical containing three to ten carbon atoms. Cycloalkylthio groups include, without limitation, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclohexylthio, and the like.
[37] Термин «алкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Алкиламинорадикал может быть изображен как -NH(алкил). Термин «С1-10 алкиламино» относится к алкиламинорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкиламиногруппы включают в себя без ограничения, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и т.п.[37] The term "alkylamino", used alone or in combination with other terms, refers to an alkyl radical that is linked by a single bond to a nitrogen atom. The point of attachment of the alkylamino radical to the molecule passes through the nitrogen atom. The alkylamino radical can be depicted as -NH(alkyl). The term "C 1-10 alkylamino" refers to an alkylamino radical containing from one to ten carbon atoms, containing straight or branched moieties. Alkylamino groups include, without limitation, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, hexylamino, and the like.
[38] Термин «циклоалкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Циклоалкиламинорадикал может быть изображен как -NH(циклоалкил). «С3-10 циклоалкиламино» относится к циклоалкиламинорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламиногруппы включают в себя без ограничения, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и т.п.[38] The term "cycloalkylamino", used alone or in combination with other terms, refers to a cycloalkyl radical that is linked by a single bond to a nitrogen atom. The point of attachment of the cycloalkylamino radical to the molecule passes through the nitrogen atom. The cycloalkylamino radical can be depicted as -NH(cycloalkyl). "C 3-10 cycloalkylamino" refers to a cycloalkylamino radical containing three to ten carbon atoms. Cycloalkylamino groups include, without limitation, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclohexylamino, and the like.
[39] Термин «ди(алкил)амино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые связаны простой связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)аминорадикала к молекуле проходит через атом азота. Ди(алкил)аминорадикал может быть изображен как -N(алкил)2. Термин «ди(С1-10 алкил)амино» относится к ди(С1-10 алкил)аминорадикалу, причем каждый из алкильных радикалов независимо содержит от одного до десяти атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты.[39] The term "di(alkyl)amino", used alone or in combination with other terms, refers to two alkyl radicals that are linked by a single bond to a nitrogen atom. The point of attachment of the di(alkyl)amino radical to the molecule passes through the nitrogen atom. A di(alkyl)amino radical can be depicted as -N(alkyl) 2 . The term "di(C 1-10 alkyl)amino" refers to a di(C 1-10 alkyl)amino radical, each of the alkyl radicals independently containing one to ten carbon atoms, containing straight or branched moieties.
[40] Термин «арил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, если арильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является не ароматическим, является понятным, что присоединение происходит через ароматическое кольцо. «Арил» может содержать 5-20 атомов углерода (С5-20 арил), например, 6-14 атомов углерода (С6-14 арил) или 6-10 атомов углерода (С6-10 арил), например, фенил, нафтил, инданил, флуоренил и т.п.[40] the Term "aryl", used alone or in combination with other terms, covers: 5 - and 6-membered carbocyclic aromatic rings, for example, benzene; bicyclic ring systems in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthalene, indane and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline; and tricyclic ring systems in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as fluorene. In cases where the aryl substituent is bicyclic or tricyclic and at least one ring is non-aromatic, it is understood that the addition occurs via an aromatic ring. "Aryl" may contain 5-20 carbon atoms (C 5-20 aryl), such as 6-14 carbon atoms (C 6-14 aryl) or 6-10 carbon atoms (C 6-10 aryl), such as phenyl, naphthyl, indanyl, fluorenyl, and the like.
[41] Например, арил включает в себя 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и содержащие свободные валентности на кольцевых атомах, названы как замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, названы добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения названа нафтилиден. Арил, тем не менее, не охватывается или не перекрывается никаким образом гетероарилом, отдельно определенным ниже. Таким образом, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученной кольцевой системой является гетероарил, не арил, как определено в настоящем описании.[41] For example, aryl includes 5- and 6-membered carbocyclic aromatic rings fused to a 5-6-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O, and S, provided that the point of attachment is on a carbocyclic aromatic ring. Bivalent radicals formed from substituted benzene derivatives and containing free valences on the ring atoms are named as substituted phenylene radicals. Bivalent radicals derived from monovalent polycyclic hydrocarbon radicals whose names end in "-yl" by removing one hydrogen atom from a free-valence carbon atom are named by adding "-iden" to the name of the corresponding monovalent radical, e.g., a naphthyl group with two attachment points named naphthylidene. Aryl, however, is not encompassed or covered in any way by heteroaryl, separately defined below. Thus, when one or more carbocyclic aromatic rings are fused to a heterocyclic aromatic ring, the resulting ring system is heteroaryl, not aryl, as defined herein.
[42] Термин «гетероарил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к 5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод;[42] The term "heteroaryl", used alone or in combination with other terms, refers to 5-8 membered aromatic, monocyclic rings containing one or more, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining atoms being carbon;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и8-12-membered bicyclic rings containing one or more, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining atoms that are carbon, and where at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.11-14 membered tricyclic rings containing one or more, for example, 1 to 4, or in some embodiments, 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining atoms being carbon, and where at least one heteroatom is present on the aromatic ring.
[43] Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, ее гетероатомы не являются смежными друг с другом. Согласно некоторым вариантам осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более 2. Согласно некоторым вариантам осуществления общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1.[43] If the total number of S and O atoms in a heteroaryl group exceeds 1, its heteroatoms are not adjacent to each other. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1.
[44] Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения (как нумеруется от положения сцепления с отмеченным приоритетом 1) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.[44] Examples of heteroaryl groups include, without limitation (as numbered from the linkage position with priority 1 noted) 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2,3-pyrazinyl, 3,4-pyrazinyl, 2,4- pyrimidinyl, 3,5-pyrimidinyl, 1-pyrazolyl, 2,3-pyrazolyl, 2,4-imidazolinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl, benzoimidazolinyl, indolinyl, pyridizinyl, triazolyl, quinolinyl, pyrazolyl and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline.
[45] Дополнительные гетероарильные группы включают в себя без ограничения пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и с определением гетероцикла ниже, также подразумевается, что «гетероарил» включает в себя N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.[45] Additional heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, isothiazolyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, benzotriazolyl, quinoxalinyl, and isoquinolinyl. As with the definition of a heterocycle below, "heteroaryl" is also meant to include the N-oxide derivative of any nitrogen-containing heteroaryl.
[46] Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» удалением одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называются добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Гетероарил не охватывается или не перекрывается арилом, как определено выше.[46] Bivalent radicals derived from monovalent heteroaryl radicals whose names end in "-yl" by removing one hydrogen atom from the free-valence atom are called adding "-iden" to the name of the corresponding monovalent radical, e.g., a pyridyl group with two attachment points is pyridylidene. Heteroaryl is not covered or overlapped by aryl as defined above.
[47] В случаях, если гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является не ароматическим или не содержит гетероатомы, является понятным, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через содержащее кольцо гетероатом, соответственно.[47] In cases where the heteroaryl substituent is bicyclic or tricyclic and at least one ring is non-aromatic or contains no heteroatoms, it is understood that the attachment is via an aromatic ring or via a ring-containing heteroatom, respectively.
[48] Термин «гетероцикл», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами (и его вариации, такие как «гетероциклический» или «гетероциклил»), широко относится к простому алифатическому кольцу, обычно с 3-12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или нескольким, предпочтительно одному-трем гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, азота и фосфора, а также комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может быть полициклической кольцевой системой (например, бициклической), в которой два или более колец могут быть конденсированы или связаны вместе мостиковыми связями или спиросвязями, причем по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора. «Гетероцикл» также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, конденсированных с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е., частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может быть атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, является понятным, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, или гетероатому, или атому углерода, при условии, что это приводит к стабильной химической структуре. Гетероцикл не перекрывается гетероарилом.[48] The term "heterocycle", used alone or in combination with other terms (and variations thereof, such as "heterocyclic" or "heterocyclyl"), broadly refers to a simple aliphatic ring, usually with 3-12 ring atoms, containing at least at least 2 carbon atoms in addition to one or more, preferably one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus, as well as combinations containing at least one of the above heteroatoms. Alternatively, a heterocycle, as defined above, may be a polycyclic ring system (e.g., bicyclic) in which two or more rings may be fused or linked together by bridge bonds or spiro bonds, with at least one such ring containing one or more heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus. "Heterocycle" also refers to a 5-7 membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus fused to a 5- and 6-membered carbocyclic aromatic ring, provided that the point of attachment is at heterocyclic ring. The rings may be saturated or contain one or more double bonds (ie, partially unsaturated). The heterocycle may be substituted by oxo. The point of attachment may be a carbon atom or a heteroatom in the heterocyclic ring, provided that the attachment results in the formation of a stable structure. If the heterocyclic ring contains substituents, it is understood that the substituents may be attached to any atom in the ring, either a heteroatom or a carbon atom, provided that this results in a stable chemical structure. The heterocycle is not overlapped by heteroaryl.
[49] Подходящие гетероциклы включают в себя, например (как нумеруется от положения сцепления с отмеченным приоритетом 1) 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, 1,4-пиперазинил и 2,3-пиридазинил. Морфолинильные группы также рассматривались, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумеровано, где кислород с отмеченным приоритетом 1). Замещенный гетероцикл также включает в себя кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксофрагментами, такими как пиперидинила N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают в себя, например:[49] Suitable heterocycles include, for example (as numbered from the linkage position with priority 1 noted) -piperidinyl, 4-piperidinyl, 2,5-piperazinyl, 1,4-piperazinyl and 2,3-pyridazinyl. Morpholinyl groups have also been considered, including 2-morpholinyl and 3-morpholinyl (numbered where oxygen is marked with priority 1). The substituted heterocycle also includes ring systems substituted with one or more ox moieties such as piperidinyl N-oxide, morpholinyl N-oxide, 1-oxo-1-thiomorpholinyl and 1,1-dioxo-1-thiomorpholinyl. Bicyclic heterocycles include, for example:
[50] Используемый в настоящем описании «арилалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному ар ильной группой. Пример арилалкильных групп включает в себя бензильные, фенэтильные и нафтилметильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления арилалкильные группы содержат от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании выражения «арил-C1-4 алкил» термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части фрагмента.[50] As used herein, "arylalkyl" refers to an alkyl moiety substituted with an aryl group. An example of arylalkyl groups includes benzyl, phenethyl and naphthylmethyl groups. In some embodiments, arylalkyl groups contain 7 to 20 or 7 to 11 carbon atoms. When using the expression "aryl-C 1-4 alkyl" the term "C 1-4 "refers to the alkyl portion of the fragment and does not describe the number of atoms in the aryl portion of the fragment.
[51] Используемый в настоящем описании «гетероциклилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании выражения «гетероциклил-С1-4 алкил» термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероциклильной части фрагмента.[51] As used herein, "heterocyclylalkyl" refers to alkyl substituted with heterocyclyl. When using the expression "heterocyclyl-C 1-4 alkyl", the term "C 1-4 "refers to the alkyl portion of the moiety and does not describe the number of atoms in the heterocyclyl portion of the moiety.
[52] Используемый в настоящем описании «циклоалкилалкил» относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании выражения «С3-10 циклоалкил-C1-4 алкил» термин «С3-10» относится к цикло алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в алкильной части фрагмента, и термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в циклоалкильной части фрагмента.[52] As used herein, "cycloalkylalkyl" refers to alkyl substituted with cycloalkyl. When using the expression "C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl", the term "C 3-10 " refers to the cycloalkyl part of the fragment and does not describe the number of atoms in the alkyl part of the fragment, and the term "C 1-4 " refers to the alkyl part of the fragment and does not describe the number of atoms in the cycloalkyl part of the fragment.
[53] Используемый в настоящем описании «гетероарилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании выражения «гетероарил-C1-4 алкил» термин «C1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероарильной части фрагмента.[53] As used herein, "heteroarylalkyl" refers to alkyl substituted with heteroaryl. When using the expression "heteroaryl-C 1-4 alkyl", the term "C 1-4 "refers to the alkyl portion of the moiety and does not describe the number of atoms in the heteroaryl portion of the moiety.
[54] Во избежание сомнений, ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещения каждой из этих групп отдельно, а также к замещениям комбинаций таких групп. Таким образом, если R1 представляет собой арил-C1-4 алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из Rx.[54] For the avoidance of doubt, reference to, for example, substitution of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and/or heteroaryl refers to substitutions of each of these groups alone, as well as substitutions of combinations of such groups. Thus, if R 1 is aryl-C 1-4 alkyl, the aryl portion may be unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x , and the alkyl portion may also be unsubstituted or substituted with at least one substituent, for example, one, two, three or four substituents independently selected from R x .
[55] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или нескольких кристаллических структурах, и также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.[55] The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts derived from inorganic bases may be selected from, for example, aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, ferric manganese, ferrous manganese, potassium, sodium and zinc salts. In addition, for example, pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic bases may be selected from ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts in solid form may exist in one or more crystal structures, and may also be in the form of hydrates. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases may be selected from, for example, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline , N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine and tripropylamine, tromethamine.
[56] Если раскрытое в настоящем изобретении соединение является основным, соли могут быть получены с применением по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой не токсичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусных, бензолсульфоновых, бензойных, камфорсульфоновых, лимонных, этансульфоновых, фумаровых, глюконовых, глутаминовых, бромистоводородных, хлористоводородных, изэтиновых, молочных, малеиновых, яблочных, миндальных, метансульфоновых, муциновых, азотных, памовых, пантотеновых, фосфорных, янтарных, серных, виннокаменных и пара-толуолсульфоновых кислот. Согласно некоторым вариантам осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонных, бромистоводородных, хлористоводородных, малеиновых, фосфорных, серных, фумаровых и виннокаменных кислот.[56] If the compound disclosed in the present invention is basic, salts can be prepared using at least one pharmaceutically acceptable non-toxic acid selected from inorganic and organic acids. Such an acid may be selected, for example, from acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethic, lactic, maleic, malic, almond, methanesulfonic, mucinic, nitric, pamoic, pantothenic , phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric and para-toluenesulfonic acids. In some embodiments, such an acid may be selected from, for example, citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, fumaric, and tartaric acids.
[57] Следует понимать, что термины «введение» и/или «осуществление введения» соединения или фармацевтически приемлемой соли означают обеспечение субъекта соединением или его фармацевтически приемлемой солью при признанной необходимости лечения.[57] It should be understood that the terms "administering" and/or "administering" a compound or pharmaceutically acceptable salt means providing a subject with a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a recognized need for treatment.
[58] Термин «эффективное количество» означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.[58] The term "effective amount" means the amount of a compound or pharmaceutically acceptable salt that will elicit a biological or medical response in a tissue, system, animal or human being sought by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician.
[59] Предусматривается, что используемый в настоящем описании термин «композиция» охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Предусмотрено, что такой термин по отношению к фармацевтической композиции охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любого из двух или нескольких ингредиентов, или из распада одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.[59] As used herein, the term "composition" is intended to cover a product containing specific ingredients in specific amounts, as well as any product that results, directly or indirectly, from the combination of specific ingredients in specific amounts. It is intended that such a term in relation to a pharmaceutical composition encompass a product containing the active ingredient(s) and the inert ingredient(s) that constitute the carrier, as well as any product that results, directly or indirectly, from the combination, complexation or aggregation of any of two or more ingredients, or from the breakdown of one or more ingredients, or from other types of reactions or interactions of one or more ingredients.
[60] Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумеваются совместимые с другими ингредиентами состава и не неприемлемо вредные для реципиента.[60] The term "pharmaceutically acceptable" means compatible with other ingredients of the composition and not unacceptably harmful to the recipient.
[61] Используемый в настоящем описании термин «субъект» по отношению к объектам, страдающих от нарушения, состояния и т.п, охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя без ограничения любого представителя класса млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и других узконосых обезьян, а также остальные виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают в себя птиц, рыб и т.п. Согласно одному варианту осуществления представленных в настоящем изобретении способов и композиций млекопитающим является человек.[61] Used in the present description, the term "subject" in relation to objects suffering from disorders, conditions, etc., covers mammals and non-mammals. Examples of mammals include, without limitation, any member of the class of mammals: humans, non-human primates such as chimpanzees and other narrow-nosed monkeys, and other types of monkeys; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; pets such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including rodents such as rats, mice, guinea pigs, and the like. Examples of non-mammals include birds, fish, and the like. In one embodiment of the methods and compositions provided herein, the mammal is a human.
[62] Термины «лечить», «процесс лечения» или «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают в себя смягчение, ослабление или облегчение заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, облегчение или предупреждение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, уменьшение заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, уменьшение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или устранение симптомов заболевания или состояния, а также должны включать в себя профилактику. Термины, кроме того, включают в себя достижение терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается устранением или облегчением одного или нескольких из физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, так что у больного наблюдают улучшение, несмотря на то, что больной все еще может страдать от лежащего в основе нарушения. Для профилактической пользы композиции можно вводить больному с риском развития конкретного заболевания или больному, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.[62] The terms "treat", "treatment process" or "treatment" and other grammatical equivalents used herein include alleviation, amelioration or alleviation of a disease or condition, prevention of additional symptoms, alleviation or prevention of underlying metabolic causes symptoms, inhibition of a disease or condition, such as stopping the development of a disease or condition, reducing a disease or condition, causing regression of a disease or condition, reducing a condition caused by a disease or condition, or eliminating symptoms of a disease or condition, and should also include prevention. The terms further include achieving a therapeutic benefit and/or a prophylactic benefit. By therapeutic benefit is meant the elimination or alleviation of the underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit is achieved by eliminating or alleviating one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder such that the patient is seen to improve despite the fact that the patient may still be suffering from the underlying disorder. For prophylactic benefit, the compositions may be administered to a patient at risk of developing a particular disease, or to a patient reporting one or more physiological symptoms of a disease, even though the disease has not been diagnosed.
[63] Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, который может обычно использоваться для блокировки или защиты определенных функциональных групп при взаимодействии с другими функциональными группами на соединении. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, которая блокирует или защищает аминовую функциональную группу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают в себя без ограничения ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает гидроксидную функциональную группу. Подходящие защитные группы включают в себя без ограничения ацетил и силил. «Карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, которая блокирует или защищает карбоксифункциональную группу. Традиционные карбоксизащитные группы включают в себя -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их применения см. Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.[63] The term "protecting group" or "Pg" refers to a substituent that can typically be used to block or protect certain functional groups when interacting with other functional groups on a compound. For example, an "amino protecting group" is a substituent attached to an amino group that blocks or protects an amino functional group in a compound. Suitable amino protecting groups include, but are not limited to, acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ), and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). Similarly, "hydroxy protecting group" refers to a substituent on a hydroxy group that blocks or protects a hydroxide functional group. Suitable protecting groups include, without limitation, acetyl and silyl. "Carboxy protecting group" refers to a substituent on a carboxy group that blocks or protects a carboxy functional group. Traditional carboxy protecting groups include -CH 2 CH 2 SO 2 Ph, cyanoethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrophenylsulphenyl)ethyl, 2 -(diphenylphosphino)-ethyl, nitroethyl, and the like. For a general description of protecting groups and their uses, see T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[64] Термин «NH-защитная группа», используемый в настоящем описании, включает в себя без ограничения трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)-бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилидеи, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.[64] The term "NH-protecting group" as used herein includes, without limitation, trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzylcarbonyl, ortho-bromobenzyloxycarbonyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl , tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, para-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1 -adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 2-nitrophenylthio, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, N,N-dimethylaminomethylene, benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy-1-naphthylmethylene , 3-hydroxy-4-pyridylmethylene, cyclohexylidenes, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl-5-o xycyclohexylidene, diphenylphosphoryl, dibenzylphosphoryl, 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl, trimethylsilyl, triethylsilyl and triphenylsilyl.
[65] Термин «С(O)ОН-защитная группа», используемый в настоящем описании, включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.[65] The term "C(O)OH protecting group" as used herein includes, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl, t-butyl, phenyl , naphthyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, bis(p-methoxyphenyl)methyl, acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl, p-methanesulfonylbenzoylmethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 2 ,2,2-trichloroethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, phthalimidomethyl, succinimidomethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl , phenylthiomethyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl, allyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and t-butylmethoxyphenylsilyl.
[66] Термин «ОН- или SH-защитная группа», используемый в настоящем изобретении, включает в себя без ограничения бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфоний)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винило ксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.[66] The term "OH- or SH-protecting group" used in the present invention includes, without limitation, benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromethoxycarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, 2-(phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(triphenylphosphonium)ethoxycarbonyl , 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl, benzoyl, methyl, tert butyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl, allyl, benzyl (phenylmethyl), p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenyl methyl, triphenylmethyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 1-ethoxyethyl, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl , diethylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and t-butylmethoxyphenylsilyl.
[67] Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в Е или Z конфигурации, причем термин «Е» представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин «Z» представляет собой заместители более высокого порядка на той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как установлено правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси «Е» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены в виде цис- или транс-конфигурации. Более того, в настоящем изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, полученные в результате расположения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг простого кольца в пределах адамантановой кольцевой системы обозначены в виде Z или Е относительной конфигурации. Например, см. С.D. Jones, М. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.[67] Geometric isomers may exist in the compounds of the present invention. The compounds of the present invention may contain carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds in the E or Z configuration, with the term "E" being higher order substituents on opposite sides of the carbon-carbon or carbon-nitrogen double bond, and the term " Z" represents substituents of a higher order on the same side of the carbon-carbon or carbon-nitrogen double bond, as determined by the Kahn-Ingold-Prelog priority rules. The compounds of the present invention may also exist as a mixture of "E" and "Z" isomers. Substituents around a cycloalkyl or heterocycloalkyl are designated as the cis or trans configuration. Moreover, the present invention contemplates various isomers and mixtures thereof resulting from the arrangement of substituents around the adamantane ring system. The two substituents around a simple ring within the adamantane ring system are denoted as Z or E relative configuration. For example, see C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
[68] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, в которых термины «R» и «S» определены рекомендациями IUPAC 1974 для раздела Е, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при таких атомах углерода. Атомы с избытком одной конфигурации над другой представляют конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно в избытке приблизительно 85-90%, более предпочтительно в избытке приблизительно 95-99% и еще более предпочтительно в избытке более чем приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.[68] The compounds of the present invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms in the R or S configuration, in which the terms "R" and "S" are defined by the IUPAC 1974 recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Compounds containing asymmetrically substituted carbon atoms with equal amounts of R and S configurations are racemic at such carbon atoms. Atoms with an excess of one configuration over another represent a configuration present in a higher amount, preferably in an excess of about 85-90%, more preferably in an excess of about 95-99%, and even more preferably in an excess of more than about 99%. Accordingly, the present invention includes racemic mixtures, relative and absolute stereoisomers, and mixtures of relative and absolute stereoisomers.
Обогащенные изотопом или меченые соединенияIsotopically enriched or labeled compounds
[69] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее широко встречающегося в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или не радиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают в себя без ограничения 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 32Р, 35 S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы таких и/или других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения.[69] The compounds of the present invention may exist in an isotopically labeled or isotopically enriched form containing one or more atoms with an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number most commonly found in nature. Isotopes may be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, without limitation, 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 18O , 32P , 35 S, 18 F, 36 Cl and 125 I. Compounds which contain other isotopes of these and/or other atoms are within the scope of the present invention.
[70] Согласно другому варианту осуществления меченые изотопом соединения содержат дейтерий (2Н), тритий (3Н) или 14С изотопы. Таким образом, если заместитель описан как водород, он также включает в себя изотопные эквиваленты, такие как дейтерий и тритий, в частности дейтерий (D). Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами, хорошо известными специалистам традиционной квалификации настоящей области техники. Такие меченые изотопом соединения могут быть обычно получены проведением процедур, раскрытых в описанных в настоящем изобретении примерах и в схемах путем замещения легко доступного меченого изотопом реагента не меченым изотопом реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопом реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть обменян на дейтерий путем действия дейтерированной кислоты, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к описанному выше релевантные процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al, Drags Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT публикациях WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; патентах США №№7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и заявках на патенты США №№20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 и 20090082471, способы тем самым включены посредством ссылки.[70] In another embodiment, the isotopically labeled compounds contain deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), or 14 C isotopes. Thus, if a substituent is described as hydrogen, it also includes isotopic equivalents such as deuterium and tritium, in particular deuterium (D). The isotopically labeled compounds of the present invention may be prepared by conventional methods well known to those skilled in the art. Such isotopically labeled compounds can generally be prepared by following the procedures disclosed in the examples and schemes described herein by substituting a readily available isotopically labeled reagent with a non-isotopically labeled reagent. In some cases, compounds can be treated with isotopically labeled reagents to exchange a normal atom for its isotope, for example, hydrogen can be exchanged for deuterium by the action of a deuterated acid such as D 2 SO 4 /D 2 O. In addition to the above, the relevant procedures and intermediates are disclosed, for example, in Lizondo, J et al, Drags Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, SJ et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publications WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; U.S. Patent Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; and U.S. Patent Applications No. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 and 20090082471, the methods are hereby incorporated by reference.
[71] Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов TRK при анализах связывания. Содержащие изотоп соединения использовали при фармацевтическом исследовании для установки in vivo метаболического пути соединений оценкой механизма действия и метаболического пути не меченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические изучения являются важными в целях безопасности, эффективности терапевтических лекарственных средств, или из-за in vivo активного соединения, вводимого пациенту, или из-за метаболитов, полученных от исходного соединения, которые оказались токсичными или канцерогенами (Foster et al., Advances in Drag Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).[71] The isotopically labeled compounds of the present invention can be used as standards to determine the effectiveness of TRK inhibitors in binding assays. Isotopically containing compounds have been used in pharmaceutical research to establish the in vivo metabolic pathway of the compounds by evaluating the mechanism of action and metabolic pathway of the non-isotopically labeled parent compound (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Such metabolic studies are important for the safety, efficacy of therapeutic drugs, either because of the in vivo active compound administered to the patient or because of metabolites derived from the parent compound that have been shown to be toxic or carcinogenic (Foster et al., Advances in Drag Research Vol 14, pp 2-36 Academic press London 1985 Kato et al J Labeled Comp Radiopharmaceut 36(10):927-932 (1995) Kushner et al Can. J Physiol Pharmacol 77, 79-88 (1999).
[72] Кроме того, содержащие не радиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелые лекарственные средства», могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью TRK. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природной встречаемости называется обогащение. Примеры количества обогащения включают в себя значения от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол. %. Осуществляли до приблизительно 15% замены нормального атома тяжелым изотопом и поддерживали в течение периода от дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми отрицательными эффектами (Czajka D М и Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; CzakjaD M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что сильная замена вплоть до 15%-23% в человеческих жидкостях дейтерием не вызывала токсичности (Blagojevic N et al. in «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling О Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).[72] In addition, containing non-radioactive isotope drugs, such as deuterated drugs, called "heavy drugs", can be used to treat diseases and conditions associated with TRK activity. Increasing the amount of an isotope present in a compound beyond its natural occurrence is called enrichment. Examples of enrichment amounts include values from about 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46 , 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 to about 100 mol. %. Up to about 15% replacement of a normal atom by a heavy isotope has been achieved and maintained for days to weeks in mammals, including rodents and dogs, with minimal observable adverse effects (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Strong substitution of up to 15%-23% in human fluids by deuterium was found to cause no toxicity (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis pp 125-134 Diabetes Metab 23:251 (1997)).
[73] Стабильная изотопная метка лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и жирорастворимость. Такие эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на участок, вовлеченный во взаимодействие лиганда и рецептора. Хотя некоторые из физических свойств стабильной меченой изотопом молекулы отличаются от не меченой, химические и биологические свойства являются такими же с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, включающая в себя тяжелый изотоп и другой атома, будет сильнее той же связи между более легким изотопом и таким атомом. Соответственно, включение изотопа в участок метаболизма или ферментное превращение будет замедлять указанные реакции с возможностью изменения фармакокинетического профиля или эффективности относительно не изотопного соединения.[73] The stable isotope label of a drug can change its physicochemical properties such as pKa and lipid solubility. Such effects and changes can affect the pharmacodynamic response of the drug molecule if the isotopic substitution affects the site involved in the interaction of the ligand and the receptor. Although some of the physical properties of a stable isotopically labeled molecule differ from an unlabeled one, the chemical and biological properties are the same with one important exception: due to the increased mass of a heavy isotope, any bond involving a heavy isotope and another atom will be stronger than the same bond. between a lighter isotope and such an atom. Accordingly, the incorporation of an isotope into the site of metabolism or enzymatic conversion will slow down these reactions, with the possibility of changing the pharmacokinetic profile or effectiveness relative to a non-isotopic compound.
[74] Согласно варианту осуществления (1) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):[74] In Embodiment (1), the present invention provides a compound of formula (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:or its pharmaceutically acceptable salt, where:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia)if X is N, Y is C, a compound of formula (Ia) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib)if X is C, Y is N, a compound of formula (Ib) is obtained
L выбран из -(CRC1RD1)u-, -(CRclRD1)uO(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uNRA1(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uC(O)O(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uOC(O)(CRclRD1)t-, -(CRC1RD1)uC(O)NRA1(CRC1RD1)t-, -(CRclRD1)uNRA1C(O)(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uNRA1C(O)NRB1(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uS(O)r(CRclRD1)t-, -(CRclRD1)uS(O)rNRA1(CRclRD1)t- и -(CRclRD1)uNRA1S(O)r(CRclRD1)t-;L is selected from -(CR C1 R D1 ) u -, -(CR cl R D1 ) u O(CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u NR A1 (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u C(O)O(CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u OC(O)(CR cl R D1 ) t -, -(CR C1 R D1 ) u C(O)NR A1 (CR C1 R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u NR A1 C(O)(CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u NR A1 C (O)NR B1 (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u S(O) r (CR cl R D1 ) t -, -(CR cl R D1 ) u S(O) r NR A1 (CR cl R D1 ) t - and -(CR cl R D1 ) u NR A1 S(O) r (CR cl R D1 ) t -;
R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;R 1 is selected from aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x ;
каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, CN, NO2, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NR A2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)2NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 и -P(O)(ORA2)(ORB2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl- C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , -NR A2 R B2 , -OR A2 , -C(O)R A2 , - C(=NR E2 )R A2 , -C(=N-OR B2 )R A2 , -C(O)OR A2 , -OC(O)R A2 , -C(O)NR A2 R B2 , -NR A2 C(O)R B2 , -C(=NR E2 )NR A2 R B2 , -NR A2 C(=NR E2 )R B2 , -OC(O)NR A2 R B2 , -NR A2 C(O)OR B2 , -NR A2 C(O)NR A2 R B2 , -NR A2 C(S)NR A2 R B2 , -NR A2 C(=NR E2 )NR A2 R B2 , -S(O) r R A2 , -S (O)(=NR E2 )R B2 , -N=S(O)R A2 R B2 , -S(O) 2 OR A2 , -OS(O) 2 R A2 , -NR A2 S(O) r R B2 , -NR A2 S(O)(=NR E2 )R B2 , -S(O) r NR A2 R B2 , -S(O)(=NR E2 )NR A2 R B2 , -NR A2 S(O) 2 NR A2 R B2 , -NR A2 S(O)(=NR E2 )NR A2 R B2 , -P(O)R A2 R B2 and -P(O)(OR A2 )(OR B2 ), moreover, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent lem independently selected from R x ;
R3 выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -NRA3S(O)2NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 и -P(O)(ORA3)(ORB3), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;R 3 is selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, -NR A3 R B3 , -OR A3 , -C(O)R A3 , -C(=NR E3 )R A3 , -C(=N-OR B3 )R A3 , -C(O)OR A3 , -OC(O)R A3 , -C(O)NR A3 R B3 , -NR A3 C(O)R B3 , -C (=NR E3 )NR A3 R B3 , -NR A3 C(=NR E3 )R B3 , -OC(O)NR A3 R B3 , -NR A3 C(O)OR B3 , -NR A3 C(O)NR A3 R B3 , -NR A3 C(S)NR A3 R B3 , -NR A3 C(=NR E3 )NR A3 R B3 , -S(O)(=NR E3 )R B3 , -N=S(O) R A3 R B3 , -NR A3 S(O) r R B3 , -NR A3 S(O)(=NR E3 )R B3 , -NR A3 S(O) 2 NR A3 R B3 , -NR A3 S(O )(=NR E3 )NR A3 R B3 , -P(O)R A3 R B3 and -P(O)(OR A3 )(OR B3 ), where alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x ;
R4 выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 и -P(O)(ORA4)(ORB4), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;R 4 is selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , -NR A4 R B4 , -OR A4 , -C(O)R A4 , -C( =NR E4 )R A4 , -C(=N-OR B4 )R A4 , -C(O)OR A4 , -OC(O)R A4 , -C(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C( O)R B4 , -C(=NR E4 )NR A4 R B4 , -NR A4 C(=NR E4 )R B4 , -OC(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C(O)OR B4 , - NR A4 C(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C(S)NR A4 R B4 , -NR A4 C(=NR E4 )NR A4 R B4 , -S(O) r R A4 , -S(O )(=NR E4 )R B4 , -N=S(O)R A4 R B4 , -S(O) 2 OR A4 , -OS(O) 2 R A4 , -NR A4 S(O) r R B4 , -NR A4 S(O)(=NR E4 )R B4 , -S(O) r NR A4 R B4 , -S(O)(=NR E4 )NR A4 R B4 , -NR A4 S(O) 2 NR A4 R B4 , -NR A4 S(O)(=NR E4 )NR A4 R B4 , -P(O)R A4 R B4 and -P(O)(OR A4 )(OR B4 ), moreover, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent, whether you taken from R x ;
каждый RA1, RA2, RA3, RA4, RB1, RB2, RB3 и RB4 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;each R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R B1 , R B2 , R B3 and R B4 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3- 10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, moreover, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x ;
или каждый «RA1 и RB1», «RA2 и RB2», «RA3 и RB3» или «RA4 и RB4» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 Rx группами;or each "R A1 and R B1 ", "R A2 and R B2 ", "R A3 and R B3 ", or "R A4 and R B4 ", together with the atom(s) to which they are attached, forms a heterocyclic a ring of 4-12 members containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus and optionally substituted with 1, 2 or 3 R x groups;
каждый RC1 и каждый RD1 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;each R C1 and each R D1 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted at at least one substituent independently selected from R x ;
или RC1 и RD1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 Rx группами;or R C1 and R D1 together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring of 3-12 members containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted 1, 2 or 3 R x groups;
каждый RE2, RE3 и RE4 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, CN, NO2, ORal, SRal, -S(O)rRal, -C(O)Ral, C(O)ORal, -C(O)NRalRbl и -S(O)rNRalRbl, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R E2 , R E3 and R E4 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , OR al , SR al , -S(O) r R al , -C(O)R al , C(O)OR al , -C(O)NR al R bl and -S(O) r NR al R bl , wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl each is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R Y ;
каждый Rx независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRclRdl)tNRalRbl, -(CRclRdl)tORbl, -(CRclRdl)tC(O)Ral, -(CRclRdl)tC(=NRel)Ral, -(CRclRdl)tC(=N-ORbl)Ral, -(CRclRdl)tC(O)ORbl, -(CRclRdl)tOC(O)Rbl, -(CRclRdl)tC(O)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(O)Rbl, -(CRclRdl)tC(=NRel)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(=NRel)Rbl, -(CRclRdl)tOC(O)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(O)ORbl, -(CRclRdl)tNRalC(O)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(S)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalC(=NRel)NRalRb1, -(CRclRdl)tS(O)rRbl, -(CRclRdl)tS(O)(=NRel)Rbl, -(CRclRdl)tN=S(O)RalRbl, -(CRclRdl)tS(O)2ORbl, -(CRclRdl)tOS(O)2Rbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)tRbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)(=NRel)Rbl, -(CRclRdl)tS(O)rNRalRbl, -(CRclRdl)tS(O)(=NRel)NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)2NRalRbl, -(CRclRdl)tNRalS(O)(=NRel)NRalRbl, -(CRclRdl)tP(O)RalRbl и -(CRclRdl)tP(O)(ORal)(ORbl), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R x is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, halogen, CN, NO 2 , -(CR cl R dl ) t NR al R bl , -(CR cl R dl ) t OR bl , -(CR cl R dl ) t C(O)R al , -(CR cl R dl ) t C(=NR el )R al , -(CR cl R dl ) t C(=N- OR bl )R al , -(CR cl R dl ) t C(O)OR bl , -(CR cl R dl ) t OC(O)R bl , -(CR cl R dl ) t C(O)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(O)R bl , -(CR cl R dl ) t C(=NR el )NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C (=NR el )R bl , -(CR cl R dl ) t OC(O)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(O)OR bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(O)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(S)NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al C(=NR el )NR al R b1 , -(CR cl R dl ) t S(O) r R bl , -(CR cl R dl ) t S(O)(=NR el )R bl , -(CR cl R dl ) t N=S(O )R al R bl , -(CR cl R dl ) t S(O) 2 OR bl , -(CR cl R dl ) t OS(O) 2 R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O) t R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O)(=NR el )R bl , -(CR cl R dl ) t S(O) r NR al R bl , -(CR cl R dl ) t S(O)(=NR el )NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O) 2 NR al R bl , -(CR cl R dl ) t NR al S(O)(=NR el )NR al R bl , -(CR cl R dl ) t P(O)R al R bl and -(CR cl R dl ) t P(O)( OR al )(OR bl ), wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R Y ;
каждый Ral и каждый Rbl независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R al and each R bl is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted at least one substituent independently selected from R Y ;
или Ral и Rbl вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;or R al and R bl together with the atom(s) to which they are attached form a heterocyclic ring of 4-12 members containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus, and optionally substituted with 1, 2 or 3 R Y groups;
каждый Rcl и каждый Rdl независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY;each R cl and each R dl is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted at at least one substituent independently selected from R Y ;
или Rcl и Rdl вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RY группами;or R cl and R dl together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring of 3-12 members containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted 1, 2 or 3 R Y groups;
каждый Rel независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 и -C(O)NRa2Rb2;each R el is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, CN, NO 2 , -OR a2 , -SR a2 , -S(O) r R a2 , -C(O)R a2 , -C(O)OR a2 , -S(O) r NR a2 R b2 and -C(O)NR a2 R b2 ;
каждый RY независимо выбран из С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, галогена, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 и -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2), причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;each R Y is independently selected from C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl, halogen, CN, NO 2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t C(O)R a2 , -(CR c2 R d2 ) t C(=NR e2 )R a2 , -(CR c2 R d2 ) t C(=N-OR b2 )R a2 , -(CR c2 R d2 ) t C(O)OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t OC(O)R b2 , -(CR c2 R d2 ) t C(O)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(O)R b2 , -(CR c2 R d2 ) t C(=NR e2 )NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(= NR e2 )R b2 , -(CR c2 R d2 ) t OC(O)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(O)OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(O)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(S)NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 C(=NR e2 )NR a2 R b2 , - (CR c2 R d2 ) t S(O) r R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O)(=NR e2 )R b2 , -(CR c2 R d2 ) t N=S(O)R a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O) 2 OR b2 , -(CR c2 R d2 ) t OS(O) 2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t N R a2 S(O) r R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 S(O)(=NR e2 )R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O) r NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t S(O)(=NR e2 )NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 S(O) 2 NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t NR a2 S(O)(=NR e2 )NR a2 R b2 , -(CR c2 R d2 ) t P(O)R a2 R b2 and -(CR c2 R d2 ) t P(O)(OR a2 )( OR b2 ), wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from OH, CN, amino, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
каждый Ra2 и каждый Rb2 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;each R a2 and each R b2 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 1 -10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino, di(C 1-10 alkyl) amino, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkylthio, cycloalkylthio, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclyl, aryl and heteroaryl each is unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from halogen, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
или Ra2 и Rb2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;or R a2 and R b2 together with the atom(s) to which they are attached form a heterocyclic ring of 4-12 members containing 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus, and optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halo, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3- 10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
каждый Rc2 и каждый Rd2 независимо выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино, ди(С1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;each R c2 and each R d2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino, di(C 1-10 alkyl) amino, heterocyclyl, heterocyclyl- C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkylthio, cycloalkylthio, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from halo, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
или Rc2 и Rd2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, ОН, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-10 алкилтио, С3-10 циклоалкилтио, амино, С1-10 алкиламино, С3-10 циклоалкиламино и ди(С1-10 алкил)амино;or R c2 and R d2 together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring of 3-12 members containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted 1 or 2 substituents independently selected from halo, CN, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, OH, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, C 1-10 alkylthio, C 3-10 cycloalkylthio, amino, C 1-10 alkylamino, C 3-10 cycloalkylamino and di(C 1-10 alkyl)amino;
каждый Re2 независимо выбран из водорода, CN, NO2, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкокси, -C(O)C1-4 алкила, -С(O)С3-10 циклоалкила, -C(O)OC1-4 алкила, -С(O)ОС3-10 циклоалкила, -C(O)N(C1-4 алкил)2, -C(O)N(C3-10 циклоалкил)2, -S(O)2C1-4 алкила, -S(O)2С3-10 циклоалкила, -S(O)2N(C1-4 алкил)2 и -S(O)2N(C3-10 циклоалкил)2;each R e2 is independently selected from hydrogen, CN, NO 2 , C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkoxy, - C(O)C 1-4 alkyl, -C(O)C 3-10 cycloalkyl, -C(O)OC 1-4 alkyl, -C(O)OC 3-10 cycloalkyl, -C(O)N( C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 3-10 cycloalkyl) 2 , -S(O) 2 C 1-4 alkyl, -S(O) 2 C 3-10 cycloalkyl, -S( O) 2 N(C 1-4 alkyl) 2 and -S(O) 2 N(C 3-10 cycloalkyl) 2 ;
n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;each R is independently selected from 0, 1 and 2;
каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;each t is independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4;
каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.each u is independently chosen from 0, 1, 2, 3 and 4.
[75] Согласно другому варианту осуществления (2) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой Н, и соединение характеризуется формулой (II):[75] According to another embodiment (2), the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is H and the compound is characterized by formula (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIa)if X is N, Y is C, a compound of formula (IIa) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIb)if X is C, Y is N, a compound of formula (IIb) is obtained
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I).where L, R 1 , R 2 , R 3 and n are defined in formula (I).
[76] Согласно другому варианту осуществления (3) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -NRA1C(O)-, и соединение характеризуется формулой (III):[76] According to another embodiment (3), the present invention relates to a compound of embodiment (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is -NR A1 C(O)-, and the compound has the formula (III):
гдеwhere
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IIIa)if X is N, Y is C, a compound of formula (IIIa) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IIIb)if X is C, Y is N, a compound of formula (IIIb) is obtained
где L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I);where L, R 1 , R 2 , R 3 and n are defined in formula (I);
RA1 выбран из водорода, С1-10 алкила и С3-10 циклоалкила, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.R A1 is selected from hydrogen, C 1-10 alkyl and C 3-10 cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[77] Согласно другому варианту осуществления (4) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой связь, и соединение характеризуется формулой (IV):[77] According to another embodiment (4), the present invention relates to a compound of embodiment (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is a bond and the compound is characterized by formula (IV):
причемand
если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (IVa)if X is N, Y is C, a compound of formula (IVa) is obtained
если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (IVb)if X is C, Y is N, a compound of formula (IVb) is obtained
причем L, R1, R2, R3 и n определены в формуле (I).wherein L, R 1 , R 2 , R 3 and n are defined in formula (I).
[78] Согласно другому варианту осуществления (5) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 выбран из водорода, галогена, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, CN, NO2, -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(O)ORA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)2NRA4RB4, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.[78] According to another embodiment (5), the present invention provides a compound of embodiment (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is selected from hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2- 10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-4 alkyl , CN, NO 2 , -NR A4 R B4 , -OR A4 , -C(O)R A4 , -C(O)OR A4 , -C(O)NR A4 R B4 , -NR A4 C(O)R B4 , -NR A4 C(O)OR B4 , -NR A4 C(O)NR A4 R B4 , -NR A4 S(O) r R B4 , -NR A4 S(O) 2 NR A4 R B4 , and alkyl , alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[79] Согласно другому варианту осуществления (6) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(5) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.[79] According to another embodiment (6), the present invention relates to the compound of any one of embodiments (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is selected from aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[80] Согласно другому варианту осуществления (7) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (6) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из фенила и пиридила, причем фенил и пиридил независимо незамещенные или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.[80] According to another embodiment (7), the present invention relates to a compound of embodiment (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is selected from phenyl and pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are independently unsubstituted or substituted with at least one substituent, independently selected from R x .
[81] Согласно другому варианту осуществления (8) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой фенил, причем фенил замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, CN, NO2 и ОН.[81] According to another embodiment (8), the present invention relates to a compound of embodiment (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is phenyl, wherein phenyl is substituted with at least one substituent independently selected from halo, C 1- 10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, CN, NO 2 and OH.
[82] Согласно другому варианту осуществления (9) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из [82] According to another embodiment (9), the present invention provides a compound of embodiment (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is selected from
[83] Согласно другому варианту осуществления (10) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(9) или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 независимо выбран из С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила и галогена, причем алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.[83] According to another embodiment (10), the present invention relates to a compound according to any one of embodiments (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is independently selected from C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and halogen, wherein alkyl and cycloalkyl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[84] Согласно другому варианту осуществления (11) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(10) или его фармацевтически приемлемой соли, где n выбран из 0 и 1.[84] According to another embodiment (11), the present invention relates to a compound according to any one of embodiments (1) to (10) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is selected from 0 and 1.
[85] Согласно другому варианту осуществления (12) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(11) или его фармацевтически приемлемой соли, где RA1 представляет собой водород.[85] According to another embodiment (12), the present invention relates to a compound according to any one of embodiments (1) to (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R A1 is hydrogen.
[86] Согласно другому варианту осуществления (13) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R3 независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -ORA3, -C(O)RA3 и -C(O)NRA3RB3, причем алкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.[86] According to another embodiment (13), the present invention relates to a compound according to any one of embodiments (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R 3 is independently selected from hydrogen, C 1-10 alkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR A3 , -C(O)R A3 and -C(O)NR A3 R B3 , wherein alkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[87] Согласно другому варианту осуществления (14) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (13) или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 выбран из [87] According to another embodiment (14), the present invention relates to a compound of embodiment (13) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is selected from
причем каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx.each being unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R x .
[88] Согласно другому варианту осуществления (15) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (14) или его фармацевтически приемлемой соли, где Rx выбран из галогена, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, CN, NO2, гидроксила, метокси, Boc и арила, причем алкил, циклоалкил и арил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY.[88] According to another embodiment (15), the present invention provides a compound of embodiment (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R x is selected from halo, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, CN, NO 2 , hydroxyl, methoxy, Boc and aryl, wherein alkyl, cycloalkyl and aryl are each unsubstituted or substituted with at least one substituent independently selected from R Y .
[89] Согласно другому варианту осуществления (16) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (15) или его фармацевтически приемлемой соли, где RY представляет собой галоген.[89] According to another embodiment (16), the present invention relates to a compound of embodiment (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R Y is halogen.
[90] Согласно другому варианту осуществления (17) настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из[90] According to another embodiment (17), the present invention relates to a compound selected from
и его фармацевтически приемлемым солям.and its pharmaceutically acceptable salts.
[91] Согласно другому варианту осуществления (18) настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления (1)-(17) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.[91] According to another embodiment (18), the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound of any one of embodiments (1) to (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[92] Согласно другому варианту осуществления (19) настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование TRK, причем способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.[92] According to another embodiment (19), the present invention relates to a method for treating, alleviating, or preventing a condition that responds to TRK inhibition, the method comprising administering to a subject in need of such treatment an effective amount of a compound according to any one of embodiments (1)-( 17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof, and optionally in combination with a second therapeutic agent.
[93] Согласно другому варианту осуществления (20) настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления (1)-(17) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для лечения клеточного пролиферативного нарушения.[93] According to another embodiment (20), the present invention relates to the use of the compound of any one of embodiments (1) to (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of a cell proliferative disorder.
[94] Согласно другому аспекту представлен набор, содержащий соединение, раскрываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания состояния заболевания, при котором вводят композицию, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, как вводить композицию. Согласно одной конкретной вариации набор содержит соединение в форме многократной дозы.[94] According to another aspect, a kit is provided that contains a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and instructions that contain one or more forms of information selected from the group consisting of an indication of the disease state in which the composition is administered, information about storage of the composition, dosing information and instructions regarding how to administer the composition. In one particular variation, the kit contains the compound in multiple dose form.
[95] Согласно еще одному аспекту представлено готовое изделие, содержащее соединение, раскрываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и упаковочные материалы. Согласно одной вариации упаковочный материал содержит контейнер для размещения соединения. Согласно одной конкретной вариации контейнер содержит ярлык, указывающий одного или нескольких членов из группы, состоящей из состояния заболевания, при котором вводят соединение, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, как вводить композицию. Согласно другой вариации готовое изделие содержит соединение в форме многократной дозы.[95] According to another aspect, a finished product is provided containing the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and packaging materials. According to one variation, the packaging material includes a container for housing the connection. In one particular variation, the container contains a label indicating one or more members of the group consisting of the disease state for which the compound is being administered, composition storage information, dosing information, and instructions on how to administer the composition. According to another variation, the finished product contains the compound in the form of a multiple dose.
[96] Согласно следующему аспекту представлен терапевтический способ, предусматривающий введение соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.[96] According to the following aspect, a therapeutic method is provided, comprising the administration of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[97] Согласно другому аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающий введение в контакт TRK с соединением, раскрываемым в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой солью.[97] In another aspect, a method for inhibiting TRK is provided, comprising contacting TRK with a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[98] Согласно другому аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающий обеспечение присутствия соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в субъекте, чтобы ингибировать TRK in vivo.[98] According to another aspect, a method for inhibiting TRK is provided, comprising providing the presence of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a subject to inhibit TRK in vivo.
[99] Согласно следующему аспекту представлен способ ингибирования TRK, предусматривающим введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует TRK in vivo, при этом второе соединение представляет собой соединение в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций.[99] According to a further aspect, a method for inhibiting TRK is provided, comprising administering a first compound to a subject that is converted in vivo to a second compound, wherein the second compound inhibits TRK in vivo, wherein the second compound is a compound according to one of the above embodiments and variations.
[100] Согласно другому аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, при этом способ предусматривает обеспечение присутствия соединения, раскрываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в субъекте в терапевтически эффективном количестве для состояния заболевания.[100] According to another aspect, a method is provided for treating a disease state for which TRK has an activity that affects the pathology and/or symptoms of the disease state, the method comprising providing the presence of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the subject in a therapeutically effective amount for the disease state.
[101] Согласно следующему аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, при этом способ предусматривает введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует TRK in vivo. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой первое или второе соединения.[101] According to a further aspect, a method is provided for treating a disease state for which TRK has an activity that affects the pathology and/or symptoms of the disease state, the method comprising administering a first compound to a subject that is converted in vivo to a second compound, wherein the second compound inhibits TRK in vivo. It should be noted that the compounds according to the present invention may be the first or second compounds.
[102] Согласно одной вариации каждого из представленных выше способов состояние заболевания выбрано из группы, состоящей из злокачественных гиперпролиферативных заболеваний (например, рака головного мозга, легкого, сквамозной клетки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, почки, яичника, предстательной железы, толстой и прямой кишки, эпидермоидного, пищевода, яичек, гинекологических органов или щитовидной железы); доброкачественных гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориаза), рестеноза и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)); панкреатита; болезни почек; боли; предупреждения имплантации бластоцисты; лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, опухолевый ангиогенез, острое и хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожное заболевание, такое как псориаз, экзема и склеродермия, сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидный рак); астмы; хемотаксиса нейтрофилов (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте, а также воспалительный артрит); септического шока; заболеваний, опосредованных Т-клетками, при которых подавление иммунитета может иметь значение (например, предупреждение отторжения трансплантата органов, болезнь «трансплантат против хозяина», красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероза; ингибирования ответа кератиноцитов на коктейли с факторами роста; хронической обструктивной болезни легких (COPD) и других заболеваний.[102] According to one variation of each of the above methods, the disease state is selected from the group consisting of malignant hyperproliferative diseases (e.g., cancer of the brain, lung, squamous cell, bladder, stomach, pancreas, breast, head, neck, kidney , kidney, ovary, prostate, colon and rectum, epidermoid, esophagus, testicles, gynecological organs or thyroid gland); benign hyperproliferative disorders (eg, benign skin hyperplasia (eg, psoriasis), restenosis, and benign prostatic hypertrophy (BPH)); pancreatitis; kidney disease; pain; prevention of blastocyst implantation; treatment of diseases associated with vasculogenesis or angiogenesis (eg, tumor angiogenesis, acute and chronic inflammatory disease such as rheumatoid arthritis, atherosclerosis, inflammatory bowel disease, skin disease such as psoriasis, eczema and scleroderma, diabetes mellitus, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity , age-related macular degeneration, hemangioma, glioma, melanoma, Kaposi's sarcoma and ovarian, breast, lung, pancreas, prostate, colon and epidermoid cancer); asthma; neutrophil chemotaxis (eg, reperfusion injury in myocardial infarction and stroke, and inflammatory arthritis); septic shock; T cell-mediated diseases in which immune suppression may be of value (eg, prevention of organ transplant rejection, graft-versus-host disease, lupus erythematosus, multiple sclerosis, and rheumatoid arthritis); atherosclerosis; inhibition of the response of keratinocytes to cocktails with growth factors; chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and other diseases.
[103] Согласно другому аспекту представлен способ лечения состояния заболевания, в отношении которого мутация в гене TRK оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания, включающего в себя, например, меланомы, рак легкого, рак толстой кишки и другие типы опухоли.[103] In another aspect, a method is provided for treating a disease condition in which a mutation in the TRK gene affects the pathology and/or symptoms of the disease state, including, for example, melanomas, lung cancer, colon cancer, and other tumor types.
[104] Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любыми из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в качестве медикамента. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в изготовлении медикамента для ингибирования TRK.[104] According to another aspect, the present invention relates to the use of a compound according to any of the above embodiments and variations as a medicament. According to another aspect, the present invention relates to the use of a compound according to one of the above embodiments and variations in the manufacture of a medicament for inhibiting TRK.
[105] Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с одним из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций в изготовлении медикамента для лечения состояния заболевания, в отношении которого TRK обладает активностью, которая оказывает воздействие на патологию и/или симптоматику состояния заболевания.[105] According to another aspect, the present invention relates to the use of a compound according to one of the above embodiments and variations in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease state in which TRK has an activity that affects the pathology and/or symptoms of the disease state.
Введение и фармацевтические композицииIntroduction and pharmaceutical compositions
[106] Как правило, соединения в соответствии с настоящим раскрытием будут вводить в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и подходящих способов, известных в уровне техники, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединение и других факторов, известных рядовым специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая дозировка также будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного подлежащего лечению состояния и желаемого эффекта.[106] Generally, the compounds of the present disclosure will be administered in therapeutically effective amounts by any of the usual and appropriate routes known in the art, either alone or in combination with one or more therapeutic agents. A therapeutically effective amount may vary widely depending on the severity of the disease, the age and underlying health of the subject, the potency of the compound used, and other factors known to those of ordinary skill in the art. For example, for the treatment of neoplastic diseases and disorders of the immune system, the required dosage will also vary depending on the route of administration, the particular condition being treated and the desired effect.
[107] Как правило, показывают, что удовлетворительные результаты получают системно при суточных дозировках от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела или, в частности, от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Назначенная суточная дозировка для более крупного млекопитающего, например, для людей, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг или, более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, что обычно вводят, например, поделенными дозами, до четырех раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.[107] Satisfactory results are generally shown to be obtained systemically at daily dosages of from about 0.001 to about 100 mg/kg body weight, or in particular from about 0.03 to 2.5 mg/kg body weight. The prescribed daily dosage for a larger mammal, such as humans, may range from about 0.5 mg to about 2000 mg, or more specifically from about 0.5 mg to about 1000 mg, which is usually administered, for example, divided doses, up to four times a day or in the form of a prolonged action. Suitable unit dosage forms for oral administration contain from about 1 to 50 mg of the active ingredient.
[108] Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как фармацевтические композиции любым удобным путем; например, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций; или местным путем, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория.[108] Compounds in accordance with the present disclosure can be entered as pharmaceutical compositions in any convenient way; eg enterally, eg orally, eg in the form of tablets or capsules; parenterally, for example in the form of injectable solutions or suspensions; or topically, for example in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form.
[109] Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом с помощью процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтическим приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.[109] Pharmaceutical compositions containing a compound of the present disclosure in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt in association with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be manufactured in a conventional manner using mixing, granulating, coating, dissolution or lyophilization. For example, pharmaceutical compositions containing a compound of the present disclosure in association with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent may be prepared conventionally by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Unit dosage forms for oral administration contain, for example, from about 0.1 mg to about 500 mg of the active substance.
[110] Согласно одному варианту осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, в том числе суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие средства, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или микробиоциды, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать усиливающие вязкость средства, в том числе без ограничения карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, полив инилпирро лид он, желатины или солюбилизаторы, например, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитана моноолеат).[110] In one embodiment, the pharmaceutical compositions are solutions of the active ingredient, including suspensions or dispersions such as isotonic aqueous solutions. In the case of lyophilized compositions containing the active ingredient alone or together with a carrier such as mannitol, dispersions or suspensions may be prepared prior to use. The pharmaceutical compositions may be sterilized and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilisers, wetting or emulsifying agents, dissolution enhancers, salts for adjusting osmotic pressure and/or buffers. Suitable preservatives include, without limitation, antioxidants such as ascorbic acid or microbiocides such as sorbic acid or benzoic acid. Solutions or suspensions may additionally contain viscosity enhancing agents, including, but not limited to, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, pouring inylpyrrolidone, gelatins, or solubilizers such as Tween 80 (polyoxyethylene(20)sorbitan monooleate).
[111] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. Примеры включают в себя жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода, или согласно некоторым вариантам осуществления от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидовую кислоту и линолевую кислоту, и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть одновалентным или поливалентным, например, одно-, двух- или трехвалентным, спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают в себя без ограничения метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.[111] Suspensions in oil may contain, as an oil component, vegetable, synthetic or semi-synthetic oils commonly used for injection. Examples include liquid fatty acid esters that contain as an acidic component a long chain fatty acid having from 8 to 22 carbon atoms, or in some embodiments from 12 to 22 carbon atoms. Suitable liquid fatty acid esters include, without limitation, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, or corresponding unsaturated acids, e.g., oleic acid, elaidic acid, erucic acid, brassic acid and linoleic acid, and may optionally contain antioxidants such as vitamin E, 3-carotene or 3,5-di-tert-butylhydroxytoluene. The alcohol component of these fatty acid esters may have six carbon atoms and may be monovalent or polyvalent, for example mono-, di- or trivalent, alcohol. Suitable alcohol components include, without limitation, methanol, ethanol, propanol, butanol or pentanol, or isomers thereof; glycol and glycerin.
[112] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® М 2375, (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® М 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом масла косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от компании GaKefosse, Франция) и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепью С8-С12 от компании Htils AG, Германия), а также растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.[112] Other suitable fatty acid esters include, but are not limited to, ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, LABRAFIL® M 2375, (polyoxyethylene glycerol), LABRAFIL® M 1944 CS (unsaturated polyglycolized glycerides obtained by alcoholysis of apricot kernel oil and containing glycerides and an ester polyethylene glycol), LABRASOL™ (saturated polyglycolized glycerides prepared by TCM alcoholysis and containing glycerides and a polyethylene glycol ester; all available from GaKefosse, France) and/or MIGLYOL® 812 (C8-C12 saturated fatty acid triglyceride from Htils AG , Germany), as well as vegetable oils such as cottonseed oil, almond oil, olive oil, castor oil, sesame oil, soybean oil or peanut oil.
[113] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и, если необходимо, гранулирования полученной в результате смеси, а также обработки смеси или гранул путем включения дополнительных вспомогательных средств, с образованием таблеток или ядер таблеток.[113] Pharmaceutical compositions for oral administration can be obtained, for example, by combining the active ingredient with one or more solid carriers and, if necessary, granulating the resulting mixture, as well as processing the mixture or granules by including additional auxiliaries, to form tablets or tablet cores.
[114] Подходящие носители включают в себя без ограничения наполнители, такие как сахара, например, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальция фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, и/или поливинилпирролидон, и/или, если необходимо, разрыхлители, такие как упомянутые выше крахмалы, карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные вспомогательные средства включают в себя кондиционеры текучести и лубриканты, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или их производные.[114] Suitable carriers include, but are not limited to, excipients such as sugars, such as lactose, sucrose, mannitol, or sorbitol, cellulose preparations, and/or calcium phosphates, such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and binders, such as starches, for example corn, wheat, rice or potato starch, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and/or polyvinylpyrrolidone, and/or, if necessary, disintegrants such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Additional auxiliaries include flow conditioners and lubricants, for example silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof such as magnesium or calcium stearate and/or polyethylene glycol or derivatives thereof.
[115] Ядра таблеток могут быть снабжены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями с использованием, среди прочего, концентрированных растворов Сахаров, которые могут включать в себя аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для покрытия в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия таблеток, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз активного ингредиента.[115] Tablet cores may be provided with suitable, optionally enteric, coatings using, among other things, concentrated sugar solutions, which may include gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and/or titanium dioxide, or coating solutions in suitable organic solvents or mixtures of solvents, or for the preparation of enteric coatings, solutions of suitable cellulose preparations such as cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate. Dyes or pigments may be added to tablets or tablet coatings, for example for identification purposes or to indicate different dosages of the active ingredient.
[116] Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать в себя твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие запечатанные капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие и/или глиданты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких вспомогательных средствах, таких как жирные масла, парафиновое масло, или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилена или пропиленгликоля, к которым относятся стабилизаторы и разрыхлители, например, также могут быть добавлены.[116] Pharmaceutical compositions for oral administration may also include hard capsules containing gelatin or soft sealed capsules containing gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol. Hard capsules may contain the active ingredient in the form of granules, for example mixed with excipients such as corn starch, binders and/or glidants such as talc or magnesium stearate, and optional stabilizers. In soft capsules, the active ingredient may be dissolved or suspended in suitable liquid excipients such as fatty oils, paraffin oil, or liquid polyethylene glycols, or fatty acid esters of ethylene or propylene glycol, which include stabilizers and disintegrants, for example, may also be added.
[117] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.[117] Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration are, for example, suppositories containing a combination of an active ingredient and a suppository base. Suitable bases for suppositories are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.
[118] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать в себя водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, растворимой в воде соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран и, если необходимо, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе со вспомогательными средствами, также может быть в форме лиофилизата и может быть превращен в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие как используемые, например, для парентерального введения, также могут применяться в виде инфузионных растворов. Изготовление препаратов для инъекций обычно осуществляют в стерильных условиях, как и наполнение, например, ампул или флаконов, и герметизация контейнеров.[118] Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration may include aqueous solutions of the active ingredient in water-soluble form, such as a water-soluble salt, or aqueous injection suspensions, which contain viscosity-increasing agents, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol, and /or dextran and, if necessary, stabilizers. The active ingredient, optionally together with adjuvants, may also be in the form of a lyophilisate and may be made into a solution prior to parenteral administration by the addition of suitable solvents. Solutions such as those used, for example, for parenteral administration can also be used as infusion solutions. The manufacture of preparations for injection is usually carried out under sterile conditions, as is the filling of, for example, ampoules or vials, and the sealing of containers.
[119] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтической комбинации, например, набору, содержащему а) первое средство, которое представляет собой соединение по настоящему раскрытию, как раскрыто в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно совместно применяемое средство. Набор может содержать инструкции для его введения.[119] The present disclosure also relates to a pharmaceutical combination, for example, a kit containing a) the first agent, which is a compound of the present disclosure as disclosed in the present invention, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and b) at least at least one co-administered agent. The kit may contain instructions for its introduction.
Комбинированные терапевтические средстваCombination Therapeutics
[120] Соединения или фармацевтические приемлемые соли в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как монотерапия или вместе с другими терапевтическим средством или средствами.[120] Compounds or pharmaceutically acceptable salts in accordance with the present disclosure can be administered as monotherapy or together with other therapeutic agent or agents.
[121] Например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описываемых в настоящем документе, может быть усилена с помощью введения вспомогательного средства (т.е. само по себе вспомогательное средство может оказывать всего лишь минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для индивидуума усиливается). Или, исключительно в качестве примера, польза, испытываемая индивидуумом, может быть повышена с помощью введения одного из соединений, описываемых в настоящем документе, с другим терапевтическим средством, которое также обладает терапевтической пользой. Исключительно в качестве примера, при лечении подагры, предусматривающем введение одного из соединений, описываемых в настоящем документе, усиление терапевтической пользы может быть результатом также предоставления индивидууму другого терапевтического средства от подагры. Или, исключительно в качестве примера, если один из побочных эффектов, испытываемых индивидуумом при приеме одного из соединений, описываемых в настоящем документе, представляет собой тошноту, тогда может быть целесообразным введение средства против тошноты в комбинации с соединением. Или дополнительные терапия или терапевтические средства включают в себя без ограничения физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на пораженный участок, отдых, измененный рацион и подобное. Независимо от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, общая польза, получаемая индивидуумом, может быть аддитивной от двух терапевтических средств, или индивидуум может испытывать синергетический эффект.[121] For example, the therapeutic efficacy of one of the compounds described herein can be enhanced by the administration of an adjuvant (i.e., the adjuvant alone may provide only minimal therapeutic benefit, but in combination with another therapeutic agent, overall therapeutic benefit to the individual is enhanced). Or, by way of example only, the benefit experienced by an individual can be enhanced by administering one of the compounds described herein with another therapeutic agent that also has a therapeutic benefit. By way of example only, in the treatment of gout involving the administration of one of the compounds described herein, increased therapeutic benefit may also result from providing the subject with another gout therapeutic agent. Or, by way of example only, if one of the side effects experienced by an individual when taking one of the compounds described herein is nausea, then it may be appropriate to administer an anti-nausea agent in combination with the compound. Or, additional therapies or therapeutic agents include, but are not limited to, physical therapy, psychotherapy, radiation therapy, application of compresses to the affected area, rest, modified diet, and the like. Regardless of the disease, disorder, or condition being treated, the overall benefit to an individual may be additive from the two therapeutic agents, or the individual may experience a synergistic effect.
[122] В случаях, если соединения, описываемые в настоящем документе, вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические средства, или из-за разных физических и химических характеристик, могут быть введены отличающимся путем. Например, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены перорально для создания и поддерживания хорошего содержания их в крови, тогда как другое терапевтическое средство может быть введено внутривенно. Таким образом соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены одновременно, последовательно или отдельно с другими терапевтическими средствами.[122] In cases where the compounds described herein are administered in combination with other therapeutic agents, the compounds described herein may be administered in the same pharmaceutical composition as the other therapeutic agents or due to different physical and chemical characteristics, can be entered in a different way. For example, the compounds described herein may be administered orally to create and maintain good levels in the blood, while another therapeutic agent may be administered intravenously. Thus, the compounds described herein may be administered simultaneously, sequentially or separately with other therapeutic agents.
[123] Предполагают, что соединения, характеризующиеся формулой (I), применимы при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, ингибиторами киназы Aurora, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bc1-xI, Bc1-w и Bf1-1), ингибиторами киназы Bcr-Ab1, антителами против BiTE (привлекающего Т-клетки биспецифического активатора), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактов роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистонде ацетил азы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами цели рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), ингибиторами полиАДФ (аденозиндифосфат)-рибозополимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами полоподобной киназы (Plk), ингибиторами протеосом, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, ретиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы и подобными, а также в комбинации с одним или несколькими из этих средств.[123] Compounds of formula (I) are expected to be useful when used with alkylating agents, angiogenesis inhibitors, antibodies, antimetabolites, antimitotic agents, antiproliferative agents, Aurora kinase inhibitors, other inhibitors of apoptosis promoters (e.g., Bc1-xI, Bc1 -w and Bf1-1), Bcr-Ab1 kinase inhibitors, anti-BiTE antibodies, antibody-drug conjugates, biological response modifiers, cyclin-dependent kinase inhibitors, cell cycle inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors , DVD, leukemia viral oncogene homologue receptor (ErbB2) inhibitors, growth factor inhibitors, heat shock protein (HSP)-90 inhibitors, histone de acetylase (HDAC) inhibitors, hormonal therapeutic agents, immunological agents, apoptosis protein (IAP) inhibitors, intercalating antibiotics, kinase inhibitors, inhibition kinesin inhibitors, Jak2 inhibitors, mammalian target rapamycin inhibitors, miRNAs, extracellular signal-regulated mitogen-activated kinase inhibitors, polyvalent binding proteins, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), polyADP (adenosine diphosphate)-ribose polymerase (PARP) inhibitors, platinum, sex-like kinase (Plk) inhibitors, proteasome inhibitors, purine analogs, pyrimidine analogs, receptor tyrosine kinase inhibitors, retinoid/deltoid plant alkaloids, small inhibitory ribonucleic acids (siRNA), topoisomerase inhibitors, ubiquitin ligase inhibitors, and the like, and in combination with one or more of these means.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[124] Могут быть разработаны различные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Типичные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представлены в примерах. Однако следует отметить, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими путями синтеза, которые могут быть разработаны другими.[124] Various methods can be developed for synthesizing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Representative methods for synthesizing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are provided in the examples. However, it should be noted that the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be synthesized by other synthetic routes which may be developed by others.
[125] Легко понять, что некоторые соединения формулы (I) имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Известно, что синтез соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может привести к созданию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если конкретная стереохимия не указана, то упоминание соединения предназначено охватывать все различные возможные стереоизомеры.[125] It is easy to understand that some compounds of formula (I) have atoms with bonds to other atoms that give a particular stereochemistry to the compound (eg, chiral centers). It is known that the synthesis of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can lead to mixtures of different stereoisomers (enantiomers, diastereomers). If no specific stereochemistry is indicated, reference to a compound is intended to cover all the various possible stereoisomers.
[126] Соединение формулы (I) также может быть получено как фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты путем, например, осуществления реагирования формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемая соль присоединения основания по меньшей мере одного соединения формулы (I) может быть получена путем, например, осуществления реагирования формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), изложены в разделе Определения настоящей заявки. В качестве альтернативы, солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.[126] The compound of formula (I) can also be prepared as a pharmaceutically acceptable acid addition salt by, for example, reacting the free base form of at least one compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid. Alternatively, a pharmaceutically acceptable base addition salt of at least one compound of formula (I) can be prepared by, for example, reacting the free acid form of at least one compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base. Suitable inorganic and organic acids and bases for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) are set forth in the Definitions section of this application. Alternatively, salt forms of compounds of formula (I) may be prepared using salts of the starting materials or intermediates.
[127] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее ей свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую ей свободную кислоту путем, например, обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).[127] The free acid or free base forms of the compounds of formula (I) can be derived from the corresponding base addition salt or acid addition salt form. For example, a compound of formula (I) in the form of an acid addition salt may be converted to its corresponding free base by treatment with a suitable base (eg, ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, etc.). The compound of formula (I) in the form of a base addition salt can be converted to its corresponding free acid by, for example, treatment with a suitable acid (eg, hydrochloric acid, etc.).
[128] N-оксиды соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены способами, известными рядовым специалистам в данной области. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения формулы (I) окисляющим средством (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при приблизительно 0-80°С. В качестве альтернативы, N-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены из N-оксида подходящего исходного материала.[128] N-oxides of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared by methods known to those of ordinary skill in the art. For example, N-oxides can be prepared by treating the unoxidized form of a compound of formula (I) with an oxidizing agent (e.g., trifluoroperacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, metachloroperoxybenzoic acid, or the like) in a suitable inert organic solvent (e.g., a halogenated hydrocarbon, such as dichloromethane) at about 0-80°C. Alternatively, the N-oxides of the compounds of formula (I) can be obtained from the N-oxide of a suitable starting material.
[129] Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем, например, обработки восстанавливающим средством (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при 0-80°С.[129] Compounds of formula (I) in unoxidized form can be prepared from the N-oxides of compounds of formula (I) by, for example, treatment with a reducing agent (e.g., sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide etc.) in a suitable inert organic solvent (eg acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, etc.) at 0-80°C.
[130] Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными рядовым специалистам в данной области. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.[130] Protected derivatives of the compounds of formula (I) can be obtained by methods known to those of ordinary skill in the art. A detailed description of techniques applicable to the creation of protecting groups and their removal can be found in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[131] Используемые в настоящем документе символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используют в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества или в Журнале биологической химии. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Например, в примерах и по всему настоящему описанию могут использоваться следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); psi (фунты на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); i.v. (внутривенный); Гц (герцы); МГц (мегагерцы); моль (моли); ммоль (миллимоли); к.т. (комнатная температура); мин. (минуты); ч. (часы); т.пл. (точка плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); RP (обратная фаза); МеОН (метанол); i-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид); THF (тетрагидрофуран); DMSO (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); DMF (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); НОАс (уксусная кислота); HOSu (N-гидрокси-сукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); Et2O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид); ВОС (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм. (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); ТМС (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); ОМе (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); HPLC (жидкостная хроматография высокого давления); ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (фторид тетра-н-бутиламмония); м-СРВА (метахлорпербензойная кислота).[131] As used herein, the symbols and conventions used in these processes, schemes, and examples are consistent with those used in current scientific literature, such as the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. Standard one-letter or three-letter abbreviations are generally used to denote amino acid residues that are assumed to be in the L-configuration, unless otherwise indicated. Unless otherwise noted, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification. For example, in the examples and throughout this specification, the following abbreviations may be used: g (grams); mg (milligrams); l (liters); ml (milliliters); µl (microliters); psi (pounds per square inch); M (molar); mM (millimolar); iv (intravenous); Hz (hertz); MHz (megahertz); mole (moths); mmol (millimoles); k.t. (room temperature); min. (minutes); hours (hours); m.p. (melting point); TLC (thin layer chromatography); Rt (retention time); RP (reverse phase); MeOH (methanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (triethylamine); TFA (trifluoroacetic acid); TFAA (trifluoroacetic anhydride); THF (tetrahydrofuran); DMSO (dimethyl sulfoxide); EtOAc (ethyl acetate); DME (1,2-dimethoxyethane); DCM (dichloromethane); DCE (dichloroethane); DMF (N,N-dimethylformamide); DMPU (N,N'-dimethylpropylene urea); CDI (1,1-carbonyldiimidazole); IBCF (isobutyl chloroformate); HOAc (acetic acid); HOSu (N-hydroxy-succinimide); HOBT (1-hydroxybenzotriazole); Et 2 O (diethyl ether); EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride); BOC (tert-butyloxycarbonyl); FMOC (9-fluorenylmethoxycarbonyl); DCC (dicyclohexylcarbodiimide); CBZ (benzyloxycarbonyl); Ac (acetyl); atm. (atmosphere); TMSE (2-(trimethylsilyl)ethyl); TMS (trimethylsilyl); TIPS (triisopropylsilyl); TBS (tert-butyldimethylsilyl); DMAP (4-dimethylaminopyridine); Me (methyl); OMe (methoxy); Et (ethyl); tBu (tert-butyl); HPLC (high pressure liquid chromatography); BOP (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphine chloride); TBAF (tetra-n-butylammonium fluoride); m-CPBA (metachloroperbenzoic acid).
[132] Ссылки на простой эфир или Et2O относятся к диэтиловому эфиру; рассол относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не отмечено иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.[132] References to ether or Et 2 O refer to diethyl ether; brine refers to a saturated aqueous solution of NaCl. Unless otherwise noted, all temperatures are in °C (degrees Celsius). All reactions were carried out under an inert atmosphere at room temperature unless otherwise noted.
[133] Спектры 1H ЯМР регистрировали на устройстве Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Паттерны расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначаются как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) и br (широкий).[133] 1 H NMR spectra were recorded on a Varian Mercury Plus 400 device. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm). The coupling constants are expressed in hertz (Hz). Splitting patterns describe apparent multiplicity and are denoted as s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), and br (broad).
[134] Масс-спектры (МС) низкого разрешения и данные о чистоте соединений получали на одноквадрупольной системе Shimadzu LC/MS, оснащенной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором рассеяния света (ELSD). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах силикагеля Superchemgroup 0,25 мм (60F-254), визуализированных УФ светом, 5% этанольной фосфомолибденовой кислотой, нингидрином или раствором п-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию выполняли на силикагеле (200-300 меш, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd).[134] Low resolution mass spectra (MS) and compound purity data were obtained on a single quadrupole Shimadzu LC/MS system equipped with an electrospray ionization source (ESI), a UV detector (220 and 254 nm) and an evaporative light scattering detector (ELSD) . Thin layer chromatography was performed on Superchemgroup 0.25 mm silica gel plates (60F-254) visualized with UV light, 5% ethanolic phosphomolybdic acid, ninhydrin, or p-anisaldehyde solution. Flash column chromatography was performed on silica gel (200-300 mesh, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd).
Схемы синтезаSynthesis schemes
[135] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть синтезированы согласно ряду схем реакций. Некоторые иллюстративные схемы представлены ниже и в примерах. Другие схемы реакций могут быть легко разработаны специалистами в данной области в свете настоящего раскрытия.[135] The compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be synthesized according to a number of reaction schemes. Some illustrative schemes are presented below and in the examples. Other reaction schemes can be readily developed by those skilled in the art in light of the present disclosure.
[136] В реакциях, описанных ниже в настоящем документе, может быть необходима защита реакционноспособных функциональных групп, например, групп гидрокси, амино, имино, тио или карбокси, если они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene и P. G. М. Wuts in ((Protective Groups in Organic Chemistry» John Wiley and Sons, 1991.[136] In the reactions described herein below, it may be necessary to protect reactive functional groups, for example, hydroxy, amino, imino, thio, or carboxy groups, if desired in the final product, to avoid their undesirable participation in the reactions. Conventional protecting groups may be used in accordance with standard practice, for example see T.W. Greene and P. G. M. Wuts in ((Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
[137] Способы синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением проиллюстрированы на следующих схемах и в примерах. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в уровне техники или показанными в настоящем документе.[137] Methods of synthesis for obtaining compounds in accordance with the present invention are illustrated in the following schemes and examples. Starting materials are commercially available or may be prepared according to procedures known in the art or shown herein.
[138] Промежуточные соединения, показанные на следующих схемах, либо известны в литературе, либо могут быть получены рядом способов, известных специалистам в данной области.[138] The intermediates shown in the following schemes are either known in the literature or can be prepared by a number of methods known to those skilled in the art.
[139] В качестве иллюстрации, соединение формулы II в соответствии с настоящим раскрытием может быть получено, как показано на схеме 1. Исходя из промежуточных соединений IV, которые либо коммерчески доступны, либо известны в литературе соединение VI получают сочетанием соединения IV с промежуточными соединениями V посредством реакции замещения. Восстановление соединения VI в стандартных условиях, таких как цинковая пыль и NH4Cl, дает соединение VII. Наконец, соединения формулы II могут быть получены путем осуществления реагирования соединения VII с R3COOH в присутствии реагента сочетания или с CDI с последующим замещением амино.[139] By way of illustration, a compound of formula II according to the present disclosure can be prepared as shown in Scheme 1. Starting from intermediates IV, which are either commercially available or known in the literature, compound VI is prepared by coupling compound IV with intermediates V through a substitution reaction. Reduction of compound VI under standard conditions such as zinc dust and NH 4 Cl gives compound VII. Finally, compounds of formula II can be prepared by reacting compound VII with R 3 COOH in the presence of a coupling agent or with CDI followed by amino displacement.
[140] В качестве иллюстрации один из подходов синтеза соединений формулы III в соответствии с настоящим раскрытием представлен на схеме 2. Как показано на схеме, промежуточные соединения IX получают путем сочетания коммерчески доступного соединения VIII с промежуточными соединениями V посредством реакции замещения. Гидролиз сложного эфира IX дает карбоновую кислоту X. Промежуточное соединение формулы III может быть получено из соединения X посредством превращений, таких как последовательная реакция конденсации и внутримолекулярной циклизации.[140] By way of illustration, one approach to the synthesis of compounds of formula III according to the present disclosure is shown in Scheme 2. As shown in Scheme, intermediates IX are prepared by coupling commercially available compound VIII with intermediates V via a substitution reaction. Hydrolysis of the ester IX gives the carboxylic acid X. An intermediate compound of formula III can be obtained from the compound X by transformations such as a sequential reaction of condensation and intramolecular cyclization.
[141] В качестве иллюстрации получения промежуточных соединений формулы V на схеме 3 показан один путь синтеза соединений формулы Va. Исходя из соединения Va-A, которое коммерчески доступно или известно в литературе, может быть получен л акт он Va-B путем обработки Va-A (S)-2-(хлорметил)оксираном. Гидролиз соединения Va-B дает соединения формулы Va-C, которые могут быть далее преобразованы в соединение Va-D. Окисление соединения Va-D дает альдегид Va-E. Промежуточное соединение Va-H может быть получено из альдегида Va-E путем осуществления реагирования с реагентом Виттига с последующим гидролизом сложного эфира и гидроборированием-окислением алкена. Защита свободной гидроксильной группы соединения Va-H дает соединения формулы Va-I, которые могут быть далее преобразованы в соединение Va-J посредством перегруппировки Курциуса. Промежуточное соединение Va-M может быть получено посредством трех стадийной последовательности отщепления защитных групп соединения Va-J, мезилирования гидроксильной группы соединения Va-L и внутримолекулярной циклизации в присутствии основания. Наконец, снятие защиты с Va-M приводит к соединениям формулы Va.[141] As an illustration of the preparation of formula V intermediates, Scheme 3 shows one synthetic route for compounds of formula Va. Starting from the compound Va-A, which is commercially available or known in the literature, act Va-B can be obtained by treating Va-A with (S)-2-(chloromethyl)oxirane. Hydrolysis of compound Va-B gives compounds of formula Va-C which can be further converted to compound Va-D. Oxidation of the Va-D compound gives the aldehyde Va-E. The Va-H intermediate can be prepared from the aldehyde Va-E by reacting with a Wittig reagent followed by ester hydrolysis and hydroboration-oxidation of the alkene. Protection of the free hydroxyl group of the Va-H compound gives compounds of formula Va-I which can be further converted to the Va-J compound by a Curtius rearrangement. Intermediate Va-M can be prepared by a three step sequence of deprotection of Va-J, mesylation of the hydroxyl group of Va-L, and intramolecular cyclization in the presence of a base. Finally, deprotection of Va-M results in compounds of formula Va.
[142] В некоторых случаях порядок осуществления вышеуказанных схем реакций может быть изменен, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры представлены для более полного понимания настоящего изобретения. Эти примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.[142] In some cases, the order of implementation of the above reaction schemes can be changed to facilitate the reaction or to avoid unwanted reaction products. The following examples are presented for a more complete understanding of the present invention. These examples are purely illustrative and should in no way be construed as limiting the present invention.
Пример 1Example 1
[143] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразало[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (1)[143] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazalo[1.5-a]pyrimidine -3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide (1)
[144] (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он (1a)[144] (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one (1a)
[145] К раствору 2-(2,5-дифторфенил)ацетонитрила (5,00 г, 32,7 ммоль) и (£)-2-(хлорметил)оксирана (4,50 г, 49,0 ммоль) в THF (40 мл) добавляли NaHMDS (42,0 мл, 81,8 ммоль) по каплям при -20°С. Смесь перемешивали при -15°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой и концентрировали. К смеси добавляли EtOH (30 мл) и KOH (5,50 г, 38,2 ммоль) и перемешивали при 80°С всю ночь. Смесь доводили при помощи конц. HCl до значения рН=2-3 и затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного соединения (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (1a). MS-ESI (m/z): 211 [М+1]+.[145] To a solution of 2-(2,5-difluorophenyl)acetonitrile (5.00 g, 32.7 mmol) and (E)-2-(chloromethyl)oxirane (4.50 g, 49.0 mmol) in THF (40 ml) was added NaHMDS (42.0 ml, 81.8 mmol) dropwise at -20°C. The mixture was stirred at -15° C. for 3 hours. The reaction was quenched with water and concentrated. EtOH (30 ml) and KOH (5.50 g, 38.2 mmol) were added to the mixture and stirred at 80° C. overnight. The mixture was adjusted with conc. HCl to pH=2-3 and then stirred at 60°C for 2 hours The mixture was extracted with EtOAc. The organic phase was washed with saturated aqueous NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one (1a). MS-ESI (m/z): 211 [M+1] + .
[146] (1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1b)[146] (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1b)
[147] К раствору (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (1а) (4,20 г, 20,0 ммоль) в МеОН/ THF (16/ 16 мл) при к.т. добавляли LiOH (4,20 г, 100 ммоль). После перемешивания при к. т.в течение 3 ч реакцию гасили водой и доводили при помощи 6 н HCl до значения рН=4 ~ 5. Смесь экстрагировали EtOAc (4 × 80 мл). Экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1b), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 229 [М+1]+.[147] To a solution of (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one (1a) (4.20 g, 20.0 mmol) in MeOH / THF (16/ 16 ml) at RT LiOH (4.20 g, 100 mmol) was added. After stirring at RT for 3 h, the reaction was quenched with water and adjusted with 6N HCl to pH=4~5. The mixture was extracted with EtOAc (4×80 ml). The extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1b ), which was used in the next step without further purification. MS-ESI (m/z): 229 [M+1] + .
[148] Этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат (1с)[148] Ethyl (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylate (1c)
[149] Смесь (1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1b) (100 мг, 0,439 ммоль), NHCO3 (57,0 мг, 0,570 ммоль) и EtBr (144 мг, 1,32 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 23°С в течение 4 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата (1с), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 257 [М+1]+.[149] Mixture of (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1b) (100 mg, 0.439 mmol), NHCO 3 (57.0 mg, 0.570 mmol) and EtBr (144 mg, 1.32 mmol) in DMF (5 ml) were stirred at 23° C. for 4 hours. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product ethyl (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylate (1c ), which was used in the next step without further purification. MS-ESI (m/z): 257 [M+1] + .
[150] Этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-формилциклопропан-1-карбоксилат (1d)[150] Ethyl (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-formylcyclopropane-1-carboxylate (1d)
[151] К раствору этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(гидроксиметил)-циклопропан-1-карбоксилата (1с) (98,0 мг, 0,380 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DMP (243 мг, 0,570 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при к. т.в течение 4 ч и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (10:1) с получением указанного соединения этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-формилциклопропан-1-карбоксилата (1d). MS-ESI (m/z): 255 [М+1]+.[151] To a solution of ethyl (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-cyclopropane-1-carboxylate (1c) (98.0 mg, 0.380 mmol) in DCM (4 ml ) DMP (243 mg, 0.570 mmol) was added at rt. The mixture was stirred at RT for 4 h and quenched with saturated aqueous NaHCO 3 . The mixture was extracted with DCM. The extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and the solvent was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (10:1) to give the title compound ethyl(1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-formylcyclopropane-1-carboxylate (1d). MS-ESI (m/z): 255 [M+1] + .
[152] Этил(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоксилат (1е)[152] Ethyl (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-vinylcyclopropane-1-carboxylate (1e)
[153] К раствору этил(1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-формилциклопропан-1-карбоксилата (1d) (100 мг, 0,394 ммоль) и метилтрифенилфосфоний йодида (207 мг, 0,512 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли трет-BuOK (62,0 мг, 0,552 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Смесь выпаривали с получением неочищенного продукта этил(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоксилата (1е), который использовали на следующей стадии сразу.[153] To a solution of ethyl (1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-formylcyclopropane-1-carboxylate (1d) (100 mg, 0.394 mmol) and methyltriphenylphosphonium iodide (207 mg, 0.512 mmol) in DCM (3 ml) was added tert-BuOK (62.0 mg, 0.552 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 0.5 h. The mixture was evaporated to give the crude product ethyl (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-vinylcyclopropane-1-carboxylate (1e), which was used on next stage immediately.
[154] (1R,2R)-l-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоновая кислота[154] (1R,2R)-l-(2,5-difluorophenyl)-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid
[155] Смесь этил(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоксилата (1е) (99,3 мг, 0,394 ммоль) и NaOH (158 мг, 3,94 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при 55°С в течение 4 ч. Реакцию гасили водой и промывали DCM. Водный слой подкисляли при помощи HCl до значения рН=3-4. Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (5:1) с получением указанного соединения (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1f). MS-ESI (m/z): 225 [М+1]+.[155] A mixture of ethyl (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-vinylcyclopropane-1-carboxylate (1e) (99.3 mg, 0.394 mmol) and NaOH (158 mg, 3.94 mmol ) in MeOH (1 ml) was stirred at 55°C for 4 h. The reaction was quenched with water and washed with DCM. The aqueous layer was acidified with HCl to pH=3-4. The mixture was extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and the solvent was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (5:1) to give the title compound (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid (1f). MS-ESI (m/z): 225 [M+1] + .
[156] (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1g)[156] (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1g)
[157] К раствору (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-винилциклопропан-1-карбоновой кислоты (1f) (30,0 мг, 0,134 ммоль) в THF (1 мл) добавляли раствор ВН3 в THF (0,33 мл, 0,33 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при к. т.в течение 0,2 ч. Затем NaOH (6 н, 0,2 мл) и Н2О2 (30%, 152 мг, 1,34 ммоль) добавляли к смеси при к.т. и перемешивали при к. т.в течение 20 мин. Реакцию гасили водой и промывали DCM. Водный слой подкисляли при помощи HCl до значения рН=3-4. Смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (100 мл) сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил) циклопропан-1-карбоновой кислоты (lg), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 243 [М+1]+.[157] A solution of BH 3 in THF (0.33 ml, 0.33 mmol) dropwise at 0°C. The mixture was stirred at rt for 0.2 h. NaOH (6 N, 0.2 ml) and H 2 O 2 (30%, 152 mg, 1.34 mmol) were then added to the mixture at rt. and stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction was quenched with water and washed with DCM. The aqueous layer was acidified with HCl to pH=3-4. The mixture was extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (100 ml) dried over Na 2 SO 4 and the solvent was concentrated to give the crude product (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (lg), which was used in the next step immediately. MS-ESI (m/z): 243 [M+1] + .
[158] (1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1n)[158] (1R,2R)-2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1-(2,5-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1n)
[159] К раствору (1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1g) (385 мг, 1,60 ммоль) в DCM/ DMF (4 мл/ 2 мл) добавляли TBSC1 (483 мг, 3,20 ммоль) и имидазол (433 мг, 6,40 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С всю ночь и концентрировали. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором Na2CO3 (30 мл) и смесь промывали EtOAc. Водный слой подкисляли при помощи HCl до значения рН=3~4 и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1h), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 357 [М+1]+.[159] To a solution of (1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1g) (385 mg, 1.60 mmol) in DCM/DMF (4 ml/2 ml) TBSC1 (483 mg, 3.20 mmol) and imidazole (433 mg, 6.40 mmol) were added at 0°C. The mixture was stirred at 20°C overnight and concentrated. The mixture was diluted with saturated aqueous Na 2 CO 3 (30 ml) and the mixture was washed with EtOAc. The aqueous layer was acidified with HCl to pH=3~4 and extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product (1R,2R)-2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1-(2,5- difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1h), which was used in the next step immediately. MS-ESI (m/z): 357 [M+1] + .
[160] Бензил((1R,2S)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)карбамат (1i)[160] Benzyl ((1R,2S)-2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1-(2,5-difluorophenyl)cyclopropyl)carbamate (1i)
[161] К раствору (1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (1h) (383 мг, 1,08 ммоль) и BnOH (1,17 г, 10,8 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли DPPA (446 мг, 1,62 ммоль) и TEA (273 мг, 2,70 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 85°С всю ночь. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (20:1) с получением указанного соединения бензил((1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)карбамата (1i). MS-ESI (m/z): 462 [М+1]+.[161] To a solution of (1R,2R)-2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1-(2,5-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid (1h) (383 mg, 1 .08 mmol) and BnOH (1.17 g, 10.8 mmol) in toluene (8 ml) were added DPPA (446 mg, 1.62 mmol) and TEA (273 mg, 2.70 mmol) at rt. The mixture was stirred at 85° C. overnight. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and the solvent was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (20:1) to give the title compound benzyl((1R,2R)-2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1-(2, 5-difluorophenyl)cyclopropyl)carbamate (1i). MS-ESI (m/z): 462 [M+1] + .
[162] Бензил((1R,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидуоксиэтил)циклопропил)карбамат (1j)[162] Benzyl ((1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-hyduoxyethyl)cyclopropyl)carbamate (1j)
[163] К раствору бензил((1R,2R)-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)карбамата (1i) (15,0 мг, 0,033 ммоль) в THF (1 мл) добавляли TBAF (1 М, 0,16 мл) при к.т. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта бензил((1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (1j), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 348 [М+1]+.[163] To a solution of benzyl ((1R,2R)-2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1-(2,5-difluorophenyl)cyclopropyl)carbamate (1i) (15.0 mg, 0.033 mmol) in THF (1 ml) was added TBAF (1 M, 0.16 ml) at rt. The mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product benzyl ((1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)cyclopropyl)carbamate ( 1j), which was used in the next step immediately. MS-ESI (m/z): 348 [M+1] + .
[164] 2-((1R,2S)-2-(((бензилокси)кар6онил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)циклопропил)этилметансульфонат (1k)[164] 2-((1R,2S)-2-(((benzyloxy)car6onyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)cyclopropyl)ethylmethanesulfonate (1k)
[165] К раствору бензил((1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропил)карбамата (1j) (246 мг, 0,710 ммоль) и MsCl (122 мг, 1,06 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TEA (180 мг, 1,76 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали последовательно 1 н HCl, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта[165] To a solution of benzyl ((1R,2R)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)cyclopropyl)carbamate (1j) (246 mg, 0.710 mmol) and MsCl (122 mg, 1 .06 mmol) in DCM (2 ml) was added TEA (180 mg, 1.76 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with DCM. The extracts were washed successively with 1 N HCl, water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product
2-((1R,2R)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)-циклопропил)этилметансульфоната (1k), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 426 [М+1]+.2-((1R,2R)-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)-cyclopropyl)ethylmethanesulfonate (1k), which was used in the next step immediately. MS-ESI (m/z): 426 [M+1] + .
[166] Бензил(1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (1l)[166] Benzyl(1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate (1l)
[167] К раствору 2-((1R,2R)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)циклопропил)этилметансульфоната (1k) (302 мг, 0,710 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли NaH (60% в масле, 43 мг) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (15:1 ~ 10:1) с получением указанного соединения бензил(1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (11). MS-ESI (m/z): 330 [М+1]+.[167] To a solution of 2-((1R,2R)-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(2,5-difluorophenyl)cyclopropyl)ethyl methanesulfonate (1k) (302 mg, 0.710 mmol) in DMF (6 ml) was added NaH (60% in oil, 43 mg) at 0°C. The mixture was stirred at 25° C. for 0.5 h. The reaction was quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (15:1~10:1) to give the title compound benzyl(1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0] hexane-2-carboxylate (11). MS-ESI (m/z): 330 [M+1] + .
[168] (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан (1m)[168] (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane (1m)
[169] Смесь бензил(1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (11) (40,0 мг, 0,122 ммоль) и конц. HCl (1 мл) в МеОН/ CH3CN (0,1 мл/ 0,5 мл) перемешивали при 60°С всю ночь. Смесь подщелачивали водн. NaOH до значения рН=10 и водн. фазу экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (1m), который использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 196 [М+1]+.[169] A mixture of benzyl (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate (11) (40.0 mg, 0.122 mmol) and conc. HCl (1 ml) in MeOH/CH 3 CN (0.1 ml/0.5 ml) was stirred at 60°C overnight. The mixture was basified with aq. NaOH to pH=10 and aq. the phase was extracted with DCM. The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane (1m), which was used in the next step immediately. MS-ESI (m/z): 196 [M+1] + .
[170] 5-Хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидин (1n)[170] 5-Chloro-3-nitropyrazolo[1.5-а]pyrimidine (1n)
[171] 5-Хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидин (1n) получали согласно способу, описанному в US 20170281632 А1. MS-ESI (m/z): 199 [М+1]+.[171] 5-Chloro-3-nitropyrazolo[1.5-a]pyrimidine (1n) was prepared according to the method described in US 20170281632 A1. MS-ESI (m/z): 199 [M+1] + .
[172] 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-3-нитуопиуазоло[1.5-а]пиримидин (1о)[172] 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-3-nithuopiuazolo[1.5-a]pyrimidine (1о)
[173] К раствору (1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексана (1m) (27 мг, 0,138 ммоль) и TEA (35 мг, 0,345 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 5-хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидин (1n) (36 мг, 0,18 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч в атмосфере N2. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (1,5:1) с получением указанного соединения 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидина (1o). MS-ESI (m/z): 358 [М+1]+.[173] To a solution of (1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane (1m) (27 mg, 0.138 mmol) and TEA (35 mg, 0.345 mmol) in DMF (1.5 ml) was added 5-chloro-3-nitropyrazolo[1.5-a]pyrimidine (1n) (36 mg, 0.18 mmol) at rt. The mixture was stirred at 50° C. for 1.5 h under N 2 atmosphere. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (1.5:1) to give the title compound 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0] -hexan-2-yl)-3-nitropyrazolo[1.5-a]pyrimidine (1o). MS-ESI (m/z): 358 [M+1] + .
[174] 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-амин (1р)[174] 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-а]pyrimidin-3-amine (1p)
[175] Смесь 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-3-нитропиразоло[1.5-a]пиримидина (1о) (15 мг, 0,042 ммоль), NH4Cl (23 мг, 0,42 ммоль) и Fe порошка (12 мг, 0,21 ммоль) в EtOH/ Н2О (1 мл/ 1 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл). Экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали DCM / МеОН (25:1) с получением указанного соединения 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-амина (1p). MS-ESI (m/z): 328 [М+1]+.[175] Mixture of 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-3-nitropyrazolo[1.5-a]pyrimidine (1o) (15 mg, 0.042 mmol), NH 4 Cl (23 mg, 0.42 mmol) and Fe powder (12 mg, 0.21 mmol) in EtOH/H 2 O (1 ml/1 ml) were heated at 70°C for 1 h. The reaction was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc (2×30 ml). The extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel flash column chromatography, eluted with DCM/MeOH (25:1) to give the title compound 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0] hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-а]pyrimidin-3-amine (1p). MS-ESI (m/z): 328 [M+1] + .
[176] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (1)[176] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine -3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide (1)
[177] К раствору 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-амина (1р) (11 мг, 0,035 ммоль) в DCM (3 мл) при к.т. добавляли CDI (11 мг, 0,070 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли (S)-пирролидин-3-ол (6,0 мг, 0,070 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали DCM (3 × 10 мл). Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали DCM/ МеОН (20:1) с получением указанного соединения (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида (1). MS-ESI (m/z): 441 [М+1]+.[177] To a solution of 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-amine (1p) (11 mg, 0.035 mmol) in DCM (3 mL) at RT CDI (11 mg, 0.070 mmol) was added. The mixture was stirred at rt. over 2 hours. Then (S)-pyrrolidin-3-ol (6.0 mg, 0.070 mmol) was added. The mixture was stirred at rt. for 3 hours. The reaction was quenched with water. The mixture was extracted with DCM (3×10 ml). The extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM/MeOH (20:1) to give the title compound (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo [3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamide (1). MS-ESI (m/z): 441 [M+1] + .
Пример 2Example 2
[178] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (2)[178] (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a ]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide (2)
[179] Указанное соединение (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (2) получали согласно способу синтеза 1 заменой 2-(2,5-дифторфенил)-ацетонитрила 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрилом. MS-ESI (m/z): 457 [М+1]+.[179] Specified compound (S)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5 -a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamide (2) was prepared according to Synthesis Method 1 by replacing 2-(2,5-difluorophenyl)acetonitrile with 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)acetonitrile. MS-ESI (m/z): 457 [M+1] + .
Пример 3Example 3
[180] (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (3)[180] (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a ]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide (3)
[181] Указанное соединение (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (3) получали согласно способу синтеза 1 заменой 2-(2,5-дифторфенил)ацетонитрила и (S)-пирролидин-3-ола 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрилом и (R)-пирролидин-3-олом. MS-ESI (m/z): 457 [М+1]+.[181] Said compound (R)-N-(5-((1R,5S)-1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5 -a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamide (3) was prepared according to Synthesis Method 1 by substituting 2-(2,5-difluorophenyl)acetonitrile and (S)-pyrrolidin-3-ol 2-(2 -chloro-5-fluorophenyl)acetonitrile; and (R)-pyrrolidin-3-ol. MS-ESI (m/z): 457 [M+1] + .
Пример 4Example 4
[182] (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (4)[182] (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)imidazo[1.2-b]pyridazine -3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide (4)
[183] Указанное соединение (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)имидазо[1.2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид (4) получали согласно способу синтеза 1 заменой 5-хлор-3-нитропиразоло[1.5-а]пиримидина (1n) 6-хлор-3-нитроимидазо[1.2-b]пиридазином. MS-ESI (m/z): 441 [М+1]+.[183] Said compound (S)-N-(6-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo-[3.1.0]hexan-2-yl)imidazo[1.2- b]pyridazin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide (4) was obtained according to synthetic method 1 by replacing 5-chloro-3-nitropyrazolo[1.5-a]pyrimidine (1n) with 6-chloro-3-nitroimidazo[1.2 -b]pyridazine. MS-ESI (m/z): 441 [M+1] + .
Пример 5Example 5
[184] 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол (5)[184] 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl )-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole (5)
[185] Этил-5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5а)[185] Ethyl 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine-3-carboxylate (5a)
[186] Указанное соединение этил-5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилат (5а) получали согласно способу синтеза 1о заменой 5-хлор-3-нитропиразоло[1.5-а] пиримидина (1n) этил-5-хлорпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилатом. MS-ESI (m/z): 385 [М+1]+.[186] Said compound ethyl 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo-[3.1.0]hexan-2-yl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidine- 3-carboxylate (5а) was obtained according to the synthesis method 1о by replacing 5-chloro-3-nitropyrazolo[1.5-а]pyrimidine (1n) with ethyl-5-chloropyrazolo[1.5-а]pyrimidine-3-carboxylate. MS-ESI (m/z): 385 [M+1] + .
[187] 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (5b)[187] 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-а]pyrimidine-3-carboxylic acid (5b )
[188] Смесь этил-5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5а) (1,22 г, 3,18 ммоль) и LiOH (763 мг, 31,8 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 70°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли HCl до значения рН=6. Смесь экстрагировали DCM. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5b), которую использовали на следующей стадии сразу. MS-ESI (m/z): 357 [М+1]+.[188] Mixture of ethyl 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-2-yl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3 -carboxylate (5a) (1.22 g, 3.18 mmol) and LiOH (763 mg, 31.8 mmol) in MeOH (30 ml) were stirred at 70° C. overnight. The reaction mixture was diluted with water and acidified with HCl to pH=6. The mixture was extracted with DCM. The extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (5b), which was used in the next step immediately. MS-ESI (m/z): 357 [M+1] + .
[189] Изобутирогидразид (5с)[189] Isobutyrohydrazide (5c)
[190] Изобутирогидразид (5с) получали согласно способу, описанному в WO 2016/097869.[190] Isobutyrohydrazide (5c) was prepared according to the method described in WO 2016/097869.
[191] 5-((1R,5S)-1-(2.5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-N'-изобутирилпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбогидразид (5d)[191] 5-((1R,5S)-1-(2.5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-N'-isobutyrylpyrazolo[1.5-a]pyrimidine-3-carbohydrazide ( 5d)
[192] Смесь изобутирогидразида (5с) (233 мг, 1,68 ммоль), 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5b) (300 мг, 0,842 ммоль), DIPEA (435 мг, 3,37 ммоль) и HATU (480 мг, 1,26 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при к. т.всю ночь. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ / EtOAc (1:1) с получением указанного соединения 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-N'-изобутирилпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбогидразида (5d). MS-ESI (m/z): 441 [М+1]+.[192] Isobutyrohydrazide mixture (5c) (233 mg, 1.68 mmol), 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )pyrazolo[1.5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (5b) (300 mg, 0.842 mmol), DIPEA (435 mg, 3.37 mmol) and HATU (480 mg, 1.26 mmol) in DMF (10 ml ) was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (1:1) to give the title compound 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane- 2-yl)-N'-isobutyrylpyrazolo[1,5-а]pyrimidine-3-carbohydrazide (5d). MS-ESI (m/z): 441 [M+1] + .
[193] 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-ил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол (5)[193] 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl )-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole (5)
[194] К раствору 5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]-гексан-2-ил)-N'-изобутирилпиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбогидразида (5d) (70,0 мг, 0,160 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли пиридин (29 мг, 0,37 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли Tf2O (95 мг, 0,34 ммоль) при -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, затем нагревали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ/EtOAc (1:4) с получением указанного соединения 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-дифторфенил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-пиразоло[1.5-a]пиримидин-3-ил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазола (5). MS-ESI (m/z): 423 [М+1]+.[194] To a solution of 5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-2-yl)-N'-isobutyrylpyrazolo[1.5-a]pyrimidine -3-carbohydrazide (5d) (70.0 mg, 0.160 mmol) in DCM (2 ml) was added pyridine (29 mg, 0.37 mmol) at 0°C. Tf 2 O (95 mg, 0.34 mmol) was added to the reaction mixture at -10°C. The mixture was stirred at -10°C for 1 h, then warmed to 0°C and stirred at 0°C for 1 h. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with EtOAc. The extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (1:4) to give the title compound 2-(5-((1R,5S)-1-(2,5-difluorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-2-yl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl)-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole (5). MS-ESI (m/z): 423 [M+1] + .
[195] Следующими в основном такими же процедурами, описанными для соединений примеров 1 ~ 5, или с применением подобных способов синтеза или стратегий получали соединения 6 ~ 43, изложенные в таблице 1. Структуры и названия соединений примеров 6 ~ 43 представлены в таблице 1.[195] Following essentially the same procedures as described for the compounds of Examples 1~5, or using similar synthetic methods or strategies, compounds 6~43 set forth in Table 1 were prepared. The structures and names of the compounds of Examples 6~43 are shown in Table 1.
Биологическая активностьBiological activity
[196] Набор для тестирования MTS приобретали у компании Promega (Madison, WI, USA). RPMI-1640, эмбриональную бычью сыворотку и пенициллин-стрептомицин приобретали у компании Gibco (San Francisco, California, USA). Диметилсульфоксид (DMSO) и пуромицин приобретали у компании Sigma (St. Louis., МО, USA). Мышиный интерлейкин-3 (IL-3) приобретали у компании Cell signaling Technology (Boston, Massachusetts, USA).[196] The MTS test kit was purchased from Promega (Madison, WI, USA). RPMI-1640, fetal bovine serum, and penicillin-streptomycin were purchased from Gibco (San Francisco, California, USA). Dimethyl sulfoxide (DMSO) and puromycin were purchased from Sigma (St. Louis., MO, USA). Mouse interleukin-3 (IL-3) was purchased from Cell signaling Technology (Boston, Massachusetts, USA).
[197] Для исследования способности соединения ингибировать активность TRK в клетках разрабатывали основанный на механизме анализ с использованием клеток KM12. В этом анализе выявляли ингибирование TRK с помощью ингибирования пролиферации клеток KM12. Клетки KM12 культивировали в колбах для культур до конфлюентности 40-80% в RPMI-1640 плюс 10% эмбриональная бычья сыворотка. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при 1000 клеток/лунка. Планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО2 в течение 4 часов. В планшеты добавляли соединения, конечные концентрации соединений составляли 10000, 3333,3, 1111,1, 270,4, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты помещали в 37°С, с 5% СО2 для клеток KM12 на 72 часа. Добавляли раствор смеси 20 мкл MTS/100 мкл среды в каждую лунку и планшеты инкубировали точно в течение 2 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC50 вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.[197] To investigate the ability of a compound to inhibit TRK activity in cells, a mechanism-based assay was developed using KM12 cells. In this assay, TRK inhibition was detected by inhibition of KM12 cell proliferation. KM12 cells were cultured in culture flasks to 40-80% confluency in RPMI-1640 plus 10% fetal bovine serum. Cells were harvested and seeded in 96-well plates at 1000 cells/well. The plates were incubated at 37°C, with 5% CO 2 for 4 hours. Compounds were added to the plates, final compound concentrations were 10,000, 3333.3, 1111.1, 270.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 and 1.5 nM. The plates were placed at 37° C., with 5% CO 2 for KM12 cells for 72 hours. A 20 µl MTS/100 µl medium mixture solution was added to each well and the plates were incubated for exactly 2 hours. The reaction was stopped by adding 25 μl of 10% SDS per well. The absorbance was measured at 490 nm and 650 nm (reference wavelength). IC 50 was calculated using GraphPad Prism 5.0.
[198] Для исследования способности соединения ингибировать активность мутации со слиянием TRK в клетках разрабатывали основанный на механизме анализ с использованием линий сконструированных клеток Ba/F3, стабильно надэкспрессирующих онкогенную перестройку или генную мутацию TRK (TPM3-TRKA, TPM3-TRKA-G595R, AFAP1-TRKB, ETV6-TRKC и ETV6-TRKC-G623R). В этом анализе выявляли ингибирование мутации со слиянием TRK с помощью ингибирования пролиферации сконструированных клеток Ba/F3. Сконструированные клетки Ba/F3 культивировали в колбах для культур до конфлюентности 40-80% в RPMI-1640, дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 2 мкг/мл пуромицина. Клетки собирали и высевали в 96-луночные планшеты при желаемой плотности клеток (Ba/F3-TPM3-TRKA: 3×104/мл, Ba/F3-TPM3-TRKA-G595R: 1×105/мл, Ba/F3-AFAP1-TRKB: 1×105/мл, Ba/F3-ETV6-TRKC: 3×104/мл, Ba/F3-ETV6-TRKC- G623R: 3×104/мл). Планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО2 в течение 4 часов. В планшеты добавляли соединения с конечными концентрациями соединений 10000, 3333, 1111, 270, 123, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО2 в течение 72 часов. Добавляли смесь 20 мкл MTS/100 мкл среды в каждую лунку и планшеты инкубировали при 37°С, с 5% СО2 точно в течение 2 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC50 вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.[198] To investigate the ability of a compound to inhibit TRK fusion mutation activity in cells, a mechanism-based assay was developed using engineered Ba/F3 cell lines stably overexpressing an oncogenic rearrangement or TRK gene mutation (TPM3-TRKA, TPM3-TRKA-G595R, AFAP1- TRKB, ETV6-TRKC and ETV6-TRKC-G623R). In this assay, inhibition of the TRK fusion mutation was detected by inhibiting the proliferation of engineered Ba/F3 cells. Engineered Ba/F3 cells were cultured in culture flasks to 40-80% confluence in RPMI-1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, 2 μg/ml puromycin. Cells were harvested and seeded in 96-well plates at the desired cell density (Ba/F3-TPM3-TRKA: 3×10 4 /ml, Ba/F3-TPM3-TRKA-G595R: 1×10 5 /ml, Ba/F3- AFAP1-TRKB: 1×10 5 /ml, Ba/F3-ETV6-TRKC: 3×10 4 /ml, Ba/F3-ETV6-TRKC-G623R: 3×10 4 /ml). The plates were incubated at 37°C, with 5% CO 2 for 4 hours. Compounds were added to the plates at final compound concentrations of 10,000, 3333, 1111, 270, 123, 41.2, 13.7, 4.6, and 1.5 nM. The plates were incubated at 37°C, with 5% CO 2 for 72 hours. A mixture of 20 μl MTS/100 μl medium was added to each well and the plates were incubated at 37° C., with 5% CO 2 for exactly 2 hours. The reaction was stopped by adding 25 μl of 10% SDS per well. The absorbance was measured at 490 nm and 650 nm (reference wavelength). IC 50 was calculated using GraphPad Prism 5.0.
[199] Выбранные соединения, полученные как описано выше, анализировали согласно биологическим процедурам, описываемым в настоящем документе. Результаты приведены в таблице 2.[199] Selected compounds prepared as described above were analyzed according to the biological procedures described herein. The results are shown in table 2.
Claims (64)
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862642600P | 2018-03-14 | 2018-03-14 | |
US62/642,600 | 2018-03-14 | ||
US201862684502P | 2018-06-13 | 2018-06-13 | |
US62/684,502 | 2018-06-13 | ||
US201862771166P | 2018-11-26 | 2018-11-26 | |
US62/771,166 | 2018-11-26 | ||
PCT/CN2019/077976 WO2019174598A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-03-13 | SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020133454A3 RU2020133454A3 (en) | 2022-04-14 |
RU2020133454A RU2020133454A (en) | 2022-04-14 |
RU2781618C2 true RU2781618C2 (en) | 2022-10-14 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010033941A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
WO2011006074A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS |
WO2012034095A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2012034091A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors |
RU2523544C2 (en) * | 2008-10-22 | 2014-07-20 | Эррэй Биофарма Инк. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN-RELATED KINASE INHIBITORS |
WO2016097869A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010033941A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
RU2523544C2 (en) * | 2008-10-22 | 2014-07-20 | Эррэй Биофарма Инк. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN-RELATED KINASE INHIBITORS |
WO2011006074A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS |
WO2012034095A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2012034091A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2016097869A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7294677B2 (en) | Substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds and substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2 as TRK kinase inhibitors -yl)imidazo[1,2-b]pyridazine compounds | |
US11555042B2 (en) | Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors | |
WO2018127130A1 (en) | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents | |
EP4110782A1 (en) | Compounds as cdk2/4/6 inhibitors | |
KR102374033B1 (en) | specific protein kinase inhibitors | |
RU2781618C2 (en) | Substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine and imidazo[1.2-b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors | |
AU2017280412A1 (en) | Substituted pyrrolo (2, 3-D) pyridazin-4-ones and pyrazolo (3, 4-D) pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
RU2778294C2 (en) | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors | |
TW202017927A (en) | Substituted [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridine compounds as ret kinase inhibitors | |
RU2782469C2 (en) | Apoptosis-inducing agents | |
WO2021047584A1 (en) | SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS | |
WO2024032755A1 (en) | Compounds as bcl-2 inhibitors | |
WO2020063860A1 (en) | Naphthyridinone and pyridopyrimidinone compounds useful as kinases inhibitors |