RU2781612C1 - Method for identifying a group of people with an increased risk of developing alzheimer's disease - Google Patents
Method for identifying a group of people with an increased risk of developing alzheimer's disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781612C1 RU2781612C1 RU2021136120A RU2021136120A RU2781612C1 RU 2781612 C1 RU2781612 C1 RU 2781612C1 RU 2021136120 A RU2021136120 A RU 2021136120A RU 2021136120 A RU2021136120 A RU 2021136120A RU 2781612 C1 RU2781612 C1 RU 2781612C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- level
- disease
- points
- systemic inflammation
- markers
- Prior art date
Links
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 37
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 17
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000495 immunoinflammatory Effects 0.000 abstract description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 abstract description 8
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 abstract description 7
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 15
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 12
- 230000003557 neuropsychological Effects 0.000 description 11
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N Desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001112258 Moca Species 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 6
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 5
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 4
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- UEMSOISQYXTWFP-MLWJPKLSSA-N (2R)-2-acetamido-3-(1-cyano-2-hydroxyethyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(CO)C#N UEMSOISQYXTWFP-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 3
- OYQRWBFWLSYDIZ-NATPOTRJSA-N (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-8-methyl-2-propan-2-ylnonanamide;2,4-dioxo-1H-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC OYQRWBFWLSYDIZ-NATPOTRJSA-N 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 3
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- -1 IL -8 Proteins 0.000 description 2
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 2
- 102000011294 Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010023402 Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000016799 Leukocyte Elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 2
- 210000000274 Microglia Anatomy 0.000 description 2
- 102100011503 PTGDS Human genes 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 101700052175 TREM2 Proteins 0.000 description 2
- 102100008476 TREM2 Human genes 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003008 brain-resident macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 2
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 2
- 108010047707 prostaglandin R2 D-isomerase Proteins 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 102100015347 CA2 Human genes 0.000 description 1
- 101700016580 CA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 1
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 1
- 102100013077 CD4 Human genes 0.000 description 1
- 101700022938 CD4 Proteins 0.000 description 1
- 102100008191 CD8A Human genes 0.000 description 1
- 101700054655 CD8A Proteins 0.000 description 1
- 101700020447 CR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009368 CR2 Human genes 0.000 description 1
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 1
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 description 1
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 description 1
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 description 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100014194 IL7R Human genes 0.000 description 1
- 101710025228 IL7R Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 231100000601 Intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 208000000750 Metabolic Brain Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 description 1
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029987 Phosphatidylethanolamine-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108091000043 Phosphatidylethanolamine-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 101710002756 RBP4 Proteins 0.000 description 1
- 102100000735 RBP4 Human genes 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 101710006038 SCARA4 Proteins 0.000 description 1
- 101710002423 SOD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008800 SOD1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003346 cobalamin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000001957 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 101700039546 mtcA2 Proteins 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к области медицины, а именно к области методов клинико-лабораторной диагностики, связано с прогнозированием развития неврологических заболеваний, в особенности болезни Альцгеймера, и касается способа прогнозирования риска развития болезни Альцгеймера (БА) у лиц с мягким когнитивным снижением (MCI) с помощью определения в сыворотке крови комбинации биомаркеров, связанных с патогенезом БА.The invention relates to the field of medicine, namely to the field of methods of clinical and laboratory diagnostics, is associated with the prediction of the development of neurological diseases, in particular Alzheimer's disease, and concerns a method for predicting the risk of developing Alzheimer's disease (AD) in persons with mild cognitive decline (MCI) using determination in blood serum of a combination of biomarkers associated with the pathogenesis of AD.
Технической задачей способа выявления группы лиц с повышенным риском развития болезни Альцгеймера является повышение точности комплексной оценки риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных с додементной клинической стадией болезни Альцгеймера - амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI).The technical task of the method for identifying a group of individuals with an increased risk of developing Alzheimer's disease is to increase the accuracy of a comprehensive assessment of the risk of progression of cognitive impairment in patients with predemental clinical stage of Alzheimer's disease - amnestic mild cognitive decline (aMCI).
Уровень техникиState of the art
Существующие способы прогнозирования развития деменции при aMCI включают дорогостоящие, инвазивные или сопровождаемые лучевой нагрузкой процедуры, включая позитронно-эмиссионную томографию или пункцию спинномозгового канала. Описаны также способы прогнозирования, основанные на определении нейрокогнитивных профилей aMCI при нейропсихологических исследованиях, но эти способы не позволяют оценить механизмы развития нейрокогнитивных нарушений и, соответственно, не способствуют разработке эффективных персонализированных профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития деменции (Jang et al., 2017; Jun et al., 2018). Менее развиты методы молекулярной диагностики, основанные на выявлении сывороточного уровня маркеров нейродегенерации, биомаркеров воспалительного процесса и иммунологических нарушений. По современным представлениям, для достижения оптимальной чувствительности и специфичности в оценке риска прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера предпочтительно использование комплекса биомаркеров. В частности, перспективным является изучение иммуновоспалительных маркеров прогрессирования додементной стадии болезни Альцгеймера - aMCI. Системное воспаление влияет на избыточную активацию микроглии, повышает секрецию микроглией провоспалительных цитокинов и усиливает свободнорадикальное повреждение клеток центральной нервной системы. Показано, что наличие хронического системного воспаления повышает риск болезни Альцгеймера в 1,5-1,8 раза (Takeda et al., 2014). Имеются исследования, в которых показана ассоциация уровня отдельных воспалительных медиаторов (IL-1β, IL-8, TNFα) с наличием деменции Альцгеймеровского типа (Forlenza et al., 2009; Zuliani et al., 2007; Stoeck et al., 2014).Existing methods for predicting the development of dementia in aMCI include costly, invasive, or radiation-assisted procedures, including positron emission tomography or spinal puncture. Prediction methods based on the determination of aMCI neurocognitive profiles in neuropsychological studies have also been described, but these methods do not allow evaluating the mechanisms of development of neurocognitive impairments and, accordingly, do not contribute to the development of effective personalized preventive measures aimed at preventing the development of dementia (Jang et al., 2017; Jun et al., 2018). Less developed methods of molecular diagnostics based on the detection of serum levels of markers of neurodegeneration, biomarkers of the inflammatory process and immunological disorders. According to modern concepts, in order to achieve optimal sensitivity and specificity in assessing the risk of progression of cognitive impairment in Alzheimer's disease, it is preferable to use a complex of biomarkers. In particular, it is promising to study immunoinflammatory markers of the progression of the pre-dementia stage of Alzheimer's disease - aMCI. Systemic inflammation affects the overactivation of microglia, increases the secretion of pro-inflammatory cytokines by microglia, and enhances free radical damage to cells of the central nervous system. It has been shown that the presence of chronic systemic inflammation increases the risk of Alzheimer's disease by 1.5-1.8 times (Takeda et al., 2014). There are studies that show the association of the level of individual inflammatory mediators (IL-1β, IL-8, TNFα) with the presence of Alzheimer's dementia (Forlenza et al., 2009; Zuliani et al., 2007; Stoeck et al., 2014).
Для медиатора воспаления С-реактивного белка (СРБ) показана взаимосвязь между степенью повышения его уровня и выраженностью когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера (Cervelatti et al., 2018). Однако оценка уровня отдельных маркеров воспалительного ответа не позволяет с достаточной точностью предсказывать развитие деменции у больных aMCI (Casati et al., 2018; Dan et al., 2018).For the inflammatory mediator C-reactive protein (CRP), a relationship was shown between the degree of its increase and the severity of cognitive impairment in Alzheimer's disease (Cervelatti et al., 2018). However, the assessment of the level of individual markers of the inflammatory response does not allow predicting the development of dementia in patients with aMCI with sufficient accuracy (Casati et al., 2018; Dan et al., 2018).
По данным литературы, одним из возможных механизмов, способствующих развитию БА, является снижение с возрастом защитной функции основного иммуноглобулина человека - иммуноглобулина G, в норме препятствующего развитию отложений амилоида-β в центральной нервной системе (ЦНС) (Marsh et al., 2016). Показано, что внутривенное введение иммуноглобулина G оказывает благоприятное действие на клиренс амилоида-β из ЦНС и на иммунные показатели больных с БА, позволяет добиться достоверного уменьшения атрофии мозга по данным МРТ через год после начала терапии, а также тенденции к уменьшению вероятности конверсии aMCI в БА через год после начала терапии (Kile et al., 2015). Стоимость такой терапии достаточно высока в связи со сложностью получения нормального иммуноглобулина человека.According to the literature, one of the possible mechanisms contributing to the development of AD is a decrease with age in the protective function of the main human immunoglobulin, immunoglobulin G, which normally prevents the development of amyloid-β deposits in the central nervous system (CNS) (Marsh et al., 2016). It has been shown that intravenous administration of immunoglobulin G has a beneficial effect on the clearance of amyloid-β from the CNS and on the immune parameters of patients with AD, allows to achieve a significant reduction in brain atrophy according to MRI data one year after the start of therapy, as well as a tendency to reduce the likelihood of aMCI conversion to AD one year after the start of therapy (Kile et al., 2015). The cost of such therapy is quite high due to the difficulty of obtaining normal human immunoglobulin.
Несмотря на указанные представленные в мировой литературе результаты, до настоящего времени не разработаны способы прогнозирования болезни Альцгеймера у больных aMCI на основании оценки уровня белков иммунной системы в сыворотке крови.Despite these results presented in the world literature, methods for predicting Alzheimer's disease in patients with aMCI based on the assessment of the level of proteins of the immune system in the blood serum have not yet been developed.
Jang, H. Prediction Model of Conversion to Dementia Risk in Subjects with Amnestic Mild Cognitive Impairment: A Longitudinal, Multi-Center Clinic-Based Study / H. Jang, B.S. Ye, S.J. Woo [et al.] // Alzheimers Dis. - 2017. - V. 60, №4. - P. 1579-1587.Jang, H. Prediction Model of Conversion to Dementia Risk in Subjects with Amnestic Mild Cognitive Impairment: A Longitudinal, Multi-Center Clinic-Based Study / H. Jang, B.S. Ye, S.J. Woo [et al.] // Alzheimers Dis. - 2017. - V. 60, No. 4. - P. 1579-1587.
Kim, J.P. Neuropsychological test-based risk prediction of conversion to dementia in amnestic mild cognitive impairment patients: a personal view / J.P. Kim, H.M. Jang, H.J. Kim [et al.] // Precision and Future Medicine. - 2018. - V. 2, №2. - P. 66-70.Kim, J.P. Neuropsychological test-based risk prediction of conversion to dementia in amnestic mild cognitive impairment patients: a personal view / J.P. Kim, H.M. Jang, H.J. Kim [et al.] // Precision and Future Medicine. - 2018. - V. 2, No. 2. - P. 66-70.
Liu, D. Soluble TREM2 changes during the clinical course of Alzheimer's disease: A meta-analysis / D. Liu, B. Cao, Y. Zhao [et al.] // Neurosci Lett. - 2018. - V. 686. - P. 10-16.Liu, D. Soluble TREM2 changes during the clinical course of Alzheimer's disease: A meta-analysis / D. Liu, B. Cao, Y. Zhao [et al.] // Neurosci Lett. - 2018. - V. 686. - P. 10-16.
Casati, M. Increased expression of TREM2 in peripheral cells from mild cognitive impairment patients who progress into Alzheimer's disease / M. Casati, E. Ferri, C. Gussago [et al.] // Eur J Neurol. - 2018. - V. 25, №6. - P. 805-810.Casati, M. Increased expression of TREM2 in peripheral cells from mild cognitive impairment patients who progress into Alzheimer's disease / M. Casati, E. Ferri, C. Gussago [et al.] // Eur J Neurol. - 2018. - V. 25, No. 6. - P. 805-810.
Известен способ in vitro- диагностики болезни Альцгеймера с помощью моноклонального антитела по патенту RU №2416619. Недостатком данного способа по сравнению с предлагаемым способом является то, что он предназначен только для диагностики, а не для прогнозирования развития болезни Альцгеймера, и может применяться только при уже развившейся деменции, а не на стадии додементных когнитивных расстройств (aMCI).A known method for in vitro diagnosis of Alzheimer's disease using a monoclonal antibody according to patent RU No. 2416619. The disadvantage of this method in comparison with the proposed method is that it is intended only for diagnosis, and not for predicting the development of Alzheimer's disease, and can only be used for already developed dementia, and not at the stage of pre-dementia cognitive disorders (aMCI).
Известен биомаркер для болезни Альцгеймера или MCI по патенту RU №2563987, в котором производят измерение в крови десмостерола, бета-амилоида, гельсолина. При уровне десмостерола в крови субъекта ниже эталонного значения, или при уровне десмостерола и Aβx-42 или Aβx-42/Aβx-40в крови субъекта ниже эталонных значений, или при уровне десмостерола и Aβx-42 или Aβx-42/Aβx-40 и уровне гельсолина в крови субъекта ниже эталонных значений, или при уровне десмостерола и гельсолина в крови ниже эталонных значений диагностируют болезнь Альцгеймера или MCI. Данный способ может использоваться только для диагностики, а не для прогнозирования развития болезни Альцгеймера или MCI, не позволяет дифференцировать болезнь Альцгеймера от MCI.Known biomarker for Alzheimer's disease or MCI according to patent RU No. 2563987, which produces a measurement in the blood of desmosterol, beta-amyloid, gelsolin. When the level of desmosterol in the subject's blood is below the reference value, or when the level of desmosterol and Aβx-42 or Aβx-42/Aβx-40 in the blood of the subject is below the reference values, or when the level of desmosterol and Aβx-42 or Aβx-42 or Aβx-42/Aβx-40 and the level gelsolin in the blood of the subject is below the reference values, or when the level of desmosterol and gelsolin in the blood is below the reference values, Alzheimer's disease or MCI is diagnosed. This method can only be used for diagnosis, and not for predicting the development of Alzheimer's disease or MCI, does not allow to differentiate Alzheimer's disease from MCI.
Известен способ биологического анализа для количественной оценки пептидных фрагментов по заявке WO 2013004717 А1, включающий неоэпитоп, образованный расщеплением тау-белка секретазой, контакт образца крови с антителом, специфичным для неоэпитопа, и определение уровня связывания указанного партнера по иммунологическому связыванию с пептидными фрагментами в указанном образце. В способе обнаружено, что уровни пептидов, содержащих неоэпитоп, обратно коррелируют с когнитивной функцией. Недостатком указанного изобретения является то, что его можно использовать для диагностики и для прогнозирования дальнейшего развития заболевания только у больных с уже развившейся болезнью Альцгеймера в стадии тяжелой деменции, но не у больных с более ранними стадиями болезни Альцгеймера, включая ее додементный этап (aMCI).A known method of biological analysis for quantitative evaluation of peptide fragments according to the application WO 2013004717 A1, including a neoepitope formed by cleavage of the tau protein by secretase, contact of a blood sample with an antibody specific for the neoepitope, and determination of the level of binding of the specified immunological binding partner with peptide fragments in the specified sample . The method found that levels of neoepitope-containing peptides were inversely correlated with cognitive function. The disadvantage of this invention is that it can be used to diagnose and predict the further development of the disease only in patients with already developed Alzheimer's disease in the stage of severe dementia, but not in patients with earlier stages of Alzheimer's disease, including its pre-dementia stage (aMCI).
Известен способ по патенту US №7,851,172. (Biomarkers of mild cognitive impairment and alzheimer's disease (Правообладатели: University of Kentucky Research Foundation. Авторы: MarkA. Lovell, BertC. Lynn. Датаподачизаявки 2006-07-25), в котором измеряют оценку выраженности нейродегенеративных нарушений у больных с нейродегенеративным заболеванием на основе оценки в биологическом материале уровня комплекса белковых биомаркеров, включая транстиретин и/или простагландин Н2 D-изомеразу, а также уровня какого-либо другого белка из списка, включающего транстиретин, простагландин Н2 D-изомеразу, бета 2 микроглобулин, цистатин С, супероксиддисмутазу [Cu-Zn], ретинол-связывающий белок плазмы, фосфатидилэтаноламин-связывающий белок, карбоангидразу 2 и/или серотрансферрин. Результат измерения связывается со стадией нейродегенеративного заболевания - наличием болезни Альцгеймера или MCI. Недостатком данного метода является то, что он основан на оценке содержания биомаркеров в спинномозговой жидкости, в связи с чем требует инвазивной процедуры пункции спинномозгового канала. Кроме того, способ применим только для диагностики, а не для прогнозирования болезни Альцгеймера и MCI.A known method according to US patent No. 7,851,172. (Biomarkers of mild cognitive impairment and alzheimer's disease (Copyright holders: University of Kentucky Research Foundation. Authors: MarkA. Lovell, BertC. Lynn. Application date 2006-07-25), which measures the assessment of the severity of neurodegenerative disorders in patients with neurodegenerative disease based on assessment in the biological material of the level of a complex of protein biomarkers, including transthyretin and / or prostaglandin H2 D-isomerase, as well as the level of any other protein from the list, including transthyretin, prostaglandin H2 D-isomerase, beta 2 microglobulin, cystatin C, superoxide dismutase [Cu -Zn], plasma retinol-binding protein, phosphatidylethanolamine-binding protein, carbonic anhydrase 2 and/or serotransferrin.The result of the measurement is associated with the stage of the neurodegenerative disease - the presence of Alzheimer's disease or MCI.The disadvantage of this method is that it is based on the assessment of the content of biomarkers in cerebrospinal fluid, and therefore requires an invasive procedure fools of a puncture of the spinal canal. In addition, the method is applicable only to the diagnosis and not to the prediction of Alzheimer's disease and MCI.
Известен «Способ прогнозирования вероятности развития болезни Альцгеймера (БА)», по патенту RU №2663451, выбранный за прототип, в котором проводят измерение в плазме крови человека энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и определение вероятности развития болезни Альцгеймера у больных с мягким когнитивным снижением амнестического типа (MCI). Недостатком указанного изобретения по сравнению с предложенным способом является то, что оно не позволяет дать оценку риска развития БА у больных MCI после обследования, не позволяет выделить группу риска больных MCI, у которых БА еще не развилась, но риск этого заболевания повышен. Результат изобретения в виде величины вероятности БА может быть, таким образом, использован лишь в рамках диагностики БА, дополняя имеющиеся диагностические алгоритмы, но не для прогнозирования развития БА в будущем у пациентов, у которых на момент обследования имеется MCIKnown "Method for predicting the likelihood of developing Alzheimer's disease (AD)", according to patent RU No. 2663451, selected as a prototype, in which the enzymatic activity of leukocyte elastase (LE) and the functional activity of α1-proteinase inhibitor (α1-PI) are measured in human blood plasma and determining the likelihood of developing Alzheimer's disease in patients with amnestic-type mild cognitive decline (MCI). The disadvantage of this invention in comparison with the proposed method is that it does not allow to assess the risk of developing BA in MCI patients after the examination, does not allow to identify the risk group of MCI patients in whom BA has not yet developed, but the risk of this disease is increased. The result of the invention in the form of the BA probability value can therefore be used only within the framework of the diagnosis of BA, supplementing the available diagnostic algorithms, but not for predicting the development of BA in the future in patients who have MCI at the time of the examination.
Таким образом, прямых аналогов описываемого способа, позволяющих с сопоставимой чувствительностью и специфичностью проводить по уровню белков в сыворотке крови прогнозирование развития деменции Альцгеймеровского типа у лиц группы риска (больные с мягким когнитивным снижением), обнаружено не было.Thus, direct analogues of the described method, which allow, with comparable sensitivity and specificity, to predict the development of Alzheimer's type dementia in individuals at risk (patients with mild cognitive decline) using the level of proteins in the blood serum, were not found.
Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение точности комплексной оценки риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных с додементной клинической стадией болезни Альцгеймера - амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI).The technical problem to be solved by the claimed invention is to increase the accuracy of a comprehensive assessment of the risk of progression of cognitive impairment in patients with pre-dementia clinical stage of Alzheimer's disease - amnestic mild cognitive decline (aMCI).
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Технический результат заявленного изобретения заключается в том, что выявление больных с высоким риском проводят при помощи определения степени иммуновоспалительных нарушений путем выявления в крови больного уровня маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы.The technical result of the claimed invention lies in the fact that the identification of high-risk patients is carried out by determining the degree of immunoinflammatory disorders by detecting the level of humoral immunity markers, cytokines and chemokines, acute phase proteins in the patient's blood.
Для достижения указанного технического результата предлагается способ выявления повышенного риска развития болезни Альцгеймера у лиц с амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI), включающий определение в крови маркеров системного воспаления: С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов IL-1β, IL-8, фактора некроза опухоли TNFα, далее устанавливают выраженность системного воспаления: 0 баллов, если уровень всех маркеров системного воспаления ниже референтных значений; 1 балл, если уровень 1 из маркеров системного воспаления выше референтных значений; 2 балла, если уровень 2 и более маркеров системного воспаления выше референтных значений, при оценке в 2 балла определяют наличие системного воспаления и проводят обследование через полгода, включающее определение в крови общего иммуноглобулина G (IgG), если уровень IgG ниже 10,0 г/л определяют повышенный риск развития болезни Альцгеймера у лиц с aMCI, если уровень IgG выше 10,0 г/л определяют низкий риск развития болезни Альцгеймера.To achieve this technical result, a method is proposed for detecting an increased risk of developing Alzheimer's disease in individuals with amnestic mild cognitive decline (aMCI), including the determination of markers of systemic inflammation in the blood: C-reactive protein (CRP), interleukins IL-1β, IL-8, factor tumor necrosis TNFα, then set the severity of systemic inflammation: 0 points if the level of all markers of systemic inflammation is below the reference values; 1 point if level 1 of the markers of systemic inflammation is higher than the reference values; 2 points, if the level of 2 or more markers of systemic inflammation is higher than the reference values, with a score of 2 points, the presence of systemic inflammation is determined and an examination is carried out six months later, including the determination of total immunoglobulin G (IgG) in the blood, if the IgG level is below 10.0 g / l determine an increased risk of developing Alzheimer's disease in individuals with aMCI, if the IgG level is above 10.0 g/l, a low risk of developing Alzheimer's disease is determined.
Совокупность приведенных выше существенных признаков приводит к тому, что:The combination of the above essential features leads to the fact that:
- становится возможным получение комплексной оценки риска прогрессирования когнитивных нарушений в течение полутора лет при амнестическом мягком когнитивном снижении,- it becomes possible to obtain a comprehensive assessment of the risk of progression of cognitive impairment within a year and a half with amnestic mild cognitive decline,
- комплексная оценка риска прогрессирования когнитивных нарушений с долей вероятности 83% позволяет прогнозировать прогрессирование когнитивных нарушений.- a comprehensive assessment of the risk of progression of cognitive impairment with a probability of 83% makes it possible to predict the progression of cognitive impairment.
- отнесение пациентов с повышенным риском развития болезни Альцгеймера не предполагает высокоинвазивных исследований и значительных материальных затрат больного.- attributing patients with an increased risk of developing Alzheimer's disease does not imply highly invasive studies and significant material costs for the patient.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 показана частота выявления системного воспаления у больных при aMCI в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушенийIn FIG. 1 shows the frequency of detection of systemic inflammation in patients with aMCI, depending on the clinical dynamics of cognitive impairment.
На фиг. 2 показано изменения уровня общего IgG у больных с aMCI в ходе наблюдения в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушенийIn FIG. 2 shows changes in the level of total IgG in patients with aMCI during follow-up, depending on the clinical dynamics of cognitive impairment
Осуществление и примеры реализации изобретенияImplementation and examples of the invention
Заявляемый способ заключается в выявлении группы лиц с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, которое осуществляли путем выявления в крови больного уровня маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы.The claimed method consists in identifying a group of individuals with an increased risk of developing Alzheimer's disease, which was carried out by detecting the level of humoral immunity markers, cytokines and chemokines, acute phase proteins in the patient's blood.
Для определения показателей клеточного иммунитета использовали метод проточной многоцветной цитометрии (моноклональные антитела для иммунофенотипирования производства Becton Dickinson (США) к антигенам дифференцировки CD3, CD16+CD56, CD45, CD4, CD19, CD21, CD8, HLA-DR, CD127+).To determine the indicators of cellular immunity, the method of flow multicolor cytometry was used (monoclonal antibodies for immunophenotyping manufactured by Becton Dickinson (USA) to differentiation antigens CD3, CD16+CD56, CD45, CD4, CD19, CD21, CD8, HLA-DR, CD127+).
Уровень цитокинов и растворимого антагониста IL-1β (IL-1RA) в крови определяли методом ИФА на иммуноанализаторе iMARK («Bio-Rad», США), используя тест-системы производства ООО «Цитокин», Россия (IFNγ, IL-4, IL-8, IL-10, IL-1RA), «ВСМ Diagnostics)), США (IL-12p40p70), «Bender Medsystems)), Австралия (IL-2), в соответствии с инструкцией производителя. Для определения уровня С-реактивного белка, иммуноглобулинов (Ig А, М, G), антител IgG к цитомегаловирусу (CMV) и антител IgG к вирусу краснухи (Rubella) в сыворотке крови пациентов также использовали метод ИФА (коммерческие наборы для иммуноферментного анализа фирм «ХЕМА», «Radim Diagnostics)) и «ВСМ Diagnostics))), в соответствии с инструкцией производителя.The level of cytokines and soluble IL-1β antagonist (IL-1RA) in the blood was determined by ELISA on an iMARK immunoanalyzer (Bio-Rad, USA) using test systems manufactured by Cytokin LLC, Russia (IFNγ, IL-4, IL -8, IL-10, IL-1RA), BCM Diagnostics)), USA (IL-12p40p70), Bender Medsystems)), Australia (IL-2), in accordance with the manufacturer's instructions. To determine the level of C-reactive protein, immunoglobulins (Ig A, M, G), IgG antibodies to cytomegalovirus (CMV) and IgG antibodies to rubella virus (Rubella) in the blood serum of patients, the ELISA method was also used (commercial kits for enzyme immunoassay from firms " CHEMA", "Radim Diagnostics)) and" BCM Diagnostics))), in accordance with the manufacturer's instructions.
Для определения концентрации хемокина RANTES, интерлейкина-15 (IL-15) и хемокина IP-10/CXCL-10 (интерферон-гамма индуцибельный протеин 10) использовали мультиплексный анализ («Bio-Rad)), США).Multiplex analysis (Bio-Rad, USA) was used to determine the concentration of RANTES chemokine, interleukin-15 (IL-15) and chemokine IP-10/CXCL-10 (interferon-gamma inducible protein 10).
Для выявления и количественного определения ДНК лимфотропных вирусов герпетической группы: вируса Эпштейна-Барр, вирусов герпеса человека 6-ого и 7-ого типов использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени)).To identify and quantify the DNA of lymphotropic viruses of the herpetic group: Epstein-Barr virus, human herpes viruses of the 6th and 7th types, the polymerase chain reaction (PCR) method was used with hybridization-fluorescence detection in the "real time" mode)).
С пробами ДНК проводилась реакция амплификации участка ДНК возбудителя при помощи специфичных к этому участку ДНК праймеров и фермента Taq-полимеразы. Это позволило регистрировать накопление специфического продукта амплификации путем измерения интенсивности флуоресцентного сигнала. Детекция флуоресцентного сигнала осуществляется непосредственно в ходе ПЦР с помощью амплификатора с системой детекции флуоресцентного сигнала в режиме «реального времени)).With DNA samples, an amplification reaction was carried out for a DNA segment of the pathogen using primers specific to this DNA segment and the Taq polymerase enzyme. This made it possible to register the accumulation of a specific amplification product by measuring the intensity of the fluorescent signal. The detection of a fluorescent signal is carried out directly during PCR using an amplifier with a fluorescent signal detection system in the "real time" mode)).
Полученные данные - кривые накопления флуоресцентного сигнала (рис. 6) по четырем каналам анализировались с помощью программного обеспечения используемого прибора «Rotor-GeneQ)) («Qiagen», Германия).The data obtained - the curves of the accumulation of the fluorescent signal (Fig. 6) for four channels were analyzed using the software of the Rotor-GeneQ device used (Qiagen, Germany).
Результат амплификации по каналу считался положительным, если кривая флуоресценции имела типичный для ПЦР в режиме «реального времени» S-образный вид и однократно пересекалась с пороговой линией в области достоверного прироста флуоресценции. Результат амплификации по каналу считался отрицательным в случае отсутствия кривой типичной формы и пересечения с пороговой линией. На основании известных значений концентрации ДНК в стандартных образцах (калибраторах) программным обеспечением прибора производился автоматический расчет концентрации ДНК вирусов в исследуемых образцах на единицу объема и/или на заданное количество клеток. О превышении уровней маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы судили по превышению пороговых значений.The result of channel amplification was considered positive if the fluorescence curve had an S-shaped form typical of real-time PCR and crossed once with the threshold line in the region of a significant increase in fluorescence. The result of channel amplification was considered negative in the absence of a curve of typical shape and intersection with the threshold line. Based on the known values of DNA concentration in standard samples (calibrators), the software of the device automatically calculated the concentration of virus DNA in the studied samples per unit volume and/or for a given number of cells. Excess levels of markers of humoral immunity, cytokines and chemokines, acute phase proteins were judged by exceeding threshold values.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартных пакетов прикладных программ Excel (Microsoft, 2010), STATISTICA 10 (StatSoft, 2010). Средние значения количественных показателей по группам представлялись как M ± 95%-ый доверительный интервал. Проверка распределения на нормальность проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для оценки корреляций применяли коэффициент корреляций Спирмена. Достоверность различий количественных показателей между группами определялась посредством Т-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.Statistical data processing was performed using standard Excel (Microsoft, 2010) and STATISTICA 10 (StatSoft, 2010) application packages. Group mean scores were presented as M ± 95% confidence interval. The distribution was tested for normality using the Kolmogorov-Smirnov test. To assess the correlations, the Spearman correlation coefficient was used. The significance of differences in quantitative indicators between groups was determined using Student's T-test. Differences were considered statistically significant at p<0.05.
Далее в течение 1 года изучали динамику когнитивных нарушений в зависимости от иммунологических показателей у больных с aMCI. Результаты показали, что у больных, имевших признаки системного воспаления в начале наблюдения, имелась связь между изменениями уровня IgG в ходе наблюдения и показателями когнитивных функций. Так, снижение IgG через 6 мес.было маркером неблагоприятной динамики когнитивных функций. У больных, у которых через 1 год наблюдения развилась БА или достоверное снижение когнитивных функций, через 6 мес.уровень IgG снизился по сравнению с началом наблюдения и составил во всех случаях в среднем 8,98±0,43 г/л. В то же время у больных со стабильными показателями когнитивных функций через 6 мес наблюдения IgG через. снизился и в среднем его уровень составил 10,95±0,7 г/л - достоверно выше, чем у больных с ухудшением когнитивных функций или развитием БА через 1 год наблюдения.Then, for 1 year, we studied the dynamics of cognitive impairment depending on immunological parameters in patients with aMCI. The results showed that in patients who had signs of systemic inflammation at the beginning of the follow-up, there was an association between changes in IgG levels during the follow-up and indicators of cognitive functions. Thus, a decrease in IgG after 6 months was a marker of unfavorable dynamics of cognitive functions. In patients who developed BA or a significant decrease in cognitive functions after 1 year of observation, after 6 months the IgG level decreased compared to the beginning of observation and averaged 8.98±0.43 g/l in all cases. At the same time, in patients with stable indicators of cognitive functions after 6 months of observation of IgG through. decreased and, on average, its level was 10.95±0.7 g/l - significantly higher than in patients with cognitive impairment or the development of BA after 1 year of observation.
Полученные результаты накопления степени иммуновоспалительных нарушений с одновременным учетом нарушений когнитивных функций на уровне aMCI по шкале CDR позволили распределить больных по группам низкого и повышенного риска.The obtained results of the accumulation of the degree of immunoinflammatory disorders with simultaneous consideration of cognitive impairment at the aMCI level on the CDR scale made it possible to distribute patients into low and high risk groups.
Кроме того, динамика когнитивных нарушений позволила определить шкалу по степени воспалительных нарушений у больных. Степень иммуновоспалительных нарушений у больных с наличием воспалительных нарушений оценивали после определения через полгода уровня иммуноглобулина G, по шкале от 2 до 3 баллов.In addition, the dynamics of cognitive impairment made it possible to determine the scale according to the degree of inflammatory disorders in patients. The degree of immunoinflammatory disorders in patients with inflammatory disorders was assessed after determining the level of immunoglobulin G six months later, on a scale of 2 to 3 points.
Доказательство связи признаков с техническим результатом.Evidence of the relationship of features with the technical result.
Оценка по шкале от 0 до 2 баллов степени воспалительных нарушений в контрольной и исследовательской группах позволяет определить больных с наличием системного воспаления и проводить последующие исследования у больных с наличием системного воспаления.Assessment on a scale from 0 to 2 points of the degree of inflammatory disorders in the control and study groups allows you to identify patients with the presence of systemic inflammation and conduct subsequent studies in patients with the presence of systemic inflammation.
Определение уровня общего иммуноглобулина G (IgG) по истечении полугода у больных с наличием системного воспаления позволяет определить степень иммуновоспалительных нарушений от 2 до 3 баллов.Determining the level of total immunoglobulin G (IgG) after six months in patients with systemic inflammation allows you to determine the degree of immunoinflammatory disorders from 2 to 3 points.
Определение степени иммуновоспалительных нарушений от 2 до 3 баллов позволяет определить низкий либо повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений в течение следующего года.Determining the degree of immunoinflammatory disorders from 2 to 3 points allows you to determine a low or increased risk of progression of cognitive impairment over the next year.
Учет нарушений когнитивных функций на уровне aMCI по шкале CDR позволяет подтвердить правильность выделения группы повышенного риска, проведенное с помощью оценки степени иммуновоспалительных нарушений, с долей вероятности 83%.Accounting for cognitive impairment at the aMCI level on the CDR scale makes it possible to confirm the correctness of the identification of the high-risk group, carried out by assessing the degree of immunoinflammatory disorders, with a probability of 83%.
Результат в виде оценки риска БА может быть использован для прогнозирования развития БА в будущем у больных, у которых на момент обследования имеется aMCI.The result in the form of an assessment of the risk of asthma can be used to predict the development of asthma in the future in patients who have aMCI at the time of the survey.
Результаты применения предложенного способа представлены фигурами, где на фиг. 1 - частота выявления системного воспаления у больных при aMCI в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушений (* - достоверные различия, р<0,05); на фиг. 2 - изменения уровня общего IgG у больных с aMCI в ходе наблюдения в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушений.The results of applying the proposed method are represented by the figures, where in Fig. 1 - frequency of detection of systemic inflammation in patients with aMCI, depending on the clinical dynamics of cognitive impairment (* - significant differences, p<0.05); in fig. 2 - changes in the level of total IgG in patients with aMCI during observation, depending on the clinical dynamics of cognitive impairment.
Примеры конкретного осуществления способаExamples of specific implementation of the method
Апробация способа проводилась на 40 больных с амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI) (средний возраст [m±среднеквадратичное отклонение]=69±8 лет). В контрольную группу вошли 40 человек без когнитивных расстройств, сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Включались в группу больные, способные подписать и датировать форму информированного согласия, возраста 40 и более лет; имеющие диагноз MCI амнестического типа (по J.Golomb et al., 2001) и оценку по шкале краткой оценки психического статуса (MMSE) ≥ 27 баллов; оценку по шкале Хачински ≤ 4; оценку по гериатрической шкале депрессии ≤ 10. Добровольцы контрольной группы имели оценку по шкале MMSE 30 баллов; оценку по шкале Хачински ≤ 4; оценку по гериатрической шкале депрессии ≤ 10; не имели признаков когнитивных расстройств при клиническом обследовании.Approbation of the method was carried out on 40 patients with amnestic mild cognitive decline (aMCI) (mean age [m±standard deviation]=69±8 years). The control group included 40 people without cognitive disorders, comparable in age and gender with the main group. The group included patients who were able to sign and date the informed consent form, aged 40 years and over; having a diagnosis of amnestic type MCI (according to J. Golomb et al., 2001) and a score on the Mini Mental Status Assessment (MMSE) scale ≥ 27 points; score on the Khachinski scale ≤ 4; geriatric depression score ≤ 10. Control volunteers had an MMSE score of 30; score on the Khachinski scale ≤ 4; geriatric depression score ≤ 10; showed no signs of cognitive impairment on clinical examination.
Критериями исключения было наличие других неврологических заболеваний, включая врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; острые инфекционно-воспалительные или аутоиммунные заболевания в стадии обострения; психические болезни; тяжелая органная патология, злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; уровень систолического давления > 180 мм рт.ст., диастолического > 95 мм рт.ст.The exclusion criteria were the presence of other neurological diseases, including congenital and/or acquired metabolic encephalopathies, toxic and drug-induced encephalopathies, Parkinson's disease, multi-infarct dementia, stroke, epilepsy, infectious diseases, demyelinating and hereditary degenerative diseases of the CNS); neoplastic and/or traumatic brain injury; systemic diseases; acute infectious-inflammatory or autoimmune diseases in the acute stage; mental illness; severe organ pathology, malignant extracerebral tumors, HIV infection, diabetes mellitus in the stage of decompensation or other endocrine diseases; deficiency of folic acid and / or vitamin B12; alcoholism and / or drug dependence; drug or other intoxication; systolic pressure > 180 mm Hg, diastolic > 95 mm Hg.
Уровни цитокинов, хемокинов, белков острой фазы, показателей гуморального иммунитета в крови определяли методом ИФА на иммуноанализаторе iMARK («Bio-Rad», США), используя тест-системы производства ООО «Цитокин», Россия (IL-1β, IL-8, TNFα), ООО «ХЕМА» (С-реактивный белок, общий иммуноглобулин G), в соответствии с инструкцией производителя. Для определения уровня С-реактивного белка, иммуноглобулинов (IgG) в сыворотке крови больных также использовали метод ИФА (коммерческие наборы для иммуноферментного анализа фирм «ХЕМА»), в соответствии с инструкцией производителя.The levels of cytokines, chemokines, acute phase proteins, and humoral immunity parameters in the blood were determined by ELISA on an iMARK immunoanalyzer (Bio-Rad, USA) using test systems manufactured by Cytokin LLC, Russia (IL-1β, IL-8, TNFα), LLC "CHEMA" (C-reactive protein, total immunoglobulin G), in accordance with the manufacturer's instructions. To determine the level of C-reactive protein, immunoglobulins (IgG) in the blood serum of patients, the ELISA method was also used (commercial kits for enzyme immunoassay from CHEMA), in accordance with the manufacturer's instructions.
Для нейропсихологического обследования применяли следующие тесты и шкалы: ClinicalDementiaRating (CDR); мини-тест оценки когнитивных функций (MMSE); шкала лобной дисфункции (FrontalAssessmentBattery); тест рисования часов (ClockDrawingTest); Бостонский тест называния (Bostonnamingtest); подшкала «Память» шкалы Матисса. Для сравнения средних значений использовался t-критерий Стьюдента, различия считали статистически значимыми при p<0.05.The following tests and scales were used for neuropsychological examination: ClinicalDementiaRating (CDR); mini-test of cognitive function assessment (MMSE); frontal dysfunction scale (FrontalAssessmentBattery); clock drawing test (ClockDrawingTest); Boston naming test; subscale "Memory" of the Matisse scale. Student's t-test was used to compare mean values, differences were considered statistically significant at p<0.05.
В табл. 1 представлены результаты определения уровня цитокинов, хемокинов, белков острой фазы, показателей гуморального иммунитета у больных с мягким когнитивным снижением, имевших различную динамику когнитивных нарушений в течение полутора лет наблюдения, и в контрольной группе.In table. Table 1 presents the results of determining the level of cytokines, chemokines, acute phase proteins, indicators of humoral immunity in patients with mild cognitive decline, who had different dynamics of cognitive impairment during a year and a half of observation, and in the control group.
Данные в таблице представлены как средние (M) ± 95% доверительный интервал.Data in the table are presented as means (M) ± 95% confidence interval.
Через полтора года от начала наблюдения у 6 из 40 больных aMCI развилась болезнь Альцгеймера, в 8 случаях имела место выраженная отрицательная динамика расстройств когнитивных функций без развития болезни Альцгеймера. Средний возраст больных с развитием болезни Альцгеймера или выраженной отрицательной динамики когнитивных функций (группа 1) составил 78,37±5,39 лет. В 26 случаях когнитивные функции оставались стабильными (группа 2), средний возраст этих больных составил 68,87±4,18 лет. Достоверных различий по возрасту между двумя подгруппами больных на данной выборке не было обнаружено.A year and a half after the start of observation, 6 out of 40 aMCI patients developed Alzheimer's disease, in 8 cases there was a pronounced negative dynamics of cognitive dysfunction without the development of Alzheimer's disease. The average age of patients with the development of Alzheimer's disease or severe negative dynamics of cognitive functions (group 1) was 78.37±5.39 years. In 26 cases, cognitive functions remained stable (group 2), the average age of these patients was 68.87±4.18 years. There were no significant differences in age between the two subgroups of patients in this sample.
Было выявлено, что у всех больных с aMCI группы 1 при первичном обследовании (табл. 1) имелись признаки системного воспаления (повышение уровня С-реактивного белка до значений выше 5 г/л и увеличение уровня 2 и более провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-8, TNFα выше значений «среднее + 95%-ый доверительный интервал» в контрольной группе). В то же время в группе 2 эти признаки в начале наблюдения имелись лишь у 54% больных (р<0,05) (рис. 1). Таким образом, повышение уровня маркеров системного воспалительного ответа являлось прогностически неблагоприятным при aMCI.It was found that all patients with group 1 aMCI at the initial examination (Table 1) had signs of systemic inflammation (an increase in the level of C-reactive protein to values above 5 g/l and an increase in the level of 2 or more pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL -8, TNFα above "mean + 95% confidence interval" values in the control group). At the same time, in group 2, these signs were present only in 54% of patients at the beginning of the observation (p<0.05) (Fig. 1). Thus, an increase in the level of markers of the systemic inflammatory response was prognostically unfavorable in aMCI.
Результаты изучения динамики показателей гуморального иммунитета при aMCI показали, что у больных, имевших признаки системного воспаления в начале наблюдения, снижение общего IgG через полгода было маркером дальнейшей неблагоприятной динамики когнитивных функций. У больных, у которых через полтора года наблюдения развилась БА или имело место достоверное снижение когнитивных функций, через полгода уровень IgG снизился по сравнению с началом наблюдения в среднем на 18,9% и составил во всех случаях менее 10 г/л, в среднем 8,98±0,43 г/л при уровне в начале наблюдения в среднем 11,07±1,00 г/л (р<0,05). В то же время из числа больных, у которых когнитивные функции через полтора года наблюдения остались стабильны, изменения содержания IgG через полгода были разнонаправленными, в среднем его уровень составил 13,65±1,96 г/л (при начальном уровне 12,09±0,69 г/л) - достоверно выше, чем у больных с ухудшением когнитивных функций или развитием болезни Альцгеймера через полтора года наблюдения (р<0,05) (рисунок 2). При этом ни у одного из обследованных больных со стабильными когнитивными функциями не было сочетания комплекса признаков системного воспаления в начале наблюдения со снижением IgG до уровня менее 10 г/л через полгода наблюдения.The results of studying the dynamics of humoral immunity in aMCI showed that in patients who had signs of systemic inflammation at the beginning of observation, a decrease in total IgG after six months was a marker of further unfavorable dynamics of cognitive functions. In patients who, after a year and a half of observation, developed BA or had a significant decrease in cognitive functions, after six months, the IgG level decreased by an average of 18.9% compared with the beginning of observation and was less than 10 g/l in all cases, an average of 8 .98±0.43 g/l with an average level of 11.07±1.00 g/l at the beginning of the observation (p<0.05). At the same time, among the patients whose cognitive functions remained stable after a year and a half of observation, changes in the IgG content after six months were multidirectional, on average, its level was 13.65±1.96 g/l (with an initial level of 12.09± 0.69 g/l) - significantly higher than in patients with cognitive impairment or the development of Alzheimer's disease after one and a half years of observation (p<0.05) (Figure 2). At the same time, none of the examined patients with stable cognitive functions had a combination of a set of signs of systemic inflammation at the beginning of observation with a decrease in IgG to a level of less than 10 g/l after six months of observation.
В табл. 2. представлен уровень цитокинов, хемокинов, белков острой фазы, показателей гуморального иммунитета, характерный для повышенного и низкого риска прогрессирования когнитивных нарушений за полтора года у больных с мягким когнитивным снижением. На основании полученных результатов был установлен диапазон значений показателей, характерный для повышенного и низкого уровня риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных aMCI.In table. Figure 2 shows the level of cytokines, chemokines, acute phase proteins, and humoral immunity indicators, which are characteristic of an increased and low risk of progression of cognitive impairment over a year and a half in patients with mild cognitive decline. Based on the obtained results, a range of values of indicators was established, which is characteristic of an increased and low risk of progression of cognitive impairment in patients with aMCI.
Выраженность иммуновоспалительных нарушений у больных оценивали по следующей балльной шкале. При первичном обследовании в зависимости от числа маркеров системного воспаления (СРБ, IL-1β, IL-8, TNFα) устанавливается оценка выраженности системного воспаления: 0 баллов, если уровень всех маркеров системного воспаления ниже референтных значений; 1 балл, если уровень 1 из маркеров системного воспаления выше референтных значений; 2 балла, если уровень 2 и более маркеров системного воспаления выше референтных значений.The severity of immunoinflammatory disorders in patients was assessed according to the following scoring scale. During the initial examination, depending on the number of markers of systemic inflammation (CRP, IL-1β, IL-8, TNFα), an assessment of the severity of systemic inflammation is established: 0 points if the level of all markers of systemic inflammation is below the reference values; 1 point if level 1 of the markers of systemic inflammation is higher than the reference values; 2 points if the level of 2 or more markers of systemic inflammation is above the reference values.
При оценке в 0-1 балл определяли отсутствие выраженного системного воспаления и низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений. При оценке в 2 балла определяли наличие системного воспаления и проводили обследование больного через полгода, включающее определение общего иммуноглобулина G (IgG). Если уровень IgG при повторном определении был ниже 10,0 г/л, выраженность иммуновоспалительных нарушений оценивали в 3 балла и определяли повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений. Если уровень IgG при повторном определении был выше 10,0 г/л, выраженность иммуновоспалительных нарушений оценивали в 2 балла и определяли низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений.When assessed at 0-1 points, the absence of severe systemic inflammation and a low risk of progression of cognitive impairment were determined. When assessed at 2 points, the presence of systemic inflammation was determined and the patient was examined six months later, including the determination of total immunoglobulin G (IgG). If the IgG level upon repeated determination was below 10.0 g/l, the severity of immunoinflammatory disorders was assessed as 3 points and an increased risk of progression of cognitive impairment was determined. If the IgG level upon repeated determination was above 10.0 g/l, the severity of immunoinflammatory disorders was assessed as 2 points and a low risk of progression of cognitive impairment was determined.
Пример 1. Больная А., на момент первоначального обследования возраст 86 лет, пол женский, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 970 г/л, СРБ 6,1 мг/л, IL-8 15,2 пг/мл, TNFα 3,9 пг/мл. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 27 баллов (норма - 28-30 баллов), МОСА 26 баллов (норма - 27-30 баллов), Бостонский тест называния 37 баллов (норма - 50-55 баллов), подшкала «Память» шкалы Матисса 22 балла (норма - 23-25 баллов). При повторном обследовании через полгода уровень IgG 876 г/л, СРБ 5,5 мг/л, IL-8 14,0 пг/мл, TNFα 0,8 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 27 баллов, МОСА 26 баллов, Бостонский тест называния 36 балл, подшкала «Память» шкалы Матисса 21 балл. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 3 балла, повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, развилось значимое ухудшение когнитивных функций.Example 1. Patient A., at the time of the initial examination, age 86, female, diagnosed with amnestic type MCI in accordance with the MCI criteria. During the examination, the level of IgG was 970 g/l, CRP was 6.1 mg/l, IL-8 was 15.2 pg/ml, TNFα was 3.9 pg/ml. The results of the neuropsychological examination: MMSE 27 points (normal - 28-30 points), MOCA 26 points (normal - 27-30 points), Boston Naming Test 37 points (normal - 50-55 points), Matisse subscale "Memory" 22 points (norm - 23-25 points). When re-examined six months later, the level of IgG was 876 g/l, CRP was 5.5 mg/l, IL-8 was 14.0 pg/ml, TNFα was 0.8 pg/ml. The results of the repeated neuropsychological examination: MMSE 27 points, MOCA 26 points, Boston Naming Test 36 points, Matisse subscale "Memory" 21 points. The severity of immunoinflammatory disorders - 3 points, increased risk of progression of cognitive impairment. According to the examination in dynamics, one and a half years after the start of observation, a significant deterioration in cognitive functions developed.
Пример 2. Больной Г., на момент первоначального обследования возраст 76 лет, пол мужской, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 1155 г/л, СРБ 30,0 мг/л, IL-8 27,3 пг/мл, TNFα 2,6 пг/мл. Данных за острые или обострение хронических инфекционно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний нет. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 29 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 51 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 23 баллов. При повторном обследовании уровень IgG 876 г/л, СРБ 4,1 мг/л, IL-8 16,3 пг/мл, TNFα 0,1 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 28 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 50 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 23 балла. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 3 балла, повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, развилась болезнь Альцгеймера.Example 2. Patient G., at the time of the initial examination, age 76 years, sex male, was diagnosed with amnestic type MCI in accordance with the MCI criteria. During the examination, the level of IgG was 1155 g/l, CRP was 30.0 mg/l, IL-8 was 27.3 pg/ml, TNFα was 2.6 pg/ml. There are no data for acute or exacerbation of chronic infectious-inflammatory and autoimmune diseases. Results of neuropsychological examination: MMSE 29 points, MOCA 27 points, Boston Naming Test 51 points, Matisse Memory subscale 23 points. On re-examination, the level of IgG was 876 g/l, CRP was 4.1 mg/l, IL-8 was 16.3 pg/ml, TNFα was 0.1 pg/ml. The results of the repeated neuropsychological examination: MMSE 28 points, MOCA 27 points, Boston naming test 50 points, "Memory" subscale of the Matisse scale 23 points. The severity of immunoinflammatory disorders - 3 points, increased risk of progression of cognitive impairment. According to the examination in dynamics, one and a half years after the start of observation, Alzheimer's disease developed.
Пример 3. Больная Д., на момент первоначального обследования возраст 72 года, пол женский, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 1662 г/л, СРБ 1,0 мг/л, IL-8 7,2 пг/мл, TNFα 2,4 пг/мл. Перенес острое респираторное заболевание 3 недели назад. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 28 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 45 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 21 балл. При повторном обследовании через полгода уровень IgG 1230 г/л, СРБ 0,4 мг/л, IL-8 55,2 пг/мл, TNFα 1,1 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 29 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 47 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 25 баллов. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 0 баллов, низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, когнитивные функции стабильны.Example 3. Patient D., at the time of the initial examination, age 72 years, gender female, was diagnosed with amnestic type MCI in accordance with the MCI criteria. During examination, the level of IgG was 1662 g/l, CRP was 1.0 mg/l, IL-8 was 7.2 pg/ml, TNFα was 2.4 pg/ml. Had an acute respiratory illness 3 weeks ago. The results of the neuropsychological examination: MMSE 28 points, MOCA 27 points, Boston Naming Test 45 points, Matisse's "Memory" subscale 21 points. When re-examined six months later, the level of IgG was 1230 g/l, CRP was 0.4 mg/l, IL-8 was 55.2 pg/ml, TNFα was 1.1 pg/ml. The results of the repeated neuropsychological examination: MMSE 29 points, MOCA 27 points, Boston Naming Test 47 points, Matisse's "Memory" subscale 25 points. The severity of immunoinflammatory disorders - 0 points, low risk of progression of cognitive impairment. According to the examination in dynamics one and a half years after the start of observation, cognitive functions are stable.
Пример 4. Больной Е., на момент первоначального обследования возраст 80 лет, пол мужской, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 743 г/л, СРБ 1,2 мг/л, IL-8 13,4 пг/мл, TNFα 0,1 пг/мл. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 28 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 51 балл, подшкала «Память» шкалы Матисса 23 балл. При повторном обследовании через полгода уровень IgG 759 г/л, СРБ 0,3 мг/л, IL-8 9,5 пг/мл, TNFα 0,1 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 29 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 51 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 24 балла. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 1 балл, низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, когнитивные функции стабильны.Example 4. Patient E., at the time of the initial examination,
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2781612C1 true RU2781612C1 (en) | 2022-10-14 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7851172B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-12-14 | University Of Kentucky Research Foundation | Biomarkers of mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
| WO2013071119A3 (en) * | 2011-11-10 | 2013-07-11 | Genentech, Inc | Methods for treating, diagnosing and monitoring alzheimer's disease |
| WO2015113995A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Predemtec Gmbh | Biomarker and methods for early diagnosis of alzheimer's disease |
| RU2663451C1 (en) * | 2017-09-28 | 2018-08-06 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" | Method for predicting the likelihood of developing alzheimer's disease (ad) |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7851172B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-12-14 | University Of Kentucky Research Foundation | Biomarkers of mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
| WO2013071119A3 (en) * | 2011-11-10 | 2013-07-11 | Genentech, Inc | Methods for treating, diagnosing and monitoring alzheimer's disease |
| WO2015113995A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Predemtec Gmbh | Biomarker and methods for early diagnosis of alzheimer's disease |
| RU2663451C1 (en) * | 2017-09-28 | 2018-08-06 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" | Method for predicting the likelihood of developing alzheimer's disease (ad) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАЛАШЕНКОВА И.К. Иммунологические варианты мягкого когнитивного снижения амнестического типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, т. 120, N 10 2020, стр. 60-68. JANG H. Prediction Model of Conversion to Dementia Risk in Subjects with Amnestic Mild Cognitive Impairment: A Longitudinal, Multi-Center Clinic-Based Study. Alzheimers Dis. 2017 V. 60, N4:1579-1587. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zimmerman et al. | Cerebrospinal fluid and serum markers of inflammation in autism | |
| Tumani et al. | Cerebrospinal fluid biomarkers in multiple sclerosis | |
| Zeng et al. | Prediction of neutrophil-to-lymphocyte ratio in the diagnosis and progression of autoimmune encephalitis | |
| Belghith et al. | Cerebrospinal fluid IL-10 as an early stage discriminative marker between multiple sclerosis and neuro-Behçet disease | |
| Wilson et al. | Antibody arrays in biomarker discovery | |
| TW201606307A (en) | Biomarkers and diagnostic methods for Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders | |
| CN113396332A (en) | Method for evaluating pregnancy progression and preterm birth miscarriage for clinical intervention and uses thereof | |
| EP3443125B1 (en) | Methods for assessment of multiple sclerosis activity | |
| JP2017535763A (en) | Markers and their use in brain injury | |
| US11029317B2 (en) | Compositions and methods for detecting anti-endothelial cell antibodies in allograft rejection | |
| JP2019518225A (en) | Method and composition for predicting preterm birth | |
| WO2008143890A2 (en) | Biomarkers for septic shock patients | |
| JP2018132526A (en) | Markers, method for inspection, and inspection kit for major depressive disorder and bipolar disorder, and method for screening therapeutic medicines for major depressive disorder and bipolar disorder | |
| Langenbruch et al. | Diagnostic utility of cerebrospinal fluid (CSF) findings in seizures and epilepsy with and without autoimmune-associated disease | |
| Nohejlova et al. | Paediatric onset of multiple sclerosis: Analysis of chemokine and cytokine levels in the context of the early clinical course | |
| Fakhfakh et al. | Th17 and Th1 cells in systemic lupus erythematosus with focus on lupus nephritis | |
| RU2781612C1 (en) | Method for identifying a group of people with an increased risk of developing alzheimer's disease | |
| Patel et al. | Biomarkers in kidney disease | |
| Li et al. | Increased level of procalcitonin is associated with total MRI burden of cerebral small vessel disease in patients with ischemic stroke | |
| WO2023109365A1 (en) | Method for measuring gene expression of single cell subpopulation, related kit, and application | |
| US20240036060A1 (en) | Optimal combination of early biomarkers for infection and sepsis diagnosis in emergency department | |
| Campbell et al. | Blood-brain barrier disruption in Long COVID-associated cognitive impairment | |
| WO2018043715A1 (en) | Examination method and examination kit for eosinophilic gastrointestinal disease or food-protein induced enteropathy | |
| Fu et al. | Serum molecular biomarkers in neuromyelitis optica and multiple sclerosis | |
| Zhang et al. | Potential biomarkers for diagnosis and assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus |