RU2779543C2 - Intravesical therapy for bladder cancer - Google Patents
Intravesical therapy for bladder cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779543C2 RU2779543C2 RU2018124866A RU2018124866A RU2779543C2 RU 2779543 C2 RU2779543 C2 RU 2779543C2 RU 2018124866 A RU2018124866 A RU 2018124866A RU 2018124866 A RU2018124866 A RU 2018124866A RU 2779543 C2 RU2779543 C2 RU 2779543C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- bladder
- antibodies
- bladder cancer
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 141
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 116
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims abstract description 116
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims abstract description 77
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 claims description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 33
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 26
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 claims description 25
- -1 hexyl 5-ALA ester Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 13
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 12
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 5
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000190 Bacillus Calmette–Guérin vaccine Drugs 0.000 description 12
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 12
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 12
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 description 10
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 9
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N aminolevulinic acid Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 9
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 8
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 5
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 4
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 101700070512 tat-1 Proteins 0.000 description 4
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229920002877 acrylic styrene acrylonitrile Polymers 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000009801 radical cystectomy Methods 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000258 5-aminolevulinic acid hexyl ester Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- JMLXKDZVBYFSBK-UHFFFAOYSA-M C(CCCCC)NC(C(=O)[O-])CC(=O)C Chemical compound C(CCCCC)NC(C(=O)[O-])CC(=O)C JMLXKDZVBYFSBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 229940022039 Keytruda Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229940098444 Opdivo Drugs 0.000 description 1
- 102000000034 Programmed Cell Death 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010080196 Programmed Cell Death 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000001625 Seminal Vesicles Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 Urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Description
Данное изобретение относится к внутрипузырной (то есть внутри мочевого пузыря) терапии для рака мочевого пузыря.This invention relates to intravesical (i.e., inside the bladder) therapy for bladder cancer.
Рак мочевого пузыря - это девятый по распространенности диагноз рака во всем мире, с более чем 330000 новых случаев ежегодно и более 130000 случаев смерти в год. По состоянию на любой момент времени, 2,7 миллиона человек имеют в истории болезни рак мочевого пузыря.Bladder cancer is the ninth most common cancer diagnosis worldwide, with over 330,000 new cases annually and over 130,000 deaths per year. At any given time, 2.7 million people have a history of bladder cancer.
Диагноз рак мочевого пузыря в конечном счете зависит от цистоскопического исследования мочевого пузыря (цистоскопия) и гистологической оценки резецированной ткани. Обычно цистоскопия выполняется в больнице, с использованием гибких инструментов. При первоначальном диагнозе рака мочевого пузыря, 70% случаев диагностированы как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) и примерно 30% в как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).The diagnosis of bladder cancer ultimately depends on cystoscopy of the bladder (cystoscopy) and histological evaluation of the resected tissue. Cystoscopy is usually performed in a hospital, using flexible instruments. At initial diagnosis of bladder cancer, 70% of cases are diagnosed as non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) and approximately 30% as muscle invasive bladder cancer (MIBC).
Если во время цистоскопии была обнаружена опухоль мочевого пузыря, пациент будет проходить трансуретральную резекцию (ТУР), то есть процедуру, в которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. В случае NMIBC такая резекция заключается в полном удалении опухоли, в случае MIBC такая резекция имеет паллиативный характер. Помимо резекции опухоли, ТУР также проводится для обеспечения правильного гистологического диагноза резецированных опухолей/опухолевых биопсий патологоанатом.If a bladder tumor is found during cystoscopy, the patient will undergo a transurethral resection (TUR), which is a procedure in which the bladder is visualized through the urethra and the tumors and lesions are resected. In the case of NMIBC, such a resection consists in the complete removal of the tumor; in the case of MIBC, such a resection is palliative. In addition to tumor resection, TUR is also performed to ensure correct histological diagnosis of resected tumors/tumor biopsies by the pathologist.
Для пациентов с MIBC стандартным лечением является радикальная цистэктомия, т.е. удаление мочевого пузыря и смежных органов, то есть простаты и семенных пузырьков у мужчин, а также матки и придатков у женщин. Она также включает иссечение региональных лимфатических узлов. Цистэктомия также пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, то есть пациенты, имеющие множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).For patients with MIBC, the standard treatment is radical cystectomy, ie. removal of the bladder and adjacent organs, that is, the prostate and seminal vesicles in men, as well as the uterus and appendages in women. It also includes excision of regional lymph nodes. Cystectomy is also advocated in NMIBC patients who are at high risk of progression, i.e., patients having multiple recurrent well-differentiated tumors or well-differentiated T1 tumors or well-differentiated tumors with concurrent in-situ carcinoma (CIS).
Кроме того, цистэктомия пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые получили иммунотерапию бациллой Кельмета-Герина (BCG), но там, где такое лечение не было не успешным.In addition, cystectomy is advocated in patients with NMIBC who have received Bacillus Kelmet-Guerin (BCG) immunotherapy, but where such treatment has not been successful.
Несмотря на то, что она является золотым стандартом для лечения MIBC и пропагандируется у пациентов с определенными типами NMIBC, радикальная цистэктомия обеспечивает только 5-летнюю выживаемость у около 50% пациентов. Чтобы улучшить эти неудовлетворительные результаты, использование неоадьювантной терапии изучалось с 1980-х годов.Although it is the gold standard for the treatment of MIBC and is promoted in patients with certain types of NMIBC, radical cystectomy only provides a 5-year survival rate in about 50% of patients. To improve these poor results, the use of neoadjuvant therapy has been studied since the 1980s.
В настоящее время используется неоадъювантная лучевая терапия и неоадьювантная химиотерапия. При неоадьювантной лучевой терапии, постановка диагноза рака после лучевой терапии занимает около 4-6 недель. Тем не менее, задержка операции у пациентов с локальным запущенным раком мочевого пузыря больше чем на 90 дней показала, что происходит значительное увеличение внепузырного заболевания (81 против 52%). Неоадъювантная лучевая терапия не рекомендуется в соответствии с действующими европейскими рекомендациями по MIBC, поскольку нет данных для поддержки того, что неоадъювантная лучевая терапия для операбельного MIBC увеличивает выживаемость.Neoadjuvant radiotherapy and neoadjuvant chemotherapy are currently being used. With neoadjuvant radiotherapy, it takes about 4-6 weeks for a cancer diagnosis to be made after radiotherapy. However, delaying surgery in patients with locally advanced bladder cancer by more than 90 days has shown that there is a significant increase in extravesical disease (81 vs 52%). Neoadjuvant radiotherapy is not recommended under the current European guidelines for MIBC as there is no evidence to support that neoadjuvant radiotherapy for resectable MIBC increases survival.
Неоадъювантная химиотерапия имеет много преимуществ, в том числе, то что химиотерапия получается в самый ранний момент времени, когда ожидается, что бремя микрометастатических заболеваний будет низким; то что переносимость химиотерапии должна быть лучше перед цистэктомией, а не после; и то что гипотетически пациенты с микрометастатическим заболеванием могут реагировать на неоадъювантную терапию и выявлять благоприятный патологический статус, определяемый главным образом отрицательным статусом лимфатических узлов и отрицательными хирургическими полями. Показано, что неоадъювантная цисплатинсодержащая химиотерапия значительно улучшает выживаемость (5% абсолютное улучшение выживаемости через 5 лет). Однако, как указано выше, отсроченная цистэктомия может поставить под угрозу результат у пациентов, которые не чувствительны к химиотерапии, и обычно дооперационная анемия и невропатия чаще встречаются у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию до цистэктомии. В текущих европейских рекомендациях по MIBC говорится, что «… неоадъювантная химиотерапия имеет свои ограничения в отношении выбора пациента, текущего развития хирургической техники и современных комбинаций химиотерапии». Следовательно, есть место для улучшения неоадьювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым планируют провести цистэктомию, т.е. пациентов с раком мочевого пузыря с диагнозом MIBC или NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные Т1 опухоли или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).Neoadjuvant chemotherapy has many advantages, including that chemotherapy is given at the earliest point in time when the burden of micrometastatic disease is expected to be low; that chemotherapy should be better tolerated before cystectomy rather than after; and that, hypothetically, patients with micrometastatic disease might respond to neoadjuvant therapy and show a favorable pathological status, defined mainly by negative lymph node status and negative surgical margins. Neoadjuvant cisplatin-containing chemotherapy has been shown to significantly improve survival (5% absolute survival improvement at 5 years). However, as noted above, delayed cystectomy may compromise outcome in patients who are not responsive to chemotherapy, and usually preoperative anemia and neuropathy are more common in patients receiving neoadjuvant chemotherapy prior to cystectomy. The current European guidelines for MIBC state that “…neoadjuvant chemotherapy has its limitations with regard to patient choice, current developments in surgical technique, and current chemotherapy combinations.” Therefore, there is room for improvement in neoadjuvant therapy for patients with bladder cancer who are scheduled for cystectomy, i.e. patients with bladder cancer diagnosed with MIBC or NMIBC who are at high risk of progression, including multiple recurrent well-differentiated tumors or well-differentiated T1 tumors or well-differentiated tumors with simultaneous in-situ carcinoma (CIS).
Для пациентов с NMIBC стандартным лечением является резекция опухоли ТУР. Введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей HAL или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом может быть использовано для улучшения визуализации рака мочевого пузыря во время цистоскопии и/или ТУР. В качестве стандартной процедуры, цистоскопия и ТУР выполняются с использованием белого света. Однако, поскольку использование белого света может привести к пропущенным повреждениям, которые присутствуют, но не видны, в таких процедурах часто используется фотодинамическая диагностика (ФДД). ФДД включает в себя введение фотосенсибилизатора или его предшественника (т.е. «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник проникает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом подходящей длины волны, фотосенсибилизатор возбуждается, и после релаксации в основное состояние происходит флуоресценция.For patients with NMIBC, the standard treatment is resection of the TUR tumor. Administering a composition containing HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the patient's bladder and irradiating the interior of said bladder with blue light can be used to improve visualization of bladder cancer during cystoscopy and/or TUR. As a standard procedure, cystoscopy and TUR are performed using white light. However, because the use of white light can result in missed lesions that are present but not visible, photodynamic diagnosis (PDD) is often used in such procedures. PDD involves administering a photosensitizer or a precursor thereof (i.e., a "photosensitizing agent") to an area of interest. The photosensitizer or its precursor enters the cells, where the photosensitizer precursor is converted into an active photosensitizer. When the region of interest is irradiated with light of a suitable wavelength, the photosensitizer is excited, and after relaxation to the ground state, fluorescence occurs.
В качестве таких фотосенсибилизирующих агентов используют гексиловый 5-ALA эфир (гексаминолевулинат, HAL) и его соли. HAL предпочтительно проникает в быстро пролиферирующие клетки, например, опухолевые клетки, где он превращается в порфирины, которые являются фотосенсибилизаторами и флуоресцентными соединениями. При последующем освещении синим светом порфирины излучают красный свет и, таким образом, обеспечивают специфическую и точную визуализацию опухоли. Hexvix® (Photocure ASA, Норвегия) в США и в Канаде продается как Cysview® - это коммерчески доступное лекарство, которое содержит HAL и используются в ФДД в цистоскопии и процедурах ТУР.Hexyl 5-ALA ether (hexaminolevulinate, HAL) and its salts are used as such photosensitizing agents. HAL preferentially enters rapidly proliferating cells, such as tumor cells, where it is converted to porphyrins, which are photosensitizers and fluorescent compounds. Upon subsequent illumination with blue light, the porphyrins emit red light and thus provide specific and accurate visualization of the tumor. Hexvix® (Photocure ASA, Norway) in the US and Canada sold as Cysview® is a commercially available drug that contains HAL and is used in PDD in cystoscopy and TUR procedures.
У пациентов с NMIBC HAL-контролируемая цистоскопия и ТУР увеличили случаи обнаружения как очаговых поражений папиллярных опухолей, так и плоских карцином in-situ (CIS), последние из которых трудно обнаружить только с помощью белого света. HAL-контролируемая ТУР рака мочевого пузыря у пациентов с NMIBC еще больше снизила размер остаточной опухоли после таких процедур и привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с белым светом (см. Ri nk et al. M., Eur Urol 15 4 (64), 2013, 624). Существующие европейские руководящие принципы для NMIBC и консенсусные заявления нескольких групп экспертов рекомендуют использовать HAL-контролируемую ТУР в различных условиях лечения NMIBC, а некоторые даже рекомендуют использовать ее у всех пациентов с NMIBC при первоначальной ТУР (см. Witjes JA, et al., Eur Urol 1(66), 2014, 863).In patients with NMIBC, HAL-guided cystoscopy and TUR increased the detection of both focal lesions of papillary tumors and in-situ squamous carcinomas (CIS), the latter of which are difficult to detect with white light alone. HAL-guided TUR of bladder cancer in NMIBC patients further reduced the size of residual tumor after such procedures and resulted in higher disease-free survival (RFS) rates and longer RFS intervals compared with white-light-only TUR (see Ri nk et al). M., Eur Urol 15 4 (64), 2013, 624). Existing European guidelines for NMIBC and consensus statements from several expert groups recommend the use of HAL-guided TUR in various NMIBC treatment settings, and some even recommend its use in all NMIBC patients on initial TUR (see Witjes JA, et al., Eur Urol 1(66), 2014, 863).
Хотя опухоль TaT1 может быть полностью резецированна HAL-контролируемой ТУР, а HAL-контролируемая ТУР благоприятно влияет на частоту рецидивов, эти опухоли могут повторяться и прогрессировать до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в ограниченном числе случаев. Поэтому необходимо рассмотреть адъювантную терапию, то есть адъювантную химиотерапию или адъювантную химиотерапию и адъювантную иммунотерапию у всех пациентов. Выбор терапии может рассматриваться по-разному в зависимости от того, какой риск приемлем для отдельного пациента. Как правило, пациент получает одно немедленное введение химиотерапии в мочевой пузырь после ТУР. Потребность в дополнительной адъювантной внутрипузырной терапии зависит от прогноза пациента. У пациентов с низким риском рецидива опухоли единичная немедленная инсталляция снижает риск рецидива и считается стандартным лечением, то есть дальнейшее лечение не проводится у этих пациентов до рецидива. Однако для других пациентов одна немедленная инсталляция остается неполным лечением, потому что вероятность рецидива и/или прогрессирования значительна. Существует не один химиотерапевтический препарат, который имеет превосходную эффективность; митомицин С, эпирубицин и доксорубицин показали положительный эффект. Однако митомицин С (ММС) часто является препаратом выбора.Although a TaT1 tumor can be completely resected with HAL-guided TUR and HAL-guided TUR has a beneficial effect on recurrence rates, these tumors can recur and progress to muscle-invasive bladder cancer in a limited number of cases. Therefore, adjuvant therapy, i.e. adjuvant chemotherapy or adjuvant chemotherapy and adjuvant immunotherapy, should be considered in all patients. The choice of therapy may be considered differently depending on what risk is acceptable to the individual patient. Typically, the patient receives one immediate injection of chemotherapy into the bladder after TUR. The need for additional adjuvant intravesical therapy depends on the patient's prognosis. In patients with a low risk of tumor recurrence, a single immediate insertion reduces the risk of recurrence and is considered standard treatment, i.e. no further treatment is given in these patients until relapse. However, for other patients, one immediate installation remains incomplete treatment because the likelihood of recurrence and/or progression is significant. There is not one chemotherapy drug that has superior efficacy; mitomycin C, epirubicin and doxorubicin showed a positive effect. However, mitomycin C (MMC) is often the drug of choice.
Согласно рекомендациям EAU по лечению NMIBC, у пациентов с опухолями TaT1 при среднем или высоком риске рецидива и среднем или высоком риске прогрессирования, после немедленного введения химиотерапии следует провести минимум один год иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена (BCG) или еще 10 инсталляций химиотерапии. Пациентам с CIS мочевого пузыря показана внутрипузырная BCG как минимум на один год.According to the EAU guidelines for the treatment of NMIBC, in patients with TaT1 tumors at moderate or high risk of recurrence and moderate or high risk of progression, a minimum of one year of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy or 10 additional chemotherapy installations should be administered after immediate chemotherapy. In patients with bladder CIS, intravesical BCG is indicated for at least one year.
Предполагая, что поддерживающая терапия с помощью BGC необходима для оптимальной эффективности, проблема токсичности BCG становится более актуальной. В результате более выраженных побочных эффектов BCG по сравнению с внутрипузырной химиотерапией все еще остается сомнение в отношении использования BCG. Смертность от сепсиса BCG и высокая частота вызванного BCG цистита и аллергических реакций скомпрометировали ее использование. Кроме того, неудача лечения BCG не является чем-то необычным.Assuming that maintenance therapy with BGC is necessary for optimal efficacy, the issue of BCG toxicity becomes more relevant. As a result of the more pronounced side effects of BCG compared to intravesical chemotherapy, there is still doubt about the use of BCG. Mortality from BCG sepsis and the high incidence of BCG-induced cystitis and allergic reactions have compromised its use. Also, failure of BCG treatment is not uncommon.
Ввиду вышеизложенного, существует высокая потребность в новых типах адъювантной и неоадьювантной терапии для лечения рака мочевого пузыря.In view of the foregoing, there is a high need for new types of adjuvant and neoadjuvant therapies for the treatment of bladder cancer.
Такая новая терапия включает использование антител против PD-L1. Анти-PD-L1 является исследуемым моноклональным антителом, предназначенным для взаимодействия с белком, называемым PD-L1. Анти-PD-L1 нацеливается на PD-L1, который экспрессирован на раковых клетках и опухоль-инфильтрующих иммунных клетках, предотвращая их связывание с PD-11 и В7.1 на поверхности Т-клеток. Ингибируя PD-L1, анти-PD-L1 может активировать Т-клетки, восстанавливая их способность эффективно обнаруживать и атаковать раковые клетки, например, раковые клетки мочевого пузыря.This new therapy includes the use of antibodies against PD-L1. Anti-PD-L1 is an investigational monoclonal antibody designed to interact with a protein called PD-L1. Anti-PD-L1 targets PD-L1, which is expressed on cancer cells and tumor-infiltrating immune cells, preventing them from binding to PD-11 and B7.1 on the surface of T cells. By inhibiting PD-L1, anti-PD-L1 can activate T cells, restoring their ability to effectively detect and attack cancer cells, such as bladder cancer cells.
Другая новая терапия включает использование антител против PD-1, предпочтительно антител против PD-1. Анти-PD-1 представляет собой исследуемое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), который присутствует в высоких уровнях у многих типов рака, например, раке мочевого пузыря. С помощью конкурирующего блокирования взаимодействия с рецепторами PD-1, считается, что анти-PD-1 восстанавливает противораковые Т-клеточные ответы.Another novel therapy involves the use of anti-PD-1 antibodies, preferably anti-PD-1 antibodies. Anti-PD-1 is an investigational monoclonal antibody that binds to the PD-L1 (programmed death ligand 1) protein, which is present at high levels in many types of cancer, such as bladder cancer. By competitively blocking interaction with PD-1 receptors, anti-PD-1 is believed to restore anti-cancer T-cell responses.
Таким образом, антитела против PD-L1 и антитела против PD-1 нацелены на разные компоненты одного и того же механизма взаимодействия между иммунными клетками (в частности, Т-клетками киллерами) и раковыми клетками, но имеют аналогичный терапевтический эффект: антитела против PD-L1 нацелены на PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), экспрессированный на раковых клетках, тогда как антитела против PD-1 нацелены на другую половину этого механизма - PD-1 (рецептор программируемой смерти-1), который экспрессируется на Т-клетках киллерах.Thus, anti-PD-L1 antibodies and anti-PD-1 antibodies target different components of the same mechanism of interaction between immune cells (specifically, killer T cells) and cancer cells, but have a similar therapeutic effect: anti-PD-L1 antibodies L1 target PD-L1 (programmed death ligand 1) expressed on cancer cells, while anti-PD-1 antibodies target the other half of this mechanism - PD-1 (programmed death receptor-1) which is expressed on killer T cells .
Оба антитела против PD-L1 и против PD-1 предназначены в основном для парентерального или внутривенного введения. Такие введения могут приводить к побочным эффектам, обусловленным системным распределением лекарственного средства.Both anti-PD-L1 and anti-PD-1 antibodies are intended primarily for parenteral or intravenous administration. Such administrations can lead to side effects due to the systemic distribution of the drug.
Мы теперь предположим, что антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 используются для внутрипузырной терапии у пациентов с раком мочевого пузыря.We will now assume that anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies are used for intravesical therapy in patients with bladder cancer.
Следовательно, в первом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.Therefore, in a first aspect, the invention provides a method for treating bladder cancer in a patient with bladder cancer, comprising administering to the bladder of said patient a composition comprising an anti-PD-L1 antibody and/or an anti-PD-1 antibody.
В альтернативном первом аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря.In an alternative first aspect, the invention provides a composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies for use in a method of treating bladder cancer, said composition being administered to the bladder of a patient with bladder cancer.
Термин «антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1» означает, что композиция для использования в изобретении либо содержит антитела против PD-L1, либо содержит антитела против PD-1 или содержит как антитела против PD-L1, так и антитела против PD-1.The term "anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies" means that a composition for use in the invention either contains anti-PD-L1 antibodies or contains anti-PD-1 antibodies or contains both anti-PD-L1 antibodies and antibodies against PD-1.
Предпочтительными антителами против PD-L1 являются антитела Roche, предпочтительно MPDL3280A. Указанные предпочтительные антитела против PD-L1 описаны в WO 2010/077634, WO 2013/019906 и WO 2013/181452, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.Preferred anti-PD-L1 antibodies are Roche antibodies, preferably MPDL3280A. These preferred antibodies against PD-L1 are described in WO 2010/077634, WO 2013/019906 and WO 2013/181452, the contents of which are incorporated herein by reference.
Предпочтительными антителами против PD-1 являются антитела Merck, предпочтительно пембролизумаб (Кейтруда). Такие предпочтительные антитела против PD-1 описаны в WO 2008/156712, WO 2009/114335 и WO 2013/079174, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.Preferred anti-PD-1 antibodies are Merck antibodies, preferably pembrolizumab (Keytruda). Such preferred anti-PD-1 antibodies are described in WO 2008/156712, WO 2009/114335 and WO 2013/079174, the contents of which are incorporated herein by reference.
Другими предпочтительными антителами против PD-1 являются антитела Bristol-Myers Squibb, предпочтительно ниволумаб (Опдиво). Такие предпочтительные антитела против PD-1 описаны в WO 2004/004771, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.Other preferred anti-PD-1 antibodies are Bristol-Myers Squibb antibodies, preferably nivolumab (Opdivo). Such preferred anti-PD-1 antibodies are described in WO 2004/004771, the entire content of which is incorporated herein by reference.
Рак мочевого пузыря в контексте изобретения представляет собой либо мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC), либо немышечный инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC).Bladder cancer in the context of the invention is either muscle invasive bladder cancer (MIBC) or non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).
Для пациентов, которым планируют провести цистэктомию, то есть у кого есть MIBC, либо NMIBC с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли илиFor patients who are scheduled for cystectomy, i.e. who have MIBC or NMIBC at high risk of progression, including multiple recurrent well-differentiated tumors or
высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in situ (CIS), терапия согласно изобретению представляет собой неоадъювантную терапию. Термин «неоадъювантная терапия» означает введение терапевтического агента до/перед основным лечением болезни. В контексте изобретения основным лечением таких пациентов является цистэктомия, и заболевание представляет собой MIBC или NMIBC с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли илиwell-differentiated T1 tumors or well-differentiated tumors with simultaneous carcinoma in situ (CIS), the therapy according to the invention is a neoadjuvant therapy. The term "neoadjuvant therapy" means the administration of a therapeutic agent before/before the main treatment of the disease. In the context of the invention, the main treatment of such patients is cystectomy and the disease is MIBC or NMIBC with a high risk of progression, including multiple recurrent well-differentiated tumors or
высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).well-differentiated T1 tumors or well-differentiated tumors with simultaneous in-situ carcinoma (CIS).
Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ неоадьювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или анти-PD-1.Therefore, in one embodiment, the invention provides a method of neoadjuvant therapy for bladder cancer in a patient with bladder cancer scheduled for cystectomy, comprising administering to the bladder of said patient a composition comprising anti-PD-L1 and/or anti-PD-1 antibodies.
В альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе неоадьювантной терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, которому назначена цистэктомия.In an alternative embodiment, the invention provides a composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies for use in a neoadjuvant therapy for bladder cancer, said composition being administered to the bladder of a patient with bladder cancer scheduled for cystectomy.
Для пациентов с NMIBC, где цистэктомия не требуется, например, у которых есть опухоли TaT1 с низким риском рецидива и прогрессирования, или опухоли TaT1 со средним или высоким риском рецидива и средним риском прогрессирования или CIS, терапия согласно изобретению представляет собой адъювантную терапию. Термин «адъювантная терапия» означает введение терапевтического агента в дополнение к основному лечению болезни. В контексте изобретения основным лечением таких пациентов является ТУР, и заболевание представляет собой NMIBC, где цистэктомия не требуется.For patients with NMIBC where cystectomy is not required, for example who have TaT1 tumors with low risk of recurrence and progression, or TaT1 tumors with medium or high risk of recurrence and moderate risk of progression or CIS, the therapy of the invention is an adjuvant therapy. The term "adjuvant therapy" means the administration of a therapeutic agent in addition to the main treatment of the disease. In the context of the invention, the primary treatment for such patients is TUR and the disease is NMIBC where cystectomy is not required.
Следовательно, в следующем варианте осуществления изобретение обеспечивает способ адъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.Therefore, in a further embodiment, the invention provides a method for the adjuvant therapy of bladder cancer in a patient with bladder cancer who is undergoing TUR, comprising administering to the bladder of said patient a composition comprising an anti-PD-L1 antibody and/or an anti-PD-1 antibody.
В альтернативном дополнительном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе адъювантной терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР.In an alternative further embodiment, the invention provides a composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies for use in a method of adjuvant therapy for bladder cancer, said composition being administered to the bladder of a patient with bladder cancer who is undergoing TUR.
Адъювантная терапия согласно изобретению может быть проведена до, одновременно или после указанной ТУР.Adjuvant therapy according to the invention may be carried out before, simultaneously with or after said TUR.
Композиция для использования в изобретении может содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы. Композиция для использования в изобретении предпочтительно представляет собой полутвердую композицию или жидкую композицию. Термин «полутвердый» означает физическое состояние, которое не является ни твердым, ни жидким. Полутвердые вещества (или квази-твердые вещества) в некоторых отношениях аналогичны твердому веществу, например, полутвердый материал может поддерживать свой собственный вес и сохранять свою форму, но также обладает некоторыми свойствами жидкостей, такими как соответствие формы чему-то, применяющему к нему давление, или способность течь под давлением. Полутвердые тела характеризуются трехмерной структурой, которая достаточна для придания твердотельной конструкции ненарушенной системе, но которая легко разрушается и преобразуется под действием силы. Полутвердые вещества имеют жесткость и вязкость, промежуточную между твердым и жидким. Предпочтительные полутвердые композиции представляют собой пены, гели и лосьоны, предпочтительно гели с низкой вязкостью и лосьоны. Однако предпочтительны жидкие композиции, особенно жидкие композиции, которые представляют собой растворы или суспензии антител против PD-L1 и/или антител против PD-1, то есть более предпочтительно включают антитела против PD-L1 и/или анти-PD-1 антител в жидком носителе. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительно водные буферы.The composition for use in the invention may contain pharmaceutically acceptable carriers, excipients or stabilizers. The composition for use in the invention is preferably a semi-solid composition or a liquid composition. The term "semi-solid" means a physical state that is neither solid nor liquid. Semi-solids (or quasi-solids) are similar in some respects to a solid, for example, a semi-solid material can support its own weight and retain its shape, but also has some of the properties of liquids, such as conforming the shape to something applying pressure to it, or the ability to flow under pressure. Semi-solid bodies are characterized by a three-dimensional structure that is sufficient to give a solid structure to an undisturbed system, but which is easily destroyed and reformed by force. Semi-solids have a hardness and viscosity intermediate between a solid and a liquid. Preferred semi-solid compositions are foams, gels and lotions, preferably low viscosity gels and lotions. However, liquid compositions are preferred, especially liquid compositions which are solutions or suspensions of anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies, i.e. more preferably comprise anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies in a liquid carrier. Preferred liquid carriers are water or aqueous solutions, most preferably aqueous buffers.
Если композиция для использования в изобретении представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, рН указанной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.If the composition for use in the invention is a liquid composition containing water, the pH of said composition is preferably in the range of 4.5 to 7.5.
Композиция для использования в изобретении предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1. Такое терапевтически эффективное количество можно вводить одним или более введениями в мочевой пузырь. Для целей настоящего изобретения терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 представляет собой количество, достаточное для осуществления терапевтического лечения вместе с по меньшей мере основным лечением, то есть цистэктомией или ТУР. Другие неоадъювантные или адъювантные лечения могут быть проведены вместе с терапией по изобретению, например, неоадьювантной лучевой терапией, (нео)адъювантной химиотерапией или (нео)адъювантной иммунотерапией.The composition for use in the invention preferably contains a therapeutically effective amount of anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies. Such a therapeutically effective amount may be administered by one or more bladder administrations. For the purposes of the present invention, a therapeutically effective amount of anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies is an amount sufficient to carry out therapeutic treatment in conjunction with at least the primary treatment, ie cystectomy or TUR. Other neoadjuvant or adjuvant treatments may be administered in conjunction with the therapy of the invention, such as neoadjuvant radiation therapy, (neo)adjuvant chemotherapy, or (neo)adjuvant immunotherapy.
Количество композиции для использования в изобретении, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема и размера мочевого пузыря пациента. В общем, вводят объем около 50 мл композиции.The amount of composition for use in the invention that is administered to the bladder may vary depending on the volume and size of the patient's bladder. In general, a volume of about 50 ml of the composition is administered.
Композицию для использования в изобретении предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно от около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее чем 1 час.The composition for use in the invention is preferably administered to an empty bladder through a catheter and left in the bladder for about 20 minutes to about 3 hours, more preferably about 30 minutes to about 2 hours, most preferably at least 1 hour.
В другом варианте осуществления изобретения, композиция по изобретению дополнительно содержит гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment of the invention, the composition of the invention further comprises a hexyl 5-ALA ester (HAL) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Как упоминалось выше, HAL-контролируемая ТУР у пациентов с NMIBC привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с белым светом. Кроме того, HAL-контролируемая ТУР у пациентов с MIBC, по-видимому, влияет на выживаемость без рецидива: 268 пациентов, прошедших цистэктомию из-за рака мочевого пузыря, ретроспективно исследовали, проходили ли пациенты до цистэктомии HAL-контролируемую ТУР или ТУР проводили только с белым светом. Анализ Каплана-Мейера использовался для оценки безрецидивной выживаемости (RFS) и общей выживаемости (OS). 3-летняя RFS составляла 69,8% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 58,2% у пациентов с ТУР только с белым светом. 3-летняя OS составила 65,0% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 56,6%. Эти результаты указывают на то, что HAL-контролируемая ТУР связана с улучшением RFS после цистэктомии у пациентов с MIBC (см. Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, Unmoderated Posters, UP.046).As mentioned above, HAL-guided TUR in patients with NMIBC resulted in higher disease-free survival (RFS) rates and longer RFS intervals compared to white light-only TUR. In addition, HAL-guided TUR in patients with MIBC appears to affect relapse-free survival: 268 patients undergoing cystectomy for bladder cancer retrospectively examined whether patients had undergone HAL-guided TUR prior to cystectomy or had TUR alone with white light. Kaplan-Meier analysis was used to evaluate disease-free survival (RFS) and overall survival (OS). The 3-year RFS was 69.8% in patients with HAL-controlled TUR and 58.2% in patients with white light-only TUR. 3-year OS was 65.0% in patients with HAL-controlled TUR and 56.6%. These results indicate that HAL-guided TUR is associated with improvement in RFS after cystectomy in patients with MIBC (see Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, Unmoderated Posters, UP.046).
Следовательно, используется другой вариант осуществления композиции в соответствии с изобретением, которая дополнительно содержит гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и причем после введения указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию света.Therefore, another embodiment of the composition according to the invention is used, which additionally contains hexyl 5-ALA-ether (HAL) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and wherein, after the introduction of said composition into the bladder of said patient, the inside of the bladder is exposed to light.
Таким образом, во втором аспекте изобретение обеспечивает способ лечения рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, включающий (i) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей: а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.Thus, in a second aspect, the invention provides a method for treating bladder cancer in a patient with bladder cancer, comprising (i) administering to the bladder of said patient a composition comprising: a) an anti-PD-L1 antibody and/or an anti-PD-1 antibody, and b) hexyl 5-ALA ether (HAL) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and irradiating the inside of said bladder with light.
В альтернативном втором аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способ терапии рака мочевого пузыря, причем указанная терапия включает (i) введение указанной композиции в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря и (ii) облучение внутренней части мочевого пузыря светом.In an alternative second aspect, the invention provides a composition comprising a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies, and b) hexyl 5-ALA ester (HAL) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method of treating bladder cancer, wherein said therapy comprises (i) administering said composition to the bladder of a patient with bladder cancer, and (ii) irradiating the inside of the bladder with light.
Термин «5-ALA» обозначает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксопентановую кислоту.The term "5-ALA" refers to 5-aminolevulinic acid, i.e. 5-amino-4-oxopentanoic acid.
Термин «гексиловый 5-ALA эфир» (HAL) обозначает н-гексиламинолевулинат, то есть n-гексил 5-амино-4-оксо-пентаноат.The term "hexyl 5-ALA ether" (HAL) refers to n-hexylaminolevulinate, i.e. n-hexyl 5-amino-4-oxo-pentanoate.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль, пригодную для использования в сухом фармацевтическом продукте, и которая удовлетворяет требованиям, касающимся, например, безопасности, биодоступности и переносимости (см., например, РН Stahl et al. (Eds.)) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).The term "pharmaceutically acceptable salt" means a salt suitable for use in a dry pharmaceutical product and which satisfies requirements regarding, for example, safety, bioavailability and tolerability (see, for example, Stahl et al. (Eds.) PH Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).
Синтез гексилового 5-ALA эфира известен в данной области техники, и он может быть получен, как описано, например, в WO 96/28412, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Вкратце, гексиловый 5-ALA эфир может быть получен реакцией 5-ALA с гексанолом в присутствии катализатора, например кислоты. Кроме того, гидрохлорид гексилового 5-ALA-эфира является коммерчески доступным, например, в форме Hexvix® (Photocure ASA 20 и Ipsen Pharma SA) или Cysview® (Photocure Inc.).The synthesis of hexyl 5-ALA ester is known in the art and can be prepared as described, for example, in WO 96/28412, the content of which is incorporated herein by reference. Briefly, 5-ALA hexyl ester can be prepared by reacting 5-ALA with hexanol in the presence of a catalyst such as an acid. In addition, hexyl 5-ALA ester hydrochloride is commercially available, for example in the form of Hexvix® (Photocure ASA 20 and Ipsen Pharma SA) or Cysview® (Photocure Inc.).
Гексиловый 5-ALA эфир для использования в вариантах осуществления изобретения предпочтительно находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты, соли ALA-сложных эфиров и последние кислоты описаны в WO 2005/092838 Photocure ASA, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Предпочтительной кислотой является соляная кислота, HCl. Синтетические процедуры для образования соли являются общепринятыми в данной области техники и, например, описаны в WO 2005/092838.Hexyl 5-ALA ether for use in embodiments of the invention is preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Such salts are preferably acid addition salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids. Suitable acids include, for example, hydrochloric, nitric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, sulfonic acid and sulfonic acid derivatives, salts of ALA esters, and the latter acids are described in WO 2005/092838 Photocure ASA, the entire content of which is incorporated herein by reference. The preferred acid is hydrochloric acid, HCl. Synthetic procedures for salt formation are conventional in the art and are, for example, described in WO 2005/092838.
Концентрация HAL в композиции для использования в изобретении находится обычно в интервале от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL, предпочтительно от 0,15 до 3,5% и наиболее предпочтительно 0,17%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, гидрохлоридная соль HAL используется в композиции в концентрации 0,2%.The concentration of HAL in the composition for use in the invention is usually in the range from 0.1 to 5 wt. % of the total weight of the composition or an equivalent concentration of a pharmaceutically acceptable salt of HAL, preferably from 0.15 to 3.5% and most preferably 0.17%. In the most preferred embodiment of the invention, the hydrochloride salt of HAL is used in the composition at a concentration of 0.2%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция, содержащая а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль для использования в изобретении, представляет собой жидкую композицию. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительно водные буферы.In a preferred embodiment of the invention, the composition comprising a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the invention is a liquid composition. Preferred liquid carriers are water or aqueous solutions, most preferably aqueous buffers.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, жидкий носитель представляет собой водный фосфатный буфер, предпочтительно водный фосфатный буфер, который содержит дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксида натрия и воду. Если композиция, содержащая а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль для использования в изобретении, представляет собой композицию, содержащую воду, указанная композиция имеет рН в диапазоне от 4,5 до 7,5, более предпочтительно в диапазоне 5,7 и 7,2.In a preferred embodiment of the invention, the liquid carrier is an aqueous phosphate buffer, preferably an aqueous phosphate buffer, which contains disodium phosphate dehydrate, potassium dihydrogen phosphate, sodium chloride, hydrochloric acid, sodium hydroxide and water. If a composition containing a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the invention is a composition containing water, said composition has a pH in the range of 4.5 up to 7.5, more preferably in the range of 5.7 and 7.2.
Количество композиции, содержащей: а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема мочевого пузыря и размера мочевого пузыря пациента. В общем, вводят объем около 50 мл композиции.The amount of composition containing: a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is administered to the bladder, may vary depending on the volume of the bladder and bladder size of the patient. In general, a volume of about 50 ml of the composition is administered.
Композицию, содержащую а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль для использования в изобретении, предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно от около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее чем 1 час. Если пациент не может удерживать композицию в течение 1 часа, по крайней мере 1 час следует перейти от инсталляции композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней часта мочевого пузыря светом.A composition comprising a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the invention is preferably administered to an empty bladder through a catheter and left in the bladder for about 20 minutes to about 3 hours, more preferably from about 30 minutes to about 2 hours, most preferably at least 1 hour. If the patient is unable to hold the composition for 1 hour, at least 1 hour should be passed from the installation of the composition into the bladder to the beginning of the irradiation of the inner part of the bladder with light.
Для облучения внутренней части мочевого пузыря светом, можно использовать любую длину волны света, которая равна подходящей для возбуждения гексилового эфира 5-ALA. Предпочтительным является белый свет, т.е. видимый свет с длиной волны от 350 до 700 нм и/или синий свет, т.е. длины волн от около 360 нм до около 450 нм, и/или красный свет, т.е. длины волн от около 600 до 670 нм. Термин «и/или» означает, что, например, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого или синего света или белого света и синего света, последовательно и не в одно и то же время. Особенно предпочтительным является белый свет и/или синий свет, более предпочтительный белый свет, за которым следует синий свет.To irradiate the inside of the bladder with light, any wavelength of light that is suitable for excitation of 5-ALA hexyl ester can be used. White light is preferred, ie. visible light with a wavelength between 350 and 700 nm and/or blue light, i. e. wavelengths from about 360 nm to about 450 nm, and/or red light, ie. wavelengths from about 600 to 670 nm. The term "and/or" means that, for example, the inside of the bladder is exposed to white or blue light, or white light and blue light, sequentially and not at the same time. Especially preferred is white light and/or blue light, more preferably white light followed by blue light.
Для того, чтобы облучать внутреннюю часть мочевого пузыря светом, предпочтительными считаются цистоскопические источники света, которые позволяют как облучать как белым, так и синим светом внутренней части мочевого пузыря. Такие цистоскопы коммерчески доступны, например, от Karl Storz (система фотодинамической диагностики D-Light С (PDD)), Olympus или Richard Wolf). Для облучения красным светом такое оборудование может быть модифицировано подходящими фильтрами. Такие цистоскопические источники света могут быть жесткими или гибкими.In order to irradiate the interior of the bladder with light, cystoscopic light sources are preferred which allow both white and blue light to be irradiated to the interior of the bladder. Such cystoscopes are commercially available, for example, from Karl Storz (D-Light C (PDD) Photodynamic Diagnostic System), Olympus or Richard Wolf). For red light irradiation, such equipment can be modified with suitable filters. Such cystoscopic light sources may be rigid or flexible.
Доза света, получаемая при облучении внутренней части мочевого пузыря с использованием белого и синего света, может варьироваться, но предпочтительно составляет от 0,01 до 100 Дж/см2, более предпочтительно от 0,03 до 40 Дж/см2 и наиболее предпочтительно от 0,1 до 3 Дж/см2. Для цистоскопического источника света с выходом в диапазоне 47-82 мВт такая доза света обеспечивается через около 10-30 минут (рассчитанная на основе площади поверхности 300 см для мочевого пузыря человека).The dose of light obtained by irradiating the inside of the bladder using white and blue light may vary, but is preferably from 0.01 to 100 J/cm 2 , more preferably from 0.03 to 40 J/cm 2 and most preferably from 0.1 to 3 J/cm2. For a cystoscopic light source with an output in the range of 47-82 mW, this dose of light is provided after about 10-30 minutes (calculated based on a surface area of 300 cm for the human bladder).
Способ лечения согласно изобретению может быть использован в качестве неоадьювантной терапии для больных раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.The method of treatment according to the invention can be used as neoadjuvant therapy for patients with bladder cancer who are scheduled for cystectomy.
Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ неоадьювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, причем указанный способ включает (i) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей: а) антитела против PD-F1 и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-AFA-эфир (HAF) или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) облучение внутренней части мочевого пузыря светом.Therefore, in one embodiment, the invention provides a method for neoadjuvant therapy of bladder cancer in a patient with bladder cancer scheduled for cystectomy, said method comprising (i) administering to the bladder of said patient a composition comprising: a) antibodies against PD-F1 and /or antibodies against PD-1, and b) hexyl 5-AFA-ether (HAF) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) irradiating the inside of the bladder with light.
В альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) антитела против PD-F1 и/или антитела против PD-1 и b) гексиловый 5-AFA эфир (HAF) 25 или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе неоадьювантной терапии для лечения рака мочевого пузыря, причем указанная терапия включает (i) введение указанной композиции в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия; и (ii) облучение внутренней части мочевого пузыря светом.In an alternative embodiment, the invention provides a composition comprising a) anti-PD-F1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) hexyl 5-AFA ester (HAF) 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a neoadjuvant therapy method for treating bladder cancer, said therapy comprising (i) administering said composition to the bladder of a bladder cancer patient scheduled for cystectomy; and (ii) irradiating the inside of the bladder with light.
Время между способом неоадьювантной терапии по изобретению, т.е. введением в мочевой пузырь композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, или а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль, и облучением внутренней части указанного мочевого пузыря светом, и цистэктомией может изменяться, но предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например, от нуля до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель и более предпочтительно от нуля до 3 недель, например 1 или 2 недели. «Ноль» означает, что цистэктомия выполняется непосредственно после завершения облучения светом. Это имеет то преимущество, что пациент один раз анестезируется.The time between the method of neoadjuvant therapy according to the invention, i. administering to the bladder a composition containing anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies, or a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and irradiating internal part of said bladder with light, and cystectomy may vary, but is preferably 0 to 6 weeks, such as zero to 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks, and more preferably zero to 3 weeks, such as 1 or 2 weeks. "Zero" means that the cystectomy is performed immediately after the end of the light exposure. This has the advantage that the patient is anesthetized once.
Как упоминалось ранее, пациенты с раком мочевого пузыря, которым планируется цистэктомия - это те, у которых диагностирован MIBC или NMIBC с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующиеAs mentioned earlier, patients with bladder cancer who are scheduled for cystectomy are those diagnosed with MIBC or NMIBC at high risk of progression, including multiple recurrent
высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).well-differentiated tumors or well-differentiated T1 tumors or well-differentiated tumors with simultaneous in-situ carcinoma (CIS).
Неоадъювантную терапию по изобретению можно проводить один или несколько раз до цистэктомии, то есть проводить два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между лечением, например, от 4 дней до 4 недель, например 1,2 или 3 недели.Neoadjuvant therapy according to the invention can be given one or more times before cystectomy, i.e. two or more times, for example, 3, 4, 5 or 6 times, with a period between treatments, for example, from 4 days to 4 weeks, for example 1.2 or 3 weeks.
Неоадъювантная терапия по изобретению может быть проведена ранее, одновременно или после других неоадъювантных терапий, включая неоадъювантную лучевую терапию, неоадъювантную химиотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, с цисплатином, метотрексатом, винбластином, валурубицином, адриамицином, митомицином С или их комбинациями, и неоадъювантную иммунотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, BCG.The neoadjuvant therapy of the invention may be administered prior to, concurrently with, or after other neoadjuvant therapies, including neoadjuvant radiation therapy, neoadjuvant chemotherapy (intravesical or systemic administration), for example, with cisplatin, methotrexate, vinblastine, valurubicin, adriamycin, mitomycin C, or combinations thereof, and neoadjuvant immunotherapy (intravesical insertion or systemic administration) such as BCG.
После цистэктомии пациент может получать системную адъювантную химиотерапию с, например, цисплатином, метотрексатом, винбластином, адриамицином, гемцитабином, доксорубицином, эпирубицином, циклофосфамидом или их комбинациями. Альтернативно или дополнительно при этом пациент может получать системную адъювантную иммунотерапию, например, антителами против PD-L1 и/или антителами против PD-1.After cystectomy, the patient may receive systemic adjuvant chemotherapy with, for example, cisplatin, methotrexate, vinblastine, adriamycin, gemcitabine, doxorubicin, epirubicin, cyclophosphamide, or combinations thereof. Alternatively or additionally, the patient may receive systemic adjuvant immunotherapy, eg, anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies.
Способ лечения согласно изобретению может быть использован в качестве адъювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которые проходят ТУР, то есть пациентов, у которых диагностирован NMIBC.The method of treatment according to the invention can be used as adjuvant therapy for patients with bladder cancer who are undergoing TUR, i.e. patients diagnosed with NMIBC.
Следовательно, в следующем варианте осуществления изобретение обеспечивает способ адъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР, причем указанный способ включает (i) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей: а) анти-PD-L1 антитела и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.Therefore, in a further embodiment, the invention provides a method for the adjuvant therapy of bladder cancer in a patient with bladder cancer who is undergoing TUR, said method comprising (i) administering to the bladder of said patient a composition comprising: a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies, and b) hexyl 5-ALA ester (HAL) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) irradiating the inside of said bladder with light.
В другом альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, и b) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ включает (i) введение указанной композиции в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря, который подвергается ТУР; и (ii) облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.In another alternative embodiment, the invention provides a composition comprising a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies, and b) hexyl 5-ALA ester (HAL) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method of treating bladder cancer. wherein said method comprises (i) administering said composition to the bladder of a patient with bladder cancer who is undergoing TUR; and (ii) irradiating the inside of said bladder with light.
Время между указанной ТУР и адъювантной терапией по изобретению, то есть введением в мочевой пузырь композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например от нуля до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель и более предпочтительно от 0 до 3 недель, например, 1 или 2 недели. «Ноль» означает, что адъювантная терапия согласно изобретению, проводится непосредственно после указанной ТУР.The time between said TUR and adjuvant therapy according to the invention, i.e. the introduction into the bladder of a composition containing antibodies against PD-L1 and/or antibodies against PD-1, is preferably from 0 to 6 weeks, for example from zero to 1, 2, 3 , 4, 5 or 6 weeks, and more preferably 0 to 3 weeks, such as 1 or 2 weeks. "Zero" means that the adjuvant therapy according to the invention is carried out immediately after said TUR.
Если адъювантная терапия согласно изобретению, включает введение в мочевой пузырь композиции, содержащей: а) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 и b) HAL или его фармацевтически приемлемую соль и облучение внутренней части мочевого пузыря светом, ТУР может быть проведена одновременно с указанной терапией, поскольку использование HAL позволяет выявлять и, таким образом, уточнять резекцию опухоли.If the adjuvant therapy according to the invention comprises administering to the bladder a composition containing: a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) HAL or a pharmaceutically acceptable salt thereof and irradiating the inside of the bladder with light, TUR may be carried out simultaneously with this therapy, since the use of HAL allows you to identify and, thus, refine the resection of the tumor.
Адъювантная терапия по изобретению может быть проведена ранее, одновременно или после других неоадъювантных или адъювантных терапий, включая (нео)адъювантную лучевую терапию, (нео)адъювантную химиотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, с цисплатином, метотрексатом, винбластином, валурубицином, адриамицином, митомицином С или их комбинациями, и (нео)адъювантную иммунотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, BCG, или антителами против PD-L1 и/или антителами против PD-1.Adjuvant therapy according to the invention may be administered prior to, concurrently with, or after other neoadjuvant or adjuvant therapies, including (neo)adjuvant radiation therapy, (neo)adjuvant chemotherapy (intravesical or systemic administration), for example, with cisplatin, methotrexate, vinblastine, valurubicin, adriamycin, mitomycin C, or combinations thereof; and (neo)adjuvant immunotherapy (intravesical or systemic administration), eg, BCG, or anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies.
Различные варианты осуществления изобретения заключаются в следующем:Various embodiments of the invention are as follows:
Вариант 1 осуществления изобретения: Способ лечения рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.Embodiment 1: A method for treating bladder cancer in a patient with bladder cancer, comprising administering to the bladder of said patient a composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies.
Вариант 2 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1 или антитела против PD-1.Embodiment 2: The method according to Embodiment 1, wherein said composition comprises anti-PD-L1 antibodies or anti-PD-1 antibodies.
Вариант 3 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1 и антитела против PD-1.Embodiment 3: The method according to Embodiment 1, wherein said composition comprises anti-PD-L1 antibodies and anti-PD-1 antibodies.
Вариант 4 осуществления изобретения: Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-L1 представляет собой MPDL3280A.Embodiment 4: The method of any of the previous embodiments, wherein said anti-PD-L1 antibody is MPDL3280A.
Вариант 5 осуществления изобретения: Способ по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-1 представляет собой пембролизумаб или ниволумаб.Embodiment 5: The method of any of the preceding embodiments, wherein said anti-PD-1 antibody is pembrolizumab or nivolumab.
Вариант 6 осуществления изобретения: Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1.Embodiment 6: The method of any of the previous embodiments, wherein the composition comprises a therapeutically effective amount of anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies.
Вариант 7 осуществления изобретения: Способ согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой полутвердую композицию или жидкую композицию.Embodiment 7: The method according to any of the preceding embodiments of the invention, wherein the composition is a semi-solid composition or a liquid composition.
Вариант 8 осуществления изобретения: Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, предпочтительно композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 в жидком носителе.Embodiment 8: The method of any of the previous embodiments, wherein the composition is a liquid composition, preferably a composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies in a liquid carrier.
Вариант 9 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 8 осуществления изобретения, в котором жидким носителем является вода или водный раствор, предпочтительно водный буфер.Embodiment 9: The method according to Embodiment 8, wherein the carrier liquid is water or an aqueous solution, preferably an aqueous buffer.
Вариант 10 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 7 осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, причем рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.Embodiment 10 of the Invention: The method according to Embodiment 7 of the Invention, wherein the composition is a liquid composition containing water, said composition having a pH in the range of 4.5 to 7.5.
Вариант 11 осуществления изобретения: Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.Embodiment 11: A method according to any of the previous embodiments wherein the composition is administered to the bladder through a catheter and left in the bladder for about 20 minutes to about 3 hours.
Вариант 12 осуществления изобретения: Способ по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция дополнительно содержит гексиловый 5-ALA-эфир или его фармацевтически приемлемую соль, и причем после введения указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию света.Embodiment 12: A method according to any of the preceding embodiments, wherein the composition further comprises a hexyl 5-ALA ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and wherein, after said composition is administered to the bladder of said patient, the inside of said bladder is exposed to light .
Вариант 13 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 12 осуществления изобретения, в котором концентрация гексилового 5-ALA эфира в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL.Option 13 of the invention: The method according to variant 12 of the invention, in which the concentration of hexyl 5-ALA ester in the composition is in the range from 0.1 to 5 wt. % of the total weight of the composition or an equivalent concentration of a pharmaceutically acceptable salt of HAL.
Вариант 14 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 12 и 13 осуществления изобретения, в которых композиция представляет собой жидкую композицию, полученную путем восстановления лиофилизированных а) антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 и b) лиофилизированного гексилового 5-ALA-эфира или его фармацевтически приемлемой соли в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере.Embodiment 14: The method according to embodiments 12 and 13 wherein the composition is a liquid composition obtained by reconstitution of lyophilized a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) lyophilized hexyl 5-ALA- an ether or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a liquid carrier, preferably in water or an aqueous solution, most preferably in an aqueous buffer.
Вариант 15 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 12-14 осуществления изобретения, в котором композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.Embodiment 15: A method according to any one of embodiments 12-14 wherein the composition is administered to the bladder through a catheter and left in the bladder for about 20 minutes to about 3 hours.
Вариант 16 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 12-15 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря облучается белым светом и/или синим светом и/или красным светом.Embodiment 16: A method according to any one of embodiments 12-15, wherein the inside of the bladder is irradiated with white light and/or blue light and/or red light.
Вариант 17 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 16 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с последующим синим светом.Embodiment 17: The method according to Embodiment 16, wherein the inside of the bladder is exposed to white light followed by blue light.
Вариант 18 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 1-11 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой неоадъювантную терапию пациентов с раком мочевого пузыря, которым назначена цистэктомия.Embodiment 18: The method according to embodiments 1 to 11, wherein said method is neoadjuvant therapy for bladder cancer patients scheduled for cystectomy.
Вариант 19 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 12-15 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой неоадъювантную терапию пациентов с раком мочевого пузыря, которым назначена цистэктомия.Embodiment 19: The method according to embodiments 12-15, wherein said method is neoadjuvant therapy for bladder cancer patients scheduled for cystectomy.
Вариант 20 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 18 и 19 осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа неоадьювантной терапии и цистэктомией составляет от 0 до 6 недель.Embodiment 20: The method according to embodiments 18 and 19, wherein the time between said neoadjuvant therapy method and cystectomy is 0 to 6 weeks.
Вариант 21 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 1-11 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой адъювантную терапию для пациентов с раком мочевого пузыря, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).Embodiment 21: The method according to embodiments 1 to 11, wherein said method is an adjuvant therapy for bladder cancer patients undergoing transurethral resection (TUR).
Вариант 22 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 12-15 осуществления изобретения, причем указанный способ представляет собой адъювантную терапию для пациентов с раком мочевого пузыря, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).Embodiment 22: The method according to embodiments 12-15, wherein said method is adjuvant therapy for bladder cancer patients undergoing transurethral resection (TUR).
Вариант 23 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 21 и 22 осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа адъювантной терапии и указанной ТУР составляет от 0 до 6 недель.Embodiment 23: The method according to embodiments 21 and 22, wherein the time between said adjuvant therapy method and said TUR is 0 to 6 weeks.
Вариант 24 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 22 осуществления изобретения, причем указанный способ адъювантной терапии и указанной ТУР осуществляют одновременно.Embodiment 24: The method according to embodiment 22, wherein said adjuvant therapy method and said TUR are carried out simultaneously.
Вариант 1а осуществления изобретения: Композиция, содержащая антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента с раком мочевого пузыря.Embodiment 1a: A composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies for use in a method for treating bladder cancer, said composition being administered to the bladder of a patient with bladder cancer.
Вариант 2а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1а осуществления изобретения, причем указанная композиция содержит антитела против PD-L1 или антитела против PD-1.Embodiment 2a of the invention: A composition for use according to embodiment 1a of the invention, said composition comprising anti-PD-L1 antibodies or anti-PD-1 antibodies.
Вариант 3а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1а осуществления изобретения, причем указанная композиция содержит антитела против PD-L1 и антитела против PD-1.Embodiment 3a of the invention: A composition for use according to embodiment 1a of the invention, said composition comprising anti-PD-L1 antibodies and anti-PD-1 antibodies.
Вариант 4а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-L1 представляет собой MPDL3280A.Embodiment 4a: A composition for use according to any of the previous embodiments of the invention, wherein said anti-PD-L1 antibody is MPDL3280A.
Вариант 5а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанное антитело против PD-1 представляет собой пембролизумаб или ниволумаб.Embodiment 5a: A composition for use according to any of the preceding embodiments of the invention, wherein said anti-PD-1 antibody is pembrolizumab or nivolumab.
Вариант 6а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1.Embodiment 6a: A composition for use according to any of the preceding embodiments of the invention, wherein the composition contains a therapeutically effective amount of anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies.
Вариант 7а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, причем композиция представляет собой полутвердою композицию или жидкую композицию.Embodiment 7a: A composition for use according to any of the preceding embodiments of the invention, wherein the composition is a semi-solid composition or a liquid composition.
Вариант 8а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, причем композиция представляет собой жидкую композицию, предпочтительно композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 в жидком носителе.Embodiment 8a: A composition for use according to any of the previous embodiments of the invention, wherein the composition is a liquid composition, preferably a composition comprising anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies in a liquid carrier.
Вариант 9а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 8а осуществления изобретения, в котором жидким носителем является вода или водный раствор, предпочтительно водный буфер.Embodiment 9a of the invention: Composition for use according to embodiment 8a of the invention, wherein the liquid carrier is water or an aqueous solution, preferably an aqueous buffer.
Вариант 10а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 7а осуществления изобретения, причем композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, причем рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.Embodiment 10a of the invention: A composition for use according to embodiment 7a of the invention, wherein the composition is a liquid composition containing water, said composition having a pH in the range of 4.5 to 7.5.
Вариант Па осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, причем композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.Embodiment Pa: A composition for use according to any of the previous embodiments of the invention, wherein the composition is administered to the bladder through a catheter and left in the bladder for about 20 minutes to about 3 hours.
Вариант 12а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, причем композиция дополнительно содержит гексиловый 5-ALA эфир или его фармацевтически приемлемую соль, и причем после введения указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию света.Embodiment 12a: A composition for use according to any of the preceding embodiments of the invention, wherein the composition further comprises hexyl 5-ALA ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and wherein, after said composition is administered to the bladder of said patient, the inside of said bladder is exposed to light .
Вариант 13а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 12а осуществления изобретения, в котором концентрация гексилового 5-ALA эфира в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL.Option 13a of the invention: Composition for use according to variant 12a of the invention, in which the concentration of hexyl 5-ALA ester in the composition is in the range from 0.1 to 5 wt. % of the total weight of the composition or an equivalent concentration of a pharmaceutically acceptable salt of HAL.
Вариант 14а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантам 12а и 13а осуществления изобретения, причем композиция представляет собой жидкую композицию, полученную путем восстановления лиофилизированных а) антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 и b) лиофилизированного гексилового S-ALA-эфира или его фармацевтически приемлемой соли в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере.Embodiment 14a: Composition for use according to embodiments 12a and 13a, wherein the composition is a liquid composition obtained by reconstitution of lyophilized a) anti-PD-L1 antibodies and/or anti-PD-1 antibodies and b) lyophilized hexyl S-ALA -ether or its pharmaceutically acceptable salt in a liquid carrier, preferably in water or aqueous solution, most preferably in an aqueous buffer.
Вариант 15а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 12а-14а осуществления изобретения, причем композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.Embodiment 15a: A composition for use in any one of embodiments 12a-14a, wherein the composition is administered to the bladder through a catheter and left in the bladder for about 20 minutes to about 3 hours.
Вариант 16а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 12а-15а осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря облучается белым светом и/или синим светом и/или красным светом.Embodiment 16a: A composition for use according to any one of embodiments 12a-15a wherein the inside of the bladder is irradiated with white light and/or blue light and/or red light.
Вариант 17а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 16а осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с последующим синим светом.Embodiment 17a: A composition for use according to embodiment 16a wherein the inside of the bladder is exposed to white light followed by blue light.
Вариант 18а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 1а-11а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе неоадьювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.Embodiment 18a: A composition for use according to embodiments 1a-11a, wherein said composition is for use in a neoadjuvant therapy method for bladder cancer patients scheduled for cystectomy.
Вариант 19а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 12а-15а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе неоадьювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.Embodiment 19a: A composition for use according to embodiments 12a-15a, wherein said composition is for use in a neoadjuvant therapy method for bladder cancer patients scheduled for cystectomy.
Вариант 20а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантам 18а и 19а осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа неоадьювантной терапии и цистэктомией составляет от 0 до 6 недель.Embodiment 20a: Composition for use according to embodiments 18a and 19a, wherein the time between said neoadjuvant therapy and cystectomy is 0 to 6 weeks.
Вариант 21а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 1 а-11 а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе адъювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).Embodiment 21a: A composition for use according to embodiments 1a-11a, wherein said composition is for use in an adjuvant therapy method for bladder cancer patients undergoing transurethral resection (TUR).
Вариант 22а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 12а-15а осуществления изобретения, причем указанная композиция предназначена для использования в способе адъювантной терапии рака мочевого пузыря пациентов, которые подвергаются трансуретральной резекции (ТУР).Embodiment 22a: A composition for use according to embodiments 12a-15a, wherein said composition is for use in a method for adjuvant therapy of bladder cancer in patients undergoing transurethral resection (TUR).
Вариант 23а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантами 21а и 22а осуществления изобретения, в которых время между проведением указанного способа адъювантной терапии и указанной ТУР составляет от нуля до 6 недельEmbodiment 23a: A composition for use according to embodiments 21a and 22a wherein the time between said adjuvant therapy and said TUR is between zero and 6 weeks
Вариант 24а осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 22а осуществления изобретения, в котором указанный способ адъювантной терапии и указанный ТУР выполняются одновременно.Embodiment 24a of the invention: A composition for use according to embodiment 22a of the invention, wherein said adjuvant therapy method and said TUR are performed simultaneously.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1522311.8A GB201522311D0 (en) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | Use |
| GB1522311.8 | 2015-12-17 | ||
| PCT/EP2016/081798 WO2017103280A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-19 | Intravesical therapy for bladder cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018124866A RU2018124866A (en) | 2020-01-17 |
| RU2018124866A3 RU2018124866A3 (en) | 2020-02-26 |
| RU2779543C2 true RU2779543C2 (en) | 2022-09-08 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.В. ПРОТОЩАК и др. Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы / ОНКОУРОЛОГИЯ, 2011, N 3, стр. 136-143. Ю.С. СИДОРЕНКО и др. Новые подходы к лечению поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими признаками / СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2008, N 3 (27), стр. 70-73. G.K. PHILIPS et al., Therapeutic uses of anti-PD-1 and anti-PD-L1 Antibodies / International Immunology, 2014, vol. 27, N 1, pages 39-46. T. POWLES et al., MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer / Nature, 2014 Nov 27;515, pages 558-562. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11311620B2 (en) | Neoadjuvant therapy for bladder cancer | |
| Sato et al. | Near infrared photoimmunotherapy for lung metastases | |
| US11066478B2 (en) | Intravesical therapy for bladder cancer | |
| Huang et al. | Dual mitigation of immunosuppression combined with photothermal inhibition for highly effective primary tumor and metastases therapy | |
| Hentzen et al. | Molecular fluorescence‐guided surgery of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: A narrative review | |
| JP2023156343A (en) | Wnt5a peptides in reduction of cancer stem cells | |
| US20220152411A1 (en) | Method of photodynamic therapy (pdt) for bladder cancer | |
| Wang et al. | The therapeutic significance of the novel photodynamic material TPE-IQ-2O in tumors | |
| RU2779543C2 (en) | Intravesical therapy for bladder cancer | |
| RU2783177C2 (en) | Neo-adjuvant therapy for bladder cancer | |
| Forcione et al. | Optimization of aminolevulinic acid-based photodynamic therapy of Barrett's esophagus with high grade dysplasia | |
| van der Plas Bsc | Molecular fluorescence-guided surgery of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: A narrative review | |
| Yang et al. | A novel combined therapeutic strategy of Nano-EN-IR@ Lip mediated photothermal therapy and stem cell inhibition for gastric cancer | |
| Peters et al. | Endoscopic resection combined with photodynamic therapy for high grade dysplasia and early cancer in Barrett's esophagus |