RU2779202C2

RU2779202C2 - Combination containing decanoic acid for treatment of epilepsy

Info

Publication number: RU2779202C2
Application number: RU2020102276A
Authority: RU
Inventors: Робин Саймон Брук УИЛЬЯМС; Мэттью УОЛКЕР
Original assignee: Витафло Интернэшнл Лтд; ЮСиЭл БИЗНЕС ЛТД
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2018-06-28
Publication date: 2022-09-05

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: present invention relates to decanoic acid or decanoic acid in the form of triglyceride for use in the treatment of epilepsy, wherein decanoic acid or decanoic acid in the form of triglyceride is used in a combination with perampanel or its pharmaceutically acceptable salt.

EFFECT: obtaining a combination for the treatment of epilepsy.

27 cl, 3 dwg, 3 ex

Description

Область применения изобретенияScope of the invention

Настоящее изобретение в общем относится к комбинации (i) декановой кислоты и перампанела или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) декановой кислоты и ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел. В частности, в настоящем изобретении предложены указанные комбинации для лечения эпилепсии.The present invention generally relates to a combination of (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel. In particular, the present invention provides these combinations for the treatment of epilepsy.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Эпилепсия включает широкий диапазон неврологических расстройств, которые характеризуются эпилептическими приступами. Эпилептические приступы возникают в результате патологической активности нейронов и проявляются различными способами, включая судороги и потерю сознания. Во многих случаях эпилепсию можно контролировать путем применения противосудорожных лекарственных препаратов. Однако у части пациентов с эпилепсией лечение стандартными лекарственными средствами может оказывать минимальное влияние на активность приступа. Хотя для лечения пациентов, страдающих определенным типом приступов, можно использовать хирургическое вмешательство, для многих людей успешное лечение можно обеспечить менее инвазивным образом с помощью кетогенной диеты.Epilepsy includes a wide range of neurological disorders characterized by epileptic seizures. Epileptic seizures result from abnormal neuronal activity and manifest in a variety of ways, including seizures and loss of consciousness. In many cases, epilepsy can be controlled with anticonvulsant drugs. However, in some patients with epilepsy, treatment with standard drugs may have minimal effect on seizure activity. While surgery can be used to treat patients suffering from a certain type of seizure, for many people, successful treatment can be achieved in a less invasive way with the ketogenic diet.

Кетогенная диета на основе триглицеридов средней цепи (ТСЦ) была впервые использована в качестве средства для лечения рефрактерной эпилепсии в 1971 г. Она представляет собой один из наиболее эффективных терапевтических подходов для детей с резистентной к лекарственным средствам эпилепсией (Liu, Epilepsia 2008; 49 Suppl. 8: 33–36). В рандомизированном контрольном исследовании было показано, что кетогенная диета эффективна в случае детской эпилепсии (Neal et al., Epilepsia 2009; 50: 1109–1117). Однако диета имеет нежелательные побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом, такие как диарея, рвота, вздутие живота и спазмы (Liu, Epilepsia 2008; 49 Suppl 8: 33–36). Кроме того, было показано, что в случае данной диеты наблюдается высокий коэффициент выбывания из-за того, что многим пациентам сложно ее выдерживать (Levy et al., Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD001903).The medium chain triglyceride (MCT) ketogenic diet was first used as a treatment for refractory epilepsy in 1971. It represents one of the most effective therapeutic approaches for children with drug-resistant epilepsy (Liu, Epilepsia 2008; 49 Suppl. 8:33–36). The ketogenic diet has been shown to be effective in childhood epilepsy in a randomized control trial (Neal et al., Epilepsia 2009; 50: 1109–1117). However, the diet has undesirable gastrointestinal side effects such as diarrhea, vomiting, bloating, and cramps (Liu, Epilepsia 2008; 49 Suppl 8: 33–36). In addition, this diet has been shown to have a high dropout rate due to the fact that many patients find it difficult to maintain (Levy et al., Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD001903).

Хотя предполагается, что кетоновые тела, образующиеся при кетогенной диете, играют терапевтическую роль, подавление эпилептических приступов плохо коррелирует с концентрациями кетоновых тел (Likhodii et al., Epilepsia 2000; 41: 1400–1410; Thavendiranathan et al., Exp Neurol 2000; 161: 696–703). Кроме кетонов диета также вызывает увеличение плазменных концентраций двух жирных кислот, присутствующих в содержащем ТСЦ масле: прямоцепочечной декановой кислоты, содержащей десять атомов углерода, и октановой кислоты, содержащей восемь атомов углерода (Haidukewych et al., Clin Chem 1982; 28: 642–645). Недавно было установлено, что декановая кислота, но не октановая кислота, оказывает противоэпилептическое действие в клинически значимых концентрациях in vitro и in vivo (Chang et al., Neuropharmacology 2013; 69: 105–114; Wlaz et al., Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2014).Although the ketone bodies produced by the ketogenic diet are thought to play a therapeutic role, seizure suppression correlates poorly with ketone body concentrations (Likhodii et al., Epilepsia 2000; 41: 1400–1410; Thavendiranathan et al., Exp Neurol 2000; 161 : 696–703). In addition to ketones, the diet also causes an increase in plasma concentrations of two fatty acids present in MCT-containing oil: ten-carbon straight-chain decanoic acid and eight-carbon octanoic acid (Haidukewych et al., Clin Chem 1982; 28: 642–645 ). Decanoic acid, but not octanoic acid, has recently been shown to have antiepileptic effects at clinically relevant concentrations in vitro and in vivo (Chang et al., Neuropharmacology 2013; 69: 105–114; Wlaz et al., Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2014).

Рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA-рецепторы) играют ключевую роль в формировании и развитии эпилептической активности и в долгосрочном периоде адаптивной клеточной пластичности, связанной с эпилептогенезом (Chapman, J Nutr 2000; 130: 1043S–1045S; Rogawski and Donevan, Adv Neurol 1999; 79: 947–963). Рецепторы присутствуют во всех областях, относящихся к эпилепсии, включая кору головного мозга, миндалевидное тело, таламус и гиппокамп. Кроме того, антагонисты AMPA-рецептора обладают широким спектром противосудорожной активности в различных моделях эпилепсии in vitro и in vivo (Rogawski., Epilepsy Curr 2011; 11: 56–63).α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionic acid receptors (AMPA receptors) play a key role in the formation and development of epileptic activity and in the long-term adaptive cellular plasticity associated with epileptogenesis (Chapman, J Nutr 2000; 130 : 1043S–1045S; Rogawski and Donevan, Adv Neurol 1999; 79: 947–963). The receptors are present in all areas related to epilepsy, including the cerebral cortex, amygdala, thalamus, and hippocampus. In addition, AMPA receptor antagonists have a broad spectrum of anticonvulsant activity in various in vitro and in vivo models of epilepsy (Rogawski., Epilepsy Curr 2011; 11: 56–63).

Недавно мы продемонстрировали, что декановая кислота ингибирует AMPA-рецепторы (Chang et al., Brain. 2016 Feb; 139(2): 431–443).We recently demonstrated that decanoic acid inhibits AMPA receptors (Chang et al., Brain. 2016 Feb; 139(2): 431–443).

Перампанел (файкомпа) является неконкурентным антагонистом AMPA-рецептора, который лицензирован в качестве средства вспомогательного лечения парциальных и первично-генерализованных тонико-клонических приступов (Frampton JE. 2015. Drugs 75: 1657–68). Также было обнаружено, что перампанел в качестве вспомогательного средства эффективен у детей с рефрактерными парциальными приступами, а также в отношении тонико-клонических судорог при идиопатической генерализованной эпилепсии (Heyman E. Developmental Medicine & Child Neurology 2017, 59: 441–444). Однако он обладает дозозависимыми поведенческими побочными эффектами, что ограничивает его применение для некоторых пациентов (Rugg Gunn f. 2014. Epilepsia 55 Suppl 1: 13–5).Perampanel (Ficompa) is a non-competitive AMPA receptor antagonist licensed as an adjuvant treatment for partial and primary generalized tonic-clonic seizures (Frampton JE. 2015. Drugs 75: 1657–68). Perampanel has also been found to be effective as an adjuvant in children with refractory partial seizures, as well as for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy (Heyman E. Developmental Medicine & Child Neurology 2017, 59: 441–444). However, it has dose-dependent behavioral side effects that limit its use in some patients (Rugg Gunn f. 2014. Epilepsia 55 Suppl 1: 13–5).

Наиболее распространенными побочными эффектами, отмечаемыми у пациентов, получающих перампанел, являются головокружение, сонливость, усталость, раздражительность, тошнота и падения, но особую озабоченность у пациентов вызывали когнитивные и психиатрические побочные эффекты этого лекарственного средства. Rugg-Gunn F. описывает, что в целом депрессия и агрессивность чаще отмечались у пациентов, принимающих перампанел, особенно в более высоких дозах, чем у пациентов, принимающих плацебо. Heyman E. сообщает, что перампанел ассоциируется с относительно высокой частотой неблагоприятных поведенческих эффектов, главным образом у подростков с рефрактерной эпилепсией.The most common side effects reported in patients receiving perampanel are dizziness, drowsiness, fatigue, irritability, nausea, and falls, but the cognitive and psychiatric side effects of this drug have been of particular concern in patients. Rugg-Gunn F. describes that, in general, depression and aggressiveness were more common in patients taking perampanel, especially at higher doses, than in patients taking placebo. Heyman E. reports that perampanel is associated with a relatively high incidence of adverse behavioral effects, mainly in adolescents with refractory epilepsy.

Сохраняется потребность в улучшенных лекарственных средствах для лечения эпилепсии.There continues to be a need for improved drugs for the treatment of epilepsy.

Изложение сущности изобретенияStatement of the Invention

Авторы настоящего изобретения неожиданно продемонстрировали синергетическое взаимодействие между перампанелом и декановой кислотой при прямом ингибировании AMPA-рецепторов и подавлении эпилептических приступов. Эти результаты показывают значимость комбинированного лечения с использованием перампанела или ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, и декановой кислоты.The present inventors unexpectedly demonstrated a synergistic interaction between perampanel and decanoic acid in direct inhibition of AMPA receptors and suppression of epileptic seizures. These results demonstrate the value of combined treatment with perampanel or an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel and decanoic acid.

Концепции изобретенияInvention concepts

В соответствии с первым аспектом изобретения, для применения в лечении эпилепсии предлагается декановая кислота, причем декановую кислоту используют в комбинации с перампанелом или его фармацевтически приемлемой солью, либо декановую кислоту используют в комбинации с ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.According to a first aspect of the invention, decanoic acid is provided for use in the treatment of epilepsy, wherein decanoic acid is used in combination with perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or decanoic acid is used in combination with an AMPA receptor inhibitor that binds to the same site of AMPA- receptor as perampanel.

В соответствии с другим аспектом изобретения, для применения в лечении эпилепсии предлагается перампанел или его фармацевтически приемлемая соль, причем перампанел (или его фармацевтически приемлемую соль) используют в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for use in the treatment of epilepsy, wherein perampanel (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is used in combination with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, для применения в лечении эпилепсии, причем ингибитор AMPA-рецептора используют в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, there is provided an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel for use in the treatment of epilepsy, the AMPA receptor inhibitor being used in combination with decanoic acid.

Декановую кислоту и перампанел или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно, раздельно или последовательно, либо декановую кислоту и ингибитор AMPA-рецептора можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. Если эти агенты не вводятся одновременно, их вводят в течение такого промежутка времени, который позволяет агентам проявлять синергетический эффект.Decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered simultaneously, separately or sequentially, or decanoic acid and the AMPA receptor inhibitor may be administered simultaneously, separately or sequentially. If these agents are not administered at the same time, they are administered for such a period of time that allows the agents to show a synergistic effect.

В соответствии с другим аспектом изобретения, для применения в лечении эпилепсии предлагается комбинация (i) декановой кислоты и перампанела или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) декановой кислоты и ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.According to another aspect of the invention, for use in the treatment of epilepsy, there is provided a combination of (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same site on the AMPA receptor that and perampanel.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается продукт, содержащий (i) декановую кислоту и перампанел или его фармацевтически приемлемую соль, или (ii) декановую кислоту и ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел; в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении эпилепсии.According to another aspect of the invention, there is provided a product comprising (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel; as a combination drug for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of epilepsy.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается композиция, содержащая (i) декановую кислоту и перампанел или его фармацевтически приемлемую соль, или (ii) декановую кислоту и ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел. В одном варианте осуществления композиция предназначена для применения в лечении эпилепсии.According to another aspect of the invention, there is provided a composition comprising (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel. In one embodiment, the composition is for use in the treatment of epilepsy.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается набор, содержащий (i) декановую кислоту и перампанел или его фармацевтически приемлемую соль, или (ii) декановую кислоту и ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел. Набор может необязательно включать в себя инструкцию по одновременному, последовательному или раздельному введению (i) декановой кислоты и перампанела или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) декановой кислоты и ингибитора AMPA-рецептора нуждающемуся в этом пациенту.According to another aspect of the invention, there is provided a kit comprising (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel. The kit may optionally include instructions for the simultaneous, sequential or separate administration of (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor to a patient in need thereof.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения эпилепсии, который включает в себя стадию введения декановой кислоты нуждающемуся в этом пациенту, причем декановую кислоту вводят пациенту в комбинации с перампанелом или его фармацевтически приемлемой солью, либо декановую кислоту вводят пациенту в комбинации с ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.According to another aspect of the invention, there is provided a method for treating epilepsy which comprises the step of administering decanoic acid to a patient in need thereof, wherein decanoic acid is administered to the patient in combination with perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or decanoic acid is administered to the patient in combination with an AMPA inhibitor. receptor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения эпилепсии, который включает в себя стадию введения перампанела или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту, причем перампанел или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, there is provided a method for the treatment of epilepsy which comprises the step of administering perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof, wherein perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient in combination with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения эпилепсии, который включает в себя стадию введения ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, нуждающемуся в этом пациенту, причем ингибитор AMPA-рецептора вводят пациенту в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, there is provided a method for the treatment of epilepsy which comprises the step of administering an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel to a patient in need thereof, the AMPA receptor inhibitor being administered to the patient at combinations with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения эпилепсии, который включает в себя стадию введения композиции, содержащей (i) перампанел или его фармацевтически приемлемую соль и декановую кислоту, или (ii) ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, и декановую кислоту, нуждающемуся в этом пациенту.According to another aspect of the invention, there is provided a method for the treatment of epilepsy which comprises the step of administering a composition comprising (i) perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof and decanoic acid, or (ii) an AMPA receptor inhibitor that binds to the same site of AMPA -receptor, as perampanel, and decanoic acid, to the patient in need.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается комбинация (i) декановой кислоты и перампанела или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) декановой кислоты и ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, для применения в ингибировании AMPA-рецепторов у субъекта, нуждающегося в указанном ингибировании. Указанный субъект может страдать от эпилепсии. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения указанный субъект может страдать от ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера.According to another aspect of the present invention, there is provided a combination of (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel to use in inhibiting AMPA receptors in a subject in need of said inhibition. Said subject may be suffering from epilepsy. In accordance with another aspect of the present invention, said subject may be suffering from ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ABS), cancer, or Alzheimer's disease.

В одном варианте осуществления субъект, подлежащий лечению в настоящем изобретении, определен как субъект, который будет реагировать на ингибирование AMPA-рецепторов.In one embodiment, the subject to be treated in the present invention is defined as a subject that will respond to inhibition of AMPA receptors.

В соответствии с другим аспектом изобретения, для применения в лечении ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера предлагается декановая кислота, причем декановую кислоту используют в комбинации с перампанелом или его фармацевтически приемлемой солью, либо декановую кислоту используют в комбинации с ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.According to another aspect of the invention, decanoic acid is provided for use in the treatment of ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer, or Alzheimer's disease, wherein decanoic acid is used in combination with perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or decanoic acid is used in combination with an inhibitor AMPA receptor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel.

В соответствии с другим аспектом изобретения, для применения в лечении ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера предлагается перампанел или его фармацевтически приемлемая соль, причем перампанел или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, for use in the treatment of ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer or Alzheimer's disease, perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, wherein perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения, для применения в лечении ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера предлагается ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, причем ингибитор AMPA-рецептора используют в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, for use in the treatment of ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer, or Alzheimer's disease, an AMPA receptor inhibitor is provided that binds to the same AMPA receptor site as perampanel, wherein the AMPA receptor inhibitor is used in combination with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера, который включает в себя стадию введения декановой кислоты нуждающемуся в этом пациенту, причем декановую кислоту вводят пациенту в комбинации с перампанелом или его фармацевтически приемлемой солью, либо декановую кислоту вводят в комбинации с ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.According to another aspect of the invention, there is provided a method for treating ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer, or Alzheimer's disease, which comprises the step of administering decanoic acid to a patient in need thereof, wherein decanoic acid is administered to the patient in combination with perampanel or a pharmaceutically acceptable thereof. salt or decanoic acid is administered in combination with an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера, который включает в себя стадию введения перампанела или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту, причем перампанел или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, there is provided a method for treating ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer, or Alzheimer's disease, which comprises the step of administering perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof, wherein perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the patient in combination with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера, который включает в себя стадию введения ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, нуждающемуся в этом пациенту, причем ингибитор AMPA-рецептора вводят пациенту в комбинации с декановой кислотой.According to another aspect of the invention, there is provided a method for the treatment of ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer, or Alzheimer's disease, which comprises the step of administering an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel, to a person in need of in this patient, wherein the AMPA receptor inhibitor is administered to the patient in combination with decanoic acid.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предлагается способ лечения ишемии, амиотрофического бокового склероза (АБС), рака или болезни Альцгеймера, который включает в себя стадию введения композиции, содержащей (i) перампанел или его фармацевтически приемлемую соль и декановую кислоту, или (ii) ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, и декановую кислоту, нуждающемуся в этом пациенту.According to another aspect of the invention, there is provided a method for treating ischemia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer, or Alzheimer's disease, which comprises the step of administering a composition comprising (i) perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof and decanoic acid, or (ii) an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel, and decanoic acid to a patient in need thereof.

Лечение эпилепсии, упомянутое в настоящем документе, может включать в себя подавление эпилептических приступов.The treatment of epilepsy referred to herein may include the suppression of epileptic seizures.

Декановая кислота, упомянутая в настоящем документе, может находиться в форме триглицерида.The decanoic acid referred to herein may be in the form of a triglyceride.

В альтернативном варианте осуществления, декановая кислота, упомянутая в настоящем документе, может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Соли и сложные эфиры декановой кислоты также известны в данной области как деканоаты или капраты.In an alternative embodiment, the decanoic acid mentioned herein may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt or ester. Salts and esters of decanoic acid are also known in the art as decanoates or caprates.

Декановая кислота может содержаться в композиции, например фармацевтической композиции. Как более подробно описано ниже, перампанел или его фармацевтически приемлемая соль может присутствовать в той же композиции, что и декановая кислота, либо в другой композиции. В альтернативном варианте осуществления, ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, может присутствовать в той же композиции, что и декановая кислота, либо в другой композиции.Decanoic acid may be present in a composition, such as a pharmaceutical composition. As described in more detail below, perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the same composition as decanoic acid or in a different composition. In an alternative embodiment, an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel may be present in the same composition as decanoic acid or in a different composition.

В одном варианте осуществления декановая кислота составляет по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 или 99%, или 100% по массе от общего содержания жирных кислот в композиции. В одном варианте осуществления декановая кислота находятся в форме триглицеридов средней цепи (ТСЦ), причем указанные триглицериды составляют по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 или 99%, или 100% от общего содержания жиров в композиции. В одном варианте осуществления, по существу, все фрагменты жирных кислот ТСЦ представляют собой фрагменты октановой кислоты или декановой кислоты. В одном варианте осуществления, по существу, все фрагменты жирных кислот ТСЦ представляют собой фрагменты декановой кислоты.In one embodiment, decanoic acid makes up at least 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99%, or 100%, by weight of the total fatty acid content of the composition. In one embodiment, decanoic acid is in the form of medium chain triglycerides (MCTs), wherein said triglycerides represent at least 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99%, or 100%, of the total fat content of the composition. In one embodiment, substantially all of the fatty acid moieties of the MCC are octanoic acid or decanoic acid moieties. In one embodiment, substantially all of the fatty acid moieties of the MCC are decanoic acid moieties.

В одном варианте осуществления композиция, по существу, не содержит моно- или полиненасыщенных жирных кислот. В одном варианте осуществления композиция находится в форме эмульсии типа «масло в воде», порошка или продукта питания. В одном варианте осуществления декановая кислота присутствует в композиции в концентрации от 5 г/л до 500 г/л, от 5 г/л до 200 г/л, от 5 г/л до 100 г/л, от 5 г/л до 50 г/л, от 5 г/л до 30 г/л, от 5 г/л до 20 г/л, от 10 г/л до 500 г/л, от 10 г/л до 200 г/л, от 10 г/л до 100 г/л, от 10 г/л до 50 г/л, от 10 г/л до 30 г/л или от 10 г/л до 20 г/л.In one embodiment, the composition is substantially free of mono- or polyunsaturated fatty acids. In one embodiment, the composition is in the form of an oil-in-water emulsion, powder, or food product. In one embodiment, decanoic acid is present in the composition at a concentration of 5 g/l to 500 g/l, 5 g/l to 200 g/l, 5 g/l to 100 g/l, 5 g/l to 50 g/l, 5 g/l to 30 g/l, 5 g/l to 20 g/l, 10 g/l to 500 g/l, 10 g/l to 200 g/l, from 10 g/l to 100 g/l, 10 g/l to 50 g/l, 10 g/l to 30 g/l or 10 g/l to 20 g/l.

Например, декановая кислота может присутствовать в композиции в концентрации около 5 г/л, около 10 г/л, около 15 г/л, около 20 г/л, около 30 г/л, около 40 г/л, около 50 г/л, около 60 г/л, около 70 г/л, около 80 г/л, около 90 г/л, около 100 г/л, около 110 г/л, около 120 г/л, около 130 г/л, около 140 г/л, около 150 г/л, около 175 г/л, около 200 г/л, около 225 г/л, около 250 г/л или около 500 г/л.For example, decanoic acid may be present in the composition at a concentration of about 5 g/L, about 10 g/L, about 15 g/L, about 20 g/L, about 30 g/L, about 40 g/L, about 50 g/L. l, about 60 g/l, about 70 g/l, about 80 g/l, about 90 g/l, about 100 g/l, about 110 g/l, about 120 g/l, about 130 g/l, about 140 g/l, about 150 g/l, about 175 g/l, about 200 g/l, about 225 g/l, about 250 g/l or about 500 g/l.

В другом варианте осуществления декановая кислота присутствует в композиции, которая не содержит или, по существу, не содержит углеводов и белков, например композиция содержит менее 2%, 0,5% или 0,1% углеводов и белков по массе. В одном варианте осуществления массовые количества липидов к сумме белков и углеводов в композиции составляют 1–5 к 1. Например, массовые количества липидов к сумме белков и углеводов могут составлять от 1 к 1, 2 к 1, 3 к 1, 4 к 1, 5 к 1, 2,4–4,0 к 1 или 2,6–3,8 к 1.In another embodiment, decanoic acid is present in a composition that is free or substantially free of carbohydrates and proteins, such as the composition contains less than 2%, 0.5%, or 0.1% carbohydrates and proteins by weight. In one embodiment, the mass amounts of lipids to the sum of proteins and carbohydrates in the composition are 1-5 to 1. For example, the mass amounts of lipids to the sum of proteins and carbohydrates can be from 1 to 1, 2 to 1, 3 to 1, 4 to 1, 5 to 1, 2.4-4.0 to 1 or 2.6-3.8 to 1.

Декановая кислота может содержаться в эмульсии типа «масло в воде». В одном варианте осуществления эмульсия содержит декановую кислоту в форме триглицеридов средней цепи, причем указанные триглицериды средней цепи составляют по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 или 99 или 100% от общего содержания жиров в композиции. В одном варианте осуществления все или, по существу, все фрагменты жирных кислот ТСЦ представляют собой фрагменты декановой кислоты или фрагменты октановой кислоты. В одном варианте осуществления все или, по существу, все фрагменты жирных кислот ТСЦ представляют собой фрагменты декановой кислоты. Эмульсия может, по существу, не содержать белков или углеводов. В одном варианте осуществления общее содержание жира в эмульсии типа «масло в воде» составляет от 5 до 40 г/100 мл, например от 5 до 30 г/100 мл, от 5 до 25 г/100 мл, от 10 до 25 г/100 мл, или от 10 до 20 г/100 мл, или от 15 до 25 г/100 мл. В одном варианте осуществления энергетическая ценность эмульсии составляет от 50 до 300 ккал на 100 мл, например от 100 до 300 ккал на 100 мл, от 50 до 200 ккал на 100 мл, от 150 до 250 ккал на 100 мл или от 170 до 200 ккал на 100 мл.Decanoic acid may be contained in an oil-in-water emulsion. In one embodiment, the emulsion contains decanoic acid in the form of medium chain triglycerides, wherein said medium chain triglycerides represent at least 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% or 99% or 100% of the total fat content of the composition. In one embodiment, all or substantially all of the fatty acid moieties of the MCC are decanoic acid moieties or octanoic acid moieties. In one embodiment, all or substantially all of the fatty acid moieties of the MCC are decanoic acid moieties. The emulsion may be substantially free of proteins or carbohydrates. In one embodiment, the total fat content of the oil-in-water emulsion is 5 to 40 g/100 ml, e.g., 5 to 30 g/100 ml, 5 to 25 g/100 ml, 10 to 25 g/100 ml. 100 ml, or 10 to 20 g/100 ml, or 15 to 25 g/100 ml. In one embodiment, the energy value of the emulsion is from 50 to 300 kcal per 100 ml, for example, from 100 to 300 kcal per 100 ml, from 50 to 200 kcal per 100 ml, from 150 to 250 kcal per 100 ml, or from 170 to 200 kcal per 100 ml.

В одном варианте осуществления декановая кислота присутствует в композиции, которая находится в порошкообразной форме.In one embodiment, decanoic acid is present in a composition that is in powder form.

В другом варианте осуществления декановая кислота присутствует в композиции, которая находится в высушенной распылением форме.In another embodiment, decanoic acid is present in a composition that is in spray dried form.

В другом варианте осуществления декановая кислота содержится в обогащающем пищевом продукте или напитке.In another embodiment, decanoic acid is contained in a fortifying food or beverage.

В другом варианте осуществления декановая кислота присутствует в пищевом продукте.In another embodiment, decanoic acid is present in a food product.

В другом варианте осуществления декановая кислота присутствует в продукте лечебного питания.In another embodiment, decanoic acid is present in a health food product.

В другом варианте осуществления декановая кислота присутствует в продукте питания через зонд.In another embodiment, decanoic acid is present in the food product via a tube.

В другом варианте осуществления декановая кислота содержится в напитке, майонезе, заправке для салата, маргарине, спреде с низким содержанием жира, молочном продукте, плавленом сыре, мягком плавленом сыре, десертном молочном продукте, ароматизированном молоке, сливках, ферментированном молочном продукте, твороге, масле, конденсированном молочном продукте, смеси для мороженого, соевом продукте, пастеризованной яичной массе, хлебопекарном продукте, кондитерском изделии, кондитерском батончике, шоколадном батончике, батончике с высоким содержанием жира, обработанном сверхвысокой температурой пудинге, пастеризованном пудинге, геле, желе, йогурте или продукте с наполнителем на жировой основе или содержащим воду наполнителем.In another embodiment, decanoic acid is contained in a beverage, mayonnaise, salad dressing, margarine, low fat spread, dairy product, processed cheese, soft processed cheese, dessert dairy product, flavored milk, cream, fermented dairy product, cottage cheese, butter , condensed milk product, ice cream mix, soy product, pasteurized egg mass, bakery product, confectionery product, confectionery bar, chocolate bar, high fat bar, ultra-high temperature processed pudding, pasteurized pudding, gel, jelly, yogurt or product with a fat-based filler or a water-containing filler.

В другом варианте осуществления в фармацевтической композиции содержится декановая кислота. Фармацевтическая композиция может содержать один или более подходящих фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и/или эксципиентов.In another embodiment, the pharmaceutical composition contains decanoic acid. The pharmaceutical composition may contain one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.

Описание графических материаловDescription of graphic materials

Фиг. 1. AMPA-рецепторы (GluA2/3, GluA1/2 или GluA3) экспрессировали в оoцитах Xenopus и перфузировали L-глутаматом (100 мкМ) и указанным соединением, если не указано иное. Токи регистрировали с помощью TEVC. (A) Репрезентативные записи тока кривых ингибирования «доза-эффект» для перампанела на рецепторах GluA1/2 и GluA2/3. (B) Кривая «доза-эффект», показывающая ингибирование GluA1/2 (N = 10) и GluA2/3 (N = 6) перампанелом, при этом соответствующие значения IC₅₀ показаны на столбчатой диаграмме на вставке. (C) Влияние различных концентраций перампанела на EC₅₀ глутамата относительно GluA1/2. Точки нормировали на максимальный эффект, и они представляют среднее значение и станд. ош. среднего равное 6 (только глутамат) и 5 (при концентрациях перампанела 2,5 мкМ и 5 мкМ). (D) Количественное представление средних значений токов, зарегистрированных на GluA3 дикого типа и мутантного типа, нормированных на максимальные эффекты в присутствии перампанела (N = 5 для дикого типа и N = 6 для мутантного типа) и декановой кислоты (ДК) (N = 4 как для дикого типа, так и для мутантного типа).Fig. 1. AMPA receptors (GluA2/3, GluA1/2 or GluA3) were expressed in Xenopus oocytes and perfused with L-glutamate (100 μM) and the indicated compound unless otherwise indicated. The currents were recorded using TEVC. (A) Representative recordings of current dose-response inhibition curves for perampanel at the GluA1/2 and GluA2/3 receptors. (B) Dose-response curve showing the inhibition of GluA1/2 (N=10) and GluA2/3 (N=6) by perampanel, with the respective IC ₅₀ values shown in the bar graph in the inset. (C) Effect of different concentrations of perampanel on the EC _{50 of} glutamate relative to GluA1/2. The points were normalized to maximum effect and represent the mean and std. osh. average equal to 6 (only glutamate) and 5 (at concentrations of perampanel 2.5 μm and 5 μm). (D) Quantification of mean currents recorded on wild-type and mutant-type GluA3 normalized to maximum effects in the presence of perampanel (N=5 for wild-type and N=6 for mutant-type) and decanoic acid (DA) (N=4 both wild type and mutant type).

Фиг. 2. AMPA-рецепторы (GluA2/3, GluA1/2 или GluA3) экспрессировали в оoцитах Xenopus и перфузировали L-глутаматом (100 мкМ) и указанным соединением, если не указано иное. Токи регистрировали с помощью TEVC. (A) Репрезентативные записи тока кривых ингибирования «доза-эффект» для декановой кислоты (ДК) на рецепторах GluA2/3 при концентрации перампанела 1 мкМ или 4 мкМ. Кривые ингибирования «доза-эффект» для декановой кислоты при концентрации перампанела 1 мкМ или 4 мкМ на рецепторах (B) GluA2/3 и (C) GluA1/2. Точки нормировали на максимальный эффект по L-глутамату и растворителю, концентрации перампанела составляли 1 мкМ или 4 мкМ, и эти точки представляют средние значения и станд. ош. среднего, имеющие показатели от 8 до 13. На вставках показаны соответствующие значения IC₅₀ в присутствии перампанела. (D) Репрезентативные записи тока кривых ингибирования «доза-эффект» для перампанела на рецепторах GluA2/3 при концентрации декановой кислоты от 50 мкМ до 100 мкМ. (E), (F) Кривые ингибирования «доза-эффект» для перампанела при концентрации ДК 50 мкМ и 100 мкМ на рецепторах GluA2/3 (E) и GluA1/2 (F). Точки нормировали на максимальный эффект по L-глутамату и растворителю, концентрации ДК составляли 50 мкМ и 100 мкМ, и эти точки представляют средние значения и станд. ош. среднего, имеющие показатели от 8 до 13. На вставках показаны соответствующие значения IC₅₀ перампанела в присутствии ДК. Масштабные полоски соответствуют 150 нА на GluA1/2 и 30 нА на GluA2/3 (A).Fig. 2. AMPA receptors (GluA2/3, GluA1/2 or GluA3) were expressed in Xenopus oocytes and perfused with L-glutamate (100 μM) and the indicated compound unless otherwise indicated. The currents were recorded using TEVC. (A) Representative recordings of current dose-response inhibition curves for decanoic acid (DC) at GluA2/3 receptors at 1 μM or 4 μM perampanel. Dose-response inhibition curves for decanoic acid at 1 μM or 4 μM perampanel at (B) GluA2/3 and (C) GluA1/2 receptors. Points were normalized for maximum effect on L-glutamate and vehicle, perampanel concentrations were 1 μM or 4 μM, and these points represent mean and std. osh. medium, having values from 8 to 13. The insets show the corresponding IC ₅₀ values in the presence of perampanel. (D) Representative recordings of current dose-response inhibition curves for perampanel at GluA2/3 receptors at decanoic acid concentrations from 50 μM to 100 μM. (E), (F) Dose-response inhibition curves for perampanel at 50 μM and 100 μM DC on GluA2/3 (E) and GluA1/2 (F) receptors. Points were normalized for maximum effect on L-glutamate and solvent, DC concentrations were 50 μM and 100 μM, and these points represent mean and std. osh. average, having values from 8 to 13. The insets show the corresponding IC ₅₀ values of perampanel in the presence of DC. Scale bars correspond to 150 nA for GluA1/2 and 30 nA for GluA2/3 (A).

Фиг. 3. (A) Эпилептиформную (пароксизмальную) активность индуцировали в срезах энторинальной коры-гиппокампа крыс путем применения пентилентетразола (PTZ) (2 мМ) и [K+] (до 6 мМ) и регистрировали во времени при постоянной концентрации перампанела и увеличивающейся концентрации декановой кислоты (ДК). (B) Эпилептиформную активность нормировали по активности в отсутствие или в присутствии каждой концентрации (100 нМ и 500 нМ) и показали при различных концентрациях ДК. На вставке показаны данные по IC₅₀ ДК для эпилептиформной активности с перампанелом. Данные получены из по меньшей мере трех биологических повторов.Fig. 3. (A) Epileptiform (paroxysmal) activity was induced in sections of rat entorhinal cortex-hippocampus by application of pentylenetetrazole (PTZ) (2 mM) and [K+] (up to 6 mM) and recorded over time at a constant concentration of perampanel and an increasing concentration of decanoic acid. (DK). (B) Epileptiform activity was normalized for activity in the absence or presence of each concentration (100 nM and 500 nM) and shown at different concentrations of DC. The inset shows DC IC ₅₀ data for epileptiform activity with perampanel. Data obtained from at least three biological repeats.

Подробное описаниеDetailed description

КомбинацияCombination

В соответствии с настоящим изобретением, декановую кислоту используют в комбинации с перампанелом или его фармацевтически приемлемой солью, либо декановую кислоту используют в комбинации с ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.According to the present invention, decanoic acid is used in combination with perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or decanoic acid is used in combination with an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel.

При использовании в настоящем документе термин «комбинация» или фразы «в комбинации», «используемый в комбинации с» или «комбинированный препарат» относятся к комбинированному введению (i) декановой кислоты и перампанела или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) декановой кислоты и ингибитора AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, причем декановую кислоту и перампанел или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно, последовательно или раздельно, либо декановую кислоту и ингибитор AMPA-рецептора можно вводить одновременно, последовательно или раздельно.As used herein, the term "combination" or the phrases "in combination", "used in combination with", or "combination preparation" refers to the combined administration of (i) decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (ii) decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel, wherein decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered simultaneously, sequentially or separately, or decanoic acid and the AMPA receptor inhibitor may be administered simultaneously, sequentially or separately.

При использовании в настоящем документе термин «одновременный» или «одновременно» означает, что агенты вводят одновременно, т.е. в одно и то же время.As used herein, the term "simultaneous" or "simultaneously" means that the agents are administered simultaneously, i. at the same time.

Термин «последовательный» или «последовательно» используется для обозначения того, что два агента вводят один за другим, причем либо сначала вводят декановую кислоту, либо сначала вводят перампанел, его фармацевтически приемлемую соль или ингибитор AMPA-рецептора.The term "sequential" or "sequentially" is used to mean that the two agents are administered one after the other, with either decanoic acid administered first or perampanel, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an AMPA receptor inhibitor administered first.

Термин «раздельный» или «раздельно» используется для обозначения того, что эти два агента вводят независимо друг от друга, но в течение такого промежутка времени, который позволяет агентам проявлять синергетический эффект. Таким образом, введение «раздельно» может позволять вводить один агент, например, в течение 1 минуты, 5 минут или 10 минут после другого агента, при условии, что агенты проявляют синергетический эффект.The term "separate" or "separately" is used to mean that the two agents are administered independently of each other, but for such a period of time that allows the agents to show a synergistic effect. Thus, "separate" administration may allow one agent to be administered, for example, within 1 minute, 5 minutes, or 10 minutes after another agent, provided that the agents exhibit a synergistic effect.

Агенты можно вводить либо в виде отдельных составов, либо в виде единого комбинированного состава. При объединении в одном и том же составе следует понимать, что эти два агента должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и с любыми другими компонентами состава.The agents can be administered either as separate formulations or as a single combined formulation. When combined in the same formulation, it should be understood that the two agents must be stable and compatible with each other and with any other components of the formulation.

Если агенты комбинируют, т.е. включают в одну и ту же композицию или состав, их можно вводить только одновременно. Если агенты готовят в виде отдельных композиций или составов, их можно вводить одновременно, последовательно или раздельно. Одновременное введение агентов в одном и том же составе или в отдельных составах также можно описать как комбинированное или совместное введение двух агентов.If agents combine, i.e. included in the same composition or composition, they can only be administered simultaneously. When the agents are formulated as separate compositions or formulations, they may be administered simultaneously, sequentially, or separately. The simultaneous administration of agents in the same formulation or in separate formulations can also be described as the combined or co-administration of two agents.

В одном варианте осуществления декановая кислота и перампанел или его фармацевтически приемлемая соль находятся в смеси. В другом варианте осуществления декановая кислота и перампанел или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в форме набора, содержащего препарат декановой кислоты и перампанела или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно инструкцию по одновременному, последовательному или раздельному введению препаратов нуждающемуся в этом пациенту.In one embodiment, decanoic acid and perampanel, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are in admixture. In another embodiment, decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof are present in the form of a kit containing a preparation of decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally instructions for simultaneous, sequential or separate administration of the drugs to a patient in need thereof.

В альтернативном варианте осуществления декановая кислота и ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, находятся в смеси. В другом варианте осуществления декановая кислота и ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, присутствуют в форме набора, содержащего препарат декановой кислоты и ингибитора AMPA-рецептора, и необязательно инструкцию по одновременному, последовательному или раздельному введению препаратов нуждающемуся в этом пациенту.In an alternative embodiment, decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel are in admixture. In another embodiment, decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel are present in the form of a kit containing a preparation of decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor, and optionally instructions for simultaneous, sequential, or separate administering drugs to a patient in need.

В другом варианте осуществления декановая кислота и перампанел или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в продукте в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении эпилепсии или в ингибировании AMPA-рецепторов у субъекта, нуждающегося в указанном ингибировании.In another embodiment, decanoic acid and perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof are present in the product as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of epilepsy or in the inhibition of AMPA receptors in a subject in need of said inhibition.

В альтернативном варианте осуществления декановая кислота и ингибитор AMPA-рецептора присутствуют в продукте в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении эпилепсии или в ингибировании AMPA-рецепторов у субъекта, нуждающегося в указанном ингибировании.In an alternative embodiment, decanoic acid and an AMPA receptor inhibitor are present in the product as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of epilepsy or in the inhibition of AMPA receptors in a subject in need of said inhibition.

Декановая кислота и содержащие ее композицииDecanoic acid and compositions containing it

Декановая кислота (также известная как каприновая кислота) представляет собой насыщенную жирную кислоту формулы CH₃(CH₂)₈COOH.Decanoic acid (also known as capric acid) is a saturated fatty acid of formula CH ₃ (CH ₂ ) ₈ COOH.

Следует понимать, что декановая кислота может находиться в свободной форме (или ее соли) или в форме, например, триглицеридов, диацилглицеридов, моноацилглицеридов, причем триглицериды являются, по существу, предпочтительными.It should be understood that decanoic acid may be in free form (or a salt thereof) or in the form of, for example, triglycerides, diacylglycerides, monoacylglycerides, triglycerides being substantially preferred.

Триглицерид средней цепи (ТСЦ) представляет собой триглицерид, в котором все три фрагмента жирных кислот представляют собой фрагменты среднецепочечных жирных кислот. Среднецепочечные жирные кислоты (СЦЖК) представляют собой жирные кислоты, имеющие от 6 до 12 атомов углерода, хотя жирные кислоты с 8 и 10 атомами углерода (т.е. октановая кислота и декановая кислота) являются предпочтительными и могут называться в настоящем документе жирными кислотами C8 или C8 и жирными кислотами C10 или C10.Medium chain triglyceride (MCT) is a triglyceride in which all three fatty acid moieties are medium chain fatty acid moieties. Medium chain fatty acids (MCFAs) are fatty acids having 6 to 12 carbon atoms, although fatty acids with 8 and 10 carbon atoms (i.e. octanoic acid and decanoic acid) are preferred and may be referred to herein as C8 fatty acids or C8 and C10 or C10 fatty acids.

Термин «фрагмент жирной кислоты» относится к части ТСЦ, которую получают из жирной кислоты в реакции этерификации с глицерином. Например, реакция этерификации между глицерином и только декановой кислотой приводит к получению ТСЦ с фрагментами декановой кислоты.The term "fatty acid moiety" refers to the part of the MCC that is obtained from a fatty acid in an esterification reaction with glycerol. For example, an esterification reaction between glycerol and decanoic acid alone results in MSC with decanoic acid moieties.

В настоящем изобретении могут использоваться гомотриглицериды (т.е. все фрагменты жирных кислот ТСЦ имеют одинаковую идентичность, например гомотриглицерид C10 может содержать 3 фрагмента декановой кислоты) и/или гетеротриглицериды (т.е. не все фрагменты жирных кислот ТСЦ имеют одинаковую идентичность). Предпочтительными гетеротриглицеридами являются гетеротриглицериды, состоящие из фрагментов октановой кислоты и декановой кислоты.In the present invention, homotriglycerides (i.e. all fatty acid moieties of MCC have the same identity, e.g. C10 homotriglyceride may contain 3 decanoic acid moieties) and/or heterotriglycerides (i.e. not all fatty acid moieties of MCC have the same identity) can be used. Preferred heterotriglycerides are heterotriglycerides consisting of octanoic acid and decanoic acid moieties.

Декановая кислота (или триглицериды, содержащие декановую кислоту) может находиться в форме композиции. Перампанел может находиться в той же самой композиции или вводиться отдельно.Decanoic acid (or triglycerides containing decanoic acid) may be in the form of a composition. Perampanel may be in the same composition or administered separately.

В одном варианте осуществления композиция не содержит или, по существу, не содержит фрагментов жирных кислот, которые не являются декановой кислотой или октановой кислотой. В одном варианте осуществления композиция не содержит или, по существу, не содержит фрагментов жирных кислот, которые не являются декановой кислотой. В одном варианте осуществления композиция не содержит или, по существу, не содержит ТСЦ, содержащих фрагменты жирных кислот, которые не являются декановой кислотой или октановой кислотой. В одном варианте осуществления композиция не содержит или, по существу, не содержит ТСЦ, содержащих фрагменты жирных кислот, которые не являются декановой кислотой. Однако могут присутствовать следы таких ТСЦ (например, менее 3, 2, 1 или 0,5 мас.%).In one embodiment, the composition is free or substantially free of fatty acid moieties that are not decanoic acid or octanoic acid. In one embodiment, the composition is free or substantially free of fatty acid moieties that are not decanoic acid. In one embodiment, the composition is free or substantially free of MCTs containing fatty acid moieties that are not decanoic acid or octanoic acid. In one embodiment, the composition is free or substantially free of MCTs containing fatty acid moieties that are not decanoic acid. However, traces of such MCTs may be present (eg, less than 3, 2, 1, or 0.5% by weight).

Примеры натуральных источников ТСЦ включают растительные источники, в частности кокосовые орехи, кокосовое масло, пальмовые ядра, пальмоядровые масла, а также источники животного происхождения, такие как молоко. Декановая кислота образует около 5–8% композиции жирных кислот в кокосовом масле.Examples of natural sources of MCTs include vegetable sources such as coconuts, coconut oil, palm kernels, palm kernel oils, and animal sources such as milk. Decanoic acid forms about 5–8% of the fatty acid composition in coconut oil.

ТСЦ также можно синтезировать путем этерификации глицерина с одной или более среднецепочечными жирными кислотами (СЦЖК). Например, ТСЦ C10 можно синтезировать путем этерификации глицерина декановой кислотой.MCTs can also be synthesized by esterification of glycerol with one or more medium chain fatty acids (MCFAs). For example, C10 MSC can be synthesized by esterification of glycerol with decanoic acid.

Композиция, содержащая декановую кислоту, может также содержать триглицериды длинной цепи (ТДЦ). ТДЦ предпочтительно находятся в концентрации менее 5%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% композиции по массе. В одном варианте осуществления ТДЦ не присутствуют в композиции.The composition containing decanoic acid may also contain long chain triglycerides (TCTs). TDCs are preferably present at a concentration of less than 5%, 2%, 1%, 0.5% or 0.1% of the composition by weight. In one embodiment, TDCs are not present in the composition.

Кроме того, композиция может дополнительно содержать такие вещества, как минеральные вещества, витамины, соли, функциональные добавки, в том числе, например, усилители вкуса, красители, эмульгаторы, противомикробные средства или другие консерванты. Минеральные вещества, которые можно использовать в таких композициях, включают, например, кальций, фосфор, калий, натрий, железо, хлор, бор, медь, цинк, магний, марганец, йод, селен, хром, молибден, фтор и т.п. Примеры витаминов, которые можно использовать в композициях, описанных в настоящем документе, включают в себя водорастворимые витамины (например, тиамин (витамин B1), рибофлавин (витамин B2), ниацин (витамин B3), пантотеновую кислоту (витамин B5), пиридоксин (витамин B6), биотин (витамин B7), миоинозитол (витамин B8), фолиевую кислоту (витамин B9), кобаламин (витамин B12) и витамин С) и жирорастворимые витамины (такие как витамин А, витамин D, витамин E и витамин К), включая их соли, сложные эфиры или производные. В различные варианты осуществления могут быть включены инулин, таурин, карнитин, аминокислоты, ферменты, коферменты и т.п.In addition, the composition may additionally contain substances such as minerals, vitamins, salts, functional additives, including, for example, flavor enhancers, colorants, emulsifiers, antimicrobial agents, or other preservatives. Minerals that can be used in such compositions include, for example, calcium, phosphorus, potassium, sodium, iron, chlorine, boron, copper, zinc, magnesium, manganese, iodine, selenium, chromium, molybdenum, fluorine, and the like. Examples of vitamins that can be used in the compositions described herein include water-soluble vitamins (e.g., thiamine (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), niacin (vitamin B3), pantothenic acid (vitamin B5), pyridoxine (vitamin B6), biotin (vitamin B7), myoinositol (vitamin B8), folic acid (vitamin B9), cobalamin (vitamin B12) and vitamin C) and fat-soluble vitamins (such as vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K), including their salts, esters or derivatives. In various embodiments, inulin, taurine, carnitine, amino acids, enzymes, coenzymes, and the like can be included.

В одном варианте осуществления композиция находится в форме эмульсии типа «масло в воде». Эмульсия может, по существу, не содержать белков или углеводов. В одном варианте осуществления общее содержание жира в эмульсии типа «масло в воде» составляет от 5 до 40 г/100 мл, например от 5 до 30 г/100 мл, от 5 до 25 г/100 мл, 10–25 г/100 мл, или 10–20 г/100 мл, или от 15 до 25 г/100 мл. В одном варианте осуществления энергетическая ценность эмульсии составляет от 50 до 300 ккал на 100 мл, например от 100 до 300 ккал на 100 мл, от 50 до 200 ккал на 100 мл, от 150 до 250 ккал на 100 мл или от 160 до 200 ккал на 100 мл.In one embodiment, the composition is in the form of an oil-in-water emulsion. The emulsion may be substantially free of proteins or carbohydrates. In one embodiment, the total fat content of the oil-in-water emulsion is 5 to 40 g/100 ml, e.g. 5 to 30 g/100 ml, 5 to 25 g/100 ml, 10-25 g/100 ml, or 10–20 g/100 ml, or 15 to 25 g/100 ml. In one embodiment, the energy value of the emulsion is from 50 to 300 kcal per 100 ml, for example, from 100 to 300 kcal per 100 ml, from 50 to 200 kcal per 100 ml, from 150 to 250 kcal per 100 ml, or from 160 to 200 kcal per 100 ml.

В другом варианте осуществления композицию, содержащую декановую кислоту, доставляют в составе кетогенной диеты. Если изобретение обеспечивается как часть кетогенной диеты, соотношение общего содержания жиров : содержания белков/углеводов во время терапии может изменяться для достижения относящихся к питанию целей и для оптимизации клинической пользы. Соотношение может находиться в диапазоне, например, от 1 : 1 до 7 : 1, от 1 : 1 до 5 : 1, например, 1 : 1, 1,5 : 1, 2 : 1, 2,5 : 1, 3 : 1, 3,5 : 1, 4 : 1, 4,5 : 1 или 5 : 1.In another embodiment, the composition containing decanoic acid is delivered as part of a ketogenic diet. If the invention is provided as part of a ketogenic diet, the total fat:protein/carbohydrate ratio during therapy may be varied to achieve nutritional goals and to optimize clinical benefit. The ratio can be in the range, for example, from 1:1 to 7:1, from 1:1 to 5:1, for example, 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3: 1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1 or 5:1.

В одном варианте осуществления соотношение составляет от 2,25 : 1 до 3,9 : 1. В другом варианте осуществления соотношение составляет от 2,26 до 3,8 : 1 или 2,7–3,4 : 1. В дополнительных вариантах осуществления соотношение составляет 3,21 : 1, 3,23 : 1, 3,24 : 1, 3,25 : 1, 3,26 : 1, 3,27 : 1, 3,28 : 1 или 3,29 : 1.In one embodiment, the ratio is from 2.25:1 to 3.9:1. In another embodiment, the ratio is from 2.26 to 3.8:1, or 2.7-3.4:1. In additional embodiments, the implementation the ratio is 3.21:1, 3.23:1, 3.24:1, 3.25:1, 3.26:1, 3.27:1, 3.28:1 or 3.29:1.

Декановая кислота или содержащая ее композиция может быть предназначена для энтерального или парентерального введения. В предпочтительном варианте осуществления композиция предназначена для перорального введения.Decanoic acid or a composition containing it may be intended for enteral or parenteral administration. In a preferred embodiment, the composition is for oral administration.

В одном варианте осуществления декановая кислота или содержащая ее композиция находится в форме таблетки, драже, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, гранулы, раствора, эмульсии, суспензии, покрытой оболочкой частицы, высушенной распылением частицы или таблетки.In one embodiment, decanoic acid or a composition containing it is in the form of a tablet, dragee, capsule, gelatin capsule, powder, granule, solution, emulsion, suspension, coated particle, spray dried particle, or tablet.

В другом варианте осуществления декановая кислота или содержащая ее композиция может находиться в форме порошка. Порошок может, например, представлять собой высушенный распылением порошок или лиофилизированный порошок.In another embodiment, decanoic acid or a composition containing it may be in the form of a powder. The powder may, for example, be a spray-dried powder or a lyophilized powder.

Композиция может быть пригодной для растворения в воде.The composition may be suitable for dissolution in water.

Декановую кислоту или содержащую ее композицию можно включать в состав продукта питания или смешивать с ним. Композиция может находиться в форме пищевого продукта или продукта питания. В одном варианте осуществления пищевой продукт представляет собой человеческий пищевой продукт.Decanoic acid, or a composition containing it, can be incorporated into or mixed with a food product. The composition may be in the form of a food or food product. In one embodiment, the food product is a human food product.

Декановая кислота или содержащая ее композиция может находиться в форме продукта лечебного питания. Используемый в настоящем документе термин «продукт лечебного питания» относится к пищевому продукту, специально приготовленному для лечения диетой медицинского заболевания или состояния; например, медицинское заболевание или состояние может отличаться определенными потребностями в питании, которые не могут быть удовлетворены только нормальной диетой. Продукт лечебного питания можно вводить под медицинским наблюдением. Продукт лечебного питания может быть предназначен для перорального приема или кормления через зонд.Decanoic acid, or a composition containing it, may be in the form of a health food product. As used herein, the term “medical food product” refers to a food product specially formulated for dietary treatment of a medical disease or condition; for example, a medical disease or condition may have specific nutritional needs that cannot be met by a normal diet alone. The health food product may be administered under medical supervision. The health food product may be intended for oral or tube feeding.

Композиция, содержащая декановую кислоту, может находиться в форме продукта питания через зонд. Термин «продукт питания через зонд» относится к продукту, который предназначен для введения питательных веществ непосредственно в желудочно-кишечный тракт субъекта с помощью зонда. Продукт питания через зонд можно вводить, например, с помощью зонда, вставленного через нос субъекта (такого как назогастральный, назоденальный и назоеюнальный зонды), или зонда, вставленного непосредственно в брюшную полость субъекта (такого как гастростомический, гастроеюностомический или еюностомический зонд).The composition containing decanoic acid may be in the form of a food product through a tube. The term "tube food" refers to a product that is intended to deliver nutrients directly into the subject's gastrointestinal tract via a tube. The food product can be administered via a tube, for example, using a tube inserted through the subject's nose (such as nasogastric, nasodenal, and nasojejunal tubes) or a tube inserted directly into the subject's abdomen (such as a gastrostomy, gastrojejunostomy, or jejunostomy tube).

Композиция, содержащая декановую кислоту, может находиться в форме питательной композиции или питательной добавки. Термин «питательная добавка» относится к продукту, который является дополнением к общей диете субъекта.The composition containing decanoic acid may be in the form of a nutritional composition or nutritional supplement. The term "nutritional supplement" refers to a product that is a supplement to a subject's general diet.

Композиция, содержащая декановую кислоту, может находиться в форме полного питательного продукта. Термин «полный питательный продукт» относится к продукту, который способен быть единственным источником питания для субъекта.The composition containing decanoic acid may be in the form of a complete nutritional product. The term "complete nutritional product" refers to a product that is capable of being the sole source of nutrition for a subject.

В различных вариантах осуществления композиция может находиться в форме напитка, майонеза, заправки для салата, маргарина, спреда с низким содержанием жира, молочного продукта, плавленого сыра, мягкого плавленого сыра, десертного молочного продукта, ароматизированного молока, сливок, ферментированного молочного продукта, творога, масла, конденсированного молочного продукта, смеси для мороженого, соевого продукта, пастеризованной яичной массы, хлебопекарного продукта, кондитерского изделия, кондитерского батончика, шоколадного батончика, батончика с высоким содержанием жира, жидкой эмульсии, высушенного распылением порошка, лиофилизированного порошка, обработанного сверхвысокой температурой пудинга, пастеризованного пудинга, геля, желе, йогурта или продукта с наполнителем на жировой основе или содержащим воду наполнителем.In various embodiments, the composition may be in the form of a beverage, mayonnaise, salad dressing, margarine, low fat spread, dairy product, processed cheese, soft processed cheese, dessert dairy product, flavored milk, cream, fermented dairy product, cottage cheese, butter, condensed milk product, ice cream mix, soy product, pasteurized egg mass, bakery product, confectionery, confectionery bar, chocolate bar, high fat bar, liquid emulsion, spray-dried powder, freeze-dried powder, ultra-high temperature treated pudding, pasteurized pudding, gel, jelly, yogurt, or fat-based or water-containing filler product.

В еще одних вариантах осуществления композицию можно использовать для покрытия пищевого продукта.In still other embodiments, the composition may be used to coat a food product.

Композиция может находиться в форме фармацевтической композиции и может содержать один или более подходящих фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и/или эксципиентов.The composition may be in the form of a pharmaceutical composition and may contain one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.

Примеры таких подходящих эксципиентов для композиций, описанных в настоящем документе, можно найти в издании Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), под ред. A Wade и PJ Weller.Examples of such suitable excipients for the compositions described herein can be found in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), ed. A Wade and PJ Weller.

Подходящие носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в издании Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).Suitable carriers or diluents for therapeutic use are well known in the pharmaceutical art and are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).

Примеры подходящих носителей включают лактозу, крахмал, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры подходящих разбавителей включают этанол, глицерин и воду.Examples of suitable carriers include lactose, starch, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, mannitol, sorbitol, and the like. Examples of suitable diluents include ethanol, glycerin and water.

Выбор фармацевтического носителя, эксципиента или разбавителя может быть сделан в отношении предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. В качестве или в дополнение к носителю, эксципиенту или разбавителю фармацевтические композиции могут содержать любое (-ые) подходящее (-ие) связующее (-ие) вещество (-а), смазывающее (-ие) вещество (-а), суспендирующий (-ие) агент (-ы), покрывающий (-ие) агент (ы) и/или солюбилизирующее (-ие) вещество (-а).The choice of pharmaceutical carrier, excipient or diluent may be made in relation to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. As or in addition to a carrier, excipient or diluent, the pharmaceutical compositions may contain any suitable binder(s), lubricating agent(s), suspending agent(s), e) agent(s), coating agent(s) and/or solubilizing agent(s).

Примеры подходящих связующих веществ включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, сыпучая лактоза, бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль.Examples of suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose, lactose anhydrous, bulk lactose, beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as gum arabic, gum tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, and polyethylene glycol.

Примеры подходящих смазочных веществ включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.Examples of suitable lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like.

В композицию могут быть включены консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизирующие агенты. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Можно также применять антиоксиданты и суспендирующие агенты.Preservatives, stabilizers, colorants and even flavoring agents may be included in the composition. Examples of preservatives include sodium benzoate, sorbic acid, and p-hydroxybenzoic acid esters. Antioxidants and suspending agents may also be used.

К приемлемым с точки зрения питания носителям, разбавителям и эксципиентам относятся те, что подходят для потребления человеком или животным и используются в качестве стандартных в пищевой промышленности. Типичные приемлемые с точки зрения питания носители, разбавители и эксципиенты будут известны специалистам в данной области.Nutritionally acceptable carriers, diluents and excipients include those suitable for human or animal consumption and used as standard in the food industry. Typical nutritionally acceptable carriers, diluents and excipients will be known to those skilled in the art.

ПерампанелPerampanel

Перампанел (файкомпа) является неконкурентным антагонистом AMPA-рецептора глутамата. Он поставляется на рынок под наименованием «Файкомпа» (Fycompa™) и показан в качестве вспомогательного лечения парциальных приступов с вторично-генерализованными приступами и без таковых у взрослых и подростковых пациентов с эпилепсией. Он также показан для вспомогательного лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростковых пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией и проявляет потенциальную эффективность в лечении эпилепсии, резистентной к лекарственным средствам.Perampanel (Fycompa) is a noncompetitive AMPA glutamate receptor antagonist. It is marketed under the name Fycompa™ and is indicated as an adjuvant treatment for partial seizures with and without secondary generalized seizures in adult and adolescent patients with epilepsy. It is also indicated for the adjuvant treatment of primary generalized tonic-clonic seizures in adult and adolescent patients with idiopathic generalized epilepsy and has potential efficacy in the treatment of drug-resistant epilepsy.

Термин «перампанел» в контексте настоящего документа относится к соединению, имеющему следующую структуру:The term "perampanel" in the context of this document refers to a compound having the following structure:

Перампанел имеет химическое название 3-(2-цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он. Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли перампанела.Perampanel has the chemical name 3-(2-cyanophenyl)-5-(2-pyridyl)-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of perampanel.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего документа относится к любому препарату соли, который подходит для применения в фармацевтических целях. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничений, соли аминов, таких как N,N’-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и других гидроксиалкиламинов, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1’-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан и т.п.; соли щелочных металлов, таких как литий, калий, натрий и т.п.; соли щелочноземельных металлов, таких как барий, кальций, магний и т.п.; соли переходных металлов, таких как цинк, алюминий и т.п.; другие соли металлов, такие как гидрофосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия и т.п.; минеральные кислоты, такие как гидрохлориды, сульфаты и т.п.; и соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты, фумараты и т.п.The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to any salt preparation that is suitable for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable salts include, without limitation, salts of amines such as N,N'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, choline, ammonia, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucamine, procaine, N-benzylphenethylamine, 1-p-chlorobenzyl-2 -pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazole, diethylamine and other alkylamines, piperazine and tris(hydroxymethyl)aminomethane and the like; alkali metal salts such as lithium, potassium, sodium and the like; alkaline earth metal salts such as barium, calcium, magnesium and the like; transition metal salts such as zinc, aluminum, and the like; other metal salts such as sodium hydrogen phosphate, dibasic sodium phosphate, and the like; mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, and the like; and organic acid salts such as acetates, lactates, malates, tartrates, citrates, ascorbates, succinates, butyrates, valerates, fumarates, and the like.

Перампанел можно вводить в соответствии с индивидуальной реакцией пациента, чтобы оптимизировать баланс между эффективностью и переносимостью.Perampanel can be administered according to individual patient response to optimize the balance between efficacy and tolerability.

Перампанел предпочтительно вводят перорально.Perampanel is preferably administered orally.

Показано, что перампанел в дозах от 4 мг/сутки до 12 мг/сутки является эффективным средством терапии при парциальных приступах. Показано, что перампанел в дозах до 8 мг/сутки является эффективным при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. В одном варианте осуществления дозировка перампанела, используемая в настоящем изобретении, составляет от 4 мг/сутки до 12 мг/сутки. Однако дозировка перампанела не ограничивается этими дозами и может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта.Perampanel at doses of 4 mg/day to 12 mg/day has been shown to be an effective treatment for partial seizures. Perampanel at doses up to 8 mg/day has been shown to be effective in primary generalized tonic-clonic seizures. In one embodiment, the dosage of perampanel used in the present invention is from 4 mg/day to 12 mg/day. However, the dosage of perampanel is not limited to these doses and may be increased or decreased depending on the response of the subject.

Ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанелAn AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel

AMPA-рецептор представляет собой ионотропный трансмембранный рецептор глутамата не N-метил-D-аспартатного типа (не-NMDA-типа), который опосредует быструю синаптическую передачу в центральной нервной системе, а перампанел известен тем, что избирательно ингибирует синаптическое возбуждение, опосредованное AMPA-рецептором, не влияя на реакции NMDA-рецептора (Rogawski M.A., Acta Neurol Scand Suppl. 2013;(197):19–24). Yelshanskaya, M.V., Neuron 2016, 91, 1305–1315, конкретно характеризует сайт связывания перампанела на AMPA-рецепторе и показывает, что связывание происходит в аллостерическом сайте на внеклеточной стороне ионного канала.The AMPA receptor is a non-N-methyl-D-aspartate (non-NMDA-type) ionotropic transmembrane glutamate receptor that mediates rapid synaptic transmission in the central nervous system, and perampanel is known to selectively inhibit AMPA-mediated synaptic firing. receptor without affecting the reactions of the NMDA receptor (Rogawski M.A., Acta Neurol Scand Suppl. 2013;(197):19–24). Yelshanskaya, M.V., Neuron 2016, 91, 1305–1315, specifically characterizes the perampanel binding site on the AMPA receptor and shows that binding occurs at an allosteric site on the extracellular side of the ion channel.

При использовании в настоящем документе выражение «ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел» или «ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом рецептора, что и перампанел» означает, что ингибитор AMPA-рецептора связывается с тем же сайтом на AMPA-рецепторе, что и перампанел. Было высказано предположение, что перампанел и родственные соединения связываются на линкерах S1-M1 и S2-M4 между трансмембранным и внеклеточным доменами субъединицы GluA2 AMPA-рецептора. Сайт AMPA-рецептора, с которым связывается перампанел, был описан у Yelshanskaya, M.V., Neuron 2016, 91: 1305–1315. Конкретное описание сайта AMPA-рецептора, с которым связывается перампанел, приведенное у Yelshanskaya, M.V., включено в настоящий документ путем ссылки.As used herein, "an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel" or "an AMPA receptor inhibitor that binds to the same receptor site as perampanel" means that an AMPA inhibitor α-receptor binds to the same site on the AMPA receptor as perampanel. It has been suggested that perampanel and related compounds bind at S1-M1 and S2-M4 linkers between the transmembrane and extracellular domains of the GluA2 subunit of the AMPA receptor. The AMPA receptor site to which perampanel binds was described by Yelshanskaya, M.V., Neuron 2016, 91: 1305–1315. The specific description of the AMPA receptor site to which perampanel binds, given by Yelshanskaya, M.V., is incorporated herein by reference.

В данной области известен ряд методик, которые пригодны для идентификации и определения характеристик агентов, ингибирующих AMPA-рецепторы, включая определение конкретного участка связывания ингибитора на AMPA-рецепторе. Например, электрофизиологические методики, такие как методы локальной фиксации потенциала на всей клетке, подходят для количественного анализа активности AMPA-рецептора и его ингибирования потенциальными агентами. Примеры способов определения характеристик ингибиторов AMPA-рецептора, включая определение специфического сайта связывания ингибиторов на AMPA-рецепторе, описаны в Chang et al., Brain. 2016 Feb; 139(2): 431–443, и Yelshanskaya, M.V. et al., Neuron 2016, 91: 1305–1315.A number of techniques are known in the art that are useful for identifying and characterizing AMPA receptor inhibitory agents, including determining the specific inhibitor binding site on the AMPA receptor. For example, electrophysiological techniques, such as local cell-wide clamping techniques, are suitable for quantifying AMPA receptor activity and its inhibition by potent agents. Exemplary methods for characterizing AMPA receptor inhibitors, including determining the specific binding site of inhibitors on the AMPA receptor, are described in Chang et al., Brain. Feb 2016; 139(2): 431–443, and Yelshanskaya, M.V. et al., Neuron 2016, 91: 1305–1315.

Для определения ингибирования AMPA-рецепторы могут быть экспрессированы в подходящих клетках (например, oоциты Xenopus или клетки HEK293), а для измерения уровня ингибирования тока рецептора (например, тока рецептора, индуцированного глутаматом) потенциальным агентом можно использовать показания тока по методу локальной фиксации потенциала. Количественное определение ингибирования может быть достигнуто путем измерения степени ингибирования тока при различных концентрациях потенциального агента.AMPA receptors can be expressed in appropriate cells (e.g., Xenopus oocytes or HEK293 cells) to determine inhibition of AMPA receptors, and local clamp current readings can be used to measure the level of receptor current inhibition (e.g., glutamate-induced receptor current) by a potential agent. Quantification of inhibition can be achieved by measuring the degree of current inhibition at different concentrations of the potential agent.

Ингибирующая активность потенциального агента может быть выражена, например, в виде значения IC₅₀. IC₅₀ представляет собой концентрацию агента, которая требуется, чтобы вызвать 50%-ное снижение активности белка (например, 50%-ное снижение активности AMPA-рецептора). В одном варианте осуществления агенты настоящего изобретения имеют значение IC₅₀ для ингибирования AMPA-рецептора менее 10 мкМ, 5 мкМ, 4 мкМ, 3 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 0,9 мкМ, 0,8 мкМ, 0,7 мкМ, 0,6 мкМ, 0,5 мкМ, 0,4 мкМ, 0,3 мкМ, 0,2 мкМ или 0,1 мкМ.The inhibitory activity of a potential agent can be expressed, for example, as an IC ₅₀ value. The IC ₅₀ is the concentration of the agent required to cause a 50% reduction in protein activity (eg, a 50% reduction in AMPA receptor activity). In one embodiment, the agents of the present invention have an IC ₅₀ value for AMPA receptor inhibition of less than 10 μM, 5 μM, 4 μM, 3 μM, 2 μM, 1 μM, 0.9 μM, 0.8 μM, 0.7 μM, 0.6 µM, 0.5 µM, 0.4 µM, 0.3 µM, 0.2 µM or 0.1 µM.

В одном варианте осуществления ингибитор AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, представляет собой небольшую молекулу, например органическое соединение. Например, органическое соединение может иметь молекулярную массу приблизительно менее 900 Дальтон (Да). В другом варианте осуществления ингибитор AMPA-рецептора представляет собой полипептид или белок. Предпочтительно ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел, является небольшая молекула. В одном варианте осуществления ингибитором AMPA-рецептора является производное перампанела.In one embodiment, the AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel is a small molecule, such as an organic compound. For example, an organic compound may have a molecular weight of less than about 900 Daltons (Da). In another embodiment, the AMPA receptor inhibitor is a polypeptide or protein. Preferably, the AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel is a small molecule. In one embodiment, the AMPA receptor inhibitor is a perampanel derivative.

ЛечениеTreatment

При использовании в настоящем документе термин «лечение» означает введение субъекту, имеющему какое-либо патологическое состояние, комбинации или композиции, описанных в настоящем документе, для предотвращения, уменьшения, ослабления или улучшения по меньшей мере одного симптома, связанного с этим состоянием, и/или для замедления, снижения или прекращения прогрессирования этого состояния.As used herein, the term “treatment” means administering to a subject having any pathological condition the combinations or compositions described herein to prevent, reduce, alleviate, or improve at least one symptom associated with that condition, and/ or to slow, reduce, or stop the progression of that condition.

Термин «предотвращать» означает введение комбинации или композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, не имеющему симптомов заболевания, для уменьшения или предотвращения развития по меньшей мере одного симптома, связанного с данным состоянием.The term "prevent" means the administration of a combination or composition described herein to an asymptomatic subject to reduce or prevent the development of at least one symptom associated with the condition.

Субъект, подлежащий лечению, можно определять как субъект, который будет реагировать на ингибирование AMPA-рецепторов. Например, такой субъект можно определять как субъект, который ранее реагировал на лечение перампанелом или его фармацевтически приемлемой солью, или ингибитором AMPA-рецептора, который связывается с тем же сайтом AMPA-рецептора, что и перампанел.A subject to be treated can be defined as one that will respond to inhibition of AMPA receptors. For example, such a subject can be defined as a subject that has previously responded to treatment with perampanel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an AMPA receptor inhibitor that binds to the same AMPA receptor site as perampanel.

ЭпилепсияEpilepsy

Эпилепсия представляет собой неврологическое расстройство, при котором активность нервных клеток в головном мозге нарушается, вызывая приступы или периоды необычного поведения, ощущений и иногда потери сознания.Epilepsy is a neurological disorder in which the activity of nerve cells in the brain is disrupted, causing seizures or periods of unusual behavior, sensations, and sometimes loss of consciousness.

AMPA-рецепторы играют ключевую роль в инициировании и распространении эпилептических припадков (Rogawski et al., Acta Neurol. Scand. Suppl. 127 (197): 9–18). Рецепторы присутствуют во всех областях, относящихся к эпилепсии, включая кору головного мозга, миндалевидное тело, таламус и гиппокамп. Кроме того, антагонисты AMPA-рецептора обладают широким спектром противосудорожной активности в различных моделях эпилепсии in vitro и in vivo (Rogawski, Epilepsy Curr 2011; 11: 56–63).AMPA receptors play a key role in the initiation and propagation of epileptic seizures (Rogawski et al., Acta Neurol. Scand. Suppl. 127 (197): 9–18). The receptors are present in all areas related to epilepsy, including the cerebral cortex, amygdala, thalamus, and hippocampus. In addition, AMPA receptor antagonists have a broad spectrum of anticonvulsant activity in various in vitro and in vivo models of epilepsy (Rogawski, Epilepsy Curr 2011; 11: 56–63).

Благодаря способности комбинации, упомянутой в настоящем документе, оптимально ингибировать AMPA-рецептор, описанные в настоящем документе комбинацию или композицию можно применять для лечения эпилепсии.Due to the ability of the combination mentioned herein to optimally inhibit the AMPA receptor, the combination or composition described herein can be used to treat epilepsy.

Амиотрофический боковой склерозAmyotrophic lateral sclerosis

Амиотрофический боковой склероз (АБС), также известный как болезнь Лу Герига и болезнь моторных нейронов (MND), является наиболее распространенным заболеванием моторных нейронов с началом во взрослом возрасте и характеризуется прогрессирующей потерей как верхних, так и нижних моторных нейронов, что приводит к мышечной слабости и атрофии во всем теле. АБС может быть врожденным или спорадическим. Как правило, пациенты с АБС умирают от прогрессирующего паралича респираторных мышц в течение нескольких лет после начала заболевания. В качестве объяснения патогенеза АБС была предложена эксайтотоксичность, патологический процесс, при котором нейроны повреждаются и уничтожаются в результате избыточной активности AMPA-рецепторов. Перорально вводимый перампанел предотвращал прогрессирование фенотипа АБС в мышиной модели АБС (Akamatsu et al., Sci. Rep (2017) 6:28649). Благодаря способности комбинации или композиции, упомянутых в настоящем документе, оптимально ингибировать AMPA-рецептор, эти композиции можно применять для лечения АБС.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), also known as Lou Gehrig's disease and motor neuron disease (MND), is the most common motor neuron disease with onset in adulthood and is characterized by progressive loss of both upper and lower motor neurons, resulting in muscle weakness and atrophy throughout the body. ABS can be congenital or sporadic. As a rule, patients with ABS die from progressive paralysis of the respiratory muscles within a few years after the onset of the disease. Excitotoxicity, a pathological process in which neurons are damaged and destroyed as a result of excessive activity of AMPA receptors, has been proposed as an explanation for the pathogenesis of ABS. Orally administered perampanel prevented the progression of the ABS phenotype in a mouse model of ABS (Akamatsu et al., Sci. Rep (2017) 6:28649). Due to the ability of the combination or composition mentioned herein to optimally inhibit the AMPA receptor, these compositions can be used to treat APS.

ИшемияIschemia

Ишемия представляет собой уменьшение кровотока к ткани, связанное с опасным сокращением подачи кислорода и глюкозы, например гипоксией и гипогликемией. Во время ишемии может возрастать проницаемость AMPA-рецепторов для Ca²⁺, что может приводить к эксайтотоксичности и связанной с ней гибели нервных клеток. Было показано, что Ca²⁺-проницаемые AMPA-рецепторы выраженно экспрессируются в пирамидальных нейронах CA1, т.е. в области гиппокампа, которая более уязвима к гибели клеток вследствие эпизода ишемии, чем другие области гиппокампа. Было показано, что антагонисты AMPA-рецепторов, такие как NBQX, способны предотвращать разрушение нейронов в животных моделях ишемии (Chang et al., (2012) European Journal of Neuroscience, 35, 1908–1916). Благодаря способности комбинации или композиции, упомянутых в настоящем документе, оптимально ингибировать AMPA-рецептор, описанные в настоящем документе комбинацию или композицию можно применять для лечения ишемии.Ischemia is a reduction in blood flow to tissue associated with a dangerous reduction in oxygen and glucose supply, such as hypoxia and hypoglycemia. During ischemia, the permeability of AMPA receptors for Ca ²⁺ may increase, which can lead to excitotoxicity and the associated death of nerve cells. It has been shown that Ca ²⁺ -permeable AMPA receptors are strongly expressed in CA1 pyramidal neurons; in an area of the hippocampus that is more vulnerable to cell death due to an ischemic episode than other areas of the hippocampus. AMPA receptor antagonists such as NBQX have been shown to be able to prevent neuronal destruction in animal models of ischemia (Chang et al., (2012) European Journal of Neuroscience, 35, 1908–1916). Due to the ability of the combination or composition mentioned herein to optimally inhibit the AMPA receptor, the combination or composition described herein can be used to treat ischemia.

РакCrayfish

Связь между кетогенной диетой на основе ТСЦ, AMPA-рецепторами и лечением рака была установлена в исследованиях, демонстрирующих, что клетки глиобластомы человека экспрессируют повышенные уровни AMPA-рецепторов (Choi, J., et al., Glioblastoma cells induce differential glutamatergic gene expressions in human tumor-associated microglia/macrophages and monocyte-derived macrophages. Cancer Biol Ther, 2015. 16(8): p. 1205–13) и ингибирование AMPA-рецепторов подавляет миграцию и пролиферацию клеток мультиформной глиобластомы (GBM) (Ishiuchi, S., et al., Ca2+-permeable AMPA receptors regulate growth of human glioblastoma via Akt activation. J Neurosci, 2007. 27(30): p. 7987–8000, Ishiuchi, S., et al., Blockage of Ca(2+)-permeable AMPA receptors suppresses migration and induces apoptosis in human glioblastoma cells. Nat Med, 2002. 8(9): p. 971–8, Yoshida, Y., et al., Serum-dependence of AMPA receptor-mediated proliferation in glioma cells. Pathol Int, 2006. 56(5): p. 262–71.) и других раковых клеток (von Roemeling, C.A., et al., Neuronal pentraxin 2 supports clear cell renal cell carcinoma by activating the AMPA-selective glutamate receptor-4. Cancer Res, 2014. 74(17): p. 4796–810). Кроме того, показано, что перампанел является потенциально химиотерапевтически активным вспомогательным веществом в исследовании одного случая лечения GBM (Rosche, J., et al., [Perampanel in the treatment of a patient with glioblastoma multiforme without IDH1 mutation and without MGMT promotor methylation]. Fortschr Neurol Psychiatr, 2015. 83(5): p. 286–9.) Таким образом, эти исследования позволяют предположить, что ингибирование AMPA-рецепторов посредством комбинации декановой кислоты и перампанела может потенциально использоваться в качестве вспомогательного лечения рака.An association between the MCT-based ketogenic diet, AMPA receptors, and cancer treatment has been established in studies demonstrating that human glioblastoma cells express elevated levels of AMPA receptors (Choi, J., et al., Glioblastoma cells induce differential glutamatergic gene expressions in human tumor-associated microglia/macrophages and monocyte-derived macrophages Cancer Biol Ther, 2015. 16(8): pp. 1205–13) and inhibition of AMPA receptors suppresses migration and proliferation of glioblastoma multiforme (GBM) cells (Ishiuchi, S., et al., Ca2+-permeable AMPA receptors regulate growth of human glioblastoma via Akt activation J Neurosci, 2007. 27(30): p.7987–8000, Ishiuchi, S., et al., Blockage of Ca(2+) -permeable AMPA receptors suppresses migration and induces apoptosis in human glioblastoma cells Nat Med, 2002. 8(9): pp. 971–8, Yoshida, Y., et al., Serum-dependence of AMPA receptor-mediated proliferation in glioma cells, Pathol Int, 2006. 56(5): pp. 262–71.) and other cancer cells. letok (von Roemeling, C.A., et al., Neuronal pentraxin 2 supports clear cell renal cell carcinoma by activating the AMPA-selective glutamate receptor-4. Cancer Res, 2014. 74(17): p. 4796-810). In addition, Perampanel has been shown to be a potentially chemotherapeutically active adjuvant in a single case study of GBM treatment (Rosche, J., et al., [Perampanel in the treatment of a patient with glioblastoma multiforme without IDH1 mutation and without MGMT promotor methylation]. Fortschr Neurol Psychiatr, 2015. 83(5): pp. 286–9.) Thus, these studies suggest that inhibition of AMPA receptors through the combination of decanoic acid and perampanel could potentially be used as an adjuvant treatment for cancer.

Болезнь АльцгеймераAlzheimer's disease

Существуют убедительные доказательства того, что амилоид β(Аβ) усиливает токи через AMPA-рецепторы и инициирует интернализацию субъединиц. Данная теория непосредственно связывает гиперактивность глутаматного рецептора с нейротоксичностью и потерей памяти при болезни Альцгеймера. Было показано, что Aβ взаимодействует с β-адренергическими рецепторами, которые регулируют экспрессию генов и активность различных рецепторов, включая глутаматные рецепторы типа AMPA, посредством сигнального каскада цАМФ/PKA (Wang, D., et al., Binding of amyloid beta peptide to beta2 adrenergic receptor induces PKA-dependent AMPA receptor hyperactivity. FASEB J, 2010. 24(9): p. 3511–21, Wisely, E.V., Y.K. Xiang и S. Oddo, Genetic suppression of beta2-adrenergic receptors ameliorates tau pathology in a mouse model of tauopathies. Hum Mol Genet, 2014. 23(15): p. 4024–34). Было показано, что фосфорилирование субъединиц GluA1 AMPA-рецептора посредством PKA увеличивает вероятность открытия канала, что приводит к увеличению проникновения кальция в клетку (Banke, T.G., et al., Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase. J Neurosci, 2000. 20(1): p. 89–102). Более того, многочисленные исследования показали, что добавление Aβ к культурам нейронов приводит к нейротоксичности путем усиления токов, генерируемых кальций-зависимыми AMPA-рецепторами (Whitcomb, D.J., et al., Intracellular oligomeric amyloid-beta rapidly regulates GluA1 subunit of AMPA receptor in the hippocampus. Sci Rep, 2015. 5: p. 10934). Это говорит о том, что Aβ-индуцированная эксайтотоксичность может способствовать широкомасштабной смерти нейронов при болезни Альцгеймера. В дополнение к кетонам, обеспечивающим энергией резистентные к глюкозе нейроны, кетогенная диета на основе ТСЦ может, таким образом, увеличивать выживаемость нейронов за счет ингибирования AMPA-рецепторов декановой кислотой. Кроме того, есть доказательства того, что лечение Aβ вызывает интернализацию субъединиц GluA2, единственного типа субъединиц AMPA-рецептора, который обеспечивает непроницаемость для кальция. Таким образом, интернализация GluA2 может дополнительно увеличивать общий приток кальция в постсинаптическую клетку, что может дополнительно увеличивать воспаление и нейротоксичность (Beppu, K., et al., Expression, subunit composition, and function of AMPA-type glutamate receptors are changed in activated microglia; possible contribution of GluA2 (GluR-B)-deficiency under pathological conditions. Glia, 2013. 61(6): p. 881–91, Noda, M., Dysfunction of Glutamate Receptors in Microglia May Cause Neurodegeneration. Curr Alzheimer Res, 2016. 13(4): p. 381–6), что указывает на то, что антагонисты AMPA-рецепторов могут играть роль в лечении болезни Альцгеймера. Благодаря способности комбинации или композиции, упомянутых в настоящем документе, оптимально ингибировать AMPA-рецептор, упомянутые в настоящем документе комбинацию или композицию можно применять для лечения болезни Альцгеймера.There is strong evidence that amyloid β(Aβ) enhances currents through AMPA receptors and initiates subunit internalization. This theory directly links glutamate receptor hyperactivity with neurotoxicity and memory loss in Alzheimer's disease. Aβ has been shown to interact with β-adrenergic receptors, which regulate gene expression and the activity of various receptors, including AMPA-type glutamate receptors, through the cAMP/PKA signaling cascade (Wang, D., et al., Binding of amyloid beta peptide to beta2 adrenergic receptor induces PKA-dependent AMPA receptor hyperactivity FASEB J, 2010. 24(9): pp. 3511–21, Wisely, E. V., Y. K. Xiang and S. Oddo, Genetic suppression of beta2-adrenergic receptors ameliorates tau pathology in a mouse model of tauopathies, Hum Mol Genet, 2014, 23(15): pp. 4024–34). Phosphorylation of AMPA receptor GluA1 subunits by PKA has been shown to increase the likelihood of channel opening, resulting in increased calcium entry into the cell (Banke, T.G., et al., Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase. J Neurosci, 2000. 20(1): pp. 89–102). Moreover, numerous studies have shown that the addition of Aβ to neuronal cultures leads to neurotoxicity by enhancing the currents generated by calcium-dependent AMPA receptors (Whitcomb, D.J., et al., Intracellular oligomeric amyloid-beta rapidly regulates the GluA1 subunit of AMPA receptor in the hippocampus, Sci Rep, 2015, 5: p. 10934). This suggests that Aβ-induced excitotoxicity may contribute to the widespread neuronal death in Alzheimer's disease. In addition to ketones providing energy to glucose-resistant neurons, an MCT-based ketogenic diet may thus increase neuronal survival through inhibition of AMPA receptors by decanoic acid. In addition, there is evidence that Aβ treatment induces the internalization of GluA2 subunits, the only type of AMPA receptor subunit that provides calcium impermeability. Thus, internalization of GluA2 may further increase the total influx of calcium into the postsynaptic cell, which may further increase inflammation and neurotoxicity (Beppu, K., et al., Expression, subunit composition, and function of AMPA-type glutamate receptors are changed in activated microglia ;possible contribution of GluA2 (GluR-B)-deficiency under pathological conditions. Glia, 2013. 61(6): pp. 881–91, Noda, M., Dysfunction of Glutamate Receptors in Microglia May Cause Neurodegeneration. Curr Alzheimer Res, 2016. 13(4): pp. 381–6), indicating that AMPA receptor antagonists may play a role in the treatment of Alzheimer's disease. Due to the ability of the combination or composition mentioned herein to optimally inhibit the AMPA receptor, the combination or composition mentioned herein can be used to treat Alzheimer's disease.

ВведениеIntroduction

Комбинацию, продукт или композицию, описанные в настоящем документе, можно вводить энтерально или парентерально.The combination, product, or composition described herein may be administered enterally or parenterally.

Предпочтительно продукт, комбинацию или композицию вводят энтерально.Preferably the product, combination or composition is administered enterally.

Энтеральное введение может быть пероральным, желудочным и/или ректальным.Enteral administration may be oral, gastric and/or rectal.

В общем введение комбинации или композиции, описанной в настоящем документе в желудочно-кишечный тракт может, например, осуществляться пероральным путем или другим путем, например введение может осуществляться посредством зонда.In general, administration of the combination or composition described herein to the gastrointestinal tract may, for example, be by the oral route or otherwise, eg, administration may be via a tube.

Субъект может представлять собой млекопитающее, такое как человек, собака, кошка, лошадь, козел, бык, овца, свинья, олень и приматы. Предпочтительно субъект представляет собой человека.The subject may be a mammal such as a human, dog, cat, horse, goat, bull, sheep, pig, deer, and primates. Preferably the subject is a human.

ПримерыExamples

При практическом применении настоящего изобретения, если не указано иное, будут использоваться стандартные методы, применяемые в химии, молекулярной биологии, микробиологии, методы рекомбинантной ДНК и иммунологии, известные специалистам в данной области. Такие методы описаны в литературе. См., например, J. Sambrook, E. F. Fritsch и T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1–3, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al. (1995 and periodic supplements; Current Protocols in Molecular Biology, ch. 9, 13, and 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.); B. Roe, J. Crabtree и A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; J. M. Polak и James O’D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice; Oxford University Press; M. J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press; D. M. J. Lilley и J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press; и E. M. Shevach и W. Strober, 1992 and periodic supplements, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, NY. Каждый из этих общих текстов включен в настоящий документ путем ссылки.In the practice of the present invention, unless otherwise indicated, standard methods used in chemistry, molecular biology, microbiology, recombinant DNA and immunology methods known to those skilled in the art will be used. Such methods are described in the literature. See, for example, J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1–3, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al. (1995 and periodic supplements; Current Protocols in Molecular Biology, ch. 9, 13, and 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.); B. Roe, J. Crabtree and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley &Sons; J. M. Polak and James O'D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice; Oxford University Press; M. J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press; D. M. J. Lilley and J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press; and E. M. Shevach and W. Strober, 1992 and periodic supplements, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, NY. Each of these general texts is incorporated herein by reference.

Пример 1. МетодыExample 1 Methods

Прямая регистрация тока AMPA-рецептора.Direct registration of the AMPA receptor current.

Как описано ранее (Chang et al. 2016. Brain 139: 431–43), субъединицы AMPA-рецептора (GluA2/3, GluA1/2 и GluA3), экспрессировали в ооцитах Xenopus, а индуцированные агонистом внутренние токи применяли для измерения ингибирования декановой кислотой (Sigma Ltd) и перампанелом (Apexmol Technology Co. Ltd).As described previously (Chang et al. 2016. Brain 139: 431–43), AMPA receptor subunits (GluA2/3, GluA1/2 and GluA3) were expressed in Xenopus oocytes and agonist-induced internal currents were used to measure decanoic acid inhibition. (Sigma Ltd) and perampanel (Apexmol Technology Co. Ltd).

Анализ приступообразной активности, вызванной с помощью PTZ в гиппокампе крысAnalysis of PTZ-induced seizure activity in the rat hippocampus

Приступообразную активность индуцировали, как описано ранее (Chang et al. 2016. Brain 139: 431–43), в срезах энторинальной коры-гиппокампа крыс путем внесения пентилентетразола (PTZ) (2 мМ) в перфузат и повышали [K+] (до 6 мМ). Затем в перфузат вносили перампанел (100 или 500 нМ) или DMSO, затем вносили декановую кислоту (Sigma Ltd) в увеличивающихся концентрациях с интервалами 10 минут. Изменение частоты разрядов измеряли через минутные интервалы, усредняли каждые 5 минут и нормировали по базовой линии. Данные анализировали с использованием Origin (OriginLab Corporation, штат Массачусетс, США) и SPSS (IBM, Великобритания), при этом значения IC₅₀ рассчитывали путем подгонки значений данных с помощью графика Хилла. Статистический анализ проводили с использованием одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с двухсторонним апостериорным критерием Даннетта.Paroxysmal activity was induced as described previously (Chang et al. 2016. Brain 139: 431–43) in sections of the entorhinal cortex-hippocampus of rats by introducing pentilenetetrazole (PTZ) (2 mM) into the perfusate and increasing [K+] (up to 6 mM ). The perfusate was then loaded with perampanel (100 or 500 nM) or DMSO followed by increasing concentrations of decanoic acid (Sigma Ltd) at 10 minute intervals. The change in the frequency of discharges was measured at minute intervals, averaged every 5 minutes and normalized to the baseline. Data was analyzed using Origin (OriginLab Corporation, Massachusetts, USA) and SPSS (IBM, UK), with IC ₅₀ values calculated by fitting data values using a Hill plot. Statistical analysis was performed using one-way analysis of variance (ANOVA) with two-tailed Dunnett's post hoc test.

Пример 2. Прямое ингибирование AMPA-рецепторов перампанелом и декановой кислотойExample 2 Direct Inhibition of AMPA Receptors by Perampanel and Decanoic Acid

Сначала мы определяли влияние перампанела на токи, индуцированные воздействием глутамата (100 мкM) на ооциты Xenopus laevis с экспрессией GluA1/2 или 2/3, двух наиболее распространенных комбинаций субъединиц AMPA-рецептора, обнаруженных в гиппокампе (Jacob and Weinberg, 2015. Hippocampus 25: 798–812). Перампанел ингибировал токи AMPA-рецептора со значением IC₅₀ 1,51 мкМ относительно GluA2/3 (CI 0,96–2,37) и 1,12 мкМ относительно GluA1/2 (CI 0,79–1,58) (фиг. 1A, B). Кроме того, перампанел ингибировал токи AMPA-рецептора неконкурентным образом, причем увеличивающиеся концентрации глутамата не приводили к реверсии ингибирования перампанелом (фиг. 1C). Перампанел также снижал вызванные глутаматом максимальные эффекты до 75,2% (при 2,5 мкМ) и 16,9% (при 5 мкМ). Эти данные впервые прямо демонстрируют ингибирование AMPA-рецепторов перампанелом за счет неконкурентного ингибирования без какой-либо специфики по субъединицам.We first determined the effect of perampanel on currents induced by exposure to glutamate (100 μM) in Xenopus laevis oocytes expressing GluA1/2 or 2/3, the two most common combinations of AMPA receptor subunits found in the hippocampus (Jacob and Weinberg, 2015. Hippocampus 25 : 798–812). Perampanel inhibited AMPA receptor currents with an IC ₅₀ value of 1.51 μM relative to GluA2/3 (CI 0.96–2.37) and 1.12 μM relative to GluA1/2 (CI 0.79–1.58) (Fig. 1A, B). In addition, perampanel inhibited AMPA receptor currents in a non-competitive manner, with increasing concentrations of glutamate not reversing inhibition by perampanel (Fig. 1C). Perampanel also reduced glutamate-induced maximal effects to 75.2% (at 2.5 μM) and 16.9% (at 5 μM). These data for the first time directly demonstrate the inhibition of AMPA receptors by perampanel through non-competitive inhibition without any subunit specificity.

В недавних исследованиях были предложены определенные сайты связывания для перампанела и декановой кислоты на AMPA-рецепторе (Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, et al. 2016. Brain 139: 431–43; Yelshanskaya MV, Singh AK, Sampson JM, Narangoda C, Kurnikova M, Sobolevsky AI. 2016. Neuron 91: 1305–15). Было высказано предположение, что перампанел и родственные соединения связываются на линкерах S1-M1 и S2-M4 между трансмембранным и внеклеточным доменами (Yelshanskaya MV, Singh AK, Sampson JM, Narangoda C, Kurnikova M, Sobolevsky AI. 2016. Neuron 91: 1305–15). В противоположность этому, моделирование декановой кислоты предполагает связывание с областью M3 (Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, et al. 2016. Brain 139: 431–43). Для подтверждения этого мы экспрессировали резистентную к GYKI мутантную субъединицу GluA3 (11) и оценивали ее чувствительность к перампанелу и декановой кислоте (фиг. 1C). Перампанел (20 мкМ) снижал индуцированные глутаматом токи AMPA-рецептора дикого типа (GluA3) на 94,7%, но лишь на 54,3% (p < 0,0001) в случае мутантного рецептора. В отличие от этого, декановая кислота (1 мкМ) снижала индуцированные глутаматом токи рецептора дикого типа и мутантного типа на 74,5% (станд. ош. среднего 6,4) и 72,8% (станд. ош. среднего 0,3) соответственно, убедительно подтверждая тот факт, что декановая кислота взаимодействует с AMPA-рецепторами на другом сайте.Recent studies have proposed specific binding sites for perampanel and decanoic acid at the AMPA receptor (Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, et al. 2016. Brain 139: 431–43; Yelshanskaya MV, Singh AK , Sampson JM, Narangoda C, Kurnikova M, Sobolevsky AI 2016. Neuron 91: 1305–15). It has been suggested that perampanel and related compounds bind at S1-M1 and S2-M4 linkers between the transmembrane and extracellular domains (Yelshanskaya MV, Singh AK, Sampson JM, Narangoda C, Kurnikova M, Sobolevsky AI. 2016. Neuron 91: 1305– fifteen). In contrast, modeling of decanoic acid suggests binding to the M3 region (Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, et al. 2016. Brain 139: 431–43). To confirm this, we expressed the GYKI-resistant mutant GluA3 subunit (11) and assessed its sensitivity to perampanel and decanoic acid (Fig. 1C). Perampanel (20 μM) reduced glutamate-induced wild-type AMPA receptor (GluA3) currents by 94.7%, but only by 54.3% (p < 0.0001) for the mutant receptor. In contrast, decanoic acid (1 μM) reduced glutamate-induced wild-type and mutant-type receptor currents by 74.5% (sd. o.r. mean 6.4) and 72.8% (sd. o.r. mean 0.3 ) respectively, strongly supporting the fact that decanoic acid interacts with AMPA receptors at a different site.

Для изучения возможности синергизма между декановой кислотой и перампанелом мы проверили чувствительность AMPA-рецептора (GluA2/3) к декановой кислоте в пределах диапазона концентраций, наблюдаемого у пациентов, получающих кетогенную диету на основе ТСЦ (12), при двух значениях концентрации перампанела (1 мкМ и 4 мкМ) (фиг. 2 А, B). В этих экспериментах активность декановой кислоты повышалась при использовании перампанела, что приводило к уменьшению IC₅₀ для GluA2/3 от 0,52 мМ (в отсутствие перампанела) до 0,10 мМ или 0,04 мМ в присутствии 1 мкМ или 4 мкМ перампанела соответственно (p < 0,0001). Этот эффект наблюдался также у AMPA-рецепторов GluA1/2 (фиг. 2C), значение IC₅₀ декановой кислоты для GluA1/2 уменьшилось от 0,92 мМ (в отсутствие перампанела) до 0,21 мМ и 0,09 мМ в присутствии 1 мкМ или 4 мкМ перампанела соответственно (p < 0,0001). Повторение этого подхода с использованием перампанела с двумя концентрациями декановой кислоты (50 мМ и 100 мМ) (фиг. 2 D, E, F) также показало значительное увеличение активности перампанела с уменьшением значений IC₅₀ от 5,1 мкМ (в отсутствие ДК) до 1,7 мкМ и 1,6 мкМ в присутствии ДК при концентрациях 50 мМ и 100 мМ соответственно, у GluA2/3, и от 6,2 мкМ у GluA1/2 до 2,1 мкМ и 2,2 мкМ соответственно (в обоих случаях p < 0,0001). Эти результаты подразумевают синергетическое ингибирование AMPA-рецепторов декановой кислотой и перампанелом.To investigate the possibility of synergism between decanoic acid and perampanel, we tested the sensitivity of the AMPA receptor (GluA2/3) to decanoic acid within the range of concentrations observed in patients receiving an MCT-based ketogenic diet (12) at two concentrations of perampanel (1 μM and 4 μM) (Fig. 2 A, B). In these experiments, the activity of decanoic acid was increased with the use of perampanel, resulting in a decrease in the IC ₅₀ for GluA2/3 from 0.52 mM (in the absence of perampanel) to 0.10 mM or 0.04 mM in the presence of 1 μM or 4 μM perampanel, respectively. (p < 0.0001). This effect was also observed in GluA1/2 AMPA receptors (Fig. 2C), the decanoic acid IC ₅₀ value for GluA1/2 decreased from 0.92 mM (in the absence of perampanel) to 0.21 mM and 0.09 mM in the presence of 1 µM or 4 µM perampanel, respectively (p < 0.0001). Repetition of this approach using perampanel with two concentrations of decanoic acid (50 mM and 100 mM) (Fig. 2 D, E, F) also showed a significant increase in perampanel activity with a decrease in IC ₅₀ values from 5.1 μM (in the absence of DC) to 1.7 µM and 1.6 µM in the presence of DC at concentrations of 50 mM and 100 mM, respectively, for GluA2/3, and from 6.2 µM for GluA1/2 to 2.1 µM and 2.2 µM, respectively (in both cases p < 0.0001). These results imply synergistic inhibition of AMPA receptors by decanoic acid and perampanel.

Пример 3. Влияние перампанела и декановой кислоты на моделях судорожных приступовExample 3 Effect of Perampanel and Decanoic Acid on Seizure Models

Затем мы исследовали синергетический эффект перампанела и декановой кислоты на приступы в гиппокампальных срезах крыс, при этом приступообразная активность генерировалась посредством обработки пентилентетразолом (PTZ). В этих экспериментах повышение концентраций декановой кислоты снижало эпилептиформную активность при концентрации 300 мкМ с блокированием при концентрации 1000 мкМ (фиг. 3A), что соответствует более ранним данным (Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, et al. 2016. Brain 139: 431–43). Повторение анализа с добавлением перампанела (100 и 500 нМ) и с нормированием данных исключительно по перампанелу показало улучшенное подавление эпилептиформной активности при концентрации декановой кислоты 10–1000 мкМ. Моделирование этих данных показывает, что комбинация декановой кислоты (10 мкМ) с перампанелом (100 нМ) приводила к значительному снижению активности приступов от 95,6% (CI 80,8–110,4) в отсутствие декановой кислоты до 76,8% (CI 63,1–90,4, p = 0,048) в ее присутствии, и к блокированию активности при концентрации 600 мкМ. Аналогичная активность также проявляется при более высоких концентрациях перампанела (500 нМ) с уменьшением ингибирования базового уровня (10 мкМ) до 69,6% (CI 53,1–86, p = 0,015). Эти данные также демонстрируют уменьшение значения IC₅₀ для декановой кислоты от 352 мкМ (CI: 200,1–621,5) до 196 мкМ (145,2–264,8) и 122 мкМ (49,13–302,9; p = 0,0252) при 100 нМ и 500 нМ соответственно.We next examined the synergistic effect of perampanel and decanoic acid on seizures in rat hippocampal sections, with seizure activity generated by pentylenetetrazole (PTZ) treatment. In these experiments, increasing concentrations of decanoic acid reduced epileptiform activity at a concentration of 300 μM with blocking at a concentration of 1000 μM (Fig. 3A), which is consistent with earlier data (Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, et al. 2016. Brain 139: 431–43). Repeating the assay with the addition of perampanel (100 and 500 nM) and normalizing the data solely for perampanel showed improved suppression of epileptiform activity at a concentration of decanoic acid of 10–1000 μM. Modeling these data shows that the combination of decanoic acid (10 µM) with perampanel (100 nM) resulted in a significant reduction in seizure activity from 95.6% (CI 80.8–110.4) in the absence of decanoic acid to 76.8% ( CI 63.1–90.4, p = 0.048) in its presence, and to block activity at a concentration of 600 μM. Similar activity also appears at higher concentrations of perampanel (500 nM) with a decrease in baseline inhibition (10 µM) to 69.6% (CI 53.1-86, p = 0.015). These data also demonstrate a decrease in the IC ₅₀ value for decanoic acid from 352 µM (CI: 200.1–621.5) to 196 µM (145.2–264.8) and 122 µM (49.13–302.9; p = 0.0252) at 100 nM and 500 nM, respectively.

Выводыconclusions

Представленные в настоящем документе данные позволяют изучить применение комбинации, содержащей декановую кислоту и перампанел, для лечения эпилепсии. Представленные в настоящем документе данные иллюстрируют значительное, ~ 3-кратное, уменьшение значения IC₅₀ для перампанела относительно двух наиболее распространенных комбинаций субъединиц AMPA-рецептора (GluA2/3 и GluA1/2), что демонстрирует прямое синергетическое ингибирование этих рецепторов на молекулярном уровне. Мы показываем, что синергетические эффекты комбинированного лечения также очевидны в модели эпилептических приступов ex vivo, в которой эпилептиформную активность индуцируют путем применения PTZ.The data presented herein allow the study of the use of a combination containing decanoic acid and perampanel in the treatment of epilepsy. The data presented here illustrate a significant ~3-fold reduction in the IC50 value for _perampanel relative to the two most common combinations of AMPA receptor subunits (GluA2/3 and GluA1/2), demonstrating direct synergistic inhibition of these receptors at the molecular level. We show that the synergistic effects of the combined treatment are also evident in an ex vivo model of epileptic seizures in which epileptiform activity is induced by the application of PTZ.

Потенциальные синергические эффекты между перампанелом и декановой кислотой зависят от подходящих концентраций каждого соединения. В ранних исследованиях уровней среднецепочечных жирных кислот в периферической крови пациентов, находящихся на кетогенной диете на основе ТСЦ, концентрация декановой кислоты в крови составляет примерно от 87 до 552 мкМ при среднем значении 157 мкМ (Haidukewych D, Forsythe WI, Sills M. 1982. Clin Chem 28: 642–5; Sills MA, Forsythe WI, Haidukewych D. 1986. Arch Dis Child 61: 1173–7).Potential synergistic effects between perampanel and decanoic acid depend on the appropriate concentrations of each compound. In early studies of peripheral blood levels of medium-chain fatty acids in patients on a ketogenic diet based on MCTs, blood concentrations of decanoic acid ranged from about 87 to 552 μM, with a mean value of 157 μM (Haidukewych D, Forsythe WI, Sills M. 1982. Clin Chem 28: 642-5; Sills MA, Forsythe WI, Haidukewych D. 1986. Arch Dis Child 61: 1173-7).

В моделях грызунов, соотношение декановой кислоты в плазме крови к головному мозгу у животных моделей составляет около 0,7 (Wlaz P, Socala K, Nieoczym D, Zarnowski T, Zarnowska I, et al. 2015. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 57: 110–6). Экстраполяция этого соотношения на человеческий мозг позволяет предположить, что декановая кислота, вероятно, будет присутствовать в головном мозге при средних концентрациях около 110 мкМ. Наши данные показывают, что присутствие 100 мкМ декановой кислоты приводит к 3-кратному увеличению ингибирования AMPA-рецептора перампанелом, что ведет к еще большему влиянию на активность приступов.In rodent models, the plasma to brain ratio of decanoic acid in animal models is about 0.7 (Wlaz P, Socala K, Nieoczym D, Zarnowski T, Zarnowska I, et al. 2015. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 57: 110– 6). Extrapolation of this ratio to the human brain suggests that decanoic acid is likely to be present in the brain at average concentrations of about 110 μM. Our data show that the presence of 100 μM decanoic acid results in a 3-fold increase in AMPA receptor inhibition by perampanel, leading to an even greater effect on seizure activity.

Эти данные подтверждают потенциальное клиническое значение этого синергетического эффекта для пациентов. Он может обеспечивать средство для снижения профиля побочных эффектов перампанела или приводить к значительным улучшениям в лечении заболеваний, при которых ингибирование AMPA-рецепторов является благотворным, например, в лечении эпилептических приступов. Таким образом, синергетическое ингибирование AMPA-рецепторов за счет комбинирования перампанела и декановой кислоты может приводить как к улучшению результатов лечения, так и к уменьшению побочных эффектов у популяций пациентов. Принимая во внимание серьезные побочные эффекты перампанела, в частности когнитивные и психиатрические побочные эффекты, наблюдаемые при более высоких дозах, о которых сообщает Rugg-Gunn, F. в Epilepsia. 2014 Jan; 55 Suppl 1:13–5, это является существенным достижением настоящего изобретения. Авторы изобретения полагают, что комбинация декановой кислоты и перампанела (или его фармацевтически приемлемой соли) может позволять использовать более низкие дозы перампанела при лечении эпилепсии и тем самым уменьшать тяжесть и/или распространенность его побочных эффектов.These data confirm the potential clinical significance of this synergistic effect for patients. It may provide a means to reduce the side effect profile of perampanel or lead to significant improvements in the treatment of diseases in which inhibition of AMPA receptors is beneficial, such as in the treatment of epileptic seizures. Thus, synergistic inhibition of AMPA receptors by combining perampanel and decanoic acid can lead to both improved treatment outcomes and reduced side effects in patient populations. Given the serious side effects of perampanel, in particular the cognitive and psychiatric side effects seen at higher doses, reported by Rugg-Gunn, F. in Epilepsia. 2014 Jan; 55 Suppl 1:13–5, this is an essential achievement of the present invention. The inventors believe that the combination of decanoic acid and perampanel (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) may allow the use of lower doses of perampanel in the treatment of epilepsy and thereby reduce the severity and/or prevalence of its side effects.

Claims

1. The use of decanoic acid in combination with perampanel for the treatment of epilepsy.

2. The use of decanoic acid in combination with perampanel according to claim 1, wherein decanoic acid and perampanel are administered separately or sequentially.

3. Composition containing decanoic acid and perampanel for use in the treatment of epilepsy.

4. The composition of claim 3, which further comprises one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent.

5. The use of decanoic acid in combination with perampanel according to claim 1 or 2, wherein decanoic acid is contained in an oil-in-water emulsion, powder or food product.

6. Use of decanoic acid in combination with perampanel according to claim 1, 2 or 5, wherein decanoic acid is contained in a health food, tube food, nutritional composition or nutritional supplement.

7. The use of decanoic acid in combination with perampanel according to claim 1, 2, 5 or 6, wherein decanoic acid is contained in a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.

8. The use of decanoic acid in the form of triglyceride in combination with perampanel for the treatment of epilepsy.

9. The use of decanoic acid in the form of triglyceride in combination with perampanel according to claim 8, where decanoic acid and perampanel are administered separately or sequentially.

10. The use of decanoic acid in the form of triglyceride in combination with perampanel according to claim 8 or 9, where decanoic acid in the form of triglyceride and perampanel are administered separately or sequentially.

11. Composition containing decanoic acid in the form of triglyceride and perampanel for use in the treatment of epilepsy.

12. The composition of claim 11, wherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or diluents.

13. The use of decanoic acid in the form of a triglyceride according to claim 8, 9 or 10, wherein the decanoic acid in the form of a triglyceride is contained in an oil-in-water emulsion, powder or food product.

14. The use of decanoic acid in the form of a triglyceride according to claim 8, 9, 10 or 13, wherein the decanoic acid in the form of a triglyceride is contained in a health food, tube food, nutritional composition or nutritional supplement.

15. The use of decanoic acid in the form of a triglyceride according to claim 8, 9, 10, 13 or 14, where decanoic acid is contained in a pharmaceutical composition, while the pharmaceutical composition additionally contains one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and / or excipients.

16. A method of treating epilepsy which includes the step of administering decanoic acid in combination with perampanel to a patient in need thereof.

17. The method of treating epilepsy according to claim 16, wherein decanoic acid and perampanel are administered separately or sequentially.

18. The method of treating epilepsy according to claim 16 or 17, wherein the subject has been identified as a subject that will respond to AMPA receptor inhibition.

19. A method for the treatment of epilepsy according to claim 16, 17 or 18, characterized in that decanoic acid is contained in an oil-in-water emulsion, powder or food product.

20. A method for the treatment of epilepsy according to any one of paragraphs. 16-19, characterized in that decanoic acid is contained in a medical food product, a food product through a tube, a nutritional composition or a nutritional supplement.

21. A method for the treatment of epilepsy according to any one of paragraphs. 16-20, characterized in that decanoic acid is contained in the pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition additionally contains one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.

22. A method of treating epilepsy, comprising the step of administering decanoic acid in the form of a triglyceride to a patient in need thereof in combination with perampanel.

23. The method of treating epilepsy according to claim 22, wherein decanoic acid in the form of triglyceride and perampanel are administered separately or sequentially.

24. The method of treating epilepsy according to claim 22 or 23, wherein the subject has been identified as a subject that will respond to AMPA receptor inhibition.

25. A method for the treatment of epilepsy according to claim 22, 23 or 24, characterized in that decanoic acid in the form of triglyceride is contained in an oil-in-water emulsion, powder or food product.

26. A method for the treatment of epilepsy according to any one of paragraphs. 22-25, characterized in that decanoic acid in the form of triglyceride is contained in a medical food product, a food product through a tube, a nutritional composition or a nutritional supplement.

27. A method for the treatment of epilepsy according to any one of paragraphs. 22-26, characterized in that decanoic acid in the form of triglyceride is contained in the pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition additionally contains one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.