RU2779111C2 - New compounds used as potassium channel openers - Google Patents
New compounds used as potassium channel openers Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779111C2 RU2779111C2 RU2020140167A RU2020140167A RU2779111C2 RU 2779111 C2 RU2779111 C2 RU 2779111C2 RU 2020140167 A RU2020140167 A RU 2020140167A RU 2020140167 A RU2020140167 A RU 2020140167A RU 2779111 C2 RU2779111 C2 RU 2779111C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- phenyl
- benzyl
- chloro
- acetamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 claims abstract description 7
- KFNMYSQMIDOIBM-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)NC(N(C)[C@H]1CCC2=CC(=CC=C12)Cl)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)NC(N(C)[C@H]1CCC2=CC(=CC=C12)Cl)=O KFNMYSQMIDOIBM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 24
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 21
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 claims description 21
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 21
- 210000003027 Ear, Inner Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000001953 sensory Effects 0.000 claims description 9
- 210000002985 Organ of Corti Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 210000000959 Ear, Middle Anatomy 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 description 12
- 230000002970 ototoxic Effects 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N Kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 9
- -1 cyclopentathienyl groups Chemical group 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N Furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003883 Furosemide Drugs 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- VUSRBXBBIVFUBF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)S(F)(F)(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)S(F)(F)(F)(F)F VUSRBXBBIVFUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003477 Cochlea Anatomy 0.000 description 3
- 210000000860 Cochlear Nerve Anatomy 0.000 description 3
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- MXDMFXSPXLIEPV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC(=C1)N1CCCC1)C)NC(CC=1SC(=CC=1)Cl)=O Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)N1CCCC1)C)NC(CC=1SC(=CC=1)Cl)=O MXDMFXSPXLIEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBCXLUDELSDWOT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 FBCXLUDELSDWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000781 Conductive Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 206010010280 Conductive deafness Diseases 0.000 description 2
- RVZDDYZBSYWYMI-OSMZGAPFSA-N FC(C=1C=C(CNC(=O)[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(CNC(=O)[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F RVZDDYZBSYWYMI-OSMZGAPFSA-N 0.000 description 2
- FAIABCGFCWNSOX-OSMZGAPFSA-N FC(OC=1C=C(CNC(=O)[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(CNC(=O)[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F FAIABCGFCWNSOX-OSMZGAPFSA-N 0.000 description 2
- NUJKNXFBLODMFO-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 NUJKNXFBLODMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAZVDQQEXYNOHE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)S(F)(F)(F)(F)F Chemical compound FC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)S(F)(F)(F)(F)F WAZVDQQEXYNOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFPXJYIJZYBQOP-LBPRGKRZSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)NC(N(C)[C@H]1CCC2=C1SC(=C2)Cl)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)NC(N(C)[C@H]1CCC2=C1SC(=C2)Cl)=O JFPXJYIJZYBQOP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ITMMJXVULVVAFW-LBPRGKRZSA-N FS(C=1C=C(C=CC=1)NC(N(C)[C@H]1CCC2=C1SC(=C2)Cl)=O)(F)(F)(F)F Chemical compound FS(C=1C=C(C=CC=1)NC(N(C)[C@H]1CCC2=C1SC(=C2)Cl)=O)(F)(F)(F)F ITMMJXVULVVAFW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KTTBVFVRXDRSSP-OSMZGAPFSA-N FS(C=1C=C(CNC(=O)[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H](C2)C3)C=CC=1)(F)(F)(F)F Chemical compound FS(C=1C=C(CNC(=O)[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H](C2)C3)C=CC=1)(F)(F)(F)F KTTBVFVRXDRSSP-OSMZGAPFSA-N 0.000 description 2
- KTTBVFVRXDRSSP-ZKYQVNSYSA-N FS(C=1C=C(CNC(=O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C2)C3)C=CC=1)(F)(F)(F)F Chemical compound FS(C=1C=C(CNC(=O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C2)C3)C=CC=1)(F)(F)(F)F KTTBVFVRXDRSSP-ZKYQVNSYSA-N 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNPGIBJVNHZAW-INIZCTEOSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-1-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1-methylurea Chemical compound CN([C@@H]1C2=CC=CC=C2CC1)C(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 ACNPGIBJVNHZAW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XZOBPCYHLAFDGI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XZOBPCYHLAFDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKQAWQITONYURX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YKQAWQITONYURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- ZIOVCHFOIULIOC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC(=C1)N1CCCC1)C)NC(CC=1SC(=CC=1)F)=O Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)N1CCCC1)C)NC(CC=1SC(=CC=1)F)=O ZIOVCHFOIULIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPKNLCDSMIAKA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC(=C1)N1CCCC1)C)NC(CC=1SC=CC=1)=O Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)N1CCCC1)C)NC(CC=1SC=CC=1)=O QJPKNLCDSMIAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJCVVZMDXZNCR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCCC1)NC(CC=1SC(=CC=1)Cl)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCCC1)NC(CC=1SC(=CC=1)Cl)=O DIJCVVZMDXZNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFRHYHSLNPNCR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCCC1)NC(CC=1SC(=CC=1)F)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCCC1)NC(CC=1SC(=CC=1)F)=O LOFRHYHSLNPNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYWMGQODAGAFU-INIZCTEOSA-N CN([C@H]1CCc2cc(F)ccc12)C(=O)Nc1ccc(F)c(F)c1 Chemical compound CN([C@H]1CCc2cc(F)ccc12)C(=O)Nc1ccc(F)c(F)c1 HLYWMGQODAGAFU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L Calcium gluconate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- GGQFGQJSLSMRSR-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F GGQFGQJSLSMRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RVZDDYZBSYWYMI-ZKYQVNSYSA-N FC(C=1C=C(CNC(=O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(CNC(=O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F RVZDDYZBSYWYMI-ZKYQVNSYSA-N 0.000 description 1
- FAIABCGFCWNSOX-ZKYQVNSYSA-N FC(OC=1C=C(CNC(=O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(CNC(=O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C2)C3)C=CC=1)(F)F FAIABCGFCWNSOX-ZKYQVNSYSA-N 0.000 description 1
- YCMRJDAZJAUHDZ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound FC1=CC=C(S1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F YCMRJDAZJAUHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N Midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 Midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- BHLOZHCTOIFGEV-UHFFFAOYSA-N N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound CC1=CC(N2CCCC2)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CS1 BHLOZHCTOIFGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UPMFZISCCZSDND-JJKGCWMISA-M Sodium gluconate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UPMFZISCCZSDND-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden hearing loss Diseases 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003454 Tympanic Membrane Anatomy 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 201000002664 drug-induced hearing loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000067 inner hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005751 substituted indanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLUSCZLCHQSJRU-UHFFFAOYSA-N thallium(1+) Chemical compound [Tl+] ZLUSCZLCHQSJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Настоящая заявка выделена из заявки №2019127116 на выдачу патента РФ на изобретение, поданной 27.02.2018 г., с испрашиванием приоритета по дате подачи заявки ЕР 17158326.3, поданной 27.02.2017 г. This application is separated from the application No. 2019127116 for the grant of a patent of the Russian Federation for an invention, filed on February 27, 2018, with a priority claim by the filing date of the application EP 17158326.3, filed on February 27, 2017.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые применимы в качестве открывателей калиевых каналов, в частности в качестве открывателей калиевого канала Kv7.4. Настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в медицине и ветеринарии.The present invention relates to novel compounds that are useful as potassium channel openers, in particular as Kv7.4 potassium channel openers. The present invention also relates to drugs and pharmaceutical compositions containing these compounds and their use in human and veterinary medicine.
По оценкам, около 10% населения промышленно развитых стран страдает от нарушения слуха. Подавляющее большинство этих случаев можно отнести к так называемой нейросенсорной потере слуха, которая первоначально характеризуется высокой частотой потери слуха, влияющей на способность слышать и понимать речь. Эта нейросенсорная тугоухость или нейросенсорная глухота обусловлены главным образом повреждением клеток внутреннего уха, известных как «волосковые» клетки. Эти очень сложные сенсорные клетки определяют звуковые колебания, которые проходят снаружи через барабанную перепонку и кости среднего уха в улитку. Эти сенсорные волосковые клетки расположены в так называемом кортиевом органе.It is estimated that about 10% of the population in industrialized countries suffers from hearing loss. The vast majority of these cases can be attributed to so-called sensorineural hearing loss, which is initially characterized by a high frequency of hearing loss affecting the ability to hear and understand speech. This sensorineural hearing loss, or sensorineural deafness, is mainly due to damage to cells in the inner ear known as "hair" cells. These highly complex sensory cells detect sound vibrations that travel externally through the tympanic membrane and middle ear bones into the cochlea. These sensory hair cells are located in the so-called organ of Corti.
Млекопитающие снабжены двумя совершенно разными типами волосковых клеток, а именно: внутренними волосковыми клетками (IHC - от англ, inner hair cells) и наружными волосковыми клетками (ОНС - от англ. outer hair cells). IHC являются фактическими рецепторными клетками слуха, связанными с афферентными нервами, в то время как ОНС служат для механического предварительного усиления звуковых колебаний, достигающих внутреннего уха. Этот процесс, «кохлеарное усиление», имеет решающее значение для чувствительности и высокочастотного разрешения слуха млекопитающих. Как следствие, многие случаи потери слуха происходят из-за дисфункции или потери ОНС.Mammals are equipped with two completely different types of hair cells, namely: internal hair cells (IHC - from English, inner hair cells) and external hair cells (OHC - from English. outer hair cells). The IHCs are the actual hearing receptor cells associated with the afferent nerves, while the ONSs serve to mechanically pre-amplify sound vibrations reaching the inner ear. This process, "cochlear amplification", is critical to the sensitivity and high-frequency resolution of mammalian hearing. As a consequence, many cases of hearing loss are due to dysfunction or loss of the ANS.
В этом контексте известно, что, как и в других частях тела млекопитающих, калиевые каналы играют важную роль для нормальной функции клеток, в данном случае ОНС. Основной путь выхода K+ из наружных волосковых клеток представлен калиевым каналом Kv7.4. Этот канал в высокой степени экспрессируется в сенсорных наружных волосковых клетках (ОНС) в кортиевом органе. Этот факт, наряду с другими результатами исследований, позволяет предположить, что калиевые каналы, и в частности Kv7.4, являются многообещающей мишенью для профилактики и лечения потери слуха.In this context, it is known that, as in other parts of the mammalian body, potassium channels play an important role in the normal function of cells, in this case the ONS. The main pathway for K + exit from outer hair cells is represented by the potassium channel Kv7.4. This channel is highly expressed in sensory outer hair cells (OHCs) in the organ of Corti. This fact, along with other research findings, suggests that potassium channels, and in particular Kv7.4, are a promising target for the prevention and treatment of hearing loss.
В настоящее время потерю слуха обычно необходимо лечить слуховыми аппаратами, которые усиливают звук на заданных частотах, чтобы преодолеть потерю слуха в этом диапазоне. Согласно другому подходу, потерю слуха необходимо лечить с помощью кохлеарных имплантатов, которые непосредственно стимулируют улитковые нервы.Currently, hearing loss usually needs to be treated with hearing aids that amplify sound at given frequencies in order to overcome hearing loss in that range. According to another approach, hearing loss should be treated with cochlear implants that directly stimulate the cochlear nerves.
Как уже упоминалось выше, калиевые каналы обнаруживаются в большинстве типов клеток и контролируют широкий спектр функций клеток. Следовательно, соединения, которые открывают калиевые каналы, могут быть важны для профилактики или лечения широкого спектра заболеваний. В этом контексте считается, что калиевый канал Kv7.4 играет критическую роль в регуляции возбудимости нейронов.As mentioned above, potassium channels are found in most cell types and control a wide range of cell functions. Therefore, compounds that open potassium channels may be important in the prevention or treatment of a wide range of diseases. In this context, the potassium channel Kv7.4 is thought to play a critical role in the regulation of neuronal excitability.
Нарушения, связанные с аберрантной активностью калиевых каналов, рассматриваются как нейродегенеративные нарушения различного происхождения, например, Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие. Другими расстройствами являются неврологические состояния, такие как эпилепсия или когнитивные и психические расстройства, такие как депрессия, мания и шизофрения.Disorders associated with aberrant potassium channel activity are considered to be neurodegenerative disorders of various origins, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and others. Other disorders are neurological conditions such as epilepsy or cognitive and psychiatric disorders such as depression, mania and schizophrenia.
Другими важными расстройствами являются различные виды боли, а именно: невропатическая боль, хроническая боль, острая боль и головные боли, такие как мигрень и тому подобное.Other important disorders are various types of pain, namely, neuropathic pain, chronic pain, acute pain, and headaches such as migraine and the like.
Есть также указания на то, что другие нарушения могут быть мишенью для соединений, которые выполняют функцию открывателя калиевых каналов. Например, предполагается, что активация калиевого канала Kv7.4 может быть полезна при кардиозащите.There are also indications that other disorders may be targeted by compounds that act as potassium channel openers. For example, it is hypothesized that activation of the Kv7.4 potassium channel may be beneficial in cardioprotection.
Следовательно, задачей настоящего изобретения является предложение новой группы соединений, которые способны бороться с расстройствами, связанными с аберрантной активностью калиевых каналов у млекопитающих, а именно: для профилактики или лечения. Предпочтительно, но не обязательно, указанное расстройство, подлежащее лечению, представляет собой потерю слуха внутреннего уха после повреждения или потери сенсорных волосковых клеток в кортиевом органе.Therefore, the object of the present invention is to provide a new group of compounds that are capable of combating disorders associated with aberrant potassium channel activity in mammals, namely for prevention or treatment. Preferably, but not necessarily, said disorder to be treated is inner ear hearing loss following damage or loss of sensory hair cells in the organ of Corti.
Настоящее изобретение предлагает новые соединения, представленные общей формулой (I):The present invention provides novel compounds represented by the general formula (I):
гдеwhere
n=0 или 1,n=0 or 1,
RL представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из незамещенных или замещенных циклоалкильных групп, предпочтительно бициклоалкильных групп, незамещенных или замещенных фенильных групп, незамещенных или замещенных тиенильных групп, или циклопентатиенильных групп и незамещенных или замещенных инданильных групп, которые возможно содержат гетероатомы, иRL is a substituent selected from the group consisting of unsubstituted or substituted cycloalkyl groups, preferably bicycloalkyl groups, unsubstituted or substituted phenyl groups, unsubstituted or substituted thienyl groups, or cyclopentathienyl groups, and unsubstituted or substituted indanyl groups which may contain heteroatoms, and
RR представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из незамещенных или замещенных фенильных групп, или незамещенных или замещенных бензильных групп, которые возможно содержат гетероатомы,RR is a substituent selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl groups, or unsubstituted or substituted benzyl groups, which may contain heteroatoms,
или их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства или соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли.or their stereoisomers, tautomers, prodrugs or salts, preferably pharmaceutically acceptable salts.
Соединения формулы (I), где указанным гетероатомом является сера (S), являются предпочтительными.Compounds of formula (I) wherein said heteroatom is sulfur (S) are preferred.
Согласно изобретению RL предпочтительно выбирают из циклоалкильных групп или бициклоалкильных групп, содержащих от 5 до 10 С-атомов, в частности от 6 до 8 С-атомов.According to the invention, RL is preferably selected from cycloalkyl groups or bicycloalkyl groups containing 5 to 10 carbon atoms, in particular 6 to 8 carbon atoms.
В других вариантах осуществления изобретения предпочтительно, чтобы RL был выбран из фенильных групп, которые предпочтительно замещены по меньшей мере одним атомом F или атомом Cl.In other embodiments, it is preferred that RL be selected from phenyl groups which are preferably substituted with at least one F atom or Cl atom.
Согласно другой предпочтительной группе соединений по изобретению RL представляет собой заместитель, выбранный из тиенильных групп или циклопентатиенильных групп, которые предпочтительно замещены по меньшей мере одним атомом F или атомом Cl.According to another preferred group of compounds according to the invention, RL is a substituent selected from thienyl groups or cyclopentathienyl groups, which are preferably substituted with at least one F atom or Cl atom.
В других предпочтительных вариантах соединений согласно изобретению RL выбирают из инданильных групп, которые предпочтительно замещены по меньшей мере одним F-атомом или Cl-атомом.In other preferred embodiments of the compounds of the invention, RL is selected from indanyl groups which are preferably substituted with at least one F atom or Cl atom.
Согласно изобретению RR предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из замещенных фенильных групп или замещенных бензильных групп. Эти предпочтительные заместители, выбранные в качестве RR, также могут быть замещенными. Как следствие, в первой группе предпочтительных вариантов осуществления изобретения эти заместители выбраны из (первой) группы, состоящей из F, SF5, CF3 и OCF3, где SF5 является более предпочтительным в качестве указанного заместителя. Во второй группе предпочтительных вариантов изобретения эти заместители выбраны из (второй) группы, состоящей из диметиламино, пирролидино и морфолино.According to the invention, RR is preferably a substituent selected from the group consisting of substituted phenyl groups or substituted benzyl groups. These preferred substituents, selected as RR, may also be substituted. As a consequence, in the first group of preferred embodiments of the invention, these substituents are selected from the (first) group consisting of F, SF 5 , CF 3 and OCF 3 , where SF 5 is more preferred as said substituent. In the second group of preferred embodiments of the invention, these substituents are selected from the (second) group consisting of dimethylamino, pyrrolidino and morpholino.
Теперь, принимая во внимание группы и заместители, которые предпочтительно использовать в качестве заместителей RL и RR, соответственно, можно определить и описать различные группы предпочтительных соединений согласно изобретению. Эти группы следующие:Now, taking into account the groups and substituents which are preferably used as substituents RL and RR, respectively, different groups of preferred compounds according to the invention can be defined and described. These groups are the following:
- соединения по изобретению являются предпочтительными, если в этих соединениях заместитель RL выбран из фенильной группы, циклоалкильной группы, циклопентатиенильной группы или инданильной группы, и если в этих соединениях заместитель RR замещен заместителем из указанной выше первой группы заместителей.- compounds according to the invention are preferred if in these compounds the substituent RL is selected from a phenyl group, a cycloalkyl group, a cyclopentathienyl group or an indanyl group, and if in these compounds the substituent RR is replaced by a substituent from the first group of substituents mentioned above.
- соединения по изобретению являются предпочтительными, если в этих соединениях заместитель RL представляет собой тиенильную группу и если в этих соединениях заместитель RR замещен заместителем из указанной выше первой группы или из указанной выше второй группы заместителей.the compounds according to the invention are preferred if in these compounds the substituent RL is a thienyl group and if in these compounds the substituent RR is substituted by a substituent from the above first group or from the above second group of substituents.
- соединения по изобретению являются предпочтительными, если в этих соединениях заместитель RL выбран из циклоалкильной группы или бициклоалкильной группы и если заместитель RR замещен заместителем из вышеуказанной второй группы заместителей.the compounds of the invention are preferred if, in these compounds, the substituent RL is selected from a cycloalkyl group or a bicycloalkyl group and if the substituent RR is substituted by a substituent from the above second substituent group.
Согласно изобретению следующие соединения являются предпочтительными, а именно:According to the invention, the following compounds are preferred, namely:
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(трифторметил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(трифторметокси)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(трифторметил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(трифторметокси)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2R,4R)-rel-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2-метил-4-(пирролидин-1-ил-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-rel-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2-метил-4-(пирролидин-1-ил-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-rel-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2,6-диметил-4-(диметиламино-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-rel-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2,6-dimethyl-4-(dimethylamino-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2,6-диметил-4-(диметиламино-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2,6-dimethyl-4-(dimethylamino-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-rel-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-rel-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-rel-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2-метил-4-(диметиламино-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-rel-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2-methyl-4-(dimethylamino-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2-метил-4-(диметиламино-фенил)ацетамид,(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2-methyl-4-(dimethylamino-phenyl)acetamide,
где более предпочтительными являются следующие соединения:where the following compounds are more preferred:
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(трифторметил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2S,4R)-N-(3-(трифторметокси)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид(1S,2S,4R)-N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2-метил-4-(пирролидин-1-ил-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2,6-диметил-4-(диметиламино-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2,6-dimethyl-4-(dimethylamino-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил-фенил)ацетамид(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-phenyl)acetamide
(1S,2R,4R)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил-N-(2-метил-4-(диметиламино-фенил)ацетамид.(1S,2R,4R)-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-N-(2-methyl-4-(dimethylaminophenyl)acetamide.
Согласно изобретению следующие соединения также являются предпочтительными:The following compounds are also preferred according to the invention:
п-Хлор-N-(4-трифторметокси)бензил)бензамидp-Chloro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)benzamide
п-Хлор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)бензамидp-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)benzamide
п-Фтор-N-(4-трифторметокси)бензил)бензамидp-Fluoro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)benzamide
п-Фтор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)бензамидp-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)benzamide
п-Хлор-N-(4-(трифторметил)бензил)бензамидp-Chloro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)benzamide
п-Фтор-N-(4-(трифторметил)бензил)бензамид,p-Fluoro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)benzamide,
где следующие соединения являются более предпочтительными:where the following compounds are more preferred:
п-Хлор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)бензамидp-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)benzamide
п-Фтор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)бензамид.p-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)benzamide.
Согласно изобретению следующие соединения также являются предпочтительными:The following compounds are also preferred according to the invention:
5-Хлор-N-(4-трифторметокси)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Chloro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Фтор-N-(4-трифторметокси)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Fluoro-N-(4-trifluoromethoxy)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Хлор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Фтор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Фтор-N-(4-(трифторметил)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Fluoro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Хлор-N-(4-(трифторметил)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Chloro-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил)-фенил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamide
N-(2-метил-4-(пирролидин-1-ил)-фенил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамидN-(2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2-метил-4-(пирролидин-1-ил)-фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил)-фенил)-2-(5-фтор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-2-(5-fluoro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2-метил-4-(пирролидин-1-ил)-фенил)-2-(5-фтор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-2-(5-fluoro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(диметиламино-1-ил)-фенил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(dimethylamino-1-yl)-phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamide
N-(2-метил-4-(диметиламино-1-ил)-фенил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамидN-(2-methyl-4-(dimethylamino-1-yl)-phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(диметиламино-1-ил)фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(dimethylamino-1-yl)phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2-метил-4-(диметиламино-1-ил)-фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2-methyl-4-(dimethylamino-1-yl)-phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(диметиламино-1-ил)-фенил)-2-(5-фтор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(dimethylamino-1-yl)-phenyl)-2-(5-fluoro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2-метил-4-(диметиламино-1-ил)-фенил)-2-(5-фтор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2-methyl-4-(dimethylamino-1-yl)-phenyl)-2-(5-fluoro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(морфолино-1-ил)-фенил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(morpholino-1-yl)-phenyl)-2-(thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(морфолино-1-ил)-фенил)-2-(5-фтор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(morpholino-1-yl)-phenyl)-2-(5-fluoro-thiophen-2-yl)acetamide
N-(2,6-диметил-4-(морфолино-1-ил)-фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(morpholino-1-yl)-phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
(S)-3-(3,4-дифторфенил)-1-(2-хлор-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-6-ил)-1-метилмочевина,(S)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-chloro-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-6-yl)-1-methylurea,
(S)-3-(3-пентафторсульфанилфенил)-1-(2-хлор-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-6-ил)-1-метилмочевина,(S)-3-(3-pentafluorosulfanylphenyl)-1-(2-chloro-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-6-yl)-1-methylurea,
где более предпочтительными являются следующие соединения:where the following compounds are more preferred:
5-Хлор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
5-Фтор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)тиофен-2-карбоксамид5-Fluoro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide
N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамидN-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
(S)-3-(3,4-дифторфенил)-1-(2-хлор-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-6-ил)-1-метилмочевина(S)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-chloro-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-6-yl)-1-methylurea
(S)-3-(3-пентафторсульфанилфенил)-1-(2-хлор-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-6-ил)-1-метилмочевина.(S)-3-(3-pentafluorosulfanylphenyl)-1-(2-chloro-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-6-yl)-1-methylurea.
Согласно изобретению следующие соединения также являются предпочтительными:The following compounds are also preferred according to the invention:
(S)-3-(3,4-дифторфенил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метилмочевина(S)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methylurea
(S)-3-(3,4-дифторфенил)-1-(5-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метилмочевина(S)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methylurea
(S)-3-(3,4-дифторфенил)-1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метилмочевина,(S)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methylurea,
(S)-1-(5-хлор-2,3-дигидро-1-Н-инден-1-ил)-1-метил-3-(3-пентафторсульфанилфенил)мочевина,(S)-1-(5-chloro-2,3-dihydro-1-H-inden-1-yl)-1-methyl-3-(3-pentafluorosulfanylphenyl)urea,
где более предпочтительными являются следующие соединения:where the following compounds are more preferred:
(S)-3-(3,4-дифторфенил)-1-(5-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-метилмочевина(S)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methylurea
(S)-1-(5-хлор-2,3-дигидро-1-Н-инден-1-ил)-1-метил-3-(3-пентафторсульфанилфенил)мочевина.(S)-1-(5-chloro-2,3-dihydro-1-H-inden-1-yl)-1-methyl-3-(3-pentafluorosulfanylphenyl)urea.
Применение соединений по настоящему изобретению для лечения или профилактики расстройства, связанного с аберрантной активностью калиевых каналов у млекопитающих, является предпочтительным. В частности, в соответствии с настоящим изобретением указанное расстройство, подлежащее лечению, представляет собой потерю слуха внутреннего уха после повреждения или потери сенсорных волосковых клеток в кортиевом органе.The use of the compounds of the present invention for the treatment or prevention of a disorder associated with aberrant potassium channel activity in a mammal is preferred. In particular, according to the present invention, said disorder to be treated is inner ear hearing loss following damage or loss of sensory hair cells in the organ of Corti.
Как следствие, изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию или лекарственное средство, содержащее:As a consequence, the invention further provides a pharmaceutical composition or medicament comprising:
- по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, как заявлено и определено выше, и- at least one compound according to the invention, as stated and defined above, and
- фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Наконец, изобретение предлагает способ лечения расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, гдеFinally, the invention provides a method of treating a disorder in a mammal in need of such treatment, wherein
- расстройство включает расстройство, связанное с аберрантной активностью калиевых каналов, в частности с потерей слуха внутреннего уха после повреждения или потери сенсорных волосковых клеток в кортиевом органе, и- the disorder includes a disorder associated with aberrant potassium channel activity, in particular inner ear hearing loss following damage or loss of sensory hair cells in the organ of Corti, and
- способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, как заявлено и определено выше.the method comprises administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound as claimed and defined above.
В частности, указанное млекопитающее является человеком.In particular, said mammal is a human.
Кроме того, в соответствии с изобретением предпочтительно, если вышеупомянутая композиция или лекарственное средство по изобретению содержит не только по меньшей мере одно из соединений по изобретению, но также по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент. Такие комбинированные композиции или комбинированные лекарственные средства могут быть использованы в способе согласно изобретению для лечения по меньшей мере одного расстройства одновременно или по меньшей мере двух расстройств параллельно. Указанные дополнительные активные фармацевтические ингредиенты могут представлять собой, например, соединения, используемые в качестве стандартного лекарства для определенного расстройства. Что касается расстройств внутреннего уха, в композиции или лекарственном средстве по изобретению соединения по изобретению предпочтительно можно комбинировать со стандартным лекарственным средством для лечения внезапной глухоты (по-немецки: Horsturz), например с дексаметазоном.Furthermore, according to the invention, it is preferable if the aforementioned composition or drug according to the invention contains not only at least one of the compounds according to the invention, but also at least one additional active pharmaceutical ingredient. Such combination compositions or combination drugs may be used in the method of the invention to treat at least one disorder simultaneously or at least two disorders in parallel. These additional active pharmaceutical ingredients may be, for example, compounds used as a standard drug for a particular disorder. With regard to disorders of the inner ear, in a composition or medicament according to the invention, the compounds of the invention can preferably be combined with a standard drug for the treatment of sudden deafness (German: Horsturz), for example dexamethasone.
Термины, используемые в формуле изобретения и в общем описании, определены следующим образом.Terms used in the claims and in the general description are defined as follows.
Используемый здесь термин «прямая цепь» означает химическую структуру в форме неразветвленной цепи атомов в молекуле без прикрепленных боковых цепей. Предпочтительно указанная (неразветвленная) цепь представляет собой открытую цепь. В отличие от этого «разветвленная» структура включает одну или более боковых цепей, прикрепленных к цепи атомов в молекуле.As used herein, the term "straight chain" means a chemical structure in the form of an unbranched chain of atoms in a molecule without attached side chains. Preferably, said (straight) chain is an open chain. In contrast, a "branched" structure includes one or more side chains attached to a chain of atoms in a molecule.
Используемый здесь термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода в соответствующих группах замещены другим атомом или группой. Например, «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены, например, галогеном, гидрокси или другими атомами или группами. «Галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.The term "substituted" as used herein means that one or more hydrogen atoms in the respective groups are replaced by another atom or group. For example, "substituted cycloalkyl" refers to a cycloalkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by, for example, halogen, hydroxy, or other atoms or groups. "Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Термин «алкил» относится к углеводородным группам (с прямой или разветвленной цепью) с 1-20 атомами углерода, предпочтительно с 1-6 атомами углерода. В общем, здесь термины С1, С2, С6, С20 и тому подобное относятся к числу С-атомов (атомов углерода), присутствующих в соответствующих группах. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил).The term "alkyl" refers to hydrocarbon groups (straight or branched chain) with 1-20 carbon atoms, preferably 1-6 carbon atoms. In general, herein, the terms C1, C2, C6, C20 and the like refer to the number of C atoms (carbon atoms) present in the respective groups. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (for example, n-propyl and isopropyl), butyl (for example, n-butyl, isobutyl, t-butyl) and pentyl (for example, n-pentyl, isopentyl, neopentyl).
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной циклической углеводородной кольцевой системе. Типичные группы включают цикпопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, адамантил и другие.The term "cycloalkyl" refers to a saturated cyclic hydrocarbon ring system. Representative groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, adamantyl, and others.
Термин «гетероатом» включает кислород, серу и азот.The term "heteroatom" includes oxygen, sulfur and nitrogen.
Определение соединений по изобретению включает все возможные «стереоизомеры» и их смеси. В частности, включены рацемические формы и выделенные оптические изомеры, имеющие указанную активность. Рацемические формы могут быть разделены физическими методами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных, или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов обычными способами, такими как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.The definition of the compounds of the invention includes all possible "stereoisomers" and mixtures thereof. In particular, racemic forms and isolated optical isomers having the indicated activity are included. Racemic forms can be separated by physical methods such as, for example, fractional crystallization, separation or crystallization of diastereomeric derivatives, or separation by chiral column chromatography. Individual optical isomers can be obtained from racemates by conventional means, such as, for example, salt formation with an optically active acid followed by crystallization.
Термин «таутомеры» относится к конституциональным изомерам соединений по настоящему изобретению, которые легко превращаются посредством химической реакции, которая называется таутомеризацией. Эта реакция обычно приводит к формальной миграции атома водорода или протона, сопровождаемой перемещением простой связи и соседней двойной связи.The term "tautomers" refers to the constitutional isomers of the compounds of the present invention, which are readily converted through a chemical reaction called tautomerization. This reaction usually results in the formal migration of a hydrogen atom or a proton, accompanied by the movement of a single bond and an adjacent double bond.
Соединения формулы (I) по изобретению также могут иметь пролекарственные формы. Поскольку известно, что пролекарства улучшают качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, изготовление и т.д.), соединения по настоящему изобретению можно получать в форме пролекарств. Предполагается, что «пролекарства» включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство по настоящему изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, где, например, гидроксильная, амино или другая группа связана с любой группой, которая при введении пролекарства расщепляется с образованием свободного гидроксила, свободной амино или другой группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминогрупп в соединениях по настоящему изобретению. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. В этом контексте согласно изобретению пролекарственные сложные эфиры или пептиды могут быть использованы в качестве пролекарственных соединений. В некоторых случаях путем связывания молекул, усиливающих проникновение в клетки, таких как, например, биотин или малеимидопропионовая кислота, возможно посредством подходящих спейсерных молекул, с первичной аминогруппой или путем ацилирования этой группы, можно улучшить биодоступность и, таким образом, эффективность соединений по изобретению.The compounds of formula (I) according to the invention may also be in prodrug forms. Since prodrugs are known to improve the quality of pharmaceutical preparations (eg, solubility, manufacture, etc.), the compounds of the present invention can be obtained in the form of prodrugs. "Prodrugs" are intended to include any covalently linked carriers that release the active parent drug of the present invention in vivo when such a prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs include compounds of the present invention wherein, for example, a hydroxyl, amino, or other group is bonded to any group that, upon administration of the prodrug, cleaves to form a free hydroxyl, free amino, or other group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of the alcohol and amino functional groups in the compounds of the present invention. Various forms of prodrugs are well known in the art. In this context, according to the invention, prodrug esters or peptides can be used as prodrug compounds. In some cases, by linking cell penetration enhancing molecules such as, for example, biotin or maleimidopropionic acid, possibly via suitable spacer molecules, to a primary amino group or by acylation of this group, the bioavailability and thus the potency of the compounds of the invention can be improved.
Фраза «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислотных или основных солей. Примеры включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные и органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая и другие.The phrase "pharmaceutically acceptable salts" refers to derivatives of the disclosed compounds, where the parent compound is modified by obtaining its acidic or basic salts. Examples include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic groups such as amines; and alkali and organic salts of acidic groups such as carboxylic acids. Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic or quaternary ammonium salts formed from, for example, non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric and nitric; and salts derived from organic acids such as acetic, propionic and others.
Фраза «фармацевтически приемлемый носитель» и фраза «фармацевтически приемлемый разбавитель» относятся к средствам, общепринятым в данной области, для доставки биологически активных агентов животным, в частности млекопитающим. Такие средства известны в технике.The phrase "pharmaceutically acceptable carrier" and the phrase "pharmaceutically acceptable diluent" refer to means conventional in the art for delivering biologically active agents to animals, particularly mammals. Such means are known in the art.
Фраза «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое эффективно при введении отдельно или в комбинации. Эта фраза также включает в себя количество комбинации заявленных соединений, которое эффективно для стимулирования эндогенной регенерации терминально дифференцированных клеток у млекопитающих. Предпочтительно указанная комбинация соединений представляет собой синергетическую комбинацию. Такая синергия возникает, когда эффект соединений при введении в комбинации более сильный, чем суммарный эффект соединений при введении отдельно в качестве единственного агента.The phrase "therapeutically effective amount" means the amount of a compound of the present invention that is effective when administered alone or in combination. This phrase also includes the amount of the combination of the claimed compounds that is effective in promoting endogenous regeneration of terminally differentiated cells in mammals. Preferably said combination of compounds is a synergistic combination. Such synergy occurs when the effect of the compounds when administered in combination is greater than the combined effect of the compounds when administered alone as a single agent.
Используемые здесь термины «лечить» или «лечение» охватывают лечение состояния расстройства у млекопитающего, особенно у человека, и включаютAs used herein, the terms "treat" or "treatment" encompasses the treatment of a disordered condition in a mammal, especially a human, and includes
- предотвращение возникновения расстройства у млекопитающего, например, упомянутое млекопитающее предрасположено к расстройству, но не диагностировано, что имеет это расстройство,- preventing the occurrence of the disorder in a mammal, for example said mammal is predisposed to the disorder but has not been diagnosed as having the disorder,
- подавление состояния расстройства, то есть остановку дальнейшего развития, и/или- suppression of the state of the disorder, that is, stopping further development, and / or
- облегчение состояния расстройства, то есть улучшение симптомов расстройства.- alleviation of the state of the disorder, that is, improvement in the symptoms of the disorder.
Согласно настоящему изобретению заявленные соединения и заявленную фармацевтическую композицию/лекарственное средство можно вводить млекопитающему в различных лекарственных формах. Предпочтительной является лекарственная форма, позволяющая осуществлять прямое введение соединения в поврежденные клетки или ткани, например в улитку млекопитающего. Следовательно, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения предпочтительными являются непероральные лекарственные формы, в частности инъекции. В этих случаях введение внутрь или во внутреннее ухо происходит, например, транстимпанально, путем инъекции в среднее ухо, путем нанесения на круглое или овальное окно внутреннего уха или путем (прямой) инъекции во внутреннее ухо. В этом контексте можно использовать, например, насосы или аналогичные устройства. В качестве предпочтительной лекарственной формы также следует упомянуть гели или подобные материалы. Например, указанные гели можно наносить в среднее ухо и высвобождать активный агент(ы) в течение более длительного периода времени благодаря их желеобразной консистенции.According to the present invention, the claimed compounds and the claimed pharmaceutical composition/drug can be administered to a mammal in various dosage forms. A dosage form is preferred that allows direct administration of the compound to damaged cells or tissues, such as the cochlea of a mammal. Therefore, according to one embodiment of the invention, non-oral dosage forms, in particular injections, are preferred. In these cases, administration into or into the inner ear occurs, for example, transtympanically, by injection into the middle ear, by application to the round or oval window of the inner ear, or by (direct) injection into the inner ear. In this context, for example, pumps or similar devices can be used. As a preferred dosage form, gels or similar materials should also be mentioned. For example, these gels can be applied to the middle ear and release the active agent(s) over a longer period of time due to their jelly-like consistency.
Также можно применять соединения (фармацевтическую композицию, лекарственное средство) системно, например, в пероральной лекарственной форме. Эти лекарственные формы включают гранулы, порошки, таблетки или капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии и т.д.It is also possible to administer the compounds (pharmaceutical composition, drug) systemically, for example in an oral dosage form. These dosage forms include granules, powders, tablets or capsules, syrups, emulsions, suspensions, and the like.
Все лекарственные формы могут быть изготовлены с помощью известных методов, обычно используемых в фармацевтических технологиях, например, путем смешивания, гранулирования или наслаивания. Фармацевтические композиции или лекарственные средства могут быть дополнительно стерилизованы. Точная дозировка (терапевтически эффективное количество) соединения или фармацевтической композиции/лекарственного средства в соответствии с изобретением может быть выбрана соответствующим образом в соответствии с реципиентом, его возрастом и массой тела, текущим клиническим статусом, временем введения, лекарственной формой, способом введения, фактически используемым соединением и, если необходимо, другими используемыми лекарственными средствами.All dosage forms can be made using known methods commonly used in pharmaceutical technology, for example, by mixing, granulating or layering. Pharmaceutical compositions or drugs may be further sterilized. The exact dosage (therapeutically effective amount) of the compound or pharmaceutical composition/drug according to the invention may be appropriately selected according to the recipient, their age and body weight, current clinical status, time of administration, dosage form, route of administration, the compound actually used and, if necessary, other drugs used.
Диапазон доз, предпочтительно диапазон пероральных доз, для взрослого реципиента может быть выбран от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг массы тела. При лечении потери слуха внутреннего уха после повреждения или потери сенсорных волосковых клеток в кортиевом органе дозировка может быть связана с «количеством обрабатываемых внутренних ушей» и/или с «количеством введений». Причина состоит в том, что может являться целесообразным повторное введение соединения/фармацевтической композиции в течение периода времени, например, от нескольких дней до нескольких недель/месяцев, предпочтительно с интервалами в несколько дней (от 1 до 7 дней). В этих случаях количество используемого активного соединения, предпочтительно, вводимое непосредственно в улитку, как описано выше, например, с помощью инфузии, должно быть в диапазоне от 0,5 мкг до 1,0 мг на внутреннее ухо и на введение.A dosage range, preferably an oral dosage range, for an adult recipient may be selected from 0.01 to 10 mg/kg body weight, preferably 0.05 to 10 mg/kg body weight, more preferably 0.05 to 5 mg/kg body weight. In the treatment of inner ear hearing loss following injury or loss of sensory hair cells in the organ of Corti, dosage may be related to "number of inner ears treated" and/or "number of injections". The reason is that it may be appropriate to repeat the introduction of the compound/pharmaceutical composition over a period of time, for example, from several days to several weeks/months, preferably at intervals of several days (from 1 to 7 days). In these cases, the amount of active compound used, preferably administered directly to the cochlea as described above, for example by infusion, should be in the range of 0.5 μg to 1.0 mg per inner ear and per administration.
Соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены способами согласно уровню техники. В качестве примера раскрыты следующие общие методики получения соединений по изобретению, представляющих собой «... амид» и «... мочевину», соответственно.Compounds of formula (I) according to the invention can be obtained by methods according to the prior art. By way of example, the following general procedures for the preparation of the compounds of the invention, which are "...amide" and "...urea", respectively, are disclosed.
Общая методика синтеза амидов (мочевин)General procedure for the synthesis of amides (ureas)
1. Соответствующую карбоциклическую кислоту (0,5 ммоль) растворяли в 3 мл сухого диметилформамида (ДМФА) и добавляли диизопропилэтиламин (1,5 ммоль) и конденсирующий агент HATU [О-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат] (0,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут и добавляли соответствующий амин (0,55 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного времени 4-16 ч, при этом завершение реакции контролировали с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии) или ЖХ-МС (жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии). Смесь разбавляли 25 мл этилацетата (EtOAc), промывали 1 раз 20 мл солевого раствора, 1 раз промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO3, 3 раза промывали 20 мл 5% раствора лимонной кислоты и снова 1 раз промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (обычно с системой петролейный эфир-EtOAc) и/или кристаллизацией и/или препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, если необходимо.1. The appropriate carboxylic acid (0.5 mmol) was dissolved in 3 ml of dry dimethylformamide (DMF) and diisopropylethylamine (1.5 mmol) and the condensing agent HATU [O-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate] were added (0.55 mmol). The mixture was stirred for 15 minutes and the appropriate amine (0.55 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred for an additional time of 4-16 hours, while the completion of the reaction was monitored by TLC (thin layer chromatography) or LC-MS (liquid chromatography - mass spectrometry). The mixture was diluted with 25 ml ethyl acetate (EtOAc), washed 1 time with 20 ml brine, washed 1 time with 20 ml saturated NaHCO 3 solution, washed 3 times with 20 ml 5% citric acid solution and washed again 1 time with 20 ml saturated NaHCO 3 solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography (usually with petroleum ether-EtOAc system) and/or crystallization and/or reverse phase preparative HPLC, if necessary.
2. К раствору соответствующего амина (0,5 ммоль) в 2,5 мл дихлорметана добавляли раствор соответствующего изоцианата (0,5 ммоль) в 2,5 мл дихлорметана (по каплям при перемешивании). Смесь перемешивали в течение 1 часа (или дольше, если необходимо) и ход реакции контролировали с помощью ТСХ или ЖХ-МС. Затем реакционную смесь разбавляли 20 мл EtOAc, промывали 1 раз 20 мл солевого раствора, 1 раз промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO3, 3 раза промывали 20 мл 5% раствора лимонной кислоты, снова 1 раз промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (обычно с использованием системы петролейный эфир-EtOAc) и/или кристаллизацией и/или препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, если необходимо.2. To a solution of the corresponding amine (0.5 mmol) in 2.5 ml of dichloromethane was added a solution of the corresponding isocyanate (0.5 mmol) in 2.5 ml of dichloromethane (dropwise with stirring). The mixture was stirred for 1 hour (or longer if necessary) and the progress of the reaction was monitored by TLC or LC-MS. Then the reaction mixture was diluted with 20 ml EtOAc, washed 1 time with 20 ml brine, washed 1 time with 20 ml saturated NaHCO 3 solution, washed 3 times with 20 ml 5% citric acid solution, washed again 1 time with 20 ml saturated NaHCO 3 solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography (usually using a petroleum ether-EtOAc system) and/or crystallization and/or reverse phase preparative HPLC, if necessary.
В вышеупомянутой методике использовали коммерчески доступные изоцианаты или эти изоцианаты были получены в соответствии с одним из следующих способов:Commercially available isocyanates were used in the above procedure, or these isocyanates were prepared according to one of the following methods:
- синтез 1 изоцианата- synthesis of 1 isocyanate
К смеси 5 мл дихлорметана и 5 мл воды последовательно добавляли (соответствующий) замещенный анилин (0,5 ммоль), NaHCO3 (100 мг, 1,2 ммоль) и 59 мг (0,2 ммоль) трифосгена. Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 минут, дихлорметановый слой 2 раза промывали 10 мл солевого раствора, быстро сушили над MgSO4 и использовали в качестве исходного раствора изоцианата для синтеза соответствующих мочевин.To a mixture of 5 ml of dichloromethane and 5 ml of water were successively added (appropriate) substituted aniline (0.5 mmol), NaHCO 3 (100 mg, 1.2 mmol) and 59 mg (0.2 mmol) triphosgene. The resulting reaction mixture was vigorously stirred for 30 minutes, the dichloromethane layer was washed 2 times with 10 ml of brine, dried quickly over MgSO 4 and used as an isocyanate stock solution for the synthesis of the corresponding ureas.
- синтез 2 изоцианата- synthesis of 2 isocyanate
(Соответствующий) замещенный анилин (0,5 ммоль) растворяли в 2,5 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и добавляли карбонилдиимидазол (100 мг, 0,6 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и использовали непосредственно для синтеза соответствующих мочевин.The (corresponding) substituted aniline (0.5 mmol) was dissolved in 2.5 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) and carbonyldiimidazole (100 mg, 0.6 mmol) was added. The solution was stirred for 2 h at room temperature and used directly for the synthesis of the corresponding ureas.
Фармакологические результатыPharmacological results
Активацию Kv7.4 измеряли с использованием функциональной клеточной линии Kv7.4 и чувствительного к таллию флуоресцентного красителя в FLIPRTetra (Высокопроизводительная система клеточного скрининга от Molecular Devices, LLC, США). Принцип анализа основан на проницаемости калиевых каналов для таллия. Поступление таллия измеряли в клетках СНО (клетках яичников китайского хомяка), стабильно трансфицированных геном, кодирующим Kv7.4. Эти клетки нагружали красителем Thallos™ (TEFLABS, кат. №0913), который на этой стадии является профлуоресцентным красителем. После активации канала с помощью внеклеточного раствора, содержащего таллий, ионы таллия перемещались по градиенту концентрации через открытые калиевые каналы через клеточную мембрану. Когда ион таллия связывается с красителем Thallos™, он излучает яркое флуоресцентное излучение при 515 нм при возбуждении при 490 нм. Важно, что измеренный фторогенный сигнал количественно отражает активность ионных каналов, проницаемых для таллия.Kv7.4 activation was measured using a functional Kv7.4 cell line and a thallium sensitive fluorescent dye in FLIPRTetra (High Throughput Cell Screening System from Molecular Devices, LLC, USA). The principle of analysis is based on the permeability of potassium channels for thallium. Thallium intake was measured in CHO cells (Chinese hamster ovary cells) stably transfected with the gene encoding Kv7.4. These cells were loaded with Thallos™ dye (TEFLABS, Cat. No. 0913), which at this stage is a fluorescent dye. After the channel was activated with an extracellular solution containing thallium, thallium ions moved along a concentration gradient through open potassium channels across the cell membrane. When a thallium ion binds to the Thallos™ dye, it emits a bright fluorescent light at 515 nm when excited at 490 nm. It is important that the measured fluorogenic signal quantitatively reflects the activity of ion channels permeable to thallium.
Эксперименты проводили в 384-луночных планшетах по следующей методике:The experiments were carried out in 384-well plates according to the following procedure:
1. Клетки засевают по 10000 клеток на лунку в 384-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном.1. Cells are seeded at 10,000 cells per well in 384-well black-walled clear bottom plates.
2. Через двадцать четыре часа после посева сливают среду вручную и добавляют 20 мкл на лунку 0,5Х чувствительного красителя Thallos™, приготовленного в соответствии с инструкциями производителя.2. Twenty-four hours after inoculation, discard the medium by hand and add 20 µl per well of 0.5X Thallos™ sensitive dye, prepared according to the manufacturer's instructions.
3. Инкубируют клетки 1 час при комнатной температуре.3. Incubate the cells for 1 hour at room temperature.
4. Вводят в автономном режиме 5 мкл на лунку тестируемых соединений, в 5-кратной концентрации в не содержащем таллия буфере Тирода (5 мМ D-глюконата калия, 130 мМ D-глюконата натрия, 2 мМ D-глюконата кальция, 5 мМ NaHCO3 1 мМ D-глюконата магния, 20 мМ HEPES, рН 7,4) с 2,5% ДМСО (конечное значение ДМСО составляет 0,5%).4. Inject offline 5 µl per well of test compounds, at 5-fold concentration in thallium-free Tyrode's buffer (5 mM potassium D-gluconate, 130 mM sodium D-gluconate, 2 mM calcium D-gluconate, 5 mM NaHCO 3 1 mM magnesium D-gluconate, 20 mM HEPES, pH 7.4) with 2.5% DMSO (0.5% DMSO final).
5. После 10 минут инкубации вводят 25 мкл на лунку в 2-кратной концентрации таллий ЕС20 (5 мМ) в FLIPRTetra и контролируют кинетический ответ в течение 120 секунд.5. After 10 minutes of incubation, inject 25 µl per well at 2x thallium EC20 (5 mM) into FLIPRTetra and monitor the kinetic response for 120 seconds.
Эффект тестируемых соединений по настоящему изобретению измеряли в виде процентной активности по сравнению с контрольным открывателем каналов ML213 при ЕС100 (100 мкМ) и значения ЕС50 рассчитывали соответственно. Соединения по изобретению были активны в качестве открывателей Kv7.4 с ЕС50, составляющей от 10 нМ до 5 мкМ.The effect of test compounds of the present invention was measured as percent activity compared to the ML213 channel opener control at EC100 (100 μM) and EC50 values were calculated accordingly. Compounds of the invention were active as Kv7.4 openers with EC50 ranging from 10 nM to 5 μM.
Эксперименты in vivoExperiments in vivo
Заявляемые соединения также испытывали in vivo. В этом контексте для повторяющейся регистрации суммарного потенциала действия (САР - от англ. Compound Action Potential) слухового нерва морским свинкам имплантировали с двух сторон постоянный золотой электрод в нише круглого окна. Круглое окно - это отверстие от среднего уха во внутреннее ухо. Золотые электроды подключали к миниатюрному разъему на черепе. В ходе экспериментов определяли аудиограммы от 0,5 до 45,6 кГц с разрешением 8 шагов на октаву. Был применен алгоритм автоматического поиска пороговых значений.The claimed compounds were also tested in vivo. In this context, for repeated recording of the total action potential (CAP - from the English Compound Action Potential) of the auditory nerve, guinea pigs were implanted on both sides with a permanent gold electrode in the niche of a round window. The round window is the opening from the middle ear to the inner ear. Gold electrodes were connected to a miniature connector on the skull. During the experiments, audiograms were determined from 0.5 to 45.6 kHz with a resolution of 8 steps per octave. An algorithm for automatic search for threshold values was applied.
После измерения базовой аудиограммы животных предварительно обрабатывали соединением по изобретению в качестве активатора ионных каналов путем местного нанесения на среднее ухо. Соответствующий раствор соединения по изобретению удаляли после времени воздействия, например, через 2 часа. Затем среднее ухо промывали и сушили перед выполнением регистрации САР для оценки сдвигов слуховых порогов.After measuring the baseline audiogram, the animals were pre-treated with the compound of the invention as an ion channel activator by topical application to the middle ear. The appropriate solution of the compound of the invention was removed after the exposure time, for example after 2 hours. The middle ear was then washed and dried prior to performing CAP recording to assess hearing threshold shifts.
Затем у морских свинок индуцировали глухоту путем местного нанесения на среднее ухо смеси по меньшей мере одного ототоксического агента и по меньшей мере одного соединения по изобретению. Например, в качестве ототоксических агентов можно использовать канамицин, фуросемид или смеси этих соединений.Deafness was then induced in guinea pigs by topical application to the middle ear of a mixture of at least one ototoxic agent and at least one compound of the invention. For example, ototoxic agents can be kanamycin, furosemide, or mixtures of these compounds.
Полученные пороги САР ответов сравнивали с ушами, которые подвергались воздействию только ототоксических агентов.The resulting SAR response thresholds were compared with ears exposed to ototoxic agents alone.
С помощью этих экспериментов может быть показано, что воздействие одних только ототоксических агентов, т.е. воздействие канамицина или фуросемида или смесей этих соединений выявило сильную кохлеарную потерю слуха. Напротив, если эти ототоксические агенты применяют вместе с по меньшей мере одним из соединений по изобретению, то происходит значительное снижение потери слуха по сравнению с потерей слуха только с помощью ототоксических агентов.Through these experiments it can be shown that exposure to ototoxic agents alone, i.e. exposure to kanamycin or furosemide or mixtures of these compounds revealed severe cochlear hearing loss. In contrast, when these ototoxic agents are used together with at least one of the compounds of the invention, there is a significant reduction in hearing loss compared to hearing loss with ototoxic agents alone.
Дополнительные детали экспериментов in vivo заключаются в следующем.Additional details of the in vivo experiments are as follows.
В этом контексте на фигурах показано:In this context, the figures show:
Фиг. 1: Схематическая иллюстрация схемы эксперимента по исследованию отопротективных соединений на модели потери слуха, вызванной ототоксическими лекарственными средствами, in vivo.Fig. 1: Schematic illustration of an experimental design for investigating otoprotective compounds in an in vivo model of ototoxic drug-induced hearing loss.
Фиг. 2: Количественный анализ САР ответов в день 0. (А) Снижение САР-порога после предварительной обработки ACOU001. (В) Отопротекция после местного нанесения ACOU001 и канамицина/фуросемида по сравнению с обработкой одним ототоксическим препаратом.Fig. 2: Quantification of CAP responses at
Фиг. 3: Количественный анализ САР ответов в различные моменты наблюдения. Отопротекция через 7 дней (А) и 21 день (В) после обработки ACOU001 и канамицином/фуросемидом по сравнению с обработкой одним ототоксическим лекарством.Fig. 3: Quantitative analysis of SAR responses at different points of observation. Otoprotection at 7 days (A) and 21 days (B) after treatment with ACOU001 and kanamycin/furosemide compared with treatment with ototoxic drug alone.
Типичная последовательность экспериментов in vivo показана на фиг. 1. Все животные получили уход в соответствии со стандартами, описанными в немецком «Законе о защите животных» (Tierschutzgesetz) и Европейской директивой 2010/63/EU о защите животных, используемых в экспериментальных целях. Эксперименты были одобрены местными властями (заявка HN03/15).A typical sequence of in vivo experiments is shown in FIG. 1. All animals have been cared for in accordance with the standards described in the German Animal Welfare Act (Tierschutzgesetz) and the European Directive 2010/63/EU on the protection of animals used for experimental purposes. The experiments were approved by the local authorities (application HN03/15).
Все процедуры выполняли под наркозом с использованием смеси фентанила, мидазолама и медетомидина. Во время операции и измерений животных держали на электрогрелке при 37 С. Для повторяющейся регистрации суммарного потенциала действия (САР) слухового нерва морским свинкам имплантировали с двух сторон постоянный золотой электрод в нише круглого окна (RW), подключенный к миниатюрному разъему на черепе. Определяли аудио граммы от 0,5 до 45,6 кГц с разрешением 8 шагов на октаву. Был применен алгоритм автоматического поиска пороговых значений.All procedures were performed under anesthesia using a mixture of fentanyl, midazolam and medetomidine. During the operation and measurements, the animals were kept on a heating pad at 37 C. For repeated recording of the total action potential (SAP) of the auditory nerve, the guinea pigs were implanted on both sides with a permanent gold electrode in the niche of the round window (RW) connected to a miniature connector on the skull. Audio grams were determined from 0.5 to 45.6 kHz with a resolution of 8 steps per octave. An algorithm for automatic search for threshold values was applied.
После измерения базовой аудиограммы животных предварительно обрабатывали активатором ионных каналов, в данном случае ACOU001, путем местного нанесения на среднее ухо. ACOU001 (внутреннее обозначение заявителя)After measuring the baseline audiogram, the animals were pre-treated with an ion channel activator, in this case ACOU001, by topical application to the middle ear. ACOU001 (applicant's internal designation)
- это 5-Хлор-N-(4-(пентафторсульфанил)бензил)тиофен-2-карбоксамид.is 5-Chloro-N-(4-(pentafluorosulfanyl)benzyl)thiophene-2-carboxamide.
Химическая структура этого соединения ACOU001 является следующей:The chemical structure of this ACOU001 compound is as follows:
Раствор, содержащий ACOU001, удаляли через 2 часа, а среднее ухо ополаскивали и высушивали перед регистрацией САР для оценки сдвигов слуховых порогов. Затем у морских свинок индуцировали глухоту путем местного нанесения на среднее ухо смеси 200 мг/мл канамицина, 50 мг/мл фуросемида и 100 мкМ ACOU001. Полученные пороги САР ответов сравнивали с ушами, которые подвергались воздействию только ототоксических агентов. Регистрацию САР выполняли через 7, 14 и 21 день после этой обработки. После окончательного измерения на 21-й день животных умерщвляли, фиксировали улитки перфузией 4% параформальдегидом и подготавливали для иммуногистологического анализа для количественной оценки защиты волосковых клеток (НС - от англ. hair cell).The solution containing ACOU001 was removed after 2 hours, and the middle ear was rinsed and dried before recording CAP to assess hearing threshold shifts. Deafness was then induced in guinea pigs by topical application to the middle ear of a mixture of 200 mg/ml kanamycin, 50 mg/ml furosemide and 100 μM ACOU001. The resulting SAR response thresholds were compared with ears exposed to ototoxic agents alone. Registration of ATS was performed 7, 14 and 21 days after this treatment. After the final measurement on the 21st day, the animals were sacrificed, the snails were fixed by perfusion with 4% paraformaldehyde and prepared for immunohistological analysis to quantify the protection of hair cells (HC - from the English hair cell).
Результаты, полученные в этой серии экспериментов, показаны на фиг. 2 и 3. По сравнению с базовой линией САР-Порога необработанных ушей (фиг. 2А, (средняя) пунктирная линия), предварительная обработка соединением ACOU001 ((верхняя) сплошная линия) привела к небольшой, наиболее вероятно, кондуктивной потере слуха ((нижняя) штрих-пунктирная линия: разность между верхней и средней линией). Эта кондуктивная потеря слуха может быть объяснена оставшейся жидкостью в среднем ухе после местного нанесения. Оставшаяся жидкость ухудшает пропускание среднего уха на низких частотах (фиг. 2А, черные треугольники).The results obtained in this series of experiments are shown in Fig. 2 and 3. Compared to the baseline CAP Threshold of untreated ears (FIG. 2A, (middle) dotted line), pretreatment with ACOU001 compound ((upper) solid line) resulted in a small, most likely conductive hearing loss ((lower) ) dash-dotted line: difference between upper and middle line). This conductive hearing loss can be explained by residual fluid in the middle ear after topical application. The remaining fluid impairs middle ear transmission at low frequencies (Fig. 2A, black triangles).
Воздействие канамицина и фуросемида (фиг. 2В (верхняя) пунктирная линия) привело к тяжелой панкохлеарной потере слуха. Напротив, применение ACOU001 вместе с ототоксическим лекарственным средством ((средняя) сплошная линия) вызвало значительное снижение потери слуха на - 25 дБ УЗД (УЗД: уровень звукового давления) на средних и высоких частотах (5-11 кГц) по сравнению с одним ототоксическим лекарством (нижняя штрих-пунктирная линия).Exposure to kanamycin and furosemide (FIG. 2B (upper) dotted line) resulted in severe pancochlear hearing loss. In contrast, the use of ACOU001 together with an ototoxic drug ((middle) solid line) caused a significant reduction in hearing loss of -25 dB SPL (SPL: sound pressure level) at medium and high frequencies (5-11 kHz) compared with ototoxic drug alone (lower dashed-dotted line).
Через семь дней после введения канамицина и фуросемида была зафиксирована глубокая потеря слуха, которая оставалась постоянной во всем частотном диапазоне (PTS: постоянный сдвиг слухового порога, от англ. Permanent Threshold Shift) в течение 21 дня (фиг. 3А/В, верхняя пунктирная линия). Кривые САР после обработки канамицином/фуросемидом плюс ACOU001 также сдвинулись до более высоких пороговых уровней через семь дней, но улучшились через 21 день (фиг. 3А/В, средняя сплошная линия). По сравнению с одним глухим животным, значимое снижение потери слуха (~ 25-40 дБ УЗД) на всех частотах было зарегистрировано через 21 день после совместной обработки амигликозидом канамицина плюс ACOU001 (фиг. 3В, нижняя штрих-пунктирная линия).Seven days after the administration of kanamycin and furosemide, a profound hearing loss was recorded, which remained constant over the entire frequency range (PTS: Permanent Threshold Shift, from the English. Permanent Threshold Shift) for 21 days (Fig. 3A/B, upper dotted line ). The CAP curves after treatment with kanamycin/furosemide plus ACOU001 also shifted to higher threshold levels at seven days, but improved at 21 days (FIG. 3A/B, middle solid line). Compared to a single deaf animal, a significant reduction in hearing loss (~25-40 dB SPL) at all frequencies was recorded 21 days after co-treatment with kanamycin plus ACOU001 amyglycoside (Fig. 3B, lower dashed line).
Аналогичные значимые результаты (с защитой слуха (снижением потери слуха) по меньшей мере 20 - 30 дБ УЗД) получены во время экспериментов с соединениями in vivo:Similar significant results (with hearing protection (reduction of hearing loss) of at least 20 - 30 dB SPL) are obtained during experiments with compounds in vivo:
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide
- (1S,2S,4R)-N-(3-(пентафторсульфанил)бензил)бицикло[2.2.1]геггтан-2-карбоксамид- (1S,2S,4R)-N-(3-(pentafluorosulfanyl)benzyl)bicyclo[2.2.1]heggtan-2-carboxamide
- N-(2,6-диметил-4-(пирролидин-1-ил)фенил)-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)ацетамид- N-(2,6-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2-(5-chloro-thiophen-2-yl)acetamide
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17158326.3A EP3366683A1 (en) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers |
| EP17158326.3 | 2017-02-28 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019127116A Division RU2779131C2 (en) | 2017-02-28 | 2018-02-27 | New compounds used as potassium channel openers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020140167A RU2020140167A (en) | 2020-12-16 |
| RU2020140167A3 RU2020140167A3 (en) | 2021-04-23 |
| RU2779111C2 true RU2779111C2 (en) | 2022-08-31 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2319508C2 (en) * | 2003-07-31 | 2008-03-20 | ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ ЭлЭлСи | Dispersible preparation of antiinflammation agent |
| WO2009015667A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | H. Lundbeck A/S | Use of kncq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
| WO2012038081A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Grünenthal GmbH | Substituted benzamide compounds |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2319508C2 (en) * | 2003-07-31 | 2008-03-20 | ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ ЭлЭлСи | Dispersible preparation of antiinflammation agent |
| WO2009015667A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | H. Lundbeck A/S | Use of kncq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
| WO2012038081A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Grünenthal GmbH | Substituted benzamide compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021254653B2 (en) | Novel compounds useful as potassium channel openers | |
| CN106459021B (en) | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases | |
| US8895602B1 (en) | 6-pyrazolylamido-3-substituted azabicyclo[3.1.0]hexane compounds as calcium channel inhibitors | |
| KR20220079546A (en) | How to treat epilepsy | |
| EP2681209B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| RU2779111C2 (en) | New compounds used as potassium channel openers | |
| RU2779131C2 (en) | New compounds used as potassium channel openers | |
| US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| JP7474289B2 (en) | Novel compounds useful as potassium channel openers. | |
| CN108707087B (en) | 4- (p-trifluoromethyl benzyl) -3-fluoro-1, 2,4 triphenylamine derivative, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| EA019055B1 (en) | Cyclopropyl derivative, pharmaceutical composition and method for treatment of diabetes | |
| US20210393596A1 (en) | Drug for treating tinnitus | |
| JP2016514685A (en) | Compounds for stabilizing ryanodine receptors from abnormal levels of calcium release |