RU2779024C2 - Соединения и способы лечения инфекций - Google Patents
Соединения и способы лечения инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779024C2 RU2779024C2 RU2018131442A RU2018131442A RU2779024C2 RU 2779024 C2 RU2779024 C2 RU 2779024C2 RU 2018131442 A RU2018131442 A RU 2018131442A RU 2018131442 A RU2018131442 A RU 2018131442A RU 2779024 C2 RU2779024 C2 RU 2779024C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- bis
- compound
- spp
- hydrazinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 305
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 title description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 101
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 96
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 claims abstract description 63
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 206010004017 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 claims description 136
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 76
- -1 4 ,N 6 -bis (1-phenylethyl) pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound 0.000 claims description 60
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 claims description 45
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 45
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 24
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 22
- 241000794282 Staphylococcus pseudintermedius Species 0.000 claims description 21
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 claims description 16
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 16
- 241000283898 Ovis Species 0.000 claims description 16
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 16
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 14
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 13
- 229940032049 Enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 12
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 12
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 12
- 229940023064 Escherichia coli Drugs 0.000 claims description 11
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims description 10
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 8
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 claims description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 8
- 229940076156 Streptococcus pyogenes Drugs 0.000 claims description 8
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 7
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 7
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 7
- 229940030998 Streptococcus agalactiae Drugs 0.000 claims description 7
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 7
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 6
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940045505 Klebsiella pneumoniae Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 3
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 claims description 3
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 claims description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 3
- 229940076266 Morganella morganii Drugs 0.000 claims description 3
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 claims description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 3
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims description 2
- CAOYMOANDOSIAR-CLVAPQHMSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O CAOYMOANDOSIAR-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 2
- ZLDUOFIREBJNGO-RPCRKUJJSA-N (2Z)-2-(4-chlorophenyl)-2-[[6-[(2Z)-2-[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylidene]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]hydrazinylidene]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(/CO)=N/NC(N=CN=1)=CC=1N\N=C(/CO)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZLDUOFIREBJNGO-RPCRKUJJSA-N 0.000 claims 1
- XDBOMDQRCAFKOS-YEBYOEETSA-N 2-N,4-N-bis[(E)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylideneamino]-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound N=1C(N\N=C\C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC(N)=NC=1N\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XDBOMDQRCAFKOS-YEBYOEETSA-N 0.000 claims 1
- NMTQTHQTUCFUJB-HIWNQQMRSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-(4-chlorophenyl)methylideneamino]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=N\NC1=CC(N\N=C\C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC=N1 NMTQTHQTUCFUJB-HIWNQQMRSA-N 0.000 claims 1
- MUPPQPNKEGAHPI-CZGKVYIXSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-(4-fluorophenyl)methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound C=1C(N\N=C\C=2C=CC(F)=CC=2)=NC(N)=NC=1N\N=C\C1=CC=C(F)C=C1 MUPPQPNKEGAHPI-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 1
- MWAQCVQGUAFNBX-ADJYCOIBSA-N 4-N,6-N-bis[(E)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylideneamino]pyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound C=1C(N\N=C\C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC(N)=NC=1N\N=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MWAQCVQGUAFNBX-ADJYCOIBSA-N 0.000 claims 1
- UFBCQGXURONAMW-CZGKVYIXSA-N BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 UFBCQGXURONAMW-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 1
- XBPLJVMLSSPTQN-VGENTYGXSA-N BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)Br)N)C=C1 XBPLJVMLSSPTQN-VGENTYGXSA-N 0.000 claims 1
- GYKMSPDAQLALDT-ZIOPAAQOSA-N C(/C1=CC=CC=C1)=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C/C1=CC=CC=C1)N GYKMSPDAQLALDT-ZIOPAAQOSA-N 0.000 claims 1
- DCASDFXPBQBGTG-LPHFKDDMSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)N)C=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)N)C=C1 DCASDFXPBQBGTG-LPHFKDDMSA-N 0.000 claims 1
- OGRIVOSUOHBDMJ-AYKLPDECSA-N C1(CCCCC1)\C=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C/C1CCCCC1)N Chemical compound C1(CCCCC1)\C=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C/C1CCCCC1)N OGRIVOSUOHBDMJ-AYKLPDECSA-N 0.000 claims 1
- ORVJFDFBLLTPHO-XHQRYOPUSA-N CC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C)N)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=N2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)C)N)C=C1 ORVJFDFBLLTPHO-XHQRYOPUSA-N 0.000 claims 1
- CUOKRYPZROYUOX-FWSOMWAYSA-N COC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)OC)N)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC=C(C=C2)OC)N)C=C1 CUOKRYPZROYUOX-FWSOMWAYSA-N 0.000 claims 1
- HZSWANHFQIBYFL-RXQQCVBLSA-N Cl.C\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/C)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.C\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/C)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 HZSWANHFQIBYFL-RXQQCVBLSA-N 0.000 claims 1
- DGNYUVNCYNSCJJ-DJIYGZNZSA-N Cl.Cl.CC(C)(C)c1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(cc3)C(C)(C)C)nc(N)n2)cc1 Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)c1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(cc3)C(C)(C)C)nc(N)n2)cc1 DGNYUVNCYNSCJJ-DJIYGZNZSA-N 0.000 claims 1
- ZOZWTQRFMHVPLO-ZOTBWGAJSA-N Cl.Cl.Nc1nc(N\N=C\C2CCCCC2)cc(N\N=C\C2CCCCC2)n1 Chemical compound Cl.Cl.Nc1nc(N\N=C\C2CCCCC2)cc(N\N=C\C2CCCCC2)n1 ZOZWTQRFMHVPLO-ZOTBWGAJSA-N 0.000 claims 1
- XBTSNOOGEYZVPG-HUIPNXGVSA-N Cl.Clc1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(Cl)cc3)ncn2)cc1 Chemical compound Cl.Clc1ccc(\C=N\Nc2cc(N\N=C\c3ccc(Cl)cc3)ncn2)cc1 XBTSNOOGEYZVPG-HUIPNXGVSA-N 0.000 claims 1
- YJVOGLJNLIPNTR-HVWCHSRPSA-N Cl.OC\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/CO)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.OC\C(=N/Nc1cc(N\N=C(/CO)c2ccc(Cl)cc2)ncn1)c1ccc(Cl)cc1 YJVOGLJNLIPNTR-HVWCHSRPSA-N 0.000 claims 1
- UKDLDPPHQUTOMY-CZGKVYIXSA-N ClC1=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=C(C=CC=C2)Cl)N)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=C(C=CC=C2)Cl)N)C=CC=C1 UKDLDPPHQUTOMY-CZGKVYIXSA-N 0.000 claims 1
- UNSSBNYBTMSUPM-JCAXBWHZSA-N ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N UNSSBNYBTMSUPM-JCAXBWHZSA-N 0.000 claims 1
- NUMFXZDSUICCCO-LYXAAFRTSA-N ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC(=NC(=N1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl)N NUMFXZDSUICCCO-LYXAAFRTSA-N 0.000 claims 1
- PNDWQRDGNPPJAD-BKHCZYBLSA-N ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\NC1=NC=NC(=C1)N/N=C(\C)/C1=CC=C(C=C1)Cl PNDWQRDGNPPJAD-BKHCZYBLSA-N 0.000 claims 1
- BUSQIOJCNLBEEU-IQEGOQEASA-N FC=1C=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC(=C(C=C2)F)F)N)C=CC=1F Chemical compound FC=1C=C(\C=N\NC2=NC(=NC(=C2)N/N=C/C2=CC(=C(C=C2)F)F)N)C=CC=1F BUSQIOJCNLBEEU-IQEGOQEASA-N 0.000 claims 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 claims 1
- NTVLOSOQTCWZBH-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=CC(=N1)NNC(C1=CC=CC=C1)=O)NNC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)NNC(C1=CC=CC=C1)=O)NNC(C1=CC=CC=C1)=O NTVLOSOQTCWZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VANSVJGMNFSGTO-CLVAPQHMSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O VANSVJGMNFSGTO-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims 1
- XFUNXJSKGFEXML-KOJZRSEWSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1)N\N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XFUNXJSKGFEXML-KOJZRSEWSA-N 0.000 claims 1
- WENPQGXVJUZBCR-CLVAPQHMSA-N NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O WENPQGXVJUZBCR-CLVAPQHMSA-N 0.000 claims 1
- UQUAPGYPYRWXDW-LQGKIZFRSA-N NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O Chemical compound NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O)N\N=C\C1=C(C=CC=C1)O UQUAPGYPYRWXDW-LQGKIZFRSA-N 0.000 claims 1
- AEUPGTPVRXCXIX-LQGKIZFRSA-N NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O)N\N=C\C1=CC=C(C=C1)O AEUPGTPVRXCXIX-LQGKIZFRSA-N 0.000 claims 1
- CURPUNICUGBONS-LQGKIZFRSA-N NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O Chemical compound NC1=NC(=NC(=N1)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O)N\N=C\C=1C=C(C=CC=1)O CURPUNICUGBONS-LQGKIZFRSA-N 0.000 claims 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 113
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 89
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 89
- 239000002609 media Substances 0.000 description 83
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 81
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 78
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N Ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 77
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 70
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 61
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 60
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 53
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 40
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 39
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 39
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 28
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 24
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 23
- 241000130810 Streptococcus pneumoniae D39 Species 0.000 description 23
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 20
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 20
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 20
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 19
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 19
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 19
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 18
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 18
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 18
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 18
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 18
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 18
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N Oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 18
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 18
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 18
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 18
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 18
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 18
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 17
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 17
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N VANCOMYCIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 17
- 229960003165 Vancomycin Drugs 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 229960005495 Cefotetan Drugs 0.000 description 16
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N Cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 16
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 15
- 229960002682 Cefoxitin Drugs 0.000 description 15
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N Cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 15
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 15
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 15
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 15
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 15
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 15
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 15
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N Β-Lactam Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 13
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 13
- JQXXHWHPUNPDRT-ZNQWNCHJSA-N O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c4C)C)OC)c4c1c3c(O)c2C=NN1CCN(C)CC1 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c4C)C)OC)c4c1c3c(O)c2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-ZNQWNCHJSA-N 0.000 description 12
- 229940081190 Rifampin Drugs 0.000 description 12
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 12
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N Chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 11
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N Clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 10
- 229960005091 Chloramphenicol Drugs 0.000 description 10
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 10
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 10
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 10
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 9
- 229960003178 Choline Chloride Drugs 0.000 description 9
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M Choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 9
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N DAPTOMYCIN Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 9
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 9
- 229960005484 Daptomycin Drugs 0.000 description 9
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 9
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 description 9
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 9
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 9
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 8
- 229940041011 Carbapenems Drugs 0.000 description 8
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 8
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 8
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 8
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 7
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 7
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 7
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 7
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 7
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 7
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 7
- 206010040872 Skin infection Diseases 0.000 description 7
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 7
- 229940040944 Tetracyclines Drugs 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 7
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 7
- 229960005266 polymyxin B Drugs 0.000 description 7
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 7
- ZXYSDUPLHOJIOR-UHFFFAOYSA-H ruthenium red Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[NH3+][Ru-3]([NH3+])([NH3+])([NH3+])([NH3+])O[Ru-2]([NH3+])([NH3+])([NH3+])([NH3+])O[Ru-3]([NH3+])([NH3+])([NH3+])([NH3+])[NH3+] ZXYSDUPLHOJIOR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 7
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 6
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 6
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 6
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 6
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N Moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 6
- 210000001322 Periplasm Anatomy 0.000 description 6
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 6
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 6
- 229960001608 Teicoplanin Drugs 0.000 description 6
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 6
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 6
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010610 time kill assay Methods 0.000 description 6
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 6
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4S,4aS,5aR,12aR)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 5
- 206010003997 Bacteraemia Diseases 0.000 description 5
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 5
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N Doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 5
- 229960003722 Doxycycline Drugs 0.000 description 5
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N FOSFOMYCIN Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 5
- 229940014144 Folate Drugs 0.000 description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229960002182 IMIPENEM Drugs 0.000 description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N IMIPENEM Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 5
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N Meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 5
- 229960004023 Minocycline Drugs 0.000 description 5
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 5
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 5
- 229940041030 Streptogramins Drugs 0.000 description 5
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N Tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N Tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 5
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009651 Voges-Proskauer test Methods 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 5
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 5
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 5
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 5
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 5
- JBIWCJUYHHGXTC-AKNGSSGZSA-N doxycycline Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O JBIWCJUYHHGXTC-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 5
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N (6R,7R)-3-[(carbamoyloxy)methyl]-7-[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 4
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-{[(2-methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 4
- MOOFYEJFXBSZGE-LQGKIZFRSA-N 1,2-bis[(E)-(4-chlorophenyl)methylideneamino]guanidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1\C=N\N=C(/N)N\N=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 MOOFYEJFXBSZGE-LQGKIZFRSA-N 0.000 description 4
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 4
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N Cefalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 4
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N Cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 4
- 229960001139 Cefazolin Drugs 0.000 description 4
- 229960004755 Ceftriaxone Drugs 0.000 description 4
- 229960001668 Cefuroxime Drugs 0.000 description 4
- 229940038704 Clostridium perfringens Drugs 0.000 description 4
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229960004675 Fusidic Acid Drugs 0.000 description 4
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N Fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 4
- 101710044974 GA2OX1 Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 4
- 229940041028 Lincosamides Drugs 0.000 description 4
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 4
- 241000579205 Mycoplasma suis Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 4
- 108010078471 Panton-Valentine leukocidin Proteins 0.000 description 4
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 4
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 4
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 4
- 229940041153 Polymyxins Drugs 0.000 description 4
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 4
- 241000316848 Rhodococcus <scale insect> Species 0.000 description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 4
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 4
- 241001496920 Tenacibaculum Species 0.000 description 4
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 4
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000009632 agar plate Methods 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000002924 anti-infective Effects 0.000 description 4
- 230000000941 anti-staphylcoccal Effects 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960003525 cefalexin Drugs 0.000 description 4
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 4
- RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N ceftaroline Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N 0.000 description 4
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 4
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 4
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOTVFABULJLPLN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydrazinylpyrimidin-2-amine Chemical compound NNC1=CC(NN)=NC(N)=N1 NOTVFABULJLPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 3
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 3
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 3
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N CHEMBL530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N Cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- 229960004261 Cefotaxime Drugs 0.000 description 3
- 229940106164 Cephalexin Drugs 0.000 description 3
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 3
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 3
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 3
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 3
- 241000646628 Escherichia coli O25b:ST131 Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 3
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 3
- 229940041009 Monobactams Drugs 0.000 description 3
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 3
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 3
- 241000658540 Ora Species 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000158504 Rhodococcus hoagii Species 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000120569 Streptococcus equi subsp. zooepidemicus Species 0.000 description 3
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 3
- PPKJUHVNTMYXOD-GKSTYDNOSA-N Synercid Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)CC2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PPKJUHVNTMYXOD-GKSTYDNOSA-N 0.000 description 3
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N Telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 3
- 229960005240 Telavancin Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 3
- 241000460694 Trueperella Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 3
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 3
- PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N bambermycin Chemical class O([C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)C(=O)NC=1C(CCC=1O)=O)O)C)[C@H]1[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H](OC\C=C(/C)CC\C=C\C(C)(C)CCC(=C)C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1OC(N)=O PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 200000000017 bloodstream infection Diseases 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 3
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 3
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 3
- XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N colistin A Chemical compound CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960001890 mecillinam Drugs 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 3
- 201000006518 pelvic inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 108010071077 quinupristin-dalfopristin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940040975 systemic penicillins Beta-lactamase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-3-[[(2S,3R)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.0^{5,13}]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine Chemical compound NNC(N)=NN JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAZRIBSLCUYMQP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NN\C(N)=N/N HAZRIBSLCUYMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVTYHUNDJEMGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-N-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N ZWVTYHUNDJEMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXCOXXJTWKDPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C=O WVXCOXXJTWKDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000122230 Acinetobacter junii Species 0.000 description 2
- 241000186042 Actinomyces bovis Species 0.000 description 2
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 2
- 241000606828 Aggregatibacter aphrophilus Species 0.000 description 2
- 241000589155 Agrobacterium tumefaciens Species 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 244000037640 Animal pathogens Species 0.000 description 2
- 241001135699 Arcanobacterium Species 0.000 description 2
- 241001135163 Arcobacter Species 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 241000193838 Atopobium parvulum Species 0.000 description 2
- 241001633064 Atopobium vaginae Species 0.000 description 2
- 241000606560 Avibacterium avium Species 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N Aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 Aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 229940065181 Bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 229960003071 Bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 241000589977 Borrelia turicatae Species 0.000 description 2
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 2
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 2
- QPDYBCZNGUJZDK-DNQXCXABSA-N Brilacidin Chemical compound O([C@H]1CNCC1)C=1C(NC(=O)CCCCNC(=N)N)=CC(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(N=CN=1)=CC=1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)CCCCNC(N)=N)=C1O[C@@H]1CCNC1 QPDYBCZNGUJZDK-DNQXCXABSA-N 0.000 description 2
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 2
- 229940105657 CATALASE Drugs 0.000 description 2
- 102100006090 CELA3B Human genes 0.000 description 2
- 101710016948 CELA3B Proteins 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 241000589986 Campylobacter lari Species 0.000 description 2
- 241000207210 Cardiobacterium hominis Species 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- 229940106195 Cephalothin Drugs 0.000 description 2
- 229940038705 Chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N Chloropyrrolnitrin Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1=CNC=C1Cl QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 2
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N Ciclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 2
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 2
- YFDQGZWFSNLXDR-UHFFFAOYSA-N Cl.Nc1cc(Cl)ccc1C=NNC(=N)NN=Cc1ccc(Cl)cc1N Chemical compound Cl.Nc1cc(Cl)ccc1C=NNC(=N)NN=Cc1ccc(Cl)cc1N YFDQGZWFSNLXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186581 Clostridium novyi Species 0.000 description 2
- 241000186225 Corynebacterium pseudotuberculosis Species 0.000 description 2
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007161 Croton tiglium Species 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 2
- 229960004244 Cyclacillin Drugs 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000016938 EC 1.11.1.6 Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 EC 1.11.1.6 Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588878 Eikenella corrodens Species 0.000 description 2
- 206010014665 Endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 2
- 241001522957 Enterococcus casseliflavus Species 0.000 description 2
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 2
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 2
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 2
- 241000186810 Erysipelothrix rhusiopathiae Species 0.000 description 2
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 2
- 241000604777 Flavobacterium columnare Species 0.000 description 2
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 2
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N Iron(III) oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589014 Kingella kingae Species 0.000 description 2
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000579706 Kytococcus Species 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N Levofloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005357 Lysine Acetate Drugs 0.000 description 2
- MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N MUPIROCIN Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000604449 Megasphaera Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 229960004011 Methenamine Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 2
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 229960003128 Mupirocin Drugs 0.000 description 2
- 241001332087 Mycobacterium abscessus subsp. bolletii Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000202957 Mycoplasma agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000204028 Mycoplasma arginini Species 0.000 description 2
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 2
- 241000191279 Mycoplasma conjunctivae Species 0.000 description 2
- 241000204051 Mycoplasma genitalium Species 0.000 description 2
- 241001148556 Mycoplasma ovipneumoniae Species 0.000 description 2
- 229940013390 Mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000202890 Mycoplasma putrefaciens Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052778 Neisseria meningitidis Drugs 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 241001468109 Neorickettsia Species 0.000 description 2
- 229960000808 Netilmicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002136 Nifuratel Drugs 0.000 description 2
- SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N Nifuratel Chemical compound O=C1OC(CSC)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 229960000625 Oxytetracycline Drugs 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N Oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 2
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074571 PEPTOSTREPTOCOCCUS ANAEROBIUS Drugs 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 2
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 241000606999 Plesiomonas shigelloides Species 0.000 description 2
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 2
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 2
- 241001135223 Prevotella melaninogenica Species 0.000 description 2
- 229940055019 Propionibacterium acnes Drugs 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000218905 Pseudomonas luteola Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 229960002771 Retapamulin Drugs 0.000 description 2
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N Retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 2
- 229960004591 Robenidine Drugs 0.000 description 2
- 241000157939 Rothia mucilaginosa Species 0.000 description 2
- 229940037648 STAPHYLOCOCCUS SIMULANS Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607356 Salmonella enterica subsp. arizonae Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241001147695 Staphylococcus caprae Species 0.000 description 2
- 241000201854 Staphylococcus chromogenes Species 0.000 description 2
- 241000520126 Staphylococcus delphini Species 0.000 description 2
- 229940037645 Staphylococcus epidermidis Drugs 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000201871 Staphylococcus felis Species 0.000 description 2
- 229940037649 Staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 2
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 2
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 description 2
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 2
- 241000192097 Staphylococcus sciuri Species 0.000 description 2
- 241000191978 Staphylococcus simulans Species 0.000 description 2
- 241001234013 Staphylococcus vitulinus Species 0.000 description 2
- 241000192086 Staphylococcus warneri Species 0.000 description 2
- 241000191973 Staphylococcus xylosus Species 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194007 Streptococcus canis Species 0.000 description 2
- 241000264435 Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Species 0.000 description 2
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 2
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229940115922 Streptococcus uberis Drugs 0.000 description 2
- 241000194054 Streptococcus uberis Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N Sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEDPPCHNEOMTJV-UHFFFAOYSA-N Sulfoxone Chemical compound C1=CC(NCS(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NCS(O)=O)C=C1 NEDPPCHNEOMTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N Sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 2
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 Trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N Trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000609534 Trueperella bernardiae Species 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 229940098232 Yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- 241001494431 [Eubacterium] nodatum Species 0.000 description 2
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2S)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 2
- 229950006704 aldesulfone Drugs 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 230000000244 anti-pseudomonad Effects 0.000 description 2
- 230000018867 autolysis Effects 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003139 buffering Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KGPGQDLTDHGEGT-SZUNQUCBSA-N dalbavancin Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-SZUNQUCBSA-N 0.000 description 2
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000000688 enterotoxigenic Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000003188 fatty acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 235000019374 flavomycin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 101710040847 mrcA Proteins 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VHFGEBVPHAGQPI-LXKZPTCJSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-LXKZPTCJSA-N 0.000 description 2
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 2
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 2
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 2
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 2
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 2
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- PENDGIOBPJLVBT-ONLVEXIXSA-N (1R,2R,4R,6R,7R,8R,10R,13R,14S)-7-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-6-[(E)-3-quinolin-3-ylprop-2-enoxy]-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tetrone Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC\C=C\C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O PENDGIOBPJLVBT-ONLVEXIXSA-N 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N (1S,3R,4E,6E,8E,10E,14E,16E,18S,19R,20R,21S,25R,27R,29R,32R,33R,35S,37S,38R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,29,32,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10,14, Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QBAMBSAJEFIQBK-XYRIRZHUSA-N (1S,4R,5Z,5'R,6'R,7E,10S,11S,12S,14R,15S,16S,18S,19R,20R,21E,25S,26R,27S,29S)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23- Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)(C)O)O1 QBAMBSAJEFIQBK-XYRIRZHUSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N (2E)-2-[4-(2-chlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-2-imidazol-1-ylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[[(2S,3R)-3-amino-6-[(1S)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 description 1
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2R,3S)-4-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[2-[[(2R,3S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-[(3S,9aR)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-GDMSFIFLSA-N (2R,3S,4R)-4-[(2R,5R,7S,8R,9S)-2-[(2R,5S)-5-ethyl-5-[(2S,3R,5S)-5-[(2S,3S,5R,6R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]oxolan-2-yl]-7-hydroxy-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-3-methoxy-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@@H]2[C@@H](C[C@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@H](C)[C@H](OC)[C@@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-GDMSFIFLSA-N 0.000 description 1
- GUARTUJKFNAVIK-QPTWMBCESA-N (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-5-(propylaminomethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azac Chemical compound C1[C@](OC)(C)[C@@](CNCCC)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C GUARTUJKFNAVIK-QPTWMBCESA-N 0.000 description 1
- VWAMTBXLZPEDQO-UZSBJOJWSA-N (2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-7-propyl-1-oxa-7-azacyclopentadeca Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)CN([C@@H](C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CCC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VWAMTBXLZPEDQO-UZSBJOJWSA-N 0.000 description 1
- PZTCVADFMACKLU-UEPZRUIBSA-N (2S)-6-[[[(4S,4aS,5aS,6S,12aR)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carbonyl]amino]methylamino]-2-aminohexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(=O)NCNCCCC[C@H](N)C(O)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O PZTCVADFMACKLU-UEPZRUIBSA-N 0.000 description 1
- FUIOWSNNCWZETH-NAMXWVJMSA-N (2S,3S,4R,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4-hydroxy-6-methyl-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-[(2-hydroxy-5-oxocyclopenten-1-yl)carbamoyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydro Chemical class O([C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)C(=O)NC=1C(CCC=1O)=O)O)C)[C@H]1[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H](O)C(=O)OCC\C=C(/C)CC\C=C\C(C)(C)CCC(=C)C\C=C(/C)CCC=C(C)C)O[C@H](C(O)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1OC(N)=O FUIOWSNNCWZETH-NAMXWVJMSA-N 0.000 description 1
- HBJOXQRURQPDEX-MHXMMLMNSA-N (2S,4R)-N-[(1S,2S)-2-chloro-1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-4-ethylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](CC)CCN[C@@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 HBJOXQRURQPDEX-MHXMMLMNSA-N 0.000 description 1
- VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxy-2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2R)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- GPMSLJIYNWBYEL-TYNCELHUSA-N (2S,5R,6R)-6-[(3-carboxyquinoxaline-2-carbonyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)N[C@H]3[C@H]4SC([C@@H](N4C3=O)C(O)=O)(C)C)=NC2=C1 GPMSLJIYNWBYEL-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1R,4S)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 1
- XWMVMWTVLSLJGY-FAJPTIRJSA-N (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-carboxy-2-thiophen-3-ylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 XWMVMWTVLSLJGY-FAJPTIRJSA-N 0.000 description 1
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3R,4R)-3,6-diamino-N-[(3S,6Z,9S,12S,15S)-3-[(6R)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-ZRLKJDMJSA-N (3R,5R,6S,7S,8S,9S,12S,13R,14R,15R)-6-[(2S,3R,4S,6S)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-8-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,7,9,12,13,15-hexamethyl-1,11-dioxaspiro[2.13]hexadecane-10,16-dione Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](C)C(=O)O[C@@H](C)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-ZRLKJDMJSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 description 1
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3S)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4S,4aR,5S,5aR,12aR)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- AYUMVPHUMFKFPJ-SBAJWEJLSA-N (4S,4aS,5aR,12aR)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-7-[[methoxy(methyl)amino]methyl]-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound CN(C)[C@@H]1C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C(=O)C3=C(O)C(C(O)=CC=C4CN(C)OC)=C4C[C@H]3C[C@H]21 AYUMVPHUMFKFPJ-SBAJWEJLSA-N 0.000 description 1
- RAUQZDNDLCIQFJ-REHNUXHNSA-N (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-N-[[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound OC([C@@]1(O)C(=O)C=2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C=2O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C1=O)N(C)C)=C1C(=O)NCN1CCN(CCO)CC1 RAUQZDNDLCIQFJ-REHNUXHNSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- FAMUIRDLAWWMCQ-AQFAATAFSA-N (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-N-[[4-[N-(diaminomethylidene)carbamimidoyl]piperazin-1-yl]methyl]-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound OC([C@@]1(O)C(=O)C=2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C=2O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C1=O)N(C)C)=C1C(=O)NCN1CCN(C(=N)N=C(N)N)CC1 FAMUIRDLAWWMCQ-AQFAATAFSA-N 0.000 description 1
- ZKUKMWMSYCIYRD-ZXFNITATSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H]2C(S[C@H]3N2C([C@H]3NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=O)(C)C)=C1C ZKUKMWMSYCIYRD-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(1R,3S)-1-oxothiolan-3-yl]sulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CC[S@@](=O)C1 FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(N-hydroxyimino)acetamido]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N (6R,7R)-7-[[(2R)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-(2H-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6R,7S)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- GEDVVYWLPUPJJZ-UHFFFAOYSA-N (7-amino-8-methylphenothiazin-3-ylidene)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].N1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2SC2=C1C=C(C)C(N)=C2 GEDVVYWLPUPJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-L (E)-4-hydroxy-2-oxido-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C(\[O-])C([O-])=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- QXTWSUQCXCWEHF-JXMROGBWSA-N (E)-N-methyl-N-[(3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]-3-(7-oxo-6,8-dihydro-5H-1,8-naphthyridin-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(/C=C/C(=O)N(CC3=C(C4=CC=CC=C4O3)C)C)=CN=C21 QXTWSUQCXCWEHF-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- PTBKFATYSVLSSD-UTCJRWHESA-N (NZ)-N-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 PTBKFATYSVLSSD-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QVEMCOSZMZXRKN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxaborol-3-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)=BOC2=C1 QVEMCOSZMZXRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKANZZLRDQFIM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NCCO1.C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 HGKANZZLRDQFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C1N1C=CN=C1 MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNUMLOCJMCLIT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=S)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZHNUMLOCJMCLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGWHBOCFMBLP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-1-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OWEGWHBOCFMBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRJZLJPETUFRH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 RNRJZLJPETUFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2R)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DECBQELQORZLLP-UAIOPKHMSA-N 1-[(E)-[(E)-3-(5-nitrofuran-2-yl)prop-2-enylidene]amino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 DECBQELQORZLLP-UAIOPKHMSA-N 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-Chloro-2-hydroxypropyl]-2-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEULAXMUNMRLPW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 LEULAXMUNMRLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGADQKVPFDJSI-SPYBWZPUSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 DIGADQKVPFDJSI-SPYBWZPUSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 2,3-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 2,3-dinitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Diaminopyrimidine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-TUJWMRSMSA-N 2-[(2S)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-TUJWMRSMSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BOISPSKTSA-N 2-[(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16S)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,4R,5R,6S)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2R,5S,6R)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BOISPSKTSA-N 0.000 description 1
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 2-[(Z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(3S)-2,2-dimethyl-4-oxo-1-sulfooxyazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 1
- NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 2-[5-[(4E,20E)-35-butyl-19-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-10,12,14,16,18,22,26,30,34-nonahydroxy-3,5,21,33-tetramethyl-36-oxo-1-oxacyclohexatriaconta-4,20-dien-2-yl]-4-hydroxyhexyl]guanidine Chemical compound OC1CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(C(C)C(O)CCCN=C(N)N)OC(=O)C(CCCC)C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUADITLKOCMHSB-ZPGVKDDISA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGZHEOWNTDJLAQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O RGZHEOWNTDJLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSIOKTWDEOJMGG-UHFFFAOYSA-O 3,6-diamino-10-methylacridinium Chemical compound C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 XSIOKTWDEOJMGG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JCTPGOAHEVLZAB-KIXAZQDESA-N 3,6-diamino-N-[(6Z)-3-[(4S,6R)-2-amino-4-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CC(N)C(O)CCN)CNC(=O)C1[C@@H]1NC(N)=N[C@@H](O)C1 JCTPGOAHEVLZAB-KIXAZQDESA-N 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 3,6-diaminoacridine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEJYDIWHURKJX-VGOFMYFVSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)-1-[(E)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)N(CN2CCOCC2)C(=O)C1 WCEJYDIWHURKJX-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 3-[(3R,6S,9S,12S,15S,17S,20S,22R,25S,28S)-20-(2-amino-2-oxoethyl)-9-(3-aminopropyl)-3,22,25-tribenzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,18,21,24,27-nonaoxo-12-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19,23,26-nonazabicyclo[26.3.0]hentriacontan Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N1)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 0.000 description 1
- FXQIIDINBDJDKL-SNVBAGLBSA-N 3-[[(3S)-3-(aminomethyl)-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl]oxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C(OCCCO)C2=C1[C@@H](CN)OB2O FXQIIDINBDJDKL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C(N)=CC2=C1 QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNRHMQWZFJXKLZ-XUWXXGDYSA-N 4,5-dimethyl-2-[(1R,3R,4S)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]phenol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(O)=C1[C@H]1[C@](C2(C)C)(C)CC[C@@H]2C1 RNRHMQWZFJXKLZ-XUWXXGDYSA-N 0.000 description 1
- HALYSFYBJQPLOC-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenethiol Chemical compound NCC1=CC=C(S)C=C1 HALYSFYBJQPLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJQUUOBVOKLOD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-aminophenyl)sulfonylanilino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)CCC(O)=O)C=C1 QAJQUUOBVOKLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUFGBIKKGOPJA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(C)ON=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DAUFGBIKKGOPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=NSN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVEZIRCKNOTGKY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)sulfonyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KVEZIRCKNOTGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-3-[(E)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OC(CN2CCOCC2)C1 YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQYZRZVRIPTPI-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(OC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 ABQYZRZVRIPTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyacridine-3,9-diamine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-Aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072174 AMPHENICOLS Drugs 0.000 description 1
- 229950006334 APRAMYCIN Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N ARBEKACIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 241000201856 Abiotrophia defectiva Species 0.000 description 1
- FKKUMFTYSTZUJG-UHFFFAOYSA-N Acediasulfone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 FKKUMFTYSTZUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589218 Acetobacteraceae Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-M Acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000203024 Acholeplasma Species 0.000 description 1
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 description 1
- 241001165345 Acinetobacter baylyi Species 0.000 description 1
- 241001165343 Acinetobacter bouvetii Species 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001165347 Acinetobacter gerneri Species 0.000 description 1
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000122229 Acinetobacter johnsonii Species 0.000 description 1
- 241001135518 Acinetobacter lwoffii Species 0.000 description 1
- 241000930987 Acinetobacter parvus Species 0.000 description 1
- 241000122231 Acinetobacter radioresistens Species 0.000 description 1
- 241001556023 Acinetobacter schindleri Species 0.000 description 1
- 241001165356 Acinetobacter tandoii Species 0.000 description 1
- 241001165355 Acinetobacter tjernbergiae Species 0.000 description 1
- 241001165358 Acinetobacter towneri Species 0.000 description 1
- 241001556024 Acinetobacter ursingii Species 0.000 description 1
- 241000508783 Acinetobacter venetianus Species 0.000 description 1
- VMKVDAAFMQKZJS-LFIBNONCSA-N Acorafloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCC\C(=C(/F)CN)C1 VMKVDAAFMQKZJS-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000606729 Actinobacillus equuli Species 0.000 description 1
- 241000606801 Actinobacillus lignieresii Species 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000606793 Actinobacillus seminis Species 0.000 description 1
- 241000948980 Actinobacillus succinogenes Species 0.000 description 1
- 241000606791 Actinobacillus ureae Species 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000186043 Actinobaculum suis Species 0.000 description 1
- 241001061295 Actinomyces cardiffensis Species 0.000 description 1
- 241000933025 Actinomyces europaeus Species 0.000 description 1
- 241000915446 Actinomyces funkei Species 0.000 description 1
- 241000511656 Actinomyces georgiae Species 0.000 description 1
- 241000511654 Actinomyces gerencseriae Species 0.000 description 1
- 241000544634 Actinomyces graevenitzii Species 0.000 description 1
- 241000511579 Actinomyces hordeovulneris Species 0.000 description 1
- 241000197362 Actinomyces lingnae Species 0.000 description 1
- 241000511582 Actinomyces meyeri Species 0.000 description 1
- 241000186045 Actinomyces naeslundii Species 0.000 description 1
- 241001464988 Actinomyces neuii Species 0.000 description 1
- 241000186066 Actinomyces odontolyticus Species 0.000 description 1
- 241000900280 Actinomyces radingae Species 0.000 description 1
- 241000900275 Actinomyces turicensis Species 0.000 description 1
- 241000186044 Actinomyces viscosus Species 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N Actinospectacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008644 Adicillin Drugs 0.000 description 1
- 241001660769 Aeromonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000607571 Aeromonas allosaccharophila Species 0.000 description 1
- 241000607516 Aeromonas caviae Species 0.000 description 1
- 241001486707 Aeromonas dhakensis Species 0.000 description 1
- 241000607525 Aeromonas salmonicida Species 0.000 description 1
- 241000607522 Aeromonas sobria Species 0.000 description 1
- 241000198060 Aeromonas veronii bv. sobria Species 0.000 description 1
- 241000606806 Aggregatibacter segnis Species 0.000 description 1
- 241000589013 Alcaligenaceae Species 0.000 description 1
- 229940005347 Alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 1
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 1
- 241001041927 Alloscardovia omnicolens Species 0.000 description 1
- 229940024554 Amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 229950000695 Aminitrozole Drugs 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N Amorolfine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1CC(C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N 0.000 description 1
- 241000722955 Anaerobiospirillum Species 0.000 description 1
- 241001464907 Anaerococcus hydrogenalis Species 0.000 description 1
- 241001464884 Anaerococcus lactolyticus Species 0.000 description 1
- 241000962510 Anaerococcus murdochii Species 0.000 description 1
- 241000530054 Anaerococcus octavius Species 0.000 description 1
- 241001464890 Anaerococcus prevotii Species 0.000 description 1
- 229940044726 Anaerococcus tetradius Drugs 0.000 description 1
- 241001464898 Anaerococcus tetradius Species 0.000 description 1
- 241001464864 Anaerococcus vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000606646 Anaplasma Species 0.000 description 1
- 241001112453 Anaplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000606643 Anaplasma centrale Species 0.000 description 1
- 241000606665 Anaplasma marginale Species 0.000 description 1
- 241000312508 Anaplasma odocoilei Species 0.000 description 1
- 241001266092 Anaplasma ovis Species 0.000 description 1
- 241000605281 Anaplasma phagocytophilum Species 0.000 description 1
- 241000605280 Anaplasma platys Species 0.000 description 1
- 241000605317 Anaplasmataceae Species 0.000 description 1
- 229960003348 Anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N Apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 241001135700 Arcanobacterium haemolyticum Species 0.000 description 1
- 241001135723 Arcobacter skirrowii Species 0.000 description 1
- 241001313271 Armatimonadaceae Species 0.000 description 1
- 241001322113 Armatimonas rosea Species 0.000 description 1
- XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-N Arsanilic acid Chemical compound NC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002705 Arsanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N Astromicin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N 0.000 description 1
- 241000193818 Atopobium Species 0.000 description 1
- 241000193815 Atopobium minutum Species 0.000 description 1
- 241000193836 Atopobium rimae Species 0.000 description 1
- 241001136161 Avibacterium Species 0.000 description 1
- 241000480192 Avibacterium endocarditidis Species 0.000 description 1
- 241000606591 Avibacterium gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000606767 Avibacterium paragallinarum Species 0.000 description 1
- 241000606618 Avibacterium volantium Species 0.000 description 1
- 239000004190 Avilamycin Substances 0.000 description 1
- 239000004184 Avoparcin Substances 0.000 description 1
- JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N Avoparcin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C4=CC(O)=CC(O)=C4C=4C(O)=CC=C3C=4)C(O)=O)=O)CC3=C(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C4)C=C(C(=C3)Cl)OC=3C=C2C=C(C=3O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C1C=C2)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N 0.000 description 1
- 229950001335 Avoparcin Drugs 0.000 description 1
- SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N Azidamfenicol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N Azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N Azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003623 Azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N Azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 241000589938 Azospirillum brasilense Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N BAY VP 2674 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N BRL-49594 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960002699 Bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940075612 Bacillus cereus Drugs 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 description 1
- 229940075615 Bacillus subtilis Drugs 0.000 description 1
- 240000008371 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- MGQLHRYJBWGORO-LLVKDONJSA-N Balofloxacin Chemical compound C1[C@H](NC)CCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1OC MGQLHRYJBWGORO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950000805 Balofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940100627 Bambermycins Drugs 0.000 description 1
- AIOWJIMWVFWROP-UHFFFAOYSA-N Baquiloprim Chemical compound C12=CC=CN=C2C(N(C)C)=C(C)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N AIOWJIMWVFWROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004557 Baquiloprim Drugs 0.000 description 1
- 241000559826 Bartonella australis Species 0.000 description 1
- 229940092528 Bartonella bacilliformis Drugs 0.000 description 1
- 241000606685 Bartonella bacilliformis Species 0.000 description 1
- 241000158639 Bartonella birtlesii Species 0.000 description 1
- 241000011635 Bartonella bovis Species 0.000 description 1
- 241000011631 Bartonella capreoli Species 0.000 description 1
- 241000663865 Bartonella chomelii Species 0.000 description 1
- 229940092527 Bartonella clarridgeiae Drugs 0.000 description 1
- 241000567117 Bartonella clarridgeiae Species 0.000 description 1
- 241001464950 Bartonella doshiae Species 0.000 description 1
- 229940092526 Bartonella elizabethae Drugs 0.000 description 1
- 241000606070 Bartonella elizabethae Species 0.000 description 1
- 241001464952 Bartonella grahamii Species 0.000 description 1
- 229940092524 Bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 206010044583 Bartonella infection Diseases 0.000 description 1
- 241000332162 Bartonella koehlerae Species 0.000 description 1
- 241001603744 Bartonella peromysci Species 0.000 description 1
- 241000408194 Bartonella phoceensis Species 0.000 description 1
- 229940092523 Bartonella quintana Drugs 0.000 description 1
- 241000606108 Bartonella quintana Species 0.000 description 1
- 241000408207 Bartonella rattimassiliensis Species 0.000 description 1
- 241000895318 Bartonella rochalimae Species 0.000 description 1
- 241000383843 Bartonella schoenbuchensis Species 0.000 description 1
- 241000280718 Bartonella talpae Species 0.000 description 1
- 241000142360 Bartonella tamiae Species 0.000 description 1
- 241001464954 Bartonella taylorii Species 0.000 description 1
- 241001673680 Bartonella tribocorum Species 0.000 description 1
- 229940092522 Bartonella vinsonii Drugs 0.000 description 1
- 241001464955 Bartonella vinsonii Species 0.000 description 1
- 241000142488 Bartonella vinsonii subsp. arupensis Species 0.000 description 1
- 241000142483 Bartonella vinsonii subsp. vinsonii Species 0.000 description 1
- 241000606662 Bartonellaceae Species 0.000 description 1
- 241000604933 Bdellovibrio Species 0.000 description 1
- 241001568341 Bdellovibrionaceae Species 0.000 description 1
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N Bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 1
- 229960001192 Bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N Bekanamycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N Benzathine benzylpenicillin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000190863 Bergeyella zoohelcum Species 0.000 description 1
- 241000604771 Bernardetia litoralis Species 0.000 description 1
- 241001553294 Bibersteinia Species 0.000 description 1
- 241000218561 Bibersteinia trehalosi Species 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N Bifonazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001495172 Bilophila wadsworthia Species 0.000 description 1
- 241001464894 Blautia producta Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000853395 Bordetella ansorpii Species 0.000 description 1
- 241000588851 Bordetella avium Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241001477981 Bordetella hinzii Species 0.000 description 1
- 241001495147 Bordetella holmesii Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 229940052491 Bordetella pertussis Drugs 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000359246 Bordetella petrii Species 0.000 description 1
- 241000543043 Bordetella trematum Species 0.000 description 1
- 241000589974 Borrelia anserina Species 0.000 description 1
- 229940097269 Borrelia burgdorferi Drugs 0.000 description 1
- 241000589975 Borrelia coriaceae Species 0.000 description 1
- 241000124827 Borrelia duttonii Species 0.000 description 1
- 241000589978 Borrelia hermsii Species 0.000 description 1
- 241000124828 Borrelia hispanica Species 0.000 description 1
- 241001536361 Borrelia lonestari Species 0.000 description 1
- 241000216520 Borrelia miyamotoi Species 0.000 description 1
- 241000589976 Borrelia parkeri Species 0.000 description 1
- 241000180132 Borrelia persica Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241001148604 Borreliella afzelii Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148605 Borreliella garinii Species 0.000 description 1
- 241001478201 Borreliella japonica Species 0.000 description 1
- 241001446608 Borreliella lusitaniae Species 0.000 description 1
- 241000019016 Borreliella spielmanii Species 0.000 description 1
- 241000876423 Borreliella valaisiana Species 0.000 description 1
- 241000576898 Brachyspira hampsonii Species 0.000 description 1
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 1
- 241001658774 Brachyspira murdochii Species 0.000 description 1
- 241000510930 Brachyspira pilosicoli Species 0.000 description 1
- 241001283960 Brachyspiraceae Species 0.000 description 1
- 241000193764 Brevibacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000193417 Brevibacillus laterosporus Species 0.000 description 1
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 1
- 229950010313 Brilacidin Drugs 0.000 description 1
- 229960000252 Brodimoprim Drugs 0.000 description 1
- BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N Brodimoprim Chemical compound COC1=C(Br)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 229940056450 Brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001509299 Brucella canis Species 0.000 description 1
- 241000514713 Brucella ceti Species 0.000 description 1
- 229940038698 Brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- 241000589568 Brucella ovis Species 0.000 description 1
- 241000514715 Brucella pinnipedialis Species 0.000 description 1
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 1
- 241000249497 Brucellaceae Species 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000249957 Bulleidia extructa Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241001646647 Burkholderia ambifaria Species 0.000 description 1
- 241000790236 Burkholderia anthina Species 0.000 description 1
- 241000371430 Burkholderia cenocepacia Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241000283588 Burkholderia diffusa Species 0.000 description 1
- 241001646389 Burkholderia dolosa Species 0.000 description 1
- 241000274232 Burkholderia latens Species 0.000 description 1
- 229940074375 Burkholderia mallei Drugs 0.000 description 1
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 1
- 241000283585 Burkholderia metallica Species 0.000 description 1
- 241000020731 Burkholderia multivorans Species 0.000 description 1
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 1
- 241000866604 Burkholderia pyrrocinia Species 0.000 description 1
- 241000283591 Burkholderia seminalis Species 0.000 description 1
- 241000371422 Burkholderia stabilis Species 0.000 description 1
- 241001459282 Burkholderia ubonensis Species 0.000 description 1
- 241000866606 Burkholderia vietnamiensis Species 0.000 description 1
- 241000253402 Burkholderiaceae Species 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N Butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N Butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 1
- 229960004348 CANDICIDIN Drugs 0.000 description 1
- 229950005779 CARBOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N CERULENIN Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 description 1
- GGQJXCQBBONZFX-IWVLMIASSA-N CHEMBL1237124 Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GGQJXCQBBONZFX-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N CHEMBL1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N CHEMBL1951095 Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2[C@@H](C(=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]2(O)C(O)=C1C(=O)C1=C2O)O)N(C)C)C1=C(F)C=C2NC(=O)CN1CCCC1 HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L Calcium propanoate Chemical compound [Ca+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589873 Campylobacter concisus Species 0.000 description 1
- 241000589985 Campylobacter curvus Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000606208 Campylobacter gracilis Species 0.000 description 1
- 241001137866 Campylobacter helveticus Species 0.000 description 1
- 241001290832 Campylobacter hominis Species 0.000 description 1
- 241000589872 Campylobacter hyointestinalis Species 0.000 description 1
- 241000034487 Campylobacter insulaenigrae Species 0.000 description 1
- 229940015062 Campylobacter jejuni Drugs 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241001277598 Campylobacter lanienae Species 0.000 description 1
- 241000589995 Campylobacter mucosalis Species 0.000 description 1
- 241000589996 Campylobacter rectus Species 0.000 description 1
- 241000589992 Campylobacter showae Species 0.000 description 1
- 241000589990 Campylobacter sputorum Species 0.000 description 1
- 241001135528 Campylobacter upsaliensis Species 0.000 description 1
- 241001248433 Campylobacteraceae Species 0.000 description 1
- 241001179072 Candidatus Neoehrlichia lotoris Species 0.000 description 1
- 241000032691 Candidatus Neoehrlichia mikurensis Species 0.000 description 1
- 241000068542 Candidatus Piscichlamydia Species 0.000 description 1
- 241000068509 Candidatus Piscichlamydia salmonis Species 0.000 description 1
- 241001297667 Candidatus Wallbacteria Species 0.000 description 1
- 241000190890 Capnocytophaga Species 0.000 description 1
- 241001135194 Capnocytophaga canimorsus Species 0.000 description 1
- 241001135159 Capnocytophaga cynodegmi Species 0.000 description 1
- 241000190888 Capnocytophaga gingivalis Species 0.000 description 1
- 241000190566 Capnocytophaga granulosa Species 0.000 description 1
- 241000190564 Capnocytophaga haemolytica Species 0.000 description 1
- 241000014851 Capnocytophaga leadbetteri Species 0.000 description 1
- 241000190885 Capnocytophaga ochracea Species 0.000 description 1
- 241000190882 Capnocytophaga sputigena Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N Capreomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)C(CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(N)CNC(=O)C1C1NC(N)=NCC1 JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000427 Carbadox Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 Carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N Carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 241000606007 Cardiobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001466752 Cardiobacterium valvarum Species 0.000 description 1
- 229960000662 Carumonam Drugs 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N Caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 Caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 208000003732 Cat-Scratch Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000404107 Catabacter hongkongensis Species 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N Cathomycin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 241000046143 Cedecea davisae Species 0.000 description 1
- 241000043249 Cedecea lapagei Species 0.000 description 1
- 241000043250 Cedecea neteri Species 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N Cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 Cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 Cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N Cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 Cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N Cefalonium Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N Cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 Cefamandole Drugs 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 Cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 229950004359 Cefazaflur Drugs 0.000 description 1
- 229960001817 Cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N Cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 Cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N Cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N Cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N Cephaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- 229950010329 Cethromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 Cetylpyridinium Chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M Cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001647373 Chlamydia abortus Species 0.000 description 1
- 241000590502 Chlamydia avium Species 0.000 description 1
- 241001647371 Chlamydia caviae Species 0.000 description 1
- 241001647374 Chlamydia felis Species 0.000 description 1
- 241000590414 Chlamydia gallinacea Species 0.000 description 1
- 241001647367 Chlamydia muridarum Species 0.000 description 1
- 241001674218 Chlamydia pecorum Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241001647370 Chlamydia suis Species 0.000 description 1
- 241000606069 Chlamydiaceae Species 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N Chloramine-T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- WNAQOLSMVPFGTE-UHFFFAOYSA-N Chlormidazole Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 WNAQOLSMVPFGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003993 Chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004475 Chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 241000588879 Chromobacterium violaceum Species 0.000 description 1
- 241000611330 Chryseobacterium Species 0.000 description 1
- 241000589589 Chryseobacterium indologenes Species 0.000 description 1
- 241000469381 Chryseobacterium piscicola Species 0.000 description 1
- 241000781407 Chthonomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000789972 Chthonomonas calidirosea Species 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N Ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N Cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 Cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004621 Cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N Cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 229940092534 Citrobacter koseri Drugs 0.000 description 1
- OVNMHTPUWVTSNP-UHFFFAOYSA-N Cl.OC=1C=C(C=C(C1O)O)C=NNC(=N)NN=CC1=CC(=C(C(=C1)O)O)O Chemical compound Cl.OC=1C=C(C=C(C1O)O)C=NNC(=N)NN=CC1=CC(=C(C(=C1)O)O)O OVNMHTPUWVTSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003324 Clavulanic Acid Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N Clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003344 Climbazole Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N Clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- HQVZOORKDNCGCK-UHFFFAOYSA-N Clofoctol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 HQVZOORKDNCGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N Clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 description 1
- BXVOHUQQUBSHLD-XCTBDMBQSA-N Clomocycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(=C(/O)NCO)/C(=O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O BXVOHUQQUBSHLD-XCTBDMBQSA-N 0.000 description 1
- 241000186542 Clostridium baratii Species 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 241000193466 Clostridium septicum Species 0.000 description 1
- 241001140928 Clostridium sordelli Species 0.000 description 1
- 241000186528 Clostridium tertium Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N Cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001262170 Collinsella aerofaciens Species 0.000 description 1
- 241001600130 Comamonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000589518 Comamonas testosteroni Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241001517050 Corynebacterium accolens Species 0.000 description 1
- 241000158508 Corynebacterium amycolatum Species 0.000 description 1
- 241000147183 Corynebacterium argentoratense Species 0.000 description 1
- 241000427397 Corynebacterium aurimucosum Species 0.000 description 1
- 241000168411 Corynebacterium auris Species 0.000 description 1
- 241001508000 Corynebacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241001233907 Corynebacterium confusum Species 0.000 description 1
- 241000940098 Corynebacterium freneyi Species 0.000 description 1
- 241001533284 Corynebacterium glucuronolyticum Species 0.000 description 1
- 241001517041 Corynebacterium jeikeium Species 0.000 description 1
- 241000334646 Corynebacterium kroppenstedtii Species 0.000 description 1
- 241001495430 Corynebacterium kutscheri Species 0.000 description 1
- 241000334665 Corynebacterium lipophiloflavum Species 0.000 description 1
- 241000158496 Corynebacterium matruchotii Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 241001495433 Corynebacterium pilosum Species 0.000 description 1
- 241000158499 Corynebacterium propinquum Species 0.000 description 1
- 241001522132 Corynebacterium pseudodiphtheriticum Species 0.000 description 1
- 241000024400 Corynebacterium riegelii Species 0.000 description 1
- 241001313296 Corynebacterium simulans Species 0.000 description 1
- 241000158523 Corynebacterium striatum Species 0.000 description 1
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000158520 Corynebacterium urealyticum Species 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- 229940118765 Coxiella burnetii Drugs 0.000 description 1
- 241000606678 Coxiella burnetii Species 0.000 description 1
- 241000246077 Coxiellaceae Species 0.000 description 1
- 241000989055 Cronobacter Species 0.000 description 1
- 241000085288 Cronobacter condimenti Species 0.000 description 1
- 241000989066 Cronobacter dublinensis Species 0.000 description 1
- 241000988643 Cronobacter muytjensii Species 0.000 description 1
- 241001135265 Cronobacter sakazakii Species 0.000 description 1
- 241000988642 Cronobacter turicensis Species 0.000 description 1
- 241001448462 Cronobacter universalis Species 0.000 description 1
- 241000880357 Crossiella equi Species 0.000 description 1
- 241001634906 Cupriavidus gilardii Species 0.000 description 1
- 241001635226 Cupriavidus pauculus Species 0.000 description 1
- 241001464975 Cutibacterium granulosum Species 0.000 description 1
- 241000605056 Cytophaga Species 0.000 description 1
- 241000605111 Cytophaga hutchinsonii Species 0.000 description 1
- 241000031711 Cytophagaceae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N DIBEKACIN Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- 102100017620 DPEP1 Human genes 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-FUODUHIRSA-N Dalfopristin Chemical compound C([C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)CN(C2=O)C1C(=O)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C/C(=O)NC\C=C/C(/C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-FUODUHIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004385 Danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000860 Dapsone Drugs 0.000 description 1
- DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N Delafloxacin Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(N2C3=C(Cl)C(N4CC(O)C4)=C(F)C=C3C(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1F DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006412 Delafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241000187831 Dermatophilus Species 0.000 description 1
- 241001467894 Desulfovibrionaceae Species 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Di(p-aminophenyl)sulphone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic Foot Diseases 0.000 description 1
- 241001535083 Dialister Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229960003807 Dibekacin Drugs 0.000 description 1
- 241000606006 Dichelobacter Species 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N Dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N Difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 Difloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000946 Dimetridazole Drugs 0.000 description 1
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N Dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 Diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 241000408655 Dispar Species 0.000 description 1
- 241000190581 Dysgonomonas capnocytophagoides Species 0.000 description 1
- 241000024398 Dysgonomonas gadei Species 0.000 description 1
- 241001167377 Dysgonomonas hofstadii Species 0.000 description 1
- 241000365095 Dysgonomonas mossii Species 0.000 description 1
- 241000472311 Dysgonomonas oryzarvi Species 0.000 description 1
- 241000827171 Dysgonomonas wimpennyi Species 0.000 description 1
- MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N ENNIATIN Chemical compound CC(C)C1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 ENOXACIN Drugs 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 229960003913 Econazole Drugs 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N Econazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607473 Edwardsiella <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000949274 Edwardsiella ictaluri Species 0.000 description 1
- 241000607471 Edwardsiella tarda Species 0.000 description 1
- 241001657509 Eggerthella Species 0.000 description 1
- 241001657508 Eggerthella lenta Species 0.000 description 1
- 241000988238 Eggerthella sinensis Species 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 229940051998 Ehrlichia canis Drugs 0.000 description 1
- 241000605312 Ehrlichia canis Species 0.000 description 1
- 241000605310 Ehrlichia chaffeensis Species 0.000 description 1
- 241000605282 Ehrlichia ewingii Species 0.000 description 1
- 241001495399 Ehrlichia muris Species 0.000 description 1
- 241000681433 Ehrlichia ovina Species 0.000 description 1
- 241000606675 Ehrlichia ruminantium Species 0.000 description 1
- 241000604775 Eisenibacter elegans Species 0.000 description 1
- 241000589566 Elizabethkingia meningoseptica Species 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 229960002125 Enilconazole Drugs 0.000 description 1
- PZBPKYOVPCNPJY-UHFFFAOYSA-N Enilconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=C)CN1C=NC=C1 PZBPKYOVPCNPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N Enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092559 Enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940119563 Enterobacter cloacae Drugs 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000178336 Enterococcus cecorum Species 0.000 description 1
- 241000178337 Enterococcus dispar Species 0.000 description 1
- 241000194030 Enterococcus gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000320082 Enterococcus gilvus Species 0.000 description 1
- 241001026002 Enterococcus italicus Species 0.000 description 1
- 241001235140 Enterococcus malodoratus Species 0.000 description 1
- 241000520134 Enterococcus mundtii Species 0.000 description 1
- 241000320078 Enterococcus pallens Species 0.000 description 1
- 241000178338 Enterococcus pseudoavium Species 0.000 description 1
- 241001235138 Enterococcus raffinosus Species 0.000 description 1
- 241001026958 Enterococcus thailandicus Species 0.000 description 1
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229950008631 Eperezolid Drugs 0.000 description 1
- 229950004877 Eravacycline Drugs 0.000 description 1
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 1
- 241001240954 Escherichia albertii Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000588720 Escherichia fergusonii Species 0.000 description 1
- 229960001588 Ethacridine Drugs 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N Ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 Ethambutol Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPADRKHAIMTUCC-JBNGTWNESA-N Everninomycin Chemical compound O([C@@H]1CO[C@]2([C@@H]3OCO[C@H]31)O[C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@@H]1O2)O)O[C@@H]1O[C@@H](C([C@H](O)C1OC)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@]3(C)OC4(O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](OC(=O)C=6C(=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=6C)OC)[C@H](O[C@H]6O[C@@H](C)[C@H](OC)[C@](C)(C6)[N+]([O-])=O)C5)[C@H](O)C4)O[C@@H]3[C@@H](C)O2)O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1)O)COC)C(=O)C1=C(C)C=C(O)C=C1O UPADRKHAIMTUCC-JBNGTWNESA-N 0.000 description 1
- 241000131484 Ewingella americana Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 229950000152 FILIPIN Drugs 0.000 description 1
- 229960003704 FRAMYCETIN Drugs 0.000 description 1
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N Faropenem Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N Fenticonazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N Fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 1
- 241001282092 Filifactor alocis Species 0.000 description 1
- IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N Filipin Chemical compound CCCCC[C@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N 0.000 description 1
- 241000343503 Fimbriimonadaceae Species 0.000 description 1
- 241001557979 Fimbriimonas ginsengisoli Species 0.000 description 1
- 241000192016 Finegoldia magna Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 241000244332 Flavobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 241000555689 Flavobacterium branchiophilum Species 0.000 description 1
- 241000523886 Flavobacterium oncorhynchi Species 0.000 description 1
- 241000382842 Flavobacterium psychrophilum Species 0.000 description 1
- 229960003306 Fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N Fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000976304 Flexibacter echinicida Species 0.000 description 1
- 241000604773 Flexibacter flexilis Species 0.000 description 1
- 229950011406 Flopristin Drugs 0.000 description 1
- DFSJQGCLWZVMOD-IQIMCDJDSA-N Flopristin Chemical compound C1[C@H](F)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DFSJQGCLWZVMOD-IQIMCDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960004273 Floxacillin Drugs 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N Fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N Flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589282 Fluoribacter dumoffii Species 0.000 description 1
- XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N Flurithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(F)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N Flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041010 Fourth-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 241000245629 Francisella noatunensis Species 0.000 description 1
- 241001221064 Francisella noatunensis subsp. orientalis Species 0.000 description 1
- 241001135321 Francisella philomiragia Species 0.000 description 1
- 241000266827 Francisella tularensis subsp. holarctica Species 0.000 description 1
- 241000589599 Francisella tularensis subsp. novicida Species 0.000 description 1
- 241000266828 Francisella tularensis subsp. tularensis Species 0.000 description 1
- 241001478286 Francisellaceae Species 0.000 description 1
- 241001106040 Franconibacter helveticus Species 0.000 description 1
- 241000070950 Franconibacter pulveris Species 0.000 description 1
- 229950006548 Ftivazide Drugs 0.000 description 1
- AGJUUQSLGVCRQA-SWOUQTJZSA-N Fungichromin Chemical compound CCCCC[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O AGJUUQSLGVCRQA-SWOUQTJZSA-N 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N Furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229950008849 Furazolium chloride Drugs 0.000 description 1
- 241001183186 Fusobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 241001291922 Fusobacterium nucleatum subsp. polymorphum Species 0.000 description 1
- 241000012732 Gallibacterium Species 0.000 description 1
- 241000606562 Gallibacterium anatis Species 0.000 description 1
- 241000009531 Gallibacterium genomosp. 1 Species 0.000 description 1
- 241000009532 Gallibacterium genomosp. 2 Species 0.000 description 1
- 241000348477 Gallibacterium genomosp. 3 Species 0.000 description 1
- 241000348473 Gallibacterium group V Species 0.000 description 1
- 241000717651 Gallibacterium melopsittaci Species 0.000 description 1
- 241000348478 Gallibacterium salpingitidis Species 0.000 description 1
- 241000727735 Gallibacterium trehalosifermentans Species 0.000 description 1
- 241000220678 Gallicola barnesae Species 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N Garenoxacin Chemical compound N([C@@H](C1=CC=2)C)CC1=CC=2C(C=1OC(F)F)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 241000191102 Garritya polymorpha Species 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N Gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N GelRed Chemical compound [I-].[I-].C=1C(N)=CC=C(C2=CC=C(N)C=C2[N+]=2CCCCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCCCC[N+]=3C4=CC(N)=CC=C4C4=CC=C(N)C=C4C=3C=3C=CC=CC=3)C=1C=2C1=CC=CC=C1 JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000316301 Gemella asaccharolytica Species 0.000 description 1
- 241001657443 Gemella bergeri Species 0.000 description 1
- 241001626818 Gemella cuniculi Species 0.000 description 1
- 241000193814 Gemella haemolysans Species 0.000 description 1
- 241001147749 Gemella morbillorum Species 0.000 description 1
- 241001609640 Gemella palaticanis Species 0.000 description 1
- 241001657446 Gemella sanguinis Species 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N Gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 description 1
- 241001337904 Gordonia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229960004905 Gramicidin Drugs 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N Gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- 241000201858 Granulicatella adiacens Species 0.000 description 1
- 241000978170 Granulicatella elegans Species 0.000 description 1
- 241001620099 Granulicatella para-adiacens Species 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607259 Grimontia hollisae Species 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N Griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229940093920 Gynecological Arsenic compounds Drugs 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- IDWJWYPAJJDASX-GKXBZDASSA-N Hachimycin Chemical compound O1C(=O)CC(=O)CC(O)CC(O)CCCC(O)CC(O)CC(O2)(O)CC(O)C(C(O)=O)C2CC(OC2C(C(N)C(O)C(C)O2)O)\C=C/C=C\C=C\C=C/C=C\C=C\C=C\C(C)C1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IDWJWYPAJJDASX-GKXBZDASSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241001501603 Haemophilus aegyptius Species 0.000 description 1
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000588729 Hafnia alvei Species 0.000 description 1
- 241000162758 Hafnia paralvei Species 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 1
- 241000590014 Helicobacter cinaedi Species 0.000 description 1
- 241000590010 Helicobacter fennelliae Species 0.000 description 1
- 229940037467 Helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241001248432 Helicobacteraceae Species 0.000 description 1
- 241001581234 Histophilus Species 0.000 description 1
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 1
- 241000191100 Hugenholtzia roseola Species 0.000 description 1
- 206010020429 Human ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N Ibafloxacin Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C)C(F)=C3 DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007954 Ibafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001925 Iclaprim Drugs 0.000 description 1
- HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N Iclaprim Chemical compound C=12C=CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Ilacox Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005795 Imazalil Substances 0.000 description 1
- 210000003093 Intracellular Space Anatomy 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N JOSAMYCIN Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N Kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N Ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 241000589015 Kingella denitrificans Species 0.000 description 1
- 241000589012 Kingella oralis Species 0.000 description 1
- 241000083229 Kingella potus Species 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241001534216 Klebsiella granulomatis Species 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 241000498833 Kluyvera ascorbata Species 0.000 description 1
- 241000588773 Kluyvera cryocrescens Species 0.000 description 1
- 241000981200 Kytococcus schroeteri Species 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101710019436 LARS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100010494 LARS1 Human genes 0.000 description 1
- 101710019425 LARS2 Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 229940039695 Lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 229940017800 Lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 240000004403 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 1
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 1
- 241001324870 Lactobacillus iners Species 0.000 description 1
- 229940072205 Lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 description 1
- 241000316280 Lactobacillus ultunensis Species 0.000 description 1
- 229950010163 Lanoconazole Drugs 0.000 description 1
- 241001469654 Lawsonia <weevil> Species 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 241001135525 Legionella birminghamensis Species 0.000 description 1
- 241001135527 Legionella cincinnatiensis Species 0.000 description 1
- 241000589240 Legionella hackeliae Species 0.000 description 1
- 241000589276 Legionella jordanis Species 0.000 description 1
- 241000189478 Legionella lansingensis Species 0.000 description 1
- 241000589264 Legionella longbeachae Species 0.000 description 1
- 241000589293 Legionella maceachernii Species 0.000 description 1
- 241001148224 Legionella oakridgensis Species 0.000 description 1
- 241000189497 Legionella parisiensis Species 0.000 description 1
- 229940115932 Legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241001135523 Legionella wadsworthii Species 0.000 description 1
- 241000937844 Legionella waltersii Species 0.000 description 1
- 241000589246 Legionellaceae Species 0.000 description 1
- 241001288676 Leifsonia aquatica Species 0.000 description 1
- 229950005831 Lenampicillin Drugs 0.000 description 1
- 241001447154 Leptospira alexanderi Species 0.000 description 1
- 241000570484 Leptospira alexanderi serovar Hebdomadis Species 0.000 description 1
- 241001152569 Leptospira alexanderi serovar Manhao 3 Species 0.000 description 1
- 241001136176 Leptospira alstonii Species 0.000 description 1
- 241001359215 Leptospira alstonii serovar Pingchang Species 0.000 description 1
- 241001359216 Leptospira alstonii serovar Sichuan Species 0.000 description 1
- 241000589928 Leptospira biflexa Species 0.000 description 1
- 241001301761 Leptospira biflexa serovar Ancona Species 0.000 description 1
- 241001301759 Leptospira biflexa serovar Canela Species 0.000 description 1
- 241000589927 Leptospira borgpetersenii Species 0.000 description 1
- 241000031168 Leptospira borgpetersenii serovar Hardjo Species 0.000 description 1
- 241000402692 Leptospira borgpetersenii serovar Hardjo-bovis Species 0.000 description 1
- 241001168975 Leptospira borgpetersenii serovar Pomona Species 0.000 description 1
- 241000757681 Leptospira borgpetersenii serovar Tarassovi Species 0.000 description 1
- 241000873670 Leptospira broomii Species 0.000 description 1
- 241001381796 Leptospira broomii serovar Hurstbridge Species 0.000 description 1
- 241000232174 Leptospira fainei Species 0.000 description 1
- 241001152491 Leptospira fainei serovar Hurstbridge Species 0.000 description 1
- 241001148627 Leptospira inadai Species 0.000 description 1
- 241001152430 Leptospira inadai serovar Lyme Species 0.000 description 1
- 241000388004 Leptospira inadai serovar Malaya Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 241001550399 Leptospira interrogans serovar Australis Species 0.000 description 1
- 241000725095 Leptospira interrogans serovar Autumnalis Species 0.000 description 1
- 241000402695 Leptospira interrogans serovar Bratislava Species 0.000 description 1
- 241001550390 Leptospira interrogans serovar Canicola Species 0.000 description 1
- 241000757412 Leptospira interrogans serovar Grippotyphosa Species 0.000 description 1
- 241000589926 Leptospira interrogans serovar Hardjo Species 0.000 description 1
- 241001518163 Leptospira interrogans serovar Hardjo-bovis Species 0.000 description 1
- 241000292568 Leptospira interrogans serovar Icterohaemorrhagiae Species 0.000 description 1
- 241000178947 Leptospira interrogans serovar Pomona Species 0.000 description 1
- 241000757689 Leptospira interrogans serovar Pyrogenes Species 0.000 description 1
- 241000695436 Leptospira interrogans serovar Tarassovi Species 0.000 description 1
- 241001148628 Leptospira kirschneri Species 0.000 description 1
- 241001239771 Leptospira kirschneri serovar Bulgarica Species 0.000 description 1
- 241001152448 Leptospira kirschneri serovar Cynopteri Species 0.000 description 1
- 241001518154 Leptospira kirschneri serovar Grippotyphosa Species 0.000 description 1
- 241000667106 Leptospira kmetyi Species 0.000 description 1
- 241000466311 Leptospira licerasiae Species 0.000 description 1
- 241001148629 Leptospira meyeri Species 0.000 description 1
- 241001239782 Leptospira meyeri serovar Sofia Species 0.000 description 1
- 241001135196 Leptospira noguchii Species 0.000 description 1
- 241001152475 Leptospira noguchii serovar Panama Species 0.000 description 1
- 241000757685 Leptospira noguchii serovar Pomona Species 0.000 description 1
- 241001135198 Leptospira santarosai Species 0.000 description 1
- 241001152480 Leptospira terpstrae Species 0.000 description 1
- 241001135200 Leptospira weilii Species 0.000 description 1
- 241001152527 Leptospira weilii serovar Celledoni Species 0.000 description 1
- 241000168925 Leptospira weilii serovar Sarmin Species 0.000 description 1
- 241001148613 Leptospira wolbachii Species 0.000 description 1
- 241000692567 Leptospira wolffii Species 0.000 description 1
- 241001152576 Leptospira yanagawae Species 0.000 description 1
- 241000589901 Leptospiraceae Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 241000123728 Leptotrichia buccalis Species 0.000 description 1
- 241000398941 Leptotrichiaceae Species 0.000 description 1
- 241001468192 Leuconostoc citreum Species 0.000 description 1
- 241000192129 Leuconostoc lactis Species 0.000 description 1
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 1
- 241001468196 Leuconostoc pseudomesenteroides Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N Lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- NVGNYGXBILPHOS-VXNAYKIUSA-N Linopristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CC(CN3CCOCC3)=CC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O NVGNYGXBILPHOS-VXNAYKIUSA-N 0.000 description 1
- 229950003777 Linopristin Drugs 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186780 Listeria ivanovii Species 0.000 description 1
- 229940115931 Listeria monocytogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium Ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- MUAOHYJGHYFDSA-MBEFGFKRSA-N Lucensomycin Chemical compound C([C@@H](O)CC1(O)OC([C@H]([C@@H](O)C1)C(O)=O)C1)C2OC2\C=C\C(=O)OC(CCCC)C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O MUAOHYJGHYFDSA-MBEFGFKRSA-N 0.000 description 1
- 229950005519 Lucimycin Drugs 0.000 description 1
- YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N Luliconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N 0.000 description 1
- 241000774295 Luteimonas aestuarii Species 0.000 description 1
- 241000746927 Luteimonas aquatica Species 0.000 description 1
- 241000932067 Luteimonas composti Species 0.000 description 1
- 241000067631 Luteimonas lutimaris Species 0.000 description 1
- 241000274020 Luteimonas marina Species 0.000 description 1
- 241001647886 Luteimonas mephitis Species 0.000 description 1
- 241000117853 Luteimonas vadosa Species 0.000 description 1
- 241000005139 Lycium andersonii Species 0.000 description 1
- 206010025169 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N MDL-62769 Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 101700043292 MECR Proteins 0.000 description 1
- 241000973043 Macrococcus caseolyticus Species 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin family Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001293415 Mannheimia Species 0.000 description 1
- 241000428559 Mannheimia caviae Species 0.000 description 1
- 241001672247 Mannheimia glucosida Species 0.000 description 1
- 241001672246 Mannheimia granulomatis Species 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 241001672245 Mannheimia ruminalis Species 0.000 description 1
- 241001672243 Mannheimia varigena Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000043362 Megamonas Species 0.000 description 1
- 241000921347 Meiothermus Species 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010058780 Meningitis neonatal Diseases 0.000 description 1
- 206010027280 Meningococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- GVEVTKSEPQUIJA-PLDHRHJXSA-N Mepartricin Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C\C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 GVEVTKSEPQUIJA-PLDHRHJXSA-N 0.000 description 1
- 229940019826 Methicillin Sodium Drugs 0.000 description 1
- 241000253389 Methylobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001284867 Methylobacterium extorquens group Species 0.000 description 1
- 241001542929 Methylobacterium fujisawaense Species 0.000 description 1
- 241001535042 Methylobacterium mesophilicum Species 0.000 description 1
- 241001148213 Methylobacterium zatmanii Species 0.000 description 1
- 229960000282 Metronidazole Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N Mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 Mevastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002159 Micafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 description 1
- 229950007835 Miloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241000203734 Mobiluncus curtisii Species 0.000 description 1
- 241000203732 Mobiluncus mulieris Species 0.000 description 1
- 241001494429 Mogibacterium timidum Species 0.000 description 1
- 241001670206 Mogibacterium vescum Species 0.000 description 1
- 229960005358 Monensin Drugs 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241001478301 Moraxella atlantae Species 0.000 description 1
- 241000738045 Moraxella boevrei Species 0.000 description 1
- 241000542065 Moraxella bovoculi Species 0.000 description 1
- 241000293007 Moraxella canis Species 0.000 description 1
- 241000293008 Moraxella caprae Species 0.000 description 1
- 241001478292 Moraxella caviae Species 0.000 description 1
- 241001478293 Moraxella cuniculi Species 0.000 description 1
- 241000866062 Moraxella equi Species 0.000 description 1
- 241000588629 Moraxella lacunata Species 0.000 description 1
- 241000293012 Moraxella lincolnii Species 0.000 description 1
- 241000309547 Moraxella macacae Species 0.000 description 1
- 241000588630 Moraxella nonliquefaciens Species 0.000 description 1
- 241001144643 Moraxella oblonga Species 0.000 description 1
- 241001478294 Moraxella osloensis Species 0.000 description 1
- 241001148188 Moraxella ovis Species 0.000 description 1
- 241001482853 Moraxella pluranimalium Species 0.000 description 1
- 241000622911 Moraxella porci Species 0.000 description 1
- 241000589289 Moraxellaceae Species 0.000 description 1
- GVTLAVKAVSKBKK-UHFFFAOYSA-N Morinamide Chemical compound C=1N=CC=NC=1C(=O)NCN1CCOCC1 GVTLAVKAVSKBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000162309 Moritella abyssi Species 0.000 description 1
- 241001394976 Moritella dasanensis Species 0.000 description 1
- 241000028638 Moritella japonica Species 0.000 description 1
- 241000294598 Moritella marina Species 0.000 description 1
- 241000162311 Moritella profunda Species 0.000 description 1
- 241001600139 Moritella viscosa Species 0.000 description 1
- 241000984628 Moritella yayanosii Species 0.000 description 1
- 241000107803 Moritellaceae Species 0.000 description 1
- 241000115065 Moryella indoligenes Species 0.000 description 1
- 229940051867 Moxalactam Drugs 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 1
- 241001105445 Mycobacterium abscessus subsp. massiliense Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000687894 Mycobacterium arupense Species 0.000 description 1
- 241000187474 Mycobacterium asiaticum Species 0.000 description 1
- 241001332085 Mycobacterium aubagnense Species 0.000 description 1
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 1
- 241000157299 Mycobacterium branderi Species 0.000 description 1
- 241001312372 Mycobacterium canettii Species 0.000 description 1
- 241000211133 Mycobacterium caprae Species 0.000 description 1
- 241001134667 Mycobacterium celatum Species 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 241000254210 Mycobacterium chimaera Species 0.000 description 1
- 241000419175 Mycobacterium colombiense Species 0.000 description 1
- 241000761550 Mycobacterium conceptionense Species 0.000 description 1
- 241000178318 Mycobacterium conspicuum Species 0.000 description 1
- 241001609973 Mycobacterium elephantis Species 0.000 description 1
- 241000187911 Mycobacterium farcinogenes Species 0.000 description 1
- 241001136226 Mycobacterium florentinum Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 241001509451 Mycobacterium genavense Species 0.000 description 1
- 241000936963 Mycobacterium goodii Species 0.000 description 1
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 1
- 241000142650 Mycobacterium heckeshornense Species 0.000 description 1
- 241000520088 Mycobacterium heidelbergense Species 0.000 description 1
- 241001316369 Mycobacterium houstonense Species 0.000 description 1
- 241001646019 Mycobacterium immunogenum Species 0.000 description 1
- 241001467535 Mycobacterium interjectum Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000439014 Mycobacterium lacus Species 0.000 description 1
- 241001248583 Mycobacterium lentiflavum Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000520670 Mycobacterium mageritense Species 0.000 description 1
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 241001672738 Mycobacterium montefiorense Species 0.000 description 1
- 241000557009 Mycobacterium mucogenicum Species 0.000 description 1
- 241001013798 Mycobacterium nebraskense Species 0.000 description 1
- 241000187469 Mycobacterium neoaurum Species 0.000 description 1
- 241000611872 Mycobacterium novocastrense Species 0.000 description 1
- 241001659709 Mycobacterium palustre Species 0.000 description 1
- 241001101480 Mycobacterium parmense Species 0.000 description 1
- 229940055036 Mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241001332086 Mycobacterium phocaicum Species 0.000 description 1
- 241001457456 Mycobacterium pinnipedii Species 0.000 description 1
- 241001532509 Mycobacterium porcinum Species 0.000 description 1
- 241000089536 Mycobacterium pseudoshottsii Species 0.000 description 1
- 241000224454 Mycobacterium saskatchewanense Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000187468 Mycobacterium senegalense Species 0.000 description 1
- 241000542761 Mycobacterium senuense Species 0.000 description 1
- 241000409180 Mycobacterium septicum Species 0.000 description 1
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 description 1
- 241000187495 Mycobacterium terrae Species 0.000 description 1
- 241000218972 Mycobacterium triplex Species 0.000 description 1
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241001293520 Mycobacterium tusciae Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000611277 Mycobacterium wolinskyi Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- 241000191276 Mycoplasma alkalescens Species 0.000 description 1
- 241000435276 Mycoplasma amphoriforme Species 0.000 description 1
- 241001148550 Mycoplasma bovirhinis Species 0.000 description 1
- 241000191277 Mycoplasma bovoculi Species 0.000 description 1
- 241000544264 Mycoplasma buccale Species 0.000 description 1
- 241000202954 Mycoplasma californicum Species 0.000 description 1
- 241001148551 Mycoplasma canadense Species 0.000 description 1
- 241000123142 Mycoplasma capricolum subsp. capripneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000694560 Mycoplasma cynos Species 0.000 description 1
- 241000006377 Mycoplasma dispar Species 0.000 description 1
- 241000196742 Mycoplasma equigenitalium Species 0.000 description 1
- 241000565677 Mycoplasma faucium Species 0.000 description 1
- 241001468278 Mycoplasma felis Species 0.000 description 1
- 241000202952 Mycoplasma fermentans Species 0.000 description 1
- 241001495387 Mycoplasma gateae Species 0.000 description 1
- 241000963347 Mycoplasma haemocanis Species 0.000 description 1
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 241001148549 Mycoplasma hyosynoviae Species 0.000 description 1
- 241000202967 Mycoplasma iowae Species 0.000 description 1
- 241000202948 Mycoplasma leachii Species 0.000 description 1
- 241000202966 Mycoplasma lipophilum Species 0.000 description 1
- 241001148555 Mycoplasma meleagridis Species 0.000 description 1
- 241000202936 Mycoplasma mycoides Species 0.000 description 1
- 241000202894 Mycoplasma orale Species 0.000 description 1
- 241000693084 Mycoplasma ovis Species 0.000 description 1
- 241001135743 Mycoplasma penetrans Species 0.000 description 1
- 241000202892 Mycoplasma pirum Species 0.000 description 1
- 241000544275 Mycoplasma primatum Species 0.000 description 1
- 241000202889 Mycoplasma salivarium Species 0.000 description 1
- 241000894426 Mycoplasma spermatophilum Species 0.000 description 1
- 241000919466 Mycoplasma wenyonii Species 0.000 description 1
- 241001291960 Myroides Species 0.000 description 1
- 241000589588 Myroides odoratus Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- CJSGMFAJXWRZCL-KTKRTIGZSA-N N'-[(Z)-(3-methoxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(=O)C(OC)=C\C1=C/NNC(=O)C1=CC=NC=C1 CJSGMFAJXWRZCL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N N,N-dichloro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(Cl)Cl)C=C1 ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N N,O-Dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAXYIHYMGEIHW-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminophenyl)sulfonyl-3,4-dimethylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LFAXYIHYMGEIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFBRAFXKGRRHI-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminophenyl)sulfonyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FBFBRAFXKGRRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminophenyl)sulfonyl-N-(3-methoxypyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=NC=CN=C1N(C(C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRRDDHEMZLWFI-UHFFFAOYSA-N N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 UJRRDDHEMZLWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOXYEZYWCTXHU-UHFFFAOYSA-N N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1NC(=O)C1=CC=CS1 ZLOXYEZYWCTXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M N-benzoylglycinate Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N N-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVLYVHULOWXTD-UHFFFAOYSA-N N-succinylsulfathiazole Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 SKVLYVHULOWXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKGAZZQBVHLHS-UHFFFAOYSA-N NS(=O)(=O)C1=CC=C(NS)C=C1 Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(NS)C=C1 YXKGAZZQBVHLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N Nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N Nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 Nalidixic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003255 Natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N Natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 208000005119 Necrotizing Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588654 Neisseria cinerea Species 0.000 description 1
- 241000588673 Neisseria elongata Species 0.000 description 1
- 241000588651 Neisseria flavescens Species 0.000 description 1
- 241000588649 Neisseria lactamica Species 0.000 description 1
- 241000588659 Neisseria mucosa Species 0.000 description 1
- 241000588660 Neisseria polysaccharea Species 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 241001136170 Neisseria subflava Species 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- AVPQPGFLVZTJOR-RYUDHWBXSA-N Nemonoxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@@H](N)C[C@H](C)C2)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 AVPQPGFLVZTJOR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N Neomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 241001468092 Neorickettsia helminthoeca Species 0.000 description 1
- 241000604969 Neorickettsia sennetsu Species 0.000 description 1
- 241000409939 Nicoletella Species 0.000 description 1
- 241000409946 Nicoletella semolina Species 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Nidantin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000495 Nifurfoline Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N Nifuroxazide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229960002592 Nifurtoinol Drugs 0.000 description 1
- UIDWQGRXEVDFCA-XCVCLJGOSA-N Nifurtoinol Chemical compound O=C1N(CO)C(=O)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 UIDWQGRXEVDFCA-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 1
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 description 1
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N Nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 Nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N Nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 Nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 241001212101 Nitrosomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000605120 Nitrosomonas eutropha Species 0.000 description 1
- 241000180643 Nitrosomonas halophila Species 0.000 description 1
- 241000143419 Nitrosomonas oligotropha Species 0.000 description 1
- RJIWZDNTCBHXAL-UHFFFAOYSA-N Nitroxoline Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 RJIWZDNTCBHXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 241001503696 Nocardia brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241001503673 Nocardia farcinica Species 0.000 description 1
- 241001503638 Nocardia nova Species 0.000 description 1
- 241000187679 Nocardia otitidiscaviarum Species 0.000 description 1
- 241001503640 Nocardia transvalensis Species 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N Norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 Norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 229960002950 Novobiocin Drugs 0.000 description 1
- ANJNOJFLVNXCHT-UHFFFAOYSA-N O-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) N-methyl-N-(3-methylphenyl)carbamothioate Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 ANJNOJFLVNXCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588814 Ochrobactrum anthropi Species 0.000 description 1
- 241000359249 Ochrobactrum intermedium Species 0.000 description 1
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N Octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 Ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- 241000293009 Oligella ureolytica Species 0.000 description 1
- 241000293016 Oligella urethralis Species 0.000 description 1
- 241000927544 Olsenella Species 0.000 description 1
- 241000927555 Olsenella uli Species 0.000 description 1
- JEECQCWWSTZDCK-IQZGDKDPSA-N Omadacycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(CNCC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JEECQCWWSTZDCK-IQZGDKDPSA-N 0.000 description 1
- 229950004150 Omadacycline Drugs 0.000 description 1
- MVPAMLBUDIFYGK-BHDRXCTLSA-N Omiganan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)=CNC2=C1 MVPAMLBUDIFYGK-BHDRXCTLSA-N 0.000 description 1
- 108010084331 Omiganan Proteins 0.000 description 1
- 229950008583 Omiganan Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N Omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 Oral Suspension Drugs 0.000 description 1
- QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N Orbifloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 241000675114 Oribacterium sinus Species 0.000 description 1
- 241000984031 Orientia Species 0.000 description 1
- 241001156808 Orientia chuto Species 0.000 description 1
- 241000606693 Orientia tsutsugamushi Species 0.000 description 1
- 241001135630 Ornithobacterium Species 0.000 description 1
- 241001135620 Ornithobacterium rhinotracheale Species 0.000 description 1
- 206010033072 Otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 229960002894 Oxiconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- XPIJWUTXQAGSLK-UHFFFAOYSA-N Ozenoxacin Chemical compound C1=C(C)C(NC)=NC=C1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1C XPIJWUTXQAGSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010664 PRIMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 241000178961 Paenibacillus alvei Species 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 229950011346 Panipenem Drugs 0.000 description 1
- 241000520272 Pantoea Species 0.000 description 1
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 1
- 241000193157 Paraclostridium bifermentans Species 0.000 description 1
- 241000583469 Paraeggerthella hongkongensis Species 0.000 description 1
- 241001425761 Parthenos sylvia Species 0.000 description 1
- 241000122116 Parvimonas Species 0.000 description 1
- 241000606601 Pasteurella bettyae Species 0.000 description 1
- 241000606598 Pasteurella canis Species 0.000 description 1
- 241000606594 Pasteurella dagmatis Species 0.000 description 1
- 229940051027 Pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241000606625 Pasteurella stomatis Species 0.000 description 1
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 1
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N Pazufloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYPGADGCNXOUJP-CXVPHVKISA-N Pecilocin Chemical compound CCCC[C@@H](O)\C=C(/C)\C=C\C=C\C(=O)N1CCCC1=O ZYPGADGCNXOUJP-CXVPHVKISA-N 0.000 description 1
- 241000606012 Pectinatus Species 0.000 description 1
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 1
- 229960004236 Pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241001459584 Pelosinus Species 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N Penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 239000004186 Penicillin G benzathine Substances 0.000 description 1
- 239000004185 Penicillin G procaine Substances 0.000 description 1
- 229940056367 Penicillin V Drugs 0.000 description 1
- 241000206590 Peptococcus niger Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000351207 Peptoniphilus Species 0.000 description 1
- 241000192013 Peptoniphilus asaccharolyticus Species 0.000 description 1
- 241000962519 Peptoniphilus gorbachii Species 0.000 description 1
- 241000530062 Peptoniphilus harei Species 0.000 description 1
- 241001464878 Peptoniphilus indolicus Species 0.000 description 1
- 241000530065 Peptoniphilus ivorii Species 0.000 description 1
- 241001464881 Peptoniphilus lacrimalis Species 0.000 description 1
- 241000962507 Peptoniphilus olsenii Species 0.000 description 1
- 241000684246 Peptostreptococcus stomatis Species 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- SIJFZOSSGXKJCI-CEMAPUBOSA-N Perimycin Chemical compound O([C@@H]\1C[C@]2([C@@H]([C@@H](O)C[C@](O)(C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)C[C@@H](O)CC(=O)OC([C@@H](C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)[C@@H](C)CCC(O)CC(=O)C=1C=CC(NC)=CC=1)O2)C)[H])[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H]1O SIJFZOSSGXKJCI-CEMAPUBOSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZGFSNZWHMDGZ-KAYYGGFYSA-N Pexiganan Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KGZGFSNZWHMDGZ-KAYYGGFYSA-N 0.000 description 1
- 229950001731 Pexiganan Drugs 0.000 description 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N Pheneticillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N Phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607568 Photobacterium Species 0.000 description 1
- 241001517016 Photobacterium damselae Species 0.000 description 1
- 241001123094 Photorhabdus asymbiotica Species 0.000 description 1
- 229960000837 Phthalylsulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- PBMSWVPMRUJMPE-UHFFFAOYSA-N Phthalylsulfathiazole Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)\N=C\2SC=CN/2)C=C1 PBMSWVPMRUJMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N Pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N Piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N Piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192127 Piscirickettsia Species 0.000 description 1
- 241000192126 Piscirickettsia salmonis Species 0.000 description 1
- 241000947893 Piscirickettsiaceae Species 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N Pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N Pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 208000006588 Pleural Empyema Diseases 0.000 description 1
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N Pleuromutilin Chemical compound C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 description 1
- 206010061353 Pneumococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000863008 Polyangiaceae Species 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000692843 Porphyromonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 206010036410 Postoperative wound infection Diseases 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N Pradofloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N 0.000 description 1
- 229960002965 Pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N Pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 1
- 241000692844 Prevotellaceae Species 0.000 description 1
- 229960003961 Pristinamycin Drugs 0.000 description 1
- MVTQIFVKRXBCHS-GPEZGQFLSA-N Pristinamycin Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O MVTQIFVKRXBCHS-GPEZGQFLSA-N 0.000 description 1
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000286 Proflavine Drugs 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N Prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N Propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 241001656788 Propionispira Species 0.000 description 1
- 241000169380 Propionispora Species 0.000 description 1
- 229940055033 Proteus mirabilis Drugs 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001472782 Proteus penneri Species 0.000 description 1
- 229940007042 Proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070378 Prothionamide Drugs 0.000 description 1
- 241000576783 Providencia alcalifaciens Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001224 Prulifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241000157890 Pseudoalteromonas piscicida Species 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000218904 Pseudomonas oryzihabitans Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000589614 Pseudomonas stutzeri Species 0.000 description 1
- 241000186336 Pseudopropionibacterium propionicum Species 0.000 description 1
- 241000184246 Pseudoramibacter alactolyticus Species 0.000 description 1
- 241001647876 Pseudoxanthomonas broegbernensis Species 0.000 description 1
- 241000982689 Pseudoxanthomonas japonensis Species 0.000 description 1
- 241001148186 Psychrobacter phenylpyruvicus Species 0.000 description 1
- 241000635201 Pumilus Species 0.000 description 1
- 206010037597 Pyelonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N Pyrazinamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005206 Pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N Pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 229950009721 Quinacillin Drugs 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Quinoform Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N Quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 229950000381 RAZUPENEM Drugs 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N RIFABUTIN Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N RIFAMPICIN Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N RIFAXIMIN Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960003889 ROSOXACIN Drugs 0.000 description 1
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N Radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950009965 Radezolid Drugs 0.000 description 1
- 241001513398 Ralstonia mannitolilytica Species 0.000 description 1
- 241000589625 Ralstonia pickettii Species 0.000 description 1
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 1
- 229950003551 Ramoplanin Drugs 0.000 description 1
- 241001174833 Raoultella electrica Species 0.000 description 1
- 241000531124 Raoultella ornithinolytica Species 0.000 description 1
- 241000588746 Raoultella planticola Species 0.000 description 1
- 241000588756 Raoultella terrigena Species 0.000 description 1
- OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N Ravuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N 0.000 description 1
- 229950004154 Ravuconazole Drugs 0.000 description 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N Razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 1
- 241001633102 Rhizobiaceae Species 0.000 description 1
- 241000187561 Rhodococcus erythropolis Species 0.000 description 1
- 241000187693 Rhodococcus rhodochrous Species 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N Ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000190529 Rickettsia aeschlimannii Species 0.000 description 1
- 241001495403 Rickettsia africae Species 0.000 description 1
- 241000606723 Rickettsia akari Species 0.000 description 1
- 241000144266 Rickettsia argasii Species 0.000 description 1
- 241000688833 Rickettsia asiatica Species 0.000 description 1
- 241000606720 Rickettsia australis Species 0.000 description 1
- 241001468103 Rickettsia bellii Species 0.000 description 1
- 241000606716 Rickettsia canadensis Species 0.000 description 1
- 241000606699 Rickettsia conorii Species 0.000 description 1
- 241000984181 Rickettsia cooleyi Species 0.000 description 1
- 241000147135 Rickettsia felis Species 0.000 description 1
- 241000303241 Rickettsia heilongjiangensis Species 0.000 description 1
- 241001495405 Rickettsia helvetica Species 0.000 description 1
- 241001523686 Rickettsia honei Species 0.000 description 1
- 241001183184 Rickettsia hoogstraalii Species 0.000 description 1
- 241000303246 Rickettsia hulinensis Species 0.000 description 1
- 241000517674 Rickettsia hulinii Species 0.000 description 1
- 241001495396 Rickettsia japonica Species 0.000 description 1
- 241001163072 Rickettsia marmionii Species 0.000 description 1
- 241001105701 Rickettsia martinet Species 0.000 description 1
- 241001495395 Rickettsia massiliae Species 0.000 description 1
- 241001559658 Rickettsia monacensis Species 0.000 description 1
- 241001468105 Rickettsia montanensis Species 0.000 description 1
- 241001664779 Rickettsia monteiroi Species 0.000 description 1
- 241000533317 Rickettsia moreli Species 0.000 description 1
- 241001495398 Rickettsia parkeri Species 0.000 description 1
- 241000217142 Rickettsia peacockii Species 0.000 description 1
- 241001266917 Rickettsia philipii Species 0.000 description 1
- 229940046939 Rickettsia prowazekii Drugs 0.000 description 1
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 description 1
- 241001506408 Rickettsia raoultii Species 0.000 description 1
- 241001468107 Rickettsia rhipicephali Species 0.000 description 1
- 229940075118 Rickettsia rickettsii Drugs 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000096333 Rickettsia sibirica subgroup Species 0.000 description 1
- 241001495400 Rickettsia slovaca Species 0.000 description 1
- 241000355707 Rickettsia tamurae Species 0.000 description 1
- 241000606726 Rickettsia typhi Species 0.000 description 1
- 241000606683 Rickettsiaceae Species 0.000 description 1
- 241001478225 Riemerella Species 0.000 description 1
- 241001478212 Riemerella anatipestifer Species 0.000 description 1
- 241001478126 Riemerella columbina Species 0.000 description 1
- 241000754231 Riemerella columbipharyngis Species 0.000 description 1
- 229940081192 Rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- 229950004257 Ristocetin Drugs 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N Ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- 229950004286 Ritipenem Drugs 0.000 description 1
- 241000606583 Rodentibacter pneumotropicus Species 0.000 description 1
- VYWWNRMSAPEJLS-MDWYKHENSA-N Rokitamycin Chemical compound C1[C@](OC(=O)CC)(C)[C@@H](OC(=O)CCC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C VYWWNRMSAPEJLS-MDWYKHENSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 Rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229960001505 Ronidazole Drugs 0.000 description 1
- PQFRTXSWDXZRRS-UHFFFAOYSA-N Ronidazole Chemical compound CN1C(COC(N)=O)=NC=C1[N+]([O-])=O PQFRTXSWDXZRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001195736 Roseomonas cervicalis Species 0.000 description 1
- 241001403850 Roseomonas gilardii Species 0.000 description 1
- XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N Rosoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N Roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N Rufloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N SISOMICIN Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 229940072176 SULFONAMIDES AND TRIMETHOPRIM ANTIBACTERIALS FOR SYSTEMIC USE Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N Salicylanilide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 241000533331 Salmonella bongori Species 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 229950005137 Saperconazole Drugs 0.000 description 1
- XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N Sarafloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007734 Sarafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950000534 Sarecycline Drugs 0.000 description 1
- 229910018097 ScF Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039766 Scrub typhus Diseases 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N Sertaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863432 Shewanella putrefaciens Species 0.000 description 1
- 241000107801 Shewanellaceae Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 229940007046 Shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infection Diseases 0.000 description 1
- 229940115939 Shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241001105882 Siccibacter turicensis Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 241001657517 Slackia exigua Species 0.000 description 1
- 241001657510 Slackia heliotrinireducens Species 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M Sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003212 Sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 241001464874 Solobacterium moorei Species 0.000 description 1
- 241000862997 Sorangium cellulosum Species 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N Sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 241001208118 Sphaerotilus hippei Species 0.000 description 1
- 241001044180 Sphaerotilus montanus Species 0.000 description 1
- 241001478896 Sphaerotilus natans Species 0.000 description 1
- 241001136276 Sphingobacterium multivorum Species 0.000 description 1
- 241000589595 Sphingobacterium spiritivorum Species 0.000 description 1
- 241000131972 Sphingomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000736110 Sphingomonas paucimobilis Species 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 241000253368 Spirillaceae Species 0.000 description 1
- 241000605008 Spirillum Species 0.000 description 1
- 241000605006 Spirillum volutans Species 0.000 description 1
- 241000952594 Spirillum winogradskyi Species 0.000 description 1
- 241000589971 Spirochaetaceae Species 0.000 description 1
- 241000204388 Sporomusa Species 0.000 description 1
- 208000005863 Spotted Fever Group Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 241001147686 Staphylococcus arlettae Species 0.000 description 1
- 241001251125 Staphylococcus aureus subsp. anaerobius Species 0.000 description 1
- 241001147687 Staphylococcus auricularis Species 0.000 description 1
- 241001147736 Staphylococcus capitis Species 0.000 description 1
- 241001251124 Staphylococcus capitis subsp. capitis Species 0.000 description 1
- 241001279373 Staphylococcus capitis subsp. urealyticus Species 0.000 description 1
- 241000191965 Staphylococcus carnosus Species 0.000 description 1
- 241001147698 Staphylococcus cohnii Species 0.000 description 1
- 241001279375 Staphylococcus cohnii subsp. cohnii Species 0.000 description 1
- 241000358073 Staphylococcus cohnii subsp. urealyticus Species 0.000 description 1
- 241001220267 Staphylococcus condimenti Species 0.000 description 1
- 241001033898 Staphylococcus equorum Species 0.000 description 1
- 241001617353 Staphylococcus fleurettii Species 0.000 description 1
- 241000192085 Staphylococcus gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 1
- 241001147689 Staphylococcus kloosii Species 0.000 description 1
- 241000147121 Staphylococcus lentus Species 0.000 description 1
- 241001134656 Staphylococcus lugdunensis Species 0.000 description 1
- 241000010986 Staphylococcus lutrae Species 0.000 description 1
- 241000192101 Staphylococcus muscae Species 0.000 description 1
- 241001582999 Staphylococcus nepalensis Species 0.000 description 1
- 241000193817 Staphylococcus pasteuri Species 0.000 description 1
- 241000681475 Staphylococcus pettenkoferi Species 0.000 description 1
- 241001220301 Staphylococcus piscifermentans Species 0.000 description 1
- 241000192099 Staphylococcus schleiferi Species 0.000 description 1
- 241001279377 Staphylococcus schleiferi subsp. coagulans Species 0.000 description 1
- 241000967959 Staphylococcus simiae Species 0.000 description 1
- 241000861996 Staphylococcus succinus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001647881 Stenotrophomonas nitritireducens Species 0.000 description 1
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 description 1
- 241001478880 Streptobacillus moniliformis Species 0.000 description 1
- 241001147738 Streptococcus alactolyticus Species 0.000 description 1
- 241000194008 Streptococcus anginosus Species 0.000 description 1
- 241001291896 Streptococcus constellatus Species 0.000 description 1
- 241000194043 Streptococcus criceti Species 0.000 description 1
- 241000191981 Streptococcus cristatus Species 0.000 description 1
- 241000193992 Streptococcus downei Species 0.000 description 1
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 description 1
- 229940115920 Streptococcus dysgalactiae Drugs 0.000 description 1
- 241000422857 Streptococcus dysgalactiae subsp. dysgalactiae Species 0.000 description 1
- 241001339231 Streptococcus equi subsp. equi Species 0.000 description 1
- 229940115921 Streptococcus equinus Drugs 0.000 description 1
- 241000194050 Streptococcus ferus Species 0.000 description 1
- 241000520162 Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus Species 0.000 description 1
- 241000194026 Streptococcus gordonii Species 0.000 description 1
- 241000194047 Streptococcus hyointestinalis Species 0.000 description 1
- 241001345024 Streptococcus hyovaginalis Species 0.000 description 1
- 241001473878 Streptococcus infantarius Species 0.000 description 1
- 241001617359 Streptococcus infantarius subsp. infantarius Species 0.000 description 1
- 241000960363 Streptococcus infantis Species 0.000 description 1
- 241000194056 Streptococcus iniae Species 0.000 description 1
- 241000194046 Streptococcus intermedius Species 0.000 description 1
- 241001617354 Streptococcus lutetiensis Species 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 229940031008 Streptococcus mutans Drugs 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 241000194025 Streptococcus oralis Species 0.000 description 1
- 241000197578 Streptococcus orisratti Species 0.000 description 1
- 241000193991 Streptococcus parasanguinis Species 0.000 description 1
- 241001501869 Streptococcus pasteurianus Species 0.000 description 1
- 241000960362 Streptococcus peroris Species 0.000 description 1
- 241000194053 Streptococcus porcinus Species 0.000 description 1
- 241000194052 Streptococcus ratti Species 0.000 description 1
- 241000194024 Streptococcus salivarius Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- 241000193987 Streptococcus sobrinus Species 0.000 description 1
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 1
- 241000194051 Streptococcus vestibularis Species 0.000 description 1
- 210000004304 Subcutaneous Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241001648303 Succinivibrionaceae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 Sulbactam Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N Sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- QFVAWNPSRQWSDU-UHFFFAOYSA-N Sulbentine Chemical compound C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=S)SCN1CC1=CC=CC=C1 QFVAWNPSRQWSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N Sulfalene Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000468 Sulfalene Drugs 0.000 description 1
- WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N Sulfamonomethoxine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N Sulfamoxole Chemical compound O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N Sulfanilic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N Sulfaperin Chemical compound N1=CC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N Sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N Sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003097 Sulfaquinoxaline Drugs 0.000 description 1
- NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N Sulfaquinoxaline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMLYRZWLVXWRU-UHFFFAOYSA-N Sulfathiourea Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 UEMLYRZWLVXWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007264 Sulfatroxazole Drugs 0.000 description 1
- 229940032484 Sulfisoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229950000153 Sulopenem Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DYNMYYRPPFVAKR-CWXHRMTKSA-N Surotomycin Chemical compound C1=CC(CCCCC)=CC=C1C(\C)=C\C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)C(=O)O[C@@H]1C)[C@H](C)CC(O)=O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 DYNMYYRPPFVAKR-CWXHRMTKSA-N 0.000 description 1
- 229950009194 Surotomycin Drugs 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N Sutezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950000448 Sutezolid Drugs 0.000 description 1
- 241000123710 Sutterella Species 0.000 description 1
- 241000123713 Sutterella wadsworthensis Species 0.000 description 1
- 241000813827 Sutterellaceae Species 0.000 description 1
- 108010000758 TD 1792 Proteins 0.000 description 1
- ODKYYBOHSVLGNU-IAGONARPSA-N TERIZIDONE Chemical compound O=C1NOCC1\N=C\C(C=C1)=CC=C1\C=N\C1C(=O)NOC1 ODKYYBOHSVLGNU-IAGONARPSA-N 0.000 description 1
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N TILMICOSIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 description 1
- XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N TURIMYCIN Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N 0.000 description 1
- 241001135235 Tannerella forsythia Species 0.000 description 1
- 241000589262 Tatlockia micdadei Species 0.000 description 1
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N Taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004267 Taurolidine Drugs 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N Tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N Tebipenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N Telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-UHFFFAOYSA-N Temafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N Temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- 241000637941 Tenacibaculum dicentrarchi Species 0.000 description 1
- 241000462988 Tenacibaculum soleae Species 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N Terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N Terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 229960003457 Terizidone Drugs 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N Tetroxoprim Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001129210 Thermaceae Species 0.000 description 1
- 241000191098 Thermoflexibacter ruber Species 0.000 description 1
- 241000204664 Thermotoga neapolitana Species 0.000 description 1
- 241001128997 Thermotogaceae Species 0.000 description 1
- 229960003053 Thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N Thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229950009928 Thiazosulfone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N Thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N Thiocarlide Chemical compound C1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCCC(C)C)C=C1 BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063214 Thiostrepton Drugs 0.000 description 1
- 229940041007 Third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N Thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 229960004659 Ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N Ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960005053 Tinidazole Drugs 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazolum Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N Tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003816 Tomopenem Drugs 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N Tosufloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N Trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 241000448574 Trueperella abortisuis Species 0.000 description 1
- 241001240305 Trueperella bialowiezensis Species 0.000 description 1
- 241001240306 Trueperella bonasi Species 0.000 description 1
- 241000204066 Tsukamurella Species 0.000 description 1
- 229960002859 Tulathromycin Drugs 0.000 description 1
- 241001288658 Turicella Species 0.000 description 1
- 229960004059 Tylosin Drugs 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N Tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 108010021006 Tyrothricin Proteins 0.000 description 1
- 241000935255 Ureaplasma parvum Species 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 229950008166 VALNEMULIN Drugs 0.000 description 1
- YEIGUXGHHKAURB-VAMGGRTRSA-N VIRIDIN Chemical compound O=C1C2=C3CCC(=O)C3=CC=C2[C@@]2(C)[C@H](O)[C@H](OC)C(=O)C3=COC1=C23 YEIGUXGHHKAURB-VAMGGRTRSA-N 0.000 description 1
- 206010062167 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- LLYYNOVSVPBRGV-MVNKZKPCSA-N Valnemulin Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(=O)NCC(C)(C)SCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 LLYYNOVSVPBRGV-MVNKZKPCSA-N 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 241001430183 Veillonellaceae Species 0.000 description 1
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001447270 Verminephrobacter Species 0.000 description 1
- 241000607281 Vibrio adaptatus Species 0.000 description 1
- 241000607594 Vibrio alginolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607323 Vibrio campbellii Species 0.000 description 1
- 241000607291 Vibrio fluvialis Species 0.000 description 1
- 241001148070 Vibrio furnissii Species 0.000 description 1
- 241000607253 Vibrio mimicus Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607265 Vibrio vulnificus Species 0.000 description 1
- 241000607493 Vibrionaceae Species 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N Viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 229950001272 Viomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 1
- 229960003842 Virginiamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 1
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N Virginiamycin Chemical compound CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863000 Vitreoscilla Species 0.000 description 1
- 101710005459 W09H1.5 Proteins 0.000 description 1
- 241000190865 Weeksella virosa Species 0.000 description 1
- 241000192133 Weissella paramesenteroides Species 0.000 description 1
- 241000604961 Wolbachia Species 0.000 description 1
- 241000604957 Wolbachia pipientis Species 0.000 description 1
- 241000604965 Wolbachieae Species 0.000 description 1
- 241001453327 Xanthomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 229940118695 Yersinia pestis Drugs 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 241001148129 Yersinia ruckeri Species 0.000 description 1
- ZNPOCLHDJCAZAH-UCQKPKSFSA-N Zabofloxacin Chemical compound CO\N=C1\CN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC11CNC1 ZNPOCLHDJCAZAH-UCQKPKSFSA-N 0.000 description 1
- 229950005850 Zabofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 208000003558 Zoonosis Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N Zygomycin A1 Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N [(2R,3S,4R,6S)-6-[(2'R,3'S,3aR,4R,4'R,6S,7aR)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-6-[(2R,3aS,3'aR,6'R,7R,7'S,7aR,7'aR)-7'-acetyl-7'-hydroxy-6'-methyl-7-(2-methylpropanoyloxy)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,4'-6,7a-dihydro-3aH- Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@H](O)CC2(O[C@]3(C)C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]3O2)O[C@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]2O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](OC3[C@@H]([C@@H]4O[C@]5(O[C@H]4CO3)[C@@H]3OCO[C@H]3[C@@](O)([C@@H](C)O5)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)O[C@@H]2COC)O[C@@H]1C)C(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2S,3S,4R,6S)-6-[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[[(1S,3R,7R,8S,9S,10R,12R,14E,16S)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- HVEXHKVEVSLPCL-PYVCBIJDSA-N [(2S,3S,4R,6S)-6-[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[[(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-4-acetyloxy-10-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimethyloxa Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C.C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C HVEXHKVEVSLPCL-PYVCBIJDSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-BLTUATFCSA-N [14C](C)(=O)N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO Chemical compound [14C](C)(=O)N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO OVRNDRQMDRJTHS-BLTUATFCSA-N 0.000 description 1
- RQTYNJRMROVVQJ-UHFFFAOYSA-N [ClH]1OC=CC=C1 Chemical compound [ClH]1OC=CC=C1 RQTYNJRMROVVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193460 [Clostridium] piliforme Species 0.000 description 1
- 241001147717 [Clostridium] sphenoides Species 0.000 description 1
- 241001494424 [Eubacterium] brachy Species 0.000 description 1
- 241000557616 [Eubacterium] infirmum Species 0.000 description 1
- 241001288813 [Eubacterium] minutum Species 0.000 description 1
- 241000498616 [Eubacterium] saphenum Species 0.000 description 1
- 241001282046 [Eubacterium] sulci Species 0.000 description 1
- 241000186397 [Eubacterium] tenue Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-M [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000606836 [Pasteurella] aerogenes Species 0.000 description 1
- BFCREFADDLEJBO-UHFFFAOYSA-N [Ru].O=C.O=CCCCC=O Chemical compound [Ru].O=C.O=CCCCC=O BFCREFADDLEJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229950010964 acediasulfone Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001555 acute pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin B Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptics and disinfectants Acridine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N apalcillin Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N 0.000 description 1
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000202 aspoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229960005185 avilamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019379 avilamycin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019377 avoparcin Nutrition 0.000 description 1
- 108010053278 avoparcin Proteins 0.000 description 1
- 229960002278 azidamfenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004538 bacteriuria Diseases 0.000 description 1
- 229950007118 bambermycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 beta-Lactamases Proteins 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000003876 biosurfactant Substances 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001488 breeding Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004330 calcium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010331 calcium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 1
- 230000003052 cation content Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N cefadroxil Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229950006669 cefalexin pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229920002083 cellular DNA Polymers 0.000 description 1
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 description 1
- 229960003431 cetrimonium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940099111 chloramine-T Drugs 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000849 chlormidazole Drugs 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 108091015462 choline binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229960003769 clofoctol Drugs 0.000 description 1
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004094 clomocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006781 columbia blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002042 croconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003850 dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-DWIOZXRMSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-DWIOZXRMSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002828 disc diffusion antibiotic sensitivity testing Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NLLGJEMIZSAJFN-XRAGNMTMSA-L disodium;(1S,2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-[4-[4-[[(1S,2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-sulfonatohexyl]amino]phenyl]sulfonylanilino]hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(N[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)S([O-])(=O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)S([O-])(=O)=O)C=C1 NLLGJEMIZSAJFN-XRAGNMTMSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003062 eberconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic Effects 0.000 description 1
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 229950002965 fenbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002839 finafloxacin Drugs 0.000 description 1
- FYMHQCNFKNMJAV-HOTGVXAUSA-N finafloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 FYMHQCNFKNMJAV-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960005394 flucloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960001398 flurithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229940058949 for amoebiasis and other protozoal diseases Arsenic compounds Drugs 0.000 description 1
- 229940058907 for leishmaniasis and trypanosomiasis Arsenic compounds Drugs 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229950000337 furaltadone Drugs 0.000 description 1
- 229960002375 furazidin Drugs 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 229940044201 fusafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010092764 fusafungin Proteins 0.000 description 1
- 229960002314 gamithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001430 garenoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950009858 glucosulfone Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000003370 grooming Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 229950007488 guamecycline Drugs 0.000 description 1
- 229960003372 hachimycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000102 heterotrophic Effects 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogens Species 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(5-nitrofuran-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;chloride Chemical compound Cl.O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC2=NCCN12 FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 229950007634 kitasamycin Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 1
- 229960004561 laidlomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 101710028327 leuS Proteins 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 229950002384 loflucarban Drugs 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 101700049451 lppL Proteins 0.000 description 1
- 229960000570 luliconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004196 lymecycline Drugs 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960000826 meclocycline Drugs 0.000 description 1
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- 229960003494 metacycline Drugs 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N methyl N-[(E)-(1-hydroxy-4-oxidoquinoxalin-4-ium-2-ylidene)methyl]iminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(=C/N=NC(=O)OC)/C=[N+]([O-])C2=C1 BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- GTGQRSIMEUWHPA-ZBJAFUORSA-M mezlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O GTGQRSIMEUWHPA-ZBJAFUORSA-M 0.000 description 1
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001974 morinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002353 nemonoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003888 nifuroxazide Drugs 0.000 description 1
- 229950009490 nifuroxime Drugs 0.000 description 1
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 1
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000349 nitrofural Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960005131 nitroxoline Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogens Species 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004780 orbifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 229960003068 ormetoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WVNOAGNOIPTWPT-NDUABGMUSA-N oxiconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)/CN1C=NC=C1 WVNOAGNOIPTWPT-NDUABGMUSA-N 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950011011 ozenoxacin Drugs 0.000 description 1
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000599 pecilocin Drugs 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056365 penicillin G benzathine Drugs 0.000 description 1
- 229940056362 penicillin G procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019370 penicillin G procaine Nutrition 0.000 description 1
- MIFYHUACUWQUKT-GPUHXXMPSA-N penicillin N Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-GPUHXXMPSA-N 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- MEGKRPMNPGTIIG-VNYBMUHKSA-N penimepicycline Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCN(CCO)CC1 MEGKRPMNPGTIIG-VNYBMUHKSA-N 0.000 description 1
- 229960003187 penimepicycline Drugs 0.000 description 1
- 229960000339 pentamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 108010062940 pexiganan Proteins 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004723 phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001106 phthalylsulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950001465 pipacycline Drugs 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001635 pirlimycin Drugs 0.000 description 1
- OIQJEQLSYJSNDS-UHFFFAOYSA-N piroctone Chemical compound CC(C)(C)CC(C)CC1=CC(C)=CC(=O)N1O OIQJEQLSYJSNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001046 piroctone Drugs 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 229960001248 pradofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS([O-])(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000007828 protein synthesis assay Methods 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M pyridine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002026 pyrithione Drugs 0.000 description 1
- 229960002132 pyrrolnitrin Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- VUOPFFVAZTUEGW-FBMDODLCSA-N ristocetin Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C3=CC=C(C=C3)OC=3C=C4C=C(C=3O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC5[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O5)O)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O3)O[C@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO3)O)OC3=CC=C(C=C3)[C@@H](O)[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C=5C=C(C(=C(O)C=5)C)OC=5C(O)=CC=C(C=5)[C@@H](N)C(=O)N3)C(=O)N[C@H]4C(=O)N2)O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)C(=O)N[C@@H](C2=CC(O)=C3)C(=O)OC)=CC=C(O)C=1C2=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O VUOPFFVAZTUEGW-FBMDODLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001170 rokitamycin Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004062 rufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003329 sebacic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolites Natural products 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTPDSOBPIAYYBT-YZUKSGEXSA-M sodium;(6R,7R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[[2-(trifluoromethylsulfanyl)acetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 OTPDSOBPIAYYBT-YZUKSGEXSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 201000004284 spotted fever Diseases 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005379 succinylsulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 229950008210 succisulfone Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002999 sulbentine Drugs 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 229950008188 sulfamidochrysoidine Drugs 0.000 description 1
- 229950003874 sulfamonomethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000277 sulfaperin Drugs 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004052 sulfathiourea Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines Substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004480 tenonitrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004809 tetroxoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N thiostrepton Chemical compound C([C@]12C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(/C=3SC[C@@H](N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)[C@H]1N=1)[C@@H](C)OC(=O)C3=CC(=C4C=C[C@H]([C@@H](C4=N3)O)N[C@H](C(N[C@@H](C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)=O)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)=C\C)[C@@H](C)O)CC=1C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 229930007823 thymol Natural products 0.000 description 1
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 1
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 1
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 1
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 description 1
- 229960002171 tiocarlide Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000224 toxic side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229960003281 tyrothricin Drugs 0.000 description 1
- BWVYFGUFLMSGAJ-UHFFFAOYSA-N undec-2-enoic acid;undec-10-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CC(O)=O.OC(=O)CCCCCCCCC=C BWVYFGUFLMSGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 1
- 108010086097 viridin Proteins 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 229960001643 xibornol Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XDWXRAYGALQIFG-UHFFFAOYSA-L zinc;propanoate Chemical compound [Zn+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O XDWXRAYGALQIFG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединения, указанные в п.1 формулы изобретения, их применение и антибактериальную композицию на их основе. Технический результат – соединения по п.1, применяемые для лечения или профилактики бактериальной колонизации или инфекции у субъекта, причем указанная бактериальная инфекция вызвана грамположительными или грамотрицательными бактериями. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 41 ил., 47 табл., 12 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I, способам лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта с применением соединения Формулы I, применению соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у субъекта, а также к медицинским устройствам, применяемым в способах лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта.
Предшествующий уровень техники
Заметное увеличение распространения множественной лекарственной устойчивости у болезнетворных грамположительных (G+) (Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. и Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательных (G-) патогенов (Escherichia coli/, Enterobacter spp., Salmonella spp., Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa) совпало с беспрецедентным глобальным снижением инвестиций в новые противоинфекционные лекарственные средства. В настоящее время зарегистрировано лишь небольшое количество лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), в результате чего практикующие врачи вынуждены делать выбор в пользу лекарственных средств предыдущего поколения, таких как колистин, с узким спектром действия и значительным риском токсичных побочных эффектов. Кроме того, существует незначительное количество противоинфекционных терапевтических средств новых классов, находящихся в процессе разработки.
С 2000 года, в течение почти 15 лет, Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) США было одобрено только 5 антибактериальных агентов с новым механизмом действия: линезолид (оксазолидинон) - в 2000 году, даптомицин (липопептид) - в 2003 году, ретапамулин (плевромутилин) - в 2007 году, фидаксомицин (макролид тиакумицин) - в 2011 году, и бедаквилин (диарилхинолин) - в 2012 году. Примечательно, что ни один из этих агентов не обладает значительной активностью в отношении грамотрицательных бактерий. В 2013 году не было одобрено ни одного из антибактериальных агентов с новым механизмом действия, и на сегодняшний день в 2014 году для одобрения в США были рекомендованы только тедизолид и далбаванцин, которые оба являются аналогами существующих классов. Хотя в настоящее время более 300 противоинфекционных лекарственных средств находятся на различных стадиях разработки, большинство из них, представляют собой ранее одобренные антибактериальные соединения или их производные, которые проходят проверку на возможность применения по новым показаниям.
Кроме того, распространение множественной лекарственной устойчивости среди патогенов, специфичных для животных, наряду с усложнением процедур регистрации и применения противомикробных препаратов у животных, побуждает ветеринаров в большей степени полагаться на традиционные классы противомикробных агентов. Риск передачи зоонозов с МЛУ от животных человеку также вызвал призывы к дальнейшим ограничениям применения некоторых недавно зарегистрированных антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны и цефалоспорины третьего и четвертого поколения.
Эпидемиология развития антибактериальной устойчивости у патогенов человека и животных
Эволюция развития устойчивости во многом обусловлена изменениями в эпидемиологии ключевых организмов с МЛУ. Когда-то ограниченные только больницами и организациями по уходу за престарелыми, метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus (MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus) в настоящее время распространены среди населения в угрожающих масштабах. Кроме того, штаммы MRSA, приобретенные населением, с большей долей вероятности несут токсин лейкоцидин Пантон-Валентина (ПВЛ), фактор вирулентности, связанный с поражениями кожи и мягких тканей, а также быстрой, молниеносной, некротической пневмонией со значительным числом ассоциированных с ними смертельных исходов. Недавно штаммы MRSA адаптировались к обитанию в ряде значимых видов животных в качестве хозяев, включая домашний скот, лошадей и домашних животных, и известны регулярные случаи их передачи от человека к животному и от животного к человеку. Этот факт имеет важные последствия для передачи штаммов и общественного здоровья. Недавнее обследование 751 австралийских ветеринаров на назальное носительство MRSA показало, что 21,4% ветеринаров, работающих с лошадьми, оказались MRSA-положительными, по сравнению с 4,9% ветеринаров, работающими с мелкими животными, и 0,9% ветеринаров, имевших незначительные контакты с животными. Такого рода смещение в экологии MRSA наряду с появлением устойчивости к новым лекарственным средствам, разработанным специально для MRSA, например, к линезолиду, подтверждает, что срочно необходимы новые противоинфекционные средства для борьбы с MRSA. Более того, больницам, использующим ванкомицин для лечения MRSA, затем приходится бороться со вспышками среди пациентов инфекций, вызванных ванкомицин-устойчивыми энтерококками (VRE), для борьбы с которыми выбор противомикробных средств также ограничен.
Глобальное появление и распространение в обществе высоко вирулентных грамотрицательных (G-) бактерии с МЛУ, таких как E. coli O25b:ST131, подтверждает, что у бактериальных патогенов могут одновременно развиваться детерминанты как вирулентности, так и устойчивости. Как отголосок недавних эпидемий MRSA, штамм E. Coli O25b:ST131, основной возбудитель инфекций мочевыводящих путей и кровотока в организме человека, в настоящее время выделяют из внекишечных инфекций у домашних животных и птиц. Растущая значимость E. coliO25b:ST131 и других энтеробактерий с МЛУ при их комбинированной устойчивости к фторхинолонам и бета-лактамам расширенного спектра, а также карбапенемам является другой тревожной тенденцией, особенно с учетом того, что за последнее время было разработано лишь небольшое количество противоинфекционных препаратов со спектром действия против «G-» бактерий, за исключением продолжающегося продвижения лекарственных средств класса карбапенемов.
Всемирная организация здравоохранения определила устойчивость к антибиотикам в качестве одного из трех основных угроз здоровью людей в будущем. В недавнем сообщении от Центров профилактики и контроля заболеваемости США (CDC) подсчитано, что «в Соединенных Штатах каждый год более двух миллионов человек заболевают инфекциями, устойчивыми к антибиотикам, и в результате по меньшей мере 23000 из них умирают». Только в США дополнительный медицинские расходы, связанные с лечением и контролем одного случая инфекции, устойчивой к антибиотикам, по оценкам составляют от 18588 $ до 29069 $ в год, в результате чего общие прямые затраты системы здравоохранения США составляют более20 млрд $ в год. Кроме того, издержки американских семей в плане потери производительности оцениваются более чем в 35 млрд $ в год. Двадцать пять тысяч пациентов в странах Европейского союза (ЕС) по-прежнему ежегодно умирают в результате инфекций бактериями с МЛУ, несмотря на то, что во многих странах ЕС имеются лучшие системы надзора за больницами и стратегии инфекционного контроля мире. Затраты ЕС на здравоохранение и издержки в связи с потерей производительности, связанные с инфекциями с МЛУ, по оценкам составляют по меньшей мере € 1,5 млрд в год.
Существует неудовлетворенная клиническая потребность в антибактериальных агентах с новыми механизмами действия для дополнения и замещения имеющихся в настоящее время антибактериальных агентов, эффективность которых все в большей степени подрывается механизмами устойчивости бактерий. Кроме того, сохраняется потребность в альтернативных антибактериальных агентах в лечении инфекций, вызванных бактериями со множественной устойчивостью. Однако, по сообщению Американского общества инфекционистов и Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний, в настоящее время разрабатывается лишь небольшое количество новых препаратов, предлагающих многообещающие результаты, по сравнению с существующими способами лечения (Infectious Diseases Society of America 2010, Clinical Infectious Diseases, 50(8):1081-1083).
Задачей настоящего изобретения является преодоление по меньшей мере одного из недостатков предшествующего уровня техники.
Обсуждение предшествующего уровня техники, изложенное выше, предназначено для облегчения понимания всего настоящего изобретения. Обсуждение не подразумевает признание или принятие того, что какой-либо из упомянутых источников является или являлся частью общедоступных сведений на дату приоритета заявки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предложено соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:
В одном предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой Н, циклоалкил, или имеет Формулу II или Формулу III;
где R3 представляет собой H, NH2, NHNH2, O-CH2-CH3, NH-C(O)-фенил, NH-хлорфенил, NH-CH2-хлорфенил, NH-N=CH--циклоалкил или имеет Формулу IV, Формулу V или Формулу VI
где А0 представляет собой N, С, СН, или А0 представляет собой С и А0 соединен с R4 посредством R2 с образованием триазольного кольца;
где A1 представляет собой N, C, NH, =CH-CH=N-, =(C6H5)C-CH=N- или имеет Формулу VII;
А2 представляет собой N, С, NH, N-С(O) -фенил, или имеет формулу VII;
где A3, A4, A5, A6, A7, A8, A11, A12, A13, A14, A15, A16 , A17, A18, A19, A20, A21 A23, A24, A25, A26 и A27 независимо представляют собой C, O, N, NH, S;
где A9 C, O, N, NH, N-C(O)-O-CH2-CH3, N-C(O)-O-CH(CH3)2, N-C(O)-NH-CH2-CH3, N-C(O)-NH-CH2-фенил, N-C(O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, N-C(O)-CH2-фуран-2-ил;
где А10 представляет собой C, NH, -N=CH-CH=, -N=CH-C(C6H5)=;
где А22 представляет собой CH(CH3)-, -N-CH-, -N-C(CH3)-, N-C(CH2OH)-;
R2 представляет собой Н, СООН, CH2NH2, CH2OH, CH2NHNH2, метил, этил, пропил, бутил, циклопентил или имеет Формулу VII, и R2 и R4 соединены вместе с образованием кольца пиримидина, пиразина или триазина, или R2 и R9 соединены вместе с образованием кольца пирролидинила оксиндола;
где R4 представляет собой N, NH, О, S, или R4 и А0 соединены посредством R2 с образованием триазольного кольца, или R4 представляет собой N и R4 и R2 соединены с образованием пиримидинового кольца;
где R7 представляет собой H, Cl, Br, F, OH, CH3, OCH3, SCH3, CN, CCH, CF3, OCF3, SCF3, NO2, бутил, трет-бутил, диметиламино, фенил, н-пропил, изо-пропил, - NH-C(O)-CH3, -CH=CH-COOH, пиперазин-1-ил, или R7 и R8 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;
где R6, R8, R14, R16, R25 и R27 независимо представляют собой H, OH, Cl, F, Br, CH3, CN, OCH3, COOH, NO2, CF3, R8 и R7 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, R14 и R15 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклическое кольца или бензольного кольца, R8 и R9 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R14 и R13 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;
где R5, R9, R17, R24 и R28 независимо представляют собой H, O, OH, Cl, F, Br, NH2, CH3, CF3, OCH3, CN, NO2, фенил, -NH-CH(OH)-CH3, -NH-C(O)-CH3, или R9 и R8 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R13 и R14 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;
где R10, R11, R19, R20, R22 и R23 независимо представляют собой Н, Cl или Br, или R10 и R11 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R19 и R20 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R22 и R23 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;
где R12, R18 и R21 независимо представляют собой Н, СООН, CH2NH2, CH2OH, метил, этил, пропил, бутил, циклопентил, или R12 и R13 соединены вместе с образованием кольца пирролидинила оксиндола;
где R15 и R26 независимо представляют собой Н, Cl, Br, F, ОН, СН3, ОСН3, SCH3, CN, CF3, OCF3, ScF3, NO2, ССН, н-бутил, трет-бутил, диметиламино, фенил, н-пропил, изо-пропил, -NH-C(O)-СН3, -СН = СН-СООН, пиперазин-1-ил, или R15 и R14 соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольцо;
где "----" представляет собой двойную связь или простую связь.
Соединение формулы I предпочтительно представляет собой хлористую соль (хлорид).
В другом аспекте изобретения предложено соединение или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, выбранное из списка соединений, представленных на Фигуре 1. В тех случаях, где на Фигуре 1 приведена соль, изобретение охватывает как представленную соль, так и свободное основание этой соли и стереоизомеры, таутомеры, другие фармацевтически приемлемые соли, а также другие пролекарства свободного основания.
Предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство,
где А0 представляет собой С;
где А1 представляет собой N или имеет Формулу VII;
где А2 представляет собой N или NH;
где A3, A4, A6, A7, A11, A12, A14, A15,представляют собой N или С;
где A5, A13, A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой С;
где А8 и А21 представляют собой S;
где А9 представляет собой NH;
где А10 представляет собой N;
где А22 представляет собой -N-CH-; -N-C(CH3)-; или -N-C(CH2OH)-;
где R1 представляет собой Н; имеет Формулу II; Формулу III; представляет собой циклоалкил;
где R2 представляет собой Н; метил; этил; CH2NHNH2; CH2OH; бутил; циклопентил; или имеет формулу VII, и R2 присоединен к R4 с образованием пиримидинового кольца;
где R3 представляет собой NH2; Формулу IV; Формулу V; Формулу VI; NH2, NH-N=CH-циклоалкил или O-CH2-CH3;
где R4 представляет собой NH; О; S; или R4 представляет собой N и R4 и R2 соединены вместе с образованием пиримидинового кольца;
где R7 представляет собой Н; F, Cl; CF3; метил; R7 и R8 соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; OH; трет-бутила; фенила; диметиламино; изо-пропила; н-пропила; CN; CCH; н-бутила; SCH3;R7 и R8 соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; ОСН3; Br; OCF3; пиперазин-1-ила или SCF3;
где R6, R8, R14 и R16 независимо представляют собой H; OH; F; OCH3; CF3; метил; Cl; CN; Br; R8 и R7 соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; R8 и R7 соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; R14 и R15 соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; или R14 и R15 соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца;
где R5, R9, R13 и R17 независимо представляют собой H; OH; NH2; Cl; F; OCH3; OH; -NH-CH(OH)-CH3;
где R12 представляет собой Н; метил; этил; СН2ОН; или циклопентил;
где R15 представляет собой Н; F, Cl; CF3; метил; R7 и R8 соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; OH; трет-бутила; фенила; диметиламино; изо-пропила; н-пропила; CN; CN; CCH; н-бутила; SCH3; R15 и R14 соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; OCH3; Br; OCF3; пиперазин-1-ила или SCF3;
где R24 и R28 независимо представляют собой Н; OH или Cl;
где R25 и R27 независимо представляют собой Н или ОН;
где R26 представляет собой H; CH3; Br; Cl; OH; диметиламино; -O-P(O)(OEt)2; CF3 или F; и
где "----" независимо представляет собой простую или двойную связь.
Более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL008; NCL009; NCL023; NCL025; NCL026; NCL029; NCL036; NCL037; NCL039; NCL040; NCL050; NCL061; NCL064; NCL065; NCL068; NCL075; NCL076; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL085; NCL086; NCL088; NCL089; NCL090; NCL092; NCL094; NCL095; NCL097; NCL098; NCL099; NCL101; NCL104; NCL105; NCL106; NCL108; NCL111; NCL112; NCL114; NCL115; NCL116; NCL118; NCL119; NCL121; NCL122; NCL123; NCL124; NCL125; NCL126; NCL130; NCL131; NCL132; NCL133; NCL135; NCL136; NCL137; NCL138; NCL139; NCL140; NCL141; NCL144; NCL145; NCL146; NCL147; NCL148; NCL150; NCL152; NCL153; NCL154; NCL156; NCL157; NCL158; NCL159; NCL161; NCL162; NCL164; NCL165; NCL166; NCL167; NCL168; NCL169; NCL170; NCL171; NCL172; NCL173; NCL174; NCL176; NCL177; NCL178; NCL179; NCL180; NCL181; NCL183; NCL184; NCL185; NCL186; NCL187; NCL188; NCL189; NCL190; NCL193; NCL194; NCL195; NCL196; NCL197; NCL198; NCL199; NCL200; NCL201; NCL202; NCL203; NCL204; NCL205; NCL206; NCL207; NCL208; NCL209; NCL210; NCL211; NCL212; NCL213; NCL215; NCL216; NCL217; NCL218; NCL219; NCL220; NCL221; NCL222; NCL223; NCL224; NCL225; NCL226; NCL227; NCL228; NCL229 и NCL230.
Еще более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL040; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL088; NCL089; NCL097; NCL099; NCL123; NCL146; NCL157; NCL158; NCL177; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL197; NCL199; NCL202; NCL204; NCL205; NCL215; NCL216; NCL217; NCL219 и NCL221.
Еще более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL089; NCL097; NCL157; NCL158; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL199; NCL204; NCL216; NCL217; NCL219 и NCL221.
Еще более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL089; NCL097; NCL157; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL216; NCL219 и NCL221.
Наиболее предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL097; NCL157; NCL179; NCL188; NCL195 и NCL196.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где соединение не является соединением, выбранным из группы, включающей: NCL812, NCL001, NCL002, NCL003, NCL004, NCL005, NCL006, NCL007, NCL010, NCL011, NCL012, NCL013, NCL014, NCL015, NCL016, NCL017, NCL018, NCL019, NCL020, NCL021, NCL022, NCL024, NCL027, NCL028, NCL030, NCL031, NCL032, NCL033, NCL034, NCL035, NCL038, NCL041, NCL042, NCL043, NCL044, NCL045, NCL046, NCL047, NCL048, NCL049, NCL051, NCL052, NCL053, NCL054, NCL055, NCL056, NCL057, NCL058, NCL059, NCL060, NCL062, NCL063, NCL066, NCL067, NCL069, NCL070, NCL071, NCL072, NCL073, NCL074, NCL077, NCL082, NCL083, NCL087, NCL091, NCL093, NCL096, NCL100, NCL102, NCL103, NCL107, NCL109, NCL110, NCL113, NCL117, NCL120, NCL127, NCL128, NCL129, NCL134, NCL142, NCL143, NCL149, NCL151, NCL155, NCL160, NCL163, NCL175, NCL182, NCL191, NCL192 и NCL214.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения соединение Формулы I не является робенидином (также упоминается в настоящей заявке как NCL812 и также известен как 1,3-бис [(Е)-(4-хлорфенил)метиленамино]гуанидин), который имеет следующую структуру:
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой O; R8 и R14 представляют собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и везде в Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N и A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, и R8 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R9 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1 и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и везде в Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и везде в Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R8, R12, R14, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R9 и R13 представляют собой OCH3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и везде в Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой OCH3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и везде в Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8 и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой метил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R8, R12, R14, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R9 и R13 представляют собой метил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой метил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 представляет собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой метил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R8 и R14 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NHNH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2 представляет собой метил, R5, R6, R8 и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R9, R12, R13, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой S; R8 и R14 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N;A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NHNH2; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2 представляет собой метил; R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7, R15 и R17 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R15 представляет собой CF3; R17 представляет собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL078):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R15 представляет собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL079):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R12 представляет собой метил; R15 представляет собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL080):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R12 представляет собой метил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R17 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R17 представляет собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL084):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R14 представляет собой CN; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R17 представляет собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; R15 представляет собой CF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL089):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R9, R12, R13, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R8 соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; R14 и R15 соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; R1 представляет собой циклогексил; R3 представляет собой NH-N=CH-циклогексил; R4 представляет собой NH; R2 представляет собой H; и “----“ в Формуле I между A0 и A1 представляет собой двойную связь. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, , A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R9, R12, R13 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R8, R14, R15, и R16 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL097):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой трет-бутил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R7, R8, R9, R12, R13, R14, и R15 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R5, R6, R16, и R17 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R12, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R9, R13, R15, и R16 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R12, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7, R8, R9, R13, R14, и R15 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL097):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R5 и R17 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6 и R16 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R9, R12, R13, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R15, и R16 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой фенил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой диметиламино; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R9, R12, R13, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6 и R16 представляют собой OCH3; R7 и R15 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой изо-пропил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой N-пропил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R8, R9, R12, R13, R14, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6, R7, R15, и R16 представляют собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CCH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R6 и R16 представляют собой Br; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой бутил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 представляет собой -C(C6H5)-CH-N- и A10 представляет собой -N=CH-C(C6H5)=; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CH3S; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу III; R3 имеет Формулу VI; A0 представляет собой C; R2 и R21 представляют собой H; A1 и A20 представляют собой N; A2 и A19 представляют собой NH; A8 и A21 представляют собой S; R4 представляет собой NH; R10 и R11 соединены вместе с образованием замещенного бензольного кольца; R22 и R23 соединены вместе с образованием замещенного бензольного кольца; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле III и Формуле VI “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, R15, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R9, R12, R13, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R8 соединены вместе с образованием незамещенного гетероциклического кольца; R14 и R15 соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 представляет собой =CH-CH=N- и A10 представляет собой -N-(CH)2-; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой OCH3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой OH; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой этил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Br; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R12, R14, R16, и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R9 и R13 представляют собой NH2; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL157):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой этил; R5 и R17 представляют собой OH; R6, R8, R9, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL158):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой циклопентил; R5 и R17 представляют собой OH; R6, R8, R9, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой OCF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой пиперазин-1-ил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой O-CH2-CH3; A1 представляет собой N; A2 представляет собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R2 представляет собой метил; R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R5, R6, R8, R9, R12, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой SCF3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R5 и R17 представляют собой -NH-CH(OH)-CH3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой Cl. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL179):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 представляет собой NH2; A1 представляет собой N; A2 и R4 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6 и A7 представляют собой C; R5, R6, R8, и R9 представляют собой H; R2 представляет собой бутил; R7 представляет собой Cl; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, и везде в Формуле II “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL188):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой CH3. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL195):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой OH. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL196):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой Br. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL193):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-CH-; R24, R25, R26, R27 и R28 представляют собой H; и A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL199):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-C(CH3)-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой Cl. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL204):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2, R6, R8, R9, R12, R13, R14, и R16 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой Cl; R5 и R17 представляют собой F; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL216):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой CH3; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL217):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R1 имеет Формулу II; R3 имеет Формулу IV; A1 и A10 представляют собой N; A2 и A9 представляют собой NH; A0, A3, A4, A5, A6, A7, A11, A12, A13, A14 и A15 представляют собой C; R2 и R12 представляют собой метил; R5, R6, R8, R9, R13, R14, R16 и R17 представляют собой H; R4 представляет собой NH; R7 и R15 представляют собой трет-бутил; и “----“ в Формуле I между A0 и A1, везде в Формуле II и Формуле IV “----“ представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL219):
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A0 представляет собой C; R1 представляет собой H; A2 и R4 представляют собой N; R3 представляет собой NH2; A1 имеет Формулу VII; R2 имеет Формулу VII и R2 соединен с R4 с образованием пиримидинового кольца; “----“ в Формуле I между R2 и A0, и между A1 и A2 представляют собой двойные связи; A22 представляет собой -N-CH-; R24, R25, R27 и R28 представляют собой H; A23, A24, A25, A26 и A27 представляют собой C; и R26 представляет собой CF3. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает (NCL221):
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен способ лечения или профилактики бактериальной колонизации или инфекции у субъекта, включающий стадию: введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, или его терапевтически приемлемой соли. В этом аспекте бактериальная колонизация или инфекция вызвана бактериальным агентом. Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции или колонизации у субъекта также может включать введение фармацевтической или ветеринарной композиции согласно настоящему изобретению.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложено применение соединения Формулы I или терапевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной колонизации или инфекции у субъекта. В этом аспекте бактериальная инфекция вызвана бактериальным агентом.
Субъект может представлять собой любой субъект, который может быть колонизирован и инфицирован бактериями. Субъект может представлять собой млекопитающее, рыбу или птицу. Предпочтительно субъект выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, человека, псовых, кошачьих, крупный рогатый скот, овец, коз, других видов жвачных, свиней, лошадей, птиц или рыб.
Соединение Формулы I можно вводить субъекту в дозе, выбранной из группы, включающей от 0,1 мг до 250 мг/кг массы тела, предпочтительно от 1 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и более предпочтительно от 5 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Соединение Формулы I можно вводить субъекту с помощью режима дозирования, выбранного из группы, включающей: каждый час, три раза в день; два раза в день; ежедневно; через день; два раза в неделю; один раз в неделю; один раз в две недели; один раз в месяц; один раз в два месяца, или путем инфузии с постоянной скоростью или с переменной скоростью. Предпочтительно, соединение Формулы I вводят до тех пор, пока колонизация или признаки и симптомы инфекции или колонизации не будут по меньшей мере частично излечены или облегчены.
В одном варианте реализации концентрация соединения Формулы I (или метаболита) в крови субъекта после лечения находится в пределах диапазона, выбранного из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными: от 0,1 до 10 мкг/мл через 2 часа, от 1 до 200 мкг/мл через 12 часов; от 0,1 до 5 мкг/мл после 24 часов; от 0,01 до 2 мкг/мл после 48 часов; от 0,0001 до 1 мкг/мл после 72 часов. Предпочтительно, концентрация выбрана из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, менее чем 200 мкг/мл после 12 часов; менее чем 5 мкг/мл после 24 часов; менее чем 1 мкг/мл после 48 часов и менее чем 0,5 мкг/мл после 72 часов.
Агент, вызывающий бактериальную инфекцию, представляет собой бактериальный агент. В одном предпочтительном варианте реализации агент не является видом простейших В одном предпочтительном варианте реализации агент не является простейшим группы кокцидий. Более предпочтительно агент не представляет собой ни Clostridium perfringens, ни гетеротрофные виды бактерий, присутствующие в образцах почвы, собранных Хансеном и соавторами в Жиндеваде, Дания, как описано в следующих статьях: Hansen et al. 2012, Chemosphere, 86:212-215; and Hansen et al. 2009, EnvironmentalPollution 157:474-480.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамотрицательным. В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным. В другом варианте реализации бактериальный агент не имеет клеточной стенки. В другом варианте реализации бактериальная инфекция вызвана смесью по меньшей мере двух агентов, выбранных из группы, включающей: грамотрицательных, грамположительных бактериальных агентов и бактериальных агентов, не имеющих клеточной стенки.
Бактериальный агент, вызывающий бактериальную инфекцию, может представлять собой грамположительный бактериальный агент, выбранный из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Staphylococcus spp, стрептококки, Enterococcus spp, Leuconostoc spp, Corynebacterium spp, Arcanobacteria spp, Trueperella spp, Rhodococcus spp, Bacillus spp, анаэробные кокки, анаэробные грамположительные неспорулирующие бациллы, Actinomyces spp, Clostridium spp, Nocardia spp, Erysipelothrix spp, Listeriaspp, Kytococcus spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp и Mycobacterium spp.
В одном варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными,Staphylococcus spp. Примеры бактерий Staphylococcus spp включают Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus hominis, Staphylococcus pasteuri, Staphylococcus pettenkoferi, Staphylococcus pulvereri, Staphylococcus saccharolyticus, Staphylococcus simulans, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus warneri, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus arlettae, Staphylococcus caseolyticus, Staphylococcus chromogenes, Staphylococcus condimenti, Staphylococcus delphini, Staphylococcus equorum, Staphylococcus felis, Staphylococcus fleurettii, Staphylococcus gallinarum, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus kloosii, Staphylococcus lentus, Staphylococcus lutrae, Staphylococcus muscae, Staphylococcus nepalensis, Staphylococcus piscifermentans, Staphylococcus pseudintermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus simiae, Staphylococcus succinus и Staphylococcus vitulinus.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Streptococcus spp. Примеры Streptococcus spp включают Streptococcus agalactiae, Streptococcus alactolyticus, Streptococcus anginosus, Streptococcus canis, Streptococcus constellatus, Streptococcus cricetus, Streptococcus cristatus, Streptococcus downei, Streptococcus dysgalactiaesubsp. dysgalactiae, Streptococcus dysgalactiaesubsp. equisimilis, Streptococcus equi subsp. equi, Streptococcus equi subsp. zooepidemicus, Streptococcus ferus, Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus (ранее Streptococcus bovis биотип i), Streptococcus gallolyticus subsp. pasteurianus (ранее Streptococcus bovis биотип ii/2), Streptococcus gordonii, Streptococcus hyointestinalis, Streptococcus hyovaginalis, Streptococcus infantarius, Streptococcus infantarius subsp. infantarius, Streptococcus infantis, Streptococcus iniae, Streptococcus intermedius, Streptococcus lutetiensis (ранее Streptococcus bovis биотип ii.1), Streptococcus macaccae, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus oralis, Streptococcus orisratti, Streptococcus parasanguinis, Streptococcus peroris, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus porcinus, Streptococcus pseudintermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus ratti, Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguinis, Streptococcus sobrinus, Streptococcus suis, Streptococcus thermophilus, Streptococcusvestibularis, а также варианты стрептококков по потребляемым питательным веществам (недостаточность по питательным веществам) (Abiotrophia defectiva, Granulicatella adiacens, Granulicatella elegans и Granulicatella para-adiacens) и родственные виды, такие как Rothia mucilaginosa (ранее Stomatococcus mucilaginosus) и Pediococcus.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Enterococcus spp. Примеры Enterococcus spp включают Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus gallinarum, Enterococcus durans, Enterococcus avium, Enterococcus raffinosus, Enterococcus pallens, Enterococcus gilvus, Enterococcus cecorum, Enterococcus malodoratus, Enterococcus italicus, Enterococcus sanguinicola, Enterococcus mundtii, Enterococcus casseliflavus/flavescens, Enterococcus dispar, Enterococcus hirae, Enterococcus pseudoavium и Enterococcus bovis.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбраны из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Leuconostocspp. Примеры Leuconostoc spp. включают Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc pseudomesenteroides, Leuconostoc paramesenteroides, Leuconostoc citreum и Leuconostoc lactis.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Corynebacterium spp. Примеры Corynebacterium spp включают нелипофильные ферментативные виды Corynebacterium spp, такие как Corynebacterium ulcerans, Corynebacterium pseudotuberculosis, Corynebacterium xerosis, Corynebacterium striatum, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium amycolatum, Corynebacterium glucuronolyticum, Corynebacterium argentoratense, Corynebacterium matruchotii, Corynebacterium riegelii, Corynebacterium confusum, Corynebacterium cystidis, Corynebacterium diphtheria, Corynebacterium simulans, Corynebacterium sundvallense, Corynebacterium thomssensii, Corynebacterium freneyi и Corynebacterium aurimucosum, нелипофильные неферментативные виды Corynebacterium spp, такие как Corynebacterium afermentansafermentans, Corynebacterium auris, Corynebacterium pseudodiphtheriticum и Corynebacterium propinquum, и липофильные виды Corynebacterium spp, такие как Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium afermentanslipophilum, Corynebacterium accolens, Corynebacterium macginleyi, Corynebacterium tuberculostearum, Corynebacterium kroppenstedtii, Corynebacterium kutscheri, Corynebacterium pilosum, Corynebacterium bovis, CDCcoryneform групп F-1 и G и Corynebacterium lipophiloflavum, а также другие виды Corynebacterium spp, такие как Turicella, Arthrobacter, Brevibacterium, Dermabacter, Rothia, Oerskovia, Microbacterium и Leifsoniaaquatica.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Arcanobacteria spp. Примеры Arcanobacteria spp. включают A. haemolyticum, A. pyogenes (сейчас известный как Trueperella pyogenes, ранее известный как Actinomyces pyogenes) и A. bernardiae.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Rhodococcus spp. Примеры Rhodococcus spp включают Rhodococcus equi, Rhodococcus erythropolis, Rhodococcus fasciens и Rhodococcus rhodochrous.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Gordonia spp.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Tsukamurella spp.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Acholeplasma spp.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, такие как актинобактерии, такие как Crossiella equi.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Bacillus spp. Примеры Bacillus spp. включают Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Bacillus circulans, Bacillus licheniformis, Bacillus megaterium, Bacillus pumilus, Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis, Brevibacillus brevis, Brevibacillus laterosporus и Paenibacillus alvei.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, анаэробные кокки. Примеры анаэробных кокков включают Anaerococcus murdochii, Anaerococcus prevotii, Anaerococcus tetradius, Anaerococcus octavius, Anaerococcus hydrogenalis, Anaerococcus lactolyticus, Anaerococcus vaginalis, Atopobium parvulum, Finegoldia magna, Gallicola barnesae, Gemella asaccharolytica, Gemella bergeri, Gemella cuniculi, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Gemella palaticanis, Gemella sanguinis; Parvimona smicra, Peptococcus niger, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptoniphilus gorbachii, Peptoniphilu sindolicus, Peptoniphilus harei, Peptoniphilus ivorii, Peptoniphilus lacrimalis, Peptoniphilus olsenii, Peptostreptococcus stomatis, Peptostreptococcus anaerobius, Ruminococcus productus, Slackia heliotrinireducens и Staphylococcus saccharolyticus.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, анаэробные грамположительныенеспорулирующие бациллы. Примеры анаэробных грамположительных неспорулирующих бацилл включают Alloscardoviaomnicolens, виды Atopobium(такие как Atopobiumminutum, Atopobiumrimae, Atopobiumparvulum и Atopobiumvaginae), Bifidobacteria (такие как Bifidobacteria adolescentis,Bifidobacteria dentium, Bifidobacteria scardovii), Catabacter hongkongensis, Collinsellaaerofaciens, Eggerthella (такие как Eggerthella lenta, Eggerthella hongkongensis и Eggerthella sinensis), Eubacterium и родственные виды (такие как Eubacterium nodatum, Eubacterium tenue,Eubacterium brachy, Eubacterium infirmum, Eubacterium minutum, Eubacterium nodatum, Eubacterium saphenum, Eubacterium sulci, Filifactoralocis, Mogibacterium timidum, Mogibacterium vescum, Pseudoramibacteralactolyticus, Bulleidiaextructa и Solobacterium moorei), виды Lactobacillus (такие как Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus iners и Lactobacillus ultunensis), виды Mobiluncus (такие как Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris), Moryella indoligenes, оральные виды Olsenella (такие как Olsenellauli и Olsenellaprofuse), Oribacterium sinus, Propionibacterium (такие как Propionibacterium acnes и Propionibacterium propionicum), Slackia exigua и Turicibacter sanguine.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Actinomyces spp. Примеры Actinomyces spp включают Actinomyces israelii, Actinomyces naeslundii, Actinomyces viscosus, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri и Actinomyces gerencseriae (ранее Actinomyces israelii серотип II), Actinomyces europaeus, Actinomyces neuii, Actinomyces radingae, Actinomyces graevenitzii, Actinomyces hordeovulneris, Actinomyces turicensis, Actinomyces georgiae,Arcanobacterium (Actinomyces) pyogenes, Arcanobacterium (Actinomyces) bernardiae,Actinomyces funkei, Actinomyces lingnae, Actinomyces houstonensis и Actinomyces cardiffensis.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Clostridium spp. Примеры Clostridium spp. включают Clostridium baratii, Clostridium bifermentans, Clostridium botulinum, Clostridium botulinum (типы A, B, C, D, E, F, G), Clostridium butyricum, Clostridium difficile, Clostridium histolyticum, Clostridium novyi (тип A), Clostridium novyi (тип B), Clostridium perfringens, Clostridium perfringens (типы A-E), Clostridium ramosum, Clostridium septicum, Clostridium sordelli, Clostridium sphenoides, Clostridium tertium и Clostridium tetani.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Nocardiaspp. Примеры Nocardiaspp включают Nocardia asteroides, Nocardia brasiliensis, Nocardia farcinica, Nocardia nova, Nocardia otitidiscaviarum и Nocardia transvalensis.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Erysipelothrix spp, такие как Erysipelothrix rhusiopathiae.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Listeriaspp, например, Listeriamonocytogenes.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Kytococcus spp, такие как Kytococcusschroeteri.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Mycobacteriumspp. Примеры Mycobacteriumspp включают Mycobacterium abscessus, Mycobacterium arupense, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aubagnense, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium branderi, Mycobacterium canettii, Mycobacterium caprae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium conceptionense, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium elephantis, Mycobacterium farcinogenes, Mycobacterium florentinum, Mycobacterium fortuitum group, Mycobacterium genavense, Mycobacterium goodii, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium heidelbergense, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium africanum, Mycobacterium avium subsp paratuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium lacus, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium marinum, Mycobacterium massiliense, Mycobacterium microti, Mycobacterium montefiorense (патоген угрей), Mycobacterium moracense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium palustre, Mycobacterium parmense, Mycobacterium phlei, Mycobacterium phocaicum, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium pseudoshottsii (патоген рыб), Mycobacterium pseudotuberculosis, Mycobacterium saskatchewanense, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium senuense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae/chromogenicum complex, Mycobacterium triplex, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium wolinskyi и Mycobacterium xenopi.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Trueperellaspp. Примеры Trueperellaspp включают Trueperella abortisuis, Trueperella bernardiae, Trueperella bialowiezensis, Trueperella bonasi, Trueperella pyogenes (Arcanobacterium pyogenes).
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным, грамотрицательным или не имеет клеточной стенки, и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, патогенысельскохозяйственных животных. Примеры патогенов сельскохозяйственных животных включают Actinobaculumsuis, Actinomycesbovis, Arcanobacteriumpyogenes, Bacillusanthracis, cereus, licheniformis, pumilus, melaninogenicus, subtilis, Clostridiumbotulinum, chauvoei, haemolyticum, novyi, perfringens, septicum, sordellii, tetani, colinum, Corynebacterium pseudotuberculosis, renale, Dermatophilus congolensis, Enterococcus spp (такие как E.faecalis, E.faecium, E.durans, E.avium, E.hirae), Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeriaivanovii, grayi, innocua, seeligeri, welshimeri, monocytogenes, Mycobacterium avium, bovis, paratuberculosis (болезнь Джона), Mycoplasma (такие как capricolumsubsp. capripneumoniae, subsp. capricolum, M. Mycoides subsp mycoides, M. agalactiae, M. ovipneumoniae, M. conjunctivae, M. arginini, M. Bovis и M. putrefaciens) Mycoplasma bovis, dispar, mycoidessubsp. mycoides(например, возбудители контагиозной плевропневмонии крупного рогатого скота, CBPP) Mycoplasma gallisepticum (MG), iowaemeleagridis (MM), synoviae (MS) Mycoplasma haemosuis (ранее Eperythrozoonsuis), alkalescens, bovigenitalum, bovirhinis, bovoculi, californicum, canadense, cynos, equigenitalium, gateae, haemocanis, haemofelis, hyopneumoniae, hyorhinis, hyosynoviae, iowae, leachii, meleagridis, mycoidessubspcapri, wenyonii,suis, Rhodococcus equi, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus felis, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus chromogenes, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus cohniisubsp. cohnii, Staphylococcus cohniisubsp. urealyticus, Staphylococcus capitissubsp. capitis, Staphylococcus capitissubsp. urealyticus, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pseudintermedius, Staphylococcus delphini, Staphylococcus schleiferisubsp. coagulans, Staphylococcus aureussubsp. anaerobius, Streptococcus uberis, Streptococcus canis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus equisubsp. Zooepidemicus, Streptococcus equinus, Streptococcus equi (Streptococcus equisubspequi), Streptococcus equisimilis (Streptococcus dysgalactiaesubspequisimilis), porcinus, suis, zooepidemicus, Streptococcus zooepidemicus (Streptococcus equisubspzooepidemicus), Streptococcus dysgalactiaesubsp. equisimilis, Propionibacteriumacnes, Propionibacteriumgranulosum, Eubacterium, Peptococcus indolicus и Peptostreptococcus anaerobius; а также различные виды родов следующих грамотрицательных бактерий: Actinobacillus, Aeromonas, Anaplasma, Arcobacter, Avibacterium, Bacteroides, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Brachyspira, Brucella, Campylobacter, Capnocytophaga, Chlamydia, Chlamydophila, Chryseobacterium, Coxiella, Cytophaga, Dichelobacter, Edwardsiella, Ehrlichia, Escherichia, Flavobacterium, Francisella, Fusobacterium, Gallibacterium, Haemophilus, Histophilus, Klebsiella, Lawsonia, Leptospira, Mannheimia, Megasphaera, Moraxella, Neorickettsia, Nicoletella,Ornithobacterium, Pasteurella, Photobacterium, Piscichlamydia, Piscirickettsia, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Pseudomonas, Rickettsia, Riemerella, Salmonella, Streptobacillus, Tenacibaculum, Vibrio и Yersinia.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамположительным и выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, патогены видов домашних животных (животных-компаньонов), таких как кошки, собаки и лошади. Примерами таких патогенов являются патогены лошадей, такие как Streptococcus equi, Streptococcus zooepidemicus, Rhodococcus equi, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Corynebacterium pseudotuberculosis, Clostridium piliforme, Actinomyces bovis, Staphylococcus aureus, betahaemolytic, Steptococcus spp, Dermatophilus congolense, Clostridiium tetani и Clostridium botulinum. Другие примеры включают патогены собак и кошек, такие как Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Clostridiumspp, Actinomycesspp, Enterococcus spp, Nocardiaspp, Mycoplasmaspp и Mycobacteriumspp.
В другом варианте реализации бактериальный агент является грамотрицательным и выбран из группы, включающей следующие репрезентативные семейства и виды: Acetobacteraceae:- Roseomonas cervicalis; Roseomonas fauriae; Roseomonas gilardii. -- Aeromonadaceae:- Aeromonas allosaccharophila; Aeromonas aquariorum; Aeromonas caviae; Aeromonas hydrophila (and subspecies); Aeromonas salmonicida; Aeromonas shubertii; Aeromonas veronii biovar sobria (Aeromonas sobria). -- Alcaligenaceae:- Achromobacter xylosoxidans; Alcaligenes faecalis; Bordetella ansorpii; Bordetella avium; Bordetella bronchiseptica; Bordetella hinzii; Bordetella holmesii; Bordetella parapertussis; Bordetella pertussis; Bordetella petrii; Bordetella trematum; Oligella ureolytica; Oligella urethralis. -- Anaplasmataceae:- Anaplasma phagocytophilum; Anaplasma platys; Anaplasma bovis; Anaplasma centrale; Anaplasma marginale; Anaplasma odocoilei; Anaplasma ovis; Ehrlichia canis; Ehrlichia chaffeensis; Ehrlichia ewingii; Ehrlichia muris; Ehrlichia ovina; Ehrlichia ruminantium; Neoehrlichia lotoris; Neoehrlichia mikurensis; Neorickettsia helminthoeca; Neorickettsia risticii; Neorickettsia sennetsu; Wolbachia pipientis. -- Armatimonadaceae:- Armatimonas rosea. -- Bacteroidaceae:- Bacteroides forsythus; Bacteroides fragilis; Bacteroides melaninogenicus; Bacteroides ruber; Bacteroides urealtyicus. -- Bartonellaceae:- Bartonella alsatica; Bartonella australis; Bartonella bacilliformis; Bartonella birtlesii; Bartonella bovis; Bartonella capreoli; Bartonella chomelii; Bartonella clarridgeiae; Bartonella doshiae; Bartonella elizabethae; Bartonella grahamii; Bartonella henselae; Bartonella koehlerae; Bartonella peromysci; Bartonella phoceensis; Bartonella quintana; Bartonella rattimassiliensis; Bartonella rochalimae; Bartonella schoenbuchensis; Bartonella talpae; Bartonella tamiae; Bartonella taylorii; Bartonella tribocorum; Bartonella vinsonii subsp berkhoffii; Bartonella vinsonii subsp. arupensis; Bartonella vinsonii subsp. vinsonii. -- Bdellovibrionaceae:- Bdellovibrio spp. -- Brachyspiraceae:- Brachyspira spp including Brachyspira hampsonii, Brachyspira hyodysenteriae, Brachyspira murdochii, Brachyspira pilosicoli. -- Brucellaceae:- Brucella abortus; Brucella canis; Brucella ceti; Brucella melitensis; Brucella ovis; Brucella pinnipedialis; Brucella suis; Ochrobactrum anthropi; Ochrobactrum intermedium. -- Burkholderiaceae:- Burkholderia aboris; Burkholderia ambifaria (genomovar VII); Burkholderia anthina (genomovar VIII); Burkholderia cenocepacia (genomovar III); Burkholderia cepacia (genomovar I); Burkholderia diffusa; Burkholderia dolosa (genomovar VI); Burkholderia latens; Burkholderia mallei; Burkholderia metallica; Burkholderia multivorans (genomovar II); Burkholderia pseudomallei; Burkholderia pyrrocinia (genomovar IX); Burkholderia seminalis; Burkholderia stabilis (genomovar IV); Burkholderia ubonensis (genomovar X); Burkholderia vietnamiensis (genomovar V); Cupriavidus pauculus; Cupriavidus gilardii; Ralstonia pickettii; Ralstonia mannitolilytica; Sphaerotilus hippei; Sphaerotilus montanus; Sphaerotilus natans. -- Campylobacteraceae:- Arcobacter spp includng Arcobacter skirrowii; Campylobacter coli; Campylobacter concisus; Campylobacter curvus; Campylobacter fetus; Campylobacter gracilis; Campylobacter helveticus; Campylobacter hominis; Campylobacter hyointestinalis; Campylobacter insulaenigrae; Campylobacter jejuni; Campylobacter lanienae; Campylobacter lari; Campylobacter laridis; Campylobacter mucosalis; Campylobacter rectus; Campylobacter showae; Campylobacter sputorum; Campylobacter upsaliensis. -- Candidatus:- Piscichlamydia salmonis. - Cardiobacteriaceae: - Cardiobacterium hominis; Cardiobacterium valvarum; Dichelobacter nodosus. - Chlamydiaceae:- Chlamydia spp including Chlamydia avium, Chlamydia gallinacea, Chlamydia muridarum, Chlamydia suis, Chlamydia trachomatis; Chlamydophila spp including Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila pecorum, Chlamydophila psittaci, Chlamydophila abortus, Chlamydophila caviae, and Chlamydophila felis. -- Chthonomonadaceae: - Chthonomonas calidirosea. -- Comamonadaceae:- Comamonas testosteroni; Verminephrobacter spp. -- Coxiellaceae:- Coxiella burnetii. -- Cytophagaceae:- Cytophaga columnaris; Cytophaga hutchinsonii; Flexibacter echinicida; Flexibacter elegans; Flexibacter flexilis; Flexibacter litoralis; Flexibacter polymorphus; Flexibacter roseolus; Flexibacter ruber. -- Desulfovibrionaceae:- Bilophila wadsworthia; Lawsonia intracellularis. -- Enterobacteriaceae:- Cedecea davisae; Cedecea lapagei; Cedecea neteri; amalonaticus; Citrobacter diversus; Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Cronobacter condimenti; Cronobacter dublinensis; Cronobacter helveticus; Cronobacter malonaticus; Cronobacter muytjensii; Cronobacter pulveris; Cronobacter sakazakii; Cronobacter turicensis; Cronobacter universalis; Cronobacter zurichensis; Edwardsiella ictaluri; Edwardsiella tarda; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Enterobacter cowanii; Escherichia albertii; Escherichia coli, втомчисле AIEC = адгезивно-инвазивные E. coli, EaggEC = энтероагрегативные E. coli; EHEC = энтерогеморрагические E. coli; EIEC = э нтероинвазивные E. coli; EPEC =энтеропатогенные E. coli; ETEC = энтеротоксигенные E. coli; ExPEC =внекишечныепатогенные E. coli, NMEC = E. coli неонатальногоменингита, NTEC = некротоксигенные E. coli, UPEC = уропатогенные E. coli.; Escherichia fergusonii; Ewingella americana; Hafnia alvei; Hafnia paralvei; Klebsiella granulomatis; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Kluyvera ascorbata; Kluyvera cryocrescens; Morganella morganii; Pantoea (formerly Enterobacter) agglomerans; Photorhabdus asymbiotica; Plesiomonas shigelloides; Proteus mirabilis; Proteus penneri; Proteus vulgaris; Providencia alcalifaciens; Providencia rettgeri; Providencia stuartii; Raoultella electrica; Raoultella ornithinolytica; Raoultella planticola; Raoultella terrigena; Salmonella bongori, Salmonella enterica subspecies enterica (множествосеротипов); Serratia liquifaciens; Serratia marcesans; Shigella boydii; Shigella dysenteriae; Shigella flexneri; Shigella sonnei; Yersinia enterocolitica; Yersinia pestis; Yersinia pseudotuberculosis; Yersinia ruckeri. -- Fimbriimonadaceae:- Fimbriimonas ginsengisoli. -- Flavobacteriaceae:- Bergeyella zoohelcum; Capnocytophaga canimorsus; Capnocytophaga cynodegmi; Capnocytophaga gingivalis; Capnocytophaga granulosa; Capnocytophaga haemolytica; Capnocytophaga leadbetteri; Capnocytophaga ochracea; Capnocytophaga sputigena; Chryseobacterium indologenes; Chryseobacterium piscicola; Elizabethkingia meningoseptica; Flavobacterium branchiophilum; Flavobacterium columnare; Flavobacterium oncorhynchi; Flavobacterium piscicida; Flavobacterium psychrophilum; Myroides odoratus; Myroides odoratimimus; Ornithobacterium rhinotracheale; Riemerella anatipestifer; Riemerella columbina; Riemerella columbipharyngis; Tenacibaculum dicentrarchi; Tenacibaculum discolour; Tenacibaculum gallaicum; Tenacibaculum maritimum; Tenacibaculum soleae; Weeksella virosa. -- Francisellaceae:- Francisella tularensis subsp. tularensis; Francisella tularensis subsp. holarctica; Francisella tularensis subsp. novicida; Francisella philomiragia; Francisella noatunensis; Francisella noatunensis subsp. orientalis (такжеизвестныйкак Francisella asiatica). -- Fusobacteriaceae:- Fusobacterium spp. Включая Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fuso-bacterium polymorphum. -- Helicobacteraceae: - Helicobacter cinaedi; Helicobacter fennelliae; Helicobacter pylori. -- Legionellaceae:- Legionella pneumophila and other species including; Legionella anisa; Legionella birminghamensis; Legionella bozemannii; Legionella cincinnatiensis; Legionella dumoffii; Legionella feeleii; Legionella gormanii; Legionella hackeliae; Legionella jordanis; Legionella lansingensis; Legionella longbeachae; Legionella maceachernii; Legionella micdadei; Legionella oakridgensis; Legionella parisiensis; Legionella sainthelens; Legionella tusconensis; Legionella wadsworthii; Legionella waltersii. -- Leptospiraceae:- Leptospira alexanderi (включая Leptospira alexanderi serovar Hebdomadis, Leptospira alexanderi serovar Manhao 3); Leptospira alstoni (включая Leptospira alstoni serovar Pingchang, Leptospira alstoni serovar Sichuan); Leptospira biflexa (включая Leptospira biflexa serovar Ancona, Leptospira biflexa serovar Canela); Leptospira borgpetersenii (включая Leptospira borgpetersenii serovar Hardjo, Leptospira borgpetersenii serovar Hardjo-bovis, Leptospira borgpetersenii serovar Pomona, Leptospira borgpetersenii serovar Tarassovi); Leptospira broomii (включая Leptospira broomii serovar Hurstbridge); Leptospira fainei (включая Leptospira fainei serovar Hurstbridge); Leptospira idonii; Leptospira inadai (включая Leptospira inadai serovar Lyme, Leptospira inadai serovar Malaya); Leptospira interrogans (включая Leptospira interrogans serovar Australis, Leptospira interrogans serovar Autumnalis, Leptospira interrogans serovar Bratislava, Leptospira interrogans serovar Canicola, Leptospira interrogans serovar Grippotyphosa, Leptospira interrogans serovar Hardjo, Leptospira interrogans serovar Hardjo-bovis, Leptospira interrogans serovar Icterohaemorrhagiae, Leptospira interrogans serovar Pomona, Leptospira interrogans serovar Pyrogenes, Leptospira interrogans serovar Tarassovi); Leptospira kirschneri (включая Leptospira kirschneri serovar Bulgarica, Leptospira kirschneri serovar Cynopteri, Leptospira kirschneri serovar Grippotyphosa); Leptospira kmetyi; Leptospira licerasiae; Leptospira meyeri (включая Leptospira meyeri serovar Sofia); Leptospira noguchii (включая Leptospira noguchii serovar Panama, Leptospira noguchii serovar Pomona); Leptospira santarosai; Leptospira terpstrae; Leptospira vanthielii; Leptospira weilii (включая Leptospira weilii serovar Celledoni, Leptospira weilii serovar Sarmin); Leptospira wolbachii; Leptospira wolffii; Leptospira yanagawae. - Leptotrichiaceae: - Leptotrichia buccalis; Streptobacillus moniliformis. - Methylobacteriaceae: - Methylobacterium extorquens group; Methylobacterium fujisawaense; Methylobacterium mesophilicum; Methylobacterium zatmanii. -- Moraxellaceae:- Acinetobacter baumannii (genomic species 2); Acinetobacter baylyi; Acinetobacter bouvetii; Acinetobacter calcoaceticus (genomic species 1); Acinetobacter gerneri; Acinetobacter grimontii; Acinetobacter haemolyticus (genomic species 4); Acinetobacter johnsonii (genomic species 7); Acinetobacter junii (genomic species 5); Acinetobacter lwoffi (genomic species 8/9); Acinetobacter parvus; Acinetobacter radioresistens (genomic species 12); Acinetobacter schindleri; Acinetobacter tandoii; Acinetobacter tjernbergiae; Acinetobacter towneri; Acinetobacter ursingii; Acinetobacter venetianus; Moraxella atlantae; Moraxella boevrei; Moraxella bovis; Moraxella bovoculi; Moraxella canis; Moraxella caprae; Moraxella catarrhalis; Moraxella caviae; Moraxella cuniculi; Moraxella equi; Moraxella lacunata; Moraxella lincolnii; Moraxella macacae; Moraxella nonliquefaciens; Moraxella oblonga; Moraxella osloensis; Moraxella ovis; Moraxella phenylpyruvica; Moraxella pluranimalium; Moraxella porci. -- Moritellaceae:- Moritella abyssi; Moritella dasanensis; Moritella japonica; Moritella marina; Moritella pro-funda; Moritella viscosa; Moritella yayanosii. -- Neisseriaceae:- Chromobacterium violaceum; Eikenella corrodens; Kingella denitrificans, Kingella kingae, Kingella oralis, Kingella potus; Neisseria cinerea; Neisseria elongata; Neisseria flavescens; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria lactamica; Neisseria meningitidis; Neisseria mucosa; Neisseria polysaccharea; Neisseria sicca; Neisseria subflava; Neisseria weaver; Vitreoscilla spp. -- Nitrosomonadaceae:- Nitrosomonas eutropha; Nitrosomonas halophila; Nitrosomonas oligotropha. -- Pasteurellaceae:- Actinobacillus actinomycetemcomitans; Actinobacillus equuli; Actinobacillus lignieresii; Actinobacillus pleuropneumoniae; Actinobacillus seminis; Actinobacillus succinogenes; Actinobacillus ureae; Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Aggregatibacter segnis, Aggregatibacter aphrophilus; Avibacterium avium; Avibacterium endocarditidis; Avibacterium gallinarum; Avibacterium paragallinarum; Avibacterium volantium; Bibersteinia trehalose; Gallibacterium anatis; Gallibacterium genomospecies 1; Gallibacterium genomospecies 2; Gallibacterium genomospecies 3; Gallibacterium group V; Gallibacterium melopsittaci; Gallibacterium salpingitidis; Gallibacterium trehalosifermentans; Haemophilus aegyptius; Haemophilus avium; Haemophilus ducreyi; Haemophilus haemolyticus; Haemophilus influenzae; Haemophilus parahaemolyticus; Haemophilus parainfluenzae; Haemophilus parasuis; Histophilus somni; Mannheimia caviae; Mannheimia glucosida; Mannheimia granulomatis; Mannheimia haemolytica; Mannheimia ruminalis; Mannheimia varigena; Nicoletellasemolina; Pasteurella aerogenes; Pasteurella bettyae; Pasteurella caballi; Pasteurella canis; Pasteurella dagmatis; Pasteurella multocida (подвиды multocida, septicum, gallicida); Pasteurella pneumotropica; Pasteurella stomatis; Pasteurella trehalosi. -- Piscirickettsiaceae: - Piscirickettsia salmonis. -- Plesiomonadaceae:- Plesiomonas shigelloides. -- Polyangiaceae: - Sorangium cellulosum. -- Porphyromonadaceae:- Dysgonomonas capnocytophagoides; Dysgonomonas gadei; Dysgonomonas hofstadii; Dysgonomonas mossii; Dysgonomonas oryzarvi; Dysgonomonas wimpennyi; Porphyromonas gingivalis. -- Prevotellaceae: - Prevotella spp.включая Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica. -- Pseudomonadaceae: - Chryseomonas luteola; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas luteola; Pseudomonas fluorescens; Pseudomonas putida; Pseudomonas stutzeri; Pseudomonas oryzihabitans. -- Rhizobiaceae: - Agrobacterium tumefaciens; Rhizobium radiobacter. -- Rickettsiaceae:- Orientia chuto; Orientia tsutsugamushi; Rickettsia aeschlimannii; Rickettsia africae; Rickettsia akari; Rickettsia argasii; Rickettsia asiatica; Rickettsia australis; Rickettsia bellii; Rickettsia canadensis; Rickettsia conorii; Rickettsia cooleyi; Rickettsia felis; Rickettsia heilongjiangensis; Rickettsia helvetica; Rickettsia honei; Rickettsia hoogstraalii; Rickettsia hulinensis; Rickettsia hulinii; Rickettsia japonica; Rickettsia marmionii; Rickettsia martinet; Rickettsia massiliae; Rickettsia monacensis; Rickettsia montanensis; Rickettsia monteiroi; Rickettsia moreli; Rickettsia parkeri; Rickettsia peacockii; Rickettsia philipii; Rickettsia prowazekii; Rickettsia raoultii; Rickettsia rhipicephali; Rickettsia rickettsii; Rickettsia sibirica subgroup; Rickettsia slovaca; Rickettsia tamurae; Rickettsia typhi. - Shewanellaceae: - Shewanella putrefaciens. -- Sphingomonadaceae: - Sphingobacterium multivorum; Sphingobacterium spiritivorum; Sphingomonas paucimobilis. -- Spirillaceae: - Spirillum minus; Spirillum volutans; Spirillum winogradskyi. -- Spirochaetaceae:- Borrelia afzelii; Borrelia anserina; Borrelia bissettii; Borrelia burgdorferi; Borrelia coriaceae; Borrelia duttonii; Borrelia garinii; Borrelia hermsii; Borrelia hispanica; Borrelia japonica; Borrelia lonestari; Borrelia lusitaniae; Borrelia miyamotoi; Borrelia parkeri; Borrelia persica; Borrelia recurrentis; Borrelia spielmanii; Borrelia turicatae; Borrelia turicatae; Borrelia valaisiana; Treponema carateum; Treponema pallidum ssp. endemicum; Treponema pallidum ssp. pallidum; Treponema pallidum ssp. pertenue. -- Succinivibrionaceae: - Anaerobiospirillum spp. -- Sutterellaceae: - Sutterella spp включая Sutterella wadsworthia. - Thermaceae: - Meiothermus spp. -- Thermotogaceae: - Thermotoga neapolitana. -- Veillonellaceae:- Dialister spp; Megamonas spp; Megasphaera spp; Pectinatus spp; Pelosinus spp; Propionispora spp; Sporomusa spp; Veillonella spp.; Zymophilus spp. -- Vibrionaceae:- Photobacterium damselae; Vibrio adaptatus; Vibrio alginolyticus; Vibrio azasii; Vibrio campbellii; Vibrio cholera; Vibrio damsel; Vibrio fluvialis; Vibrio furnisii; Vibrio hollisae; Vibrio metchnikovii; Vibrio mimicus; Vibrio parahaemolyticus; Vibrio vulnificus. -- Wolbachieae:- Wolbachia spp. -- Xanthomonadaceae:- Luteimonas aestuarii; Luteimonas aquatica; Luteimonas composti; Luteimonas lutimaris; Luteimonas marina; Luteimonas mephitis; Luteimonas vadosa; Pseudoxanthomonas broegbernensis; Pseudoxanthomonas japonensis; Stenotrophomonas maltophilia; Stenotrophomonas nitritireducens.
Наиболеепредпочтительно,бактериальныйагент, вызывающийбактериальнуюинфекцию, являетсяграмотрицательнымивыбранизгруппы, включающей: виды Acinetobacter, Aeromonas hydrophila, Citrobacter species, Enterobacter species, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia.
В другом предпочтительном варианте реализации бактериальный агент, вызывающий бактериальную колонизацию или инфекцию, устойчив к стандартным антибиотикам, используемым для лечения колонизации или инфекции. В одном предпочтительном варианте реализации бактериальный агент устойчив к соединению, выбранному из группы, включающей: один или более аминогликозид (например гентамицин, тобрамицин, амикацин или нетилмицин); цефалоспорины, действующие против MRSA (например цефтаролин); антипсевдомонадные пенициллины + ингибиторы β-лактамазы (например тикарциллин-клавулановая кислота или пиперациллин-тазобактам); карбапенемы (например, эртапенем, имипенем, меропенем или дорипенем); цефалоспорины не расширенного спектра; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (например цефазолин или цефуроксим); цефалоспорины расширенного спектра; цефалоспорины 3-го и 4-го поколения (например цефотаксим или цефтриаксон); цефамицины (например цефокситин или цефотетан); фторхинолоны (например, ципрофлоксацин); ингибиторы фолатного пути (например, триметоприм-сульфаметоксазол); глицилциклины (например, тигециклин); монобактамы (например, азтреонам); пенициллины (например, ампициллин); пенициллины + ингибиторы β-лактамазы (например амоксициллин-клавуланат или ампициллин сульбактам); фениколы (например, хлорамфеникол); фосфоновые кислоты (например фосфомицин), полимиксины (например колистин) и тетрациклины (например тетрациклин, доксициклин или миноциклин). Предпочтительно, бактериальный агент, устойчивый к этим соединениям, является грамотрицательным.
Предпочтительно, бактериальный агент устойчив к соединению, выбранному из группы, включающей: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и другиеβ-лактамные антибиотики, фузиданы, аминогликозиды, фторхинолоны, стрептограмины, тетрациклины, глицилциклины, хлорамфеникол и других фениколы, макролиды и кетолиды, линкозамиды, оксазолидиноны, аминоциклитоли, полимиксины, гликопептиды, липопептиды, бацитрацин, мупирицин, плевромутилины, рифамицины, сульфаниламиды и триметоприм. Предпочтительно, соединение выбрано из группы, включающей: бета-лактамы, гликопептиды, липопептиды, макролиды, тетрациклины и оксазолидиноны. Предпочтительно, бактериальный агент является устойчивым к указанному соединению, когда соединение находится в диапазоне концентраций, выбранным из следующих: 0,001 мкг/мл - 10000 мкг/мл; 0,01 мкг/мл - 1000 мкг/мл; 0,10 мкг/мл - 100 мкг/мл; и 1 мкг/мл - 50 мкг/мл.
В другом варианте реализации бактериальный агент, вызывающий бактериальную инфекцию выбран из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, грамположительные бактерии. Микроорганизм предпочтительно представляет собой грамположительный бактериальный агент, выбранный из группы, включающей Staphylococcus aureus, Staphylococcus pseudintermedius, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcusagalactiae, Streptococcus uberis, Enterococcus faecium, Enterococcusfaecalis и Clostridium difficile.
В одном предпочтительном варианте реализации бактериальный агент не имеет клеточной стенки. Предпочтительно, бактериальный агент выбран из группы, включающей: Mycoplasma spp, Mycoplasma agalactiae, Mycoplasma alkalescens, Mycoplasma amphoriforme, Mycoplasma arginini, Mycoplasma bovigenitalum, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma bovis, Mycoplasma bovoculi, Mycoplasma buccale, Mycoplasma californicum, Mycoplasma canadense, Mycoplasma capricolumsubsp. capricolum, Mycoplasma capricolumsubsp. capripneumoniae, Mycoplasma conjunctivae, Mycoplasma cynos, Mycoplasma dispar, Mycoplasma equigenitalium, Mycoplasma faucium, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans (incognitusstr.), Mycoplasma gallisepticum (MG), Mycoplasma gateae, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma haemocanis, Mycoplasma haemofelis, Mycoplasma haemosuis (ранее Eperythrozoonsuis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyosynoviae, Mycoplasma iowaemeleagridis (MM), Mycoplasma iowae, Mycoplasma leachii, Mycoplasma lipophilum, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma mycoidessubspcapri, Mycoplasma mycoidessubspmycoides, Mycoplasma mycoidessubsp. mycoides (например, возбудитель контагиозной плевропневмонии крупного рогатого скота, CBPP), Mycoplasma orale, Mycoplasma ovipneumoniae, Mycoplasma ovis, Mycoplasma penetrans, Mycoplasma pirum, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma primatum, Mycoplasma putrefaciens, Mycoplasma salivarium, Mycoplasma spermatophilum, Mycoplasma suis, Mycoplasma synoviae (MS), Mycoplasma wenyonii, Mycoplasma, Ureaplasma spp, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma и Ureoplasma diversum.
В другом наиболее предпочтительном варианте реализации бактериальный агент представляет собой Staphylococcus aureus.
В другом предпочтительном варианте реализации бактериальный агент устойчив к соединению, выбранному из группы, включающей: один или более из аминогликозидов (например гентамицин); ансамицинов (например рифампицин); цефалоспорины, действующие против MRSA (например цефтаролин); противостафилококковые β-лактамы (или цефамицины) (например, оксациллин или цефокситин); карбапенемы (например, имипенем эртапенем, меропенем или дорипенем); цефалоспорины не с расширенным спектром; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (например, цефазолин или цефуроксим); цефалоспорины расширенного спектра; цефалоспорины 3-го и 4-го поколения (например, цефотаксим или цефтриаксон); цефамицины (например, цефокситин или цефотетан); фторхинолоны (например, ципрофлоксацин или моксифлоксацин); ингибиторы фолатного пути (например, триметоприм-сульфаметоксазол); фуциданы (например, фузидовая кислота); гликопептиды (например, ванкомицин, тейкопланин или телаванцин); глицилциклины (например, тигециклин); линкозамиды (например, клиндамицин); липопептиды (например, даптомицин); макролиды (например, эритромицин); оксазолидиноны (например, линезолид или тедизолид); фениколы (например, хлорамфеникол); фосфоновые кислоты (например, фосфомицин); стрептограмины (например, хинупристин-дальфопристин); тетрациклины (например, тетрациклин, доксициклин или миноциклин). Предпочтительно, бактериальный агент, устойчивый к этим соединениям, является грамположительным.
В другом наиболее предпочтительном варианте бактериальный агент представляет собойс Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pneumonia может представлять собой штамм, устойчивый к одному или более из β-лактамов и макролидов.
В другом наиболее предпочтительном варианте реализации бактериальный агент представляет собой Streptococcus pyogenes.
В другом наиболее предпочтительном варианте бактериальный агент представляет собой Streptococcus agalactiae.
В другом наиболее предпочтительном варианте реализации бактериальный агент представляет собой Enterococcus faecium или Enterococcus faecalis. Enterococcus faecium или Enterococcus faecalis может представлять собой штамм, устойчивый к аминогликозидам (например, к гентамицину (высокий уровень) или к стрептомицину (например, стрептомицинк (высокий уровень)); карбапенемам (например, имипенему, меропенему или дорипенему); фторхинолонам (например, ципрофлоксацину, левофлоксацину или моксифлоксацину); гликопептидам (например, ванкомицину или тейкопланину); глицилциклинам (например, тигециклину); липопептидам (например, даптомицину); оксазолидинонам (например, линезолиду); пенициллинам (например, ампициллину); стрептограминам (например, хинупристин-дальфопристину); тетрациклинам (например, доксициклину или миноциклину).
В другом наиболее предпочтительном варианте реализации бактериальный агент представляет собой Clostridium difficile.
Бактериальная инфекция у субъекта может вызывать заболевание, выбранное из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, внутрибольничную пневмонию, вызванную Staphylococcus aureus (штаммы с МЛУ, ШЛУ, ПЛУ или метициллин-чувствительные или устойчивыештаммы), или инвазивные пневмококковые заболевания, такие как пневмония, бронхит, острый синусит, отит среднего уха, конъюнктивит, менингит, бактериемия, сепсис, остеомиелит, септический артрит, эндокардит, перитонит, перикардит, подкожная флегмона и абсцесс головного мозга, вызванный Streptococcus pneumoniae (в том числе штаммами с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP], например, устойчивыми к β-лактамам и макролидам), осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки, в том числе инфекции на фоне диабетической стопы, с или без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и устойчивые штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae, неосложненныеинфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные или устойчивые штаммы) или Streptococcus pyogenes, внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumonia (в том числе штаммами с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP], в том числе случаи с сопутствующей бактериемией), или Staphylococcus aureus (метициллин-чувтсвительные или устойчивые штаммы) иинфекции кровотока, вызванные Staphylococcus aureus (бактериемия), в том числе с правосторонним инфекционным эндокардитом, вызванным метициллин-чувствительными и метициллин-устойчивыми изолятами, инфекции, вызванные устойчивыми к ванкомицину энтерококками, в том числе случаи с сопутствующей бактериемия, а также лечение Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD).
Грамотрицательные организмы являются значимымивозбудителями многих инфекционных заболеваний у человека и других видов животных: инфекции костей и суставов (грамотрицательные организмы или смешанные бактерии, являются значимыми возбудителямивертебрального остеомиелита и септического артрита), инфекции сердечно-сосудистой системы (в том числе эндокардит, вызванный группой HACEK - Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae), инфекции центральной нервной системы (наиболее распространенными возбудителями бактериального менингита являются Neisseriameningitidis, Streptococcuspneumoniae, а также у невакцинированных детей младшего возраста Haemophilus influenza типа В (Hib), у новорожденных и детей младше 3 месяцев - Streptococcus agalactiae (стрептококк группыВ), Escherichia coli и другие аэробные грамотрицательные палочки являются значимыми патогенами, абсцесс головного мозга или субдуральная эмпиема, при этом вызывающий инфекцию организм (организмы) варьируют в зависимости от провоцирующих причин, но в случаях, когда местом начала инфекции является ухо, обычно задействованы кишечные грамотрицательные палочки), инфекции глаза (распространенные патогены включают Haemophilus influenza, Neisseria gonorrhoeae или Chlamydia trachomatis), инфекции желудочно-кишечного тракта (задействован широкий спектр патогенных микроорганизмов, в том числе энтеротоксигенная кишечная палочка Escherichia coli (ETEC), Salmonella, Campylobacter, Shigella, Vibrio cholera и Yersinia enterocolitica), генитальные инфекции (бактериальный вагиноз представляет собой полимикробный клинический синдром с высокой концентрацией анаэробных (например, видов Mobiluncus) и других бактерий, требующих особых условий обитания (в том числе Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae), и Mycoplasma hominis; воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), приобретенные не половым путем, как правило, вызываются смешанной вагинальной флорой, в том числе анаэробными, факультативными грамотрицательными бактериями и Mycoplasma hominis, тогда как ВЗОМТ, передающиеся половым путем, обычно инициируются C. trachomatis или N. gonorrhoeae, при этом появляется все больше свидетельств в пользу того, что инфекция M. Genitalium участвует в значительном меньшинстве случаев), инфекции брюшной полости (перитонит вследствие перфорированности внутреннего органа, как правило, представляет собой полимикробную инфекцию аэробной и анаэробной флорой кишечника, а спонтанный бактериальный перитонит (СБП), как правило, вызывается грамотрицательными энтеробактериями, такими как Escherichia coli и виды Klebsiella, при этом все чаще выявляют Klebsiella pneumonia как причину абсцесса печени), внебольничная пневмония (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) psittaci, Haemophilus influenza, аэробные грамотрицательные палочки, в том числе Klebsiella pneumonia, Pseudomona saeruginosa, Acinetobacter baumannii, Burkholderia pseudomallei), отит наружного уха (в том числе острый диффузный) (в бактериальных культурах обычно выявляют Pseudomona saeruginosa, Staphylococcus aureus, а также виды Proteus и Klebsiella), отит среднего уха (в том числе острый) (распространенные бактериальные патогены включают Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza и Moraxella catarrhalis), сепсис (в том числе тяжелой формы) (в том числе Acinetobacter baumannii, диссеминированный гонококковый сепсис, вызванный грамотрицательными энтеробактериями, Neisseria meningitides, менингококковый сепсис) и Pseudomona saeruginosa, системные инфекции (пятнистая лихорадка (Rickettsia) и речная японская лихорадка (Orientia), бруцеллез, болезнь кошачьих царапин и другие инфекции, вызываемые Bartonella, лептоспироз, болезнь Лайма, мелиоидоз, лихорадка Q, тифозные и паратифозные лихорадки (кишечные лихорадки), инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и катетер-ассоциированная бактериурия и инфекции мочевых путей).
У человека грамотрицательные бактерии являются распространенными причинами инфекций брюшной полости (ИБП), инфекций мочевыводящих путей (ИМП), внутрибольничной пневмонии и бактериемии. Escherichia coli (E. coli), Klebsiellapneumoniae (K. pneumoniae) и Pseudomonasaeruginosa (P. aeruginosa) являются значимыми патогенами в условиях больниц, и на них приходится 27% среди всех патогенов и 70% среди всех грамотрицательных патогенов, вызывающих внутрибольничные инфекции [Sievert DM, Ricks P, Edwards JR, et al. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009-2010. Infect Control Hosp Epidemiol. 2013;34:1-14].
Грамотрицательные бактерии демонстрируют возрастающую степень устойчивости к современной терапии. Распространенным механизмом устойчивости является продукция ферментов β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Доля БЛРС-продуцирующих E.coli и K. pneumoniae значительно возросла, в результате чего эти бактерии становятся все более устойчивыми к широко используемым противомикробным препаратам.
P. aeruginosa является самым распространенным грамотрицательным возбудителем внутрибольничной пневмонии, а вторым по распространенности возбудителем ИМП, связанных с катетером, в США.
E. coli является наиболее распространенным возбудителем ИМП. Увеличивается число случаев ИМП, вызванных БЛРС-продуцирующих E. coli и K. Pneumonia, а также P. aeruginosa, в том числе штаммов с МЛУ. БЛРС-продуцирующие E. coli и K. pneumoniae также часто выделяют у пациентов с осложненными инфекциями брюшной полости (ИБП).
P. aeruginosa представляет собой клинически сложный и вирулентный патоген, которые может быть причиной распространенных инфекций у человека, таких как внутрибольничная пневмония, ИМП, ИБП, и инфекций кровотока. P. aeruginosa является наиболее распространенным грамотрицательным организмом, вызывающим ИВЛ-ассоциированная пневмонию, и вторым по распространенности возбудителем катетер-ассоциированной ИМП.
Увеличение числа инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, сопровождается ростом степени устойчивости. Возможности терапии для решения этой проблемы являются все более и более ограниченными. Существует острая необходимость в новых антибиотиках для удовлетворения потребностей пациентов в настоящее время и в будущем.
В одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения субъекту вводят более одного соединения по настоящему изобретению.
В другом предпочтительном варианте реализации соединение Формулы I или его терапевтически приемлемую соль вводят вместе с соединением или агентом, который устраняет или по существу устраняет или уменьшает целостность клеточной стенки бактериальной агента. В качестве примера, соединение выбрано из группы, включающей: β-лактамы, фосфомицин, лизоцим, полимиксины и хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). В качестве примера, агент представляет собой иммунологическим агент (такой как антитело или вакцина), который уменьшает целостность клеточной стенки. В одном предпочтительном варианте реализации соединение Формулы I или его терапевтически приемлемую соль вводят вместе с соединением, которое устраняет или по существу устраняет или уменьшает целостность наружной клеточной стенки грамотрицательного бактериального агента.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли. Предпочтительно, композиция представляет собой антибактериальную фармацевтическую композицию.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена антибактериальное ветеринарная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его терапевтически приемлемой соли. Предпочтительно, композиция представляет собой антибактериальную ветеринарную композицию.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемоевспомогательное веществоили носитель. Ветеринарная композиция может дополнительно включать ветеринарно приемлемоевспомогательное вещество или носитель.
Фармацевтическая или ветеринарная композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, выбранной и группы, включающей: от 1 мг/г до 500 мг/г; от 5 мг до 400 мг/г; от 10 мг/г до 200 мг/г; от 20 мг/г до 100 мг/г; от 30 мг/г до 70 мг/г и от 40 мг/г до 60 мг/г.
В другом варианте реализации фармацевтическая или ветеринарная композиция содержит примеси, при этом количество примесей в процентах от общей массы композиции выбрано из группы, включающей: менее 20% примесей (от общеймассы композиции); менее 15% примесей; менее 10% примесей; менее 8% примесей; менее 5% примесей; менее 4% примесей; менее 3% примесей; менее 2% примесей; менее 1% примесей, менее 0,5% примесей; менее 0,1% примесей. В одном варианте реализации фармацевтическая или ветеринарная композиция содержит микробные примеси или вторичные метаболиты, при этом количество микробных примесей в процентах от общей массы композиции выбрано из группы, включающей: менее 5%; менее 4%; менее 3%; менее 2%; менее 1%; менее 0,5%; менее 0,1%; менее 0,01%; менее 0,001%. В одном варианте реализации фармацевтическая или ветеринарная композиция стерильна и хранится в герметичном и стерильном контейнере. В одном варианте реализации фармацевтическая или ветеринарная композиция не содержит детектируемого уровня микробного загрязнения.
Фармацевтическая или ветеринарная композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительный противомикробный агент. Дополнительный противомикробный агент может представлять собой противогрибковый агент или антибактериальный агент. Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции или колонизации у субъекта также может включать введение соединения Формулы I с дополнительным противомикробным агентом.
Фармацевтическая или ветеринарная композиция согласно настоящему изобретению может содержать более одного соединения согласно настоящему изобретению, например, комбинацию соединений. Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции или колонизации у субъекта также может включать в себя введение более одного соединения согласно настоящему изобретению.
В одном варианте реализации противогрибковый агент выбран из группы, включающей, но не ограниченной природными агентами, включающими Эхинокандины (Анидулафунгин, Каспофунгина, Микафунгин), Полиены (Амфотерицин В, Кандицидин, Филипин, Фунгихромин (Пентамицин), Хачимицин, Гамицин, Люцензомицин, Мепартрицин, Натамицин, Нистатин, Пецилоцин, Перимицин), и другие природные противогрибковые агенты, включающие Гризеофульвин, Олигомицины, Пирролнитрин, Сикканин и Виридин. Противогрибковое средство может быть синтетическим соединением, выбранным из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, Аллиламины (бутенафин, Нафтифин, Тербинафин) Имидазолы (Бифоназол, Бутоконазол, Хлормидазол, Климбазол, Кроконазол (Клоконазол), Клотримазол, Эберконазол, Эконазол, Энилконазаол, Фентиконазол, Флутримазол, Фосфлюконазол, Изоконазол, Кетоконазол, Ланоконазол, Луликоназол, Миконазол, Нетриконазол, Омоконазол, Оксиконазола нитрат, Парконазол, Сертаконазол, Сулконазол, Тиоконазол), Тиокарбаматы (Лиранафтат, Толциктат, Толиндат, Толнафтат), Триазолы (Флуконазол, Изавуконазол, Итраконазол, Позаконазол, Равуконазол, Саперконазол, Терконазол, Вориконазол), и другие синтетические агенты, такие как Акризорцин, Аморолфин, Бромсалицилхлоранилид (Бромхлорсалициланилид), Буклозамил, Кальция пропионат, Хлорфенезин, Циклопирокс, Клоксиквин, Копараффинат, Экзаламид, Флуцитозин, Галопрогин, Гексетидин, Лофлукарбан, Нифуратель, Нифуроксим, Пироктон, Калия йодид, Пропионовую кислоту, Пиритион, Салициланилид, Натрия парахлорбензоат, Натрия пропионат, Сулбентин, Тенонитрозол, Триацетин, Триметрексат, Ундециленовую кислоту (Ундеценовую кислоту) и Цинка пропионат.
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать антибиотик, выбранный из группы, включающей, но не ограниченный перечисленными ингибиторы β-лактамазы (Авибактам, Клавулановую кислоту, Сульбактам, Сультамициллин, Тазобактам), ингибиторы почечной дипептидазы (Циластатин) и протекторы почек (Бетамипрон).
В одном варианте реализации композиция по настоящему изобретению содержит дополнительный антибиотик, выбранный из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, 2,4-диаминопиримидины, в том числе, Баквилоприм,Бродимоприм, Иклаприм, Орметоприм, Пириметамин, Тетроксоприм, Триметоприм; Аминокумарины, в том числе Новобиоцин; АМИНОЦИКЛИТОЛИ, в том числе Спектиномицин, Аминогликозиды, в том числе Амикацин, Апрамицин, Арбекацин, Беканамицин, Бутирозин, Дибекацин, Дигидрострептомицин, Этимицин, Фортимицины (Астромицин), Фрамицетин, Гентамицин, Гигромицин, Изепамицин, Канамицин, Микрономицин, Неомицин, Нетилмицин, Паромомицин, Плазомицин, Рибостамицин, Сизомицин, Стрептомицин, Тобрамицин, Вердамицин; аминометициклины, в том числе Омадациклин; Амфениколы, в том числе Азидамфеникол, Хлорамфеникол, Флорфеникол, Тиамфеникол; Ансамицины, в том числе Рифабутин, Рифамид, Рифампин (Рифампицин), Рифамицин, Рифапентин, Рифаксимин; Антисептические АГЕНТЫ, в том числе производные Акридина (в том числе Акрифлавин, Аминоакридин, Этакридин, Профлавин), Биспиридины (в том числе октенидина дигидрохлорид), Бромированные салициланилиды (в том числе бромсалаеы), Хлоргексидин, производны Фенола (в том числе тимол и триклозан), Четвертичные аммониевые соединения (в том числе Алкилдиметилэтилбензиламмония хлорид, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, бензетонийхлорид, цетримониум); Противотуберкулезные АГЕНТЫ, в том числе Циклосерин, Деламанид, Этамбутол, Этионамид, Изониазид (Фтивазид), Моринамид, Парааминосалициловая кислота (ПАС), Протионамид, Пиразинамид, Теризидон, Тиоацетазон, Тиокарлид; мышьяковистые СОЕДИНЕНИЯ, в том числе Арсаниловая кислота, Роксарзон; БактериоцинЫ, в том числе Низин, Брилацидин (PMX-30063); β-лактамНЫЕ карбацефемы, в том числе Лоракарбеф; β-лактамНЫЕ Карбапенемы, в том числе Биапенем, Дорипенем, Эртапенем, Фаропенем, Имипенем, Меропенем, Панипенем, Разупенем, Ритипенем, Сулопенем, Тебипенем, Томопенем; β-лактамНЫЕ Цефалоспорины, в том числе Цефацетрил, Цефаклор, Цефадроксил, Цефалексин, Цефалоглицин, Цефалониум, Цефалоридин, Цефалотин, Цефамандол, Цефапирин, Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефазолин, Цефкапен, Цефдинир, Цефдиторен, Цефепим, Цефетамет, Цефиксим, Цефменоксим, Цефодизим, Цефоницид, Цефоперазон, Цефоранид, Цефоселис, Цефотаксим, Цефотиам, Цефовецин, Цефозопран, Цефпимизол, Цефпирамид, Цефпиром, Цефподоксим, Цефпрозил, Цефхином, Цефрадин, Цефроксанид, Цефсулодин, Цефтаролин, Цефтазидим, Цефтерам, Цефтезол, Цефтибутен, Цефтиофур, Цефтизоксим, Цефтобипрол, Цефтолозан, Цефтрадин, Цефтрезол, Цефтриаксон, Цефтоксадин, Цефуроксим, Цефузонам, Пивцефалексин; β-лактамНЫЕ Цефамицины, в том числе Цефбуперазон, Цефметазол, Цефминокс, Цефотетан, Цефокситин;β-лактамНЫЕ Монобактамы, в том числе Азтреонам, Карумонам, Тигемонам; β-лактамНЫЕ ОксацефемЫ, в том числе Фломоксев, Латамоксев, Моксалактам; β-лактамНЫЕ пенициллины, в том числе Амдиноциллин (Мециллинам), Амоксициллин, Ампициллин, Апалциллин, Аспоксициллин, Азидоциллин, Азлоциллин, Бакампициллин, Карбенициллин, Кариндациллин, Циклациллин, Клемизол Пенициллин, Клометоциллин, Клоксациллин, Циклациллин, Диклоксациллин, Эпициллин, Фенбенициллин, Флоксациллин (Флуклоксациллин), Гетациллин, Ленампициллин, Мециллинам, Метампициллин, Метициллин натрия, Мезлоциллин, Нафциллин, Оксациллин, Пенамециллин, Пенетамат гидроиодид, Пенициллин G, Пенициллин G Бензатин, Пенициллин G Прокаин, Пенициллин N, Пенициллин O, Пенициллин V, Фенетициллин калия, Пиперациллин, Пивампициллин, Пивмециллинам, Пропициллин, Квинациллин, Сулбенициллин, Сультамициллин, Талампициллин, Темоциллин, Тикарциллин; БИЦИКЛОМИЦИНЫ, в том числе Бикозамицин; Борсодержащие антибактериальныЕ агентЫ, в том числе AN3365 (аминометил бензоксаборолы), GSK2251052 (ингибиторы лейцил-тРНК синтетазы); Циклические сложные эфиры, в том числе Фосфомицин; ингибиторы СИНТЕЗА Жирных кислот (FabI), AFN-1252, MUT056399, FAB-001; Фторхинолоны, в том числе Аварофлоксацин, Балофлоксацин, Безифлоксацин, Чинфлоксацин, Циноксацин, Ципрофлоксацин, Клинафлоксацин, Данофлоксацин, Делафлоксацин, Дифлоксацин, Эноксацин, Энрофлоксацин, Финафлоксацин, Флероксацин, Флумекин, Гареноксацин, Гатифлоксацин, Гемифлоксацин, Грепафлоксацин, Ибафлоксацин, Левофлоксацин, Ломефлоксацин, Марбофлоксацин, Милоксацин, Моксифлоксацин, Надифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Орбифлоксацин, Пазуфлоксацин, Пефлоксацин, Прадофлоксацин, Прулифлоксацин, Розоксацин, Руфлоксацин, Сарафлоксацин, Ситафлоксацин, Спарфлоксацин, Темафлоксацин, Тосуфлоксацин, Тровафлоксацин, Забофлоксацин; ФУЗИДАНЫ, в том числе фузидовая кислота; ГЛИКОЛИПОДЕПСИПЕПТИДЫ, в том числе Рамопланин; Гликопептиды, в том числе Авопарцин, Далбаванцин, Норванкомицин, Оритаванцин, Тейкопланин, Телаванцин, Ванкомицин; ГЛИКОФОСФОЛИПИДЫ, в том числе Бамбермицины (бамбермицин, моеномицины, флавофосфолипол); ГЛИЦИЛЦИКЛИНЫ, в том числе Тигециклин; Гибриды, Кадазолид (Оксазолидинон-хинолон), TD-1792 (гликопептид-цефалоспорин); Линкозамиды, в том числе Клиндамицин, Линкомицин, Пирлимицин; Липопептиды, в том числе Даптомицин, Суротомицин; Макролиды, в том числе Азитромицин, Карбомицин, Цетромицин, Кларитромицин, Диритромицин, Эритромицин, Фидаксомицин, Флуритромицин, Гамитромицин, Джозамицин, Китазамицин, Лейкомицин, Мелеумицин, Мидекамицины, Миокамицин, Мирозамицин, Олеандомицин, Примицин, Рокитамицин, Розарамицин, Рокситромицин, Седекамицин, Солитромицин, Спирамицин, Телитромицин, Тердекамицин, Тилдипирозин, Тилмикозин, Тролеандомицин, Тулатромицин, Тилозин, Тилвалозин; Нитрофураны, в том числе Фуралтадон, Фуразидин, Фуразолидон, Фуразолиум хлорид, Нифуратель, Нифурфолин, Нифуроксазид, Нифурпиринол, Нифуртоинол, Нифурзид, Нитрофурал, Нитрофурантоин, Нитрофуразон; Нитроимидазолы, в том числе Диметридазол, Метронидазол, Орнидазол, Ронидазол, Секнидазол, Тинидазол; Олигосахариды, в том числе Авиламицин, Эверниномицин; Другие антибактериальныЕ средствА, в том числе Ауриклосен, Хлороксин, Хлорхинальдол, Клиохинол, Клофоктол, Халхинол, Лотилибцин, Миндальная кислота, Метенамин (гексамин), Нитазол, Нитроксолин, Перхлозон, Тауролидин, Теноевая кислота, Ксиборнол; Оксазолидиноны, в том числе Эперезолид, Линезолид, Позизолид, Радезолид, Сутезолид, Тедизолид (Торезолид); Ингибиторы ПЕПТИД-ДЕФОРМИЛАЗЫ, в том числе GSK1322322; Пептиды, в том числе Омиганан, Пексиганан; Плевромутилины, в том числе Ретапамулин, Тиамулин, Валнемулин; Полиэфирные ионофоры, в том числе Лайдломицин, Лазалоцид, Мударамицин, Монензин, Наразин, Салиномицин, Семдурамицин; Полимиксины, в том числе Колистин, Полимиксин B; Полипептиды, в том числе Бацитрацин Амфомицин, Капреомицин, Эндурацидин, Анрамицин, Энвиомицин, Фузафунгин, Грамицидин (Грамицидины), Изеганан, Магаинины, Нозигептид, Ристоцетин, Тиострептон, Туберактиномицин, Тироцидин, Тиротрицин, Виомицин; Псевдомоновые кислоты, в том числе Мупироцин; Хинолоны, в том числе Налидиксовая кислота, Немоноксацин, Оксолиновая кислота, Озеноксацин, Пипемидовая кислота, Пиромидиновая кислота; Хиноксалины, в том числе Карбадокс, Олаквиндокс; РИМИНОФЕНАЗИНЫ, в том числе Клофазимин; Статины, в том числе Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Мевастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин, Симвастатин; Стрептограмины, в том числе Дальфопристин, Флопристин, Линопристин, Пристинамицин, Квинупристин, Виргиниамицин; Стрептотрицины, в том числе Ноурсетрицин; Сульфаниламиды, в том числе Ацетил Сульфаметоксипиразин, Хлорамин-B, Хлорамина-Т, Дихлорамин T, Формосульфатиазол, Мафенид, N4-Сульфанилилсульфаниламид, Ноприлсульфамид, N-Сульфанилил-3,4-ксиламид, Ормаосульфатиазол, Фталилсульфацетамид, Фталилсульфатиазол, Салазосульфадимидин, Сукцинилсульфатиазол, Сульфабензамид, Сульфакарбамид, Сульфацетамид, Сульфахлорпиридазин, Сульфахризоидин, Сульфаклозин, Сульфацитин, Сульфадиазин, Сульфадикрамид, Сульфадиметоксин, Сульфадимидин, Сульфадоксин, Сульфаэтидол, Сульфагуанидин, Сульфагуанол, Сульфален, Сульфалоксовая кислота, Сульфамеразин, Сульфаметер, Сульфаметазин, Сульфаметизол, Сульфаметомидин, Сульфаметоксазол, Сульфаметоксипиридазин, Сульфаметилтиазол, Сульфаметопиразин, Сульфаметрол, Сульфамидохризоидин, Сульфамонометоксин, Сульфамоксол, Сульфаниламид, Сульфанилмочевина, Сульфаперин, Сульфафеназол, Сульфапроксилин, Сульфапиразин, Сульфапиридин, Сульфахиноксалин, Сульфатиазол, Сульфатиомочевина, Сульфатроксазол, Сульфизомидин, Сульфисоксазол (Сульфафуразол); Сульфоны, в том числе Ацедиасульфон, Дапсон, Глюкосульфон натрия, p-Сульфанилилбензиламин, Сукцисульфон, Сульфаниловая кислотуа, Сульфоксон натрия, СульфоксонТиазосульфон; Тетрациклины, в том числе Хлортетрациклин, Кломоциклин, Демеклоциклин, Доксициклин, Эравациклин, Гуамециклин, Лимециклин, Меклоциклин, Метациклин, Миноциклин, Окситетрациклин, Пенимепициклин, Пипациклин, Ролитетрациклин, Сарециклин, Тетрациклин.
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать вспосогательное вещество, выбранное из группы, включающей, но не ограниченной перечисленными, связующие агенты и добавки для прессования, покрытия и пленки, красители, разбавители и носители, разрыхлители, эмульгаторы и солюбилизаторы, ароматизаторы и подсластители, репелленты, скользящие вещества и смазывающие вещества, пластификаторы, консерванты, пропелленты, растворители, стабилизаторы, суспендирующие агенты и усилители вязкости.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено медицинское устройство для применения в способе лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено медицинское устройство, содержащее композицию согласно настоящему изобретению. Композиция согласно настоящему изобретению может быть в любой форме с замедленным высвобождением и/или в форме покрытия на указанном медицинском устройстве.
Медицинское устройство может быть представлено в форме, выбранной из группы, включающей: имплантат, пластырь, бинт и другую повязку, применяемую при бактериальной инфекции у субъекта.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ уничтожения бактерий, при этом способ включает стадию контактирования бактерий с соединением настоящего изобретения или его терапевтически приемлемой солью.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретени предложено применение соединения настоящего изобретения или терапевтически приемлемой соли для уничтожения бактерий, при этом указанное применение включающий стадию контактирования бактерий с соединением настоящего изобретения или его терапевтически приемлемой солью.
Термины, используемые в настоящей заявке, имеют свои обычные значения в данной области техники, если не указано иное. При использовании в настоящей заявке термин робенидин (также известный как 1,3-бис[(E)-(4-хлорфенил)метилиденамино]гуанидин или NCL812, согласно настоящему описанию) относится к соединению, имеющему химическую структуру:
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Дополнительные признаки настоящего изобретения более полно описаны в последующем описании нескольких не ограничивающих вариантов его реализации. Данное описание представлено исключительно для иллюстрации настоящего изобретения. Описанные варианты реализации изобретения никоим образом не ограничивают краткого описания, раскрытия или описания изобретения, как изложено выше. Описание приведено со ссылкой на прилагаемые фигуры, где:
На Фигуре 1 приведено химическое название и химическая структура соединений с NCL001 по NCL230;
На Фигуре 2 показан график, иллюстрирующий влияние NCL812 на синтез макромолекул ДНК у Staphylococcus aureus в соответствии с Примером 2;
На Фигуре 3 показан график, иллюстрирующий влияние NCL812 на синтез макромолекул РНК у Staphylococcus aureus в соответствии с Примером 2;
На Фигуре 4 показан график, иллюстрирующий влияние NCL812 на синтезмакромолекул белка у Staphylococcus aureus (ATCC29213) в соответствии с Примером 2;
На Фигуре 5 показан график, иллюстрирующий влияние NCL812 на синтез макромолекул клеточной стенки у Staphylococcus aureus (ATCC29213) в соответствии с Примером 2;
На Фигуре 6 показан график, иллюстрирующий влияние NCL812 на синтез макромолекул липидов у Staphylococcus aureus (ATCC29213) в соответствии с Примером 2;
На Фигуре 7 показан график, суммирующий влияние NCL812 на синтез макромолекул у Staphylococcus aureus (ATCC29213) в соответствии с Примером 2;
На Фигуре 8 показан график, иллюстрирующий влияние NCL812 на высвобождение АТФ у Staphylococcus aureus (ATCC29213) в соответствии с Примером 3;
На Фигуре 9 приведен график, показывающий средние пики кривых плавления на основании отрицательных производных - dF/dT после ПЦР в реальном времени с праймерами к гену mecA для метициллин-устойчивых изолятов S.aureus, сгруппированых по генным комплексам mec, A (n=4), B (n=10), C2 (n=4) и неклассифицированные (n=2). Группы, обозначенные различными надстрочными индексами статистически значимо различаются (р<0,05) в соответствии с Примером 4;
На Фигуре 10 представлен график со значениями оптической плотности в контрольном образце (рост в контроле) без добавок, а также при добавлении ампициллина и различных концентраций антибактериального агента NCL812, действующих против метициллин-чувствительного штамма S. aureus ATCC 49775, полученные при использовании метода микроразведений в среде в соответствии с Примером 4. Тестируемые значения концентраций NCL812 составили МИК и четырехкратную МИК, определенную в условиях тестирования при инкубации до 24 ч. Ампициллин тестировали при МИК. Бактерицидную активность антибактериальных агентов тестировали на сроках 0, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч;
На Фигуре 11 представлен график с кинетическими кривыми элиминации (kill kinetic curves) для метициллин-чувствительного штамма S. Aureus ATCC 49775, демонстрирующий бактерицидную активность NCL812 с помощью метода макроразведений Института клинических и лабораторных стандартов в 10 мл флаконах в соответствии с Примером 4. Концентрации тестируемых антибактериальных агентов составили 1× и 4× МИК, как определено в условиях тестирования. Бактерицидную активность определяли через 0, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часов после добавления антибактериального агента. Бактерицидную активность определяли как 3-log10 (99,9%) снижение количества жизнеспособных бактерий в исходном размере инокулюма;
На Фигуре 12 приведен график, иллюстрирующий изменение рН при анализе методом макроразведений в среде для штамма S.pneumoniae D39 под воздействием 4 мкг/мл NCL812 и 0,0023 мкг/млампициллина в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 13 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill («время-элиминация») в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL812 в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 14 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill («время-элиминация») в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL062 в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 15 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 14-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL812 в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 16 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 14-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL062 в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 17 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 14-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного ампицилллином в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 18 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 12-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL812 (взятый с Фигуры 43) в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 19 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 12-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL062 (взятый с Фигуры 44) в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 20 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного ампицилллином в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 21 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного эритромицином в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 22 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL812 и 5% хлоридом холина;
На Фигуре 23 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 12-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL812 и 5% хлоридом холина в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 24 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL062 и 5% хлоридом холина в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 25 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 12-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного NCL062 и 5% хлоридом холина в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 26 приведен график, иллюстрирующий результаты анализа time-kill в течение 48-часового периода для штамма S. pneumoniae D39, обработанного ампициллином и хлоридом холина в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 27 приведен график, иллюстрирующий относительную МБК для штамма D39, обработанного NCL812 или NCL062 в течение 48-часового периода в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 28 приведен график, иллюстрирующий относительную минимальную бактерицидную концентрацию (МБК) для штамма S.pneumoniae D39, обработанного ампициллином в течение 48-часового периода в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 29 приведен график, иллюстрирующий относительную МБК для штамма S.pneumoniae D39, обработанного эритромицином в течение 48-часового периода в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 30 приведен график, иллюстрирующий количество жизнеспособных микроорганизмов (log10KOE/мл) штамма S.pneumoniae D39, обработанного NCL812, полученное для макроразведений в анализе time-kill в течение 24 часов в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 31 приведен график, иллюстрирующий количество жизнеспособных микроорганизмов (log10KOE/мл) штамма S.pneumoniae D39, обработанного ампициллином, полученное для макроразведений в анализе time-kill в течение 24 часов в соответствии с Примером 5;
Фигура 32 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую среднюю толщину клеточной мембраны у обработанного и необработанного штамма D39 в соответствии с Примером 5;
Фигура 33 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую среднюю ширину периплазматического пространства у обработанных (16 мкг/мл NCL812) и необработанных образцов штамма D39 в соответствии с Примером 5;
На Фигуре 34 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для изолята MRSA 580 при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации 8 ч в соответствии с Примером 7;
На Фигуре 35 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для изолята MRSA 580 при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации 24 ч в соответствии с Примером 7;
На Фигуре 36 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для изолята MRSA 698 при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации 24 ч в соответствии с Примером 7;
На Фигуре 37 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для изолята VRE 26c(dc) при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации 24 ч в соответствии с Примером 7;
На Фигуре 38 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для изолята VRE 16c(dc) при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации 24 ч в соответствии с Примером 8;
На Фигуре 39 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для Staphylococcus aureus KC01 при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации до 24 ч в соответствии с Примером 8;
На Фигуре 40 приведены данные по анализу кинетики элиминации (kill kinetics) для Enterococcus faecalis USA01 при разных концентрациях NCL812 при времени инкубации до 24 ч в соответствии с Примером 8; и
Фигура 41 представляет собой график, иллюстрирующий совокупное высвобождение NCL812 и NCL099 из Препарата B в соответствии с Примером 10;
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
Общая часть
Перед описанием настоящего изобретения в деталях следует отметить, что изобретение не ограничивается конкретными способами, приведенными в качестве примеров, или композициями, описанными в данном документе. Также следует понимать, что используемая в настоящей заявке терминология предназначена только описания конкретных вариантов реализации изобретения и не является ограничивающей.
Все публикации, упоминаемые в настоящей заявке, в том числе патенты и заявки на патент, включены посредством ссылок в полном объеме. Однако заявки, упомянутые в настоящем документе, приведены только в целях описания и раскрытия способов, протоколов и реагентов, указанных в публикации, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Цитирование какой-либо публикации в данном документе не следует толковать как признание того, что изобретение не имеет права датироваться более ранним числом на основании предшествующего изобретения.
Кроме того, при осуществлении настоящего изобретения специалистами в данной области техники используютсястандартные микробиологические методы, если не указано иное. Такие стандартные методы известны специалистам в данной области.
В настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы слов, приведенные в единственном числе, включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же значения, которые обычно понятны среднему специалисту в области, к которой относится данное изобретение. Хотя для осуществления настоящего изобретения могут использоваться любые материалы и методы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, предпочтительные материалы и методы описаны в данном документе.
Изобретение, описанное в настоящей заявке, может включать один или несколько диапазонов значений (например, размер, концентрация, доза и т.д.). Следует понимать, что диапазон значений включает все значения в пределах диапазона, в том числе значения, определяющие диапазон, и значения, примыкающие к диапазону, которые обеспечивают такой же или по существу такой же результат, как и значения, непосредственно примыкающие к тому значению, которое определяет границу диапазона.
Фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в различных стандартных дозах в зависимости от способа введения, целевой области, физиологического состояния пациента и других вводимых лекарственных средств. Например, стандартная лекарственная форма, пригодная для перорального введения, включает твердые лекарственные формы, такие как порошки, таблетки, пилюли и капсулы, а также жидкие лекарственные формы, такие как эликсиры, сиропы, растворы и суспензии. Активные ингредиенты могут быть также введены парентерально в стерильных жидких лекарственных формах. Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и неактивные ингредиенты, такие как порошок-носитель, глюкоза, лактоза, сахароза, маннитол, крахмал, целлюлоза или производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, натриевая соль сахарин, тальк, карбонат магния и тому подобное.
Выражение «терапевтически эффективное количество» при использовании в настоящей заявке относится к количеству, достаточному для ингибирования роста бактерий, ассоциированного с бактериальной инфекцией или колонизацией. То есть упоминание введения терапевтически эффективного количества соединения Формулы I согласно способам или композициям по настоящему изобретению относится к терапевтическому эффекту, в котором существенная бактерицидная или бактериостатическая активность вызывает существенное ингибирование бактериальной инфекции. Термин «терапевтически эффективное количество» при использовании в настоящей заявке относится к нетоксичному, но достаточномудля обеспечения желаемого биологического, терапевтического и/или профилактического результата количеству композиции. Желаемые результаты включают устранение бактериальной инфекции или колонизации или уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Эффективное количество в каждом отдельном случае может быть определено одним из специалистов в данной области техники с использованием стандартных экспериментов. По отношению к фармацевтической или ветеринарной композиции, эффективные количества могут представлять собой дозы, рекомендуемые для изменения болезненного состояния или признаков, или их симптомов. Эффективные количества различаются в зависимости от применяемой композиции и применяемого способа введения. Эффективные количества обычно оптимизированы с учетом фармакокинетических и фармодинамических характеристик, а также различных факторов у конкретного пациента, таких как возраст, вес, пол, и т.д., и области, подверженной заболеванию, или микроорганизмов, вызвавших заболевание.
При использовании в настоящей заявке термин «лечение» относится к полному или частичному снятию симптомов и признаков заболевания. Например, при лечении бактериальной инфекции или колонизации лечение полностью или частично снимает симптомы инфекции. Предпочтительно при лечении инфекции лечение уменьшает или устраняет инфицирующий бактериальный патоген, что приводит к микробному излечению.
При использовании в настоящей заявке термин «бактерии» относится к членам большого домена прокариотических микроорганизмов. Обычно несколько микрометров в длину, бактерии могут иметь разную форму, от сфер до палочек и спиралей, и могут быть представлены в виде отдельных клеток или в виде линейных цепочек или кластеров, состоящих из разногоколичестваклеток и имеющих разнообразную форму. Предпочтительно термин «бактерии» и его прилагательное «бактериальный» относятся к бактериям, таким как грамположительные бактерии из родов Staphylococcus spp, Streptocccus spp, Bacillus spp, Enterococcus spp, Listeria spp, и анаэробные бактерии; грамотрицательные бактерии из родов Escherichia coli, Enterobacter spp, Klebsiella spp и Pseudomonas spp; и не имеющие клеточной стенки бактерии, такие как Mycoplasma spp и Ureaplasma spp. Указанные термины могут относиться к штаммам, чувствительным к антибиотикам, или к штаммам, устойчивым к антибиотикам. В предпочительном варианте реализации термины относятся к MRSA или MRSP. В другом предпочительном варианте реализации термины относятся к видам с МЛУ родов Staphylococcus spp, Streptococcus spp,Enterococcus spp, Clostridium difficile, Escherichia coli, Enterobacter spp, Klebsiella spp и Pseudomonas spp.
При использовании в настоящей заявке термин «метициллин-устойчивые бактерии» (например, метициллин-устойчивый Staphylococcus) относится к бактериальному изоляту, который демонстрирует устойчивость в любой дозе ко всем бета-лактамам, включая пенициллины, карбапенемы и цефалоспорины от первогодо четвертого поколения, но не цефалоспорины пятого поколения, дейтсвующие против MRSA (например, цефтаролин). Множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) определяют как приобретенную невосприимчивость по меньшей мере к одному агенту в трех или более категориях противомикробных агентов, широкую лекарственную устойчивость (ШЛУ) определяют как невосприимчивость по меньшей мере к одному агенту ко всем, кроме двух или менее категориям противомикробных агентов (то есть бактериальные изоляты остаются чувствительными только к одой или двум категориям) и полная лекарственная устойчивость (ПЛУ) определяется как не восприимчивость ко всем агентам во всех категориях противомикробных агентов, имеющихся в настоящее время.
Примером восприимчивых (чувствительных) бактерий и бактерий с МЛУ, ШЛУ и ПЛУ являются следующие. Изоляты Staphylococcus aureus дикого типа, которые не подвергались воздействию антибактериальных агентов, которые, вероятно, будут восприимчивыми ко всем следующим категориям антибатериальных агентов (и антибактериальным агентам): аминогликозиды (например, гентамицин); ансамицины (например, рифампицин); цефалоспорины, действующий против MRSA (например, цефтаролин); противостафилококковые бета-лактамы (например, оксациллин или цефокситин); карбапенемы (например, имипенем, эртапенем, меропенем или дорипенема); цефалоспорины не с расширенным спектром; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (например, цефазолин или цефуроксим); цефалоспорины расширенного спектра; цефалоспорины 3-го и 4-го поколения (например, цефотаксим или цефтриаксон); цефамицины (например, цефокситин или цефотетан); фторхинолоны (например, ципрофлоксацин или моксифлоксацин); ингибиторы фолатного пути (например, триметоприм-сульфаметоксазол); фуциданы (например, фузидовая кислота); гликопептиды (например, ванкомицин, тейкопланин или телаванцин); глицилциклины (например, тигециклин); линкозамиды (например, клиндамицин); липопептиды (например, даптомицин); макролиды (например, эритромицин); оксазолидиноны (например, линезолид или тедизолид); фениколы (например, хлорамфеникол); фосфоновые кислоты (например, фосфомицин); стрептограмины (например, хинупристин-дальфопристин); тетрациклины (например, тетрациклин, доксициклин или миноциклин). Изоляты, которые являются невосприимчивыми (устойчивы) более чемк одному агентуиз более чем трех категорий противомикробных агентов, относят к МЛУ (все MRSA, например, отвечают определению бактерий с МЛУ). Изоляты, которые являются невосприимчивыми более чем к одному агентуиз всех, кроме одного или двух категорий противомикробных агентов, относят к ШЛУ. Изоляты, которые являются невосприимчивыми ко всем перечисленным антибактериальными агентами являются ПЛУ
Фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли включают соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно настоящему изобретению и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения, описанные в настоящей заявке здесь, способны образовывать кислотные и/или основные соли в силу наличия амино и/или карбоксильных групп, или групп подобных им. Приемлемые аддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются перечисленными, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как, только в качестве примера, алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди- (замещенный алкил) амины, три (замещенный алкил) амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди- (замещенный алкенил) амины, три- (замещенный алкенил) амины, циклоалкиламины, ди- (циклоалкил) амины, три- (циклоалкил) амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два из заместителей у амина ращличаются между собой и выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, и т.п. Также охвачены амины, где два или три заместителя вместе с атомом азота из аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.
Фармацевтически и ветеринарно приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических кислот. Неорганические кислоты, которые могут быть использованы для этой цели, включают, в качестве примера, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, которые могут быть использованы для этой цели, включают, в качестве примера, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислота, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т. п.
Фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли соединений, применяемых в настоящем изобретении, могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычным химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в справочнике Ремингтона Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), p. 1418, включено в настоящее описание посредством ссылки. Примерами таких приемлемых солей являются иодид, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, γ-гидроксибутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, гексин- ,6-диоат, капроат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропионат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, соль себациновой кислоты, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, пропансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, p-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п.
Фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав препаратов традиционным способом, вместе с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, если это необходимо, в форме, подходящей для перорального, парентерального или местного введения. Способы введения могут включать в себя парентеральное, например, внутримышечное, подкожное и внутривенное введение, пероральное введение, местное введение и прямое введение в место инфекции, такое как внутриглазное, внутриушное, внутриматочное, интраназальное, интрамаммарне, внутрибрюшинное, внутриочаговое и т.п.
Фармацевтические или ветеринарные композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для перорального введения. Могут быть добавлены стандартные неактивные ингредиенты для обеспечения желаемого цвета, вкуса, стабильности, буферной емкости, дисперсии или других известныхжелаемых особенностей. Примеры включают красную окись железа, силикагель, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, пищевые белила и т.п. Стандартные разбавители могут применяться для получения прессованных таблеток. И таблетки и капсулы могут быть приготовлены в виде композиций с замедленным высвобождением для постоянного высвобождения лекарства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут иметь сахарную оболочку или пленочное покрытие, или энтеросолюбильное покрытие таблетки для селективного распада в желудочно-кишечном тракте. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать красители и/или ароматизаторы для увеличения комплаентности у пациентов. В качестве примера, пероральный препарат, содержащий соединение согласно настоящему изобретению, может представлять собой таблетку, содержащую любой из, или комбинацию из, следующих вспомогательных веществ: двузамещённый кальция фосфат дигидрат, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и тальк.
Описанные в настоящей заявке композиции могут быть в форме жидкого препарата. Примерами предпочтительных жидких композиций включают растворы, эмульсии, инъекции и растворы, содержащиеся в капсулах. Жидкий препарат может содержать раствор, который включает терапевтический агент, растворенный в растворителе. Как правило, можно применять любой растворитель, который имеет желаемый эффект, в котором растворяется терапевтический агент и который может быть введен субъекту. Как правило, можно применять любую концентрацию терапевтического агента, которая оказывает желаемое действие. В некоторых вариантах препарат представляет собой раствор, который является ненасыщенным, насыщенным или перенасыщенным. Растворитель может быть чистым растворителем или может быть смесью жидких компонентов растворителя. В некоторых вариантах раствор представлен в форме гелеобразующего insitu препарата. Растворители и типы растворов, которые можно применять, хорошо известны специалистам в области технологии доставки лекарств.
Композиция, описанная в настоящей заявке, может быть в форме жидкой суспензии. Жидкие суспензии могут быть получены в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области технике. Примеры жидких суспензий включают микроэмульсии, образование комплексных соединений и стабилизирующие суспензий. Жидкая суспензия может находиться в неразбавленной или концентрированной форме. Жидкие суспензии для перорального применения могут содержать подходящие консерванты, антиоксиданты и другие вспомогательные вещества, известные в данной области, в качестве одного или более диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей, эмульгаторов, увлажнителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, вкусовых добавок и подсластителей, красителей и т. п. Жидкой суспензии могут содержать глицерин и воду.
Композиция, описанная в настоящей заявке, может быть представлена в форме пасты для перорального введения. Паста для перорального введения может быть получена в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области.
Композиция, описанная в настоящей заявке, может быть представлена в форме жидкого препарата для инъекций, например, внутримышечных инъекций, и она может быть получена с применением способов, известных в данной области техники. Например, жидкий препарат может содержать поливинилпирролидон K30 и воду.
Композиция, описанная в настоящей заявке, может быть представлена в форме препаратов для местного применения. Препарат для местного применения может быть в форме лосьона или крема, полученных с использованием способов, известных в данной области техники. Например, лосьон может быть приготовлены на водной или масляной основе и может включать в себя одно или более вспомогательных веществ, известных в данной области, в качестве усилителей вязкости, эмульгаторов, ароматизаторов или отдушек, консервантов, хелатирующих агентов, модификаторов рН, антиоксидантов и т.п. Например, препарат для местного применения, содержащий одно или более соединение согласно настоящему изобретению, может представлять собой гель, содержащего любой из следующих экципиентов или их комбинацию: ПЭГ 8000, ПЭГ 4000, ПЭГ 200, глицерин, пропиленгликоль. Соединение NCL812 также может быть приготовлено в виде твердой дисперсии с использованием SoluPlus (BASF, www.soluplys.com) и может входить в состав препарата вместе и одним из следующих вспомогательных веществ или их комбинацией: ПЭГ 8000, ПЭГ 4000, ПЭГ 200, глицерин и пропиленгликоль.
Для аэрозольного введения композиция по изобретению может быть представлена в тонкодисперсной форме вместе с нетоксичным поверхностно-активным веществом и пропеллентом. Поверхностно-активное вещество предпочтительно растворимо в пропелленте. Такие поверхностно-активные вещества могут включать эфиры или неполные эфиры жирных кислот.
Композиции согласно настоящему изобретению, как альтернатива, могут быть приготовлены для доставки путем инъекции. В качестве примера, соединение вводят путем инъекции с помощью одного из следующих путей: внутривенного, внутримышечного, внутрикожного, внутрибрюшинного и подкожного.
Препараты, включающие композиции согласно настоящему изобретению, как альтернатива, могут быть составлены с применением методов доставки лекарств на основе нанотехнологий, таких, которые известны в данной области. Преимуществом систем доставки лекарств на основе нанотехнологий является улучшенная биодоступность, комплаентность пациента и снижение побочных эффектов.
Приготовление препаратов, включающих композиции настоящего изобретения включает приготовление наночастиц в виде наносуспензий или наноэмульсий, основанных на растворимости соединения. Наносуспензий представляют собой дисперсии наноразмерных частиц лекарственного средства, подготовленных на основе технологии «снизу вверх» или «сверху вниз» и стабилизированных с помощью подходящих вспомогательных веществ. Этот подход может применяться для соединений настоящего изобретения, которые могут иметь низкую водную и липидную растворимость, в целях повышения растворимости при насыщении и улучшения характеристик растворения. Пример такого подхода изложен в работе Шарма и Гарг (Sharma and Garg (2010). Pure drug and polymer-based nanotechnologies for the improved solubility, stability, bioavailability, and targeting of anti-HIV drugs. AdvancedDrugDeliveryReviews, 62: p. 491-502). Растворимость при насыщении, как следует понимать, является константой, специфичной для конкретного соединения и зависящая от температуры, свойств среды для растворения и размера частиц (<1-2 мкм).
Композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в виде наносуспензии. Для наносуспензий увеличение площади поверхности может привести к увеличению растворимости при насыщении. Наносуспензии представляют собой коллоидные системы доставки лекарственных средств, состоящие из частиц менее 1 мкм. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме наносуспензий, включая нанокристаллические суспензии, твердые липидные наночастицы (solid lipid nanoparticles, SLNs), полимерные наночастицы, нанокапсулы, полимерные мицеллы и дендримеры. Наносуспензии могут быть получены с использованием подхода «сверху вниз» таким образом, что более крупные частицы могут быть измельчены до нанометровых размеров с помощью различных методов, известных в данной области, в том числе мокрого помола и гомогенизации при высоком давлении. В качестве альтернативы, наносуспензии могут быть получены с использованием технологии «снизу вверх» таким образом, что контролируемое осаждение частиц может осуществляться из раствора.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в виде наноэмульсии. Наноэмульсии обычно представляют собой прозрачные двухфазные системы «масло-в-воде» или «вода-в-масле» с размером капель в интервале 100-500 нм, и при этом целевое соединение присутствует в гидрофобной фазе. Приготовление наноэмульсий может улучшить растворимость соединения согласно настоящему изобретению, описанного в настоящей заявке, что обеспечивает лучшую биодоступность. Наноразмерные суспензии могут включать агенты для электростатической или стерической стабилизации, такие как полимеры и поверхностно-активные вещества. Композиции в форме SLN могут содержать биоразлагаемые липиды, такие как триглицериды, стероиды, воски и эмульгаторы, такие как соевый лецитин, яичный лецитин, и полоксамеры. Приготовление препаратов SLN может включать растворение/диспергирование лекарственного средства в расплавленном липиде с последующей горячей или холодной гомогенизацией. Если используется горячая гомогенизация, расплавленная липидная фаза может быть диспергирована в водной фазе, и таким образом получена эмульсия. Она может быть отверждена путем охлаждения до достижения SLN. При использовании холодной гомогенизации липидная фаза может быть отверждена в жидком азоте и измельчена до микронных размеров. Полученный порошок может быть подвергнут гомогенизации при высоком давлении в водном растворе поверхностно-активного вещества.
Соединение Формулы I, как описано в настоящей заявке, может быть растворено в маслах/ жидких липидах и стабилизирован с образованием препарата в виде эмульсии. Наноэмульсии могут быть получены с помощью высоко- и низкоэнергетических методов измельчения капель. Высокоэнергетические методы могут включать гомогенизацию при высоком давлении, ультразвуковую обработку и микрофлюидизацию. При использовании низкоэнергетических методов спонтанную наноэмульсию создает диффузия растворителя и инверсия фазы. Липиды, используемые в наноэмульсиях, могут быть выбраны из группы, включающей триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло. Также могут быть добавлены другие компоненты, такие как эмульгаторы, антиоксиданты, модификаторы рН и консерванты.
Композиция может быть представлена в форме препарата с контролируемым высвобождением и может включать разлагаемый или неразлагаемый полимер, гидрогель, органогель или другую физическую структуру, которая модифицирует высвобождение соединения настоящего изобретения. Следует понимать, что такие композиции могут включать дополнительные неактивные ингредиенты, которые добавляют для обеспечения желаемого цвета, стабильности, буферной емкости, дисперсии или других известных желательных характеристик. Такие препараты могут дополнительно включать липосомы, такие как эмульсии, пены, мицеллы, нерастворимые монослои, жидкие кристаллы, фосфолипидные дисперсии, пластинчатые слои и т. п. Липосомы для применения в настоящем изобретении могут быть изготовлены из стандартных образующих везикулы липидов, как правило, включающих нейтральные и отрицательно заряженные фосфолипиды и стерол, такой как холестерин.
Препаратынастоящего изобретения могут иметь преимущество, заключающееся в повышенной растворимости и/или стабильности соединений, в особенности для препаратов, приготовленных с применением методов нанотехнологий. Такое повышение растворимости и/или стабильности соединений Формулы I может улучшить биологическую доступность и усилить воздействие препарата в виделекарственных форм для перорального и/или парентерального введения.
В данном описании, если из контекста не следует иное, слово «содержать» или его формы, такие как «содержит» или «содержащий», подразумевает включение указанного элемента или группы элементов, но не исключение любого другого элемента или группы элемента.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 : Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для NCL812 у метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицин-устойчивого Enterococcus spp. (VRE) и Streptococcus pneumoniae.
Специальные сведения
Как видно из предыдущего описания изобретения, изобретение относится к соединениям Формулы I, способам лечения бактериальной инфекции, к применению и медицинским устройствам.
Данное исследование было проведено для определения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) для антибактериального агента NCL812. Этот антибактериальный агент представляет собой потенциально новый класс препаратов с узконаправленным спектром действия по отношению к бактериям и с новым механизмом действия. В данном исследовании внимание уделено недавно выделенным изолятам трех основных оппортунистических патогенов человека, с которыми связана проблема развития устойчивости к существующим классам антибактериальных агентов: метициллин-устойчивому Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицин-устойчивому Enterococcus spp. (VRE) и Streptococcus pneumoniae,
В этом примере, минимальные ингибирующие концентрации (МИК) NCL812 были определены для 61 австралийского клинического изолята (в том числе 21 изолята MRSA, 20 предположительных изолятов VRE и 20 изолята S. pneumoniae). Профили МИК для NCL812 оказались существенно согласованными при значениях МИК50 и МИК90, составляющих 4 мкг/мл, как было определено для каждого из тестируемых видов.
Материалы и методы
Сбор и идентификация бактериальных изолятов
Шестьдесят один тестируемый изолят был получен из клинических диагностических микробиологических лабораторий. Изоляты MRSA изначально были культивированы на селективном хромогенном агаре для MRSA (Brilliance MRSA Chromogenic Agar, Oxoid). Были отобраны предполагаемые колонии на основании их появления на данном агаре, идентификация их как Staphylococcus aureus проводилась на основании характеристик колоний на неселективном агаре с овечьей кровью (Sheep Blood Agar, SBA) и фенотипических характеристик, таких как окрашивание по Граму, положительный тест на каталазу, положительный тест на коагулазу (пробирочный тест на коагулазу с применением плазмы крови кролика) и фактора агглютинации (агглютинация с помощью латексного теста Oxoid Staphytect latex test), положительный результат в тесте Фогеса-Проскауера и способность производить кислоту из трегалозы. Положительная устойчивость к цефокситину позволила определить изоляты как MRSA. Все изоляты Enterococcus прошли стандартную биохимическую идентификацию. Биохимическое профилирование позволило предположительно определить четыре из изолятов VRE как Enterococcus faecalis и оставшийся как Enterococcus faecium. Все изоляты S. pneumoniae были идентифицированы на основании стандартного биохимического профилирования.
Подготовка антибактериальных агентов
Был получено соединение NCL812 с аналитической степенью чистоты (номер партии 20081214) со определенной активностью 1000 мг/г (т.е. 100%). Порошок хранили при температуре -20°С. Аликвоты (1 мл) исходного раствора (25,6 мг/мл) готовили в ДМСО, хранили при -80°С и размораживали непосредственно перед использованием.
Подготовка 96-луночных планшетов для тестирования МИК с помощью микроразведений в среде с использованием NCL812
Среду Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (CAMHB) готовили с использованием 100 мл стерильной среды Мюллера Хинтона (с отрегулированным значением рН). В каждый объем 100 мл добавляли в асептических условиях 125 мкл стокового раствора кальция (10 мг Ca2+ на мл) и 43 мкл стокового раствора магния (10 мг Mg2+ на мл). Готовили достаточное количество среды для использованиея в течение дня, не использованные остатки хранили при 4°С в течение ночи.
Планшеты для микроразведений с 4% лизированной лошадиной кровью в CAMHB готовили путем лизирования лошадиной крови (Oxoid) при повторном замораживании и оттаивании (3-4 раза) и смешивания лизированной лошадиной крови (LHB) 50:50 со стерильной дистиллированной воды в асептических условиях. Бесклеточную суспензию получали при центрифугировании 50% LHB при 16000 х g (7000 об/мин/) в течение 20 мин. Супернатант удаляли, повторно центрифугировали и хранили в замороженном виде. 50% LHB разбавляли CAMHB с получением конечной концентрации 4% (7 мл LHB в 93 мл CAMHB). 4% LHB-CAMHB использовали вместо CAMHB на всех этапах при подготовке планшетов с микроразведениями и подготовки растворов противомикробных агентов лоя видов Streptococcus.
Рабочие стоковые растворы антибиотика NCL812 готовили в концентрации 25,60 мг/мл. Эффективность была определена как 1000 мг/г или 100%. Порошок растворяли в 10 мл ДМСО, распределяли аликвоты объемом 1 мл по пробиркам типа эппендорф и хранили при -80°С. При добавлении к CAMHB образовывался тонкий белесоватый осадок, и его хорошо тщательно встряхивали до и во время разделения на аликвоты.
Стоковый раствор ампициллина готовили в концентрации 25,60 мг/мл. Ампициллин использовали для внутреннего контроля качества. Ампициллин в виде порошка растворяли в 4 мл фосфатного буфера рН 8,0, 0,1 моль/л, затем разбавляли в 6 мл фосфатного буфера рН 6,0, 0,1 моль/л. Аликвоты объемом 1 мл распределяли в пробирки типа эппендорф и хранили при -80°С.
Для Staphylococcus aureus готовили рабочий раствор с концентрацией 256 мкг/мл путем разведения исходных растворов, описанных выше, 1: 100 в CAMHB (100 мкл в 9,9 мл). При добавлении 90 мкл в каждую лунку 12 осуществляли разведение 1: 2, таким образом, что в лунке 12 содержался антибиотик в концентрации 128 мкг/мл. Диапазон противомикробного агента рассчитывали как от 0,25 мкг/мл (лунка 3) до 128 мкг/мл (лунка 12).
Для видов Enterococcus готовили рабочий раствор с концентрацией 64 мкг/мл путем разведения стоковых растворов, описанных выше, 1: 400 в CAMHB (100 мкл в 9,9 мл, с помледующим разбавлением 1: 4). При добавлении 90 мкл к лунке 12 осуществляли разведение 1: 2, таким образом, что в лунке 12 содержался антибиотик в концентрации 32 мкг/мл.
Для Streptococcus pneumonia готовили рабочий раствора 64 мкг/мл готовили разведением стоковых растворов, описанных выше, 1: 400 в 4% LHB-CAMHB (100 мкл в 9,9 мл, с последующим разведением 1: 4). При добавлении 90 мкл к лунке 12 осуществляли разведение 1: 2, таким образом, что в лунке 12 содержался антибиотик в коенцентрации 32 мкг/мл.
Серийные разведения готовили в 96-луночных планшетах в боксе с биологической безопасностью в соответствии с методами, стандартными в данной области техники. Кратко: 90 мкл рабочего раствора антибиотика добавляли в каждую лунку в колонке 12 планшета и хорошо перемешивали, перед тем как перенести 90 мкл в колонку 11. Растворы вновь перемешивали, а затем переносили в следующую колонку, как и раньше, продолжая разведения до колоки 3. Для перемешивания содержимого лунки необходимо отобрать дозатором и вновь выпустить объем 90 мкл в каждой лунке 3-4 раза, прежде чем отобрать и перенести 90 мкл в следующую лунку. Колонка 2 (бактериальный положительный контроль) и колонка 1 (отрицательный контроль) не входили в серийные разведения. Планшеты распределяли следующим образом: 2 штамма тестировали в двух повторностях наодном планшете, один планшет, таким образом, что штамм 1 был расположен в рядах с А по D, штамм 2 был расположен в рядах с Е по Н и т.п. Стандарты для интерпретации МИК (мкг/мл) для ампициллина с использованием контрольных штаммов приведены в Таблице 1 ниже. Принятый диапазон МИК для ампициллина у Staphylococcus aureus ATCC 29213 = от 0,5 до 2 мкг/мл, Принятый диапазон МИК для ампициллина у Enterococcus faecalis ATCC 29212 = 0,5 2 мкг/мл, Принятый диапазон МИК для ампициллина у Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 = 0,06 до 0,25 мкг/мл.
Таблица 1: Стандарты интерпретации МИК (мкг/мл) для ампициллина с использованием контрольных штаммов в соответствии с Примером 1
Чувствительный | Промежуточный | Устойчивый | |
Staphylococcus aureus | ≤0,25 | ≥0,5 | |
виды Enterococcus | ≤8 | ≥16 | |
Streptococcus pneumoniae | ≤2 | 4 | ≥8 |
Подготовка бактериальной суспензии для определения МИК методом микроразведений в среде
Готовили свежие культуры бактерий для тестирования на агаре с овечьей кровью (SBA) и инкубировали их в течение ночи при 37°С, как описано ниже; 2-3 колонии каждого из штаммов выращивали в 7 мл стерильного солевого раствора, и измеряли OD600 как показатель оптической плотности (прибл. 0,5×108 КОЕ/мл или 0,5 по стандарту МакФарланда). Суспензию бактерий доводили до конечного значения поглощения от 0,08 до 0,100 с использованием солевого раствора для достижения необходимой плотности, и использовали солевой раствор как контрльный образец для измерения. В течение 15 минут подготовки доведенные до необходимой плотности бактериальные суспензии разбавляли стерильным физиологическим раствором 1:20 (1 мл в 19 мл стерильного физиологического раствора) до достижения конечной концентрации бактерий от 4 до 5×106 КОЕ/мл. Бактериальный раствор помещали в стерильную кювету и добавляли по 10 мкл бактериального раствора в лунки с 2 по 12 в каждом необходимом ряду (разведение 1:10 при конечной концентрации бактерий в лунках = 5×105 КОЕ/мл). Планшеты запечатывали пленкой и инкубировали при 37°С в течение 18-24 ч. Чистоту бактериальной суспензии проверяли, нанося штрихи из 50 мкл разведения 1:20 на чашки с SBA, которые инкубировали при 37°С в течение 18 ч и затем оценивали. Учето жизнеспособных микроорганизмов проводили для проверки того, что в лунки был добавлен бактериальный раствор с правильной концентрацией бактерий. Разбавленный бактериальный раствор (от 4 до 5×106 КОЕ/мл) разводили 1:10 в сторону уменьшения, добавляя от 100 мкл до 900 мкл стерильного солевого раствора в стерильные пробирки, и продолжали серийные разведения 1:10 для 5 пробирок. 100 мкл (4-5 капли) в 4-го и 5-го разведения (пробирка 4 = 105 и пробирка 5 = 106 КОЕ/мл) высевали в двух повторностях на предварительно высушенные чашки с агаром PCA и инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день подсчитывали число колоний на чашках и оценивали среднее количество в 100 мкл. Полученное значение умножали на 10 с получением количества жизнеспособных бактерий на мл.
Описание и идентификация изолятов
Изоляты MRSA изначально культивировали на селективном хромогенном агаре для MRSA (Brilliance MRSA Chromogenic Agar, Oxoid). Были отобраны предполагаемые колонии на основании их появления на данном агаре, идентификация их как Staphylococcus aureus проводилась на основании характеристик колоний на неселективном агаре SBA и фенотипических характеристик, таких как окрашивание по Граму, положительный тест на каталазу, положительный тест на коагулазу (пробирочный тест на коагулазу с применением плазмы крови кролика) и фактораагглютинации (агглютинация с помощью латексного теста Oxoid Staphytect latex test), положительный результат в тесте Фогес-Проскауэра и способность производить кислоту из трегалозы. Положительная устойчивость к цефокситину позволила определить изоляты как MRSA.
Клональные комплексы MRSA определяли с помощью быстрого молекулярного типирования. Два штамма из исследованных не смогли пройти типирование с помощью быстрого метода, как показано в Таблице 2 ниже.
Таблица 2: Клональные комплексы MRSA согласно Примеру 1
Организм/номер робразца | Клональный комплекс |
Staph. aureus ATCC 29213 | NA |
MRSA 718 | CC8 |
MRSA 741 | CC8 |
MRSA 580 | CC8 |
MRSA 622 | CC22 |
MRSA 815 | CC88 |
MRSA 844 | CC22 |
MRSA 606 | CC22 |
MRSA 786 | CC88 |
MRSA 570 | CC8 |
MRSA 773 | TBD |
MRSA 698 | CC1 |
MRSA 787 | CC8 |
MRSA 728 | CC88 |
MRSA 713 | CC8 |
MRSA 747 | CC8 |
MRSA 616 | CC5 |
MRSA 734 | CC8 |
MRSA 516 | TBD |
MRSA 823 | CC8 |
MRSA 778 | CC8 |
MRSA 610 | CC22 |
NA: не предусмотрено; TBD: изоляты не смогли пройти типирование с помощью быстрого метода и в настоящее время проводится их иднетификация с помощью традифионных методик.
Все изоляты Enterococcus прошли упрощенную биохимическую идентификацию на основании Квинн и соваторов (Quinn et al., 1994, Clinical Veterinary Microbiology, Mosby Ltd, New York). Биохимическое профилирование позволило предположительно определить четыре из изолятов VRE как Enterococcus faecalis и оставшийся как Enterococcus faecium. Все изоляты S. Pneumonia были идентифицированы на основании стандартного биохимического профилирования.
Тестируемый продукт и его хранение
Было получено соединение NCL812 аналитической степени чистоты (номер партии 20081214) с определенной активностью 1000 мг/г (т.е. 100%), и порошок хранили при температуре -20°С. Аликвоты (1 мл) раствора (25,6 мг/мл) готовили в ДМСО и хранили при -80°С, и размораживают непосредственно перед использованием.
Определение минимальной ингибирующей концентрации
Минимальные ингибирующие концентрации (мкг/мл) определяли с помощью метода микроразведений в среде, рекомендованного Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Seventh Edition. CLSI M7-A7, 2006; Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals; Approved Standard - Second Edition. CLSI M31-A2, 2002; Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; CLSI M2-A9, 2006).
МИК определяли как наименьшую концентрацию противомикробного агента, которая полностью ингибирует рост организмов в лунках микропланшета с микроразведениями при оценке невооруженным глазом. Пограничные значения МИК определяли путем визуальной оценки, а затем подтверждали с помощью планшет-ридера для ИФА, измеряя оптическую плотность при 450 нм. Рост бактерий (мутности) в лунках с противомикробным агентом сравнивали с уровнем роста (мутностью) в лунке с контролем роста (не содержащей противомикробный агент). Все изоляты тестировали в двух повторностях, если в результатах наблюдалась разница более чем в одно двухкратное разведение, тест повторяли в третий раз. Степень чистоты изолятов тщательно контролировать в процессе тестирования, пересевая подготовленный бактериальный инокулюм на чашки с SBA. Контрольные организмы (штамм Enterococcus faecalis ATCC 29212, штамм S. aureus ATCC 29213 и штамм S. pneumoniae ATCC 49619) использовали в ходе тестирования для оценки контроля качества. МИК для контрольных штаммов для ампициллина (составляющие 1,0, 2,0 и 0,06 мкг/мл, соответственно) определяли при каждом измерении в качестве внутреннего контроля качества. Значения МИК50, МИК90 и диапазон МИК (минимальное и максимальное) рассчитывали для каждой из групп бактерий.
Результаты
Значения МИК для ампициллина, полученные для контрольных штаммов АТСС, находились в пределах нормального диапазона, ожидаемого на основании рекомендаций CLSI. Значения МИК для NCL812 и ампициллина для каждого изолята указаны в Таблице 3 (изоляты MRSA), на Таблице 4 (изоляты VRE) и в Таблице 5 (изоляты S. pneumoniae) ниже. Значения МИК50, МИК90, моду МИК и диапазон МИК для каждого из протестированных видов бактерий представлены в Таблице 6 ниже. За МИК50 принимали самую низкую концентрацию, которая ингибировала видимый рост для 50% изолятов. За МИК90 принимали самую низкую концентрацию, которая ингибировала видимый рост у 90% изолятов. Мода МИК представляет собой наиболее часто встречающееся значение МИК, а диапазон МИК - полученные минимальные и максимальные значения МИК.
Таблица 3: Минимальные ингибирующие концентрации для индивидуальных изолятов Staphylococcus aureus в соответствии с Примером 1
Таблица 4: Минимальные ингибирующие концентраций для индивидуальных изолятов Enterococcus в соответствии с Примером 1
Таблица 5: Минимальные ингибирующие концентрации для индивидуальных изолятов Streptococcus pneumoniae в соответствии с Примером 1
Таблица 6: Значения МИК50, МИК90, мода МИК и диапазон МИК для NCL812 для австралийских изолятов MRSA, VRE и S. pneumoniae
Значения МИК для NCL812 были согласованы в пределах видов и между каждым из трех видов. Значения МИК50 и МИК90 были оба равными (4 мкг/мл) для изолятов MRSA, VRE и S. pneumoniae, при этом менее 10% изолятов показали значения МИК либо на 1-2 разведение ниже или только на одно разведение выше этого значения.
На основании полученных результатов NCL812 представляет новый антибактериальный агент.
Пример 2: Влияние NCL812 на синтез макромолекул у Staphylococcus aureus
Материалы и методы
Тестируемые соединения
Тестируемое соединение NCL812 доставляли к экспериментальной установке в условиях температуры окружающей среды и затем хранили при 2-8°С до анализа. Стоковые растворы получали растворением сухого порошка NCL812 в 100% ДМСО до концентрации 6400 мкг/мл. Ванкомицин (кат. № 1134335), рифампицин (кат. № R-7382) и церуленин (кат. № C-2389) были приобретены у Sigma, ципрофлоксацин был получен от USP (кат. № 1134335), а линезолид был получен от ChemPacific (кат. № 35710).
Оценка минимальной ингибирующей концентрации
Метод оценки МИК соответствовал процедуре, описанной Институтом клинических и лабораторных стандартов или CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M07-A8 [ISBN 1-56238-689-1]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-19898 USA, 2009), и для проведения серийных разведений и переноса жидкостей использовали автоматизированное устройство для дозирования жидкостей. Для анализа МИК использовали среду Мюллера-Хинтона II (MHB II- Becton Dickinson, Sparks, MD; Cat No 212322; Lot 9044411). Штамм S. aureus ATCC 29213 служил в качестве штамма контроля качества, линезолид был использован как контроль качества антибиотика для проверки работы метода. NCL812 и линезолид растворяли в 100% ДМСО перед добавлением к питательной среде.
Оценка синтеза макромолекул
Бактерии и условия роста
Эффект NCL812 на синтез тотальной клеточную ДНК, РНК, клеточной стенки, белков и липидов был исследован с помощью ATCC 29213 S. aureus. Клетки выращивали при 35°С в течение ночи на триптиказо-соевом агаре. Колонии с чашки использовали для инокуляции 10 мл среды Мюллера-Хинтона II (MHBII), культуру выращивали до ранней экспоненциальной фазы роста (OD600 = от 0,2 до 0,3) при инкубации в шейкере при 35°С и 200 об/мин.
Синтез ДНК, РНК и белков.
Когда клетки достигали ранней экспоненциальной фазы 100 мкл культуры добавляли в лунки с тремя повторностями, содержащими различные концентрации тестируемого соединения или контрольные антибиотики (5 мкл) при 20-кратной конечной концентрации в 100% ДМСО. Культура, обработанная 5% ДМСО, служила в качестве контроля «без лекарственных агентов» во всех экспериментов. Клетки добавляли в MHBII при 105% для учета объема добавленного препарата в каждой реакции или в минимальную среду М9 для реакций синтеза белка. После 15 мин инкубации при комнатной температуре добавляли либо [3H] тимидин (синтез ДНК), либо [3H] уридин (синтез РНК), либо [3H] лейцин (синтез белка) по 0,5-1,0 мкКи на реакцию, в зависимости от эксперимента. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 15-30 мин, затем их останавливали добавлением 12 мкл холодной 5% трихлоруксусной кислоты (ТХУ) или 5% ТХУ/2% казаминовой кислоты (только синтез белка). Реакционные смечи инкубировали на льду в течение 30 мин и преципитированное ТХУ вещество собирали на 25 мм GF/А фильтр. После трехкратной промывки с 5 мл холодной 5% ТХУ фильтры промывали два раза с помощью 5 мл 100% этанола, оставляли высушиваться, а затем считывали, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик Beckman LS3801.
Синтез клеточной стенки
Бактериальные клетки в ранней экспоненциальной фазе роста переносили на минимальную среду М9 и добавляли в 1,5 мл пробирки Эппендорф (по 100 мкл на пробирку), содержащие различные концентрации тестируемого соединения или контрольных антибиотиков (5 мкл) в 20Х конечной концентрации в 100% ДМСО, как описано выше. После 5 мин инкубации при 37°С в каждую пробирку добавляли [14C] N-ацетилглюкозамин (0,4 мкКи/реакция) и инкубировали в течение 45 мин при 37°С в нагревательном блоке. Реакции останавливали путем добавления 100 мкл 8% SDS в каждую пробирку. Затем реакции нагревали при 95°С в течение 30 мин в нагревательном блоке, охлаждали, коротко центрифугировали и наносили на предварительно увлажнённые фильтры HA (0,45 мкм). После трехкратной промывки с 5 мл 0,1% SDS фильтры промывали два раза с помощью 5 мл деионизированной воды, оставляли высушиваться, а затем считывали с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика Beckman LS3801.
Синтез липидов
Бактериальные клетки выращивали до ранней экспоненциальной фазы роста в среде MHBII и добавляли в 1,5 мл пробирки Эппендорф (в трех повторностях), содержащие различные концентрации тестируемого соединения или контрольные антибиотики, как описано выше. После 5 мин инкубации при комнатной температуре добавляли [3H] глицерин по 0,5 мкКи на реакцию.
Реакции проводили при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем останавливали путем добавления 375 мкл смеси хлороформ/метанол (1:2) с последующим встряхиванием на вортексе в течение 20 секунд после каждого добавления. Затем к каждой реакции добавляли хлороформ (125 мкл), встряхивали на вортексе, и затем добавляли 125 мкл dH2O и встряхивали на вортексе. Реакции центрифугировали при 13000 оборотах в минуту в течение 10 мин, а затем 150 мкл органической фазы переносили в сцинтилляционный флакон и оставляли высушиваться в вытяжном шкафу в течение по меньщей мере 1 часа. Затем считывали образцы с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Результаты
Оценку восприимчивости проводили с NCL812 и штаммом S. aureus ATCC 29213 для определения концентраций лекарственного средства, необходимых для оценки синтеза макромолекул.
В Таблице 7 показано, что МИК для NCL812 составляла 4 мкг/мл, в то время как МИК для контрольного агента линезолид соответствовала установленному CLSI диапазону контроля качества (Институт клинических и лабораторных стандартов. Стандарты для тестирования противомикробной восприимчивости;. Девятнадцатое Информационное приложение, документ CLSI M100-S20 [ISBN 1-56238-716-2]. Институт Клинических и лабораторных стандартов, 940 West Valley Road, Suite 1400, Уэйн, штат Пенсильвания 19087-1898 США, 2010 г.). Преципитация NCL812 наблюдалась при ≥8 мкг/мл на чашках, подготовленных идентичным образом, но не инокулированных S. aureus. Оценку ингибирования синтеза макромолекул проводили с использованием концентраций NCL812, эквивалентных 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 или 8-кратному значению МИК (4 мкг/мл) для S. aureus ATCC 29213 (Фигуры 11-16) .
Таблица 7: Значения минимальных ингибирующих концентраций для NCL812 (робенидин) и линезолида в отношении Staphylococcus aureus ATCC29213 согласно Примеру 2
На Фигуре 2 показано влияние NCL812 на синтез ДНК. NCL812 демонстрирует отсутствие ингибирования при 0,25-кратной МИК, 40% ингибирование при 0,5-кратной и примерно 95% ингибирование при МИК. Для сравнения, используемый в качестве контроля ципрофлоксацин демонстрировал 51% ингибирование при 8-кратной МИК (0,5 мкг мл). Результаты ингибирования синтеза РНК для NCL812 были очень схожи с данными по оценке синтеза ДНК, при этом рифампицин использовали в качестве положительного контроля (Фигура 3). Следует отметить, что преципитация наблюдалась при 4-8 кратной МИК в среде Мюллера-Хинтона II, используемой при анализе синтеза ДНК и РНК.
Синтез белка ингибировался дозозависимым способом при 0,25, 0,5 и 1-кратных значениях МИК для NCL812, демонстрируя до 97% ингибирование при МИК (Фигура 4). Линезолид показал приблизительно 61% ингибирование синтеза белка при 8-кратной МИК (2 мкг/мл). В анализе синтеза белка преципитация NCL812 наблюдалась при 4 и 8-кратной МИК.
На Фигуре 5 соединение NCL812 также показало в некоторой степени дозозависимое ингибирование синтеза клеточной стенки, хотя при этом наблюдалось значительное увеличение ингибирования при от 1- до 2-кратной МИК. Однако ингибирование снижалось до примерно 68% и 52% при 4- и 8-кратной МИК, соответственно. Преципитация NCL812 наблюдалась при 2-, 4- и 8-кратной МИК в минимальной среде М9, используемой для анализа синтеза клеточной стенки, и это является вероятной причиной снижения ингибирования. Для сравнения, используемый в качестве положительного контроля ванкомицин показал 96% ингибирование при 8-кратной МИК (2 мкг/мл).NCL812 показало профиль ингибирования в отношении синтеза липидов, схожий с тем, который был показан для синтеза ДНК и РНК, достигая примерно 90% ингибирования при МИК (Фигура 6). Используемый в качестве положительного контроля ингибитор церулинин показал 72% ингибирование при 8-кратной МИК (32 мкг/мл).
Фигура 7 представляет собой объединение результатов для всех пяти реакций синтеза макромолекул. Видно, что кривые ингибирования были сходными для каждого пути, что свидетельствует о глобальном ингибировании NCL812 нескольких путей одновременно. Возможно, что мишенью NCL812 является клеточная мембрана, в результате чего происходит утечка основных ионов и/или метаболитов, что приводит к глобальной остановке путей синтеза в клетке..
Таким образом, NCL812 ингибировало пути синтеза ДНК, РНК, белков, клеточной стенки и липидов в растущей культуре S. aureus. Хотя отмечены некоторые случаи дозозависимого ингибирования синтеза, все пять макромолекулярных реакций синтеза были одинаково чувствительны к NCL812.
ПРИМЕР 3 : Влияние NCL812 на высвобождение АТФ у Staphylococcus aureus
Материалы и методы
Тестируемые соединения
Тестируемое соединение NCL812 доставляли в условиях температуры окружающей среды и затем хранили при 2-8°C до проведения анализа. Стоковые растворы получали растворением сухого порошка NCL812 в 100% ДМСО до концентрации 1600 мкг/мл. Полимиксин В был получен от Sigma (кат. № P-4932).
Тестируемый организм
S. aureus ATCC 29213 был изначально получен из Американской коллекции типовых культур (Манассас, Виргиния).
Анализ высвобождения АТФ
Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток с системой CellTiter-Glo (Promega) был использован для измерения утечки АТФ из бактерий. Культуры выращивали до ранней экспоненциальной фазы (0,2-0,3 OD600) в среде Мюллера-Хинтона II, затем обрабатывали семью различными концентрациями NCL812 или полимиксином В (положительный контроль) с использованием значений МИК для каждого соединения в качестве ориентиров (0, 0,25-, 0,5-, 1-, 2-, 3-, 4- или 8-кратная МИК). Отрицательный контроль обрабатывали 2% ДМСО, который представлял собой конечную концентрацию ДМСО в каждом анализе. После 30 мин воздействия лекарственным агентом клетки осаждали центрифугированием и супернатант анализировали на присутствие АТФ. Результаты учитывали в виде концентрации АТФ, высвобожденного в среду (мкм).
Результаты
МИК для NCL812 ранее была определена как 4 мкг/мл. Анализ высвобождения АТФ осуществлялся путем выращивания S. aureus до экспоненциальной фазы и последующего добавления лекарственного средства при кратных значениях МИК с целью выявления дозозависимого ответа.
Как показано на Фигуре 8, используемый в качестве положительного контроля полимиксин B дозозависимым способом стимулировал высвобождение АТФ из клеток S. aureus с максимальным высвобождением примерно 0,34 мкМ АТФ при 8-кратной МИК (256 мкг/мл). Высвобождение АТФ в присутствии NCL812 зависело от дозы при 0,5 - 1-кратной МИК, при этом максимальное высвобождение (0,33 мкМ) наблюдали при МИК (4 мкг/мл). Высвобождение АТФ затем фактически снижалось при 2-8-кратной МИК. Следует отметить, что в предыдущих исследованиях при 4-8-кратной МИК в среде Мюллера-Хинтона II наблюдалась преципитация NCL812.
Таким образом, соединение NCL812 демонстрировало дозозависимое высвобождение АТФ из активно растущих клеток S. aureus. Высвобождение АТФ из клеток в питательную среду достигало максимальных уровней при значениях МИК, и затем высвобождение АТФ снижалось при более высоких дозах. Полученные данные указывают на то, что NCL812 может взаимодействовать с клеточной мембраной S. aureus, в результате чего происходит утечка жизненно важных метаболитов, таких как АТФ.
ПРИМЕР 4: Антибактериальная активность NCL812 in vitro в отношении метициллин-устойчивого и метициллин-чувствительного Staphylococcus aureu
Материалы и методы
Противомикробные агенты
Аликвоты стокового раствора NCL812 (25,6 мг/мл) готовили в диметилсульфоксиде, хранили при -80°С и размораживали непосредственно перед использованием. Ампициллин был получен от Sigma-Aldrich (Австралия). Противомикробные диски были получены от Thermo Fisher Scientific (Австралия).
Микроорганизмы
Были получены клинические изоляты MRSA, которые представляют собой наиболее растпространенные типы последодвательностей как для больничных MRSA (HA-MRSA), так и для внебольничных MRSA (CA-MRSA), которые описаны в Таблице 8 ниже. В качестве контрольного организма использовали S. aureus АТСС 49775. Идентификация изолятов была подтверждена общепринятыми способами фенотипической характеристики, в том числе с помощью пробы на коагулазу, теста Фогеса-Проскауэра, чувствительности к полимиксину B (300-единиц) и реакции латекс-агглюцинации белка А на стеклах (Staphytect Plus Protein A latex slide agglutination, Thermo Fisher Scientific, Австралия). Бактерии хранили при -80°С в 40% глицериновой среде, выращивали из стока на стандартном агаре с овечьей кровью (SBA) при 37°С. В последующих экспериментах были использованы только свежие культуры <24 ч.
Таблица 8: Наименование клона/изолята Staphylococcus aureus, тип, источник, антибиограмма, статус устойчивости к клиндамицину, тип мультилокусной последовательности (MLST), тип стафилококковой хромосомной кассеты mec (SCCmec), клональный комплекс, статус лейкоцидина Пантон-Валентина (PVL), тип spa для изолятов, используемых в соответствии с Примером 4
MSSA; метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus. HA-MRSA; больничный метициллин-устойчивый S. aureus. CA-MRSA; внебольничный метициллин-устойчивый S. aureus. Em; эритромицин. Ci; ципрофлоксацин. Gn; гентамицин. Tm; триметоприм. Te; тетрациклин. FA; фузидовая кислота. Rf; рифампицин. Mp; мупироцин.
Определение профиля устойчивости изолятов
Определение профиля восприимчивости к антибиотикам коллекции изолятов проводилось с помощью диско-диффузионного метода Кирби-Бауэра, как это рекомендовано Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) на агаре Мюллера-Хинтона. Изоляты выращивали в течение ночи на SBA при 37°С. Колонии суспендировали в физиологическом растворе. Мутность доводили до 0,5 по стандарту МакФарланда, суспензии распределяли по среде. Диски с антибиотиками согласно Таблице 9, ниже, переносили на инокулированную среду и анализировали после 24-часовой инкубации при 37°С. Изоляты, определенные как MRSA, которые не были устойчивыми к бета-лактаму на основании теста Кирби-Бауэра, выращивали из стока на агаре для подсчета колоний с добавлением 5 мкг/мл ампициллина, и подвергали их повторному тестированию, поскольку экспрессия PBP2a (Penicillin Binding Protein2a) может быть индуцирована путем воздействия бета-лактамных противомикробных агентов.
Таблица 9: Интерпретационные размеры диаметра зоны для антибактериальных агентов для диско-диффузионный метода Кирби-Бауэра, использованного в соответствии с Примером 4
Класс антибактериальных агентов | Агент | Содержимое диска | Интерпретационные размеры диаметра зоны (мм) | ||
устойчивый | промежуточный | восприимчивый | |||
Аминогликозид | Гентамицин | 10 мкг | ≤12 | 13-14 | ≥15 |
Анзамицин | Рифампицин | 5 мкг | ≤16 | 17-19 | ≥20 |
Цефалоспорин | Цефалексин | 30 мкг | ≤14 | 15-17 | ≥18 |
Цефамицин | Цефотетан | 30 мкг | ≤12 | 13-15 | ≥16 |
Ингибитор фолатного пути | Триметоприм-сульфаметоксазол | 1,25/23,75 мкг | ≤10 | 11-15 | ≥16 |
Гликопептид | Ванкомицин | 30 мкг | - | - | ≥15 |
Линкозамид | Клиндамицин | 2 мкг | ≤14 | 15-20 | ≥21 |
Макролид | Эритромицин | 15 мкг | ≤13 | 14-22 | ≥23 |
Фторхинолон | Ципрофлоксацин | 5 мкг | ≤15 | 16-20 | ≥21 |
Тетрациклин | Тетрациклин | 30 мкг | ≤14 | 15-18 | ≥19 |
β-лактам/пенициллин | Пенициллин-G | 10 единиц | ≤28 | - | ≥29 |
β-лактам/пенициллин-стабильный пенициллин | Оксациллин | 1 мкг | ≤10 | 11-12 | ≥13 |
β-лактам/β- комбинация ингибиторов лактамазы | Амоксициллин- клавулановая кислота | 20/10 мкг | ≤19 | - | ≥20 |
Молекулярное определение белка А и генов mecA для подтверждения статуса MRSA
Идентичность изолятов была подтверждена генотипически при применении дуплексного с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), направленной на гены spa (белок А) и mecA (устойчивость к метициллину). Кроме того, изоляты тестировали на наличие генов mecA и spa с помощью ПЦР в реальном времени с использованием красителя SYBR Green. Приблизительно десять колоний из каждой ночной бактериальной субкультуры суспендировали в 1×фосфатном буферном растворе (рН 7,4) и перемешивали на вортексе. Из изолятов выделяли ДНК с использованием набора QIAamp® DNA Mini Kit (Qiagen, Австралия), следуя протоколам производителя. Матричную ДНК элюировали с помощью 50 мкл элюирующего буфера и использовали либо непосредственно в ПЦР, либо хранили при -20°С до амплификации ДНК, используя прямой (5'-TGATACAGTAAATGACATTG-3') и обратный праймер (5'-TTCTTATCAACAACAAGTTC-3') к гену spa и прямой (5'-TTCGTGTCTTTTAATAAGTGAGG-3') и обратный (5'-ATGAAGTGGTAAATGGTAATATCG-3 ') праймер к гену mecA (Invitrogen, Австралия). Стандартную амплификацию методом ПЦР проводили в объеме 20 мкл, содержащем 10 мкл HotStarTaq Plus Master Mix (Qiagen, Австралия), 0,5 мкм каждого праймера spa, 0,2 мкм каждого праймера mecA и 3 мкл выделенной ДНК. Автоматизированный термоциклер (T100 Термоциклер, Bio-Rad) использовали для ПЦР-амплификации генов spa и mecA согласно следующим условиям: Этапы ПЦР (активация фермента при 95°C в течение 300 сек, с последующими 38 циклами амплификациями, включающими 94°C в течение 30 сек (денатурация), 50°C в течение 30 сек (отжиг праймеров) и 72°C в течение 38 сек (элонгация), и затем стадия охлаждения до 20° при необходимости); Этапы ПЦР в реальном времени (активация фермента при 95°C в течение 300 сек, с последующими 40 циклами амплификации, включающими 95°C в течение 15 сек (денатурация), 50°C в течение 20 сек (отжиг праймеров) и 70°C в течение 40 сек (элонгация), единичный этап - 95°C в течение 5 сек, единичный этап - 55°C в течение 20 сек, непрерывное построение кривых плавления при температуре от 95°C до 0°C и стадия охлаждения 40°C в течение 30 сек. Амплифицированные фрагменты mecA и spa размером 325 и 120 п.н., соответственно, выявляли при окрашивании GelRed после электрофореза в 2% агарозном геле.
Определение минимальной ингибирующей концентрации
Активности in vitro NCL812 и ампициллина в качестве положительного контроля были определены путём микроразведений в среде, как рекомендовано CLSI, в среде Мюллера-Хинтона II со стандартизированным содержанием катионов. Микротитровальные планшеты, содержащие двукратные разбавления каждого противомикробного агента, инокулировали с ~ 105 КОЕ/мл каждого изолята в 100 мкл конечного объема. Планшеты инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Мутность (поглощение при OD600) измеряли с помощью микропланшетного спектрофотометра Bio-Rad Benchmark Plus с использованием Microplate Manager® версии 5.2.1 (Bio-Rad). Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) определяли как наиболее низкую концентрацию противомикробного агента, измеренную при помощи спектрофотометра, ингибирующую рост бактерий. АТСС 49775 был включен коллекцию изолятов в качестве контрольного организма, с предельными значениями, определенными CLSI. Рассчитывали значения МИК50, МИК90 (концентрации, ингибирующие рост ниже 50% и 90% от общего объема организмов, соответственно), и диапазон МИК (минимальное и максимальное значения) для определения профиля чувствительности к противомикробным агентам у коллекции изолятов.
Бактерицидная активность
Бактерицидная активность NCL812 была установлена путём определения минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и анализа «время-элиминация» (time-kill) с использованием рекомендаций CLSI. МБК была определена, как самая низкая концентрация лекарственного агента, при которой было элиминировано 99,95% от исходного инокулюма.
Анализ «время-элиминации» (time-kill assay) для АТСС 49775 проводили в среде Мюллера-Хинтона II со стандартизированным содержанием катионов в микротитровальных планшетах также в объеме 10 мл для анализа макроразведений при концентрациях противомикробных агентов, эквивалентных 1× и 4× МИК. Бактерицидную активность в анализах макроразведений определяли как уменьшение 3log10 от исходного размера инокулюма. Бактерии культивировали в течение ночи при 37°С на SBA. Колонии суспендировали в среде и мутность доводили до 0,5 по стандарту МакФарланда, чтобы получить бактериальную суспензию ~105-КОЕ/мл. Бактериальные суспензии инкубировали при 37°С в шейкере-инкубаторе. Аликвоты отбирали через 0, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч после добавления противомикробного агента, разбавляли, высевали в SBA и инкубировали в течение 48 часов при 37°С для определения количества жизнеспособных организмов. Турбидиметрические кривые роста для S. aureus были получены для анализа микротитровальных планшетов путем мониторинга изменения оптической плотности, с использованием планшетного спектрофотометра Benchmark Plus Bio-Rad при 600 нм. Оптическую плотность измеряли через 0, 1, 2, 4, 8, 12, и 24 ч после добавления противомикробного агента.
Статистические методы
Микробиологические данные интерпретировали с использованием рекомендаций CLSI. Данные исследовали с помощью t-теста Стьюдента, точного критерия Фишера, дисперсионного анализа и обобщенной линейной модели для тестирования межсубъектных эффектов, где это было необходимо. Различия считались статистически значимыми при уровне 0,05 при использовании программного обеспечения IBM SPSS® версии 19.0.
Результаты
Подтверждение индентификации Staphylococcus aureus и статуса гена mecA
Реакция латекс-аглюцинации подтвердила, что все 30 изолятов являлись положительными на присутствие белка А. При использованиии агглютинации на стеклах изоляты дали положительную реакцию на коагулазную активность. Проба Фогеса-Проскауера и тест на устойчивость к полимиксину B подтвердили, что все изоляты принадлежали к S. aureus кроме единственного метициллин-чувствительного изолята MSSA DE-25, как показано в Таблице 10, ниже. На основании ПЦР-амплификации гена spa это изолят не был идентифицирован как изолят S. aureus, несмотря на положительный результат в тесте латекс-агглютинации на белок А и коагулозный тест на стеклах. Этот изолят Staphylococcus spp, полученный от собак, был идентифицирован как Staphylococcus pseudintermedius на основе биохимических характеристик. Результаты стандартной ПЦР и ПЦР в реальном времени для гена mecA подтвердили, что 66,66% изолятов были отнесены к метициллин-устойчивым на основании присутствия гена mecA. Никаких существенных различий между стандартной ПЦР и ПЦР в реальном времени по способности определять наличие гена mecA обнаружено не было (P>0,05).
Таблица 10: Процент предположительно индетифицированных изолятов S. Aureus, демонстрирующих положительный ответ в выбранных фенотипическиз и генотипических тестах в соответствии с Примером 4
HA-MRSA; больничный метициллин-устойчивый S. aureus . CA-MRSA; внебольничный метициллин-устойчивый S. aureus. Изоляты S. aureus были идентифицированы как положительные в тесте латекс-агллютинации с белком А (Белок A), тесте на коагулазу на стеклах, тесте Фогес-Проскауэра и устойчивости к полимиксину B, а также как давшие положительный ответ при амплификации гена spa методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР в реальном времени. Метициллин-устойчивые изоляты S. aureus были идентифицированные как изоляты, положительные по критериям, описанным выше, а также положительными при анализе гена mecA методом ПЦР и ПЦР в реальном времени.
Таблица 11: Устойчивость изолятов S. aureus к антибактериальным агентам с использованием диско-диффузного метода Кирби-Бауэра в соответствии с Примером 4
HA-MRSA; больничный метициллин-устойчивый S. aureus. CA-MRSA; внебольничный метициллин-устойчивый S. Aureus.
Определение профилей чувствительности к антибиотикам у Staphylococcus aureus
Анализ чувствительности к антибиотикам показал, что изоляты HA-MRSA имели высший средний показатель распространенности устойчивости к нескольким классам антибиотиков (P<0,000). Изоляты CA-MRSA были следующими по устойчивости (Р<0,007), а вслед за ними - метициллин-чувствительные стафилококки (Р<0,037), как показано в Таблице 11 ниже. Устойчивость к оксациллину наблюдалась только у 80,00% и 10,00% изолятов HA-MRSA и CA-MRSA, соответственно. Устойчивость к цефотетану наблюдалась у 80,00% и 20,00% изолятов HA-MRSA и CA-MRSA, соответственно. Хотя оксациллин и цефотетан существенно не различались по способности выявлять MRSA (P>0,05), детекция была значительно улучшена при использовании ПЦР для гена mecA, при сравнении с диско-диффузным методом (Р<0,013). Большинство изолятов HA-MRSA проявляли устойчивость к амоксициллин-клавулановой кислоте, цефотетану, цефалексину, клиндамицину, эритромицину, оксациллину, пенициллину G, в то время как большинство изолятов CA-MRSA были устойчивы только к клиндамицину, эритромицину, пенициллину-G. Ни один из протестированных изолятов не был устойчив к ванкомицину. В целом, наиболее распространенными были устойчивые фенотипы, устойчивые к пенициллину G (83,33%), эритромицину (73,33%) и клиндамицину (43,33%), в то время как лишь единичные изоляты (3,33%) были устойчивы к триметоприм-сульфаметоксазолу и рифампицину.
Взаимодействия в пределах генного комплекса mec
У всех изолятов MRSA, принадлежащих к типу А генного комплекса mec, наблюдалась устойчивость к оксациллину и цефотетану, как показано в Таблице 12, ниже. Однако только 20% изолятов MRSA с типом B генного комплекса mec были фенотипически устойчивы к этим антибактериальным агентам. Среди изолятов MRSA, содержащих тип С2 генного комплекса mec, только у одного изолята наблюдалась метициллин-устойчивость к оксациллину, и только у двух изолятов наблюдалась устойчивость к цефотетану. У не классифицированных изолятов MRSA наблюдалась полная устойчивость к оксациллину и цефотетану.
Таблица 12: Количество и процент идентифицированных генных комплексов mec у 20 штаммов S. aureus, классифицированных как метициллин-устойчивые в соответствии с Примером 4
Генный комплекс mec (число изолятов) | Типы SCCmec | Оксациллин-устойчивые изоляты | Цефотетан-устойчивые изоляты |
A (n=4) |
II | 3 (100%) | 3 (100%) |
III | 1 (100%) | 1 (100%) | |
Всего | 4 (100%) | 4 (100%) | |
B (n=10) |
I | 1 (50%) | 1 (50%) |
IV | 1 (12,5%) | 1 (12,5%) | |
Всего | 2 (20%) | 2 (20%) | |
C2 (n=4) |
V | 1 (25%) | 2 (50%) |
Всего | 1 (25%) | 2 (50%) | |
Неклассифицированные (n=2) |
Всего | 2 (100%) | 2 (100%) |
Указаны соответствующие комплексы стафилококковой хромосомной кассеты (SCCmec) и типы, проявляющие фенотипически устойчивость к оксациллину и цефотетану, а также статус при анализе гена mecA методом ПЦР в реальном времени, и средние отрицательные пики dF/dT, полученные в анализе кривых плавления для гена mecA методом ПЦР в реальном времени.
Пики точек плавления на графике отрицательных производных -dF/dT, полученных при ПЦР в реальном времени для гена mecA, отличались между типами комплекса генов mec (P<0,003) (Фигура 9) В среднем, тип B генного комплекса mec и неклассифицированные изоляты демонстрировали более высокие значения пиков температуры плавления, чем другие типы SCCmec (P<0,012).
Физические свойства тестируемых антибактериальных агентов и сравнение результатов оценки минимальных ингибирующих концентраций с исходным аналогичным тестированием
Тестируемые противомикробные агенты были выбраны на основании их растовримости и противомикробной активности из предварительных исследований. При растоврении NCL812 в среде Мюллера-Хинтона II со стендартизированным содержанием катионов наблюдали образование белесоватых преципитатов, как показано в Таблице 13 ниже. На основании исходного тестирования структуры и активности каждого синтезированного аналога было показано, что NCL812 обладает согласованными значениями МИК в настоящем исследовании.
Таблица 13: Характеристики антибактериального агента NCL812 и β-лактамного антибактериального агента ампициллина в соответствии с Примером 4
Соединение | Растворимость | Исходные значения МИК (мкг/мл) при 24 ч1 | Наблюдаемые значения МИК (мкг/мл) при 24 ч | ||||
ДМСО | CAMHB | MRSA580 | MRSA698 | MRSA580 | MRSA698 | ATCC 49775 | |
NCL812 | Хорошая | Белесоватый преципитат | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
Ампициллин | Хорошая | Хорошая | >128 | 16 | >128 | 16 | 0.25 |
Подробное описание растворимости антибактериальных агентов в диметилсульфоксиде (ДМСО), в среде Мюллера-Хинтона II со стендартизированным содержанием катионов (CAMHB), и средние значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) (мкг/мл при 24 ч) в отношении метициллин-устойчивых S. aureus (MRSA), которые были определены в предварительных исследований и в ходе настоящего исследования. ATCC 49775; метициллин-чувствительный изолят S. aureus и контрольный штамм ATCC. MRSA580; метициллин-устойчивый изолят S. aureus #580. MRSA698; метициллин-устойчивый изолят S. aureus #698.
Антибактериальная активность In vitro: минимальные ингибирующие концентрации
Значения МИК50 и МИК90 для соединения NCL812 (4- и 4-8 мкг/мл) приведены в Таблице 14, ниже. Значения МИК отличались у разных классов S. aureus (восприимчивые, HA- или CA-MRSA) (P<0,005). Во многих случаях соединение NCL812 показывало значительно более высокую активность против CA-MRSA и метициллин-чувствительных стафилококков при одном разведении, при сравнении с HA-MRSA (P<0,002 и P<0,020, соответственно), однако не было обнаружено существенных различий между значениями МИК для метициллин-чувствительных стафилококков и СА-MRSA (P>0,05). Значения МИК для ампициллина, полученные для контрольного штамма ATCC, находились в пределах нормального диапазона, ожидаемого на основании рекомендаций CLSI.
Таблица 14: Активность in vitro нового антибактериального агента NCL812 и β-лактамного антибактериального агента ампициллина в отношении клинических изолятов S. aureus в соответствии с Примером 4
Организм и противомикробный агент | МИК (мкг/мл) | МБК (мкг/мл) | ||||||
(число протестированных изолятов) | МИКдиапазон | МИК50 | МИК90 | МБКдиапазон | МБК50 | МБК90 | ||
Метициллин-чувствительный стафилококки (n=10) | ||||||||
NCL812 | 2-8 | 4 | 4 | 2-8 | 4 | 8 | ||
Ампициллин1 | 0,25-16 | 0,25 | 8 | - | - | - | ||
HA-MRSA (n=10) | ||||||||
NCL812 | 4-8 | 4 | 8 | 4-8 | 8 | 8 | ||
Ампициллин1 | 16->128 | 64 | >128 | - | - | - | ||
CA-MRSA (n=10) | ||||||||
NCL812 | 2-4 | 4 | 4 | 2-4 | 4 | 4 | ||
Ампициллин1 | 8-128 | 64 | 128 | - | - | - | ||
Общее число бактериальных изолятов (n=30) | ||||||||
NCL812 | 2-8 | 4 | 8 | 2-8 | 4 | 8 | ||
Ампициллин1 | 0,25->128 | 16 | 128 | - | - | - |
HA-MRSA; больничный метициллин-устойчивый S. aureus. CA-MRSA; внебольничный метициллин-устойчивый S. aureus. МИК; минимальная ингибирующая концентрация (мкг/мл). МБК; минимальная бактерицидная концентраций (мкг/мл). Диапазон МИК/МБК; минимальный и максимальные значения МИК/МБК лдя всех изолятов. МИК/МБК50; значение МИК/МБК, при котором ингибируется 50% изолятов. МИК/МБК90; значение МИК/МБК, при котором ингибируется 90% изолятов.
Антибактериальная активность in vitro: минимальные бактерицидные концентрации
Значения МБК, определенные для NCL812, были эквивалентны МИК для 93,33% и 83,33% изолятов S. aureus, соответственно (Таблица 14). Во всех остальных случаях значения МБК были на одно разведение выше. Для NCL812 диапазон значений МБК составил 2-8 мкг/мл и 4-16 мкг/мл, соответственно.
Исследования «время-элиминация» (time-kill studies)
По сравнению с турбидиметрической кривой роста для ATCC 49775, видимого роста бактерий не наблюдалось при инокуляции АТСС 49775 в среде Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов с добавлением NCL812 при 1× и 4× МИК при анализе методом микроразведений (P< 0,033 и P<0,038, соответственно)
(Фигура 10).
При анализе методом макроразведений в 10 мл в среде с добавлением противомикробных агентов при 1× и 4× МИК и инокуляции ATCC 49775 наблюдалось значительное снижение количества жизнеспособных микроорганизмов для обеих концентраций NCL812, по сравнению с ростом в контрольной группе (0,000<P<0,008) (Фигура 11). Кроме того, профили «время-элиминация» (time-kill profiles) для обеих концентраций NCL812 значительно не отличались (P>0,05). Оба при обеих концентрациях бактерицидные свойства сохранялись примерно в течение 8-12 ч после добавления, где наблюдался возобновление роста бактерий. Значительное варьирование в элиминирующей активности NCL812 наблюдалось после 8-24 ч. Хотя после 24 часов соединение NCL812 более не проявляло бактерицидной активности, количество живых клеток при 1× МИК оставалось значительно более низким, по сравнению со значениями для среды без добавок (P<0,046).
Таким образом, пример, изложенный выше, показывает бактерицидную активность по отношению как к метициллин-чувствительным стафилококкам, так и к метициллин-устойчивым стафилококкам. Значения МИК и МБК были стабильно низкими для разных изолятов (диапазон МИК 2-8 мкг/мл). NCL812 сохраняет хорошую противомикробную активность in vitro в отношении распространенных изолятов MRSA со множественной лекарственной устойчивостью, в том числе вызывающие эпидемии изоляты UK EMRSA-15, EMRSA-16 и EMRSA-17, Irish EMRSA-1, AUS EMRSA-3, NY/JAPAN HA-MRSA и доминирующие клоны CA-MRSA. Соединение NCL812 было также активно в отношении одного изолята S. pseudintermedius, который был первоначально идентифицирован как штамм S. aureus.
Предварительное тестирование позволяет предположить, что мишенью соединения NCL812 является клеточная мембрана S. aureus, в результате чего происходит дозозависимое высвобождение жизненно важных метаболитов, таких как АТФ. Нарушение мембранного бислоя бактерий или белков, которые являются важной составляющей функционирования мембраны у бактерий, является мишенью для многочисленных крупных групп противомикробных агентов, которые широко распространены в природе; в том числе гликолипидов, липопептидов, липопротеинов, жирных кислот, нейтральных липидов, фосфолипидов и биосурфактантов. Хотя NCL812 является искусственным соединением с низкой молекулярной массой (≤500-DA), оно, по-видимому, оказывает аналогичное с другими противомикробными агентами бактерицидное действие, которое нацелено на грамположительную клеточную мембрану, в том числе с таким, как высокомолекулярный противомикробный агент из группы циклических липодепсипептидов даптомицин или низкомолекулярное соединение HT61, производное хинолона, химическая структура которого на настоящий момент недоступна. Многие из таких липофильных антибактериальных агентов также не эффективны в отношении грамотрицательных микроорганизмов из-за наличия наружного липидного слоя двухслойной мембраны, в котором находятся узкие каналы порины, которые препятствуют проникновению некоторых соединений в клетку.
Нерастворимость NCL812 даже в низких концентрациях в микробиологических средах может отражать амфипатическую и олигомерную природу этого противомикробного агента и предполагается, что реальная МИК может быть значительно ниже, чем наблюдаемое значение, так как существует вероятность того, что NCL812 является биологически активным только в растворе. В исследованиях «время-элиминация» соединение NCL812 проявляло быструю бактерицидную активность in vitro в отношении АТСС 49775. Эти данные также согласуются с профилем в анализе «время-элиминация» для ингибиторов функции клеточной мембраны, таких как даптомицин и HT61.
Важно отметить, что видимый короткий период полураспада in vitro этого противомикробного агента приводил к возобновлению бактериального роста, который наблюдался через 12 ч после добавления противомикробного агента. Это указывает на то, что если жизнеспособная бактериальная популяция выживает после первоначального воздействия NCL812 до инактивации противомикробного агента, то произойдёт возобновление бактериального роста. Развитие устойчивости к NCL812 в этих исследованиях было исключено, поскольку тестиремые бактерии остались восприимчивы к NCL812 после сбора, промывок и тестирования МИК. Хотя видимый короткий период полураспада NCL812 in vitro может быть желаемой характеристикой для будущего применения in vivo, это указывает на то, что NCL812 следует вводить каждые 8 часов в последующих экспериментах in vivo по исследованию безопасности и для поддержания адекватной системной концентрации, хотя из профиля «время-элиминация» представляется, что серии соединения NCL являются скорее зависимыми от концентрации, чем зависимыми от времени противомикробными агентами.
Для преодоления метициллин-чувствительного фенотипа увеличение времени инкубации диффузии дисков с 24 до 48 часов компенсирует медленную дерепресию гена mecR. Хотя эффект более длительной инкубации не был изучен, и малый размер выборки изолятов MRSA препятствует дальнейшему изучению взаимодействий генного комплекса mec, генетические методы значительно улучшили чувствительность, по сравнению с фенотипическими методами подтверждения статуса mecA у изолятов в настоящем исследовании. Хотя генетические методы не всегда используются в качестве рутинного метода обнаружения MRSA, идентификация присутствия гена mecA в изолятах Staphylococcus spp с помощью ПЦР в реальном времени остается золотым стандартом диагностики.
ПРИМЕР 5 : Фармакодинамика in vitro нового противомикробного агента для Streptococcus pneumoniae.
Материалы и методы
Пневмококковая чувствительность к антибиотикам
Пневмококковые штаммы и условия роста
Объектами данного исследования были двадцать пневмококковых изолятов, которые состоят из шести охарактеризованных лабораторных штаммов и 14 клинических изолятов (P9/6A, P21/3, WCH16/6A, WCH43/4, WCH46/4, WCH57/8, WCH77/5, WCH86/4, WCH89/7, WCH92/4, WCH137/6A, WCH158/19F, WCH184/19F and WCH211/11; штамм/серотип, соотвественно). Также в данном примере были использованы другие изоляты: A66.1/3 (Francis et al., 2001. Infect Immun. 69: 3350-2358); EF3030/19F (Briles et al., 2003 J. Infec. Diseases. 188:339-348); L82016/6B (Briles et al., 2000 Infect Immun. 68:796-800); TIGR4/4 (Tettlelin et al., 2001 Science 293:498-506) и WU2/3 (Briles et al., 1981 J. Exp Med. 153:694-705). Фенотипические характеристики изолятов, использованных в настоящем исследовании, см. в Таблице 15 ниже. В качестве контроля роста для всех исследований МИК и МБК был использован контрольный штамм D39 (Avery et al., 2010 Nature Reviews Microbiology 8:260-271) из Национальной коллекции типовых культур (NCTC, The National Collection of Type Cultures). D39 позже был взят для исследования кинетики элиминации клеток, оценки устойчивости и анализа методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ), поскольку этот штамм является широко исследованным лабораторным штаммом с определенным патогенезом in vivo (Таблица 15), что отразилось в согласованных значениях МИК и МБК для NCL812.
Таблица 15: Пневмококковые изоляты и их фенотипическое описание в соответствии с Примером 5
Щтамм | Фенотипическое описание | ИД 50 |
D39 (NCTC 7466) |
Плоские, округлые, ширина 1 мм, темно-зеленые, α-гемолиз | 102 * |
A66.1 | Слегка выпуклые, волнообразные, нерегулярной формы, колонии шириной 2 мм, глянцеватые, темно-зеленые, мукодиные. α-гемолиз | 8×103 (10,98) |
EF3030 | Слегка выпуклые, волнообразные, нерегулярной формы, колонии шириной 2 мм, глянцеватые, темно-зеленые, мукодиные. α-гемолиз | ≥105 * |
L82016 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | ≥105 * |
P9 | Плоские, округлые, колонии шириной 0,5 мм, глянцеватые, светло-зеленые, α-гемолиз | 104* |
P21 | Слегка выпуклые, волнообразные, нерегулярной формы, колонии шириной 4 мм, глянцеватые, темно-зеленые, мукоидные, α-гемолиз | ≤101 * |
TIGR4 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | 104* |
WU2 | Слегка выпуклые, волнообразные, нерегулярной формы, колонии шириной 4 мм, глянцеватые, темно-зеленые, мукоидные. α-гемолиз | 5×1012 * |
WCH16 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | 5×104* |
WCH43 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | 102* |
WCH46 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | 104* |
WCH57 | Слегка выпуклые, волнообразные, нерегулярной формы, колонии шириной 2 мм, глянцеватые, темно-зеленые, мукоидные. α-гемолиз | 104* |
WCH77 | Слегка выпуклые, округлой формы, колонии шириной <1 мм, глянцеватые, темно-зеленые, незначительный α-гемолиз. | 104 * |
WCH86 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | 104* |
WCH89 | Плоские, округлые, шириной >1 мм, бледно-зеленые, α-гемолиз | ≥105* |
WCH92 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, темно-зеленые, α-гемолиз | ≤104* |
WCH137 | Слегка выпуклые, округлой формы, колонии шириной <1 мм, глянцеватые, темно-зеленые, незначительный α-гемолиз. | ND |
WCH158 | Округлые, заглубленные, шириной 1 мм, темно-зеленые, α-гемолиз | 105* |
WCH184 | Плоские, округлые, шириной 1 мм, темно-зеленые, α-гемолиз | 108(14) |
WCH211 | Плоские, округлые, шириной >1 мм, темно-зеленые, α-гемолиз, нерегулярной формы | 5×106* |
ND = не определено.
Для всех исследований in vitro свежие пневмококковые изоляты выращивали в течение ночи (O/N, overnight) в чашках Петри на агаре с кровью лошади (HBA, horse blood agar) (39 г/л Основа колумбийского кровяного агара [Oxoid] 5% [об./об.] дефибринированная кровь лошади [Oxoid]) при 37°C с добавлением 5% CO2. Кровяной агар Мюллера-Хинтона с 5% дефибринированной овечьей кровью (MHSBA Roseworthy Media and Blood Service) был использован для диско-диффузного анализа в соответствии со стандартами Клинического института лабораторных стандартов (CLSI). Пневмококков выращивали в среде, содержащей 4% лизированной крови лошади (LHB, lysed horse blood) в среде Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (CAHMB, Cation Adjusted Mueller Hinton Broth) [Difco] при 37°С с добавлением 5% CO2. Среда с лошадиной сывороткой (HSB, Horse serum broth, 10% (об./об.) донорной лошадиной сыворотки в среде [10 г/л пептона, 10 г/л Lab Lemco (Oxiod) и 5 г/л NaCl]) также была использована в некоторых исследованиях МИК. Изоляты хранили в HSB при -80°С.
Стоковые растворы антибиотиков и реагенты
NCL812 был получен в виде сухого порошка. Всего 256 мг было разведено в 10 мл 100% ДМСО для приготовления стокового раствора 25,6 мг/мл, который затем разбавляли в соотношении 1:100 в CAHMB для получения окончательного рабочего стокового раствора 256 мкг/мл. Ампициллин в виде сухого порошка был получен от Sigma A0166. Исходный стоковй раствор 25,6 мг/мл разбавляли в солевом растворе в соотношении 1:100, 1:4, 1:20 и 1:16 в CAMHB с получением окончательного рабочего стокового раствора 0,18 мкг/мл. Эритромицин был приобретен у Sigma Aldrich, хлорид холина был получен от Roche Diagnostics. Двадцать микролитров раствора эритромицина с концентрацикй 0,05 мкг/мл разбавляли в соотношении 1:25 в 4,980 миллилитрах CAMHB для получения конечного рабочего стокового раствора 0,2 мкг/мл. Холин хлорид (0,5%) добавляли в 4% LHB CAMHB для отдельных исследований кинетики элиминации (kill kinetic assays).
Определение чувствительности к антибиотикам у пневмококковых изолятов
Восприимчивость изолятов к 12 разным противомикробным агентам (Таблица 16) была определена методами согласно CLSI и Европейскому комитету по тестированию противомикробной восприимчивости (EUCAST). Противомикробные агенты были выбраны на основании рекомендаций CLSI и EUCAST. Стандартизированные бактериальные суспензии наносили на MHSBA с помощью стерильного ватного тампона. [Бактериальные суспензии Streptococcus pneumoniae были стандартизированы по OD600nm между 0,08 и 0,1 с использованием спектрофотометра, а затем разбавлены в соотношении 1:20. Бактериальные колонии были взяты с O/N чашек Петри с агаром с лошадиной кровью. Для проверки чистоты бактериальной суспензии 1:20 50 мкл суспензии на носили на агар с лошадиной кровью и инкубировали O/N при 37°С с 5% СО2. КОЕ рассчитывали и сравнивали с исходными количеством на чашках.] Диски с антибиотиками (приобретены у Sigma Aldrich) были размещены с помощью дискового дозатора (приобретен у Oxoid) в соответствии со стандартами CLSI. Планшеты MHSBA инкубировали в течение 16-24 часов при 37°С в 5% СО2. Зоны полного ингибирования измеряли в трех повторностях с точностью до миллиметра с помощью линейки при оценке роста в естетственном освещении, и моду представляли как величину диаметра для каждого изолята. Пневмококковые изоляты классифицировали как чувствительные, промежуточные (I) и устойчивые (R) в соответствии с диапазонами стандартов CLSI и контролем качества (QC) (Таблица 16).
Таблица 16: Антибактериальные агенты, используемые в диско-диффузном анализе со стандартами интерпретации для диаметров зон (мм) согласно Примеру 5
Стандарты интерпретации для диаметров зон (мм) | ||||
Класс антибиотиков | Противомикробный агент (мкг) | Устойчивый (R) | Устойчивый (R) | Устойчивый (R) |
β-лактам | Оксациллин (1 мкг)° | ≤20 | ≤20 | ≥20 |
Ампициллин (10 мкг)° | ≤20 | ≤20 | ≥20 | |
Амоксициллин-клавуланат (20/10 мкг) ° | ≤20 | ≤20 | ≥20 | |
Фторохинол | Ципрофлоксацин (5 мкг)* | ≤22 | ≤22 | ≥22 |
Ингибитор фолатного пути | Триметоприм сульфометоксазол (1,25/23,75 мкг)° | ≤15 | 16-18 | ≥19 |
Гликопептид | Ванкомицин (30 мкг)° | - | - | ≤17 |
Линкозамид | Клиндамицин (2 мкг) ° | ≤15 | 16-18 | ≥19 |
Макролид | Эротромицин (15 мкг) ° | ≤15 | 16-20 | ≥21 |
Кларитромицин (15 мкг) ° | ≤16 | 17-20 | ≥21 | |
Фенкол | Хлорамфеникол (30 мкг) ° | ≤20 | - | ≥21 |
Рифамцин | Рифампин (5 мкг) ° | ≤16 | 17-18 | ≥19 |
Тетрациклин | Тетрациклин (30 мкг) ° | ≤18 | 19-22 | ≥23 |
° Диаметры зон для противомикробных агентов, кроме ципрофлоксацина для S. pneumoniae определены согласно стандартам CLSI;
* Диаметры зон для восприимчивости к ципрофлоксацину для S. pneumoniae определены по EUCAST .
Определение МИК
50
, МИК
90
, диапазона МИК и МБК
50
, МБК
90
, диапазона МБК
Значения МИК для NCL812 всех изолятов, перечисленных в Таблице 15, определяли путем измерения оптической плотности OD600 (спектрофотометр Spectramax, Molecular Devices Corporation) в качестве показателя бактериального роста с использованием 96-луночных микротитровальных планшетов после инкубации в течение 24 часов при 37°С в 5% СО2. [Микроразведения в среде и 96-луночные планшеты получали следующим способом: наносили аликвоты 90 мкл 4% LHB: CAMHB во все лунки с помощью многоканальной пипетки. 90 мкл рабочих растворов противомикробных агентов не серийным способом разбавляли вниз по планшету в соотношении 1:2. Среду как отрицательный контроль и контроль разведения были учтены при планировании схемы расположения проб в 96-луночном планшете.] Затем 10 мкл бактериальной суспензии добавляли в соответствующие лунки 96-луночного планшета. В каждый анализ включали соответствующие контроли: положительный (без противомикробного агента), отрицательный (без противомикробного агента или бактерий) и отрицательный контроль для разведения (контрольное серийное разведение противомикробного агента и среды). МБК и число колоний на чашках при анализе кинетики элиминации определяли путем нанесения аликвоты 20 мкл из каждой лунки микротитрационного 96-луночного планшета на среду HB и инкубирования при 37°С с 5% СО2. МБК определяли по 99,95% ингибированию S.pneumoniae с учетом коэффициента разбавления. МИК и МБК были определяли в четырех повторностях и полученную моду принимали в качестве репрезентативного значения. МИК50, МИК90, диапазон МИК и МБК50, МБК 90 и диапазон МБК определяли в соответствии со стандартами CLSI. МИК50 и МИК90 или МБК50 и МБК 90 определяли как самые низкие концентрации, которые, после того как все полученные значения МИК и МБК изолятов были отсортированы от низшего к высшему, ингибировали 50-й и 90-й перцентиль от общего количества изолятов, соответственно.
Анализ «время-элиминация» при микроразведениях в среде для NCL812 с использованием штамма D39
Бактериальные суспензии добавляли в трех повторностях в 96-луночный планшет, содержащий NCL812 с исходной концентрацией 128 мкг/мл и последовательно серийно разведенный в соотношении 1:2 до концентрации 0,25 мкг/мл. Отрицательные контроли разведения вычитали из медианного значения роста для получения подходящего показателя общей продукции бактерий. 96-луночный планшет инкубировали при 37°С в 5% СО2 и OD600 считывали каждые 2 часа в течение первых 12 часов, после чего конечное считывание проводили через 24 и 48 ч. Для дальнейшего расширения этих данных для подтверждения тенденции в кривых роста, наблюдаемых при исходных исследованиях микроразведений в среде, проводили отдельный эксперимент, в котором 96-луночный планшет автоматически считывали каждые полчаса с помощью спектрофотометра (Spectramax спектрофотометра, Molecular Devices Corporation) в течение 14 ч.
МБК и исследование «время-элиминация» для NCL812 с использованием штамма D39
Оценку МБК «время-элиминация» проводили с использованием 96-луночных микропланшетов. В определенные моменты времени на основании аликвот, взятых с планшетов после инкубации при 37 градусах в 5% СО2 на HBA, оценивали количество жизнеспособных микроорганизмов, и определяли МБК после 24 часов роста.
Исследование «время-элиминация» при макроразведениях в среде для NCL812 с использованием D39
Бактериальные суспензии и рабочие стоковые растворы антибиотиков получали как описано выше. [Для приготовления макроразведений в среде в каждую из 20 мл пробирок добавляли 9 мл 4% LHB:CAMHB. 9 мл рабочего стокового растора антибиотика разбавляли в соотношении 1:2 при добавлении к одной пробирок, и затем серийно разбавляли от высокой до низкой концентрации противомикробного агента. В соответствующие пробирки, в том числе с положительным контролем, добавляли 1 мл бактериальной суспензии S. pneumoniae. Пробирки инкубировали при 37°С с 5% СО2 при осторожном покачивании вручную пробирок с добавлением NCL812 каждые 10 мин в течение первых 12 часов. Каждые 2-3 часа в течение первых 12 часов роста, а затем через 24 часа и 48 часов, по 50 мкл каждой бактериальной суспензии высевали на HBA и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение 16-24 часов.]
В Таблице 17 ниже указаны концентрации, используемые для каждого противомиркобного агента. Культуры инкубировали при 37°С в 5% СО2, осторожно наклоняя вручную через каждые 10 минут в течение первых 12 часов. Число жизнеспособных микроорганизмов из 50 мкл аликвот каждой концентрации учитывали после инкубации при 37°С в 5% СО2 в течение 24 часов. Значения pH каждого образца измеряли в заданные моменты времени с помощью индикаторных полосок рН. Сплошной рост определяли в том случае, когда на чашку насчитывалось более 1000 колоний. Бактерицидное действие определяли как 100-кратное снижение (99,9%) от исходнойсуспензии клеток, которое определяли через 24 часа для каждой концентрации.
Таблица 17: Концентрация антибактериальных агентов, используемых в анализе макроразведений в среде согласно Примеру 5
Серийное разведение | NCL812 (мкг/мл) | NCL062 (мкг/мл) | Ампициллин (мкг/мл) |
1 | 128 | 128 | 0,09 |
2 | 64 | 64 | 0,045 |
3 | 32 | 32 | 0,023 |
4 | 16 | 16 | 0,011 |
5 | 8 | 8 | 0,0065 |
6 | 4 | ||
7 | 2 |
Проверка устойчивости к NCL812
Макроразведения в среде проводили, как описано выше. Культуры штамма D39 (10 мл) инкубировали в присутствии 2 мкг/мл и 4 мкг/мл NCL812 и 0,022 мкг/мл ампициллина в течение 6 ч при 37°С в 5% СО2. Образцы центрифугировали при центробежном ускорении 101,45 RCF (relative centrifugal force) в течение 10 мин и дважды промывали в 50 мл фосфатно-солевого буфера (PBS) для удаления остатков противомикробных агентов и/или бактериальных конечных продуктов и среды. Промытые бактерии ресуспендировали, и затем определяли МИК.
Влияние NCL812 на ультраструктуру клеточной мембраны D39.
Просвечивающая электронная микроскопия
С помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) определяли морфологические особенности и проводили морфометрический анализ клеточной мембраны. Бактериальные суспензии и 10 мл культуры D39 готовили, как описано выше. Образцы инкубировали при 37°С в 5% СО2 при осторожном ручном перемешивании культур каждые 10 минут. К культурам добавляли 1 мкг/мл, 4 мкг/мл либо 16 мкг/мл NCL812, и собирали бактерии через 6 или 12 ч путем центрифугирования при RCF 101,45×g в течение 20 мин, и дважды промывали в 50 мл PBS. Критические моменты времени для работы ПЭМ определяли путем анализа тенденций в кривых роста, полученных из исследований кинетики элиминации. Образцы ресуспендировали в PBS, содержащем 20% глицерин, и хранили при -80°С до использования. Перед фиксацией удаляли 20% глицерин путем центрифугирования и трижды промывали на льду в 50 мл PBS.
Образцы фиксировали с использованием модифицированных протоколов, определенных в предыдущем исследовании по изучению ультраструктуры клеточной стенки S.pneumoniae, (Hammerschmidt S. и др. 2005. Infect Immun 73:. 4653-4667).Процедура фиксации на основе ацетата лизина с использованием глутаральдегида-формальдегида рутения красного-осмия включала фиксацию бактериальных осадков с помощью какодилатного буферного раствора, содержащего 2% формальдегида, 2,5% глутарового альдегида, 0,075% рутения красного и 0,075 М ацетата лизина в течение 1 ч. После 3-кратной промывки в какодилатном буфере, содержащем 0,075% рутения красного, в течение 1,5 ч проводили вторую фиксацию в какодилатном буферном растворе, содержащем 2% формальдегида, 2,5% глутарового альдегида и 0,075% рутения красного. Затем клетки промывали три раза в какодилатном буферном растворе, содержащем 0,075% рутения красного, и подвергали окончательной фиксации в 1% тетроксиде осмия в какодилате, содержащим 0,075% рутения красного, в течение 1 часа. Затем образцы промывали три раза в какодилатном буфере, содержащем только 0,075% рутений красный.
Образцы промывали и обезвоживали при помощи градуированных серий этанола (70, 90, 95 и 100%) в течение 10-20 мин, по два раза для каждого этапа. Образцы инфильтрировали с помощью 50:50 смолы LR White в 100% этаноле в течение 1 ч, а затем промывали с 100% смолы LR White в течение 1 ч и оставляли O/N в третьей смене 100% смолы LR White для обеспечения адекватной инфильтрации смолы. Затем образцы заключали в свежую смолу LR White и инкубировали при 50°С в течение 48 ч. Получали срезы по 1 мкм с использованием стеклянного ножа, затем окрашивали толуидиновым синим и просматривали под световым микроскопом при 400-кратном увеличении для идентификации присутствия окрашенных пневмококков. Затем делали по меньшей мере четыре ультратонких среза толщиной 90 нм с использованием алмазного ножа и помещали на матричную решётку, по одному срезу на решетку. Ультратонкие срезы окрашивали уранилацетатом и цитратом свинца поочерёдно с 5-минутными интервалами с последующими тремя промывками дистиллированной водой в промежутках между каждой экспозицией. Окрашенные срезы помещали на решётки и просматривали при 25000-кратном и 130000-кратном увеличении на просвечивающим электронном микроскопе Philips CM100. Изображения были получены при 130000-кратном увеличении и проанализированы с помощью системы analySIS [Olympus Soft Imaging Systems].
Статистический анализ
Был проведен статистический анализ с помощью статистической программы GraphPad Prism (5-е изд, GraphPad Software Inc.) для Windows. Для кривых роста были представлены средние значения и стандартная ошибка среднего (SEM) (представлены в виде планок погрешностей) для каждой точки, за исключением исследований макроразведений в среде, где не могло быть проведено несколько повторностей из-за высоких затрат, связанных с данным анализом. Проводили двусторонние, непарные t-тесты.
Результаты
Фармакодинамика NCL812 для S. pneumoniae
Контроль качества диско-диффузного анализа для 20 изолятов S. pneumoniae
Хотя для девяти из двенадцати противомикробных агентов, использованных для диско-диффузного анализа, был установлен диапазон контроля качества (КК) от EUCAST, диапазоны КК не были определены для амоксициллина-клавуланата, кларитромицина и клиндамицина (Таблица 18 и Таблица 19). WCH16 и WCH184 были устойчивы по меньшей мере к двум антибактериальным агентам, тогда как изоляты EF3030 и WCH137 оказались промежуточным и устойчивым к триметоприм-сульфаметоксазолу, соответственно (Таблица 19). Другие оставшиеся шестнадцать изолятов были чувствительны ко всем двенадцати противомикробным агентам. Чувствительность к ампициллину была подтверждена для каждого изолята, что позволяет использовать ампициллин в качестве положительного контроля в последующих анализах микроразведений в среде (Таблица 18)).
Таблица 18: Восприимчивость к антибиотикам у 20 изолятов S. pneumoniae для шести различных антибактериальных агентов согласно Примеру 5
Голубые ячейки соответствуют чувствительным изолятам, оранжевые ячейки соответствуют промежуточным (I), зеленые - устойчивым (R) изолятам.
Таблица 19: Восприимчивость к антибиотикам у 20 изолятов S. pneumoniae для шести различных антибактериальных агентов согласно Примеру 5
Голубые ячейки соответствуют чувствительным изолятам, оранжевые ячейки соответствуют промежуточным (I), зеленые - устойчивым (R) изолятам.
Растворимость и активность NCL812 и NCL062 в различных средах
Соединение NCL812 визуально имело более высокую растворимость в 100% ДМСО, по сравнению с NCL062, и давало мутный раствор только при дальнейшем его разбавлении в CAMHB или PBS (Таблица 20). Хотя растворитель CAMHB для NCL062 казался прозрачным при визуальной оценке (Таблица 20), дальнейшие исследования NCL062 с использованием разбавителя CAMHB выявили полную конфлюентность в анализе микроразведений в среде для шести изолятов S. pneumoniae по сравнению с ростом с разбавителем ДМСО (Таблица 21 и Таблица 22).
Таблица 20: Визуальный анализ растворимости NCL812, NCL062 и ампициллина согласно Примеру 5
Разбавитель | NCL812 | NCL062 | Ампициллин |
CAMHB | Мутный | Прозрачный | Прозрачный |
ДМСО | Прозрачный | Преципитат | Прозрачный |
PBS | Преципитат | Преципитат | Прозрачный |
Media | |||
4% LHB: CAMHB | Мутный | Прозрачный | Прозрачный |
10% среда с добавлением лошадиной сыворотки | Преципитат | Прозрачный | Прозрачный |
Таблица 21: Индивидуальные значения МИК для NCL062 для каждого пневмококкового изолята согласно Примеру 5
NCL062 | МИК (мкг.мл-1) | МБК (мкг.мл -1) |
D39 | 2 | 4 |
EF3030 | 16 | 16 |
A66.1 | 8 | 32 |
TIGR4 | 8 | 8 |
WU2 | 16 | 64 |
L82016 | 8 | 32 |
P9 | 4 | 16 |
P21 | 4 | 4 |
WCH158 | 16 | 16 |
WCH89 | 4 | 4 |
WCH57 | 4 | 8 |
WCH77 | 8 | 8 |
WCH46 | 32 | 32 |
WCH86 | 4 | 8 |
WCH137 | 2 | 4 |
WCH184 | 16 | 16 |
WCH16 | 32 | 32 |
WCH43 | 2 | 4 |
WCH92 | 8 | 8 |
WCH211 | 2 | 4 |
Таблица 22: Различия в активности NCL812 и NCL062 в различных средах с использованием микроразведений в среде для оценки МИК в качестве показателя согласно Примеру 5
NCL062 | Ампициллин | ||||
Изолят | Статус устойчивости к ампициллину | МИК (мкг/мл) |
МБК (мкг/мл) |
МИК (мкг/мл) |
МБК (мкг/мл) |
D39 | Чувствительный | Конфлюентный | * | 0,0225 | * |
A66.1 | Чувствительный | Конфлюентный | * | 0,045 | * |
WU-2 | Чувствительный | Конфлюентный | * | 0,0225 | * |
P21 | Чувствительный | Конфлюентный | * | 0,0225 | 0,045 |
WCH158 | Чувствительный | Конфлюентный | 64 | 0,0225 | 0,022 |
WCH57 | Чувствительный | Конфлюентный | * | 0,09 | 0,09 |
Рост штамма S. pneumoniae D39 при анализе МИК для NCL812 и NCL062 с использованием 10% HSB (220 мл лошадиной сыворотки фильтровали до 10% в 180 мл в питательной среде LEMCO) привел к трехкратному увеличению МИК для штамма D39, обработанного NCL812 и NCL062 (Таблица 23) с двукратным увеличением для положительного контроля - ампициллина. При различных условиях хранения предварительно подготовленных микротитрационных 96-луночных планшетов не наблюдалось изменений в МИК для D39 (Таблица 24). При макроразведениях в среде рН среды не изменялся, по сравнению с соответствующим контролем (Фигура 12.
Таблица 23: Рост штамма S. pneumoniae D39 в исследовании по оценке МИК для NCL812 и NCL062 с использованием средц с добавлением лошадиной сыворотки
Сравнительные значения МИК с использованием разного типа сред для D39 (мкг.мл-1) | |||
Противомикробный агент | 4%LHB:CAMHB | Среда с добавлением 10% лошадиной сыворотки | Кратность увеличения |
NCL812 | 4 | 32 | 3 |
NCL062 | 4 | 32 | 3 |
ампициллин | 0,023 | 0,09 | 2 |
Таблица 24: Хранение приготовленных микротитровальных планшетов для микроразведений в среде не вызывает изменений значений МИК для D39 согласно Примеру 5
Условия хранения | ||
Противомикробный агент | -2°C | 4°C |
NCL812 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 |
NCL062 | 4 мкг.мл-1 | 4 мкг.мл-1 |
ампициллин | 0,023 мкг.мл-1 | 0,023 мкг.мл-1 |
Определение восприимчивости S. pneumoniae к NCL812 и NCL062 in vitro
Определение МИК
50
, МИК
90
, диапазона МИК для NCL812 и NCL062
NCL812 демонстрировал МИК50 и МИК90, составляющие 8 мкг/мл, а диапазон МИК составил 4-8 мкг/мл, тогда как соответствующие значения для NCL062 были выше и более вариабельными (Таблица 25 и Таблица 26). МИК для ампициллина был сопоставим с недавно опубликованными результатами, полученными с помощью метода микроразведений, как ожидаемый результат для устойчивости к противомикробным агентам у пневмококковых изолятов, подтверждая тем самым достоверность МИК, полученных для NCL812 и NCL062 (Таблицы 25-26 и Фигура 13).
Таблица 25: МИК50, МИК 90, МБК50, МБК 90 и диапазон МИК для всех изолятов, обработанных NCL812, NCL062 и ампициллином согласно Примеру 5
NCL812 (мкг/мл) | NCL062 (мкг/мл) | Ампициллин (мкг/мл) | |
МИК50 | 8 | 8 | 0,023 |
МИК90 | 8 | 32 | 0,023 |
Диапазон МИК | 4-8 | 2-32 | 0,011 - 0,09 |
МБК50 | 8 | 16 | 0,023 |
МБК90 | 8 | 32 | 0,023 |
Диапазон МБК | 4-8 | 4-64 | 0,011-0,09 |
Таблица 26: Значения МИК для NCL812 для каждого пневмококкового изолята согласно Примеру 5
NCL812 | Ампициллин | |||
МИК (мкг.мл-1) | МБК (мкг.мл-1) | МИК (мкг.мл-1) | МБК (мкг.мл-1) | |
D39 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
EF3030 | 8 | 8 | 0,023 | 0,023 |
A66.1 | 8 | 8 | 0,045 | 0,045 |
TIGR4 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WU2 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
L82016 | 8 | 8 | 0,023 | 0,023 |
P9 | 8 | 8 | 0,023 | 0,023 |
P21 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH158 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH89 | 4 | 4 | 0,023 | 0,023 |
WCH57 | 8 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH77 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH46 | 4 | 4 | 0,023 | 0,045 |
WCH86 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH137 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH184 | 4 | 4 | 0,045 | 0,045 |
WCH16 | 8 | автолиз | 0,023 | автолиз |
WCH43 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
WCH92 | 8 | 8 | 0,09 | 0,09 |
WCH211 | 4 | 8 | 0,023 | 0,023 |
Определение МБК50 , МБК 90 , диапазона МБК для NCL812 и NCL062
Минимальные бактерицидные концентрации (МБК50, МБК 90 и диапазон МБК, соответственно) были определены для NCL812 и ампициллина для всех двадцати изолятов (Таблица 25 и Таблица 26). Значения МБК50, МБК 90 и диапазона МБК были ниже и более согласованы для NCL812, по сравнению с NCL062 (Таблица 25).
Исследование «время-элиминация» (time kill studies) с помощью микроразведений в среде для штамма D39, обработанного соединением NCL812 и NCL062
Под воздействием субингибирующих концентраций (≤ 2 мкг/мл) NCL812 или NCL062 штамм D39 характеризовался ростом, схожим с ростом у не обработанных контролей в течение 48-часового периода (Фигуры 13 и14). Более высокие концентрации NCL812 и NCL062 (≥ 16 мкг/мл) приводили к отсутствию роста бактерий в течение 48 часов (Фигуры 14 и 15). Такие характеристики роста были подтверждены исследованием кинетики элиминации на основе микроразведений в среде с использованием спектрофотометра Spectramax, оценивающего рост (представленный как OD600) в получасовых интервалах в течение 14 часов при действии NCL812, NCL062 и ампициллина (Фигуры с 15 по 17). Наблюдалось примерно шестичасовое различие между началом экспоненциального роста у D39, обработанным NCL812 и у D39, обработанным NCL062 (Фигуры 13, 14, 18 и 19).
Рост штамма D39, обработанного NCL812 или NCL062, сравнивали с ростом D39, обработанным ампициллином или эритромицином в течение 48 часов (Фигуры 20 и21). D39, обработанный ампициллином демонстрировал такой же рост, как и при воздействии NCL812 или NCL062 в течение 48 часов (Фигура 20). D39, обработанный эритромицином, характеризовался кривыми роста, отличающихся от тех, которые наблюдались при обработке NCL812 и NCL062, где наблюдалась большая разница в росте между концентрациями (Фигура 21). Добавление 5% хлорида холина в среду в течение 48-часов не привело к значительным отличиям в росте для NCL812 и NCL062, по сравнению с положительным контролем и ростом в контроле (Фигуры с 22 по 26).
Проверка возможной устойчивости
Штамм D39, обработанный ≤4 мкг/мл NCL812, входил в логарифмическую фазу роста в течение 6 часов (Фигуры 13 и 18), как показано в четырех независимых экспериментах. Возможность противомикробной устойчивости к NCL812 между 5 и 6 часами исследовали при дальнейшем определении МИК на D39 при воздействии 2 мкг/мл NCL812, 4 мкг/мл NCL812 и 0,0225 мкг/мл ампициллина в течение 6 ч. Согласно полученным результатам не наблюдалось значительного увеличения МИК для всех образцов D39, подвергавшихся воздействию NCL812, по сравнению с ростом в контроле и ампициллином (Таблица 27).
Таблица 27: Значения МИК для штамма D39, обработанного 2 мкг/мл или 4 мкг/мл NCL812 в течение 6 часов согласно Примеру 5
Исходное значение МИК для D39 | Значение МИК для D39 после обработки NCL-812 в течение 6 часов. | Исходное значение МБК для D39 | Значение МБК для D39 после обработки NCL-812 в течение 6 часов. | |
D39, обработанный 2 мкг/мл NCL812 | 4 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 |
D39 обработанный 4 мкг/мл NCL812 | 4 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 |
D39 обработанный 0,023 мкг/мл ампициллина | 0,023 мкг,мл-1 | 0,045 мкг,мл-1 | 0,023 мкг,мл-1 | 0,023 мкг,мл-1 |
рост D39 * | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 |
рост D39 2 ** | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 | 8 мкг.мл-1 |
* D39 контроль роста: штамм S. pneumoniae D39, выращиваемый в течение 6 часов в 4% LHB:CAMHB;
** D39 контроль роста-2: штамм S. pneumoniae D39 на HBA O/N, ресуспендированный в солевом растворе (0,1 OD600) и разбавленный в соотношении 1/20 в стерильном солевом растворе.
Макроразведения в среде путём измерения относительной МБК в заданные временных точках
Относительные значения МБК были определены в заданные промежутки времени с использованием проб из анализа разведений в среде, инкубированных в течение 48 часов, для NCL812 и NCL062 (Фигура 27), а также контрольных противомикробных агентов ампициллина и эритромицина (Фигуры 20 и 21). Были определены значения МИК ампициллина и эритромицина для штамма D39 (Таблицы 26 и 28). Описаны сравнительные особенности роста при воздействии ампициллина и эритромицина (Фигуры 28 и 29). Ампициллин и эритромицин демонстрировали зависящее от времени уменьшение бактерий. NCL062 демонстрировал быстрое бактерицидное действие, с быстродействующей (в пределах первых 10 минут введения) МБК, составляющей 8 мкг/мл (Фигура 27). Хотя наблюдалась несогласованность в значениях МИК для NCL062 между 5 и 12 ч, соединение NCL062 характеризовалось стабильной бактерицидной концентрацией (4 мкг/мл) между 24 и 48 ч. Соединение NCL812 демонстрировало быстрое бактерицидное действие, о чем свидетельствует приблизительно 3х-кратное снижение МБК в течение 5 часов (Фигура 27). Устойчивые бактерицидные концентрации для NCL812 (8 мкг/мл) поддерживались в течение полных 48 часов.
Таблица 28: Значения МИК и МБК для эритромицина для штамма D39 согласно Примеру 5
Изолят | Статус устойчивости к эритромицину | МИК (мкг/мл) |
МБК (мкг/мл)) |
D39 | Чувствителен | 0,00275 | 0,00275 |
Исследование «время-элиминация» для D39 на основе макроразведений в среде с использованием NCL812 и NCL062
Количество жизнеспособных бактерий для каждого момента времени было представлено в виде log10 КОЕ/мл снижения для NCL812 (Фигура 30) и для ампициллина (Фигура 31). Согласованный сплошной рост (определяемый пределом 2×104 КОЕ) наблюдали у контрольной группы без воздействия агентов и при воздействии 2 мкг/мл NCL812. Полная бактерицидная активность (определяемая как 3log10 снижение КОЕ) наблюдалась для 128 мкг/мл NCL812 при 4log10 снижении КОЕ в течение 3 ч, и концентрации между 16 мкг/мл и 64 мкг/мл NCL812 были эффективны для устранения бактериального роста в течение 8 часов (Фигура 30). По всей вероятности, NCL812 при концентрациях 4 мкг/мл и 8 мкг/мл инактивируется через 11 часов после воздействия, так как после этого момента времени наблюдалось увеличение роста штамма D39 (Фигура 20 и 31). Значения количества жизнеспособных баткерий штамма D39, обработанного ампициллином, были согласованными в данном конкретном исследовании, демонстрируя постоянное снижение зависимой от времени элиминации в течение 48 ч (Фигура 31).
Просвечивающая электронная микроскопия
Морфометрический анализ показал значительные изменения в клеточной мембране штамма D39 при воздействии 16 мкг/мл NCL812 в течение 6 ч, по сравнению с контролем роста. Образцы, обработанные 4 мкг/мл, а также 12 ч культуры не включали в морфометрический анализ в связи с отсутствием бактериальных клеток в каждом срезе. Обработанные образцы обладали значительно более толстой клеточной мембраной (6,43±0,29 нм), по сравнению с необработанными образцами (4,35±0,24 нм) (р <0,0001) (Фигуры 32 и 29). Периплазматическое пространство (внутриклеточное пространство между клеточной мембраной и клеточной стенкой) у клеток штамма D39, обработанного 16 мкг/мл NCL812, было значительно шире (4,54±0,096 нм), по сравнению с необработанными образцами (3,91±0,14 нм) (P <0,001) (Фигуры 29 и 33).
Таблица 29: Морфометрические исследования ультраструктуры клеток штамма D39, обработанного NCL812 в течение 6 часов в соответствии с Примером 5
Контроль роста | Обработка (16 мг/мл NCL812 в течение 6 ч) | ||
Статистический тест | Среднее значение ± SEM | Среднее значение ± SEM | Непарный t-тест (P-значение) |
Клеточная мембрана | 4,35 ± 0,24 нм, n = 12 |
6,43 ± 0,29 нм, n = 13 |
P<0,0001 |
Периплазмическое пространство | 3,91 ± 0,14 нм, n = 11 |
4,54 ±0,096 нм, n = 11 |
P<0,001 |
Таким образом, соединение NCL812 демонстрирует в высокой степени стабильные значения МИК и эквивалентные МБК для коллекции штамма S. pneumoniae, что подтверждаем, что данное соединение обладает бактерицидным действием против этого организма. В исследованиях кинетики элиминации, в которых измеряли относительную МБК в течение 48 ч, соответствующий бактерицидный эффект был выявлен у D39 после 6 часов от первоначального воздействия NCL812.
Такая бактерицидная активность была показана для S. pneumoniae впервые. Этот результат свидетельсвует о том, что NCL812 эффективен в отношении пневмококков in vitro.
Конкурентное связывание между компонентами в крови, сыворотке или среде привело к снижению противомикробной активности NCL. Это отразилось в увеличении значений МИК, наблюдаемых для различных типов сред и растворителей. После завершения этих исследований, последние независимые исследования подтвердили преципитацию NCL812 в PBS и показали полную растворимость в воде, содержащей 4% ДМСО после первоначального разбавления в 100% ДМСО. Водорастворимый NCL812 позволит значительно улучшить биодоступность in vivo и преодолеть отрицательное взаимодействие с белками сыворотки или крови.
На основании результатов данного исследования, соединение NCL812 характеризуется механизмом действия против S. pneumoniae, который отличается от механизма действия атибиотиков из классов β-лактамов или макролидов, поскольку данное соединение, по-видимому, демонстрирует зависимую от концентрации бактерицидную активность, в противоположность активности, зависящей от времени. Определение максимальной фармакокинетической концентрации в сыворотке для NCL812 in vivo позволит подтвердить зависимый от концентрации характер его фармакодинамической активности. Кроме того, добавление в среду хлорида холина подтвердило, что механизм действия соединения NCL не связан со сродством к холин-связывающим белкам клеточной стенки, и, следовательно, может быть не ассоциирован с клеточной стенкой.
Морфометрический анализ клеточной мембраны и периплазматического пространства клеток штамма D39, обработанных 16 мкг/мл NCL812 в течение 6 ч, показал, что клеточная мембрана и периплазматическое пространство были шире в обработанных образцах, по сравнению с контрольными образцами. Очевидное увеличение размера мембраны может быть обусловлено накоплением электроноплотного внутриклеточного вещества под клеточной мембраной. Увеличение размера периплазматического пространства может быть обусловлено нарушением клеточной мембраны, возможно, за счет деполяризации или ингибирования АТФ. Механизм действия NLC812 может быть не зависимым от кальция, поскольку на электронных микрофотографиях, по всей видимости, не наблюдалось конкурентного связывания между NLC812 и рутениевым красным, ингибитором кальциевых каналов липидного бислоя.
В заключение, данное исследование in vitro показало, что NCL812 обладает многими востребованными характеристиками как быстродействующий зависимый от концентрации бактерицидный противомикробный агент, мишенью которого, по-видимому, является клеточная мембрана S. pneumoniae. Эти характеристики являются желаемыми для лечения острых пневмококковых инфекций. Так как NCL812 может обладать механизмом действия, который нацелен на клеточную мембрану, он будет действовать гораздо быстрее, чем зависящие от времени противомикробные агенты, такие, как β-лактамы и макролиды, и потенциально является более эффективным, чем другие бактерицидные противомикробные агенты, зависящие от концентрации, такие как фторхинолоны, которые воздействуют на внутриклеточные мишени.
ПРИМЕР 6: Характеристика метициллин-чувствительных и метициллин-устойчивых изолятов Staphylococcus pseudintermedius из Австралии и предварительный анализ эффективности in vitro нового противостафилококкового соединения.
Материалы и методы
Сбор образцов и идентификация метициллин-чувствительных изолятов Staphylococcus pseudintermedius (MSSP) и метициллин-устойчивых изолятов Staphylococcus pseudintermedius (MRSP).
Всего было получено 23 изолята Staphylococcus pseudintermedius из собак (Таблица 30).
Таблица 30: Изоляты Staphylococcus pseudintermedius, протестированные согласно Примеру 6
Для исследования было собрано десять метициллин-чувствительных и 13 метициллин-устойчивых изолятов Staphylococcus pseudintermedius. Изоляты были фенотипически классифицированы как устойчивые к метициллину на основании их устойчивости к оксациллину in vitro и наличия гена mecA, что было проанализировано в соответствии со стандартными процедурами.
Проводили оценку чувствительности к оксациллину и цефокситину с использованием диско-диффузного метода и эпсилометрии (E-тест). Идентификацию гена mecA осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции ПЦР (ПЦР).
Тестирование чувтсвительности диско-диффузным методом CLSI проводили для 23 изолятов Staphylococcus pseudintermedius для следующих противомикробных агентов: пенициллин, амоксициллин, эритромицин, гентамицин, клиндамицин, ципрофлоксацин, цефалексин, хлорамфеникол, тетрациклин, окситетрациклин, ванкомицин, цефотетан, моксифлоксацин и рифампин.
Оценку минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и минимальной бактерицидной концентрации (МБК) для NCL812 проводили с использованием методологии CLSI, используя ампициллин в качестве контроля. Затем тестировали активность противостафилококковых соединений против всех изолятов 23 и определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в соответствии со стандартными протоколами. После определения МИК проводили оценку минимальных бактерицидных концентраций для определения того, обладают ли эти соединения бактериостатическим или бактерицидным действием.
Результаты
Наличие гена mecA было выявлено у 13 изолятов MRSP, а его отсутвтие - у 10 изолятов MSSP (Таблицы 30 и 31). Все изоляты MRSP были устойчивы к оксациллину на основании диско-диффузного анализа (≤17 мм) и Е-теста МИК (≥0,5 мг/л).
При установленном пограничном значении для устойчивости к цефокситину на уровне ≤24 мм, 3/13 (23%) и 5/13 (38%) из протестированных изолятов MRSP были восприимчивы к цефокситину. При пограничном значении на уроне ≤30 мм только 1/13 (7,7%) из изолятов протестированных MRSP оказались восприимчивыми к цефокситину (Таблица 30 и 31).
Изоляты MRSP были устойчивы к нескольким классам антибиотиков. Из 13 изолятов MRSP все 13 были чувствительны к рифампицину. 3/13 (23%) были чувствительны к хлорамфениколу; 10/13 (77%) были чувствительны к ванкомицину (Таблица 30 и 31).
Интересно, что 3/13 (23%) из MRSP изолятов были чувствительны к амоксициллину; 8/13 (62%) были чувствительны к цефалотину; 12/13 (92%) были чувствительны к цефотетану и 12/13 (92%) были чувствительны к моксифлоксацину (Таблица 30 и 31).
Все 23 изолята были чувствительны к NCL812 на основании МИК. Кроме того, соединение NCL812 проявляло бактерицидное действие на основании минимальных бактерицидных концентрациях (МБК).
Диапазон МИК для NCL812 в отношении изолятов Staphylococcus pseudintermedius составил от 1 мкг/мл до 4 мкг/мл (Таблица 32). Значения МИК50 и МИК90 для NCL812 в отношении изолятов Staphylococcus pseudintermedius были определены как 2 мкг/мл и 4 мкг/мл, соответственно (Таблица 33). Мода МИК и диапазон МИК для f NCL812 в отношении изолятов Staphylococcus pseudintermedius были определены как 2 мкг/мл и 1-4 мкг/мл, соответственно (Таблица 33).
Таблица 32: Значения МИК для NCL812 и ампициллина в отношении изолятов Staphylococcus pseudintermedius согласно Примеру 6
Таблица 33: Значения МИК50, МИК90, мода МИК и диапазон МИК для NCL812 в отношении изолятов Staphylococcus pseudintermedius согласно Примеру 6
Метициллин-устойчивый Staphylococcus pseudintermedius (MRSP) является новым угрожающим фактором для собак, кошек и лошадей. Были идентифицированы два основных клона MRSP среди собак в Европе (ST 71) и Северной Америке (ST 68). Также были сообщения о MRSP, поражающих собак в Японии, один случай обнаружения MRSP у ветеринарного персонала в Гонконге.
В настоящем исследовании изоляты MRSP были определены на основании комбинации методов, по наличию гена mecA и наличия устойчивости к оксациллину in vitro. Устойчивость к цефокситину была использована в качестве замены для оксациллина для метициллин-устойчивых изолятов Staphylococcus aureus. Однако, оценка устойчивости к цефокситину с помощью диско-диффузного метода на основании принципов интерпретации, рекомендованных для изолятов человека метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus и коагулазо-негативных стафилококков является ненадежной при определении MRSP. Пограничное значение для устойчивости к цефокситину, согласно которому ≤30 мм = устойчивые и ≥31 = восприимчивые изоляты, было предложено Бемис и соавторами, 2012 Bemis, D. A., R. D. Jones, et al. (2012). "Evaluation of cefoxitin disk diffusion breakpoint for detection of methicillin resistance in Staphylococcus pseudintermedius isolates from dogs." Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 24(5): 964-967]. Результаты данного иисследования согласуются с тем, что данное пограничное значение быть более надежным в прогнозировании метициллин-устойчивых изолятов Staphylococcus pseudintermedius.
Изоляты MRSP, как правило, устойчивы к нескольким классам антибиотиков. В связи с этим, для всех инфекций с подозрением на MRSP рекомендуется анализ бактериальной культуры и устойчивости к антибиотикам для выбора соответствующих антибиотиков. Ограничением, отмеченным в данном исследовании, является наблюдаемая in vitro восприимчивость изолятов MRSP к амоксициллину и цефалоспоринам (цефалотин и цефотетан).
NCL812 эффективен против всех 23 изолятов, как MSSP так и MRSP. Необходимо более масштабное исследование для подтверждения эффективности NCL812 против Staphylococcus pseudintermedius, поскольку это соединение может представлять собой безопасный альтернативный вариант антибиотика для появляющихся инфекции MRSP у домашних животных.
ПРИМЕР 7 : Приготовление и тестирование аналогов NCL812 (также известных как соединения согласно настоящему изобретению).
Материалы и методы
NCL812
Было получено соединение NCL812 аналитической степени чистоты с определенной активностью 960 мг/г (т.е. 96%). Порошок хранили в герметичном контейнере для образцов вне воздействия прямых солнечных лучей и при комнатной температуре в исследовательском центре. Готовили аликвоты (1 мл) стокового раствора, (содержащего 25,6 мг/мл NCL812 в ДМСО), хранили при -80°С и размораживали непосредственно перед использованием.
Синтез и тестирование аналогов NCL812
Аналоги с NCL001 по NCL230, как указано на Фигуре 1, были синтезированы с использованием стандартных методов в данной области. В качестве примера, методы, используемые для изготовления соединений NCL097; NCL157; NCL179; NCL188; NCL195; и NCL196 были следующими:
NCL 097 (2,2'-бис[(3,4,5-тригидроксифенил)метилен]карбонимидик дигидразид гидрохлорид)
Суспензию 3,4,5-тригидроксибензальдегида (412,0 мг, 2,673 ммоль, 2,21 экв.) и N, N'-диаминогуанидин гидрохлорида (152,0 мг, 1,211 ммоль) в EtOH (5 мл) подвергали микроволновому облучению (150 Вт ) при 100°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Полученный осадок собирали и промывали охлажденным EtOH (5 мл) и Et2O (5 мл) с получением указанного карбонимидик дигидразида (369,0 мг, 77%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Темп. плавл. 292°С (разл.) 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (уш.с, 6Н), 8,25 -. 8,01 (м, 4Н), 6,83 (с, 4Н). 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6) δ 152,2 149,7, 146,2, 136,5, 123,7, 107,4,. МСНР (ESI+): 361,95 [M + 1]+.
NCL157 (2,2'-бис[(2-амино-4-хлорфенил)метилен]карбонимидик дигидразид гидрохлорид)
Синтез 2-амино-4-хлор-N-метокси-N-метилбензамида. К раствору 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (5,6691 г, 33,041 ммоль), N, O-диметилгидроксиламин (5,7504 г, 58,954 ммоль, 1,78 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (7,7925 г, 40,649 ммоль, 1,23 экв.) и N-гидроксибензотриазола (5,2371 г, 38,793 ммоль (на безводной основе), 1,17 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин (18,0 мл, 13,4 г, 104 ммоль, 3,15 экв.) и коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме перед ее разбавлением с помощью 1 М NaOH (100 мл) и экстрагировали с CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 М HCl (100 мл), затем высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением коричневого сиропа. Полученное вещество затем дополнительно сушили при 60°С под высоким вакуумом с получением неочищенного амида Вайнреба (7,021 г, 99%) в виде коричневого сиропа, который кристаллизовался при стоянии. Полученное неочищенное вещество использовали без дальнейшей очистки. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,24 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J = 18 Гц, 1H), 6,54 (дд, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,75 (с , 2H), 3,48 (с, 3H), 3,24 (с, 3H). 13С-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,2, 148,4, 137,1, 130,6, 116,6, 116,1, 115,0, 61,1, 34,0.
Синтез 2-амино-4-хлорбензальдегида. Неочищенный 2-амино-4-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (751,1 мг, 3,532 ммоль) разделяли на порции примерно по 120 мг, и каждую из них растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0 °С перед добавлением к каждому из растворов LiAlH4 (2M в ТГФ, 0,5 мл) и полученные растворы перемешивали в течение 16 ч до достижения реакционной смеси комнатной температуры. Реакции гасили насыщенным NH4Cl (1 мл) перед объединением, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (160 мл) и экстрагировали CHCl3 (2×150 мл, 1×75 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного бензальдегида (463,3 мг, 85%) в виде желтых/оранжевых кристаллов. Вещество использовали без дальнейшей очистки. 1H (400 МГц, CD3OD) 9,77 (д, J = 0,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 6,83 - 6,71 (м, 1H), 6,63 (дд, J = 8,4, 1,9 Гц , 1H). 13С-ЯМР (101 МГц, CD3OD) δ 194,6 153,0, 142,5, 138,4, 118,3, 116,8, 116,1.
Синтез 2,2'-бис[(2-амино-4-хлорфенил)метилен] карбонимидик дигидразид гидрохлорида. Суспензию 2-амино-4-хлорбензальдегида (128,0 мг, 0,823 ммоль, 1,78 экв.) и N, N'-диаминогуанидин гидрохлорида (58,0 мг, 0,462 ммоль) в EtOH (2 мл) подвергали микроволновому облучению (100 Вт ) при 60°С в течение 5 минут. Затем большую часть растворителя удаляли в вакууме, добавляли EtOH (1 мл) и колбу переносили в морозильную камеру для кристаллизации. Полученный осадок собирали и промывали этанолом (1 мл) с получением указанного карбонимидик дигидразида (21,0 мг, 13%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,71 (уш.с, 2Н), 8,40 (с, 2H), 8,37 (с, 2H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 2,0 Гц, 2H), 6,73 (уш.с., 4H), 6,59 (дд, J = 8,3, 2,0 Гц, 2H). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 152,1 151,5, 148,9,, 136,0, 134,7, 115,1, 114,5, 112,8.
NCL179 (4,6-бис (2 ((Е) -4-хлорбензилиден) гидразинил) пиримидин-2-амин)
Суспензию 2-амино-4,6-дигидразинилпиримидина (67,3 мг, 0,434 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (198,8 мг, 1,414 ммоль, 3,26 экв.) в EtOH (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. По истечении этого времени конденсатор удаляли и раствор концентрировали до прибл. 1 мл и полученный осадок фильтровали в горячем состоянии и промывали Et2O (10 мл) с получением указанного аминопиримидина (42,8 мг, 25%) в виде белесого аморфного порошка. Темп. плавл. 275°С (разл.). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70 (с, 2H), 8,02 (с, 2H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 4Н), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 4Н), 6,28 (с , 1H), 5,85 (с, 2H). 13С-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8 162,6, 138,8, 134,1, 133.1, 128.9, 127.6, 73,5.
NCL188 ((Е)-2-(1-(4-хлорфенил)пентилиден)гидразин-1-карбоксимидамид гидрохлорид)
Суспензию 1- (4-хлорфенил)пентанона (1.8319 г, 9,3146 ммоль, 1,95 экв.) и аминогуанидин гидрохлорида (527,6 мг, 4,773 ммоль) в EtOH (15 мл) нагревали при 65°С в течение 16 ч. Неочищенный продукт охлаждали до комнатной температуры перед разбавлением Et2O (60 мл) и охлаждали до 0°С для осаждения непрореагировавшего аминогуанидина гидрохлорида (174,5 мг). Маточную жидкость концентрировали в вакууме и остаток растворяли в Et2O (20 мл). Затем раствор кипятили и добавляли гексаны (10 мл) с получением указанного карбоксимидамида в виде кремового твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,54 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,90 (с, 3H), 7,47 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,91 - 2,82 (м, 2H), 1,48 - 1,32 (м, 4H), 0,89 - 0,84 (м, 3H). 13С-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 156,2, 153,8, 134,8, 134,4, 128,7, 128,4, 28,1, 26,6, 22,0, 13,8.
NCL195 (4,6-бис (2-((Е) -4-метилбензилиден) гидразинил) пиримидин-2-амин)
Суспензию 2-амино-4,6-дигидразинопиримидина (58,9 мг, 0,380 ммоль) и 4-метилбензальдегида (0,10 мл, 100 мг, 0,832 ммоль, 2,19 экв.) в EtOH (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры перед сбором гранулоподобного преципитата, промывали Et2O (20 мл). Затем «гранулы» разбивали и дополнительно промывали твердое вещество Et2O (10 мл) с получением указанного пиримидина (85,8 мг, 63%) в виде белого «пушистого» порошка. Темп. плавл. 274-276 °С. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,51 (с, 2H), 8,00 (с, 2H), 7,54 (д, J = 8,0 Гц, 4Н), 7,26 (д, J = 7,9 Гц, 4Н), 6,26 (с , 1H), 5,77 (с, 2H), 2,34 (с, 6Н). 13С-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 162,8 162,6, 140,1, 138,4, 132,5, 129,4, 126,0, 73,3, 21,0.
NCL196 (4,4'-((1E,1'E)-((2-аминопиримидин-4,6-диил) -бис (гидразин-2-ил-1-илиден)) бис (метанилилиден)) дифенола)
Суспензию 2-амино-4,6-дигидразинопиримидина (70,4 мг, 0,454 ммоль) и 4-гидроксибензальдегида (140,3 мг, 1,149 ммоль, 2,53 экв.) в EtOH (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры перед сбором преципитата, промывали Et2O (25 мл) с получением указанного пиримидина (91,4 мг, 55%) в виде белесого порошка. Темп. плавл. 298 °С (разл.). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,31 (с, 2H), 9,74 (с, 2H), 7,94 (с, 2H), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, 4Н), 6,83 (д, J = 8,6 Гц , 4H), 6,20 (с, 1H), 5,70 (с, 2H). 13C (101 МГц, ДМСО) δ 162,7, 162,5, 158,3, 140,5, 127,7, 126,3, 115,7, 73,0.
Оценка МИК
Минимальные ингибирующие концентрации (мкг/мл) определяли с использованием метода микроразведений в среде, рекомендованного Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Пограничные значения МИК были определены путем визуальной оценки, а затем их подтверждали с помощью планшет-ридера для ИФА, измеряя оптическую плотность при 600 нм. Рост бактерий (мутность) в лунках с противомикробными агентами сравнивали с ростом (мутностью) в лунке с контролем роста (не содержащей противомикробный агент). Все изоляты тестировали в двух повторностях, если в результатах наблюдалась разница более чем в одно двухкратное разведение, тест повторяли в третий раз. Степень чистоты изолятов тщательно контролировать в процессе тестирования, пересевая подготовленный бактериальный инокулюм на чашки с SBA (агар с овечьей кровью). МИК для контрольных штаммов для ампициллина определяли при каждом измерении в качестве внутреннего контроля качества. Значения МИК50, МИК90 и диапазон МИК (минимальное и максимальное) рассчитывали для каждой из групп бактерий.
Активность NCL812 и МИК в отношении грамотрицательных бактерий
Активность NCL812 против грамотрицательных бактерий оценивали с помощью метода микроразведений в среде, рекомендованным Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI), и определяли МИК (мкг/мл) для NCL812 и ампициллина.
Определение минимального бактерицидной концентрации (МБК)
Методология CLSI
Вкратце, 10 мкл содержимого каждой лунки, начиная с МИК, засевали на чашки с агаром с овечьей кровью (SBA) Columbia и инкубировали при 37°С в течение 48 ч. Чашки оценивали через 24 и 48 ч, и МБК определяли как наименьшую концентрацию NCL812, при которой на чашке не наблюдалось роста бактериальных колоний (или наблюдалось значительное ингибирование роста, по сравнению с контролем) (CLSI 2005).
Оценка кинетики элиминации клеток (MRSA и VRE)
MRSA/VRE выращивали в течение ночи на агаре Columbia SBA при 37°С Несколько колоний бактерий суспендировали в CAMHB и доводили до оптической плотности от 0,08 до 0,10. Суспензию бактерий разводили 1:10. Один миллилитр бактерий добавляли к 9 мл среде CAMHB, содержащей различные концентрации (до 4×МИК) NCL812, до достижения конечной концентрации бактерий от 1 до 3×106 КОЕ/мл. . Пробирки инкубировали при 37°С при постоянном встряхивании. Для того чтобы определить число жизнеспособных бактерий, присутствующих в различные моменты времени, из каждой пробирки брали аликвоты по 100 мкл и разводили. Затем 100 мкл каждого разведения высевали на агар для подсчета колоний в двух повторностях и инкубировали в течение 48 ч при температуре 37°С. Через 24 ч подсчитывали число колоний, присутствующих на каждой чашке, и на основании этого подсчитывали количество жизнеспособных бактерий, присутствующих в исходной суспензии. Чашки повторно проверяли после 48 часов.
Исследование взаимодействия с другими классами противомикробных агентов.
Метод «шахматной доски» (Gunics et al., 2000 Int. J. Antimicrob. Agents. 14:239-42) был использован для поиска взаимодействий (синергизм, антагонизм, отсутствие эффекта) соединения NCL812 в комбинации с тетрациклином, хлорамфениколом, эритромицином (макролид), ампициллином (β-лактам широкого спектра), гентамицином (аминогликозид), ципрофлоксацином (фторхинолон), сульфаметоксазолом (сульфонамид) или пенициллином G (β-лактам узкого спектра). Для первоначальных экспериментов был использован лабораторный штамм Staphylococcus aureus T3-129, однако этот штамм продемонстрировал противоречивые результаты для некоторых противомикробных препаратов, и в последующих тестах использовали новый штамм Staphylococcus spp., обозначенный как МК1 (в настоящий момент проводится окончательная видовая идентификация), который был чувствителен ко всем тестируемым противомикробным препаратам.
Сначала были определены значения МИК для каждого антибиотика в отдельности в соответствии со стандартными принципами CLSI. Затем соединение NCL812 было протестировано в комбинации с каждым из указанных антибиотиков в двух повторностях. Для оценки эффекта комбинации была рассчитана фракционная ингибирующая концентрация (ФИК) для каждого антибиотика следующим образом:
ФИК для тестируемого антибиотика = МИК для тестируемого антибиотика в комбинации/МИК для антибиотика в отдельности;
ФИК для NCL812 = МИК для NCL812 в комбинации/МИК для NCL812 в отдельности;
ФИКи = индекс ФИК = ФИК для NCL812 + ФИК для каждого тестируемого антибиотика.
В соответствии с методологией «шахматной доски» синергизм (S) определяли при ФИКи<0,5, отсутствие эффекта (NE) определяли при 0,5<ФИКи<4, антагонизм (А) определяли как 4<ФИКи.
Тестирование аналогов NCL812
Аналоги NCL812 хранили при 4°C до начала тестирования. Значения МИК определяли в отношении двух штаммов MRSA, двух штаммов VRE, одного штамма E. coli и одного штамма Pseudomonas aeruginosa.
Результатв
Опрделение минимальной ингибирующей концентрации (МИК)
Были определены сравнительные значения МИК для NCL812 и ампициллина (мкг/мл) для 21 изолята MRSA. Результаты исходных экспериментов (фаза I) и повторного тестирования (фаза II) приведены в Таблице 34. Каждый тест по определению МИК проводили в двух повторностях.
Таблица 34: Значения МИК для NCL812 и ампициллина (мкг/мл) для 21 изолята MRSA, полученные в соответствии с Примером 7
Таблица 35: Сравнительные значения МИК для NCL812 и ампициллина (мкг/мл) для 13 изолятов VRE, полученные в соответствии с Примером 7
Были определены сравнительные значения МИК для NCL812 и ампициллина (мкг/мл) для 13 изолятов VRE. Результаты исходных экспериментов (фаза I) и повторного тестирования (фаза II) приведены в Таблице 35. Каждый тест по оценке МИК проводили в двух поторностях.
Значения МИК50, МИК 90, моду МИК и диапазон МИК для NCL812 были определены для австралийских изолятов MRSA и VRE, как показано в Таблице 6. Сравнительные значения МИК для ампициллина указаны в скобках.
Активность NCL812 и МИК в отношении грамотрицательных бактерий
Были определены сравнительные значения для NCL812 и ампициллина (мкг/мл) для Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Salmonella arizonae, как показано в Таблице 36. Каждый тест по оценке МИК проводили в двух повторностях.
Таблица 36: Сравнительные значения МИК для NCL812 и ампициллина (мкг/мл) для Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Salmonella arizona, полученные согласно Примеру 7
Организм | NCL812 1ый | NCL812 2ой | Ампициллин 1ый | Ампициллин 2ой |
E. coli | >128 мкг/мл | >128 мкг/мл | 4 мкг/мл | 4 мкг/мл |
P. aeruginosa | >128 мкг/мл | >128 мкг/мл | >128 мкг/мл | >128 мкг/мл |
S. arizonae | >128 мкг/мл | >128 мкг/мл | 1 мкг/мл | 1 мкг/мл |
Противомикробная активность NCL812 в отношении выбранных грамотрицательных бактерий составила >128 мкг/мл.
Определение минимлаьной бактерицидной концентрации (МБК)
Результаты оцени МБК для изолятов MRSA показаны в Таблице 37, в которой указаны значения МБК для NCL812 (мкг/мл) для 20 изолятов MRSA. Каждый тест по оценке МБК проводили в двух повторностях, начиная с концетрации, соответствующей МИК, до 16-кратной МИК. Для всех изолятов МБК была равной МИК. Однако, для некоторых концентраций наблюдали рост на чашкахс агаром, не согласующийся с другими результатами.
Таблица 37: Значения МБК для NCL812 (мкг/мл) для 20 изолятов MRSA согласно Примеру 7
Организм/№ образца. | МБК NCL812 | |||||
4 мкг/мл | 8 мкг/мл | 16 мкг/мл | 32 мкг/мл | 64 мкг/мл | ||
MRSA 1 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N** |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 2 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 3 | - 1ый | 0 | GB* | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 4 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 5 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 6 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 7 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | GB | 0 | 0 | N | |
MRSA 8 | - 1ый | GB | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 9 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 10 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 11 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | GB | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 12 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | GB | 0 | 0 | N | |
MRSA 13 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 14 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | N |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | N | |
MRSA 516 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
MRSA 570 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
MRSA 580 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
MRSA 606 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | GB |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
MRSA 610 | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
- 2ой | 0 | GB | 0 | 0 | 0 | |
GB = рост бактерий на агаре с овечьей кровью; N** = не культивируется на агаре с овечьей кровью. |
Результаты для 10 изолятов VRE показаны в Таблице 38. Каждый тест по оценке МБК проводили в двух повторностях, начиная с концентрации МИК для NCL812 до 32-кратной МИК. Как и в случае протестированных изолятов MRSA, значения МБК оказались равными значениям МИК. Однако, для изолятов VRE наблюдался аномальный рост при более высоких концентрациях NCL812. Наблюдалось значимое подавление роста при концентрациях, близких к значениям МИК, но по мере увеличения концентрации NCL812 рост бактерии оказывался в меньшей степени ингибирован. Большое число бактерий наблюдалось на чашках при концентрациях NCL812 ≥16 мкг/мл.
Таблица 38: Значения МБК NCL812 (мкг/мл) для r 10 изолятов VRE согласно Примеру 7
Организм/№ образца. | МБК NCL812 | |||||||
2 мкг/мл | 4 мкг/мл | 8 мкг/мл | 16 мкг/мл | 32 мкг/мл | 64 мкг/мл | 128 мкг/мл | ||
VRE 26c(dc) | - 1ый | 90* | 20 | 4000 | M | M | M | M |
- 2ой | 0 | 70 | 3500 | M | M | M | M | |
VRE 37c | - 1ый | 500 | 100 | 20 | 250 | M | M | M |
- 2ой | M | 50 | 100 | 1100 | 1400 | M | M | |
VRE 35t | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 720 | 0 | 0 | 0 |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 20 | 10 | |
VRE 16c(dc) | - 1ый | 90 | 330 | 0 | M | M | M | M |
- 2ой | 200 | 0 | 20 | M | M | M | M | |
VRE 23c | - 1ый | 0 | 120 | 20 | 10 | M | M | M |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 0 | 570 | M | M | |
VRE 25c | - 1ый | 0 | 0 | M | M | M | M | M |
- 2ой | 20 | 20 | M | M | M | M | M | |
VRE 16c | - 1ый | 10 | 820 | 980 | M | M | M | M |
- 2ой | M | 790 | 890 | M | M | M | M | |
VRE 19t | - 1ый | 0 | 0 | 0 | 180 | 10 | 110 | M |
- 2ой | 30 | 0 | 0 | 70 | 40 | M | M | |
VRE 14t | - 1ый | 10 | 0 | 10 | 0 | 180 | 970 | M |
- 2ой | 0 | 0 | 0 | 40 | 780 | M | M | |
VRE 12c | - 1ый | 0 | 0 | 0 | M | M | M | M |
- 2ой | 0 | M | 300 | M | M | M | M | |
* Количество бактерий, выросших через 24 ч на мл образца (КОЕ/мл) (CFU/ml); M = множество бактерий на чашке (слишком много для возможности подсчета). |
Показано, что соединие NCL812 оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий при концентрациях, эквивалентных МИК.
Анализ кинетики элиминации (MRSA и VRE)
В предварительных экспериментах подсчет колоний проводили в моменты времени 15, 30, 45 и 60 мин. Никаких существенных изменений в концентрации бактерий не наблюдалось на этих сроках, на основании чего можно предположить, что NCL812 не является быстродействующим бактерицидным агентов (для сравнения, липогликопептид Оритаванцин, как было показано (McKay et al. (2009) J. Antimicrob. Chemother. 63 (6): 1191-1199), вызывает 3log10 снижение числа жизнеспособных микроорганизмов в течение часа воздействия при концентрации, эквивалентной Cmax). Таким образом, для будущих экспериментов сроки для оценки жизнеспособных клеток были увеличены до одночасового, а затем двухчасовых интервалов.
В исходных экспериментах для MRSA на сроке 4 часов наблюдалось снижение, составляющее по меньшей мере 2,5log10 КОЕ/мл, по сравнению с ростом в контроле. На сроке 8 ч наблюдалось различие между ростом бактерий в контроле и ростом бактерий, обработанных NCL812, составляющее по меньшей мере 3,5log10 КОЕ/мл. Через 24 ч число бактерий, присутствующих при всех концентрациях NCL812, существенно не отличалось от контроля. Наблюдалось последовательное снижения числа бактерий при концентрациях 4-16 NCL812 мкг/мл до 8 ч, но такого не наблюдалось при концентрациях, превышающих 16 мкг/мл. Для сравнения, большинство бактерицидных противомикробных агентов, которые применяются или разрабатываются для лечения MRSA и VRE (оритаванцин, даптомицин, ванкомицин) являются быстродействующими бактерицидным агентами, которые достигают аналогичного log снижения в пределах 1 ч обработки в зависимости от концентрации (McKay et al., 2009). В исследовании кинетики элиминации клеток бактериостатические противомикробные препараты, рекомендованные для лечения инфекций MRSA и VRE (тейкопланин и линезолид) лишь незначительно снижают количество жизнеспособных микроорганизмов и рост).
В случае VRE наблюдаемое снижение числа КОЕ/мл бактерий, обработанных NCL812, было меньше, чем в случае MRSA. На сроке 4 ч наблюдалось приблизительно 2log10 снижение жизнеспособных микроорганизмов, по сравнению с контролем, а на сроке 8 ч было примерно 2,5log10 снижение. Однако через 24 ч рост бактерий больше не был в такой значительной степени снижен, по сравнению с контролем. Число бактерий увеличивалось после 8 часов инкубации, и такой эффект оказался более выраженным с увеличением концентрации NCL812.
Были получены данные по кинетике элиминации для MRSA 580 при различных концентрациях NCL812 в течение периода 8 ч, как показано на Фигуре 34. Кинетика элиминации MRSA 580 при различных концентрациях NCL812 в течение периода 24 ч показана на Фигуре 35. Через 4 ч инкубации среду заменяли на свежую, содержащую такую же концентрацию NCL812.
Данные по кинетике элиминации MRSA 698 при различных концентрациях NCL812 в течение периода 24 ч показаны на Фигуре 36. Через 4 ч инкубации среду заменяли на свежую, содержащую такую же концентрацию NCL812.
Данные по кинетике элиминации VRE 26с(dc) при различных концентрациях NCL812 в течение периода 24 ч показаны на Фигуре 37.
Данные по кинетике элиминации VRE 16с(dc) при различных концентрациях NCL812 в течение периода 24 ч показаны на Фигуре 38.
Проверка бактериальной устойчивости к NCL812
Были проведены предварительные испытания для определения того, может ли устойчивость бактерий объяснить наблюдаемый бактериальный рост при более высоких концентрациях NCL812 и увеличение числа бактерий в экспериментах по оценке кинетики элиминации при инкубации 24 ч. Бактерии (MRSA), растущие при высоких концентрациях NCL812 в 96-луночных микротитрационных планшетах, пересевали на SBA и инкубировали в течение 24 ч, а затем проводили оценку МИК. У таких бактерий не было обнаружено изменений МИК. Бактерии, растущие в среде, используемые для экспериментов по оценке кинетики элиминации, также оценивали на возможное изменение значений МИК. Никаких изменений обнаружено не было.
Кроме того, бактерии, которые росли при высоких концентрацияи NCL812, затем пересевали на чашки с агаром для подсчета колоний, содержащий NCL812 (64 мкг/мл и 128 мкг/мл) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Бактерии, растущие на чашках, затем использовали для оценки МИК. В этом случае для бактерий также не наблюдали изменений МИК.
В целом, NCL812 обладает бактерицидной активностью против MRSA, которая в меньшей степени выражен в отношении штаммов VRE. Бактерицидный эффект не является быстрым, по сравнению с бактерицидными противомикробными агентами, разработанными для инфекций MRSA и VRE (даптомицин, оратованцин, ванкомицин). Аберрантные результаты по бактерицидной активности при более высоких концентрациях NCL812 не свидетельствуют о развитии устойчивости, но могут указывать на потерю активности. В связи с этим, для понимания таких интересных, но в настоящее время не объяснимых результатов, необходимо исследование стабильности в питательной среде. Также вэто исследование необходимо включить подробное изучение литературы для определения того, наблюдалось ли такое явление для других классов противомикробных агентов. В этом случае потребуется более тщательное исследование кинетики элиминации между 8 и 24 ч. Кривые элиминации для NCL812 в отношении MRSA и VRE указывают на более высокую бактерицидную активность, в сравнении с бактериостатическими противомикробными препаратами (линезолида, тейкопланин). Также необходима оценка кривых элиминации для Streptococcus pneumonia, после того как будет исследован вопрос о стабильности NCL812, как, например, в случае с линезолидом, поскольку некоторые антибактериальные агенты могут оказывать бактериостатическое действие против одних бактерий и бактерицидное действие против других.
Исследования совместного действия с другими классами противомикробных агентов
Значения МИК, ФИК, ФИКи и взаимодействие между NCL812 и восемью антибиотиками приведены в Таблице 39. Ни одно из восьми тестируемых соединений, представляющих различные классы противомикробных агентов, не показало ни положительного (синергизм), ни отрицательного (антагонизм) взаимодействия с NCL812, что согласуется с аддитивным эффектом при добавлении антибактериальных агентов к NCL812.
Таблица 39: Значения МИК, ФИК, ФИКи и взаимодействие между NCL812 и восемью антибиотиками согласно Примеру 7
Название антибиотика | Эксперимент | Повторность | Антибиотик | NCL812 | ФИКи | Результат | ||||||||
МИК (мкг/мл) | ФИК1 | МИК (мкг/мл) | ФИК2 | |||||||||||
с NCL812 | В отдельности | с антибиотиком | В отдельности | |||||||||||
Тетрациклин1 | 1 | 1ая | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||
2ая | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 1 | 8 | 0,125 | 0,62 | NE | ||||||
2 | 1ая | 0,031 | 0,25 | 0,125 | 4 | 8 | 0,5 | 0,625 | NE | |||||
2ая | 0,031 | 0,25 | 0,125 | 4 | 8 | 0,5 | 0,625 | NE | ||||||
Хлорамфеникол1 | 1 | 1ая | 4 | 8 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||
2ая | 2 | 4 | 0,5 | 2 | 8 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||||
2 | 1ая | 4 | 8 | 0,5 | 2 | 8 | 0,25 | 0,75 | NE | |||||
2ая | 0,5 | 8 | 0,0625 | 4 | 8 | 0,5 | 0,562 | NE | ||||||
Эритромицин1 | 1 | 1ая | 0,031 | 0,125 | 0,25 | 2 | 4 | 0,5 | 0,75 | NE | ||||
2ая | 0,007 | 0,125 | 0,063 | 2 | 4 | 0,5 | 0,562 | NE | ||||||
2 | 1ая | 0,007 | 0,25 | 0,25 | 2 | 8 | 0,25 | 0,5 | NE | |||||
2ая | 0,007 | 0,25 | 0,031 | 4 | 8 | 0,5 | 0,531 | NE | ||||||
Ампициллин1 | 1 | 1ая | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||
2ая | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 4 | 0,031 | 0,53 | NE | ||||||
2 | 1ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 2 | 8 | 0,25 | 0,75 | NE | |||||
2ая | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 2 | 8 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||||
Гентамицин2 | 1 | 1ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 0,5 | 4 | 0,125 | 0,625 | NE | ||||
2ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||||
2 | 1ая | 0,5 | 1 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | |||||
2ая | 0,007 | 0,5 | 0,0156 | 2 | 4 | 0,5 | 0,515 | NE | ||||||
Ципрофлоксацин2 | 1 | 1ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 2 | 4 | 0,5 | 0,75 | NE | ||||
2ая | 0,003 | 0,125 | 0,025 | 4 | 2 | 0,5 | 0,525 | NE | ||||||
2 | 1ая | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 4 | 0,125 | 0,625 | NE | |||||
2ая | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 4 | 0,0625 | 0,562 | NE | ||||||
Сульфаметоксазол2 | 1 | 1ая | 4 | 8 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | ||||
2ая | 4 | 8 | 0,5 | 2 | 4 | 0,5 | 1 | NE | ||||||
2 | 1ая | 4 | 8 | 0,5 | 1 | 4 | 0,25 | 0,75 | NE | |||||
2ая | 4 | 8 | 0,5 | 2 | 4 | 0,5 | 1 | NE | ||||||
Пенициллин G2 | 1 | 1ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 2 | 4 | 0,5 | 1 | NE | ||||
2ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 2 | 4 | 0,5 | 1 | NE | ||||||
2 | 1ая | 0,062 | 0,125 | 0,5 | 2 | 4 | 0,5 | 1 | NE | |||||
2ая | 0,031 | 0,25 | 0,125 | 2 | 4 | 0,5 | 0,625 | NE | ||||||
1 штамм S. aureus T3-29; | ||||||||||||||
2 штамм Staphylococcus spp. MK1; | ||||||||||||||
ФИК1 = МИК для антибиотика в комбинации с NCL812/МИК для антибиотика в отдельности; | ||||||||||||||
ФИК2 = МИК NCL812 в комбинации с антибиотиком/МИК для NCL812 в отдельности; | ||||||||||||||
ФИКи = индекс ФИК. |
Тестирование аналогов NCL812
Химическая структура аналогов с NCL001 по NCL230 показана на Фигуре 1.
Значения МИК для NCL812 и аналогов NCL001-070 приведены в Таблице 40.
Значения МИК для аналогов с NCL071 по 171 приведены в Таблице 41.
Значения МИК для аналогов с NCL171 по 230 приведены в Таблице 42.
Таблица 40: Значения МИК для NCL812 и аналогов NCL001-070 согласно Примеру 7
Соединение | МИК (мкг/мл) при 24 ч | ||||||
MRSA 1 | MRSA 2 | VRE 1 | VRE 2 | E. coli | P. aeruginosa | ||
Ампициллин | Амп | >128 | 16 | 0,5 | 0,25 | 4 | >128 |
NCL812 | 4 | 4 | 2 | 2 | >128 | >128 | |
NCL812 | 1ый | 4 | 2 | 2 | 2 | >128 | >128 |
2ой | 4 | 2 | 2 | 1 | >128 | >128 | |
NCL001 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL002 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL003 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL004 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL005 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL006 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL007 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL008 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL009 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL010 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL011 | 1ый | >128 | >128 | >128 | 32 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | 32 | >128 | >128 | |
NCL012 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL013 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL014 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL015 | 1ый | >128 | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 | |
NCL016 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL017 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL018 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL019 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL020 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL021 | 1ый | 16 | 16 | 8 | 8 | >128 | >128 |
2ой | 16 | 16 | 8 | 8 | >128 | >128 | |
NCL022 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL023 | 1ый | 16 | 16 | 32 | 16 | >128 | >128 |
2ой | 16 | 16 | 32 | 16 | >128 | >128 | |
NCL024 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL025 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL026 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL027 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL028 | 1ый | >128 | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 | |
NCL029 | 1ый | 32 | 32 | 32 | 32 | >128 | >128 |
2ой | 32 | 32 | 32 | 32 | >128 | >128 | |
NCL030 | 1ый | 128 | 128 | 64 | 64 | >128 | 128 |
2ой | 128 | 128 | 64 | 64 | >128 | 128 | |
NCL031 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL032 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL033 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL034 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL035 | 1ый | 16 | 16 | 8 | 4 | >128 | >128 |
2ой | 16 | 16 | 4 | 4 | >128 | >128 | |
NCL036 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL037 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL038 | 1ый | 8** | 8** | 8** | 8** | >128 | >128 |
2ой | 8** | 8** | 16** | 8** | >128 | >128 | |
NCL039 | 1ый | 32 | 32 | 32 | 8 | >128 | >128 |
2ой | 64 | 32 | 32 | 8 | >128 | >128 | |
NCL040 | 1ый | 8 | 8 | 8 | 8 | >128 | >128 |
2ой | 8 | 8 | 8 | 8 | >128 | >128 | |
NCL041 | 1ый | 64 | 64 | 64 | 64 | 128 | 128 |
2ой | 64 | 64 | 64 | 64 | 64 | 128 | |
NCL042 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL043 | 1ый | 128 | 128 | 128 | 128 | 128 | 128 |
2ой | 128 | 128 | 128 | 64 | 128 | 128 | |
NCL044 | 1ый | 128 | 128 | 128 | 128 | >128 | 128 |
2ой | 128 | 128 | 128 | 128 | >128 | 128 | |
NCL045 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL046 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL047 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL048 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL049 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL050 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL051 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL052 | 1ый | 128 | 128 | 128 | 128 | >128 | 128 |
2ой | 128 | 128 | 128 | 128 | >128 | 128 | |
NCL053 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | 128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | 128 | |
NCL054 | 1ый | 4 | 2 | 4 | 4 | >128 | >128 |
2ой | 2 | 4 | 4 | 4 | >128 | >128 | |
NCL055 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL056 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL057 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL058 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL059 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL060 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL061 | 1ый | >128 | >128 | >128 | 8 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | 8 | >128 | >128 | |
NCL062 | 1ый | 2 | 4 | 2 | 1 | >128 | >128 |
2ой | 2 | 4 | 2 | 1 | >128 | >128 | |
NCL063 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL064 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL065 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL066 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL067 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL068 | 1ый | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL069 | 1ый | 128 | 128 | 128 | 64 | >128 | >128 |
2ой | 128 | 128 | 128 | 64 | >128 | >128 | |
NCL070 | 1ый | >128 | >128 | >128 | 32 | >128 | >128 |
2ой | >128 | >128 | >128 | 32 | >128 | >128 |
Таблица 41: Значения МИК для аналогов NCL071-170 согласно Примеру 7
Код соединения NCL | МИК (мкг/мл) при 24 ч | |||||
MRSA 1 | MRSA 2 | VRE 1 | VRE 2 | E. coli | P. aeruginosa | |
NCL071 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL072 | 32 | 64 | 64 | 64 | >128 | >128 |
32 | 64 | 64 | 64 | >128 | >128 | |
NCL073 | 128 | 128 | 16 | 64 | >128 | >128 |
128 | 128 | 16 | 64 | >128 | >128 | |
NCL074 | 16 | 16 | 2 | 8 | >128 | >128 |
16 | 16 | 1 | 4 | >128 | >128 | |
NCL075 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL076 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL077 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL078 | 4 | 16 | 4 | 4 | >128 | >128 |
4 | 8 | 2 | 2 | >128 | >128 | |
NCL079 | 4 | 4 | 2 | 4 | >128 | >128 |
4 | 8 | 2 | 4 | >128 | >128 | |
NCL080 | 4 | 4 | 2 | 4 | >128 | >128 |
4 | 8 | 2 | 4 | >128 | >128 | |
NCL081 | 4 | 8 | 1 | 4 | >128 | >128 |
4 | 4 | 1 | 4 | >128 | >128 | |
NCL082 | 8 | 8 | 4 | 2 | >128 | >128 |
4 | 8 | 4 | 4 | >128 | >128 | |
NCL083 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL084 | 2 | 8 | 2 | 2 | >128 | >128 |
2 | 4 | 2 | 2 | >128 | >128 | |
NCL085 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL086 | >128 | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 | |
NCL087 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL088 | 16 | 8 | 4 | 4 | >128 | >128 |
8 | 8 | 4 | 4 | >128 | >128 | |
NCL089 | 4 | 4 | 0.5 | 1 | >128 | >128 |
8 | 4 | 0.5 | 1 | >128 | >128 | |
NCL090 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL091 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL092 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL093 | 64 | 128 | 64 | >128 | >128 | >128 |
64 | 128 | 64 | >128 | >128 | >128 | |
NCL094 | 128 | 128 | 64 | 128 | >128 | >128 |
128 | 128 | 64 | 128 | >128 | >128 | |
NCL095 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL096 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL097 | 128 | 32 | 32 | 32 | >128 | 128 |
128 | 32 | 32 | 32 | >128 | >128 | |
NCL098 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL099 | 8 | 4 | 8 | 8 | >128 | >128 |
8 | 4 | 8 | 8 | >128 | >128 | |
NCL100 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL101 | 32 | 32 | 64 | 128 | >128 | >128 |
32 | 32 | 64 | 128 | >128 | >128 | |
NCL102 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL103 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL104 | 64 | 64 | 128 | >128 | >128 | >128 |
64 | 64 | 128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL105 | 64 | >128 | 64 | >128 | >128 | >128 |
64 | >128 | 64 | >128 | >128 | >128 | |
NCL106 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL107 | 8 | 16 | 32 | 128 | >128 | >128 |
8 | 16 | 32 | 128 | >128 | >128 | |
NCL108 | 64 | 64 | 64 | 128 | >128 | >128 |
64 | 64 | 64 | 128 | >128 | >128 | |
NCL109 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL110 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL111 | 64 | 64 | 64 | >128 | >128 | >128 |
64 | 64 | 64 | >128 | >128 | >128 | |
NCL112 | >128 | 128 | 64 | 32 | >128 | >128 |
>128 | 128 | 64 | 32 | >128 | >128 | |
NCL113 | 16 | 8 | 8 | 16 | >128 | >128 |
16 | 8 | 8 | 16 | >128 | >128 | |
NCL114 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 115 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 116 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 117 | 64 | 128 | 64 | 64 | >128 | >128 |
64 | 128 | 64 | 64 | >128 | >128 | |
NCL 118 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 119 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 120 | 8 | 4 | 2 | 8 | >128 | >128 |
8 | 8 | 2 | 8 | >128 | >128 | |
NCL 121 | 32 | 32 | 8 | 32 | >128 | >128 |
32 | 32 | 8 | 64 | >128 | >128 | |
NCL 122 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL123 | 16 | 4 | 4 | 4 | >128 | >128 |
32 | 8 | 4 | 4 | >128 | >128 | |
NCL 124 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 125 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 126 | >128 | >128 | 4 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | 8 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 127 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 129 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 130 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 131 | >128 | >128 | 4 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | 4 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 132 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 133 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 134 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 135 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 136 | 64 | 128 | 32 | 128 | >128 | >128 |
64 | 128 | 32 | 128 | >128 | >128 | |
NCL 137 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 138 | >128 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL139 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 140 | >128 | 16 | 2 | 8 | >128 | >128 |
>128 | 32 | 2 | 8 | >128 | >128 | |
NCL 141 | >128 | >128 | 16 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | 16 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 142 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 143 | 16 | 16 | 8 | 8 | >128 | >128 |
16 | 16 | 8 | 8 | >128 | >128 | |
NCL 144 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 145 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 146 | 8 | 16 | 16 | 16 | >128 | >128 |
8 | 16 | 16 | 16 | >128 | >128 | |
NCL 147 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 148 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 149 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 150 | 128 | 128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
128 | 128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 151 | 64 | 64 | 128 | 64 | >128 | >128 |
64 | 64 | 128 | 64 | >128 | >128 | |
NCL 152 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 153 | 32 | 16 | 8 | 8 | >128 | >128 |
32 | 16 | 8 | 8 | >128 | >128 | |
NCL 154 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 155 | 8 | 8 | 16 | 8 | >128 | >128 |
8 | 8 | 16 | 8 | >128 | >128 | |
NCL 156 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 157 | 2 | 2 | 2 | 2 | >128 | >128 |
2 | 2 | 2 | 4 | >128 | >128 | |
NCL 140 | 8 | 16 | 16 | 16 | >128 | >128 |
8 | 16 | 16 | 16 | >128 | >128 | |
NCL 038 | 8 | 8 | 8 | 8 | >128 | >128 |
8 | 8 | 8 | 8 | >128 | >128 | |
NCL 158 | 4 | 4 | 4 | 4 | >128 | >128 |
4 | 4 | 4 | 4 | >128 | >128 | |
NCL 159 | 64 | 128 | 16 | 128 | >128 | >128 |
64 | 128 | 16 | 128 | >128 | >128 | |
NCL 160 | 32 | 128 | 16 | 64 | >128 | >128 |
64 | 128 | 16 | 64 | >128 | >128 | |
NCL 161 | 64 | 128 | 128 | 128 | >128 | >128 |
128 | 128 | 128 | 128 | >128 | >128 | |
NCL 162 | >128 | 128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | 128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 163 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 164 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 165 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 166 | 32 | 64 | 8 | 128 | >128 | >128 |
32 | 64 | 8 | 128 | >128 | >128 | |
NCL 167 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |
NCL 168 | 32 | 32 | 64 | 32 | >128 | >128 |
32 | 32 | 64 | 32 | >128 | >128 | |
NCL 169 | 32 | 64 | 32 | 32 | >128 | >128 |
32 | 64 | 32 | 32 | >128 | >128 | |
NCL 170 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
Таблица 42: Значения МИК для аналогов NCL171-230 согласно Примеру 7
Код соединения NCL |
МИК (мкг/мл) при 24 ч | |||||||||||
MRSA 1 | MRSA 2 | VRE 1 | VRE 2 | E. coli | P. aeruginosa | |||||||
NCL171 | 128 | 64 | 32 | >128 | >128 | >128 | ||||||
128 | 64 | 32 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL 172 | 128 | 64 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
128 | 64 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL 173 | 16 | 16 | 4 | 32 | >128 | >128 | ||||||
16 | 16 | 4 | 32 | >128 | >128 | |||||||
NCL 174 | 32 | 32 | 4 | 32 | >128 | >128 | ||||||
32 | 32 | 4 | 32 | >128 | >128 | |||||||
NCL 175 | 64 | >128 | 32 | >128 | >128 | >128 | ||||||
64 | >128 | 32 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL 176 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL 177 | 8 | 8 | 4 | 8 | >128 | >128 | ||||||
8 | 8 | 4 | 8 | >128 | >128 | |||||||
Код соединения NCL |
МИК (мкг/мл) при 24 ч | |||||||||||
S. aureus ATCC29213 | E. faecalis #32 | E. coli ATCC25922 | Pseudomonas #008 | |||||||||
NCL 178 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 179 | 4 | 8 | >64 | >64 | ||||||||
4 | 8 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 180 | >64 | 64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | 64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 181 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 182 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 183 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 184 | >64 | 64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | 64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 185 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 186 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 187 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 188 | 32 | 32 | 64 | >64 | ||||||||
32 | 32 | 64 | >64 | |||||||||
NCL 189 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 190 | 32 | 64 | >64 | >64 | ||||||||
64 | 64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 191 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
NCL 192 | >64 | >64 | >64 | >64 | ||||||||
>64 | >64 | >64 | >64 | |||||||||
Код соединения NCL |
МИК (мкг/мл) при 24 ч | |||||||||||
MRSA 1 | MRSA 2 | VRE 1 | VRE 2 | E. coli | P. aeruginosa | |||||||
NCL193 | 2 | 2 | 4 | 4 | >128 | >128 | ||||||
2 | 4 | 4 | 8 | >128 | >128 | |||||||
NCL194 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL195 | 2 | 2 | 4 | 2 | >128 | >128 | ||||||
2 | 2 | 4 | 4 | >128 | >128 | |||||||
NCL196 | 32 | 64 | 32 | 64 | 64 | 64 | ||||||
32 | 32 | 64 | 64 | 64 | 128 | |||||||
NCL197 | 8 | 8 | 8 | 8 | >128 | >128 | ||||||
8 | 8 | 4 | 8 | >128 | >128 | |||||||
NCL198 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL199 | 2 | 4 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
4 | 4 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL200 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL201 | 32 | 16 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
64 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL202 | 8 | 8 | 8 | 8 | >128 | >128 | ||||||
8 | 8 | 8 | >128 | >128 | ||||||||
NCL203 | 32 | 64 | 32 | 32 | >128 | >128 | ||||||
32 | 64 | 64 | 32 | >128 | >128 | |||||||
NCL204 | 4 | 4 | 64 | >128 | >128 | >128 | ||||||
8 | 8 | 64 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL205 | 4 | 4 | 64 | >128 | >128 | >128 | ||||||
8 | 8 | 64 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL206 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL207 | 16 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
32 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL208 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||||
NCL209 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL210 | >128 | >128 | 128 | 32 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | 128 | 64 | >128 | >128 | |||||||
NCL211 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL212 | >128 | >128 | 32 | 16 | >128 | >128 | ||||||
>128 | 128 | 32 | 16 | >128 | >128 | |||||||
NCL213 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL214 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL215 | 8 | 8 | 2 | 4 | >128 | >128 | ||||||
16 | 8 | 4 | 8 | >128 | >128 | |||||||
NCL216 | 2 | 2 | 2 | 4 | >128 | >128 | ||||||
4 | 2 | 4 | >128 | >128 | ||||||||
NCL217 | 4 | 4 | 2 | 4 | >128 | >128 | ||||||
4 | 4 | 2 | 4 | >128 | >128 | |||||||
NCL218 | >128 | >128 | 16 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | 16 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL219 | 2 | 2 | 16 | 16 | >128 | >128 | ||||||
2 | 2 | 16 | 16 | >128 | >128 | |||||||
NCL220 | 16 | 16 | 32 | 32 | >128 | >128 | ||||||
16 | 16 | 32 | 32 | >128 | >128 | |||||||
NCL221 | 4 | 2 | 64 | 64 | >128 | >128 | ||||||
4 | 2 | 64 | 64 | >128 | >128 | |||||||
NCL222 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL223 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
>128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | |||||||
NCL224 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
NCL225 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
NCL226 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
NCL227 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
NCL228 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
NCL229 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | ||||||
NCL230 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
Аналоги NCL, демонстрирующие наибольший уровень антибактериальной активности в отношении грамотрицательных бактерий, включали NCL030 (в особенности Pseudomonas), NCL041, NCL043, NCL044 (в особенности Pseudomonas), NCL052 (в особенности Pseudomonas) и NCL053 (в особенности Pseudomonas), NCL097 (в особенности Pseudomonas), NCL196 и NCL188 (в особенности E. coli).
Аналоги NCL, демонстрирующие наибольший уровень активности в отношении MRSA, включали: NCL021; NCL023; NCL029; NCL030; NCL035; NCL038; NCL039; NCL040; NCL041; NCL043; NCL044; NCL052; NCL054; NCL062; NCL069; NCL072; NCL073; NCL074; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL082; NCL084; NCL088; NCL089; NCL093; NCL094; NCL097; NCL099; NCL101; NCL104; NCL107; NCL108; NCL111; NCL113; NCL117; NCL120; NCL121; NCL123; NCL136; NCL138; NCL140; NCL143; NCL146; NCL150; NCL151; NCL153; NCL155; NCL157; NCL158; NCL159; NCL160; NCL161; NCL166; NCL168; NCL169; NCL171; NCL172; NCL173; NCL174; NCL177; NCL178; NCL179; NCL180; NCL181; NCL182; NCL183; NCL184; NCL185; NCL186; NCL187; NCL188; NCL189; NCL190; NCL191; NCL192; NCL193; NCL195; NCL196; NCL197; NCL199; NCL201; NCL202; NCL203; NCL204; NCL205; NCL207; NCL215; NCL216; NCL217; NCL219; NCL220 и NCL221.
Аналоги NCL, демонстрирующие наибольший уровень активности в отношении VRE, включали: NCL011; NCL021; NCL023; NCL029; NCL030; NCL035; NCL038; NCL039; NCL040; NCL041; NCL043; NCL044; NCL052; NCL054; NCL061; NCL062; NCL069; NCL070; NCL072; NCL073; NCL074; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL082; NCL084; NCL088; NCL093; NCL094; NCL097; NCL099; NCL101; NCL105; NCL107; NCL108; NCL111; NCL112; NCL113; NCL117; NCL120; NCL121; NCL123; NCL126; NCL131; NCL136; NCL140; NCL141; NCL143; NCL146; NCL151; NCL153; NCL155; NCL157; NCL158; NCL159; NCL160; NCL161; NCL166; NCL168; NCL169; NCL171; NCL173; NCL174; NCL175; NCL177; NCL178; NCL179; NCL180; NCL181; NCL182; NCL183; NCL184; NCL185; NCL186; NCL187; NCL188; NCL189; NCL190; NCL191; NCL192; NCL193; NCL195; NCL196; NCL197; NCL202; NCL203; NCL204; NCL205; NCL210; NCL212; NCL215; NCL216; NCL217; NCL218; NCL219; NCL220; and NCL221.
Ранговая оценка биологической актиности протестированных аналогов указан в Таблице 43.
Таблица 43: Ранговая оценка биологической актиности аналогов, протестированных согласно Примеру 7
NCL ID | G-ранг | NCL ID | M+R мкг/мл | M+R ранг | NCL ID | MRSA мкг/мл | MRSA ранг | NCL ID | VRE мкг/мл | VRE ранг |
NCL097 | 1 | NCL062 | 2,25 | 1 | NCL157 | 2 | 1 | NCL089 | 0,75 | 1 |
NCL196 | 1 | NCL157 | 2,25 | 2 | NCL195 | 2 | 2 | NCL062 | 1,5 | 2 |
NCL030 | 1 | NCL812 | 2,375 | 3 | NCL179 | 2 | 3 | NCL812 | 1,75 | 3 |
NCL041 | 1 | NCL195 | 2,75 | 4 | NCL219 | 2 | 4 | NCL084 | 2 | 4 |
NCL043 | 1 | NCL216 | 2,75 | 5 | NCL216 | 2,5 | 5 | NCL157 | 2,5 | 5 |
NCL044 | 1 | NCL089 | 2,875 | 6 | NCL193 | 2,5 | 6 | NCL081 | 2,5 | 6 |
NCL052 | 1 | NCL084 | 3 | 7 | NCL062 | 3 | 7 | NCL216 | 3 | 7 |
NCL053 | 1 | NCL179 | 3 | 8 | NCL812 | 3 | 8 | NCL217 | 3 | 8 |
NCL054 | 3,5 | 9 | NCL054 | 3 | 9 | NCL079 | 3 | 9 | ||
NCL217 | 3,5 | 10 | NCL221 | 3 | 10 | NCL080 | 3 | 10 | ||
NCL081 | 3,75 | 11 | NCL199 | 3,5 | 11 | NCL078 | 3 | 11 | ||
NCL193 | 3,75 | 12 | NCL084 | 4 | 12 | NCL195 | 3,5 | 12 | ||
NCL079 | 4 | 13 | NCL217 | 4 | 13 | NCL082 | 3,5 | 13 | ||
NCL080 | 4 | 14 | NCL158 | 4 | 14 | NCL074 | 3,75 | 14 | ||
NCL158 | 4 | 15 | NCL089 | 5 | 15 | NCL179 | 4 | 15 | ||
NCL082 | 5,25 | 16 | NCL081 | 5 | 16 | NCL054 | 4 | 16 | ||
NCL078 | 5,5 | 17 | NCL079 | 5 | 17 | NCL158 | 4 | 17 | ||
NCL120 | 6 | 18 | NCL080 | 5 | 18 | NCL088 | 4 | 18 | ||
NCL088 | 7 | 19 | NCL099 | 6 | 19 | NCL123 | 4 | 19 | ||
NCL099 | 7 | 20 | NCL204 | 6 | 20 | NCL215 | 4,5 | 20 | ||
NCL177 | 7 | 21 | NCL205 | 6 | 21 | NCL193 | 5 | 21 | ||
NCL215 | 7,25 | 22 | NCL082 | 7 | 22 | NCL120 | 5 | 22 | ||
NCL197 | 7,5 | 23 | NCL120 | 7 | 23 | NCL035 | 5 | 23 | ||
NCL040 | 8 | 24 | NCL078 | 8 | 24 | NCL140 | 5 | 24 | ||
NCL038 | 9 | 25 | NCL177 | 8 | 25 | NCL177 | 6 | 25 | ||
NCL202 | 9 | 26 | NCL197 | 8 | 26 | NCL197 | 7 | 26 | ||
NCL219 | 9 | 27 | NCL040 | 8 | 27 | NCL099 | 8 | 27 | ||
NCL123 | 9,5 | 28 | NCL038 | 8 | 28 | NCL040 | 8 | 28 | ||
NCL074 | 9,875 | 29 | NCL155 | 8 | 29 | NCL202 | 8 | 29 | ||
NCL155 | 10 | 30 | NCL088 | 10 | 30 | NCL021 | 8 | 30 | ||
NCL035 | 10,5 | 31 | NCL215 | 10 | 31 | NCL143 | 8 | 31 | ||
NCL021 | 12 | 32 | NCL202 | 10 | 32 | NCL153 | 8 | 32 | ||
NCL113 | 12 | 33 | NCL113 | 12 | 33 | NCL038 | 10 | 33 | ||
NCL143 | 12 | 34 | NCL146 | 12 | 34 | NCL155 | 12 | 34 | ||
NCL146 | 14 | 35 | NCL107 | 12 | 35 | NCL113 | 12 | 35 | ||
NCL153 | 16 | 36 | NCL123 | 15 | 36 | NCL219 | 16 | 36 | ||
NCL188 | 16 | 37 | NCL074 | 16 | 37 | NCL146 | 16 | 37 | ||
NCL173 | 17 | 38 | NCL035 | 16 | 38 | NCL188 | 16 | 38 | ||
NCL023 | 20 | 39 | NCL021 | 16 | 39 | NCL173 | 18 | 39 | ||
NCL220 | 24 | 40 | NCL143 | 16 | 40 | NCL174 | 18 | 40 | ||
NCL174 | 25 | 41 | NCL188 | 16 | 41 | NCL039 | 20 | 41 | ||
NCL190 | 28 | 42 | NCL173 | 16 | 42 | NCL023 | 24 | 42 | ||
NCL039 | 30 | 43 | NCL023 | 16 | 43 | NCL212 | 24 | 43 | ||
NCL121 | 30 | 44 | NCL220 | 16 | 44 | NCL121 | 28 | 44 | ||
NCL029 | 32 | 45 | NCL153 | 24 | 45 | NCL220 | 32 | 45 | ||
NCL221 | 33,5 | 46 | NCL190 | 24 | 46 | NCL190 | 32 | 46 | ||
NCL168 | 40 | 47 | NCL207 | 28 | 47 | NCL029 | 32 | 47 | ||
NCL169 | 40 | 48 | NCL174 | 32 | 48 | NCL169 | 32 | 48 | ||
NCL203 | 44 | 49 | NCL121 | 32 | 49 | NCL180 | 32 | 49 | ||
NCL107 | 46 | 50 | NCL029 | 32 | 50 | NCL184 | 32 | 50 |
Пример 8: Влияние NCL812 на чувствительные к антимикробным агентам изоляты Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis
Материалы и методы
Сведения о штаммах
В следующих экспериментах были использованы два изолята Staphylococcus aureus: S. aureus MK01, штамм обитающий на коже человека, и S. aureus KC01, штамм, обитающий на коже лошадей. Эти изоляты были идентифицированы методом окрашивания по Граму и биохимическими методами, в том числе с помощью коммерческого набора Remel Staphaurex. Один изолят Enterococcus faecalis (USA01) был идентифицирован как штамм, не являющийся VRE (т.е. не ванкомицин-устойчивый энтерококк). Поскольку вид этого изолята был определен ранее, его не подвергали дальнейшим исследованиям, помимо наблюдений за равномерным характерным ростом на кровяном агаре.
Исследование Минимальной бактерицидной концентрации (МБК)
Методология CLSI
Как и в предыдущих экспериментах, 10 мкл содержимого каждой лунки, начиная с МИК, засевали на чашки с агаром с овечьей кровью (SBA) Columbia и инкубировали при 37°С в течение 48 ч. Чашки оценивали через 24 и 48 ч, и МБК определяли как наименьшую концентрацию NCL812, при которой на чашке не наблюдалось роста бактериальных колоний (или наблюдалось значительное ингибирование роста, по сравнению с контролем) (CLSI 2005).
Метод оценки кинетики элиминации клеток (kill kinetics assays) S. aureus KC01 и E. faecalis USA01
S. aureus KC01 и E. faecalis USA01, которые были идентифицированы как не MRSA и не VRE, соответственно, выращивали в течение ночи на агаре Columbia SBA при 37°С. Затем несколько бактериальных колоний суспендировали в среде CAMHB (среда Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов) и доводили до оптической плотности OD800 от 0,08 до 0,10. Суспензию бактерий разводили 1:10. Один миллилитр бактерий добавляли к 9 мл среде CAMHB, содержащей различные концентрации (до 4 × МИК) NCL, до достижения конечной концентрации бактерий от 1 до 3 х 106 КОЕ/мл. Пробирки инкубировали при 37°С при постоянном встряхивании. Для того чтобы определить число жизнеспособных бактерий, присутствующих в различные моменты времени, из каждой пробирки брали аликвоты по 100 мкл и разводили. Затем 100 мкл каждого разведения высевали на агар для подсчета колоний в двух повторностях и инкубировали в течение 48 ч при температуре 37°С. Через 24 ч подсчитывали число колоний, присутствующих на каждой чашке, и на основании этого подсчитывали количество жизнеспособных бактерий, присутствующих в исходной суспензии. Чашки повторно проверяли после 48 часов.
Результаты
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК)
Оценивали МИК соединения NCL812 в отношении изолятов S. aureus MK01 и KC01, а также E. faecalis USA01. В результате было получено: МИК для S. aureus MK01 = 4-8 мкг/мл, МИК для S. aureus KC01 = 2 мкг/мл, МИК для E. faecalis USA 01 = 4 мкг/мл.
При исследовании изолятов S. aureus MK01 и KC01 не наблюдали роста бактерий, или наблюдали рост только при низких концентрациях NCL812 (2 мкг/мл), что свидетельствует о том, что это NCL812 оказывает бактерицидное действие против S. aureus. Однако, для тестируемого изолята E. faecalis (USA01) рост бактерий наблюдался при всех протестированных концентрациях NCL812. Было заметно уменьшение числа бактерий с увеличением концентрации NCL812, но рост присутствовал, в сравнении с отсутствием роста у S. aureus. Обобщенные результаты данного эксперимента приведены в Таблице 45. В Таблице 45 показаны результаты для оценки МБК для NCL812 на двух изолятах S. aureus, не являющихся MRSA, и на одном изоляте E. faecalis, не являющимся VRE. Каждый тест по оценке МБК проводили в двух повторностях. Никаких изменений в результатах не наблюдали на сроке 48 ч. В Таблице 37 указаны значения МБК (мкг/мл) для NCL812 для 20 изолятов MRSA. Каждый тест по оценке МБК проводили в двух повторностях, начиная с концентрации NCL812, соответствующей МИК, до 16-кратной МИК. В Таблице 38 указаны значения МБК (мкг/мл) для NCL812 для 10 VRE изолятов. Каждый тест по оценке МБК проводили в двух повторностях, начиная с концентрации NCL812, соответствующей МИК, до 32-кратной МИК.
Таблица 45: Оценка МБК для NCL812 на двух не являющихся MRSA изолятах Staphylococcus aureus и на одном не являющемся VRE изоляте Enterococcus faecalis согласно Примеру 8
Организм/Номер образца . | МБК для NCL812 | |||||||
2 мкг/мл | 4 мкг/мл | 8 мкг/мл | 16 мкг/мл | 32 мкг/мл | 64 мкг/мл | 128 мкг/мл | ||
S. aureus (KC01) | 1st | + | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2nd | + | + | + | 0 | 0 | 0 | 0 | |
S. aureus (MK01) | 1st | 0 (5) | 0 | 0 | 0 (N) | 0 (N) | 0 (N) | 0 (N) |
2nd | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
E. faecalis (USA01) | 1st | N | + (488) | + | + | + (7) | + (1) | + |
2nd | N | + | + | + | + | + | + | |
+ = Рост на агаре с овечьей кровью; 0 = отсутствие роста на агаре с овечьей кровью ; N = не культивирован; Числа в скобках соответствует количеству бактерий, выросших через 24 ч на мл образца (КОЕ/мл) |
Анализ кинетики элиминации (kill kinetics assays) для S. aureus KC01 и E. faecalis USA01
Подсчет колоний проводили при t = 0, 120, 240 и 360 мин, и затем при 24 ч. На сроке 2 ч S. aureus KC01 показали не менее 2,5log10 снижение количества бактерий, по сравнению с исходными значениями, и более чем 3log10 снижение, по сравнению с контролем на этом же сроке. Не менее 2log10 снижение было все еще очевидно при 6-часовой инкубации, однако через 24 ч число присутствующих бактерий, возросло, и оно существенно не отличалось от контроля.
Аналогичные результаты были получены для E. faecalis USA01, однако, наблюдаемое уменьшение числа бактерий было меньше, чем для S. aureus KC01. 2log10 снижение КОЕ/мл наблюдалось через 2 ч, по сравнению с ростом в контроле. Однако, уменьшение КОЕ/мл, по сравнению с исходным числом бактерий, было больше только 1log10. При концентрации NCL812 4-16 мкг/мл уменьшение числа бактерий оставалось неизменной до срока 6 ч. При концентрациях 32 и 64 мкг/мл на этом же сроке, однако, наблюдалось примерно 1log10 увеличение числа бактерий. Через 24 ч количество бактерий при всех концентрациях увеличивалось почти до такого же уровне, как и при росте в контроле.
Результаты, полученные для этих штаммов S. aureus and E. faecalis, согласуются с результатами, полученными в анализе кинетики элиминации для всех протестированных изолятов MRSA и VRE. Результаты анализа кинетики элиминации Staphylococcus aureus KC01 при различных концентрациях NCL812 до 24 ч периода инкубации показаны на Фигуре 39. Результаты анализа кинетики элиминации Enterococcus faecalis USA01 при различных концентрациях NCL812 до 24 ч периода инкубации показаны на Фигуре 40.
Пример 9: Препараты, содержащие соединения.
С помощью стандартных способов, используемых в данной области, были приготовлены следующие препараты.
Препарат A - Препарат для местного применения - Гель на основе ПЭГ, содержащий соединения настоящего изобретения
4,0 г ПЭГ 4000;
3,5 ПЭГ 200;
0,6 пропиленгликоль;
1,9 г воды; и
0,204 г соединения (например, NCL099).
Смешивавли ПЭГ 4000, ПЭГ 200 и пропиленгликоль и нагревали до 150°С до растворения всех твердых кристаллов. Соединение добавляли к воде и обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут до полного суспендирования. Раствор соединения смешивали с гель-растворами и оставляли для охлаждения и отвердевания. Препарат А показал приемлемую вязкость, легкость нанесения на кожу, однородную суспензии и последовательной и соответствующую тонкую текстуру.
Препарат B - Препарат для местного применения - Гель на основе ПЭГ, содержащий соединения настоящего изобретения
3,0 г ПЭГ 4000;
1,0 г ПЭГ 8000;
3,0 ПЭГ 200;
1,0 пропиленгликоль;
1,9 г воды; и
0,202 г соединения (например, NCL099).
Смешивавли ПЭГ 4000, ПЭГ 8000, ПЭГ 200 и пропиленгликоль и нагревали до 150°С до растворения всех твердых кристаллов. Соединение (например, NCL099) добавляли к воде и обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут до полного суспендирования. Раствор соединения смешивали с гель-растворами и оставляли для охлаждения и отвердевания. Препарат B показал приемлемую вязкость, легкость нанесения на кожу, однородную суспензии и последовательной и соответствующую тонкую текстуру.
Препарат C - Препарат для местного применения - Гель на основе ПЭГ, содержащий соединение-Soluplus
2,5 г ПЭГ 4000;
4,0 ПЭГ 200;
2,5 пропиленгликоль;
1,0 г воды; и
1,8 г твердой дисперсии соединение-SoluPlus.
SoluPlus был приобретен у BASF (www.soluplus.com). NCL812-SoluPlus готовили с помощью стандартных способов, известных в данной области. Смешивавли ПЭГ 4000, ПЭГ 200, соединение-SoluPlus и пропиленгликоль и нагревали до 150°С до растворения всех твердых кристаллов. Добавляли воду, после чего раствор обрабатывали ультразвуком. Раствор оставляли для охлаждения и отвердевания. Препарат C показал приемлемую вязкость, легкость нанесения на кожу, однородную суспензии и последовательной и соответствующую тонкую текстуру.
Препарат D - Препарат в форме таблеток
30 мг двузамещённый кальция фосфат дигидрат;
80 мг микрокристаллической целлюлозы;
50мг лактозы;
8 мг гидроксипропилметилцеллюлозы
1,5 мг талька
10 мг соединения (например, NCL099)
Вспомогательные вещества взвешивали и смешивали в течение 5 минут. Смесь помещали в загрузочную воронку таблеточного пресса, и запускали работу прибора в соответствии со стандартными процедурами в данной области техники. Препарат D показал приемлемую твердость, растворение и истираемость таблеток.
Препарат E - Суспензия для перорального применения
2,0 мл глицерина;
1,5 мл абсолютного этанола;
600 мг NCL812; и
до 60мл носителя
Порошок NCL812 просеивали через сито 75 мкм. 600 мг просеянного NCL812 смешивали с 2,0 мл глицерина и 1,5 мл абсолютного этанола. Смесь помещали в ступку и измельчали вручную до однородности суспензии NCL812. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут. Затем к суспензии добавляли носитель (55 мл Ora Sweet и Ora Plus mixture) измельчали в течение еще 10 минут. Доводили объем до 60 мл со смесью Ora plus и Ora sweet, перенося суспензию в мерный цилиндр.
Препарат E характеризовался приемлемой суспнезией и показал приемлемую краткосрочную стабильности.
Препарат F - Препарат для внутримышечной инъекции
20мг/мл поливинилпирролидона К30 (PVPK30);
0,09 мг/мл NCL812; и
50 мл воды.
Готовили двухпроцентный (вес/масса) раствор PVP K30 путем добавления 1,0 г поливинилпирролидона K30 к 50 мл воды MilliQ. Затем раствор помещали в ультразвуковой аппарат на 30 минут для уравновешивания, добавляли 4,5 мг NCL812 к растворе PVP и оставляли в шейкере инкубатор при максимальной скорости 10 об./мин. в течение 24 часов с регулируемой температурой 25 ± 1° C. Раствор переносили во флаконы по 5 мл и оценивали их прозрачность, внешний вид, рН и краткосрочную стабильность. Значение рН раствора составило 7,25.
Препарат F показал приемлемую прозрачность и краткосрочную стабильность.
Пример 10 : Высвобождение NCL812 и NCL099 из препарата В.
Цель данного исследования была оценка высвобождения соединения NCL812 и NCL099 из Препарата B, полученного в Примере 9.
Для количественной оценки скорости высвобождения NCL812 и NCL099 из препарата для местного применения использовали диффузионные ячейки Франца. Пять миллилитров абсолютного этанола, который был выбран в качестве среды для желаемого высвобождения, загружали в камеру-приемник. Температура жидкости приемника поддерживалась на постоянном уровне при 32°С ± 1 с использованием водяной рубашки. Были выбраны ацетилцеллюлозные мембраны с размером пор 0,45 мкм (Pall Corporation), и их помещали между донорной камерой и камерой-приемником. После этого, в донорную камеру загружали ряд тестовых образцов (препарат B). Один миллилитр жидкости приемника собирали через определенные промежутки времени, составляющие 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 24 часов, через порт для отбора проб. Один миллилитр свежего абсолютного этанола немедленно возвращали в камеру-приемник. Для анализа полученного содержимого жидкости приемника использовали УФ-ВЭЖХ.
На Фигуре 41 представлен совокупное высвобождение NCL812 и NCL099 с течением времени. Данное исследование показывает, что препарат В обеспечивает приемлемый профиль высвобождения для NCL812 и NCL099.
ПРИМЕР 11 : Данные ЯМР-спектроскопии для соединений NCL812, NCL001-NCL230
ЯМР-спектрокопию проводили для соединений NCL812, NCL001-NCL230 с использованием стендартных методов в данной области. Перечень данных по ЯМР-спектрокопии представлен в Таблице 46.
Таблица 46: Данные ЯМР-спектроскопии для соединений NCL812, NCL001-NCL230
ПРИМЕР 12 : Способ лечения бактериальной инфекции in vivo путем введения NCL812 или NCL099.
Целью данного исследования было определении эффективности исследуемого Ветеринарного лекартсенного препарата, содержащего NCL812 или NCL099., в лечении инфекции кожи у мышей.
Краткое описание модели: Применяемая модельная система на животных должна быть клинически релевантной, экспериментально надежной, приемлемой с этической точки зрения, удобной в осуществлении, и она должна давать надежные и воспроизводимые результаты. Описано много моделей на животных для изучения местных инфекций кожи, в том числе модель «кротоновое масло-воспаленная кожа» (Akiyama, H., H. Kanzaki, Y. Abe, J. Tada and J. Arata (1994). "Staphylococcus aureus infection on experimental croton oil-inflamed skin in mice." Journal of Dermatological Science 8(1): 1-10), модель «обожжённой кожи» (Stieritz, D. D., A. Bondi, D. McDermott and E. B. Michaels (1982). "A burned mouse model to evaluate anti-pseudomonas activity of topical agents." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 9(2): 133-140), модель «кожный шов-рана» (McRipley, R. J. and R. R. Whitney (1976). "Characterization and Quantitation of Experimental Surgical-Wound Infections Used to Evaluate Topical Antibacterial Agents." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 10(1): 38-44), модель с использованием липкой ленты (Kugelberg, E., T. Norström, T. K. Petersen, T. Duvold, D. I. Andersson and D. Hughes (2005). "Establishment of a Superficial Skin Infection Model in Mice by Using Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8): 3435-3441) и метод линейного надреза скальпелем на всю толщину кожи (Guo, Y., R. I. Ramos, J. S. Cho, N. P. Donegan, A. L. Cheung and L. S. Miller (2013). "In Vivo Bioluminescence Imaging To Evaluate Systemic and Topical Antibiotics against Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus-Infected Skin Wounds in Mice." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 57(2): 855-863).
В ходе предварительных исследований перед проведением настоящего исследования был разработан новый метод инфицирования кожи в результате детального изучения моделей, упомянутых выше. Вкратце, мышей анестезировали, выстригали участок шкуры на спине до оголения кожи и иссекали круглый участок кожи с помощью ручного штампа, оставляя рану на спине с полостью в центре. Рану инфицировали с помощью микроорганизма с известным номером. Примерно через четыре-шесть часов после заражения, рану либо обрабатывали местно с помощью препарата, содержащего только носитель, либо с помощью активного препарата. Инфицированные кожные раны повторно обрабатывали каждые 12 часов, всего 14 обработок. Мышей подвергали эвтаназии гуманным способом, обрезали площадь исходной инфицированной раны, и оценивали содержание бактерий в извлеченном кожном участке с помощью стандартных микробиологических тестов. Таким образом, изменение концентрации бактерий за счет обработки активным препаратом можно легко определить путем анализа снижения бактериальной нагрузки, по сравнению с контрольным образцом, обработанным только носителем.
Материалы и методы
Приготовление инокулята для инфекции
Свежие культуры бактерий (Staphylococcus aureus) выращивали на агаре с овечьей кровью при 37°С в течение 16-18 часов. Несколько типичных колоний отбирали и суспендировали в 10 мл трипсинового соевого бульона и инкубировали в течение ночи в шейкере-инкубаторе (240 об/мин) при 37°С. Ночную суспензию перемешивали и разводили (1: 100) в свежем триптическом соевом бульоне (100 мкл [0,1 мл] в 9.9ml бульона). Свежую суспензию инкубировали в течение 3 часов в шейкере-инкубаторе (как описано выше) для получения бактерий в середине логарифмической фазы роста. Бактерий осаждали центрифугированием при 7500 об./мин. в течение 10 мин. Супернатант удаляли и бактерий суспендировали в 10 мл фосфатно-солевого буфера (PBS). Эти стадии повторяли еще два раза. Плотность суспензии проверяли путем измерения оптической плотности при 600 нм с помощью спектрофотометра, с физиологическим раствором в качестве контрольного образца, для подтверждения необходимой плотности примерно 0,100, что соответствовало плотности бактерий 2,5×107 КОЕ/мл. Суспензию помещали в штатив, помещенный в сейф для транспортировки с кусочками льда для охлаждения во время транспортировки, а затем хранили в прохладном помещении после доставки в лабораторию, где осуществляли инфицирование кожи мышей. Конечную суспензию тщательно перемешивали перед инфицировали кожной раны у мышей.
В целях обеспечения чистоты и точности суспензии, проводили следующие операции перед помещением суспензии в сейф.
Чистоту бактериальной суспензии проверяли, высевая 100 мкл конечной суспензии на чашку с SBA (агар c овечьей кровью), которую инкубируют при 37°С в течение 18 часов и впоследствии осматривали для проверки равномерного роста колоний одного типа. Оценку количества жизнеспособных микроорганизмов проводили для конечной суспензии, добавляя физиологический раствор в пробирки-эппендорфы (примерно 900 мкл на пробирку), отбирая по 100 мкл образца, и добавляя к первой пробирке, встряхивали смесь, и повторяли с использованием второго эппендорфа, содержащего солевой раствор. Этот процесс продолжали для 5-6 пробирок. Наконец, 100 мкл 5-го и 6-го разведения высевали на агар для подсчета колоний, инкубировали при 37°С в течение 18 часов, и оценивали число колоний для подтверждения значения КОЕ/мл, равного примерно 2,5×107. После инокуляции раны этот этап повторяли для проверки того, что в ходе операции не произошла контаминации или снижение числа жизнеспособных бактерий.
Хирургическая процедура нанесения раны на кожу
Каждую мышь помещали в индукционную камеру и анестезировали с помощью 2% изофлурана. Глаза каждой анестезированной мыши покрывали ветеринарной смазкой для глаз для предотвращения обезвоживания роговицы. Каждую мышь удаляли из индукционной камеры и помещали в операционное поле напротив индивидуального носового конуса для анестезии. В ходе анестезии у каждой мыши контролировали оценку глубины анестезии (ответ на боль, мигательный рефлекса, тонус скелетных мышц), а также дыхательную и сердечную функции. Волосы на спине выбривали в хирургической области с помощью механической машинки для стрижки. Выбритый участок очищали с помощью бумажного полотенца, смоченного 70% этанолом, а затем 10% раствором вес/объем повидон-йод. После высыхания раствора йода, вводили подкожную инъекцию нестероидного противовоспалительного агента мелоксикама. Аккуратно прищипывали кожу спины для возможности нанесения округлой раны во всю толщину кожи с помощью ушного штампа/ дерматома для биопсии. Раны у контрольных мышей (только носитель) и мышей из группы NCL812 и группы NCL099, инокулировали с помощью 10 мкл бактериальной суспензии с помощью микропипетки (2,5×105 КОЕ/10 мкл). После высыхания бактериальной суспензии мышей помещали в индивидуальные боксы для восстановления, маркированные номерами, соответствующими каждой мыши. Записывали время прививки. Для каждой мыши измеряли массу тела и записывали значение в соответствующем протоколе. Мыши возвращались в полное сознание в течение 5 минут. После восстановления мышей возвращали в отдельные боксы для почасового наблюдения за осложнениями после хирургии или анестезии
Послеоперационный уход (4 часа после операции)
Мышей оценивали на послеоперационные осложнения, и наблюдения записывалина клиническом учетном бланке. Каждую мышь тщательно извлекали из ИВК (индивидумальной вентилируемой камеры) и помещали в контейнер для оценки, стараясь не прикасаться к хирургической области. После помещения внутрь контейнера каждую мышь обследовали, и наблюдения записывали на пост-хирургическом клиническом учетном бланке. Всякий раз, когда показания соответствовали угрозе здоровья, вводили послеоперационное обезболивание и записывали на клиническом учетном бланке.
Наблюдение и ежедневный уход за животными
Введение антибиотика (7 часов утра и 6 часов вечера). Первое нанесение мази с носителем или мази с NCL812 или NCL099 осуществляли серез 4 часа после операции. Каждый контейнер с мазью взвешивали перед введением, и записывали значения. Каждую мышь осторожно придерживали. Мазь (носитель или NCL812, или NCL099) наносили на область поражения и обработанную мышь возвращали в ИВК, отслеживая, чтобы мазь не была сразу же удалена при груминге. Измеряли вес контейнера с мазью после применения, и записывали. Препарат с носителем и активный препарат с NCL812 наносили на кожные раны каждые 12 часов после первого введения, в общей сложности в ходе 14 последовательных процедур. Продукты как с NCL812, так и с NCL099 (Препарат B, как описано в Примере 9) содержали соответствующий активный ингредиент в концентрации 20 мг/г. Каждый раз наносили примерно 0,1-0,2 г мази, обеспечивая полную актуальную дозу NCL812 или NCL099 от 28 до 56 мг для мышей весом от 18 г до 25 г.
Ежедневное наблюдение. Наблюдение каждой мыши проводили один раз в день около 12 часов дня. Каждую мышь аккуратно извлекали из ИВК и помещали в контейнер для обследования, стараясь не прикасаться к хирургической области. Тщательно оценивали параметры шерстного покрова, позы, глаза, поведение, вокализацию и активность во время пребывания в контейнере, и наблюдения записывали на учетном бланке. Оценивали консистенцию фекалий мышей (на полу клетки или в контейнере), наблюдения заносили в протокол. Массу тела каждой мыши определяли во время ее пребывания в контейнере, рассчитывали изменение массы тела и показания заносили в протокол. Контейнер для обследования дезинфицировали этанолом и оставляли высушиваться, и для следующей мыши использовали свежий контейнер. Каждый второй день мышей повторно анестезировали с помощью 2% изофуран и фотографировали с использованием линейки для масштаба. На этих фотографиях оценивали размер пораженных участков и прогрессирование инфекции в ходе испытания.
Анализ тканей и оценка антибактериальной эффективности
В конце 7 дня оценки кожных ран всех тестовых мышей подвергали эвтаназии перед сбором образцов ран для патологоанатомического обследования. На спинке у каждой мыши иссекали кожную рану. Образец помещали в пробирку и взвешивали перед добавлением 1мл PBS и стерильных бусин для гомогенизации ткани. Образцы ткани гомогенизировали в течение 10 минут с помощью гомогенизатора тканей (Next Advance Bullet Blender) и затем встряхивали на вортексе в течение примерно 30 секунд. Отбирали 100 мкл супернатанта и помещали в пробирку-эппендорф, содержащую 900 мкл PBS. Эту процедуру повторяли с использованием серийных разведений, всего для 8 разведений. Наконец, по 100 мкл каждого разведения с помощью пипетки наносили на агар для подсчета колоний в двух повторностях и инкубировали в течение ночи при 37°С. Десять микролитров исходной суспензии помещали на овечий кровяной агар для оценки чистоты культуры и инкубировали в течение ночи при 37°С. На следующий день оценивали количество жизнеспособных микроорганизмов с использованием чашек с агаром для подсчета колоний, и подтверждали идентичность собранного штамма Staphylococcus aureus (микроорганизм, используемый для инфицирования).
Результаты
Среднее количество колоний на грамм ткани в группе, обработанной только носителем, составило 5888436 (6,77 log10). Среднее количество колоний на грамм ткани в группе, обработанной NCL812, составило 141254 (5,15 log10). Среднее количество колоний на грамм ткани у мышей, обработанных NCL099, составило 1,318 (3.12log10). Значения log10 колониеобразующих единиц на грамм ткани и % снижения суммированы в следующей таблице.
Таблица 47: Log10 колониеобразующих единиц на грамм ткани и процентное уменьшение после местного введения носителя и лекарственного средства
Обработка | Log10(КОЕ/г) | % снижения |
Носитель | 6,77 | |
NCL812 | 5,15 | 97,6 |
NCL099 | 3,12 | 99,96 |
Из данной таблицы следует, что обработка либо NCL812, либо NCL099 приводит к снижению числа инфицирующего патогена Staphylococcus aureus. Эти результаты свидетельствуют об эффективном лечении бактериальной колонизации или инфекции in vivo за счет введения соединений настоящего изобретения.
Claims (15)
1. Соединение, выбранное из списка, состоящего из:
2. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, включающей: NCL179; NCL193; NCL195; NCL197; NCL199; NCL202; NCL204; NCL205; NCL221.
3. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной колонизации или инфекции у субъекта, причем указанная бактериальная инфекция вызвана грамположительными бактериями, и указанное соединение вводят субъекту в дозе в диапазоне от 0,1 мг/кг до 250 мг/кг массы тела.
4. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной колонизации или инфекции у субъекта, причем указанная бактериальная инфекция вызвана грамотрицательными бактериями, и указанное соединение вводят с соединением, которое уменьшает целостность клеточной стенки бактерии, причем указанное соединение вводят субъекту в дозе в диапазоне от 0,1 мг/кг до 250 мг/кг массы тела.
5. Применение по п. 3 или 4, отличающееся тем, что субъект представляет собой животное, выбранное из группы, включающей человека, животных, принадлежащих видам семейства псовых, кошачьих, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней, птиц, рыб и лошадей.
6. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанные бактерии выбраны из группы, включающей: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. и Clostridium spp.
7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что бактерии выбраны из группы, включающей: Staphylococcus aureus, Staphylococcus pseudintermedius, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis и Clostridium difficile.
8. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанные бактерии выбраны из группы, включающей: Acinetobacter spp., Aeromonas spp., Citrobacter spp, Enterobacter spp., Escherichia spp., Klebsiella spp., Morganella spp., Pseudomonas spp., Neisseria spp. и Stenotrophomonas spp.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что бактерии выбраны из группы, включающей: Aeromonas hydrophila, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia.
10. Применение по любому из пп. 3-9, отличающееся тем, что соединение по п. 1 вводят субъекту путем, выбранным из следующих: пероральное введение, парентеральное введение или местное введение.
11. Антибактериальная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальной колонизации или инфекции у субъекта, причем указанная бактериальная инфекция вызвана грамположительными бактериями, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
12. Антибактериальная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальной колонизации или инфекции у субъекта, причем указанная бактериальная инфекция вызвана грамотрицательными бактериями, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и терапевтически эффективное количество соединения или агента, который удаляет или по существу удаляет или уменьшает целостность клеточной стенки бактерии, и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
13. Антибактериальная композиция по п. 11 или 12, представляющая собой ветеринарную композицию.
14. Антибактериальная композиция по п. 11 или 12, отличающаяся тем, что она выполнена с возможностью доставки путем, выбранным из следующих: пероральное введение, парентеральное введение или местное введение.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2013901516 | 2013-05-01 | ||
AU2013901516A AU2013901516A0 (en) | 2013-05-01 | Compounds and Methods of Treating Infections |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015150264A Division RU2666540C2 (ru) | 2013-05-01 | 2014-05-01 | Соединения и способы лечения инфекций |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018131442A RU2018131442A (ru) | 2020-03-02 |
RU2018131442A3 RU2018131442A3 (ru) | 2021-09-30 |
RU2779024C2 true RU2779024C2 (ru) | 2022-08-30 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU414787A3 (ru) * | 1969-10-02 | 1974-02-05 | Иностранец Эндрю Стефен Томкувсик | Способ получения замещенных бис-(бензилиденамино)-гуанидинов |
US20090285772A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-11-19 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating dna methylation |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU414787A3 (ru) * | 1969-10-02 | 1974-02-05 | Иностранец Эндрю Стефен Томкувсик | Способ получения замещенных бис-(бензилиденамино)-гуанидинов |
US20090285772A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-11-19 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating dna methylation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Pelttari E. et al., Carbohydrazones of Substituted Salicylaldehydes as Potential Lead Compounds for the Development of Narrow-Spectrum Antimicrobials. Zeitschrift fur naturforschung, 2007, vol.62, p.483-486. Wang Yi-Tong et al., High-spin tetranuclear iron (III) grids: Synthesis, crystal structure and magnetic properties. Polyhedron, 2013, vol.52, p.970-975. Unishi Terunobu et al., Preparation of poly (Schiff base). Kogyo Kagaku Zasshi, 1969, vol.72, no.12, p.2661-2664. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2666605C2 (ru) | Способы лечения бактериальных инфекций | |
RU2666540C2 (ru) | Соединения и способы лечения инфекций | |
RU2675360C2 (ru) | Способы лечения местных микробных инфекций | |
JP2016507533A (ja) | 乳房炎をはじめとする微生物感染を処置する方法 | |
RU2779024C2 (ru) | Соединения и способы лечения инфекций |