RU2778928C1 - Nanocomposites based on gadolinium-containing compounds for diagnosis, therapy, and theranostics of oncological diseases of the brain and methods for production thereof - Google Patents
Nanocomposites based on gadolinium-containing compounds for diagnosis, therapy, and theranostics of oncological diseases of the brain and methods for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778928C1 RU2778928C1 RU2021122292A RU2021122292A RU2778928C1 RU 2778928 C1 RU2778928 C1 RU 2778928C1 RU 2021122292 A RU2021122292 A RU 2021122292A RU 2021122292 A RU2021122292 A RU 2021122292A RU 2778928 C1 RU2778928 C1 RU 2778928C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arabinogalactan
- gadolinium
- nanocomposites
- nanoparticles
- water
- Prior art date
Links
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 71
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N Gadolinium Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000771 oncological Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 claims abstract description 52
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000005291 magnetic Effects 0.000 claims description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 claims description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 claims description 4
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K Gadolinium(III) chloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 230000001131 transforming Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N Gadolinium(III) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000003019 stabilising Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- -1 and bimetallic Chemical class 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 8
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 229940083828 Bioflavonoid drugs for capillary stabilizing Drugs 0.000 description 3
- 229940093797 Bioflavonoids Drugs 0.000 description 3
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N Iron(II,III) oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (Z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 2
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-hexadecanediol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)CO BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000008581 Brain Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 1
- 229940039227 DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000896100 Larix sibirica Species 0.000 description 1
- 229940074730 OPHTHAMOLOGIC DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N Octadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003330 Pentetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000036045 Renal clearance Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021285 flavonoid Nutrition 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003460 gadopentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ systems Anatomy 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000000087 superconducting quantum interference device magnetometry Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к нанокомпозитам, обладающим диагностическими, терапевтическими и тераностическими свойствами, то есть способными одновременно реализовывать диагностические (двухканальная диагностика) и терапевтические эффекты и способу их изготовления, а именно, к магнитным наночастицам, сформированным на основе гадолиний-содержащих соединений, в том числе и биметаллических, которые инкапсулированы в макромолекулы полисахаридов (арабиногалактана и арабиногалактана-сырца) и способам их изготовления. Магнитные нанокомпозиты, согласно настоящему изобретению, обладают растворимостью воде и коллоидной стабильностью, а также одновременно отличаются эффектом контрастирования МРТ и эффектом лечения опухоли, тем самым могут эффективно использоваться в качестве диагностических, терапевтических и тераностических нанокомпозитов, способных одновременно выполнять диагностику (двухканальную) и лечение.The present invention relates to nanocomposites having diagnostic, therapeutic and theranostic properties, i.e. capable of simultaneously realizing diagnostic (two-channel diagnostics) and therapeutic effects and a method for their manufacture, namely, to magnetic nanoparticles formed on the basis of gadolinium-containing compounds, including and bimetallic, which are encapsulated in macromolecules of polysaccharides (arabinogalactan and raw arabinogalactan) and methods for their manufacture. Magnetic nanocomposites, according to the present invention, have water solubility and colloidal stability, and simultaneously differ in the effect of contrasting MRI and the effect of tumor treatment, thus can be effectively used as diagnostic, therapeutic and theranostic nanocomposites capable of simultaneously performing diagnostics (two-channel) and treatment.
Онкологические заболевания занимают одно из первых мест среди причин смертности населения как экономически развитых, так и отстающих стран. На практике это миллионы человеческих жертв каждый год, сопоставимые с непрекращающейся мировой войной. В связи с такой остротой актуальности проблемы онкозаболеваний, уже созданы и постоянно разрабатываются многочисленные новые подходы к ее решению (основанные на разнообразных химиотерапевтических, радиационно-лучевых, биологических и др. принципах).Oncological diseases occupy one of the first places among the causes of death in the population of both economically developed and lagging countries. In practice, these are millions of human casualties every year, comparable to the ongoing world war. In connection with such acute urgency of the problem of oncological diseases, numerous new approaches to its solution have already been created and are constantly being developed (based on various chemotherapeutic, radiation-radiation, biological, and other principles).
Одним из наиболее используемых методов лечения злокачественных опухолей является проникающая лучевая терапия, вызывающая дегенерацию опухолевой ткани и подавление роста ее клеток. При этом также наблюдаются серьезное побочное воздействие на здоровые ткани и системы органов человека в виде локальных и отдаленных последствий, включая вторичный радиационно-стимулированный онкогенез по всему организму вдоль канала ионизирующего радиационного луча (как перед опухолью, так и после нее) [«Bioinorganic Medicinal Chemistry». Wiley-VCH, Weinheim., 2011, 422 p., Cancer J. Clinic., 2012, 62, 75].One of the most used methods for the treatment of malignant tumors is penetrating radiation therapy, which causes degeneration of tumor tissue and suppression of its cell growth. At the same time, there are also serious side effects on healthy tissues and human organ systems in the form of local and long-term consequences, including secondary radiation-stimulated oncogenesis throughout the body along the ionizing radiation beam channel (both before and after the tumor) [“Bioinorganic Medicinal Chemistry ". Wiley-VCH, Weinheim ., 2011, 422 p., Cancer J. Clinic ., 2012, 62, 75].
Принципиально выгодной альтернативой классической ионизирующей лучевой терапии является использование терано-статической магнитно-резонансной томографии (МРТ) - системы, которая может одновременно выполнять диагностику и лечение МРТ на одной платформе. Контрастные вещества для тераностатической МРТ делятся на две группы: Т1 (положительные) и Т2 (отрицательные) в зависимости от контрастного вещества. Контрастные вещества Т2 обычно состоят из суперпарамагнитных наночастиц оксида железа и демонстрирует темновое МР-изображение. С другой стороны, контрастные вещества T1 обычно включают парамагнитный гадолиний (Gd) в качестве основного металла, который существует в различных формах. Например, (1) наночастицы органического полимера, заполненные или окруженные ионами гадолиния или хелатными комплексами гадолиния, (2) дендримеры, ковалентно связанные с хелатными комплексами гадолиния, (3) липосомы, окруженные ионами гадолиния или хелатными комплексами гадолиния, и (4) хелатные комплексы гадолиния, например, Gd-DTPA (где DTPA - это диэтилентриаминпентауксусная кислота) [«Neutron capture therapy with Gd-DTPA in tumor-bearing rats.» New York: Plenum Press., 1996, Р. 865; Chem. Rev., 1999, 99, 2293].A fundamentally beneficial alternative to classical ionizing radiation therapy is the use of teranostatic magnetic resonance imaging (MRI) - a system that can simultaneously perform diagnostics and treatment of MRI on the same platform. Contrast agents for teranostatic MRI are divided into two groups: T 1 (positive) and T 2 (negative) depending on the contrast agent. T 2 contrast agents typically consist of superparamagnetic iron oxide nanoparticles and show a dark MR image. On the other hand, T 1 contrast agents usually include paramagnetic gadolinium (Gd) as the base metal, which exists in various forms. For example, (1) organic polymer nanoparticles filled with or surrounded by gadolinium ions or gadolinium chelates, (2) dendrimers covalently bound to gadolinium chelates, (3) liposomes surrounded by gadolinium ions or gadolinium chelates, and (4) chelates gadolinium, e.g., Gd-DTPA (where DTPA is diethylenetriaminepentaacetic acid) ["Neutron capture therapy with Gd-DTPA in tumor-bearing rats." New York: Plenum Press ., 1996, p. 865; Chem. Rev. , 1999, 99, 2293].
Хотя каждому типу вышеописанных систем соответствуют определенные преимущества, существует серьезная проблема, заключающаяся в том, что ионы гадолиния быстро диффундируют из опухолей из-за его сильно гидрофильных свойств [Pure Appl. Chem., 2015, 87(2), 123; Future Med. Chem., 2016, 8, 899]. Было сделано много попыток соответствовать требованиям доставки и удерживания достаточного количества Gd в участках опухолей, таких как прямые внутриопухолевые инъекции комплекса гадопентеновая кислота/хитозан и Gd-содержащих эмульсий и микросфер [Biomaterials, 2012, 33, 247; J. Mater. Chem. B., 2013, 1, 6359]; артериальное введение Gd-микрокапсул [Pure Appl. Chem., 2015, 87(2), 123; Future Med. Chem., 2016, 8, 899] или системная инъекция Gd, нацеленнная на опухоль [Eur. J. Pharm. Biopharm., 2002, 54, 119; Злокач. опух., 2015, 1(10-23), 1028]. Согласно литературным данным, высвобождающиеся ионы гадолиния способствуют развитию нефротоксических и нейротоксических эффектов, панкреатиту, гемолизу эритроцитов и, в ряде случаев, развитию анафилактической реакции [American Journal of Roentgenology, 1996, 167(4), 847; Clinical Radiology, 2006, 61(11), 905; Медицинская визуализация, 2004, 5, 130; Вестник рентгенологии и радиологии, 2006, 5, 54; ЕДИАТР, 2016, 7(1), 97].Although each type of system described above has certain advantages, there is a serious problem that gadolinium ions diffuse rapidly out of tumors due to its highly hydrophilic properties [ Pure Appl. Chem ., 2015, 87(2), 123; Future Med. Chem. , 2016, 8, 899]. Many attempts have been made to meet the requirements of delivering and retaining sufficient Gd at tumor sites, such as direct intratumoral injections of gadopentenoic acid/chitosan complex and Gd-containing emulsions and microspheres [ Biomaterials , 2012, 33, 247; J. Mater. Chem. B., 2013, 1, 6359]; arterial administration of Gd microcapsules [ Pure Appl. Chem ., 2015, 87(2), 123; Future Med. Chem. , 2016, 8, 899] or tumor-targeted systemic injection of Gd [ Eur. J Pharm. Biopharm. , 2002, 54, 119; Zlokach. opukh ., 2015, 1(10-23), 1028]. According to the literature, released gadolinium ions contribute to the development of nephrotoxic and neurotoxic effects, pancreatitis, erythrocyte hemolysis and, in some cases, the development of an anaphylactic reaction [ American Journal of Roentgenology , 1996, 167(4), 847; Clinical Radiology , 2006, 61(11), 905; Medical Imaging , 2004, 5, 130; Bulletin of radiology and radiology , 2006, 5, 54; EDIATR , 2016, 7(1), 97].
Кроме того, известно, что существует целый ряд заболеваний, которые, в силу своей локализации, принципиально плохо поддаются своевременной диагностике и лечению. Прежде всего - это заболевания головного мозга, на пути кровоснабжения которого существует гематоэнцефалический барьер, защищающий от попадания из кровотока в мозг чужеродных соединений и объектов [Curr. Pharm. Design., 2017, 23, 1]. Таким образом, в головной мозг потенциально трудно или невозможно вообще доставить многие традиционные терапевтические и диагностические агенты [Curr. Pharm. Design., 2017, 23, 1; Curr. Neuropharm., 2008, 6, 179]. Более того, заболевания головного мозга, например, онкологические, также трудно поддаются и оперативному лечению, так как крайне сложно осуществить оперативное вмешательство в головной мозг, не нарушив какую-либо из его функций.In addition, it is known that there are a number of diseases that, due to their localization, are fundamentally difficult to timely diagnose and treat. First of all, these are diseases of the brain, on the path of blood supply to which there is a blood-brain barrier that protects against foreign compounds and objects from entering the brain from the bloodstream [ Curr. Pharm. Design ., 2017, 23, 1]. Thus, it is potentially difficult or impossible to deliver many traditional therapeutic and diagnostic agents to the brain [ Curr. Pharm. Design ., 2017, 23, 1; Curr. Neuropharm ., 2008, 6, 179]. Moreover, brain diseases, for example, oncological ones, are also difficult to treat surgically, since it is extremely difficult to carry out surgical intervention in the brain without violating any of its functions.
Одним из наиболее перспективных способов преодоления гематоэнцефалического барьера на сегодняшний день считается использование наноразмерных частиц определенного размера [Sci. Rep., 2020, 10, 18220; Nanomedicine, 2018, 13(13), 1513; Pharmaceutics, 2018, 10, 269], а именно, диаметром от 3 до 10 нм. Но, несмотря на то, что такие частицы демонстрируют скорость релаксации r1, которая почти вдвое больше, чем у Gd-DTPA, они обычно не отличаются высокой растворимостью в воде и коллоидной стабильностью, а синтез таких частиц технически сложен.One of the most promising ways to overcome the blood-brain barrier today is the use of nanosized particles of a certain size [ Sci. Rep. , 2020, 10, 18220; Nanomedicine , 2018, 13(13), 1513; Pharmaceutics , 2018, 10, 269], namely, with a diameter of 3 to 10 nm. But, despite the fact that such particles exhibit a relaxation rate r 1 that is almost twice that of Gd-DTPA, they usually do not have high water solubility and colloidal stability, and the synthesis of such particles is technically difficult.
Например, наиболее часто используемый метод синтеза наночастиц гадолиния - это стабилизация формирующихся или уже сформированных наночастиц с помощью диоксида кремния [ACS Appl. Nano Mater. 2021, 4(4), 3767; Nanomaterials 2020, 10, 1341; Journal of Physics: Conf. Series., 2020, 1461, 012111]. Однако, кремнеземом не только выполняет защитно-стабилизирующие свойства по отношению к наночастицам оксида гадолиния, но и ингибирует возможности взаимодействие Gd2O3 с водой, что приводит к ухудшению скорости релаксации.For example, the most commonly used method for the synthesis of gadolinium nanoparticles is the stabilization of emerging or already formed nanoparticles using silicon dioxide [ ACS Appl. Nano mater. 2021, 4(4), 3767; Nanomaterials 2020, 10, 1341; Journal of Physics: Conf. Series., 2020, 1461, 012111]. However, silica not only performs protective and stabilizing properties with respect to gadolinium oxide nanoparticles, but also inhibits the possibility of the interaction of Gd 2 O 3 with water, which leads to a deterioration in the relaxation rate.
Известен способ получения наночастиц гадолиния, инкапсулированных углеродом [US10548993B2]. Результирующие Gd@C-структуры растворяются в воде, биологически инертны и препятствуют выбросу металла в биологические среды. Кроме того, несмотря на размеры, превышающие общепризнанный порог почечного клиренса, данные наночастицы могут эффективно выводиться с мочой после систематических инъекций. К сожалению, авторы патента не привели никаких данных о способности наночастиц проходить через гематоэнцефалический барьер, а используемые ими методики синтеза сложны и требуют применения высоких температур (300°С).A known method of obtaining gadolinium nanoparticles encapsulated with carbon [US10548993B2]. The resulting Gd@C structures dissolve in water, are biologically inert, and prevent metal release into biological media. In addition, despite being larger than the generally accepted renal clearance threshold, these nanoparticles can be efficiently excreted in the urine after systemic injections. Unfortunately, the authors of the patent did not provide any data on the ability of nanoparticles to pass through the blood-brain barrier, and the synthesis methods they use are complex and require the use of high temperatures (300°C).
Известен способ покрытия наночастиц Gd2O3 полимерами, например, полиакриловой кислотой (Mw 5100 Да) [RSC Adv., 2018, 8, 3189]. Авторы отметили, что в данном случае полиакриловая кислота выполняет роль не только стабилизатора, но и способствует гидрофилизации поверхности наночастиц. Было показано, что коллоидная суспензия Gd2O3 позволяет получить высококонтрастные МРТ-изображения T1 в различных органах мыши после внутривенного введения и, в конечном итоге, выводиться через почечную систему. Данные о возможном накоплении рассматриваемых нанокомпозитов в мозге, а также их детальные магнитные параметры в работе не приводятся.A known method of coating Gd 2 O 3 nanoparticles with polymers, for example, polyacrylic acid (M w 5100 Yes) [ RSC Adv. , 2018, 8, 3189]. The authors noted that, in this case, polyacrylic acid not only plays the role of a stabilizer, but also promotes the hydrophilization of the surface of nanoparticles. It has been shown that a colloidal suspension of Gd 2 O 3 allows obtaining high-contrast MRI images of T 1 in various organs of the mouse after intravenous administration and, ultimately, excreted through the renal system. Data on the possible accumulation of the nanocomposites under consideration in the brain, as well as their detailed magnetic parameters, are not presented in the work.
Известен способ стабилизации наночастиц Gd2O3 с помощью полисахаридов, например, декстрозой и ее модифицированных аналогов [Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2016, 403, 118]. Причем было показано, что молекулярная масса декстрозы влияет на стабильность, размер и морфологию Gd2O3 наночастиц, а также на эффективность покрытия. Исследования цитотоксичности показали, что концентрации Gd 0.2 мМ и ниже не были токсичными. К сожалению, данные о магнитных характеристиках наночастиц, а также о значениях релаксивности r1 и r2 были получены при значительно более высоких концентрациях Gd.There is a known method of stabilizing Gd 2 O 3 nanoparticles using polysaccharides, for example, dextrose and its modified analogues [ Journal of Magnetism and Magnetic Materials , 2016, 403, 118]. Moreover, it was shown that the molecular weight of dextrose affects the stability, size and morphology of Gd 2 O 3 nanoparticles, as well as the efficiency of the coating. Cytotoxicity studies showed that Gd concentrations of 0.2 mM and below were not toxic. Unfortunately, data on the magnetic characteristics of nanoparticles, as well as on the values of relaxivity r1 and r2, were obtained at much higher Gd concentrations.
Для минимизации высвобождения ионов гадолиния из структуры при сохранении высокой полезной нагрузки был предложен метод легированные наночастицы гадолиния (GdNP) другими металлами [например, US10786582; US2018/0264145A1]. Хотя такие частицы отличаются приемлемыми значениями T1, их редко используют в качестве контрастных агентов для МРТ in vivo. Это связано с тем, что метод модификации поверхности для образования достаточно хорошо водорастворимых и стабильных гадолиний-содержащих наночастиц пока не известен.To minimize the release of gadolinium ions from the structure while maintaining a high payload, the method of doped gadolinium nanoparticles (GdNP) with other metals has been proposed [eg, US10786582; US2018/0264145A1]. Although such particles have acceptable T 1 values, they are rarely used as contrast agents for in vivo MRI. This is due to the fact that the surface modification method for the formation of sufficiently well water-soluble and stable gadolinium-containing nanoparticles is not yet known.
С другой стороны, были предприняты попытки легирования наночастиц с помощью гадолиния, например, легирование наночастиц магнетита. Недостатком данного способа является то, что полученные модифицированные нанокомпозиты магнетита обладают относительно низкими значениями скорости релаксации r1 и r2, что затрудняет проведение эффективной МРТ-диагностики, даже с учетом того, что биметаллические наночастицы, содержащие Fe и Gd, позволяют реализовать двухканальную диагностику.On the other hand, attempts have been made to dope nanoparticles with gadolinium, such as doping magnetite nanoparticles. The disadvantage of this method is that the resulting modified magnetite nanocomposites have relatively low relaxation rates r 1 and r 2 , which makes it difficult to conduct effective MRI diagnostics, even taking into account the fact that bimetallic nanoparticles containing Fe and Gd allow the implementation of two-channel diagnostics.
Например, известен способ легирования наночастиц магнетита гадолинием [JACS, 2009, 131, 6336] путем смешивания Fe(acac)3 и Gd(acac)3 с 1,2-гексадекандиолом в диэтиловом эфире, перемешивания смеси в течении 20 мин при комнатной температуре, нагревания полученной смеси до 100°С в атмосфере инертного газа до образования оранжевого раствора, добавления в смесь олеиновой кислоты и олеиламина с последующим повышением температуры до 260°С и выдерживания при данной температуре 22 часа, охлаждения до комнатной температуры, добавления спирта, отделения наночастиц, их редиспергирования в неполярном растворителе. Недостаток данного способа заключается в том, что рассматриваемые легированные гадолинием наночастицы магнетита обладают относительно невысокой намагниченностью насыщения, процедура синтеза требует довольно жестких условий (выдерживание реакционной смеси при 260°С 22 часа), а также отсутствуют какие-либо сведения как о токсичности данных наночастиц, так и о возможности преодоления данными наночастицами гематоэнцефалического барьера.For example, there is a known method of doping magnetite nanoparticles with gadolinium [ JACS , 2009, 131, 6336] by mixing Fe(acac) 3 and Gd(acac) 3 with 1,2-hexadecanediol in diethyl ether, stirring the mixture for 20 min at room temperature, heating the resulting mixture to 100°C in an inert gas atmosphere until an orange solution is formed, adding oleic acid and oleylamine to the mixture, followed by raising the temperature to 260°C and keeping at this temperature for 22 hours, cooling to room temperature, adding alcohol, separating nanoparticles, their redispersion in a nonpolar solvent. The disadvantage of this method is that the considered gadolinium-doped magnetite nanoparticles have a relatively low saturation magnetization, the synthesis procedure requires rather harsh conditions (holding the reaction mixture at 260°C for 22 hours), and there is no information about the toxicity of these nanoparticles, and the possibility of overcoming the blood-brain barrier by these nanoparticles.
Известен способ легирования наночастиц магнетита гадолинием [Advanced Materials, 2012, 24, 6223] путем смешения смеси олеата железа (III) и олеата гадолиния (III) с олеиновой кислотой в октадецене, нагрева смеси до температуры кипения в атмосфере инертного газа (скорость тока газа 5°С/мин), выдерживания при данной температуре 2 часа, охлаждения до комнатной температуры, добавления спирта, отделения наночастиц, их редиспергирования в неполярном растворителе и обработка наночастиц органическим гидрофильным модификатором. Недостаток данного метода заключается низкой гидрофильности результирующих нанокомпозитов, а также достаточно низкими значениями скорости релаксации r1 и r2.There is a known method of doping magnetite nanoparticles with gadolinium [ Advanced Materials , 2012, 24, 6223] by mixing a mixture of iron (III) oleate and gadolinium (III) oleate with oleic acid in octadecene, heating the mixture to the boiling point in an inert gas atmosphere (gas flow rate 5 °C/min), holding at this temperature for 2 hours, cooling to room temperature, adding alcohol, separating the nanoparticles, redispersing them in a nonpolar solvent, and treating the nanoparticles with an organic hydrophilic modifier. The disadvantage of this method is the low hydrophilicity of the resulting nanocomposites, as well as rather low values of the relaxation rate r 1 and r 2 .
Известен способ получения модифицированных наночастиц магнетита, легированных гадолинием [№2738118C1 RU от 17.06.2020. (Бюл. №34. МПК C01G 49/08, B82B 3/00, A61K 103/34, B82Y 40/00)], путем смешения водного раствора, содержащего смесь FeCl2⋅4H2O и GdCl3⋅6H2O (FeCl2⋅4H2O/GdCl3⋅6H2O=2.5/1.2), с водным раствором бензоата натрия, добавление в полученный раствор ацетонитрила, перемешивание смеси до образования осадка, отделение образовавшегося осадка от надосадочной жидкости, промывку осадка диэтиловым эфиром, сушку осадка на воздухе, его смешение с олеиламином, олеиновой кислотой и дибензиловым эфиром, нагрев полученной смеси до 110°С в атмосфере инертного газа с последующим повышением температуры до 310°С и выдерживанием при этой температуре 30 мин, охлаждение смеси до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, добавление спирта, отделение частиц, их редиспергирование в гексане и обработку наночастиц органическим гидрофильным модификатором (Pluronic F-127, представляющий собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена). Недостаток данного способа заключается в слишком громоздкой методике синтеза, недостаточно хорошей растворимости результирующих наночастиц, невысокими значениями скорости релаксации r1 и r2, а также отсутствии данных о токсичности рассматриваемых нанокомпозитов и возможности преодоления гематоэнцефалического барьера.A known method for producing modified magnetite nanoparticles doped with gadolinium [No. 2738118C1 RU dated 17.06.2020. (Bulletin No. 34. IPC C01G 49/08, B82B 3/00, A61K 103/34, B82Y 40/00)], by mixing an aqueous solution containing a mixture of FeCl 2 ⋅4H 2 O and GdCl 3 ⋅6H 2 O ( FeCl 2 ⋅4H 2 O/GdCl 3 ⋅6H 2 O=2.5/1.2), with an aqueous solution of sodium benzoate, adding acetonitrile to the resulting solution, stirring the mixture until a precipitate forms, separating the precipitate formed from the supernatant, washing the precipitate with diethyl ether, drying precipitate in air, mixing it with oleylamine, oleic acid and dibenzyl ether, heating the resulting mixture to 110°C in an inert gas atmosphere, followed by raising the temperature to 310°C and keeping at this temperature for 30 min, cooling the mixture to room temperature in an inert gas atmosphere gas, adding alcohol, separating the particles, redispersing them in hexane, and treating the nanoparticles with an organic hydrophilic modifier (Pluronic F-127, which is a block copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene). The disadvantage of this method lies in the too cumbersome synthesis procedure, insufficiently good solubility of the resulting nanoparticles, low values of the relaxation rate r 1 and r 2 , as well as the lack of data on the toxicity of the nanocomposites under consideration and the possibility of overcoming the blood-brain barrier.
Можно согласиться с литературным выводом [Поверхн., 2010, 2, 355], что основная проблема эффективной магнитно-резонансной томографии злокачественных новообразований вообще - получение новых малотоксичных препаратов, обладающих высокими нейтроннозахватными свойствами и способностью селективно накапливаться в опухоли. Кроме того, становится понятным, что, несмотря на впечатляющие успехи в тераностики опухолей различной локализации с помощью, например, гадолиний-содержащих препаратов, онкологические заболевания с локализацией конкретно в головном мозге еще практически не охвачены этими перспективным методом вследствие трудной преодолимости гематоэнцефалического барьера и слабой накапливаемости в опухоли многих существующих нейтрон-чувствительных тераностических препаратов. Практически не реализованы также перспективные возможности по двухканальной (гадолиний-, бор-нейтронозахватной и магнито-гипертермической) терапии и параллельной визуализирующей диагностике (тераностике) опухолей головного мозга.We can agree with the literary conclusion [ Poverkhn ., 2010, 2, 355] that the main problem of effective magnetic resonance imaging of malignant neoplasms in general is the preparation of new low-toxic drugs with high neutron-capturing properties and the ability to selectively accumulate in the tumor. In addition, it becomes clear that, despite the impressive success in theranostics of tumors of various localizations using, for example, gadolinium-containing drugs, oncological diseases with localization specifically in the brain are still practically not covered by these promising methods due to the difficult overcoming of the blood-brain barrier and poor accumulation. in the tumor of many existing neutron-sensitive theranostic drugs. Promising opportunities for dual-channel (gadolinium-, boron-neutron-capturing and magneto-hyperthermic) therapy and parallel imaging diagnostics (theranostics) of brain tumors have not been practically realized either.
С другой стороны известно, что молекулы, подобные арабиногалактану (AG) лиственницы сибирской, обладают способностью как проникать в головной мозг через гематоэнцефалический барьер, так и выполнять роль транспортной полимерной матрицы, которая позволяет наночастицам металлов проникать в мозг, а также выступать в качестве их стабилизатора [Nanotechnologies in Russia, 2015, 10(7-8), 640; Nano Hybrids and Composites, 2017, 13, 263; RU 2611999].On the other hand, it is known that molecules similar to Siberian larch arabinogalactan (AG) have the ability both to penetrate the brain through the blood-brain barrier and to act as a transport polymer matrix that allows metal nanoparticles to penetrate into the brain and also act as their stabilizer. [ Nanotechnologies in Russia , 2015, 10(7-8), 640; Nano Hybrids and Composites , 2017, 13, 263; RU 2611999].
Сущность заявляемого решения заключается в том, что в качестве водорастворимых магнитных нанокомпозитов предлагается использовать гадолиний-содержащие наночастицы (Gd2O3, GdBO3), в том числе и биметаллические (содержащие Gd и Fe), способность которых к преодолению гематоэнцефалического барьера, а значит и реализации возможности параллельной многоканальной диагностики и терапии онкологических заболеваний головного мозга обеспечивается применением макромолекул полисахарида, выбранного из арабиногалактана и арабиногалактана-сырца, в качестве стабилизирующей и транспортной матрицы.The essence of the proposed solution lies in the fact that as water-soluble magnetic nanocomposites it is proposed to use gadolinium-containing nanoparticles (Gd 2 O 3 , GdBO 3 ), including bimetallic ones (containing Gd and Fe), whose ability to overcome the blood-brain barrier, and therefore and realization of the possibility of parallel multichannel diagnostics and therapy of oncological diseases of the brain is provided by the use of polysaccharide macromolecules selected from arabinogalactan and raw arabinogalactan as a stabilizing and transport matrix.
Ближайшим известным решением аналогичной задачи по технической сущности являются водорастворимые магнитоактивные нанобиокомпозиты флавоноидных комплексов гадолиния на основе природного конъюгата арабиногалактана с биофлавоноидами, описанный в патенте №2706705 RU от 28.03.2019 (Бюл. №32. МПК C08B 37/00, A61K 9/14, A61K 49/00, A61K 49/06, A61K 49/10, A61K 49/18, B82Y 5/00). Водорастворимые нанокомпозиты, представляющие собой наночастицы металлокомплексных соединений биофлавоноидов, содержащихся в арабиногалактане-сырце (природном конъюгате арабиногалактана и биофлованоидов), и Gd(III), инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана (обладающие магнитными свойствами, в частности, высокой способностью сокращать время магнитной релаксации протонов воды, в виде стабильных водорастворимых порошков с размером наночастиц комплексов гадолиния 1-100 нм и содержанием гадолиния в композите 0.8-9.1%) получали через взаимодействие водного раствора соли гадолиния с водным раствором арабиногалактана-сырца в присутствии водного раствора аммиака для создания нейтральной среды при комнатной температуре 20-25°С и последующее осаждение в ацетон или этанол, или другой смешивающийся с водой органический растворитель и фильтрование. Основной недостаток данной методики заключается в том, что, являясь одноэлементными нанокомпозитами (содержат только гадолиний), они не могут реализовывать возможности двухканальной тераностики. Кроме того, в патенте отсутствует подробное описание магнитных параметров рассматриваемых нанокомпозитов.The closest known solution to a similar problem in technical essence are water-soluble magnetically active nanobiocomposites of gadolinium flavonoid complexes based on natural conjugate of arabinogalactan with bioflavonoids, described in patent No. 2706705 RU dated 03.28. A61K 49/00, A61K 49/06, A61K 49/10, A61K 49/18, B82Y 5/00). Water-soluble nanocomposites, which are nanoparticles of metal complex compounds of bioflavonoids contained in raw arabinogalactan (a natural conjugate of arabinogalactan and bioflavonoids) and Gd(III), encapsulated in arabinogalactan macromolecules (having magnetic properties, in particular, a high ability to reduce the time of magnetic relaxation of water protons, in the form of stable water-soluble powders with a nanoparticle size of gadolinium complexes of 1–100 nm and a gadolinium content in the composite of 0.8–9.1%) were obtained through the interaction of an aqueous solution of a gadolinium salt with an aqueous solution of raw arabinogalactan in the presence of an aqueous solution of ammonia to create a neutral medium at room temperature 20 -25°C and subsequent precipitation into acetone or ethanol or other water-miscible organic solvent and filtration. The main disadvantage of this technique is that, being single-element nanocomposites (containing only gadolinium), they cannot realize the possibilities of two-channel theranostics. In addition, the patent lacks a detailed description of the magnetic parameters of the nanocomposites under consideration.
Поставленная задача достигается следующим образом:The task is achieved in the following way:
1) к водному раствору, содержащему макромолекулы полисахарида (арабиногалактан или арабиногалактан-сырец), при комнатной температуре (20-25°С) добавляют водный раствор хлорида гадолиния(III) или смесь хлоридов гадолиния(III) и железа(III). Далее по каплям добавляют 25%-ный водный раствор аммиака до достижения pH=7.0 результирующим раствором. Затем полученный раствор перемешивают в течение 2-х часов, а образовавшийся целевой гибридный нанобиокомпозит выделяется осаждением в этанол или другой смешивающийся с водой органический растворитель, осадок фильтруется, промывается тем же растворителем и сушится в эксикаторе (рисунок 1 и 2, таблица 1, примеры 1-4, 7).1) an aqueous solution of gadolinium(III) chloride or a mixture of gadolinium(III) and iron(III) chlorides is added at room temperature (20-25°C) to an aqueous solution containing polysaccharide macromolecules (arabinogalactan or raw arabinogalactan). A 25% aqueous ammonia solution is then added dropwise until pH=7.0 is reached by the resulting solution. Then the resulting solution is stirred for 2 hours, and the resulting target hybrid nanobiocomposite is isolated by precipitation into ethanol or another water-miscible organic solvent, the precipitate is filtered, washed with the same solvent and dried in a desiccator (Figures 1 and 2, Table 1, Examples 1 -4, 7).
2) к водному раствору, содержащему наночастицы Gd2O3, находящиеся в макромолекулах арабиногалактана (см. пункт 1), при комнатной температуре (20-25°С) добавляют водный раствор H3BO3. Результирующий целевой раствор при комнатной температуре перемешивается 2 часа, а образовавшийся целевой гибридный нанобиокомпозит выделяется осаждением в этанол или другой смешивающийся с водой органический растворитель, осадок фильтруется, промывается тем же растворителем и сушится в эксикаторе (рисунок 1 и 2, таблица 1, пример 6).2) an aqueous solution of H 3 BO 3 is added to an aqueous solution containing Gd 2 O 3 nanoparticles contained in arabinogalactan macromolecules (see point 1) at room temperature (20-25°C). The resulting target solution is stirred for 2 hours at room temperature, and the resulting target hybrid nanobiocomposite is isolated by precipitation into ethanol or another water-miscible organic solvent, the precipitate is filtered, washed with the same solvent and dried in a desiccator (Figures 1 and 2, Table 1, Example 6) .
Содержание гадолиния, бора и железа в полученных образцах, определенное элементным анализом и рентгеновским энергодисперсионным микроанализом, варьируется в зависимости от исходного соотношения соли гадолиния к H3BO3 или соли железа, а также к содержанию полисахарида (арабиногалактана или арабиногалактана-сыреца) (Примеры 1-7). Диапазон содержания гадолиния в нанокомпозитах составляет 1,7-18 мас. %. По данным просвечивающей электронной микроскопии, размеры металлокомплексных наночастиц составляют 1-100 нм (Рисунок 1).The content of gadolinium, boron and iron in the obtained samples, determined by elemental analysis and X-ray energy dispersive microanalysis, varies depending on the initial ratio of gadolinium salt to H 3 BO 3 or iron salt, as well as the content of polysaccharide (arabinogalactan or raw arabinogalactan) (Examples 1 -7). The range of gadolinium content in nanocomposites is 1.7-18 wt.%. %. According to transmission electron microscopy, the sizes of metal complex nanoparticles are 1-100 nm (Figure 1).
Показано, что рассматриваемые нанобиокомпозиты уже при комнатной температуре являются магнетиками с интенсивным сигналом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) ΔH<900 Гс (Рисунок 2).It has been shown that the considered nanobiocomposites already at room temperature are magnets with an intense signal of electron paramagnetic resonance (EPR) ΔH<900 G (Figure 2).
Для всех образцов получены полевые зависимости намагниченности при 5 и 320 K в магнитных полях до 15 кЭ, и исследована температурная зависимость магнитной восприимчивости в интервале температуры 5-320 K в магнитном поле 10 кЭ (см. Таблица 1, Пример 8). Полученные данные о намагниченности образцов и их магнитной восприимчивости свидетельствуют о том, что все синтезированные нанобиокомпозиты, а именно, Gd2O3, инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана и арабиногалактана-сырца, а также GdBO3 и биметаллические структуры, содержащие Fe и Gd, инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана, в этом интервале температуры являются парамагнетиками.For all samples, the field dependences of the magnetization at 5 and 320 K in magnetic fields up to 15 kOe were obtained, and the temperature dependence of the magnetic susceptibility was studied in the temperature range 5–320 K in a magnetic field of 10 kOe (see Table 1, Example 8). The obtained data on the magnetization of the samples and their magnetic susceptibility indicate that all synthesized nanobiocomposites, namely, Gd 2 O 3 , encapsulated in arabinogalactan and raw arabinogalactan macromolecules, as well as GdBO 3 and bimetallic structures containing Fe and Gd, encapsulated in arabinogalactan macromolecules are paramagnetic in this temperature range.
Установлено, что синтезированные магнитные нанобиокомпозиты описываются одинаковым по сравнению с традиционно используемой в качестве МРТ-контраста гадопентетовой кислотой (т.н. Magnevist [American Journal of Roentgenology., 1996, 167, 847]) значением Т1, что является главной характеристикой при использовании подобных субстанций в МРТ (Пример 9). It has been established that the synthesized magnetic nanobiocomposites are described by the same T 1 value compared to the traditionally used gadopentetic acid (the so-called Magnevist [ American Journal of Roentgenology ., 1996, 167, 847]), which is the main characteristic when using similar substances in MRI (Example 9).
На рисунке 1 представлены ТЭМ микрофотографии (1) наночастиц Gd2O3, инкапсулированных в макромолекулы: (а) арабиногалактана, где Gd 18 мас.%, (б) арабиногалактан-сырца, где Gd 11.5 мас.%; (2) GdBO3, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана: 3.6 мас.% Gd и 3.0 мас.% B; (3) биметаллических наночастиц, содержащих Fe и Gd, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана, где 3.0 мас.% Fe и 1.7 мас.% Gd.Figure 1 shows TEM micrographs of (1) Gd 2 O 3 nanoparticles encapsulated in macromolecules: (a) arabinogalactan, where Gd is 18 wt.%, (b) raw arabinogalactan, where Gd is 11.5 wt.%; (2) GdBO 3 encapsulated in arabinogalactan macromolecules: 3.6 wt.% Gd and 3.0 wt.% B; (3) bimetallic nanoparticles containing Fe and Gd encapsulated in macromolecules of arabinogalactan, where 3.0 wt.% Fe and 1.7 wt.% Gd.
На рисунке 2 представлены типичные ЭПР спектры, полученных гибридных нанокомпозитов: (а) арабиногалактана, где Gd 18 мас.%, (б) арабиногалактан-сыреца, где Gd 11.5 мас.% и (в) биметаллических наночастиц, содержащих Fe и Gd, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана, где 3.0 мас.% Fe и 1.7 мас.% Gd, (г) GdBO3, инкапсулированных в макромолекулы арабиногалактана: 3.6 мас.% Gd и 3.0 мас.% B.Figure 2 shows typical EPR spectra of the obtained hybrid nanocomposites: (a) arabinogalactan, where Gd is 18 wt.%, (b) raw arabinogalactan, where Gd is 11.5 wt.%, and (c) bimetallic nanoparticles containing Fe and Gd, encapsulated into arabinogalactan macromolecules, where 3.0 wt.% Fe and 1.7 wt.% Gd, (g) GdBO 3 encapsulated in arabinogalactan macromolecules: 3.6 wt.% Gd and 3.0 wt.% B.
В таблице 1 представлены результаты СКВИД магнетометрии синтезированных образцов (по методикам, описанным в примерах 1-3, 6, 7).Table 1 presents the results of SQUID magnetometry of the synthesized samples (according to the methods described in examples 1-3, 6, 7).
Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».The applicant has not identified sources containing information on technical solutions identical to the present invention, which allows us to conclude that it meets the criterion of "novelty".
Отличительной особенностью настоящего изобретения является:A distinctive feature of the present invention is:
- простота (исходные вещества - это коммерчески доступные компоненты, не требующие предварительной подготовки и обработки; все манипуляции проводятся на воздухе, при комнатной температуре (20-25°С) в одном реакционном сосуде);- simplicity (initial substances are commercially available components that do not require preliminary preparation and processing; all manipulations are carried out in air, at room temperature (20-25°C) in one reaction vessel);
- конечный продукт, а именно гадолиний-содержащие гибридные нанокомпозиты (Gd2O3, GdBO3 и биметаллические, содержащие Fe и Gd, инкапсулированные в макромолекулы полисахарида (арабиногалактан или арабиногалактан-сырец) - это стабильные порошкообразные вещества, сохраняющие свои физико-химические параметры в течение длительного промежутка времени;- the final product, namely gadolinium-containing hybrid nanocomposites (Gd 2 O 3 , GdBO 3 and bimetallic, containing Fe and Gd, encapsulated in polysaccharide macromolecules (arabinogalactan or raw arabinogalactan) - these are stable powdery substances that retain their physical and chemical parameters over a long period of time;
- возможность одновременной реализации диагностических (магнитоконтрастных и люминесцентных, необходимых для дополнительной реализации принципов визуальной диагностики “в окне прозрачности" биотканей) и терапевтических (нейтронозахватных и магнито-гипертермических) методов;- the possibility of simultaneous implementation of diagnostic (magnetic contrast and luminescent, necessary for additional implementation of the principles of visual diagnostics “in the transparency window” of biological tissues) and therapeutic (neutron capture and magneto-hyperthermal) methods;
- возможность реализации двухканальной тераностики благодаря наличию в одном образце наночастиц, содержащих сразу два элемента, например, бор и гадолиний, или железо и гадолиний.- the possibility of implementing two-channel theranostics due to the presence in one sample of nanoparticles containing two elements at once, for example, boron and gadolinium, or iron and gadolinium.
Заявителем не обнаружены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «изобретательский уровень».The applicant did not find any sources of information containing information about the impact of the claimed distinctive features on the technical result achieved as a result of their implementation. This, according to the applicant, testifies to the compliance of this technical solution with the criterion of "inventive step".
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.The following examples illustrate the invention.
Пример 1. Example 1 .
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl3⋅6H2O (0.83 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течении 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A weighed portion of arabinogalactan weighing 1 g was dissolved in 3 ml of water, and dissolved GdCl 3 ⋅ 6H 2 O (0.83 g) in 2 ml of deionized water was added dropwise to the resulting solution with constant stirring. The solution was stirred for 15 minutes, with no visible changes in the solution occurred. Next, the pH value of the solution was brought to neutral (pH=7.0) by dropping an aqueous solution of ammonia (25% solution). The pH value of the medium was monitored using an EV-74 ionometer. The color of the reaction solution almost instantly changed to dark brown. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 18 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 95,6% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 18 мас.%.The output of the resulting nanocomposite was 95.6% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 18 wt.%.
Пример 2. Example 2 .
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl3⋅6H2O (0.32 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A weighed portion of arabinogalactan weighing 1 g was dissolved in 3 ml of water, and dissolved GdCl 3 ⋅ 6H 2 O (0.32 g) in 2 ml of deionized water was added dropwise to the resulting solution with constant stirring. The solution was stirred for 15 minutes without any visible change in the solution. Next, the pH value of the solution was brought to neutral (pH=7.0) by dropping an aqueous solution of ammonia (25% solution). The pH value of the medium was monitored using an EV-74 ionometer. The color of the reaction solution almost instantly changed to dark brown. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 18 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 94,0% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 8 мас.%.The output of the resulting nanocomposite was 94.0% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 8 wt.%.
Пример 3.Example 3
Навеску арабиногалактана-сырца массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl3⋅6H2O (0.44 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A portion of raw arabinogalactan weighing 1 g was dissolved in 3 ml of water, and dissolved GdCl 3 ⋅ 6H 2 O (0.44 g) in 2 ml of deionized water was added dropwise to the resulting solution with constant stirring. The solution was stirred for 15 minutes without any visible change in the solution. Next, the pH value of the solution was brought to neutral (pH=7.0) by dropping an aqueous solution of ammonia (25% solution). The pH value of the medium was monitored using an EV-74 ionometer. The color of the reaction solution almost instantly changed to dark brown. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 18 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 95% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 11.5 мас.%.The yield of the resulting nanocomposite was 95% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 11.5 wt.%.
Пример 4.Example 4
Навеску арабиногалактана-сырца массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl3⋅6H2O (0.33 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A portion of raw arabinogalactan weighing 1 g was dissolved in 3 ml of water, and dissolved GdCl 3 ⋅ 6H 2 O (0.33 g) in 2 ml of deionized water was added dropwise to the resulting solution with constant stirring. The solution was stirred for 15 minutes without any visible change in the solution. Next, the pH value of the solution was brought to neutral (pH=7.0) by dropping an aqueous solution of ammonia (25% solution). The pH value of the medium was monitored using an EV-74 ionometer. The color of the reaction solution almost instantly changed to dark brown. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 18 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 94% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 8.5 мас.%.The yield of the resulting nanocomposite was 94% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 8.5 wt.%.
Пример 5.Example 5
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл деионизированной воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl3⋅6H2O (0.15 г) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствор аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до темно-коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A weighed portion of arabinogalactan weighing 1 g was dissolved in 3 ml of deionized water, and dissolved GdCl 3 ⋅ 6H 2 O (0.15 g) in 2 ml of deionized water was added dropwise to the resulting solution with constant stirring. The solution was stirred for 15 minutes without any visible change in the solution. Next, the pH value of the solution was brought to neutral (pH=7.0) by dropping an aqueous solution of ammonia (25% solution). The pH value of the medium was monitored using an EV-74 ionometer. The color of the reaction solution almost instantly changed to dark brown. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 18 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 95.4% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 3.6 мас.%.The yield of the resulting nanocomposite was 95.4% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 3.6 wt.%.
Пример 6.Example 6
Навеску нанокомпозита, полученного в примере 2, массой 1 г растворяли в 3 мл деионизированной воды и к полученному раствору прикапывали раствор Н3⋅ВО3 (0.034 г, массовое отношение B/Gd=2.5) в 2 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 15 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A portion of the nanocomposite obtained in example 2, weighing 1 g, was dissolved in 3 ml of deionized water, and a solution of Н 3⋅В О 3 (0.034 g, mass ratio B/Gd=2.5) in 2 ml of deionized water was added dropwise to the resulting solution with constant stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 15 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 95% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 3.6 мас.% и бора 3.0 мас.%.The yield of the resulting nanocomposite was 95% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 3.6 wt.% and boron 3.0 wt.%.
Пример 7.Example 7
Навеску арабиногалактана массой 1 г растворяли в 3 мл воды и к полученному раствору прикапывали растворенный GdCl3⋅6H2O (0.044 г) и FeCl3⋅6H2O (0.178 г) в 3 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании (мас. отношение Fe/Gd=1.8). Раствор перемешивали в течение 15 мин, при этом никаких видимых изменений с раствором не происходило. Далее значение рН раствора доводили до нейтрального (рН=7.0), прикапывая водный раствора аммиака (25% раствор). Контроль за значением рН среды проводили при помощи ионометра ЭВ-74. При этом цвет реакционного раствора практически мгновенно изменялся до коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20-25°С) в течение 2 часов. Полученный продукт осаждали в 18 мл этилового спирта с последующим фильтрованием через воронку Шотта на вакууме. Готовый порошок нанокомпозита промывали на воронке Шотта этиловым спиртом порциями по 15 мл (шесть раз) и высушивали полученный продукт в эксикаторе над безводным CaCl2.A weighed portion of arabinogalactan weighing 1 g was dissolved in 3 ml of water, and dissolved GdCl 3 ⋅6H 2 O (0.044 g) and FeCl 3 ⋅6H 2 O (0.178 g) in 3 ml of deionized water were added dropwise to the resulting solution with constant stirring (wt. ratio of Fe /Gd=1.8). The solution was stirred for 15 minutes without any visible change in the solution. Next, the pH value of the solution was brought to neutral (pH=7.0) by dropping an aqueous solution of ammonia (25% solution). The pH value of the medium was monitored using an EV-74 ionometer. The color of the reaction solution almost instantly changed to brown. The reaction mixture was stirred at room temperature (20-25°C) for 2 hours. The resulting product was precipitated in 18 ml of ethanol, followed by filtration through a Schott funnel under vacuum. The finished powder of the nanocomposite was washed on a Schott funnel with ethyl alcohol in portions of 15 ml (six times) and the resulting product was dried in a desiccator over anhydrous CaCl 2 .
Выход полученного нанокомпозита составил 95,3% (в пересчете на гадолиний) с содержанием гадолиния 1.7 мас.% и железа 3.0 мас.%.The yield of the resulting nanocomposite was 95.3% (in terms of gadolinium) with a gadolinium content of 1.7 wt.% and iron 3.0 wt.%.
Пример 8. Example 8 .
Магнитные свойства нанокомпозитов, синтезированных в примерах 1-5, были измерены с помощью СКВИД магнетометра (MPMS-XL фирмы «Quantum Design») МТЦ СО РАН (Новосибирск, Россия). Для всех образцов получены полевые зависимости намагниченности при 5 и 320 K в магнитных полях до 15 кЭ, и исследована температурная зависимость магнитной восприимчивости в интервале температуры 5-320 K в магнитном поле 10 кЭ. Полученные данные о намагниченности образцов и их магнитной восприимчивости (см. Таблица 1) свидетельствуют, что все синтезированные нанобиокомпозиты, а именно Gd2O3, инкапсулированные в макромолекулы полисахарида (арабиногалактана и арабиногалактана-сырца), GdBO3 и биметаллические нанокомпозиты, содержащие Fe и Gd, инкапсулированные в макромолекулы арабиногалактана, в этом интервале температуры являются парамагнетиками.The magnetic properties of the nanocomposites synthesized in examples 1-5 were measured using a SQUID magnetometer (MPMS- XL from Quantum Design) at the International Trade Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (Novosibirsk, Russia). For all samples, the field dependences of the magnetization at 5 and 320 K in magnetic fields up to 15 kOe were obtained, and the temperature dependence of the magnetic susceptibility was studied in the temperature range 5–320 K in a magnetic field of 10 kOe. The obtained data on the magnetization of the samples and their magnetic susceptibility (see Table 1) indicate that all synthesized nanobiocomposites, namely Gd 2 O 3 , encapsulated in polysaccharide macromolecules (raw arabinogalactan and raw arabinogalactan), GdBO 3 and bimetallic nanocomposites containing Fe and Gd encapsulated in arabinogalactan macromolecules are paramagnetic in this temperature range.
Пример 9. Example 9 .
В 2 мл воды (или дейтерированной воды D2O) растворяли 0.030 г нанокомпозита с содержанием гадолиния 8.5 массовых % (Пример 4) и определяли время релаксации Т1 протонов воды (или остаточных протонов дейтерированной воды D2O) на ЯМР спектрометре Bruker DPX-400 по стандартной методике «инверсия-восстановление» сигнала. Время Т1=11.5 мс, что соответствует значению Т1 для гадопентеновой кислоты с таким же содержанием гадолиния.In 2 ml of water (or deuterated water D 2 O), 0.030 g of a nanocomposite with a gadolinium content of 8.5 wt % was dissolved (Example 4) and the relaxation time T 1 of water protons (or residual protons of deuterated water D 2 O) was determined on a Bruker DPX-NMR spectrometer. 400 using the standard signal inversion-recovery technique. Time T 1 =11.5 ms, which corresponds to the value of T 1 for gadopentenoic acid with the same content of gadolinium.
1 С, K⋅см3/г - значение постоянной Кюри. 1 C , K⋅cm 3 /g - the value of the Curie constant.
2 Θ, К - значение постоянной Вейсса. 2 Θ , K - the value of the Weiss constant.
3χ 0 , см3/г - значение магнитной восприимчивости. 3 χ 0 , cm 3 /g - the value of the magnetic susceptibility.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2778928C1 true RU2778928C1 (en) | 2022-08-29 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770261B2 (en) * | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| RU2396207C2 (en) * | 2008-10-27 | 2010-08-10 | Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова РАН | Method of obtaining mri-contrasting agent |
| US8357545B2 (en) * | 2004-03-02 | 2013-01-22 | Universite Claud Bernard Lyon I | Hybrid nanoparticles with Ln2O3 core and carrying biological ligands, and method of preparation thereof |
| RU2706705C1 (en) * | 2019-03-28 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им.А.Е.Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Water-soluble magnetoactive nanobiocomposites of flavonoid complexes of gadolinium based on a natural conjugate of arabinogalactan with bioflavonoids and a method of producing said nanobiocomposites |
| RU2738118C1 (en) * | 2020-06-17 | 2020-12-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method of producing modified gadolinium-doped magnetite nanoparticles |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770261B2 (en) * | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| US8357545B2 (en) * | 2004-03-02 | 2013-01-22 | Universite Claud Bernard Lyon I | Hybrid nanoparticles with Ln2O3 core and carrying biological ligands, and method of preparation thereof |
| RU2396207C2 (en) * | 2008-10-27 | 2010-08-10 | Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова РАН | Method of obtaining mri-contrasting agent |
| RU2706705C1 (en) * | 2019-03-28 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им.А.Е.Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Water-soluble magnetoactive nanobiocomposites of flavonoid complexes of gadolinium based on a natural conjugate of arabinogalactan with bioflavonoids and a method of producing said nanobiocomposites |
| RU2738118C1 (en) * | 2020-06-17 | 2020-12-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method of producing modified gadolinium-doped magnetite nanoparticles |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YU KIMURA et al., Size-Controlled and Biocompatible Gd2O3 Nanoparticles for Dual Photoacoustic and MR Imaging, Advanced Healthcare Materials, 2012, v. 1, N 5, pp. 657-660. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5609850A (en) | Treated apatite particles for ultrasound imaging | |
| Shokouhimehr et al. | Dual purpose Prussian blue nanoparticles for cellular imaging and drug delivery: a new generation of T 1-weighted MRI contrast and small molecule delivery agents | |
| Bian et al. | A combination of tri-modal cancer imaging and in vivo drug delivery by metal–organic framework based composite nanoparticles | |
| Yang et al. | Doxorubicin-conjugated heparin-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for combined anticancer drug delivery and magnetic resonance imaging | |
| Im et al. | Fe3O4/MnO hybrid nanocrystals as a dual contrast agent for both T1-and T2-weighted liver MRI | |
| Maity et al. | Novel synthesis of superparamagnetic magnetite nanoclusters for biomedical applications | |
| Yang et al. | Albumin-constrained large-scale synthesis of renal clearable ferrous sulfide quantum dots for T1-Weighted MR imaging and phototheranostics of tumors | |
| Dong et al. | Controllable synthesis of exceptionally small-sized superparamagnetic magnetite nanoparticles for ultrasensitive MR imaging and angiography | |
| Xue et al. | 99mTc-labeled iron oxide nanoparticles for dual-contrast (T 1/T 2) magnetic resonance and dual-modality imaging of tumor angiogenesis | |
| Mishra et al. | Increased transverse relaxivity in ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles used as MRI contrast agent for biomedical imaging | |
| HUT77993A (en) | Iron-containing nanoparticles with double coating and their use in diagnosis and therapy | |
| CZ219498A3 (en) | Contrast preparation | |
| US5595724A (en) | Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging | |
| Cotin et al. | Unveiling the role of surface, size, shape and defects of iron oxide nanoparticles for theranostic applications | |
| Paunesku et al. | Gadolinium-conjugated TiO2-DNA oligonucleotide nanoconjugates show prolonged intracellular retention period and T1-weighted contrast enhancement in magnetic resonance images | |
| Wei et al. | Biocompatible low-retention superparamagnetic iron oxide nanoclusters as contrast agents for magnetic resonance imaging of liver tumor | |
| Kumar et al. | Synergetic effects of thymoquinone-loaded porous PVPylated Fe 3 O 4 nanostructures for efficient pH-dependent drug release and anticancer potential against triple-negative cancer cells | |
| Ribeiro et al. | PEGylation of iron doped hydroxyapatite nanoparticles for increased applicability as MRI contrast agents and as drug vehicles: A study on thrombogenicity, cytocompatibility and drug loading | |
| Yin et al. | Magnetic PEGylated Pt 3 Co nanoparticles as a novel MR contrast agent: in vivo MR imaging and long-term toxicity study | |
| Marasini et al. | Iron (iii) chelated paramagnetic polymeric nanoparticle formulation as a next-generation T 1-weighted MRI contrast agent | |
| Liu et al. | A specific “switch-on” type magnetic resonance nanoprobe with distance-dominate property for high-resolution imaging of tumors | |
| Yang et al. | Polymer ligand-assisted fabrication of multifunctional and redox-responsive self-assembled magnetic nanoclusters for bimodal imaging and cancer treatment | |
| Arteaga-Cardona et al. | Cell viability and MRI performance of highly efficient polyol-coated magnetic nanoparticles | |
| Mustafa et al. | Dendrimer-functionalized LAPONITE® nanodisks loaded with gadolinium for T 1-weighted MR imaging applications | |
| US20190247524A1 (en) | Polymer-metal oxide complex, preparation method therefor, and applications |