RU2778789C1

RU2778789C1 - Method for obtaining s-nicotine

Info

Publication number: RU2778789C1
Application number: RU2021135058A
Authority: RU
Inventors: Цзинь ЦЗОУ; Ян ЦЗОУ; Мэйсэнь ЛЮ; Вэйсянь ЛУО
Original assignee: Шеньчжэнь Цзынви Био-Тех Ко., Лтд
Priority date: 2021-07-10
Filing date: 2021-08-16
Publication date: 2022-08-25

Abstract

FIELD: tobacco industry.

SUBSTANCE: present invention discloses a method for producing S-nicotine, including: condensation in the presence of the main catalyst, cyclization by reaction during heating with a return refrigerator with concentrated hydrochloric acid to produce 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone, reaction with an aminating reagent under alkaline conditions to produce 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone, exposure to (+)-B-diisopinocampheyl-chlorborane to obtain a chiral hydroxyl group so as to obtain (S)-4-amino-1-(pyridine-3-yl)butane-1-ol, chlorination and cyclization in the presence of a base to produce S-demethylnicotine, and finally the methylation of an amine to produce S-nicotine. The present technological solution contains mild reaction conditions and is easy to work with, and S-nicotine is obtained in one configuration with high selectivity; the yield and purity of S-nicotine are high, and the steps are simple, and the present technological solution uses cheap and readily available nicotinate and γ-butyrolactone as starting materials, and the cost is low, which is especially suitable for the industrial production of S-nicotine.

EFFECT: expansion of the range of methods to obtain S-nicotine.

10 cl, 8 tbl

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

[0001] Настоящее изобретение относится к области химического синтеза и, в частности, относится к способу получения S-никотина.[0001] The present invention relates to the field of chemical synthesis and, in particular, relates to a method for producing S-nicotine.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART

[0002] С быстрым развитием отрасли электронных сигарет растет потребление никотина, который является одним из важных активных ингредиентов электронной сигареты, среди которых широко распространен никотин в одной конфигурации с оптической активностью. S-никотин имеет молекулярную формулу C₁₀H₁₄N₂, номер С AS 54-11-5 и структурную формулу[0002] With the rapid development of the electronic cigarette industry, the consumption of nicotine is growing, which is one of the important active ingredients of the electronic cigarette, among which nicotine in the same configuration with optical activity is widely distributed. S-nicotine has the molecular formula C ₁₀ H ₁₄ N ₂ , number C AS 54-11-5, and the structural formula

[0003] В настоящее время есть несколько исследований в отношении способов получения S-никотина. S-никотин в основном получают способом хирального разделения, однако реагенты для хирального разделения являются дорогими, что не способствует промышленному производству.[0003] Currently, there are several studies regarding methods for obtaining S-nicotine. S-nicotine is mainly produced by a chiral separation process, however, chiral separation reagents are expensive, which is not conducive to industrial production.

[0004] Патент с номером публикации CN 104341390 А раскрывает способ получения S-никотина. Согласно указанному способу используют циклический имин в качестве исходного вещества, требуется применение дорогого хирального катализатора, требуется оборудование для водорода под высоким давлением, а стоимость производства относительно высокая, вследствие чего способ не пригоден для крупносерийного промышленного производства. Патент с номером публикации CN 11233829 A раскрывает способ получения никотина с оптической активностью. Согласно данному способу используют хиральный лиганд, содержащий азот или фосфор, для получения мет алло органического катализатора, используют производное ими да в качестве исходного материала для получения S-никотина, получение металлоорганического катализатора является относительно сложным, стоимость производства является относительно высокой, а выход S-никотина относительно низкий.[0004] Patent with publication number CN 104341390 A discloses a method for obtaining S-nicotine. This method uses a cyclic imine as a starting material, requires an expensive chiral catalyst, requires high-pressure hydrogen equipment, and the production cost is relatively high, so that the method is not suitable for large-scale industrial production. The patent with the publication number CN 11233829 A discloses a method for obtaining nicotine with optical activity. According to this method, a chiral ligand containing nitrogen or phosphorus is used to produce a metal-organic catalyst, a derivative of them is used as a raw material to produce S-nicotine, the production of an organo-metallic catalyst is relatively difficult, the production cost is relatively high, and the yield of S- nicotine is relatively low.

[0005] В связи с изложенным настоящее технологическое решение предоставляет способ получения S-никотина, используются более дешевые и легкодоступные исходные вещества, а выход полученного S-никотина более высокий.[0005] In connection with the above, the present technological solution provides a method for obtaining S-nicotine, cheaper and more readily available starting materials are used, and the yield of the obtained S-nicotine is higher.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

[0006] Для того, чтобы увеличить выход S-никотина, настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения S-никотина.[0006] In order to increase the yield of S-nicotine, the present technology solution provides a method for producing S-nicotine.

[0007] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения S-никотина, который реализуется путем внедрения следующих технических решений:[0007] In the first aspect, the present technological solution provides a method for obtaining S-nicotine, which is implemented by implementing the following technical solutions:

[0008] способ получения S-никотина, включающий следующие этапы:[0008] a method for producing S-nicotine, comprising the following steps:

[0009] S1: добавление никотината и γ-бутиролактона в органический растворитель I, осуществление конденсации в присутствии основного катализатора с получением продукта конденсации и осуществление циклизации продукта конденсации в присутствии соляной кислоты с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона;[0009] S1: adding nicotinate and γ-butyrolactone to organic solvent I, performing condensation in the presence of a basic catalyst to obtain a condensation product, and performing cyclization of the condensation product in the presence of hydrochloric acid to obtain 4-chloro-1-(3-pyridine)-1 - butanone;

[0010] S2: реакцию 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с аминирующим реагентом в щелочных условиях с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона;[0010] S2: reaction of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone with an aminating agent under basic conditions to give 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone;

[0011] S3: добавление 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона и (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана в органический растворитель II и осуществление реакции при температуре от -30 до 10°С с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола;[0011] S3: adding 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone and (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane to organic solvent II and carrying out the reaction at -30 to 10°C to obtain ( S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol;

[0012] S4: реакцию (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана;[0012] S4: Reaction of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol with a chlorinating reagent to give (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl) -1-chlorobutane;

[0013] S5: осуществление циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и[0013] S5: carrying out cyclization of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane in the presence of a base to give S-demethylnicotine; and

[0014] S6: осуществление реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением неочищенного S-никотина и очистку с получением S-никотина.[0014] S6: Reacting S-demethylnicotine with an aminomethylating reagent to give crude S-nicotine and purifying it to give S-nicotine.

[0015] Внедряя вышеуказанное техническое решение, никотинат и γ-бутиролактон используют в качестве исходных веществ, никотинат и γ-бутиролактон оба являются дешевыми и доступными исходными веществами, (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборан используют для восстановления карбонильной группы промежуточного соединения и получения требуемого хирального центра; (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборан индуцирует образование хиральной гидроксильной группы, хлорирование и циклизацию осуществляют с образованием хирального S-деметилникотина, и в заключение осуществляют метилирование амина с получением S-никотина с фотохимической активностью. Способ получения S-никотина, предоставляемый в настоящей заявке, имеет преимущества высокой чистоты, простого процесса, производственного процесса с минимальными трудозатратами, высокого выхода продукта и мягких условий реакции, и S-никотин в одной конфигурации получают с высоким энантиомерным избытком, что подходит для промышленного производства.[0015] Implementing the above technical solution, nicotinate and γ-butyrolactone are used as starting materials, nicotinate and γ-butyrolactone are both cheap and available starting materials, (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane is used to reduce the carbonyl group of the intermediate and obtain desired chiral center; (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane induces the formation of a chiral hydroxyl group, chlorination and cyclization is carried out to form chiral S-demethylnicotine, and finally amine methylation is carried out to obtain S-nicotine with photochemical activity. The method for producing S-nicotine provided in the present application has the advantages of high purity, simple process, low labor production process, high product yield and mild reaction conditions, and S-nicotine in one configuration is obtained with a high enantiomeric excess, which is suitable for industrial production.

[0016] В настоящей заявке никотинат представляет собой метилникотинат или этилникотинат.[0016] As used herein, the nicotinate is methyl nicotinate or ethyl nicotinate.

[0017] Предпочтительно на этапе S1 молярное отношение никотината к γ-бутиролактону, к основному катализатору составляет 1: (1-2) : (1,2-3); и более предпочтительно молярное отношение никотината к γ-бутиролактону, к основному катализатору составляет 1: 1: 2.[0017] Preferably, in step S1, the molar ratio of nicotinate to γ-butyrolactone, to the base catalyst is 1: (1-2): (1.2-3); and more preferably the molar ratio of nicotinate to γ-butyrolactone, to the base catalyst is 1:1:2.

[0018] Предпочтительно на этапе S1 основный катализатор выбран из одного или нескольких из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.[0018] Preferably, in step S1, the base catalyst is selected from one or more of an alkali metal alkoxide, an alkaline earth metal hydride, an alkaline earth metal oxide, an amine, an amine metal salt, a hydroxide, a carbonate, and a bicarbonate.

[0019] В настоящей заявке алкоксид щелочного металла включает без ограничения любой из трет-бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.[0019] As used herein, the alkali metal alkoxide includes, without limitation, any of sodium t-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide.

[0020] В настоящей заявке гидрид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из NaH, LiH и KH.[0020] As used herein, the alkaline earth metal hydride includes, without limitation, one or more of NaH, LiH, and KH.

[0021] В настоящей заявке оксид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из Na₂O, Li₂O и K₂O.[0021] As used herein, the alkaline earth metal oxide includes, without limitation, one or more of Na ₂ O, Li ₂ O, and K ₂ O.

[0022] В настоящей заявке амин включает без ограничения триэтиламин и/или диизопропилэтиламин.[0022] In this application, the amine includes, without limitation, triethylamine and/or diisopropylethylamine.

[0023] В настоящей заявке металлическая соль амина включает без ограничения бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.[0023] As used herein, the amine metal salt includes, without limitation, sodium bis(trimethylsilyl)amide and/or lithium diisopropylamide.

[0024] В настоящей заявке гидроксид включает без ограничения один или несколько из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.[0024] As used herein, the hydroxide includes, without limitation, one or more of sodium hydroxide, lithium hydroxide, and magnesium hydroxide.

[0025] В настоящей заявке карбонат включает без ограничения один или несколько из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.[0025] As used herein, carbonate includes, without limitation, one or more of sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.

[0026] В настоящей заявке бикарбонат включает без ограничения бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.[0026] As used herein, bicarbonate includes, without limitation, sodium bicarbonate and/or potassium bicarbonate.

[0027] Более предпочтительно основный катализатор выбран из любого из трет-бутоксида натрия, NaH и трет-бутоксида калия.[0027] More preferably, the base catalyst is selected from any of sodium t-butoxide, NaH, and potassium t-butoxide.

[0028] В настоящем технологическом решении на этапе S1 органический растворитель I выбран из одного или нескольких из тетрагидрофурана, метилтретбутилового эфира, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана; и предпочтительно органический растворитель I представляет собой 1,4-диоксан.[0028] In the present process solution, in step S1, the organic solvent I is selected from one or more of tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, dimethyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; and preferably the organic solvent I is 1,4-dioxane.

[0029] В настоящем технологическом решении на этапе S1 реакция должна проводиться в атмосфере N₂, и порядок добавления никотината, γ-бутиролактона и основного катализатора заключается в том, что сначала добавляют γ-бутиролактон, после чего основный катализатор и в заключение никотинат.[0029] In the present process, in step S1, the reaction must be carried out under N ₂ atmosphere, and the order of adding nicotinate, γ-butyrolactone and base catalyst is to add γ-butyrolactone first, followed by base catalyst and finally nicotinate.

[0030] В настоящем технологическом решении температура реакции γ-бутиролактона и основного катализатора составляет 0 °С, а время реакции составляет 30 мин.; и температура реакции никотината, γ-бутиролактона и основного катализатора составляет 25 °С.[0030] In the present process solution, the reaction temperature of γ-butyrolactone and the main catalyst is 0°C, and the reaction time is 30 minutes; and the reaction temperature of nicotinate, γ-butyrolactone and the main catalyst is 25°C.

[0031] В настоящем технологическом решении на этапе S1 соляная кислота представляет собой концентрированную соляную кислоту, и концентрация концентрированной соляной кислоты составляет 12 моль/л.[0031] In the present process solution, in step S1, hydrochloric acid is concentrated hydrochloric acid, and the concentration of concentrated hydrochloric acid is 12 mol/L.

[0032] В настоящем технологическом решении на этапе S1 молярное отношение продукта конденсации к HCl в соляной кислоте составляет 1: (1-6); и предпочтительно молярное отношение продукта конденсации к HCl в соляной кислоте составляет 1:1.[0032] In the present process solution in step S1, the molar ratio of the condensation product to HCl in hydrochloric acid is 1: (1-6); and preferably the molar ratio of the condensation product to HCl in hydrochloric acid is 1:1.

[0033] В настоящем технологическом решении на этапе S1 время реакции продукта конденсации и соляной кислоты при нагревании с обратным холодильником при температуре от 70 до 90 °С составляет от 0,5 до 1,5 ч; и предпочтительно время реакции продукта конденсации и соляной кислоты при нагревании с обратным холодильником при температуре 80 °С составляет 1 ч.[0033] In the present process solution, in step S1, the reaction time of the condensate and hydrochloric acid under reflux at 70 to 90°C is 0.5 to 1.5 hours; and preferably the reaction time of the condensation product and hydrochloric acid at reflux at 80°C is 1 hour.

[0034] В настоящем технологическом решении на этапе S1 после того, как проводят циклизацию продукта конденсации в присутствии соляной кислоты, дополнительно требуется последующая обработка для получения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона, причем последующая обработка включает: разбавление раствором соли, нейтрализацию основным веществом, экстракцию, извлечение органической фазы и осуществление ротационной сушки для удаления растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона.[0034] In the present process solution, in step S1, after the condensate is cyclized in the presence of hydrochloric acid, a post-treatment is additionally required to obtain 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone, the post-treatment comprising: dilution with brine, neutralization with the basic substance, extraction, removal of the organic phase and the implementation of rotary drying to remove the solvent to obtain 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone.

[0035] В настоящем технологическом решении перед реакцией S2 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанон, полученный на этапе S1, необходимо растворить в растворителе. Растворитель включает без ограничения один или несколько из ацетонитрила, 1,4-диоксана, дихлорметана, ДМФА и тетрагидрофурана; и предпочтительно растворитель представляет собой ацетонитрил.[0035] In the present process solution, before the S2 reaction, the 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone obtained in step S1 needs to be dissolved in a solvent. The solvent includes, without limitation, one or more of acetonitrile, 1,4-dioxane, dichloromethane, DMF, and tetrahydrofuran; and preferably the solvent is acetonitrile.

[0036] В настоящем технологическом решении на этапе S2 температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет от 60 до 100 °С, а время реакции составляет от 6 до 10 ч; и предпочтительно температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет 80 °С, а время реакции составляет 8 ч.[0036] In the present process solution, in step S2, the reaction temperature of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone and the aminating reagent under alkaline conditions is from 60 to 100 °C, and the reaction time is from 6 to 10 hours ; and preferably, the reaction temperature of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone and the aminating reagent under basic conditions is 80°C and the reaction time is 8 hours.

[0037] В более предпочтительном варианте на этапе S2 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к аминирующему реагенту составляет 1: (1-3); и более предпочтительно молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к аминирующему реагенту составляет 1:2.[0037] More preferably, in step S2, the molar ratio of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone to aminating agent is 1:(1-3); and more preferably the molar ratio of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone to aminating reagent is 1:2.

[0038] Предпочтительно на этапе S2 аминирующий реагент представляет собой гидроксид аммония или формамид; и более предпочтительно аминирующий реагент представляет собой формамид.[0038] Preferably, in step S2, the aminating agent is ammonium hydroxide or formamide; and more preferably, the aminating reagent is formamide.

[0039] В настоящем технологическом решении на этапе S2 рН щелочной среды в реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет от 8 до 12; и предпочтительно рН щелочной среды в реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет 9. Щелочная среда может быть отрегулирована с использованием 52% по массе водного раствора NaOH.[0039] In the present technological solution at step S2, the pH of the alkaline medium in the reaction of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone and the aminating reagent under alkaline conditions is from 8 to 12; and preferably the pH of the alkaline environment in the reaction of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone and the aminating reagent under alkaline conditions is 9. The alkaline environment can be adjusted using 52% by weight aqueous NaOH solution.

[0040] В настоящем технологическом решении S2 дополнительно включает этап последующей обработки, где этап последующий обработки включает: регулирование рН до 6-7 путем добавления кислоты, экстракцию, осуществление ротационной сушки органической фазы для удаления растворителя с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона.[0040] In the present process solution, S2 further includes a post-processing step, where the post-processing step includes: adjusting the pH to 6-7 by adding acid, extracting, performing rotational drying of the organic phase to remove the solvent to obtain 4-amino-1-(3 -pyridine)-1-butanone.

[0041] В настоящем технологическом решении на этапе S3 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанон, полученный на этапе S2, необходимо растворить в органическом растворителе II.[0041] In the present process solution in step S3, the 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone obtained in step S2 needs to be dissolved in the organic solvent II.

[0042] Предпочтительно на этапе S3 органический растворитель II выбран из одного или нескольких из тетрагидрофурана, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана и более предпочтительно органический растворитель II представляет собой тетрагидрофуран.[0042] Preferably, in step S3, the organic solvent II is selected from one or more of tetrahydrofuran, dimethyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, and more preferably, the organic solvent II is tetrahydrofuran.

[0043] Предпочтительно на этапе S3 молярное отношение 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил хлорборану составляет 1: (1-3); и более предпочтительно молярное отношение 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил хлоборану составляет 1: (1,5-2).[0043] Preferably, in step S3, the molar ratio of 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone to (+)-B-diisopinocampheyl chloroborane is 1:(1-3); and more preferably, the molar ratio of 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone to (+)-B-diisopinocampheyl chloroborane is 1:(1.5-2).

[0044] Предпочтительно на этапе S3 температура реакции 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона и (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана составляет 0 °С, а время реакции составляет 2 ч.[0044] Preferably, in step S3, the reaction temperature of 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone and (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane is 0°C and the reaction time is 2 hours.

[0045] В настоящем технологическом решении S3 дополнительно включает этап экстракции, где экстрагирующий агент представляет собой метилен хлорид, после экстракции осуществляют ротационную сушку для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-бутан-1-ола.[0045] In the present process solution, S3 further includes an extraction step, where the extracting agent is methylene chloride, after extraction, rotary drying is performed to remove the solvent to obtain (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-butane -1-ola.

[0046] В настоящем технологическом решении на этапе S4 (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-бутан-1-ол, полученный на этапе S3, должен раствориться в растворителе, и затем вступить в реакцию с хлорирующим реагентом. Растворитель включает без ограничения 1,4-диоксан.[0046] In the present process solution in step S4, the (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-butan-1-ol obtained in step S3 must be dissolved in the solvent and then reacted with chlorine reagent. The solvent includes, without limitation, 1,4-dioxane.

[0047] Предпочтительно температура реакции на этапе S4 составляет от -10 до 10 °С; и более предпочтительно температура реакции S4 составляет 0 °С.[0047] Preferably, the reaction temperature in step S4 is -10 to 10°C; and more preferably, the reaction temperature of S4 is 0°C.

[0048] В настоящей заявке время реакции на этапе S4 составляет от 20 до 40 мин.; и предпочтительно время реакции S4 составляет 30 мин.[0048] In the present application, the reaction time in step S4 is 20 to 40 minutes; and preferably the S4 reaction time is 30 minutes.

[0049] Предпочтительно на этапе S4 хлорирующий реагент выбран из оксалилхлорида, тионил хлорида, PCl₃ или PCl₅; и более предпочтительно хлорирующий реагент представляет собой оксалилхлорид.[0049] Preferably, in step S4, the chlorinating agent is selected from oxalyl chloride, thionyl chloride, PCl ₃ or PCl ₅ ; and more preferably the chlorinating agent is oxalyl chloride.

[0050] Предпочтительно на этапе S4 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1 : (1-2); и более предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1: 1,5.[0050] Preferably in step S4, the molar ratio of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol to oxalyl chloride is 1:(1-2); and more preferably, the molar ratio of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol to oxalyl chloride is 1:1.5.

[0051] В настоящем технологическом решении на этапе S4 после того, как (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-бутан-1-ол реагирует с оксалилхлоридом, требуется гашение для получения смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, причем гасящим реагентом может быть вода.[0051] In the present process solution, in step S4, after (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-butan-1-ol is reacted with oxalyl chloride, quenching is required to obtain a mixture containing (S )-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane, the quenching agent being water.

[0052] В настоящем технологическом решении на этапе S5 циклизацию осуществляют в смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, в присутствии основания с образованием S-деметилникотина.[0052] In the present process solution, in step S5, cyclization is carried out in a mixture containing (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane obtained in step S4 in the presence of a base to form S- demethylnicotine.

[0053] Предпочтительно на этапе S5 основание представляет собой гидроксид или карбонат.[0053] Preferably, in step S5, the base is a hydroxide or a carbonate.

[0054] В настоящей заявке гидроксид включает без ограничения один или несколько из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида бария и гидроксида магния.[0054] As used herein, the hydroxide includes, without limitation, one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, and magnesium hydroxide.

[0055] В настоящей заявке карбонат включает без ограничения один или несколько из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.[0055] As used herein, carbonate includes, without limitation, one or more of sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.

[0056] Более предпочтительно основание представляет собой гидроксид натрия.[0056] More preferably, the base is sodium hydroxide.

[0057] В настоящем технологическом решении на этапе S5 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и гидроксида натрия составляет 1: (1,5-2,5); и предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и гидроксида натрия составляет 1:2.[0057] In the present process solution in step S5, the molar ratio of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane and sodium hydroxide is 1:(1.5-2.5); and preferably the molar ratio of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane and sodium hydroxide is 1:2.

[0058] В настоящем технологическом решении на этапе S5 температура реакции смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, и основание, составляет от 55 до 65 °С, а время реакции составляет от 2 до 3 ч; и предпочтительно температура реакции смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, и основание, составляет 60 °С, а время реакции составляет 2 ч.[0058] In the present process solution in step S5, the reaction temperature of the mixture containing (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane obtained in step S4 and the base is 55 to 65 °C, and the reaction time is from 2 to 3 hours; and preferably, the reaction temperature of the mixture containing (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane obtained in step S4 and the base is 60°C, and the reaction time is 2 hours.

[0059] В настоящем технологическом решении смесь, содержащую S-деметилникотин, получают на этапе S5.[0059] In the present technological solution, a mixture containing S-demethylnicotine is obtained in step S5.

[0060] В настоящем технологическом решении на этапе S6 аминометилирующий реагент представляет собой йодистый метил.[0060] In the present process solution, in step S6, the aminomethylating agent is methyl iodide.

[0061] В настоящем технологическом решении на этапе S6 молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1: (1,1-1,4); и предпочтительно молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1:1,2.[0061] In the present technological solution at step S6, the molar ratio of S-demethylnicotine in a mixture containing S-demethylnicotine to methyl iodide is 1: (1.1-1.4); and preferably the molar ratio of S-demethylnicotine in the mixture containing S-demethylnicotine to methyl iodide is 1:1.2.

[0062] В настоящем технологическом решении на этапе S6 температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин и аминометилирующий реагент, составляет от 20 до 30 °С, а время реакции составляет от 2 до 4 ч; и предпочтительно температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин и аминометилирующий реагент, составляет 25 °С, а время реакции составляет 3 ч.[0062] In the present process solution, in step S6, the reaction temperature of the mixture containing S-demethylnicotine and the aminomethylating agent is 20 to 30°C, and the reaction time is 2 to 4 hours; and preferably, the reaction temperature of the mixture containing S-demethylnicotine and the aminomethylating agent is 25°C and the reaction time is 3 hours.

[0063] В настоящем технологическом решении на этапе S6 после того, как смесь, содержащая S-деметилникотин, реагирует с аминометилирующим реагентом, рН необходимо довести до 6, используя кислоту, осуществляют экстракцию, органическую фазу высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного S-никотина.[0063] In the present process, in step S6, after the mixture containing S-demethylnicotine is reacted with the aminomethylating reagent, the pH must be adjusted to 6 using acid, extraction is carried out, the organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to obtain crude S-nicotine.

[0064] В настоящем технологическом решении на этапе S6 очистка представляет собой очистку перегонкой и, в частности, включает: осуществление дважды дистилляционной экстракции при атмосферном давлении с получением левовращающего образца с высокой чистотой.[0064] In the present process, in step S6, the purification is a purification by distillation, and specifically includes: performing a double distillation extraction at atmospheric pressure to obtain a levorotatory sample with high purity.

[0065] Таким образом, настоящее технологическое решение имеет следующие положительные эффекты:[0065] Thus, the present technological solution has the following positive effects:

[0066] Настоящая технологическое решение обеспечивает новый способ для синтеза S-никотина, используя дешевые и легкодоступные никотинат и γ-бутиролактон в качестве исходных веществ, а себестоимость является низкой. Конденсацию осуществляют в присутствии основного катализатора, циклизацию осуществляют путем реакции при нагревании с обратным холодильником с концентрированной соляной кислотой с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона, осуществляют реакцию с использованием аминирующего реагента в щелочных условиях с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона, образование хиральной гидроксильной группы индуцируют (+)-В-диизопинокамфеил-хлорбораном с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ола, хлорирование и циклизацию в присутствии основания осуществляют с получением S-деметилникотина, и в заключение осуществляют метилирование амина с получением S-никотина. Путь реакции является простым, условия реакции являются мягкими и легкими в работе, получают S-никотин в одной конфигурации с высокой селективностью, выход и чистота S-никотина являются высокими, а этапы являются простыми, так что способ является особенно подходящим для промышленного производства S-никотина.[0066] The present technological solution provides a new method for the synthesis of S-nicotine using cheap and readily available nicotinate and γ-butyrolactone as starting materials, and the production cost is low. The condensation is carried out in the presence of a basic catalyst, the cyclization is carried out by reaction under reflux with concentrated hydrochloric acid to obtain 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone, the reaction is carried out using an aminating reagent under alkaline conditions to obtain 4 -amino-1-(3-pyridine)-1-butanone, the formation of a chiral hydroxyl group is induced by (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane to obtain (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan- 1-ol, chlorination and cyclization in the presence of a base are carried out to obtain S-demethylnicotine, and finally, amine methylation is carried out to obtain S-nicotine. The reaction route is simple, the reaction conditions are mild and easy to operate, S-nicotine is obtained in one configuration with high selectivity, the yield and purity of S-nicotine are high, and the steps are simple, so that the method is particularly suitable for industrial production of S- nicotine.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕFULL DESCRIPTION

[0067] Настоящее технологическое решение будет подробно описано ниже в сочетании с вариантами осуществления изобретения.[0067] The present technology solution will be described in detail below in conjunction with embodiments of the invention.

[0068] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в промышленном масштабе; и при отсутствии специального указания исходные вещества, не упомянутые в настоящей заявке, покупают в компании «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд.».[0068] The starting materials used in the present technological solution can be obtained on an industrial scale; and in the absence of a special indication, starting materials not mentioned in this application are purchased from Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd..

[0069] Варианты 1-20 осуществления изобретения обеспечивают способ получения S-никотина, который будет описан ниже с помощью варианта 1 осуществления изобретения в качестве примера.[0069] Embodiments 1-20 provide a method for producing S-nicotine, which will be described below using Embodiment 1 as an example.

[0070] Вариант 1 осуществления изобретения обеспечивает способ получения S-никотина, в котором никотинат представляет собой метилникотинат, а путь синтезирования изображается в виде схемы реакции 1:[0070] Option 1 of the invention provides a method for producing S-nicotine, in which the nicotinate is methyl nicotinate, and the synthesis route is depicted as reaction scheme 1:

[0071]

[0071]

[0072] Схема реакции 1[0072] Reaction Scheme 1

[0073] Конкретные этапы получения были следующими:[0073] The specific acquisition steps were as follows:

[0074] S1: 86,1 г (1 моль, 1 экв.) γ-бутиролактона (с номером CAS 96-48-0) добавляли в 1 л 1,4-диоксана при 0°С и перемешивали, добавляли 48 г (2 моль, 2 экв.) гидрида натрия, реакцию осуществляли при 0°С в течение 0,5 ч, добавляли 137,1 г (1 моль) метилникотината (с номером CAS 93-60-7), реакцию конденсации осуществляли при 25°С и контролировали с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии) до окончания реакции с получением продукта конденсации, 0,083 л 12 моль/л (1 моль, 1 экв.) соляной кислоты добавляли в продукт конденсации, реакцию осуществляли при нагревании с обратным холодильником при температуре 80°С в течение 1 ч, для экстракции добавляли насыщенный раствор соли, добавляли бикарбонат натрия для доведения рН системы до 7, экстракцию осуществляли три раза, используя дихлорметан, и органические фазы объединяли и подвергали ротационной сушке для удаления растворителя с получением 4-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанона.[0074] S1: 86.1 g (1 mol, 1 eq.) of γ-butyrolactone (CAS number 96-48-0) was added to 1 L of 1,4-dioxane at 0°C and stirred, 48 g ( 2 mol, 2 eq.) sodium hydride, the reaction was carried out at 0°C for 0.5 h, 137.1 g (1 mol) of methyl nicotinate (with CAS number 93-60-7) was added, the condensation reaction was carried out at 25° C and monitored by TLC (thin layer chromatography) until the end of the reaction to obtain a condensation product, 0.083 l of 12 mol/l (1 mol, 1 eq.) hydrochloric acid was added to the condensation product, the reaction was carried out under reflux at a temperature of 80 ° C for 1 hour, brine was added to extract, sodium bicarbonate was added to adjust the pH of the system to 7, extraction was performed three times using dichloromethane, and the organic phases were combined and rotary dried to remove the solvent to give 4-chloro-1- (pyridin-3-yl)-1-butanone.

[0075] S2: 4-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанон, полученный на этапе S1, растворяли в 1 л ацетонитрила, 52% по массе водный раствор NaOH использовали для доведения рН системы до 9, добавляли 90,1 г (2 моль, 2 экв.) формамида, реакцию осуществляли при 80°С в течение 8 ч, после реакции 4 моль/л соляной кислоты использовали для доведения рН до 6, экстракцию осуществляли, используя этилацетат, органическую фазу брали и подвергали ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанона.[0075] S2: 4-Chloro-1-(pyridin-3-yl)-1-butanone obtained in step S1 was dissolved in 1 L of acetonitrile, 52% by weight NaOH aqueous solution was used to adjust the pH of the system to 9, added 90.1 g (2 mol, 2 eq.) formamide, the reaction was carried out at 80°C for 8 hours, after the reaction, 4 mol/l hydrochloric acid was used to adjust the pH to 6, extraction was carried out using ethyl acetate, the organic phase was taken and subjected to rotary evaporation to remove the solvent to obtain 4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-butanone.

[0076] S3: 4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанон, полученный на этапе S2, растворяли в 5 л тетрагидрофурана, после растворения добавляли 641,5 г (2 моль, 2 экв.) (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана при температуре 0°С, реакцию осуществляли при температуре 0°С в течение 2 ч, экстракцию осуществляли три раза, используя дихлорметан, и проводили ротационную сушку для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола.[0076] S3: 4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-butanone obtained in step S2 was dissolved in 5 L of tetrahydrofuran, after dissolution was added 641.5 g (2 mol, 2 eq.) ( +)-B-diisopinocampheylchloroborane at 0°C, the reaction was carried out at 0°C for 2 hours, extraction was carried out three times using dichloromethane, and rotary drying was carried out to remove the solvent to obtain (S)-4-amino-1 -(pyridin-3-yl)butan-1-ol.

[0077] S4: 2 л 1,4-диоксана добавляли в (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, полученный на этапе S3, и перемешивали, 190,4 г (1,5 моль, 1,5 экв.) оксалилхлорида добавляли при температуре 0°С, реакцию осуществляли при температуре 0°С в течение 30 мин, и осуществляли гашение, добавляя 10 мл воды, с получением смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан.[0077] S4: 2 L 1,4-dioxane was added to (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol obtained in step S3 and stirred, 190.4 g ( 1.5 mol, 1.5 eq.) of oxalyl chloride was added at 0°C, the reaction was carried out at 0°C for 30 min, and quenched by adding 10 ml of water to obtain a mixture containing (S)-4 -amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane.

[0078] S5: 80 г (2 моль, 2 экв.) NaOH добавляли в смесь, содержащую (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, и растворяли при перемешивании, и в то же время осуществляли реакцию при температуре 60°С в течение 2 ч с получением смеси, содержащей S-деметилникотин; и[0078] S5: 80 g (2 mol, 2 eq.) NaOH was added to the mixture containing (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane obtained in step S4 and dissolved while stirring, and at the same time, a reaction was carried out at a temperature of 60°C for 2 hours to obtain a mixture containing S-demethylnicotine; and

[0079] S6: 170,3 г (1,2 моль, 1,2 экв.) йодистого метила добавляли в смесь, содержащую S-деметилникотин, полученный на этапе S5, реакцию осуществляли при 25°С в течение 3 ч, рН системы доводили до 6 путем использования 12 моль/л соляной кислоты, экстракцию осуществляли, используя дихлорметан, извлекали органическую фазу, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного S-никотина, и неочищенный S-никотин дополнительно однократно очищали перегонкой при атмосферном давлении с получением S-никотина с выходом 52%, величиной энантиомерного избытка 98% и чистотой 99%.[0079] S6: 170.3 g (1.2 mol, 1.2 eq.) of methyl iodide was added to the mixture containing S-demethylnicotine obtained in step S5, the reaction was carried out at 25°C for 3 h, the pH of the system adjusted to 6 using 12 mol/l hydrochloric acid, extraction was carried out using dichloromethane, the organic phase was taken up, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain crude S-nicotine, and crude S-nicotine additionally once purified by distillation at atmospheric pressure to give S-nicotine in 52% yield, 98% ee, and 99% purity.

[0080] Следует отметить, что каждая масса и удельная молярная масса в вариантах осуществления настоящего изобретения может быть выбрана в соответствии с размером сосуда, произведенного промышленным способом, при условии, что соотношение компонентов по каждому исходному веществу реакции является соответствующим.[0080] It should be noted that each mass and specific molar mass in the embodiments of the present invention can be selected according to the size of the commercially produced vessel, as long as the ratio of the components of each reaction starting material is appropriate.

[0081] Различие между вариантами 2-3 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S1 вид основного катализатора установлен, в частности, в соответствии с таблицей 1.[0081] The difference between Embodiments 2-3 and Embodiment 1 is that: in the S1 reaction, the type of the main catalyst is set specifically according to Table 1.

[0082][0082]

[0083] Различие между вариантом 4 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S2 вид аминирующего реагента установлен, в частности, в соответствии с таблицей 2.[0083] The difference between Embodiment 4 of the invention and Embodiment 1 of the invention is that: in the S2 reaction, the kind of aminating reagent is set, in particular, according to Table 2.

[0084][0084]

[0085] Различие между вариантами 5-6 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S2 количество расхода аминирующего реагента установлено, в частности, в соответствии с таблицей 3.[0085] The difference between Embodiments 5-6 and Embodiment 1 is that: in the S2 reaction, the consumption amount of the aminating reagent is set, in particular, according to Table 3.

[0086][0086]

[0087] Различие между вариантами 7-9 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S3 количество расхода (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана установлено, в частности, в соответствии с таблицей 4.[0087] The difference between Embodiments 7 to 9 and Embodiment 1 is that: in the S3 reaction, the consumption amount of (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane is set specifically according to Table 4.

[0088][0088]

[0089] Различие между вариантами 10-12 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S3 вид органического растворителя II установлен, в частности, в соответствии с таблицей 5.[0089] The difference between Embodiments 10-12 and Embodiment 1 is that: In the reaction S3, the kind of organic solvent II is set specifically according to Table 5.

[0090][0090]

[0091] Разница между вариантами 13-15 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S3 температура реакции установлена, в частности, в соответствии с таблицей 6.[0091] The difference between Embodiments 13 to 15 and Embodiment 1 is that: in reaction S3, the reaction temperature is set specifically according to Table 6.

[0092][0092]

[0093] Разница между вариантами 16-17 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 температура реакции установлена, в частности, в соответствии с таблицей 7.[0093] The difference between Embodiments 16-17 and Embodiment 1 is that: In the S4 reaction, the reaction temperature is set specifically according to Table 7.

[0094][0094]

[0095] Различие между вариантами 18-19 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 количество расхода оксалилхлорида установлено, в частности, в соответствии с таблицей 8.[0095] The difference between Embodiments 18-19 and Embodiment 1 is that: In the S4 reaction, the consumption amount of oxalyl chloride is set specifically according to Table 8.

[0096][0096]

[0097] Различие между вариантом 20 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: на этапе S1 метилникотинат был заменен эквимолярным этилникотинатом (с номером CAS 614-18-6), и S-никотин получен с выходом 52%, энантиомерным избытком 98% и чистотой 99%.[0097] The difference between embodiment 20 and embodiment 1 is that: in step S1, methyl nicotinate was replaced by equimolar ethyl nicotinate (CAS number 614-18-6), and S-nicotine was obtained in 52% yield, enantiomeric 98% excess and 99% pure.

[0098] Частные варианты осуществления изобретения представляют собой исключительно пояснение настоящей заявки и не предназначены для ограничения настоящей заявки. После прочтения настоящего описания специалисты в данной области техники могут вносить изменения в настоящие варианты осуществления изобретения, если это потребуется, без какого бы то ни было изобретательского вклада, и такие модификации должны укладываться в рамки объема правовой охраны настоящей заявки.[0098] Particular embodiments of the invention are solely an explanation of the present application and are not intended to limit the present application. After reading this description, those skilled in the art may make changes to the present embodiments of the invention, if necessary, without any inventive contribution, and such modifications should be within the scope of the protection of this application.

Claims

1. A method for producing S-nicotine, characterized by the inclusion of the following steps:

S1: adding nicotinate and γ-butyrolactone to organic solvent I, carrying out condensation in the presence of a basic catalyst to obtain a condensation product, and carrying out cyclization of the condensation product in the presence of hydrochloric acid to obtain 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone;

S2: reacting 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone with an aminating agent under basic conditions to give 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone;

S3: adding 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone and (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane to organic solvent II and reacting at -30 to 10 °C to obtain (S)- 4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol;

S4: reacting (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol with a chlorinating reagent to give (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1 -chlorobutane;

S5: performing cyclization of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)-1-chlorobutane in the presence of a base to give S-demethylnicotine; and

S6: Reacting S-demethylnicotine with an aminomethylating reagent to give crude S-nicotine and purifying it to give S-nicotine.

2. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S3 the molar ratio of 4-amino-1-(3-pyridine)-1-butanone to (+)-B-diisopinocampheyl-chloroborane is 1:( 1-3).

3. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S3 the organic solvent II is selected from one or more of tetrahydrofuran, dimethyltetrahydrofuran and 1,4-dioxane.

4. The method of obtaining S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S4 the chlorinating agent is oxalyl chloride; and the molar ratio of (S)-4-amino-1-(pyridin-3-yl)butan-1-ol to oxalyl chloride is 1:(1-3).

5. The method for producing S-nicotine according to claim 4, characterized in that in step S4 the reaction temperature is from -10 to 10 °C.

6. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S2, the aminating agent is ammonium hydroxide or formamide.

7. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S2 the molar ratio of 4-chloro-1-(3-pyridine)-1-butanone to the aminating agent is 1:(1-3).

8. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S1 the molar ratio of nicotinate to γ-butyrolactone to the main catalyst is 1:(1-2):(1,2-3).

9. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S1, the base catalyst is selected from one or more of an alkali metal alkoxide, an alkaline earth metal hydride, an alkaline earth metal oxide, an amine, an amine metal salt, a hydroxide, a carbonate, and a bicarbonate. .

10. The method for producing S-nicotine according to claim 1, characterized in that in step S5 the base is a hydroxide or a carbonate.