RU2778313C2 - Drug composition including sglt-2 inhibitor and an angiotensin receptor blocker - Google Patents
Drug composition including sglt-2 inhibitor and an angiotensin receptor blocker Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778313C2 RU2778313C2 RU2020113679A RU2020113679A RU2778313C2 RU 2778313 C2 RU2778313 C2 RU 2778313C2 RU 2020113679 A RU2020113679 A RU 2020113679A RU 2020113679 A RU2020113679 A RU 2020113679A RU 2778313 C2 RU2778313 C2 RU 2778313C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- blood pressure
- dapagliflozin
- administration
- group
- day
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 102000018984 Angiotensin Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108010012129 Angiotensin Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 37
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims abstract description 11
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004102 olmesartan derivatives Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 40
- 229960001199 Olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 40
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 16
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 15
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 9
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 9
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N Telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N Valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 9
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 9
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N (2S)-1-[2-[[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2)CC(C1)(C1)O)C21NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N 0.000 description 5
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOADIQFWSVMMRJ-WFPOKJEZSA-N (3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;(2S)-propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.C[C@H](O)CO.C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC(C2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl GOADIQFWSVMMRJ-WFPOKJEZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N Candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N Eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N Irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 Losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N Losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 2
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 2
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 2
- -1 excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 229950006523 CILEXETIL Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950008138 Carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N DB07465 Chemical compound C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)C[C@@]1(O)C[C@]23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 Linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940086526 Renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960004937 Saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антидиабетическое средство, такое как ингибитор SGLT-2, и антигипертензивное средство, такое как блокатор рецептора ангиотензина. В соответствии с настоящим изобретением, эффект снижения артериального давления и соблюдение пациентом схемы приема антидиабетического средства и антигипертензивного средства можно улучшить путем формулирования этих средств в одну фармацевтическую композицию.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an antidiabetic agent such as an SGLT-2 inhibitor and an antihypertensive agent such as an angiotensin receptor blocker. According to the present invention, the blood pressure lowering effect and patient compliance with an antidiabetic agent and an antihypertensive agent can be improved by formulating these agents into one pharmaceutical composition.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Используемые в настоящее время антигипертензивные средства включают диуретики, симпатолитические препараты, блокаторы кальциевых каналов (CCB), ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (ACE), блокаторы рецептора ангиотензина (ARBs), ингибиторы ренина, вазодилататоры и т.д.Currently used antihypertensive agents include diuretics, sympatholytic drugs, calcium channel blockers (CCBs), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs), renin inhibitors, vasodilators, etc.
Среди таких антигипертензивных средств, блокаторы рецептора ангиотензина (именуемые в дальнейшем "ARB") все чаще используют в качестве антигипертензивных средств благодаря их эффекту снижения артериального давления, эффекту сохранения желудочковой функции и эффекту предотвращения фиброза. В качестве ARB лекарственных средств был разработан лозартан, и с тех пор валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и т.п. были разработаны и используются в качестве средств, снижающих артериальное давление.Among such antihypertensive agents, angiotensin receptor blockers (hereinafter referred to as "ARBs") are increasingly used as antihypertensive agents due to their blood pressure lowering effect, ventricular function preserving effect, and fibrosis prevention effect. Losartan has been developed as ARB drugs, and since then valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan and the like have been developed. have been developed and used as a means of lowering blood pressure.
Между тем, в качестве средств для лечения диабета, который представляет собой нарушение обмена веществ, используют пероральные средства, снижающие уровень глюкозы в крови, а также инъекции инсулина. Кроме того, в качестве пероральных средств, снижающих уровень глюкозы в крови, используют лекарственные средства, такие как активаторы АМP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (например, метформин и т.д.), ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP)-4 (например, ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, вильдаглиптин и т.д.), ингибиторы SGLT (натрий-зависимого котранспортера глюкозы)-2 (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и т.д.).Meanwhile, as a treatment for diabetes, which is a metabolic disorder, oral blood glucose lowering agents as well as insulin injections are used. In addition, drugs such as AMP-activated protein kinase (AMPK) activators (for example, metformin, etc.), dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitors (for example, sitagliptin , linagliptin, saxagliptin, vildagliptin, etc.), SGLT (sodium-dependent glucose co-transporter)-2 inhibitors (eg, dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, etc.).
Однако о снижающем артериальное давление эффекте ингибитора SGLT-2 или комбинации ингибитора SGLT-2 и ARB лекарственного средства не сообщалось.However, the blood pressure lowering effect of an SGLT-2 inhibitor or a combination of an SGLT-2 inhibitor and an ARB drug has not been reported.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Техническая задачаTechnical task
Настоящее изобретение предназначено для улучшения антигипертензивного эффекта и соблюдения пациентом режима приема антидиабетического средства ингибитора SGLT-2 и антигипертензивного средства ARB путем совместного введения этих средств.The present invention is intended to improve the antihypertensive effect and patient compliance with an SGLT-2 inhibitor antidiabetic agent and an ARB antihypertensive agent by co-administration of these agents.
Техническое решениеTechnical solution
В качестве средства для решения вышеуказанной технической задачи фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает антидиабетическое средство ингибитор SGLT-2 и антигипертензивное средство ARB.As a means for solving the above technical problem, the pharmaceutical composition of the present invention includes an antidiabetic agent, an SGLT-2 inhibitor, and an antihypertensive agent, ARB.
Полезные эффектыBeneficial effects
В соответствии с настоящим изобретением, ингибитор SGLT-2 и ARB действуют синергетически друг с другом, тем самым улучшая эффект снижения артериального давления и комплаентность пациентов.According to the present invention, the SGLT-2 inhibitor and ARB act synergistically with each other, thereby improving the blood pressure lowering effect and patient compliance.
Диабет и гипертензия часто встречаются вместе у пациентов, и антигипертензивные средства с различными механизмами часто вводят совместно пациентам с гипертензией. Соответственно, имеется большое количество лекарственных средств, которые следует вводить пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией и с диабетом, что приводит к проблемам комплаентности.Diabetes and hypertension often co-occur in patients, and antihypertensive agents with different mechanisms are often co-administered to patients with hypertension. Accordingly, there are a large number of drugs to be administered to patients with hypertension, or to patients with both hypertension and diabetes, leading to compliance problems.
В частности, пациенты с гипертензией или диабетом должны непрерывно принимать антигипертензивные средства и/или антидиабетические средства в течение длительного периода времени, и, следовательно проблема комплаентности, вызванная введением большого количества лекарственных средств, является серьезным фактором для пациентов с гипертензией или диабетом.In particular, patients with hypertension or diabetes must continuously take antihypertensive agents and/or antidiabetic agents for a long period of time, and therefore the compliance problem caused by the administration of a large number of drugs is a serious factor for patients with hypertension or diabetes.
В соответствии с настоящим изобретением, соблюдение пациентами режима лечения , страдающими и гипертензией и диабетом, может быть значительно улучшено путем составления антидиабетического средства и антигипертензивного средства в одну фармацевтическую композицию, обладающую эффектом снижения артериального давления.According to the present invention, the compliance of patients suffering from both hypertension and diabetes can be significantly improved by formulating an antidiabetic agent and an antihypertensive agent into one pharmaceutical composition having a blood pressure lowering effect.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1 графически показывает артериальное давление, измеренное в группах, которым вводили только различные ARB препараты, и в контрольной группе в Экспериментальном примере 1.Fig. 1 graphically shows the blood pressure measured in the groups administered only with various ARB drugs and in the control group in Experimental Example 1.
Фиг. 2 графически показывает артериальное давление, измеренное в группах, которым совместно вводили различные ARB препараты и ингибитор SGLT-2, и в контрольной группе в Экспериментальном примере 1.Fig. 2 graphically shows the blood pressure measured in the groups administered various ARB drugs and an SGLT-2 inhibitor together and in the control group in Experimental Example 1.
Фиг. 3 графически показывает результаты измерения величины снижения артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 1.Fig. 3 graphically shows the measurement results of the blood pressure reduction amount in each test group in Experimental Example 1.
Фиг. 4 графически показывает результаты измерения систолического артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 2.Fig. 4 graphically shows the measurement results of systolic blood pressure in each test group in Experimental Example 2.
Фиг. 5 графически показывает результаты измерения диастолического артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 2.Fig. 5 graphically shows the measurement results of diastolic blood pressure in each test group in Experimental Example 2.
Способ осуществления изобретенияMethod for carrying out the invention
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активных ингредиентов антидиабетическое средство ингибитор SGLT-2 и антигипертензивное средство блокатор рецептора ангиотензина (ARB).The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an antidiabetic agent, an SGLT-2 inhibitor, and an antihypertensive agent, an angiotensin receptor blocker (ARB), as active ingredients.
В настоящем изобретении в качестве ингибитора SGLT-2 можно использовать дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и т.п., и из них предпочтительно использовать дапаглифлозин.In the present invention, dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin and the like can be used as an SGLT-2 inhibitor, and of these, dapagliflozin is preferably used.
В настоящем изобретении в качестве ARB можно использовать лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и т.п., и из них предпочтительно использовать олмесартан.In the present invention, losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan, and the like can be used as the ARB, and of these, olmesartan is preferably used.
Антидиабетическое средство и антигипертензивное средство, которые могут содержаться в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, могут быть представлены в форме их свободного основания или в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или в форме их фармацевтически приемлемого сложного эфира.The antidiabetic agent and the antihypertensive agent that may be contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be present in their free base form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester thereof.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что, например, дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно использовать в настоящем изобретении в качестве ингибитора SGLT-2. Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что, например, олмесартан или его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир (например, олмесартан медоксомил, олмесартан цилексетил и т.д.) можно использовать в качестве антигипертензивного средства.Those skilled in the art will appreciate that, for example, dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof may be used as an SGLT-2 inhibitor in the present invention. In addition, those skilled in the art will appreciate that, for example, olmesartan or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof (eg, olmesartan medoxomil, olmesartan cilexetil, etc.) can be used as an antihypertensive agent.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает улучшенным эффектом снижения артериального давления, как подтверждено в разделе Примеры ниже. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению полезна в качестве антигипертензивного средства.The pharmaceutical composition according to the present invention has an improved blood pressure lowering effect, as confirmed in the Examples section below. Thus, the pharmaceutical composition of the present invention is useful as an antihypertensive agent.
В частности, поскольку ингибитор SGLT-2 первоначально использовался для лечения диабета, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению эффективна не только для лечения гипертензии, но также для лечения диабета. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения как гипертензии, так и диабета, и, таким образом, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению полезно вводить не только пациентам с гипертензией, но также пациентам и с гипертензией и с диабетом.In particular, since the SGLT-2 inhibitor was originally used for the treatment of diabetes, the pharmaceutical composition of the present invention is effective not only for the treatment of hypertension, but also for the treatment of diabetes. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be used to treat both hypertension and diabetes, and thus the pharmaceutical composition of the present invention is useful to administer not only to patients with hypertension, but also to patients with both hypertension and diabetes.
Как правило, диабет и гипертензия часто возникают вместе у пациентов, и антигипертензивные средства с различными механизмами действия часто совместно вводят пациентам с гипертензией. Соответственно, имеется большое количество лекарственных средств для введения пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией и с диабетом, что приводит к проблемам комплаентности. В частности, пациенты с гипертензией или диабетом должны непрерывно принимать антигипертензивные средства и/или антидиабетические средства в течение длительного периода времени, и, следовательно, проблема комплаентности, вызываемая большим количеством лекарственных средств, которые следует принимать, является серьезным фактором для пациентов с гипертензией или диабетом.In general, diabetes and hypertension often occur together in patients, and antihypertensive agents with different mechanisms of action are often co-administered to patients with hypertension. Accordingly, there are a large number of drugs to be administered to patients with hypertension, or to patients with both hypertension and diabetes, leading to compliance problems. In particular, patients with hypertension or diabetes must continuously take antihypertensive agents and/or antidiabetic agents for a long period of time, and therefore the compliance problem caused by a large number of drugs to be taken is a serious factor for patients with hypertension or diabetes. .
В соответствии с настоящим изобретением, комплаентность пациентов с гипертензией или пациентов и с гипертензией и с диабетом можно значительно улучшить путем формулирования антидиабетического средства и антигипертензивного средства в одну фармацевтическую композицию, демонстрирующую эффект снижения артериального давления.According to the present invention, the compliance of patients with hypertension or patients with both hypertension and diabetes can be significantly improved by formulating an antidiabetic agent and an antihypertensive agent into one pharmaceutical composition exhibiting a blood pressure lowering effect.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде различных пероральных лекарственных форм. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде различных пероральных лекарственных форм, включая твердые или жидкие лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, жидкости, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, сиропы и т.п. Предпочтительно, ее можно сформулировать в виде таблетки.The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various oral dosage forms. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into various oral dosage forms, including solid or liquid dosage forms such as tablets, capsules, liquids, granules, powders, emulsions, suspensions, syrups, and the like. Preferably, it may be formulated as a tablet.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением или лекарственных форм с энтеросолюбильным покрытием, чтобы обеспечить различные профили высвобождения лекарственного средства, а также можно сформулировать в различные лекарственные формы, включая однослойную таблетку, многослойную таблетку, состоящую из двух или более слоев, таблетку-ядро и т.п.The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into sustained release or enteric coated dosage forms to provide different drug release profiles, and can also be formulated into various dosage forms, including a single layer tablet, a multilayer tablet consisting of two or more layers, tablet-core, etc.
Фармацевтическую композицию типа таблетки в соответствии с настоящим изобретением можно получить путем прессования в таблетки с использованием обычных добавок, например, эксципиента, связующего, разрыхлителя, смазывающего вещества и т.п. В качестве используемых добавок, эксципиенты (разбавители), которые можно использовать, включают, например, лактозу, крахмал, белый сахар, маннит, сорбит, неорганические соли, кристаллическую целлюлозу и т.п. Связующие вещества, которые можно использовать, включают, например, белый сахар, глюкозу, крахмал, желатин, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п. Разрыхлители, которые можно использовать, включают, например, натрий кроскармеллозу, кальций кармеллозу, поливинилпирролидон и т.п. Смазывающие вещества, которые можно использовать, включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.The tablet-type pharmaceutical composition according to the present invention can be obtained by compression into tablets using conventional additives such as excipient, binder, disintegrant, lubricant, and the like. As additives to be used, excipients (diluents) that can be used include, for example, lactose, starch, white sugar, mannitol, sorbitol, inorganic salts, crystalline cellulose, and the like. Binders that can be used include, for example, white sugar, glucose, starch, gelatin, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and the like. Disintegrators that can be used include, for example, croscarmellose sodium, carmellose calcium, polyvinylpyrrolidone, and the like. Lubricants that can be used include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, and the like.
Специалист в данной области может легко получить таблетки в соответствии с обычными способами, известными в области получения лекарственных средств, например, способом прямого прессования порошка, способом прессования влажных гранул, способом прессования сухих гранул и т.п.A person skilled in the art can easily prepare tablets according to conventional methods known in the pharmaceutical art, such as direct powder compression method, wet granule compression method, dry granule compression method, and the like.
Доза каждого активного ингредиента по настоящему изобретению может быть определена на основании известной дозы каждого активного ингредиента. Однако, учитывая, что два активных ингредиента по настоящему изобретению проявляют синергетический эффект друг с другом, доза каждого активного ингредиента может быть уменьшена по сравнению с тем, когда его вводят отдельно.The dose of each active ingredient of the present invention can be determined based on the known dose of each active ingredient. However, given that the two active ingredients of the present invention exhibit a synergistic effect with each other, the dose of each active ingredient can be reduced compared to when it is administered separately.
Например, композиция по настоящему изобретению может быть сформулирована так, чтобы ингибитор SGLT-2 можно было вводить взрослому пациенту при дозе от 0,1 до 200 мг/день, а лекарственное средство ARB можно было вводить при дозе от 1 до 200 мг.For example, the composition of the present invention may be formulated such that the SGLT-2 inhibitor may be administered to an adult patient at a dose of 0.1 to 200 mg/day and the ARB drug may be administered at a dose of 1 to 200 mg.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Однако эти примеры являются только иллюстрацией настоящего изобретения, и сущность или объем настоящего изобретения не ограничиваются этими примерами.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, these examples are only illustrative of the present invention, and the essence or scope of the present invention is not limited to these examples.
ПримерыExamples
Экспериментальный пример 1: 2-Недельная оценка снижающего артериальное давление эффекта лекарственных средствExperimental Example 1: 2-Week Evaluation of the Blood Pressure Lowering Effect of Drugs
A. Экспериментальный методA. Experimental method
В качестве экспериментальных животных использовали 10-недельных спонтанно-гипертензивных крыс (SHR), которые являются моделями гипертонической болезни. SHR крысы представляют собой крыс, происходящих от крыс Wistar Kyoto (WKY) с нормальным артериальным давлением, и являются крысами, у которых с возрастом спонтанно развивалась гипертензия без какого-либо искусственной обработки. SHR крысы являются оптимальными животными моделями для первичной гипертензии человека (эссенциальная гипертензия) с систолическим артериальным давлением около 200 мм рт.ст. или выше.As experimental animals used 10-week-old spontaneously hypertensive rats (SHR), which are models of hypertension. SHR rats are rats derived from normal blood pressure Wistar Kyoto (WKY) rats and are rats that spontaneously developed hypertension with age without any artificial treatment. SHR rats are optimal animal models for human primary hypertension (essential hypertension) with a systolic blood pressure of about 200 mmHg. or higher.
Артериальное давление у экспериментальных животных измеряли с использованием системы CODA-6 (Kent Scientific Corp.), которая представляет собой неинвазивную систему измерения артериального давления (NIBP). Гиперчувствительных крыс помещали в клетки для иммобилизации и стабилизировали в течение 15 минут, а затем 6 раз измеряли их артериальное давление и среднее значение использовали в качестве показателя артериального давления. Артериальное давление измеряли в хвосте каждого экспериментального животного перед этим экспериментом, и в этом эксперименте использовали только гипертензивных крыс с систолическим артериальным давлением 190 мм рт.ст. или выше.Blood pressure in experimental animals was measured using the CODA-6 system (Kent Scientific Corp.), which is a non-invasive blood pressure measurement (NIBP) system. Hypersensitive rats were placed in immobilization cages and stabilized for 15 minutes, and then their blood pressure was measured 6 times, and the average value was used as an indicator of blood pressure. Blood pressure was measured in the tail of each experimental animal prior to this experiment, and only hypertensive rats with a systolic blood pressure of 190 mmHg were used in this experiment. or higher.
Крыс разделяли на 7 групп в соответствии с типом вводимого лекарственного средства, и в каждую группу случайным образом отбирали по пять крыс. Группы введения каждого лекарственного средства были следующими:Rats were divided into 7 groups according to the type of drug administered, and five rats were randomly assigned to each group. The administration groups for each drug were as follows:
(1) контрольная группа, которой не вводили никакого лекарственного средства;(1) a control group that was not administered any drug;
(2) группа введения 1 мг/кг/день только олмесартана медоксомила;(2) the 1 mg/kg/day olmesartan medoxomil alone group;
(3) группа введения 4 мг/кг/день только валсартана;(3) the 4 mg/kg/day valsartan alone group;
(4) группа введения 4 мг/кг/день только телмисартана;(4) the 4 mg/kg/day telmisartan alone group;
(5) группа введения комбинации 1 мг/кг/день олмесартана медоксомила+1 мг/кг/день дапаглифлозина;(5)
(6) группа введения комбинации 4 мг/кг/день валсартана+1 мг/кг/день дапаглифлозина;(6) the
(7) группа введения комбинации 4 мг/кг/день телмисартана+1 мг/кг/день дапаглифлозина.(7)
(*В этом Примере фактически вводили дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат, соответствующий 1 мг дапаглифлозина).(*In this Example, dapagliflozin propylene glycol hydrate corresponding to 1 mg of dapagliflozin was actually administered).
Что касается введения лекарственных средств, каждое лекарственное средство вводили каждой крысе один раз в день в заранее определенной дозе в одно и то же время каждое утро. Учитывая, что количества антигипертензивных лекарственных средств, используемые для людей, являются разными, антигипертензивные лекарственные средства вводили в различных дозах.As for drug administration, each drug was administered to each rat once a day at a predetermined dose at the same time every morning. Considering that the amounts of antihypertensive drugs used in humans are different, antihypertensive drugs were administered at different doses.
Каждое лекарственное средство вводили повторно один раз в день в течение 2 недель (14 дней), и артериальное давление измеряли через 2 часа после ежедневного введения каждого лекарственного средства.Each drug was administered repeatedly once a day for 2 weeks (14 days), and blood pressure was measured 2 hours after each drug was administered daily.
B. Результаты измерения артериального давленияB. Blood pressure results
В группе введения каждого антигипертензивного лекарственного средства в отдельности артериальное давление до введения лекарственного средства и на 3-й день, 7-й день и 14-й день после введения только антигипертензивного лекарственного средства измеряли шесть раз и получали среднее значение, и рассчитывали среднее значение для каждой группы из пяти крыс. Результаты показаны на Фиг. 1.In the administration group of each antihypertensive drug alone, blood pressure before drug administration and on
Кроме того, в группе совместного введения антигипертензивного лекарственного средства и дапаглифлозина артериальное давление до введения лекарственного средства и на 3-й день, 7-й день и 14-й день после совместного введения измеряли шесть раз и получали среднее значение, и рассчитывали среднее значение для каждой группы из пяти крыс. Результаты показаны на Фиг. 2.In addition, in the antihypertensive drug and dapagliflozin co-administration group, blood pressure before drug administration and on
Фиг. 3 показывает величину снижения артериального давления, полученную путем измерения в каждой тестируемой группе на 14-й день после введения лекарственного средства и сравнения измеренного артериального давления с начальным артериальным давлением.Fig. 3 shows the amount of blood pressure reduction obtained by measuring each test group on the 14th day after drug administration and comparing the measured blood pressure with the initial blood pressure.
Как показано на Фиг. 1, контрольная группа (Cont), которой не вводили никакого лекарственного средства, показала незначительное снижение или отсутствие снижения артериального давления, тогда как группы введения каждого антигипертензивного средства отдельно показали снижение артериального давления.As shown in FIG. 1, the control group (Cont), which was not administered any drug, showed little or no reduction in blood pressure, while the administration groups of each antihypertensive agent alone showed a reduction in blood pressure.
Как показано на Фиг. 2, можно видеть, что артериальное давление в группе совместного введения дапаглифлозина и каждого антигипертензивного средства в целом больше снижалось с течением времени, чем в группе введения каждого антигипертензивного лекарственного средства отдельно.As shown in FIG. 2, it can be seen that the blood pressure in the dapagliflozin and each antihypertensive drug co-administration group as a whole decreased more over time than in the individual antihypertensive drug administration group.
То есть, группы, которым вводили каждый из олмесартана медоксомила, валсартана и телмисартана в отдельности в течение 14 дней, показали снижение артериального давления на 39 мм рт.ст., 30 мм рт.ст. и 35 мм рт.ст., соответственно, на 14-й день после введения лекарственного средства по сравнению с давлением до введения лекарственного средства. Однако группы введения каждого из олмесартана медоксомила, валсартана и телмисартана в комбинации с дапаглифлозином в течение 14 дней показали значительное снижение артериального давления на 50 мм рт.ст., 37 мм рт.ст. и 42 мм рт.ст., соответственно, на 14-й день после введения лекарственного средства по сравнению с давлением до введения лекарственного средства.That is, the groups administered each of olmesartan medoxomil, valsartan, and telmisartan alone for 14 days showed a reduction in blood pressure of 39 mmHg, 30 mmHg. and 35 mm Hg, respectively, on the 14th day after the administration of the drug, compared with the pressure before the administration of the drug. However, the olmesartan medoxomil, valsartan, and telmisartan administration groups each in combination with dapagliflozin for 14 days showed a significant reduction in blood pressure of 50 mm Hg, 37 mm Hg. and 42 mm Hg, respectively, on the 14th day after the administration of the drug, compared with the pressure before the administration of the drug.
В приведенной ниже Таблице 1 показаны значения систолического артериального давления каждой группы, измеренные непосредственно перед введением лекарственного средства и на 14-й день после введения лекарственного средства.Table 1 below shows the systolic blood pressure values of each group measured immediately before drug administration and on the 14th day after drug administration.
Значения систолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группыTable 1
Systolic blood pressure values (unit: mmHg) measured for each group
Фиг. 3 показывает величину снижения артериального давления, полученную путем измерения артериального давления каждой группы после 14 дней введения лекарственного средства, и сравнение значения измеренного артериального давления с начальным артериальным давлением непосредственно перед введением лекарственного средства. Как показано на этом чертеже, можно видеть, что эффект снижения артериального давления, когда каждое лекарственное средство ARB вводили совместно с дапаглифлозином, был выше, чем когда каждое лекарственное средство ARB вводили в отдельности.Fig. 3 shows the amount of blood pressure reduction obtained by measuring the blood pressure of each group after 14 days of drug administration and comparing the measured blood pressure value with the initial blood pressure immediately before drug administration. As shown in this figure, it can be seen that the blood pressure lowering effect when each ARB drug was administered together with dapagliflozin was higher than when each ARB drug was administered alone.
В частности, можно видеть, что эффект снижения артериального давления более значительно возрастал, когда олмесартан медоксомил и дапаглифлозин вводили совместно, по сравнению с тем, когда совместно с дапаглифлозином вводили другое антигипертензивное лекарственное средство с тем же механизмом (то есть, валсартан или телмисартан).In particular, it can be seen that the blood pressure lowering effect was more significantly increased when olmesartan medoxomil and dapagliflozin were co-administered compared to when another antihypertensive drug with the same mechanism (ie, valsartan or telmisartan) was co-administered with dapagliflozin.
Более конкретно, эффект снижения артериального давления, когда вводили совместно ARB в качестве антигипертензивного средства и ингибитор SGLT-2 в качестве антидиабетического средства, который можно вводить перорально, больше по сравнению с эффектом при введении ARB в отдельности. В частности, совместное введение олмесартана медоксомила из ARB лекарственных средств с антидиабетическим средством дапаглифлозином, который можно вводить перорально, может обеспечить больший эффект снижения артериального давления при лечении гипертензии.More specifically, the effect of lowering blood pressure when ARB as an antihypertensive agent and an SGLT-2 inhibitor as an antidiabetic agent, which can be administered orally, is administered together is greater compared to the effect when ARB is administered alone. In particular, co-administration of olmesartan medoxomil from the ARB drugs with the antidiabetic agent dapagliflozin, which can be administered orally, may provide a greater blood pressure lowering effect in the treatment of hypertension.
Таким образом, когда два лекарственных средства вводят в комбинации пациентам и с гипертензией и с диабетом, лечение диабета и лечение гипертензии может достигаться одновременно, а также может быть значительно увеличен антигипертензивный эффект.Thus, when the two drugs are administered in combination to patients with both hypertension and diabetes, the treatment of diabetes and the treatment of hypertension can be achieved simultaneously, and the antihypertensive effect can also be significantly increased.
Кроме того, даже при отсутствии совместного введения другого антигипертензивного средства пациенту, еще более улучшенный эффект снижения кровяного давления может достигаться путем совместного введения антидиабетического средства и антигипертензивного средства.In addition, even in the absence of co-administration of another antihypertensive agent to a patient, even more improved blood pressure lowering effect can be achieved by co-administration of an antidiabetic agent and an antihypertensive agent.
Экспериментальный пример 2: 4-Недельная оценка эффекта снижения артериального давленияExperimental Example 2: 4-Week Evaluation of Blood Pressure Lowering Effect
A. Экспериментальный методA. Experimental method
В качестве экспериментальных животных использовали 6- недельных самцов крыс SHR (при этом крыс WKY использовали в качестве нормального контроля).6 week old male SHR rats were used as experimental animals (WKY rats were used as normal controls).
Способ для измерения артериального давления является следующим: примерно за 30 минут до измерения каждый день вводили носитель (0,5% водный раствор метилцеллюлозы) или лекарственное средство (группе нормального контроля и группе отрицательного контроля вводили только носитель), и перед измерением артериального давления клетку для иммобилизации, в которую помещали животных, нагревали с использованием инфракрасной лампы и теплого коврика примерно в течение 10 минут. Клетку для иммобилизации помещали на нагревательный элемент системы измерения артериального давления для животных, и когда подтверждали, что животные стабильны, артериальное давление в хвосте измеряли 3-5 раз при помощи неинвазивной системы измерения артериального давления и получали среднее значение измерений.The method for measuring blood pressure is as follows: about 30 minutes before the measurement, vehicle (0.5% methylcellulose aqueous solution) or drug was administered every day (normal control group and negative control group were administered vehicle only), and before blood pressure measurement, the cell for the immobilization in which the animals were placed was heated using an infrared lamp and a warm mat for about 10 minutes. The immobilization cage was placed on the heating element of the animal blood pressure measurement system, and when the animals were confirmed to be stable, the tail blood pressure was measured 3-5 times with the non-invasive blood pressure measurement system and the average of the measurements was taken.
Крыс разделяли на 7 групп в зависимости от вида вводимого лекарственного средства, и в каждую группу случайным образом отбирали по восемь крыс. Группы введения каждого лекарственного средства были следующими:Rats were divided into 7 groups depending on the type of drug administered, and eight rats were randomly assigned to each group. The administration groups for each drug were as follows:
(1) группа нормального контроля (G1): группа нормальных животных;(1) normal control group (G1): normal animal group;
(2) группа отрицательного контроля (G2): контрольная группа, которой не вводили никакого лекарственного средства;(2) negative control group (G2): a control group that did not receive any drug;
(3) группа введения испытываемого вещества 1 (G3): группа введения комбинации 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила+1 мг/кг/день дапаглифлозина;(3) test substance administration group 1 (G3):
(4) группа введения испытываемого вещества 2 (G4): группа введения комбинации 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила+3 мг/кг/день дапаглифлозина;(4) test substance administration group 2 (G4):
(5) группа введения сравнительного вещества 1 (G5): группа введения 2 мг/кг/день только олмесартана медоксомила;(5)
(6) группа введения сравнительного вещества 2 (G6): группа введения 1 мг/кг/день только дапаглифлозина;(6)
(7) группа введения сравнительного вещества 2 (G7): группа введения 3 мг/кг/день только дапаглифлозина.(7)
(* В этом Экспериментальном примере дапаглифлозин вводили в форме ангидрида, а не в форме сольвата).(* In this Experimental Example, dapagliflozin was administered in the anhydride form and not the solvate form).
Для введения лекарственного средства каждое лекарственное средство принудительно вводили в желудок крысы через одноразовый шприц с пероральным зондом в заранее определенной дозе в одно и то же время каждый день. В качестве испытываемых веществ вводили олмесартан медоксомил, а затем сразу же вводили дапаглифлозин. Дозы антигипертензивного лекарственного средства и антидиабетического лекарственного средства определяли с учетом доз, применяемых в клинической практике.For drug administration, each drug was forced into the stomach of a rat through a disposable syringe with an oral gavage at a predetermined dose at the same time every day. Olmesartan medoxomil was administered as test substances, followed immediately by dapagliflozin. The doses of the antihypertensive drug and the antidiabetic drug were determined according to the doses used in clinical practice.
Каждое лекарственное средство вводилось повторно один раз в день в течение 4 недель (всего 29 раз), и артериальное давление измеряли один раз в неделю.Each drug was administered repeatedly once a day for 4 weeks (29 times in total), and blood pressure was measured once a week.
B. Результаты измерения систолического артериального давленияB. Systolic Blood Pressure Results
Значения систолического артериального давления, измеренные для каждой группы, показаны на Фиг. 4 и в Таблице 2 ниже.The systolic blood pressure values measured for each group are shown in FIG. 4 and in Table 2 below.
Значения систолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группыtable 2
Systolic blood pressure values (unit: mmHg) measured for each group
Среднее значение систолического артериального давления в группе нормального контроля (G1) находилось в диапазоне от 113 до 130 мм рт.ст.The mean systolic blood pressure in the normal control group (G1) ranged from 113 to 130 mmHg.
Среднее значение систолического артериального давления в группе отрицательного контроля (G2) находилось в диапазоне от 171 до 228 мм рт.ст. и имело тенденцию к повышению со временем. Группа отрицательного контроля показала значительное увеличение кровеносных сосудов во всех временных точках измерения по сравнению с группой нормального контроля (G1) (p<0,01).The mean systolic blood pressure in the negative control group (G2) ranged from 171 to 228 mmHg. and tended to increase over time. The negative control group showed a significant increase in blood vessels at all measurement time points compared to the normal control group (G1) (p<0.01).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) находилось в диапазоне от 160 до 179 мм рт.ст. и от 156 до 177 мм рт.ст., соответственно, и статистически было значительно ниже, чем значения группы отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).The mean systolic blood pressure in the 2:1 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G3) and the 2:3 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G4) was shown to range from 160 to 179 mmHg. and from 156 to 177 mmHg, respectively, and were statistically significantly lower than the values of the negative control group (G2) (p<0.01: on the 1st, 2nd, 3rd and 4th week after administration).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) находилось в диапазоне от 159 до 190 мм рт.ст. и статистически было значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).The mean systolic blood pressure in the 2 mg/kg/day olmesartan medoxomil (G5) group was shown to range from 159 to 190 mmHg. and was statistically significantly lower than in the negative control group (G2) (p<0.01: 1st, 2nd, 3rd and 4th week after administration).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,05: на 4-й неделе после введения).It was shown that the mean systolic blood pressure in the 2:1 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G3) was statistically significantly lower than in the 2 mg/kg/day olmesartan medoxomil (G5) group (p<0.05: 4 weeks after administration).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,01: на 2-й и 4-й неделе после введения).It was shown that the mean systolic blood pressure in the 2:3 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G4) was statistically significantly lower than in the 2 mg/kg/day olmesartan medoxomil (G5) group (p<0.01: 2nd and 4th week after administration).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 1 мг/кг/день вилдаглиптина (G6) (p<0,05: через 3 недели после введения; p<0,01: через 1, 2 и 4 недель после введения).It was shown that the mean systolic blood pressure in the 2:1 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G3) was statistically significantly lower than in the 1 mg/kg/day vildagliptin (G6) group (p<0.05: through 3 weeks post-dose; p<0.01: 1, 2 and 4 weeks post-dose).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 3 мг/кг/день вилдаглиптина (G7) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).It was shown that the mean systolic blood pressure in the 2:3 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G4) was statistically significantly lower than in the 3 mg/kg/day vildagliptin (G7) group (p<0.01: per 1st, 2nd, 3rd and 4th week after administration).
C. Результаты измерения диастолического артериального давленияC. Diastolic Blood Pressure Results
Значения диастолического артериального давления, измеренные для каждой группы, показаны на Фиг. 5 и в Таблице 3 ниже.The diastolic blood pressure values measured for each group are shown in FIG. 5 and in Table 3 below.
Значения диастолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группыTable 3
Diastolic blood pressure values (unit: mmHg) measured for each group
Среднее значение диастолического артериального давления в группе нормального контроля (G1) находилось в диапазоне от 81 до 107 мм рт.ст.The mean diastolic blood pressure in the normal control group (G1) ranged from 81 to 107 mmHg.
Среднее значение диастолического артериального давления в группе отрицательного контроля (G2) находилось в диапазоне от 138 до 200 мм рт.ст. и имело тенденцию к увеличению со временем. Группа отрицательного контроля показала значительное увеличение кровеносных сосудов во всех временных точках измерения по сравнению с группой нормального контроля (G1) (p<0,01).The mean diastolic blood pressure in the negative control group (G2) ranged from 138 to 200 mmHg. and tended to increase over time. The negative control group showed a significant increase in blood vessels at all measurement time points compared to the normal control group (G1) (p<0.01).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) находилось в диапазоне от 134 до 156 мм рт.ст. и от 128 до 152 мм рт.ст., соответственно, и было статистически значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).The mean diastolic blood pressure in the 2:1 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G3) and in the 2:3 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G4) was shown to range from 134 to 156 mmHg. and from 128 to 152 mm Hg, respectively, and was statistically significantly lower than in the negative control group (G2) (p<0.01: on the 1st, 2nd, 3rd and 4th week after administration).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) находилось в диапазоне от 127 до 172 мм рт.ст. и было статистически значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).The mean diastolic blood pressure in the 2 mg/kg/day olmesartan medoxomil (G5) group was shown to range from 127 to 172 mmHg. and was statistically significantly lower than in the negative control group (G2) (p<0.01: 1st, 2nd, 3rd and 4th week after administration).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,01: на 4-й неделе после введения).It was shown that the mean value of diastolic blood pressure in the 2:1 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G3) and in the 2:3 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G4) was statistically significantly lower than in the 2 mg/day group. kg/day of olmesartan medoxomil (G5) (p<0.01: 4 weeks post-dose).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 1 мг/кг/день вилдаглиптина (G6) (p<0,05: на 3-й неделе после введения; p<0,01: на 1-й, 2-й и 4-й неделе после введения).It was shown that the mean diastolic blood pressure in the 2:1 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G3) was statistically significantly lower than in the 1 mg/kg/day vildagliptin (G6) group (p<0.05: per 3rd week after injection; p<0.01: 1st, 2nd and 4th week after injection).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 3 мг/кг/день вилдаглиптина (G7) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделях после введения).It was shown that the mean diastolic blood pressure in the 2:3 mixture of olmesartan medoxomil and dapagliflozin (G4) was statistically significantly lower than in the 3 mg/kg/day vildagliptin (G7) group (p<0.01: per 1st, 2nd, 3rd and 4th weeks after administration).
Из приведенных выше результатов Экспериментальных примеров можно видеть, что совместное введение лекарственного средства олмесартана с дапаглифлозином проявляло синергетический эффект и демонстрировало больший эффект снижения кровяного давления, чем введение только одного олмесартана.From the above results of the Experimental Examples, it can be seen that the co-administration of the drug olmesartan with dapagliflozin exhibited a synergistic effect and showed a greater blood pressure lowering effect than administration of olmesartan alone.
Пример композиции 1: Получение таблеткиComposition Example 1: Tablet Preparation
Содержание компонентов в одной таблеткеThe content of components in one tablet
Дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат: 6,15 мгDapagliflozin propylene glycol hydrate: 6.15 mg
Олмесартана медоксомил: 40 мгOlmesartan medoxomil: 40 mg
Микрокристаллическая целлюлоза: 100 мгMicrocrystalline cellulose: 100 mg
Маннит: 100 мгMannitol: 100 mg
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 10 мгHydroxypropyl methylcellulose: 10 mg
Кальций карбоксиметилцеллюлоза: 10 мгCalcium carboxymethylcellulose: 10 mg
Стеарат магния: 3 мгMagnesium stearate: 3 mg
В соответствии с вышеописанной композицией, дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат, олмесартана медоксомил, микрокристаллическую целлюлозу и маннит смешивают друг с другом и добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу, растворенную в этаноле, в качестве связующего. Полученную смесь гранулируют методом мокрой грануляции. Добавляют кальций карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния и смешивают с гранулами, а затем смесь прессуют в таблетку.According to the above composition, dapagliflozin propylene glycol hydrate, olmesartan medoxomil, microcrystalline cellulose and mannitol are mixed together, and hydroxypropyl methylcellulose dissolved in ethanol is added as a binder. The resulting mixture is granulated by the wet granulation method. Calcium carboxymethyl cellulose and magnesium stearate are added and mixed with granules, and then the mixture is compressed into a tablet.
Пример композиции 2: Получение таблеткиFormulation Example 2: Tablet Preparation
Содержание компонентов в одной таблеткеThe content of components in one tablet
Дапаглифлозин ангидрид: 10 мгDapagliflozin anhydride: 10 mg
Олмесартана медоксомил: 40 мгOlmesartan medoxomil: 40 mg
Микрокристаллическая целлюлоза: 100 мгMicrocrystalline cellulose: 100 mg
Маннит: 100 мгMannitol: 100 mg
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 10 мгHydroxypropyl methylcellulose: 10 mg
Кальций карбоксиметилцеллюлоза: 10 мгCalcium carboxymethylcellulose: 10 mg
Стеарат магния: 3 мгMagnesium stearate: 3 mg
В соответствии с вышеописанной композицией, дапаглифлозин, олмесартан медоксомил, микрокристаллическую целлюлозу и маннит смешивают друг с другом и добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу, растворенную в этаноле, в качестве связующего. Полученную смесь гранулируют методом мокрой грануляции. Добавляют кальций карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния и смешивают с гранулами, а затем смесь прессуют в таблетку.According to the above composition, dapagliflozin, olmesartan medoxomil, microcrystalline cellulose and mannitol are mixed with each other, and hydroxypropyl methylcellulose dissolved in ethanol is added as a binder. The resulting mixture is granulated by the wet granulation method. Calcium carboxymethyl cellulose and magnesium stearate are added and mixed with granules, and then the mixture is compressed into a tablet.
Промышленная применимостьIndustrial Applicability
В соответствии с настоящим изобретением, снижающий артериальное давление эффект антидиабетического средства и антигипертензивного средства и комплаентность пациентов можно улучшить путем формулирования этих средств в одну фармацевтическую композицию.According to the present invention, the blood pressure lowering effect of an antidiabetic agent and an antihypertensive agent and patient compliance can be improved by formulating these agents into one pharmaceutical composition.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0120311 | 2017-09-19 | ||
| KR20170120311 | 2017-09-19 | ||
| KR1020180075025A KR101943382B1 (en) | 2017-09-19 | 2018-06-28 | A pharmaceutical composition comprising SGLT-2 inhibitor and angiotensin receptor blocker |
| KR10-2018-0075025 | 2018-06-28 | ||
| PCT/KR2018/010110 WO2019059557A2 (en) | 2017-09-19 | 2018-08-31 | Medicinal composition comprising sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blocker |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020113679A3 RU2020113679A3 (en) | 2021-10-20 |
| RU2020113679A RU2020113679A (en) | 2021-10-20 |
| RU2778313C2 true RU2778313C2 (en) | 2022-08-17 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2464014C2 (en) * | 2006-10-10 | 2012-10-20 | Ханалл Байофарма Ко., Лтд. | Coformulated drug for cardiovascular diseases based on chronotherapy therapy |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2464014C2 (en) * | 2006-10-10 | 2012-10-20 | Ханалл Байофарма Ко., Лтд. | Coformulated drug for cardiovascular diseases based on chronotherapy therapy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HORACIO OSORIO, "Effect of treatment with losartan on salt sensitivity and SGLT2 expression in hypertensive diabetic rats", Diabetes Research and Clinical Practice, 2009, vol. 86, p.46-49. SHIN KAWASOE, "Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes", BMC Pharmacology and Toxicology, Article number: 23, 2017. Published: 10 April 2017. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10980822B2 (en) | Medicinal composition comprising SGLT-2 inhibitor and angiotensin receptor blocker | |
| KR20140007247A (en) | Controlled release compositions with reduced food effect | |
| KR20110107877A (en) | Combination of organic compounds | |
| AU2010260373A1 (en) | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone | |
| EP1827424A1 (en) | Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| US20130059002A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin | |
| WO2013110085A1 (en) | Oral dosage forms for delivering metformin and sitagliptin | |
| EA024096B1 (en) | Antihypertensive pharmaceutical composition | |
| EA021317B1 (en) | Monolayer tablets comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| JP2014098016A (en) | Pharmaceutical composition for treating hypertension and metabolic syndrome and application thereof | |
| JP2011507973A (en) | Pharmaceutical composition of amlodipine and valsartan | |
| EP1673107B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker | |
| AU2021249767A1 (en) | Oral complex tablet comprising sitagliptin, dapagliflozin, and metformin | |
| KR101414814B1 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| KR102131359B1 (en) | A pharmaceutical composition with an improved stability | |
| RU2778313C2 (en) | Drug composition including sglt-2 inhibitor and an angiotensin receptor blocker | |
| US20230022200A1 (en) | Drug that prevents dialysis shift or renal death | |
| US20240100011A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| AU2006301573B2 (en) | Retard formulation for pralnacasan | |
| CN112294771B (en) | Quick-release pharmaceutical composition | |
| WO2023047203A1 (en) | Combination of omzotirome and antidiabetic agent, antihypertensive agent or anti-dyslipidemic agent | |
| WO2013050339A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihypertensives | |
| EP2480212B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac | |
| RU2558099C2 (en) | Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus | |
| KR20220047073A (en) | Pharmaceutical composition with improved genotoxic stability comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |