RU2777979C2 - Aminopyridine derivatives and application thereof as selective alk-2 inhibitors - Google Patents
Aminopyridine derivatives and application thereof as selective alk-2 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777979C2 RU2777979C2 RU2021111037A RU2021111037A RU2777979C2 RU 2777979 C2 RU2777979 C2 RU 2777979C2 RU 2021111037 A RU2021111037 A RU 2021111037A RU 2021111037 A RU2021111037 A RU 2021111037A RU 2777979 C2 RU2777979 C2 RU 2777979C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- azabicyclo
- nicotinamide
- hexan
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 12
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 437
- 102100003919 ACVR1 Human genes 0.000 claims abstract description 51
- 101700044023 ACVR1 Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 436
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 218
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 218
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 218
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 38
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 230000000750 progressive Effects 0.000 claims description 20
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (E)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 claims 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 1
- -1 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octane-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide fumarate dihydrate Chemical compound 0.000 abstract description 70
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010068715 Fibrodysplasia ossificans progressiva Diseases 0.000 abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 341
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 184
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 154
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 137
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 58
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 58
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 43
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NANAHYDNJCHYHE-ZHRRBRCNSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C NANAHYDNJCHYHE-ZHRRBRCNSA-N 0.000 description 25
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N 0.000 description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 22
- FJHJLNXCFAIWOY-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(OCCCN2CCCCC2)C=C1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(OCCCN2CCCCC2)C=C1 FJHJLNXCFAIWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 19
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 19
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- UNANSYRDXKYFLZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FCC(CF)OS(=O)(=O)C(F)(F)F UNANSYRDXKYFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 16
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 101700027111 3SA0 Proteins 0.000 description 14
- AFUWTOMPIDVMSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)morpholine Chemical compound BrCCCN1CCOCC1 AFUWTOMPIDVMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 14
- 239000002340 cardiotoxin Substances 0.000 description 14
- 231100000677 cardiotoxin Toxicity 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBJVGNIISHQGQR-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=O)C=CC(=C1)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC(=C1)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O FBJVGNIISHQGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HGFOENCRAOYZHJ-GFCCVEGCSA-N FC=1C=C(C=CC=1CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O HGFOENCRAOYZHJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 11
- SFPRJDVVIOWYAB-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N1CCN(CC1)C(C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N1CCN(CC1)C(C)C SFPRJDVVIOWYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HAAFQCQAHKMHJF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 HAAFQCQAHKMHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IEVAWZPPDOITCD-HXOBKFHXSA-N NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC IEVAWZPPDOITCD-HXOBKFHXSA-N 0.000 description 10
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 10
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 10
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002609 media Substances 0.000 description 10
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101700040920 ALK2 Proteins 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 101710037844 cyp52M1 Proteins 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCC(N)CC1 KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001607510 Daphne virus S Species 0.000 description 7
- INMSCKACFRIVOP-VGSWGCGISA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 INMSCKACFRIVOP-VGSWGCGISA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 7
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1 NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHKATGTXYBTTMS-UHFFFAOYSA-N 1-aminobicyclo[2.2.2]octan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(O)CCC1(N)CC2 MHKATGTXYBTTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGADQHDDBLACIA-SNVBAGLBSA-N BrC1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1 Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1 HGADQHDDBLACIA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIOUUBDLYQYGEJ-UZLBHIALSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C MIOUUBDLYQYGEJ-UZLBHIALSA-N 0.000 description 6
- MIOUUBDLYQYGEJ-OXJNMPFZSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C MIOUUBDLYQYGEJ-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 6
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMGNGMNPKNUXPT-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C)C)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C)C)F UMGNGMNPKNUXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDENYLKEBMBNBI-JPYJTQIMSA-N COC(=O)c1cc(cnc1N)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 Chemical compound COC(=O)c1cc(cnc1N)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 XDENYLKEBMBNBI-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 5
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010028315 Muscle injury Diseases 0.000 description 5
- UHSSZVLSEAEFTI-UHFFFAOYSA-N NC12CC(C1)(C2)CO Chemical compound NC12CC(C1)(C2)CO UHSSZVLSEAEFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BUTWYHFWNQXSPT-UTKZUKDTSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C BUTWYHFWNQXSPT-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 5
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N Pinacol Chemical group CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N Protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- UZBPQLFHGPRBDW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(N2CCNCC2)=C1 UZBPQLFHGPRBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVMXEDZZSWLXPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)morpholine Chemical compound BrCCN1CCOCC1 CVMXEDZZSWLXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710027366 ACVRL1 Proteins 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 101710024841 BMPR1B Proteins 0.000 description 4
- 102100009548 BMPR1B Human genes 0.000 description 4
- BKIVDASJACMSGG-OCCSQVGLSA-N BrC1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C BKIVDASJACMSGG-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 4
- IQBYRCAACYNTHA-LAUBAEHRSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)CCOC Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)CCOC IQBYRCAACYNTHA-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002222 downregulating Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 4
- PVDLUGWWIOGCNH-UHFFFAOYSA-N 1,3-Difluoro-2-propanol Chemical compound FCC(O)CF PVDLUGWWIOGCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ADSGEVKJACFFHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C(=O)NC1CCCCC1 ADSGEVKJACFFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 2-iodopropane Chemical compound CC([13CH3])I FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 101710024842 BMPR1A Proteins 0.000 description 3
- 102100014323 BMPR1A Human genes 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N Bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229940112869 Bone morphogenetic proteins Drugs 0.000 description 3
- IEVAWZPPDOITCD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC2(CC2C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C=1)C(=O)OC)N Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC2(CC2C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C=1)C(=O)OC)N IEVAWZPPDOITCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRPLSQLPBCVKSL-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CCNC(=O)C2=CC=C(C=C2)C2=CN=C(N)C(=C2)C(=O)NC2CCCCC2)CC1 Chemical compound CN1CCN(CCNC(=O)C2=CC=C(C=C2)C2=CN=C(N)C(=C2)C(=O)NC2CCCCC2)CC1 SRPLSQLPBCVKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- MEDZXCCPJFWNLJ-ZKSXBLTCSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 MEDZXCCPJFWNLJ-ZKSXBLTCSA-N 0.000 description 3
- NANAHYDNJCHYHE-KSFYIVLOSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C NANAHYDNJCHYHE-KSFYIVLOSA-N 0.000 description 3
- ANHZGLVITVYSNL-HTAPYJJXSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F ANHZGLVITVYSNL-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 3
- IEVAWZPPDOITCD-GAJHUEQPSA-N NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC IEVAWZPPDOITCD-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 3
- KPRPFTOLWQQUAV-GXLPGVSKSA-N Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1CCOCC1 Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-GXLPGVSKSA-N 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NEAHKEDACJWMAE-QNLJNHSHSA-N [C@]12(CNC[C@H]2C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=1)N Chemical compound [C@]12(CNC[C@H]2C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=1)N NEAHKEDACJWMAE-QNLJNHSHSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCGFBYOYKYWINY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 CCGFBYOYKYWINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101700054071 myo1 Proteins 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- WXOSPOQNHHSVHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=C1F)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WXOSPOQNHHSVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N (1R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- KHJRUTSPEDPIBP-KOLCDFICSA-N (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1[C@]1(CNC2)[C@@H]2C1 KHJRUTSPEDPIBP-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- TXCDVBDHDQAWLR-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 TXCDVBDHDQAWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N (R)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQTXBPSLBYWNRI-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F PQTXBPSLBYWNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUKXJDPQWWJDSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrole Chemical compound C1CC=C[N]1 MUKXJDPQWWJDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFROLHNCACAAOW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F CFROLHNCACAAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVSWRMCRTPKEMO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1N(C(C)C)CCC1C1=CC=C(Br)C=C1 RVSWRMCRTPKEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000001361 Achilles Tendon Anatomy 0.000 description 2
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 2
- IRFCXYSATXWAOX-SECBINFHSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1)Cl Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1)Cl IRFCXYSATXWAOX-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- HGADQHDDBLACIA-JTQLQIEISA-N BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N1CC2(COC2)C1 Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N1CC2(COC2)C1 HGADQHDDBLACIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BKIVDASJACMSGG-GXTWGEPZSA-N BrC1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C BKIVDASJACMSGG-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 2
- CRGLNXCLYXHXGH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1CC(CC1)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)N1CC(CC1)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C CRGLNXCLYXHXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SACURLKKULGWMB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC12CC(C1)(C2)C(C)(C)O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC12CC(C1)(C2)C(C)(C)O SACURLKKULGWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAYALASJHAIXCO-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C XAYALASJHAIXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTIUUOBHAAQJTN-CQSZACIVSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1)C RTIUUOBHAAQJTN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- FCZJECUZSQFYBW-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(CN2CC3(C2)CCC3)C=C1)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(CN2CC3(C2)CCC3)C=C1)C FCZJECUZSQFYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIQQACCTTGUICL-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound CC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O XIQQACCTTGUICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZROZDTQXWWJRDP-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCCCC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCCCC1 ZROZDTQXWWJRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNDTWZQOAXPKCV-DTHGUCGZSA-N COCCN1C[C@@H]2C[C@@]2(C1)c1ccc(cc1)-c1cnc(N)c(c1)C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2 Chemical compound COCCN1C[C@@H]2C[C@@]2(C1)c1ccc(cc1)-c1cnc(N)c(c1)C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2 GNDTWZQOAXPKCV-DTHGUCGZSA-N 0.000 description 2
- JHKRPFZCBBJBTB-SNVBAGLBSA-N C[C@H]1N(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)B(O)O Chemical compound C[C@H]1N(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)B(O)O JHKRPFZCBBJBTB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VJFXKFFEMNXUHO-GFCCVEGCSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O VJFXKFFEMNXUHO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- XQLBVUOVIORNBC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=O)C=CC(=C1)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound ClC1=C(C=O)C=CC(=C1)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O XQLBVUOVIORNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAVGRROEQUIEQD-GFCCVEGCSA-N ClC=1C=C(C=CC=1CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O KAVGRROEQUIEQD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ZBOYXKFRDKCSSK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound ClC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O ZBOYXKFRDKCSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N Decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048653 Enzyme inhibition Diseases 0.000 description 2
- JROSZLBRQMGFLY-UHFFFAOYSA-N FC(COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound FC(COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)(F)F JROSZLBRQMGFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCGAIDLGTWHJDV-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OCC1COC1)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC1COC1)(F)F ZCGAIDLGTWHJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUQWWLJIGZOOLY-GFCCVEGCSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O YUQWWLJIGZOOLY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- HFZATUNHIGLQNV-LLVKDONJSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O HFZATUNHIGLQNV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- LIZGZTRWLDNLCH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=O)C=CC(=C1F)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC(=C1F)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O LIZGZTRWLDNLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEQBEPBJKRGHOK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O GEQBEPBJKRGHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFPNGYKRUBBZQW-FRRDWIJNSA-N F[C@H]1C[C@@H](CC[C@H]1O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](CC[C@H]1O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O MFPNGYKRUBBZQW-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100008240 INHBE Human genes 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOAYZNRVRGXPF-SAQMYGGWSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)C(C)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)C(C)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 UJOAYZNRVRGXPF-SAQMYGGWSA-N 0.000 description 2
- WBRIXUZLHYMBMA-QQYNMQCVSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C WBRIXUZLHYMBMA-QQYNMQCVSA-N 0.000 description 2
- MEDZXCCPJFWNLJ-BORAJFNMSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 MEDZXCCPJFWNLJ-BORAJFNMSA-N 0.000 description 2
- WBRIXUZLHYMBMA-PMISWQISSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C WBRIXUZLHYMBMA-PMISWQISSA-N 0.000 description 2
- KPRPFTOLWQQUAV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQXROVVCXFAAOM-OCVAFRRMSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F RQXROVVCXFAAOM-OCVAFRRMSA-N 0.000 description 2
- GHUBYLSYFHNRLX-BORAJFNMSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1COC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1COC1 GHUBYLSYFHNRLX-BORAJFNMSA-N 0.000 description 2
- CCKKGJFQFLRASM-PDXDVJDWSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCF Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCF CCKKGJFQFLRASM-PDXDVJDWSA-N 0.000 description 2
- GAIBPGQSYNAFNN-XSVJXTIASA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 GAIBPGQSYNAFNN-XSVJXTIASA-N 0.000 description 2
- JRWJZLHBSKAXJW-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 JRWJZLHBSKAXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBVJUXBKKKJGW-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 JHBVJUXBKKKJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVUZZFWFOPOAH-JVFDCBABSA-N NC1=C(C(=O)N[C@H]2C[C@@H]([C@@H](CC2)O)F)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)N[C@H]2C[C@@H]([C@@H](CC2)O)F)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 ODVUZZFWFOPOAH-JVFDCBABSA-N 0.000 description 2
- ANHZGLVITVYSNL-VGSWGCGISA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F ANHZGLVITVYSNL-VGSWGCGISA-N 0.000 description 2
- YJTYYFOCNZOIAZ-XXBNENTESA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 YJTYYFOCNZOIAZ-XXBNENTESA-N 0.000 description 2
- INMSCKACFRIVOP-HTAPYJJXSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 INMSCKACFRIVOP-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 2
- BLPBJFOOZOKWAI-OXJNMPFZSA-N NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)CCOC Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)CCOC BLPBJFOOZOKWAI-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 2
- GVIBHDNIMMYWPQ-YKSBVNFPSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 GVIBHDNIMMYWPQ-YKSBVNFPSA-N 0.000 description 2
- XDENYLKEBMBNBI-FDDCHVKYSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 XDENYLKEBMBNBI-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 2
- MDCGWIIAIZNCPD-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C(NC1CCCCC1)=O Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C(NC1CCCCC1)=O MDCGWIIAIZNCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQNBKNDPAOGHQI-GZCLLMTCSA-N NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC12CCC(CC1)(CC2)O)=O Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC12CCC(CC1)(CC2)O)=O BQNBKNDPAOGHQI-GZCLLMTCSA-N 0.000 description 2
- YPNVOEHUQFQAFV-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CCO)CC1 YPNVOEHUQFQAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJYGDHOBWBXZIU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCOCC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCOCC1 LJYGDHOBWBXZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLKTYOQNNHTKLX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1 QLKTYOQNNHTKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVRSJCNFHLBUKI-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCCCC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCCCC1 RVRSJCNFHLBUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDFGETAUTXIODG-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1 LDFGETAUTXIODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPONRYYSJPIILR-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(OCCCN2CCOCC2)C=C1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(OCCCN2CCOCC2)C=C1 KPONRYYSJPIILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQXROVVCXFAAOM-GXLPGVSKSA-N Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1CCC(F)(F)CC1 Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1CCC(F)(F)CC1 RQXROVVCXFAAOM-GXLPGVSKSA-N 0.000 description 2
- GHUBYLSYFHNRLX-ZKSXBLTCSA-N Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1COC1 Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1COC1 GHUBYLSYFHNRLX-ZKSXBLTCSA-N 0.000 description 2
- CCKKGJFQFLRASM-VAMCUKFASA-N Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(CCF)C2 Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(CCF)C2 CCKKGJFQFLRASM-VAMCUKFASA-N 0.000 description 2
- GAIBPGQSYNAFNN-BVPJRLQBSA-N Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(CCN1CCOCC1)C2 Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(CCN1CCOCC1)C2 GAIBPGQSYNAFNN-BVPJRLQBSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100014526 TBC1D8 Human genes 0.000 description 2
- 101710035852 TBC1D8 Proteins 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 231100001004 fissure Toxicity 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 102000008872 noggin protein Human genes 0.000 description 2
- 108091005284 noggin protein Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003258 poly(methylsilmethylene) Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NFTKVQYDQFSNHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(Br)C=C1 NFTKVQYDQFSNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGEWAIGREWXQNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C(F)=C1 IGEWAIGREWXQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N β-glycerophosphoric acid Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N (1S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KHJRUTSPEDPIBP-GXSJLCMTSA-N (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 KHJRUTSPEDPIBP-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- LZNNBOWURANFDS-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1F LZNNBOWURANFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNMABPNFSBKDN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1Cl TYNMABPNFSBKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1F OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KDIYVLXLPNHJRZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KDIYVLXLPNHJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1B(O)O ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJPMWIIBKMWCR-UHFFFAOYSA-N (4-piperidin-1-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1N1CCCCC1 RVJPMWIIBKMWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFMQGQAAHOGFQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothian-4-one Chemical compound O=C1CCS(=O)(=O)CC1 XFMQGQAAHOGFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOZSMKHSQQMJS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical group BrC[CH]CBr HHOZSMKHSQQMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYLPNOMYOUXSA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropane Chemical group FC[CH]CF UDYLPNOMYOUXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMVHYBSUJMJFMI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)CN1CCC(=O)CC1 ZMVHYBSUJMJFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZOPJRUTMUQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-ylpyrrolidin-2-one;methane Chemical compound C.CCC(C)N1CCCC1=O VOZOPJRUTMUQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- HRBLSBRWIWIOGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC(F)(F)F HRBLSBRWIWIOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CBr)C=C1 CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMUAAIPBLVVHU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2-acetyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)(C(C)=O)C(O)C(O)=O BAMUAAIPBLVVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C(O)=O IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-M 2-sulfooxybenzoate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QOPMHMFIIMJWET-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(bromomethyl)oxetane Chemical compound BrCC1(CBr)COC1 QOPMHMFIIMJWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTSCISDZDBQEK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CNCC1 HXTSCISDZDBQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDBWPNFCRWOGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Br)=CC=C1C1CNCC1 ILDBWPNFCRWOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVGHNOLTTATVRF-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)oxetane Chemical compound ICC1COC1 IVGHNOLTTATVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDKBQIEOBXLTP-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IYDKBQIEOBXLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNKVMMVQJAQTCV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 CNKVMMVQJAQTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-Sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710025088 66 Proteins 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N AcOH acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100015886 BMP4 Human genes 0.000 description 1
- 101700005069 BMP4 Proteins 0.000 description 1
- 102100015880 BMP6 Human genes 0.000 description 1
- 101700086945 BMP6 Proteins 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- VPAYUAUNRWCJTE-UHFFFAOYSA-N C1N(CC11CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N Chemical compound C1N(CC11CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N VPAYUAUNRWCJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZOMAMCUJXLIP-UHFFFAOYSA-N C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N)Cl Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N)Cl IFZOMAMCUJXLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIZLEBMEIYFLA-UHFFFAOYSA-N C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2(CCC(CC2)O)C)C=1)N Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2(CCC(CC2)O)C)C=1)N VYIZLEBMEIYFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYWOEFGZQFXCP-UHFFFAOYSA-N C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC23CC4(CC(CC(C2)C4)C3)O)C=1)N Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC23CC4(CC(CC(C2)C4)C3)O)C=1)N QYYWOEFGZQFXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGQOGKKOFCYQD-UHFFFAOYSA-N C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=1)N Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=1)N XBGQOGKKOFCYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLMXGSESNBQQL-UHFFFAOYSA-N C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N GPLMXGSESNBQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVQUBLNEHNOLSL-UHFFFAOYSA-N CC(C)C12CC(N)(C1)C2 Chemical compound CC(C)C12CC(N)(C1)C2 NVQUBLNEHNOLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBANBICDUFKMJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCC(C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 Chemical compound CC(C)N1CCC(C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 ZYBANBICDUFKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRRJKORYBKLRH-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCN(CC1)C1=CC(F)=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 Chemical compound CC(C)N1CCN(CC1)C1=CC(F)=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 YPRRJKORYBKLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEJOBNHOMFLQN-UHFFFAOYSA-N CC1CCCN1Cc1ccc(cc1)-c1cnc(N)c(c1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 Chemical compound CC1CCCN1Cc1ccc(cc1)-c1cnc(N)c(c1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 WTEJOBNHOMFLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700024634 CDK16 Proteins 0.000 description 1
- GFHMZVRLCGXHQJ-CQSZACIVSA-N CN1CC(OB(OC(C1)=O)C1=C(C=C(C=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)C)=O Chemical compound CN1CC(OB(OC(C1)=O)C1=C(C=C(C=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)C)=O GFHMZVRLCGXHQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZWIZYDKWXQTSEQ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 ZWIZYDKWXQTSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N DCM Dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N Deuterated acetone Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101700036757 ERN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016655 ERN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700014948 ERN2 Proteins 0.000 description 1
- 108009000074 Endochondral Ossification Proteins 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N Et3N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N EtOAc EtOAc Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- QEYFBMGBJDLVOK-NEPJUHHUSA-N F[C@H]1C[C@@H](CCC1=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](CCC1=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O QEYFBMGBJDLVOK-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- MFPNGYKRUBBZQW-AGIUHOORSA-N F[C@H]1C[C@@H](CC[C@@H]1O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](CC[C@@H]1O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O MFPNGYKRUBBZQW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N IPA isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700085586 IRE1A Proteins 0.000 description 1
- 101700019719 IRE1B Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N L-mannaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 101710007526 MAP3K14 Proteins 0.000 description 1
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N MeOH methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M N-benzoylglycinate Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOAYZNRVRGXPF-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)C(C)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)C(C)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 UJOAYZNRVRGXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDZXCCPJFWNLJ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 MEDZXCCPJFWNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUBYLSYFHNRLX-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1COC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1COC1 GHUBYLSYFHNRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIBPGQSYNAFNN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCN1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCN1CCOCC1 GAIBPGQSYNAFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDTWZQOAXPKCV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOC Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOC GNDTWZQOAXPKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVUZZFWFOPOAH-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CC(C(CC2)O)F)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CC(C(CC2)O)F)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 ODVUZZFWFOPOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKAROVXYQRNGJ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C(=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C(=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)F)F MCKAROVXYQRNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPKOAOCIPJRSB-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)C DYPKOAOCIPJRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYFVDBWVBPVOQ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)Cl Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)Cl VPYFVDBWVBPVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOXDFSRMCVGS-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)F XASOXDFSRMCVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPYXJFVWDNZCF-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC(=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)Cl Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC(=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)Cl FBPYXJFVWDNZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAUTMSTTOYZCH-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C DBAUTMSTTOYZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDLTZYLNOKWBF-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F NZDLTZYLNOKWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGKUGSFENQDHG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(CCC1)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(CCC1)C JAGKUGSFENQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFKGEGMOFIQKL-JDANMYFYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)([2H])O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)([2H])O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C HZFKGEGMOFIQKL-JDANMYFYSA-N 0.000 description 1
- HZFKGEGMOFIQKL-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C HZFKGEGMOFIQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGBDCDUILRYET-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(CF)CF Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(CF)CF ZNGBDCDUILRYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTODNJGIAJWJX-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F WCTODNJGIAJWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFWPHNCGNFLJQ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)CC(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)CC(F)(F)F TUFWPHNCGNFLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDWNOWJXDXMDH-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)S(=O)(=O)C Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)S(=O)(=O)C PVDWNOWJXDXMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCORIFCNLQIMKN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1COC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1COC1 RCORIFCNLQIMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBPRYPLWJIJEMD-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC(C)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC(C)(F)F PBPRYPLWJIJEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNGJBTGAVCLGTM-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC(F)(F)F NNGJBTGAVCLGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVCYZBCJCPLDO-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC1COC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC1COC1 NSVCYZBCJCPLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPPULPLYFLFJI-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCC#N Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCC#N JXPPULPLYFLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DONRBWYKHKBNAQ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCC(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCC(F)(F)F DONRBWYKHKBNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCURQEMLQWEPFI-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCCN1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCCN1CCOCC1 FCURQEMLQWEPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTRKLJWPDOTBN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCF Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCF MOTRKLJWPDOTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDSOYMKCLUKEJ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCN1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCN1CCOCC1 JFDSOYMKCLUKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSRQYMTTJJEJH-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOC Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOC NJSRQYMTTJJEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZLNDQRIHSCOY-JPYJTQIMSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F AKZLNDQRIHSCOY-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 1
- BUTWYHFWNQXSPT-LAUBAEHRSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C BUTWYHFWNQXSPT-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- AKZLNDQRIHSCOY-FDDCHVKYSA-N NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F AKZLNDQRIHSCOY-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 1
- BAGWVDYVFGYURF-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCC(O)CC1)C1=C(F)C=C(C=C1)N1CCNCC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCC(O)CC1)C1=C(F)C=C(C=C1)N1CCNCC1 BAGWVDYVFGYURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSKEXPIRSTUBP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCC(O)CC1)C1=CC=C(C=C1)C1CCNC1 Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCC(O)CC1)C1=CC=C(C=C1)C1CCNC1 AKSKEXPIRSTUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700013458 NEK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100017244 NEK3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229950006327 Napsilate Drugs 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N Oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700044505 PUB33 Proteins 0.000 description 1
- 101700045570 PUB34 Proteins 0.000 description 1
- 101700046887 PUB35 Proteins 0.000 description 1
- 101700066160 PUB51 Proteins 0.000 description 1
- 101700067511 PUB52 Proteins 0.000 description 1
- 101700068819 PUB53 Proteins 0.000 description 1
- 101700086326 PUB70 Proteins 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N Propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001785 Response element Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 210000001908 Sarcoplasmic Reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052775 Spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 210000003371 Toes Anatomy 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N Trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000019044 Type I Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010051765 Type I Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 1
- 229950000339 Xinafoate Drugs 0.000 description 1
- DRZFURCXDFRZNR-UHFFFAOYSA-N [3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 DRZFURCXDFRZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYBKLWLMBEPIN-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 JNYBKLWLMBEPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLIQJXZPBCDU-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 KMNLIQJXZPBCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMHFPBSKBMYMG-NGJCXOISSA-M [O-]C(=O)N[C@@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]2C1 Chemical compound [O-]C(=O)N[C@@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]2C1 BMMHFPBSKBMYMG-NGJCXOISSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DNGRCGMRVKJZQH-FRRDWIJNSA-N benzyl N-[(1S,4R,6R)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C[C@H]2O[C@H]2CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNGRCGMRVKJZQH-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- CRPOUZQWHJYTMS-UHFFFAOYSA-N dialuminum;magnesium;disilicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] CRPOUZQWHJYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000035194 endochondral ossification Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol EtOH Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 231100000592 few side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 101700052395 ire-1 Proteins 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile Effects 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000006517 limb development Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L lithium;dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyethyl Chemical group CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- POWKBBOOIZBIRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1N POWKBBOOIZBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate Chemical compound C1C2(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(=O)OC)C2 KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYIKAGIHQBRNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate Chemical compound C1C2(N)CC1(C(=O)OC)C2 IIYIKAGIHQBRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1COC1 SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M pyridine-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNBZBXCCUDRUIK-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 KNBZBXCCUDRUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000034377 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006008 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000012488 skeletal system development Effects 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- WOQMCSFUXGBWJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CC21C1=CC=C(Br)C=C1 WOQMCSFUXGBWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQWUKOZVXLDDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-benzyl-N-(4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound C1CC(=O)CCC1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 OZQWUKOZVXLDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Предпосылки изобретенияBackground of the invention
ALK–2, также известный как рецептор активина A I типа (ACVR1) или как рецептор R1 (SKR1) серин–треониновых протеинкиназ, представляет собой протеинкиназу, которая у людей кодируется геном ACVR1. ALK-2, also known as the activin A type I receptor (ACVR1) or the serine-threonine protein kinase receptor R1 (SKR1), is a protein kinase encoded in humans by the ACVR1 gene.
ALK–2 представляет собой рецептор BMP I типа, который широко экспрессируется. Он содержит внеклеточный домен, связывающий лиганд, и регулируемый внутриклеточный серин/треонинкиназный домен, оба из которых необходимы для передачи сигнала.ALK-2 is a type I BMP receptor that is widely expressed. It contains an extracellular ligand-binding domain and a regulated intracellular serine/threonine kinase domain, both of which are required for signal transduction.
Костные морфогенетические белки (BMP) представляют собой многофункциональные факторы роста, которые являются представителями суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGFβ). Передача сигнала BMP играет важную роль в развитии сердца, нервной системы и хрящей, а также при формировании костей в постнатальный период. BMP эктопически индуцируют формирование эндохондральных костей и играют крайне важную роль в морфогенезе скелета и суставов (Urist, Science 110:893–899 (1965); Olsen et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191–220 (2000); Kronenberg, Nature 423:332–336 (2003); Thomas et al., Nat. Genet. 12:315–317 (1996); Thomas et al., Nat. Genet. 17:58–64 (1997); Polinkowsky et al., Nat. Genet. 17:18–19 (1997); Storm et al., Nature 368:639–643 (1994); и Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267–280 (1989)).Bone morphogenetic proteins (BMPs) are multifunctional growth factors that are members of the transforming growth factor β (TGFβ) superfamily. BMP signaling plays an important role in the development of the heart, nervous system, and cartilage, as well as bone formation in the postnatal period. BMPs ectopically induce endochondral bone formation and play a critical role in skeletal and joint morphogenesis (Urist, Science 110:893–899 (1965); Olsen et al. , Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191–220 (2000 ); Kronenberg, Nature 423:332-336 (2003); Thomas et al. , Nat. Genet. 12:315-317 (1996); Thomas et al. , Nat. Genet. 17:58-64 (1997); Polinkowsky et al. , Nat Genet 17:18-19 (1997), Storm et al ., Nature 368:639-643 (1994), and Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267-280 (1989) ).
Передача сигнала BMP регулируется на множестве уровней, в том числе посредством внеклеточных антагонистов, таких как ноггин (Massague, Nat. Rev. MoI. Cell. Biol. 1:169–178 (2000)). Было выдвинуто предположение, что несвоевременная или нежелательная активация путей передачи сигнала, существенно важных для нормального развития, может стимулировать патологические процессы, такие как спондилоартропатии. Также описаны эффекты передачи сигнала BMP в отношении инициирования и прогрессирования артрита посредством генетического переноса ноггина (Lories et al., J. Clin. Invest., 115, 1571 –1579 (2005)). Физиологические роли передачи сигнала BMP и рецептором BMP при нормальном формировании костей, в том числе развитии скелета и конечностей, были изучены и рассмотрены в Zhao, Genetics 35:43–56 (2003). BMP signaling is regulated at multiple levels, including by extracellular antagonists such as noggin (Massague, Nat. Rev. MoI. Cell. Biol. 1:169-178 (2000)). It has been suggested that untimely or unwanted activation of signal transduction pathways essential for normal development may stimulate pathological processes such as spondyloarthropathies. The effects of BMP signaling on the initiation and progression of arthritis through genetic transfer of noggin have also been described (Lories et al. , J. Clin. Invest., 115, 1571-1579 (2005)). The physiological roles of BMP signaling and the BMP receptor in normal bone formation, including skeletal and limb development, have been studied and reviewed in Zhao, Genetics 35:43–56 (2003).
Эксперименты с антагонистами BMP демонстрируют, что регуляция сигнальных белков BMP является основным фактором при формировании in vivo костей (Devlin et al., Endocrinology 144:1972–1978 (2003) и Wu et al., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).Experiments with BMP antagonists demonstrate that the regulation of BMP signaling proteins is a major factor in in vivo bone formation (Devlin et al ., Endocrinology 144:1972–1978 (2003) and Wu et al ., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (FOP) представляет собой редко встречающееся и обусловливающее потерю трудоспособности генетическое нарушение, характеризующееся анатомическими закономерностями врожденных пороков развития больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопической эндохондральной оссификации. Эктопическая экспрессия BMP4 была выявлена у пациентов, имеющих FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339–343 (1997) и Xu et al., Clin. Genet. 58:291–298 (2000)). Было показано, что пациенты, имеющие FOP, характеризовались активирующими мутациями в ALK–2 (Shore et al., Nat. Genet., 38(5):525–7 (2006)). Fibrodysplasia ossificans progressive (FOP) is a rare and disabling genetic disorder characterized by anatomical patterns of congenital malformations of the big toes and progressive heterotopic endochondral ossification. Ectopic expression of BMP4 has been identified in patients with FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339-343 (1997) and Xu et al. , Clin. Genet. 58:291-298 (2000)). FOP patients have been shown to be characterized by activating mutations in ALK-2 (Shore et al ., Nat. Genet., 38(5):525-7 (2006)).
Было установлено, что избыточная передача сигнала BMP приводит к ряду состояний, описанных выше. В WO2008033408 и WO2009114180 описаны ингибиторы пути передачи сигнала BMP. Тем не менее, все еще существует постоянная потребность выявления альтернативных путей, с помощью которых передачу сигнала BMP можно регулировать. It has been found that excessive BMP signaling results in a number of the conditions described above. WO2008033408 and WO2009114180 describe inhibitors of the BMP signaling pathway. However, there is still a continuing need to discover alternative ways in which BMP signaling can be regulated.
Такая потребность может быть удовлетворена путем разработки селективных ингибиторов ALK–2.This need can be met by developing selective ALK-2 inhibitors.
Специфические антитела к ALK–2 описаны, например, в WO1994011502 и WO2008030611. Остеогенные белки, которые связываются с ALK–2, описаны в WO2012023113 и WO2012077031.Specific antibodies to ALK-2 are described, for example, in WO1994011502 and WO2008030611. Osteogenic proteins that bind to ALK-2 are described in WO2012023113 and WO2012077031.
В WO2007123896 описан способ лечения патологии, ассоциированной с гетеротопической оссификацией, посредством введения siRNA, специфичной в отношении нуклеиновой кислоты, кодирующей мутантный ALK–2.WO2007123896 describes a method for treating pathology associated with heterotopic ossification by introducing an siRNA specific for a nucleic acid encoding a mutant ALK-2.
В WO2014160203 и WO2014138088 описаны ингибиторы пути BMP. В WO 2015152183 описаны ингибиторы ALK–2 для лечения FOP. Ингибиторы ALK–2 также описаны в WO2014151871.WO2014160203 and WO2014138088 describe inhibitors of the BMP pathway. WO 2015152183 describes ALK-2 inhibitors for the treatment of FOP. ALK-2 inhibitors are also described in WO2014151871.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов ALK–2, которые являются хорошими кандидатными лекарственными средствами. Для таких кандидатов могут быть найдены варианты применения inter alia в лечении прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или ненаследственной гетеротопической оссификации (HO). There is a continuing need to develop new ALK-2 inhibitors that are good drug candidates. For such candidates, applications may be found inter alia in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressive (FOP) or non-hereditary heterotopic ossification (HO).
В настоящем изобретении предусмотрены соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие их, при этом соединения представляют собой ингибиторы ALK–2. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения, предупреждения или снижения тяжести прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или ненаследственной гетеротопической оссификации (HO), включающие введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора ALK–2. The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing them, wherein the compounds are ALK-2 inhibitors. The present invention further provides methods for treating, preventing, or reducing the severity of fibrodysplasia ossificans progressive (FOP) or non-hereditary heterotopic ossification (HO), comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an ALK-2 inhibitor.
В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. This document describes various embodiments of the present invention.
В определенных аспектах в данном документе предусмотрено соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой солиIn certain aspects, this document provides a compound of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or subformulas (Ia), (II), ( IIa), (IIb) and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу подавления активности рецептора ALK–2 у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb). In a further aspect, the present invention relates to a method for inhibiting ALK-2 receptor activity. in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free or pharmaceutically acceptable salt form, or subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) thereof.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb).In yet another aspect, the present invention relates to a method of treating a disorder or disease selected from heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb).
Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют приемлемые фармакокинетические свойства, являются нетоксичными и демонстрируют незначительное количество побочных эффектов. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ALK–2 по сравнению с другими рецепторами. Кроме того, идеальное кандидатное лекарственное средство будет находиться в форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легкой для составления. The compounds of the present invention exhibit acceptable pharmacokinetic properties, are non-toxic, and exhibit few side effects. In particular, the compounds of the present invention are selective inhibitors of ALK-2 over other receptors. In addition, an ideal drug candidate will be in a form that is stable, non-hygroscopic and easy to formulate.
Фигурыfigures
На фигуре 1 показан количественный анализ с применением μCT гетеротопической кости, сформированной в правой задней конечности мышей через 6 недель после индукции обострения FOP с помощью аденовируса/CTX, и показан эффект лечения с применением соединения A в течение 6 недель в отношении образования HO. Среднее значение +/– SEM. *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,01 в сравнении с обработкой средой–носителем; односторонний ANOVA с использованием апостериорного критерия Даннетта. Figure 1 shows μCT quantification of heterotopic bone formed in the right hind limb of mice 6 weeks after adenovirus/CTX induction of FOP exacerbation and shows the effect of Compound A treatment for 6 weeks on HO formation. Mean +/- SEM. *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.01 compared to treatment with vehicle; one-way ANOVA using Dunnett's post hoc test.
На фигуре 2 показан количественный анализ с использованием μCT гетеротопической кости, сформированной в правой задней конечности мышей через 8 недель после индукции обострения FOP с помощью аденовируса/CTX, и показан эффект лечения с применением соединения A в течение 6 недель в отношении образования HO. Среднее значение +/– SEM. *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,01 в сравнении с обработкой средой–носителем; t–критерий Стьюдента.On thefigure 2shows quantitative analysis using μCT of heterotopic bone formed in the right hind limb of mice 8 weeks after inducing FOP exacerbation with adenovirus/CTX and showing the effect of Compound A treatment for 6 weeks on HO formation. Mean +/- SEM. *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.01 compared to treatment with vehicle; t-Student's test.
На фигуре 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической свободной формы кристаллов модификации HA соединения A. Figure 3 shows a crystalline free-form X-ray powder diffraction pattern of the H A modification crystals of Compound A.
На фигуре 4 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллов кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 4 shows a differential scanning calorimetry diagram of crystals of the crystalline free form of the H A modification of compound A.
На фигуре 5 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 5 shows a thermogravimetric analysis diagram of the crystalline free form of the H A modification of compound A.
На фигуре 6 показана диаграмма Фурье–спектроскопии в инфракрасной области кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 6 shows an infrared Fourier spectroscopy diagram of the crystalline free form of the H A modification of compound A.
На фигуре 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 7 shows an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 8 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 8 shows a differential scanning calorimetry diagram of the crystalline free form modification A of compound A.
На фигуре 9 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 9 shows a thermogravimetric analysis diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 10 показана диаграмма Фурье–спектроскопии в инфракрасной области кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 10 shows an infrared Fourier spectroscopy diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 11 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 11 shows an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline fumaric acid salt of the H A modification of Compound A.
На фигуре 12 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 12 shows a differential scanning calorimetry diagram of a crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A.
На фигуре 13 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 13 shows a thermogravimetric analysis diagram of a crystalline fumaric acid salt of the H A modification of Compound A.
На фигуре 14 показана диаграмма Фурье–спектроскопии в инфракрасной области кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 14 shows an infrared Fourier spectroscopy diagram of a crystalline fumaric acid salt of the H A modification of compound A.
На фигуре 15 показана диаграмма динамической сорбции паров кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A при 25 градусах C, способ при относительной влажности (RH) 50%–0%–90%. Figure 15 shows a graph of dynamic vapor sorption of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A at 25 degrees C, the method at a relative humidity (RH) of 50% - 0% - 90%.
На фигуре 16 показана диаграмма динамической сорбции паров кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A при 40 градусах C, способ при относительной влажности (RH) 50%–0%–90%. Figure 16 shows a graph of dynamic vapor sorption of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A at 40 degrees C, the method at a relative humidity (RH) of 50% - 0% - 90%.
На фигуре 17 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли фосфорной кислоты соединения A. Figure 17 shows an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline phosphoric acid salt of Compound A.
На фигуре 18 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма ангидрида кристаллической свободной формы (пример 89 C). Figure 18 shows an X-ray powder diffraction pattern of an anhydride of crystalline free form (example 89 C).
На фигуре 19 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма тригидрата кристаллической свободной формы (пример 89 D)). Figure 19 shows an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline free form trihydrate (example 89 D)).
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме приемлемой соли,In particular, the present invention relates to a compound of formula (I) in free form or in acceptable salt form,
гдеwhere
L представляет собой связь, (CH2)n, –CH(CH3)–, –O–(CH2)n–, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH2)n–;L is a bond, (CH 2 ) n , –CH(CH 3 )–, –O–(CH 2 ) n –, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH 2 ) n – ;
n равняется 1, 2, 3; n is 1, 2, 3;
R1 выбран из C3–C7циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила; мостикового C5–C10циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, гидроксиC1–C3алкила; R 1 is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl; bridged C 5 -C 10 cycloalkyl optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl;
R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, C1–C3алкила; R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl;
R4 представляет собой N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7;R 4 is an N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, where said ring is optionally substituted once or more than once with R 7 ;
R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила, (CH2)m–R8;R 7 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, cyanoC 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) m -R 8 ;
m равняется 0, 1, 2 или 3;m is 0, 1, 2, or 3;
R8 выбран из:R 8 selected from:
– 4–, 5– или 6–членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила, галогенC1–C3алкила; или- A 4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, said ring being optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo , SO 2 C 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl; or
– C3–C6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном.- C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with halogen.
Если не указано иное, термин "соединения согласно настоящему изобретению" или "соединения согласно данному изобретению" относится к соединениям формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb) и их солям, а также всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и меченным изотопом соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.Unless otherwise indicated, the term "compounds of the present invention" or "compounds of the present invention" refers to compounds of formula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb) and their salts, as well as all stereoisomers (including diastereoisomers and enantiomers), rotamers, tautomers and isotopically labeled compounds (including deuterium substitutions), as well as initially formed fragments.
Используемый в данном документе термин "C1–C3алкил" относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до трех атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C1–C3алкила включают метил, этил, н–пропил, 1–метилэтил (изопропил).As used herein, the term "C 1 -C 3 alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting of only carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturations, having from one to three carbon atoms, and which is attached to the remainder of the molecules through a single bond. Examples of C 1 -C 3 alkyl include methyl, ethyl, n- propyl, 1-methylethyl ( isopropyl ).
Используемый в данном документе термин "гидроксиC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Ra–OH, где Ra представляет собой C1–C3алкил, определенный выше.As used herein, the term "hydroxyC 1 -C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R a -OH, where R a is C 1 -C 3 alkyl as defined above.
Используемый в данном документе термин "C3–C7циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам, состоящим из 3–7 атомов углерода. Примеры C3–C7циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.As used herein, the term "C 3 -C 7 cycloalkyl" refers to saturated monocyclic hydrocarbon groups of 3-7 carbon atoms. Examples of C 3 -C 7 cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
Используемый в данном документе термин "C1–C3алкокси" относится к радикалу формулы –ORa, где Ra представляет собой C1–C3алкильный радикал, в целом определенный выше. Примеры C1–C3алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.As used herein, the term "C 1 -C 3 alkoxy" refers to a radical of the formula -OR a , where R a is a C 1 -C 3 alkyl radical as generally defined above. Examples of C 1 -C 3 alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, and hexoxy.
Используемый в данном документе термин "C1–C3алкоксиC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Rb–O–Ra, где Ra представляет собой C1–C3алкильный радикал, и Rb представляет собой C1–C3алкильный радикал, определенный выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры C1–C3алкоксиC1–C3алкила включают, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.As used herein, the term "C 1 - C 3 alkoxyC 1 - C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R b -O - R a , where R a is a C 1 - C 3 alkyl radical and R b is C 1– C 3 alkyl radical as defined above. The oxygen atom may be bonded to any carbon atom in any alkyl radical. Examples of C 1 - C 3 alkoxyC 1 - C 3 alkyl include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl.
"Галоген" или "галогено" относится к брому, хлору, фтору или йоду. "Halogen" or "halo" refers to bromine, chlorine, fluorine or iodine.
Используемый в данном документе термин "галогенC1–C3алкил" или "галогеноC1–C3алкил" относится к C1–C3алкильному радикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенC1–C3алкила включают, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2–трифторэтил, 1–фторметил–2–фторэтил, 3–бром–2–фторпропил и 1–бромметил–2–бромэтил.As used herein, the term "haloC 1 -C 3 alkyl" or "haloC 1 -C 3 alkyl" refers to a C 1 -C 3 alkyl radical as defined above substituted with one or more halo radicals as defined above. Examples of haloC 1 -C 3 alkyl include, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, and 1-bromomethyl-2-bromoethyl .
Используемый в данном документе термин "галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Rb–O–Ra, где Ra представляет собой C1–C3алкильный радикал, и Rb представляет собой галогенC1–C3алкильный радикал, определенный выше.As used herein, the term "haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R b -O -R a where R a is a C 1 -C 3 alkyl radical and R b is a halo C 1– C 3 alkyl radical as defined above.
Используемый в данном документе термин "N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, которая представляет собой 4–, 5–, 6– или 7–членное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, 6–, 7–, 8–, 9–, 10–, 11– или 12–членную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, или 10–, 11–, 12–, 13–, 14– или 15–членную трициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 гетероатомов, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо может быть присоединено посредством гетероатома или атома углерода. N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. В предпочтительном варианте осуществления "N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" представляет собой N–содержащее 5–членное насыщенное моноциклическое кольцо, N–содержащее 6–членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, N–содержащее 7–членное насыщенное спироциклическое кольцо. Примеры N–содержащего гетероциклического неароматического кольца включают морфолин, пиперазин, пиперидин, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тиоморфолин, 3–азабицикло[3.1.0]гексан.As used herein, the term "N-containing heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" with respect to Rfour refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system that is a 4-, 5-, 6-, or 7-membered monocyclic ring containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, S, and N, where at least one a heteroatom is an N, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring system containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S and N, where at least one heteroatom is N, or a 10-, 11-, 12-, 13-, 14- or 15-membered tricyclic ring system containing 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 heteroatoms, selected of O, S and N, where at least one heteroatom is N, where N and S can also be optionally oxidized to different oxidation states. N-containing heterocyclic non-aromatic ring can be attached via a heteroatom or carbon atom. An N-containing heterocyclic non-aromatic ring may include fused or bridged rings, as well as spirocyclic rings. In a preferred embodiment, the "N-containing heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O, or S" is an N-containing 5-membered saturated monocyclic ring, an N-containing 6-membered saturated monocyclic or bicyclic ring, N-containing 7-membered saturated spirocyclic ring. Examples of the N-containing heterocyclic non-aromatic ring include morpholine, piperazine, piperidine, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, thiomorpholine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane.
Используемый в данном документе термин "N–содержащее 5–членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 включает, в качестве примеров, пирролидин, 2,3–дигидропиррол, оксазолидин, имидазолидин. В предпочтительном варианте осуществления он относится к пирролидину. Кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.As used herein, the term "N-containing 5-membered heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" with respect to Rfour includes, as examples, pyrrolidine, 2,3-dihydropyrrole, oxazolidine, imidazolidine. In a preferred embodiment, it refers to pyrrolidine. The ring is attached to the rest of the molecule through a carbon atom in the ring.
Используемый в данном документе термин "N–содержащее 6–членное гетероциклическое неароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 включает, в качестве примеров, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пиперазин, 3–азабицикло[3.1.0]гексан. В предпочтительном варианте осуществления он относится к 3–азабицикло[3.1.0]гексану. Кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.As used herein, the term "N-containing 6-membered heterocyclic non-aromatic monocyclic or bicyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" with respect to Rfour includes, as examples, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. In a preferred embodiment, it refers to 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. The ring is attached to the rest of the molecule through a carbon atom in the ring.
Используемый в данном документе термин "5–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, пирролидин, 2,3–дигидропиррол, оксазолидин, имидазолидин. В предпочтительном варианте осуществления он относится к пирролидину.As used herein, the term "5-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" in relation to embodiments where R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form the specified ring , includes, as examples, pyrrolidine, 2,3-dihydropyrrole, oxazolidine, imidazolidine. In a preferred embodiment, it refers to pyrrolidine.
Используемый в данном документе термин "6–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил. As used herein, the term "6-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O, or S" in relation to embodiments where R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form the specified ring includes, by way of example, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl.
Используемый в данном документе термин "7–членный спироцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, 2–азаспиро[3.3]гептан, 2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан.As used herein, the term "7-membered spirocycle, optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" in relation to embodiments where R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form the specified ring , includes, as examples, 2-azaspiro[3.3]heptane, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.
Используемый в данном документе термин "мостиковый C5–C10циклоалкил" относится к насыщенной бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один мостик. Примеры мостикового C5–C10циклоалкила включают, например, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.1]гептан, трицикло–[3.3.1.13,7]декан.As used herein, the term "bridged C 5 -C 10 cycloalkyl" refers to a saturated bicyclic or tricyclic ring system containing at least one bridge. Examples of bridged C 5 -C 10 cycloalkyl include, for example, bicyclo[1.1.1]pentane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[2.2.1]heptane, tricyclo-[3.3.1.1 3.7 ]decane.
Используемый в данном документе термин "C2–C4алкинил" относится к группе, представляющей собой радикал с линейной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C2–C4алкинила включают, например, этинил, проп–1–инил, бут–1–инил.As used herein, the term "C 2 -C 4 alkynyl" refers to a group that is a straight chain radical of only carbon and hydrogen atoms, containing at least one triple bond of two to four carbon atoms, and which attached to the rest of the molecule via a single bond. Examples of C 2 -C 4 alkynyl include, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl.
Используемый в данном документе термин "цианоC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Ra–CN, где Ra представляет собой C1–C3алкил, определенный выше.As used herein, the term "cyanoC 1 -C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R a -CN, where R a is C 1 -C 3 alkyl as defined above.
Используемый в данном документе термин "4–, 5– или 6–членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S", включает, в качестве примеров, тетрагидропиран, морфолин, пиперидин, оксетан. В предпочтительном варианте осуществления он представляет собой тетрагидропиран. As used herein, the term "4-, 5-, or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O, or S" includes, by way of example, tetrahydropyran, morpholine, piperidine, oxetane . In a preferred embodiment, it is tetrahydropyran.
Используемый в данном документе термин "ALK–2" относится к рецептору активина A I типа (ACVRI), также известному как ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; рецептор активина I типа; активиновая рецепторподобная киназа 2; рецептор R1 серин/треонинпротеинкиназ; рецептор I типа суперсемейства TGF–B; ACTRI; TSRI; киназа 2, подобная рецептору активина A II типа; рецептор активина 1 типа; гидроксиалкилпротеинкиназа; ACTR–I; TSR–I. As used herein, the term "ALK-2" refers to the activin A type I receptor (ACVRI), also known as ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; activin type I receptor; activin receptor-
В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Необходимо признать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.This document describes various embodiments of the present invention. It should be recognized that the features described in each embodiment can be combined with other features described to provide additional embodiments of the present invention.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
гдеwhere
L представляет собой связь, (CH2)n, –CH(CH3)–, –O–(CH2)n–, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH2)n–;L is a bond, (CH 2 ) n , –CH(CH 3 )–, –O–(CH 2 ) n –, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH 2 ) n – ;
n равняется 1, 2, 3; n is 1, 2, 3;
R1 выбран из C3–C7циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила; мостикового C5–C10циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, гидроксиC1–C3алкила; R 1 is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl; bridged C 5 -C 10 cycloalkyl optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl;
R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, C1–C3алкила; R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl;
R4 представляет собой N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7;R 4 is an N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, where said ring is optionally substituted once or more than once with R 7 ;
R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила, (CH2)m–R8;R 7 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, cyanoC 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) m -R 8 ;
m равняется 0, 1, 2 или 3;m is 0, 1, 2, or 3;
R8 выбран из:R 8 selected from:
– 4–, 5– или 6–членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила, галогенC1–C3алкила; или- A 4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, said ring being optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo , SO 2 C 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl; or
– C3–C6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном.- C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with halogen.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (Ia) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
Вариант осуществления 3. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 3 A compound according to any one of
Вариант осуществления 4. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 4 A compound according to any one of
Вариант осуществления 5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 7–членный спироцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 5 A compound according to any one of
Вариант осуществления 6. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой N–содержащее 5–членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7 и где указанное кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.Embodiment 6 A compound according to any one of
Вариант осуществления 7. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой N–содержащее 6–членное гетероциклическое неароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7 и где указанное кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.Embodiment 7 A compound according to any one of
Вариант осуществления 8. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или 7 формулы (II) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 8 A compound according to any one of
где R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила, (CH2)m–R8;where R 7 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl , C 2 -C 4 alkynyl, cyanoC 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) m -R 8 ;
m равняется 0, 1, 2 или 3.m is 0, 1, 2, or 3.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно варианту осуществления 8 формулы (IIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 9 Compound according to Embodiment 8 of formula (IIa) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,
Вариант осуществления 10. Соединение согласно варианту осуществления 8 формулы (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
Вариант осуществления 11. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где Embodiment 11 A compound according to any of the previous embodiments in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein
R7 представляет собой (CH2)m–R8;R 7 is (CH 2 ) m -R 8 ;
R8 представляет собой 6–членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила, галогенC1–C3алкила; R 8 is a 6-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, said ring being optionally substituted one or more times with a substituent independently selected from oxo, SO 2 C 1 -C 3 alkyl, haloC 1 –C 3 alkyl;
m равняется 0, 1, 2 или 3.m is 0, 1, 2, or 3.
Вариант осуществления 12. Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R8 представляет собой незамещенный тетрагидропиран, и m равняется 0.Embodiment 12 A compound according to Embodiment 11 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 8 is unsubstituted tetrahydropyran and m is 0.
Вариант осуществления 13. Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R8 представляет собой незамещенный морфолин, и m равняется 2 или 3.Embodiment 13 A compound according to Embodiment 11 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 8 is unsubstituted morpholine and m is 2 or 3.
Вариант осуществления 14. Соединение в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила.Embodiment 14 A compound according to any of the previous embodiments in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is cyclohexyl optionally substituted once or more with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 –C 3 alkyl.
Вариант осуществления 15. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 15 A compound according to any of the previous embodiments in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is
. .
Вариант осуществления 16. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 16 A compound according to any of the previous embodiments in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is
. .
Вариант осуществления 17. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1–13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой бицикло[2.2.2]октанил, замещенный в одном случае гидроксилом.Embodiment 17 A compound according to any one of Embodiments 1-13 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is bicyclo[2.2.2]octanyl substituted in one instance with hydroxyl.
Вариант осуществления 18. Соединение согласно варианту осуществления 17 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой .Embodiment 18 A compound according to Embodiment 17 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is .
Вариант осуществления 19. Соединение согласно варианту осуществления, любому из вариантов осуществления 1–13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой бицикло[1.1.1]пентанил, замещенный гидроксиметилом.Embodiment 19 A compound according to Embodiment, any of Embodiments 1-13 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is bicyclo[1.1.1]pentanyl substituted with hydroxymethyl.
Вариант осуществления 20. Соединение согласно варианту осуществления 19 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 20 A compound according to
. .
Вариант осуществления 21. Соединение согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано изEmbodiment 21 The compound of
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide ;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5–(4–(–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;5–(4–(–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–(4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(3–морфолинoпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(1–изопропилпирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl ) nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–фтор–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;
5–(4–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–илметил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–фтор–4–(пиперазин–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane- 1-yl) nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(but-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 –yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2–(2,2,2–трифторэтокси)этил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl ) nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(1,1–диоксидотетрагидро–2H–тиопиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(1,1-dioxytetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4- hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(3–фтор–4–(2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-fluoro-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–морфолинoфенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholinophenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(2–цианоэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–морфолинoпропокси)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5–(4–(1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)–2–хлорфенил)–2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1- yl) nicotinamide;
2–амино–5–(4–(3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5–(4–(1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–(пиперидин–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–((2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5–(4–(–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамида;5–(4–(–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–(3–hydroxyadamantan–1–yl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2,3–дифтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил–4–d)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl-4-d)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида; 2-amino-5-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(3–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(3–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5–(4–(1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(2–метил–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида и2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide and
2–амино–N–циклогексил–5–(3–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида.2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide.
Вариант осуществления 22. Соединение согласно варианту осуществления 21 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано изEmbodiment 22 The compound of Embodiment 21 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, which is selected from
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl) nicotinamide;
5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl ) nicotinamide;
5–(4–((S)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5–(4–((S)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl ) nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3–морфолинoпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl) nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(1–изопропилпирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1s,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5–(4–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–илметил)фенил)–2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane- 1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–фтор–4–(пиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[ 2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane- 1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–(2,2,2–трифторэтокси)этил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,1–диоксидотетрагидро–2H–тиопиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-dioxytetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) –N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–цианоэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)–2–хлорфенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)–2–chlorophenyl)–2–amino–N–((1r,4R)– 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2. 2]octan-1-yl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxy -4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–циклогексил–5–(4–((2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамида; 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1R,3R)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамида;5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1R,3R)–3–hydroxyadamantane -1-yl) nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane- 1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1s,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl) nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2. 2]octan-1-yl)nicotinamide;
2–амино–5–(2,3–дифтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2,3-difluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl ) nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил–4–d)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[ 2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide;
2–амино–5–(2–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида; 2-amino-5-(2-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;
2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2–амино–N–(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2–амино–5–(3–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида; 2-amino-5-(3-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;
5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамида и5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxy -1-methylcyclohexyl)nicotinamide and
2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(2–метил–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида.2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide .
Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.Embodiment 23. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of the previous embodiments in free form or in pharmaceutically acceptable salt form and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Вариант осуществления 24. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов осуществления 1–22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько терапевтически активных средств.Embodiment 24. A combination comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of Embodiments 1-22 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form and one or more therapeutically active agents.
Вариант осуществления 25. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1–22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного препарата.Embodiment 25 A compound according to any one of Embodiments 1-22 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for use as a drug.
Вариант осуществления 26. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1–22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Embodiment 26 A compound according to any one of Embodiments 1-22 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form for use in the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressive.
Вариант осуществления 27. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме, в частности, в свободной форме модификации HA, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2–тета, приведенных в таблице A ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 4; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 5; или (iv) характеризующийся диаграммой FT–IR, показанной на фиг. 6; или характеризующийся двумя, или тремя, или, в частности, всеми свойствами (i)–(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 3. Embodiment 27 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form, in particular in the free form of the H A modification, in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, the first 3, the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, in particular the first ten, or in particular all the 2-theta values shown in Table A below; or (ii) showing the DSC diagram shown in FIG. four; or (iii) characterized by the TGA diagram shown in FIG. 5; or (iv) characterized by the FT-IR pattern shown in FIG. 6; or characterized by two, or three, or in particular all of the properties (i)-(iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 3.
Вариант осуществления 28. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме, в частности, в форме модификации A, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или всех значений 2–тета, приведенных в таблице B ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 8; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 9; или (iv) характеризующийся диаграммой FT–IR, показанной на фиг. 10; или характеризующийся двумя, или тремя, или, в частности, всеми свойствами (i)–(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 7. Embodiment 28 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form, in particular in the form of modification A, in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, the first 3 , the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, in particular the first ten, or all of the 2-theta values shown in Table B below; or (ii) showing the DSC diagram shown in FIG. eight; or (iii) characterized by the TGA diagram shown in FIG. 9; or (iv) characterized by the FT-IR pattern shown in FIG. ten; or characterized by two, or three, or in particular all of the properties (i)-(iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 7.
Вариант осуществления 29. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде ангидрида свободной формы, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 18.Embodiment 29 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a free form anhydride, particularly characterized by the XRPD diagram shown in FIG. eighteen.
Вариант осуществления 30. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде тригидрата свободной формы, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фигуре 19.
Вариант осуществления 31. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующейся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, в форме соли фумаровой кислоты модификации HA, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2–тета, приведенных в таблице C ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 12; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 13; или (iv) характеризующийся диаграммой FT–IR, показанной на фиг. 14; или (v) характеризующийся диаграммой DVS при 25°C, показанной на фиг. 15; или (vi) характеризующийся диаграммой DVS при 40°C, показанной на фиг. 16; или характеризующийся двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью, или, в частности, всеми свойствами (i)–(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 11. Embodiment 31 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of fumaric acid salt, in particular having a 1:1 molar ratio of compound A and fumaric acid, in particular in the form of fumaric acid salt acid modification H A , in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, the first 3, the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, in particular the first ten, or in particular all the values 2-theta given in Table C below; or (ii) showing the DSC diagram shown in FIG. 12; or (iii) characterized by the TGA diagram shown in FIG. 13; or (iv) characterized by the FT-IR pattern shown in FIG. fourteen; or (v) characterized by the DVS diagram at 25°C shown in FIG. fifteen; or (vi) characterized by the DVS diagram at 40°C shown in FIG. 16; or characterized by two, or three, or four, or five, or, in particular, all of the properties (i)-(iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. eleven.
Вариант осуществления 32. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде варианта 1 аморфной формы соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, демонстрирующий переход в стеклообразное состояние при приблизительно 143°C в случае проведения анализа посредством модулированной DSC при скорости нагревания 1 K/мин, амплитудном значении температуры 1 K, периоде 60 секунд.Embodiment 32 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of
Вариант осуществления 33. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде варианта 2 аморфной формы соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, демонстрирующий переход в стеклообразное состояние при приблизительно 78°C, в случае проведения анализа посредством DSC при скорости нагревания, составляющей 10 K/мин. Embodiment 33 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of
Вариант осуществления 34. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в форме соли фосфорной кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1,5, соединения A и ортофосфорной кислоты, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2–тета, приведенных в таблице D ниже; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 17.Embodiment 34 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of a phosphoric acid salt, in particular having a 1:1.5 molar ratio of compound A and orthophosphoric acid, in particular (i ) characterized by the 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, the first 3, the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, in particular the first ten, or in particular all the 2-theta values given in Table D below; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 17.
Вариант осуществления 35. Соединение в форме согласно любому из вариантов осуществления 27–34 для применения в качестве лекарственного препарата.Embodiment 35 A compound in the form of any of Embodiments 27-34 for use as a drug.
Вариант осуществления 36. Соединение в форме согласно любому из вариантов осуществления 27–34 для применения в лечении нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Embodiment 36 A compound in the form of any one of Embodiments 27-34 for use in the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressive.
В случае если значение 2–тета (или в таблицах ниже "угол") приведено в данном изобретении, это означает относительное значение ±0,2, или, в частности, значение как таковое.When the value 2-theta (or in the tables below "angle") is given in the present invention, this means a relative value of ±0.2, or, in particular, a value as such.
В случае если используется термин "модификация", это относится к аморфным формам или, в частности, к кристаллическим полиморфам (т.е. формам кристаллических структур), также включающим псевдополиморфы, такие как сольваты или, в частности, гидраты свободных форм или солей соответственно.When the term "modification" is used, this refers to amorphous forms or, in particular, to crystalline polymorphs (i.e., forms of crystalline structures), also including pseudo-polymorphs, such as solvates or, in particular, hydrates of free forms or salts, respectively. .
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут быть представлены в форме чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)– и (S)–изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E– или Z–конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис– или транс–конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.Depending on the choice of starting materials and procedures, the compounds may be present in the form of pure optical isomers or as mixtures of isomers such as racemates and mixtures of diastereoisomers, depending on the number of asymmetric carbon atoms. The present invention is intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, mixtures of diastereoisomers, and optically pure forms. Optically active ( R )- and ( S )-isomers can be obtained using chiral synthons or chiral reagents or isolated using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may have the E- or Z-configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have the cis or trans configuration. It is also intended to include all tautomeric forms.
Используемые в данном документе термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения согласно настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно данному изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны к образованию кислых солей ввиду присутствия основного фрагмента аминопиридина. В случае если указана "свободная форма", это относится к форме без дополнительных кислот и/или оснований, т.е. соединению как таковому (которое, однако, может образовывать внутренние соли, если соединение содержит основные и кислотные группы).As used herein, the terms "salt" or "salts" refer to an acid addition or base addition salt of a compound of the present invention. "Salts" include, in particular, "pharmaceutically acceptable salts". The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts which retain the biological efficacy and properties of the compounds of this invention and which are generally not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acid salts due to the presence of a basic aminopyridine moiety. Where "free form" is indicated, this refers to the form without additional acids and/or bases, i.e. the compound as such (which, however, can form internal salts if the compound contains basic and acidic groups).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, соль камфорсульфоновой кислоты, соль каприновой кислоты, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинaт, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионaт, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. In another aspect, the present invention provides compounds of formula (I) in the form of an acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonic acid salt, capric acid salt, chloride /hydrochloride, chlorotheophyllonate, citrate, ethanedisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malic acid salt, maleic acid salt, malonate, mandelic acid salt , Mesylate, Methyl Sulfate, Mucic Acid Salt, Naphthoic Acid Salt, Napsilate, Nicotinate, Nitrate, Octadecanoate, Oleate, Oxalate, Palmitate, Pamoate, Phosphate/Hydrophosphate/Dihydrogen Phosphate, Polygalacturonate, Propionate, Sebacate, Stearate, Succinate, Sulfosalicylate, Sulfate, Tartrate , tosylate triphenate, trifluoroacetate, or xinafoate.
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченных форм, а также меченных изотопом форм соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Настоящее изобретение включает различные меченные изотопом соединения, определенные в данном документе, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2H и 13C. Такие меченные изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием 14C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например 2H или 3H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно–эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, меченное 18F соединение может быть, в частности, необходимо для исследований PET или SPECT. Меченные изотопом соединения формулы (I) в общих случаях могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах, с использованием подходящих меченных изотопом реагентов вместо немеченных реагентов, используемых ранее.Any formula given herein also implies the presence of unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl, 123 I, 124 I, 125 I, respectively. The present invention includes various isotopically labeled compounds as defined herein, for example, compounds in which radioactive isotopes are present, such as 3 H and 14 C, or compounds in which non-radioactive isotopes are present, such as 2 H and 13 C Such isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies (using 14 C), reaction kinetics studies (using e.g. 2 H or 3 H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography. (SPECT), including analyzes of the distribution of the drug or substrate in tissues, or in radiation therapy of patients. In particular, an 18 F labeled compound may be particularly needed for PET or SPECT studies. Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared using conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the accompanying examples, using appropriate isotopically labeled reagents in place of the unlabeled reagents used previously.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении согласно данному изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение дейтерия 52,5% при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение дейтерия 60%), по меньшей мере 4500 (введение дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (введение дейтерия 75%), по меньшей мере 5500 (введение дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (введение дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (введение дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (введение дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (введение дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (введение дейтерия 99,5%).In addition, substitution with heavier isotopes, in particular deuterium (i.e. 2 H or D), may confer certain therapeutic advantages due to greater resistance to metabolic inactivation, such as increased in vivo half-life, or reduced dosage requirements, or improvement in therapeutic index. It should be understood that deuterium in this context is considered as a substituent of the compounds of formula (I). The concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium, can be determined by the isotopic enrichment factor. As used herein, the term "isotopic enrichment factor" means the ratio between the abundance of an isotope and the natural abundance of said isotope. When a substituent in a compound of the present invention is said deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (deuterium addition of 52.5% per designated deuterium atom), at least 4000 (
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например, D2O, d6–ацетон, d6–DMSO. Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the present invention include those wherein the crystallization solvent may be replaced by an isotope, for example, D2O, d6–acetone, d6-DMSO.
Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) посредством известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) со средством для образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие средства для образования сокристаллов включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрены сокристаллы, содержащие соединение формулы (I).Compounds according to the present invention, i. compounds of formula (I) which contain groups capable of acting as hydrogen bond donors and/or acceptors may be capable of forming co-crystals with suitable means for forming co-crystals. Such co-crystals can be obtained from compounds of formula (I) by known co-crystal formation procedures. Such procedures include milling, heating, co-sublimation, co-melting or bringing into contact in solution the compounds of formula (I) with a co-crystal forming agent under crystallization conditions and isolating the co-crystals thus formed. Suitable means for forming co-crystals include those described in WO 2004/078163. Therefore, the present invention further provides co-crystals containing the compound of formula (I).
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно–активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289–1329). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes any and all solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g., antibacterial agents, antifungal agents), isotonicity agents, absorption delay agents, salts, preservatives, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, colorants, and the like. and combinations thereof, which will be known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Except where any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, it is intended to be used in therapeutic or pharmaceutical compositions.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или подавление активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояние, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или снижения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного ALK–2, или (ii) ассоциированного с активностью ALK–2, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) ALK–2; или (2) уменьшения или подавления активности ALK–2; или (3) снижения или подавления экспрессии ALK–2. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или подавления активности ALK–2; или по меньшей мере частичного снижения или подавления экспрессии ALK–2. The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount of a compound of the present invention that will elicit a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, or lessening the severity of symptoms, alleviating a condition, slowing or arresting the progression of disease, or prevent disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective in (1) at least partially alleviating, suppressing, preventing and/or lessening the severity of a condition or disorder, or a disease (i) mediated by ALK-2, or (ii) associated with ALK-2 activity, or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) of ALK-2; or (2) decrease or suppression of ALK-2 activity; or (3) reducing or suppressing ALK-2 expression. In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the present invention which, when administered to a cell, or tissue, or non-cellular biological material, or medium, is effective to at least partially reduce or inhibit ALK-2 activity. ; or at least partial reduction or suppression of ALK-2 expression.
Используемый в данном документе термин "субъект" относится к человеку.As used herein, the term "subject" refers to a human.
Используемый в данном документе термин "подавлять", "подавление" или "подавляющий" относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса. As used herein, the term "suppress", "inhibit" or "suppressive" refers to the reduction or amelioration of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in the original activity of a biological activity or process.
Используемый в данном документе термин "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть неявными для пациента. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически, (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо с помощью того и другого. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. As used herein, the term "treat", "treat", or "treat" any disease or disorder refers, in one embodiment, to reducing the severity of the disease or disorder (i.e., slowing, or stopping, or reducing the progression of the disease, or at least one of his clinical symptoms). In another embodiment, "treat", "treating", or "treatment" refers to alleviating or reducing the severity of at least one physical parameter, including those that may not be apparent to the patient. In yet another embodiment, "treating", "administering treatment", or "treatment" refers to modulating a disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of an overt symptom), or physiologically (for example, stabilization of a physical parameter), or with the help of both. In yet another embodiment, "treat", "treatment" or "treatment" refers to preventing or delaying the onset or development or progression of a disease or disorder.
Используемый в данном документе субъект "нуждается в" лечении, если для такого субъекта будет биологическая, медицинская польза или польза в отношении качества жизни в результате такого лечения. As used herein, a subject "needs" treatment if there would be a biological, medical, or quality of life benefit to such subject as a result of such treatment.
Используемый в данном документе термин в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как форм единственного числа, так и множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. The term used in this document in the singular and similar terms used in the context of the present invention (in particular, in the context of the claims) should be construed to cover both the singular and plural forms, unless otherwise indicated in this document or there is no apparent contradiction in context.
Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Применение любых и всех примеров или примерных формулировок (например, "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом. All of the methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise expressly conflicted by context. The use of any and all examples or exemplary language (for example, "such as") in this document is only intended to better explain the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention as otherwise claimed.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(соединений) согласно настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)–, (S)– или (R,S)–конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)– или (S)–конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис– (Z)– или транс– (E)–форме. Any asymmetric atom (eg, carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be in racemic or enantiomerically enriched form, eg in the ( R )-, ( S )-, or ( R,S )-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom provides an enantiomeric excess of at least 50%, an enantiomeric excess of at least 60%, an enantiomeric excess of at least 70%, an enantiomeric excess of at least 80%, an enantiomeric excess of , constituting at least 90%, an enantiomeric excess of at least 95%, or an enantiomeric excess of at least 99%, in the ( R )- or ( S )-configuration. Substituents on atoms with unsaturated double bonds may, if possible, be in the cis- ( Z )- or trans- ( E )-form.
Соответственно, применяемое в данном документе соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис– или транс–) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Accordingly, as used herein, the compound of the present invention may be in the form of one of the possible isomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric ( cis- or trans- ) isomers, diastereomers, optical isomers (antipodes ), racemates or mixtures thereof.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико–химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of isomers may be separated, on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example by chromatography and/or fractional crystallization.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди–O,O'–п–толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор–10–сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.Any resulting racemates of end products or intermediates can be separated into optical antipodes by known methods, for example, by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and isolating the optically active acidic or basic compound. In particular, the main moiety can thus be used to separate the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example, by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-Oh, oh'-P-toluotartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be separated by chiral chromatography, for example, high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с помощью фармацевтически приемлемых растворителей (в том числе воды); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду. In addition, the compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for their crystallization. The compounds of the present invention may, by nature or by design, form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water); therefore, the present invention is intended to cover both solvated and unsolvated forms. The term "solvate" refers to a molecular complex of a compound of the present invention (including its pharmaceutically acceptable salts) with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those commonly used in the pharmaceutical field which are known to be non-toxic to the recipient, such as water, ethanol, and the like. The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.
Соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы. The compounds of the present invention, including their salts, hydrates, and solvates, may, by nature or by design, form polymorphs.
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже.In general, compounds of formula (I) can be prepared according to the schemes presented below.
Схема 1
Стадия 1. Соединение формулы (III), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (IV), где фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (V), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или 2–метил–2–бутанол, основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Соединения формул IV, V, III и II могут применяться в свободной форме или в форме их солей.
Стадия 2. Соединение формулы (II), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (III), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с использованием подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития или гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или алканол, такой как метанол, Добавление кислоты, такой как HCl, приводит к образованию соответствующей соли, например, соли, представляющей собой гидрохлорид, соединения формулы II.Step 2 A compound of formula (II) where R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I) can be obtained by treating a compound of formula (III) where R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), using a suitable base such as, for example, lithium hydroxide or sodium hydroxide, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or an alkanol, such as methanol. The addition of an acid, such as HCl, results in the formation of the corresponding salt, eg the hydrochloride salt, of the compound of formula II.
Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (II), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с подходящим амином, имеющим формулу R1–NH2, где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), таким как, например, транс–4–аминоциклогексанол, подходящим амидным реагентом для реакции сочетания, таким как, например, O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N,N,N´,N´–тетраметилуроний–гексафторфосфат, и основанием, таким как, например, N–метилморфолин или триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N–диметилформамид или ацетонитрил.Step 3 A compound of formula (I) where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein can be prepared by carrying out a coupling reaction of a compound of formula (II) where R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), with a suitable amine having the formula R 1 -NH 2 , where R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), such as, for example, trans - 4-aminocyclohexanol, a suitable amide coupling reagent, such as, for example, O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N´,N´-tetramethyluronium-hexafluorophosphate, and a base, such as, for example, N-methylmorpholine or triethylamine, in the presence of a suitable solvent such as, for example, N,N-dimethylformamide or acetonitrile.
Соединения формул (IV) и (V) могут быть получены, как описано в примерах, представленных дополнительно ниже.Compounds of formulas (IV) and (V) can be prepared as described in the examples provided further below.
Схема 2
Стадия 1. Соединение формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (VIII) с использованием подходящего амина формулы R1–NH2, такого как, например, транс–4–аминоциклогексанол, подходящего амидного реагента для реакции сочетания, такого как, например, O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N,N,N´,N´–тетраметилуроний–гексафторфосфат, и основания, такого как, например, N–метилморфолин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N–диметилформамид.
Стадия 2. Соединение формулы (VI), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, соли, такой как ацетат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).
Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VI), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (V), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как гидроксид натрия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).Step 3 A compound of formula (I) where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein can be prepared by performing a coupling reaction of a compound of formula (VI) where R 1 is defined herein with respect to to a compound of formula (I), and the fragment B(OR) 2 forms a derivative of boronic acid (for example, where R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (V), where R 2 , R 3 , R 4 and L are defined in herein with respect to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent such as, for example, dioxane, a base, such as sodium hydroxide, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1' –bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).
Схема 3Scheme 3
Стадия 1. Соединение формулы (VIII), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (V), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, соли, такой как ацетат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), или в качестве альтернативы в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и сильном основании, таком как н–бутиллитий или хлорид изопропилмагния, или смеси двух из них с соединением бора, таким как триметилборонат.
Стадия 2. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).
Схема 4Scheme 4
Стадия 1. Соединение формулы (IX), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (X), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с использованием N–метилиминодиуксусной кислоты в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, DMF.
Стадия 2. Соединение формулы (VIII–1), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством обработки соединения формулы (IX), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с помощью подходящего амина с подходящим восстановителем, таким как например, триацетоксиборгидрид натрия, и кислотой, такой как уксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.Step 2 A compound of formula (VIII-1) where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein can be prepared by treating a compound of formula (IX) where R 2 and R 3 are defined herein. document in relation to the compound of formula (I), using a suitable amine with a suitable reducing agent, such as for example sodium triacetoxyborohydride, and an acid, such as acetic acid, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, THF.
Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII–1), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как фосфат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, хлорид (2–дициклогексилфосфино–2′,4′,6′–триизопропил–1,1′–бифенил)[2–(2–аминоэтил)фенил)]палладия(II).Step 3 A compound of formula (I) where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein can be prepared by carrying out a coupling reaction of a compound of formula (VIII-1) where R 2 , R 3 , L, R 4 are defined herein with respect to a compound of formula (I), with a compound of formula (VII), where R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent such as, for example, dioxane, a base such as potassium phosphate and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst such as, for example, (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) chloride [2 –(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, comprising the steps of:
a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (II), определенного в данном документе, с соединением формулы R1–NH2, определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) performing a coupling reaction of a compound of formula (II) as defined herein with a compound of formula R 1 -NH 2 as defined herein to give a compound of formula (I);
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, comprising the steps of:
a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (VI), определенного в данном документе, с соединением формулы (V), определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) performing a coupling reaction of a compound of formula (VI) as defined herein with a compound of formula (V) as defined herein to give a compound of formula (I);
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, comprising the steps of:
a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII) или соединения формулы (VIII–1), определенных в данном документе, с соединением формулы (VII), определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) performing a coupling reaction of a compound of formula (VIII) or a compound of formula (VIII-1) as defined herein with a compound of formula (VII) as defined herein to give a compound of formula (I);
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов согласно настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в котором исходные материалы получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.The present invention further includes any variant of the processes of the present invention in which an intermediate obtained in any of its steps is used as the starting material and the remaining steps are carried out, or in which the starting materials are prepared in situ under the reaction conditions, or in which the components of the reaction mixture used in the form of their salts or optically pure material.
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.The compounds of the present invention and intermediates can also be converted into each other according to methods well known to those skilled in the art.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение, трансдермальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (в том числе без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы, и т.д. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In an additional embodiment, the composition contains at least two pharmaceutically acceptable carriers such as those described herein. For the purposes of the present invention, unless otherwise indicated, solvates and hydrates generally refer to compositions. Preferably, the pharmaceutically acceptable carriers are sterile. The pharmaceutical composition may be formulated for specific routes of administration such as oral administration, parenteral administration, rectal administration, transdermal administration, and the like. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may be in solid form (including, but not limited to, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or liquid form (including, but not limited to, solutions, suspensions, or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subjected to standard pharmaceutical procedures such as sterilization and/or may contain standard inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and buffers, etc.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:Typically, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with one or more of:
a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина; a) diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;
b) смазывающих средств, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; для таблеток также b) lubricants, e.g. silicon dioxide, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; also for tablets
c) связующих средств, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимости c) binding agents, for example, magnesium aluminosilicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; if necessary
d) разрыхлителей, например, видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; иd) baking powder, for example, types of starch, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; and
e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей. e) absorbents, colors, flavors and sweeteners.
Таблетки могут быть либо покрытыми оболочкой, либо покрытыми энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники. Tablets may be either coated or enteric coated according to methods known in the art.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или настоек. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих средств, красящих средств и консервирующих средств, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют привлекательный вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для отсрочки распада и всасывания в желудочно–кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Suitable compositions for oral administration include an effective amount of a compound of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or tinctures. Compositions intended for oral administration are prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives. means, with the aim of obtaining drugs that are pharmaceutically acceptable and have an attractive taste. The tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example corn starch or alginic acid; binders, for example starch, gelatin or gum arabic; and lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets are uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained effect over a longer period. For example, a delayed release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Formulations for oral administration may be presented as hard gelatin capsules where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules where the active ingredient is mixed with water or an oily vehicle, for example , peanut butter, liquid paraffin or olive oil.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, ALK–2–модулирующие свойства, например, показанные с помощью анализов in vitro и in vivo, представленных в следующих разделах, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве фармакологически активных соединений. The compounds of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt exhibit valuable pharmacological properties, such as ALK-2-modulating properties, such as those shown by the in vitro and in vivo assays presented in the following sections, and are therefore intended for therapy or for use as research chemicals, for example as pharmacologically active compounds.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы в лечении показания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.The compounds of the present invention may be useful in the treatment of an indication selected from heterotopic ossification or progressive ossifying fibrodysplasia.
Без ограничения теорией полагают, что соединения согласно настоящему изобретению, которые являются селективными ингибиторами ALK–2, уменьшают/подавляют передачу сигнала BMP и восстановление аномальной ткани, ассоциированной с ним. Without being limited by theory, it is believed that the compounds of the present invention, which are selective inhibitors of ALK-2, reduce/suppress BMP signaling and repair of abnormal tissue associated with it.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK–2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention contemplates the use of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease that can be treated by downregulating the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK–2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease that can be treated by downregulating the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством подавления рецептора ALK–2, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a disease that is treated by downregulating the ALK-2 receptor, comprising administering a therapeutically acceptable amount of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In a further embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK–2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention contemplates the use of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for the manufacture of a medicament. In a further embodiment, the drug is for the treatment of a disease that can be treated by downregulating the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment, the present invention provides 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or progressive ossifying fibrodysplasia.
В одном варианте осуществления предусмотрен 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment, 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or progressive ossifying fibrodysplasia.
В одном варианте осуществления предусмотрен 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment, 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or progressive ossifying fibrodysplasia.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт.ст. до 100 мм рт.ст. (=20–133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, MS, IR, NMR. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры из уровня техники. The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperature values are given in degrees Celsius. Unless otherwise indicated, all evaporation operations are carried out under reduced pressure, typically from about 15 mm Hg. up to 100 mm Hg (=20–133 mbar). The structure of end products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, e.g. microanalysis and spectroscopic characteristics, e.g. MS, IR, NMR. The abbreviations used are standard abbreviations in the art.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, или посредством способов, описанных или аналогичных, соответственно, способам, представленным в разделе "Примеры". Также соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrogenators, solvents, and catalysts used in the synthesis of the compounds of the present invention are either commercially available or can be obtained by organic synthesis methods known to the person skilled in the art, or by means of the methods described or similar, respectively, to the methods presented in the "Examples" section. Also, the compounds according to the present invention can be obtained by means of organic synthesis methods known to the person skilled in the art, as shown in the following examples.
ПримерыExamples
СокращенияAbbreviations
АНАЛИТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫANALYTICAL METHODS
1one H–ЯМРH-NMR
Измерения проводили на спектрометре Bruker Ultrashield TM 400 (400 МГц), Bruker Ultrashield TM 600 (600 МГц), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 МГц) или 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 МГц) с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта или без него. Химические сдвиги (δ–значения) приведены в ppm, отсчитывая от тетраметилсилана, спектры на схеме расщепления обозначены как синглет (s), дуплет (d), триплет (t), квартет (q), мультиплет, неразделенные или более перекрывающиеся сигналы (m), широкий сигнал (bs). Растворители приведены в скобках.Measurements were performed on a Bruker Ultrashield TM 400 (400 MHz), Bruker Ultrashield TM 600 (600 MHz), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 MHz), or 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) spectrometer with or without trimethylsilane as an internal standard. him. Chemical shifts (δ-values) are given in ppm, counting from tetramethylsilane, the spectra in the splitting diagram are designated as singlet ( s ), doublet ( d ), triplet ( t ), quartet ( q ), multiplet, unseparated or more overlapping signals ( m ), wide signal ( bs ). Solvents are given in brackets.
UPLC–MSUPLC-MS
Колонка: Waters Acquity HSS T3, C18, 1,8 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 60°C. Скорость потока: 1,0 мл/мин Градиент: от 5% до 98% B за 1,40 мин, затем 98% B в течение 0,40 мин, от 98% до 5% B за 0,10 мин, 5% B в течение 0,10 мин; A=вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ NH4OAc, B=ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/−). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.Column: Waters Acquity HSS T3, C18, 1.8 µm, 2.1×50 mm, incubated at 60°C. Flow rate: 1.0 ml/min Gradient: 5% to 98% B in 1.40 min, then 98% B in 0.40 min, 98% to 5% B in 0.10 min, 5% B within 0.10 min; A=water+0.05% formic acid+3.75 mM NH 4 OAc, B=acetonitrile+0.04% formic acid. UV/VIS detection (DAD), ESI (+/−). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.
В случае примеров 46, 56, 74, 81, 85 и 87:In the case of examples 46, 56, 74, 81, 85 and 87:
колонка: Waters Acquity BEH, C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Расход: 1,0 мл/мин Градиент: от 2% до 98% B за 4,40 мин, затем 98% B в течение 0,75 мин, от 98% до 2% B за 0,04 мин; A=вода+0,1% муравьиной кислоты, B=ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/−). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.column: Waters Acquity BEH, C18, 1.7 µm, 2.1×50 mm, incubated at 50°C. Flow rate: 1.0 ml/min Gradient: 2% to 98% B in 4.40 min, then 98% B in 0.75 min, 98% to 2% B in 0.04 min; A=water+0.1% formic acid, B=acetonitrile+0.1% formic acid. UV/VIS detection (DAD), ESI (+/−). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.
UPLC–HRMS:UPLC–HRMS:
Waters Acquity SDS, C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Градиент: от 5% до 98% B за 7,50 мин, затем 98% B в течение 0,40 мин, от 98% до 5% B за 0,15 мин; A=вода+5 мМ NH4OH, B=ацетонитрил+5 мМ NH4OH. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/−). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.Waters Acquity SDS, C18, 1.7 µm, 2.1×50 mm, incubated at 50°C. Gradient: 5% to 98% B in 7.50 min, then 98% B in 0.40 min, 98% to 5% B in 0.15 min; A=water+5 mM NH 4 OH, B=acetonitrile+5 mM NH 4 OH. UV/VIS detection (DAD), ESI (+/−). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.
HPLC–MSHPLC-MS
Колонка: Waters Symmetry C8, 3,5 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Скорость потока: 1,0 мл/мин.Column: Waters Symmetry C8, 3.5 µm, 2.1×50 mm, incubated at 50°C. Flow rate: 1.0 ml/min.
Градиент: от 10% до 95% B за 2 мин, затем 95% B в течение 1 мин, от 95% до 10% B за 0,5 мин, 10% B в течение 0,50 мин; A=вода+0,1% TFA, B=ацетонитрил+0,1% TFA. Обнаружение UV/VIS (DAD), APCI (+). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.Gradient: 10% to 95% B in 2 min, then 95% B in 1 min, 95% to 10% B in 0.5 min, 10% B in 0.50 min; A=water+0.1% TFA, B=acetonitrile+0.1% TFA. UV/VIS detection (DAD), APCI (+). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.
Измерение величины вращения плоскости поляризации светаMeasuring the amount of rotation of the plane of polarization of light
Величину вращения плоскости поляризации света измеряли с применением поляриметра Perkin Elmer серии PE241 № 5325, работающего при 589 нм с применением хлороформа в качестве растворителя.The amount of rotation of the plane of polarization of light was measured using a Perkin Elmer PE241 series No. 5325 polarimeter operating at 589 nm using chloroform as solvent.
СПОСОБЫ ОЧИСТКИCLEANING METHODS
prepHPLCprepHPLC
Gilson GX–281, насосы 331/332.Gilson GX-281, pumps 331/332.
Колонка: Waters Sunfire C18, 30×100 мм, 5 мкм. Скорость потока: 30 мл/мин.Column: Waters Sunfire C18, 30×100 mm, 5 µm. Flow rate: 30 ml/min.
Подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% TFA) и ацетонитрил (способ 1a).Mobile phase: water (containing 0.1% TFA) and acetonitrile (method 1a).
Или:Or:
Колонка: X–Bridge C18, 30×50 мм, 5 мкм. Скорость потока: 75 мл/мин.Column: X-Bridge C18, 30×50 mm, 5 µm. Flow rate: 75 ml/min.
Подвижная фаза: вода (содержащая 5 мМ NH4OH) и ацетонитрил (способ 1b).Mobile phase: water (containing 5 mM NH 4 OH) and acetonitrile (method 1b).
Флэш–хроматография с нормальной фазойFlash chromatography with normal phase
Teledyne ISCO CombiFlashTeledyne ISCO CombiFlash
Колонка: Redisep Rf для флэш–хроматографии с силикагелем.Column: Redisep Rf for flash chromatography on silica gel.
Подвижная фаза: циклогексан/EtOAc (способ 2a) или DCM/MeOH (способ 2b).Mobile phase: cyclohexane/EtOAc (method 2a) or DCM/MeOH (method 2b).
Biotage Flash–Master IIBiotage Flash–Master II
Колонка: предварительно заполненная силикагелем 60 (40–63 мкм), от Merck.Column: pre-filled with silica gel 60 (40–63 µm), from Merck.
Подвижная фаза: DCM и MeOH (содержащий 7,3 мМ NH4OH) (способ 2c).Mobile phase: DCM and MeOH (containing 7.3 mM NH 4 OH) (method 2c).
Флэш–хроматография с обращенной фазойReversed Phase Flash Chromatography
Teledyne ISCO CombiFlashTeledyne ISCO CombiFlash
Колонка: Redisep Rf Gold C18 для высокожидкостной хроматографии, предварительно заполненные колонки на 15,5 г, 50 г или 240 г, 20–40 мкм, 100A. Column: Redisep Rf Gold C18 HPLC, 15.5 g, 50 g or 240 g pre-filled columns, 20-40 µm, 100A.
Подвижная фаза: вода и ацетонитрил (содержащий 7,3 мМ NH4OH) (способ 3a) или вода (содержащая 0,1% TFA) и ацетонитрил (способ 3b).Mobile phase: water and acetonitrile (containing 7.3 mM NH 4 OH) (method 3a) or water (containing 0.1% TFA) and acetonitrile (method 3b).
Пример 1: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 1 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a, 80 мг, 0,158 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–он (30,8 мг, 0,174 ммоль) и AcOH (0,018 мл, 0,316 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (84 мг, 0,395 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,80–3,63 (m, 1H), 3,45–3,36 (m, 4H), 3,15 (dd, 1H), 2,89–2,83 (m, 5H), 2,65 (dd, 1H), 2,35–2,29 (m, 1H), 1,98–1,81 (m, 7H), 1,57–1,18 (m, 8H), 0,83–0,70 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 554 [M+H]+.Into a TFA salt solution and 5–(4–((1R,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 1a, 80 mg, 0.158 mmol) in DCM (4 mL) was added 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one (30.8 mg, 0.174 mmol) and AcOH (0.018 mL, 0.316 mmol) under atmosphere nitrogen at r.t. The reaction mixture was stirred at 45°C for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (84 mg, 0.395 mmol) was added at rt. and the reaction mixture was stirred at 45°C for 1 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.80–3.63 (m, 1H), 3.45–3.36 (m, 4H) , 3.15 (dd, 1H), 2.89–2.83 (m, 5H), 2.65 (dd, 1H), 2.35–2.29 (m, 1H), 1.98–1 .81 (m, 7H), 1.57–1.18 (m, 8H), 0.83–0.70 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 554 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1a: 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 1a : 5–(4–((1R,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl) nicotinamide
В раствор (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b, 940 мг, 1,55 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,55 мл, 6,20 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Необязательно указанное в заголовке соединение дополнительно очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением соли TFA после выпаривания растворителей. (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 393 [M+H]+.In a solution of (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b, 940 mg, 1.55 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1.55 mL, 6.20 mmol) at rt. t. The reaction mixture was stirred at 65° C. for 5 hours and then concentrated under reduced pressure to give the title compound as the hydrochloride salt. Optionally, the title compound was further purified by prepHPLC (method 1a) to give the TFA salt after evaporating the solvents. (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 393 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1b: (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 1b : (1R,5S)– tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3 -azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
В раствор 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c, 630 мг, 1,59 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли транс–4–аминоциклогексанол (290 мг, 1,91 ммоль), HATU (909 мг, 2,39 ммоль) и N–метилморфолин (0,53 мл, 4,78 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC–MS) tR 1,00 мин; ESI–MS 493 [M+H]+.Into a solution of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c, 630 mg, 1.59 mmol) trans -4-aminocyclohexanol (290 mg, 1.91 mmol), HATU (909 mg, 2.39 mmol) and N-methylmorpholine (0.53 ml, 4 .78 mmol) at r.t. The reaction mixture was stirred for 2 h, diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a colorless solid. (UPLC-MS) t R 1.00 min; ESI-MS 493 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1c: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 1c : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
В раствор (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d, 1,00 г, 2,44 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (3,66 мл, 7,33 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC–MS) tR 0,92 мин; ESI–MS 396 [M+H]+.In a solution of (1R,5S)–tert- butyl -1–(4–(6–amino–5–(methoxycarbonyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexane–3–carboxylate ( intermediate compound 1d, 1.00 g, 2.44 mmol) in THF (15 ml) was added 2 M aq. LiOH solution (3.66 ml, 7.33 mmol) at RT The reaction mixture was stirred at 65°C for 2 h and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound. (UPLC-MS) t R 0.92 min; ESI-MS 396 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1d: (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 1d : (1R,5S)– tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(methoxycarbonyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexane–3– carboxylate
Разделяли рацемический трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 1e, 13,5 г, 33,0 ммоль) с помощью хиральной препаративной SFC (Waters SFC 200, Waters SFC 200, CHIRALPAK AD–H 5 мкм, 30 * 250 мм, подвижная фаза CO2/i–PrOH, 70:30, скорость потока 120 г/мин; УФ–детекция при 278 нм). Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно–белого твердого вещества после концентрирования при пониженном давлении. Хиральная аналитическая SFC (CHIRALPAK AD–3 3 мкм, 2 * 100 мм, подвижная фаза CO2/MeOH+0,1% DEA, 60:40, скорость потока 1 мл/мин; УФ–детекция при 274 нм): tR 2,30 мин, ee=98,6%, [α]D 20 = +90°. Racemic tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1e, 13, 5 g, 33.0 mmol) with chiral preparative SFC (
Промежуточное соединение 1e: трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 1e : tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
В раствор трет–бутил–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (полученного аналогично описанию в WO 2007/022935) (3,34 г, 9,38 ммоль) в диоксане (75 мл) добавляли метил–2–амино–5–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)никотинат (полученный аналогично описанию в WO 2012/087938) (3,91 г, 14,1 ммоль). Добавляли 2 М водн. раствор K2CO3 (9,38 мл, 18,8 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2 и DCM (0,766 г, 0,938 ммоль) в атмосфере азота и смесь нагревали до 80°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 150 мл воды и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 1,29 мин; ESI–MS 410 [M+H]+.To a solution of tert -butyl-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (prepared analogously to that described in WO 2007/022935) (3.34 g, 9.38 mmol) in dioxane (75 ml) was added methyl-2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (obtained analogously to the description in WO 2012/087938) (3, 91 g, 14.1 mmol). Added 2 M aq. a solution of K 2 CO 3 (9.38 ml, 18.8 mmol) and the adduct of Pd(dppf)Cl 2 and DCM (0.766 g, 0.938 mmol) under nitrogen atmosphere and the mixture was heated to 80°C under nitrogen atmosphere for 18 h The reaction mixture was diluted with 150 ml of water and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as an off-white solid. (UPLC-MS) t R 1.29 min; ESI-MS 410 [M+H] + .
Пример 2: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 2 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl )phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a, 117 мг, 0,259 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорид (39,3 мг, 0,259 ммоль), HATU (148 мг, 0,389 ммоль) и N–метилморфолин (0,085 мл, 0,778 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 3,48–3,34 (m, 3H), 3,07 (d, 1H), 2,64–2,55 (m, 2H), 1,96–1,77 (m, 5H), 1,50–1,19 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 435 [M+H]+.In a solution of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a, 117 mg , 0.259 mmol) trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride (39.3 mg, 0.259 mmol), HATU (148 mg, 0.389 mmol) and N-methylmorpholine (0.085 ml, 0.778 mmol) were added to DMF (3 ml) at r.t. . The reaction mixture was stirred at rt. for 2 h and then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d,1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.66 (m, 1H), 3.48–3.34 (m, 3H), 3.07 (d, 1H), 2.64–2.55 (m, 2H), 1.96–1.77 (m, 5H), 1.50–1.19 (m, 5H), 1, 04 (dd, 6H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 435 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2a: соль TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты Intermediate 2a : TFA salt with 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
В раствор метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b, 660 мг, 1,22 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (1,22 мл, 2,44 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. (UPLC–MS) tR 0,37 мин; ESI–MS 338 [M+H]+.To a solution of methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 2b, 660 mg, 1 .22 mmol) in THF (10 ml) was added 2 M aq. LiOH solution (1.22 ml, 2.44 mmol) at RT The reaction mixture was stirred at 65°C for 2 h and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. (UPLC-MS) t R 0.37 min; ESI-MS 338 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 2b : methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
В раствор метил–2–амино–5–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)никотината (полученный аналогично описанию в WO 2012/087938) (462 мг, 1,663 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан (промежуточное соединение 2c, 466 мг, 1,66 ммоль), 2 М водн. K2CO3 (1,66 мл, 3,33 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (67,9 мг, 0,083 ммоль) при к.т. Реакционную смесь закрывали и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 10 мин, затем охлаждали, фильтровали через целит, разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 352 [M+H]+.To a solution of methyl-2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (prepared as described in WO 2012/087938) (462 mg, 1.663 mmol ) in acetonitrile (7 ml) was added (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c, 466 mg, 1.66 mmol), 2 M aq. K 2 CO 3 (1.66 ml, 3.33 mmol) and adduct of PdCl 2 (dppf) and DCM (67.9 mg, 0.083 mmol) at r.t. The reaction mixture was closed and irradiated in a microwave reactor at 120°C for 10 min, then cooled, filtered through celite, diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 352 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2c: (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан Intermediate 2c : (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
В раствор (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексана (получен аналогично описанию в WO 2007/022935) (525 мг, 2,21 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2–йодпропан (0,420 мл, 2,65 ммоль) и K2CO3 (609 мг, 4,41 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и смешивали с насыщ. водн. раствором NaHCO3. После разделения фаз водн. фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,72 мин; ESI–MS 280/282 [M+H]+.To a solution of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (prepared as described in WO 2007/022935) (525 mg, 2.21 mmol) in acetonitrile (10 ml) 2-iodopropane (0.420 ml, 2.65 mmol) and K 2 CO 3 (609 mg, 4.41 mmol) were added at room temperature. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 65°C for 3 h, then diluted with EtOAc and mixed with sat. aq. NaHCO 3 solution. After phase separation, aq. the phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid. (UPLC-MS) t R 0.72 min; ESI-MS 280/282 [M+H] + .
Пример 3: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 3 : 5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)– 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a, 300 мг, 0,645 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 3b, 420 мг, 0,774 ммоль), PdCl2(dppf) (23,6 мг, 0,032 ммоль) и 2 н. водн. NaOH (0,645 мл, 1,29 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и воды. После двух стадий экстракции с помощью EtOAc органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором соответственно, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в MeOH и пропускали через картридж с силикагелем и тиолом (загрузка 500 мг; предварительно заполненный с помощью MeOH) для удаления палладия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,09–8,14 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,54–4,58 (m, 1H), 4,51–4,66 (m, 3H), 3,55–3,81 (m, 1H), 3,35–3,54 (m, 2H), 3,20–3,24 (m, 1H), 3,20–3,27 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78–1,91 (m, 4H), 1,14–1,41 (m, 5H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 437 [M+H]+.To a solution of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a, 300 mg, 0.645 mmol) in dioxane (5 ml) was added ( R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b, 420 mg, 0.774 mmol), PdCl 2 (dppf) (23.6 mg, 0.032 mmol) and 2 n. aq. NaOH (0.645 ml, 1.29 mmol) under nitrogen at rt The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 h, then diluted with EtOAc and water. After two extraction steps with EtOAc, the organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 solution and brine, respectively, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in MeOH and passed through a silica gel thiol cartridge (load 500 mg; prefilled with MeOH) to remove the palladium. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a brownish solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H ), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.54–4.58 (m, 1H), 4.51–4.66 (m, 3H), 3.55– 3.81 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3, 15 (bs, 1H), 1.78–1.91 (m, 4H), 1.14–1.41 (m, 5H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 437 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3a: (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновая кислота. Intermediate 3a : (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid.
В раствор 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c, 1,00 г, 2,67 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,815 г, 3,21 ммоль), PdCl2(dppf) (0,098 г, 0,134 ммоль) и KOAc (0,525 г, 5,35 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч, охлаждали, фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (пинаколатовый сложный эфир гидролизовался при условиях реакции) в виде неочищенного коричневатого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,32 мин; ESI–MS 280 [M+H]+.Bis(pinacolato) diboron (0.815 g, 3.21 mmol), PdCl 2 (dppf) (0.098 g, 0.134 mmol) and KOAc (0.525 g, 5.35 mmol) under nitrogen at rt The reaction mixture was stirred at 80° C. for 18 h, cooled, filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (pinacolate ester hydrolyzed under reaction conditions) as a crude brownish solid which was used without further purification. . (UPLC-MS) t R 0.32 min; ESI-MS 280 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3b: (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан. Intermediate 3b : (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.
В раствор (R)–1–(4–бромфенил)этанамина (0,216 мл, 1,499 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли DIPEA (0,524 мл, 3,00 ммоль) и 3,3–бис(бромметил)оксетан (439 мг, 1,80 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч, охлаждали и разбавляли водой и EtOAc. После разделения фаз водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 282/284 [M+H]+.DIPEA (0.524 ml, 3.00 mmol) and 3,3-bis(bromomethyl)oxetane (439 mg, 1.80 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred at 100°C for 5 h, cooled and diluted with water and EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 282/284 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3c: 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид. Intermediate 3c : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide.
В раствор 2–амино–5–бромникотиновой кислоты (2,00 г, 9,22 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли транс–4–аминоциклогексанол (1,68 г, 11,1 ммоль), HATU (7,01 г, 18,4 ммоль) и N–метилморфолин (4,05 мл, 36,9 ммоль) при к.т. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и насыщ. водн. раствора NaHCO3. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 314/316 [M+H]+. Trans -4-aminocyclohexanol (1.68 g, 11.1 mmol), HATU (7.01 g, 18.4 mmol) and N-methylmorpholine (4.05 ml, 36.9 mmol) at rt. After stirring for 2 h, the reaction mixture was diluted with EtOAc and sat. aq. NaHCO 3 solution. The aqueous phase was extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2a) to give the title compound as a yellow solid. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 314/316 [M+H] + .
Пример 4: 5–(4–((S)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 4 : 5–(4–((S)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)– 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (S)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 4a) вместо (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,09–8,14 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,54–4,58 (m, 1H), 4,51–4,66 (m, 3H), 3,55–3,81 (m, 1H), 3,35–3,54 (m, 2H), 3,20–3,24 (m, 1H), 3,20–3,27 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78–1,91 (m, 4H), 1,14–1,41 (m, 5H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 437 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (S)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane was used (intermediate 4a) instead of (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H ), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.54–4.58 (m, 1H), 4.51–4.66 (m, 3H), 3.55– 3.81 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3, 15 (bs, 1H), 1.78–1.91 (m, 4H), 1.14–1.41 (m, 5H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 437 [M+H] + .
Промежуточное соединение 4a: (S)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 4a : (S)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b), за исключением того, что применяли (S)–1–(4–бромфенил)этанамин вместо (R)–1–(4–бромфенил)этанамина. (UPLC–MS) tR 0,55 мин; ESI–MS 282/284 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (Intermediate 3b) except that ( S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine instead of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine. (UPLC-MS) t R 0.55 min; ESI-MS 282/284 [M+H] + .
Пример 5: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3–морфолинопропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 5 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a, 70 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (47,7 мг, 0,345 ммоль) и 4–(3–бромпропил)морфолин (47,9 мг, 0,166 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,67 (m, 1H), 3,61–3,50 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,05 (d, 1H), 2,48–2,24 (m, 9H), 1,93–1,76 (m, 5H), 1,61 (m, 2H), 1,46–1,17 (m, 6H), 0,76 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,40 мин; ESI–MS 520 [M+H]+.Into a TFA salt solution and 5–(4–((1S,5R)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 5a, 70 mg, 0.138 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added K 2 CO 3 (47.7 mg, 0.345 mmol) and 4-(3-bromopropyl)morpholine (47.9 mg, 0.166 mmol ) at r.t. The reaction mixture was stirred at 65°C for 2 hours Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.67 (m, 1H), 3.61–3.50 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.48–2.24 (m, 9H), 1.93–1.76 (m, 5H), 1.61 (m , 2H), 1.46–1.17 (m, 6H), 0.76 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.40 min; ESI-MS 520 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5a: 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 5a : 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl) nicotinamide
В раствор (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 5b, 1,18 г, 1,95 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,95 мл, 7,78 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Необязательно продукт дополнительно очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA после выпаривания растворителей. (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 393 [M+H]+.In a solution of (1S,5R)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5b, 1.18 g, 1.95 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1.95 mL, 7.78 mmol) at k.t. The reaction mixture was stirred at 65° C. for 5 hours and then concentrated under reduced pressure to give the title compound as the hydrochloride salt. Optionally, the product was further purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt after evaporating the solvents. (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 393 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5b: (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 5b : (1S,5R)– tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3 -azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 5c) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c). (UPLC–MS) tR 1,00 мин; ESI–MS 493 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert- butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c). (UPLC-MS) t R 1.00 min; ESI-MS 493 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5c: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 5c : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c), за исключением того, что применяли (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 5d) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,92 мин; ESI–MS 396 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c), except that (1S,5R)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5d) instead of (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.92 min; ESI-MS 396 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5d: (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 5d : (1S,5R)– tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(methoxycarbonyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexane–3– carboxylate
Разделяли рацемический трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 1e, 13,5 г, 33,0 ммоль) с помощью хиральной препаративной SFC (CHIRALPAK AD–H 5 мкм 30 * 250 мм, подвижная фаза CO2/i–PrOH, 70:30, скорость потока 120 г/мин; УФ–детекция при 278 нм). Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно–белого твердого вещества после концентрирования при пониженном давлении. Хиральная аналитическая HPLC (CHIRALPAK AD–3 3 мкм, 2 * 100 мм, подвижная фаза CO2/MeOH+0,1% DEA, 60:40, скорость потока 1 мл/мин; УФ–детекция при 274 нм): tR 2,90 мин, ee=98,7%, [α]D 20 = −87°. Racemic tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1e, 13, 5 g, 33.0 mmol) with chiral preparative SFC (CHIRALPAK AD–
Пример 6: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 6 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a, 70 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (38,2 мг, 0,276 ммоль) и 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 6a) (37,8 мг, 0,166 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,64 (d, 3H), 3,74 (m, 4H), 2,89 (d, 4H), 1,87 (t, 5H), 1,34 (m, 6H), 0,82 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,68 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.Into a TFA salt solution and 5–(4–((1R,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 1a, 70 mg, 0.138 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added K 2 CO 3 (38.2 mg, 0.276 mmol) and 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) (37 .8 mg, 0.166 mmol) at RT The reaction mixture was stirred at rt. for 1 h, then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7, 35 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.64 (d, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 1.87 (t, 5H ), 1.34 (m, 6H), 0.82 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.68 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Промежуточное соединение 6a: 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфонат Intermediate 6a : 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate
В раствор 1,3–дифторпропан–2–ола (300 мг, 3,12 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DMAP (26,7 мг, 0,219 ммоль) и TEA (0,522 мл, 3,75 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,630 мл, 3,75 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 60 мин и при к.т. в течение 3 ч. реакционную смесь разбавляли с помощью DCM. Органический слой промывали водой, дважды водн. раствором лимонной кислоты и дважды насыщ. водн. раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4 и концентрировали при 500 мбар. Указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.To a solution of 1,3-difluoropropan-2-ol (300 mg, 3.12 mmol) in DCM (8 ml) was added DMAP (26.7 mg, 0.219 mmol) and TEA (0.522 ml, 3.75 mmol) under atmosphere nitrogen at r.t. The reaction mixture was cooled to 0° C. and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.630 mL, 3.75 mmol) was added. After stirring at 0°C for 60 min and at r.t. within 3 hours the reaction mixture was diluted with DCM. The organic layer was washed with water, twice aq. citric acid solution and twice sat. aq. NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and concentrated at 500 mbar. The title compound was obtained as a crude oil which was used without further purification.
Пример 7: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 7 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 7a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,41–3,29 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,68–2,51 (m, 3H), 2,07–2,03 (m, 6H), 1,83–1,79 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 6H), 1,33 (t, 1H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2- methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 7a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7, 21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.41–3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 2.68–2.51 (m, 3H), 2.07–2.03 (m, 6H), 1.83–1.79 (m , 1H), 1.65–1.61 (m, 6H), 1.33 (t, 1H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 7a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 7b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,32 мин; ESI–MS 354 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)nicotinate (intermediate 7b) instead of (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.32 min; ESI-MS 354 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 7b : methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
В раствор метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 7c, 210 мг, 0,607 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли K2CO3 (168 мг, 0,729 ммоль) и 1–бром–2–метоксиэтан (0,068 мл, 0,729 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 368 [M+H]+.To a solution of methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c, 210 mg, 0.607 mmol) in acetonitrile (6 ml) was added K 2 CO 3 (168 mg, 0.729 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (0.068 ml, 0.729 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65°C for 3 hours Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 368 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7c: метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид Intermediate 7c : methyl-5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride
В раствор (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 5d, 500 мг, 1,22 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,22 мл, 4,88 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. (UPLC–MS) tR 0,58 мин; ESI–MS 310 [M+H]+.In a solution of (1S,5R)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate ( of intermediate 5d, 500 mg, 1.22 mmol) in dioxane (7 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1.22 mL, 4.88 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 60° C. for 3 hours and then concentrated under reduced pressure to give the title compound as the hydrochloride salt. (UPLC-MS) t R 0.58 min; ESI-MS 310 [M+H] + .
Пример 8: 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 8 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c, 230 мг, 0,731 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазин (промежуточное соединение 8a, 463 мг, 0,731 ммоль), 2 н. водн. K2CO3 (0,73 мл, 1,46 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (29,9 мг, 0,037 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO3 и солевого раствора соответственно, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,24–8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,54 (d,1H), 3,69 (m, 1H), 3,41–3,33 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,66 (q, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,42–0,88 (m, 10H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 456 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c, 230 mg, 0.731 mmol) in dioxane (4 ml) was added 1-(3-fluoro-4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a, 463 mg, 0.731 mmol), 2 n. aq. K 2 CO 3 (0.73 ml, 1.46 mmol) and adduct of PdCl 2 (dppf) and DCM (29.9 mg, 0.037 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred at 80°C for 60 min, then diluted with EtOAc and aq. NaHC03 . After phase separation, aq. layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 solution and brine, respectively, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.06 (s, 2H ), 6.86 (d, 2H), 4.54 (d,1H), 3.69 (m, 1H), 3.41–3.33 (m, 2H), 3.15 (s, 3H) , 2.66 (q, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.42–0.88 (m, 10H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 456 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8a: 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазин Intermediate 8a : 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine
В раствор 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b, 212 мг, 0,662 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (202 мг, 0,794 ммоль), KOAc (130 мг, 1,323 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (27 мг, 0,033 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без какой–либо дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,79 мин; ESI–MS 349 [M+H]+.Bis(pinacolato)diboron (202 mg, 0.794 mmol), KOAc ( 130 mg, 1.323 mmol) and an adduct of PdCl 2 (dppf) and DCM (27 mg, 0.033 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred at 90°C for 2 h, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification. (UPLC-MS) t R 0.79 min; ESI-MS 349 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8b: 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазин Intermediate 8b : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine
В раствор 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8c, 215 мг, 0,797 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли 2–йодпропан (0,095 мл, 0,956 ммоль) и K2CO3 (220 мг, 1,593 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое применяли без какой–либо дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,66 мин; ESI–MS 302 [M+H]+.To a solution of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8c, 215 mg, 0.797 mmol) in acetonitrile (7 ml) was added 2-iodopropane (0.095 ml, 0.956 mmol) and K 2 CO 3 (220 mg , 1.593 mmol) at r.t. The reaction mixture was stirred at 65°C for 4 h, then diluted with EtOAc and aq. NaHC03 . After phase separation, aq. layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil which was used without any further purification. (UPLC-MS) t R 0.66 min; ESI-MS 302 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8c: 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазин Intermediate 8c : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine
В раствор трет–бутил–4–(4–бром–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилата (300 мг, 0,835 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,84 мл, 3,34 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без какой–либо дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,60 мин; ESI–MS 260 [M+H]+.To a solution of tert -butyl-4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.835 mmol) in dioxane (8 ml) was added 4 N. HCl in dioxane (0.84 ml, 3.34 mmol) under nitrogen at rt The reaction mixture was stirred for 2 h, then diluted with EtOAc and aq. NaHC03 . After phase separation, aq. layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification. (UPLC-MS) t R 0.60 min; ESI-MS 260 [M+H] + .
Пример 9: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 9 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl )phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли соль TFA и 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 9a) вместо соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 3,48–3,34 (m, 3H), 3,07 (d, 1H), 2,64–2,55 (m, 2H), 1,96–1,77 (m, 5H), 1,50–1,19 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 435 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that the salt of TFA and 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) instead of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1–yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d,1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.66 (m, 1H), 3.48–3.34 (m, 3H) , 3.07 (d, 1H), 2.64–2.55 (m, 2H), 1.96–1.77 (m, 5H), 1.50–1.19 (m, 5H), 1 .04 (dd, 6H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 435 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9a: соль TFA и 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты Intermediate 9a : TFA salt with 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 9b) вместо метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b). (UPLC–MS) tR 0,37 мин; ESI–MS 338 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to the salt of TFA and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) was used nicotinate (Intermediate 9b) instead of methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (Intermediate 2b ). (UPLC-MS) t R 0.37 min; ESI-MS 338 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 9b : methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b), за исключением того, что применяли (1S,5R)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан (промежуточное соединение 9c) вместо (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 2c). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 352 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate compound 2b), except that (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 9c) was used instead of (1R,5S)-1 –(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 352 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9c: (1S,5R)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан Intermediate 9c : (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли (1S,5R)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан (получен аналогично описанию в WO 2007/022935) вместо (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексана. (UPLC–MS) tR 0,70 мин; ESI–MS 280/282 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (Intermediate 2c) except that (1S ,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (prepared as described in WO 2007/022935) instead of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexane. (UPLC-MS) t R 0.70 min; ESI-MS 280/282 [M+H] + .
Пример 10: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 10 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,63–3,51 (m, 4H), 3,46–3,39 (m, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,71–2,57 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 1,95–1,75 (m, 5H), 1,53–1,15 (m, 5H), 0,77 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 506 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate ( intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 65°C for 1 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.84–3.67 ( m, 1H), 3.63–3.51 (m, 4H), 3.46–3.39 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.71–2.57 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.95–1.75 (m, 5H), 1.53–1.15 (m, 5H), 0.77 (d, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 506 [M+H] + .
Пример 11: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 11 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 2H), 4,50 (s,1H), 3,73 (d, 1H), 3,41 (d, 3H), 2,83–2,78 (m, 3H), 1,85 (t, 5H), 1,47–1,16 (m, 6H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at 60°C for 5 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7 .59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.41 (d, 3H), 2.83–2.78 (m, 3H), 1.85 (t, 5H), 1.47–1.16 (m, 6H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 439 [M+H] + .
Пример 12: 2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(1–изопропилпирролидин–3–ил)фенил)никотинамид Example 12 : 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли 1–изопропил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин (промежуточное соединение 12a) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,36 (d,1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62–7,51 (m, 2H), 7,37–7,28 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 3,70 (dq, 1H), 3,44–3,34 (m, 2H), 3,03 (d, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,29–2,06 (m, 2H), 1,87–1,68 (m, 5H), 1,42–1,17 (m, 5H), 1,06 (t, 6H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 423 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8), except that 1-isopropyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine (intermediate 12a) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H ), 7.37–7.28 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.70 (dq, 1H), 3.44–3.34 ( m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.29–2.06 (m, 2H), 1.87–1.68 (m, 5H), 1 .42–1.17 (m, 5H), 1.06 (t, 6H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 423 [M+H] + .
Промежуточное соединение 12a: 1–изопропил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин Intermediate 12a : 1-isopropyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли 3–(4–бромфенил)–1–изопропилпирролидин (промежуточное соединение 12b) вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 0,79 мин; ESI–MS 316 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a), except that 3-(4-bromophenyl)-1-isopropylpyrrolidine (intermediate 12b) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 0.79 min; ESI-MS 316 [M+H] + .
Промежуточное соединение 12b: 3–(4–бромфенил)–1–изопропилпирролидин Intermediate 12b : 3-(4-bromophenyl)-1-isopropylpyrrolidine
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b), за исключением того, что применяли 3–(4–бромфенил)пирролидина гидрохлорид вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8c). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 269 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b), except that 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine hydrochloride was used instead of 1-(4 -bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8c). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 269 [M+H] + .
Пример 13: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 13 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,63–3,51 (m, 4H), 3,46–3,39 (m, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,71–2,57 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 1,95–1,75 (m, 5H), 1,53–1,15 (m, 5H), 0,77 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 506 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.84–3.67 (m, 1H), 3.63–3.51 (m, 4H) , 3.46–3.39 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.71–2.57 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.95–1 .75 (m, 5H), 1.53–1.15 (m, 5H), 0.77 (d, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 506 [M+H] + .
Пример 14: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 14 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,71 (bs, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,98 (dd, 2H), 3,85–3,43 (m, 5H), 3,27 (t, 2H), 2,26 (dd, 1H), 1,99 (d, 2H), 1,83–1,76 (m, 4H), 1,68–1,56 (m, 3H), 1,51–1,45 (m, 5H), 1,21–1,13 (m, 5H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 491 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7, 71 (bs, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.85–3.43 (m, 5H), 3.27 (t, 2H), 2.26 (dd, 1H), 1.99 (d, 2H), 1.83–1.76 (m, 4H), 1.68–1.56 (m, 3H), 1.51–1.45 (m, 5H), 1.21–1.13 (m, 5H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 491 [M+H] + .
Промежуточное соединение 14a: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота (соль TFA) Intermediate 14a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinic acid (TFA salt)
В раствор метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b, 1,30 г, 2,97 ммоль) в безводном THF (16 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (4,46 мл, 8,92 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 140 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3b). Чистые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA грязно–белого цвета. (UPLC–MS) tR 0,40 мин; ESI–MS 380 [M+H]+.In a solution of methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinate (intermediate 14b, 1.30 g, 2.97 mmol) in anhydrous THF (16 ml) was added 2 M aq. LiOH solution (4.46 mL, 8.92 mmol) at RT The reaction mixture was stirred at 65°C for 140 min and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (method 3b). Pure fractions were concentrated and lyophilized to give the title compound as an off-white TFA salt. (UPLC-MS) t R 0.40 min; ESI-MS 380 [M+H] + .
Промежуточное соединение 14b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 14b : methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinate
В раствор метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 14c, 1,18 г, 3,28 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он (0,33 мл, 3,60 ммоль) и AcOH (0,38 мл, 6,55 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,74 г, 8,19 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,67 мин; ESI–MS 394 [M+H]+.To a solution of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c, 1.18 g, 3.28 mmol) in DCM (16 ml) was added dihydro-2H-pyran-4(3H)-one (0.33 ml, 3.60 mmol) and AcOH (0.38 ml, 6.55 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 45°C for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (1.74 g, 8.19 mmol) was added at rt. and the reaction mixture was stirred at 45°C for 1 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.67 min; ESI-MS 394 [M+H]+.
Промежуточное соединение 14c: метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид Intermediate 14c : methyl-5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride
В раствор (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d, 1,50 г, 3,66 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3,66 мл, 14,7 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. (UPLC–MS) tR 0,58 мин; ESI–MS 310 [M+H]+.In a solution of (1R,5S)–tert- butyl -1–(4–(6–amino–5–(methoxycarbonyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexane–3–carboxylate ( of intermediate 1d, 1.50 g, 3.66 mmol) in dioxane (25 mL) was added 4 M HCl in dioxane (3.66 mL, 14.7 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 60° C. for 3 hours and then concentrated under reduced pressure to give the title compound as the hydrochloride salt. (UPLC-MS) t R 0.58 min; ESI-MS 310 [M+H] + .
Пример 15: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 15 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 15a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,58–3,56 (m, 4H), 3,09 (d, 1H), 2,64–2,62 (m, 2H), 2,59–2,41 (m, 9H), 2,07–2,04 (m, 6H), 1,82–1,79 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 532 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2- morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 15a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7, 21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.58–3.56 (m, 4H), 3.09 (d, 1H), 2.64 –2.62 (m, 2H), 2.59–2.41 (m, 9H), 2.07–2.04 (m, 6H), 1.82–1.79 (m, 1H), 1 .65–1.61 (m, 6H), 1.31 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 532 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15a: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 15a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 15b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,39 мин; ESI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)nicotinate (intermediate 15b) instead of (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.39 min; ESI-MS 409 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 15b : methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 7b), за исключением того, что применяли метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 14c) вместо метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 7c) и применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 1–бром–2–метоксиэтана. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 423 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl )nicotinate (intermediate 7b), except that methyl-5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride ( intermediate 14c) instead of methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) and 4-( 2-bromoethyl)morpholine instead of 1-bromo-2-methoxyethane. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 423 [M+H] + .
Пример 16: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 16 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 9a) вместо соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a) и применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,33–7,17 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,41–1,22 (m, 3H), 1,17–0,98 (m, 9H), 0,79 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 433 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane was used -1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) instead of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a) and used (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7, 48 (dd, 1H), 7.33–7.17 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.51 (d, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.41–1.22 (m, 3H), 1.17–0.98 (m, 9H), 0.79 (d , 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 433 [M+H] + .
Промежуточное соединение 16a: (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол Intermediate 16a : (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol
В раствор соли HCl и метил–3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–карбоксилата (218 мг, 1,23 ммоль) в THF (7 мл) добавляли небольшими порциями LiAlH4 (140 мг, 3,68 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и гасили при 0°C смесью THF и воды, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. FIA–MS 114 [M+H]+.In a solution of HCl salt and methyl-3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (218 mg, 1.23 mmol) in THF (7 ml) was added small portions of LiAlH 4 (140 mg, 3.68 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at rt. for 2 h and quenched at 0° C. with a mixture of THF and water, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil which was used without further purification. FIA-MS 114 [M+H] + .
Пример 17: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 17 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3,3,3–трифторпропилтрифторметансульфонат вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,79–3,66 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,09 (s, 1H), 2,72–2,59 (m, 4H), 1,86 (m, 5H), 1,52–1,18 (m, 6H), 0,79 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,59 мин; ESI–MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3,3,3-trifluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at rt. within 60 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.79–3.66 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.72–2.59 (m, 4H), 1.86 (m, 5H), 1.52–1.18 (m, 6H), 0.79 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.59 min; ESI-MS 489 [M+H] + .
Пример 18: 2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамид Example 18 : 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор трет–бутил–3–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилата (промежуточного соединения 18a, 120 мг, 0,140 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,210 мл, 0,839 ммоль) в атмосфере азота при к.т. и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3a). Чистые фракции разделяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,26 (d,1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,35–7,29 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 3,77–3,69 (m, 2H), 3,22–3,15 (m, 2H), 3,12–2,91 (m, 2H), 2,74–2,62 (m, 2H), 2,24–2,07 (m, 1H), 1,83 (dd, 4H), 1,42–1,16 (m, 5H). (UPLC–MS) tR 0,42 мин; ESI–MS 381 [M+H]+.Into a solution of tert -butyl-3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidin-1-carboxylate (intermediate 18a, 120 mg, 0.140 mmol) in dioxane (3 ml) was added 4N. HCl in dioxane (0.210 mL, 0.839 mmol) under nitrogen at rt and the resulting mixture was stirred for 4 hours. After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by reverse phase chromatography (method 3a). Pure fractions were divided between sat. aq. NaHCO 3 solution and EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a mixture of diastereomers. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d,1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H ), 7.09 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.77–3.69 (m, 2H), 3.22–3.15 (m, 2H), 3.12– 2.91 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.83 (dd, 4H), 1.42-1, 16(m, 5H). (UPLC-MS) t R 0.42 min; ESI-MS 381 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18a: трет–бутил–3–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилат Intermediate 18a : tert -Butyl-3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidin-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли трет–бутил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 18b) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). (UPLC–MS) tR 0,95 мин; ESI–MS 481 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8), except that tert -butyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate compound 18b) instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). (UPLC-MS) t R 0.95 min; ESI-MS 481 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18b: трет–бутил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилат Intermediate 18b : tert -Butyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли трет–бутил–3–(4–бромфенил)пирролидин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 18c) вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 1,43 мин; ESI–MS 374 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a), except that tert -butyl-3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18c) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b ). (UPLC-MS) t R 1.43 min; ESI-MS 374 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18c: трет–бутил–3–(4–бромфенил)пирролидин–1–карбоксилат Intermediate 18c : tert -butyl-3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate
В раствор 3–(4–бромфенил)пирролидина (200 мг, 0,885 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли ди–трет–бутилдикарбонат (0,308 мл, 1,327 ммоль) и TEA (0,247 мл, 1,769 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с DCM. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 1,33 мин; ESI–MS 270 [M+H]+.To a solution of 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine (200 mg, 0.885 mmol) in DCM (7 mL) was added di- tert -butyl dicarbonate (0.308 mL, 1.327 mmol) and TEA (0.247 mL, 1.769 mmol) under nitrogen at .t. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with DCM. After phase separation, aq. the layer was extracted again with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 1.33 min; ESI-MS 270 [M+H] + .
Пример 19: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 19 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,97–3,63 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19–3,03 (m, 2H), 1,99–1,65 (m, 8H), 1,51–1,16 (m, 8H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of 1-(methylsulfonyl) piperidine-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7, 25 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.97–3.63 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 8H), 1.51-1.16 (m, 8H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Пример 20: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 20 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1–бром–2–метоксиэтан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,60 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,54–3,36 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 1,87 (m, 6H), 1,40–1,27 (m, 6H), 0,76 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromo-2-methoxyethane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at 60°C for 4 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7 .22 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.54–3.36 (m, 4H), 3, 27 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 1.87 (m, 6H), 1.40–1.27 (m, 6H), 0.76 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Пример 21: 2–амино–N–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 21 : 2-amino-N-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (1R,2S,4R)–4–амино–2–фторциклогексанола гидрохлорид (промежуточное соединение 21a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,60 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (bs, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,94 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,16–3,82 (m, 4H), 3,81–3,45 (m, 4H), 3,30–3,25 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,88–1,85 (m, 2H), 1,65–1,59 (m, 5H), 1,76–1,27 (m, 3H), 1,18 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 495 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 -( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and (1R,2S,4R)-4-amino-2-fluorocyclohexanol hydrochloride (intermediate compound 21a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7, 64 (bs, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.16–3.82 (m, 4H), 3.81-3.45 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.15 (bs, 1H), 1.88-1.85 (m , 2H), 1.65–1.59 (m, 5H), 1.76–1.27 (m, 3H), 1.18 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 495 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21a: (1R,2S,4R)–4–амино–2–фторциклогексанола гидрохлорид Intermediate 21a : (1R,2S,4R)-4-amino-2-fluorocyclohexanol hydrochloride
В раствор бензил–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21b, 376 мг, 1,41 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли палладий на угле (10%) (80 мг, 0,075 ммоль) в атмосфере азота. Реакционный сосуд три раза продували азотом, затем три раза продували водородом. После перемешивания при к.т. в течение 17 ч реакционную смесь пропускали через слой целита и осадок на фильтре промывали с помощью EtOH с получением бесцветного раствора. Медленно добавляли хлористоводородную кислоту (1,25 М в EtOH, 14 мл, 17,5 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. После концентрирования при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение в виде грязно–белого гигроскопичного твердого вещества. FIA ESI–MS 134 [M+H]+.To a solution of benzyl-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate (intermediate 21b, 376 mg, 1.41 mmol) in EtOH (20 ml) was added palladium on carbon (10%) ( 80 mg, 0.075 mmol) under nitrogen atmosphere. The reaction vessel was purged with nitrogen three times, then purged with hydrogen three times. After stirring at rt. for 17 h the reaction mixture was passed through a pad of celite and the filter cake was washed with EtOH to obtain a colorless solution. Hydrochloric acid (1.25 M in EtOH, 14 mL, 17.5 mmol) was added slowly and the mixture was stirred at rt. over 5 h. Concentration under reduced pressure gave the title compound as an off-white hygroscopic solid. FIA ESI–MS 134 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21b: бензил–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамат Intermediate 21b : benzyl-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate
В раствор бензил–((1R,3S)–3–фтор–4–оксоциклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21c, 768 мг, 2,90 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли порциями NaBH4 (274 мг, 7,24 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при 0°C реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NH4Cl и обеспечивали его нагревание до к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли DCM и воду. После разделения фаз водн. слой три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,76 мин; ESI–MS 268 [M+H]+. Изображенную абсолютную конфигурацию подтверждали с помощью рентгеноструктурной кристаллографии.NaBH 4 (274 mg, 7.24 mmol) at 0°C. After stirring for 30 min at 0°C, the reaction mixture was diluted with sat. aq. solution of NH 4 Cl and ensured its heating to rt. The solvent was removed under reduced pressure and DCM and water were added. After phase separation, aq. the layer was extracted three times with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a white solid. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a colorless solid. (UPLC-MS) t R 0.76 min; ESI-MS 268 [M+H] + . The depicted absolute configuration was confirmed by X-ray diffraction crystallography.
Промежуточное соединение 21c: бензил–((1R,3S)–3–фтор–4–оксоциклогексил)карбамат Intermediate 21c : benzyl–((1R,3S)–3–fluoro–4–oxocyclohexyl)carbamate
В раствор бензил–((1R,3S,4S)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21d, 710 мг, 2,66 ммоль) в DCM (26 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (859 мг, 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при к.т. Добавляли другую порцию хлорхромата пиридиния (573 мг, 2,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. После добавления DCM и насыщ. водн. раствора NaHCO3 обе фазы разделяли, водный слой дважды экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 266 [M+H]+.Pyridinium chlorochromate (859 mg, 3 98 mmol). The reaction mixture was stirred for 6 h at rt. Added another portion of pyridinium chlorochromate (573 mg, 2.66 mmol) and the reaction mixture was stirred for another 18 hours After adding DCM and sat. aq. NaHCO 3 solution, both phases were separated, the aqueous layer was extracted twice with DCM and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a colorless oil. (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 266 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21d: бензил–((1R,3S,4S)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамат Intermediate 21d : benzyl-((1R,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate
В сосуд загружали бензил–(1R,3R,6S)–7–оксабицикло[4.1.0]гептан–3–илкарбамат (промежуточное соединение 21e, 1,50 г, 6,07 ммоль) и добавляли тригидрофторид TEA (4,94 мл, 30,3 ммоль). Сосуд закрывали и его содержимое перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь медленно выливали в перемешиваемый раствор K2CO3 (5,87 г, 42,5 ммоль) в воде (400 мл) и три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением смеси региоизомеров, которую разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC (колонка: ChiralPak AD, 20 мкм, 50×5 см, скорость потока: 90 мл/мин, длина волны для выявления: 220 нм, подвижная фаза: н–гептан:EtOH, 90:10 до t=52 мин, 85:15 до t=69 мин, затем 80:20). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла и определяли его характеристики с помощью UPLC–MS (SQ13, колонка: Acquity HSS T3 1,8 мкм 2,1×50 мм при 60°C, элюент A: вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ NH4OAc, элюент B: ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты, градиент: от 5 до 98% B за 1,4 мин, поток 1,0 мл/мин, tR 0,81 мин; ESI–MS 268 [M+H]+).Benzyl-(1R,3R,6S)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-ylcarbamate (Intermediate 21e, 1.50 g, 6.07 mmol) was charged to a vessel and TEA trihydrofluoride (4.94 ml , 30.3 mmol). The vessel was closed and the contents were stirred at 100°C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was slowly poured into a stirred solution of K 2 CO 3 (5.87 g, 42.5 mmol) in water (400 ml) and extracted three times with using DCM. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by normal phase chromatography (method 2b) to obtain a mixture of regioisomers, which was separated by preparative chiral HPLC (column: ChiralPak AD, 20 μm, 50×5 cm, flow rate: 90 ml/min, wavelength for detection: 220 nm, mobile phase: n-heptane:EtOH, 90:10 to t=52 min, 85:15 to t=69 min, then 80:20). The title compound was isolated as a colorless oil and characterized by UPLC-MS (SQ13, column: Acquity HSS T3 1.8 µm 2.1×50 mm at 60°C, eluent A: water+0.05% formic acid + 3.75 mM NH 4 OAc, eluent B: acetonitrile + 0.04% formic acid, gradient: 5 to 98% B in 1.4 min, flow 1.0 ml/min, t R 0.81 min; ESI–MS 268 [M+H] + ).
Промежуточное соединение 21e: (1R,3R,6S)–7–оксабицикло[4.1.0]гептан–3–илкарбамат Intermediate 21e : (1R,3R,6S)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-ylcarbamate
Разделяли син–бензил–(7–оксабицикло[4.1.0]гептан–3–ил)карбамат (полученный, как описано у Gómez–Sánchez et al., Tetrahedron 2005, 61(5), 1207–1219) с помощью препаративной хиральной HPLC (колонка: ChiralPak AY, 10 мкм, 25×5 см, скорость потока: 30 мл/мин, длина волны для выявления: 214 нм, подвижная фаза: н–гептан:изопропанол, 80:20). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла и определяли его характеристики с помощью хиральной HPLC (ChiralPak AY–H, 5 мкм, 15×0,46 см, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны для выявления: 214 нм, подвижная фаза: гексан:изопропанол, 70:30, tR 2,24 мин, ee 99,2%). (UPLC–MS) tR 0,90 мин; ESI–MS 248 [M+H]+. Syn -benzyl-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)carbamate (prepared as described in Gómez-Sánchez et al., Tetrahedron 2005, 61(5), 1207-1219) was separated using preparative chiral HPLC (column: ChiralPak AY, 10 μm, 25×5 cm, flow rate: 30 ml/min, detection wavelength: 214 nm, mobile phase: n-heptane:isopropanol, 80:20). The title compound was isolated as a colorless oil and characterized by chiral HPLC (ChiralPak AY-H, 5 µm, 15×0.46 cm, flow rate: 1 ml/min, detection wavelength: 214 nm, mobile phase: hexane:isopropanol, 70:30, t R 2.24 min, ee 99.2%). (UPLC-MS) t R 0.90 min; ESI-MS 248 [M+H] + .
Пример 22: 2–амино–N–((1s,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 22 : 2-amino-N-((1s,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли цис–4–аминоциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,41–8,33 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,26 (bs, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,05–3,79 (m, 5H), 3,34–3,24 (m, 4H), 3,11 (bs, 1H), 2,70–2,50 (m, 1H), 1,83–1,71 (m, 7H), 1,62–1,47 (m, 7H), 1,35–1,29 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and cis -4-aminocyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (bs, 1H), 8.41-8.33 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.62 (bs, 2H ), 7.26 (bs, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.05–3.79 (m, 5H), 3.34–3.24 ( m, 4H), 3.11 (bs, 1H), 2.70–2.50 (m, 1H), 1.83–1.71 (m, 7H), 1.62–1.47 (m, 7H), 1.35–1.29 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Пример 23: 5–(4–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–илметил)фенил)–2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 23 : 5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли 2–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)бензил)–2–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 23a) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,79–3,66 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,41 (dt, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,07 (t, 4H), 1,94–1,72 (m, 6H), 1,47–1,20 (m, 5H) (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 421 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8), except that 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 23a) instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7, 33 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.79–3.66 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (dt, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.07 (t, 4H), 1.94–1.72 (m, 6H), 1.47–1.20 (m, 5H) ( UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 421 [M+H] + .
Промежуточное соединение 23a: 2–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)бензил)–2–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 23a : 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-azaspiro[3.3]heptane
В раствор 2–(4–(бромметил)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолана (300 мг, 1,01 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 2–азаспиро[3.3]гептан (148 мг, 1,11 ммоль) и карбонат цезия (428 мг, 1,31 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 314 [M+H]+.To a solution of 2-(4-(bromomethyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (300 mg, 1.01 mmol) in acetonitrile (8 ml) was added 2-azaspiro[ 3.3]heptane (148 mg, 1.11 mmol) and cesium carbonate (428 mg, 1.31 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred for 60 min, then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and EtOAc. After phase separation, aq. layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 314 [M+H] + .
Пример 24: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 24 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,86–3,41 (m, 9H), 2,26 (dt, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68–1,55 (m, 2H), 1,47 (t, 4H), 1,33 (dd, 6H), 1,18 (s, 4H). (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 449 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7, 39 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.86–3.41 (m, 9H), 2.26 (dt, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.68 –1.55 (m, 2H), 1.47 (t, 4H), 1.33 (dd, 6H), 1.18 (s, 4H). (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 449 [M+H] + .
Пример 25: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 25 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,84 (d, 8H), 1,64 (d, 2H), 1,46–1,16 (m, 5H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,56 мин; ESI–MS 511 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.09 (d, 1H ), 2.68–2.55 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (d, 8H), 1.64 (d, 2H) , 1.46–1.16 (m, 5H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.56 min; ESI-MS 511 [M+H] + .
Пример 26: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 26 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a, 70 мг, 0,138 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли оксетан–3–он (12,0 мг, 0,166 ммоль) и AcOH (0,012 мл, 0,207 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (58,6 мг, 0,276 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 449 [M+H]+.Into a TFA salt solution and 5–(4–((1S,5R)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 5a, 70 mg, 0.138 mmol) in DCM (4 mL) was added oxetan-3-one (12.0 mg, 0.166 mmol) and AcOH (0.012 mL, 0.207 mmol) under nitrogen at rt . The reaction mixture was stirred at 45° C. for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (58.6 mg, 0.276 mmol) was added at rt. and the reaction mixture was stirred at 45°C for 3 hours Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 449 [M+H] + .
Пример 27: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 27 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 26), за исключением того, что применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо оксетан–3–она. После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,84 (d, 8H), 1,64 (d, 2H), 1,46–1,16 (m, 5H). (UPLC–MS) tR 0,56 мин; ESI–MS 511 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 26), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of oxetan-3-one. After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.12 (bs, 1H), 3.73 (d, 1H) , 3.39 (d, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.68–2.55 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (d, 8H), 1.64 (d, 2H), 1.46-1.16 (m, 5H). (UPLC-MS) t R 0.56 min; ESI-MS 511 [M+H] + .
Пример 28: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 28 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 –yl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 28a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,35 (bs, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (s,1H), 7,68 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (bs, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,80–3,56 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,35–3,20 (m, 6H), 2,29–2,23 (m, 1H), 2,11–2,05 (m, 1H), 1,99 (bs, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,67–1,61 (m, 1H), 1,19–1,14 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 28a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate compound 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7, 68 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (bs, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.97 (bs, 1H ), 3.80–3.56 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.35–3.20 (m, 6H), 2.29–2.23 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99 (bs, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.19-1, 14 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Промежуточное соединение 28a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 28a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) a nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 28b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,37 мин; ESI–MS 380 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 28b) instead of (1R,5S)-tert-butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.37 min; ESI-MS 380 [M+H] + .
Промежуточное соединение 28b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 28b : methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 7c) вместо метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 14c). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 394 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that methyl-5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) was used -2-aminonicotinate hydrochloride (Intermediate 7c) instead of methyl-5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (Intermediate 14c ). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 394 [M+H] + .
Пример 29: 2–амино–5–(2–фтор–4–(пиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 29 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамида (примера 18), за исключением того, что применяли трет–бутил–4–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 29a) вместо 3–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилата (промежуточного соединения 18a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,29–8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,88–6,75 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 3,69 (m,1H), 3,42–3,32 (m, 2H), 3,17 (dd, 4H), 2,92 (dt, 4H), 1,88–1,73 (m, 4H), 1,43–1,15 (m, 4H). (UPLC–MS) tR 0,42 мин; ESI–MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide (Example 18), except that that tert -butyl-4-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate ( intermediate 29a) instead of 3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidin-1-carboxylate (intermediate 18a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.06 (s, 2H ), 6.88–6.75 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.42–3.32 (m, 2H), 3.17 ( dd, 4H), 2.92 (dt, 4H), 1.88–1.73 (m, 4H), 1.43–1.15 (m, 4H). (UPLC-MS) t R 0.42 min; ESI-MS 414 [M+H] + .
Промежуточное соединение 29a: трет–бутил–4–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилат Intermediate 29a : tert -Butyl-4-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (примера 8), за исключением того, что применяли трет–бутил–4–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пиперазин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 29b) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин и проводили очистку с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,96 мин; ESI–MS 514 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (Example 8 ), except that tert -butyl-4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1- carboxylate (intermediate 29b) instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a) . The reaction mixture was stirred at 80° C. for 60 min and purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a brownish solid. (UPLC-MS) t R 0.96 min; ESI-MS 514 [M+H] + .
Промежуточное соединение 29b: трет–бутил–4–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пиперазин–1–карбоксилат Intermediate 29b : tert -butyl-4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для трет–бутил–4–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пиперазин–1–карбоксилата (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли трет–бутил–4–(4–бром–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилат вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 1,38 мин; ESI–MS 407 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to tert -butyl-4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazin-1 -carboxylate (intermediate 8a), except that tert -butyl-4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 1.38 min; ESI-MS 407 [M+H] + .
Пример 30: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 30 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 –yl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,24–7,22 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,87–3,84 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,48–3,25 (m, 2H), 3,10 (bs, 1H), 2,56–2,47 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,96–1,74 (m, 3H), 1,39–0,30 (m, 3H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate compound 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7, 24–7.22 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.87–3.84 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.48–3.25 ( m, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.56–2.47 (m, 4H), 1.97 (s, 6H), 1.96–1.74 (m, 3H), 1 .39–0.30 (m, 3H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 31: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамид Example 31 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли (R)–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 31a) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). Очистку проводили с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,69 (ddt, 1H), 3,51–3,31 (m, 2H), 3,25–3,04 (m, 3H), 2,19 (ddt, 1H), 1,82 (td, 6H), 1,64–1,52 (m, 1H), 1,39–1,15 (m, 7H). (UPLC–MS) tR 0,44 мин; ESI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8), except that (R)–(4–((2–methylpyrrolidin–1–yl)methyl)phenyl)boronic acid (intermediate 31a) was used instead of 1–(3–fluoro–4–(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). Purification was carried out by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7, 63 (d, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.69 (ddt, 1H), 3.51–3.31 (m, 2H), 3.25 –3.04 (m, 3H), 2.19 (ddt, 1H), 1.82 (td, 6H), 1.64–1.52 (m, 1H), 1.39–1.15 (m , 7H). (UPLC-MS) t R 0.44 min; ESI-MS 409 [M+H] + .
Промежуточное соединение 31a: (R)–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)бороновая кислота Intermediate 31a : (R)–(4–((2–methylpyrrolidin–1–yl)methyl)phenyl)boronic acid
В раствор (4–(бромметил)фенил)бороновой кислоты (125 мг, 0,582 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли K2CO3 (161 мг, 1,164 ммоль) и (R)–2–метилпирролидин (54,5 мг, 0,640 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,33 мин; ESI–MS 220 [M+H]+.K 2 CO 3 (161 mg, 1.164 mmol) and (R)-2-methylpyrrolidine (54.5 mg , 0.640 mmol) in a nitrogen atmosphere at r.t. The reaction mixture was stirred for 60 min, then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.33 min; ESI-MS 220 [M+H] + .
Пример 32: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 32 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли соль TFA и 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 9a) вместо соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,86–3,41 (m, 9H), 2,26 (dt, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68–1,55 (m, 2H), 1,47 (t, 4H), 1,33 (dd, 6H), 1,18 (s, 4H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 449 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that the salt of TFA and 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) instead of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a) and used trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7, 39 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.86–3.41 (m, 9H), 2.26 (dt, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.68 –1.55 (m, 2H), 1.47 (t, 4H), 1.33 (dd, 6H), 1.18 (s, 4H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 449 [M+H] + .
Пример 33: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 33 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 26), за исключением того, что применяли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он вместо оксетан–3–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,97–3,63 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19–3,03 (m, 2H), 1,99–1,65 (m, 8H), 1,51–1,16 (m, 8H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 26), except that dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of oxetan-3-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7, 25 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.97–3.63 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 8H), 1.51-1.16 (m, 8H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Пример 34: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид (также называемый соединением A в данном документе) Example 34 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (also referred to as Compound A in this document)
В раствор соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 14a, 4,10 г, 8,14 ммоль) и 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорида (2,17 г, 12,2 ммоль) в безводном DMF (60 мл) добавляли N–метилморфолин (2,24 мл, 20,4 ммоль) и HATU (4,64 г, 12,2 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3b). Чистые фракции обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. Изображенную абсолютную конфигурацию подтверждали с помощью рентгеноструктурной кристаллографии указанного в заголовке соединения в комплексе с доменом ALK–2–киназы. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,91–3,78 (m, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,33–3,24 (m, 2H), 3,11 (d, 1H), 2,57 (bs, 1H), 2,50–2,34 (m, 1H), 2,34 (bs, 1H), 2,12–1,94 (m, 6H), 1,90–1,72 (m, 3H), 1,71–1,51 (m, 6H), 1,51–1,34 (m, 2H), 1,31 (t, 1H), 0,82–0,68 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 503 [M+H]+. Хиральная HPLC (ChiralPak Id, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны для выявления: 270 нм, подвижная фаза: гептан:изопропанол, 60:40 (+ 0,1% диэтиламина)): tR 18,7 мин, ee 92,3%.In a solution of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl )nicotinic acid (intermediate 14a, 4.10 g, 8.14 mmol) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride (2.17 g, 12.2 mmol) in anhydrous DMF (60 ml ) was added N-methylmorpholine (2.24 ml, 20.4 mmol) and HATU (4.64 g, 12.2 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h and then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (method 3b). Pure fractions were treated with sat. aq. NaHCO 3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid. The depicted absolute configuration was confirmed by X-ray diffraction crystallography of the title compound in complex with the ALK-2 kinase domain. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.91–3.78 (m, 2H), 3.40 (bs, 1H), 3.33 –3.24 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.57 (bs, 1H), 2.50–2.34 (m, 1H), 2.34 (bs, 1H), 2.12-1.94 (m, 6H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 6H), 1.51-1.34 (m, 2H ), 1.31 (t, 1H), 0.82–0.68 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 503 [M+H] + . Chiral HPLC (ChiralPak Id, 5 µm, flow rate: 1 ml/min, detection wavelength: 270 nm, mobile phase: heptane:isopropanol, 60:40 (+0.1% diethylamine)): t R 18.7 min, ee 92.3%.
Альтернативный пример 34A. В раствор 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–Alternate Example 34A. In a solution of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-
азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты гидрохлорида (1 кг, 1,683 моль) и 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорида (343,9 г, 1,935 моль) в DMF (3500 мл) добавляли Et3N (681,2 г, 6,732 моль) и HATU (767,9 г, 2,019 моль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь нагревали до IT=45°C, добавляли 5% раствор NH3.H2O (5200 г). Перемешивали в течение приблизительно 30 мин, добавляли дополнительное количество 5% раствора NH3.H2O (1800 г). Смесь нагревали до IT=45°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до IT=22°C, фильтровали, влажный осадок на фильтре промывали с помощью H2O (1500 мл × 3). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 24 ч. Неочищенный продукт растворяли в ацетоне (3000 мл), затем фильтровали с удалением некоторого количества нерастворенного твердого вещества. Фильтрат нагревали до IT=50°C. Добавляли H2O (2000 мл). Смесь перемешивали при IT=50°C в течение 30 мин, пока не образовывался белый осадок. Медленно добавляли H2O (4000 мл). Смесь перемешивали при IT=50°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до IT=22°C за 2 ч, фильтровали, влажный осадок на фильтре промывали ацетоном:H2O=1:2 (об./об., 1000 мл × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 24 ч. Всего получали 760 г белого твердого вещества (выход 89%, ee 99,4%).azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid hydrochloride (1 kg, 1.683 mol) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride (343.9 g, 1.935 mol) in DMF (3500 ml) was added Et 3 N (681.2 g, 6.732 mol) and HATU (767.9 g, 2.019 mol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. for 1 h. The mixture was heated to IT=45°C, was added a 5% solution of NH 3 .H 2 O (5200 g). Stirred for approximately 30 min, added an additional amount of 5% solution of NH 3 .H 2 O (1800 g). The mixture was heated to IT=45°C for 2 h. The mixture was cooled to IT=22°C, filtered, the wet filter cake was washed with H 2 O (1500 ml × 3). The wet filter cake was dried under vacuum at 45° C. for 24 hours. The crude product was dissolved in acetone (3000 ml) then filtered to remove some undissolved solid. The filtrate was heated to IT=50°C. H 2 O (2000 ml) was added. The mixture was stirred at IT=50°C for 30 min until a white precipitate formed. H 2 O (4000 ml) was added slowly. The mixture was stirred at IT=50°C for 2 h. The mixture was cooled to IT=22°C for 2 h, filtered, the wet filter cake was washed with acetone:H 2 O=1:2 (v/v, 1000 ml × 2). The wet filter cake was dried under vacuum at 45° C. for 24 hours. A total of 760 g of a white solid was obtained (yield 89%, ee 99.4%).
1H ЯМР (DMSO–d6) δ: 8,32 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,54 (d, J=8,3 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=8,5, 3,5 Гц, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,31 (td, J=10,2, 5,0 Гц, 1H), 2,04 (m, 6H), 1,80 (dt, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 1,71 (d, J=12,3 Гц, 1H), 1,65 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,62 (m, 6H), 1,38 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,29 (t, J=3,9 Гц, 1H), 0,73 (dd, J=7,9, 3,6 Гц, 1H). 1 H NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.31 (s, 1H) , 3.82 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 2.44 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.31 (td, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.04 (m, 6H), 1.80 (dt, J=7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.65 (d , J=11.5Hz, 1H), 1.62(m, 6H), 1.38(m, 1H), 1.34(m, 1H), 1.29(t, J=3.9Hz , 1H), 0.73 (dd, J=7.9, 3.6 Hz, 1H).
13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 167,80, 157,69, 148,28, 141,27, 134,91, 134,79, 126,40, 125,66, 123,53, 111,01, 66,22, 65,59, 59,10, 55,46, 52,04, 33,72, 31,92, 31,77, 30,59, 29,61, 24,14, 17,20. 13 C NMR (DMSO-d6) δ: 167.80, 157.69, 148.28, 141.27, 134.91, 134.79, 126.40, 125.66, 123.53, 111.01, 66.22, 65.59, 59.10, 55.46, 52.04, 33.72, 31.92, 31.77, 30.59, 29.61, 24.14, 17.20.
MS(ESI–TOF): 503,3018 [M+H]+.MS(ESI–TOF): 503.3018 [M+H]+.
Исходный материал (гидрохлоридную соль) получали следующим образом.The starting material (hydrochloride salt) was prepared as follows.
Суспендировали метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината дигидрохлорид (10 г, 19,5 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (31,7 г). Затем добавляли раствор NaOH (2,9 г, 72,2 ммоль, 3,7 экв.) в H2O (10 г). Реакционную смесь нагревали до 45 ± 5°C и перемешивали в течение более 3 ч с получением суспензии. Methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate was suspended dihydrochloride (10 g, 19.5 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (31.7 g). Then a solution of NaOH (2.9 g, 72.2 mmol, 3.7 eq.) in H 2 O (10 g) was added. The reaction mixture was heated to 45 ± 5°C and stirred for more than 3 h to obtain a suspension.
В другой флакон, содержащий ацетон (200 г), добавляли 5–6 н. HCl в i–PrOH (14,8 г, 97,6 ммоль, 5 экв.). Раствор нагревали до 47 ± 3°C. Затем в смесь добавляли по каплям вышеуказанную суспензию MeOH и перемешивали при 47 ± 3°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 23 ± 3°C и перемешивали в течение 3 ч. После фильтрации влажный осадок на фильтре промывали ацетоном (40 г). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 55°C в течение 8 ч. Получали 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты гидрохлорид (12,3 г, чистота 99,3% в соответствии с HPLC, выход при анализе 62,1%) в виде грязно–белого твердого вещества. In another vial containing acetone (200 g), 5–6 N. HCl in i -PrOH (14.8 g, 97.6 mmol, 5 eq.). The solution was heated to 47 ± 3°C. Then, the above MeOH suspension was added dropwise to the mixture and stirred at 47 ± 3°C for 3 h. The mixture was cooled to 23 ± 3°C and stirred for 3 h. After filtration, the wet filter cake was washed with acetone (40 g). The wet filter cake was dried under vacuum at 55° C for 8 h . 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid hydrochloride (12.3 g, 99.3% purity by HPLC, 62.1% assay yield) as an off-white solid .
1H ЯМР (DMSO–d6) δ: 11,53 (br s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,72–8,42 (m, 2H), 7,64 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,38 (br d, J=7,8 Гц, 2H), 3,85–4,04 (m, 3H), 3,40–3,73 (m, 4H), 3,15–3,33 (m, 2H), 2,18 (br d, J=3,9 Гц, 1H), 1,95–2,12 (m, 4H), 1,88 (br d, J=10,0 Гц, 1H), 1,05 (br t, J=6,4 Гц, 1H). 1 H NMR (DMSO–d6) δ: 11.53 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.72–8.42 (m, 2H), 7.64 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 3.85–4.04 (m, 3H), 3.40–3.73 (m, 4H), 3.15–3.33 (m, 2H), 2.18 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 1.95–2.12 (m, 4H), 1.88 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 1.05 (br t, J=6.4 Hz, 1H).
13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 167,2, 155,8, 144,3, 142,0, 139,6, 133,8, 127,7, 126,3, 124,1, 110,0, 65,8, 62,5, 55,7, 53,2, 29,9, 28,8, 28,7, 23,5, 16,6. 13 C NMR (DMSO-d6) δ: 167.2, 155.8, 144.3, 142.0, 139.6, 133.8, 127.7, 126.3, 124.1, 110.0, 65.8, 62.5, 55.7, 53.2, 29.9, 28.8, 28.7, 23.5, 16.6.
MS(ESI–TOF): 380,1974 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 380.1974 [M+H]+.
Исходный материал, 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината дигидрохлорид, получали следующим образом.Starting material, 2-amino-5-(4-((1 R ,5 S )-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinate dihydrochloride was prepared as follows.
В круглодонную колбу объемом 500 мл загружали 1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ия хлорид (20 г, 1 экв.), EA (200 мл) и 25% K2CO3 (62 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, пока все твердые вещества не растворялись. После разделения фаз органический слой концентрировали. Добавляли 2–метил–2–бутанол (48 г, 60 мл). Органический слой концентрировали. Добавляли 2–метил–2–бутанол (144 г, 180 мл). 1 R ,5 S )–1–(4–bromophenyl)–3–(tetrahydro–2 H –pyran–4–yl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–3–ium was loaded into a 500 ml round bottom flask. chloride (20 g, 1 eq.), EA (200 ml) and 25% K 2 CO 3 (62 g). The mixture was stirred for 30 minutes until all solids had dissolved. After phase separation, the organic layer was concentrated. 2-methyl-2-butanol (48 g, 60 ml) was added. The organic layer was concentrated. 2-methyl-2-butanol (144 g, 180 ml) was added.
Смесь переносили в Redlay объемом 500 мл. Добавляли K2CO3 (18,8 г, 2,5 экв.) и метил–2–амино–5–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)никотинат (16,8 г, 1,04 экв.; см. промежуточное соединение 1e). Смесь три раза дегазировали с помощью N2. Смесь нагревали до IT=50 ± 5°C за 1 ч. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,2 г, 0,03 экв.). Смесь нагревали до IT=70 ± 3°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 22°C добавляли H2O (120 г) и EA (180 г) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли MCC (6 г) и смесь фильтровали через MCC. Осадок на фильтре промывали с помощью EA (54 г). После разделения фаз органический слой промывали с помощью 5% NaCl (124 г). Затем в органический слой добавляли Quadrasil MP (поглотитель тяжелых металлов от Johnson Matthey, 6 г). Смесь нагревали до IT=55°C в течение 8 ч, фильтровали через MCC и промывали с помощью EA (54 г). В органический слой добавляли Quadrasil MP (2 г). Смесь нагревали до IT=55°C в течение 6 ч., фильтровали через CMC и промывали с помощью EA (54 г). Органический слой концентрировали. Добавляли ацетон (158 г, 200 мл). После перемешивания при IT=22 ± 3°C в течение 30 мин смесь нагревали до IT=40 ± 3°C. Добавляли по каплям 15,5% HCl (38,4 г) при IT <50°C. Смесь перемешивали при IT=45 ± 3°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 22 ± 3°C. Смесь перемешивали при 22 ± 3°C в течение 1 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном (32 г × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 50°C в течение по меньшей мере 8 ч. Получали исходный материал, 22,5 г белого твердого вещества (чистота 97,1% в соответствии с HPLC, содержание воды 5,2%, выход при анализе 87%). The mixture was transferred to a 500 ml Redlay. K 2 CO 3 (18.8 g, 2.5 equiv.) and methyl-2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate were added (16.8 g, 1.04 eq.; see Intermediate 1e). The mixture was degassed three times with N 2 . The mixture was heated to IT=50 ± 5°C for 1 h. Pd(dppf)Cl 2 (1.2 g, 0.03 eq.) was added. The mixture was heated to IT=70 ± 3°C and stirred for 2 h. After cooling to 22°C, H 2 O (120 g) and EA (180 g) were added and stirred for 30 min. MCC (6 g) was added and the mixture was filtered through MCC. The filter cake was washed with EA (54 g). After phase separation, the organic layer was washed with 5% NaCl (124 g). Quadrasil MP (heavy metal scavenger from Johnson Matthey, 6 g) was then added to the organic layer. The mixture was heated to IT=55°C for 8 h, filtered through MCC and washed with EA (54 g). Quadrasil MP (2 g) was added to the organic layer. The mixture was heated to IT=55°C for 6 hours, filtered through CMC and washed with EA (54 g). The organic layer was concentrated. Acetone (158 g, 200 ml) was added. After stirring at IT=22 ± 3°C for 30 min, the mixture was heated to IT=40 ± 3°C. 15.5% HCl (38.4 g) was added dropwise at IT<50°C. The mixture was stirred at IT=45 ± 3°C for 1 h. The mixture was cooled to 22 ± 3°C. The mixture was stirred at 22 ± 3°C for 1 h and filtered. The filter cake was washed with acetone (32 g×2). The wet filter cake was dried under vacuum at 50° C. for at least 8 h.
1H ЯМР (DMSO–d6) δ: 11,43 (br d, J=5,7 Гц, 1H), 8,62–8,80 (m, 2H), 7,85–8,58 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,85–4,06 (m, 6H), 3,60–3,69 (m, 2H), 3,50–3,59 (m, 1H), 3,44 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 3,14–3,31 (m, 2H), 2,21 (dt, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 1,94–2,12 (m, 4H), 1,76–1,93 (m, 1H), 1,07 (br t, J=7,1 Гц, 1H). 1 H NMR (DMSO-d6) δ: 11.43 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 8.62-8.80 (m, 2H), 7.85-8.58 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.85–4.06 (m, 6H), 3, 60–3.69 (m, 2H), 3.50–3.59 (m, 1H), 3.44 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.14–3.31 (m , 2H), 2.21 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.94–2.12 (m, 4H), 1.76–1.93 (m, 1H), 1.07 (br t, J=7.1 Hz, 1H).
13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 165,0, 154,0, 143,5, 142,0, 140,1, 132,8, 127,7, 126,5, 124,2, 110,7, 65,8, 62,5, 55,6, 53,3, 53,3, 29,9, 28,9, 28,8, 23,6, 16,8. 13 C NMR (DMSO-d6) δ: 165.0, 154.0, 143.5, 142.0, 140.1, 132.8, 127.7, 126.5, 124.2, 110.7, 65.8, 62.5, 55.6, 53.3, 53.3, 29.9, 28.9, 28.8, 23.6, 16.8.
MS(ESI–TOF): 394,2071 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 394.2071 [M+H]+.
Исходный материал, 1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ия хлорид, получали следующим образом.The starting material, 1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-ium chloride, was obtained as follows .
В Redlay объемом 1 л загружали (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ия хлорид (30 г, 1 экв.), дигидро–2H–пиран–4(3H)–он (13,13 г, 1,2 экв.) и THF (300 мл). Смесь перемешивали при IT=22 ± 5°C в течение 1 ч. Добавляли порциями NaBH(OAc)3 (30,1 г, 1,3 экв.) с поддержанием IT < 30°C. Смесь перемешивали при IT=22 ± 5°C в течение 2 ч. Добавляли 6,2% HCl (93 г, 90 мл, 1,5 экв.) с поддержанием IT < 30°C и pH < 2. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 25% K2CO3 (259 г, 210 мл) с регулированием pH=8–9. Добавляли IPAc (300 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз в органический слой добавляли H2O (150 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз органический слой концентрировали под вакуумом (50–100 мбар, водяная баня 50°C). Добавляли IPA (120 г, 150 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом (50–100 мбар, водяная баня 50°C). Добавляли IPA (144 г, 180 мл). Смесь фильтровали через CMC. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA (24 г × 2). В органический слой добавляли H2O (5 г). Добавляли по каплям 31% HCl (19,3 г) при IT < 35°C. Смесь перемешивали при IT=22 ± 5°C в течение 2 ч. и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA (48 г × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 50°C в течение по меньшей мере 6 ч. Получали необходимый продукт (31,4 г, чистота 98% в соответствии с HPLC, выход 78%) в виде белого твердого вещества.(1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-ium chloride (30 g, 1 equiv.), dihydro-2H-pyran -4( 3H )-one (13.13 g, 1.2 equiv.) and THF (300 ml). The mixture was stirred at IT=22 ± 5°C for 1 h. NaBH(OAc) 3 (30.1 g, 1.3 equiv.) was added in portions maintaining IT < 30°C. The mixture was stirred at IT=22 ± 5°C for 2 h. 10 min. 25% K 2 CO 3 (259 g, 210 ml) was added to adjust pH=8-9. IPAc (300 ml) was added. The mixture was stirred for 10 minutes. After phase separation, H 2 O (150 g) was added to the organic layer. The mixture was stirred for 10 minutes. After phase separation, the organic layer was concentrated under vacuum (50–100 mbar,
1H ЯМР (DMSO–d6 и D2O) δ: 7,46 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (br d, J=7,8 Гц, 3H), 3,62 (br s, 1H), 3,51 (br s, 2H), 3,16–3,38 (m, 3H), 2,05–2,21 (m, 1H), 1,93 (br s, 2H), 1,49–1,71 (m, 2H), 1,05–1,30 (m, 1H). 1 H NMR (DMSO–d6 and D 2 O) δ: 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3, 90 (br d, J=7.8 Hz, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.16–3.38 (m, 3H), 2, 05–2.21 (m, 1H), 1.93 (brs, 2H), 1.49–1.71 (m, 2H), 1.05–1.30 (m, 1H).
13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 138,3, 131,9, 129,2, 120,4, 65,5, 62,3, 56,2, 53,9, 29,1, 28,9, 24,8, 23,0. 13 C NMR (DMSO-d6) δ: 138.3, 131.9, 129.2, 120.4, 65.5, 62.3, 56.2, 53.9, 29.1, 28.9, 24.8, 23.0.
MS(ESI–TOF): 322,0761 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 322.0761 [M+H]+.
Полный способ изготовления альтернативного примера 34 A изображен на следующей реакционной схеме 34A:The complete manufacturing process for Alternative Example 34A is depicted in the following Reaction Scheme 34A:
Первое соединение на данной схеме, A1, может быть получено следующим образом.The first connection in this diagram, A1, can be obtained as follows.
Стадия 1–2. Синтез 1c и 1d
Схема 34A1Diagram 34A1
Процедура реакции (см. также Xu, Feng et al., Org. Lett. Vol 8, No.17, 2006, pages 3885–3888):Reaction procedure (see also Xu, Feng et al., Org. Lett. Vol 8, No.17, 2006, pages 3885–3888):
Добавляли по каплям NaHMDS (2,0 М в THF, 19,2 л, 38,4 моль, 2,5 экв.) в раствор 1a (3,00 кг, 15,3 моль, 1,0 экв. получаемый, например, от Sigma–Aldrich) и 1b (1,80 кг, 19,47 ммоль, 1,27 экв.; получаемый, например, от Sigma–Aldrich) в THF (30 л) при –15–20°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при –15°C, затем постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. С помощью HPLC показали, что 4–бромфенилацетонитрил полностью израсходовался. NaHMDS (2.0 M in THF, 19.2 L, 38.4 mol, 2.5 eq.) was added dropwise to solution 1a (3.00 kg, 15.3 mol, 1.0 eq.) , from Sigma-Aldrich) and 1b (1.80 kg, 19.47 mmol, 1.27 eq.; obtained, for example, from Sigma-Aldrich) in THF (30 L) at –15–20°C under N 2 for 5 h. The reaction mixture was stirred for an additional 3 h at –15°C, then gradually heated to rt. and stirred for 16 h. HPLC showed that 4-bromophenylacetonitrile was completely consumed.
Медленно добавляли BF3.Et2O (4,74 кг, 15,3 моль, 1,0 экв.) при 20–40°C. После добавления медленно добавляли BH3.DMS (19,2 л, 38,4 моль, 2,5 экв.) при 20–40°C. После добавления смесь перемешивали при 50–55°C в течение 16 ч. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. Slowly adding BF3.Et2O (4.74 kg, 15.3 mol, 1.0 equiv.) at 20–40°C. After the addition, BH was added slowly3.DMS (19.2 L, 38.4 mol, 2.5 eq) at 20–40°C. After the addition, the mixture was stirred at 50–55°C for 16 h. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.
Смесь охлаждали до –5–0°C, медленно добавляли AcOH (4,5 кг, 74,4 моль, 4,86 экв.). После добавления медленно добавляли 3 н. HCl (36 кг). Смесь перемешивали в течение 1 часа и большую часть THF удаляли под вакуумом при 40–45°C. Затем остаток экстрагировали с помощью MTBE (3×10 л). Фазу на основе MTBE промывали с помощью 3 н. HCl (4×5 л). Объединенный водный слой охлаждали до 0°C. Затем водный слой нейтрализовали с помощью 30% NaOH до pH>10, экстрагировали с помощью IPAc (3×15 кг), промывали солевым раствором (5 л), выпаривали под вакуумом с получением неочищенного соединения 1d (3,71 кг), которое применяли непосредственно на следующей стадии. The mixture was cooled to –5–0°C, AcOH (4.5 kg, 74.4 mol, 4.86 equiv.) was slowly added. After the addition, 3N was added slowly. HCl (36 kg). The mixture was stirred for 1 hour and most of the THF was removed under vacuum at 40–45°C. The residue was then extracted with MTBE (3×10 L). The MTBE-based phase was washed with 3N HCl. HCl (4 x 5 L). The combined aqueous layer was cooled to 0°C. The aqueous layer was then neutralized with 30% NaOH to pH>10, extracted with IPAc (3 x 15 kg), washed with brine (5 L), evaporated in vacuo to give crude compound 1d (3.71 kg), which was used directly to the next stage.
Стадия 3–4. Синтез 1e и 1fStage 3–4. Synthesis 1e and 1f
Схема 34A2Diagram 34A2
Процедура реакцииreaction procedure
Охлаждали IPAc (12 л) до 0°C и добавляли SOCl2(5,46 кг, 45,9 моль, 1,5 экв.) с поддержанием температуры при 0–4°C. После добавления медленно добавляли раствор неочищенного соединения 1d (7,46 кг, две партии, объединенные из 6 кг 1a) в IPAc (24 л). После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. IPAc (12 L) was cooled to 0°C and SOCl 2 (5.46 kg, 45.9 mol, 1.5 eq.) was added while maintaining the temperature at 0–4°C. After the addition, a solution of crude compound 1d (7.46 kg, two batches combined from 6 kg of 1a) in IPAc (24 L) was added slowly. After the addition, the mixture was stirred for 1 h at 0° C., then heated to rt. and stirred for 4 hours. Using HPLC showed that the intermediate compound was completely consumed.
Смесь охлаждали до –5–0°C и гасили водой (30 л), затем медленно добавляли 30% водный раствор NaOH с регулированием pH до 8,5–9 и перемешивали в течение ночи при 0–5°C. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. The mixture was cooled to –5–0°C and quenched with water (30 L), then a 30% aqueous solution of NaOH was added slowly with pH adjusted to 8.5–9 and stirred overnight at 0–5°C. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.
Медленно добавляли 30% водный раствор NaOH с регулированием pH до 11–12 при 0–10°C и перемешивали при к.т. в течение 30 мин Фазы разделяли, водный слой экстрагировали с помощью IPAc (10 кг), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (5 л), высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Затем фильтрат охлаждали до 0–5°C. Медленно добавляли 4 М HCl/IPA (8,0 кг, 151 моль) при 0–5°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0–5°C. Смесь фильтровали, собирали твердое вещество, промывали с помощью MTBE (6 л) и высушивали под вакуумом с получением соединения 1f (3,10 кг, анализ 98%, выход 37%)A 30% NaOH aqueous solution was slowly added with pH adjustment to 11–12 at 0–10°C and stirred at rt. within 30 min. The phases were separated, the aqueous layer was extracted with IPAc (10 kg), the combined organic phase was washed with saline (5 l), dried over Na 2 SO 4 and filtered. Then the filtrate was cooled to 0–5°C. 4 M HCl/IPA (8.0 kg, 151 mol) was added slowly at 0–5°C. After the addition, the reaction mixture was stirred for 4 h at 0–5°C. The mixture was filtered, the solid collected, washed with MTBE (6 L) and dried under vacuum to give compound 1f (3.10 kg, 98% assay, 37% yield).
Альтернативный пример 34B.Alternative example 34B.
Исходный материал A5 на схеме 34A в качестве альтернативы также можно получать следующим образом (реакционная схема 34B) и затем применять, как показано в альтернативном примере 34A выше.Starting material A5 in Scheme 34A can alternatively also be prepared as follows (Reaction Scheme 34B) and then used as shown in Alternative Example 34A above.
Подробно процедура состоит в следующем.The detailed procedure is as follows.
В трехгорлой колбе объемом 100 мл охлаждали раствор (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексана (5,00 г, 15,52 ммоль, 1,00 экв.) в безводном THF (50,00 мл) до –78°C в атмосфере N2. Добавляли по каплям н–BuLi (2,5 М в гексане, 7,45 мл, 1,20 экв.) при –78°C и перемешивали в течение 1 ч при –78°C. Добавляли по каплям раствор триметилбората (4,84 г, 46,56 ммоль, 5,26 мл, 3,00 экв.) в безводном THF (10,00 мл) при –78°C. После добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до 25°C и ее перемешивали при 25°C в течение 16 ч. После того, как исходный материал полностью расходовался, проводили контроль с помощью LC–MS и обнаруживали 74,23% целевого соединения. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и гасили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл). Регулировали pH смеси до 12–13 с помощью раствора NaOH (1 М) и экстрагировали ее с помощью EtOAc (30 мл × 3). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (18 г). Остаток очищали с помощью prep–HPLC (условия с TFA) с получением [4–[(1R,5S)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил]фенил]бороновой кислоты (4,60 г, 11,47 ммоль, выход 73,88%, соль TFA) в виде белого твердого вещества.In a 100 ml three-necked flask, a solution of (1 R ,5 S )–1–(4–bromophenyl)–3–tetrahydropyran–4–yl–3–azabicyclo[3.1.0]hexane (5.00 g, 15.52 mmol, 1.00 equiv.) in anhydrous THF (50.00 ml) to -78°C under N 2 atmosphere. n- BuLi (2.5 M in hexane, 7.45 ml, 1.20 equiv.) was added dropwise at –78°C and stirred for 1 h at –78°C. A solution of trimethylborate (4.84 g, 46.56 mmol, 5.26 ml, 3.00 eq.) in anhydrous THF (10.00 ml) was added dropwise at -78°C. After the addition, the reaction mixture was heated to 25°C and stirred at 25°C for 16 h. After the starting material was completely consumed, LC-MS was monitored and 74.23% of the target compound was found. The reaction mixture was cooled to 0°C in an ice bath and quenched with a saturated solution of NH 4 Cl (50 ml). The pH of the mixture was adjusted to 12–13 with NaOH solution (1 M) and it was extracted with EtOAc (30 ml × 3). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to give a residue (18 g). The residue was purified by prep-HPLC (TFA conditions) to give [4-[(1 R ,5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl] boronic acid (4.60 g, 11.47 mmol, 73.88% yield, TFA salt) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ: 7,72 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 4,06–4,03 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,70–3,67 (m, 2H), 3,45–3,32 (m, 3H), 2,26–2,23 (m, 1H), 2,11–2,05 (m, 2H), 1,81–1,77 (m, 2H), 1,34–1,20 (m, 2H). ESI–MS 288 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.13 (d, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.70–3.67 (m, 2H), 3.45–3.32 (m, 3H), 2.26–2.23 (m, 1H) , 2.11–2.05 (m, 2H), 1.81–1.77 (m, 2H), 1.34–1.20 (m, 2H). ESI-MS 288 [M+H] + .
Нагревали смесь [4–[(1R,5S)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил]фенил]бороновой кислоты (500,00 мг, 1,25 ммоль, 1,00 экв. соль TFA), метил–2–амино–5–бромпиридин–3–карбоксилата (433,22 мг, 1,88 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (91,46 мг, 0,125 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (518,29 мг, 3,75 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и H2O (1,00 мл) до 100°C и перемешивали в течение 16 ч при 100°C в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 30°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью prep–HPLC (нейтральные условия) с получением метил–2–амино–5–[4–[(1R,5S)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил]фенил]пиридин–3–карбоксилата (100,00 мг, выход 20,02%, чистота 98,47% в соответствии с HPLC) в виде коричневого твердого вещества. A mixture of [4-[(1 R ,5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]boronic acid (500.00 mg, 1.25 mmol , 1.00 eq. TFA salt), methyl-2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate (433.22 mg, 1.88 mmol, 1.50 eq.), Pd(dppf)Cl 2 (91, 46 mg, 0.125 mmol, 0.10 eq.) and K 2 CO 3 (518.29 mg, 3.75 mmol, 3.00 eq.) in dioxane (5.00 ml) and H 2 O (1.00 ml) to 100°C and stirred for 16 h at 100°C in an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was cooled to 30°C and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (neutral conditions) to give methyl-2-amino-5-[4-[(1 R ,5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate (100.00 mg, 20.02% yield, 98.47% purity according to HPLC) as a brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ: 8,49 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,01–3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,47–3,41 (m, 3H), 3,19 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,50–2,55 (m, 1H), 2,45–2,35 (m, 1H), 1,81–1,76 (m, 3H), 1,64–1,46 (m, 2H), 1,45–1,40 (m, 1H), 0,86–0,83 (m, 1H). ESI–MS 394 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4 .01–3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.47–3.41 (m, 3H), 3.19 (d, 1H), 2.65 (d, 1H ), 2.50–2.55 (m, 1H), 2.45–2.35 (m, 1H), 1.81–1.76 (m, 3H), 1.64–1.46 (m , 2H), 1.45–1.40 (m, 1H), 0.86–0.83 (m, 1H). ESI-MS 394 [M+H] + .
Пример 35: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 35 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4 -hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 35a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,50 (bs, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,83 (bs, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,80–3,25 (m, 6H), 2,31–2,09 (m, 4H), 2,09–1,99 (m, 6H), 1,98–1,71 (m, 4H), 1,70–1,56 (m, 6H), 1,42–1,40 (m, 1H), 1,10 (t, 1H). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 537 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4, 4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 35a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert- butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7, 69 (d, 2H), 7.50 (bs, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.83 (bs, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.80–3.25 (m, 6H), 2.31-2.09 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.70-1 .56 (m, 6H), 1.42–1.40 (m, 1H), 1.10 (t, 1H). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 537 [M+H] + .
Промежуточное соединение 35a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 35a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 35b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane was used -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 35b) instead of (1R,5S)- tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 414 [M+H] + .
Промежуточное соединение 35b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 35b : methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 7c) вместо метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточного соединения 14c) и применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо дигидро–2H–пиран–4(3H)–она. (UPLC–MS) tR 0,73 мин; ESI–MS 428 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that methyl-5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) was used -2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) instead of methyl-5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c ) and used 4,4-difluorocyclohexanone instead of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one. (UPLC-MS) t R 0.73 min; ESI-MS 428 [M+H] + .
Пример 36: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 36 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,33–7,17 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,41–1,22 (m, 3H), 1,17–0,98 (m, 9H), 0,79 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 433 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (Intermediate 16a) was used instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7, 48 (dd, 1H), 7.33–7.17 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.51 (d, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.41–1.22 (m, 3H), 1.17–0.98 (m, 9H), 0.79 (d , 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 433 [M+H] + .
Пример 37: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 37 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1–бромбут–2–ин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,60 (d1H), 3,72 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,21 (s,1H), 2,98–2,58 (m, 3H), 1,84 (dd, 8H), 1,49–1,17 (m, 5H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 445 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromobut-2-yne was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at rt. for 30 min 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H ), 7.21(s, 2H), 7.13(s, 2H), 4.60(d1H), 3.72(s, 1H), 3.39(s, 3H), 3.21(s ,1H), 2.98–2.58 (m, 3H), 1.84 (dd, 8H), 1.49–1.17 (m, 5H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 445 [M+H] + .
Пример 38: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 38 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3–(йодметил)оксетан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 60 мин 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,73–4,61 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,52–3,38 (m, 2H), 3,27–3,12 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,95–1,76 (m, 5H), 1,54–1,14 (m, 6H), 0,76 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 463 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-(iodomethyl)oxetane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 60 min 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.73–4.61 (m, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.29 ( s, 2H), 3.84–3.67 (m, 1H), 3.52–3.38 (m, 2H), 3.27–3.12 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.95–1.76 (m, 5H), 1.54–1.14 (m, 6H), 0.76 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 463 [M+H] + .
Пример 39: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 39 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidine-4 –yl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли 1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d,1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,55 (bs, 1H), 3,80–3,62 (m, 1H), 3,20–3,04 (m, 3H), 2,88 (d, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,41–2,29 (m, 2H), 2,15 (t, 1H), 1,99–1,69 (m, 8H), 1,49–1,17 (m, 7H), 1,15 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 558 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-one was used instead of 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.55 (bs, 1H), 3.80–3.62 (m, 1H), 3.20–3.04 (m, 3H) , 2.88 (d, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.41–2.29 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.99–1.69 (m, 8H), 1.49–1.17 (m, 7H), 1.15 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 558 [M+H] + .
Пример 40: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 40 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a) и применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,65–3,49 (m, 4H), 3,08 (d, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,59–2,39 (m, 9H), 2,15–1,98 (m, 6H), 1,85–1,73 (m, 1H), 1,70–1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 532 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1S, 5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a) and used 4-(2- bromoethyl)morpholine instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 1H) , 3.65–3.49 (m, 4H), 3.08 (d, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.59–2.39 (m, 9H), 2.15–1 .98 (m, 6H), 1.85–1.73 (m, 1H), 1.70–1.54 (m, 6H), 1.31 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H ). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 532 [M+H] + .
Промежуточное соединение 40a: 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Intermediate 40a : 5–(4–((1S,5R)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–(4–hydroxybicyclo[2.2.2]octane– 1-yl) nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a), за исключением того, что применяли (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–((4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 40b) вместо (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 5b). Одну фракцию указанного в заголовке соединения получали в виде гидрохлоридной соли после выпаривания диоксана; другую фракцию получали в виде соли TFA после дополнительной очистки с помощью prepHPLC (способ 1a). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 419 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R) -4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a), except that (1S,5R)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-((4-hydroxybicyclo[2.2.2] octan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 40b) instead of (1S,5R)-tert- butyl -1-(4 –(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5b). One fraction of the title compound was obtained as the hydrochloride salt after evaporation of the dioxane; another fraction was obtained as the TFA salt after further purification with prepHPLC (method 1a). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 419 [M+H] + .
Промежуточное соединение 40b: (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–((4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 40b : (1S,5R)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-((4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl) phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 5c) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 1,05 мин; ESI–MS 519 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert- butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 1.05 min; ESI-MS 519 [M+H] + .
Пример 41: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–(2,2,2–трифторэтокси)этил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 41 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2–(2,2,2–трифторэтокси)этилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 41a) вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,15 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,80–3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,75–2,60 (m, 3H), 1,86 (m, 5H), 1,51–1,15 (m, 6H). (UPLC–MS) tR 0,60 мин; ESI–MS 519 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyltrifluoromethanesulfonate (Intermediate 41a) was used instead of 1 ,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7, 63 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80–3.63 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.75–2.60 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 1.51–1.15 (m, 6H). (UPLC-MS) t R 0.60 min; ESI-MS 519 [M+H] + .
Промежуточное соединение 41a: 2–(2,2,2–трифторэтокси)этилтрифторметансульфонат Intermediate 41a : 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl trifluoromethanesulfonate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a), за исключением того, что применяли 2–(2,2,2–трифторэтокси)этанол вместо 1,3–дифторпропан–2–ола, и его получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.The title compound was prepared in a manner similar to 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a), except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol was used instead of 1,3-difluoropropane-2 –ol and was obtained as a crude oil which was used without further purification.
Пример 42: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 42 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,62 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,06–3,97 (m, 3H), 3,75–3,43 (m, 4H), 3,29–3,26 (m, 2H), 2,28–2,19 (m, 1H), 2,07–2,03 (m, 6H), 2,03–1,96 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 1H), 1,63–1,61 (m, 6H), 1,63–1,61 (m, 1H), 1,25–1,17 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 503 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1R ,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and used dihydro–2H– pyran-4(3H)-one instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7, 65 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.06–3.97 (m, 3H), 3.75 –3.43 (m, 4H), 3.29–3.26 (m, 2H), 2.28–2.19 (m, 1H), 2.07–2.03 (m, 6H), 2 .03–1.96 (m, 2H), 1.75–1.63 (m, 1H), 1.63–1.61 (m, 6H), 1.63–1.61 (m, 1H) , 1.25–1.17 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 503 [M+H] + .
Пример 43: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамид Example 43 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide
В раствор 2–амино–5–бром–N–циклогексилникотинамида (промежуточного соединения 43a, 50 мг, 0,168 ммоль) в 2 мл DMF/EtOH/воды (2:1:1) добавляли 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидин (60,9 мг, 0,168 ммоль), K2CO3 (69,5 мг, 0,503 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (11,8 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 80°C, затем охлаждали и разбавляли с помощью 5 мл EtOAc и фильтровали через слой Na2SO4. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,50–2,22 (m, 6H), 1,95–1,65 (m, 6H), 1,62 (d, 1H), 1,52–1,48 (m, 4H), 1,46–1,34 (m, 6H), 1,32–1,15 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,46 мин; APCI–MS 437,3 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide (intermediate 43a, 50 mg, 0.168 mmol) in 2 ml of DMF/EtOH/water (2:1:1) was added 1-(3-(4-(4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine (60.9 mg, 0.168 mmol), K 2 CO 3 (69.5 mg, 0.503 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (11.8 mg, 0.017 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 min at 80°C, then cooled and diluted with 5 ml EtOAc and filtered through a pad of Na 2 SO 4 . After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 06 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.50–2.22 (m, 6H), 1.95 –1.65 (m, 6H), 1.62 (d, 1H), 1.52–1.48 (m, 4H), 1.46–1.34 (m, 6H), 1.32–1 .15 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.46 min; APCI-MS 437.3 [M+H] + .
Промежуточное соединение 43a: 2–амино–5–бром–N–циклогексилникотинамид Intermediate 43a : 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бромникотиновую кислоту вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли циклогексанамин вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. (HPLC–MS) tR 0,98 мин; ESI–MS 208/300 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-bromonicotinic acid was used instead of 2-amino-5-(4-((1R ,5S)–3–( tert -butoxycarbonyl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and cyclohexanamine was used instead of trans –4–aminocyclohexanol. The crude product was used without further purification. (HPLC-MS) t R 0.98 min; ESI-MS 208/300 [M+H] + .
Пример 44: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,1–диоксидотетрагидро–2H–тиопиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 44 : 2-Amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-Dioxytetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (1), за исключением того, что применяли дигидро–2H–тиопиран–4(3H)–он–1,1–диоксид вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,65 (m, 1H), 3,48–3,35 (m, 2H), 3,19–2,91 (m, 5H), 2,62–2,51 (m, 2H), 2,17–1,97 (m, 4H), 1,89–1,83 (m, 5H), 1,45–1,19 (m, 6H), 0,81 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (1), except that dihydro-2H-thiopyran-4(3H)-one-1,1-dioxide was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.65 (m, 1H), 3.48–3.35 (m, 2H) , 3.19–2.91 (m, 5H), 2.62–2.51 (m, 2H), 2.17–1.97 (m, 4H), 1.89–1.83 (m, 5H), 1.45–1.19 (m, 6H), 0.81 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 525 [M+H] + .
Пример 45: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамид Example 45 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли (4–метилпиперазин–1–ил)–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)метанон вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 3,82–3,55 (m, 1H), 3,35 (t, 4H), 2,31–2,22 (t, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,29 мин; APCI–MS 422 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that (4 -methylpiperazin-1-yl)-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanone instead of 1-(3-(4-(4,4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7, 47 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 3.82–3.55 (m, 1H), 3.35 (t, 4H), 2.31–2.22 (t, 4H) , 2.21 (s, 3H), 1.90–1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1 .35–1.29 (m, 4H), 1.28–1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.29 min; APCI-MS 422 [M+H] + .
Пример 46: 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 46 : 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- methylcyclohexyl)nicotinamide
В сосуд для микроволновой обработки загружали 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 59b, 33 мг, 0,10 ммоль), (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 46a, 38,3 мг, 0,11 ммоль) и XPhos Pd (7,39 мг, 0,01 ммоль). Добавляли диоксан (1 мл) с последующим добавлением 3 н. водн. раствора K3PO4 (0,10 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин и затем подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью prepHPLC (способ 1b) с получением указанного в заголовке соединения. UPLC–HRMS tR 3,21 мин; ESI 441,26 [M+H]+.A microwave vessel was charged with 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b, 33 mg, 0.10 mmol), (R)- 2–(3–fluoro–4–((2–methylpyrrolidin–1–yl)methyl)phenyl)–6–methyl–1,3,6,2–dioxazaborocane–4,8–dione (intermediate 46a, 38, 3 mg, 0.11 mmol) and XPhos Pd (7.39 mg, 0.01 mmol). Dioxane (1 ml) was added followed by 3N. aq. K 3 PO 4 solution (0.10 ml, 0.30 mmol). The reaction mixture was purged with a stream of nitrogen for 5 min and then irradiated in a microwave reactor at 120°C for 30 min. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified with prepHPLC (method 1b) to give the title compound. UPLC–HRMS t R 3.21 min; ESI 441.26 [M+H] + .
Промежуточное соединение 46a: (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 46a : (R)-2-(3-Fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dion
Встряхивали раствор 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b, 112 мг, 0,40 ммоль), (R)–(2)–метилпирролидина (37,5 мг, 0,44 ммоль) и уксусной кислоты (2,4 мг, 0,040 ммоль) в THF (2 мл) в течение 2 ч при к.т. и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 18 ч и затем фильтровали через карбонатный картридж SPE с последующим промыванием с помощью THF. Фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. ESI–MS 349 [M+H]+.A solution of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b, 112 mg, 0.40 mmol) was shaken, (R )–(2)–methylpyrrolidine (37.5 mg, 0.44 mmol) and acetic acid (2.4 mg, 0.040 mmol) in THF (2 mL) for 2 h at rt. and sodium triacetoxyborohydride (110 mg, 0.52 mmol) was added. The resulting reaction mixture was shaken for 18 h and then filtered through an SPE carbonate cartridge followed by washing with THF. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. ESI-MS 349 [M+H] + .
Промежуточное соединение 46b: 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 46b : 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Перемешивали раствор (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты (67 мг, 0,40 ммоль) и N–метилиминодиуксусной кислоты (65 мг, 0,44 ммоль) в DMF (2 мл) при 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через карбонатный картридж SPE с последующим промыванием ацетонитрилом три раза. Фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. ESI–MS 558 [2M+H]+.A solution of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid (67 mg, 0.40 mmol) and N-methyliminodiacetic acid (65 mg, 0.44 mmol) in DMF (2 ml) was stirred at 90°C for 18 h The reaction mixture was cooled and filtered through an SPE carbonate cartridge, followed by washing with acetonitrile three times. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. ESI-MS 558 [2M+H] + .
Пример 47: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 47 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 3,3,3–трифторпропилтрифторметансульфонат вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,72–2,64 (m, 4H), 1,86 (m, 5H), 1,49–1,14 (m, 6H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,60 мин; ESI–MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 3,3,3-trifluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compounds 6a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.09 (m, 1H ), 2.72–2.64 (m, 4H), 1.86 (m, 5H), 1.49–1.14 (m, 6H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.60 min; ESI-MS 489 [M+H] + .
Пример 48: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 48 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После очистки получали указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,95 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70–7,57 (m, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,80–4,62 (m, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,77–3,52 (m, 4H), 3,51–3,35 (m, 3H), 2,24 (bs, 1H), 1,87 (t, 4H), 1,59–1,13 (m, 6H). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compound 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7, 70-7.57 (m, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.59 (d, 1H) , 4.08 (bs, 1H), 3.77–3.52 (m, 4H), 3.51–3.35 (m, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.87 (t , 4H), 1.59–1.13 (m, 6H). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 439 [M+H] + .
Пример 49: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–морфолинофенил)никотинамид Example 49 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholinophenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)морфолин вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,03 (s, 2H), 3,85–3,65 (m, 1H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,80 (dd, 1H), 1,38–1,20 (m, 4H), 1,19–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,60 мин; APCI–MS 381 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4- (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)morpholine instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7, 03 (d, 2H), 7.03 (s, 2H), 3.85–3.65 (m, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.14 (t, 4H), 1.90 –1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.80 (dd, 1H), 1.38–1.20 (m, 4H), 1.19–1 .05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.60 min; APCI–MS 381 [M+H] + .
Пример 50: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 50 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2,2–дифторпропилтрифторметансульфонат вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32–7,11 (m, 4H), 4,58 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,11 (bs, 1H), 3,00–2,66 (m, 5H), 1,86 (bs, 5H), 1,63 (t, 3H), 1,48–1,18 (m, 6H), 0,81 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,81 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2,2-difluoropropyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a ) and the reaction mixture was stirred at rt. within 60 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 32–7.11 (m, 4H), 4.58 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.11 (bs, 1H), 3.00–2.66 (m, 5H) , 1.86 (bs, 5H), 1.63 (t, 3H), 1.48–1.18 (m, 6H), 0.81 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.81 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Пример 51: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–цианоэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 51 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3–бромпропаннитрил вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,81–2,62 (m, 6H), 1,99–1,78 (m, 5H), 1,48–1,18 (m, 6H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 446 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-bromopropanenitrile was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60° C for 24 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d , 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3 .09 (d, 1H), 2.81–2.62 (m, 6H), 1.99–1.78 (m, 5H), 1.48–1.18 (m, 6H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 446 [M+H] + .
Пример 52: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–морфолинопропокси)фенил)никотинамид Example 52 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)морфолин вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,82–3,68 (m, 1H), 3,58 (t, 4H), 2,50–2,22 (m, 6H), 1,90–1,78 (m, 4H), 1,78–1,69 (m, 2H), 1,63 (dd, 1H), 1,38–1,20 (m, 4H), 1,19–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,40 мин; APCI–MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4- (3–(4–(4,4,5,5–tetramethyl–1,3,2–dioxaborolan–2–yl)phenoxy)propyl)morpholine instead of 1–(3–(4–(4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 06 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.82–3.68 (m, 1H), 3.58 (t, 4H), 2.50 –2.22 (m, 6H), 1.90–1.78 (m, 4H), 1.78–1.69 (m, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.38–1 .20 (m, 4H), 1.19–1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.40 min; APCI-MS 439 [M+H] + .
Пример 53: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 53 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3–морфолинопропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3–бромпроп–1–ин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,52–3,38 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,95–1,75 (m, 4H), 1,44–1,19 (m, 5H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 431 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-bromoprop-1-yne was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 21 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.52–3.38 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95–1.75 ( m, 4H), 1.44–1.19 (m, 5H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 431 [M+H] + .
Пример 54: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 54 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 3–бромпроп–1–ин вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,76–3,70 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,45–3,37 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,71–2,69 (m, 2H), 1,92–1,77 (m, 5H), 1,51–1,17 (m, 5H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 431 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 3-bromoprop-1-ine was used instead of 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compounds 6a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.76–3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.45 –3.37 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.71–2.69 (m, 2H), 1.92–1.77 (m, 5H), 1.51–1.17 (m, 5H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 431 [M+H] + .
Пример 55: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)–2–хлорфенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 55 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-((1r, 4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (R)–6–(1–(4–бром–3–хлорфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 55a) вместо (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,17 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,42–7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (bs, 2H), 4,62 (s, 3H), 4,55 –4,57 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,35–3,54 (m, 4H), 3,20–3,24 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78–1,88 (m, 4H), 1,20–1,41 (m, 4H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 471/473 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (R)-6-(1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptane (intermediate 55a) instead of (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 1H ), 7.34 (bs, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.55–4.57 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35–3.54 ( m, 4H), 3.20–3.24 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.78–1.88 (m, 4H), 1.20–1.41 (m, 4H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 471/473 [M+H] + .
Промежуточное соединение 55a: (R)–6–(1–(4–бром–3–хлорфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 55a : (R)-6-(1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b), за исключением того, что применяли (R)–1–(4–бром–3–хлорфенил)этанамин вместо (R)–1–(4–бромфенил)этанамина. (UPLC–MS) tR 0,63 мин; ESI–MS 316/318 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (Intermediate 3b), except that ( R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethanamine instead of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine. (UPLC-MS) t R 0.63 min; ESI-MS 316/318 [M+H] + .
Пример 56: 2–амино–5–(2–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 56 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(2–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 56a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). UPLC–HRMS tR 3,22 мин; ESI 441,26 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6- methyl-1,3,6,2-dioxazaborocan-4,8-dione (intermediate 56a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) -6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate compound 46a). UPLC–HRMS t R 3.22 min; ESI 441.26 [M+H] + .
Промежуточное соединение 56a: (R)–2–(2–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 56a : (R)-2-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dion
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 56b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 349 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane -4,8-dione (intermediate 46a), except that 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 56b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 349 [M+H] + .
Промежуточное соединение 56b: 3–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 56b : 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2–фтор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 576 [2M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that that used (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 576 [2M+H 2 O+H] + .
Пример 57: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 57 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo [2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 10,00 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,83 (td, 2H), 4,74 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,89–3,57 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 2,24 (bs, 1H), 2,13–1,97 (m, 6H), 1,74–1,53 (m, 6H), 1,48 (bs, 1H), 1,17 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) instead of 5-(4-((1R, 5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and 1-bromo-2 was used -fluoroethane instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7, 77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.83 (td, 2H), 4.74 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H ), 3.89–3.57 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 2.24 (bs, 1H), 2.13–1.97 (m, 6H), 1.74– 1.53 (m, 6H), 1.48 (bs, 1H), 1.17 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 465 [M+H] + .
Пример 58: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 58 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 35a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) и пропускали через ионообменный картридж (PL–HCO3) для обессоливания с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (d,1H), 7,59 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,62–2,56 (m, 1H), 2,00 (bs, 2H), 1,88–1,76 (m, 8H), 1,67–1,53 (m, 4H), 1,50–1,43 (m, 4H), 1,30 (t, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,86–0,68 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,61 мин; ESI–MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4, 4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 35a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert- butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) and passed through an ion exchange cartridge (PL-HCO 3 ) for desalting to give the title compound. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 25 (d, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.62–2.56 (m, 1H), 2.00 (bs, 2H), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.50-1.43 (m , 4H), 1.30 (t, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.86–0.68 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.61 min; ESI-MS 525 [M+H] + .
Пример 59: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 59 : 5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)– 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 59a) вместо (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H) 7,71–7,54 (m, 2H), 7,49–7,28 (m, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,61 (bs, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,89–3,68 (m, 2H), 3,31 (s, 15H), 3,27–2,99(m, 2H), 1,86–1,69 (m, 2H), 1,66–1,52 (m, 2H), 1,51–1,35 (m, 5H), 1,16 (s, 1H), 1,30–0,95 (m, 2H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)carbamoyl)pyridine-3 -yl)boronic acid (intermediate 59a) instead of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H) 7.71-7.54 (m, 2H) , 7.49–7.28 (m, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.61 (bs, 4H), 4.31 (s, 1H), 3.89–3.68 (m , 2H), 3.31 (s, 15H), 3.27–2.99(m, 2H), 1.86–1.69 (m, 2H), 1.66–1.52 (m, 2H ), 1.51–1.35 (m, 5H), 1.16 (s, 1H), 1.30–0.95 (m, 2H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Промежуточное соединение 59a: (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновая кислота Intermediate 59a : (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 59b) вместо 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c). (UPLC–MS) tR 0,33 мин; ESI–MS 394 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (Intermediate 3a), except that 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b) instead of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4 -hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c). (UPLC-MS) t R 0.33 min; ESI-MS 394 [M+H] + .
Промежуточное соединение 59b: 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Intermediate 59b : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,68 мин; ESI–MS 328/330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Intermediate 3c) except trans -4-amino-1 -methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.68 min; ESI-MS 328/330 [M+H] + .
Пример 60: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 60 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1–бромбут–2–ин вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,77–3,71 (m, 1H), 3,43–3,37 (m, 3H), 3,22 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,93–1,78 (m, 8H), 1,44–1,19 (m, 6H), 0,79 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 445 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromobut-2-yne was used instead of 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compounds 6a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.77–3.71 (m, 1H), 3.43–3.37 (m, 3H) , 3.22 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.93–1.78 (m, 8H), 1.44–1.19 (m , 6H), 0.79 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 445 [M+H] + .
Пример 61: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(пиперидин–1–ил)фенил)никотинамид Example 61 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(пиперидин–1–ил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,82–3,68 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 1,90–1,78 (m, 2H), 1,78–1,69 (m, 2H), 1,68–1,49 (m, 7H), 1,38–1,20 (m, 4H), 1,19–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,40 мин; APCI–MS 379 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4- (piperidin-1-yl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7, 01 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.82–3.68 (m, 1H), 3.17 (t, 4H), 1.90–1.78 (m, 2H) , 1.78–1.69 (m, 2H), 1.68–1.49 (m, 7H), 1.38–1.20 (m, 4H), 1.19–1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.40 min; APCI-MS 379 [M+H] + .
Пример 62: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 62 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 –yl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 28a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,92 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 7,61 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,15–4,09 (m, 1H), 3,88–3,82 (m, 2H), 3,42–3,36 (m, 3H), 3,10 (bs, 1H), 2,65–2,34 (m, 12H), 1,85–1,75 (m, 3H), 1,45–1,31 (m, 6H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 491 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 28a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7, 25 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.15–4.09 (m, 1H), 3.88–3.82 (m, 2H), 3.42–3.36 ( m, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.65–2.34 (m, 12H), 1.85–1.75 (m, 3H), 1.45–1.31 (m, 6H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 491 [M+H] + .
Пример 63: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 63 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли оксетан–3–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,61–4,56 (m, 2H), 4,52–4,48 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,80–3,74 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,57–2,51 (m, 3H), 2,14–1,98 (m, 6H), 1,88–1,85 (m, 1H), 1,71–1,55 (m, 6H), 1,45–1,35 (m, 1H), 0,83–0,80 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1R ,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and oxetane–3– it instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.61–4.56 (m, 2H), 4.52–4.48 (m, 2H), 4.32 (s, 1H) , 3.80–3.74 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.57–2.51 (m, 3H), 2.14–1.98 (m, 6H), 1 .88–1.85 (m, 1H), 1.71–1.55 (m, 6H), 1.45–1.35 (m, 1H), 0.83–0.80 (m, 1H) . (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 64: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 64 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли оксетан–3–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,61–4,56 (m, 2H), 4,52–4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,81–3,76 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,57–2,51 (m, 3H), 2,07–2,03 (m, 6H), 1,88–1,85 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 6H), 1,45–1,35 (m, 1H), 0,83–0,80 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,55 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) instead of 5-(4-((1R ,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and oxetane–3– it instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.61–4.56 (m, 2H), 4.52–4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H) , 3.81–3.76 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.57–2.51 (m, 3H), 2.07–2.03 (m, 6H), 1 .88–1.85 (m, 1H), 1.65–1.61 (m, 6H), 1.45–1.35 (m, 1H), 0.83–0.80 (m, 1H) . (UPLC-MS) t R 0.55 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 65: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–((2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамид Example 65 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 4–(6–амино–5–(циклогексилкарбамоил)пиридин–3–ил)бензойную кислоту (промежуточное соединение 65a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 2–(4–метилпиперазин–1–ил)этанамин вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2c) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 3,82–3,65 (m, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,32–3,13 (m, 3H), 2,99–2,83 (m, 1H), 2,43–2,31 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,40–1,25 (m, 4H), 1,20–1,10 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,28 мин; APCI–MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 4-(6-amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl)benzoic acid was used ( intermediate 65a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanamine instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2c) to give the title compound as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7, 91 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.25 (s, 2H), 3.82–3.65 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.32 –3.13 (m, 3H), 2.99–2.83 (m, 1H), 2.43–2.31 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.90–1 .80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.40–1.25 (m, 4H), 1.20 –1.10 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.28 min; APCI-MS 465 [M+H] + .
Промежуточное соединение 65a: 4–(6–амино–5–(циклогексилкарбамоил)пиридин–3–ил)бензойная кислота Intermediate 65a : 4-(6-Amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl)benzoic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)бензойную кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. Неочищенный продукт растирали с 2–пропанолом с получением коричневатого твердого вещества, которое очищали с помощью prepHPLC (способ 1a). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, затем повышали основность с помощью Na2CO3, после чего указанное в заголовке соединение осаждалось в виде бесцветного твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении. (HPLC–MS) tR 1,52 мин; ESI–MS 340 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. The crude product was triturated with 2-propanol to give a brownish solid which was purified by prepHPLC (method 1a). The pure fractions were collected and concentrated under reduced pressure, then made basic with Na 2 CO 3 , after which the title compound precipitated as a colorless solid, which was filtered off and dried under reduced pressure. (HPLC-MS) t R 1.52 min; ESI-MS 340 [M+H] + .
Пример 66: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 66 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 6a) вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,57 (dd, 3H), 3,81–3,65 (m, 1H), 3,46–3,35 (m, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,05–1,76 (m, 5H), 1,53–1,16 (m, 6H), 0,78 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,68 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) was used instead of 4-(3 -bromopropyl)morpholine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7, 24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.57 (dd, 3H), 3.81–3.65 (m, 1H), 3.46 –3.35 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.05–1.76 (m, 5H), 1.53–1.16 (m, 6H), 0.78 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.68 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Пример 67: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 67 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 2,2,2–трифторэтилтрифторметансульфонат вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,46–8,31 (m, 2H), 8,18 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,23 (d, 2H), 3,83–3,54 (m, 1H), 3,51–3,24 (m, 5H), 3,11 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,92–1,77 (m, 5H), 1,29–1,21 (m, 1H), 1,42–1,18 (m, 4H), 1,14 (bs, 1H), 0,85–0,79 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 1,04 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.31 (m, 2H), 8.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (bs, 1H ), 7.23 (d, 2H), 3.83–3.54 (m, 1H), 3.51–3.24 (m, 5H), 3.11 (d, 1H), 2.92 ( d, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.92–1.77 (m, 5H), 1.29–1.21 (m, 1H), 1.42–1.18 (m, 4H), 1.14 (bs, 1H), 0.85–0.79 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 1.04 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 68: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,3R)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамид Example 68 : 5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,3R)– 3-hydroxyadamantan-1-yl) nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (6–амино–5–(((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 68a) вместо (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,65 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,73 (dd, 2H), 4,65–4,54 (m, 4H), 4,45–4,39 (m, 1H), 4,16–4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,90 (bs, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,04–1,94 (m, 6H), 1,60 (bs, 2H), 1,49–1,43 (m, 3H). (UPLC–MS) tR 0,56 мин; ESI–MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (6-amino-5-(((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)pyridine-3 –yl)boronic acid (intermediate 68a) instead of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7, 59 (d, 2H), 4.73 (dd, 2H), 4.65-4.54 (m, 4H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.16-4.10 ( m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.04–1.94 (m, 6H), 1.60 (bs , 2H), 1.49–1.43 (m, 3H). (UPLC-MS) t R 0.56 min; ESI-MS 489 [M+H] + .
Промежуточное соединение 68a: 6–амино–5–(((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновая кислота Intermediate 68a : 6-amino-5-(((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бром–N–((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамид (промежуточное соединение 68b) вместо 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 332 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (Intermediate 3a), except that 2-amino-5-bromo-N-((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide (intermediate 68b) instead of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4 -hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 332 [M+H] + .
Промежуточное соединение 68b: 2–амино–5–бром–N–((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамид Intermediate 68b : 2-amino-5-bromo-N-((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли 3–амино–1–адамантанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 366/368 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c) except that 3-amino-1-adamantanol was used. instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 366/368 [M+H] + .
Пример 69: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамид Example 69 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(морфолин–4–карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,49 (s, 2H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,70 –3,50 (m, 8H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,51 мин; APCI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4- (morpholine-4-carbonyl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7, 51 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70–3.50 (m, 8H), 1.90–1.80 ( m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.35–1.29 (m, 4H), 1.28–1, 05(m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.51 min; APCI–MS 409 [M+H] + .
Пример 70: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 70 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли оксетан–3–илметилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 70a) вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,66 (dt, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,90–3,66 (m, 1H), 3,43–3,35 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,19–3,09 (m, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,62–2,51 (m, 2H), 1,98–1,75 (m, 5H), 1,48–1,13 (m, 5H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 463 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that oxetan-3-ylmethyltrifluoromethanesulfonate (Intermediate 70a) was used instead of 1,3-difluoropropane-2- yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8 .11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.66 (dt, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.90–3.66 (m, 1H), 3.43–3.35 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.19 –3.09 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.79 (d, 2H), 2.62–2.51 (m, 2H), 1.98–1.75 (m , 5H), 1.48–1.13 (m, 5H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 463 [M+H] + .
Промежуточное соединение 70a: оксетан–3–илметилтрифторметансульфонат Intermediate 70a : oxetan-3-ylmethyltrifluoromethanesulfonate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a), за исключением того, что применяли оксетан–3–илметанол вместо 1,3–дифторпропан–2–ола, и его получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.The title compound was prepared in a manner similar to 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a), except that oxetan-3-ylmethanol was used instead of 1,3-difluoropropan-2-ol and was obtained in crude oil which was used without further purification.
Пример 71: 2–амино–N–((1s,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 71 : 2-amino-N-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl )phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 71a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли цис–4–аминоциклогексанола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,49–8,34 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,81–3,59 (m, 4H), 1,88–1,62 (m, 5H), 1,61–1,44 (m, 5H), 1,35 (s, 6H), 1,16 (s, 2H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 435 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 71a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used cis -4-aminocyclohexanol hydrochloride instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.34 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.36 (s, 2H ), 7.16 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.81–3.59 (m, 4H), 1.88–1.62 ( m, 5H), 1.61–1.44 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.16 (s, 2H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 435 [M+H] + .
Промежуточное соединение 71a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 71a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 71b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,40 мин; ESI–MS 338 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl was used )nicotinate (intermediate 71b) instead of (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexane-3-carboxylate (intermediate compound 1d). (UPLC-MS) t R 0.40 min; ESI-MS 338 [M+H] + .
Промежуточное соединение 71b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 71b : methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 7b), за исключением того, что применяли 2–йодпропан вместо 1–бром–2–метоксиэтана. (UPLC–MS) tR 0,65 мин; ESI–MS 352 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl )nicotinate (intermediate 7b), except that 2-iodopropane was used instead of 1-bromo-2-methoxyethane. (UPLC-MS) t R 0.65 min; ESI-MS 352 [M+H] + .
Пример 72: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамид Example 72 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide
В раствор (4–(бромметил)фенил)бороновой кислоты (73,1 мг, 0,340 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли (R)–2–метилпирролидин (29,0 мг, 0,340 ммоль) и K2CO3 (78 мг, 0,567 ммоль) при к.т. в атмосфере азота и полученную суспензию белого цвета перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли воду (1 мл) при к.т. с последующим добавлением 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 59b, 150 мг, 0,283 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Затем добавляли PdCl2(dppf) (10,37 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 60 мин. После фильтрации через слой целита и концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. После разделения фаз водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,75 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,38 (bs, 2H), 4,67–4,53 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,58–3,49 (m, 1H), 3,37–3,18 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,06–1,88 (m, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,65 (dd, 2H), 1,51 (d, 4H), 1,39 (dd, 3H), 1,22 (d, 3H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 423 [M+H]+.(R)-2-methylpyrrolidine (29.0 mg, 0.340 mmol) and K 2 CO 3 ( 78 mg, 0.567 mmol) at RT under nitrogen atmosphere and the resulting white suspension was stirred at 60°C for 2 h. Water (1 ml) was added at rt. followed by addition of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b, 150 mg, 0.283 mmol) in acetonitrile (2 ml). Then PdCl 2 (dppf) (10.37 mg, 0.014 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 90°C for 60 min. After filtration through a pad of celite and concentration under reduced pressure, the crude product was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7, 85 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (bs, 2H), 4.67–4.53 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58–3.49 (m, 1H), 3.37–3.18 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.06–1.88 (m , 2H), 1.83 (s, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.51 (d, 4H), 1.39 (dd, 3H), 1.22 (d, 3H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 423 [M+H] + .
Пример 73: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 73 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo [2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамидп (промежуточного соединения 5a) и применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,35 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,55 (td, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,84 (t, 1H), 2,76 (t, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,54–2,51 (m, 1H), 2,13–1,96 (m, 6H), 1,83 (dd, 1H), 1,73–1,54 (m, 6H), 1,34 (t, 1H), 0,78 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1S, 5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamidep (intermediate 5a) and 1-bromo-2 was used -fluoroethane instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine, and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H), 7.98 ( d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.55 (td, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.64 (d , 1H), 2.54–2.51 (m, 1H), 2.13–1.96 (m, 6H), 1.83 (dd, 1H), 1.73–1.54 (m, 6H ), 1.34 (t, 1H), 0.78 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 465 [M+H] + .
Пример 74: 2–амино–5–(2,3–дифтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 74 : 2-amino-5-(2,3-difluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy- 4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(2,3–дифтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 74a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC–MS) tR 0,76 мин; ESI–MS 459 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)- 6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 74a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl) phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC-MS) t R 0.76 min; ESI-MS 459 [M+H] + .
Промежуточное соединение 74a: (R)–2–(2,3–дифтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 74a : (R)-2-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocan-4, 8–dion
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 2,3–дифтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 74b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane -4,8-dione (intermediate 46a), except that 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl )benzaldehyde (intermediate 74b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 367 [M+H] + .
Промежуточное соединение 74b: 2,3–дифтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 74b : 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2,3–дифтор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 595 [2M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that that used (2,3-difluoro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 595 [2M+H] + .
Пример 75: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 75 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1–бром–2–метоксиэтан вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После очистки получали указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,70 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66–7,60 (m, 2H), 7,30 (bs, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,81–3,38 (m, 8H), 3,31 (s, 3H), 2,75–2,25 (m, 4H),1,86 (t, 4H), 1,50–1,21 (m, 6H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromo-2-methoxyethane was used instead of 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compound 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7, 66-7.60 (m, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.81-3.38 (m, 8H) , 3.31 (s, 3H), 2.75–2.25 (m, 4H), 1.86 (t, 4H), 1.50–1.21 (m, 6H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Пример 76: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 76 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 2,2–дифторпропилтрифторметансульфонат вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,32–7,09 (m, 4H), 4,59 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,98–2,63 (m, 5H), 1,89–1,83 (m, 5H), 1,63 (t, 3H), 1,42–1,25 (m, 6H), 0,81 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 2,2-difluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7, 32–7.09 (m, 4H), 4.59 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.98–2.63 (m, 5H) , 1.89–1.83 (m, 5H), 1.63 (t, 3H), 1.42–1.25 (m, 6H), 0.81 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Пример 77: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 77 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2,2,2–трифторэтилтрифторметансульфонат вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,13 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,92–1,77 (m, 5H), 1,51–1,15 (m, 5H), 0,84 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 1,03 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compound 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 1 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 ( d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.13 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.92–1.77 (m, 5H), 1 .51–1.15 (m, 5H), 0.84 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 1.03 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 78: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил–4–d)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 78 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl-4- d )-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 71a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–аминоциклогексан–1–d–1–ола гидрохлорид (промежуточное соединение 78a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,49–2,41 (m, 2H), 1,93–1,73 (m, 5H), 1,31 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,74 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 436 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 71a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used trans -4-aminocyclohexan-1- d -1-ol hydrochloride (intermediate 78a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a), then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to give the title compound as a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (d, 1H ), 2.57 (d, 1H), 2.49–2.41 (m, 2H), 1.93–1.73 (m, 5H), 1.31 (m, 5H), 1.04 ( dd, 6H), 0.74 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 436 [M+H] + .
Промежуточное соединение 78a: транс–4–аминоциклогексан–1–d–1–ола гидрохлорид Intermediate 78a : trans -4-aminocyclohexan-1- d -1-ol hydrochloride
Дейтерированные исходные материалы на основе аминоциклогексила можно получать с применением способов, подобных известным в уровне техники (например, Quirante, J. et al., J. Org. Chem. 67(7): 2323–2328 (2002)). Например, трет–бутилбензил(4–оксоциклогексил)карбамат можно восстанавливать с помощью NaBD4 с получением дейтерированного трет–бутилбензил((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамата, который после удаления защитных групп трет–бутилоксикарбонила и бензила может быть задействован в способах синтеза, описанных в данном документе.Deuterated aminocyclohexyl starting materials can be prepared using methods similar to those known in the art (eg, Quirante, J. et al., J. Org. Chem. 67(7): 2323-2328 (2002)). For example, tert -butylbenzyl(4-oxocyclohexyl)carbamate can be reduced with NaBD 4 to give deuterated tert -butylbenzyl((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamate, which, after deprotection of tert -butyloxycarbonyl and benzyl groups, can be used in synthetic methods described in this document.
Пример 79: соль TFA и 2–амино–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида Example 79 : Salt of TFA and 2-amino-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бром–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 79a) вместо 2–амино–5–бром–N–циклогексилникотинамида (промежуточного соединения 43a) и применяли (4–метилпиперазин–1–ил)(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)метанон вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. Реакцию проводили в микроволновом реакторе (время облучения 15 мин при 80°C). Указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 10,01 (s, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 3,86–3,55 (m, 3H), 3,55–3,20 (m, 4H), 3,40–3,15 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,85–1,70 (m, 2H), 1,70–1,65 (m, 2H), 1,65–1,40 (m, 4H). (HPLC–MS) tR 0,35 мин; ESI–MS 438 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 2- amino-5-bromo-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 79a) instead of 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide (intermediate 43a) and used (4-methylpiperazine-1 -yl)(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanone instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. The reaction was carried out in a microwave reactor (
Промежуточное соединение 79a: 2–амино–5–бром–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 79a : 2-amino-5-bromo-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли цис–4–аминоциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 314/316 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c), except that cis -4-aminocyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 314/316 [M+H] + .
Пример 80: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 80 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4 -hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,30–1,95 (m, 8H), 1,77 (d, 5H), 1,70–1,32 (m, 8H), 1,27 (t, 1H), 0,75 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,63 мин; ESI–MS 537 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) instead of 5-(4-((1R ,5S)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and used 4,4– difluorocyclohexanone instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7, 21(d, 2H), 6.88(s, 2H), 4.28(s, 1H), 3.36(s, 1H), 3.07(s, 1H), 2.55(s, 1H ), 2.45 (s, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.30–1.95 (m, 8H), 1.77 (d, 5H), 1.70–1.32 ( m, 8H), 1.27 (t, 1H), 0.75 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.63 min; ESI-MS 537 [M+H] + .
Пример 81: соль TFA и 2–амино–5–(2–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида Example 81 : Salt of TFA and 2-amino-5-(2-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy -4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(2–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 81a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). UPLC–HRMS tR 3,45 мин, 457,24/459,24 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6- methyl-1,3,6,2-dioxazaborocan-4,8-dione (intermediate 81a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) -6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate compound 46a). UPLC–HRMS t R 3.45 min, 457.24/459.24 [M+H] + .
Промежуточное соединение 81a: (R)–2–(2–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 81a : (R)–2–(2–chloro–4–((2–methylpyrrolidin–1–yl)methyl)phenyl)–6–methyl–1,3,6,2–dioxazaborocane–4,8– dion
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 81b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 365/367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane -4,8-dione (intermediate 46a), except that 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 81b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 365/367 [M+H] + .
Промежуточное соединение 81b: 3–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 81b : 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2–хлор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 313/315 [M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that that used (2-chloro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 313/315 [M+H 2 O+H] + .
Пример 82: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 82 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 82a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения, которое получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d,1H), 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,62–2,56 (m, 2H), 2,00 (bs, 2H), 1,88–1,76 (m, 8H), 1,67–1,53 (m, 4H), 1,50–1,43 (m, 4H), 1,30 (t, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,76 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,61 мин; ESI–MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4, 4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 82a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert- butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound, which was obtained as a TFA salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.62–2.56 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.50-1.43 (m , 4H), 1.30 (t, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.61 min; ESI-MS 525 [M+H] + .
Промежуточное соединение 82a: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 82a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 82b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane was used -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 82b) instead of (1R,5S)- tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 414 [M+H] + .
Промежуточное соединение 82b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 82b : methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо дигидро–2H–пиран–4(3H)–она. (UPLC–MS) tR 0,72 мин; ESI–MS 428 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one. (UPLC-MS) t R 0.72 min; ESI-MS 428 [M+H] + .
Пример 83: 2–амино–N–(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 83 : 2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 2–(3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)пропан–2–ола гидрохлорид (промежуточное соединение 83a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,85–3,79 (m, 2H), 3,38 (bs, 1H), 3,08 (bs, 1H), 2,55–2,25 (m, 5H), 1,90 (s, 6H), 1,89–1,71 (m, 3H), 1,39–1,22 (m, 3H), 1,06 (s, 6H), 0,75 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,59 мин; ESI–MS 503 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (1R,5S)-tert- butyl -1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 2-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)propan was used -2-ol hydrochloride (intermediate 83a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7, 20 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.85–3.79 (m, 2H), 3.38 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 2.55-2.25 (m, 5H), 1.90 (s, 6H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.39-1.22 (m , 3H), 1.06 (s, 6H), 0.75 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.59 min; ESI-MS 503 [M+H] + .
Промежуточное соединение 83a: 2–(3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)пропан–2–ола гидрохлорид Intermediate 83a : 2-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)propan-2-ol hydrochloride
Перемешивали трет–бутил(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамат (промежуточное соединение 83b, 298 мг, 1,235 ммоль) в насыщенном растворе HCl в этаноле (3,8 мл) в течение 29 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенной гидрохлоридной соли, которую применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,51 (s, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,03 (s, 6H). tert -Butyl(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (intermediate 83b, 298 mg, 1.235 mmol) was stirred in a saturated solution of HCl in ethanol (3.8 ml) for 29 hours at room temperature The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as the crude hydrochloride salt, which was used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.03 (s, 6H).
Промежуточное соединение 83b: трет–бутил(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамат Intermediate 83b : tert -Butyl(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
В раствор метил–3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–карбоксилата (679 мг, 2,81 ммоль) в безводном THF добавляли по каплям 3 М бромметилмагний в THF (4,13 мл, 12,4 ммоль) при –78°C в атмосфере аргона. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 4 ч, затем медленно разбавляли с помощью 2 мл MeOH при регулировании температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC–MS) tR 0,22 мин; ESI–MS 142 [M+H]+ указывала на потерю BOC–группы при условиях ионизации.To a solution of methyl 3-(( tert -butoxycarbonyl)amino)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (679 mg, 2.81 mmol) in anhydrous THF was added dropwise 3 M bromomethylmagnesium in THF (4.13 ml , 12.4 mmol) at –78°C in an argon atmosphere. The reaction mixture was heated to rt. and it was stirred for 4 h, then slowly diluted with 2 ml of MeOH while adjusting the temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by normal phase chromatography (method 2a) to give the title compound. (UPLC-MS) t R 0.22 min; ESI-MS 142 [M+H] + indicated the loss of the BOC group under ionization conditions.
Пример 84: 2–амино–N–циклогексил–5–(3–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамид Example 84 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 3–(морфолин–4–карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,70 –3,50 (m, 8H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,52 мин; APCI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 3- (morpholine-4-carbonyl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7, 71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70 –3.50 (m, 8H), 1.90–1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1 .35–1.29 (m, 4H), 1.28–1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.52 min; APCI–MS 409 [M+H] + .
Пример 85: 2–амино–5–(3–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 85 : 2-amino-5-(3-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(3–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 85a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC–MS) tR 0,79 мин; ESI–MS 457/459 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6- methyl-1,3,6,2-dioxazaborocan-4,8-dione (intermediate 85a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) -6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate compound 46a). (UPLC-MS) t R 0.79 min; ESI-MS 457/459 [M+H] + .
Промежуточное соединение 85a: (R)–2–(3–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 85a : (R)–2–(3–chloro–4–((2–methylpyrrolidin–1–yl)methyl)phenyl)–6–methyl–1,3,6,2–dioxazaborocane–4,8– dion
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 2–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 85b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 365/367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane -4,8-dione (intermediate 46a), except that 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 85b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 365/367 [M+H] + .
Промежуточное соединение 85b: 2–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 85b : 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (3–хлор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 591 [2M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that that used (3-chloro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 591 [2M+H] + .
Пример 86: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамид Example 86 : 5–(4–((R)–1–(2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptan–6–yl)ethyl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)– 4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide
В раствор 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 86a, 100 мг, 0,152 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (R)–6–(1–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 86b, 100 мг, 0,152 ммоль), PdCl2(dppf) (5,57 мг, 7,62 мкмоль) и 2 н. водн. NaOH (0,152 мл, 0,305 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и воды. После двух стадий экстракции с помощью EtOAc объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором соответственно. После высушивания над MgSO4, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,38 (bs, 2H), 6,92 (bs, 2H), 4,62 (s, 4H), 4,47 (s, 1H), 3,48–3,42 (m, 1H), 3,40–3,35 (m, 4H), 3,27–3,20 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,65–1,16 (m, 13H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.(R)– 6–(1–(4–(4,4,5,5–tetramethyl–1,3,2–dioxaborolan–2–yl)phenyl)ethyl)–2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptane (
Промежуточное соединение 86a: 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамид Intermediate 86a : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли транс–4–амино–4–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,70 мин; ESI–MS 328/330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c) except trans -4-amino-4 -methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.70 min; ESI-MS 328/330 [M+H] + .
Промежуточное соединение 86b: (R)–6–(1–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 86b : (R)–6–(1–(4–(4,4,5,5–tetramethyl–1,3,2–dioxaborolan–2–yl)phenyl)ethyl)–2–oxa–6– azaspiro[3.3]heptane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 3b) вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 0,70 мин; ESI–MS 330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a), except that (R)–6–(1–(4–bromophenyl)ethyl)–2–oxa–6–azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b) was used instead of 1–(4–bromo– 3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 0.70 min; ESI-MS 330 [M+H] + .
Пример 87: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(2–метил–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамид Example 87 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl) phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–6–метил–2–(2–метил–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 87a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC–MS) tR 0,65 мин; ESI–MS 437 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-6-methyl-2-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl was used )-1,3,6,2-dioxazaborocan-4,8-dione (intermediate 87a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) -6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate compound 46a). (UPLC-MS) t R 0.65 min; ESI-MS 437 [M+H] + .
Промежуточное соединение 87a: (R)–6–метил–2–(2–метил–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 87a : (R)-6-methyl-2-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-1,3,6,2-dioxazaborocan-4,8- dion
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3–метил–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 87b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 345 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane -4,8-dione (intermediate 46a), except that 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 87b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 345 [M+H] + .
Промежуточное соединение 87b: 3–метил–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 87b : 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (4–формил–2–метилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 568 [2M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that that used (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 568 [2M+H 2 O+H] + .
Пример 88: 2–амино–N–циклогексил–5–(3–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамид Example 88 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 3–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (s, 2H), 4,44 (t, 1H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,70 –3,58 (m, 2H), 3,58–3,48 (m, 2H), 3,48–3,35 (m, 2H), 2,50–2,32 (m, 6H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,31 мин; APCI–MS 452 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 3- (4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy) propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7, 68 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70–3.58 (m, 2H), 3.58–3.48 (m, 2H), 3.48–3.35 (m, 2H), 2.50–2 .32 (m, 6H), 1.90–1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.35 –1.29 (m, 4H), 1.28–1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.31 min; APCI-MS 452 [M+H] + .
Пример 89: соли, аморфные формы и кристаллические полиморфы и псевдополиморфы соединения из примера 34. Example 89 : salts, amorphous forms and crystalline polymorphs and pseudopolymorphs of the compound from example 34.
A) Свободная форма модификации H A . Растворяли 800 г свободной формы 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в 3 литрах ацетона. Полученный раствор перемешивали при 50°C и постепенно добавляли 2 литра воды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин, затем постепенно добавляли 4 литра воды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и охлаждали до 22°C в течение периода, составляющего 2 часа. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, дважды промывали 1 литром ацетона:воды 1:2 и высушивали при 45°C в течение 24 часов без применения вакуума. Получали приблизительно 660 г свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Свободная форма модификации HA представляет собой моногидрат. A) Free form modification H A . 800 g of the free form 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in 3 liters of acetone. The resulting solution was stirred at 50°C and gradually added 2 liters of water. The mixture was stirred at 50° C. for 30 minutes, then 4 liters of water were gradually added. The mixture was stirred at 50°C for 2 hours and cooled to 22°C over a period of 2 hours. The solid was separated by suction filtration, washed twice with 1 liter of acetone:water 1:2 and dried at 45°C for 24 hours without applying vacuum. Approximately 660 g of the free form of the H A modification 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a white solid. The free form of the H A modification is the monohydrate.
На фиг. 3 показана диаграмма XRPD свободной формы модификации HA.In FIG. 3 shows a free-form XRPD diagram of the H A modification.
В таблице A ниже подробно приведены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table A below details the respective peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).
Таблица ATable A
На фиг. 4 показана диаграмма открытой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) свободной формы модификации HA. Первый эндотермический пик на диаграмме DSC соответствует дегидратации свободной формы модификации HA. Второй эндотермический пик соответствует плавлению безводной формы, полученной в результате дегидратации.In FIG. 4 shows a free-form differential scanning calorimetry (DSC) diagram of the H A modification. The first endothermic peak in the DSC diagram corresponds to the dehydration of the free form of the H A modification. The second endothermic peak corresponds to the melting of the anhydrous form resulting from dehydration.
На фиг. 5 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) свободной формы модификации HA. In FIG. 5 shows a thermogravimetric analysis (TGA) plot of the free form H A modification.
Результаты TGA демонстрируют, что свободная форма модификации HA содержит приблизительно 3,5% воды по весу, что соответствует приблизительно 1 молекуле воды.The TGA results demonstrate that the free form of the HA modification contains approximately 3.5% water by weight, corresponding to approximately 1 water molecule.
На фиг. 6 представлена диаграмма FT–IR свободной формы модификации HA. Обнаруженные пики:In FIG. 6 is a free-form FT–IR diagram of the H A modification. Peaks found:
волновое число (в см−1): 3481(w), 3328(m), 2931(m), 2886(w), 2863(w), 2787(w), 1632(s), 1617(m), 1584(w), 1524(s), 1459 (s), 1242(m), 1090(m), 885(m), 769(m). (s=сильный, m=средний, w=слабый).wave number (in cm −1 ): 3481(w), 3328(m), 2931(m), 2886(w), 2863(w), 2787(w), 1632(s), 1617(m), 1584 (w), 1524(s), 1459(s), 1242(m), 1090(m), 885(m), 769(m). (s=strong, m=medium, w=weak).
B) Свободная форма модификации A. Добавляли 0,5 г свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в 3,5 мл ацетона. Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа и охлаждали до 22°C. Твердое вещество фильтровали и высушивали при 40°C в течение 12 часов. Получали приблизительно 0,4 г свободной формы модификации A в виде белого твердого вещества.B) Free form modification A . 0.5 g of the free form of the modification H A 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in 3.5 ml of acetone. The mixture was stirred at 40°C for 1 hour and cooled to 22°C. The solid was filtered and dried at 40°C for 12 hours. Approximately 0.4 g of the free form of modification A was obtained as a white solid.
На фиг. 7 показана диаграмма XRPD свободной формы модификации A.In FIG. 7 shows a free-form XRPD diagram of modification A.
В таблице B ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table B below details the respective peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).
Таблица BTable B
На фиг. 8 показана диаграмма открытой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) свободной формы модификации A. In FIG. 8 shows a free-form differential scanning calorimetry (DSC) plot of modification A.
На фиг. 9 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) свободной формы модификации A. Результаты TGA указывают на то, что свободная форма модификации A представляет собой ангидрид.In FIG. 9 shows a thermogravimetric analysis (TGA) plot of the free form of modification A. The TGA results indicate that the free form of modification A is an anhydride.
На фиг. 10 представлена диаграмма FT–IR свободной формы модификации A. Обнаруженные пики:In FIG. Figure 10 shows a free-form FT-IR diagram of modification A. Peaks detected:
волновое число (в см−1): 3480(w), 3436(w), 3401(w), 3301(m), 2944(w), 2864(w), 2805(w), 1644(s), 1615(m), 1583(w), 1520(s), 1459(m), 1247(m), 1098(m), 883(m), 801(m). (s=сильный, m=средний, w=слабый).wavenumber (in cm −1 ): 3480(w), 3436(w), 3401(w), 3301(m), 2944(w), 2864(w), 2805(w), 1644(s), 1615 (m), 1583(w), 1520(s), 1459(m), 1247(m), 1098(m), 883(m), 801(m). (s=strong, m=medium, w=weak).
C) Свободная форма ангидрида. Подвергали 100 мг свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида воздействию атмосферы N2 при 25°C в течение 6 часов. Определяли характеристики полученного в результате вещества с помощью XRPD в защитной атмосфере N2. Твердое вещество представляет собой свободную форму ангидрида 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида.C) Free form anhydride. 100 mg of the free form of the H A modification was subjected to -4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide exposed to N 2 atmosphere at 25°C for 6 hours. The resulting substance was characterized by XRPD under N 2 protective atmosphere. The solid is a free form of anhydride 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide.
На фигуре 18 показана диаграмма XRPD данной формы ангидрида.Figure 18 shows an XRPD plot of this form of anhydride.
D) Свободная форма тригидрата. Подвергали 100 мг свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида воздействию 80% относительной влажности при 25°C в течение ночи. Определяли характеристики твердого вещества с помощью XRPD при 80% относительной влажности при 25°C. Твердое вещество представляет собой свободную форму тригидрата 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида. D)Free form trihydrate. Subjected to 100 mg free form modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide exposed to 80% relative humidity at 25°C during the night. The solids were characterized by XRPD at 80% relative humidity at 25°C. The solid is a free form of trihydrate 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide.
На фигуре 19 показана диаграмма XRPD данной формы тригидрата.Figure 19 shows the XRPD plot of this trihydrate form.
E) Фумаратная соль модификации H A . К 3,03 г свободной формы 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида добавляли 30 мл ацетона:воды (80:20, об./об.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа и получали прозрачный раствор. В раствор медленно добавляли раствор 708,4 мг фумаровой кислоты в 15 мл ацетона:воды (80:20, об./об.). Полученную суспензию постепенно охлаждали до 25°C и продолжали перемешивание в течение 12 часов. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, один раз промывали с помощью 10 мл ацетона и подвергали воздействию условий окружающей среды (приблизительно 25°C, RH 50%) в течение ночи. Получали 3,3 г фумаратной соли модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Фумаратная соль модификации HA представляет собой дигидрат.e)Fumarate salt modification H A .To 3.03 g of the free form 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added 30 ml of acetone:water (80:20, v/v). The mixture was stirred at 50°C for 0.5 hour and got a clear solution. A solution of 708.4 mg of fumaric acid in 15 ml of acetone:water (80:20, v/v) was slowly added to the solution. The resulting suspension was gradually cooled to 25°C and continued stirring for 12 hours. The solid was separated by suction filtration, washed once with 10 ml of acetone and exposed to ambient conditions (approx. 25°C,
На фиг. 11 показана диаграмма XRPD фумаратной соли модификации HA.In FIG. 11 shows an XRPD diagram of the H A modification fumarate salt.
В таблице C ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table C below details the respective peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).
Таблица CTable C
На фиг. 12 показана диаграмма DSC фумаратной соли модификации HA. Широкий эндотермический пик до 150°C соответствует дегидратации фумаратной соли модификации HA.In FIG. 12 shows a DSC diagram of the H A modification fumarate salt. A broad endothermic peak up to 150°C corresponds to the dehydration of the fumarate salt of the H A modification.
На фиг. 13 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) фумаратной соли модификации HA. Результаты TGA показывают, что фумаратная соль модификации HA содержит приблизительно 5,9% воды по весу, что соответствует приблизительно 2 молекулам воды.In FIG. 13 shows a thermogravimetric analysis (TGA) plot of the H A modification fumarate salt. The TGA results show that the H A modification fumarate salt contains approximately 5.9% water by weight, corresponding to approximately 2 water molecules.
На фиг. 14 представлена диаграмма FT–IR фумаратной соли модификации HA. Обнаруженные пики:In FIG. 14 is an FT-IR diagram of the fumarate salt of the H A modification. Peaks found:
волновое число (в см−1): 3241(m), 2951(w), 2867(w), 1669(m), 1538(m), 1456(w), 1355(m), 1249(m), 1087(w), 979(w), 885(w), 797(w). (s=сильный, m=средний, w=слабый).wavenumber (in cm −1 ): 3241(m), 2951(w), 2867(w), 1669(m), 1538(m), 1456(w), 1355(m), 1249(m), 1087 (w), 979(w), 885(w), 797(w). (s=strong, m=medium, w=weak).
На фиг. 15 показана диаграмма DVS фумаратной соли модификации HA при 25°C. На ее основе можно сделать вывод, что фумаратная соль модификации HA является физически стабильной при RH от по меньшей мере 0% до 90% при 25°C.In FIG. 15 shows the DVS of the H A fumarate salt at 25°C. Based on it, it can be concluded that the fumarate salt of the modification H A is physically stable at RH from at least 0% to 90% at 25°C.
На фиг. 16 показана диаграмма DVS фумаратной соли модификации HA при 40°C. На ее основе можно сделать вывод, что фумаратная соль модификации HA является физически стабильной при RH от по меньшей мере 10% до 90% при 40°C.In FIG. 16 shows the DVS of the H A fumarate salt at 40°C. Based on it, it can be concluded that the fumarate salt of modification H A is physically stable at RH from at least 10% to 90% at 40°C.
Следует отметить, что фумаратная соль модификации HA является стабильной при более широком диапазоне влажности, чем свободная форма полиморфов (данные не показаны).It should be noted that the fumarate salt of the HA modification is stable over a wider range of humidity than the free form of the polymorphs (data not shown).
F) Аморфная форма фумаратной соли (вариант 1). Добавляли 500 мг фумаратной соли модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в 10 мл этанола при 25°C с образованием прозрачного раствора. Затем в раствор добавляли 3 мл гептана. Белое твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием и высушивали при 40°C под вакуумом в течение ночи. Получали 380 мг аморфной формы фумаратной соли 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Аморфная форма демонстрирует переход в стекловидное состояние при приблизительно 143°C в случае проведения анализа с помощью модулированной DSC при скорости нагревания 2 K/мин, амплитудном значении температуры 1 K, периоде 60 секунд.F)Amorphous form of fumarate salt (option 1). Added 500 mg fumarate salt modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in 10 ml of ethanol at 25°C to form a clear solution. Then 3 ml of heptane was added to the solution. A white solid precipitated out. The solid was separated by suction filtration and dried at 40°C under vacuum overnight. 380 mg of the amorphous form of the fumarate salt 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a white solid. The amorphous form shows a transition to a glassy state at approximately 143°C in the case of a modulated DSC analysis at a heating rate of 2 K/min, a temperature amplitude of 1 K, a period of 60 seconds.
G) Аморфная форма фумаратной соли (вариант 2). Нагревали фумаратную соль модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида с помощью DSC до 150°C при 10 K/мин, затем охлаждали до –20°C при 20 K/мин Полученный материал представлял собой аморфную форму фумаратной соли 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида, который являлся белым твердым веществом, и демонстрирует переход в стеклообразное состояние при приблизительно 78°C в случае проведения анализа с помощью DSC при скорости нагревания 10 K/мин g)Amorphous form of fumarate salt (option 2). The fumarate salt of modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide by DSC to 150°C at 10 K/min, then cooled to –20°C at 20 K/min The resulting material was an amorphous form of the
H) Фосфатная соль. В 3,01 г свободной формы 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида добавляли 30 мл ацетона:воды (75:25, об./об.). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа и получали прозрачный раствор. В раствор медленно добавляли раствор 695,2 мг в 10 мл ацетона:воды (95:5, об./об.). Полученную суспензию постепенно охлаждали до 25°C и продолжали перемешивание в течение 24 часов. В суспензию добавляли 1,5 мл воды. Продолжали перемешивание смеси при 50°C в течение 12 часов и ее медленно охлаждали до 25°C. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, один раз промывали с помощью 10 мл ацетона:воды (90:10, об./об.) и подвергали воздействию условий окружающей среды (приблизительно 25°C, RH 50%) в течение ночи. Получали 2,7 г фосфатной соли 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества.h)phosphate salt.In 3.01 g of the free form 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added 30 ml of acetone:water (75:25, v/v). The resulting mixture was stirred at 50°C for 0.5 hour and got a clear solution. A solution of 695.2 mg in 10 ml of acetone:water (95:5, v/v) was slowly added to the solution. The resulting suspension was gradually cooled to 25°C and continued stirring for 24 hours. 1.5 ml of water was added to the suspension. Continued stirring the mixture at 50°C for 12 hours and it was slowly cooled to 25°C. The solid was separated by suction filtration, washed once with 10 ml of acetone:water (90:10, v/v) and exposed to ambient conditions (approx. 25°C,
На фиг. 17 показана диаграмма XRPD фосфатной соли. In FIG. 17 shows an XRPD plot of a phosphate salt.
В таблице D ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table D below details the respective peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).
Таблица DTable D
I) Фумаратная соль модификации HI) Fumarate salt of modification H AA (F) выше) демонстрирует более высокую растворимость, чем свободная форма модификации H (F) above) shows higher solubility than the free form of modification H AA в некоторых водных буферах. in some water buffers.
LOQ=предел количественного определения;LOQ=limit of quantitation;
FaSSIF=Имитация кишечного сока натощак;FaSSIF=Simulate fasting intestinal juice;
FeSSIF=Имитация кишечного сока после еды;FeSSIF=Simulate intestinal juice after eating;
SGF=Имитация желудочного сока.SGF=Simulate gastric juice.
FeSSIFFeSSIF
Rylo MG 19 PHARMA [мг]Glyceryl monooleate
FaSSIFFaSSIF
Получение буфера FaSSIFGetting a FaSSIF Buffer
SGFSGF
J) Соль молочной кислоты, соль винной кислоты и соль яблочной кислоты соединения A можно получать способами, аналогичными приведенным выше.J) The lactic acid salt, the tartaric acid salt and the malic acid salt of Compound A can be prepared by methods analogous to those described above.
K) Различные сольваты можно получать из многих солей и солевых форм соединения A, указанных выше (подробно не показаны).K) Various solvates can be obtained from the many salts and salt forms of Compound A above (not shown in detail).
Упоминаемые в примерах выше данные XRPD, TGA, DSC, FT–IR и DVS получены с применением следующих способов.The XRPD, TGA, DSC, FT-IR and DVS data mentioned in the examples above were obtained using the following methods.
a) Способ TGAa) TGA method
Устройство: TA Discovery, TA Discovery, Нью–Касл, Делавэр, СШАDevice: TA Discovery, TA Discovery, New Castle, Delaware, USA
Диапазон значений температуры: от 30 до 300°CTemperature range: 30 to 300°C
Скорость сканирования: 10°C/минScanning speed: 10°C/min
Поток азота: 20 мл/минNitrogen flow: 20 ml/min
Масса образца: ~2–10 мгSample weight: ~2–10 mg
b) Способ DSCb) DSC method
Устройство: TA Discovery Device: TA Discovery
Диапазон значений температуры: от 30 до 250 или 300°CTemperature range: 30 to 250 or 300°C
Скорость сканирования: 10°C/минScanning speed: 10°C/min
Поток азота: 50 мл/минNitrogen flow: 50 ml/min
Масса образца: ~2 мгSample weight: ~2 mg
c) Способ XRPD. Все диаграммы XRPD получали в режиме работы в отраженном свете.c) XRPD method. All XRPD diagrams were obtained in reflected light mode.
(i) Способ XRPD 1 (фиг. 3, 11, 17)(i) XRPD Method 1 (FIGS. 3, 11, 17)
Устройство: Bruker D8 Advance (Bruker, Брухзаль, Германия))Device: Bruker D8 Advance (Bruker, Bruchsal, Germany))
Детектор: LYNXEYE (режим 1D), открытый угол: 1,996°Detector: LYNXEYE (1D mode), open angle: 1.996°
Излучение: CuKα (0,15406 нм)Emission: CuKα (0.15406 nm)
Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: nickel filter
Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA
Размер шага, разделение: 0,041 градусаStep size, separation: 0.041 degrees
Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2–тета)Scan range: 2° to 45° (2-theta value)
Длительность сканирования: 36 минScan duration: 36 min
Щели: первичная: размер закрепленного подсвеченного образца: 5 мм, вторичная щель: 5 мм, угловая щель Соллера: 2,5°Slits: Primary: Illuminated Specimen Mounted Size: 5mm, Secondary Slit: 5mm, Soller Corner Slot: 2.5°
(ii) Способ XRPD 2 (фиг. 7)(ii) XRPD Method 2 (FIG. 7)
Устройство: Bruker D8 AdvanceDevice: Bruker D8 Advanced
Детектор: LYNXEYE (режим 1D), открытый угол: 1,996°Detector: LYNXEYE (1D mode), open angle: 1.996°
Излучение: CuKα (0,15406 нм)Emission: CuKα (0.15406 nm)
Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: nickel filter
Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA
Размер шага, разделение: 0,041 градусаStep size, separation: 0.041 degrees
Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2–тета)Scan range: 2° to 45° (2-theta value)
Длительность сканирования: 330 секундScan duration: 330 seconds
Щели: первичная: размер закрепленного подсвеченного образца: 5 мм, вторичная щель: 5 мм, угловая щель Соллера: 2,5Slits: primary: size of fixed illuminated specimen: 5 mm, secondary slot: 5 mm, Soller corner slot: 2.5
Способ XRPD 3 (фиг. 18, 19)XRPD method 3 (FIGS. 18, 19)
Устройство: Bruker D8 Advance XRPD с камерой Cryo–RH (Bruker, Брухзаль, Германия)Device: Bruker D8 Advance XRPD with Cryo-RH chamber (Bruker, Bruchsal, Germany)
Детектор: VANTEC–1 (детектор 1D)Detector: VANTEC-1 (1D detector)
Излучение: CuKα (0,15406 нм)Emission: CuKα (0.15406 nm)
Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: nickel filter
Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA
Размер шага, разделение: 0,0165 градусаStep size, separation: 0.0165 degrees
Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2–тета)Scan range: 2° to 45° (2-theta value)
Длительность сканирования: 17 минScan duration: 17 min
Щели: рассеивающая щель: V12, антирассеивающая щель: 10,0 мм, детекторная щель: 17,43 мм,Slits: Diffuse slit: V12, Anti-scatter slit: 10.0mm, Detection slit: 17.43mm,
первичная щель Соллера: 2,5°, вторичная щель Соллера: 2,5°primary Soller fissure: 2.5°, secondary Soller fissure: 2.5°
d) DVSd) DVS
Устройство: Advantage (Surface Measurement Systems, Лондон, Великобритания)Device: Advantage (Surface Measurement Systems, London, UK)
Масса образца: ~10 мгSample weight: ~10 mg
Температура: 25°CTemperature: 25°C
dm/dt: 0,002%/минdm/dt: 0.002%/min
e) FT–IRe) FT-IR
Thermo Fisher Nicolet 6700 с ослабленной полной отражательной способностью (ATR), Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США. Thermo Fisher Nicolet 6700 attenuated total reflectivity (ATR), Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA.
Биохимические анализы (примеры 90 и 91)Biochemical analyzes (examples 90 and 91)
В случае всех биохимических анализов рекомбинантные белки человека экспрессировали в клетках насекомых, трансфицированных бакуловирусом, и очищали из них. Конструкции содержали GS–домен и киназный домен ALK2 дикого типа (aa172–499), FOP–мутантного ALK2 (aa172–499 R206H), ALK3 (aa198–525), ALK5 (aa162–503) и ALK6 (aa168–495).For all biochemical assays, recombinant human proteins were expressed in and purified from baculovirus-transfected insect cells. The constructs contained the GS-domain and kinase domain of wild-type ALK2 (aa172-499), FOP-mutant ALK2 (aa172-499 R206H), ALK3 (aa198-525), ALK5 (aa162-503), and ALK6 (aa168-495).
Пример 90. Анализ ингибирования фермента in vitro с применением анализа биохимического аутофосфорилирования (анализ киназной активности ADPGlo на основе люминесценции) – "анализ ADPGlo"Example 90 In Vitro Enzyme Inhibition Assay Using Biochemical Autophosphorylation Assay (ADPGlo Luminescence Based Kinase Activity Assay)—"ADPGlo Assay"
Панель для определения селективности в отношении киназ, в которой измерение аутофосфорилирования осуществляется с применением тест–набора для определения активности киназ ADP–Glo™ (Promega, V9101), настраивали для ALK2 дикого типа (aa172–499) и ALK3 (aa198–525).A kinase selectivity panel, in which autophosphorylation is measured using the ADP-Glo™ kinase activity test kit (Promega, V9101), was set up for wild-type ALK2 (aa172-499) and ALK3 (aa198-525).
Анализы проводили в 384–луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 6 мкл. Кривые зависимости доза–эффект получали путем инкубирования 10 нМ каждой киназы в 50 мМ Hepes с pH 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10мкм Na3VO4, 10 мМ β–глицеринфосфата, 1 мМ MgCl2, 12 мМ MnCl2 и 15 мкм ATP в течение 60 мин при 32°C в присутствии или отсутствие соединения, разбавленного в DMSO. Количество образующегося ADP представляет собой меру киназной активности, и его количественное определение осуществляли с применением тест–набора для определения активности киназ ADP–Glo™ (Promega) в соответствии с инструкциями изготовителя. ADP превращается в ATP при добавлении 3 мкл реактива ADP–Glo™ и инкубации при 32°C в течение 60 мин. Впоследствии ATP превращается в биолюминесцентный сигнал при добавлении 6 мкл реактивов тест–набора для определения люциферазы (буфер для обнаружения киназы+субстрат для обнаружения киназы (Promega)) и дополнительной инкубации при 32°C в течение 60 мин. Для измерения люминесценции применяли многоканальный ридер PHERAstar™ при времени интервала измерений 0,1 секунд (оптический модуль для измерений люминесценции в диапазоне длин волн от 230 нм до 750 нм). Люминесцентный сигнал положительно коррелировал с киназной активностью.The assays were performed in 384-well low-volume analytical microtiter plates with a final volume of the reaction mixture of 6 µl. Dose-response curves were generated by incubating 10 nM of each kinase in 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02
Значения специфической активности показаны в таблице ниже.The specific activity values are shown in the table below.
Пример 91. Анализ ингибирования фермента in vitro с применением биохимического анализа фосфорилирования пептидов – "Caliper–анализ»Example 91 In Vitro Enzyme Inhibition Assay Using Peptide Phosphorylation Biochemical Assay - "Caliper-Assay"
Панель для определения селективности в отношении киназ, в которой осуществляется измерение уровня фосфорилирования субстрата, представляющего собой пептид, настраивали для ALK2 дикого типа (aa172–499), FOP–мутантов ALK2 (aa172–499 R206H), ALK1 (aa166–493), ALK5 (aa162–503) и ALK6 (aa168–495). Технология, которую применяли для описанного анализа, основывается на разделении и количественном определении субстрата и продукта в электрическом поле. В ходе осуществляемой киназой реакции субстрат, представляющий собой пептид, фосфорилируется киназой. Перенос фосфатного остатка также приводит к введению двух дополнительных отрицательных зарядов и, следовательно, к изменению общего заряда фосфопептида по сравнению с нефосфорилированным пептидом. Благодаря этой разнице заряда фосфорилированный и нефосфорилированный пептиды мигрируют в электрическом поле с разными скоростями. The kinase selectivity panel, which measures the level of phosphorylation of the peptide substrate, was configured for wild-type ALK2 (aa172-499), FOP mutants ALK2 (aa172-499 R206H), ALK1 (aa166-493), ALK5 (aa162-503) and ALK6 (aa168-495). The technology used for the described analysis is based on the separation and quantification of substrate and product in an electric field. During the reaction carried out by the kinase, the peptide substrate is phosphorylated by the kinase. Transfer of the phosphate residue also leads to the introduction of two additional negative charges and, consequently, to a change in the overall charge of the phosphopeptide compared to the unphosphorylated peptide. Due to this charge difference, phosphorylated and non-phosphorylated peptides migrate in the electric field at different rates.
В применяемом способе это разделение происходит внутри чипа, который содержит сложную капиллярную систему для одновременного анализа 12 образцов ("12–канальный чип", Caliper Technologies Corp., Маунтин–Вью, США). Для того чтобы обеспечить обнаружение и количественное определение пептидов в капиллярной системе, пептиды снабжали флуоресцентной меткой (флуоресцеином). При наличии этой метки количество пептидов можно определять по интенсивности флуоресценции с помощью инструментов лазерной системы и системы обнаружения (LC3000, Caliper Life Sciences).In the method used, this separation occurs inside the chip, which contains a complex capillary system for the simultaneous analysis of 12 samples ("12-channel chip", Caliper Technologies Corp., Mountain View, USA). To enable detection and quantification of peptides in the capillary system, the peptides were labeled with a fluorescent label (fluorescein). With this label present, peptides can be quantified by fluorescence intensity using laser and detection system tools (LC3000, Caliper Life Sciences).
Анализы проводили в 384–луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 9 мкл. Кривые зависимости доза–эффект получали путем инкубирования 10 нМ каждой киназы вместе с 2 мкмоль флуоресцентно меченного субстрата, представляющего собой пептид 5–Fluo–Ahx–KKYQAEEN–T–YDEYENKK–амид (10 мМ исходный раствор в DMSO), в 50 мМ Hepes с pH 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10мкМ Na3VO4, 10 мМ β–глицеринфосфата, 1 мМ MgCl2, 12 мМ MnCl2 (для 7 мМ ALK1 и ALK6) и 15мкМ ATP в течение 60 мин при 30°C в присутствии или отсутствие соединения, разбавленного в DMSO. The assays were performed in 384-well low-volume analytical microtiter plates with a final volume of the reaction mixture of 9 μl. Dose-response curves were generated by incubating 10 nM of each kinase together with 2 µmol of fluorescently labeled peptide 5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amide (10 mM stock solution in DMSO) in 50 mM Hepes with pH 7.5, 0.02
Осуществляемую киназой реакцию останавливали путем добавления 15 мкл STOP–буфера (100 мМ HEPES с pH 7,5, 5% DMSO, 0,1% покрывающего реагента Caliper, 10 мМ EDTA и 0,015% Brij35.The reaction carried out by the kinase was stopped by adding 15 µl of STOP buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% Caliper coating reagent, 10 mM EDTA and 0.015% Brij35.
Планшеты, в которых осуществляемые киназой реакции были остановлены, перемещали в рабочую станцию Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Маунтин–Вью, США) для считывания. Относительное количество фосфорилированного пептида r рассчитывали с применением значений высоты пика субстрата, s, и высоты пика продукта, p: r=p/(p+s).Plates in which kinase-mediated reactions were stopped were moved to a Caliper LC3000 workstation (Caliper Technologies Corp., Mountain View, USA) for reading. The relative amount of phosphorylated peptide, r, was calculated using the substrate peak height, s, and the product peak height, p: r=p/(p+s).
Значения специфической активности показаны в таблице ниже.The specific activity values are shown in the table below.
лl
–1-one
])])
лl
–1-one
])])
лl
–1-one
])])
лl
–1-one
])])
лl
–1-one
])])
Пример 92. Анализ передачи сигнала BMP с применением репортерного генаExample 92 BMP signal transduction analysis using a reporter gene
Клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы человека (HuH7), стабильно трансфицированную репортерной плазмидой, состоящей из элемента отклика на BMP (BRE) из промотора Id1, слитого с репортерным геном, представляющим собой ген люциферазы, получали посредством лентивирусной трансдукции.A human hepatocellular carcinoma (HuH7) cell line stably transfected with a reporter plasmid consisting of a BMP response element (BRE) from the Id1 promoter fused to a luciferase reporter gene was obtained by lentiviral transduction.
Клетки содержали в DMEM (GIBCO № 41965 с высоким содержанием глюкозы плюс L–глутамин), 10% FCS (Amimed № 2–01F10–I), 1% Pen/Strp (Amimed № 4–01F00) и 5 мкг/мл бластидицина (InvivoGen № ant–bl–1) при 37°C, 5% CO2. Анализы проводили в 384–луночных плоскодонных полистироловых микротитрационных планшетах (обработанных культурой клеток) со стерильной крышкой. За 16 ч до начала анализа клетки подвергали голоданию путем замены среды на среду без бластицидина и FCS. Перед анализом клетки отделяли от флакона для исходной культуры с применением трипсина/EDTA и подсчитывали. Клеточную суспензию получали в той же среде без бластицидина и FCS. В каждую лунку планшета, уже содержащего последовательные разведения каждого соединения в DMSO (конечная концентрация DMSO 0,5%), добавляли по 2×104 клеток в общем объеме 40 мкл. Клетки и соединение инкубировали в течение 1 ч при 37°C, 5% CO2, после чего осуществляли стимуляцию с помощью рекомбинантного BMP6 (R&D Systems № 507–BP/CF) в количестве 5 мкл на лунку при конечной концентрации 100 нг/мл. Аналитические планшеты инкубировали еще 5 часов при 37°C, 5% CO2, после чего проводили измерение уровней люциферазы.Cells were maintained in DMEM ( GIBCO no. 41965 high glucose plus L-glutamine), 10% FCS (Amimed no. 2-01F10-I), 1% Pen/Strp (Amimed no. InvivoGen no. ant-bl-1) at 37°C, 5% CO 2 . Analyzes were performed in 384-well flat-bottomed polystyrene microtiter plates (treated with cell culture) with a sterile lid. Cells were starved 16 h before the start of the assay by changing the medium to medium without blasticidin and FCS. Prior to analysis, cells were separated from the stock culture flask using trypsin/EDTA and counted. Cell suspension was obtained in the same medium without blasticidin and FCS. To each well of a plate already containing serial dilutions of each compound in DMSO (final DMSO concentration 0.5%), 2×10 4 cells were added in a total volume of 40 μl. Cells and compound were incubated for 1 h at 37°C, 5% CO 2 , followed by stimulation with recombinant BMP6 (R&D Systems #507-BP/CF) at 5 µl per well at a final concentration of 100 ng/ml. The assay plates were incubated for an additional 5 hours at 37°C, 5% CO 2 , after which luciferase levels were measured.
Количественное определение экспрессированной люциферазы осуществляли с применением системы для анализа люциферазы Steady–Glo® (Promega № E2520). В каждую лунку добавляли по 5 мкл реагента Steady–Glo®, образцы перемешивали путем интенсивного встряхивания планшета, после чего проводили измерение люминесценции на многоканальном ридере PHERAstar™ в режиме 1 секунда/лунка (оптический модуль для измерений люминесценции в диапазоне длин волн от 230 нм до 750 нм).Expressed luciferase was quantitated using the Steady-Glo® Luciferase Assay System (Promega No. E2520). 5 µl of the Steady-Glo® reagent was added to each well, the samples were mixed by vigorous shaking of the plate, after which the luminescence was measured on a PHERAstar™ multichannel reader in the 1 second/well mode (optical module for luminescence measurements in the wavelength range from 230 nm to 750 nm).
Значения специфической активности соединений по настоящему изобретению дополнительно описаны в таблице ниже.The specific activity values of the compounds of the present invention are further described in the table below.
[мкмоль л[µmol l
–1-one
]]
Пример 93. Эффективность in vivo в мышиной модели FOP (прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии) у детейExample 93 In Vivo Efficacy in a Mouse Model of FOP (Fibrodysplasia Ossificans Progressive) in Children
Универсальная гетерозиготная экспрессия мутантного рецептора BMP типа I Alk2 R206H, обуславливающего FOP, у мышей приводит к перинатальной смертности (Chakkalakal et al., 2012). Universal heterozygous expression of the mutant BMP type I receptor Alk2 R206H, which mediates FOP, in mice results in perinatal mortality (Chakkalakal et al., 2012).
Для исследования роли Alk2(R206H) в постнатальный период в организме молодой особи в качестве доклинической мышиной модели FOP необходима мутантная мышь с индуцируемым Alk2(R206H) (Prof. D. Goldhamer, UConn, ASBMR реферат, 2013) со встроенной stop–кассетой, фланкированной loxP–сайтами, расположенной выше мутантного экзона, что делает экспрессию мутантного аллеля зависимой от рекомбиназы Cre. Их скрещивали с мышами Rosa26–CreERt2, что позволяло осуществлять временное и пространственное регулирование гетерозиготной экспрессии Alk2(R206H). To investigate the role of Alk2(R206H) in the postnatal period in the juvenile body as a preclinical mouse model of FOP, an Alk2(R206H) inducible mutant mouse (Prof. D. Goldhamer, UConn, ASBMR abstract, 2013) with an embedded stop cassette flanked by loxP sites located upstream of the mutant exon, which makes the expression of the mutant allele dependent on the Cre recombinase. They were crossed with Rosa26–CreERt2 mice , which allowed temporal and spatial regulation of heterozygous Alk2(R206H) expression.
В данном случае применяли мышей, гетерозиготных по универсально индуцируемому Alk2(R206H), в комбинации с технологией на основе CreER–loxP, индуцируемого тамоксифеном (tam). Успешная индукция экспрессии Alk2(R206H) была достигнута в результате введения тамоксифена 1–недельным самцам и самкам мышей Alk2(R206H); Rosa26–CreERt2. In this case, mice heterozygous for universally induced Alk2(R206H) were used in combination with CreER-loxP-based technology induced by tamoxifen (tam). Successful induction of Alk2(R206H) expression was achieved by administering tamoxifen to 1-week-old male and female Alk2(R206H) mice; Rosa26-CreERt2 .
Обострения FOP индуцировали посредством глубокой травмы мышц, осуществляемой путем местной внутримышечной (im.) инъекции кардиотоксина (CTX) и сопутствующей внутримышечной инъекции аденовируса, с получением Alk2(R206H)–зависимого местного обострения FOP. CTX вызывает повреждение скелетных мышц путем ингибирования Ca/Mg–ATPase в плазматической мембране и индуцирования высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума. Exacerbations of FOP were induced by deep muscle injury by local intramuscular (im.) injection of cardiotoxin (CTX) and concomitant intramuscular injection of adenovirus to produce an Alk2(R206H) -dependent local exacerbation of FOP. CTX causes skeletal muscle damage by inhibiting Ca/Mg-ATPase in the plasma membrane and inducing calcium release from the sarcoplasmic reticulum.
Массу тела 1–недельных самцов и самок Alk2(R206H); Rosa26–CreERt2 измеряли в начале эксперимента и далее ежедневно. Всех мышат обрабатывали один раз в день путем подкожного (sc.) введения 20 мг/кг тамоксифена (тамоксифен в виде свободного основания (Sigma T5648), растворенный в 10% абсолютного спирта, 90% подсолнечного масла (Sigma S5007), при 8 мг/мл), начиная с возраста 1 неделя в течение 10 дней. Body weight of 1-week-old males and females Alk2(R206H); Rosa26–CreERt2 was measured at the beginning of the experiment and daily thereafter. All mice were treated once a day by subcutaneous (sc.) administration of 20 mg/kg tamoxifen (tamoxifen free base (Sigma T5648) dissolved in 10% absolute alcohol, 90% sunflower oil (Sigma S5007) at 8 mg/kg. ml), starting from the age of 1 week for 10 days.
На 3–й день инъекции тамоксифена всех мышат подвергали местному повреждению мышц путем однократной внутримышечной инъекции 100 мкл аденовируса+кардиотоксина (CTX) в икроножную мышцу правой задней конечности, принимая меры, чтобы не осуществить инъекцию в кровеносные сосуды и не касаться иглой костей. Для этого 90 мкл аденовируса (Ad–GFP–2A–iCre, № в кат. 1772, Vector Biolabs; титр: 1×1010 БОЕ (бляшкообразующих единиц)/мл) смешивали с 10 мкл 100 мкМ исходного раствора кардиотоксина (получали из кардиотоксина, № в кат. L8102, Latoxan, или кардиотоксина, № в кат. C9759, Sigma, с применением стерильного физиологического раствора). Животных анестезировали с помощью ингаляции низкой дозы изофлурана, с правой задней конечности сбривали шерсть и кожу дезинфицировали с помощью бетасептика, после чего осуществляли внутримышечную инъекцию, которую проводили медленно и осторожно с применением инсулинового шприца. On the 3rd day of tamoxifen injection, all mice were subjected to local muscle injury by a single intramuscular injection of 100 μl of adenovirus + cardiotoxin (CTX) into the gastrocnemius muscle of the right hind limb, taking care not to inject into the blood vessels and not to touch the bones with the needle. For this, 90 µl of adenovirus (Ad-GFP-2A-iCre, Cat # 1772, Vector Biolabs; titer: 1×1010 pfu (plaque-forming units)/ml) was mixed with 10 µl of 100 µM cardiotoxin stock solution (obtained from cardiotoxin, Cat No. L8102, Latoxan, or cardiotoxin, Cat No. C9759, Sigma, using sterile saline). Animals were anesthetized with low-dose isoflurane inhalation, hair was shaved from the right hind limb, and the skin was disinfected with betaseptic, followed by intramuscular injection, which was carried out slowly and carefully using an insulin syringe.
Терапевтическую пероральную обработку мышей, гетерозиготных по Alk2(R206H), с частотой b.i.d. начинали через 3 дня после повреждения мышц и осуществляли с помощью 2, 5, 10 и 25 мг/кг соединения A (соединение из примера 34=2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабициклилo[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид) или соответствующей среды–носителя в течение 6 недель. У всех мышей гетеротопическую оссификацию оценивали раз в две недели с помощью рентгенографии всего тела и задней конечности (устройство Faxitron) и визуализации in vivo с помощью компьютерной микротомографии (µCT), начиная с 2 недели после нанесения Ad/CTX. Therapeutic oral treatment of mice heterozygous for Alk2(R206H) at bid frequency was started 3 days after muscle injury and was administered with 2, 5, 10 and 25 mg/kg Compound A (compound from Example 34=2-amino-N- (4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclylo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide) or an appropriate carrier medium for 6 weeks. In all mice, heterotopic ossification was assessed biweekly by whole body and hind limb radiography (Faxitron device) and in vivo imaging by computed microtomography (µCT) starting at 2 weeks after Ad/CTX application.
С целью определения полного масштаба HO при вскрытии собирали правые задние конечности для визуализации с помощью микро–CT ex vivo. Целую правую заднюю конечность с прикрепленной мышцей как можно быстрее разрезали и переносили в 70% этанол при 4°C. Через 24 ч. образцы переносили в свежий 70% этанол для осуществления визуализации с помощью μCT с высоким разрешением с применением устройства μCT40 от Scanco Medical (размер вокселя: 16 мкм, время интеграции: 250 мс, среднее разрешение, 55 E(кВп), 145 мкA, режим: непрерывное вращение конусообразного луча, порог 275, фильтр Гаусса: среднее квадратическое отклонение 0,7, окрестность 1). Определяли общий объем костной ткани (мм3) эктопической кости в задней конечности. Результаты показаны на фигуре 1. Из фигуры видно, что применение соединения A (соединение из примера 34) приводило к уменьшению объема костной ткани правой задней конечности ex vivo . In order to determine the full extent of HO at autopsy, the right hind limbs were collected for ex vivo micro-CT imaging. The whole right hind limb with attached muscle was cut as quickly as possible and transferred to 70% ethanol at 4°C. After 24 hours, samples were transferred to fresh 70% ethanol for high resolution μCT imaging using Scanco Medical's μCT40 device (voxel size: 16 μm, integration time: 250 ms, average resolution, 55 E(kVp), 145 μA, mode: continuous rotation of the cone beam, threshold 275, Gaussian filter: standard deviation 0.7, neighborhood 1). The total volume of bone tissue (mm 3 ) of the ectopic bone in the hind limb was determined. The results are shown in Figure 1. It can be seen from the figure that the use of Compound A (the compound of Example 34) resulted in a decrease in bone volume in the right hind limb ex vivo .
Для исследования эффекта соединения A (соединение из примера 34) в отношении прогрессирования гетеротопической оссификации после запуска процесса мышам, гетерозиготным по Alk2(R206H), подобным образом вводили 100 мкл аденовируса+кардиотоксина (CTX), но позволяли гетеротопической кости развиваться в течении 2,5 недели. После подтверждения образования HO через 2 недели мышат рандомизировали на основе наличия HO, генетического фона и пола. Обработку начинали через 2,5 недели после повреждения и осуществляли с применением среды–носителя или 10 мг/кг соединения A b.i.d. и продолжали в течение 6 недель. У всех мышей гетеротопическую оссификацию оценивали раз в две недели с помощью рентгенографии всего тела и задней конечности (устройство Faxitron) и визуализации in vivo с помощью компьютерной микротомографии (µCT), начиная с 2 недели после применения Ad/CTX. To investigate the effect of Compound A (compound of Example 34) on the progression of heterotopic ossification after starting the process, mice heterozygous for Alk2(R206H) were similarly injected with 100 µl adenovirus+cardiotoxin (CTX), but allowed heterotopic bone to develop for 2.5 weeks. After confirmation of HO formation, after 2 weeks, mice were randomized based on the presence of HO, genetic background, and sex. Treatment was started 2.5 weeks after injury and carried out using vehicle medium or 10 mg/kg Compound A bid and continued for 6 weeks. In all mice, heterotopic ossification was assessed biweekly by whole body and hind limb radiography (Faxitron device) and in vivo imaging by computed microtomography (µCT) starting at 2 weeks post Ad/CTX.
С целью определения полного масштаба HO при вскрытии собирали правые задние конечности для визуализации с помощью микро–CT ex vivo. Целую правую заднюю конечность с прикрепленной мышцей как можно быстрее разрезали и переносили в 70% этанол при 4°C. Через 24 ч. образцы переносили в свежий 70% этанол для осуществления визуализации с помощью μCT с высоким разрешением с применением устройства μCT40 от Scanco Medical (размер вокселя: 16 мкм, время интеграции: 250 мс, среднее разрешение, 55 E(кВп), 145 мкA, режим: непрерывное вращение конусообразного луча, порог 275, фильтр Гаусса: среднее квадратическое отклонение 0,7, окрестность 1). Определяли общий объем костной ткани (мм3) эктопической кости в задней конечности. Результаты показаны на фигуре 2. Из результатов видно, что применение соединения A (соединение из примера 34) предотвращало увеличение объема костной ткани правой задней конечности ex vivo. In order to determine the full extent of HO at autopsy, the right hind limbs were collected for ex vivo micro-CT imaging. The whole right hind limb with attached muscle was cut as quickly as possible and transferred to 70% ethanol at 4°C. After 24 hours, samples were transferred to fresh 70% ethanol for high resolution μCT imaging using Scanco Medical's μCT40 device (voxel size: 16 μm, integration time: 250 ms, average resolution, 55 E(kVp), 145 μA, mode: continuous rotation of the cone beam, threshold 275, Gaussian filter: standard deviation 0.7, neighborhood 1). The total volume of bone tissue (mm 3 ) of the ectopic bone in the hind limb was determined. The results are shown in Figure 2. From the results it can be seen that the use of Compound A (the compound of Example 34) prevented ex vivo right hind limb bone volume expansion.
Из результатов, показанных на фигурах 1 и 2, видно, что соединение по настоящему изобретению (соединение A) подавляло гетеротопическую оссификацию, если введение дозы осуществляли вскоре после повреждения мышцы, и предотвращало дополнительное прогрессирование гетеротопической оссификации у приплода мышей ALK2(R206H), если введение дозы осуществляли после того, как гетеротопическая оссификация уже началась.From the results shown in Figures 1 and 2, it can be seen that the compound of the present invention (compound A) inhibited heterotopic ossification when dosed shortly after muscle injury, and prevented further progression of heterotopic ossification in litters of ALK2(R206H) mice when administered doses were administered after heterotopic ossification had already begun.
Пример 94. Гетеротопическая оссификация у крыс, вызванная тенотомией ахиллова сухожилия в срединной точкеExample 94 Heterotopic Ossification in Rats Caused by Achilles Tenotomy at the Midpoint
Чтобы проверить, способны ли соединения по настоящему изобретению предотвращать гетеротопическую оссификацию (НО) мягких тканей, вызванную травмой, можно применять терапевтическую эффективность в крысиной модели односторонней тенотомии ахиллова сухожилия в срединной точке (Rooney et al., Matrix 12: 274–281, 1992). Для этого левое ахиллово сухожилие 8–недельных самок крыс линии Wistar (масса тела в диапазоне 190–265 г) полностью рассекали с применением стерильного скальпеля (номер лезвия 11) под действием ингаляционного наркоза с помощью изофлурана с сопутствующей обезболивающей обработкой с применением 0,03 мг/кг бупренорфина в течение 48 часов через каждые 10–12 ч. подкожно. Профилактическую пероральную обработку с помощью соединения по настоящему изобретению (10 мг/кг q.d.) или среды–носителя (натрия карбоксиметилцеллюлоза:вода:Tween 80, 0,5:99:0,5) проводили в течение 10 недель, начиная со дня оперативного вмешательства (n=11–12 крыс на группу). После оперативного вмешательства крыс содержали по отдельности в течение 3–4 дней, а после этого содержали группами по два животных на клетку при 25°C с циклом чередования света и темноты 12:12 ч и кормили стандартным рационом для грызунов, содержащим 18,2% белка и 3,0% жира, с калорийностью 15,8 МДж/кг (3890, Provimi Kliba SA), при этом еду и воду предоставляли ad libitum. Эффективность обработки оценивали в продольном направлении путем получения рентгенограмм оперированной дистальной конечности (система Faxitron LX–60) через 4 и 10 недель после тенотомии. Объем гетеротопической костной ткани количественно определяли in vivo с помощью компьютерной микротомографии (микро–CT) под действием ингаляционного наркоза с помощью изофлурана (прибор vivaCT40, Scanco Medical AG; разрешение 17,5 мкм) через 6 и 9 недель после оперативного вмешательства. To test whether the compounds of the present invention are able to prevent injury-induced heterotopic ossification (HO) of soft tissues, therapeutic efficacy can be applied in a rat model of unilateral midpoint Achilles tendon tenotomy (Rooney et al. , Matrix 12: 274-281, 1992) . To do this, the left Achilles tendon of 8-week-old female Wistar rats (body weight in the range of 190-265 g) was completely dissected using a sterile scalpel (blade number 11) under the influence of inhalation anesthesia using isoflurane with concomitant analgesic treatment using 0.03 mg /kg buprenorphine for 48 hours every 10-12 hours subcutaneously. Prophylactic oral treatment with a compound of the present invention (10 mg/kg qd) or vehicle (sodium carboxymethylcellulose:water:Tween 80, 0.5:99:0.5) was given for 10 weeks from the day of surgery (n=11–12 rats per group). After surgery, rats were housed individually for 3–4 days, and thereafter housed in groups of two animals per cage at 25°C with a 12:12 h light/dark cycle and fed a standard rodent diet containing 18.2% protein and 3.0% fat, with a calorific value of 15.8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), with food and water provided ad libitum . Treatment efficiency was assessed in the longitudinal direction by obtaining radiographs of the operated distal limb (Faxitron LX-60 system) 4 and 10 weeks after tenotomy. Heterotopic bone volume was quantified in vivo using computed microtomography (micro-CT) under inhalation anesthesia with isoflurane (vivaCT40 instrument, Scanco Medical AG; 17.5 µm resolution) 6 and 9 weeks after surgery.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662364620P | 2016-07-20 | 2016-07-20 | |
US62/364,620 | 2016-07-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019104609A Division RU2747318C2 (en) | 2016-07-20 | 2017-07-18 | Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022121453A Division RU2803084C1 (en) | 2016-07-20 | 2022-08-08 | Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021111037A RU2021111037A (en) | 2021-05-13 |
RU2021111037A3 RU2021111037A3 (en) | 2022-02-10 |
RU2777979C2 true RU2777979C2 (en) | 2022-08-12 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2341523C2 (en) * | 2003-01-31 | 2008-12-20 | Авентис Фарма С.А. | New derivatives of cyclourea, production and pharmaceutical application as kinase inhibitors |
WO2014138088A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
WO2014151871A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2341523C2 (en) * | 2003-01-31 | 2008-12-20 | Авентис Фарма С.А. | New derivatives of cyclourea, production and pharmaceutical application as kinase inhibitors |
WO2014138088A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
WO2014151871A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2747318C2 (en) | Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors | |
EA032304B1 (en) | Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
KR20220018475A (en) | Condensed azine for control and display of EP300 or CBP | |
RU2777979C2 (en) | Aminopyridine derivatives and application thereof as selective alk-2 inhibitors | |
RU2803084C1 (en) | Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors | |
EA045493B1 (en) | AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS SELECTIVE ALK-2 INHIBITORS | |
EA046117B1 (en) | HETEROCONDENSED PYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION AS IDH INHIBITORS |