RU2777519C2

RU2777519C2 - Use of parp inhibitor in treatment of chemotherapy-resistant ovarian cancer or breast cancer

Info

Publication number: RU2777519C2
Application number: RU2020119898A
Authority: RU
Inventors: Цюаньжэнь ВАН
Original assignee: Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date: 2017-12-06
Filing date: 2018-12-05
Publication date: 2022-08-05

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine and pharmaceutics, in particular to the manufacture of a drug for the treatment of ovarian cancer. To do this, an inhibitor of poly(adenosine diphosphatribose)polymerase is used in a combination with VEGFR inhibitor, and VEGFR inhibitor is VEGFR-2 inhibitor, wherein the inhibitor of poly(adenosine diphosphatribose)polymerase is a compound of the formula (B) or its pharmaceutically acceptable salt, and VEGFR-2 inhibitor is a compound of the formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt.

EFFECT: invention provides for a synergetic effect of a combination in the treatment of recurrent ovarian cancer sensitive to platinum preparations.

16 cl, 2 ex

Description

Область изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора PARP (Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) для получения лекарственного средства для лечения резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы.The present invention relates to the use of a PARP (Poly(ADP-ribose) polymerase) inhibitor for the preparation of a medicament for the treatment of chemotherapy-resistant ovarian cancer or breast cancer.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) является наиболее летальной гинекологической злокачественной опухолью. Почти 75% пациентов находятся на продвинутой стадии на момент лечения и нуждаются в радикальном хирургическом вмешательстве и стандартном режиме лечения химиотерапией на основе платины. Хотя степень полного ответа после стандартного лечения может достигать от 40% до 60%, более 90% пациентов имеют рецидивы в среднем в течение 18 месяцев, а затем сталкиваются с риском смерти из-за резистентности к химиотерапии и прогрессирования заболевания.Epithelial ovarian cancer (ERC) is the most lethal gynecological malignancy. Nearly 75% of patients are advanced at the time of treatment and require radical surgery and a standard platinum-based chemotherapy regimen. Although complete response rates after standard treatment can be as high as 40% to 60%, more than 90% of patients relapse for an average of 18 months and then face the risk of death due to chemotherapy resistance and disease progression.

Что касается рецидивирующего рака яичников, если пациентка чувствительна к схеме химиотерапии на основе платины (время от последней химиотерапии до рецидива/прогрессирования опухоли ≥6 месяцев), такая схема лечения на основе платины будет по-прежнему использоваться в последующем лечении. Если пациентка имеет резистентность к схеме химиотерапии на основе платины (время от последней химиотерапии до рецидива/прогрессирования опухоли <6 месяцев), для последующего лечения будет использоваться химиотерапия с одним агентом. Схема химиотерапии включает доцетаксел, паклитаксел, липосомальный доксорубицин, гемцитабин и т.п. Эффект от такого лечения является ограниченным. Степень ответа опухоли во время лечения обычно составляет от 15 до 20%, а период выживаемости без прогрессирования составляет примерно от 3 до 4 месяцев. Существует острая необходимость в разработке высокоэффективной и малотоксичной схемы лечения рецидивирующего рака яичников.For recurrent ovarian cancer, if the patient is responsive to a platinum-based chemotherapy regimen (time from last chemotherapy to tumor recurrence/progression ≥6 months), this platinum-based regimen will continue to be used in follow-up treatment. If the patient is resistant to a platinum-based chemotherapy regimen (time from last chemotherapy to tumor recurrence/progression <6 months), single agent chemotherapy will be used for subsequent treatment. The chemotherapy regimen includes docetaxel, paclitaxel, liposomal doxorubicin, gemcitabine, and the like. The effect of such treatment is limited. The tumor response rate during treatment is typically 15 to 20%, and progression-free survival is approximately 3 to 4 months. There is an urgent need to develop a highly effective and low-toxic regimen for the treatment of recurrent ovarian cancer.

Рак молочной железы - это заболевание, которое очень неоднородно по морфологии, молекулярной биологии, клиническим проявлениям и реакции на лечение. Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) - это особый подтип, на который приходится от 12% до 17% всех случаев рака молочной железы. Оказалось, что он является отрицательным в отношении рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Этот тип рака молочной железы чаще встречается у афроамериканцев, молодых женщин перед менопаузой и пациентов с мутацией BRCA1. Он имеет слабую дифференцировку клеток, высокую инвазивность, высокий риск отдаленных метастазов и большую склонность к висцеральным метастазам. Исследования показали, что среднее время выживания при рецидивирующем и метастатическом TNBC составляет всего 13 месяцев, а 5-летняя выживаемость - менее 30%. Поскольку трижды негативный рак молочной железы не имеет мишеней для эндокринной терапии и молекулярной таргетной терапии, химиотерапия является основным системным лечением для пациентов с трижды негативным раком молочной железы.Breast cancer is a disease that is highly heterogeneous in morphology, molecular biology, clinical manifestations, and response to treatment. Triple-negative breast cancer (TNBC) is a specific subtype that accounts for 12% to 17% of all breast cancers. He was found to be negative for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). This type of breast cancer is more common in African Americans, young women before menopause, and patients with a BRCA1 mutation. It has poor cell differentiation, high invasiveness, a high risk of distant metastases, and a greater propensity for visceral metastases. Studies have shown that the median survival time for recurrent and metastatic TNBC is only 13 months, with a 5-year survival rate of less than 30%. Since triple-negative breast cancer has no targets for endocrine therapy and molecular targeted therapy, chemotherapy is the main systemic treatment for patients with triple-negative breast cancer.

Лекарственная резистентность (устойчивость) - это сложная проблема при лечении рака яичников и рака молочной железы, которую обычно можно разделить на врожденную лекарственную резистентность (также называемую первичной лекарственной резистентностью) и вторичную лекарственную резистентность (также называемую приобретенной лекарственной резистентностью). После рецидива рака яичников определение того, является ли пациент чувствительным к соединениям на основе платины или резистентным к соединениям на основе платины, важно для установления схемы лечения.Drug resistance (resistance) is a complex problem in the treatment of ovarian and breast cancer, which can generally be divided into innate drug resistance (also called primary drug resistance) and secondary drug resistance (also called acquired drug resistance). After recurrence of ovarian cancer, determining whether a patient is sensitive to platinum-based compounds or resistant to platinum-based compounds is important in establishing a treatment regimen.

Поли(аденозиндифосфатрибоза)полимераза или поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP) играет важную роль в восстановлении однонитевого разрыва ДНК (SSB), вызванного различными причинами. С тех пор, как в 2014 году был одобрен ингибитор PARP олапариб для лечения рака яичников с мутацией BRCA1/2, быстро развивалась разработка ингибиторов PARP для противоопухолевого лечения. Доклинические исследования продемонстрировали, что в дополнение к применению в качестве единственного лекарственного средства ингибиторы PARP также могут использоваться в качестве радиосенсибилизатора или хемосенсибилизатора в сочетании с лучевой терапией или химиотерапией, чтобы повысить противоопухолевую эффективность и снизить дозу лекарства при химиотерапии или дозу облучения при лучевой терапии, и снизить токсические и побочные эффекты. Недавнее клиническое испытание фазы II показало, что олапариб показал 88%-ный ответ у пациентов с распространенным раком простаты с мутациями гена репарации ДНК, что позволило подавить или даже снизить рост опухоли, а общая выживаемость была дольше, чем ожидаемая выживаемость пациентов того же типа. Таким образом, постоянное расширение способов использования и диапазона показаний ингибиторов PARP имеет хороший стимул для разработки и применения ингибиторов PARP. WO 2012019427 A1 (дата публикации 16 февраля 2012 г.) раскрывает ингибитор PARP, способный ингибировать рост различных опухолей, и его структура показана в формуле (В).Poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase or poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) plays an important role in the repair of DNA single-strand break (SSB) caused by various causes. Since the PARP inhibitor olaparib was approved in 2014 for the treatment of BRCA1/2 mutated ovarian cancer, the development of PARP inhibitors for cancer treatment has progressed rapidly. Preclinical studies have demonstrated that, in addition to being used as a single drug, PARP inhibitors can also be used as a radiosensitizer or chemosensitizer in combination with radiotherapy or chemotherapy to increase antitumor efficacy and reduce chemotherapy drug dose or radiotherapy dose, and reduce toxic and side effects. A recent phase II clinical trial showed that olaparib showed an 88% response in patients with advanced prostate cancer with DNA repair gene mutations, which allowed to suppress or even reduce tumor growth, and overall survival was longer than the expected survival of patients of the same type. Thus, the continuous expansion of the uses and range of indications of PARP inhibitors has a good incentive for the development and use of PARP inhibitors. WO 2012019427 A1 (publication date February 16, 2012) discloses a PARP inhibitor capable of inhibiting the growth of various tumors, and its structure is shown in formula (B).

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является наиболее важным из когда-либо идентифицированных белков, осуществляющих позитивную регуляцию. VEGF индуцирует фосфорилирование своего рецептора подтипа VEGFR-2 путем связывания с ним и затем активирует серию каскадов, которые вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и вызывают ангиогенез. Исследования показали, что VEGF и его рецепторы высоко экспрессированы в тканях рака желудка, и уровни их экспрессии положительно коррелируют с прогнозом рака желудка. Следовательно, лечение, направленное на VEGF или его рецепторы для разрушения неоваскуляризации несомненно обеспечит новое терапевтическое направление и молекулярную мишень для пациентов с раком желудка. Бевацизумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом против VEGF, и это первое лекарство, одобренное для антиангиогенеза опухоли. WO 2005000232 A2 (дата публикации 6 января 2005 г.) раскрывает низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы апатиниб, который высоко селективно конкурирует за АТФ-связывающий сайт VEGFR-2 в клетках, блокирует передачу нижеследующего сигнала, ингибирует неоваскуляризацию опухоли и, наконец, достигает цели лечения опухолей. Структура апатиниба представлена формулой (I)Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most important positive-regulatory protein ever identified. VEGF induces phosphorylation of its VEGFR-2 subtype receptor by binding to it and then activates a series of cascades that cause proliferation of vascular endothelial cells and induce angiogenesis. Studies have shown that VEGF and its receptors are highly expressed in gastric cancer tissues, and their expression levels are positively correlated with gastric cancer prognosis. Therefore, treatment directed at VEGF or its receptors to disrupt neovascularization will undoubtedly provide a new therapeutic direction and molecular target for patients with gastric cancer. Bevacizumab is a recombinant human anti-VEGF monoclonal antibody and is the first drug approved for tumor antiangiogenesis. WO 2005000232 A2 (published on January 6, 2005) discloses a small molecule tyrosine kinase inhibitor apatinib that highly selectively competes for the ATP-binding site of VEGFR-2 in cells, blocks downstream signaling, inhibits tumor neovascularization, and finally achieves the goal of treating tumors. The structure of apatinib is represented by formula (I)

Комбинация нескольких противоопухолевых лекарств, которые имеют разные мишени и взаимосвязаны, является общепринятой противоопухолевой терапией, которая полностью использует преимущества каждого компонента и может не только улучшить противоопухолевую активность каждого отдельного лекарства, но и также снизить токсичность лекарств. Клиническое испытание фазы II комбинации ингибитора PARP олапариба и цедираниба (лекарственного средства, подавляющего неоваскуляризацию путем ингибирования активности VEGFR) у пациентов с рецидивирующим раком яичников, которые являются чувствительными к лечению соединениями на основе платины, первоначально продемонстрировало, что комбинированный режим более эффективен, чем два лекарства, используемые отдельно, что указывает на то, что комбинация двух вышеуказанных лекарств с разными мишенями хорошо подходит для лечения опухолей.The combination of several anticancer drugs that have different targets and are interrelated is a conventional anticancer therapy that fully utilizes the advantages of each component and can not only improve the antitumor activity of each individual drug, but also reduce drug toxicity. A phase II clinical trial of the combination of the PARP inhibitor olaparib and cediranib (a drug that suppresses neovascularization by inhibiting VEGFR activity) in patients with recurrent ovarian cancer who are treatment-responsive platinum-based compounds initially demonstrated that the combination regimen was more effective than the two drugs. used alone, indicating that the combination of the above two drugs with different targets is well suited for the treatment of tumors.

Заявки на патент WO 2010096627 A1 (дата публикации 26 августа 2010 г.), WO 2014004376 A2 (дата публикации 3 января 2014 г.), WO 2016116602 A1 (дата публикации 28 июля 2016 г.) и WO 2016179123 A1 (дата публикации 10 ноября 2016 г.) раскрывают использование комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора PARP при лечении злокачественных опухолей (таких как рак молочной железы или яичников и т.д.). Однако существующие комбинированные схемы нацелены на рак яичников, который является чувствительным к лечению на основе платины; неизвестно, имеет ли такая комбинация синергетический эффект на ингибирование рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы.Patent applications WO 2010096627 A1 (published date 26 August 2010), WO 2014004376 A2 (published date 3 January 2014), WO 2016116602 A1 (published date 28 July 2016) and WO 2016179123 A1 (published date 10 November 2016) disclose the use of a combination of a VEGFR inhibitor and a PARP inhibitor in the treatment of malignancies (such as breast or ovarian cancer, etc.). However, existing combination regimens target ovarian cancer, which is sensitive to platinum-based treatments; it is not known whether such a combination has a synergistic effect on the inhibition of recurrent chemotherapy-resistant ovarian cancer or breast cancer.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы обеспечить применение ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы (PARP) для получения лекарственного средства для лечения резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы.The technical problem solved by the present invention is to provide the use of a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase (PARP) inhibitor for the preparation of a drug for the treatment of chemotherapy-resistant ovarian cancer or breast cancer.

Технические решения настоящего изобретения следующие:The technical solutions of the present invention are as follows:

Настоящее изобретение предлагает применение ингибитора PARP для изготовления лекарственного средства для лечения резистентного к химиотерапии рака яичников или резистентного к химиотерапии рака молочной железы.The present invention provides the use of a PARP inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of chemotherapy-resistant ovarian cancer or chemotherapy-resistant breast cancer.

Предпочтительно ингибитор PARP выбирают из группы, состоящей из олапариба, талазопариба, велипариба, рукапариба, СЕР-8983 и BGB-290.Preferably, the PARP inhibitor is selected from the group consisting of olaparib, talazoparib, veliparib, rucaparib, CEP-8983 and BGB-290.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор PARP представляет собой соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль,In a preferred embodiment, the PARP inhibitor is a compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

Кроме того, комбинация ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR имеет синергетический эффект. Ингибитор VEGFR представляет собой ингибитор VEGFR-2, который включает, помимо прочего, PAN-90806, форетиниб, тафетиниб, канитиниб, апатиниб, танибирумаб, анлотиниб, люцитаниб, ваталаниб, цедираниб, чиаураниб, довитиниб, донафениб, фамитиниб, ситраватиниб, телатиниб, L-21649, TAS-115, кабозантиниб, тиофениб, фруквинтиниб, бриваниб, сульфатиниб, рамуцирумаб, глезатиниб, нинтеданиб, пуквитиниб, акситиниб, EDP317, сорафениб, метатиниб, тивозаниб, регорафениб, мидостаурин, пазорафениб, HLX-06, алтиратиниб, нингетиниб, сунитиниб, AL-8326, ребастиниб и их фармацевтически приемлемые соли.In addition, the combination of a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor and a VEGFR inhibitor has a synergistic effect. A VEGFR inhibitor is a VEGFR-2 inhibitor that includes, but is not limited to, PAN-90806, foretinib, tafetinib, canitinib, apatinib, tanibirumab, anlotinib, lucitanib, vatalanib, cediranib, chiauranib, dovitinib, donafenib, famitinib, sitravatinib, telatinib, L -21649, TAS-115, cabozantinib, thiofenib, fruquintinib, brivanib, sulfatinib, ramucirumab, glezatinib, nintedanib, puquitinib, axitinib, EDP317, sorafenib, metatinib, tivozanib, regorafenib, midostaurin, pazorafenib, HLX-06, sunningibunib , AL-8326, rebastinib and their pharmaceutically acceptable salts.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор VEGFR-2 представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль,In a preferred embodiment of the invention, the VEGFR-2 inhibitor is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

В приведенных выше вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль включает, но не ограничивается ими, гидрохлорид, мезилат, малеат, малат и безилат, и предпочтительно - мезилат.In the above embodiments, the pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, hydrochloride, mesylate, maleate, malate, and besylate, and preferably mesylate.

Комбинация согласно настоящему изобретению имеет синергетический эффект.The combination according to the present invention has a synergistic effect.

В некоторых вариантах осуществления вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,1 до 1000 мг и может составлять 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,7 мг, 0,9 мг, 0 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1000 мг.In some embodiments, the administered dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is 0.1 to 1000 mg and may be 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.7 mg, 0.9 mg, 0 mg , 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg , 255 mg 260 mg 265 mg 270 mg 275 mg 280 mg 285 mg 290 mg 295 mg 300 mg 305 mg 310 mg 315 mg 320 mg 325 mg 330 mg 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg , 525 mg, 550 mg, 575 mg, 60 0 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg or 1000 mg .

В других дополнительных вариантах осуществления вводимая доза ингибитора VEGFR составляет от 0,1 до 1000 мг и может составлять 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,7 мг, 0,9 мг, 0 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1000 мг.In other additional embodiments, the dose of VEGFR inhibitor administered is 0.1 to 1000 mg and may be 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.7 mg, 0.9 mg, 0 mg, 5 mg , 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg , 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg or 1000 mg.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения отношение вводимой дозы ингибитора VEGFR к вводимой дозе ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,001 до 1000.In a preferred embodiment, the ratio of the dose of VEGFR inhibitor administered to the dose of poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor administered is between 0.001 and 1000.

В возможном варианте осуществления изобретения отношение суточной вводимой дозы ингибитора VEGFR к суточной вводимой дозе ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,5:1 до 2:1 и может составлять 0,50:1, 0,51:1, 0,52:1, 0,53:1, 0,54:1, 0,55:1, 0,56:1, 0,57:1, 0,58:1, 0,59:1, 0,60:1, 0,61:1, 0,62:1, 0,63:1, 0,64:1, 0,65:1, 0,66:1, 0,67:1, 0,68:1, 0,69:1, 0,70:1, 0,71:1, 0,72:1, 0,73:1, 0,74:1, 0,75:1, 0,76:1, 0,77:1, 0,78:1, 0,79:1, 0,80:1, 0,81:1, 0,82:1, 0,83:1, 0,84:1, 0,85:1, 0,86:1, 0,87:1, 0,88:1, 0,89:1, 0,90:1, 0,91:1, 0,92:1, 0,93:1, 0,94:1, 0,95:1, 0,96:1, 0,97:1, 0,98:1, 0,99:1, 1,00:1, 1,01:1, 1,02:1, 1,03:1, 1,04:1, 1,05:1, 1,06:1, 1,07:1, 1,08:1, 1,09:1, 1,10:1, 1,11:1, 1,12:1, 1,13:1, 1,14:1, 1,15:1, 1,16:1, 1,17:1, 1,18:1, 1,19:1, 1,20:1, 1,21:1, 1,22:1, 1,23:1, 1,24:1, 1,25:1, 1,26:1, 1,27:1, 1,28:1, 1,29:1, 1,30:1, 1,31:1, 1,32:1, 1,33:1, 1,34:1, 1,35:1, 1,36:1, 1,37:1, 1,38:1, 1,39:1, 1,40:1, 1,41:1, 1,42:1, 1,43:1, 1,44:1, 1,45:1, 1,46:1, 1,47:1, 1,48:1, 1,49:1, 1,50:1, 1,51:1, 1,52:1, 1,53:1, 1,54:1, 1,55:1, 1,56:1, 1,57:1, 1,58:1, 1,59:1, 1,60:1, 1,61:1, 1,62:1, 1,63:1, 1,64:1, 1,65:1, 1,66:1, 1,67:1, 1,68:1, 1,69:1, 1,70:1, 1,71:1, 1,72:1, 1,73:1, 1,74:1, 1,75:1, 1,76:1, 1,77:1, 1,78:1, 1,79:1, 1,80:1, 1,81:1, 1,82:1, 1,83:1, 1,84:1, 1,85:1, 1,86:1, 1,87:1, 1,88:1, 1,89:1, 1,90:1, 1,91:1, 1,92:1, 1,93:1, 1,94:1, 1,95:1, 1,96:1, 1,97:1, 1,98:1, 1,99:1 или 2,00:1, и предпочтительно составляет 0,83:1, 1,25:1, 1,56:1 или 1,88:1.In a possible embodiment of the invention, the ratio of the daily administered dose of the VEGFR inhibitor to the daily administered dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is from 0.5:1 to 2:1 and can be 0.50:1, 0.51:1, 0.52 :1, 0.53:1, 0.54:1, 0.55:1, 0.56:1, 0.57:1, 0.58:1, 0.59:1, 0.60:1 , 0.61:1, 0.62:1, 0.63:1, 0.64:1, 0.65:1, 0.66:1, 0.67:1, 0.68:1, 0 .69:1, 0.70:1, 0.71:1, 0.72:1, 0.73:1, 0.74:1, 0.75:1, 0.76:1, 0.77 :1, 0.78:1, 0.79:1, 0.80:1, 0.81:1, 0.82:1, 0.83:1, 0.84:1, 0.85:1 , 0.86:1, 0.87:1, 0.88:1, 0.89:1, 0.90:1, 0.91:1, 0.92:1, 0.93:1, 0 .94:1, 0.95:1, 0.96:1, 0.97:1, 0.98:1, 0.99:1, 1.00:1, 1.01:1, 1.02 :1, 1.03:1, 1.04:1, 1.05:1, 1.06:1, 1.07:1, 1.08:1, 1.09:1, 1.10:1 , 1.11:1, 1.12:1, 1.13:1, 1.14:1, 1.15:1, 1.16:1, 1.17:1, 1.18:1, 1 .19:1, 1.20:1, 1.21:1, 1.22:1, 1.23:1, 1.24:1, 1.25:1, 1.26:1, 1.27 :1, 1.28:1, 1.29:1, 1.30:1, 1.31:1, 1.32:1, 1.33:1, 1.34:1, 1.35:1 , 1.36:1, 1.37:1, 1.38:1, 1.39:1, 1.40:1, 1.41:1, 1.42:1, 1.43:1, 1 .44:1, 1.45:1, 1.46:1, 1.47:1 , 1.48:1, 1.49:1, 1.50:1, 1.51:1, 1.52:1, 1.53:1, 1.54:1, 1.55:1, 1 .56:1, 1.57:1, 1.58:1, 1.59:1, 1.60:1, 1.61:1, 1.62:1, 1.63:1, 1.64 :1, 1.65:1, 1.66:1, 1.67:1, 1.68:1, 1.69:1, 1.70:1, 1.71:1, 1.72:1 , 1.73:1, 1.74:1, 1.75:1, 1.76:1, 1.77:1, 1.78:1, 1.79:1, 1.80:1, 1 .81:1, 1.82:1, 1.83:1, 1.84:1, 1.85:1, 1.86:1, 1.87:1, 1.88:1, 1.89 :1, 1.90:1, 1.91:1, 1.92:1, 1.93:1, 1.94:1, 1.95:1, 1.96:1, 1.97:1 , 1.98:1, 1.99:1 or 2.00:1, and is preferably 0.83:1, 1.25:1, 1.56:1 or 1.88:1.

Кроме того, в возможном варианте осуществления изобретения вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 1 до 500 мг и предпочтительно - 2,5 мг, 3 мг, 5 мг, 6 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг или 500 мг, и вводимая доза ингибитора VEGFR составляет от 1 до 850 мг и предпочтительно - 2,5 мг, 3 мг, 5 мг, 6 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 500 мг, 505 мг, 510 мг, 515 мг, 520 мг, 525 мг, 530 мг, 535 мг, 540 мг, 545 мг, 550 мг, 555 мг, 560 мг, 565 мг, 570 мг, 575 мг, 580 мг, 585 мг, 590 мг, 595 мг, 600 мг, 605 мг, 610 мг, 615 мг, 620 мг, 625 мг, 630 мг, 635 мг, 640 мг, 645 мг, 650 мг, 655 мг, 660 мг, 665 мг, 670 мг, 675 мг, 680 мг, 685 мг, 690 мг, 695 мг, 700 мг, 705 мг, 710 мг, 715 мг, 720 мг, 725 мг, 730 мг, 735 мг, 740 мг, 745 мг, 750 мг, 755 мг, 760 мг, 765 мг, 770 мг, 775 мг, 780 мг, 785 мг, 790 мг, 795 мг, 800 мг, 805 мг, 810 мг, 815 мг, 820 мг, 825 мг, 830 мг, 835 мг, 840 мг, 845 мг или 850 мг, и более предпочтительно - 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 375 мг, 425 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг или 850 мг.In addition, in a possible embodiment of the invention, the administered dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is from 1 to 500 mg and preferably 2.5 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg , 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg , 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, or 500 mg, and V inhibitor dose administered EGFR is 1 to 850 mg and preferably 2.5 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg , 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg . mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg , 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 m g, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg , 760 mg 765 mg 770 mg 775 mg 780 mg 785 mg 790 mg 795 mg 800 mg 805 mg 810 mg 815 mg 820 mg 825 mg 830 mg 835 mg 840 mg, 845 mg or 850 mg, and more preferably 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 375 mg, 425 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg or 850 mg .

В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг (дважды в сутки) или повышенную дозу 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг (один раз в сутки) соответственно, в комбинации с фиксированной дозой 250 мг или 375 мг ингибитора VEGFR (один раз в сутки).In a preferred embodiment, the dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor administered is 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg (twice daily) or increased dose of 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg . .

В возможном варианте осуществления изобретения рекомендуется вводить ингибитор VEGFR один раз, а ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)-полимеразы рекомендуется вводить дважды в сутки с интервалом ~12 часов.In a possible embodiment of the invention, it is recommended to administer the VEGFR inhibitor once, and the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is recommended to be administered twice a day with an interval of ~12 hours.

Резистентность к химиотерапии согласно настоящему изобретению включает первичную резистентность к химиотерапии и приобретенную резистентность к химиотерапии, и в основном является приобретенной резистентностью к химиотерапии.Chemotherapy resistance according to the present invention includes primary chemotherapy resistance and acquired chemotherapy resistance, and is basically acquired chemotherapy resistance.

Рецидивирующий резистентный к химиотерапии рак яичников или рецидивирующий резистентный к химиотерапии рак молочной железы согласно настоящему изобретению означает, что группа раковых клеток, которая изначально была чувствительна к лекарственному средству, выработала резистентность во время повторных курсов лечения и повторного контакта с лекарственными средствами для лечения рака яичников или рака молочной железы. Лекарственное средство для лечения рака яичников включает, помимо прочего, по меньшей мере одно из следующих: гемцитабин, паклитаксел, бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, мезилат ленватиниба, карбоплатин, таксотер, пеметрексед динатрий, эверолимус, эрлотиниб, нератиниб, гефатиниб, нинтеданиб, дазатиниб, траметиниб, авелумаб, рибоциклиб, ипилимумаб, лобаплатин, энзалутамид, мифепристон, олапариб, алкилирующий агент, камфорсульфоновая кислота, кловис, иматиниб, s-малат 184, азацитидин, цетуксимаб, алза, анастрозол, экземестан, гидрохлорид копанлизиба, иринотекан, леналидомид, пертузумаб, висмодегиб, афлиберцепт, интерлейкин, топотекан, доцетаксел, левоноргестрел, панитумумаб, винфлунин, филграстим, летрозол, кабазитаксел, доксорубицин, альтретамин, диангидрогалактит, сиролимус, аминоптерин, ветаниб, последующие производные интерферона альфа-2b, фармбиотек, рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, бендамустин, белиностат, иммуноцелл LC, интерферон гамма-1b, катумаксомаб, глутоксим, вориностат, цетрореликс, понатиниб, треосульфан, этопозид, бексаротен, паклитаксел, лобаплатин, иксабепилон, таксотер, митоксантрон, мифепристон, паклитаксел, доксорубицина гидрохлорид, белотекан, ралтитрексед, паклитаксел, алитретиноин, доксорубицина гидрохлорид, сатумомаб, пендетид, гидрохлорид топотекана, недаплатин, доцетаксел, цисплатин, оксалиплатин/оксалат платины и предпочтительно соединения на основе платины, такие как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин/оксалат платины, сульфатодиаминоциклогексан платина, недаплатин или лобаплатин. Лекарство для лечения рака молочной железы включает, но не ограничивается этим, по меньшей мере одно из следующих: трастузумаб, атезолизумаб, гемцитабин, паклитаксел, пембролизумаб, рамуцирумаб, дурвалумаб, бевацизумаб, оксалиплатин, капецитабин, ниволумаб, руксолитиниб, тамоксифен, мезилат ленватиниба, паклитаксел, эверолимус, нератиниб, гефитиниб, авелумаб, рибоциклиб, энзалутамид, палбоциклиб, алкилирующий агент, азацитидин, трастузумаб, абиратерон, доксорубицин, абемациклиб, анастрозол, золедроновая кислота, эрибулин мезилат, пертузумаб, доцетаксел, эпирубицин, лапатиниб, летрозол, кабазитаксел, трастузумаб, ветаниб, акситиниб, интерферон гамма-1b, биоаналоги трастузумаба, ромидепсин, бикалутамид, таксотер, уроацитиды, амрубицин, иксабепилон, мифепристон, паклитаксел, торемифен, цисплатин, паклитаксел и предпочтительно - гемцитабин, доцетаксел, эпирубицин, паклитаксел, лапатиниб или соединения на основе платины, такие как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин/оксалат платины, сульфатодиаминоциклогексан платина, недаплатин или лобаплатин.Recurrent chemotherapy-resistant ovarian cancer or recurrent chemotherapy-resistant breast cancer according to the present invention means that a group of cancer cells that were initially drug-responsive developed resistance during repeated courses of treatment and repeated exposure to drugs for the treatment of ovarian cancer, or breast cancer. The ovarian cancer medicament includes, but is not limited to, at least one of the following: gemcitabine, paclitaxel, bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib, lenvatinib mesylate, carboplatin, taxotere, pemetrexed disodium, everolimus, erlotinib, neratinib, gefatinib, nintedanib, dasatinib, trametinib, avelumab, ribociclib, ipilimumab, lobaplatin, enzalutamide, mifepristone, olaparib, alkylating agent, camphorsulfonic acid, clovis, imatinib, s-malate 184, azacitidine, cetuximab, alza, anastrozole, exemestane, copanlyzib hydrochloride, irinotecan, lenalidomide, pertuzumab, vismodegib, aflibercept, interleukin, topotecan, docetaxel, levonorgestrel, panitumumab, vinflunin, filgrastim, letrozole, cabazitaxel, doxorubicin, altretamine, dianhydrogalactitol, sirolimus, aminopterin, vetanib, downstream interferon alfa-2b derivatives, pharmabiotech, human recombinant alfa 2b, bendamustine, belinostat, immunocell LC, interferon gamma-1b, catumaxomab, Glutoxim, Vorinostat, Cetrorelix, Ponatinib, Treosulfan, Etoposide, Bexarotene, Paclitaxel, Lobaplatin, Ixabepilone, Taxotere, Mitoxantrone, Mifepristone, Paclitaxel, Doxorubicin Hydrochloride, Belotecan, Raltitrexed, Paclitaxel, Alitretinoin, Doxorubicin Hydrochloride, Satumomab, Pendetide, Topoteca Hydrochloride , docetaxel, cisplatin, oxaliplatin/platinum oxalate and preferably platinum-based compounds such as carboplatin, cisplatin, oxaliplatin/platinum oxalate, sulfatodiaminocyclohexane platinum, nedaplatin or lobaplatin. A breast cancer drug includes, but is not limited to, at least one of the following: trastuzumab, atezolizumab, gemcitabine, paclitaxel, pembrolizumab, ramucirumab, durvalumab, bevacizumab, oxaliplatin, capecitabine, nivolumab, ruxolitinib, tamoxifen, lenvatinib mesylate, paclitaxel , everolimus, neratinib, gefitinib, avelumab, ribociclib, enzalutamide, palbociclib, alkylating agent, azacitidine, trastuzumab, abiraterone, doxorubicin, abemaciclib, anastrozole, zoledronic acid, eribulin mesylate, pertuzumab, docetaxel, epirubicin, lapatinib, tuzumab, letrozole vetanib, axitinib, interferon gamma-1b, trastuzumab biosimilars, romidepsin, bicalutamide, taxotere, uroacitides, amrubicin, ixabepilone, mifepristone, paclitaxel, toremifene, cisplatin, paclitaxel and preferably gemcitabine, docetaxel, epirubicin, paclitaxel, lapatinib or platinum-based compounds such as carboplatin, cisplatin, oxaliplatin/platinum oxalate, sulfa todiaminocyclohexane platinum, nedaplatin, or lobaplatin.

В настоящем изобретении предложено применение комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для получения лекарственного средства для лечения рака яичников или рака молочной железы, резистентного к соединениям на основе платины.The present invention provides the use of a combination of a VEGFR inhibitor and a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor for the preparation of a drug for the treatment of platinum-based compounds resistant ovarian cancer or breast cancer.

Предпочтительно настоящее изобретение предлагает применение комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего рака яичников, резистентного к соединениям на основе платины.Preferably, the present invention provides the use of a combination of a VEGFR inhibitor and a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor for the preparation of a platinum-based compound resistant recurrent ovarian cancer medicament.

Предпочтительно настоящее изобретение предлагает применение комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего рака молочной железы, резистентного к соединениям на основе платины.Preferably, the present invention provides the use of a combination of a VEGFR inhibitor and a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor for the preparation of a platinum-based compound resistant recurrent breast cancer medicament.

Рак яичников согласно настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из серозного рака яичников высокой степени злокачественности, рака маточной трубы или первичного рака брюшины, эпителиального рака яичников и опухоли яичника.The ovarian cancer of the present invention is selected from the group consisting of high grade serous ovarian cancer, fallopian tube or primary peritoneal cancer, epithelial ovarian cancer and ovarian tumor.

Рак молочной железы согласно настоящему изобретению представляет собой трижды негативный рак молочной железы.The breast cancer according to the present invention is a triple negative breast cancer.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (В) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака яичников, ранее чувствительного к соединениям на основе платины, рака молочной железы, не чувствительного к предшествующей химиотерапии, или рака молочной железы, резистентного к химиотерапии.The present invention also provides the use of a compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of ovarian cancer previously susceptible to platinum-based compounds, breast cancer not responsive to prior chemotherapy, or breast cancer resistant to chemotherapy. .

Кроме того, ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы, то есть соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль, используют в комбинации с ингибитором VEGFR, причем эта комбинация имеет синергетический эффект, а ингибитор VEGFR предпочтительно представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.In addition, a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor, i.e. a compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a VEGFR inhibitor, this combination having a synergistic effect, and the VEGFR inhibitor is preferably a compound of formula (I) or its a pharmaceutically acceptable salt.

Настоящее изобретение также предлагает применение комбинации соединения формулы (В) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака яичников или рака молочной железы.The present invention also provides the use of a combination of a compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of ovarian cancer or breast cancer.

В возможном варианте осуществления изобретения рак яичников выбран из группы, состоящей из серозного рака яичников высокой степени злокачественности, рака маточной трубы или первичного рака брюшины, эпителиального рака яичников и опухоли яичника.In an exemplary embodiment, the ovarian cancer is selected from the group consisting of high grade serous ovarian cancer, fallopian tube or primary peritoneal cancer, epithelial ovarian cancer, and ovarian tumor.

В возможном варианте осуществления изобретения рак яичников является раком с резистентностью к химиотерапии и предпочтительно - раком с приобретенной резистентностью к химиотерапии.In an exemplary embodiment of the invention, the ovarian cancer is a chemotherapy resistant cancer and preferably an acquired chemotherapy resistant cancer.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак яичников является раком с резистентностью к соединениям на основе платины и более предпочтительно - раком с приобретенной резистентностью к соединениям на основе платины.In a preferred embodiment of the invention, the ovarian cancer is a cancer with resistance to platinum-based compounds, and more preferably a cancer with acquired resistance to platinum-based compounds.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак яичников является резистентным к соединениям на основе платины и предпочтительно ранее чувствительным к соединениям на основе платины. В возможном варианте осуществления изобретения рак молочной железы представляет собой трижды негативный рак молочной железы.In a preferred embodiment of the invention, the ovarian cancer is resistant to platinum-based compounds and preferably previously sensitive to platinum-based compounds. In an exemplary embodiment of the invention, the breast cancer is triple negative breast cancer.

Кроме того, ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы, то есть соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с ингибитором VEGFR, и эта комбинация имеет синергетический эффект.In addition, a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor, ie a compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a VEGFR inhibitor, and this combination has a synergistic effect.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы вводят отдельно, то есть его не нужно использовать в комбинации с другими противоопухолевыми лекарствами, однако некоторые адъювантные лекарства, не обладающие противоопухолевым действием, не исключаются.In some embodiments, the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is administered alone, i.e., it does not need to be used in combination with other antitumor drugs, however, some adjuvant drugs that do not have antitumor activity are not excluded.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR, содержащую возможный один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или разбавителей. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде любой из фармацевтически приемлемых дозированных форм. Например, фармацевтическая композиция ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR может быть приготовлена в виде таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, раствора, суспензии, сиропа, инъекции (включая раствор для инъекций, стерильный порошок для инъекций и концентрированный раствор для инъекций), суппозиторий, ингалянт или спрей.The present invention also provides a pharmaceutical composition of a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor and a VEGFR inhibitor, optionally containing one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or diluents. The pharmaceutical composition may be formulated in any of the pharmaceutically acceptable dosage forms. For example, a pharmaceutical composition of a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor and a VEGFR inhibitor can be formulated as a tablet, capsule, pill, granule, solution, suspension, syrup, injection (including injection solution, sterile injection powder and concentrated injection solution), suppository, inhalant or spray.

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может быть введена пациенту или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любым подходящим способом введения, например, пероральным, парентеральным, ректальным, легочным или местным введением и т.д. Когда фармацевтическую композицию вводят перорально, она может быть приготовлена в виде пероральной лекарственной формы, например пероральной твердой композиции, такой как таблетка, капсула, пилюля, гранула и тому подобное; или в виде пероральной жидкой композиции, такой как пероральный раствор, пероральная суспензия, сироп и т.п. Когда фармацевтическую композицию готовят в виде пероральной композиции, она может также включать подходящий наполнитель, связующее, разрыхлитель, лубрикант и т.п.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may also be administered to a patient or subject in need of such treatment by any suitable route of administration, such as oral, parenteral, rectal, pulmonary or topical administration, etc. When the pharmaceutical composition is administered orally, it may be formulated into an oral dosage form, for example an oral solid composition such as a tablet, capsule, pill, granule and the like; or as an oral liquid composition such as an oral solution, oral suspension, syrup, and the like. When the pharmaceutical composition is formulated as an oral composition, it may also include a suitable excipient, binder, disintegrant, lubricant, and the like.

Фармацевтическую композицию ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более терапевтических агентов. Следовательно, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает один или более терапевтических агентов. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: антитела, алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, алкалоида и гормона, где алкилирующий агент выбран из группы, состоящей из бендамустина и темозоломида, антиметаболит выбран из группы, состоящей из 5-фторурацила и цитарабина, антитело представляет собой герцептин, антибиотик выбран из группы, состоящей из адриамицина и митомицина С, алкалоид выбран из группы, состоящей из винбластина и харрингтонина, и гормон выбран из группы состоящей из преднизона и тироксина.The pharmaceutical composition of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor and VEGFR inhibitor of the present invention may be administered alone or in combination with one or more therapeutic agents. Therefore, in some preferred embodiments, the pharmaceutical composition also includes one or more therapeutic agents. In some preferred embodiments, the therapeutic agent is selected from the group consisting of: an antibody, an alkylating agent, an antimetabolite, an antibiotic, an alkaloid, and a hormone, where the alkylating agent is selected from the group consisting of bendamustine and temozolomide, the antimetabolite is selected from the group consisting of 5-fluorouracil and cytarabine, the antibody is Herceptin, the antibiotic is selected from the group consisting of adriamycin and mitomycin C, the alkaloid is selected from the group consisting of vinblastine and harringtonin, and the hormone is selected from the group consisting of prednisone and thyroxine.

Комбинируемые компоненты (например, ингибитор VEGFR и ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы, а также второй терапевтический агент) можно вводить одновременно или последовательно по отдельности. Например, второй терапевтический агент можно вводить до, в то же время или после совместного введения ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы согласно настоящему изобретению. Более того, компоненты, которые должны быть объединены, также можно вводить совместно в одной и той же композиции или в разных композициях по отдельности.The combination components (eg, the VEGFR inhibitor and the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor, as well as the second therapeutic agent) can be administered simultaneously or separately sequentially. For example, the second therapeutic agent may be administered before, at the same time, or after the co-administration of the VEGFR inhibitor and the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor of the present invention. Moreover, the components to be combined can also be administered together in the same composition or separately in different compositions.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников, включающий введение больному раком пациенту указанного выше ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и указанного выше ингибитора VEGFR.The present invention also provides a method for treating recurrent chemotherapy-resistant ovarian cancer, comprising administering to a cancer patient the above poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor and the above VEGFR inhibitor.

Кроме того, способ включает стадию определения, является ли пациент чувствительным к соединениям на основе платины или резистентным к соединениям на основе платины после рецидива рака яичников.In addition, the method includes the step of determining whether the patient is sensitive to platinum-based compounds or resistant to platinum-based compounds after recurrence of ovarian cancer.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака яичников, включающему введение больному раком пациенту указанного выше соединения формулы (В) или его фармацевтически приемлемой соли и указанного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention also relates to a method for treating ovarian cancer comprising administering to a cancer patient the above compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the above compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту с раком вышеупомянутого ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и вышеупомянутого ингибитора VEGFR. Если не указано иное, термины в настоящем изобретении имеют следующие значения.The present invention also provides a method for treating breast cancer, comprising administering to a cancer patient the aforementioned poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor and the aforementioned VEGFR inhibitor. Unless otherwise indicated, the terms in the present invention have the following meanings.

В соответствии с настоящим изобретением пациент, у которого возник рецидив в течение 6 месяцев после окончания режима химиотерапии на основе платины, является резистентным к платине; а пациент, у которого возник рецидив более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии, является чувствительным к соединениям на основе платины (также называется чувствительным к лечению платиной).In accordance with the present invention, a patient who relapses within 6 months of ending a platinum-based chemotherapy regimen is platinum-resistant; and a patient who relapses more than 6 months after the end of chemotherapy is sensitive to platinum-based compounds (also called platinum treatment sensitive).

Приобретенная лекарственная резистентность согласно настоящему изобретению также называется вторичной лекарственной резистентностью.Acquired drug resistance according to the present invention is also referred to as secondary drug resistance.

Включенным в исследование субъектом настоящего изобретения, как правило, является пациент с рецидивирующим раком яичников (это должен быть эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, который является высокозлокачественным серозным и/или имеет дисфункциональную мутацию BRCA1/2), диагностированным посредством гистологии или цитологии, который получал 2-4 раза схемы лечения на основе платины, причем критерием эффективности было отсутствие PD (прогрессирования заболевания) во время последней схемы лечения на основе платины, и рак рецидивировал/прогрессировал в течение <6 месяцев после окончания лечения; или который не переносил токсичности во время лечения, и рак рецидивировал/прогрессировал через ≥6 месяцев после окончания предпоследнего режима лечения на основе платины; или пациент с рецидивирующим и метастатическим трижды негативным раком молочной железы, диагностированным посредством гистологии или цитологии, который не более двух раз подвергался химиотерапевтическому лечению после рецидива и метастазирования и получил безрезультатное лечение.The included subject of the present invention is typically a patient with recurrent ovarian cancer (should be epithelial ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer that is high grade serous and/or has a dysfunctional BRCA1/2 mutation) diagnosed by histology or cytology who received 2-4 times a platinum-based treatment regimen where the end point was no PD (disease progression) during the last platinum-based treatment regimen and the cancer recurred/progressed within <6 months after the end of treatment; or who did not tolerate toxicity during treatment and the cancer recurred/progressed ≥6 months after the end of the penultimate platinum-based treatment regimen; or a patient with recurrent and metastatic triple-negative breast cancer diagnosed by histology or cytology, who has undergone no more than two chemotherapy treatments after recurrence and metastasis and has received treatment ineffective.

Примечание: непереносимость токсичности: во время лечения возникает гематологическая токсичность 4 степени или негематологическая токсичность 3 и выше степени. Определение неэффективности лечения: заболевание прогрессирует во время лечения или рецидивирует после окончания лечения, и получаемая системная химиотерапия должна состоять из ≥ двух циклов. Определение трижды негативного рака молочной железы: отсутствуют рецептор прогестерона (PR), и рецептор эстрогена (ER), также отсутствует рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) (IHC-/+, или IHC++ с FISH/CISH-), как определяют с помощью иммуногистохимического испытания раковой ткани.Note: Toxicity intolerance: Grade 4 haematological toxicity or Grade 3 or higher non-haematological toxicity occurs during treatment. Definition of treatment failure: disease progresses during treatment or recurs after treatment ends, and systemic chemotherapy received must consist of ≥ two cycles. Definition of triple negative breast cancer: absent progesterone receptor (PR), and estrogen receptor (ER), also absent human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) (IHC-/+, or IHC++ with FISH/CISH-), as determined with using immunohistochemical testing of cancerous tissue.

Согласно настоящему изобретению термин «комбинированное введение» представляет собой режим введения и относится к введению по меньшей мере одной дозы ингибитора VEGFR и по меньшей мере одной дозы ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы в течение определенного периода времени, при котором оба вещества проявляют фармакологический эффект. Период времени может быть одним циклом введения, предпочтительно в пределах 4 недель, 3 недель, 2 недель, 1 недели или 24 часов, и более предпочтительно - в пределах 12 часов. Ингибитор VEGFR и ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы можно вводить одновременно или последовательно. Период времени включает такое лечение, при котором апатиниб и ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы вводят одним и тем же путем или разными путями введения. Способ введения комбинации согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения после отдельного препарата и последовательного введения после отдельного препарата.According to the present invention, the term "combination administration" is an administration regimen and refers to the administration of at least one dose of a VEGFR inhibitor and at least one dose of a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor over a period of time in which both substances exhibit a pharmacological effect. The time period may be one administration cycle, preferably within 4 weeks, 3 weeks, 2 weeks, 1 week or 24 hours, and more preferably within 12 hours. The VEGFR inhibitor and the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor may be administered simultaneously or sequentially. The time period includes such treatment in which apatinib and the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor are administered by the same or different routes of administration. The route of administration of the combination according to the present invention is selected from the group consisting of simultaneous administration, co-administration after a single drug, and sequential administration after a single drug.

Термин «эффективное количество» согласно настоящему изобретению включает количество, достаточное для облегчения или предотвращения симптома или признака медицинского состояния. Термин «эффективное количество» также относится к количеству, достаточному для возможности или облегчения диагностики. Эффективное количество для конкретного пациента или ветеринарного субъекта может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние, подлежащее лечению, общее состояние здоровья пациента, путь и доза введения, и тяжесть побочных эффектов. Эффективное количество может быть максимальной дозой или схемой введения, позволяющей избежать значительных побочных эффектов или токсических эффектов.The term "effective amount" according to the present invention includes an amount sufficient to alleviate or prevent a symptom or sign of a medical condition. The term "effective amount" also refers to an amount sufficient to enable or facilitate diagnosis. The effective amount for a particular patient or veterinary subject may vary depending on such factors as the condition being treated, the general health of the patient, the route and dose of administration, and the severity of side effects. An effective amount may be the maximum dose or schedule of administration that avoids significant side effects or toxic effects.

Общая выживаемость (OS - от англ. Overall survival) относится к промежутку времени от произвольного дня до дня смерти по любой причине. Что касается субъекта, который еще является живым при последнем наблюдении, его OS регистрируют как цензурированные данные к моменту последнего наблюдения. В отношении субъекта, потерянного для последующего наблюдения, его OS регистрируют как цензурированные данные по последнему подтвержденному времени выживания перед потерей последующего наблюдения. Цензурированные данные OS определяются как время от произвольной группировки до цензурирования.Overall survival (OS - from the English. Overall survival) refers to the period of time from an arbitrary day to the day of death for any reason. For a subject that is still alive at the last observation, its OS is recorded as censored data at the time of the last observation. For a subject lost to follow-up, their OS is recorded as censored for the last validated survival time before loss of follow-up. OS censored data is defined as the time from arbitrary grouping to censoring.

Частота объективного ответа (ORR - от англ. Objective response rate) относится к доле пациентов, у которых опухоль сокращается до определенной степени и остается в течение определенного периода времени, включая случаи CR и PR. Критерии оценки ответа в солидных опухолях (критерии RECIST 1.1) используются для оценки объективного ответа опухоли. У субъекта должны быть измеримые опухолевые поражения на исходном уровне. Критерии оценки эффективности подразделяются на полный ответ (CR - от англ. complete response), частичный ответ (PR - от англ. partial response), стабильное заболевание (SD - от англ. stable disease) и прогрессирование заболевания (PD - от англ. progressive disease) в соответствии с критериями RECIST 1.1.The objective response rate (ORR) refers to the proportion of patients whose tumor shrinks to a certain extent and remains for a certain period of time, including cases of CR and PR. The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1 criteria) are used to evaluate the objective tumor response. The subject must have measurable tumor lesions at baseline. Efficacy criteria are divided into complete response (CR - from English complete response), partial response (PR - from English partial response), stable disease (SD - from stable disease) and disease progression (PD - from English progressive disease) according to RECIST 1.1 criteria.

Уровеь контроля заболевания (DCR - от англ. Disease control rate) относится к проценту подтвержденных случаев полного ответа, частичного ответа и стабильного заболевания (≥ восьми недель) у пациентов с поддающейся оценке эффективностью.Disease control rate (DCR) refers to the percentage of confirmed cases of complete response, partial response, and stable disease (≥ eight weeks) in patients with measurable efficacy.

Полный ответ (CR): все целевые очаговые поражения исчезают, а короткий диаметр всех патологических лимфатических узлов (включая целевые узелки и нецелевые узелки) должен быть уменьшен до <10 мм.Complete response (CR): All target lesions disappear and the short diameter of all pathological lymph nodes (including target nodules and non-target nodules) should be reduced to <10 mm.

Частичный ответ (PR): сумма диаметров целевых очаговых поражений снижается по меньшей мере на 30% по сравнению с исходным уровнем.Partial Response (PR): The sum of the target lesion diameters is reduced by at least 30% from baseline.

Прогрессирование заболевания (PD): что касается минимума суммы всех измеренных диаметров целевых поражений в ходе экспериментального исследования, сумма диаметров относительно увеличивается не менее чем на 20% (принимая в качестве контроля исходное значение, если это исходное значение является минимальным); кроме того, абсолютное значение суммы диаметров должно повыситься по меньшей мере на 5 мм (появление одного или более новых очаговых поражений также считается прогрессированием заболевания).Disease progression (PD): regarding the minimum of the sum of all measured target lesion diameters during the experimental study, the sum of the diameters relatively increases by at least 20% (taking the baseline value as control if this baseline value is the minimum); in addition, the absolute value of the sum of the diameters must increase by at least 5 mm (the appearance of one or more new lesions is also considered disease progression).

Стабильное заболевание (SD): степень уменьшения целевых очаговых поражений не достигает уровня PR, и степень увеличения также не достигает уровня PD, которые лежат между этими двумя значениями, и минимум суммы диаметров можно использовать в качестве контроля во время исследования.Stable disease (SD): The degree of reduction of the target lesions does not reach the PR level, and the degree of increase also does not reach the PD level, which lie between these two values, and the minimum sum of the diameters can be used as a control during the study.

Соединение A: PARP ингибитор 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]-карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2Н)-фталазинон, который можно получить в соответствии со способом из заявки на патент WO 2012019427 A1.Compound A: PARP inhibitor 4-[[3-[[2-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-α]pyrazin-7-yl] -carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl-1(2H)-phthalazinon, which can be obtained in accordance with the method of patent application WO 2012019427 A1.

Соединение В: мезилат апатиниба, который можно получить в соответствии со способом из заявки на патент WO 2010031266 A1.Compound B: apatinib mesylate, which can be prepared according to the method of patent application WO 2010031266 A1.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Следующие ниже экспериментальные решения представлены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Специалист в данной области, основываясь на идеях, изложенных в описании, может внести подходящие модификации или изменения в технические решения настоящего изобретения, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения.The following experimental solutions are presented for the purpose of illustrating the present invention only and not to limit the scope of the present invention. A person skilled in the art, based on the ideas set forth in the description, can make suitable modifications or changes to the technical solutions of the present invention, without going beyond the essence and scope of the present invention.

Пример 1: Эффективность одного соединения А в лечении рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников.Example 1 Efficacy of Compound A alone in the treatment of recurrent chemotherapy-resistant ovarian cancer.

В фазе I клинических испытаний доза соединения А составляла 120 мг/сутки и более. В исследование были включены 23 пациентки с рецидивирующим раком яичников, диагностированным гистологически или цитологически, у которых стандартное лечение было неэффективным. Эти пациентки получали по меньшей мере системную химиотерапию второй линии во время стадии рецидива и метастазирования рака яичников. Схема химиотерапии представляла собой схему химиотерапии на основе платины. Эти пациентки были резистентны к лечению на основе платины или не переносили токсичность химиотерапии во время лечения.In phase I clinical trials, the dose of Compound A was 120 mg/day or more. The study included 23 patients with recurrent ovarian cancer, diagnosed histologically or cytologically, in whom standard treatment was ineffective. These patients received at least second-line systemic chemotherapy during the stage of recurrence and metastasis of ovarian cancer. The chemotherapy regimen was a platinum-based chemotherapy regimen. These patients were resistant to platinum-based treatment or did not tolerate chemotherapy toxicity during treatment.

Режим введения:Introduction mode:

Соединение А: начальная доза составляла 10 мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг или 150 мг, которую вводили перорально дважды в суутки; или 120 мг или 160 мг, которую вводили перорально один раз в сутки.Compound A: The initial dose was 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg or 150 mg orally twice a day; or 120 mg or 160 mg, which was administered orally once a day.

Заключение:Conclusion:

Из клинических данных 22 поддающихся оценке случаев из 23 случаев можно видеть, что введение одного соединения А в суточной дозе 120 мг привело к частоте объективного ответа (ORR) рецидивирующего платинорезистентного рака яичников, составляющей 18,2%, и уровню контроля заболевания (DCR), составляющему 81,8%.From the clinical data of 22 evaluable cases out of 23 cases, it can be seen that administration of Compound A alone at a daily dose of 120 mg resulted in an objective response rate (ORR) of recurrent platinum-resistant ovarian cancer of 18.2% and a disease control rate (DCR) constituting 81.8%.

Из клинических данных 13 случаев видно, что соединение А, вводимое отдельно в суточной дозе 120 мг, приводило к частоте объективного ответа (ORR) платинорезистентного рака яичников без мутаций BRCA, составляющей 15,4%, и уровню контроля заболевания (DCR), составляющему 84,6%.From the clinical data of 13 cases, Compound A, administered alone at a daily dose of 120 mg, resulted in an objective response rate (ORR) of platinum-resistant ovarian cancer without BRCA mutations of 15.4% and a disease control rate (DCR) of 84 .6%.

Пример 2: Эффективность комбинации соединений А и В согласно настоящему изобретению при лечении рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников.Example 2 Efficacy of the combination of compounds A and B according to the present invention in the treatment of recurrent chemotherapy-resistant ovarian cancer.

В фазе I клинических испытаний у 32 пациенток с рецидивирующим раком яичников (это должен быть эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, который является высокозлокачественным серозным и/или имеет дисфункциональную мутацию BRCA1/2), диагностированным гистологически или цитологически, которые получали от 2 до 4 раз схемы лечения на основе платины, эффективность была без PD во время последней схемы лечения на основе платины, и рак рецидивировал/прогрессировал менее, чем через 6 месяцев после окончания лечения, или у кого была непереносимость токсичности во время лечения, и рак рецидивировал/прогрессировал через ≥6 месяцев после окончания предпоследнего режима лечения на основе платины.In a phase I clinical trial in 32 patients with recurrent ovarian cancer (must be epithelial ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer that is high-grade serous and/or has a dysfunctional BRCA1/2 mutation), diagnosed histologically or cytologically, who received 2 to 4 times the platinum-based regimen, efficacy was without PD during the last platinum-based regimen, and the cancer recurred/progressed less than 6 months after the end of treatment, or who had intolerance to toxicity during treatment, and cancer recurred/progressed ≥6 months after the end of the penultimate platinum-based treatment regimen.

Примечание: непереносимость токсичности: во время лечения возникает гематологическая токсичность 4 степени или негематологическая токсичность 3 и выше степени.Note: Toxicity intolerance: Grade 4 haematological toxicity or Grade 3 or higher non-haematological toxicity occurs during treatment.

Режим введения:Introduction mode:

Соединение А: начальная доза составляла 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг или 150 мг, дважды в сутки, или 80 мг, 120 мг, 200 мг, 240 мг или 300 мг, один раз в сутки; если первая оценка эффективности (включая визуализацию и серологическое обследование) была произведена исследователем и была сочтена неэффективной, и во время введения не произошло побочных эффектов 3 степени или выше, доза может быть увеличена с согласия пациента.Compound A: starting dose was 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, or 150 mg, twice a day, or 80 mg, 120 mg, 200 mg, 240 mg, or 300 mg, once a day; if the first evaluation of efficacy (including imaging and serological examination) was made by the investigator and was considered ineffective, and no side effects of grade 3 or higher occurred during administration, the dose may be increased with the consent of the patient.

Соединение В: начальная доза составляла 250 мг, которую вводили перорально один раз в сутки.Compound B: The initial dose was 250 mg administered orally once a day.

Данные:Data:

В поддающихся оценке случаях рецидивирующего рака яичников, резистентного или чувствительного к лекарствам, группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 120 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 100% платинорезистентного рака яичников (2/2) и уровень контроля заболевания (DCR) 100% (2/2);In evaluable cases of drug-resistant or sensitive recurrent ovarian cancer, the combination group treated at a daily dose of 120 mg (twice daily) had an objective response rate (ORR) of 100% platinum-resistant ovarian cancer (2/2) and a control rate diseases (DCR) 100% (2/2);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 160 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 100% (3/3) платинорезистентного рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 100% (3/3);the group treated with the combination at a daily dose of 160 mg (twice a day) had an objective response rate (ORR) of 100% (3/3) of platinum-resistant ovarian cancer and a disease control rate (DCR) of 100% (3/3);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 160 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 100% (1/1) чувствительного к платине рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 100% (1/1);the combination treated group at a daily dose of 160 mg (twice daily) had an objective response rate (ORR) of 100% (1/1) of platinum-sensitive ovarian cancer and a disease control rate (DCR) of 100% (1/1);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 200 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 27,27% (3/11) платинорезистентного рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 63,6% (7/11);the group treated with the combination at a daily dose of 200 mg (twice daily) had an objective response rate (ORR) of 27.27% (3/11) of platinum-resistant ovarian cancer and a disease control rate (DCR) of 63.6% (7/11 );

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 200 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 40% (6/15) чувствительного к платине рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 93,33% (14/15).the group treated with the combination at a daily dose of 200 mg (twice daily) had an objective response rate (ORR) of 40% (6/15) in platinum-sensitive ovarian cancer and a disease control rate (DCR) of 93.33% (14/15 ).

Анализ данных:Data analysis:

В 16 поддающихся оценке случаях рецидивирующего платинорезистентного рака яичников, группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе соединения А 120 мг и выше имела частоту объективного ответа (ORR) 50% (8/16) и уровень контроля заболевания (DCR) 75% (12/16). Эти данные значительно лучше, чем у существующей схемы лечения платинорезистентного рецидивирующего рака яичников (ORR от 10 до 30%).In 16 evaluable cases of recurrent platinum-resistant ovarian cancer, the combination group treated at a daily dose of Compound A of 120 mg or more had an objective response rate (ORR) of 50% (8/16) and a disease control rate (DCR) of 75% (12 /16). These data are significantly better than the current treatment regimen for platinum-resistant recurrent ovarian cancer (ORR 10 to 30%).

В 16 поддающихся оценке случаях рецидивирующего рака яичников, чувствительного к платине, группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе соединения А 120 мг и выше имела частоту объективного ответа (ORR) 43,75% (7/16) и уровень контроля заболевания (DCR) к 93,75% (15/16), что также показало отличную клиническую эффективность.In 16 evaluable cases of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer, the combination group treated at a daily dose of Compound A of 120 mg or more had an objective response rate (ORR) of 43.75% (7/16) and a disease control rate (DCR ) to 93.75% (15/16), which also showed excellent clinical efficacy.

Claims

1. The use of a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of ovarian cancer, characterized in that the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is used in combination with a VEGFR inhibitor, and the VEGFR inhibitor is a VEGFR-2 inhibitor, wherein the poly(adenosine diphosphate ribose) inhibitor ) polymerase is a compound of formula (B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the VEGFR-2 inhibitor is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof

2. Use according to claim 1, wherein the ovarian cancer is a chemotherapy-resistant ovarian cancer.

3. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of compound B is selected from the group consisting of hydrochloride, mesylate, maleate, malate and besylate.

4. Use according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt of Compound B is mesylate.

5. Application according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the combination has a synergistic effect.

6. The use according to claim. 2, characterized in that the resistance to chemotherapy is an acquired resistance to chemotherapy.

7. Use according to claim 2, characterized in that the resistance to chemotherapy is resistance to platinum-based compounds.

8. Use according to claim 2, characterized in that the chemotherapy resistance is an acquired resistance to platinum-based compounds.

9. Application according to any one of paragraphs. 1-8, characterized in that the ovarian cancer is selected from the group consisting of epithelial ovarian cancer, high grade serous ovarian cancer and ovarian tumor.

10. Application according to any one of paragraphs. 1-9, characterized in that the ratio of the daily administered dose of the VEGFR inhibitor to the daily administered dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is from 0.001 to 1000.

11. Application according to any one of paragraphs. 1-9, characterized in that the ratio of the daily administered dose of the VEGFR inhibitor to the daily administered dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is 0.83:1, 1.25:1, 1.56:1, 1.88:1.

12. Application according to any one of paragraphs. 1-11, characterized in that the administered dose of the inhibitor of poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase is from 1 to 500 mg.

13. Application according to any one of paragraphs. 1-11, characterized in that the administered dose of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 200 mg or 300 mg.

14. Use according to claim 12, characterized in that the frequency of administration of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor is twice a day with an interval of 12 hours.

15. Application according to any one of paragraphs. 1-14, characterized in that the administered dose of the VEGFR inhibitor is from 1 to 850 mg.

16. Application according to any one of paragraphs. 1-14, characterized in that the administered dose of the VEGFR inhibitor is 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 375 mg, 425 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg or 850 mg.