RU2776962C1 - Solid dispersion of cinnarizine - Google Patents
Solid dispersion of cinnarizine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776962C1 RU2776962C1 RU2021104486A RU2021104486A RU2776962C1 RU 2776962 C1 RU2776962 C1 RU 2776962C1 RU 2021104486 A RU2021104486 A RU 2021104486A RU 2021104486 A RU2021104486 A RU 2021104486A RU 2776962 C1 RU2776962 C1 RU 2776962C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cinnarizine
- peg
- solid dispersion
- polyethylene glycol
- solid
- Prior art date
Links
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N Cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960000876 Cinnarizine Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 14
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 13
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 229940036361 Cinnarizine 25 MG Drugs 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004433 infrared transmission spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 2
- 229940093430 Polyethylene Glycol 1500 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 Polyethylene Glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N Dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 Dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 210000002820 Sympathetic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001213 Vestibule, Labyrinth Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N cyclosporine A Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical class C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003702 immature single positive T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000000979 retarding Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой твердую дисперсию циннаризина в полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1500 и 6000 для перорального введения, где отношение масс циннаризина и полиэтиленгликоля находится между 1:1 и 1:10.The invention relates to pharmacology and medicine and is a solid dispersion of cinnarizine in polyethylene glycol with a molecular weight between 1500 and 6000 for oral administration, where the mass ratio of cinnarizine and polyethylene glycol is between 1:1 and 1:10.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей указанную твердую дисперсию.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising said solid dispersion.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
Циннаризин - лекарственный препарат, относящийся к группе блокаторов кальциевых каналов. Он обладает сосудорасширяющим эффектом, улучшает мозговое и периферическое кровообращение, проявляет антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Циннаризин применяют при атеросклерозе сосудов головного мозга, ишемическом инсульте, черепно-мозговых травмах, головокружении, морской болезни, мигрени и других заболеваниях [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp.201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Singh B.N. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986, 21, 109S; Shupak Α., Doweck I., Gordon, C.R., Spitzer O. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 55,670].Cinnarizine is a drug that belongs to the group of calcium channel blockers. It has a vasodilating effect, improves cerebral and peripheral circulation, exhibits antihistamine activity, reduces the excitability of the vestibular apparatus, lowers the tone of the sympathetic nervous system. Cinnarizine is used for cerebral atherosclerosis, ischemic stroke, traumatic brain injury, dizziness, motion sickness, migraine and other diseases [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp.201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Singh B.N. Br. J.Clin. Pharmacol. 1986, 21, 109S; Shupak A., Doweck I., Gordon, C.R., Spitzer O. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 55,670].
Циннаризин, белый или бледно желтый кристаллический порошок без запаха, практически нерастворим в воде. Поэтому неизбежно, что циннаризин обладает низкой биодоступностью при введении перорально.Cinnarizine is a white or pale yellow crystalline powder, odorless, practically insoluble in water. Therefore, it is inevitable that cinnarizine has a low bioavailability when administered orally.
Твердая дисперсия циннаризина обеспечила бы твердый продукт в коммерческом масштабе с хорошими позволяющими манипулирование свойствами и физиологической приемлемостью без необходимости или расходов для приготовления кристаллических материалов.A solid dispersion of cinnarizine would provide a commercial scale solid product with good handling properties and physiological acceptability without the need or expense to prepare crystalline materials.
Из заявки 2007137435/15 (МПК A61K 31/522 A61K 31/495 A61K 9/52, опубл. 10.10.2010) известна твердая лекарственная форма циннаризина в виде пеллет, включающая циннаризин и дименгидринат, отличающаяся тем, что высвобождение активных ингредиентов замедлено. Композиция дополнительно содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнитель, а также дополнительный вспомогательный агент, при этом весовое соотношение связующий агент: наполнитель в ядре пеллет находится между 50:1 и 5:1, а весовое соотношение замедляющее высвобождение средство: дополнительный вспомогательный агент в лаке находится между 4:1 и 1,5:1.From application 2007137435/15 (IPC A61K 31/522 A61K 31/495 A61K 9/52, publ. 10.10.2010) a solid dosage form of cinnarizine in the form of pellets is known, including cinnarizine and dimenhydrinate, characterized in that the release of active ingredients is slowed down. The composition additionally contains a binding agent, a retarding agent and a filler, as well as an additional auxiliary agent, while the weight ratio of the binding agent: filler in the core of the pellet is between 50:1 and 5:1, and the weight ratio of the retarding release agent: additional auxiliary agent in varnish is between 4:1 and 1.5:1.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению по методологическому подходу (увеличению биодоступности данной лекарственной субстанции) является состав в виде микрочастиц, для формирования которых используют D,L-лактид-ко-гликолид и поливиниловый спирт, а активное вещество вместе с D,L-лактид-ко-гликолидом, содержащим поли-D,L-молочную и полигликолевую кислоты в молярном соотношении 50:50, растворяют в хлороформе, полученный раствор вводят в 3%-ный водный раствор поливинилового спирта при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин с последующим отмыванием и отделением центрифугированием образующихся микрочастиц с размером частиц 300±50 нм. - При этом в качестве активного вещества используют циннаризин, а для получения конечной субстанции применяют лиофильную сушку. Полученная указанным способом композиция высвобождает активное вещество более длительное время с необходимой для проявления фармакологического действия скоростью (заявка 2019142613, МПК A61K 9/52, A61K 31/495, опубл. 28.07.2020).The closest to the proposed invention in terms of the methodological approach (increasing the bioavailability of this drug substance) is a composition in the form of microparticles, for the formation of which D,L-lactide-co-glycolide and polyvinyl alcohol are used, and the active substance, together with D,L-lactide-co -glycolide containing poly-D, L-lactic and polyglycolic acids in a molar ratio of 50:50 is dissolved in chloroform, the resulting solution is introduced into a 3% aqueous solution of polyvinyl alcohol with constant stirring using a homogenizer at a speed of 20,000 rpm with subsequent washing and separation by centrifugation of the resulting microparticles with a particle size of 300±50 nm. - In this case, cinnarizine is used as the active substance, and freeze-drying is used to obtain the final substance. The composition obtained by this method releases the active substance for a longer time with the rate necessary for the manifestation of the pharmacological action (application 2019142613, IPC A61K 9/52, A61K 31/495, publ. 28.07.2020).
Недостатком способа является использование для формирования микрочастиц D,L-лактид-ко-гликолида, отличающегося высокой стоимостью, а также установление более длительного времени высвобождения активного вещества лишь на изменении показателей церебральной гемодинамики циннаризина и микрочастиц циннаризина.The disadvantage of this method is the use of D,L-lactide-co-glycolide, which is characterized by high cost, for the formation of microparticles, as well as the establishment of a longer release time of the active substance only on changes in cerebral hemodynamics of cinnarizine and cinnarizine microparticles.
Фармацевтические композиции с высокой биодоступностью могут быть изготовлены из твердых дисперсий фармацевтически активных ингредиентов. Преимущества, характерные для фармацевтических твердых дисперсий, включают в себя потенциальное применение в композициях регулируемого высвобождения (композициях пролонгированного действия), стабилизацию лекарственного средства в отношении полиморфных превращений, улучшение свойств, позволяющих манипулирование лекарственными веществами, и защиту некоторых лекарственных средств от разложения во время введения.Pharmaceutical compositions with high bioavailability can be made from solid dispersions of pharmaceutically active ingredients. Benefits specific to pharmaceutical solid dispersions include potential use in controlled release formulations (delayed release formulations), drug stabilization for polymorphic transformations, improved drug handling properties, and protection of some drugs from degradation during administration.
Наиболее близким по своей сущности к предлагаемому является способ получения твердой дисперсии циннаризина [Патент на изобретение № WO 2013/018050 А2, заявлено 01.08.2012, опубл. 07.02.2013]. Данный способ отличается тем, что в качестве носителя используют сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль.The closest in essence to the present invention is a method for obtaining a solid dispersion of cinnarizine [Patent for invention No. WO 2013/018050 A2, declared 08/01/2012, publ. 02/07/2013]. This method is characterized in that a copolymer of polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol is used as a carrier.
Недостатком способа является использование сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль в качестве полимера-носителя. Так, сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль широко используется в фармацевтических составах и обычно рассматривается как по существу нетоксичный и нераздражающий материал, но недостатком этого полимера является его биоразлагаемые свойства (Guo, С.et al. Nanomicelle formulation for topical delivery of cyclosporine A into the cornea: in vitro mechanism and in vivo permeation evaluation. Sci. Rep.5, 12968; doi: 10.1038/srep12968 (2015).The disadvantage of this method is the use of a copolymer of polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol as a carrier polymer. Thus, the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol copolymer is widely used in pharmaceutical formulations and is generally regarded as essentially non-toxic and non-irritating, but the disadvantage of this polymer is its biodegradable properties (Guo, C. et al. Nanomicelle formulation for topical delivery of cyclosporine A into the cornea: in vitro mechanism and in vivo permeation evaluation Sci Rep. 5, 12968 doi: 10.1038/srep12968 (2015).
Хотя некоторые не биоразлагаемые полимеры, такие как полиэтиленгликоль, уже были успешно применены или исследованы в качестве систем доставки лекарственных средств.Although some non-biodegradable polymers, such as polyethylene glycol, have already been successfully applied or investigated as drug delivery systems.
Данное изобретение обеспечивает твердую дисперсию, включающую циннаризин, диспергированный в диспергирующем агенте - полиэтиленгликоле, нашедшем широкое применение и относящимся к не биоразлагаемым полимерам.This invention provides a solid dispersion comprising cinnarizine dispersed in a dispersing agent, polyethylene glycol, which has found wide use and is a non-biodegradable polymer.
Примеры диспергирующих агентов включают без ограничения полимеры, такие как целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы); гиалуронаты; альгинаты; полисахариды, гетерополисахариды (пектины); полоксамеры, полоксамины; этиленвинилацетаты; полиэтиленгликоли; декстраны; поливинлпироллидоны; хитозаны; поливиниловые спирты; пропиленгликоли; поливинилацетаты; фосфатидилхолины (лецитины); миглиоли; полимолочная кислота; полигидроксимасляная кислоты; смесь из двух или более кислот, их сополимеры, их производные и тому подобное.Examples of dispersing agents include, without limitation, polymers such as celluloses (eg, carboxymethylcelluloses, methylcelluloses, hydroxypropylcelluloses, hydroxypropylmethylcelluloses); hyaluronates; alginates; polysaccharides, heteropolysaccharides (pectins); poloxamers, poloxamines; ethylene vinyl acetates; polyethylene glycols; dextrans; polyvinyl pyrolidones; chitosans; polyvinyl alcohols; propylene glycols; polyvinyl acetates; phosphatidylcholines (lecithins); miglioli; polylactic acid; polyhydroxybutyric acid; a mixture of two or more acids, their copolymers, their derivatives, and the like.
В некоторых способах реализации диспергирующий агент содержит поливинилпирролидон (ПВП) или его производные. ПВП является полиамидом, который формирует комплексы с большим количеством веществ и считается физиологически и химически инертными. Примеры подходящих ПВП включают поливинилпирролидоны, имеющие средний молекулярный вес примерно от 10000 до примерно 50000. В некоторых способах реализации ПВП имеет средний молекулярный вес примерно от 10000 до примерно 20000. В других способах реализации ПВП имеет молекулярный вес примерно от 15000 до примерно 20000. Примером подходящего ПВП является ПВП К-17 (PLASDONE povidone, ISP Technologies, Ltd.). В некоторых способах реализации диспергирующий агент состоит в основном из ПВП или его производного.In some embodiments, the dispersing agent contains polyvinylpyrrolidone (PVP) or derivatives thereof. PVP is a polyamide that forms complexes with many substances and is considered to be physiologically and chemically inert. Examples of suitable PVPs include polyvinylpyrrolidones having an average molecular weight of from about 10,000 to about 50,000. In some embodiments, PVP has an average molecular weight of from about 10,000 to about 20,000. In other embodiments, PVP has a molecular weight of from about 15,000 to about 20,000. PVP is PVP K-17 (PLASDONE povidone, ISP Technologies, Ltd.). In some embodiments, the dispersing agent consists primarily of PVP or a derivative thereof.
В некоторых способах реализации диспергирующий агент содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ). К подходящим ПЭГ относятся: ПЭГ 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, их смеси и им подобные. В некоторых способах реализации диспергирующим агентом является ПЭГ 1450 (заявка 2007124572/15, МПК A61K 8/04, A61K 9/16, A61K 9/48, A61K 31/4375, опубл. 27.02.2011; заявка 2009148985/15, МПК A61K 31/506, A61K 47/40, A61K 47/00, A61K 9/16, опубл. 10.08.2013; заявка 2009148985/15, МПК A61K 31/506, A61K 47/40, A61K 47/00, A61K 9/16, опубл. 10.08.2013)In some embodiments, the dispersing agent contains polyethylene glycol (PEG). Suitable PEGs include:
Фармацевтические составы по данному изобретению предназначены для перорального введения циннаризина, диспергированного в полутвердых или твердых ПЭГ.The pharmaceutical formulations of this invention are intended for oral administration of cinnarizine dispersed in semi-solid or solid PEGs.
Такие дисперсии циннаризина в ПЭГ по данному изобретению образуют твердую дисперсию. Первая причина для разработки твердых дисперсий циннаризина основана на возможности усовершенствования его растворения и, следовательно, потенциальной биодоступности активного вещества.Such dispersions of cinnarizine in PEG according to this invention form a solid dispersion. The first reason for the development of solid dispersions of cinnarizine is based on the possibility of improving its dissolution and, therefore, the potential bioavailability of the active substance.
Технический результат настоящего изобретения заключается в высокой растворимости и стабильности активного ингредиента в фармацевтической композиции для перорального применения, представляющей собой твердую дисперсию, содержащую в качестве активного вещества циннаризин в некристаллической форме и носитель - полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500 и 6000; или указанную твердую дисперсию, распределенную в твердую желатиновую капсулу.The technical result of the present invention lies in the high solubility and stability of the active ingredient in a pharmaceutical composition for oral use, which is a solid dispersion containing cinnarizine in non-crystalline form as an active substance and a carrier - polyethylene glycol with a molecular weight of 1500 and 6000; or said solid dispersion distributed in a hard gelatin capsule.
Твердая дисперсия для перорального применения, содержащая активное вещество и гидрофильный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используют циннаризин в некристаллической форме, а полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500 и 6000 используют как носитель, где отношение масс циннаризина и полиэтиленгликоля находится между 1:1 и 1:10.Solid dispersion for oral use containing the active substance and a hydrophilic carrier, characterized in that cinnarizine is used as the active substance in non-crystalline form, and polyethylene glycol with a molecular weight of 1500 and 6000 is used as a carrier, where the mass ratio of cinnarizine and polyethylene glycol is between 1:1 and 1:10.
Получение дисперсий циннаризина начинают со смеси активного вещества с ПЭГ в расплавленном состоянии. Чтобы достичь этого, указанный ПЭГ предварительно нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние с тем, чтобы его можно было смешать с циннаризином при перемешивании. Процесс прекращают операцией охлаждения указанной дисперсии, чтобы перевести ее в твердое состояние. Первая стадия получения твердой дисперсии может быть осуществлена следующим образом:The preparation of cinnarizine dispersions begins with a mixture of the active substance with PEG in the molten state. To achieve this, said PEG is preheated to just above its melting point to liquefy it so that it can be mixed with cinnarizine with stirring. The process is terminated by the operation of cooling said dispersion in order to bring it into a solid state. The first stage of obtaining a solid dispersion can be carried out as follows:
- периодически: приготовлением в резервуаре перед распределением смеси, например, в твердые желатиновые капсулы, или путем применения технологий, таких как литье под давлением;- intermittently: by tank cooking before dispensing the mixture, for example into hard gelatine capsules, or by the use of techniques such as injection molding;
- непрерывно с использованием технологий горячей экструзии. Данный способ получения имеет два преимущества:- continuously using hot extrusion technologies. This method of obtaining has two advantages:
- концентрация активного вещества в конечной смеси может быть так высока, как 50% (соотношение активного вещества и полимера 1:1), что дает, например, возможность больших унифицированных доз,- the concentration of active substance in the final mixture can be as high as 50% (ratio of active substance and polymer 1:1), which allows, for example, the possibility of large unit doses,
- время пребывания активного вещества в экструдере, при котором длительность подвергания вещества высоким температурам невелика.- the residence time of the active substance in the extruder, at which the duration of exposure of the substance to high temperatures is short.
Полученные дисперсии могут быть в дробной форме, например, в форме гранул, или в монолитной форме, например, в форме таблеток.The resulting dispersions may be in fractional form, eg in the form of granules, or in monolithic form, eg in the form of tablets.
После смешивания и охлаждения ПЭГ и циннаризин дают массу, которая может быть обработана по-разному, в зависимости от конкретной формы.After mixing and cooling, PEG and cinnarizine give a mass that can be processed in different ways, depending on the specific form.
Она может быть непосредственно разлита в твердые желатиновые капсулы, что приводит к монолитной форме после того, как указанные твердые желатиновые капсулы охладятся.It can be directly filled into hard gelatin capsules, resulting in a monolithic form after said hard gelatin capsules are cooled.
Согласно одному варианту по данному изобретению стабильную твердую дисперсию экструдируют, чтобы получить гранулы для использования для получения твердых желатиновых капсул или таблеток.According to one embodiment of the invention, the stable solid dispersion is extruded to form granules for use in making hard gelatin capsules or tablets.
Следующие примеры описывают некоторые возможные составы и способы получения:The following examples describe some possible formulations and methods of preparation:
Пример 1Example 1
Точный состав компонентов:The exact composition of the components:
Процесс получения является периодическим с применением диспергирования циннаризина.The production process is batch-wise using cinnarizine dispersion.
Пример 2, приведенный ниже, дает полное пояснение данного изобретения и описывает способ получения. Он относится к желатиновой капсуле, содержащей 25 мг циннаризина, диспергированного в ПЭГ-1500.Example 2 below gives a complete explanation of the present invention and describes the production method. It refers to a gelatin capsule containing 25 mg of cinnarizine dispersed in PEG-1500.
Пример 2Example 2
Точный состав компонентов:The exact composition of the components:
Производственный процесс включает следующие стадии:The production process includes the following stages:
- ПЭГ-15 00 нагревают до температуры между 44°С и 48°С,- PEG-15 00 is heated to a temperature between 44°C and 48°C,
- диспергирование циннаризина,- dispersion of cinnarizine,
- заполнение желатиновых капсул размера 2 150 мг смеси на твердую желатиновую капсулу,-
- охлаждение до температуры окружающей среды.- cooling to ambient temperature.
Существенным компонентом оболочки желатиновой капсулы является гидрофильный полимер, которым, как упоминалось выше, может быть желатин, или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), или пуллулан.The essential component of the shell of a gelatin capsule is a hydrophilic polymer, which, as mentioned above, can be gelatin or hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or pullulan.
Пример 3Example 3
Точный состав компонентов:The exact composition of the components:
Процесс получения является периодическим с применением диспергирования циннаризина.The production process is batch-wise using cinnarizine dispersion.
Пример 4, приведенный ниже, дает полное пояснение данного изобретения и описывает способ получения. Он относится к желатиновой капсуле, содержащей 25 мг циннаризина, диспергированного в ПЭГ 6000.Example 4 below gives a complete explanation of the present invention and describes the production method. It refers to a gelatin capsule containing 25 mg of cinnarizine dispersed in PEG 6000.
Пример 4Example 4
Точный состав компонентов:The exact composition of the components:
Производственный процесс включает следующие стадии:The production process includes the following stages:
- ПЭГ-6000 нагревают до температуры между 55°С и 63°С,- PEG-6000 is heated to a temperature between 55°C and 63°C,
- диспергирование циннаризина,- dispersion of cinnarizine,
- заполнение желатиновых капсул размера 2 275 мг смеси на твердую желатиновую капсулу,-
- охлаждение до температуры окружающей среды.- cooling to ambient temperature.
Этот состав имеет высокую физико-химическую стабильность: деградация циннаризина в виде твердых желатиновых капсул, после 6 месяцев хранения при 25°С/60% относительной влажности значительно меньше деградации, наблюдаемой для одного циннаризина.This formulation has a high physico-chemical stability: the degradation of cinnarizine in the form of hard gelatin capsules, after 6 months of storage at 25°C/60% relative humidity, is significantly less than the degradation observed for cinnarizine alone.
На фиг. 1 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов циннаризина, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см-1.In FIG. 1 shows the infrared transmission spectrum of cinnarizine samples, along the T axes - transmission,%; U - wave number, cm -1 .
На фиг. 2 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см-1; 1 - спектр циннаризина, 2 - спектр ПЭГ-1500, 3 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-1500: 1:1 (по массе), 4 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-1500 1:5 (по массе), 5 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-1500 1:10 (по массе).In FIG. 2 shows the infrared transmission spectrum of samples of solid dispersions of cinnarizine with PEG-1500, along the T axes - transmission,%; U - wave number, cm -1 ; 1 - spectrum of cinnarizine, 2 - spectrum of PEG-1500, 3 - spectrum of solid dispersion of cinnarizine: PEG-1500: 1:1 (by mass), 4 - spectrum of solid dispersion of cinnarizine: PEG-1500 1:5 (by mass), 5 - spectrum of solid dispersion cinnarizine: PEG-1500 1:10 (by weight).
На фиг. 3 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-4000, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см-1; 1 - спектр циннаризина, 2 - спектр ПЭГ-6000, 3 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-4000 1:1 (по массе), 4 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-4000 1:5 (по массе), 5 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-4000 1:10 (по массе).In FIG. 3 shows the infrared transmission spectrum of samples of solid dispersions of cinnarizine with PEG-4000, along the T axes - transmission,%; U - wave number, cm -1 ; 1 - spectrum of cinnarizine, 2 - spectrum of PEG-6000, 3 - spectrum of solid dispersion of cinnarizine: PEG-4000 1:1 (by mass), 4 - spectrum of solid dispersion of cinnarizine: PEG-4000 1:5 (by mass), 5 - spectrum of solid dispersion cinnarizine: PEG-4000 1:10 (by weight).
На фиг. 4 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-6000, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см-1; 1 - спектр циннаризина, 2 - спектр ПЭГ-6000, 3 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-6000 1:1 (по массе), 4 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-6000 1:5 (по массе), 5 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-6000 1:10 (по массе).In FIG. 4 shows the infrared transmission spectrum of samples of solid dispersions of cinnarizine with PEG-6000, along the T axes - transmission,%; U - wave number, cm -1 ; 1 - spectrum of cinnarizine, 2 - spectrum of PEG-6000, 3 - spectrum of solid dispersion of cinnarizine: PEG-6000 1:1 (by mass), 4 - spectrum of solid dispersion of cinnarizine: PEG-6000 1:5 (by mass), 5 - spectrum of solid dispersion cinnarizine: PEG-6000 1:10 (by weight).
Из данных графиков видно, что признаков химического взаимодействия между лекарственным веществом и полимерами не обнаружено. Основные полосы поглощения, характерные для циннаризина, остаются неизменными и в твердых дисперсиях, а именно при 1500-500 см-1 и 3500-2750 см-1, а дополнительные полосы поглощения не искажают полос основного действующего вещества и не мешают определению.From these graphs, it can be seen that no signs of chemical interaction between the drug substance and polymers were found. The main absorption bands characteristic of cinnarizine remain unchanged in solid dispersions, namely at 1500-500 cm -1 and 3500-2750 cm -1 , and additional absorption bands do not distort the bands of the main active substance and do not interfere with the determination.
На фиг. 5 представлена рентгенограмма циннаризина, по осям I -интенсивность (имп/с); *θ - угол дифракции. Рентгенограмма циннаризина фиксирует последовательность пиков дифракции рентгеновских лучей на кристаллической структуре циннаризина.In FIG. 5 shows the X-ray pattern of cinnarizine, along the axes I - intensity (imp/s); *θ - diffraction angle. An X-ray pattern of cinnarizine captures a sequence of X-ray diffraction peaks on the crystal structure of cinnarizine.
На фиг. 6 представлена рентгенограмма твердой дисперсии с циннаризином, по осям I - интенсивность (имп/с); θ - угол дифракции. Рентгенограммы всех твердых дисперсий с полимерами идентичны и для них характерны отличия в характере и интенсивности пиков максимумов адсорбции по сравнению с субстанцией лекарственного вещества. Выраженные пики, свидетельствующие о кристаллической структуре циннаризина, отсутствуют. Именно это может свидетельствовать о потере кристаллической структуры циннаризина при его включении в состав твердых дисперсий с полимерами-носителями, что может быть использовано для повышения растворимости и биодоступности циннаризина.In FIG. 6 shows a radiograph of a solid dispersion with cinnarizine, along the axes I - intensity (imp/s); θ is the diffraction angle. The radiographs of all solid dispersions with polymers are identical and they are characterized by differences in the nature and intensity of the peaks of adsorption maxima compared to the drug substance. There are no pronounced peaks indicative of the crystal structure of cinnarizine. This may indicate the loss of the crystalline structure of cinnarizine when it is included in solid dispersions with carrier polymers, which can be used to increase the solubility and bioavailability of cinnarizine.
Испытывали другие гидрофильные полимеры, такие как ПВП, β-циклодестрин.Other hydrophilic polymers were tested, such as PVP, β-cyclodestrin.
На фиг. 7 приведены профили растворения в 900 мл 0,01 Μ раствора кислоты хлористоводородной при 37°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту образцов твердых дисперсий циннаризина в соотношении по массе циннаризин : диспергирующий агент = 1:1, по осям R - степень высвобождения, %; t - время высвобождения, мин. 1 - профиль растворения твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, 2 - с ПЭГ-4000, 3 - с ПЭГ-6000, 4 - с ПВП, 5 - с β-циклодекстрином.In FIG. 7 shows the dissolution profiles in 900 ml of 0.01 Μ hydrochloric acid solution at 37°C, with stirring at a speed of 100 rpm, samples of solid dispersions of cinnarizine in the ratio by weight of cinnarizine : dispersing agent = 1:1, along the R axes - the degree of release , %; t - release time, min. 1 - dissolution profile of solid dispersions of cinnarizine with PEG-1500, 2 - with PEG-4000, 3 - with PEG-6000, 4 - with PVP, 5 - with β-cyclodextrin.
На фиг. 8 приведены профили растворения в 900 мл 0,01 Μ раствора кислоты хлористоводородной при 37°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту образцов твердых дисперсий циннаризина в соотношении по массе циннаризин : диспергирующий агент = 1:5, по осям R - степень высвобождения, %; t - время высвобождения, мин. 1 - профиль растворения твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, 2 - с ПЭГ-4000, 3 - с ПЭГ-6000, 4 - с ПВП, 5- с β-циклодекстрином.In FIG. 8 shows the dissolution profiles in 900 ml of 0.01 Μ hydrochloric acid solution at 37°C, with stirring at a speed of 100 rpm, samples of solid dispersions of cinnarizine in the ratio by weight of cinnarizine : dispersing agent = 1:5, along the R axes - the degree of release , %; t - release time, min. 1 - dissolution profile of solid dispersions of cinnarizine with PEG-1500, 2 - with PEG-4000, 3 - with PEG-6000, 4 - with PVP, 5 - with β-cyclodextrin.
На фиг. 9 приведены профили растворения в 900 мл 0,01 Μ раствора кислоты хлористоводородной при 37°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту образцов твердых дисперсий циннаризина в соотношении по массе циннаризин : диспергирующий агент = 1:10, по осям R - степень высвобождения, %; t - время высвобождения, мин. 1 - профиль растворения твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, 2 - с ПЭГ-4000, 3 - с ПЭГ-6000, 4 - с ПВП, 5 - с β-циклодекстрином.In FIG. 9 shows the dissolution profiles in 900 ml of 0.01 Μ hydrochloric acid solution at 37°C, with stirring at a speed of 100 rpm, samples of solid dispersions of cinnarizine in the ratio by weight of cinnarizine : dispersing agent = 1:10, on the R axes - the degree of release , %; t - release time, min. 1 - dissolution profile of solid dispersions of cinnarizine with PEG-1500, 2 - with PEG-4000, 3 - with PEG-6000, 4 - with PVP, 5 - with β-cyclodextrin.
На фиг. 7 видно, что у образцов твердых дисперсий в соотношении по массе 1:1 с ПЭГ-4000 и β-циклодекстрином высвобождение циннаризина не достигает 75%, соответственно дальнейшие исследования данных дисперсий не целесообразны. Среди остальных 3 полимеров особого внимания заслуживают ПЭГ-1500 и ПЭГ-6000, высвобождение циннаризина достигает 100%. На фиг. 8 (соотношение по массе вещество: полимер 1:5), только из твердых дисперсий с ПЭГ-1500 высвобождение циннаризина на 45 минуте более 75%. На фиг. 9 (соотношение по массе вещество : полимер 1:10) только из твердых дисперсий с ПЭГ-6000 высвобождение циннаризина на 45 минуте более 75.In FIG. Figure 7 shows that in samples of solid dispersions in a 1:1 mass ratio with PEG-4000 and β-cyclodextrin, the release of cinnarizine does not reach 75%; therefore, further studies of these dispersions are not appropriate. Among the other 3 polymers, PEG-1500 and PEG-6000 deserve special attention; the release of cinnarizine reaches 100%. In FIG. 8 (mass ratio substance:polymer 1:5), only from solid dispersions with PEG-1500 release of cinnarizine at 45 minutes more than 75%. In FIG. 9 (substance : polymer mass ratio 1:10) only from solid dispersions with PEG-6000, the release of cinnarizine at 45 minutes was more than 75.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2776962C1 true RU2776962C1 (en) | 2022-07-29 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2401110C2 (en) * | 2005-03-23 | 2010-10-10 | Хенних Арцнаймиттель ГмбХ энд КО. КГ | Pellet-form slow-release preparation for vertigo |
| EP2654731A1 (en) * | 2010-12-23 | 2013-10-30 | Abbott GmbH & Co. KG | Solid retard formulations based on solid dispersions |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2401110C2 (en) * | 2005-03-23 | 2010-10-10 | Хенних Арцнаймиттель ГмбХ энд КО. КГ | Pellet-form slow-release preparation for vertigo |
| EP2654731A1 (en) * | 2010-12-23 | 2013-10-30 | Abbott GmbH & Co. KG | Solid retard formulations based on solid dispersions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHAIKH R.H. et al. Formulation and In-Vitro Evaluation of Antiemetic Orodispersible Combination Tablets of Domperidone and Cinnerizine by using various Superdisintegrants // PharmaTutor, 2015, Vol. 3(5), P. 49-59. WALKER S.E. et al. The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules // J. Pharm. Pharmacol., 1980, Vol. 32, P. 389-393. PATEL B. et al. Improvement of solubility of cinnarizine by using solid dispersion technique // International research journal of pharmacy, 2010 Vol. 1(1), P. 127-131. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2454220C2 (en) | Method for preparing solid dispersions of high crystalline therapeutic compounds | |
| JP5147703B2 (en) | Solid pharmaceutical dosage form that can be administered orally and has a rapid release of the active ingredient | |
| US20160193151A1 (en) | Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution | |
| AU2007338359B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist | |
| JP6730315B2 (en) | Solid dispersion of compounds using polyvinyl alcohol as carrier polymer | |
| JP2003528915A (en) | Carvedilol hydrophilic molecule dispersion | |
| JP2012512840A (en) | Solid composition containing rasagiline component | |
| EA025389B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP2013532651A (en) | Pharmaceuticals for oral administration containing a mixture of silodosin and basic copolymer | |
| JP2006500349A (en) | Semi-order pharmaceutical and polymeric pharmaceutical compositions | |
| AU2016373574B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative | |
| BR112018071722B1 (en) | USE OF AMINO SUGAR AS PLASTIFICANT, POWDER COMPOSITION AND ITS PRODUCTION PROCESS | |
| RU2776962C1 (en) | Solid dispersion of cinnarizine | |
| EA031607B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US6569455B1 (en) | Quick-release extrudates, method for preparing the same and compositions obtained from said extrudates | |
| JP6559065B2 (en) | Stabilized amorphous form of agomelatin, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| US11246833B2 (en) | Method of producing a granulated composition | |
| US20190142756A1 (en) | Drug formulations | |
| KR102363727B1 (en) | Composition for preparing solid formulation containing pranlukast having enhanced bioavailability and production method thereof | |
| TW201805003A (en) | Pharmaceutical solid dispersion of a BCL-2 inhibitor, pharmaceutical compositions thereof, and uses for the treatment of cancer | |
| KR101390946B1 (en) | Preparation Method of Low Dose Pharmaceutical Composition Using Hot Melt Extrusion Method | |
| EP4279075A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising elagolix | |
| WO2023055648A1 (en) | Cannabidiol formulation with improved dissolution | |
| WO2023010030A1 (en) | Improved drug processing methods to increase drug loading | |
| WO2005117834A1 (en) | Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups |