RU2776368C2

RU2776368C2 - Use of carbamate compound for prevention, relief or treatment of tremors or tremor syndrome

Info

Publication number: RU2776368C2
Application number: RU2019121914A
Authority: RU
Inventors: Дзин Юк ЙОО; Хие Сунг ЛИ; Хан Дзу ЙИ
Original assignee: ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД.
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2017-12-14
Publication date: 2022-07-19

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a method for the prevention, relief or treatment of essential tremor, rest tremor, action tremor or their combined (complex) tremor in a subject, including the administration to a subject of therapeutically effective amount of a carbamate compound of the formula 2 or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate, as well as to the use of a carbamate compound of the formula 2 or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate for the prevention, relief or treatment of essential tremor, rest tremor, action tremor or their combined (complex) tremor.

EFFECT: effective treatment of essential tremor, rest tremor, action tremor or their combined (complex) tremor.

[Formula 2]

14 cl, 1 dwg, 1 tbl, 1 ex

Description

[Область техники][Technical field]

Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное карбаматное соединение:The present invention relates to the use of a carbamate compound of the following formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome by administering a pharmaceutical composition containing said carbamate compound:

[Формула 1][Formula 1]

гдеwhere

R₁, R₂, A₁ и A₂ имеют значения, как определено в настоящем описании.R ₁ , R ₂ , A ₁ and A ₂ are as defined herein.

[Уровень техники][Prior Art]

Тремор или дрожание представляет собой симптом, при котором часть тела регулярно трясется, даже если это не было запланировано. С медицинской точки зрения тремор определяется как непроизвольное и ритмичное колебательное движение части или частей тела, возникающее в результате чередующихся или нерегулярных синхронных сокращений мышц-антагонистов. Тремор может возникать из-за нормальных физиологических процессов, патологических механизмов или потребления определенных лекарственных средств и может усугубляться стрессом, тревогой, усталостью, кофе или табаком.Tremor or shaking is a symptom in which a part of the body shakes regularly, even if it was not planned. From a medical point of view, tremor is defined as the involuntary and rhythmic oscillatory movement of a part or parts of the body resulting from alternating or irregular synchronous contractions of antagonist muscles. Tremor may occur due to normal physiological processes, pathological mechanisms, or the consumption of certain drugs, and may be exacerbated by stress, anxiety, fatigue, coffee, or tobacco.

Треморы в основном делятся на два типа; треморы покоя и треморы действия. Тремор покоя возникает, когда мышцы не совершают активных движений, тогда как тремор действия присутствует при произвольном сокращении мышц. Подтипы тремор действия включают постуральный, кинетический и изометрический тремор. Постуральный тремор возникает при добровольном сохранении положения против силы тяжести. Кинетический тремор появляется при любой форме произвольного движения. Изометрический тремор возникает, когда происходит равная степень сокращения мышц в отношении объекта, например, при сильном удерживании руки тестируемого. Кинетический тремор включает (а) простой кинетический тремор, который возникает при выполнении нецеленаправленных самостоятельных движений, (b) интенционный тремор, относящийся к обострению кинетического тремора к концу целенаправленного движения, и (c) специфический по задаче кинетический тремор, возникающий при выполнении определенных задач и действий.Tremors are mainly divided into two types; rest tremors and action tremors. Resting tremor occurs when muscles are not actively moving, while action tremors are present when muscles contract voluntarily. Action tremor subtypes include postural, kinetic, and isometric tremors. Postural tremor occurs when you voluntarily maintain a position against gravity. Kinetic tremor appears with any form of voluntary movement. Isometric tremor occurs when there is an equal degree of muscle contraction in relation to an object, such as when holding the test subject's arm tightly. Kinetic tremor includes (a) simple kinetic tremor, which occurs when performing non-purposeful independent movements, (b) intention tremor, referring to the exacerbation of kinetic tremor at the end of purposeful movement, and (c) task-specific kinetic tremor, which occurs when performing certain tasks, and actions.

Поскольку практические классификации тремора, основанные на этиологических или патофизиологических факторах, в настоящее время отсутствуют, тремор или синдром тремора обычно классифицируют на основе клинических симптомов (синдрома) тремора.Since practical classifications of tremor based on etiological or pathophysiological factors are not currently available, tremor or tremor syndrome is usually classified on the basis of the clinical symptoms (syndrome) of tremor.

1) Эссенциальный тремор: Дрожание возникает только при разгибании рук или писчей судороге, в то время как оно не появляется вообще, когда мышцы или конечности находятся в покое. Усиленный физиологический тремор можно легко устранить, если устранить причину, тогда как в случае эссенциального тремора, это последовательно возникает независимо от изменений в ситуации. Эссенциальный тремор включает семейный тремор, эссенциальный тремор, старческий тремор и тому подобное.1) Essential tremor: Trembling occurs only with arm extension or writing cramp, while it does not appear at all when the muscles or limbs are at rest. Increased physiological tremor can be easily eliminated if the cause is removed, whereas in the case of essential tremor, it consistently occurs regardless of changes in the situation. Essential tremor includes familial tremor, essential tremor, senile tremor, and the like.

2) Физиологический тремор: Нормальное явление, физиологический тремор возникает во всех группах сокращающихся мышц. Во время осуществления действия для сокращения мышц, есть небольшая разница во времени и легкое и незаметное дрожание мышц. Несмотря на то, что физиологический тремор редко виден невооруженным глазом, его частота колеблется от 8 Гц до 13 Гц, и, таким образом, обнаруживаются с помощью электромиографии (ЭМГ).2) Physiological tremor: Normal, physiological tremor occurs in all groups of contracting muscles. During the action for muscle contraction, there is a slight difference in time and a slight and imperceptible trembling of the muscles. Although physiological tremor is rarely visible to the naked eye, its frequency ranges from 8 Hz to 13 Hz, and is thus detectable by electromyography (EMG).

3) Усиленный физиологический тремор: Амплитуда физиологического тремора по какой-то причине усиливается так, что видна невооруженным глазом. Усиленный физиологический тремор относится к такому дрожанию, которое проявляется как симптом. Это может происходить у всех людей, и физиологический тремор может усиливаться в условиях тревоги и нервозности, страха, стресса, усталости, физической нагрузки, простуды, голода, употребления стимуляторов и алкогольной абстиненции, или нарушений обмена веществ, таких как гипогликемия или гипертиреоз.3) Increased physiological tremor: The amplitude of the physiological tremor for some reason increases so much that it is visible to the naked eye. Increased physiological tremor refers to such tremor that appears as a symptom. It can occur in all people, and the physiological tremor can be exacerbated by conditions of anxiety and nervousness, fear, stress, fatigue, exercise, colds, hunger, stimulant use, and alcohol withdrawal, or metabolic disorders such as hypoglycemia or hyperthyroidism.

4) Синдром паркинсонического тремора: это наиболее характерный тремор, наблюдаемый у пациентов с болезнью Паркинсона, медленный тремор на кончике пальца, когда пациент сидит или ходит. Этот тремор в основном наблюдается, когда пациент отдыхает и уменьшается или пропадает во время любого предполагаемого действия. Это типичный (репрезентативный) тремор покоя и дегенеративное расстройство центральной нервной системы (ЦНС), которое может характеризоваться ригидностью и брадикинезией или медлительностью и бедностью движений.4) Parkinson's Tremor Syndrome: This is the most characteristic tremor seen in Parkinson's disease patients, a slow tremor at the fingertip when the patient sits or walks. This tremor is mostly seen when the patient is resting and decreases or disappears during any intended activity. It is a typical (representative) resting tremor and a degenerative disorder of the central nervous system (CNS) that may be characterized by rigidity and bradykinesia or slowness and poor movement.

5) Психогенный тремор: Его также называют истерическим тремором, при котором тремор возникает редко с целью вторичной действия или без какой-либо причины. Одним из наблюдений пациентов с этим тремором является то, что тремор исчезает, когда пациент думает, что вокруг него никого нет, или когда внимание пациента отвлекается от области, где присутствует тремор.5) Psychogenic tremor: It is also called hysterical tremor, in which the tremor occurs rarely with the purpose of a secondary action or without any cause. One observation of patients with this tremor is that the tremor disappears when the patient thinks there is no one around or when the patient's attention is taken away from the area where the tremor is present.

6) Синдром мозжечкового тремора: Он также упоминается как интенционный тремор, где нерегулярный тремор появляется временно, когда поведение продолжается или требуется точное действие, что затрудняет намеченное поведение, приводя к несостоятельности в некоторых действиях, через которые пациент проходил ранее. Этот тип тремора почти всегда вызван аномалиями в мозжечке или соединительном плечике с мозжечком.6) Cerebellar Tremor Syndrome: It is also referred to as intention tremor, where the irregular tremor appears temporarily when the behavior is continued or a precise action is required, making the intended behavior difficult, resulting in failure in some of the actions the patient has gone through before. This type of tremor is almost always caused by abnormalities in the cerebellum or the cerebellar connective shoulder.

7) Синдромы медикаментозного и токсического тремора: Фармакологические средства, применяемые для лечения других заболеваний, могут вызывать тремор. Такие лекарственные средства могут включать теофиллин, вальпроат, литий, трициклические антидепрессанты, нейролептики, симпатомиметики, амфетамины, стероиды и некоторые средства, используемые для лечения эндокринных и метаболических нарушений. Токсический тремор, наблюдаемый при отравлении марганцем, мышьяком или ртутью, возникает в сочетании с другими неврологическими симптомами, такими как нарушения походки, ригидность, дистония, атаксия, дизартрия, спутанность сознания и т.п. Абстинентный алкогольный тремор вследствие алкогольной абстиненции также может быть включен.7) Drug and toxic tremor syndromes: Pharmacological agents used to treat other diseases can cause tremors. Such drugs may include theophylline, valproate, lithium, tricyclic antidepressants, antipsychotics, sympathomimetics, amphetamines, steroids, and some drugs used to treat endocrine and metabolic disorders. The toxic tremor seen with manganese, arsenic, or mercury poisoning occurs in combination with other neurological symptoms such as gait disturbance, rigidity, dystonia, ataxia, dysarthria, confusion, and the like. Alcohol withdrawal tremor due to alcohol withdrawal may also be included.

8) Первичный ортостатический тремор: Это постуральный тремор мышц нижней конечности, туловища и верхней конечности в положении стоя, но он отсутствует при сидении или наклоне. У большинства пациентов ортостатический тремор подавляется при ходьбе. Как видно на ЭМГ, ортостатический тремор характеризуется высокой частотой, от 13 Гц до 18 Гц, увлечением синхронной двигательной активности контрлатеральных и ипсилатеральных мышц, преимущественно нижних конечностей.8) Primary orthostatic tremor: This is a postural tremor of the muscles of the lower limb, trunk and upper limb when standing, but is absent when sitting or bending over. In most patients, orthostatic tremor is suppressed by walking. As can be seen on the EMG, orthostatic tremor is characterized by a high frequency, from 13 Hz to 18 Hz, entrainment of synchronous motor activity of the contralateral and ipsilateral muscles, mainly of the lower extremities.

9) Синдром неопределенного тремора: Пациенты с синдромом неопределенного тремора соответствуют критериям классического эссенциального тремора (ET), но имеют дополнительные неврологические признаки.9) Undefined tremor syndrome: Patients with undefined tremor syndrome meet the criteria for classic essential tremor (ET) but have additional neurological signs.

10) Дистонический тремор: Это относится в первую очередь к постуральному и кинетическому тремору, возникающему в части тела, пораженной дистонией.10) Dystonic tremor: This refers primarily to the postural and kinetic tremor that occurs in the part of the body affected by dystonia.

11) Треморы, специфические по задаче и положению: Эти треморы возникают при выполнении определенных, узкоспециализированных двигательных действий. Они включают первичный писчий тремор, определяемый как тремор, возникающий исключительно или в основном во время письма, но не с другими ручными действиями; профессиональные толчки, такие как конкретные треморы, влияющие на спортсменов или музыкантов; или изолированный тремор голоса.11) Task and position specific tremors: These tremors occur when certain, highly specialized motor actions are performed. These include primary writing tremor, defined as a tremor that occurs exclusively or mainly during writing but not with other manual activities; occupational tremors such as specific tremors affecting athletes or musicians; or isolated voice tremor.

12) Тремор Холмса: Он традиционно известен как рубральный или мезенцефальный тремор. Тремор Холмса определяется как симптоматический тремор покоя, интенционный тремор и постуральный тремор вследствие поражений, затрагивающих мозжечко-таламическую систему и дофаминергические системы, такие как поражение ствола мозга, мозжечка и таламуса.12) Holmes Tremor: It is traditionally known as rubral or mesencephalic tremor. Holmes tremor is defined as symptomatic resting tremor, intentional tremor, and postural tremor due to lesions affecting the cerebrothalamic system and dopaminergic systems, such as lesions of the brainstem, cerebellum, and thalamus.

13) Треморы неба: Это относится к ритмичным движениям мягкого неба, возникающим после поражения ствола мозга и мозжечка. Это может быть связано или нет с псевдогипертрофией оливы.13) Tremors of the palate: This refers to the rhythmic movements of the soft palate that occur after damage to the brainstem and cerebellum. This may or may not be related to pseudohypertrophy of the olive.

14) Синдром невропатического тремора: Это относится к кинетическому и постуральному тремору в области конечностей, прежде всего, затронутой определенными периферическими нейропатиями, в частности, дисгаммаглобулинемические невропатии.14) Neuropathic tremor syndrome: This refers to kinetic and postural tremor in the region of the extremities, primarily affected by certain peripheral neuropathies, in particular dysgammaglobulinemic neuropathies.

15) Миоритмия: Замедленный тремор от 2 Гц до 4 Гц, наблюдаемый у пациентов с поражением ствола мозга, похожий на тремор Холмса.15) Myorhythmia: Delayed tremor from 2 Hz to 4 Hz, observed in patients with lesions of the brain stem, similar to the Holmes tremor.

Эссенциальный тремор является неврологическим двигательным расстройством с колебательными движениями неизвестной причины, часто вызывающими функциональные расстройства и потенциально физиологические и эмоциональные расстройства. Эссенциальный тремор обычно возникает в руках, но может редко возникать в голове, ногах или голосе, что влияет на повседневную жизнь (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). Характерным признаком эссенциального тремора являются регулярные колебательные движения, возникающие во время физической нагрузки произвольной мышцы или при сохранении силы против силы тяжести. Эссенциальный тремор часто ошибочно диагностируется как болезнь Паркинсона, потому что в случае болезни Паркинсона тело напрягается и замедляется, и могут появиться симптомы дрожания рук.Essential tremor is a neurological movement disorder with oscillatory movements of unknown cause, often causing functional impairment and potentially physiological and emotional disturbances. Essential tremor usually occurs in the hands, but may rarely occur in the head, legs, or voice, affecting daily life (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). A characteristic feature of essential tremor is regular oscillatory movements that occur during exercise of an voluntary muscle or when maintaining force against gravity. Essential tremor is often misdiagnosed as Parkinson's disease because in the case of Parkinson's disease, the body tenses up and slows down, and symptoms of hand tremors may appear.

Эссенциальный тремор является наиболее распространенным типом тремора среди более чем 20 типов. Эссенциальный тремор встречается в 10-20 раз чаще, чем болезнь Паркинсона (БП), поражая от 5 до 10 миллионов человек только в Соединенных Штатах. Хотя средний возраст возникновения тремора обычно составляет 40 лет, он может возникнуть прежде всего в других возрастных группах, таких как дети и пожилые люди (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279).Essential tremor is the most common type of tremor among more than 20 types. Essential tremor is 10 to 20 times more common than Parkinson's disease (PD), affecting 5 to 10 million people in the United States alone. Although the median age of onset of tremor is usually 40 years, it may occur primarily in other age groups such as children and the elderly (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276 -279).

Хотя причина эссенциального тремора не известна, генетическая релевантность часто указывается в качестве причины с учетом результатов исследования большинства пациентов. Однако даже при отсутствии семейного анамнеза может развиться эссенциальный тремор. Известно, что эпидемиологическая значимость эссенциального тремора обусловлена возникновением аномальной передачи сигнала между определенными частями мозга, включая мозжечок, таламус и ствол мозга (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).Although the cause of essential tremor is not known, genetic relevance is often cited as a cause given the results of most patients' studies. However, even in the absence of a family history, essential tremor may develop. It is known that the epidemiological significance of essential tremor is due to the occurrence of abnormal signal transmission between certain parts of the brain, including the cerebellum, thalamus and brainstem (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).

Поскольку треморы бывают разных типов, существуют различия в методах их лечения, и реакция на такое лечение варьируется. Не существует одобренного FDA лекарственного средства для лечения эссенциального тремора, и лекарственные средства, одобренные для лечения других заболеваний, используются для лечения тремора, и их применение ограничено из-за их эффективности и побочных эффектов. Известно, что антагонисты бета-адренорецепторов, такие как пропранолол, ослабляют эссенциальный тремор и физиологический тремор, но также могут влиять на центральную нервную систему (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).Since there are different types of tremors, there are differences in how they are treated, and the response to such treatment varies. There is no FDA-approved drug for the treatment of essential tremor, and drugs approved for the treatment of other diseases are used to treat tremor and their use is limited due to their effectiveness and side effects. Beta-adrenergic antagonists such as propranolol are known to attenuate essential tremor and physiological tremor, but may also affect the central nervous system (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).

Большинство пациентов с тремором получают пользу от фармакологической терапии, и многие испытывают значительное уменьшение тремора. Однако очень редко тремор полностью уменьшается, и ни один из препаратов не действует эффективно для всех пациентов. Кроме того, у некоторых пациентов, проходящих длительную терапию, может наблюдаться толерантность, при которой у пациентов может наблюдаться довольно сильное ухудшение симптомов тремора.Most patients with tremor benefit from pharmacological therapy, and many experience a significant reduction in tremor. However, it is very rare for the tremor to improve completely, and no drug is effective in all patients. In addition, in some patients undergoing long-term therapy, tolerance may be observed, in which patients may experience a rather strong worsening of tremor symptoms.

Кроме того, все еще существуют ограничения в использовании лекарственных средств из-за сопутствующих заболеваний, связанных с ними, которые приводят к неудовлетворительному уровню терапевтического эффекта или из-за побочных эффектов. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах с улучшенной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).In addition, there are still restrictions in the use of drugs due to associated comorbidities that lead to an unsatisfactory level of therapeutic effect or due to side effects. Thus, there is a need for new drugs with improved efficacy and fewer side effects (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).

[Описание изобретения][Description of the invention]

[Задача, требующая решения][Problem to be Solved]

Настоящее изобретение предназначено для предоставления способа профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора.The present invention is intended to provide a method for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor.

Настоящее изобретение также предназначено для предоставления применения карбаматного соединения следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора:The present invention is also intended to provide the use of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor:

[Формула 1][Formula 1]

гдеwhere

[Техническое решение задачи][Technical solution of the problem]

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащему терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:The present invention relates to a medicament for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, containing a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the following formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:

[Формула 1][Formula 1]

гдеwhere

R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; иR ₁ and R ₂ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo-C ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ thioalkoxy, and C ₁ -C ₈ alkoxy; and

один из A₁ и A₂ представляет собой СН, а другой представляет собой N.one of A ₁ and A ₂ is CH and the other is N.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, содержащую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и дополнительно одно или более фармацевтически приемлемых носителей.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, containing a therapeutically effective amount of carbamate compounds of the above formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and additionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.In addition, the present invention provides a method for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of carbamate compounds of the above formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применению карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора, в частности, эссенциального тремора, или для улучшения симптомов, связанных с этим.In addition, the present invention provides the use of carbamate compounds of the above formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, or to improve the symptoms associated therewith.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-C₈ алкила.In one embodiment of the present invention, in the above formula 1, R ₁ and R ₂ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C ₁ -C ₈ alkyl.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения галоген-C₁-C₈ алкил представляет собой перфторалкил.In one embodiment of the present invention, halo-C ₁ -C ₈ alkyl is perfluoroalkyl.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:According to another embodiment of the present invention, the carbamate compound of formula 1 above is (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)-ethyl ester of carbamic acid of the following formula 2:

[Формула 2][Formula 2]

.

Специалист в области синтеза соединений может легко получить карбаматные соединения вышеуказанных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко получены из них. В частности, способы получения соединений вышеуказанной формулы 1 подробно описаны в публикациях PCT No WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеуказанной формулы 1 могут быть получены путем химического синтеза любым из способов, описанных в вышеприведенных документах, но способы являются только примерными, и порядок отдельной операции и тому подобное можно выборочно изменять при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема изобретения.A person skilled in the art of compound synthesis can easily prepare the carbamate compounds of the above formulas 1 and 2 using known compounds or compounds that can be easily obtained from them. In particular, methods for the preparation of compounds of formula 1 above are described in detail in PCT Publication Nos WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, the disclosures of which are hereby incorporated by reference. The compounds of the above formula 1 can be obtained by chemical synthesis by any of the methods described in the above documents, but the methods are only exemplary, and the order of individual operation and the like can be selectively changed if necessary. Therefore, the above methods are not intended to limit the scope of the invention.

Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения тремора или синдрома тремора.The carbamate compounds of the above formula 1 can be used to prevent, alleviate or treat tremor or tremor syndrome.

В частности, карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно применять для профилактики, облегчения или лечения эссенциального тремора.In particular, the carbamate compounds of the above formula 1 can be used to prevent, alleviate or treat essential tremor.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения тремор или синдром тремора включают тремор покоя, тремор действия и их комбинированный (комплексный) тремор.According to one embodiment of the present invention, the tremor or tremor syndrome includes resting tremor, action tremor, and their combined (complex) tremor.

Тремор покоя включает синдром паркинсонического тремора, миоритмию, синдром мозжечкового тремора, синдром невропатического тремора, психогенный тремор и тому подобное.Resting tremor includes parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome, psychogenic tremor, and the like.

Тремор действия можно классифицировать как постуральный тремор, кинетический тремор и изометрический тремор. Постуральный тремор включает эссенциальный тремор, физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, дистонический тремор и тому подобное. Кинетический тремор включает простой кинетический тремор, интенционный тремор, специфический по задаче кинетический тремор и тому подобное, а также включает синдром мозжечкового тремора, тремор неба, частичный синдром невропатического тремора, синдром медикаментозного и токсического тремора, миоритмию, психогенный тремор и тому подобное. Изометрический тремор включает первичный ортостатический тремор и тому подобное. Другие комплексные треморы, которые не относятся к вышеупомянутым треморам, включают тремор Холмса, велопалатинную миоклонию и тому подобное.Action tremor can be classified as postural tremor, kinetic tremor, and isometric tremor. Postural tremor includes essential tremor, physiological tremor, enhanced physiological tremor, dystonic tremor, and the like. Kinetic tremor includes simple kinetic tremor, intentional tremor, task-specific kinetic tremor, and the like, and also includes cerebellar tremor syndrome, palatal tremor, partial neuropathic tremor syndrome, drug and toxic tremor syndrome, myorhythmia, psychogenic tremor, and the like. Isometric tremor includes primary orthostatic tremor and the like. Other complex tremors that are not included in the above tremors include Holmes' tremor, velopalatine myoclonus, and the like.

В качестве примера модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить тремор и другие синдромы тремора, включая эссенциальный тремор, может быть использован оксотреморин-индуцированный тремор у животных (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).As an example of a model for assessing the potential efficacy of therapeutic agents that can effectively treat tremor and other tremor syndromes, including essential tremor, oxotremorine-induced tremor in animals can be used (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).

Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и один раз в день для людей. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.The dosage of the carbamate compounds of formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of the above diseases can usually vary depending on the severity of the disease, body weight and metabolic status of the subject. "Therapeutically effective amount" for an individual patient refers to the amount of active compound sufficient to achieve the above pharmacological effect, that is, a therapeutic effect, as described above. A therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg, per free form and once a day for humans. The therapeutically effective amount is preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.The compounds of the present invention can be administered by any conventional route used for administering a therapeutic agent, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.A drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may contain a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of the carbamate compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and combinations thereof.

Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или полусукцинат, сульфат или полусульфат, таннат, тартрат, оксалат или полутартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compounds of the above formula 1 include independently acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanilate, hexylresorcinate, hydravamine, hydrobromide, hydrochloride, bicarbonate, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl nitrate, methyl sulfate, mucat, napsilate, nitrate, pamoate (embonate), pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate , subacetate, succinate or semi-succinate, sulfate or semi-sulfate, tannate, tartrate, oxalate or semi-tartrate, theoclate, triethiodide, benzathine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium , sodium and zinc.

Лекарственное средство или фармацевтическую композицию в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и тому подобное. В случае перорального введения фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть составлена в виде простой таблетки (таблетка без оболочки) или такой, что активное вещество покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может изменяться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, характера состояния лечения и выбранного активного ингредиента.The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally. Parenteral administration may include intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration, intravaginal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, and the like. In the case of oral administration, the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be formulated as a plain tablet (tablet without a coating) or such that the active substance is coated or protected from degradation in the stomach. In addition, the composition can be administered using any device capable of delivering the active agent to the target cell. The route of administration may vary depending on the general condition and age of the subject being treated, the nature of the condition being treated, and the active ingredient selected.

Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ получения, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, диета, время введения, способ введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозировки, эффективные для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может вводиться в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг в расчете на свободную форму.A suitable dosage of a drug or pharmaceutical composition in accordance with one embodiment of the present invention may vary depending on factors such as method of preparation, method of administration, age, body weight and sex of patients, pathological condition, diet, time of administration, method of administration, speed excretion and allergic reaction, and physicians of ordinary skill can easily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis. The pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or more doses, such as one to four times per day. A pharmaceutical composition according to one embodiment may contain compounds of formula 1 in an amount of 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg or 100 to 200 mg, preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg in free form.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области техники, и таким образом его можно получить в виде стандартной лекарственной формы или оно может содержаться в многодозном контейнере. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульсионный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, летучих препаратов или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention can be prepared using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in accordance with a method that can be easily carried out by a person skilled in the art, and thus can be obtained in the form of a standard dosage form or it may be contained in a multi-dose container. The above dosage form may be an oil or aqueous solution, suspension or emulsion (emulsion solution), extract, powder, granule, tablet or capsule, and may further contain a dispersing or stabilizing agent. In addition, the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, volatile preparations, or skin patches. The pharmaceutical composition may also be formulated for administration to a mammal, more preferably for administration to a human.

Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или более, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid and may be one or more selected from excipients, antioxidants, buffers, bacteriostats, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavors, glidants, release rate regulators , wetting agents, stabilizers, suspending agents and lubricants. In addition, pharmaceutically acceptable carriers may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.In one embodiment, suitable excipients include, but are not limited to, sugar (eg, dextrose, sucrose, maltose, and lactose), starch (eg, corn starch), sugar alcohol (eg, mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and xylitol), starch hydrolyzate (eg dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), or mixtures thereof.

В одном варианте осуществления подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.In one embodiment, suitable binders include, but are not limited to, povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, acacia, sucrose, starch, or mixtures thereof.

В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.In one embodiment, suitable preservatives include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorobutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof.

В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.In one embodiment, suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium starch glycolate, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof.

В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.In one embodiment, suitable sweeteners include, but are not limited to, sucralose, saccharin, sodium saccharin, potassium saccharin, calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose, or mixtures thereof.

В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.In one embodiment, suitable glidants include, but are not limited to, silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, talc, and the like.

В одном варианте осуществления подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.In one embodiment, suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof.

Как используется в настоящем описании, термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к уменьшению или устранению вероятности заболевания.As used in the present description, the terms "prevent", "prevention" and "prophylaxis" refer to reducing or eliminating the likelihood of a disease.

Как используется в настоящем описании, термины «облегчать», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.As used herein, the terms "alleviate", "alleviate" and "alleviate" refer to the alleviation of a disease and/or its accompanying symptoms in whole or in part.

Как используется в настоящем описании, термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.As used in the present description, the terms "treat", "treatment" and "therapy" refer to the elimination of the disease and/or its accompanying symptoms in whole or in part.

Как используется в настоящем описании, термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное), наиболее предпочтительно человеку.As used herein, the term "subject" refers to an animal that is the object of therapy, observation, or experiment, preferably a mammal (such as primates (e.g., humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits , rats, mice, and the like), most preferably in humans.

Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, у животного или человека, включая ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of an active compound or pharmaceutical composition that elicits a biological or medical response in a system, animal, or human, including amelioration of the symptoms of the disease or disorder being treated, said amount being determined by the investigator. , veterinarian, physician, or other clinician.

Как используется в настоящем описании, термин «композиция» охватывает продукт, содержащий определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.As used in the present description, the term "composition" covers a product containing a certain amount of a certain ingredient, and any product that is directly or indirectly obtained from a combination of certain amounts of certain ingredients.

[Эффект изобретения][Invention effect]

Лекарственное средство и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут эффективно лечить и предотвращать тремор или синдром тремора, в частности, множественный эссенциальный тремор.The drug and pharmaceutical composition of the present invention can effectively treat and prevent tremor or tremor syndrome, in particular multiple essential tremor.

[Краткое описание фигур][Brief description of figures]

Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты экспериментов с оксотреморин-индуцированным тремором, проведенных в примере 1.1 is a graph showing the results of the oxotremorine-induced tremor experiments carried out in Example 1.

[Конкретные варианты осуществления для осуществления изобретения][Specific Embodiments for Carrying Out the Invention]

Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.Hereinafter, the present invention will be explained in more detail using illustrative examples. However, the following illustrative examples are only intended to illustrate one or more embodiments and are not intended to limit the scope of the invention.

Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислотыPreparation Example: Synthesis of (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)-ethyl carbamic acid ester

(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называемое «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации РСТ No. WO 2010/150946.(R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (compound of formula 2, hereinafter referred to as "test compound") was prepared according to the method described in Preparation Example 50 of PCT Publication No. . WO 2010/150946.

Пример 1: Эффект на оксотреморин-индуцированный тремор у крысExample 1 Effect on Oxotremorine-Induced Tremor in Rats

Оксотреморин-индуцированный треморOxotremorine-induced tremor

В качестве модели для оценки потенциальной эффективности терапевтических средств, которые могут эффективно лечить эссенциальный тремор и другие синдромы тремора, использовали оксотреморин-индуцированный тремор у крыс [B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].[B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].

Самцов крыс SD (CrjBgi:CD(SD)IGS) покупали у Orient Bio, Inc. of Korea, и помещали в клетку из проволочной сетки в условиях температуры окружающей среды от 20 до 24°C, относительной влажности 55-75%, автоматически контролируемого цикла света и темноты в течение 12 часов и свободного доступа к корму (приобретенного у Agri Brands Purina Korea, Inc.) и воде. Крысы размещали и содержали в соответствии с Laboratory Animal Care Standards of the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). После примерно одной недели стабилизации в эксперименте использовали крыс весом от 200 до 240 г. Крыс, которых использовали в эксперименте, не кормили, удаляя корм за 16 часов до эксперимента, и помещали в прибор для измерения тремора (Tremor Monitor^TM, San Diego Instruments, CA) за 3 часа до эксперимента и адаптировали в течение 10 минут.Male SD rats (CrjBgi:CD(SD)IGS) were purchased from Orient Bio, Inc. of Korea, and housed in a wire mesh cage under ambient temperature of 20 to 24°C, relative humidity of 55-75%, automatically controlled 12-hour light/dark cycle, and free access to food (purchased from Agri Brands Purina Korea, Inc.) and water. Rats were housed and maintained in accordance with the Laboratory Animal Care Standards of the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). After approximately one week of stabilization, rats weighing between 200 and 240 g were used in the experiment. The rats used in the experiment were not fed, removed food 16 hours before the experiment, and placed in a tremor monitor (Tremor Monitor ^TM , San Diego Instruments, CA) 3 hours before the experiment and adapted within 10 minutes.

Тестируемое соединение получали растворением его в 30% полиэтиленгликоле 400 (приобретенном у Sigma), используемом в качестве носителя, за 30-45 минут до каждого эксперимента. Носитель и тестируемое соединение (3, 10 и 30 мг/кг дозы) вводили в полость рта, соответственно, в объеме 4 мл на 1 кг массы тела крысы. Через 60 минут оксотреморин (оксотреморин секвифумаратная соль, 1-(4-[1-пирролидинил]-2-бутинил)-2-пирролидинон сесквифумарат; приобретенный у Sigma), растворенный в физиологическом растворе и полученный в объеме 1 мг/кг или физиологический раствор вводили подкожно в заднюю часть шеи крысы в объеме 2 мл на 1 кг массы тела крысы. Крыс, которым вводили оксотреморин, немедленно помещали в устройство для измерения тремора (частота фильтра 12 Гц, ширина полосы 6 Гц, фильтр номер 2), и автоматически определяли и регистрировали количество поведений тремора, которые прогрессировали в течение по меньшей мере 0,5 секунд в течение 2048 секунд. Количество крыс в группе составляло 16.The test compound was prepared by dissolving it in 30% polyethylene glycol 400 (purchased from Sigma) used as vehicle 30-45 minutes prior to each experiment. Vehicle and test compound (3, 10 and 30 mg/kg doses) were administered orally, respectively, in a volume of 4 ml per 1 kg body weight of the rat. After 60 minutes, oxotremorine (oxotremorine sequifumarate salt, 1-(4-[1-pyrrolidinyl]-2-butynyl)-2-pyrrolidinone sesquifumarate; purchased from Sigma) dissolved in saline and prepared in a volume of 1 mg/kg or saline was injected subcutaneously into the back of the neck of the rat in a volume of 2 ml per 1 kg of body weight of the rat. Rats treated with oxotremorine were immediately placed in a tremor measuring device (filter frequency 12 Hz, bandwidth 6 Hz, filter number 2), and the number of tremor behaviors that progressed over at least 0.5 seconds per day was automatically determined and recorded. within 2048 seconds. The number of rats in the group was 16.

Статистический анализ результатов экспериментаStatistical analysis of experimental results

Все данные выражали как среднее ± SEM. Количество оксотреморин-индуцированных поведений тремора в группе, получавшей тестируемое соединение, выражали в виде % ингибирования по сравнению с группой-носителем. Статистический анализ количества поведений тремора между группами выполняли с использованием однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и критерия множественного сравнения дуннетта с использованием GraphPad Prism ver. 4.0 программа. Среднее количество поведений тремора в группе носитель/оксотреморин наблюдалось как 29,8±8,1, а среднее количество поведений тремора в группе носитель/физиологический раствор составляло 9,2±2,5. В группе, которой вводили тестируемое соединение, поведение тремора ингибировалось дозозависимым образом, показывая степени ингибирования 50,3% при 3 мг/кг, 78,7% при 10 мг/кг и 130,4% при 30 мг/кг. Значение средней эффективной дозы (ED₅₀) было рассчитано как 1,67 мг/кг. Тестируемое соединение показало значительную фармакологическую активность в модели поведения с оксотреморин-индуцированным тремором, которая является репрезентативной животной моделью синдрома эссенциального тремора. В таблице 1 обобщены экспериментальные данные (коэффициент ингибирования), а экспериментальные результаты показаны на фиг. 1.All data were expressed as mean ± SEM. The number of oxotremorine-induced tremor behaviors in the test compound treated group was expressed as % inhibition compared to the vehicle group. Statistical analysis of the number of tremor behaviors between groups was performed using one-way analysis of variance (ANOVA) and Dunnett's multiple comparison test using GraphPad Prism ver. 4.0 program. The mean number of tremor behaviors in the vehicle/oxotremorine group was observed to be 29.8±8.1 and the mean number of tremor behaviors in the vehicle/saline group was 9.2±2.5. In the test compound administered group, tremor behavior was inhibited in a dose-dependent manner, showing inhibition rates of 50.3% at 3 mg/kg, 78.7% at 10 mg/kg, and 130.4% at 30 mg/kg. The value of the average effective dose (ED ₅₀ ) was calculated as 1.67 mg/kg. The test compound showed significant pharmacological activity in the oxotremorine-induced tremor behavior model, which is a representative animal model of essential tremor syndrome. Table 1 summarizes the experimental data (inhibition coefficient), and the experimental results are shown in FIG. one.

[Таблица 1] [Table 1]

Средства леченияMeans of treatment Доза
(мг/кг, п.о.)Dose
(mg/kg, p.o.) Количество животныхNumber of animals Количество поведений тремора Number of tremor behaviors Коэффициент ингибирования по сравнению с отрицательной группой ³⁾ Inhibition ratio compared to negative group ³⁾ Рассчитанная средняя эффективная доза (ED₅₀)Calculated mean effective dose (ED ₅₀ ) носитель/ физиологический растворvehicle/ saline 00 1616 9,2 ± 2,5¹⁾ 9.2 ± 2.5 ¹⁾ -- -- носитель/оксотреморинcarrier/oxotremorine 00 1616 29,8 ± 8,129.8 ± 8.1 0,0%0.0% -- тестируемое соединение/
оксотреморинtest compound/
oxotremorine 33 1616 19,4 ± 3,719.4 ± 3.7 50,3%50.3% 1,67 мг/кг, п.о.1.67 mg/kg, p.o. 10ten 1616 13,6 ± 0,1²⁾ 13.6 ± 0.1 ²⁾ 78,7%78.7% 30thirty 1616 2,9 ± 0,5¹⁾ 2.9 ± 0.5 ¹⁾ 130,4%130.4% ¹⁾ Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.01
²⁾ Статистическая значимость количества поведений тремора по сравнению с группой отрицательного контроля: p < 0.05
³⁾ Расчет коэффициента ингибирования по сравнению с группой отрицательного контроля=- [(Среднее количество поведений тремора группы соединение формулы 2/оксотреморин - Среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)/(Среднее количество поведений тремора группы носитель/оксотреморин - среднее количество поведений тремора группы носитель/физиологический раствор)-1]×100 ¹⁾ Statistical significance of the number of tremor behaviors compared to the negative control group: p < 0.01
²⁾ Statistical significance of the number of tremor behaviors compared to the negative control group: p < 0.05
³⁾ Calculation of the coefficient of inhibition compared to the negative control group =- [(Average number of tremor behaviors of the compound of formula 2/oxotremorine group - Average number of tremor behaviors of the vehicle/saline group)/(Average number of tremor behaviors of the vehicle/oxotremorine group - average number of behaviors tremor group carrier/saline)-1]×100

Claims

1. A method for preventing, alleviating, or treating essential tremor, rest tremor, action tremor, or their combined (complex) tremor in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a carbamate compound, which is (R)-1-(2-chlorophenyl)- 2-tetrazol-2-yl-ethyl carbamic acid ester of the following formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:

[Formula 2]

.

2. The method according to claim 1, where the resting tremor is one or more selected from the group consisting of parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome and psychogenic tremor; and the action tremor is one or more selected from the group consisting of postural tremor, kinetic tremor, and isometric tremor.

3. The method of claim. 1, which is intended for the prevention, alleviation or treatment of one or more selected from the group consisting of parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome, psychogenic tremor, essential tremor, physiological tremor, enhanced physiological tremor, dystonic tremor, simple kinetic tremor, intentional tremor, task-specific kinetic tremor, palatal tremor, drug and toxic tremor syndrome, primary orthostatic tremor, Holmes tremor, and velopalatine myoclonus.

4. The method of claim. 1, which is intended for the prevention, alleviation or treatment of essential tremor.

5. The method of claim 1 wherein the resting tremor is Parkinson's tremor syndrome.

6. The method according to any one of paragraphs. 1-5, where the subject is a mammal.

7. The method of claim 6 wherein the mammal is a human.

8. The method according to any one of paragraphs. 1-5, wherein the therapeutically effective amount of (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester of carbamic acid of Formula 2 is 50 mg to 500 mg based on the free form.

9. The use of a carbamate compound which is (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester of carbamic acid of the following formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for prevention, relief or treatment of essential tremor, rest tremor, action tremor or their combined (complex) tremor:

[Formula 2]

.

10. Use according to claim 9, where the resting tremor is one or more selected from the group consisting of parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome and psychogenic tremor; and the action tremor is one or more selected from the group consisting of postural tremor, kinetic tremor, and isometric tremor.

11. Use according to claim 9, which is intended for the prevention, alleviation or treatment of one or more selected from the group consisting of parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome, psychogenic tremor, essential tremor, physiological tremor, enhanced physiological tremor, dystonic tremor, simple kinetic tremor, intentional tremor, task-specific kinetic tremor, palatal tremor, drug and toxic tremor syndrome, primary orthostatic tremor, Holmes tremor, and velopalatine myoclonus.

12. Use according to claim 9, which is intended for the prevention, alleviation or treatment of essential tremor.

13. Use according to claim 9, wherein the resting tremor is Parkinson's tremor syndrome.

14. The use according to any one of claims 9 to 13, wherein (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester of carbamic acid of formula 2 is used in an amount of from 50 mg to 500 mg in the calculation to free form.