RU2776366C2 - COMBINATION OF 5-HT6-RECEPTOR ANTAGONIST AND ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR FOR USE IN TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE IN SUBPOPULATION OF PATIENTS THAT ARE CARRIERS OF ApoE4 ALLELES - Google Patents
COMBINATION OF 5-HT6-RECEPTOR ANTAGONIST AND ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR FOR USE IN TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE IN SUBPOPULATION OF PATIENTS THAT ARE CARRIERS OF ApoE4 ALLELES Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776366C2 RU2776366C2 RU2019135609A RU2019135609A RU2776366C2 RU 2776366 C2 RU2776366 C2 RU 2776366C2 RU 2019135609 A RU2019135609 A RU 2019135609A RU 2019135609 A RU2019135609 A RU 2019135609A RU 2776366 C2 RU2776366 C2 RU 2776366C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alzheimer
- pharmaceutically acceptable
- disease
- receptor antagonist
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 title abstract 5
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 title abstract 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title abstract 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title abstract 3
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 title abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract 4
- YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)=C1 YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к антагонистам 5-НТ6-рецепторов и их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении болезни Альцгеймера, где лечение дополнительно включает применение ингибитора ацетилхолинэстеразы, а пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.The present invention relates to 5-HT 6 receptor antagonists and their pharmaceutically acceptable salts for use in the treatment of Alzheimer's disease, where the treatment further comprises the use of an acetylcholinesterase inhibitor and the Alzheimer's disease patient is a carrier of one or two ApoE4 alleles.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND TO THE INVENTION
Деменция является клиническим синдромом, характеризующимся нарушениями в многочисленных областях когнитивной деятельности, которые нельзя объяснить нормальным старением, заметным снижением функции и отсутствием делирия. Кроме того, нейропсихиатрические симптомы часто присутствуют уже при первой постановке диагноза, а далее увеличивается их количество и интенсивность с течением времени по мере прогрессирования заболевания. Известно, что аллель ε4 гена аполипопротеина Е (АРОЕ4) является одним из наиболее важных генетических факторов риска развития болезни Альцгеймера (AD) (Roses A. Apolipoprotein Е alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Ann Rev Med. 1996; 47; 387-400). Считается, что повышенный риск связан с изо-формой АРОЕ4, проявляющей сниженный клиренс Аβ-пептидов и способствующей их агрегации (Holzman DM et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2:a006312).Dementia is a clinical syndrome characterized by impairments in numerous areas of cognition that cannot be explained by normal aging, a marked decline in function, and the absence of delirium. In addition, neuropsychiatric symptoms are often present at first diagnosis and then increase in number and intensity over time as the disease progresses. It is known that the ε4 allele of the apolipoprotein E (APOE4) gene is one of the most important genetic risk factors for the development of Alzheimer's disease (AD) (Roses A. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Ann Rev Med. 1996; 47; 387-400 ). It is believed that the increased risk is associated with the APOE4 isoform, which exhibits reduced clearance of Aβ peptides and promotes their aggregation (Holzman DM et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 ; 2:a006312).
Сообщалось, что программа фазы III с использованием трамипрозата, модулятора GABA-рецептора, в качестве модификатора заболевания при лечении AD не достигла своей первичной конечной точки, но предварительно определенный анализ в подгруппах позволил предположить потенциальную эффективность у носителей аполипопротеина Е4 (Abushakra, S. Clinical Benefits of Tramiprosate in Alzheimer's disease Are Associated with Higher Number of APOE4 Alleles: The "APOE4 Gene-Dose Effect. J Prev Alz Dis 2016; 3(4):219-228).A phase III program using tramimprosate, a GABA receptor modulator, as a disease modifier in the treatment of AD has been reported to have failed to reach its primary endpoint, but a predetermined subgroup analysis suggested potential efficacy in apolipoprotein E4 carriers (Abushakra, S. Clinical Benefits of Tramiprosate in Alzheimer's disease Are Associated with Higher Number of APOE4 Alleles: The "APOE4 Gene-Dose Effect. J Prev Alz Dis 2016; 3(4):219-228).
Было предложено применение селективных антагонистов 5-НТ6-рецепторов для лечения когнитивной дисфункции, и оно основано на ряде аргументов. Например, было показано, что селективные антагонисты 5-НТ6-рецепторов модулируют холинергическую и глутаматергическую нейрональную функции.The use of selective 5-HT 6 receptor antagonists for the treatment of cognitive dysfunction has been proposed and is based on a number of arguments. For example, selective 5-HT 6 receptor antagonists have been shown to modulate cholinergic and glutamatergic neuronal functions.
N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин, название согласно INN идалопирдин, является сильным и селективным антагонистом 5-НТ6-рецеп-тора и в настоящее время находится на стадии клинической разработки. N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин также раскрыт как Lu АЕ58054.N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-benzylamine, INN name idalopirdine, is a potent and selective 5- HT 6 receptor and is currently at the stage of clinical development. N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-benzylamine is also disclosed as Lu AE58054.
N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин был впервые раскрыт в WO 02/078693, и диапазон доз для N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина предложен в WO 2014/037532.N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-benzylamine was first disclosed in WO 02/078693, and the dosage range for N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-benzylamine is proposed in WO 2014/037532.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание фазы II было зарегистрировано в Lancet Neurol 2014; 13:141-49 (опубликовано в сети 6 октября 2014 года; далее именуется исследованием LADDER). Исследование LADDER проводили с участием пациентов с умеренно выраженной AD (MMSE 12-19) с использованием идалопирдина, 90 мг/сутки, (30 мг TID), добавленного к стабильному донепезилу. При исследовании LADDER получили значительное улучшение когнитивных функций по сравнению с монотерапией донепезилом.A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial was registered with the Lancet Neurol 2014; 13:141-49 (published online October 6, 2014; hereinafter referred to as the LADDER study). The LADDER study was performed in patients with moderate AD (MMSE 12-19) using idalopirdine 90 mg/day (30 mg TID) added to stable donepezil. In the LADDER study, a significant improvement in cognitive function was obtained compared with donepezil monotherapy.
Последующая программа фазы III, состоящая из трех 24-недельных исследований (идентификационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01956151; NCT02006641; NCT02006654) идалопирдина в качестве вспомогательного лечения к ингибитору ацетилхолинэстеразы у пациентов со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной (MMSE 12-22) с фиксированной дозой идалопирдина (10, 30 и 60 мг QD), не повторила результаты эффективности фазы II.Phase III follow-up program consisting of three 24-week trials (ClinicalTrials.gov ID: NCT01956151; NCT02006641; NCT02006654) of idalopirdine as adjuvant treatment to an acetylcholinesterase inhibitor in patients with mild to moderate Alzheimer's disease (MMSE 12-22) with a fixed dose of idalopirdine (10, 30, and 60 mg QD) did not replicate phase II efficacy results.
Avineuro Pharmaceuticals разрабатывает пероральный низкомолекулярный антагонист 5-НТ6-рецептора, AVN-211 (CD-008-0173), для потенциального лечения когнитивных симптомов, а также болезни Альцгеймера. AVN-211 является производным 3-сульфонилпи-разоло[1,5-а]пиримидина и раскрыт в WO 2009/093206 как 3-бензолсульфонил-5,7-диметил-2-метилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин.Avineuro Pharmaceuticals is developing an oral small molecule 5-HT 6 receptor antagonist, AVN-211 (CD-008-0173), as a potential treatment for cognitive symptoms as well as Alzheimer's disease. AVN-211 is a 3-sulfonylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and is disclosed in WO 2009/093206 as 3-benzenesulfonyl-5,7-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine.
Axovant Sciences Ltd разрабатывает пероральный низкомолекулярный антагонист 5-НТ6-рецептора, интепирдин (RVT-101/SB-742457, регистрационный номер CAS 607742-69-8), для потенциального лечения болезни Альцгеймера. RVT-101 является производным 8-пиперазин-1-ил-хинолина и раскрыт в WO 2009/074607 как 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-илхинолин.Axovant Sciences Ltd is developing an oral small molecule 5-HT 6 receptor antagonist, intepirdine (RVT-101/SB-742457, CAS accession number 607742-69-8), as a potential treatment for Alzheimer's disease. RVT-101 is a derivative of 8-piperazin-1-yl-quinoline and is disclosed in WO 2009/074607 as 3-phenylsulfonyl-8-piperazin-1-ylquinoline.
В настоящее время не существует лечения, которое замедляет или останавливает прогрессирование деменции. Существует потребность в улучшенных лекарственных средствах для лечения, которые будут улучшать качество жизни пациентов, страдающих от симптомов болезни Альцгеймера.There is currently no treatment that slows or stops the progression of dementia. There is a need for improved therapeutics that will improve the quality of life of patients suffering from the symptoms of Alzheimer's disease.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее предусматривает лечение болезни Альцгеймера с помощью антагониста 5-НТ6-рецептора в качестве вспомогательной терапии к ингибиторам ацетилхолинэстеразы в группе субпопуляции пациентов с болезнью Альцгеймера, при этом пациенты являются носителями либо одного аллеля АРОЕ4 (гетерозиготные), либо двух аллелей АРОЕ4 (гомозиготные), при этом данная терапия включает введение эффективной дозы антагониста 5-НТ6-рецептора для улучшения или усиления эффекта лечения ингибитором ацетилхолинэстеразы, в частности на когнитивные функции.The present provides for the treatment of Alzheimer's disease with a 5-HT 6 receptor antagonist as adjuvant therapy to acetylcholinesterase inhibitors in a subpopulation of patients with Alzheimer's disease, wherein the patients are carriers of either one APOE4 allele (heterozygous) or two APOE4 alleles (homozygous), this therapy comprises administering an effective dose of a 5-HT 6 receptor antagonist to improve or enhance the effect of acetylcholinesterase inhibitor treatment, in particular on cognitive function.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в то время как идалопирдин в качестве вспомогательного лечения к ингибиторам ацетилхолинэстеразы у пациентов со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной не приводил к значительному улучшению когнитивных функций по сравнению с монотерапией донепезилом, было достигнуто значительное улучшение когнитивных функций по сравнению с монотерапией донепезилом при использовании идалопирдина в качестве вспомогательного лечения к донепезилу у пациентов, являющихся гомозиготами по АРОЕ4, и пациентов, являющихся гетерозиготами по АРОЕ4, со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной (MMSE 12-22).The present inventors unexpectedly found that while idalopirdine as an adjuvant treatment to acetylcholinesterase inhibitors in patients with mild to moderate Alzheimer's disease did not result in a significant improvement in cognitive function compared to donepezil monotherapy, a significant improvement in cognitive function was achieved by versus donepezil monotherapy when using idalopirdine as an adjunct treatment to donepezil in APOE4 homozygous and APOE4 heterozygous patients with mild to moderate Alzheimer's disease (MMSE 12-22).
Поскольку идалопирдин является антагонистом 5-НТ6-рецептора с высокой специфичностью и практически не связывается с другими фармакологическими рецепторами, разумно предположить, что наблюдаемая повышенная активность обусловлена его антагонистической активностью в отношении 5-НТ6-рецептора и, следовательно, общим свойством антагонистов 5-НТ6-рецептора. Соответственно, ожидается, что антагонисты 5-НТ6-рецепторов, такие как AVN-211 и RVT-101, также будут вызывать усиленный лечебный ответ при болезни Альцгеймера у пациентов, являющихся гомозиготами по АРОЕ4/4, и у пациентов, являющихся гетерозиготами по АРОЕ4, со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной.Since idalopirdine is a 5 -HT6 receptor antagonist with high specificity and hardly binds to other pharmacological receptors, it is reasonable to assume that the observed increased activity is due to its 5-HT6 receptor antagonistic activity and, therefore, the general property of 5-HT 6 antagonists. HT 6 receptor. Accordingly, 5-HT 6 receptor antagonists such as AVN-211 and RVT-101 are also expected to elicit an enhanced treatment response in Alzheimer's disease in patients who are homozygous for APOE4/4 and in patients who are heterozygous for APOE4. , with a mild to moderate degree of Alzheimer's disease.
Аспект настоящего изобретения относится к антагонисту 5-НТ6-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении болезни Альцгеймера, при этом лечение дополнительно включает применение ингибитора ацетилхолинэстеразы, где пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.An aspect of the present invention relates to a 5-HT 6 receptor antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of Alzheimer's disease, the treatment further comprising the use of an acetylcholinesterase inhibitor, wherein the Alzheimer's patient is a carrier of one or two ApoE4 alleles.
Варианты осуществления настоящего изобретенияEmbodiments of the present invention
Далее, раскрыты варианты осуществления настоящего изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и так далее.Further, embodiments of the present invention are disclosed. The first embodiment is designated E1, the second embodiment is designated E2, and so on.
Е1. Антагонист 5-НТ6-рецептора или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4, путем улучшения или усиления эффекта лечения ингибитором ацетилхолинэстеразы.E1. A 5-HT 6 receptor antagonist or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of Alzheimer's disease when the Alzheimer's patient is a carrier of one or two ApoE4 alleles by improving or enhancing the effect of treatment with an acetylcholinesterase inhibitor.
Е2. В варианте осуществления Е1 антагонист 5-НТ6-рецептора выбран из группы, состоящей из идалопирдина, AVN-211 и RVT-101 или фармацевтически приемлемых солей указанных антагонистов 5-НТ6-рецептора.E2. In an embodiment, the E1 5-HT 6 receptor antagonist is selected from the group consisting of idalopirdine, AVN-211 and RVT-101, or pharmaceutically acceptable salts of said 5-HT 6 receptor antagonists.
Е3. В варианте осуществления Е1 или Е2 антагонистом 5-НТ6-рецептора является идалопирдин или его фармацевтически приемлемая соль.E3. In an E1 or E2 embodiment, the 5-HT 6 receptor antagonist is idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е4. В варианте осуществления Е1 или Е3 антагонист 5-НТ6-рецептора представляет собой хлористоводородную соль идалопирдина.E4. In an embodiment, the E1 or E3 5-HT 6 receptor antagonist is idalopirdine hydrochloride salt.
Е5. В варианте осуществления Е1 или Е2 антагонистом 5-НТ6-рецептора является AVN-211 или его фармацевтически приемлемая соль.E5. In an E1 or E2 embodiment, the 5-HT 6 receptor antagonist is AVN-211 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е6. В варианте осуществления Е1 или Е2 антагонистом 5-НТ6-рецептора является RVT-101 или его фармацевтически приемлемая соль.E6. In an E1 or E2 embodiment, the 5-HT 6 receptor antagonist is RVT-101 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е7. В варианте осуществления Е1 ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина или фармацевтически приемлемых солей указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы.E7. In an embodiment, the E1 acetylcholinesterase inhibitor is selected from the group consisting of donepezil, rivastigmine and galantamine, or pharmaceutically acceptable salts of said acetylcholinesterase inhibitors.
Е8. В варианте осуществления Е1 или Е7 ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил или его фармацевтически приемлемая соль.E8. In an embodiment of E1 or E7, the acetylcholinesterase inhibitor is donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е9. В варианте осуществления Е1 или Е8 ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.E9. In an embodiment, E1 or E8, the acetylcholinesterase inhibitor is donepezil hydrochloride salt.
Е10. В варианте осуществления Е1 или Е7 ингибитором ацетилхолинэстеразы является ривастигмин или его фармацевтически приемлемая соль.E10. In an E1 or E7 embodiment, the acetylcholinesterase inhibitor is rivastigmine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е11. В варианте осуществления Е1 или Е10 ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль или тартратную соль ривастигмина.E11. In an embodiment, E1 or E10, the acetylcholinesterase inhibitor is the hydrochloride salt or tartrate salt of rivastigmine.
Е12. В варианте осуществления Е1 или Е7 ингибитором ацетилхолинэстеразы является галантамин или его фармацевтически приемлемая соль.E12. In an E1 or E7 embodiment, the acetylcholinesterase inhibitor is galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е13. В варианте осуществления Е1 или Е12 ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой гидробромидную соль галантамина.E13. In an embodiment, E1 or E12, the acetylcholinesterase inhibitor is galanthamine hydrobromide salt.
Е14. В варианте осуществления Е1, Е3 или Е8 антагонист 5-НТ6-рецептора представляет собой идалопирдин, а ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил.E14. In an embodiment, the E1, E3 or E8 5-HT 6 receptor antagonist is idalopirdine and the acetylcholinesterase inhibitor is donepezil.
Е15. В варианте осуществления Е1 или Е14 антагонист 5-НТ6-рецептора представляет собой хлористоводородную соль идалопирдина, а ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.E15. In an embodiment, the E1 or E14 5-HT 6 receptor antagonist is idalopirdine hydrochloride and the acetylcholinesterase inhibitor is donepezil hydrochloride.
Е16. В варианте осуществления Е1, Е14 или Е15 диапазон доз идалопирдина составляет от 60 мг/сутки до 120 мг/сутки.E16. In embodiment E1, E14 or E15, the dose range of idalopirdine is 60 mg/day to 120 mg/day.
Е17. В варианте осуществления Е1, Е3, Е4, Е14 или Е15 диапазон доз идалопирдина составляет от 60 мг/сутки до 90 мг/сутки.E17. In an embodiment, E1, E3, E4, E14, or E15, the dosage range for idalopirdine is 60 mg/day to 90 mg/day.
Е18. В варианте осуществления Е17 доза идалопирдина составляет 60 мг/сутки.E18. In embodiment E17, the dose of idalopirdine is 60 mg/day.
Е19. В варианте осуществления Е17 доза идалопирдина составляет 90 мг/сутки.E19. In embodiment E17, the dose of idalopirdine is 90 mg/day.
Е20. В варианте осуществления Е1, Е8, Е9, Е14 или Е15 диапазон доз донепезила составляет от 2 мг/сутки до 25 мг/сутки, предпочтительно от 5 мг/сутки до 23 мг/сутки.E20. In an embodiment, E1, E8, E9, E14 or E15, the donepezil dosage range is 2 mg/day to 25 mg/day, preferably 5 mg/day to 23 mg/day.
Е22. В варианте осуществления любого из предыдущих вариантов осуществления антагонист 5-НТ6-рецептора вводят один раз в день (QD) или два раза в день (BID) для получения необходимой суточной дозы.E22. In an embodiment of any of the previous embodiments, the 5-HT 6 receptor antagonist is administered once a day (QD) or twice a day (BID) to obtain the required daily dose.
Е23. В варианте осуществления любого из Е1, Е16, Е17, Е18 или Е19 идалопирдин является дозированным BID.E23. In an embodiment of any of E1, E16, E17, E18 or E19, idalopirdine is a dosed BID.
Е21. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист 5-НТ6-рецептора, выбранный из группы, состоящей из идалопирдина, RVT-101 и AVN-211 или фармацевтически приемлемых солей указанных антагонистов 5-НТ6-рецептора, и ингибитор ацетилхолинэстеразы, выбранный из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина или их фармацевтически приемлемых солей, для лечения болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.E21. A pharmaceutical composition comprising a 5-HT 6 receptor antagonist selected from the group consisting of idalopirdine, RVT-101 and AVN-211 or pharmaceutically acceptable salts of said 5-HT 6 receptor antagonists, and an acetylcholinesterase inhibitor selected from the group consisting of donepezil, rivastigmine and galantamine or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of Alzheimer's disease, when the patient with Alzheimer's disease is a carrier of one or two ApoE4 alleles.
Е22. Применение антагониста 5-НТ6-рецептора, выбранного из группы, состоящей из идалопирдина, RVT-101 и AVN-211 или их фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного препарата для лечения болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.E22. Use of a 5-HT 6 receptor antagonist selected from the group consisting of idalopirdine, RVT-101 and AVN-211, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease, when an Alzheimer's patient is a carrier of one or two alleles ApoE4.
Е23. Применение антагониста 5-НТ6-рецептора, выбранного из группы, состоящей из идалопирдина, RVT-101 и AVN-211 или фармацевтически приемлемых солей антагониста 5-НТ6-рецептора, и ингибитора ацетилхолинэстеразы, выбранного из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина или фармацевтически приемлемых солей ингибиторов ацетилхолинэстеразы, для изготовления лекарственного препарата для лечения болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.E23. Use of a 5-HT 6 receptor antagonist selected from the group consisting of idalopirdine, RVT-101 and AVN-211 or pharmaceutically acceptable salts of a 5-HT 6 receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor selected from the group consisting of donepezil, rivastigmine and galanthamine or pharmaceutically acceptable salts of acetylcholinesterase inhibitors, for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease, when the patient with Alzheimer's disease is a carrier of one or two ApoE4 alleles.
Е24. В варианте осуществления любого из предыдущих вариантов осуществления болезнь Альцгеймера находится на стадии от легкой до умеренной.E24. In an embodiment of any of the previous embodiments, Alzheimer's disease is in the mild to moderate stage.
Е25. В варианте осуществления любого из предыдущих вариантов осуществления болезнь Альцгеймера находится на стадии от умеренной до тяжелой.E25. In an embodiment of any of the previous embodiments, Alzheimer's disease is moderate to severe.
Е26. Способ лечения болезни Альцгеймера, при котором пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4 и при котором пациент подвергается лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, при этом способ включает дальнейшее введение антагониста 5-НТ6-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.E26. A method for treating Alzheimer's disease, wherein the patient with Alzheimer's disease is a carrier of one or two ApoE4 alleles and wherein the patient is treated with an acetylcholinesterase inhibitor, the method comprising further administration of a 5-HT 6 receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Е27. Режим дозирования для симптоматического лечения болезни Альцгеймера в популяции подгруппы пациентов с болезнью Альцгеймера, которые являются носителями одного или двух аллелей АроЕ4, включающий дополнительное применение антагониста 5-НТ6-рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы.E27. A dosing regimen for the symptomatic treatment of Alzheimer's disease in a subset of Alzheimer's patients who carry one or two ApoE4 alleles, including the adjunctive use of a 5 -HT6 receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor.
Е28. Антагонист 5-НТ6-рецептора или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении болезни Альцгеймера у пациента, при этом пациент также получает лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы, и при этом пациент является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.E28. A 5-HT 6 receptor antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of Alzheimer's disease in a patient, wherein the patient is also being treated with an acetylcholinesterase inhibitor, and the patient is a carrier of one or two ApoE4 alleles.
ОпределенияDefinitions
Во всем описании предполагается, что термин "антагонист 5-НТ6-рецептора", а также любой конкретный антагонист 5-НТ6-рецептора, такой как идалопирдин, AVN-211 или RVT-101, включают в себя, если не указано иное, любую форму соединения, например свободное основание и фармацевтически приемлемые соли. Свободное основание и фармацевтически приемлемые соли включают в себя безводные формы и сольватированные формы, такие как гидраты. Безводные формы включают в себя аморфные и кристаллические формы, а сольваты включают в себя кристаллические формы. Кроме того, если не указано иное, термин "антагонист 5-НТ6-рецептора" включает в себя антагонист 5-НТ6-рецептора человека (который также можно обозначить как "антагонист h5-HT6-рецептора").Throughout the specification, the term "5-HT 6 receptor antagonist", as well as any specific 5-HT 6 receptor antagonist such as idalopirdine, AVN-211, or RVT-101, is intended to include, unless otherwise indicated, any form of the compound, such as the free base and pharmaceutically acceptable salts. The free base and pharmaceutically acceptable salts include anhydrous forms and solvated forms such as hydrates. Anhydrous forms include amorphous and crystalline forms, and solvates include crystalline forms. In addition, unless otherwise indicated, the term "5-HT 6 receptor antagonist" includes a human 5-HT 6 receptor antagonist (which may also be referred to as "h5-HT 6 receptor antagonist").
Аналогично, предполагается, что термин "ингибитор ацетилхолинэстеразы" (сокращенно "AChEl"), а также любой конкретный ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как "донепезил", включают в себя любую форму соединения, например свободное основание и фармацевтически приемлемые соли и т.д.Likewise, the term "acetylcholinesterase inhibitor" (abbreviated as "AChEl"), as well as any specific acetylcholinesterase inhibitor such as "donepezil", is intended to include any form of the compound, eg, the free base and pharmaceutically acceptable salts, etc.
Термин "ингибитор ацетилхолинэстеразы" (AChEl) известен специалистам в данной области и включает в себя соединения, выбранные из группы, состоящей из донепезила ((RS)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5,6-диметокси-2,3-дигидроинден-1-он), ривастигмина ((S)-3-[1-(диметиламино)этил]фенил-N-этил-N-метилкарбамат), и галантамина ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-гексагид ро-3-метокси-11 -метил-4аН-[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол), и такрина (1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин). AchEl могут быть сокращены следующим образом: донепезил DON, ривастигмин RIV и галантамин GAL.The term "acetylcholinesterase inhibitor" (AChEl) is known to those skilled in the art and includes compounds selected from the group consisting of donepezil ((RS)-2-[(1-benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6- dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one), rivastigmine ((S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamate), and galanthamine ((4aS,6R,8aS) -5,6,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol), and tacrine (1,2,3,4-tetrahydroacridine-9-amine). AchEl can be abbreviated as follows: donepezil DON, rivastigmine RIV, and galantamine GAL.
Термины "активный фармацевтический ингредиент" и "активный ингредиент" охватывают антагонисты 5-НТ6-рецептора и AChEl.The terms "active pharmaceutical ingredient" and "active ingredient" encompass 5-HT 6 receptor antagonists and AChEl.
Дозы ингибитора ацетилхолинэстеразы, одобренные FDA, охвачены настоящим изобретением. Например, в контролируемых клинических испытаниях лечения болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной показано, что эффективные дозы донепезила составляют 5 мг или 10 мг, введенные перорально один раз в сутки. Однократная пероральная суточная доза донепезила, составляющая 23 мг, также одобрена для лечения AD со степенью выраженности от умеренной до тяжелой.Doses of an acetylcholinesterase inhibitor approved by the FDA are encompassed by the present invention. For example, in controlled clinical trials for the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease, effective doses of donepezil have been shown to be 5 mg or 10 mg administered orally once daily. A single oral daily dose of donepezil 23 mg is also approved for the treatment of moderate to severe AD.
В настоящем контексте, когда антагонист 5-НТ6-рецептора, такой как идалопирдин (может быть сокращен как IDL), AVN-211 или RVT-101 или любой другой антагонист 5-НТ6-рецептора, используется в комбинации с AChEl, таким как донепезил ривастигмин, такрин или галантамин, это указывает в одном варианте осуществления, что указанные два соединения могут вводиться одновременно, например в фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. В другом варианте осуществления, когда антагонист 5-НТ6-рецептора используется в комбинации с AChEl, это указывает на то, что указанные два соединения вводят раздельно в подходящих отдельных фармацевтических композициях. Эти отдельные композиции можно вводить одновременно, например через равные промежутки времени один раз в сутки либо утром, либо вечером, или их можно вводить независимо, например одно соединение через равные промежутки времени один раз в сутки утром, а другое соединение через равные промежутки времени один раз в сутки вечером.In the present context, when a 5-HT 6 receptor antagonist such as idalopirdine (may be abbreviated as IDL), AVN-211 or RVT-101 or any other 5-HT 6 receptor antagonist is used in combination with an AChEl such as donepezil rivastigmine, tacrine or galantamine, this indicates in one embodiment that the two compounds may be administered simultaneously, for example in a pharmaceutical composition containing both compounds. In another embodiment, when a 5-HT 6 receptor antagonist is used in combination with AChEl, this indicates that the two compounds are administered separately in suitable separate pharmaceutical compositions. These separate compositions can be administered simultaneously, for example at regular intervals once a day either in the morning or in the evening, or they can be administered independently, for example one compound at regular intervals once a day in the morning, and the other compound at regular intervals once per day in the evening.
"Терапевтически эффективная доза" антагониста 5-НТ6-рецептора представляет собой количество, достаточное для обеспечения наблюдаемого терапевтического эффекта по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми признаками и симптомами болезни Альцгеймера, измеренными по ADAS-cog (Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141: 1356-64).A "therapeutically effective dose" of a 5-HT 6 receptor antagonist is an amount sufficient to provide an observable therapeutic effect compared to baseline clinically observable signs and symptoms of Alzheimer's disease as measured by ADAS-cog (Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease Am J Psychiatry 1984;141:1356-64).
ADCS-ADL измеряется в соответствии с Galasko et al. Опросник для оценки повседневной активности для клинических испытаний при болезни Альцгеймера. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Suppl 2:S33-9ADCS-ADL is measured according to Galasko et al. Daily Activity Questionnaire for Clinical Trials in Alzheimer's Disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Supple 2:S33-9
Термин "болезнь Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной" должен означать оценку от 12 до 22 (включая обе конечные точки) по шкале краткой оценки психического статуса (MMSE).The term "mild to moderate Alzheimer's disease" should mean a score of 12 to 22 (including both endpoints) on the Mini Mental Status Assessment (MMSE) scale.
Результаты нейропсихиатрического опросника (NPI) оцениваются в соответствии с данными Cummings, J. L, Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, D.A., & Gornbein, J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 2308-2314.Neuropsychiatric Inventory (NPI) results are assessed according to Cummings, J. L, Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, D.A., & Gornbein, J. The Neuropsychiatric Inventory: a comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44:2308-2314.
Краткую оценку психического статуса (MMSE) определяют в соответствии с Folstein, М.F., Folstein, S.Е., & McHugh, P.R. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research 1975 12(3): 189-198.A brief mental status assessment (MMSE) is defined according to Folstein, M.F., Folstein, S.E., & McHugh, P.R. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research 1975 12(3): 189-198.
Пациентов с болезнью Альцгеймера, которые являются носителями одной мутации в гене ε4 аполипопротеина Е, могут иногда называть "пациентами, являющимися гетерозиготами по АРОЕ4"; пациентов с болезнью Альцгеймера, которые являются носителями двух мутаций в гене ε4 аполипопротеина Е, могут иногда называть "пациентами, являющимися гомозиготами по АРОЕ4" или "пациентами, являющимися гомозиготами по АРОЕ4/4".Patients with Alzheimer's disease who carry a single mutation in the apolipoprotein E ε4 gene may sometimes be referred to as "APOE4 heterozygous patients"; Alzheimer's patients who carry two mutations in the apolipoprotein E ε4 gene may sometimes be referred to as "APOE4 homozygous patients" or "APOE4/4 homozygous patients".
Термин "ежедневно" означает определенный непрерывный период в двадцать четыре (24) часа.The term "daily" means a specified continuous period of twenty-four (24) hours.
Термин "доза" используется в данном документе для обозначения введения антагониста 5-НТ6-рецептора или ингибитора ацетилхолинэстеразы в одной лекарственной форме пациенту, подлежащему лечению. В некоторых вариантах осуществления дозой является пероральный состав для однократного применения. В некоторых вариантах осуществления доза составлена в виде таблетки, капсулы, пилюли или пластыря, которые вводят пациенту.The term "dose" is used herein to refer to the administration of a 5-HT 6 receptor antagonist or acetylcholinesterase inhibitor in a single dosage form to a patient to be treated. In some embodiments, the dosage is a single oral formulation. In some embodiments, the dosage is in the form of a tablet, capsule, pill, or patch that is administered to a patient.
В контексте настоящего изобретения "единичная лекарственная форма" относится к составленной единице фармацевтической композиции, например таблетке или капсуле.In the context of the present invention, "unit dosage form" refers to a formulated unit of a pharmaceutical composition, such as a tablet or capsule.
Термин "эффективная суточная доза" означает общее количество антагониста 5-НТ6-рецептора или AChEl, вводимых нуждающемуся в терапии пациенту за непрерывный период, равный двадцати четырем (24) часам. В качестве неограничивающего примера, используемого в данном документе исключительно для иллюстрации значения термина, эффективная суточная доза 90 мг будет обозначать и включать введение однократной дозы 90 мг в период, равный двадцати четырем часам, введение двух доз по 45 мг каждая в течение периода, равного двадцати четырем часам, и введение трех доз по 30 мг каждая в течение периода, равного двадцати четырем часам, и т.д. При введении антагониста 5-НТ6-рецептора таким образом, т.е. более одного раза в период, равный двадцати четырем часам, такие введения могут распределяться равномерно в течение периода, равного двадцати четырем часам, или даже вводиться одновременно или почти одновременно.The term "effective daily dose" means the total amount of the 5-HT 6 receptor antagonist or AChEl administered to a patient in need of therapy over a continuous period of twenty-four (24) hours. As a non-limiting example, used herein solely to illustrate the meaning of the term, an effective daily dose of 90 mg will refer to and include the administration of a single dose of 90 mg over a period of twenty-four hours, the administration of two doses of 45 mg each over a period of twenty four hours, and the administration of three doses of 30 mg each over a period of twenty-four hours, etc. By administering the 5-HT 6 receptor antagonist in this way, i.e. more than once in a twenty-four hour period, such administrations may be distributed evenly over a twenty-four hour period, or even administered simultaneously or nearly simultaneously.
Термин "диапазон дозы", используемый в данном документе, относится к верхней и нижней границам допустимого различия количества определяемого средства. Как правило, дозу средства в любом количестве в пределах определяемого диапазона можно вводить пациентам, подвергающимся лечению.The term "dose range" as used herein refers to the upper and lower limits of the allowable difference in the amount of analyte. In general, any dose of the agent within the defined range may be administered to patients being treated.
Термин "лечить" используется в данном документе для обозначения смягчения, снижения или уменьшения по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. Например, в отношении деменции термин "лечить" может означать смягчение или уменьшение выраженности когнитивного нарушения (такого как нарушение памяти и/или ориентации) или нарушения общего функционирования (функционирование в целом, включая повседневную деятельность) и/или замедление или обращение вспять прогрессирующего ухудшения в общем или когнитивном нарушении.The term "treat" is used herein to mean alleviating, reducing or reducing at least one symptom of a disease in a subject. For example, in relation to dementia, the term "treat" may mean alleviating or reducing the severity of cognitive impairment (such as impaired memory and/or orientation) or impairment of general functioning (general functioning, including daily activities) and/or slowing or reversing progressive deterioration in general or cognitive impairment.
Фармацевтически приемлемые солиPharmaceutically acceptable salts
Настоящее изобретение также включает соли антагонистов 5-НТ6-рецептора, как правило, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты включают в себя соли неорганических кислот, а также органических кислот.The present invention also includes salts of 5-HT 6 receptor antagonists, generally pharmaceutically acceptable salts. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts. Acid addition salts include salts of inorganic acids as well as organic acids.
Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, п-амино-бензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганической или органической кислоты включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Berge, S.M. et al., J, Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, sulfuric, sulfamic, nitric acids, and the like. Representative examples of suitable organic acids include formic, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, cinnamic, citric, fumaric, glycolic, itaconic, lactic, methanesulfonic, maleic, malic, malonic, mandelic, oxalic, picric, pyruvic, salicylic, succinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, tartaric, ascorbic, pamoic, bismethylenesalicylic, ethanedisulfonic, gluconic, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, EDTA, glycolic, p-amino-benzoic, glutamic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acids, theophylline-acetic acids, as well as 8-halogentheophyllines, eg 8-bromotheophylline and the like. Additional examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts include the pharmaceutically acceptable salts given in Berge, S.M. et al., J, Pharm. sci. 1977, 66, 2, the contents of which are incorporated herein by reference.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.In addition, the compounds of the present invention may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Generally, for the purposes of the present invention, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения антагонист 5-НТ6-рецептора находится в форме хлористоводородной соли идалопирдина.In a specific embodiment of the present invention, the 5-HT 6 receptor antagonist is in the form of the hydrochloride salt of idalopirdine.
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество антагониста 5-НТ6-рецептора и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество одного из антагонистов 5-НТ6-рецептора и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a 5-HT 6 receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of one of the 5-HT 6 receptor antagonists and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Антагонист 5-НТ6-рецептора можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами либо в однократной, либо в многократных дозах. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и вспомогательными веществами в соответствии с общепринятыми методиками, такими как методики, раскрываемые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.The 5-HT 6 receptor antagonist may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients, either in single or multiple doses. Pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, as well as any other known adjuvants and excipients, in accordance with conventional techniques such as those disclosed in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition , Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе буккальный и сублингвальный), трансдермальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный и внутривенный) пути. Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.Pharmaceutical compositions can be specifically formulated for administration by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, pulmonary, topical (including buccal and sublingual), transdermal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) routes. It should be appreciated that the route will depend on the general condition and age of the subject being treated, the nature of the condition being treated and the active ingredient.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости, композиции можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или же их можно составлять так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и настойки.Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders and granules. If necessary, the compositions can be prepared with coatings, such as enteric coatings, or they can be formulated to provide controlled release of the active ingredient, such as delayed or sustained release, in accordance with methods well known in the art. Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and tinctures.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением. Другие подходящие формы введения включают без ограничения суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри и имплантаты.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injectable solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders to be resuspended in sterile injectable solutions or dispersions prior to use. Other suitable forms of administration include, without limitation, suppositories, aerosols, ointments, creams, gels, inhalers, skin patches, and implants.
Типичные дозы для перорального введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Пероральные дозы обычно вводят в виде одной или нескольких доз, как правило, от одной до трех доз в сутки. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению патологического состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, а также других факторов, очевидных специалистам в данной области.Typical doses for oral administration are in the range of about 0.05 to about 10 mg/kg of body weight per day. Oral doses are usually administered as one or more doses, typically one to three doses per day. The precise dosage will depend on the frequency and route of administration, the sex, age, weight and general condition of the subject being treated, the nature and severity of the condition being treated and any concomitant diseases being treated, as well as other factors apparent to those skilled in the art.
Составы также могут быть обеспечены в виде единичной лекарственной формы с помощью способов, известных специалистам в данной области. В качестве примера типичная единичная лекарственная форма для перорального введения может содержать общее количество активного фармацевтического ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг, как, например, от приблизительно 60 мг до приблизительно 200 мг.The formulations may also be provided in unit dosage form using methods known to those skilled in the art. By way of example, a typical oral unit dosage form may contain a total amount of the active pharmaceutical ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from about 10 mg to about 200 mg, such as from about 60 mg to about 200 mg.
Антагонисты 5-НТ6-рецептора согласно настоящему изобретению обычно используются в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является соль присоединения кислоты антагониста 5-НТ6-рецептора, которая характеризуется такой же применимостью свободного основания. В тех случаях, когда антагонист 5-НТ6-рецептора предусматривает свободное основание, тогда такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания антагониста 5-НТ6-рецептора фармацевтически приемлемой кислотой. Выше описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.The 5-HT 6 receptor antagonists of the present invention are generally used as the free substance or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is the acid addition salt of a 5-HT 6 receptor antagonist, which has the same usability of the free base. Where the 5-HT 6 receptor antagonist provides a free base, then such salts are prepared in a conventional manner by treating a solution or suspension of the free base of the 5-HT 6 receptor antagonist with a pharmaceutically acceptable acid. The above describes typical examples of suitable organic and inorganic acids.
В случае парентерального введения можно использовать растворы антагониста 5-НТ6-рецептора в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Антагонист 5-НТ6-рецептора можно легко включать в известные стерильные водные среды с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области.In the case of parenteral administration, solutions of the 5-HT 6 receptor antagonist in sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol solution, or sesame or peanut oil can be used. Such aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonic with sufficient saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The 5-HT 6 receptor antagonist can be readily incorporated into known sterile aqueous media using standard techniques known to those skilled in the art.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или заполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель или разбавитель может включать любые материалы для замедленного высвобождения, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерил-дистеарат, отдельно или смешанные с воском. Затем фармацевтические композиции, образованные путем объединения антагониста 5-НТ6-рецептора и фармацевтически приемлемого носителя, легко вводят в различных лекарственных формах, подходящих для раскрытых путей введения. В целях удобства составы могут быть представлены в виде единичной лекарственной формы с применением известных в области фармации способов.Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions, and various organic solvents. Examples of solid carriers include lactose, calcium sulfate, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate, stearic acid, and cellulose lower alkyl ethers. Examples of liquid carriers include, but are not limited to, syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene, and water. Similarly, the carrier or diluent may include any sustained release materials known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or mixed with a wax. The pharmaceutical compositions formed by combining the 5-HT 6 receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable carrier are then readily administered in various dosage forms suitable for the disclosed routes of administration. For convenience, the formulations may be presented in unit dosage form using methods known in the art of pharmacy.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут обеспечивать в качестве отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящее вспомогательное вещество. Кроме того, подходящие для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.Formulations of the present invention suitable for oral administration may be provided as separate units such as capsules or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient and optionally a suitable excipient. In addition, formulations suitable for oral administration may be in the form of a powder or granules, a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion.
Если для перорального введения применяется твердый носитель, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллеты, или же он может быть в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя будет существенно изменяться, но будет находиться в диапазоне от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на единицу дозирования. Если применяют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.If a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or it may be in the form of a lozenge or lozenge. The amount of solid carrier will vary substantially, but will range from about 25 mg to about 1 g per dosage unit. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, or sterile injectable liquid such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать с помощью общепринятых в данной области способов. Например, таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями, а затем прессования смеси в стандартной таблетирующей машине для получения таблеток. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, виды камеди и т.п. Можно применять любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.Pharmaceutical compositions of the present invention can be obtained using conventional methods in this field. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with conventional excipients and/or diluents and then compressing the mixture in a standard tableting machine to produce tablets. Examples of adjuvants or diluents include corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums, and the like. Any other auxiliaries or additives commonly used for such purposes, such as, for example, colorants, flavors, preservatives, etc., may be used, provided they are compatible with the active ingredients.
Антагонист 5-НТ6-рецептора обычно используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Выше описаны примеры подходящих органических и неорганических кислот.The 5-HT6 receptor antagonist is usually used as the free substance or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of suitable organic and inorganic acids are described above.
Режим дозированияDosing regimen
Режим дозирования для антагониста 5-НТ6 будет зависеть от фактического фармакокинетического профиля антагониста, но обычно диапазон доз будет составлять 5-200 мг/сутки, которые вводят один или два раза в день. Для идалопирдина предпочтительный диапазон доз составляет 10-120 мг/сутки, которые вводят один или два раза в день, предпочтительно один раз в день. Предпочтительный диапазон доз для идалопирдина составляет 60-120 мг/сутки, которые вводят BID или QD.The dosage regimen for a 5-HT 6 antagonist will depend on the actual pharmacokinetic profile of the antagonist, but typically the dosage range will be 5-200 mg/day administered once or twice daily. For idalopirdine, the preferred dosage range is 10-120 mg/day administered once or twice a day, preferably once a day. The preferred dose range for idalopirdine is 60-120 mg/day, administered with BID or QD.
Режим дозирования для AChEl будет зависеть от фактического фармакокинетического профиля ингибитора, но обычно диапазон доз будет составлять 5-200 мг/сутки, которые вводят один или два раза в день. Галантамин обычно дозируют от 8 мг/сутки до 24 мг/сутки, ривастигмин обычно дозируют от 3 мг/сутки до 12 мг/сутки, а донепезил обычно дозируют от 5 мг/сутки до 23 мг/сутки.The dosage regimen for AChEl will depend on the actual pharmacokinetic profile of the inhibitor, but typically the dosage range will be 5-200 mg/day administered once or twice daily. Galantamine is usually dosed from 8 mg/day to 24 mg/day, rivastigmine is usually dosed from 3 mg/day to 12 mg/day, and donepezil is usually dosed from 5 mg/day to 23 mg/day.
В варианте осуществления этого аспекта настоящего изобретения лечение включает применение 60-90 мг/сутки идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 5-23 мг/сутки донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. Антагонист 5-НТ6 можно вводить одновременно с AChEl или антагонист 5-НТ6 и AChEl можно вводить независимо друг от друга.In an embodiment of this aspect of the present invention, treatment comprises 60-90 mg/day of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 5-23 mg/day of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The 5-HT 6 antagonist may be administered simultaneously with AChEl, or the 5-HT 6 antagonist and AChEl may be administered independently.
В случае, когда антагонист 5-НТ6 вводят одновременно с AChEl, два соединения могут содержаться в одной и той же единичной лекарственной форме (например, в одной таблетке, содержащей как антагонист 5-НТ6-рецептора, так и AChEl) или в отдельных единичных лекарственных формах (например, две таблетки, содержащие антагонист 5-НТ6-рецептора и AChEl соответственно). Соответственно, аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую 60-90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 5-23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащую 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 5, 7,5, 10, 15, 20 или 23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. В качестве альтернативы, фармацевтическая композиция, содержащая 30-50 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 2-15 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащая 30, 25, 40, 45 или 50 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и содержащая 2, 2,5, 3, 5, 10, 12 или 15 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую 60-90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 8-24 мг галантамина или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащую 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 8, 9, 10, 15, 20 или 24 мг галантамина или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую 60-90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 3-12 мг ривастигмина или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащую 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг ривастигмина или его фармацевтически приемлемой соли.In the case where the 5-HT 6 antagonist is administered simultaneously with AChEl, the two compounds may be contained in the same unit dosage form (eg, in one tablet containing both the 5-HT 6 receptor antagonist and AChEl) or in separate unit dosage forms (for example, two tablets containing a 5-HT 6 receptor antagonist and AChEl, respectively). Accordingly, an aspect of the present invention is directed to a pharmaceutical composition containing 60-90 mg of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 5-23 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as containing 60, 65, 70, 75, 80, 85 or 90 mg of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 5, 7.5, 10, 15, 20 or 23 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Alternatively, a pharmaceutical composition containing 30-50 mg of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2-15 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as containing 30, 25, 40, 45 or 50 mg of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt and containing 2, 2.5, 3, 5, 10, 12 or 15 mg of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Another aspect of the present invention is directed to a pharmaceutical composition containing 60-90 mg of idalopirdin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 8-24 mg of galanthamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as containing 60, 65, 70, 75, 80, 85 or 90 mg of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 8, 9, 10, 15, 20 or 24 mg of galanthamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Another aspect of the present invention is directed to a pharmaceutical composition containing 60-90 mg of idalopirdine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 3-12 mg of rivastigmine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as containing 60, 65, 70, 75, 80, 85 or 90 mg of idalopirdine or its pharmaceutically acceptable salt and 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 mg of rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt.
Если не указано иное, дозу рассчитывают на основе свободного основания активного фармацевтического ингредиента.Unless otherwise indicated, the dose is calculated based on the free base of the active pharmaceutical ingredient.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы было указано, что каждая ссылка индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).All references, including publications, patent applications, and patents cited herein, are incorporated herein by reference in their entirety and to the same extent as if each reference were individually and specifically incorporated by reference and cited in in its entirety (to the maximum extent permitted by law).
Заголовки и подзаголовки применяются в данном документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.Headings and subheadings are used herein for convenience only and should not be construed as limiting the invention in any way.
Использование всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе "так, например", "например", "к примеру" и "собственно") в данном описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.The use of every possible example or typical phrase (including "such as," "for example," "for example," and "actually") in this specification is intended solely to better illuminate the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention unless otherwise noted. otherwise.
Использование терминов в единственном числе в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте следующей далее формулы изобретения) подразумевает включение единственного и множественного числа, если в данном документе не указано иное или отчетливо не противоречит контексту. Термины "предусматривающий", "имеющий," "включающий" и "содержащий" подразумевают открытые термины (т.е. значение "включающий без ограничения"), если не отмечено иное. Предполагается, что перечисление диапазонов значений в данном документе будет использоваться только в виде сокращенного способа отдельного упоминания каждого обособленного значения, входящего в диапазон, если в данном документе не указано иное, и каждое обособленное значение включено в описание так, как если бы оно было отдельно упомянуто в данном документе.The use of terms in the singular in the context of the description of the present invention (especially in the context of the following claims) implies the inclusion of the singular and plural, unless otherwise indicated herein or clearly contradicts the context. The terms "providing," "having," "including," and "comprising" are intended to be open terms (ie, meaning "including without limitation"), unless otherwise noted. The enumeration of ranges of values in this document is intended to be used only as a shorthand way of separately referring to each individual value within the range, unless otherwise noted in this document, and each individual value is included in the description as if it were separately mentioned. in this document.
Цитирование и включение патентных документов в данный документ служит исключительно для удобства и не отражает какую-либо оценку значимости, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.The citation and inclusion of patent documents in this document is for convenience only and does not represent any assessment of the value, patentability and/or enforceability of such patent documents.
Настоящее изобретение предусматривает все модификации и эквиваленты объекта, изложенного в прилагаемой к данному документу формуле изобретения согласно действующему законодательству.The present invention contemplates all modifications and equivalents of the subject matter set forth in the claims appended hereto in accordance with applicable law.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬEXPERIMENTAL PART
Пример 1. Аффинность связывания идалопирдина, анализ и результаты.Example 1 Idalopirdin Binding Affinity, Assay and Results.
Ранее аффинность связывания идалопирдина в отношении 5-НТ определяли, как описано в Arnt J, et al. Lu AE58054, a 5-HT6 receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021-1033. Из опубликованных результатов видно, что N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин является сильнодействующим и селективным антагонистом 5-НТ6-рецептора человека с приведенными ниже значениями аффинности в отношении 5-НТ6-рецептора человека и других подтипов 5-НТ-рецептора человека.Previously, the binding affinity of idalopirdine for 5-HT was determined as described in Arnt J, et al. Lu AE58054, a 5-HT 6 receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13:1021-1033. It can be seen from the published results that N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-benzylamine is a potent and selective antagonist of 5- The human HT 6 receptor with the following affinities for the human 5-HT 6 receptor and other human 5-HT receptor subtypes.
Пример 2. Исследования фазы III.Example 2 Phase III Studies.
Программа фазы III была спонсирована Н. Lundbeck A/S (HLu) и состояла из трех 24-недельных двойных слепых с двумя параллельными группами плацебо-контролируемых с использованием фиксированных доз (10, 30 и 60 мг QD) исследований идалопирдина в качестве вспомогательного лечения к AChEl у пациентов в возрасте 50 лет и более с AD со степенью выраженности от легкой до умеренной (MMSE 12-22 при скрининге).The phase III program was sponsored by H. Lundbeck A/S (HLu) and consisted of three 24-week, double-blind, two-parallel, placebo-controlled, fixed-dose (10, 30, and 60 mg QD) trials of idalopirdine as adjuvant treatment to AChEl in patients 50 years of age or older with mild to moderate AD (MMSE 12-22 at screening).
Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 24 недели в шкале оценки тяжести болезни Альцгеймера - подшкале оценки когнитивных функций (ADAS-cog). Эта конечная точка относится к основной цели исследования, которая заключалась в установлении эффективности идалопирдина в качестве вспомогательной терапии к донепезилу для симптоматического лечения пациентов с AD со степенью выраженности от легкой до умеренной.The primary endpoint was change from baseline to week 24 in the Alzheimer's Disease Severity Scale - Cognitive Assessment Subscale (ADAS-cog). This endpoint relates to the primary aim of the study, which was to establish the efficacy of idalopirdine as adjuvant therapy to donepezil for the symptomatic treatment of patients with mild to moderate AD.
Ключевые вторичные конечные точки включали в себя изменение от исходного уровня до 24 недели в общей оценке кооперативного исследования болезни Альцгеймера - опросника повседневной деятельности (ADCS-ADL).Key secondary endpoints included change from baseline to week 24 in the overall assessment of the Alzheimer's Cooperative Study - Daily Activities Questionnaire (ADCS-ADL).
Краткую оценку психического статуса (MMSE) включили в качестве вторичной конечной точки, поддерживающей основную цель.A brief mental status assessment (MMSE) was included as a secondary endpoint supporting the primary goal.
Нейропсихиатрический опросник (NPI) включили в качестве конечной точки, поддерживающей вторичную цель.The Neuropsychiatric Inventory (NPI) was included as an endpoint supporting a secondary goal.
Пример 3. Эффект лечения идалопирдином согласно ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE и NPI у пациентов с AD, гетерозиготных или гомозиготных по АРОЕ4.Example 3 Effect of idalopirdine treatment according to ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE and NPI in AD patients heterozygous or homozygous for APOE4.
В таблицах ниже значение отрицательного эффекта согласно ADAS-cog и NPI отражает положительный эффект лечения, в то время как согласно ADL и MMSE значение положительного эффекта отражает положительный эффект лечения.In the tables below, the negative effect value according to ADAS-cog and NPI reflects the positive effect of treatment, while according to ADL and MMSE the positive effect value reflects the positive effect of treatment.
Из результатов, представленных в таблице 3, виден лучший эффект при 60 мг QD в качестве вспомогательного лечения к идалопирдину у пациентов с AD, которые являются носителями одного или двух аллелей АроЕ4, как согласно ADAS-cog, так и согласно ADCS-ADL, а также согласно MMSE и NPI, по сравнению с пациентами с AD без аллелей АроЕ4 в исследовании 14861А. Эффект взаимосвязи между статусом носителя АроЕ4 и лечением 60 мг идалопирдина является значимым согласно ADAS-cog при сравнении эффекта у пациентов с 1 или 2 аллелями и пациентов с 0 (р=0,0275).From the results presented in Table 3, a better effect is seen with 60 mg QD as an adjuvant treatment to idalopirdin in AD patients who are carriers of one or two ApoE4 alleles according to both ADAS-cog and ADCS-ADL, as well as according to MMSE and NPI, compared with AD patients without ApoE4 alleles in study 14861A. The effect of the relationship between ApoE4 carrier status and treatment with 60 mg idalopirdine is significant according to ADAS-cog when comparing the effect in patients with 1 or 2 alleles and patients with 0 (p=0.0275).
Из таблицы 4 видно, что тенденция к лучшему эффекту при 60 мг QD в качестве вспомогательного лечения к идалопирдину у пациентов с AD, которые являются носителями одного или двух аллелей АроЕ4, также очевидна в исследовании 14863А, хотя взаимосвязь не является статистически значимой только в этом исследовании.Table 4 shows that a trend towards better effect with 60 mg QD as an adjuvant treatment to idalopirdin in AD patients who carry one or two ApoE4 alleles is also evident in the 14863A study, although the relationship is not statistically significant in this study alone. .
Объединенные оценочные показатели, основанные на исследованиях 14861А и 14863А (таблица 5), свидетельствуют о повышенной эффективности 60 мг идалопирдина с увеличением количества аллелей АроЕ4.The pooled estimates based on studies 14861A and 14863A (Table 5) indicate an increased efficacy of 60 mg idalopirdine with an increase in the number of ApoE4 alleles.
Эффект согласно ADAS-cog является значимым при наличии 2 аллелей (р=0,0277), и взаимосвязь при сопоставлении пациентов с 2 аллелями с пациентами с 0 аллелей является погранично значимой (р=0,052).The effect according to ADAS-cog is significant in the presence of 2 alleles (p=0.0277), and the relationship when comparing patients with 2 alleles with patients with 0 alleles is borderline significant (p=0.052).
Оценочные показатели согласно ADCS-ADL согласуются с закономерностью, наблюдаемой в отношении ADAS-cog, с большим функциональным улучшением, связанным с большим количеством аллелей АроЕ4, хотя эффекты не являются статистически значимыми.The ADCS-ADL scores are consistent with the pattern observed for ADAS-cog, with greater functional improvement associated with more ApoE4 alleles, although the effects are not statistically significant.
Эффект идалопирдина согласно MMSE является значимым как для 1, так и для 2 аллелей АроЕ4.The effect of idalopirdin according to MMSE is significant for both 1 and 2 ApoE4 alleles.
Эффект согласно NPI является погранично значимым для 2 аллелей АроЕ4 (р=0,0550), и, аналогично, взаимосвязь при сопоставлении пациентов с 2 аллелями АроЕ4 с пациентами с 0 аллелей является погранично значимой (р=0,0594).The effect according to NPI is borderline significant for 2 ApoE4 alleles (p=0.0550), and similarly, the relationship when comparing patients with 2 ApoE4 alleles with patients with 0 alleles is borderline significant (p=0.0594).
Claims (13)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201700313 | 2017-05-24 | ||
| DKPA201700313 | 2017-05-24 | ||
| DKPA201700538 | 2017-09-29 | ||
| DKPA201700538 | 2017-09-29 | ||
| PCT/EP2018/063402 WO2018215478A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-05-22 | Combination of a 5-ht6 receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease in a patient subpopulation carrying apoe4 alleles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019135609A RU2019135609A (en) | 2021-06-24 |
| RU2019135609A3 RU2019135609A3 (en) | 2021-08-23 |
| RU2776366C2 true RU2776366C2 (en) | 2022-07-19 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2001113270A (en) * | 1998-10-16 | 2003-03-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | TREATMENT AIMED AT IMPROVEMENT OF COGNITIVE ABILITY |
| RU2469723C2 (en) * | 2007-05-22 | 2012-12-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Therapeutic agent containing carbostiryl derivative and donepezil for treating alzheimer's disease |
| WO2014165701A1 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | The University Of Utah Research Foundation | Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome |
| RU2569056C2 (en) * | 2009-04-13 | 2015-11-20 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | 5-ht4 receptor agonist compounds for treating cognitive disorders |
| WO2016179569A1 (en) * | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Axovant Sciences Ltd. | Compositions and methods of treating a neurodegenerative disease |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2001113270A (en) * | 1998-10-16 | 2003-03-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | TREATMENT AIMED AT IMPROVEMENT OF COGNITIVE ABILITY |
| RU2469723C2 (en) * | 2007-05-22 | 2012-12-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Therapeutic agent containing carbostiryl derivative and donepezil for treating alzheimer's disease |
| RU2569056C2 (en) * | 2009-04-13 | 2015-11-20 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | 5-ht4 receptor agonist compounds for treating cognitive disorders |
| WO2014165701A1 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | The University Of Utah Research Foundation | Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome |
| WO2016179569A1 (en) * | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Axovant Sciences Ltd. | Compositions and methods of treating a neurodegenerative disease |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GODYN J. et al. Therapeutic strategies for Alzheimer's disease in clinical trials // Pharmacol Rep. 2016. Vol. 68(1). P. 127-138. * |
| KUCINSKI A. et al. Reducing falls in Parkinson’s disease: interactions between donepezil and the 5-HT6 receptor antagonist idalopirdine on falls in a rat model of impaired cognitive control of complex movements // European Journal of Neuroscience. 2017. Vol. 45. P. 217-231, First published: 29.06.2016. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2086538B1 (en) | Combination therapies for treating alzheimer's disease using dimebon and donepezil | |
| US20050203130A1 (en) | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists | |
| JP7217789B2 (en) | 5-HT6 receptor antagonist for use in treating Alzheimer's disease with apathy as comorbidity | |
| RU2776366C2 (en) | COMBINATION OF 5-HT6-RECEPTOR ANTAGONIST AND ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR FOR USE IN TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE IN SUBPOPULATION OF PATIENTS THAT ARE CARRIERS OF ApoE4 ALLELES | |
| JP4648193B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US11464759B2 (en) | 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of alzheimer's disease in patient subpopulation carrying APOE4 alleles | |
| US20100317666A1 (en) | Composition Comprising An NK-1 Receptor Antagonist And An SSRI For The Treatment Of Tinnitus And Hearing Loss | |
| US20070088079A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for sleep disorder | |
| US20080021016A1 (en) | Combined Pharmaceutical Composition for the Inhibition of the Decline of Cognitive Functions | |
| JP5441052B2 (en) | Alzheimer's disease treatment | |
| KR20220108123A (en) | Treatment of behavioral and psychological symptoms in dementia patients | |
| Scriabine | The 9th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders Philadelphia, PA July 17–22, 2004 |