RU2776109C1

RU2776109C1 - Medicinal product for treating chronic cough

Info

Publication number: RU2776109C1
Application number: RU2021112143A
Authority: RU
Inventors: Риута ТАМАНО; Эрика КАСАИ; Саяка МИЯДЗАКИ; Кацуе МАГАРИ
Original assignee: Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date: 2018-10-05
Filing date: 2019-10-04
Publication date: 2022-07-13

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely, to an application of the compound represented by the formula (i):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof to produce a medicinal product for treating refractory chronic cough, wherein the daily dose of the active ingredient of the product is from 10 mg to 450 mg.

EFFECT: invention ensures creation of a safe medicinal product exhibiting a therapeutic effect against chronic cough and characterised by the absence of side effects related to taste sensations, or reduced side effects related to taste sensations.

9 cl, 1 dwg, 8 tbl, 4 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

[0001][0001]

Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, при которых в патологическом процессе принимают участие рецепторы P2X, а именно, рецепторы P2X₃ и/или P2X_2/3. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антагонисты рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, для лечения хронического кашля, острого кашля или подострого кашля.The present invention relates to the treatment of diseases in which P2X receptors, namely P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptors, are involved in the pathological process. In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists for the treatment of chronic cough, acute cough or subacute cough.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002][0002]

Кашель является одним из биологических защитных рефлексов для удаления мокроты и инородных веществ из дыхательных путей. Однако, кашель, не прекращающийся на протяжении длительного времени, приводит к снижению качества жизни (QOL). В рекомендациях по поводу кашля Японского респираторного общества (Japanese Respiratory Society), хронический кашель определяется как кашель, продолжающийся 8 недель или более (непатентный документ 1). В качестве первопричин хронического кашля, в Японии превалируют кашлевая астма, атопический кашель, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и синобронхиальный синдром. Однако, к ним также относят случаи с множеством первопричин или случаи с неизвестной этиологией (идиопатические случаи) (непатентные документы 1-4). Распространенность хронического кашля в Японии варьирует, в зависимости от того или иного используемого источника информации, от 2% до 10% (непатентные документы 3, 5-8).Cough is one of the biological protective reflexes to remove sputum and foreign matter from the respiratory tract. However, a cough that does not stop for a long time leads to a decrease in the quality of life (QOL). In the cough guidelines of the Japanese Respiratory Society, chronic cough is defined as a cough lasting 8 weeks or more (Non-Patent Document 1). As the root causes of chronic cough, cough asthma, atopic cough, gastroesophageal reflux disease and sinobronchial syndrome prevail in Japan. However, they also include cases with multiple underlying causes or cases with unknown etiology (idiopathic cases) (Non-Patent Documents 1-4). The prevalence of chronic cough in Japan varies, depending on which source of information is used, from 2% to 10% (Non-Patent Documents 3, 5-8).

В настоящее время отсутствуют одобренные к применению лекарственные средства при хроническом кашле. Несмотря на то, что лечение кашля основано на выявлении, насколько это возможно, основного заболевания и на проведении лечения, характерного для причины его возникновения (непатентный документ 1), тем не менее, для облегчения состояния пациента и улучшения качества жизни используют кодеин, декстрометорфан и другие подобные лекарственные средства, которые являются неспецифическими успокаивающими кашель терапевтическими препаратами (непатентный документ 1). Однако, связанные с центральной нервной системой успокаивающие кашель средства также подавляют кашель, который необходим в качестве механизма биологической защиты, и часто вызывают побочные эффекты, такие как запор и сонливость (непатентный документ 2). Следовательно, требуется эффективное и безопасное лекарственное средство, которое можно было бы применять в течение длительного периода времени (непатентный документ 1).There are currently no approved drugs for chronic cough. Although the treatment of cough is based on identifying, as far as possible, the underlying disease and treating the underlying cause (Non-Patent Document 1), codeine, dextromethorphan, and other similar drugs that are non-specific cough-relieving therapeutic drugs (non-patent document 1). However, central nervous system-related cough suppressants also suppress cough, which is necessary as a biological defense mechanism, and often cause side effects such as constipation and drowsiness (Non-Patent Document 2). Therefore, an effective and safe drug that can be used for a long period of time is required (Non-Patent Document 1).

АТФ функционирует не только как внутриклеточный энергетический субстрат, но и как внеклеточный мессенджер, и известно, что АТФ при местном введении провоцирует боль у людей и животных (непатентный документ 9), а при ингаляции также вызывает кашлевой рефлекс у людей (непатентные документы 10-12). Среди пуринергических рецепторов, подтипы рецепторов, связанные с ионным каналом, которые используют АТФ в качестве лиганда, называют рецепторами P2X, и известно их семь подтипов, от P2X₁ до P2X₇ (непатентный документ 13). Из них, рецептор P2X₃ в основном экспрессируется в небольших первичных афферентных нервах с волокнами C и волокнами Aδ, связанными с сенсорной рецепцией и передачей, и было сделано предположение, что P2X₃ активно принимает участие в кашлевом рефлексе и боли.ATP functions not only as an intracellular energy substrate, but also as an extracellular messenger, and ATP is known to cause pain in humans and animals when administered locally (Non-Patent Document 9), and also causes a cough reflex in humans when inhaled (Non-Patent Documents 10-12 ). Among purinergic receptors, ion channel-coupled receptor subtypes that use ATP as a ligand are called P2X receptors, and seven subtypes are known, from P2X ₁ to P2X ₇ (Non-Patent Document 13). Of these, the P2X ₃ receptor is mainly expressed in small primary afferent nerves with C fibers and Aδ fibers associated with sensory reception and transmission, and it has been suggested that P2X ₃ is actively involved in the cough reflex and pain.

Считают, что механизм промотирования кашлевого рефлекса в результате активации рецептора P2X₃ является следующим. Когда сенсорные нервные окончания (волокна Aδ или C), распределенные на поверхности стенки дыхательных путей, подвергаются механической или химической стимуляции, высвобождаются медиаторы, такие как АТФ, которые активируют/сенсибилизируют рецепторы P2X₃. Предполагается, что сигнал, генерируемый в результате активации рецепторов P2X₃, передается в основном в кашлевой центр продолговатого мозга через нервный импульс нижнего ганглия (узлового ганглия), ветви блуждающего нерва, который затем вызывает реакцию кашля.It is believed that the mechanism of promotion of the cough reflex as a result of activation of the P2X ₃ receptor is as follows. When sensory nerve endings (Aδ or C fibers) distributed on the surface of the airway wall are subjected to mechanical or chemical stimulation, mediators such as ATP are released, which activate/sensitize P2X ₃ receptors. It is assumed that the signal generated as a result of activation of P2X ₃ receptors is transmitted mainly to the cough center of the medulla oblongata through the nerve impulse of the inferior ganglion (nodal ganglion), a branch of the vagus nerve, which then causes the cough response.

Сообщалось об экспрессии рецептора P2X₃ в С-волокнах бронхов и клетках нижних ганглиев людей, крыс и мышей (непатентный документ 14-17). Кроме того, на основании проведения электрофизиологического исследования с использованием ткани легкого морских свинок сообщалось, что при воздействии на ткани легкого АТФ или αβ-метилен АТФ, который является селективным агонистом рецептора P2X₃, в нервных волокнах нижнего ганглия, которые в основном проецируются из нижних дыхательных путей, таких как легкие и бронхи, возникает потенциал действия (непатентный документ 18). Кроме того, сообщалось, что этот потенциал действия почти полностью подавляется антагонистом TNP-АТФ рецептора P2X и соединением AF-353, которое является селективным ингибитором рецептора P2X₃ (непатентный документ 19), что позволяет предположить, что сигнал ATФ-рецептор P2X₃ участвует в механизме кашлевого рефлекса.P2X ₃ receptor expression has been reported in bronchial C-fibers and lower ganglion cells of humans, rats and mice (Non-Patent Document 14-17). In addition, based on an electrophysiological study using guinea pig lung tissue, it was reported that when exposed to lung tissues with ATP or αβ-methylene ATP, which is a selective P2X ₃ receptor agonist, in the nerve fibers of the lower ganglion, which are mainly projected from the lower respiratory pathways such as lungs and bronchi, an action potential occurs (Non-Patent Document 18). In addition, it has been reported that this action potential is almost completely inhibited by the TNP-ATP P2X receptor antagonist and the compound AF-353, which is a selective inhibitor of the P2X ₃ receptor (Non-Patent Document 19), suggesting that the P2X ₃ ATP receptor signal is involved in mechanism of the cough reflex.

Известно, что кашлевой рефлекс вызывается у людей также при ингаляции АТФ (непатентные документы 10-12). Кроме того, сообщалось, что более высокие уровни АТФ, чем у здоровых взрослых людей, наблюдаются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с идиопатическим фиброзом легких и пациентов с острой эозинофильной пневмонией, которые известны как заболевания, связанные с симптомами кашля (непатентные документы 20 и 21). Это позволяет предположить, что АТФ также является важным медиатором для вызывания кашля у людей. Кроме того, число вызванных ингаляцией АТФ кашлевых рефлексов у пациентов с хроническим кашлем, астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких, больше, чем у здоровых взрослых людей (непатентные документы 10-12), что позволяет предположить, что чувствительность к АТФ повышается при заболеваниях, связанных с симптомами кашля.It is known that the cough reflex is also elicited in humans by inhalation of ATP (Non-Patent Documents 10-12). In addition, higher levels of ATP than in healthy adults have been reported to be observed in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and patients with acute eosinophilic pneumonia, which are known to be diseases associated with cough symptoms (Non-Patent Documents 20 and 21) . This suggests that ATP is also an important mediator for causing cough in humans. In addition, the number of ATP-induced cough reflexes in patients with chronic cough, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease is greater than in healthy adults (Non-Patent Documents 10-12), suggesting that ATP sensitivity is increased in diseases associated with with cough symptoms.

Кроме того, в патентном документе 1 сделано предположение, что селективный антагонист рецептора P2X₃/P2X_2/3 (5-({(3-феноксибензил)[(1S)-1,2,3,4-тетра-гидро-1-нафталинил]амино}карбонил)-1,2,4-бензол-трикарбоновая кислота (A-317491) ингибирует активность афферентных C и A волокон легочного блуждающего нерва с помощью α,βmАТФ и является эффективным при лечении заболеваний легких (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких). Однако данные по эффективности лечения кашля у людей не приводится.In addition, Patent Document 1 suggests that a selective P2X ₃ /P2X _2/3 receptor antagonist (5-({(3-phenoxybenzyl)[(1S)-1,2,3,4-tetra-hydro-1- naphthalenyl]amino}carbonyl)-1,2,4-benzenetricarboxylic acid (A-317491) inhibits the activity of pulmonary vagus nerve C and A afferent fibers via α,βmATP and is effective in the treatment of lung diseases (e.g., asthma and chronic obstructive pulmonary disease.) However, data on the effectiveness of treating cough in humans are not reported.

С другой стороны, в непатентном документе 22 приводятся результаты фазы II клинических испытаний AF-219 (гефапиксанта), который является антагонистом P2X₃ и P2X_2/3, и сообщается, что частота дневного кашля снижалась на 75% у пациентов с хроническим кашлем по сравнению с группой плацебо. Кроме того, сообщалось, что у пациентов, которым вводили AF-219, были подтверждены в качестве неблагоприятных явлений дисгевзия (88%, 21 случай из 24) и гипогевзия (54%, 13 случаев из 24), и что у всех пациентов развивалось своего рода расстройство вкуса. Кроме того, также сообщалось, что 6 участников прекратили исследование из-за искажения вкусовых ощущений (гипогевзии или дисгевзии).On the other hand, Non-Patent Document 22 reports the results of a phase II clinical trial of AF-219 (gefapixant), which is a P2X ₃ and P2X _2/3 antagonist, and reports that the incidence of daytime cough was reduced by 75% in patients with chronic cough compared with with the placebo group. In addition, it was reported that dysgeusia (88%, 21 of 24 cases) and hypogeusia (54%, 13 of 24 cases) were confirmed as adverse events in patients treated with AF-219, and that all patients developed their own kind of taste disorder. In addition, it was also reported that 6 participants discontinued the study due to taste distortion (hypogeusia or dysgeusia).

Кроме того, большое количество протоколов клинических испытаний для AF-219 (MK-7264, гефапиксанта) и их результаты представлены на сайте ClinicalTrials.gov. Например, результаты испытаний, в которых 253 из 367 подходящих пациентов были случайным образом распределены в группы, в которых для подтверждения терапевтического эффекта пациентам перорально вводили два раза в сутки в течение 12 недель плацебо, 7,5 мг, 20 мг или 50 мг AF-219, были опубликованы под идентификационным номером NCT02612610. Помимо результатов испытаний, было опубликовано, что в каждой группе дозирования была подтверждена, в качестве одного из нежелательных явлений, например, дисгезия: 9,52% (группа дозирования 7,5 мг, 6 из 63 случаев), 33,33% (группа дозирования 20 мг, 21 из 63 случаев) и 47,62% (группа дозирования 50 мг, 30 из 63 случаев). Кроме того, некоторые из этих результатов испытаний также представлены в патентных документах 2 и 3 и непатентном документе 25.In addition, a large number of clinical trial protocols for AF-219 (MK-7264, gefapixant) and their results are available at ClinicalTrials.gov. For example, the results of trials in which 253 out of 367 eligible patients were randomly assigned to groups in which patients were orally administered twice a day for 12 weeks with placebo, 7.5 mg, 20 mg, or 50 mg of AF- 219 were published under the identification number NCT02612610. In addition to the test results, it was published that in each dosing group, for example, dysgeusia was confirmed as one of the adverse events: 9.52% (7.5 mg dosing group, 6 of 63 cases), 33.33% (group 20 mg dosing group, 21 of 63 cases) and 47.62% (50 mg dosing group, 30 of 63 cases). In addition, some of these test results are also presented in Patent Documents 2 and 3 and Non-Patent Document 25.

В непатентном документе 23, опубликованы результаты органолептической оценки вкусовых ощущений на P2X₂ нокаутных мышах, P2X₃ нокаутных мышах и P2X₂/P2X₃ дважды нокаутных мышах.In Non-Patent Document 23, the results of sensory evaluation of taste sensations in P2X ₂ knockout mice, P2X ₃ knockout mice, and P2X ₂ /P2X ₃ double knockout mice are published.

В качестве антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3 известны соединения имидазопиридина (патентный документ 4), соединения тиазол-замещенного бензамида (патентный документ 5), и другие подобные соединения. Кроме того, на сайте ClinicalTrials.gov опубликовано, что в настоящее время проводятся клинические испытания по лечению хронического кашля с использованием антагониста рецептора P2X₃, BLU-5937.As P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists, imidazopyridine compounds (Patent Document 4), thiazole-substituted benzamide compounds (Patent Document 5), and the like are known. In addition, the ClinicalTrials.gov website states that clinical trials are currently underway for the treatment of chronic cough using a P2X ₃ receptor antagonist, BLU-5937.

20 ноября 2018 года на сайте биофармацевтической компании BELLUS Health были опубликованы результаты фазы I клинических испытаний BLU-5937. Были описаны неблагоприятные явления, связанные с вкусовыми ощущениями, при одноразовом введении и повторном введении: при дозе 100 мг (n=16), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 1 субъекта (6,3%), при дозе 400 мг (n=16), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 6 субъектов (37,5%), и частичная потеря вкусовых ощущений у 1 субъекта (6,25%), при дозе 800 мг (n=8), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 5 субъектов (62,5%), и частичная потеря вкусовых ощущений у 1 субъекта (12,5%), и при дозе 1200 мг (n=8), изменения вкусовых ощущений были подтверждены у 2 субъектов (25%). Было также опубликовано, что все неблагоприятные явления, связанные с вкусовыми ощущениями, были транзиторными и спорадическими, при этом в одном случае они были умеренными, а в остальных случаях были слабовыраженными. Кроме того, в непатентном документе 24 описана активность и селективность BLU-5937 в отношении рецепторов P2X₃ и R2X_2/3 в случае человека, крысы и морской свинки. Однако, структурная формула этого химического соединения не была опубликована.On November 20, 2018, the results of the phase I clinical trial of BLU-5937 were published on the website of the biopharmaceutical company BELLUS Health. Taste-related adverse events have been described with a single dose and repeated administration: at a dose of 100 mg (n=16), changes in taste sensation were confirmed in 1 subject (6.3%), at a dose of 400 mg (n=16 ), changes in taste sensation were confirmed in 6 subjects (37.5%), and partial loss of taste sensation in 1 subject (6.25%), at a dose of 800 mg (n=8), changes in taste sensation were confirmed in 5 subjects (62.5%), and partial loss of taste in 1 subject (12.5%), and at a dose of 1200 mg (n=8), changes in taste were confirmed in 2 subjects (25%). It was also reported that all taste related adverse events were transient and sporadic, with moderate in one case and mild in the remaining cases. In addition, Non-Patent Document 24 describes the activity and selectivity of BLU-5937 for P2X ₃ and R2X _2/3 receptors in human, rat and guinea pig. However, the structural formula of this chemical compound has not been published.

Кроме того, на сайте ClinicalTrials.gov опубликовано, что в настоящее время проводятся клинические испытании по лечению хронического кашля с использованием антагонистов рецептора P2X₃, BAY-1817080 и BAY-1902607. 25 июля 2019 года на сайте фармацевтической компании Evotec было опубликовано, что результаты фазы 1/2a клинических исследований BAY-1817080 подтвердили снижение числа приступов кашля в течение 24 часов. Однако, не были опубликованы ни данные по степени снижения приступов кашля, ни степень проявления неблагоприятных явлений. Кроме того, не была опубликована структурная химическая формула для BAY-1817080. Кроме того, не были опубликованы клинические результаты и структурная химическая формула для BAY-1902607.In addition, the ClinicalTrials.gov website states that clinical trials are currently underway for the treatment of chronic cough using the P2X ₃ receptor antagonists, BAY-1817080 and BAY-1902607. On July 25, 2019, it was published on the website of the pharmaceutical company Evotec that the results of phase 1/2a clinical trials with BAY-1817080 confirmed a decrease in the number of coughing fits within 24 hours. However, no data have been published on the degree of reduction in coughing fits, nor the degree of occurrence of adverse events. In addition, the structural chemical formula for BAY-1817080 has not been published. In addition, the clinical results and structural chemical formula for BAY-1902607 have not been published.

Кроме того, в патентном документе 6 описан обширный ряд соединений, проявляющих антагонистическую активность в отношении рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, и эти соединения характеризуются в качестве эффективных при лечении, облегчении симптомов или при предотвращении, например, боли, такой как нейропатическая боль, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, бронхоспазма, хронического кашля, и других подобных заболеваний. Однако, в патентном документе отсутствует конкретное описание достигаемого терапевтического эффекта в случае хронического обструктивного заболевания легких, астмы, бронхоспазма, хронического кашля, и других подобных заболеваний.In addition, Patent Document 6 describes a wide variety of compounds exhibiting P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonistic activity, and these compounds are characterized as being effective in treating, alleviating symptoms, or preventing, for example, pain such as neuropathic pain, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm, chronic cough, and other similar diseases. However, the patent document does not specifically describe the therapeutic effect achieved in the case of chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm, chronic cough, and other similar diseases.

Как показано выше, лечение хронического кашля с помощью антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3 находится еще в стадии разработки, не найдено еще ни одного лекарственного средства, которое являлось бы эффективным при использовании на людях и не характеризовалось бы наличием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями (например, дисгевзии, гипогевзии, агевзии). Поэтому, требуется создание безопасного лекарственного средства, обладающего терапевтическим действием в отношении хронического кашля и характеризующегося отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, или пониженными побочными эффектами, связанными с вкусовыми ощущениями.As shown above, the treatment of chronic cough with P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists is still under development, no drug has yet been found that is effective in humans and is not characterized by the presence of side effects, associated with taste sensations (eg, dysgeusia, hypogeusia, ageusia). Therefore, what is required is a safe drug having a therapeutic effect on chronic cough and having no taste-related side effects or reduced taste-related side effects.

ССЫЛКИ НА ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLINKS TO THE PRIOR ART

[Патентные документы][Patent Documents]

[0003][0003]

[Патентный документ 1] International Publication No. WO 2006/012639[Patent Document 1] International Publication No. WO2006/012639

[Патентный документ 2] International Publication No. WO 2015/027212[Patent Document 2] International Publication No. WO 2015/027212

[Патентный документ 3] International Publication No. WO 2017/058645[Patent Document 3] International Publication No. WO 2017/058645

[Патентный документ 4] International Publication No. WO 2014/117274[Patent Document 4] International Publication No. WO2014/117274

[Патентный документ 5] International Publication No. WO 2016/091776[Patent Document 5] International Publication No. WO 2016/091776

[Патентный документ 6] International Publication No. WO 2014/200078[Patent Document 6] International Publication No. WO 2014/200078

[Непатентные документы][Non-Patent Documents]

[0004][0004]

[Непатентный документ 1] The Japanese Respiratory Society, Committee for the Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, 2012[Non-Patent Document 1] The Japanese Respiratory Society, Committee for the Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, 2012

[Непатентный документ 2] The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine 2016; 105(9): 1565-77[Non-Patent Document 2] The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine 2016; 105(9): 1565-77

[Непатентный документ 3] The Japanese Journal of Chest Diseases 2015; 74(11): 1179-88[Non-Patent Document 3] The Japanese Journal of Chest Diseases 2015; 74(11): 1179-88

[Непатентный документ 4] Respiratory Medicine 2016; 29(2): 104-7[Non-Patent Document 4] Respiratory Medicine 2016; 29(2): 104-7

[Непатентный документ 5] Arch Bronconeumol 2013; 49(4): 151-7[Non-Patent Document 5] Arch Bronconeumol 2013; 49(4): 151-7

[Непатентный документ 6] ERJ Open Res 2017; 3: 00099-2016.[Non-Patent Document 6] ERJ Open Res 2017; 3:00099-2016.

[Непатентный документ 7] Lung. 2008; 186 Suppl 1: S78-81[Non-Patent Document 7] Lung. 2008; 186 Suppl 1: S78-81

[Непатентный документ 8] Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 336-42[Non-Patent Document 8] Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 336-42

[Непатентный документ 9] Mol Neurobiol 2007; 36: 165-83[Non-Patent Document 9] Mol Neurobiol 2007; 36:165-83

[Непатентный документ 10] Eur Respir J 2017; 49: 1601452[Non-Patent Document 10] Eur Respir J 2017; 49:1601452

[Непатентный документ 11] Chest 2005; 128(4): 1905-9[Non-Patent Document 11] Chest 2005; 128(4): 1905-9

[Непатентный документ 12] Thorax, British Thoracic Society Winter Meeting 2016: S27; Volume 71, Issue Suppl 3[Non-Patent Document 12] Thorax, British Thoracic Society Winter Meeting 2016: S27; Volume 71, Issue Suppl 3

[Непатентный документ 13] Neuropharmacology 2009; 56: 208-15[Non-Patent Document 13] Neuropharmacology 2009; 56:208-15

[Непатентный документ 14] Auton Neurosci 2015; 191: 39-47[Non-Patent Document 14] Auton Neurosci 2015; 191:39-47

[Непатентный документ 15] Auton Neurosci 2010; 158: 58-64[Non-Patent Document 15] Auton Neurosci 2010; 158:58-64

[Непатентный документ 16] Cell Mol Neurobiol 2014; 34: 851-8[Non-Patent Document 16] Cell Mol Neurobiol 2014; 34:851-8

[Непатентный документ 17] Histochem Cell Biol 2006; 125: 351-67[Non-Patent Document 17] Histochem Cell Biol 2006; 125:351-67

[Непатентный документ 18] J Physiol 2004; 556 (Pt 3): 905-17[Non-Patent Document 18] J Physiol 2004; 556 (Pt 3): 905-17

[Непатентный документ 19] J Physiol 2012; 590(16): 4109-20[Non-Patent Document 19] J Physiol 2012; 590(16): 4109-20

[Непатентный документ 20] Oncotarget 2017; 8(22): 35962-72[Non-Patent Document 20] Oncotarget 2017; 8(22): 35962-72

[Непатентный документ 21] Allergol Int 2017; 66 (Suppl): S27-34[Non-Patent Document 21] Allergol Int 2017; 66 (Suppl): S27-34

[Непатентный документ 22] Lancet 2015; 385: 1198-205[Non-Patent Document 22] Lancet 2015; 385:1198-205

[Непатентный документ 23] Science 2005; 310: 1495-1499[Non-Patent Document 23] Science 2005; 310: 1495-1499

[Непатентный документ 24] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 56 (2019) 56-62[Non-Patent Document 24] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 56 (2019) 56-62

[Непатентный документ 25] Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7608[Non-Patent Document 25] Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:A7608

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМPROBLEMS SOLVED BY THE INVENTION

[0005][0005]

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения хронического кашля, которая обладает высокой антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₃, характеризуется отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, или пониженными побочными эффектами, связанными с вкусовыми ощущениями.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough that has high P2X ₃ receptor antagonistic activity, no taste-related side effects or reduced taste-related side effects.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИMETHODS FOR SOLVING THE PROBLEM

[0006][0006]

В результате проведения многократных исследований с целью решения упомянутой выше задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди описанных в патентном документе антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, конкретное соединение (соединение I-127) обладает высокой антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₃, и можно ожидать, что это соединение должно быть клинически эффективным при применении на людях, и должно практически не иметь побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, что и привело к созданию настоящего изобретения.As a result of conducting multiple studies in order to solve the above problem, the authors of the present invention found that among the P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists described in the patent document, a specific compound (compound I-127) has a high antagonistic activity against the receptor P2X ₃ , and this compound would be expected to be clinically effective when used in humans, and should have virtually no side effects associated with taste sensations, which led to the creation of the present invention.

[0007][0007]

Настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1) - (4), (4-a) - (4-t), (4-n'), (4A) - (4E), (5) - (8), (8-a) - (8-t), (8-n'), (8A) - (8E), (9) - (12), (12-a) - (12-t), (12-n'), (12A) - (12E), (13) - (16), (16-a) - (16-t), (16-n'), (16A) - (16E), (17) - (23), (23-a) - (23-t), (23-n'), (24), (24B) - (24E) и (25) - (29).The present invention relates to the following items (1) - (4), (4-a) - (4-t), (4-n'), (4A) - (4E), (5) - (8), ( 8-a) - (8-t), (8-n'), (8A) - (8E), (9) - (12), (12-a) - (12-t), (12-n '), (12A) - (12E), (13) - (16), (16-a) - (16-t), (16-n'), (16A) - (16E), (17) - (23), (23-a) - (23-t), (23-n'), (24), (24B) - (24E) and (25) - (29).

(1)(one)

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая соединение, представленное формулой Pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough, comprising a compound represented by the formula

[Химическая формула 1][Chemical formula 1]

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(2)(2)

Фармацевтическая композиция по пункту (1), где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.The pharmaceutical composition according to (1), wherein the chronic cough is a refractory chronic cough.

(3)(3)

Фармацевтическая композиция по пункту (1) или (2), которая практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении фармацевтической композиции.The pharmaceutical composition according to item (1) or (2), which practically does not have side effects associated with impaired taste sensations when the pharmaceutical composition is administered.

(4)(four)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 450 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg to 450 mg.

(4-a)(4-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg to 300 mg.

(4-b)(4b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg to 300 mg.

(4-c)(4-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg to 300 mg.

(4-d)(4d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg to 300 mg.

(4-e)(4th)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg to 300 mg.

(4-f)(4-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg to 300 mg.

(4-g)(4g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg to 300 mg.

(4-h)(4h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg to 150 mg.

(4-i)(4-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg to 150 mg.

(4-j)(4-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg to 150 mg.

(4-k)(4-k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg to 150 mg.

(4-l)(4-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg to 150 mg.

(4-m)(4-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg to 150 mg.

(4-n)(4-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg.

(4-n')(4-n')

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 300 mg.

(4-o)(4-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg.

(4-p)(4p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg.

(4-q)(4-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg.

(4-r)(4-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg.

(4-s)(4-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg.

(4-t)(4-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (3), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg.

(4A)(4A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1) - (4), (4-a) - (4-t) and (4-n'), which is administered once a day.

(4B)(4b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1) - (4), (4-a) - (4-t) and (4-n'), which is administered once a day after meals.

(4C)(4C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1) - (4), (4-a) - (4-t) and (4-n'), which is administered once a day at bedtime.

(4D)(4D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1) - (4), (4-a) - (4-t) and (4-n'), which is administered once a day before meals.

(4E)(4E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1) - (4), (4-a) - (4-t) и (4-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1) - (4), (4-a) - (4-t) and (4-n'), which is administered once a day between meals.

(5)(5)

Способ лечения хронического кашля, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I):A method for treating chronic cough, wherein the method comprises administering an effective amount of a compound represented by formula (I):

[Химическая формула 2][Chemical formula 2]

или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of chronic cough treatment.

(6)(6)

Способ лечения по пункту (5), где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.The method of treatment according to (5), wherein the chronic cough is a refractory chronic cough.

(7)(7)

Способ лечения по пункту (5) или (6), который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The method of treatment according to (5) or (6), which has practically no taste disturbance side effects when the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(8)(eight)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 450 mg.

(8-a)(8-a)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 300 mg.

(8-b)(8b)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 300 mg.

(8-c)(8-c)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg to 300 mg.

(8-d)(8d)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 300 mg.

(8-e)(8th)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (5) to (7), the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(8-f)(8-f)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 300 mg.

(8-g)(8g)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg to 300 mg.

(8-h)(8-h)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 150 mg.

(8-i)(8-i)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 150 mg.

(8-j)(8-j)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg to 150 mg.

(8-k)(8-k)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 150 mg.

(8-l)(8-l)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), the daily dose of the active ingredient is 70 mg to 150 mg.

(8-m)(8-m)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 150 mg.

(8-n)(8-n)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(8-n')(8-n')

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The treatment method according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(8-o)(8-o)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(8-p)(8p)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(8-q)(8-q)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(8-r)(8-r)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(8-s)(8-s)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(8-t)(8-t)

Способ лечения по любому одному из пунктов (5) - (7), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The method of treatment according to any one of (5) to (7), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(8A)(8A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (5) - (8), (8-a) - (8-t) and (8-n'), which is administered once a day.

(8B)(8b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (5) - (8), (8-a) - (8-t) and (8-n'), which is administered once a day after meals.

(8C)(8C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (5) - (8), (8-a) - (8-t) and (8-n'), which is administered once a day at bedtime.

(8D)(8D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (5) - (8), (8-a) - (8-t) and (8-n'), which is administered once a day before meals.

(8E)(8E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (5) - (8), (8-a) - (8-t) и (8-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (5) - (8), (8-a) - (8-t) and (8-n'), which is administered once a day between meals.

(9)(9)

Применение соединения, представленного формулой (I):Use of the compound represented by formula (I):

[Химическая формула 3][Chemical Formula 3]

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения хронического кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic cough.

(10)(ten)

Применение по пункту (9), где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.The use according to (9), wherein the chronic cough is a refractory chronic cough.

(11)(eleven)

Применение по пункту (9) или (10), которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The use according to (9) or (10) which has practically no taste disturbance side effects when the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(12)(12)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 450 mg.

(12-a)(12-a)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 300 mg.

(12-b)(12b)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 300 mg.

(12-c)(12-c)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg to 300 mg.

(12-d)(12d)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 300 mg.

(12-e)(12th)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.Use according to any one of items (9) to (11), the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(12-f)(12-f)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 300 mg.

(12-g)(12g)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg to 300 mg.

(12-h)(12-h)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 150 mg.

(12-i)(12th)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 150 mg.

(12-j)(12-j)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg to 150 mg.

(12-k)(12k)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 150 mg.

(12-l)(12-l)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg to 150 mg.

(12-m)(12th)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 150 mg.

(12-n)(12n)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(12-n')(12-n')

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(12-o)(12th)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(12-p)(12p)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(12-q)(12-q)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(12-r)(12-r)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(12-s)(12-s)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(12-t)(12-t)

Применение по любому одному из пунктов (9) - (11), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The use according to any one of (9) to (11), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(12A)(12A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (9) - (12), (12-a) - (12-t) and (12-n'), which is administered once a day.

(12B)(12b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (9) - (12), (12-a) - (12-t) and (12-n'), which is administered once a day after meals.

(12C)(12C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (9) - (12), (12-a) - (12-t) and (12-n'), which is administered once a day at bedtime.

(12D)(12D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (9) - (12), (12-a) - (12-t) and (12-n'), which is administered once a day before meals.

(12E)(12E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (9) - (12), (12-a) - (12-t) и (12-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (9) - (12), (12-a) - (12-t) and (12-n'), which is administered once a day between meals.

(13)Соединение, представленное формулой (I):(13) The compound represented by formula (I):

[Химическая формула 4][Chemical formula 4]

или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении хронического кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of chronic cough.

(14)(fourteen)

Соединение по пункту (13) или его фармацевтически приемлемая соль, где хронический кашель представляет собой рефракторный хронический кашель.The compound of (13), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the chronic cough is a refractory chronic cough.

(15)(fifteen)

Соединение по пункту (13) или (14) или его фармацевтически приемлемая соль, которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The compound of (13) or (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has substantially no taste disturbance side effects when the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(16)(16)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 450 mg.

(16-a)(16-a)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 300 mg.

(16-b)(16-b)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 300 mg.

(16-c)(16-c)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 300 mg.

(16-d)(16-d)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 300 mg.

(16-e)(16th)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the daily dose of the active ingredient is 70 mg to 300 mg.

(16-f)(16-f)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 300 mg.

(16-g)(16g)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg to 300 mg.

(16-h)(16h)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 150 mg.

(16-i)(16th)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 150 mg.

(16-j)(16-j)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 150 mg.

(16-k)(16-k)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 150 mg.

(16-l)(16-l)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The compound according to any one of (13) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the daily dose of the active ingredient is 70 mg to 150 mg.

(16-m)(16th)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 150 mg.

(16-n)(16-n)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(16-n')(16-n')

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(16-o)(16th)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(16-p)(16p)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The compound according to any one of (13) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(16-q)(16-q)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The compound according to any one of (13) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(16-r)(16th)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(16-s)(16-s)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(16-t)(16-t)

Соединение по любому одному из пунктов (13) - (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The compound according to any one of items (13) - (15) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(16A)(16A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (13) - (16), (16-a) - (16-t) and (16-n'), which is administered once a day.

(16B)(16B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (13) - (16), (16-a) - (16-t) and (16-n'), which is administered once a day after meals.

(16C)(16C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (13) - (16), (16-a) - (16-t) and (16-n'), which is administered once a day at bedtime.

(16D)(16D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (13) - (16), (16-a) - (16-t) and (16-n'), which is administered once a day before meals.

(16E)(16E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (13) - (16), (16-a) - (16-t) и (16-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (13) - (16), (16-a) - (16-t) and (16-n'), which is administered once a day between meals.

(17)(17)

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющая селективность ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃человека в 200 раз выше или более, по сравнению с ингибирующей активностью в отношении рецептора P2X_2/3 человека, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений у людей.A pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough, comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having a selectivity of inhibitory activity against the human P2X ₃ receptor 200 times higher or more compared to the inhibitory activity against the human P2X _2/3 receptor, and practically no side effects associated with impaired taste sensations in humans.

(18)(eighteen)

Фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где нарушение вкусовых ощущений, побочный эффект, связанный с лечением, снижается по сравнению с другими антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, обладающими терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля.A pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein taste disturbance, a side effect associated with treatment, is reduced compared to other P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists having a therapeutic effect for chronic cough.

(19)(19)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3,обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой гефапиксант.The pharmaceutical composition according to item (18), wherein the other P2X receptor antagonist₃ and/or P2X_2/3,having a therapeutic effect in relation to chronic cough, is a gefapiksant.

(20)(twenty)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3,обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой BLU-5937.The pharmaceutical composition according to item (18), wherein the other P2X receptor antagonist₃ and/or P2X_2/3,having a therapeutic effect on chronic cough is BLU-5937.

(21)(21)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3,обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой BAY-1817080.The pharmaceutical composition according to item (18), wherein the other P2X receptor antagonist₃ and/or P2X_2/3,having a therapeutic effect on chronic cough is BAY-1817080.

(22)(22)

Фармацевтическая композиция по пункту (18), где другой антагонист рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3,обладающий терапевтическим эффектом в отношении хронического кашля, представляет собой BAY-1902607.The pharmaceutical composition according to item (18), wherein the other P2X receptor antagonist₃ and/or P2X_2/3,having a therapeutic effect on chronic cough is BAY-1902607.

(23)(23)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (16) - (22), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (16) - (22), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 450 mg.

(23-a)(23-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 300 mg.

(23-b)(23-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 20 mg to 300 mg.

(23-c)(23-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg to 300 mg.

(23-d)(23d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 50 mg to 300 mg.

(23-e)(23rd)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 70 mg to 300 mg.

(23-f)(23-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 100 mg to 300 mg.

(23-g)(23-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg to 300 mg.

(23-h)(23-h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 150 mg.

(23-i)(23rd)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 20 mg to 150 mg.

(23-j)(23-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 30 mg to 150 mg.

(23-k)(23k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 50 mg to 150 mg.

(23-l)(23-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 70 mg to 150 mg.

(23-m)(23rd)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (18) - (22), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 100 mg to 150 mg.

(23-n)(23-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg.

(23-n')(23-n')

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 300 mg.

(23-o)(23rd)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg.

(23-p)(23p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg.

(23-q)(23-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg.

(23-r)(23rd)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg.

(23-s)(23-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg.

(23-t)(23-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (22), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (22), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg.

(24)(24)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (18) - (23), (23-a) - (23-t) and (23-n'), which is administered once a day.

(24B)(24B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (18) - (23), (23-a) - (23-t) and (23-n'), which is administered once a day after meals.

(24C)(24C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (18) - (23), (23-a) - (23-t) and (23-n'), which is administered once a day before bedtime.

(24D)(24D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (18) - (23), (23-a) - (23-t) and (23-n'), which is administered once a day before meals.

(24E)(24E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (18) - (23), (23-a) - (23-t) и (23-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (18) - (23), (23-a) - (23-t) and (23-n'), which is administered once a day between meals.

(25)(25)

Фармацевтическая композиция для применения при лечении хронического кашля, которая снижает нарушение вкусовых ощущений, побочный эффект, связанный с лечением, по сравнению с другими терапевтическими средствами для лечения хронического кашля.A pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic cough that reduces taste disturbance, a side effect associated with treatment, as compared to other therapeutic agents for the treatment of chronic cough.

(26)(26)

Фармацевтическая композиция по пункту (25), где другое терапевтическое средство для лечения хронического кашля представляет собой гефапиксант.The pharmaceutical composition according to (25), wherein the other therapeutic agent for chronic cough is gefapixant.

(27)(27)

Фармацевтическая композиция по пункту (25), где другое терапевтическое средство для лечения хронического кашля представляет собой BAY-1817080.The pharmaceutical composition according to item (25), wherein another therapeutic agent for chronic cough is BAY-1817080.

(28)(28)

Фармацевтическая композиция по пункту (25), где другое терапевтическое средство для лечения хронического кашля представляет собой BAY-1902607.The pharmaceutical composition according to item (25), wherein another therapeutic agent for chronic cough is BAY-1902607.

(29)(29)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (25) - (28), включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющая селективность ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃человека в 200 раз выше или более, по сравнению с ингибирующей активностью в отношении рецептора P2X_2/3 человека.The pharmaceutical composition according to any one of (25) to (28), comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having a selectivity of inhibitory activity against a human P2X ₃ receptor 200 times higher or more compared to an inhibitory activity against a P2X ₂ receptor _/3 people.

[0008][0008]

Упомянутый выше кашель включает дневной кашель и/или ночной кашель, вне зависимости от продолжительности симптомов кашля. Кроме того, кашель включает влажный кашель и сухой кашель.The coughs mentioned above include daytime coughs and/or nocturnal coughs, regardless of the duration of the cough symptoms. In addition, cough includes wet cough and dry cough.

В одном варианте осуществления, описанный выше хронический кашель включает идиопатический (необъяснимый) или резистентный к лечению кашель.In one embodiment, the chronic cough described above includes idiopathic (unexplained) or treatment-resistant cough.

В одном варианте осуществления, описанный выше хронический кашель включает рефракторный, необъяснимый и идиопатический кашель.In one embodiment, the chronic cough described above includes refractory, unexplained, and idiopathic cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли существенно снижаются.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough in which the side effects associated with impaired taste are significantly reduced by administration of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 31%.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough, comprising a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the number of chronic cough attacks is reduced by about 31%.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 32%.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough, comprising a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the number of chronic cough attacks is reduced by about 32%.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a nocturnal cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 31%.One embodiment includes a method of treating chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of chronic cough treatment, wherein the number of chronic cough attacks is reduced by about 31%.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment includes a method of treating chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of chronic cough treatment, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 32%.One embodiment includes a method of treating chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of chronic cough treatment, wherein the number of chronic cough attacks is reduced by about 32%.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment includes a method of treating a chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of chronic cough treatment, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении хронического кашля, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment includes a method for treating chronic cough, comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of chronic cough treatment, wherein the cough is a nocturnal cough.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 31%.One embodiment includes the use of a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the number of chronic coughing fits is reduced by about 31%.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment involves the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где число приступов хронического кашля снижается приблизительно на 32%.One embodiment includes the use of a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the number of chronic coughing fits is reduced by about 32%.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment involves the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment involves the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a nocturnal cough.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough is provided, comprising 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения хронического кашля, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for treating chronic cough which administers 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in which 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered and which has substantially no side effects associated with impaired taste.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough comprising 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения хронического кашля, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for treating chronic cough which administers 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, wherein 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, and which has substantially no side effects associated with impaired taste.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля, включающая 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough comprising 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения хронического кашля, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for treating chronic cough which administers 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, wherein 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, and which has substantially no side effects associated with with impaired taste.

[0009][0009]

Настоящее изобретение также относится к следующим пунктам (101) - (104), (104-a) - (104-t), (104-n'), (104A) - (104E), (105) - (108), (108-a) - (108-t), (108-n'), (108A) - (108E), (109) - (112), (112-a) - (112-t), (112-n'), (112A) - (112E), (113) - (116), (116-a) - (116-t), (116-n'), и (116A) - (116E).The present invention also relates to the following items (101) - (104), (104-a) - (104-t), (104-n'), (104A) - (104E), (105) - (108), (108-a) - (108-t), (108-n'), (108A) - (108E), (109) - (112), (112-a) - (112-t), (112- n'), (112A)-(112E), (113)-(116), (116-a)-(116-t), (116-n'), and (116A)-(116E).

(101)(101)

Фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая соединение, представленноеPharmaceutical composition for the treatment of acute cough, comprising a compound represented by

[Химическая формула 5][Chemical Formula 5]

,

,

(102)(102)

Фармацевтическая композиция по пункту (101), где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.The pharmaceutical composition according to (101), wherein the acute cough is a refractory acute cough.

(103)(103)

Фармацевтическая композиция по пункту (101) или (102), которая практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении фармацевтической композиции.The pharmaceutical composition according to item (101) or (102), which practically does not have side effects associated with a violation of taste sensations when the pharmaceutical composition is administered.

(104)(104)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 450 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (101) - (103), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 450 mg.

(104-a)(104-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (101) - (103), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 300 mg.

(104-b)(104-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg to 300 mg.

(104-c)(104-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg to 300 mg.

(104-d)(104-d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg to 300 mg.

(104-e)(104th)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg to 300 mg.

(104-f)(104-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg to 300 mg.

(104-g)(104-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg to 300 mg.

(104-h)(104h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg to 150 mg.

(104-i)(104-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg to 150 mg.

(104-j)(104-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg to 150 mg.

(104-k)(104k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg to 150 mg.

(104-l)(104-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (101) - (103), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 70 mg to 150 mg.

(104-m)(104-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg to 150 mg.

(104-n')(104-n')

(104-n)(104-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg.

(104-o)(104-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg.

(104-p)(104-p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg.

(104-q)(104-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg.

(104-r)(104-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg.

(104-s)(104-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg.

(104-t)(104-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (103), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.The pharmaceutical composition according to any one of (101) to (103), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg.

(104A)(104A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (101) - (104), (104-a) - (104-t) and (104-n'), which is administered once a day.

(104B)(104B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (101) - (104), (104-a) - (104-t) and (104-n'), which is administered once a day after meals.

(104C)(104C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (101) - (104), (104-a) - (104-t) and (104-n'), which is administered once a day at bedtime.

(104D)(104D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (101) - (104), (104-a) - (104-t) and (104-n'), which is administered once a day before meals.

(104E)(104E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (101) - (104), (104-a) - (104-t) и (104-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (101) - (104), (104-a) - (104-t) and (104-n'), which is administered once a day between meals.

(105)(105)

Способ лечения острого кашля, где способ включает стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I):A method for treating acute cough, wherein the method comprises the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I):

[Химическая формула 6][Chemical formula 6]

или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for an acute cough.

(106)(106)

Способ лечения по пункту (105), где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.The method of treatment according to (105), wherein the acute cough is a refractory acute cough.

(107)(107)

Способ лечения по пункту (105) или (106), который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The method of treatment according to (105) or (106), which has practically no side effects associated with disturbance of taste sensations when a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(108)(108)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 450 mg.

(108-a)(108-a)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 300 mg.

(108-b)(108-b)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 300 mg.

(108-c)(108-c)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 300 mg.

(108-d)(108-d)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 300 mg.

(108-e)(108th)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(108-f)(108-f)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 300 mg.

(108-g)(108-g)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 150 mg to 300 mg.

(108-h)(108-h)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 150 mg.

(108-i)(108-i)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 150 mg.

(108-j)(108-j)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 150 mg.

(108-k)(108-k)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 150 mg.

(108-l)(108-l)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (105) - (107), where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 150 mg.

(108-m)(108-m)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 150 mg.

(108-n)(108-n)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(108-n')(108-n')

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(108-o)(108-o)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(108-p)(108p)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(108-q)(108-q)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(108-r)(108-r)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(108-s)(108-s)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(108-t)(108-t)

Способ лечения по любому одному из пунктов (105) - (107), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The method of treatment according to any one of (105) to (107), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(108A)(108A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (105) - (108), (108-a) - (108-t) and (108-n'), which is administered once a day.

(108B)(108B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (105) - (108), (108-a) - (108-t) and (108-n'), which is administered once a day after meals.

(108C)(108C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (105) - (108), (108-a) - (108-t) and (108-n'), which is administered once a day at bedtime.

(108D)(108D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (105) - (108), (108-a) - (108-t) and (108-n'), which is administered once a day before meals.

(108E)(108E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (105) - (108), (108-a) - (108-t) и (108-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (105) - (108), (108-a) - (108-t) and (108-n'), which is administered once a day between meals.

(109)(109)

[Химическая формула 7][Chemical Formula 7]

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения острого кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of acute cough.

(110)(110)

Применение по пункту (109), где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.Use according to (109), wherein the acute cough is a refractory acute cough.

(111)(111)

Применение по пункту (109) или (110), которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The use according to (109) or (110), which has practically no side effects associated with a violation of taste sensations when a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(112)(112)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 450 mg.

(112-a)(112-a)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg to 300 mg.

(112-b)(112b)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 300 mg.

(112-c)(112-c)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg to 300 mg.

(112-d)(112-d)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 300 mg.

(112-e)(112th)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg to 300 mg.

(112-f)(112-f)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 300 mg.

(112-g)(112-g)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg to 300 mg.

(112-h)(112-h)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The use according to any one of items (109) - (111), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 150 mg.

(112-i)(112-i)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 150 mg.

(112-j)(112-j)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg to 150 mg.

(112-k)(112-k)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 150 mg.

(112-l)(112-l)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg to 150 mg.

(112-m)(112-m)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg to 150 mg.

(112-n)(112-n)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The use according to any one of paragraphs (109) - (111), where the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(112-n')(112-n')

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(112-o)(112-o)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(112-p)(112-p)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(112-q)(112-q)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(112-r)(112-r)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(112-s)(112-s)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The use according to any one of paragraphs (109) - (111), where the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(112-t)(112-t)

Применение по любому одному из пунктов (109) - (111), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The use according to any one of (109) to (111), wherein the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(112A)(112A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (109) - (112), (112-a) - (112-t) and (112-n'), which is administered once a day.

(112B)(112B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (109) - (112), (112-a) - (112-t) and (112-n'), which is administered once a day after meals.

(112C)(112C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (109) - (112), (112-a) - (112-t) and (112-n'), which is administered once a day before bedtime.

(112D)(112D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (109) - (112), (112-a) - (112-t) and (112-n'), which is administered once a day before meals.

(112E)(112E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (109) - (112), (112-a) - (112-t) и (112-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (109) - (112), (112-a) - (112-t) and (112-n'), which is administered once a day between meals.

(113)(113)

Соединение, представленное формулой (I):The compound represented by formula (I):

[Химическая формула 8][Chemical formula 8]

или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении острого кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of acute cough.

(114)(114)

Соединение по пункту (113) или его фармацевтически приемлемая соль, где острый кашель представляет собой рефракторный острый кашель.The compound of (113), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the acute cough is a refractory acute cough.

(115)(115)

Соединение по пункту (113) или (114) или его фармацевтически приемлемая соль, которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The compound of (113) or (114) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has substantially no taste disturbance side effects when the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(116)(116)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 450 mg.

(116-a)(116-a)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 300 mg.

(116-b)(116b)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 300 mg.

(116-c)(116-c)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 300 mg.

(116-d)(116-d)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 300 mg.

(116-e)(116th)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(116-f)(116-f)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 300 mg.

(116-g)(116-g)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 150 mg to 300 mg.

(116-h)(116-h)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 150 mg.

(116-i)(116-i)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 150 mg.

(116-j)(116-j)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 150 mg.

(116-k)(116-k)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 150 mg.

(116-l)(116-l)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 150 mg.

(116-m)(116-m)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 150 mg.

(116-n)(116-n)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(116-n')(116-n')

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(116-o)(116-o)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(116-p)(116-p)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(116-q)(116-q)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(116-r)(116-r)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(116-s)(116-s)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(116-t)(116-t)

Соединение по любому одному из пунктов (113) - (115) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The compound according to any one of items (113) - (115) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(116A)(116A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (113) - (116), (116-a) - (116-t) and (116-n'), which is administered once a day.

(116B)(116B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (113) - (116), (116-a) - (116-t) and (116-n'), which is administered once a day after meals.

(116C)(116C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (113) - (116), (116-a) - (116-t) and (116-n'), which is administered once a day at bedtime.

(116D)(116D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (113) - (116), (116-a) - (116-t) and (116-n'), which is administered once a day before meals.

(116E)(116E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (113) - (116), (116-a) - (116-t) и (116-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (113) - (116), (116-a) - (116-t) and (116-n'), which is administered once a day between meals.

[0010][0010]

В одном варианте осуществления, описанный выше острый кашель включает идиопатический (необъяснимый) или резистентный к лечению кашель.In one embodiment, the acute cough described above includes idiopathic (unexplained) or treatment-resistant cough.

В одном варианте осуществления, описанный выше острый кашель включает рефракторный, необъяснимый и идиопатический кашель.In one embodiment, the acute cough described above includes refractory, unexplained, and idiopathic coughs.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), существенны понижены.One embodiment includes a pharmaceutical composition in which taste disturbance side effects are substantially reduced when a compound represented by formula (I) is administered.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли существенно понижены.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough, in which the side effects associated with the disturbance of taste sensations are significantly reduced when a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения острого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a nocturnal cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment includes a method of treating a chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for an acute cough, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment includes a method of treating a chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for an acute cough, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении острого кашля, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment includes a method of treating a chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for an acute cough, wherein the cough is a nocturnal cough.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough comprising 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения острого кашля, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for treating acute cough which administers 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough comprising 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and having substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения острого кашля, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for treating acute cough which administers 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого кашля, включающая 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of acute cough comprising 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения острого кашля, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for treating acute cough which administers 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

[0011][0011]

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t), (1004-n'), (1004A) - (1004E), (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t), (1008-n'), (1008A) - (1008E), (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t), (1012-n'), (1012A) - (1012E), (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t), (1016-n') и (1016A) - (1016E).In addition, the present invention relates to the following items (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t), (1004-n'), (1004A) - (1004E), (1005) - (1008 ), (1008-a) - (1008-t), (1008-n'), (1008A) - (1008E), (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t), ( 1012-n'), (1012A)-(1012E), (1013)-(1016), (1016-a)-(1016-t), (1016-n') and (1016A)-(1016E).

(1001)(1001)

Фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая соединение, представленноеPharmaceutical composition for the treatment of subacute cough, comprising a compound represented by

[Химическая формула 9][Chemical Formula 9]

,

,

(1002)(1002)

Фармацевтическая композиция по пункту (1001), где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.The pharmaceutical composition according to (1001), wherein the subacute cough is a refractory subacute cough.

(1003)(1003)

Фармацевтическая композиция по пункту (1001) или (1002), которая практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений, при введении фармацевтической композиции.The pharmaceutical composition according to item (1001) or (1002), which practically does not have side effects associated with impaired taste sensations when the pharmaceutical composition is administered.

(1004)(1004)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 450 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 450 mg.

(1004-a)(1004-a)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 300 mg.

(1004-b)(1004-b)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 20 mg to 300 mg.

(1004-c)(1004-c)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 30 mg to 300 mg.

(1004-d)(1004-d)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 50 mg to 300 mg.

(1004-e)(1004-e)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 70 mg to 300 mg.

(1004-f)(1004-f)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 100 mg to 300 mg.

(1004-g)(1004-g)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 150 мг до 300 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 150 mg to 300 mg.

(1004-h)(1004-h)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 10 mg to 150 mg.

(1004-i)(1004-i)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 20 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 20 mg to 150 mg.

(1004-j)(1004-j)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 30 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 30 mg to 150 mg.

(1004-k)(1004-k)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 50 mg to 150 mg.

(1004-l)(1004-l)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 70 mg to 150 mg.

(1004-m)(1004-m)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет от 100 мг до 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is from 100 mg to 150 mg.

(1004-n)(1004-n)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 150 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg.

(1004-n')(1004-n')

(1004-o)(1004-o)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 100 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg.

(1004-p)(1004-p)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 70 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg.

(1004-q)(1004-q)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 50 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 50 mg.

(1004-r)(1004-r)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 30 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 30 mg.

(1004-s)(1004-s)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 20 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 20 mg.

(1004-t)(1004-t)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1003), где суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции составляет 10 мг.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1003), where the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 10 mg.

(1004A)(1004A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) and (1004-n'), which is administered once a day.

(1004B)(1004B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) and (1004-n'), which is administered once a day after meals.

(1004C)(1004C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) and (1004-n'), which is administered once a day at bedtime.

(1004D)(1004D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) and (1004-n'), which is administered once a day before meals.

(1004E)(1004E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) и (1004-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of items (1001) - (1004), (1004-a) - (1004-t) and (1004-n'), which is administered once a day between meals.

(1005)(1005)

Способ лечения подострого кашля, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I):A method for treating subacute cough, wherein the method comprises administering an effective amount of a compound represented by formula (I):

[Химическая формула 10][Chemical formula 10]

или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to an individual in need of treatment for a subacute cough.

(1006)(1006)

Способ лечения по пункту (1005), где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.The method of treatment of (1005), wherein the subacute cough is a refractory subacute cough.

(1007)(1007)

Способ лечения по пункту (1005) или (1006), который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The method of treatment according to (1005) or (1006), which has practically no side effects associated with a violation of taste sensations when a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(1008)(1008)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 450 mg.

(1008-a)(1008-a)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 300 mg.

(1008-b)(1008-b)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 300 mg.

(1008-c)(1008-c)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 300 mg.

(1008-d)(1008-d)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 300 mg.

(1008-e)(1008-e)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(1008-f)(1008-f)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 300 mg.

(1008-g)(1008-g)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 150 mg to 300 mg.

(1008-h)(1008-h)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 150 mg.

(1008-i)(1008-i)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 150 mg.

(1008-j)(1008-j)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 150 mg.

(1008-k)(1008-k)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 150 mg.

(1008-l)(1008-l)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 150 mg.

(1008-m)(1008-m)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 150 mg.

(1008-n)(1008-n)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The method of treatment according to any one of (1005) - (1007), wherein the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(1008-n')(1008-n')

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(1008-o)(1008-o)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The method of treatment according to any one of (1005) - (1007), wherein the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(1008-p)(1008-p)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The method of treatment according to any one of (1005) - (1007), wherein the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(1008-q)(1008-q)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The method of treatment according to any one of (1005) - (1007), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(1008-r)(1008-r)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The method of treatment according to any one of (1005) - (1007), wherein the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(1008-s)(1008-s)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The method of treatment according to any one of (1005) - (1007), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(1008-t)(1008-t)

Способ лечения по любому одному из пунктов (1005) - (1007), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The method of treatment according to any one of items (1005) - (1007), where the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(1008A)(1008A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) and (1008-n'), which is administered once a day.

(1008B)(1008B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of items (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) and (1008-n'), which is administered once a day after meals.

(1008C)(1008C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of items (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) and (1008-n'), which is administered once a day at bedtime.

(1008D)(1008D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) and (1008-n'), which is administered once a day before meals.

(1008E)(1008E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) и (1008-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of items (1005) - (1008), (1008-a) - (1008-t) and (1008-n'), which is administered once a day between meals.

(1009)(1009)

[Химическая формула 11][Chemical formula 11]

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения подострого кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of subacute cough.

(1010)(1010)

Применение по пункту (1009), где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.The use of (1009) wherein the subacute cough is a refractory subacute cough.

(1011)(1011)

Применение по пункту (1009) или (1010), которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The use according to (1009) or (1010), which has practically no side effects associated with impaired taste sensations when a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(1012)(1012)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.Use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 450 mg.

(1012-a)(1012-a)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 300 mg.

(1012-b)(1012-b)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.Use according to any one of (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is 20 mg to 300 mg.

(1012-c)(1012-c)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.Use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 300 mg.

(1012-d)(1012-d)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The use according to any one of items (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 300 mg.

(1012-e)(1012-e)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.Use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(1012-f)(1012-f)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The use according to any one of items (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 300 mg.

(1012-g)(1012-g)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The use according to any one of items (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 150 mg to 300 mg.

(1012-h)(1012-h)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.Use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 150 mg.

(1012-i)(1012-i)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.Use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 150 mg.

(1012-j)(1012-j)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The use according to any one of (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is between 30 mg and 150 mg.

(1012-k)(1012-k)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.Use according to any one of (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is 50 mg to 150 mg.

(1012-l)(1012-l)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The use according to any one of (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 150 mg.

(1012-m)(1012-m)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The use according to any one of items (1009) - (1011), wherein the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 150 mg.

(1012-n)(1012-n)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(1012-n')(1012-n')

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(1012-o)(1012-o)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.Use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(1012-p)(1012-p)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(1012-q)(1012-q)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(1012-r)(1012-r)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(1012-s)(1012-s)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(1012-t)(1012-t)

Применение по любому одному из пунктов (1009) - (1011), где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The use according to any one of paragraphs (1009) - (1011), where the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(1012A)(1012A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) and (1012-n'), which is administered once a day.

(1012B)(1012B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) and (1012-n'), which is administered once a day after meals.

(1012C)(1012C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of items (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) and (1012-n'), which is administered once a day at bedtime.

(1012D)(1012D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) and (1012-n'), which is administered once a day before meals.

(1012E)(1012E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) и (1012-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1009) - (1012), (1012-a) - (1012-t) and (1012-n'), which is administered once a day between meals.

(1013)(1013)

[Химическая формула 12][Chemical Formula 12]

или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении подострого кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of subacute cough.

(1014)(1014)

Соединение по пункту (1013) или его фармацевтически приемлемая соль, где подострый кашель представляет собой рефракторный подострый кашель.The compound of (1013), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the subacute cough is a refractory subacute cough.

(1015)(1015)

Соединение по пункту (1013) или (1014) или его фармацевтически приемлемая соль, которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The compound of (1013) or (1014) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has substantially no taste disturbance side effects when the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

(1016)(1016)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 450 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 450 mg.

(1016-a)(1016-a)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 300 mg.

(1016-b)(1016-b)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 300 mg.

(1016-c)(1016-c)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 300 mg.

(1016-d)(1016-d)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 300 mg.

(1016-e)(1016-e)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 300 mg.

(1016-f)(1016-f)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 300 mg.

(1016-g)(1016-g)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 150 мг до 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 150 mg to 300 mg.

(1016-h)(1016-h)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 10 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 10 mg to 150 mg.

(1016-i)(1016-i)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 20 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 20 mg to 150 mg.

(1016-j)(1016-j)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 30 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 30 mg to 150 mg.

(1016-k)(1016-k)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 50 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 50 mg to 150 mg.

(1016-l)(1016-l)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 70 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 70 mg to 150 mg.

(1016-m)(1016-m)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет от 100 мг до 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is from 100 mg to 150 mg.

(1016-n)(1016-n)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 150 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 150 mg.

(1016-n')(1016-n')

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 300 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 300 mg.

(1016-o)(1016-o)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 100 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 100 mg.

(1016-p)(1016-p)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 70 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 70 mg.

(1016-q)(1016-q)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 50 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 50 mg.

(1016-r)(1016-r)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 30 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 30 mg.

(1016-s)(1016-s)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 20 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 20 mg.

(1016-t)(1016-t)

Соединение по любому одному из пунктов (1013) - (1015) или его фармацевтически приемлемая соль, где суточная доза активного ингредиента составляет 10 мг.The compound according to any one of items (1013) - (1015) or its pharmaceutically acceptable salt, where the daily dose of the active ingredient is 10 mg.

(1016A)(1016A)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки.Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) and (1016-n'), which is administered once a day.

(1016B)(1016B)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки после еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) and (1016-n'), which is administered once a day after meals.

(1016C)(1016C)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки перед сном.The pharmaceutical composition according to any one of items (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) and (1016-n'), which is administered once a day at bedtime.

(1016D)(1016D)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки до еды.The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) and (1016-n'), which is administered once a day before meals.

(1016E)(1016E)

Фармацевтическая композиция по любому одному из пунктов (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) и (1016-n'), которую вводят один раз в сутки между приемами пищи.The pharmaceutical composition according to any one of items (1013) - (1016), (1016-a) - (1016-t) and (1016-n'), which is administered once a day between meals.

[0012][0012]

В одном варианте осуществления, описанный выше подострый кашель включает идиопатический (необъяснимый) или резистентный к лечению кашель.In one embodiment, the subacute cough described above includes idiopathic (unexplained) or treatment-resistant cough.

В одном варианте осуществления, описанный выше подострый кашель включает рефракторный, необъяснимый и идиопатический кашель.In one embodiment, the subacute cough described above includes refractory, unexplained, and idiopathic cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), существенно понижены.One embodiment includes a pharmaceutical composition in which the side effects associated with impaired taste sensations are significantly reduced when a compound represented by formula (I) is administered.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, в случае которой побочные эффекты, связанные с нарушением вкусовых ощущений, при введении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли существенно понижены.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough, in which the side effects associated with the disturbance of taste sensations are significantly reduced when a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough, comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения подострого кашля, включающую соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment includes a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cough is a nocturnal cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля, где кашель представляет собой 24-часовой кашель.One embodiment includes a method of treating chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for a subacute cough, wherein the cough is a 24 hour cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля, где кашель представляет собой дневной кашель.One embodiment includes a method of treating a chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for a subacute cough, wherein the cough is a daytime cough.

Один вариант осуществления включает способ лечения хронического кашля, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении подострого кашля, где кашель представляет собой ночной кашель.One embodiment includes a method of treating a chronic cough comprising the step of administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of treatment for a subacute cough, wherein the cough is a nocturnal cough.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough comprising 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения подострого кашля, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for the treatment of subacute cough which administers 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, wherein 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, and which has substantially no side effects associated with impaired taste.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough comprising 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения подострого кашля, при котором вводят 50 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for the treatment of subacute cough which administers 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается фармацевтическая композиция для лечения подострого кашля, включающая 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и практически не имеющая побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of subacute cough comprising 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substantially free of taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается способ лечения подострого кашля, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и который практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, there is provided a method for the treatment of subacute cough which administers 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and which has substantially no taste disturbance side effects.

В качестве одного варианта осуществления, предлагается применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, при котором вводят 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и которое практически не имеет побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.As one embodiment, the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, in which 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, and which has substantially no side effects associated with impaired taste.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯTHE EFFECT OF THE INVENTION

[0013][0013]

Соединение, представленное формулой (I), по настоящему изобретению обладает высокой эффективностью при лечении хронического кашля. Кроме того, соединение, представленное формулой (I), является в высшей степени безопасным лекарственным средством, практически не имеющим побочных эффектов, связанных с изменением вкусовых ощущений, или побочных эффектов, связанных с нарушением вкусовых ощущений.The compound represented by formula (I) of the present invention is highly effective in treating chronic cough. In addition, the compound represented by the formula (I) is an extremely safe drug having practically no side effects of altered taste sensation or side effects of disturbance of taste sensation.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖАBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWING

[0014][0014]

На фигуре 1 в графическом виде представлены данные (широкого популяционного анализа) по изменениям частоты приступов дневного кашля (в час) у пациентов с хроническим кашлем.Figure 1 is a graphical representation of data (population wide analysis) on changes in frequency of daytime coughing fits (per hour) in patients with chronic cough.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHOD FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0015][0015]

Термин "состоит из" означает наличие только указанных компонентов. Термин "включающий" означает отсутствие ограничений для компонентов и не исключает присутствие неописанных факторов.The term "consists of" means the presence of only the specified components. The term "including" means the absence of restrictions on the components and does not exclude the presence of undescribed factors.

[0016][0016]

Далее, настоящее изобретение будет описано с ссылкой на варианты осуществления. На протяжении всего описания изобретения, выражение в форме единственного числа следует трактовать также как включающее форму множественного числа, если не указано иное. Next, the present invention will be described with reference to embodiments. Throughout the description of the invention, the expression in the singular form should be interpreted as including the plural form, unless otherwise indicated.

Кроме того, значения используемых в настоящем изобретении терминов следует считать общепринятыми в области науки и технике значениями, если не заявлено иное. Поэтому, если не определено иначе, то все терминология и все научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют такое же значение, которое является общепринятым для специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение. В случае возникновения противоречий, описание настоящего изобретения (в том числе определения) имеет преимущественную силу.In addition, the meanings of the terms used in the present invention should be considered generally accepted in the field of science and technology, unless otherwise stated. Therefore, unless otherwise specified, all terminology and all scientific terms used in the present invention have the same meaning as is generally accepted by those skilled in the art to which the present invention pertains. In the event of conflict, the description of the present invention (including definitions) shall prevail.

[0017][0017]

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой (I):The pharmaceutical composition for treating chronic cough of the present invention is a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I):

[Химическая формула 13][Chemical formula 13]

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В настоящем изобретении, фармацевтическую композицию для лечения хронического кашля по настоящему изобретению также называют терапевтическими средством для лечения хронического кашля.or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. In the present invention, the pharmaceutical composition for treating chronic cough of the present invention is also referred to as a therapeutic agent for treating chronic cough.

[0018][0018]

Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой их сольват.The compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention may be a solvate thereof.

[0019][0019]

Соединение, представленное формулой (I), представляет собой (2S)-3-(3-[(4-хлорфенил)метил]-2,6-диоксо-4-{[4-(пиридин-2-илокси)фенил]амино}-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1(2H)-ил)-2-метилпропановую кислоту, и обладает антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3. Кроме того, соединение, представленное формулой (I), включает следующий таутомер.The compound represented by formula (I) is (2S)-3-(3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,6-dioxo-4-{[4-(pyridin-2-yloxy)phenyl]amino }-3,6-dihydro-1,3,5-triazin-1(2H)-yl)-2-methylpropanoic acid, and has antagonistic activity against the P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor. In addition, the compound represented by formula (I) includes the following tautomer.

[Химическая формула 14][Chemical formula 14]

[0020][0020]

Соединение, представленное формулой (I), может быть синтезировано известным методом, например, методами, описанными в патентных документах International Publication No. WO 2014/200078 и International Publication No. WO 2012/020749.The compound represented by formula (I) can be synthesized by a known method, such as the methods described in International Publication No. WO 2014/200078 and International Publication No. WO 2012/020749.

[0021][0021]

В настоящем изобретении, что касается "фармацевтически приемлемой соли", то примеры солей присоединения основания включают соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль бария; соли переходных металлов, такие как соль цинка и соль железа; соль магния; соль аммония; соли алифатических аминов, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль этилендиамина, соль меглумина и соль прокаина; соли аралкиламинов, такие как соль N, N-дибензилэтилендиамина; соли ароматических гетероциклических аминов, такие как соль пиридина, соль пиколина, соль хинолина и соль изохинолина; соли четвертичного аммония, такие как соль тетраметиламмония, соль тетраэтиламмония, соль бензилтриметиламмония, соль бензилтриэтиламмония, соль бензилтрибутиламмония, метилтриоктиламмония и соль тетрабутиламмония; и соли аминокислот со свойствами оснований, такие как соль аргинина и соль лизина. Примеры солей присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, гидробромиды, гидройодиды и перхлораты; соли органических кислот, такие как формиаты, ацетаты, пропионаты, трифторацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, оксалаты, малеаты, фумараты, манделаты, глутараты, малаты, бензоаты, фталаты и аскорбаты; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, изетионат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и соли аминокислот со свойствами кислот, такие как аспартаты и глутаматы.In the present invention, with regard to the "pharmaceutically acceptable salt", examples of base addition salts include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and barium salt; transition metal salts such as zinc salt and iron salt; magnesium salt; ammonium salt; aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt and procaine salt; aralkylamine salts such as N,N-dibenzylethylenediamine salt; aromatic heterocyclic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt and isoquinoline salt; quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; and amino acid salts with base properties such as arginine salt and lysine salt. Examples of acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, hydrogen carbonates, hydrobromides, hydroiodides and perchlorates; organic acid salts such as formates, acetates, propionates, trifluoroacetates, citrates, lactates, tartrates, oxalates, maleates, fumarates, mandelates, glutarates, malates, benzoates, phthalates and ascorbates; sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; and amino acid salts with acid properties, such as aspartates and glutamates.

[0022][0022]

Сольваты включают органические сольваты, в которых координировано какое-либо число молекул органического растворителя, и гидраты, в которых координировано какое-либо число молекул воды. В настоящем изобретении, термин "сольват" обозначает сольват соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и его примеры включают моносольват, дисольват, моногидрат и дигидрат.Solvates include organic solvates in which any number of organic solvent molecules are coordinated and hydrates in which any number of water molecules are coordinated. In the present invention, the term "solvate" means a solvate of the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include monosolvate, disolvate, monohydrate and dihydrate.

[0023][0023]

Фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть синтезированы известным методом.Pharmaceutically acceptable salts and solvates can be synthesized in a known manner.

[0024][0024]

Кроме того, в качестве других исходных материалов, могут содержаться добавки, такие как вспомогательные вещества, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, консерванты, хелатообразующие вещества, антиоксиданты, охлаждающие средства, образующие покрытия вещества, стабилизаторы, флюидизирующие вещества, вязкие вещества, солюбилизаторы, загустители, буферы, ароматизаторы, окрашивающие вещества, адсорбенты, увлажняющие вещества, вещества для обеспечения влагостойкости, антистатики, пластификаторы, противовспенивающие вещества, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. В частности, следует упомянуть связующие вещества (например, кукурузный крахмал, и другие подобные вещества), наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и другие подобные вещества), разрыхлители (например, натрия крахмалгликолат, и другие подобные вещества), и смазывающие вещества (например, стеарат магния, и другие подобные вещества). На их содержание не накладывают конкретных ограничений.In addition, additives such as auxiliaries, binders, leavening agents, lubricants, sweeteners, flavoring agents, preservatives, chelating agents, antioxidants, cooling agents, coating agents, stabilizers, fluidizing agents, viscous agents, solubilizers, thickeners, buffers, flavoring agents, coloring agents, adsorbents, wetting agents, moisture-proofing agents, antistatic agents, plasticizers, antifoam agents, surfactants and emulsifiers. In particular, mention should be made of binders (for example, corn starch, and the like), fillers (for example, lactose, microcrystalline cellulose, and the like), disintegrants (for example, sodium starch glycolate, and the like), and lubricants ( e.g. magnesium stearate, and the like). There are no specific restrictions on their content.

[0025][0025]

Фармацевтическая композиция для лечения хронического кашля по настоящему изобретению может быть приготовлена методом, известным для специалистов в данной области. Кроме того, на форму и размер терапевтического средства не накладывают конкретных ограничений. Однако, предпочтительными являются пероральные препараты, и среди этих препаратов, более предпочтительными являются твердые препараты. Примеры лекарственных форм твердых препаратов могут включать таблетки (в том числе перорально быстро рассасываемые таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, желеобразные капли, и другие подобные формы), леденцы, гранулы, пилюли, порошки (в том числе дисперсные гранулы), и капсулы (в том числе твердые капсулы и мягкие капсулы). Кроме того, при приготовлении этих форм, на эти лекарственные формы могут быть нанесены известным методом покрытия.The pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough of the present invention can be prepared by a method known to those skilled in the art. In addition, the shape and size of the therapeutic agent is not particularly limited. However, oral preparations are preferred, and among these preparations, solid preparations are more preferred. Examples of solid dosage forms may include tablets (including orally dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, jelly drops, and the like), lozenges, granules, pills, powders (including dispersible granules), and capsules ( including hard capsules and soft capsules). In addition, in the preparation of these forms, these dosage forms can be applied by a known method of coating.

[0026][0026]

Доза ингредиентов в фармацевтической композиции для лечения хронического кашля зависит от способа ее введения, симптомов пациента, возраста, массы тела, пола пациента или других сопутствующих лекарственных средств (если их используют), и окончательное определение величины дозы оставляют на усмотрение лечащего врача. Примеры включают аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 10 до 450 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.The dose of ingredients in a pharmaceutical composition for the treatment of chronic cough depends on the route of administration, patient symptoms, age, weight, sex of the patient or other concomitant drugs (if used), and the final determination of the dose is left to the discretion of the attending physician. Examples include an aspect in which a daily dose of 10 to 450 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

[0027][0027]

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 10 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 10 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 20 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 20 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 30 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 30 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 50 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 50 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 70 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 70 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 100 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 100 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 150 до 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 150 to 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 10 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 10 to 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 20 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 20 to 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 30 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 30 to 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 50 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 50 to 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 70 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 70 to 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу от 100 до 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of 100 to 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

[0028][0028]

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу, например, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг или 150 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose is orally administered to an adult patient, for example, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg or 150 mg of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Один вариант осуществления включает аспект, в котором взрослому пациенту перорально вводят суточную дозу, например, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.One embodiment includes an aspect in which a daily dose of, for example, 150 mg, 200 mg, 250 mg, or 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to an adult patient.

[0029][0029]

Доза может быть введена в форме разовой дозы или раздельными дозами. Например, упомянутую выше дозу вводят один раз в сутки. Например, упомянутую выше дозу вводят двумя раздельными дозами в сутки. Например, упомянутую выше дозу вводят тремя раздельными дозами в сутки. Например, упомянутую выше дозу вводят четырьмя раздельными дозами в сутки.The dose may be administered in the form of a single dose or in divided doses. For example, the above-mentioned dose is administered once a day. For example, the dose mentioned above is administered in two divided doses per day. For example, the above dose is administered in three divided doses per day. For example, the above dose is administered in four divided doses per day.

[0030][0030]

В одном варианте осуществления, симптом, состояние или заболевание дыхательных путей облегчают путем применения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. Респираторное заболевание может быть выбрано из многих состояний, при которых доминантным является кашлевая гиперчувствительность, и они могут включать необъяснимый кашель, или кашель, ассоциированный с инфекцией верхних дыхательных путей, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), астмой или идиопатическим фиброзом легких.In one embodiment, the symptom, condition or disease of the respiratory tract is alleviated by the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The respiratory disease can be selected from many conditions in which cough hypersensitivity is dominant, and these may include unexplained cough, or cough associated with an upper respiratory tract infection, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, or idiopathic pulmonary fibrosis.

[0031][0031]

В одном варианте осуществления, кашель представляет собой форму рефракторного кашля, необъяснимого кашля, идиопатического кашля, подострого или хронического кашля, резистентного к лечению кашля, идиопатического хронического кашля, постинфекционного кашля, ятрогенного кашля, кашля, ассоциированного с постназальным синдромом, кашля, ассоциированного с инфекцией верхних дыхательных путей, астмой и/или хроническим обструктивным заболеванием легких, кашля, ассоциированного с коллагенозами, кашля, ассоциированного с рефлюксным эзофагитом (GERD) и/или кашля или бронхита, ассоциированного с курением. Ятрогенный кашель может быть вызван приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Кроме того, коллагеноз может представлять собой фиброз легких.In one embodiment, the cough is a form of refractory cough, unexplained cough, idiopathic cough, subacute or chronic cough, treatment-resistant cough, idiopathic chronic cough, postinfectious cough, iatrogenic cough, postnasal syndrome associated cough, infection associated cough upper respiratory tract, asthma and/or chronic obstructive pulmonary disease, cough associated with collagenoses, cough associated with reflux esophagitis (GERD) and/or cough or bronchitis associated with smoking. Iatrogenic cough can be caused by angiotensin-converting enzyme inhibitors. In addition, collagenosis may be pulmonary fibrosis.

[0032][0032]

В настоящем изобретении, термин "респираторное заболевание" включает, но этим не ограничивая, синдром кашлевой гиперчувствительности, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму и бронхоспазм. Примеры респираторных заболеваний включают проявления рефракторного кашля, необъяснимого кашля, идиопатического кашля, подострого или хронического кашля, резистентного к лечению кашля, идиопатического хронического кашля, кашля, ассоциированного с инфекцией верхних дыхательных путей, постинфекционного кашля, ятрогенного кашля (например, вызванного приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), кашля или бронхита, ассоциированного с идиопатическим фиброзом легких или курением. Респираторные заболевания включают позыв к кашлю, ассоциированный с респираторным заболеванием, например, позыв к кашлю, ассоциированный с хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), кашлевой астмой или интерстициальным заболеванием легких, или сухие свистящие хрипы.As used herein, the term "respiratory disease" includes, but is not limited to, cough hypersensitivity syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, and bronchospasm. Examples of respiratory disorders include manifestations of refractory cough, unexplained cough, idiopathic cough, subacute or chronic cough, treatment-resistant cough, idiopathic chronic cough, cough associated with upper respiratory tract infection, post-infectious cough, iatrogenic cough (eg, caused by angiotensin-converting enzyme inhibitors). ), cough or bronchitis associated with idiopathic pulmonary fibrosis or smoking. Respiratory diseases include the urge to cough associated with a respiratory disease, for example, the urge to cough associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cough asthma or interstitial lung disease, or dry wheezing.

[0033][0033]

В настоящем изобретении подразумевается, что "острый кашель" обозначает кашель, который сохраняется на протяжении периода до 3 недель. Например, острый кашель может быть результатом острого заболевания, такого как простуда или острое респираторное заболевание. Острый кашель может исчезать при устранении этиологического фактора (например, простуды или острого респираторного заболевания).In the present invention, "acute cough" is meant to mean a cough that persists for up to 3 weeks. For example, an acute cough may be the result of an acute illness such as a cold or an acute respiratory illness. An acute cough may disappear when the etiological factor (for example, a cold or acute respiratory illness) is eliminated.

[0034][0034]

В настоящем изобретении подразумевается, что "подострый кашель" обозначает кашель, который сохраняется на протяжении периода от 3 до 8 недель. Подострый кашель следует за периодом, в течение которого субъект подвержен заболеванию (например, простуде или острому респираторному заболеванию). Подострый кашель представляет собой кашель, который часто сохраняется после того, как был устранен этиологический фактор. Например, подострый кашель возникает после инфекции (например, после вирусной инфекции).As used herein, "subacute cough" means a cough that persists for a period of 3 to 8 weeks. A subacute cough follows a period during which the subject is susceptible to an illness (eg, a cold or acute respiratory illness). A subacute cough is a cough that often persists after the causative factor has been eliminated. For example, a subacute cough occurs after an infection (eg, after a viral infection).

[0035][0035]

В настоящем изобретении, "хронический кашель" относится к постоянному или рефракторному кашлю, который продолжается дольше 8 недель при отсутствии какого-либо очевидного этиологического фактора, и он не может быть ассоциирован с другими респираторными заболеваниями, такими как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).In the present invention, "chronic cough" refers to a persistent or refractory cough that lasts longer than 8 weeks in the absence of any obvious etiological factor, and it cannot be associated with other respiratory diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ).

[0036][0036]

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения симптомов кашля и позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями, путем введения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention includes a method of treating cough symptoms and urge to cough associated with respiratory diseases by administering a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении симптомов кашля или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями, у субъекта, нуждающегося в лечении.In one embodiment, the present invention includes a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cough symptoms or urge to cough associated with respiratory diseases in a subject in need of treatment.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения симптомов кашля или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями, у субъекта, нуждающегося в лечении.In one embodiment, the present invention includes the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cough symptoms or urge to cough associated with respiratory diseases in a subject in need of treatment.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения симптомов хронического кашля и/или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями или заболеваниями, опосредованными антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3, путем введения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention includes a method of treating symptoms of chronic cough and/or urge to cough associated with respiratory diseases or diseases mediated by P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists by administering a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении симптомов хронического кашля и/или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями или заболеваниями, опосредованными антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3.In one embodiment, the present invention includes a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of symptoms of chronic cough and/or urge to cough associated with respiratory diseases or diseases mediated by P2X ₃ receptor antagonists and/or P2X _2/3 .

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения симптомов хронического кашля и/или позывов к кашлю, ассоциированных с респираторными заболеваниями или заболеваниями, опосредованными антагонистами рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3.In one embodiment, the present invention includes the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of symptoms of chronic cough and/or urge to cough associated with respiratory or P2X ₃ receptor antagonist-mediated diseases. and/or P2X _2/3 .

[0037][0037]

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу снижения числа приступов дневного или ночного кашля при идиопатическом/резистентном к лечению хроническом кашле.In one embodiment, the present invention relates to a method for reducing the number of daytime or nocturnal coughing episodes in idiopathic/treatment-resistant chronic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу снижения числа приступов дневного или ночного кашля при рефракторном кашле, необъяснимом кашле или идиопатическом кашле.In one embodiment, the present invention relates to a method for reducing the number of bouts of daytime or nocturnal cough in refractory cough, unexplained cough or idiopathic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей хронический кашель.In one embodiment, the present invention includes a method for treating neuronal hypersensitivity causing chronic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей рефракторный кашель, необъяснимый кашель или идиопатический кашель.In one embodiment, the present invention includes a method of treating neuronal hypersensitivity causing refractory cough, unexplained cough, or idiopathic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при снижении числа приступов дневного или ночного кашля при идиопатическом/ резистентном к лечению хроническом кашле, вызывающем хронический кашель, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей хронический кашель.In one embodiment, the present invention includes a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in reducing the number of daytime or nocturnal cough attacks in idiopathic/treatment-resistant chronic cough causing chronic cough and for the treatment of neuronal hypersensitivity, causing chronic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения при снижении числа приступов дневного или ночного хронического кашля при рефракторном кашле, необъяснимом кашле или идиопатическом кашле, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей рефракторный кашель, необъяснимый кашель или идиопатический кашель.In one embodiment, the present invention includes a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in reducing the number of attacks of daytime or nocturnal chronic cough in refractory cough, unexplained cough or idiopathic cough, and for the treatment of neuronal hypersensitivity causing refractory cough, unexplained cough, or idiopathic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для снижения числа приступов дневного или ночного хронического кашля при идиопатическом/резистентном к лечению хроническом кашле, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей хронический кашель.In one embodiment, the present invention includes the use of a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for reducing the number of episodes of daytime or nocturnal chronic cough in idiopathic/treatment-resistant chronic cough, and for the treatment of neuronal hypersensitivity, causing chronic cough.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает применение соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для снижения числа приступов дневного или ночного кашля при рефракторном кашле, необъяснимом кашле или идиопатическом кашле, и для лечения нейрональной гиперчувствительности, вызывающей рефракторный кашель, необъяснимый кашель или идиопатический кашель.In one embodiment, the present invention includes the use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for reducing the number of daytime or nocturnal coughing episodes in refractory cough, unexplained cough or idiopathic cough, and for the treatment of neuronal hypersensitivity, causing refractory cough, unexplained cough, or idiopathic cough.

[0038][0038]

Как описано в примерах ниже, настоящее изобретение характеризуется классом антагонистов рецептора P2X₃ и/или P2X_2/3 для лечения или облегчения кашля, включающего хронический кашель, и позывов к кашлю. Преимуществом настоящего изобретения является то, что оно затрагивает коренные причины кашлевой гиперчувствительности при этих заболеваниях, а не просто подавляет модуляцию активности центральной нервной системы, связанную с восприятием симптома. Например, в настоящем изобретении предлагается способ снижения активности афферентного нерва, которая индуцирует позыв к персистирующему и неадекватному кашлю у сенсибилизированных субъектов (например, у людей).As described in the examples below, the present invention is characterized by a class of P2X ₃ and/or P2X _2/3 receptor antagonists for the treatment or relief of cough, including chronic cough, and the urge to cough. The advantage of the present invention is that it addresses the root causes of cough hypersensitivity in these diseases, rather than simply suppressing the modulation of central nervous system activity associated with symptom perception. For example, the present invention provides a method for reducing afferent nerve activity that induces a persistent and inappropriate coughing urge in sensitized subjects (eg, humans).

Преимуществом настоящего изобретения является также то, что оно практически не вызывает побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, у сенсибилизированных субъектов (например, у людей).It is also an advantage of the present invention that it causes practically no taste related side effects in sensitized subjects (eg humans).

Кроме того, соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль может применяться для лечения не только хронического кашля, но также и острого и подострого кашля.In addition, the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used to treat not only chronic cough but also acute and subacute cough.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[0039][0039]

Далее, настоящее изобретение будет описано с помощью примеров. Однако, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами и другими подобными примерами.Next, the present invention will be described by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples and other similar examples.

[0040][0040]

Пример испытания 1. Фаза I клинического испытанияTest Example 1: Phase I Clinical Trial

К настоящему времени, были закончены две фазы I исследований. Все стадии проводили при соблюдении правил надлежащей клинической практики (GCP).To date, two Phase I studies have been completed. All stages were carried out in compliance with the rules of good clinical practice (GCP).

Краткая характеристика клинических испытаний приведена в таблице 1 ниже.A summary of the clinical trials is provided in Table 1 below.

Таблица 1Table 1

Название клинического испытанияName of the clinical trial Дизайн клинического испытанияClinical Trial Design Страна
(Число учреждений)Country
(number of institutions) ОбъектAn object Доза и введениеDose and Administration Число субъектов
(Число случаев, при которых вводили соединение, представленное формулой (I))Number of subjects
(Number of cases in which the compound represented by formula (I) was administered) Период введенияIntroduction period Цель клинического испытания
(статус)Purpose of the clinical trial
(status) Фаза I исследования разовой дозы и эффекта принятия пищиPhase I Single Dose and Eating Effect Study Часть A (Разовая доза):
одноцентровое,
рандоми-зированное,
плацебо-контролируемое,
двойное слепое исследование
Часть B [Исследование относительной биодоступности (BA) и эффекта принятия пищи]:
одноцентровое,
рандоми-зированное,
открытое,
перекрестное исследованиеPart A (Single Dose):
single center
randomized,
placebo controlled,
double blind study
Part B [Relative Bioavailability (BA) and Food Effect Study]:
single center
randomized,
open,
cross study Япония (1)Japan (1) Взрослые здоровые японские мужчиныAdult healthy Japanese men Часть A:
3, 10, 30, 100, 300, 450 мг или плацебо; введение пероральной разовой дозы суспензии натощак
Часть B:
150 мг; введение пероральной разовой дозы суспензии или таблеток (таблетки 50 мг) натощак или при приеме пищиPart A:
3, 10, 30, 100, 300, 450 mg or placebo; administration of an oral single dose suspension on an empty stomach
Part B:
150 mg; administration of an oral single dose suspension or tablets (50 mg tablets) on an empty stomach or with meals Часть A:
48
(36)
Часть B:
15
(15)Part A:
48
(36)
Part B:
fifteen
(fifteen) Часть A: один день
Часть B: один раз за один день x 3 дняPart A: one day
Part B: once per day x 3 days Безопасность
Переносимость
Фармакокинетика
(выполнено)Safety
Portability
Pharmacokinetics
(performed) Фаза I исследования повторных дозPhase I Repeat Dose Study Одноцентровое,
рандомизированное,
плацебо-контролируемое,
двойное слепое исследованиеSingle center
randomized,
placebo controlled,
double blind study Япония
(1)Japan
(one) Взрослые здоровые японские мужчины и мужчины белой европеоидной расы Adult healthy Japanese and white Caucasian men Японцы: 150, 300 мг; таблетки (таблетки 50 мг) или плацебо
Европейцы: 150 мг; таблетки (таблетки 50 мг) или плацебо
Введение пероральной разовой дозы при приеме пищи, через 4 дня, повторное пероральное введение в течение 14 дней при приеме пищиJapanese: 150, 300 mg; tablets (50 mg tablets) or placebo
Europeans: 150 mg; tablets (50 mg tablets) or placebo
Administer oral single dose at mealtime, 4 days later, repeat oral dose within 14 days at mealtime 30
(24)thirty
(24) 1 день и 14 дней1 day and 14 days Безопасность
Переносимость
Фармакокинетика
(выполнено)Safety
Portability
Pharmacokinetics
(performed)

(Результаты)(Results)

При проведении части А и части В фазы I исследования однократной дозы и влияния приема пищи, не было зарегистрировано летальных случаев, серьезных неблагоприятных явлений или неблагоприятных явлений, повлекших за собой прекращение введения лекарственных средств.There were no deaths, serious adverse events, or adverse events resulting in discontinuation of drug administration in Part A and Part B of the Phase I Single Dose and Food Effects Study.

В любой из групп введения лекарственных средств фазы I исследования повторных доз не было зарегистрировано летальных случаев, серьезных неблагоприятных явлений или неблагоприятных явлений, повлекших за собой прекращение введения лекарственных средств.There were no deaths, serious adverse events, or adverse events resulting in discontinuation of drug administration in any of the phase I drug administration arms of the repeat dose study.

Во всех этих проведенных исследованиях не было зарегистрировано неблагоприятных явлений или побочных явлений, связанных с вкусовыми ощущениями.In all of these studies conducted, there were no adverse events or side effects associated with taste sensations.

[0041][0041]

Пример испытания 2. Оценка ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃ человекаTest Example 2 Evaluation of inhibitory activity on the human P2X ₃ receptor

В 96-луночном микропланшете, покрытый слоем PDL, высевали стабильно экспрессирующую клеточную линию, в которой клетки C6BU-1 были трансфицированы с помощью гена рецептора P2X₃ человека (GenBank, номер доступа Y07683), с плотностью 8000 клеток на лунку, затем культивировали в среде (7,0% фетальной бычьей сыворотки, 7,0% лошадиной сыворотки, 1% исходного раствора смеси антибиотика и антимикотика, среда DMEM, содержащая 4,0 мМ глутамина) при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Среду заменяли раствором, содержащим 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,37 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,5% BSA. 0,04% Pluronic F-127, pH 7,5), затем инкубировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 часа. Лунки промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5), и в лунки микропланшета вводили по 40 мкл промывочного буфера. Микропланшет помещали в систему для проведения высокопроизводительного скрининга FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FDSS 7000EX, и вводили с помощью автоматического пипеточного устройства, встроенного в FDSS 7000EX, в каждую лунку по 40 мкл раствора соединения, представленного формулой (I), в DMSO, разбавленного буфером для разбавления (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5) при различных концентрациях. Через 5 минут, вводили по 50 мкл раствора АТФ, разбавленного буфером для разведения (с конечной концентрацией 50 нМ), с помощью автоматического пипетирующего устройства, встроенного в FDSS 7000EX, и затем продолжали измерение интенсивности флуоресценции в течение 4 минут. Из измеренных значений интенсивности флуоресценции, для каждой лунки микропланшета рассчитывали удельную максимальную интенсивность флуоресценции, которая выражается как отношение максимального значения интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Принимая значение удельной максимальной интенсивности флуоресценции в отсутствии соединения, представленного формулой (I), за 0% ингибирования, и значения удельной максимальной интенсивности флуоресценции при добавлении буфера для разведения вместо АТФ за 100% ингибирования, рассчитывали концентрацию при 50% ингибировании (IC₅₀) для оценки ингибирующей активности соединения, представленного формулой (I). Удельную максимальную интенсивность флуоресценции рассчитывали с использованием программного обеспечения FDSS (Hamamatsu Photonics). Величину IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft) и XLfit (idbs).A stably expressing cell line in which C6BU-1 cells were transfected with the human P2X ₃ receptor gene (GenBank accession number Y07683) was seeded in a 96-well microplate coated with a PDL layer, at a density of 8000 cells per well, then cultured in medium (7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% stock solution of a mixture of antibiotic and antimycotic, DMEM containing 4.0 mm glutamine) at 37°C and 5% carbon dioxide for 1 day. The medium was replaced with a solution containing 4 μM Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.37 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2 5 mM probenecid, 0.5% BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5), then incubated at 37°C and 5% carbon dioxide for 1 hour. The wells were washed with wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7, 5), and 40 µl of washing buffer was injected into the wells of the microplate. The microplate was placed in an FDSS 7000EX high throughput screening system (Hamamatsu Photonics). The measurement of fluorescence intensity was started using the FDSS 7000EX, and injected into each well with 40 μl of a solution of the compound represented by formula (I) in DMSO diluted with dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5 ) at various concentrations. After 5 minutes, 50 µl of ATP solution diluted with dilution buffer (final concentration of 50 nM) was injected using the automatic pipetting device built into the FDSS 7000EX, and then the measurement of fluorescence intensity was continued for 4 minutes. From the measured values of the fluorescence intensity, for each well of the microplate, the specific maximum fluorescence intensity was calculated, which is expressed as the ratio of the maximum fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the beginning of the measurement. Taking the value of the specific maximum fluorescence intensity in the absence of the compound represented by formula (I) as 0% inhibition, and the values of the specific maximum fluorescence intensity when adding dilution buffer instead of ATP as 100% inhibition, the concentration at 50% inhibition (IC ₅₀ ) was calculated for evaluating the inhibitory activity of the compound represented by formula (I). The specific maximum fluorescence intensity was calculated using the FDSS software (Hamamatsu Photonics). The IC ₅₀ value was calculated using Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs) software.

(Результаты)(Results)

Величина IC₅₀ составляла 0,004 мкМ.The IC ₅₀ value was 0.004 μM.

[0042][0042]

Пример испытания 3. Оценка ингибирующей активности в отношении рецептора P2X_2/3 человекаTest Example 3 Evaluation of inhibitory activity on the human P2X _2/3 receptor

В 96-луночном микропланшете, покрытый слоем PDL, высевали клетки C6BU-1 с плотностью 3000 клеток на лунку, затем культивировали в среде (7,0% фетальной бычьей сыворотки, 7,0% лошадиной сыворотки, 1% исходного раствора смеси антибиотика и антимикотика, среда DMEM, содержащая 4,0 мМ глутамина) при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Клетки C6BU-1 трансфицировали с помощью гена рецептора P2X₂ человека (GenBank, номер доступа AF109387) и с помощью гена рецептора P2X₃ человека (GenBank, номер доступа Y07683), используя реагент для трансфекции FuGENE6 (фирмы Promega), и затем культивировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Среду заменяли раствором, содержащим 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,37 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,5% BSA. 0,04% Pluronic F-127, pH 7,5), затем инкубировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 часа. Лунки промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5), и в лунки микропланшета вводили по 40 мкл промывочного буфера. Микропланшет помещали в систему для проведения высокопроизводительного скрининга FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FDSS 7000EX, и вводили с помощью автоматического пипеточного устройства, встроенного в FDSS 7000EX, в каждую лунку по 40 мкл раствора соединения, представленного формулой (I), в DMSO, разбавленного буфером для разбавления (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5) при различных концентрациях. Через 5 минут, вводили по 50 мкл раствора α,β-метилен АТФ, разбавленного буфером для разведения (с конечной концентрацией 6 мкМ), с помощью автоматического пипетирующего устройства, встроенного в FDSS 7000EX, и затем продолжали измерение интенсивности флуоресценции в течение 4 минут. Из измеренных значений интенсивности флуоресценции, для каждой лунки микропланшета рассчитывали удельную максимальную интенсивность флуоресценции, которая выражается как отношение максимального значения интенсивности флуоресценции после добавления раствора α,β-метилен АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Принимая значение удельной максимальной интенсивности флуоресценции в отсутствии соединения, представленного формулой (I), за 0% ингибирования, и значения удельной максимальной интенсивности флуоресценции при добавлении буфера для разведения вместо α,β-метилен АТФ за 100% ингибирования, рассчитывали концентрацию при 50% ингибировании (IC₅₀) для оценки ингибирующей активности соединения, представленного формулой (I). Удельную максимальную интенсивность флуоресценции рассчитывали с использованием программного обеспечения FDSS (Hamamatsu Photonics). Величину IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft) и XLfit (idbs).C6BU-1 cells were seeded at a density of 3000 cells per well in a 96-well microplate coated with a PDL layer, then cultured in medium (7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% stock solution of a mixture of antibiotic and antimycotic , DMEM containing 4.0 mM glutamine) at 37°C and 5% carbon dioxide for 1 day. C6BU-1 cells were transfected with the human P2X ₂ receptor gene (GenBank accession number AF109387) and with the human P2X ₃ receptor gene (GenBank accession number Y07683) using the FuGENE6 transfection reagent (Promega) and then cultured at 37 °C and 5% carbon dioxide for 1 day. The medium was replaced with a solution containing 4 μM Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.37 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2 5 mM probenecid, 0.5% BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5), then incubated at 37°C and 5% carbon dioxide for 1 hour. The wells were washed with wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7, 5), and 40 µl of washing buffer was injected into the wells of the microplate. The microplate was placed in an FDSS 7000EX high throughput screening system (Hamamatsu Photonics). The measurement of fluorescence intensity was started using the FDSS 7000EX, and injected into each well with 40 μl of a solution of the compound represented by formula (I) in DMSO diluted with dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5 ) at various concentrations. After 5 minutes, 50 µl of a solution of α,β-methylene ATP diluted with dilution buffer (final concentration 6 µM) was injected using the automatic pipetting device built into the FDSS 7000EX, and then the measurement of fluorescence intensity was continued for 4 minutes. From the measured values of the fluorescence intensity, for each well of the microplate, the specific maximum fluorescence intensity was calculated, which is expressed as the ratio of the maximum fluorescence intensity after adding the α,β-methylene ATP solution to the fluorescence intensity at the beginning of the measurement. Taking the value of the specific maximum fluorescence intensity in the absence of the compound represented by formula (I) as 0% inhibition, and the values of the specific maximum fluorescence intensity when adding dilution buffer instead of α,β-methylene ATP as 100% inhibition, the concentration at 50% inhibition was calculated (IC ₅₀ ) to evaluate the inhibitory activity of the compound represented by formula (I). The specific maximum fluorescence intensity was calculated using the FDSS software (Hamamatsu Photonics). The IC ₅₀ value was calculated using Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs) software.

(Результаты)(Results)

Величина IC₅₀ составляла 1100 нМ.The IC ₅₀ value was 1100 nM.

[0043][0043]

Пример испытания 4. Оценка ингибирующей активности в отношении рецептора P2X₃ человека в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA)Test Example 4 Evaluation of Human P2X ₃ Receptor Inhibitory Activity in the Presence of Human Serum Albumin (HSA)

В 96-луночном микропланшете, покрытый слоем PDL, высевали стабильно экспрессирующую клеточную линию, в которой клетки C6BU-1 были трансфицированы с помощью гена рецептора P2X₃ человека (GenBank, номер доступа Y07683), с плотностью 8000 клеток на лунку, затем культивировали в среде (7,0% фетальной бычьей сыворотки, 7,0% лошадиной сыворотки, 1% исходного раствора смеси антибиотика и антимикотика, среда DMEM, содержащая 4,0 мМ глутамина) при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 дня. Среду заменяли раствором, содержащим 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,37 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,5% BSA. 0,04% Pluronic F-127, pH 7,5), затем инкубировали при 37°C и 5% диоксида углерода в течение 1 часа. Лунки промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5), и в лунки микропланшета вводили по 40 мкл промывочного буфера. Микропланшет помещали в систему для проведения высокопроизводительного скрининга FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Начинали измерение интенсивности флуоресценции с помощью FDSS 7000EX, и вводили с помощью автоматического пипеточного устройства, встроенного в FDSS 7000EX, в каждую лунку по 40 мкл раствора соединения, представленного формулой (I), в DMSO, разбавленного буфером для разбавления (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,27 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl₂, 1,26 мМ CaCl₂, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5), к которому добавляли человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 1%, при различных концентрациях. Через 5 минут, вводили по 50 мкл раствора АТФ, разбавленного буфером для разведения (с конечной концентрацией 50 нМ), с помощью автоматического пипетирующего устройства, встроенного в FDSS 7000EX, и затем продолжали измерение интенсивности флуоресценции в течение 4 минут. Из измеренных значений интенсивности флуоресценции, для каждой лунки микропланшета рассчитывали удельную максимальную интенсивность флуоресценции, которая выражается как отношение максимального значения интенсивности флуоресценции после добавления раствора АТФ к интенсивности флуоресценции в начале измерения. Принимая значение удельной максимальной интенсивности флуоресценции в отсутствии соединения, представленного формулой (I), за 0% ингибирования, и значения удельной максимальной интенсивности флуоресценции при добавлении буфера для разведения вместо АТФ за 100% ингибирования, рассчитывали концентрацию при 80% ингибировании (IC₈₀) для оценки ингибирующей активности соединения, представленного формулой (I). Удельную максимальную интенсивность флуоресценции рассчитывали с использованием программного обеспечения FDSS (Hamamatsu Photonics). Величину IC₈₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft) и XLfit (idbs).A stably expressing cell line in which C6BU-1 cells were transfected with the human P2X ₃ receptor gene (GenBank accession number Y07683) was seeded in a 96-well microplate coated with a PDL layer, at a density of 8000 cells per well, then cultured in medium (7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% stock solution of a mixture of antibiotic and antimycotic, DMEM containing 4.0 mm glutamine) at 37°C and 5% carbon dioxide for 1 day. The medium was replaced with a solution containing 4 μM Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.37 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2 5 mM probenecid, 0.5% BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5), then incubated at 37°C and 5% carbon dioxide for 1 hour. The wells were washed with wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7, 5), and 40 µl of washing buffer was injected into the wells of the microplate. The microplate was placed in an FDSS 7000EX high throughput screening system (Hamamatsu Photonics). The measurement of fluorescence intensity was started using the FDSS 7000EX, and injected into each well with 40 μl of a solution of the compound represented by formula (I) in DMSO diluted with dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl ₂ , 1.26 mM CaCl ₂ , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5 ), to which human serum albumin was added to a final concentration of 1%, at various concentrations. After 5 minutes, 50 µl of ATP solution diluted with dilution buffer (final concentration of 50 nM) was injected using the automatic pipetting device built into the FDSS 7000EX, and then the measurement of fluorescence intensity was continued for 4 minutes. From the measured values of the fluorescence intensity, for each well of the microplate, the specific maximum fluorescence intensity was calculated, which is expressed as the ratio of the maximum fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the beginning of the measurement. Taking the value of the specific maximum fluorescence intensity in the absence of the compound represented by formula (I) as 0% inhibition, and the values of the specific maximum fluorescence intensity when adding dilution buffer instead of ATP as 100% inhibition, the concentration at 80% inhibition (IC ₈₀ ) was calculated for evaluating the inhibitory activity of the compound represented by formula (I). The specific maximum fluorescence intensity was calculated using the FDSS software (Hamamatsu Photonics). The IC ₈₀ value was calculated using Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs) software.

(Результаты)(Results)

Величина IC₈₀ составляла 92,4 нМ (46,9 нг/мл).The IC ₈₀ value was 92.4 nM (46.9 ng/ml).

[0044][0044]

Пример испытания 5. Ожидаемая эффективная доза для людейTest Example 5 Committed effective dose in humans

В фазе I исследования разовой дозы, вводили в форме разовой дозы 3, 10, 30, 100, 300 и 450 мг соединения, представленного формулой (I), и измеряли у каждого субъекта концентрацию в плазме соединения, представленного формулой (I), через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 и 120 часов после введения. В результате, максимальная концентрация наблюдалась через 0,5-6 часов. При введении один раз в сутки соединения, представленного формулой (I), предполагается, что равновесная минимальная концентрация лекарственного средства в плазме равна или выше, чем концентрация в плазме через 24 часа после введения разовой дозы. Поэтому ниже приведена концентрация в плазме (среднее геометрическое значение) через 24 часа. Концентрацию в плазме через 24 часа при каждой дозе сравнивали с концентрацией 46,9 нг/мл, величиной IC₈₀, рассчитанной в примере испытания 4, которую считают в качестве концентрации, которая в достаточной степени ингибирует рецептор P2X3. В результате, при дозе 3 мг, концентрации в плазме через 24 часа были ниже, чем IC₈₀, но при дозах 10, 30, 100, 300 и 450 мг, концентрации в плазме через 24 часа превышали IC₈₀. Поэтому в качестве минимальной эффективной дозы была установлена доза 10 мг.In the phase I single dose study, 3, 10, 30, 100, 300 and 450 mg of the compound represented by formula (I) were administered as a single dose, and the plasma concentration of the compound represented by formula (I) was measured in each subject through 0 .25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 and 120 hours after administration. As a result, the maximum concentration was observed after 0.5-6 hours. Once daily administration of the compound represented by formula (I), it is assumed that the equilibrium minimum plasma concentration of the drug is equal to or higher than the plasma concentration 24 hours after administration of a single dose. Therefore, the following is the plasma concentration (geometric mean) after 24 hours. Plasma concentration after 24 hours at each dose was compared with the concentration of 46.9 ng/ml, the IC ₈₀ value calculated in Test Example 4, which is considered as the concentration that sufficiently inhibits the P2X3 receptor. As a result, at a dose of 3 mg, plasma concentrations after 24 hours were lower than the IC ₈₀ , but at doses of 10, 30, 100, 300 and 450 mg, plasma concentrations after 24 hours exceeded the IC ₈₀ . Therefore, a dose of 10 mg was established as the minimum effective dose.

(Результаты)(Results)

[Таблица 2][Table 2]

Доза соединения, представленного формулой (I), (мг)Dose of Compound represented by Formula (I) (mg) Концентрация в плазме через 24 часа после введения соединения, представленного формулой (I), (нг/мл), (среднее геометрическое значение)Plasma concentration 24 hours after the administration of the compound represented by formula (I), (ng/ml), (geometric mean) 33 15,215.2 10ten 50,750.7 30thirty 134134 100100 424424 300300 18401840 450450 26802680

[0045][0045]

Кроме того, в фазе I исследования разовой дозы, в качестве неблагоприятного явления не было зарегистрировано дисгевзии или какого-либо нарушения, связанного со вкусовыми ощущениями, ни в одной из групп дозирования 3, 10, 30, 100, 300 и 450 мг. Более того, в фазе I исследования повторных доз, повторно вводили 150 и 300 мг соединения, представленного формулой (I), один раз в сутки в течение 2 недель, и не было зарегистрировано дисгевзии или какого-либо нарушения, связанного со вкусовыми ощущениями. Поэтому в качестве максимальной эффективной дозы, при которой практически отсутствовала дисгевзия, была установлена доза 450 мг.In addition, in the phase I single dose study, no dysgeusia or any taste disturbance was reported as an adverse event in any of the 3, 10, 30, 100, 300, and 450 mg dosing groups. Moreover, in the phase I repeat dose study, 150 and 300 mg of the compound represented by formula (I) were repeatedly administered once a day for 2 weeks, and no dysgeusia or any taste disturbance was recorded. Therefore, as the maximum effective dose, at which there was practically no dysgeusia, a dose of 450 mg was established.

[0046][0046]

Пример испытания 6. Фаза II клинического испытанияTest Example 6: Phase II Clinical Trial

Фазу II двойного слепого перекрестного сравнительного исследования проводили на пациентах с рефракторным/необъяснимым хроническим кашлем.A phase II double-blind cross-over comparison study was conducted in patients with refractory/unexplained chronic cough.

У пациентов с рефракторным/необъяснимым хроническим кашлем, оценивали скорректированное с учетом плацебо изменение относительно исходных значений числа приступов кашля в час в течение дневного времени (от 7.00 до 19:59, что означает раньше, чем 20:00) через 2 недели после введения соединения, представленного формулой (I), и его уровень значимости. Аналогично, также оценивали скорректированное с учетом плацебо изменение относительно исходных значений числа приступов кашля в час через 24 часа после введения соединения, представленного формулой (I), и его уровень значимости. In patients with refractory/unexplained chronic cough, the placebo-corrected change from baseline in the number of coughing fits per hour during the daytime (from 7:00 to 19:59, which means earlier than 20:00) was assessed 2 weeks after administration of the compound , represented by formula (I), and its level of significance. Similarly, the placebo-adjusted change from baseline in the number of coughing fits per hour 24 hours after administration of the compound represented by formula (I) and its level of significance were also evaluated.

Скорректированное с учетом плацебо изменение определяют по следующему уравнению.The placebo-adjusted change is determined by the following equation.

[Выражение 1][Expression 1]

[0047][0047]

(Дизайн клинического испытания)(Clinical trial design)

Испытание проводили в форме плацебо-контролируемого, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, перекрестного сравнительного исследования. Исследование состоит из фазы отбора (от 1 до 4 недель), первой фазы лечения (15 дней), лекарственных каникул (от 2 до 3 недель), второй фазы лечения (15 дней) и фазы последующего наблюдения (1 неделя).The trial was carried out in the form of a placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind, cross-over comparative study. The study consists of a screening phase (1 to 4 weeks), a first treatment phase (15 days), drug holidays (2 to 3 weeks), a second treatment phase (15 days), and a follow-up phase (1 week).

Субъектов (20 женщин, 11 мужчин, средний возраст 50,0 лет) случайным образом распределяли либо в группу, в которой в первой фазе лечения вводили соединение формулы (I), либо в группу, в которой в первой фазе лечения вводили плацебо. Субъекты в группе, в которой в первой фазе лечения вводили соединение формулы (I), принимали перорально таблетки, содержащие 150 мг соединения формулы (I) (50 мг, 3 таблетки), а субъекты в группе, в которой в первой фазе лечения вводили плацебо, принимали перорально таблетки плацебо (3 таблетки), с первого дня проведения первой фазы лечения один раз в сутки утром в течение 2 недель. Затем, после от 2 до 3 недель лекарственных каникул, во время второй фазы лечения, субъекты принимали перорально таблетки, которые они не принимали на первой стадии лечения, один раз в сутки утром в течение 2 недель с первого дня проведения первой фазы лечения.Subjects (20 females, 11 males, mean age 50.0 years) were randomly assigned to either receive a compound of formula (I) in the first phase of treatment or receive a placebo in the first phase of treatment. Subjects in the group in which the compound of formula (I) was administered in the first phase of treatment took oral tablets containing 150 mg of the compound of formula (I) (50 mg, 3 tablets), and subjects in the group in which the placebo was administered in the first phase of treatment , took oral placebo tablets (3 tablets), from the first day of the first phase of treatment once a day in the morning for 2 weeks. Then, after a 2 to 3 week drug holiday, during the second phase of treatment, the subjects took the tablets they had not taken in the first phase of treatment orally once daily in the morning for 2 weeks from the first day of the first phase of treatment.

[0048][0048]

(Результаты)(Results)

Сравнение (полный популяционный анализ) изменения числа приступов кашля в час в дневное время представлено в таблице 3 и на фигуре 1.Comparison (complete population analysis) of the change in the number of coughing fits per hour during the daytime is presented in table 3 and in figure 1.

[Таблица 3][Table 3]

Исследуемый препаратInvestigational drug N=31N=31 Соединение, представленное формулой (I)Compound represented by formula (I) Плацебоplacebo nn 3131 30thirty Оцененная степень изменения (%)Estimated rate of change (%) -54,1-54.1 -33,0-33.0 [95% CI][95% CI] [-66,7, -36,8][-66.7, -36.8] [-51,6, -7,2][-51.6, -7.2] Степень изменения, скорректированная с учетом плацебо (%)Rate of change adjusted for placebo (%) -31,6-31.6 ------ [95% CI][95% CI] [-53,6, 0,8][-53.6, 0.8] ------ P-величинаP-value 0,05460.0546 ------

(Для числа приступов кашля в час в дневное время на каждой из первой и второй фаз лечения применяли модель смешанного эффекта, используя десятичные логарифмы отношения к исходному уровню после 2 недель введения в качестве терапевтических эффектов, исследуемые препараты, группы введения (группа, в которой вводили соединение, представленное формулой (I), на первой фазе лечения, и группа, в которой вводили плацебо на первой фазе лечения) и фазы лечения в качестве фиксированных эффектов, индивидуумов в качестве случайных эффектов, и десятичные логарифмы числа приступов кашля в час на исходном уровне в качестве ковариатов).(For the number of coughing fits per hour during the daytime in each of the first and second phases of treatment, a mixed effect model was applied, using the base-ten log ratio after 2 weeks of administration as therapeutic effects, study drugs, administration groups (treatment group) the compound represented by formula (I) in the first phase of treatment, and the placebo group in the first phase of treatment) and treatment phases as fixed effects, individuals as random effects, and base-10 logarithms of the number of coughing fits per hour at baseline as covariates).

[0049][0049]

(Результаты)(Results)

Сравнение (полный популяционный анализ) изменения числа приступов кашля в час в течение 24 часов представлено в таблице 4.A comparison (complete population analysis) of the change in the number of coughing fits per hour over 24 hours is presented in Table 4.

[Таблица 4][Table 4]

Исследуемый препаратInvestigational drug N=31N=31 Соединение, представленное формулой (I),The compound represented by formula (I), Плацебоplacebo nn 3131 30thirty Оцененная степень изменения (%)Estimated rate of change (%) -52,6-52.6 -31,4-31.4 [95% CI][95% CI] [-64,7, -36,3][-64.7, -36.3] [-49,1, -7,4][-49.1, -7.4] Степень изменения, скорректированная с учетом плацебо (%)Rate of change adjusted for placebo (%) -30,9-30.9 ------ [95% CI][95% CI] [-51,3, -2,1][-51.3, -2.1] ------ P-величинаP-value 0,03860.0386 ------

(Для числа приступов кашля в час в течение 24 часов на каждой из первой и второй фаз лечения применяли модель смешанного эффекта, используя десятичные логарифмы отношения к исходному уровню после 2 недель введения в качестве терапевтических эффектов, исследуемые препараты, группы введения (группа, в которой вводили соединение, представленное формулой (I), на первой фазе лечения, и группа, в которой вводили плацебо на первой фазе лечения) и фазы лечения в качестве фиксированных эффектов, индивидуумов в качестве случайных эффектов и десятичные логарифмы числа приступов кашля в час на исходном уровне в качестве ковариатов).(For the number of coughing fits per hour during 24 hours in each of the first and second phases of treatment, a mixed effect model was used, using the base-ten logarithms of the ratio to baseline after 2 weeks of administration as therapeutic effects, study drugs, administration groups (group in which administered the compound represented by formula (I) in the first phase of treatment and the placebo group in the first phase of treatment) and treatment phases as fixed effects, individuals as random effects, and logarithms of the number of coughing fits per hour at baseline as covariates).

[0050][0050]

(Результаты) (Results)

Сравнение (полный популяционный анализ) общего изменения суммы баллов по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) приведено в таблице 5.A comparison (complete population analysis) of overall change in scores across the three subject areas of the Leicester Cough Questionnaire [Japanese version] is shown in Table 5.

[Таблица 5][Table 5]

Исследуемый препаратInvestigational drug N=31N=31 Соединение, представленное формулой (I)Compound represented by formula (I) Плацебоplacebo nn 3131 3131 Оцененная величина измененияEstimated amount of change 2,462.46 1,061.06 [95% CI][95% CI] [1,51, 3,41][1.51, 3.41] [0,11, 2,01][0.11, 2.01] Различия между лекарственными средствамиDifferences between drugs 1,401.40 ------ [95% CI][95% CI] [0,06, 2,75][0.06, 2.75] ------ P-величинаP-value 0,04150.0415 ------

(Для общего изменения исходной величины суммы баллов по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) в конце или при прекращении каждой из первой и второй фазы лечения применяли модель смешанного эффекта, используя изменения от начального значения в качестве терапевтических эффектов, исследуемые препарата, фазы лечения и группы введения (группа, в которой вводили соединение, представленное формулой (I), на первой фазе лечения, и группа, в которой вводили плацебо на первой фазе лечения) в качестве фиксированных эффектов, индивидуумов в качестве случайных эффектов, и исходный уровень суммы баллов по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) в качестве ковариатов).(A mixed effect model was used for the overall change in baseline score across the three subject areas of the Leicester Cough Questionnaire [Japanese version] at the end or discontinuation of each of the first and second phases of treatment, using the change from baseline as the therapeutic effects, study drugs, treatment phases and administration groups (the group in which the compound represented by formula (I) was administered in the first phase of treatment, and the group in which placebo was administered in the first phase of treatment) as fixed effects, individuals as random effects, and baseline scores across the three subject areas of the Leicester Cough Questionnaire [Japanese version] as covariates).

[0051][0051]

Как показано в таблице 3 и на фигуре 1, степень снижения числа приступов кашля в час в дневное время, скорректированная с учетом плацебо, составляла 31,6%.As shown in Table 3 and Figure 1, the rate of reduction in the number of coughing fits per hour during the day, adjusted for placebo, was 31.6%.

Как показано в таблице 4, степень снижения числа приступов кашля в час в течение 24 часов, скорректированная с учетом плацебо, составляла 30,9%, и наблюдалось значимое различие.As shown in Table 4, the rate of reduction in the number of coughing fits per hour for 24 hours, adjusted for placebo, was 30.9%, and there was a significant difference.

Как показано в таблице 5, различие суммы баллов между исследуемыми группами лекарственных средств по трем предметным областям опросника Лестера по кашлю (Leicester Cough Questionnaire [Japanese version]) составляло 1,40 балла, и наблюдалось значимое различие.As shown in Table 5, the difference in scores between study drug groups across the three subject areas of the Leicester Cough Questionnaire [Japanese version] was 1.40 points, and there was a significant difference.

Кроме того, эффективность соединение формулы (I) и плацебо можно сравнить на основе следующих индексов оценки для пациентов с описанным выше рефракторным/необъяснимым хроническим кашлем.In addition, the efficacy of a compound of formula (I) and placebo can be compared based on the following scores for patients with the refractory/unexplained chronic cough described above.

Примеры индексов оценки включают число приступов кашля в час в ночное время, число приступов кашля в час во время ходьбы, число приступов кашля в час во время, оценка тяжести с использованием Визуальной аналоговой шкалы (VAS) кашля, Шкалы оценки пациентом изменения собственного состояния (PGIC) и Европейского опросника оценки качества жизни по 5 компонентам по 5 уровням (EQ-5D-5L).Examples of scoring indices include number of coughing fits per hour at night, number of coughing fits per hour while walking, number of coughing fits per hour during hours, assessment of severity using the Visual Analogue Scale (VAS) of cough, Patient Assessment of Change in Own State (PGIC) ) and the European Questionnaire for assessing the quality of life in 5 components at 5 levels (EQ-5D-5L).

[0052][0052]

Далее, в таблице 6 представлена частота возникновения неблагоприятных явлений и побочных эффектов, связанных с вкусовыми восприятиями, наблюдаемых в фазе II клинического испытания.Further, Table 6 presents the frequency of occurrence of adverse events and side effects associated with taste perceptions observed in the phase II clinical trial.

[Таблица 6][Table 6]

Класс системы органов [a]-предпочтительный терминOrgan System Class [a] Preferred Term Соединение, представленное формулой (I), N=31Compound represented by formula (I), N=31 Плацебо N=31Placebo N=31 n (%)n(%) (n)(n) n (%)n(%) (n)(n) Пациенты с любыми неблагоприятными явлениями, связанными с проведением леченияPatients with any adverse events associated with treatment 4 (12,9)4 (12.9) (4)(four) 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) Нарушения нервной системыNervous System Disorders 2 (6,5)2 (6.5) (2)(2) 00 (0)(0) - дисгевзия- dysgeusia 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) 00 (0)(0) - гипогевзия- hypogeusia 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) 00 (0)(0) Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаGastrointestinal disorders 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) - оральная гипестезия- oral hypoesthesia 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) Расстройство гепатобилиарной системыDisorder of the hepatobiliary system 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) 00 (0)(0) - лекарственное поражение печени- drug-induced liver injury 1 (3,2)1 (3.2) (1)(one) 00 (0)(0) Примечание: "Неблагоприятные явления, связанные с проведением лечения" определяют как явление, при котором невозможно отрицать обусловленность неблагоприятных явлений, зарегистрированных после начального введения исследуемых лекарственных средств.Note: "Treatment-related adverse events" is defined as an event in which it is not possible to deny the causation of adverse events reported after initial administration of investigational medicinal products. (n): Число явлений(n): Number of events Класс системы органов [a] и предпочтительный термин по MedDRA Ver. 21.0Organ System Class [a] and Preferred MedDRA Ver. 21.0

[0053][0053]

Как показано в таблице 6, при введении соединения, представленного формулой (I), неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, наблюдались у 2 субъектов, но в обоих случаях они были слабовыраженными. Неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями представляли собой дисгевзию (изменение вкусовых ощущений) и гипогевзию, которые наблюдались у 3,2% и 3,2% пациентов, соответственно.As shown in Table 6, when the compound represented by formula (I) was administered, taste-related adverse events were observed in 2 subjects, but in both cases they were mild. Adverse events associated with taste sensations were dysgeusia (change in taste sensation) and hypogeusia, which were observed in 3.2% and 3.2% of patients, respectively.

[0054][0054]

В изобретении в примере испытания 6 изучали частоту появления неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями. В этом исследовании, в качестве проходящих клиническое испытание лекарственных средств использовали соединение, представленное формулой (I) и соответствующее плацебо. Что касается дизайна исследования, то использовали перекрестный дизайн, состоящий из двух фаз лечения. Каждого субъекта включали либо в группу лечения, в которой вводили 150 мг в сутки соединения, представленного формулой (I), в течение первой фазы лечения и плацебо в течение второй фазы лечения, либо в группу лечения, в которой вводили плацебо в течение первой фазы лечения и 150 мг в сутки соединения, представленного формулой (I), в течение второй фазы лечения. В популяционном анализе безопасности в этом исследовании участвовали 31 субъект, каждый из которых принимал соединение, представленное формулой (I), и плацебо. Из них, при приеме соединения, представленного формулой (I), у 1 субъекта возникла дисгевзия (1/31, 3,2%), и у другого субъекта возникла гипогевзия (1/31, 3,2%). Агевзию не обнаруживали. Поэтому, неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, возникали у 2 субъектов (2/31, 6,5%). В случае приема плацебо, неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, не обнаруживали.In the invention, in Test Example 6, the frequency of occurrence of adverse events associated with taste sensations was studied. In this study, the compound represented by formula (I) and the corresponding placebo were used as the drugs in clinical trial. In terms of study design, a cross-over design consisting of two treatment phases was used. Each subject was included either in the treatment group in which 150 mg per day of the compound represented by formula (I) was administered during the first phase of treatment and placebo during the second phase of treatment, or in the treatment group in which the placebo was administered during the first phase of treatment. and 150 mg per day of the compound represented by formula (I) during the second phase of treatment. In a population safety analysis in this study, 31 subjects participated, each of whom received a compound represented by formula (I) and a placebo. Of these, when taking the compound represented by formula (I), 1 subject developed dysgeusia (1/31, 3.2%) and another subject developed hypogeusia (1/31, 3.2%). Ageusia was not found. Therefore, taste related adverse events occurred in 2 subjects (2/31, 6.5%). In the case of placebo, adverse events associated with taste sensations were not detected.

С другой стороны, в исследовании MK-7264-012 (ClinicalTrials.gov, идентификационный номер NCT02612610), в качестве проходящих клиническое испытание лекарственных средств использовали гефапиксант и соответствующее плацебо. Что касается дизайна исследования, то использовали дизайн с параллельными группами, состоящий из четырех групп лечения: гефапиксант 7,5 мг, 20 мг, 50 мг и плацебо. Каждому субъекту вводили любую из этих доз два раза в сутки. Число субъектов, принимавших участие в исследовании безопасности, и число субъектов и частота возникновения неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, в группе введения 50 мг гефапиксанта в группе введения плацебо приведены в таблице 7.On the other hand, study MK-7264-012 (ClinicalTrials.gov, ID number NCT02612610) used gefapixant and a matching placebo as the drugs in clinical trial. In terms of study design, a parallel group design was used, consisting of four treatment arms: gefapixant 7.5 mg, 20 mg, 50 mg, and placebo. Each subject was administered any of these doses twice daily. The number of subjects who participated in the safety study and the number of subjects and incidence of taste-related adverse events in the gefapixant 50 mg group in the placebo group are shown in Table 7.

(Число субъектов и частота возникновения неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, в группе введения 50 мг гефапиксанта в группе введения плацебо (ссылка: непатентный документ 25))(Number of subjects and incidence of taste-related adverse events in the gefapixant 50 mg administration group in the placebo administration group (Reference: Non-Patent Document 25))

[Таблица 7][Table 7]

Группа введения 50 мг гефапиксанта Administration group of 50 mg gefapiksant Группа введения плацебоPlacebo administration group Число субъектов, принимавших участие в исследовании безопасностиNumber of subjects participating in the safety study 6363 6363 АгевзияAgeusia 13 (20,6%)13 (20.6%) 1 (1,6%)1 (1.6%) ДисгевзияDysgeusia 30 (47,6%)30 (47.6%) 3 (4,8%)3 (4.8%) ГипогевзияHypogeusia 15 (23,8%)15 (23.8%) 1 (1,6%)1 (1.6%) Любые неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениямиAny adverse effects associated with taste sensations 51 (81,0%)51 (81.0%) 4 (6,3%)4 (6.3%)

На основе приведенных выше результатов, для доли субъектов, которые испытывали какие-либо неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, учитывали дизайн каждого исследования, и в качестве различия между каждым проходящим клиническое испытание лекарственным средством и плацебо, рассчитывали среднее значение различий в частоте проявления неблагоприятных явлений у одного и того же субъекта между лечениями и его двусторонний 95% доверительный интервал для примера испытания 6, и рассчитывали различие в частоте проявления неблагоприятных явлений между группой, в которой вводили 50 мг гефапиксанта, и группой, в которой вводили плацебо, и его двусторонний 95% доверительный интервал для исследования MK-7264-012. Результаты представлены в таблице 8. Как видно из таблицы 8, верхняя граница 95% доверительного интервала различия в случае плацебо в частоте проявления каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, полученный в примере испытания 6, 15,6%, была значимо ниже нижней границы 95% доверительного интервала, 63,2%, полученного из результатов исследования MK-7264-012.Based on the above results, for the proportion of subjects who experienced any taste-related adverse events, the design of each study was taken into account, and the mean difference in the incidence of adverse events was calculated as the difference between each drug in clinical trial and placebo. events in the same subject between treatments and its two-sided 95% confidence interval for test example 6, and calculated the difference in the incidence of adverse events between the 50 mg gefapixant group and the placebo group, and its two-tailed 95% confidence interval for study MK-7264-012. The results are shown in Table 8. As can be seen from Table 8, the upper end of the 95% CI difference for placebo in the incidence of any taste-related adverse events obtained in Test Example 6, 15.6%, was significantly lower the lower bound of the 95% confidence interval, 63.2%, derived from the results of study MK-7264-012.

(Различие между каждым проходящим клиническое испытание лекарственным средством и плацебо в частоте проявления каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями)(The difference between each drug in clinical trial and placebo in the incidence of any adverse effects related to taste)

[Таблица 8][Table 8]

Название исследования: метод расчета различияStudy Title: Difference Calculation Method Различие в частоте проявления неблагоприятных явленийDifference in the frequency of adverse events Верхняя граница 95% доверительного интервалаUpper bound of the 95% confidence interval Нижняя граница 95% доверительного интервалаLower bound of the 95% confidence interval Пример испытания 6: различие между лечениями*
(150 мг соединения, представленного формулой (I) - плацебо)Trial example 6: difference between treatments*
(150 mg of the compound represented by formula (I) - placebo) 6,5%6.5% -2,7%-2.7% 15,6%15.6% Исследование MK-7264-012: различие между группами лечениями
(50 мг гефапиксанта - плацебо)Study MK-7264-012: difference between treatment groups
(50 mg gefapiksant - placebo) 74,6%74.6% 63,2%63.2% 86,0%86.0%

* Определяется как среднее значение различия между величиной в случае введения соединения, представленного формулой (I), и величиной в случае введения плацебо у каждого субъекта, и 95% доверительный интервал, при этом 1 означает возникновение каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, и 0 означает отсутствие возникновения неблагоприятных явлений.* Defined as the mean value of the difference between the value in the case of administration of the compound represented by formula (I) and the value in the case of administration of placebo in each subject, and 95% confidence interval, with 1 means the occurrence of any adverse events associated with taste sensations , and 0 means no occurrence of adverse events.

На основании приведенных выше результатов, можно ожидать, что частота возникновение каких-либо неблагоприятных явлений, связанных со вкусовыми ощущениями, является крайне низкой величиной в случае применения 150 мг соединения, представленного формулой (I), по сравнению с применением 50 мг гефапиксанта.Based on the above results, it can be expected that the incidence of any adverse effects associated with taste sensations is extremely low in the case of using 150 mg of the compound represented by formula (I) compared with using 50 mg of gefapixant.

Кроме того, неблагоприятные явления, связанные со вкусовыми ощущениями, наблюдаемые у пациентов в примере испытания 6, составляли 6,5% (2/31), что было подобно величине 6,3% (4/63) наблюдаемых неблагоприятных явлений при введении плацебо в исследовании MK-7264-012.In addition, taste-related adverse events observed in patients in Test Example 6 were 6.5% (2/31), which was similar to the 6.3% (4/63) magnitude of observed adverse events with placebo administration in research MK-7264-012.

[0055][0055]

Пример приготовления лекарственной формыAn example of preparation of a dosage form

Приведенные далее примеры приготовления лекарственной формы являются только иллюстрациями и никоим образом не ограничивают объем изобретения.The following dosage form preparation examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.

(Пример приготовления лекарственной формы 1). Суспензия.(Example of the preparation of dosage form 1). Suspension.

Например, воду для инъекции добавляли к активному фармацевтическому ингредиенту, соединению, представленному формулой (I), с получением суспензии.For example, water for injection was added to the active pharmaceutical ingredient, the compound represented by formula (I), to obtain a suspension.

(Пример приготовления лекарственной формы 2). Таблетки.(Example of the preparation of dosage form 2). Tablets.

Например, лактозу и стеарат магния добавляли в качестве добавок к активному фармацевтическому ингредиенту, соединению, представленному формулой (I), с получением таблеток.For example, lactose and magnesium stearate were added as additives to the active pharmaceutical ingredient, the compound represented by formula (I), to obtain tablets.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY

[0056][0056]

Рассмотрен способ лечения хронического кашля по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция для применения в этом способе, который позволяет достигать высокого терапевтического эффекта в результате введения заданного количества активного ингредиента, соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли пациентам с хроническим кашлем. Кроме того, в связи с практическим отсутствием побочных эффектов, связанных с вкусовыми ощущениями, при применении соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения по настоящему изобретению могут применяться исключительно безопасно, и они могут также применяться в течение длительного времени. Исходя из вышеизложенного, они являются очень хорошим способом лечения и очень хорошей фармацевтической композицией для лечения.A method for the treatment of chronic cough according to the present invention and a pharmaceutical composition for use in this method are considered, which allows achieving a high therapeutic effect by administering a given amount of the active ingredient, the compound represented by formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt to patients with chronic cough. In addition, due to the fact that there are practically no taste-related side effects when using the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the treatment method and the pharmaceutical treatment composition of the present invention can be used extremely safely, and they can also apply for a long time. Based on the foregoing, they are a very good treatment and a very good pharmaceutical composition for treatment.

Claims

1. Use of the compound represented by formula (I):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of refractory chronic cough, wherein the daily dose of the active ingredient of the medicament is 10 mg to 450 mg.

2. Use according to claim 1, where the daily dose of the active ingredient of the drug is from 50 to 300 mg.

3. Use according to claim 1, where the daily dose of the active ingredient of the drug is from 50 to 150 mg.

4. Use according to claim 1, where the daily dose of the active ingredient of the drug is from 150 to 300 mg.

5. Application according to any one of paragraphs. 1-4, where the drug is used once a day.

6. Application according to any one of paragraphs. 1-4, where the drug is used once a day after meals.

7. Application according to any one of paragraphs. 1-5, where the drug is used once a day at bedtime.

8. Application according to any one of paragraphs. 1-5 where the cough is a 24 hour cough.

9. Application according to any one of paragraphs. 1-5 where the cough is a daytime cough.