RU2775551C2 - 3-NITRO-4-HYDROXY-7-PROPARGYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE AND 3-NITRO-4-HYDROXY-7-ETHYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY - Google Patents
3-NITRO-4-HYDROXY-7-PROPARGYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE AND 3-NITRO-4-HYDROXY-7-ETHYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775551C2 RU2775551C2 RU2019144968A RU2019144968A RU2775551C2 RU 2775551 C2 RU2775551 C2 RU 2775551C2 RU 2019144968 A RU2019144968 A RU 2019144968A RU 2019144968 A RU2019144968 A RU 2019144968A RU 2775551 C2 RU2775551 C2 RU 2775551C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- nitro
- triazine
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XUSLWYMNMLZLCH-UHFFFAOYSA-N triazolo[5,1-c][1,2,4]triazine Chemical compound C1=CN=NC2=CN=NN21 XUSLWYMNMLZLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000003501 Vero Cells Anatomy 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- -1 6-Methylthio-3-nitro-1,2,4-triazolo-[5,1-c]-1,2,4-triazin-4-one sodium salt Chemical compound 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCCPJGRWTNQHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanyl-1H-1,2,4-triazol-5-amine Chemical compound CCSC1=NNC(N)=N1 BCCPJGRWTNQHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHHSSICXHMIAH-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynylsulfanyl-1H-1,2,4-triazol-5-amine Chemical compound NC1=NC(SCC#C)=NN1 RPHHSSICXHMIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003165 Abomasum Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004413 Myocytes, Cardiac Anatomy 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M Potassium nitrite Chemical compound [K+].[O-]N=O BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047470 Viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007510 West Nile Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000002317 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 229940064218 potassium nitrite Drugs 0.000 description 1
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
1. Область техники, к которой относится изобретение1. Field of technology to which the invention belongs
Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается 3-нитро-4-гидрокси-7-пропаргилтио-1,2,4]триазоло[5,1с][1,2,4]триазина и 3-нитро-4-гидрокси-7-этилтио-1,2,4]триазоло[5,1с][1,2,4]триазина, обладающих противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний человека и животных вирусной природы. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.The invention relates to the field of biologically active compounds and concerns 3-nitro-4-hydroxy-7-propargylthio-1,2,4]triazolo[5,1c][1,2,4]triazine and 3-nitro-4-hydroxy- 7-ethylthio-1,2,4]triazolo[5,1c][1,2,4]triazine with antiviral activity, intended for the treatment and prevention of infectious diseases of humans and animals of a viral nature. The invention can be used in medical institutions, research laboratories, as well as in animal husbandry and poultry farming.
2. Уровень техники2. State of the art
Актуальность проблемы создания средств для противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых химиопрепаратах, которые бы обладали высокой активностью, продолжительным действием и низкой токсичностью.The urgency of the problem of creating drugs for antiviral therapy, especially in conditions of rapid mutation of viruses, the identification of new pathogens of dangerous and slow viral infections, causes a constant need for new chemotherapy drugs that would have high activity, long-term effect and low toxicity.
Вирусы Коксаки группы В принадлежат к семейству Enteroviridae - безоболочечных вирусов с (+)-РНК-геномом. Вирусы этой группы вызывают широкий спектр патологий, включая перикардиты и миокардиты, полиомиелит, неспецифическую фебрильную лихорадку, серозный менингит и менингоэнцефалит и др. В частности, вирус Коксаки В3 является одним из ведущих инфекционных агентов, обусловливающих развитие вирусного миокардита - процесса, приводящего к воспалительным реакциям в ткани миокарда и дегенерации кардиомиоцитов, ведущих, в свою очередь, к сердечной недостаточности и в 2-10% случаев - к летальному исходу {Am J Pathol. 1980; 101 (2):425-84). Коксакивирусный миокардит представляет исключительные трудности для диагностики и лечения. Это обусловлено как чисто клиническими особенностями (разная степень выраженности органических и функциональных повреждений миокарда, трудности при получении материала для биопсии, отсутствие четких маркеров заболевания), так и отсутствием эффективных этиотропных препаратов для их лечения (Pamela J. Lincez, Myocarditis, Daniela Cihakova (Ed.), InTech, 2011. DOI: 10.5772/20932). Несмотря на успехи в разработке фармакологических препаратов с противовирусной активностью, лекарственное средство, которое можно было бы широко применять в качестве эффективной этиотропной терапии против вирусов Коксаки, не разработано. Основополагающими составляющими медикаментозной терапии являются препараты симптоматической и патогенетической направленности.Group B Coxsackieviruses belong to the Enteroviridae family, non-enveloped viruses with a (+)-RNA genome. Viruses of this group cause a wide range of pathologies, including pericarditis and myocarditis, poliomyelitis, nonspecific febrile fever, serous meningitis and meningoencephalitis, etc. In particular, the Coxsackie B3 virus is one of the leading infectious agents that cause the development of viral myocarditis - a process that leads to inflammatory reactions in myocardial tissue and degeneration of cardiomyocytes, leading, in turn, to heart failure and in 2-10% of cases to death {Am J Pathol. 1980; 101(2):425-84). Coxsackievirus myocarditis presents exceptional difficulties for diagnosis and treatment. This is due to both purely clinical features (different degrees of severity of organic and functional damage to the myocardium, difficulties in obtaining material for biopsy, lack of clear markers of the disease), and the lack of effective etiotropic drugs for their treatment (Pamela J. Lincez, Myocarditis, Daniela Cihakova (Ed .), InTech, 2011. DOI: 10.5772/20932). Despite advances in the development of pharmacological preparations with antiviral activity, a drug that could be widely used as an effective etiotropic therapy against Coxsackieviruses has not been developed. The fundamental components of drug therapy are symptomatic and pathogenetic drugs.
С учетом всего перечисленного, разработка новых эффективных противовирусных препаратов, в том числе активных против вируса Коксаки ВЗ, является одной из первостепенных задач медицинской химии и вирусологии.Taking into account all of the above, the development of new effective antiviral drugs, including those active against the Coxsackie virus VZ, is one of the primary tasks of medicinal chemistry and virology.
Известно противовирусное действие 3-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-4-ов. [В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, ОН. Чупахин, М.М. Зубаиров, А.Б. Капустин, Н.И. Митин и др. / Химико-фармацевтический журнал. №9, 1990, с. 41-44; Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Известия АН, серия химическая, 2018, № 4, с. 573-599] Натриевая соль 6-метилтио-3-нитро-1,2,4-триазоло-[5,1-с]-1,2,4-триазин-4-она, дигидрат (1, препарат Триазавиин) обладает противовирусным действием в отношении вирусов гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальной инфекции, ВЭЛ, Синдбис, ЗЭЛ и Лиходки долины Рифт.[Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Петров А.Ю., Киселев О.И. Патент РФ № 2294936 от 10 марта 2007 г. Бюл. изобр. 2007, № 7]. Аргениниевая соль 6-метилтио-3-нитро-1,2,4-триазоло-[5,1-с]-1,2,4-триазин-4-она 2 обладает противовирусным действием в отношении вируса лихорадки Западного Нила [Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Ulomsky E.N., Savateev K.V., Fedotov V.V., Borisov S.S., Novirova N.A., Loginova N.A. Borisevich S.V., Sorokin P.V. United States Patent 9,790,227 B2 от 17.10.2017].The antiviral effect of 3-nitro-1,2,4-triazolo[5,1-c]-1,2,4-triazine-4-s is known. [V.L. Rusinov, E.N. Ulomsky, ON. Chupakhin, M.M. Zubairov, A.B. Kapustin, N.I. Mitin et al. / Chemical Pharmaceutical Journal. No. 9, 1990, p. 41-44; Rusinov V.L., Charushin V.N., Chupakhin O.N., Proceedings of the Academy of Sciences, chemical series, 2018, No. 4, p. 573-599] 6-Methylthio-3-nitro-1,2,4-triazolo-[5,1-c]-1,2,4-triazin-4-one sodium salt, dihydrate (1, drug Triazaviin) has antiviral activity against influenza viruses, parainfluenza, respiratory syncytial infection, VEL, Sindbis, ZEL and Fever of the Rift Valley. [Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Ulomsky E.N., Charushin V.N., Petrov A.Yu., Kiselev O.I. RF patent No. 2294936 dated March 10, 2007. Bull. fig. 2007, No. 7]. Argeninium salt of 6-methylthio-3-nitro-1,2,4-triazolo-[5,1-c]-1,2,4-triazin-4-one 2 has an antiviral effect against West Nile virus [Chupakhin O.N. , Rusinov V.L., Ulomsky E.N., Savateev K.V., Fedotov V.V., Borisov S.S., Novirova N.A., Loginova N.A. Borisevich S.V., Sorokin P.V. United States Patent 9,790,227 B2 dated 10/17/2017].
Наиболее близким по структуре и активности к заявляемым соединениям является натриевая соль 6-этилтио-3-нитро-1,2,4-триазоло-[5,1-с]-1,2,4-триазин-4-она 3, эффективная в отношении РНК-содержащих вирусав гриппа A (H5N1), лихорадки Западного Нила и выбранная в качестве прототипа [Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н. Медведева Н.Р., Киселев О.И., Деева Э.Г., Логинова С.Я., Боричесвич С.В., Бондарев В.П. Патент РФ 2404182 от 20.11.2010, Бюл. Изобр. 2010, № 32].The closest in structure and activity to the claimed compounds is the sodium salt of 6-ethylthio-3-nitro-1,2,4-triazolo-[5,1-c]-1,2,4-triazin-4-one 3, effective in relation to RNA-containing influenza virus A (H5N1), West Nile fever and selected as a prototype [Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Ulomsky E.N., Charushin V.N. Medvedeva N.R., Kiselev O.I., Deeva E.G., Loginova S.Ya., Borichesvich S.V., Bondarev V.P. RF patent 2404182 dated 11/20/2010, Bull. Fig. 2010, No. 32].
Нужно отметить, что на сегодняшний момент, несмотря на значительное число многообещающих разработок противовирусных препаратов прямого действия, в том числе уже одобренных ВОЗ к широкому медицинскому использованию, однозначно признанных и повсеместно сертифицированных противовирусных средств для лечения инфекций, вызванных энтеровирусами, не существует [О.С. Никонов, Е.С. Черных, М.Б. Гарбер, Е.Ю. Никонова. Энтеровирусы: Классификация, вызываемые заболевания и направления разработки противовирусных средств. Успехи биологической химии, 2017, т. 57, с. 119-152].It should be noted that at the moment, despite the significant number of promising developments of direct-acting antiviral drugs, including those already approved by WHO for wide medical use, there are no unambiguously recognized and universally certified antiviral drugs for the treatment of infections caused by enteroviruses [O.S. . Nikonov, E.S. Chernykh, M.B. Garber, E.Yu. Nikonov. Enteroviruses: Classification, diseases caused and directions for the development of antiviral agents. Advances in biological chemistry, 2017, v. 57, p. 119-152].
3. Сущность изобретения3. The essence of the invention
Техническим результатом данного изобретения является создание новых химических соединений азолоазиниевого ряда - 3-нитро-4-гидрокси-1,4-дигидро-7-пропаргилтио-1,2,4-триазоло[5,1с]-1,2,4-триазина 4 и 3-нитро-4-гидрокси-1,4-дигидро-7-этилтио-1,2,4-триазоло[5,1с]-1,2,4-триазина 5, обладающих противовирусным действием в отношении энтеровирусов, в частности вируса Коксаки ВЗ, размножающегося в клетках миокарда и вызывающего миокардиты у человека. На сегодняшний день химиопрепаратов и вакцин от вируса Коксаки, впрочем, как и от других энтеровирусов, нет. Данные соединения могут быть использованы для создания отечественных лекарственных противовирусных препаратов.The technical result of this invention is the creation of new chemical compounds of the azoloazinium series - 3-nitro-4-hydroxy-1,4-dihydro-7-propargyltio-1,2,4-triazolo[5,1c]-1,2,4-triazine 4 and 3-nitro-4-hydroxy-1,4-dihydro-7-ethylthio-1,2,4-triazolo[5,1c]-1,2,4-triazine 5, which have an antiviral effect against enteroviruses, in In particular, the Coxsackie virus VZ, which multiplies in myocardial cells and causes myocarditis in humans. To date, there are no chemotherapy drugs and vaccines for the Coxsackie virus, however, as well as for other enteroviruses. These compounds can be used to create domestic antiviral drugs.
В литературе указанные соединения 4 и 5 способы их получения и физико-химические характеристики не описаны.In the literature, these compounds 4 and 5, methods of their preparation and physico-chemical characteristics are not described.
4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения4. Information confirming the possibility of carrying out the invention
Заявляемые соединения - 3-нитро-4-гидрокси-1,4-дигидро-7-пропаргилтио-1,2,4-триазоло[5,1с]-1,2,4-триазина 4 и 3-нитро-4-гидрокси-1,4-дигидро-7-этилтио-1,2,4-триазоло[5,1с]-1,2,4-триазина 5, получены по следующей схеме: Соли 3-пропаргилтио-1,2,4-триазолил-5-диазония 6 или 3-этилтио-1,2,4-триазолил-5-диазония 7, полученные из соответствующего 5-амино-3-алкилтио-1,2,4-триазолов 8, 9 действием нитрита натрия или калия в присутствии 12М соляной кислоты, конденсируют с 1-морфолин-2-нитроэтиленом в ацетонитриле.The claimed compounds are 3-nitro-4-hydroxy-1,4-dihydro-7-propargylthio-1,2,4-triazolo[5,1c]-1,2,4-triazine 4 and 3-nitro-4-hydroxy -1,4-dihydro-7-ethylthio-1,2,4-triazolo[5,1с]-1,2,4-triazine 5, obtained according to the following scheme: Salts of 3-propargylthio-1,2,4-triazolyl -5-diazonium 6 or 3-ethylthio-1,2,4-triazolyl-5-diazonium 7 obtained from the corresponding 5-amino-3-alkylthio-1,2,4-triazoles 8, 9 by the action of sodium or potassium nitrite in the presence of 12M hydrochloric acid, condense with 1-morpholine-2-nitroethylene in acetonitrile.
Химическая схема синтеза заявляемых соединенийChemical scheme for the synthesis of the claimed compounds
Заявляемые соединения представляют собой желтые порошки, растворимые в воде, ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, нерастворимые в бензоле, хлороформе и большинстве апротонных растворителей, вступающие в химические реакции с этанолом, метанолом и прочими спиртами.The claimed compounds are yellow powders, soluble in water, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, insoluble in benzene, chloroform and most aprotic solvents, entering into chemical reactions with ethanol, methanol and other alcohols.
Пример 1. Методика синтеза 3-нитро-4-гидрокси-1,4-дигидро-7-пропаргилтио-1,2,4]триазоло[5,1с][1,2,4]триазина (4)Example 1. Procedure for the synthesis of 3-nitro-4-hydroxy-1,4-dihydro-7-propargylthio-1,2,4]triazolo[5,1c][1,2,4]triazine (4)
К смеси 1.55 г (0.01) моль 5-пропаргилсульфанил-3-амино-1,2,4-триазола, 5 мл воды, 5 мл ацетонитрила и 10 мл конц. HCl (0.12 моль) порциями прибавляют раствор 0.936 г (0.011 моль) KNO2 в 3 мл воды при -7÷-10 С. Реакционную массу выдерживают при этой температуре 10 мин и прибавляют к ней раствор 1.58 г (0.01) 1-морфолин-2-нитроэтилена в 60 мл ацетонитрила. Смесь выдерживают при температуре 0°С 1 час, после при комнатной температуре 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденной смесью ацетонитрил:вода = 1:1. Влажный осадок перекристаллизовывают из воды, фильтруют и сушат на воздухе. Выход 3 г (59%), порошок светло желтого цвета, имеет следующие физико-химические характеристики: ТПЛ=210-212°С; 1Н ЯМР спектр в ДМСО-(d6 δ, м.д.): 13,34 (с, Н, NH), 8,08 (с, Н, ОН), 6,90 (с, Н, СН), 4,14 (д., 2Н, J=2.6 Гц, СН2), 1,47 (т., 1Н, J=2.6 Гц, СН); 13С ЯМР спектр в ДМСО-(d6 δ, м.д.): 159.29,146.88, 142.62, 80.19, 73.90, 72.57, 19.38. Найдено: С - 32.88; Н - 2.44; N - 32.82. Брутто-формула - C7H6N6O3S. Вычислено: С - 33.07; Н - 2.38; N - 33.06To a mixture of 1.55 g (0.01) mol of 5-propargylsulfanyl-3-amino-1,2,4-triazole, 5 ml of water, 5 ml of acetonitrile and 10 ml of conc. HCl (0.12 mol) is added in portions a solution of 0.936 g (0.011 mol) KNO 2 in 3 ml of water at -7 ÷ -10 C. The reaction mass is kept at this temperature for 10 minutes and a solution of 1.58 g (0.01) 1-morpholine- 2-nitroethylene in 60 ml of acetonitrile. The mixture is kept at 0°C for 1 hour, then at room temperature for 12 hours. The precipitate formed is filtered off and washed with a cooled mixture of acetonitrile:water = 1:1. The wet precipitate is recrystallized from water, filtered and dried in air. Yield 3 g (59%), light yellow powder, has the following physical and chemical characteristics: T PL =210-212°C; 1 H NMR spectrum in DMSO-(d6 δ , ppm): 13.34 (s, H, NH), 8.08 (s, H, OH), 6.90 (s, H, CH), 4.14 (d, 2H, J=2.6 Hz, CH 2 ), 1.47 (t, 1H, J=2.6 Hz, CH); 13 C NMR spectrum in DMSO-(d6 δ , ppm): 159.29, 146.88, 142.62, 80.19, 73.90, 72.57, 19.38. Found: C - 32.88; H - 2.44; N - 32.82. The gross formula is C 7 H 6 N 6 O 3 S. Calculated: C - 33.07; H - 2.38; N - 33.06
Пример 2. Методика синтеза 3-нитро-4-гидрокси-1,4-дигидро-7-этилтио-1,2,4]триазоло[5,1с][1,2,4]триазина (5)Example 2. Procedure for the synthesis of 3-nitro-4-hydroxy-1,4-dihydro-7-ethylthio-1,2,4]triazolo[5,1c][1,2,4]triazine (5)
К смеси 1.44 г (0.01) моль 5-этилсульфанил-3-амино-1,2,4-триазола, 5 мл воды, 5 мл ацетонитрила и 10 мл конц. HCl (0.12 моль) порциями прибавляют раствор 0.936 г (0.011 моль) KNO2 в 3 мл воды при -7÷-10 С. Реакционную массу выдерживают при этой температуре 10 мин и прибавляют к ней раствор 1.58 г (0.01) 1-морфолин-2-нитроэтилена в 60 мл ацетонитрила. Смесь выдерживают при температуре 0°С 1 час, после при комнатной температуре 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденной смесью ацетонитрил:вода = 1:1. Влажный осадок перекристаллизовывают из воды, фильтруют и сушат на воздухе. Выход г 1.1 г (45%), порошок ярко-желтого цвета, имеет следующие физико-химические характеристики: ТПЛ=156-160°С; 1Н ЯМР спектр в ДМСО-(d6 δ, м.д.): 13,40 (с, Н, NH), 8,13 (с, Н, ОН), 6,91 (с, Н, СН), 3,10 (кв., 2Н, J=7.3 Гц, СН2), 1,33 (т., 1Н, J=7.3 Гц, СН); 13С ЯМР спектр в ДМСО-(d6 δ, м.д.): 160.90, 147.23, 142.92, 72.80, 25.66, 15.50. Найдено: С - 29.40; Н - 3.59; N - 34.81. Бругто-формула - C6H8N6O3S. Вычислено: С - 29.51; Н - 3.30; N - 34.41To a mixture of 1.44 g (0.01) mol of 5-ethylsulfanyl-3-amino-1,2,4-triazole, 5 ml of water, 5 ml of acetonitrile and 10 ml of conc. HCl (0.12 mol) is added in portions a solution of 0.936 g (0.011 mol) KNO 2 in 3 ml of water at -7 ÷ -10 C. The reaction mass is kept at this temperature for 10 minutes and a solution of 1.58 g (0.01) 1-morpholine- 2-nitroethylene in 60 ml of acetonitrile. The mixture is kept at 0°C for 1 hour, then at room temperature for 12 hours. The precipitate formed is filtered off and washed with a cooled mixture of acetonitrile:water = 1:1. The wet precipitate is recrystallized from water, filtered and dried in air. Yield 1.1 g (45%), bright yellow powder, has the following physical and chemical characteristics: T PL =156-160°C; 1 H NMR spectrum in DMSO-(d6 δ, ppm): 13.40 (s, H, NH), 8.13 (s, H, OH), 6.91 (s, H, CH), 3.10 (sq., 2H, J=7.3 Hz, CH 2 ), 1.33 (t., 1H, J=7.3 Hz, CH); 13 C NMR spectrum in DMSO-(d6 δ , ppm): 160.90, 147.23, 142.92, 72.80, 25.66, 15.50. Found: C - 29.40; H - 3.59; N - 34.81. Brugto formula - C 6 H 8 N 6 O 3 S. Calculated: C - 29.51; H - 3.30; N-34.41
Пример 3. Оценка цитотоксичности соединенийExample 3 Evaluation of Cytotoxicity of Compounds
Токсичность соединений была изучена в отношении клеток Vero. Клетки сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°С в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемых соединений готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 3,75 μg/ml. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 3 суток при 37°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на планшетном ридере Thermo Multiskan FC при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (СС50), т.е. концентрацию препарата, вызывающую гибель 50% клеток в культуре.The toxicity of the compounds was studied against Vero cells. Cells were seeded in 96-well plates and cultured at 37°C in MEM medium supplemented with 10% bovine serum in 5% CO 2 (in a Sanyo-175 gas flow incubator) until a monolayer. A stock solution of a concentration of 10 mg/ml in dimethyl sulfoxide was prepared from the studied compounds, after which a series of two-fold dilutions of preparations in the MEM medium from 1000 to 3.75 μg/ml was prepared. The dissolved preparation was added to the wells of the plates and incubated for 3 days at 37°C. After this period, the cells were washed 2 times for 5 minutes with phosphate-buffered saline, and the number of living cells was assessed using the microtetrazolium test (MTT). For this purpose, 100 μl of a solution (5 mg/ml) of 3-(4,5-dimethylthiazolyl-2) 2,5-diphenyltetrazolium bromide (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) in physiological saline was added to the wells of the plates. Cells were incubated at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 for 2 hours and washed for 5 minutes with phosphate-buffered saline. The precipitate was dissolved in 100 μl per well of DMSO, after which the optical density in the wells of the plates was measured on a Thermo Multiskan FC plate reader at a wavelength of 535 nm. According to the results of the test for each product, a 50% cytotoxic dose (CC 50 ) was determined, i.e. the concentration of the drug that causes the death of 50% of the cells in culture.
Значения СС50 для 4 и 5 составили 153,7 и 138,1 мкг/мл соответственно. Полученные данные свидетельствуют о низкой цитотоксичности полученных соединений для культуры клеток.CC 50 values for 4 and 5 were 153.7 and 138.1 μg/ml, respectively. The data obtained indicate a low cytotoxicity of the obtained compounds for cell culture.
Пример 4. Оценка острой токсичности для лабораторных животныхExample 4 Evaluation of Acute Toxicity in Laboratory Animals
Острую токсичность соединений 4 и 5 оценивали при внутрибрюшинном введении мышам. Для этого навески соединений растирали в ступке в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе и вводили внутрибрюшинно белым беспородным мышам в объеме 0,4 мл. Животным из группы плацебо внутрибрюшинно вводили 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы в том же объеме. Наблюдение за животными проводили в течение трех дней, ежедневно учитывая смертность в каждой из групп животных. По истечении этого срока рассчитывали процент смертности в каждой из групп и вычисляли значение 50% летальной дозы (LD50) для каждого соединения по методу Рида и Менча (The American Journal of Hygiene. 27: 493-497). Полученные данные суммированы в таблице 1.The acute toxicity of compounds 4 and 5 was evaluated by intraperitoneal administration to mice. To do this, weighed compounds were ground in a mortar in 0.5% carboxymethylcellulose and administered intraperitoneally to white outbred mice in a volume of 0.4 ml. Animals from the placebo group were intraperitoneally injected with a 0.5% solution of carboxymethylcellulose in the same volume. Animals were observed for three days, daily taking into account mortality in each of the groups of animals. After this period, the percentage of mortality in each of the groups was calculated and the value of the 50% lethal dose (LD 50 ) for each compound was calculated according to the method of Reed and Mench (The American Journal of Hygiene. 27: 493-497). The data obtained are summarized in Table 1.
Как видно из приведенных результатов, неспецифической смертности группе плацебо не наблюдалось. Все животные, получившие любое из соединений в дозе 500 мг/кг, погибли, тогда как ни в одной из остальных групп, получивших меньшие дозы веществ, смертности не отмечалось. На основании полученных данных значение LD50 для обоих соединений составляет 294 мг/кг, что позволяет отнести соединения к умеренно токсичным (3 класс, 40-1250 мг/кг, «Правила организации и проведения доклинических исследований лекарственных средств - GLP», ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России).As can be seen from the results, there was no non-specific mortality in the placebo group. All animals that received any of the compounds at a dose of 500 mg/kg died, while in none of the other groups that received lower doses of substances, mortality was noted. Based on the data obtained, the LD50 value for both compounds is 294 mg/kg, which makes it possible to classify the compounds as moderately toxic (class 3, 40-1250 mg/kg, "Rules for the organization and conduct of preclinical drug trials - GLP", FGBU NTsESMP of the Ministry of Health of Russia ).
Пример 5. Оценка противовирусного действияExample 5 Evaluation of antiviral activity
Противовирусную активность соединений изучали в культуре клеток Vero в отношении вируса Коксаки ВЗ. Клетки Vero рассевали на 24-луночные планшеты, как описано в Примере 1. После формирования монослоя в лунки добавляли изучаемые соединения в соответствующих концентрациях, инкубировали 1 час и заражали клетки вирусом Коксаки ВЗ при множественности заражения 0,01 TCID50 на клетку. Планшеты инкубировали 1 час, несвязавшийся вирус отмывали физиологическим раствором, добавляли свежие растворы соединений в тех же концентрациях и инкубировали планшеты при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 24 часов. После этого инфекционную активность вирусного потомства определяли при помощи титрования на клетках Vero. Для этого из культуральной жидкости готовили серию десятикратных разведений, заражали ими клетки Vero, посеянные в 96-луночные планшеты и инкубировали 72 часа при 37°С в атмосфере 5% СО2. По прошествии этого срока визуально отмечали наличие вирусспецифического цитопатогенного действия (ЦПД) в лунках планшетов. За титр вируса принимали максимальное разведение вируса, приводящее к появлению ЦПД в половине инфицированных лунок. Титр выражали в 50% цитотоксических дозах (TCID50/0,2 мл). На основании полученных данных для каждого соединения рассчитывали значение 50% ингибирующей концентрации (IC50) - концентрации, снижающей титр вируса вдвое по сравнению с контролем, а также индекс селективности - отношение СС50 к IC50, показывающий, насколько избирательно соединение подавляет репродукцию вируса по сравнению с клеточным метаболизмом.The antiviral activity of the compounds was studied in Vero cell culture against the Coxsackie virus 3D. Vero cells were seeded into 24-well plates as described in Example 1. After monolayer formation, test compounds were added to the wells at appropriate concentrations, incubated for 1 hour, and cells were infected with Coxsackievirus 33 at a multiplicity of infection of 0.01 TCID 50 per cell. The plates were incubated for 1 hour, the unbound virus was washed with saline, fresh solutions of the compounds were added at the same concentrations, and the plates were incubated at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 for 24 hours. Thereafter, the infectivity of the viral progeny was determined by titration on Vero cells. To do this, a series of tenfold dilutions was prepared from the culture liquid, Vero cells seeded in 96-well plates were infected with them and incubated for 72 hours at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 . After this period, the presence of a virus-specific cytopathogenic effect (CPE) in the wells of the tablets was visually noted. The virus titer was taken as the maximum dilution of the virus, leading to the appearance of CPE in half of the infected wells. The titer was expressed in 50% cytotoxic doses (TCID 50 /0.2 ml). Based on the data obtained for each compound, the value of 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated - the concentration that reduces the virus titer by half compared to the control, as well as the selectivity index - the ratio of CC 50 to IC 50 showing how selectively the compound suppresses the reproduction of the virus by compared to cellular metabolism.
Полученные в результате экспериментов значения IC50 для соединений 4 и 5 составили соответственно 0,5 и 1,2 мкг/мл. Таким образом, величины индексов селективности оказались соответственно 307 и 115. Эти показатели намного превосходят пороговое значение SI=10, на основании которого делается заключение о перспективности того или иного соединения как потенциального противовирусного средства (Smee D., J Virol Methods; 2017:51-56), что убедительно доказывает высокие вирусингибирующие характеристики изученных соединений.The experimentally obtained IC 50 values for compounds 4 and 5 were 0.5 and 1.2 μg/ml, respectively. Thus, the values of the selectivity indices turned out to be 307 and 115, respectively. These indicators far exceed the threshold value of SI=10, on the basis of which a conclusion is made about the prospects of a particular compound as a potential antiviral agent (Smee D., J Virol Methods; 2017: 51- 56), which convincingly proves the high virus-inhibiting characteristics of the studied compounds.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019144968A RU2775551C2 (en) | 2019-12-30 | 3-NITRO-4-HYDROXY-7-PROPARGYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE AND 3-NITRO-4-HYDROXY-7-ETHYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019144968A RU2775551C2 (en) | 2019-12-30 | 3-NITRO-4-HYDROXY-7-PROPARGYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE AND 3-NITRO-4-HYDROXY-7-ETHYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019144968A RU2019144968A (en) | 2021-06-30 |
| RU2019144968A3 RU2019144968A3 (en) | 2022-04-29 |
| RU2775551C2 true RU2775551C2 (en) | 2022-07-04 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2808622C1 (en) * | 2022-12-26 | 2023-11-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-BENZYL-5-METHYL-6-(PHENYLTHIO)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(3H)-ONE, WHICH HAS ANTIVIRAL ACTIVITY AGAINST THE SARS-CoV2 CORONAVIRUS |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007147401A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, methods for their preparation and their use as antiviral agents |
| RU2404182C2 (en) * | 2008-07-14 | 2010-11-20 | Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (ИОС УрО РАН) | SODIUM SALT OF 2-ETHYLTHIO-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLE[5,1-c]-1,2,4-TRIAZIN-7-ONE DIHYDRATE |
| RU2536874C1 (en) * | 2013-11-01 | 2014-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий | 2-METHYLSULPHANYL-6-NITRO-OXO-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c] [1,2,4]TRIAZINIDE L-ARGININIUM DIHYDRATE, POSSESSING ANTIVIRAL ACTIVITY, METHOD OF ITS OBTAINING AND APPLICATION FOR PREVENTION AND TREATMENT OF WEST NILE FEVER |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007147401A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, methods for their preparation and their use as antiviral agents |
| RU2404182C2 (en) * | 2008-07-14 | 2010-11-20 | Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (ИОС УрО РАН) | SODIUM SALT OF 2-ETHYLTHIO-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLE[5,1-c]-1,2,4-TRIAZIN-7-ONE DIHYDRATE |
| RU2536874C1 (en) * | 2013-11-01 | 2014-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий | 2-METHYLSULPHANYL-6-NITRO-OXO-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c] [1,2,4]TRIAZINIDE L-ARGININIUM DIHYDRATE, POSSESSING ANTIVIRAL ACTIVITY, METHOD OF ITS OBTAINING AND APPLICATION FOR PREVENTION AND TREATMENT OF WEST NILE FEVER |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D. Shao, Y. Yang, F. Xue, X. Luo, R. Wubulikasimu, Y. Li, R. Gao and W. Ye, "Design, Synthesis and Inhibitory Properties against Coxsackie B3/B6 of Some Novel Triazole Derivatives". International Journal of Organic Chemistry. Vol. 3. No. 1A, 2013, pp. 41-46. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2808622C1 (en) * | 2022-12-26 | 2023-11-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-BENZYL-5-METHYL-6-(PHENYLTHIO)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(3H)-ONE, WHICH HAS ANTIVIRAL ACTIVITY AGAINST THE SARS-CoV2 CORONAVIRUS |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kumar et al. | Benzylidene/2-chlorobenzylidene hydrazides: Synthesis, antimicrobial activity, QSAR studies and antiviral evaluation | |
| Kumar et al. | Synthesis, antimicrobial, anticancer, antiviral evaluation and QSAR studies of 4-(1-aryl-2-oxo-1, 2-dihydro-indol-3-ylideneamino)-N-substituted benzene sulfonamides | |
| CA3023922C (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of rsv | |
| RU2404182C2 (en) | SODIUM SALT OF 2-ETHYLTHIO-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLE[5,1-c]-1,2,4-TRIAZIN-7-ONE DIHYDRATE | |
| RU2775551C2 (en) | 3-NITRO-4-HYDROXY-7-PROPARGYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE AND 3-NITRO-4-HYDROXY-7-ETHYLTHIO-[1,2,4]TRIAZOLO[5,1c][1,2,4]TRIAZINE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY | |
| RU2404987C2 (en) | Antineoplastic compounds and based pharmaceutical compositions | |
| CN105640951B (en) | Application of the asymmetric fragrance disulfide compound as viral HRV 3CP inhibitor in antiviral drugs is prepared | |
| BRPI0713488B1 (en) | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4d]pyrimidine derivatives | |
| RU2574007C2 (en) | Injection solution for treating viral diseases specified in h1n1, h3n2, h5n1 influenza, tick-borne encephalitis and west nile fever | |
| EA034674B1 (en) | Pyridone derivatives for the treatment of disorders in which the modulation of tlr7 and/or tlr8 is involved | |
| WO2015065243A1 (en) | 2-methylsulphanyl-6-nitro-7-oxo-1, 2, 4-triazolo [5, 1-c] [1, 2, 4] triazinide l-arginine dihydrate active toward west nile virus | |
| CN108129366B (en) | Antiviral compounds, methods of preparation and uses thereof | |
| RU2402552C2 (en) | SODIUM SALT OF 2-n-PROPYLTHIO-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLE[5,1-c]-1,2,4-TRIAZIN-7-ONE DIHYDRATE AND SODIUM SALT OF 2-n-BUTYLTHIO-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLE[5,1-c]-1,2,4-TRIAZIN-7-ONE DIHYDRATE | |
| RU2661603C1 (en) | Analgesic agent based on substituted 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)-3-phenyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl]propanoic acid | |
| WO2018035509A2 (en) | Small molecules having antiviral properties | |
| CN103768073A (en) | Application of steroid derivative with dihydrazone structure as antiviral drug | |
| RU2345080C2 (en) | 4-(4'-HYDROXYBUTYL)-6-PHENYL-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c][1,2,4]TRIAZIN-7-ON | |
| CN118076589A (en) | Amide compound, preparation method and pharmaceutical application thereof | |
| JP6071012B2 (en) | 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as antiviral agents | |
| RU2493158C2 (en) | SODIUM SALT OF 2-METHYL-6-FLUORO-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c]-1,2,4-TRIAZIN-7(4H)-ONE DIHYDRATE, HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY | |
| CN112300094B (en) | Substituted benzoyl piperazine compounds and application thereof in preparation of anti-chikungunya virus medicines | |
| JPH10306077A (en) | Bipyrazole derivative, and medicine and reagent consisting essentially thereof | |
| RU2529487C1 (en) | 5-methyl-6-nitro-7-oxo-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-alpha]pyrimidinide l-argininium monohydrate | |
| RU2455304C1 (en) | 6-(2'-AMINO-2'-CARBOXYETHYLTHIO)-2-METHYLTHIO-4-PIVALOYLOXY-METHYL-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c] 1,2,4-TRIAZIN-7(4H)-ONE | |
| CN102659714B (en) | 5-aryl-1,2,3-thiadiazolyl-4-sulfhydrylacetamide derivatives, and preparation method and application thereof |