RU2775432C1 - Method for predicting the risk of fetal growth retardation, taking into account epistatic interactions of polymorphic menarche loci - Google Patents
Method for predicting the risk of fetal growth retardation, taking into account epistatic interactions of polymorphic menarche loci Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775432C1 RU2775432C1 RU2021137350A RU2021137350A RU2775432C1 RU 2775432 C1 RU2775432 C1 RU 2775432C1 RU 2021137350 A RU2021137350 A RU 2021137350A RU 2021137350 A RU2021137350 A RU 2021137350A RU 2775432 C1 RU2775432 C1 RU 2775432C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- risk
- menarche
- kiss1
- nkx2
- loci
- Prior art date
Links
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 230000009247 menarche Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002922 epistatic Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 102100005648 KISS1 Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108060004211 KISS1 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 229910020769 KISS1 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 102100018287 NKX2-1 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 101710012901 NKX2-1 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002068 genetic Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 3
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 28
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 28
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 17
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 4
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 3
- KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N Kisspeptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N 0.000 description 3
- 208000002254 Stillbirth Diseases 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 3
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 description 2
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 description 2
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 2
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000011743 Kisspeptin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076800 Kisspeptin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 2
- 102100003648 PPARD Human genes 0.000 description 2
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 101710028186 ada1 Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060000721 ATR Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 240000001082 Bambusa multiplex Species 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100016692 ESR1 Human genes 0.000 description 1
- 206010014044 Early menarche Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000006893 Fetal Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021882 Infections and infestations congenital Diseases 0.000 description 1
- 102000013599 Kisspeptins Human genes 0.000 description 1
- 108010012048 Kisspeptins Proteins 0.000 description 1
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028243 Multiple pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010035633 Multiple pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 description 1
- 101700051258 NR1D1 Proteins 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 206010035132 Placental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041092 Small for dates baby Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 Thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 102000003911 Thyrotropin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- -1 thyroperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицинской диагностики и предназначено для прогнозирования риска развития задержки роста плода.The invention relates to the field of medical diagnostics and is intended to predict the risk of fetal growth retardation.
Плацентарная недостаточность с задержкой роста плода является гетерогенным нарушением беременности и включают широкий спектр факторов риска. Основными факторами риска развития ЗРП являются: материнские факторы (возраст, вес, курение, паритет, артериальная гипертензия в предыдущую беременность, семейная история ЗРП, ЗРП и/или преэклампсия в предыдущую беременность, внутриутробная гибель плода, унаследованная или приобретенная тромбофилия, анемия, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, пороки развития матки); плодовые факторы (многоплодная беременность, врожденные инфекции, анеуплоидии, генетические синдромы).Placental insufficiency with fetal growth retardation is a heterogeneous disorder of pregnancy and includes a wide range of risk factors. The main risk factors for developing FGR are: maternal factors (age, weight, smoking, parity, hypertension in a previous pregnancy, family history of FGR, FGR and/or preeclampsia in a previous pregnancy, fetal death, inherited or acquired thrombophilia, anemia, autoimmune diseases , diabetes mellitus, malformations of the uterus); fetal factors (multiple pregnancy, congenital infections, aneuploidy, genetic syndromes).
Значительно повышают риск развития плацентарной недостаточности и ЗРП: возраст матери больше 35 лет, курение и употребление алкоголя во время беременности, низкий материнский рост, низкий показатель массы тела до беременности и низкий прирост массы во время беременности, плохое питание матери, низкий социально-экономический статус, инфекции матери, плаценты и плода (Different risk factors for very low birth weight, term-small-for-gestational-age, or preterm birth in Japan / N. Tamura, T. Hanaoka, K. Ito [et al.]. – DOI: 10.3390/ijerph15020369 // Int. J. Environ. Res. Public. Health. – 2018. – Vol. 15, № 2. – Art. 369. – URL: https://www.mdpi.com/1660-4601/15/2/369).Significantly increase the risk of developing placental insufficiency and FGR: maternal age over 35 years, smoking and alcohol consumption during pregnancy, low maternal height, low pre-pregnancy weight and low weight gain during pregnancy, poor maternal nutrition, low socioeconomic status , infections of the mother, placenta and fetus (Different risk factors for very low birth weight, term-small-for-gestational-age, or preterm birth in Japan / N. Tamura, T. Hanaoka, K. Ito [et al.]. - DOI: 10.3390/ijerph15020369 // Int. J. Environ. Res. Public Health - 2018. - Vol. 15, No. 2. - Art. 369. - URL: https://www.mdpi.com/1660 -4601/15/2/369).
Наличие соматической патологии и отягощенный акушерско-гинекологический анамнез значительно повышают риск возникновения плацентарной недостаточности и развитие ЗРП при последующих беременностях (Risk of stillbirth, preterm delivery, and fetal growth restriction following exposure in a previous birth: systematic review and meta-analysis / E. Malacova, A. Regan, N. Nassar [et al.] // BJOG. – 2018. – Vol. 125, № 2. – P. 183-192).The presence of somatic pathology and burdened obstetric and gynecological history significantly increase the risk of placental insufficiency and the development of IGR in subsequent pregnancies (Risk of stillbirth, preterm delivery, and fetal growth restriction following exposure in a previous birth: systematic review and meta-analysis / E. Malacova , A. Regan, N. Nassar [et al.] // BJOG. - 2018. - Vol. 125, No. 2. - P. 183-192).
Проведенный метаанализ показал, что наличие мертворождений в предыдущих беременностях значительно увеличивало риск рождения детей весом ниже 10-го процентиля с учетом гестационного возраста (маленьких для своего гестационного возраста (Risk of stillbirth, preterm delivery, and fetal growth restriction following exposure in a previous birth: systematic review and meta-analysis / E. Malacova, A. Regan, N. Nassar [et al.] // BJOG. – 2018. – Vol. 125, № 2. – P. 183-192). A meta-analysis showed that the presence of stillbirths in previous pregnancies significantly increased the risk of having children weighing less than the 10th percentile for gestational age (Risk of stillbirth, preterm delivery, and fetal growth restriction following exposure in a previous birth: systematic review and meta-analysis / E. Malacova, A. Regan, N. Nassar [et al.] // BJOG. - 2018. - Vol. 125, No. 2. - P. 183-192).
Наличие ЗРП, гестационной гипертензии, преэклампсии в анамнезе также способствовало развитию ЗРП в следующую беременность (Recurrence of small-for-gestational-age pregnancy: analysis of first and subsequent singleton pregnancies in The Netherlands / B. J. Voskamp, B. M. Kazemier, A. C. Ravelli [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2013. – Vol. 208, № 5. – P. 374.e1-374.e6).The presence of FGR, gestational hypertension, and a history of preeclampsia also contributed to the development of FGR in the next pregnancy (Recurrence of small-for-gestational-age pregnancy: analysis of first and subsequent singleton pregnancies in The Netherlands / B. J. Voskamp, B. M. Kazemier , A. C. Ravelli [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208, No. 5. - P. 374.e1-374.e6).
Наиболее частыми осложнениями беременности, связанными с метаболическими и гемодинамическими расстройствами в системе «мать-плацента-плод», являются плацентарная недостаточность и преэклампсия (ПЭ) (ACOG Practice Bulletin No. 202: gestational hypertension and preeclampsia // Obstet. Gynecol. – 2019. – Vol. 133, № 1. – Art. 1. – URL: https://journals.lww.com/greenjournal/Fulltext/2019/01000/ACOG.49.aspx). Одним из серьезных последствий плацентарной недостаточности является возникновение задержки роста плода (ЗРП) (Wardinger, J. E. Placental Insufficiency / J. E. Wardinger, S. Ambati // StatPearls / B. Abai, A. Abu-Ghosh, A. B. Acharya [et al.]; StatPearls Publishing, LLC. – Treasure Island (Fl), 2021. – URL: https://www.statpearls.com/ArticleLibrary/viewarticle/27266). ПЭ занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Early-onset fetal growth restriction: a systematic review on mortality and morbidity / A. Pels, I. M. Beune, A. G. van Wassenaer-Leemhuis [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2020. – Vol. 99, № 2. – P. 153-166.), а также обусловливает в дальнейшем у детей отставание в физическом развитии, его дисгармоничность, задержку темпов психомоторного развития (Ярыгина, Т. А. Задержка (замедление) роста плода: все, что необходимо знать практикующему врачу / Т. А. Ярыгина, А. И. Гус // Акушерство и гинекология. – 2020. – № 12. – С. 14-24.). На территории РФ в настоящее время данная патология встречается в 5-18% случаев (Darendeliler, F. IUGR: genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management / F. Darendeliler // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2019. – Vol. 33, № 3. – Art. 101260. – URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521690X1930003X). The most common pregnancy complications associated with metabolic and hemodynamic disorders in the mother-placenta-fetus system are placental insufficiency and preeclampsia (PE) (ACOG Practice Bulletin No. 202: gestational hypertension and preeclampsia // Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol. 133, No. 1. - Art. 1. - URL: https://journals.lww.com/greenjournal/Fulltext/2019/01000/ACOG.49.aspx). One of the serious consequences of placental insufficiency is the occurrence of fetal growth retardation (FGR) (Wardinger, J. E. Placental Insufficiency / J. E. Wardinger, S. Ambati // StatPearls / B. Abai, A. Abu-Ghosh, A. B. Acharya [et al.]; StatPearls Publishing, LLC. - Treasure Island (Fl), 2021. - URL: https://www.statpearls.com/ArticleLibrary/viewarticle/27266). PE occupies one of the leading places in the structure of perinatal morbidity and mortality (Early-onset fetal growth restriction: a systematic review on mortality and morbidity / A. Pels, I. M. Beune, A. G. van Wassenaer-Leemhuis [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2020. - Vol. 99, No. 2. - P. 153-166.), and also causes later in children a lag in physical development, its disharmony, a delay in the pace of psychomotor development (Yarygina, T. A. Delay (slowdown) of fetal growth: everything a practitioner needs to know / T. A. Yarygina, A. I. Gus // Obstetrics and Gynecology. - 2020. - No. 12. - P. 14-24.). On the territory of the Russian Federation, this pathology currently occurs in 5-18% of cases (Darendeliler, F. IUGR: genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management / F. Darendeliler // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol Metab 2019 Vol 33 No 3 Art 101260 URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521690X1930003X).
Преэклампсия и задержка роста плода являются коморбидными осложнениями беременности, так как их развитие связано с аномальной плацентацией, развитием окислительного стресса, воспалительного процесса и формированием эндотелиальной дисфункции (Диагностическая значимость определения уровня внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода / А. А. Садекова, З. В. Хачатрян, А. М. Красный [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2019. – № 8. – С. 144-149.). Считается, что ранняя форма ЗРП регистрируется в 20-30% случаев и в том числе в 50% она связана с ранней ПЭ, тяжелой плацентарной недостаточностью и хронической гипоксией плода. На долю поздней формы приходится 70-80% всех случаев ЗРП и она значительно реже (лишь в 10% случаев) сочетается с ПЭ (Maršál, K. Preeclampsia and intrauterine growth restriction: placental disorders still not fully understood / K. Maršál // J. Perinat. Med. – 2017. – Vol. 45, № 7. – P. 775-777).Preeclampsia and fetal growth retardation are comorbid complications of pregnancy, since their development is associated with abnormal placentation, the development of oxidative stress, inflammation and the formation of endothelial dysfunction (Diagnostic significance of determining the level of extracellular fetal DNA in pregnant women with preeclampsia and fetal growth retardation / A. A. Sadekova, Z. V. Khachatryan, A. M. Krasny [and others] // Obstetrics and Gynecology. - 2019. - No. 8. - P. 144-149.). It is believed that the early form of IUGR is recorded in 20-30% of cases, including 50% associated with early PE, severe placental insufficiency and chronic fetal hypoxia. The late form accounts for 70-80% of all cases of IGR, and it is much less common (only in 10% of cases) combined with PE (Maršál, K. Preeclampsia and intrauterine growth restriction: placental disorders still not fully understood / K. Maršál // J Perinat Med. - 2017. - Vol. 45, No. 7. - P. 775-777).
Низкий вес до беременности и низкий прирост веса во время беременности также приводят к увеличению риска развития ЗРП (The effect of pre-pregnancy weight and the increase of gestational weight on fetal growth restriction: a cohort study / M. Y. Shi, Y. F. Wang, K. Huang [et al.] // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. – 2017. – Vol. 51, № 12. – P. 1074-1078.).Low weight before pregnancy and low weight gain during pregnancy also lead to an increased risk of developing IGR (The effect of pre-pregnancy weight and the increase of gestational weight on fetal growth restriction: a cohort study / M. Y. Shi, Y. F Wang, K. Huang [et al.] // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2017. - Vol. 51, No. 12. - P. 1074-1078.).
Результаты многочисленных исследований указывают на мультифакторность в происхождении ПЭ и ЗРП, со значимым вкладом наследственных факторов в их развитии (Family history of pre-eclampsia and cardiovascular disease as risk factors for pre-eclampsia: the GenPE case-control study / N. C. Serrano, D. C. Quintero-Lesmes, F. Dudbridge [et al.] // Hypertens. Pregnancy. – 2020. – Vol. 39, № 1. – P. 56-63.). Близнецовые исследования свидетельствуют о высоких показателях наследуемости ПЭ (50-55%). The results of numerous studies indicate multifactoriality in the origin of PE and FGR, with a significant contribution of hereditary factors in their development (Family history of pre-eclampsia and cardiovascular disease as risk factors for pre-eclampsia: the GenPE case-control study / N. C. Serrano, D. C. Quintero -Lesmes, F. Dudbridge [et al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2020. - Vol. 39, No. 1. - P. 56-63.). Twin studies indicate a high heritability of PE (50-55%).
Работы по изучению молекулярно-генетических основ ПЭ, ЗРП, веса новорожденного активно проводится различными отечественными и зарубежными научными коллективами как на уровне полногеномных исследований (GWAS) (Genome-wide association study of offspring birth weight in 86 577 women identifies five novel loci and highlights maternal genetic effects that are independent of fetal genetics / R. N. Beaumont, N. M. Warrington, A. Cavadino [et al.] // Hum. Mol. Genet. – 2018. – Vol. 27, № 4. – P. 742-756.) так и на основе изучения ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма (SNP) генов-кандидатов с данными фенотипами (Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia / O. Golovchenko, M. Abramova, I. Ponomarenko [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2020. – Vol. 253. – P. 52-57.).Work on the study of the molecular genetic foundations of PE, IGR, newborn weight is actively carried out by various domestic and foreign scientific teams both at the level of genome-wide studies (GWAS) (Genome-wide association study of offspring birth weight in 86,577 women identifies five novel loci and highlights maternal genetic effects that are independent of fetal genetics / R. N. Beaumont, N. M. Warrington, A. Cavadino [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2018. - Vol. 27, No. 4. - P. 742-756.) and based on the study of associations of single nucleotide polymorphism (SNP) of candidate genes with these phenotypes (Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in the population of Central Russia / O. Golovchenko, M. Abramova, I. Ponomarenko [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2020. - Vol. 253. - P. 52-57.).
Согласно материалам некоторых исследований, одним из факторов риска развития осложнений беременности может являться возраст менархе (Age at menarche, menstrual characteristics, and risk of preeclampsia / D.F. Abetew, D.A. Enquobahrie, M. Dishi [et al.]. – DOI: 10.5402/2011/472083 // ISRN Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 2011. – Art. 472083. – URL: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/472083/). Следует отметить, что возраст появления первых месячных, характеризуя функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы в организме женщины (Plant, T.M. 60 years of Neuroendocrinology: the hypothalamo-pituitary-gonadal axis / T.M. Plant // J. Endocrinol. – 2015. – Vol. 226, № 2. – P. T41-T54.), является одним из ключевых показателей как его пубертатного этапа развития, так и важным маркером фертильности женщины и возможных проблем с ее здоровьем в дальнейшей жизни (Пономаренко И.В. Менархе как этап пубертатного развития и его генетические детерминанты / И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов // Акушерство и гинекология. – 2018. – № 12. – С. 18-22.). Считается, что девочки с ранним менархе, как правило, характеризуются повышенным индексом массы тела (ИМТ) или ожирением, которые в свою очередь обусловливают 2-4-кратное увеличение риска развития преэклампсии (Poorolajal, J. The association between body mass index and preeclampsia: a meta-analysis / J. Poorolajal, E. Jenabi // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2016. – Vol. 29, № 22. – P. 3670-3776.). Наряду с этим, низкий ИМТ (характерен для девочек с поздним менархе) уменьшает риск развития задержки роста плода (Different risk factors for very low birth weight, term-small-for-gestational-age, or preterm birth in Japan / N. Tamura, T. Hanaoka, K. Ito [et al.]. – DOI: 10.3390/ijerph15020369 // Int. J. Environ. Res. Public. Health. – 2018. – Vol. 15, № 2. – Art. 369. – URL: https://www.mdpi.com/1660-4601/15/2/369). Обращает на себя внимание тот факт, что несмотря на очевидную связь возраста менархе с ПЭ и ЗРП, исследований, направленных на изучение роли полиморфизма генов-кандидатов менархе в формировании осложнений беременности до настоящего времени не проведено как в России, так и в мире. According to some studies, one of the risk factors for the development of pregnancy complications may be the age of menarche (Age at menarche, menstrual characteristics, and risk of preeclampsia / D.F. Abetew, D.A. Enquobahrie, M. Dishi [et al.]. - DOI: 10.5402/2011 /472083 // ISRN Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 2011. - Art. 472083. - URL: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/472083/). It should be noted that the age of the first menstruation, characterizing the functioning of the hypothalamic-pituitary-ovarian system in a woman's body (Plant, T.M. 60 years of Neuroendocrinology: the hypothalamo-pituitary-gonadal axis / T.M. Plant // J. Endocrinol. - 2015. - Vol 226, No. 2. - P. T41-T54.), is one of the key indicators of both its puberty stage of development, and an important marker of a woman's fertility and possible problems with her health in later life (Ponomarenko I.V. Menarche as a stage Pubertal development and its genetic determinants / I. V. Ponomarenko, M. I. Churnosov // Obstetrics and Gynecology. - 2018. - No. 12. - P. 18-22.). It is believed that girls with early menarche tend to be characterized by an elevated body mass index (BMI) or obesity, which in turn cause a 2-4-fold increase in the risk of developing preeclampsia (Poorolajal, J. The association between body mass index and preeclampsia: a meta-analysis / J. Poorolajal, E. Jenabi // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2016. - Vol. 29, No. 22. - P. 3670-3776.). Along with this, low BMI (typical for girls with late menarche) reduces the risk of developing fetal growth retardation (Different risk factors for very low birth weight, term-small-for-gestational-age, or preterm birth in Japan / N. Tamura, T. Hanaoka, K. Ito [et al.] - DOI: 10.3390/ijerph15020369 // Int. J. Environ. Res. Public. Health - 2018. - Vol. 15, No. 2. - Art. 369. - URL: https://www.mdpi.com/1660-4601/15/2/369). It is noteworthy that despite the obvious relationship between menarche age and PE and FGR, studies aimed at studying the role of menarche candidate gene polymorphism in the formation of pregnancy complications have not yet been carried out both in Russia and in the world.
Ген KISS1 кодирует белок кисспептин (КР), состоящий из 145 аминокислот, который расщепляется на более короткие, биологически активные молекулы, известные как KP-54, KP-14, KP-13 и KP-10 (число указывает на количество аминокислот), при этом KP-10 имеет С-концевую декапептидную последовательность, общую для всех видов кисспептинов (https://www.genecards.org/). Данные белки реализуют свои эффекты через связывание со специфическим белком-рецептором 54, ассоциированным с G-белком (GPR54), также известным как рецептор KISS1 (KISS1R). Система KP/GPR54, посредством воздействия на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, влияет на беременность, имплантацию, регулирует различные этапы менструального цикла (Clarke, H. Comprehensive review on kisspeptin and its role in reproductive disorders / H. Clarke, W. S. Dhillo, C. N. Jayasena // Endocrinol. Metab. (Seoul). – 2015. – Vol. 30, № 2. – P. 124-141.). Более низкая концентрация KISS1 в крови у женщин в начале второго триместра беременности приводит к развитию задержки роста плода и преэклампсии.The KISS1 gene encodes the 145 amino acid protein kisspeptin (KP) that is cleaved into shorter, biologically active molecules known as KP-54, KP-14, KP-13, and KP-10 (the number indicates the number of amino acids), when In this case, KP-10 has a C-terminal decapeptide sequence common to all types of kisspeptins (https://www.genecards.org/). These proteins mediate their effects through binding to a specific G-protein-associated receptor 54 (GPR54), also known as the KISS1 receptor (KISS1R). The KP/GPR54 system, by acting on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, affects pregnancy, implantation, regulates various stages of the menstrual cycle (Clarke, H. Comprehensive review on kisspeptin and its role in reproductive disorders / H. Clarke, W. S. Dhillo, C. N. Jayasena // Endocrinol Metab (Seoul) - 2015. - Vol. 30, No. 2. - P. 124-141.). A lower blood concentration of KISS1 in women at the beginning of the second trimester of pregnancy leads to the development of fetal growth retardation and preeclampsia.
Ген NKX2-1 кодирует фактор транскрипции, который связывает и активирует промоторы генов тиреоглобулина, тиреопероксидазы и рецептора тиреотропного гормона (https://www.genecards.org/). Также данный белок подавляет экспрессию фактора транскрипции NR1D1, который, в свою очередь, ингибирует транскрипцию генов, участвующих в метаболизме липидов и желчных кислот, процессах адипогенеза, глюконеогенеза и воспалительных реакций макрофагов.The NKX2-1 gene encodes a transcription factor that binds and activates promoters of thyroglobulin, thyroperoxidase, and thyroid stimulating hormone receptor genes (https://www.genecards.org/). Also, this protein suppresses the expression of the NR1D1 transcription factor, which, in turn, inhibits the transcription of genes involved in lipid and bile acid metabolism, adipogenesis, gluconeogenesis, and inflammatory reactions of macrophages.
С практической точки зрения представляется крайне необходимым выделение критериев индивидуального прогнозирования риска развития ЗРП на основании исследованных полиморфных вариантов генов менархе KISS1 и NKX2-1, а так же других возможных факторов риска с целью выявления беременных с развитием задержки роста плода.From a practical point of view, it seems extremely necessary to identify criteria for individual prediction of the risk of developing IGR based on the studied polymorphic variants of the KISS1 and NKX2-1 menarche genes, as well as other possible risk factors in order to identify pregnant women with the development of fetal growth retardation.
В Российской Федерации исследования о вовлеченности модели эпистатических взаимодействий полиморфных локусов менархе, включающие следующие генотипы: rs7538038 AA KISS1 и rs999460 AA NKX2-1 в формирование предрасположенности к риску развития задержки роста плода у женщин отсутствуют.In the Russian Federation, there are no studies on the involvement of the model of epistatic interactions of polymorphic menarche loci, including the following genotypes: rs7538038 AA KISS1 and rs999460 AA NKX2-1, in the formation of predisposition to the risk of fetal growth retardation in women.
Для оценки сложившейся патентной ситуации был выполнен поиск по охранным документам за период с 1990 по 2021 гг. Анализ документов производился по направлению: способ прогнозирования риска развития задержки развития плода в зависимости от полиморфных маркеров генов менархе KISS1 и NKX2-1. Источник информации: сайт Федерального института промышленной собственности http://fips.ru.To assess the current patent situation, a search was performed on titles of protection for the period from 1990 to 2021. The analysis of documents was carried out in the direction: a method for predicting the risk of developing fetal growth retardation, depending on the polymorphic markers of the KISS1 and NKX2-1 menarche genes. Source of information: website of the Federal Institute of Industrial Property http://fips.ru.
В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования риска развития ЗРП на основе данных о полиморфных локусах генов менархе KISS1 и NKX2-1.In the studied scientific medical and available patent literature, the authors did not find a way to predict the risk of developing IGR based on data on the polymorphic loci of the KISS1 and NKX2-1 menarche genes.
Известен способ прогнозирования задержки внутриутробного роста плода (патент РФ №2526178, от 20.08.2014), отличающийся тем, что с ранних сроков беременности определяют относительное содержание CD3+CD16+56+-лимфоцитов, уровень С3-компонента комплемента и растворимого рецептора фактора некроза опухоли (sTNF-R) в венозной крови женщины, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле:A known method for predicting intrauterine growth retardation of the fetus (RF patent No. 2526178, dated 20.08.2014), characterized in that from early pregnancy determine the relative content of CD3+CD16+56+-lymphocytes, the level of the C3 component of complement and soluble tumor necrosis factor receptor (sTNF-R) in the venous blood of a woman, calculate the prognostic index (PI) using the formula:
PI=-0,8911X1-0,0321X2-2,3669X3+11,0779,PI=-0.8911X1-0.0321X2-2.3669X3+11.0779,
где X1 - относительное содержание CD3+CD16+CD56+-лимфоцитов, %;where X1 is the relative content of CD3+CD16+CD56+-lymphocytes, %;
Х2 - концентрация С3-компонента комплемента, мг/дл;X2 is the concentration of the C3 component of complement, mg/dl;
Х3 - концентрация sTNF-R, нг/млX3 - sTNF-R concentration, ng/ml
и при PI менее 0 прогнозируют задержку внутриутробного роста плода во второй половине беременности, а при PI более 0 делают заключение о низком риске развития данного патологического состояния. К недостаткам данного способа можно отнести многокомпонентность, сложный расчет, затрудняющий получение заключения о прогнозе, отсутствие сведений о точности и особенно специфичности способа, поскольку изменение многих иммунологических параметров, в том числе используемых CD+-лимфоцитов, имеет место и при преэклампсии, не учитываются генетические факторы.and with PI less than 0, intrauterine growth retardation is predicted in the second half of pregnancy, and with PI more than 0, a conclusion is made about a low risk of developing this pathological condition. The disadvantages of this method include multicomponent, complex calculation, which makes it difficult to obtain a conclusion about the prognosis, the lack of information about the accuracy and especially the specificity of the method, since a change in many immunological parameters, including the CD+ lymphocytes used, also occurs in preeclampsia, genetic factors are not taken into account. .
Известен патент № 2677335 от 16.01.2019 «Способ прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери» по заявке № 2017138891, от 2017.11.08. Сущность способа: проводят определение наиболее информативных сочетаний патологических полиморфизмов генов энергетического обмена PPARD(-87C>T), PPARGC 1A(S482G G>A) и AMPD(Q12X G>A), а также исследование уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина у матери. Затем вычисляют прогностический индекс D по формуле: D=0,19*Х1+0,39*Х2-0,71*Х3-1,04*Х4-0,68*Х5-1,86, где D - прогностический индекс, Х1 - уровень холестерина в ммоль/л в крови у женщины, Х2 - уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в ммоль/л в крови женщины, Х3 - наличие у женщины генотипов, содержащих вариантный аллель - 87_Т полиморфного ДНК-локуса PPARD(-87C>T) в гомо- и гетерозиготном состоянии: если есть - 1, если нет - 0, Х4 - наличие у женщины генотипов, содержащих вариантный аллель S482 А полиморфного ДНК-локуса PPARGC 1 A(S482G G>A) в гомо- и гетерозиготном состоянии: если есть -1, если нет - 0, Х5 - наличие у женщины генотипов, содержащих вариантный аллель Q12X_A полиморфного ДНК-локуса AMPD(Q12X G>A) в гомо- и гетерозиготном состоянии: если есть - 1, если нет - 0, - 1,86 - CONST. Риск развития суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста, оценивается в зависимости от величины показателя D: D<0 соответствует высокому риску, D≥0 - низкому. Недостатком данного способа является низкий уровень специфичности решения: изменение данных показателей может наблюдаться у женщин с ожирением, нарушением липидного обмена, атеросклерозом, данный способ ограничен в применении ввиду сложности и длительности его выполнения, а также не учитываются другие генетические детерминанты.Known patent No. 2677335 dated January 16, 2019 “A method for predicting the risk of developing sub- and decompensated placental insufficiency with an outcome in fetal growth retardation syndrome based on the genetic characteristics of the mother’s energy metabolism” according to application No. 2017138891, dated 2017.11.08. The essence of the method: the most informative combinations of pathological polymorphisms of the energy metabolism genes PPARD(-87C>T), PPARGC 1A(S482G G>A) and AMPD(Q12X G>A) are determined, as well as the level of low-density lipoprotein (LDL) and cholesterol is studied at mother. Then the prognostic index D is calculated by the formula: D=0.19*X1+0.39*X2-0.71*X3-1.04*X4-0.68*X5-1.86, where D is the prognostic index, X1 - cholesterol level in mmol / l in the blood of a woman, X2 - level of low-density lipoprotein (LDL) in mmol / l in the blood of a woman, X3 - the presence in a woman of genotypes containing the variant allele - 87_T of the polymorphic DNA locus PPARD (-87C >T) in the homo- and heterozygous state: if present - 1, if not - 0, X4 - the presence in a woman of genotypes containing the variant allele S482 A of the polymorphic DNA locus PPARGC 1 A (S482G G> A) in homo- and heterozygous state: if present -1, if not - 0, X5 - the presence of genotypes in a woman containing the variant allele Q12X_A of the polymorphic DNA locus AMPD (Q12X G>A) in the homo- and heterozygous state: if present - 1, if not - 0 , - 1.86 - CONST. The risk of developing sub- and decompensated placental insufficiency with an outcome in growth retardation syndrome is assessed depending on the value of the D indicator: D<0 corresponds to a high risk, D≥0 - low. The disadvantage of this method is the low level of specificity of the solution: a change in these indicators can be observed in women with obesity, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, this method is limited in use due to the complexity and duration of its implementation, and other genetic determinants are not taken into account.
Известен способ прогнозирования СЗРП у женщин во втором триместре беременности, осложненной гестозом (патент № 2221253 от 10.01.2004). Для этого в периферической венозной крови определяют число тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время, уровень фибриногена и вычисляют прогностический индекс S по формуле: S=AK1+BK2+CK3+const, где А - число тромбоцитов в 109/л; В - активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ): С - уровень фибриногена, г/л; K1, K2, К3 - коэффициенты, равные соответственно 0,02; 0,046; -0,06; const=-4.39, и если значение индекса S менее 0, то прогнозируют угрозу СЗРП, если значение S более 0, то прогнозируют пропорциональное развития плода. Недостатками способа являются:A known method for predicting FGR in women in the second trimester of pregnancy complicated by preeclampsia (patent No. 2221253 dated 10.01.2004). To do this, in the peripheral venous blood determine the number of platelets, activated partial thromboplastin time, the level of fibrinogen and calculate the prognostic index S according to the formula: S=AK1+BK2+CK3+const, where A is the number of platelets in 10 9 /l; B - activated partial thromboplastin time (APTT): C - fibrinogen level, g/l; K1, K2, K3 - coefficients equal to 0.02, respectively; 0.046; -0.06; const=-4.39, and if the value of the S index is less than 0, then the threat of FGR is predicted, if the value of S is more than 0, then the proportional development of the fetus is predicted. The disadvantages of the method are:
- способ отличается трудоемкостью, так как требует определения трех показателей для вычисления прогностического критерия; в изобретении не указывается точный срок беременности, в котором следует проводить исследование и срок гестации, в котором прогнозируется развитие СЗРП; сложность математической обработки результата по формуле; не учитываются генетические факторы.- the method is laborious, as it requires the determination of three indicators to calculate the prognostic criterion; the invention does not indicate the exact gestational age at which the study should be carried out and the gestational age at which the development of FGR is predicted; the complexity of mathematical processing of the result by the formula; genetic factors are not taken into account.
За прототип выбран способ прогнозирования риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных (патент РФ №2540928, от 10.02.2015), включающий забор периферической венозной крови, отличающийся тем, что после выделения ДНК проводят анализ полиморфизмов генов факторов коагуляции 20210G/A FII, 1691G/A FV, 10976G/A FVII и прогнозируют повышенный риск развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных в случае выявления аллеля 10976G FVII и генотипа 10976GG FVII, а низкий риск прогнозируют при наличии следующих комбинаций: генотипа 20210GG FII и аллеля 10976А FVII; аллелей 20210G FII, 10976А FVII с генотипом 1691GG FV; аллелей 20210G FII и 10976А FVII. Недостатком данного способа является то, что в нем не учитываются другие генетические полиморфизмы.For the prototype, a method for predicting the risk of developing placental insufficiency with fetal growth retardation syndrome of the 2nd-3rd degree in pregnant women (RF patent No. 2540928, dated February 10, 2015), including sampling of peripheral venous blood, is selected, characterized in that after DNA extraction, analysis of polymorphisms is carried out genes of coagulation factors 20210G/A FII, 1691G/A FV, 10976G/A FVII and predict an increased risk of developing placental insufficiency with fetal growth retardation syndrome grade 2-3 in pregnant women if the 10976G FVII allele and 10976GG FVII genotype are detected, and a low the risk is predicted in the presence of the following combinations: genotype 20210GG FII and allele 10976A FVII; alleles 20210G FII, 10976А FVII with genotype 1691GG FV; alleles 20210G FII and 10976A FVII. The disadvantage of this method is that it does not take into account other genetic polymorphisms.
Задачей настоящего исследования является расширение арсенала способов диагностики, а именно создание способа прогнозирования риска развития задержки роста плода на основе данных о модели эпистатических взаимодействий полиморфных локусов менархе, включающие следующие генотипы: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1.The objective of this study is to expand the arsenal of diagnostic methods, namely, to create a method for predicting the risk of fetal growth retardation based on data on a model of epistatic interactions of polymorphic menarche loci, including the following genotypes: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1.
Технический результат использования изобретения – получение критериев оценки риска развития задержки роста плода у беременных русской национальности, уроженок Центрального Черноземья РФ, на основе данных о полиморфных локусах менархе rs7538038 KISS1 и rs999460 NKX2-1, включающий:The technical result of using the invention is to obtain criteria for assessing the risk of fetal growth retardation in pregnant women of Russian nationality, a native of the Central Black Earth Region of the Russian Federation, based on data on the polymorphic menarche loci rs7538038 KISS1 and rs999460 NKX2-1, including:
- забор периферической венозной крови;- sampling of peripheral venous blood;
- выделение ДНК из периферической венозной крови;- isolation of DNA from peripheral venous blood;
- анализ полиморфизмов rs7538038 KISS1 и rs999460 NKX2-1; - analysis of rs7538038 KISS1 and rs999460 NKX2-1 polymorphisms;
- прогнозирование высокого риска развития ЗРП у беременных при выявлении модели эпистатических взаимодействий полиморфных локусов менархе, включающие следующие генотипы: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1.- predicting a high risk of developing IGR in pregnant women when identifying a model of epistatic interactions of polymorphic menarche loci, including the following genotypes: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1.
Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза развития ЗРП у беременных на основе данных о модели эпистатических взаимодействий полиморфных локусов менархе, включающие следующие генотипы: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1. The novelty and inventive step lies in the fact that the prior art does not know the possibility of predicting the development of IGR in pregnant women based on data on the model of epistatic interactions of polymorphic menarche loci, including the following genotypes: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1.
Способ осуществляют следующим образом:The method is carried out as follows:
Производится забор периферической венозной крови. Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляют методом фенольно-хлороформной экстракции (Miller, S. A. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S. A. Miller, D. D. Dykes, H. F. Polesky // Nucleic. Acids. Res. – 1988. – Vol. 16, № 3. – P. 1215) в два этапа. На первом этапе к 4 мл крови с ЭДТА добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5мМ MgCl2, 10мМ трис-HCl (pH=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4ºС, 4000 об./мин. в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мкл протеиназы К (10мг/мл) и инкубируют образец при 37ºС в течение 16 часов. Peripheral venous blood is taken. Isolation of genomic DNA from peripheral blood is carried out by phenol-chloroform extraction (Miller, S. A. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S. A. Miller, D. D. Dykes, H. F. Polesky // Nucleic. Acids. Res. - 1988. - Vol 16, No. 3. - P. 1215) in two stages. At the first stage, 25 ml of lysis buffer containing 320 mM sucrose, 1% Triton X-100, 5 mM MgCl 2 , 10 mM Tris-HCl (pH=7.6) is added to 4 ml of blood with EDTA. The resulting mixture is stirred and centrifuged at 4°C, 4000 rpm. within 20 minutes. After centrifugation, the supernatant is drained, 4 ml of a solution containing 25 mM EDTA (pH=8.0) and 75 mM NaCl is added to the precipitate, and resuspended. Then add 0.4 ml of 10% SDS, 35 µl of proteinase K (10 mg/ml) and incubate the sample at 37°C for 16 hours.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об./мин. в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. После лиофилизации полученную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при -200С. At the second stage, DNA is sequentially extracted from the obtained lysate with equal volumes of phenol, phenol-chloroform (1:1) and chloroform with centrifugation at 4000 rpm. within 10 minutes. After each centrifugation produce the selection of the aqueous phase. DNA is precipitated from solution with two volumes of chilled 96% ethanol. After lyophilization, the resulting DNA is dissolved in bidistilled, deionized water and stored at -20 0 C.
Генотипирование образцов ДНК было выполнено в Центре коллективного пользования «Медицинская геномика» Томского национального исследовательского медицинского центра РАН на базе НИИ медицинской генетики (использовался метод MALDI и масс-спектрометр MassARRAY Analyzer 4 (фирма производитель “Seqeunom”, страна производства США). Для генотипирования использовали образцы ДНК в концентрации 10-20 нг в микролитре общим обьемом 10 мкл. В процессе экспериментального анализа образцов выполняли следующие этапы: проведение мультиплексной ПЦР; осуществление SAP-реакции; выполнение iPLEX реакции с последующим обессоливанием и нанесением на SpectroCHIP; процедуры ионизации и анализа спектров с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF (Степанов, В. А. Мультиплексное генотипирование однонуклеотидных полиморфных маркеров методом масс-спектрометрии MALDI-TOF: частоты 56 SNP в генах иммунного ответа в популяциях человека / В. А. Степанов, Е. А. Трифонова // Молекулярная биология. – 2013. – Т. 47, № 6. – С. 976-986). Genotyping of DNA samples was performed at the Center for Collective Use "Medical Genomics" of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences on the basis of the Research Institute of Medical Genetics (using the MALDI method and MassARRAY Analyzer 4 mass spectrometer (manufacturer Seqeunom, country of origin USA). For genotyping, we used DNA samples at a concentration of 10-20 ng per microliter with a total volume of 10 µl During the experimental analysis of samples, the following steps were performed: multiplex PCR, SAP reaction, iPLEX reaction followed by desalting and applying to SpectroCHIP, ionization and analysis of spectra with using MALDI-TOF mass spectrometry (Stepanov, V. A. Multiplex genotyping of single nucleotide polymorphic markers by MALDI-TOF mass spectrometry: frequencies of 56 SNPs in immune response genes in human populations / V. A. Stepanov, E. A. Trifonova / / Molecular Biology. - 2013. - V. 47, No. 6. - P. 976 -986).
Для изучения SNP×SNP взаимодействий, ассоциированных с развитием осложнений беременности и веса новорожденного, использовалась модификация метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) – MB-MDR (Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. van Steen // Bioinformatics. – 2010. – Vol. 26, № 17. – P. 2198-2199.). Для кодирования генотипов SNPs применялась кодоминантная схема (Lower-order effects adjustment in quantitative traits model-based multifactor dimensionality reduction / J. J. Mahachie, T. Cattaert, F. Van Lishout [et al.]. – DOI: 10.1371/journal.pone.0029594 // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 1. – Art. e29594. – URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0029594). В работе рассматривались наиболее значимые (имеют максимальные статистики Вальда) модели SNP×SNP взаимодействий (в среднем по 2-3 модели 2-х, 3-х и 4-х локусных взаимодействий). Коррекция на множественные сравнения выполнялась пермутационными процедурами (проводилось не менее 1000 пермутаций). При pperm<0,01 результаты считались статистически значимыми. Выполнение MB-MDR и пермутационного теста проводилось в одноименной программе (версия 2.6) в среде R.To study SNP×SNP interactions associated with the development of pregnancy complications and newborn weight, a modification of the Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) method - MB-MDR (Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle , V. Urrea, N. Malats, K. van Steen // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, No. 17. - P. 2198-2199.). SNPs genotypes were coded using the codominant scheme (Lower-order effects adjustment in quantitative traits model-based multifactor dimensionality reduction / J. J. Mahachie, T. Cattaert, F. Van Lishout [et al.]. – DOI: 10.1371/journal.pone.0029594 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, No. 1. - Art. e29594. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0029594). The most significant (have the maximum Wald statistics) models of SNP×SNP interactions were considered in the work (an average of 2-3 models of 2, 3 and 4 locus interactions). Correction for multiple comparisons was performed by permutation procedures (at least 1000 permutations were performed). At pperm<0.01, the results were considered statistically significant. The MB-MDR and permutation test were performed in the program of the same name (version 2.6) in the R environment.
Возможность использования предложенного способа для оценки прогнозирования риска развития ЗРП у беременных подтверждает анализ результатов наблюдений 904 пациенток, из них женщины с изолированной задержкой роста плода (n=194) и беременные с сочетанием задержки роста плода с преэклампсией (n=79) и 631 женщин контрольной группы. Основные медико-биологические и клинико-анамнестические характеристики беременных с задержкой роста плода и женщин группы контроля отражены в таблице 1. The possibility of using the proposed method to assess the risk of developing IGR in pregnant women is confirmed by the analysis of the results of observations of 904 patients, including women with isolated fetal growth retardation (n=194) and pregnant women with a combination of fetal growth retardation with preeclampsia (n=79) and 631 control women. groups. The main medical, biological, clinical and anamnestic characteristics of pregnant women with fetal growth retardation and women in the control group are shown in Table 1.
В выборку для исследования вошли женщины с преэклампсией и/или задержкой роста плода и женщины контрольной группы (с физиологическим течением беременности), давшие свое информированное согласие на участие в данной исследовательской работе и соответствующие ряду критериев: русский этнос, место рождения и проживания – регион Центрального Черноземья России. Основаниями для исключения женщин из исследовательской выборки были отказ от участия в данной работе, наличие родства между ними различной степени, выявление тяжелых хранических заболеваний, проводящих к декомпенсации, нерусский этнос и иные (нежели Центральное Черноземье России) места рождения и/или проживания.The sample for the study included women with preeclampsia and/or fetal growth retardation and women in the control group (with a physiological course of pregnancy), who gave their informed consent to participate in this research work and who met a number of criteria: Russian ethnic group, place of birth and residence - the region of the Central Chernozem region of Russia. The reasons for excluding women from the research sample were refusal to participate in this work, the presence of relationship between them of varying degrees, the identification of severe chronic diseases leading to decompensation, a non-Russian ethnic group and other (other than the Central Black Earth Region of Russia) places of birth and/or residence.
Клиническое, клинико-лабораторное, клинико-инструментальное обследование беременных и новорожденных детей, верификация диагноза осложнений беременности – ПЭ, ЗРП (или их отсутствие), сбор медико-биологической информации, результатов клинического, клинико-лабораторного, клинико-инструментального обследования беременных и новорожденных детей в специально разработанные анкеты и формирование электронной базы данных проводилось сертифицированными врачами профильных отделений перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.Clinical, clinical-laboratory, clinical-instrumental examination of pregnant women and newborns, verification of the diagnosis of pregnancy complications - PE, IGR (or their absence), collection of biomedical information, results of clinical, clinical-laboratory, clinical-instrumental examination of pregnant women and newborns in specially designed questionnaires and the formation of an electronic database was carried out by certified doctors of specialized departments of the perinatal center of the Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph.
При расчете частот генотипов и анализе их ассоциаций у индивидуумов установлена значимая модель эпистатических взаимодействий полиморфных локусов менархе с формированием задержки роста плода: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1. Комбинация генотипов, включающие следующие локусы менархе: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1 является фактором повышенного риска развития ЗРП у женщин (beta=0,98, p=0,0004).When calculating the frequencies of genotypes and analyzing their associations in individuals, a significant model of epistatic interactions of polymorphic menarche loci with the formation of fetal growth retardation was established: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1. The combination of genotypes including the following menarche loci: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1 is an increased risk factor for developing IGR in women (beta=0.98, p=0.0004).
В качестве примеров конкретного применения разработанного способа приведено обследование русских пациенток, уроженок Центрально-Черноземного региона РФ и не являющихся родственницами между собой: проведено генетическое исследование по локусам менархе rs7538038 KISS1 и rs999460 NKX2-1. As examples of the specific application of the developed method, a survey of Russian patients, natives of the Central Black Earth region of the Russian Federation and not related to each other, is given: a genetic study was carried out at the menarche loci rs7538038 KISS1 and rs999460 NKX2-1.
У пациентки В., русской национальности, уроженки Центрального Черноземья, на ранних сроках беременности была взята венозная кровь, при генотипировании ДНК-маркеров была выявлена комбинация генотипов, включающие следующие локусы менархе: rs7538038 GG KISS1 × rs999460 AG NKX2-1, что позволило отнести ее в группу беременных с пониженным риском развития ЗРП. Это подтвердило дальнейшее наблюдение: в течение беременности и после родов не было выявлено признаков ЗРП.Patient V., Russian nationality, a native of the Central Chernozem region, had venous blood taken early in pregnancy; DNA marker genotyping revealed a combination of genotypes, including the following menarche loci: rs7538038 GG KISS1 × rs999460 AG NKX2-1, which made it possible to attribute her in a group of pregnant women with a reduced risk of developing IUGR. This was confirmed by further observation: during pregnancy and after childbirth, there were no signs of IUGR.
У пациентки Л., при прегравидарной подготовке, была взята венозная кровь, при генотипировании ДНК-маркеров была определена комбинация генотипов, включающие следующие локусы менархе: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1, что позволило отнести ее в группу беременных с повышенным риском развития ЗРП. Это подтвердило дальнейшее наблюдение. При возникновении беременности у нее на сроке 27 недель был диагностирован синдром задержки роста плода.During preconception preparation, venous blood was taken from patient L., during genotyping of DNA markers, a combination of genotypes was determined, including the following menarche loci: rs7538038 AA KISS1 × rs999460 AA NKX2-1, which made it possible to include her in the group of pregnant women with an increased risk of developing ZRP. This was confirmed by further observation. When pregnancy occurred, she was diagnosed with fetal growth retardation syndrome at 27 weeks.
У пациентки Е., русской национальности, уроженки Центрального Черноземья, на ранних сроках беременности была взята венозная кровь, при генотипировании ДНК-маркеров была выявлена комбинация генотипов, включающие следующие локусы менархе: rs7538038 GA KISS1 × rs999460 GG NKX2-1, что позволило отнести ее в группу беременных с пониженным риском развития ЗРП. Это подтвердило дальнейшее наблюдение: в течение беременности и после родов не было выявлено признаков ЗРП.Patient E., Russian nationality, native of the Central Chernozem region, had venous blood taken in early pregnancy, DNA marker genotyping revealed a combination of genotypes, including the following menarche loci: rs7538038 GA KISS1 × rs999460 GG NKX2-1, which made it possible to attribute her in a group of pregnant women with a reduced risk of developing IUGR. This was confirmed by further observation: during pregnancy and after childbirth, there were no signs of IUGR.
У пациентки И., русской национальности, уроженки Центрального Черноземья, при прегравидарной подготовке была взята венозная кровь. При генотипировании ДНК-маркеров была выявлена комбинация генотипов, включающие следующие локусы менархе: rs7538038 GA KISS × rs999460 AG NKX2-1, что позволило отнести ее в группу беременных с пониженным риском развития ЗРП. Это подтвердило дальнейшее наблюдение: в течение беременности и после родов не было выявлено признаков ЗРП.Patient I., of Russian nationality, a native of the Central Chernozem region, had venous blood taken during preconception preparation. Genotyping of DNA markers revealed a combination of genotypes, including the following menarche loci: rs7538038 GA KISS × rs999460 AG NKX2-1, which made it possible to include her in the group of pregnant women with a reduced risk of developing IGR. This was confirmed by further observation: during pregnancy and after childbirth, there were no signs of IUGR.
Применение данного способа позволит на доклиническом этапе формировать среди пациенток группы риска и своевременно реализовывать в этих группах необходимые лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития ЗРП.The use of this method will allow at the preclinical stage to form risk groups among patients and timely implement the necessary therapeutic and preventive measures in these groups to prevent the development of IGR.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2775432C1 true RU2775432C1 (en) | 2022-06-30 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2540928C1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-02-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Method for prediction of risk of degree 2-3 chronic placental insufficiency with foetal growth delay syndrome in pregnant women |
| RU2738680C1 (en) * | 2020-08-07 | 2020-12-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for prediction of the risk of developing fetal growth retardation syndrome in women without pre-existing family history using molecular genetic data |
| RU2738674C1 (en) * | 2020-05-12 | 2020-12-15 | Наталья Борисовна Кузнецова | Method for fetal growth restriction prediction |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2540928C1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-02-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Method for prediction of risk of degree 2-3 chronic placental insufficiency with foetal growth delay syndrome in pregnant women |
| RU2738674C1 (en) * | 2020-05-12 | 2020-12-15 | Наталья Борисовна Кузнецова | Method for fetal growth restriction prediction |
| RU2738680C1 (en) * | 2020-08-07 | 2020-12-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for prediction of the risk of developing fetal growth retardation syndrome in women without pre-existing family history using molecular genetic data |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MARK P.J. et al. Kiss1 and Kiss1r mRNA expression in the rat placenta: changes with gestational age and regulation by glucocorticoids. Placenta. 2013 Aug; 34(8): 657-62. PONOMARENKO I. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia. Gene. 2020 Oct 5; 757: 144933. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240038396A1 (en) | Methods and systems for determining risk of a pregnancy complication occurring | |
| Hui et al. | Cell-free fetal nucleic acids in amniotic fluid | |
| Buimer et al. | Seven placental transcripts characterize HELLP-syndrome | |
| Gibson et al. | Genetic polymorphisms and spontaneous preterm birth | |
| Bahia et al. | Genetic variation in the progesterone receptor gene and susceptibility to recurrent pregnancy loss: a case–control study | |
| Paiva et al. | Measurement of mRNA transcripts of very high placental expression in maternal blood as biomarkers of preeclampsia | |
| Parle-McDermott et al. | A polymorphism in the MTHFD1 gene increases a mother’s risk of having an unexplained second trimester pregnancy loss | |
| Dissanayake et al. | Candidate gene study of genetic thrombophilic polymorphisms in pre‐eclampsia and recurrent pregnancy loss in Sinhalese women | |
| RU2540928C1 (en) | Method for prediction of risk of degree 2-3 chronic placental insufficiency with foetal growth delay syndrome in pregnant women | |
| WO2009143576A1 (en) | Polymorphisms associated with pregnancy complications | |
| Shree et al. | Fetal microchimerism by mode of delivery: a prospective cohort study | |
| Li et al. | RNA sequencing of decidua reveals differentially expressed genes in recurrent pregnancy loss | |
| Rokni et al. | Association between miRNA-152 polymorphism and risk of preeclampsia susceptibility | |
| Pang et al. | Clinical application of noninvasive prenatal testing in the detection of fetal chromosomal diseases | |
| Hamid et al. | Association of VEGFA and IL1β gene polymorphisms with preeclampsia in Sudanese women | |
| Yang et al. | Novel, heterozygous, pathogenic variant (c. 4272delA: p. I1426Ffs* 2) for the NF1 gene in a large Chinese family with neurofibromatosis type 1 | |
| Lykke et al. | Vascular associated gene variants in patients with preeclampsia: results from the Danish National Birth Cohort | |
| Schmidt et al. | Noninvasive fetal RHD genotyping from maternal plasma in an admixed Brazilian population | |
| Lambrinoudaki et al. | The frequency of early, spontaneous miscarriage associated with the leu33pro polymorphism of Glycoprotein IIIa: a pilot study | |
| Niktalab et al. | Different polymorphisms of vascular endothelial growth factor gene in patients with pre-eclampsia among the Iranian women population | |
| RU2775432C1 (en) | Method for predicting the risk of fetal growth retardation, taking into account epistatic interactions of polymorphic menarche loci | |
| Pan | Development of diagnostic methods using cell-free nucleic acids | |
| Pinarbasi et al. | Association of microsomal epoxide hydrolase gene polymorphism and pre‐eclampsia in Turkish women | |
| RU2775435C1 (en) | Method for predicting the risk of fetal growth retardation | |
| RU2775433C1 (en) | Method for predicting the risk of developing preeclampsia based on molecular genetic analysis |