RU2773724C2 - Method for producing biodegradable polymers with high molecular weight - Google Patents
Method for producing biodegradable polymers with high molecular weight Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773724C2 RU2773724C2 RU2019124484A RU2019124484A RU2773724C2 RU 2773724 C2 RU2773724 C2 RU 2773724C2 RU 2019124484 A RU2019124484 A RU 2019124484A RU 2019124484 A RU2019124484 A RU 2019124484A RU 2773724 C2 RU2773724 C2 RU 2773724C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymerization
- molecular weight
- polymer
- polymers
- lactide
- Prior art date
Links
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title abstract description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 81
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 22
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 tin alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical class Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 13
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N Dodecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940022769 D- LACTIC ACID Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Chemical class 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920000028 Gradient copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036091 Metabolic activity Effects 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L Tin(II) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005039 chemical industry Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010528 free radical solution polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011099 tissue engineering Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к новому способу получения биоразлагаемых полимеров.The present invention relates to a new method for producing biodegradable polymers.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Биоразлагаемые полимеры являются постоянно развивающейся областью исследования благодаря их широкому спектру промышленных применений. Особый интерес вызывают биоразлагаемые сложные полиэфиры и особенно сложные полиэфиры молочной кислоты, гликолевой кислоты и их сополимеры (PLGA).Biodegradable polymers are an ever-evolving area of research due to their wide range of industrial applications. Of particular interest are biodegradable polyesters and especially polyesters of lactic acid, glycolic acid and their copolymers (PLGA).
Биоразложение алифатических сложных полиэфиров происходит посредством объемной эрозии. Полимерные цепи на основе лактида/гликолида расщепляются за счет гидролиза до мономеров – молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые выводятся из организма за счет метаболизма и выделяются при выдохе в виде диоксида углерода и воды вследствие цикла Кребса. Следует подчеркнуть, что эти продукты разложения обычно считаются нетоксичными для живых организмов. Фактически молочная кислота образуется естественным образом вследствие метаболической активности в организме человека. Благодаря всем этим свойствам биоразлагаемые сложные полиэфиры нашли важные биомедицинские применения в виде хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств.Biodegradation of aliphatic polyesters occurs through bulk erosion. The lactide/glycolide-based polymer chains are broken down by hydrolysis into the monomers lactic acid and glycolic acid, which are excreted from the body through metabolism and are exhaled in the form of carbon dioxide and water due to the Krebs cycle. It should be emphasized that these degradation products are generally considered non-toxic to living organisms. In fact, lactic acid is formed naturally due to metabolic activity in the human body. Due to all these properties, biodegradable polyesters have found important biomedical applications in the form of surgical sutures, implants, and drug delivery systems.
PLGA вызывает большой интерес в области биомедицины ввиду его биосовместимости, биоразлагаемости и благоприятной кинетике высвобождения. PLGA с высокой молекулярной массой особенно пригодны в применениях, касающихся контролируемой доставки лекарственных средств [«Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid oligomers: Part III. Drug Delivery Application», Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 2004, 32(4), 575; «Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drug delivery systems», Drug Design and Delivery, 1990, 5, 301]. Кроме того, из PLGA с высокой молекулярной массой изготавливают хирургические нити, а также штифты и винты для фиксации костей, где необходима высокая механическая прочность [«Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications», J. Biomater. Appl, 1992, 6, 216; «Mechanical properties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixation of bone», J. Appl. Biomater., 1990, 1, 57].PLGA is of great interest in the field of biomedicine due to its biocompatibility, biodegradability and favorable release kinetics. High molecular weight PLGAs are particularly useful in controlled drug delivery applications [Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid oligomers: Part III. Drug Delivery Application”, Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 2004, 32(4), 575; "Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drug delivery systems", Drug Design and Delivery, 1990, 5, 301]. In addition, high molecular weight PLGA is used to make surgical sutures, as well as pins and screws for bone fixation, where high mechanical strength is required ["Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications", J. Biomater. Apple, 1992, 6, 216; "Mechanical properties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixation of bone", J. Appl. Biomater., 1990, 1, 57].
Поскольку кинетическое высвобождение лекарственных средств/биомолекул сильно зависит от скорости разложения полимеров, то должны рассматриваться полимеры с широким диапазоном молекулярных масс и сополимерные композиции. Время разложения может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от молекулярной массы и соотношения мономеров в сополимере. Само собой разумеется, что способ получения полимера существенно влияет на применение готового продукта.Since the kinetic release of drugs/biomolecules is highly dependent on the degradation rate of polymers, wide molecular weight polymers and copolymer compositions should be considered. The decomposition time can vary from several months to several years depending on the molecular weight and the ratio of monomers in the copolymer. It goes without saying that the method of obtaining the polymer significantly affects the use of the finished product.
В данной области техники доступны несколько способов полимеризации для получения биоразлагаемых сложных полиэфиров. Поликонденсация соответствующих кислот обеспечивает относительно низкомолекулярные полимеры. Полимеризация с раскрытием кольца (ROP) соответствующих циклических мономеров (лактида, гликолида) обеспечивает возможность получать высокомолекулярные полимеры. Этот способ также имеет большее значение с технической точки зрения, прежде всего потому, что нет необходимости в удалении воды из полимеризационной массы, являющейся побочным продуктом поликонденсации кислот.Several polymerization processes are available in the art for producing biodegradable polyesters. Polycondensation of the appropriate acids provides relatively low molecular weight polymers. Ring-opening polymerization (ROP) of the corresponding cyclic monomers (lactide, glycolide) makes it possible to obtain high molecular weight polymers. This method is also more important from a technical point of view, primarily because there is no need to remove water from the polymerization mass, which is a by-product of the polycondensation of acids.
Механизм ROP требует присутствия инициатора, природа которого зависит от типа ROP. С этой целью использовались металлорганические производные металлов, ферменты, катализаторы на металлических подложках и простые органические молекулы (Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1056). Самые распространенные типы включают соли металлов, алкоксиды металлов, карбоксилаты металлов и комплексы металлов. Путем тщательного выбора металла и лигандов реакции могут быть направлены на необходимую структуру полимера.The ROP mechanism requires the presence of an initiator, the nature of which depends on the ROP type. For this purpose, organometallic derivatives of metals, enzymes, metal-supported catalysts and simple organic molecules have been used (Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1056). The most common types include metal salts, metal alkoxides, metal carboxylates, and metal complexes. By careful choice of metal and ligands, reactions can be directed to the desired polymer structure.
В зависимости от природы инициатора может потребоваться активация последнего in situ при помощи гидроксилсодержащего соединения (соинициатора). Это тот случай, когда, например, механизм протекает путем образования алкоксида («Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups», Polymer, 2001, 42, 7541–7549). Соинициатор регулирует молекулярную массу полимера посредством его доли и его структуры (моно-, ди- или полигидроксилсодержащее соединение). Он также влияет на его физические свойства.Depending on the nature of the initiator, it may be necessary to activate the latter in situ with a hydroxyl-containing compound (co-initiator). This is the case when, for example, the mechanism proceeds by the formation of an alkoxide (“Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups”, Polymer, 2001, 42, 7541–7549). The co-initiator regulates the molecular weight of the polymer through its proportion and its structure (mono-, di- or polyhydroxyl-containing compound). It also affects its physical properties.
Способ ROP можно проводить с растворителем или без него. Однако благодаря подавляющему большинству способов из предшествующего уровня техники производят биоразлагаемые полимеры путем проведения ROP без использования растворителя (полимеризация в объеме). Конечно, отсутствие растворителя подразумевает упрощение способа с технической точки зрения, поскольку в данном случае нет необходимости в удалении растворителя. Тем не менее, вполне возможно, что при отсутствии растворителя возникают различные виды других практических проблем.The ROP process can be carried out with or without a solvent. However, the vast majority of prior art processes produce biodegradable polymers by performing ROP without the use of a solvent (bulk polymerization). Of course, the absence of solvent implies a simplification of the process from a technical point of view, since in this case there is no need to remove the solvent. However, it is quite possible that various kinds of other practical problems arise in the absence of a solvent.
Одна из них состоит в плохой теплопередаче сквозь полимерную массу, что делает отвод тепла очень затруднительным. Кроме того, это является причиной больших перепадов температуры, которые приводят к неоднородности готового продукта. Это очень серьезный дефект, особенно для продуктов, которые предназначены для медицинских или хирургических применений.One of them is poor heat transfer through the polymer mass, which makes heat removal very difficult. In addition, this causes large temperature fluctuations, which lead to inhomogeneity of the finished product. This is a very serious defect, especially for products that are intended for medical or surgical applications.
Другой проблемой является совместимость способа, проводимого в объеме, и реакторов с мешалкой. По мере того как полимеризация протекает, вязкость повышается, поэтому перемешивание не является реальным вариантом. Продукт отверждается, принимая форму реактора, и удаляется в виде плотного блока посредством экструзии. Очевидно, что это является основным недостатком ввиду больших объемов, необходимых для промышленных целей.Another problem is the compatibility of the bulk process with stirred reactors. As the polymerization proceeds, the viscosity increases, so stirring is not a viable option. The product cures into the shape of the reactor and is removed as a dense block by extrusion. Obviously, this is a major disadvantage in view of the large volumes required for industrial purposes.
В US 6706854 пытаются решить эту проблему путем разделения реакционной массы по контейнерам с меньшим объемом. Согласно способу из указанного патента лактид и гликолид изначально смешивают в реакторе с мешалкой и затем переносят в несколько контейнеров с меньшим объемом (пластиковые бутылки), где они полимеризуются при объемных условиях. Хотя проблема перемешивания, по-видимому, была в некоторой степени решена таким образом, все еще остается фактический барьер к увеличению масштаба реакции полимеризации, определяемого объемами ряда контейнеров, вместо объема одного реактора. Кроме того, предлагаемое решение как эргономически, так и пространственно является невыгодным.US 6,706,854 attempts to solve this problem by dividing the reaction mass into smaller containers. According to the method of said patent, lactide and glycolide are initially mixed in a stirred reactor and then transferred to several smaller containers (plastic bottles) where they polymerize under bulk conditions. Although the mixing problem appears to have been solved to some extent in this way, there still remains a virtual barrier to scaling up the polymerization reaction by the volumes of a number of containers instead of the volume of a single reactor. In addition, the proposed solution is both ergonomically and spatially unfavorable.
С другой стороны, полимеризация в присутствии растворителя позволяет лучше регулировать реакцию полимеризации, температуру полимеризационной массы, исключая «горячие» точки, разложение, примеси и лучшее перемешивание. Тем не менее, требуется более длительное время реакции, что является еще одной особенностью, которую следует избегать в промышленности.On the other hand, polymerization in the presence of a solvent allows better control of the polymerization reaction, the temperature of the polymerization mass, eliminating hot spots, decomposition, impurities and better mixing. However, a longer reaction time is required, which is another feature that should be avoided in the industry.
Miranda и соавт. (Materials research 2015, Sup.2, 18, 200–204) проводили полимеризацию в растворе для получения сополимера поли-L-молочной кислоты и поликапролактона в толуоле при 120°C. Катализатором полимеризации являлся октаноат олова, используемым соинициатором – метанол, а длительность реакции полимеризации составляла 24 часа. Полученные полимеры характеризовались Mn в диапазоне от 2100 до 28900 Да, что является очень низким показателем для использования в системах доставки лекарственных средств и для других применений, обсуждаемых выше.Miranda et al. (Materials research 2015, Sup.2, 18, 200–204) carried out solution polymerization to obtain a copolymer of poly-L-lactic acid and polycaprolactone in toluene at 120°C. The polymerization catalyst was tin octanoate, the co-initiator used was methanol, and the duration of the polymerization reaction was 24 hours. The resulting polymers had Mn ranging from 2100 to 28900 Da, which is very low for use in drug delivery systems and other applications discussed above.
A. Meduri, T. Fuoco, M. Lamberti, C. Pellecchia, D. Pappalardo в Macromolecules 2014, 47, 534 получали PLGA-полимеры в ксилолах с алюминиевым катализатором, синтезированным как часть проекта. Согласно раскрытому в нем способу недостатком, связанным с октаноатом олова, является недостаточная воспроизводимость результатов полимеризации, и полученные полимеры имеют свойства, которые варьируют от партии к партии. Хотя эти проблемы, по-видимому, были решены, способ, представленный там, дает Mn = 4000–27000 Да. Аналогично, как и выше, этот диапазон показателей молекулярной массы явно низкий.A. Meduri, T. Fuoco, M. Lamberti, C. Pellecchia, D. Pappalardo in Macromolecules 2014, 47, 534 obtained PLGA polymers in xylenes with an aluminum catalyst synthesized as part of the project. According to the method disclosed therein, the disadvantage associated with tin octanoate is the lack of reproducibility of the polymerization results, and the resulting polymers have properties that vary from batch to batch. Although these problems appear to have been solved, the method presented there gives Mn = 4000–27000 Da. Similarly, as above, this molecular weight range is clearly low.
Из вышесказанного очевидно, что существует потребность в способе полимеризации для получения биоразлагаемых полимеров, который решит технические проблемы, обусловленные полимеризацией в объеме (отсутствие перемешивания и однородности, отверждение в ходе реакции, плохая теплопередача и терморегуляция), и не повлечет за собой недостатков, связанных с использованием растворителя (более длительное время реакции, низкая молекулярная масса).From the above, it is clear that there is a need for a polymerization process for producing biodegradable polymers that solves the technical problems caused by bulk polymerization (lack of mixing and homogeneity, curing during the reaction, poor heat transfer and thermoregulation) and does not entail the disadvantages associated with using a solvent (longer reaction time, lower molecular weight).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE PRESENT INVENTION
Настоящее изобретение предусматривает способ полимеризации смесей лактида и гликолида, где стадия указанного способа включает полимеризацию при перемешивании в присутствии органического растворителя, металлического катализатора и необязательно соинициатора, при этом полимеризацию проводят в закрытой системе.The present invention provides a method for the polymerization of mixtures of lactide and glycolide, where the stage of this method includes polymerization with stirring in the presence of an organic solvent, a metal catalyst and optional co-initiator, while the polymerization is carried out in a closed system.
Способ по настоящему изобретению преодолевает основные недостатки предшествующего уровня техники, которые возникают из-за механических свойств полимеров, сохраняя в то же время характеристики сравнительно быстрого процесса, подходящего для промышленной применимости.The process of the present invention overcomes the major drawbacks of the prior art that arise from the mechanical properties of polymers while maintaining the characteristics of a relatively fast process suitable for industrial applicability.
ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS
Следующие термины будут иметь для целей данной заявки, включая прилагаемую к ней формулу изобретения, соответствующие значения, изложенные ниже. Следует понимать, что если ссылка в данном документе сделана на общий термин, то специалист в данной области может сделать соответствующий выбор в отношении таких реагентов из тех, что приведены в определениях ниже, а также из дополнительных реагентов, перечисленных в следующем описании, или из тех, которые можно найти в литературных источниках данной области техники.The following terms will have, for the purposes of this application, including the claims appended thereto, the respective meanings set forth below. It should be understood that when reference herein is made to a generic term, the person skilled in the art can make an appropriate choice with respect to such reagents from those set forth in the definitions below, as well as from additional reagents listed in the following description, or from those , which can be found in the literature in this field of technology.
Растворы представляют собой, в ограниченном смысле, однородные жидкие фазы, состоящие из более чем одного вещества в различных соотношениях, где для удобства одно из веществ, которое называется растворителем и может само по себе быть смесью, обрабатывают иначе, нежели другие вещества, которые называются растворенными веществами (C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2006, 3-е издание, ISBN 3-527-30618-8).Solutions are, in a limited sense, homogeneous liquid phases consisting of more than one substance in various ratios, where for convenience one of the substances, which is called a solvent and may itself be a mixture, is treated differently from other substances, which are called solutes. substances (C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2006, 3rd edition, ISBN 3-527-30618-8 ).
Среднечисленная молекулярная масса (Mn) представляет собой статистически усредненную молекулярную массу всех полимерных цепей в образце и определяется следующим образом:The number average molecular weight (Mn) is the statistically averaged molecular weight of all polymer chains in the sample and is determined as follows:
Mn =∑NiMi/∑Ni.Mn =∑NiMi/∑Ni.
Средневесовая молекулярная масса (Mw) определяется следующим образом:The weight average molecular weight (Mw) is defined as follows:
Mw =∑NiMi2/∑NiMi,Mw =∑NiMi 2 /∑NiMi,
где Mi – молекулярная масса цепи, а Ni – число цепей с данной молекулярной массой.where Mi is the molecular weight of the chain and Ni is the number of chains with a given molecular weight.
Коэффициент полидисперсности (PDI) используется как мера широты распределения молекулярной массы полимера и определяется следующим образом:The polydispersity index (PDI) is used as a measure of the breadth of a polymer's molecular weight distribution and is defined as follows:
Коэффициент полидисперсности = Mw/Mn.Polydispersity coefficient = Mw/Mn.
Характеристическая вязкость (ηinh) используется как альтернативное выражение молекулярной массы полимеров и определяется следующим образом:Intrinsic viscosity (η inh ) is used as an alternative expression for the molecular weight of polymers and is defined as follows:
ηinh = 1nηr/c, ηinh = 1nηr /c,
где ηr – относительная вязкость, которая определяется как t/t0, где t – время вытекания раствора полимера, и t0 – время вытекания растворителя, определяемые при измерении с помощью вискозиметра Уббелоде.where η r is the relative viscosity, which is defined as t/t 0 , where t is the flow time of the polymer solution, and t 0 is the flow time of the solvent, measured with an Ubbelohde viscometer.
Собственная вязкость ([η]) также может использоваться как альтернативное выражение для молекулярной массы полимеров. Собственная вязкость представляет собой гипотетическую вязкость при гипотетической «нулевой концентрации».Intrinsic viscosity ([η]) can also be used as an alternative expression for the molecular weight of polymers. Intrinsic viscosity is the hypothetical viscosity at a hypothetical "zero concentration".
ηinh = k’’ [η]2c + [η],η inh = k'' [η] 2 c + [η],
где k’’ – константа. При «нулевой концентрации» (c = 0) y-пересечение графика ηinh и c равняется собственной вязкости [η].where k'' is a constant. At "zero concentration" (c = 0), the y-intersection of the plot of η inh and c equals the intrinsic viscosity [η].
Термин «мономеры» при использовании в данном документе относится к циклическим соединениям, лактиду и гликолиду, которые подлежат механизму полимеризации с раскрытием кольца.The term "monomers" as used herein refers to cyclic compounds, lactide and glycolide, which undergo a ring-opening polymerization mechanism.
Металлический катализатор (инициатор) при использовании в данном документе относится к соединениям и комплексам, включающим элементы, представляющие собой металлы, которые эффективны в качестве катализаторов в полимеризации с раскрытием кольца и охватывают без ограничения «катализаторы на основе переходных металлов».Metal catalyst (initiator) as used herein refers to compounds and complexes comprising metal elements that are effective as catalysts in ring-opening polymerizations, and encompasses, without limitation, "transition metal catalysts".
Соинициатор при использовании в данном документе относится к соединениям, которые влияют не только на скорости превращения при полимеризации с раскрытием кольца и молекулярную массу полимера, но также и на свойства соответствующих полимеров, включая скорость разложения и термические свойства. Регуляторы длины цепи рассматриваются как соинициаторы в объеме настоящего изобретения.A co-initiator as used herein refers to compounds that affect not only ring-opening polymerization conversion rates and polymer molecular weight, but also properties of the respective polymers, including degradation rate and thermal properties. Chain length regulators are considered co-initiators within the scope of the present invention.
Биоразлагаемые полимеры при использовании в данном документе относятся к полимерам, которые быстро разлагаются, а их побочные продукты являются экологически безопасными (биосовместимыми), как например, CO2, вода, метан и неорганические соединения или биомасса, которые легко поглощаются микроорганизмами.Biodegradable polymers, as used herein, refer to polymers that are rapidly degradable and their by-products are environmentally friendly (biocompatible), such as CO 2 , water, methane, and inorganic compounds or biomass, which are readily taken up by microorganisms.
Кроме того, следует понимать, что в способах получения и формуле изобретения в данном документе единственное число при использовании со ссылкой на реагент, такой как «мономер», «растворитель» и т. д., должно означать «по меньшей мере один» и, таким образом, включает, где это применимо, один реагент, а также смеси реагентов.In addition, it should be understood that in the preparation methods and claims herein, the singular, when used with reference to a reagent such as "monomer", "solvent", etc., should mean "at least one" and, thus includes, where applicable, a single reagent as well as mixtures of reagents.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE PRESENT INVENTION
Неожиданно было обнаружено, что полимеризацию смесей лактида и гликолида можно проводить в присутствии растворителя, при этом целесообразным является применение перемешивания, время реакции ограничено несколькими часами, и полимерный продукт характеризуется высокой молекулярной массой, что делает его подходящим для биомедицинских применений.Surprisingly, it has been found that the polymerization of mixtures of lactide and glycolide can be carried out in the presence of a solvent, wherein the use of agitation is advantageous, the reaction time is limited to a few hours, and the polymer product has a high molecular weight, making it suitable for biomedical applications.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ полимеризации смесей лактида и гликолида, включающий стадию проведения полимеризации при перемешивании в присутствии органического растворителя, металлического катализатора (инициатора) и необязательно соинициатора, при этом полимеризацию проводят в закрытой системе.According to an embodiment of the present invention, there is provided a process for the polymerization of mixtures of lactide and glycolide, comprising the step of carrying out the polymerization with stirring in the presence of an organic solvent, a metal catalyst (initiator) and optionally a co-initiator, wherein the polymerization is carried out in a closed system.
Лактид, в виде молочной кислоты, существует в виде диастереоизомеров. Молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту или D,L-молочную кислоту (рацемат). Аналогично лактид может представлять собой L-лактид, D-лактид, D,L-лактид (рацемат) или мезолактид.Lactide, in the form of lactic acid, exists as diastereoisomers. The lactic acid may be L-lactic acid, D-lactic acid or D,L-lactic acid (racemate). Similarly, the lactide may be L-lactide, D-lactide, D,L-lactide (racemate) or mesolactide.
Полимеры, получаемые согласно способу по настоящему изобретению, представляют собой сополимеры. Специалист в данной области поймет, что способ, раскрытый в данном документе, не ограничивается конкретным типом сополимера, и тип получаемого сополимера может изменяться в зависимости от применяемых условий. Неограничивающие примеры типов сополимеров представлены статистическими сополимерами, чередующимися сополимерами, градиентным сополимером, «коническим» сополимером, блок-сополимерами.The polymers obtained according to the method of the present invention are copolymers. One skilled in the art will appreciate that the method disclosed herein is not limited to a particular type of copolymer, and the type of copolymer obtained may vary depending on the conditions used. Non-limiting examples of types of copolymers are random copolymers, alternating copolymers, gradient copolymer, "conical" copolymer, block copolymers.
Предпочтительными являются апротонные растворители. Более предпочтительными являются алифатические и ароматические углеводороды, галогенированные алифатические и ароматические углеводороды и алифатические и ароматические простые эфиры. Еще более предпочтительными являются ароматические углеводороды и галогенированные алифатические углеводороды. Наиболее предпочтительны толуол и хлороформ.Aprotic solvents are preferred. More preferred are aliphatic and aromatic hydrocarbons, halogenated aliphatic and aromatic hydrocarbons, and aliphatic and aromatic ethers. Even more preferred are aromatic hydrocarbons and halogenated aliphatic hydrocarbons. Most preferred are toluene and chloroform.
Присутствие растворителя позволяет проводить полимеризацию в условиях перемешивания вследствие более низкой вязкости массы. Кроме того, растворимость мономеров возрастает при повышении температуры, и такое явление растворения происходит в пользу реакции полимеризации. Присутствие растворителя обеспечивает лучшую теплопередачу и терморегуляцию, лучшее смешивание и повышенную однородность полимеризационной массы. Он также позволяет избежать образования «горячих» точек, которые ответственны за проблемы с рассеиванием тепла и обесцвечивание полимера. Дополнительным преимуществом является более простое манипулирование условиями полимеризации. Могут быть легко использованы добавки, и есть широкий диапазон конструктивных возможностей. Таким образом, можно добиться различных свойств и гораздо легче модифицировать способ (например, путем добавления наночастиц).The presence of a solvent allows the polymerization to be carried out under stirring conditions due to the lower viscosity of the mass. In addition, the solubility of the monomers increases with increasing temperature, and such a dissolution phenomenon occurs in favor of the polymerization reaction. The presence of a solvent provides better heat transfer and thermoregulation, better mixing and increased homogeneity of the polymerization mass. It also avoids hot spots that are responsible for heat dissipation problems and polymer discoloration. An additional advantage is the easier manipulation of the polymerization conditions. Additives can easily be used and there is a wide range of design possibilities. In this way, different properties can be achieved and it is much easier to modify the process (eg by adding nanoparticles).
Количество используемого растворителя можно регулировать согласно другим параметрам реакции и желаемым свойствам получаемых полимеров. В предпочтительном варианте осуществления соотношение растворителя и суммарной массы мономеров составляет по меньшей мере 1 мл на грамм. Более предпочтительно – по меньшей мере 2 мл на грамм. Еще более предпочтительно – по меньшей мере 4 мл на грамм. Наиболее предпочтительно – по меньшей мере 8 мл на грамм.The amount of solvent used can be adjusted according to other reaction parameters and the desired properties of the resulting polymers. In a preferred embodiment, the ratio of solvent to total weight of monomers is at least 1 ml per gram. More preferably, at least 2 ml per gram. Even more preferably, at least 4 ml per gram. Most preferably at least 8 ml per gram.
Устройство, которое применяют для реакции полимеризации, работает как закрытая система. Такое устройство не допускает воздухообмена (или обмена другого газа) между его внутренней и наружной частью, когда оно является герметизированным. Реакторы с данной особенностью широко распространены в промышленности, а также в большинстве лабораторий. Распространенным типом таких устройств являются автоклавы. Все эти устройства выдерживают некоторую степень внутреннего давления в зависимости от их характеристик. Следовательно, реакция, проводимая в таких устройствах или оборудовании, может проходить при температуре выше точки кипения растворителя, поскольку повышение давления позволяет растворителю (или по меньшей мере его основной части) оставаться в жидкой фазе.The device that is used for the polymerization reaction operates as a closed system. Such a device does not allow the exchange of air (or the exchange of another gas) between its interior and exterior when it is sealed. Reactors with this feature are widely used in industry, as well as in most laboratories. A common type of such devices are autoclaves. All of these devices withstand some degree of internal pressure depending on their specifications. Therefore, the reaction carried out in such devices or equipment can take place at a temperature above the boiling point of the solvent, since the increase in pressure allows the solvent (or at least a major part of it) to remain in the liquid phase.
Температура, при которой проводят реакцию полимеризации, зависит от желаемой скорости полимеризации и, следовательно, от целевой молекулярной массы получаемого полимера. Отметим, что перемешивание допускает более «гибкий» выбор температуры в отношении полимеризации в объеме, поскольку растворитель растворяет, по меньшей мере частично, мономеры и их предварительное плавление не требуется. Это важно для промышленных целей, поскольку чем выше температура, которую достигают, тем более трудным и энергозатратным будет способ.The temperature at which the polymerization reaction is carried out depends on the desired rate of polymerization and therefore on the target molecular weight of the resulting polymer. Note that mixing allows for a more "flexible" choice of temperature with respect to bulk polymerization, since the solvent dissolves, at least partially, the monomers and their pre-melting is not required. This is important for industrial purposes because the higher the temperature reached, the more difficult and energy intensive the process will be.
Удивительно, но время реакции значительно короче, а получаемые полимеры имеют более высокую молекулярную массу по сравнению с полимерами, полученными с помощью способов из предшествующего уровня техники, в которых используют органические растворители.Surprisingly, the reaction time is significantly shorter and the resulting polymers have a higher molecular weight compared to polymers obtained using prior art methods that use organic solvents.
Реакция полимеризации происходит в присутствии металлического катализатора. В сополимеризации гликолида/лактида протестировали несколько катализаторов и инициаторов. Первые исследования включали тестирование коммерчески доступных хлоридов, алкоксидов, оксидов или сульфидов металлов основных групп и переходных металлов (Sn, Al, Zr, Ti, Pd, Cd и Zn).The polymerization reaction takes place in the presence of a metal catalyst. Several catalysts and initiators have been tested in glycolide/lactide copolymerization. Early studies included testing commercially available chlorides, alkoxides, oxides or sulfides of major group metals and transition metals (Sn, Al, Zr, Ti, Pd, Cd and Zn).
Предпочтительными металлическими катализаторами являются олово, цинк, алюминий. Более предпочтительными являются галогениды, алкоксиды и соли карбоновых кислот с оловом, цинком и алюминием. Еще более предпочтительными являются алкоксиды олова и алюминия, а также соли карбоновых кислот с оловом и алюминием. Наиболее предпочтительными являются алкоксиды олова, а также соли карбоновых кислот с оловом. Наиболее предпочтительным является олова(II) 2-этилгексаноат [Sn(Oct)2].Preferred metal catalysts are tin, zinc, aluminium. More preferred are halides, alkoxides and salts of carboxylic acids with tin, zinc and aluminum. Even more preferred are tin and aluminum alkoxides and tin and aluminum salts of carboxylic acids. Most preferred are tin alkoxides and tin salts of carboxylic acids. Most preferred is tin(II) 2-ethylhexanoate [Sn(Oct) 2 ].
Соинициаторы, подходящие для настоящего изобретения, представляют собой алифатические моно-, ди- или полиспирты. Альтернативно, способ по настоящему изобретению можно проводить без соинициатора, при этом любое количество влаги может инициировать реакцию полимеризации. Таким образом, присутствие соинициатора является необязательным и зависит от требуемых свойств конечного полимера. Специалист поймет, что тип соинициатора влияет на длину цепи полимера, а также на тип полимера. Такими типами являются, например, линейные, разветвленные и сшитые полимеры. Разветвленные полимеры включают более специфичные типы, такие как звездообразные полимеры, привитой полимер, дендримеры и гиперразветвленные полимеры.Coinitiators suitable for the present invention are aliphatic mono-, di- or polyalcohols. Alternatively, the process of the present invention can be carried out without a co-initiator, whereby any amount of moisture can initiate the polymerization reaction. Thus, the presence of a co-initiator is optional and depends on the desired properties of the final polymer. One skilled in the art will appreciate that the type of co-initiator affects the chain length of the polymer as well as the type of polymer. Such types are, for example, linear, branched and cross-linked polymers. Branched polymers include more specific types such as star polymers, graft polymers, dendrimers, and hyperbranched polymers.
Объем настоящего изобретения, таким образом, не ограничен конкретным типом полимера. Согласно настоящему изобретению линейные, разветвленные или сшитые полимеры могут быть получены в зависимости от условий, применяемых специалистом.The scope of the present invention is thus not limited to a particular type of polymer. According to the present invention linear, branched or cross-linked polymers can be obtained depending on the conditions used by a person skilled in the art.
Предпочтительные соинициаторы представляют собой моно-, ди- или полиспирты, содержащие 1–20 атомов углерода. Более предпочтительными являются метанол, бутанол, 1,4-бутандиол, 1-додеканол, глюкоза, ди(триметилопропан), пентаэритрит, глицерин. Спирты с одной группой –OH или двумя группами –OH обычно используют для линейных полимеров, тогда как для полимеров разветвленного типа используют полиспирты.Preferred co-initiators are mono-, di- or polyalcohols containing 1-20 carbon atoms. More preferred are methanol, butanol, 1,4-butanediol, 1-dodecanol, glucose, di(trimethylopropane), pentaerythritol, glycerin. Alcohols with one -OH group or two -OH groups are usually used for linear polymers, while polyalcohols are used for branched polymers.
Соотношение сырьевых мономеров зависит от типа и вариантов применения полимера, который требуется получить, и соответствующим образом регулируется. Объем настоящего изобретения, таким образом, охватывает полимеры различного состава, которые получают благодаря различным соотношениям двух мономеров, т. e. гликолида и лактида.The ratio of raw monomers depends on the type and applications of the polymer to be obtained, and is adjusted accordingly. The scope of the present invention thus covers polymers of different compositions, which are obtained due to different ratios of the two monomers, i.e. glycolide and lactide.
Состав PLGA является одним из ключевых свойств, которое необходимо правильно регулировать путем способа полимеризации. Его можно определить путем регулирования соотношения сырьевых мономеров. Однако регулирование молекулярной массы PLGA, другой ключевой особенности полимера, требует дополнительных усилий. Чистота мономеров, концентрация катализатора, температура полимеризации, время полимеризации, концентрация катализатора, степень вакуума и количество добавленного регулятора молекулярной массы (гидроксилсодержащего соединения или соинициатора) – все это влияет на молекулярную массу получаемого полимера.The composition of PLGA is one of the key properties that must be properly controlled by the polymerization process. It can be determined by adjusting the ratio of raw monomers. However, controlling the molecular weight of PLGA, another key feature of the polymer, requires more effort. The purity of the monomers, catalyst concentration, polymerization temperature, polymerization time, catalyst concentration, degree of vacuum, and the amount of molecular weight regulator (hydroxyl-containing compound or co-initiator) added all affect the molecular weight of the resulting polymer.
Предпочтительно способ, раскрытый в данном документе, позволяет получить полимеры с высокой молекулярной массой, т. e. составляющей десятки или сотни тысяч Да. Это желательно для получения материалов для широкого диапазона биомедицинских применений, включая системы высвобождения лекарственных средств, нитей, ортопедических применений, тканевой инженерии, имплантов.Preferably, the process disclosed herein produces high molecular weight polymers, i.e. constituting tens or hundreds of thousands Yes. This is desirable to provide materials for a wide range of biomedical applications including drug release systems, threads, orthopedic applications, tissue engineering, implants.
Однако в зависимости от различных факторов реакции молекулярную массу полученного полимера при необходимости можно регулировать. Объем настоящего изобретения, таким образом, охватывает полимеры с различными показателями молекулярной массы.However, depending on various reaction factors, the molecular weight of the resulting polymer can be adjusted as needed. The scope of the present invention thus covers polymers of various molecular weights.
Молекулярная масса (MW) полимеров может быть измерена различными способами. Для определения распределения молекулярных масс полимеров применяют гельпроникающую хроматографию (GPC). Для определения MWD (распределения молекулярных масс) неизвестных образцов на основе PLGA использовали универсальную калибровочную кривую, построенную при помощи полистирольных стандартов (PolymerLabs) с известными показателями молекулярной массы.The molecular weight (MW) of polymers can be measured in various ways. Gel Permeation Chromatography (GPC) is used to determine the molecular weight distribution of polymers. To determine the MWD (molecular weight distribution) of unknown PLGA-based samples, a universal calibration curve was used, built using polystyrene standards (PolymerLabs) with known molecular weights.
Прибор для GPC может быть оборудован детектором показателя преломления (RI), детектором многоуглового рассеяния лазерного света (MALLS), вискозиметрическим детектором или комбинацией вышеуказанных детекторов.The GPC instrument may be equipped with a refractive index (RI) detector, a multi-angle laser light scattering (MALLS) detector, a viscometer detector, or a combination of the above detectors.
Альтернативно молекулярную массу можно измерять посредством способов MS. Подходящим способом масс-спектрометрии (MS), применяемым в отношении макромолекул, является времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией и десорбцией из жидкой матрицы (MALDI-TOF MS). Эта методика также обеспечивает измерение абсолютной молекулярной массы.Alternatively, molecular weight can be measured by MS methods. A suitable mass spectrometry (MS) method applied to macromolecules is time-of-flight mass spectrometry with laser ionization and desorption from a liquid matrix (MALDI-TOF MS). This technique also provides an absolute molecular weight measurement.
Альтернативно молекулярная масса может быть косвенно выражена как характеристическая/собственная вязкость. Характеристическая/собственная вязкость может быть измерена при помощи вискозиметра Уббелоде с применением подходящего растворителя.Alternatively, molecular weight can be expressed indirectly as intrinsic/intrinsic viscosity. Intrinsic/intrinsic viscosity can be measured using an Ubbelohde viscometer using a suitable solvent.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Mw полученного полимера составляет по меньшей мере 5 x 103 Да. Более предпочтительно молекулярная масса полученного полимера составляет по меньшей мере 1,0 x 104 Да. Еще более предпочтительно молекулярная масса полученного полимера составляет по меньшей мере 2,0 x 104 Да. Наиболее предпочтительно молекулярная масса полученного полимера, измеренная посредством гельпроникающей хроматографии (GPC), составляет по меньшей мере 5,0 x 104 Да.In a preferred embodiment of the present invention, the Mw of the resulting polymer is at least 5 x 10 3 Da. More preferably, the molecular weight of the resulting polymer is at least 1.0 x 10 4 Da. Even more preferably, the molecular weight of the resulting polymer is at least 2.0 x 10 4 Da. Most preferably, the molecular weight of the resulting polymer, as measured by Gel Permeation Chromatography (GPC), is at least 5.0 x 10 4 Da.
Хорошо известно, что полимеризация лактида и гликолида с раскрытием кольца чрезвычайно чувствительна к присутствию любых следовых количеств реакционноспособных примесей, и поэтому сложно регулировать скорость такой полимеризации и рост молекулярной массы. Лактид и гликолид высокой чистоты доступны в химической промышленности. Альтернативно их можно очищать посредством перекристаллизации, что является стандартной методикой очистки, хорошо известной специалисту в данной области.It is well known that the ring-opening polymerization of lactide and glycolide is extremely sensitive to the presence of any trace amounts of reactive impurities, and therefore it is difficult to control the rate of such polymerization and the increase in molecular weight. High purity lactide and glycolide are available in the chemical industry. Alternatively, they can be purified by recrystallization, which is a standard purification technique well known to the person skilled in the art.
Скорость полимеризации и молекулярная масса также сильно зависят от присутствия воды, поскольку она может выступать и как соинициатор, и как регулятор степени полимеризации (CTA), понижая молекулярную массу полимеров. Таким образом, содержание воды в таких компонентах реакции должно быть ограничено. Много аналитических методик, известных специалисту в данной области, доступны для этой цели. Для этой цели подходит способ Карла-Фишера.The rate of polymerization and molecular weight are also highly dependent on the presence of water, as it can act as both a co-initiator and a degree of polymerization (CTA) agent, lowering the molecular weight of polymers. Thus, the water content of such reaction components must be limited. Many analytical techniques known to the person skilled in the art are available for this purpose. The Karl-Fischer method is suitable for this purpose.
Полимеры, полученные посредством способа по настоящему изобретению, дополнительно характеризуются низким коэффициентом полидисперсности.The polymers obtained by the process of the present invention are further characterized by a low polydispersity index.
Более того, раскрытый в данном документе способ сопровождается воспроизводимыми результатами. В случае применения одних и тех же условий полученные полимеры демонстрируют воспроизводимые показатели молекулярной массы и коэффициент полидисперсности. С другой стороны, эти свойства, как было доказано, удобно регулируются параметрами способа.Moreover, the method disclosed in this document is accompanied by reproducible results. When the same conditions are used, the resulting polymers exhibit reproducible molecular weights and polydispersity ratios. On the other hand, these properties have been proven to be conveniently controlled by process parameters.
Биоразлагаемые полимеры, полученные согласно способу по настоящему изобретению, могут также использоваться в способе получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств.The biodegradable polymers obtained according to the method of the present invention can also be used in the production of surgical sutures, implants and drug delivery systems.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств, включающему получение полимера посредством способа, раскрытого в данном документе.Thus, the present invention also relates to a method for producing surgical sutures, implants and drug delivery systems, including obtaining a polymer through the method disclosed in this document.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств, включающему получение полимера посредством способа, раскрытого в данном документе.The present invention preferably relates to a method for producing surgical sutures, implants and drug delivery systems, including obtaining a polymer through the method disclosed in this document.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Все растворители, используемые в реакции полимеризации, сушили посредством перегонки перед их использованием. Мономеры закупали из коммерчески доступных источников, и никакой дополнительной очистки не требовалось. Добавление растворов инициатора и соинициатора осуществляли с помощью высушенных в пламени стеклянных шприцев, при условиях непрерывной продувки азотом, для обеспечения строго безводной среды.All solvents used in the polymerization reaction were dried by distillation before being used. The monomers were purchased from commercially available sources and no further purification was required. The addition of initiator and co-initiator solutions was done using flame-dried glass syringes, under continuous nitrogen purge conditions, to ensure a strictly anhydrous environment.
Измерение MW проводили посредством гельпроникающей хроматографией (GPC), как описано ниже.Measurement of MW was carried out by Gel Permeation Chromatography (GPC) as described below.
Последовательно соединяли две колонки PLgel 5 мкм Mixed-D 300 x 7,5 мм (приобретенные у Agilent). Применяемая температура колонки составляла 30°C, а расход системы составлял 1 мл/мин. Все образцы и стандартные растворы необходимо было растворять в тетрагидрофуране и перемешивать перед введением. Пригодность системы оценивали по пяти повторных введениях стандартного раствора полистирола MP 70000. Концентрация образца составляла 4000 мкг/мл. Процедура хроматографирования включала введение холостого раствора, одно введение каждого из полистирольных стандартов, пять введений раствора для проверки пригодности системы, два введения исследуемого раствора и два введения раствора для проверки пригодности системы в качестве QC-проверки (% RSD времени удерживания пика полимера для пяти введений стандартного раствора перед исследуемым раствором и для двух введений QC-проверки после исследуемого раствора не должен превышать 1% для времени удерживания). Объем вводимой пробы всех растворов составлял 100 мкл. MW рассчитывали при помощи калибровочной кривой, построенной при помощи полистирольных стандартов (PolymerLabs) с известными молекулярными массами (закупали у Sigma Aldrich). Калибровочная кривая представляла собой линейное выражение первого порядка зависимости времени элюирования от log (Mw), что определяли при помощи подходящего программного обеспечения.Two PLgel 5 µm Mixed-D 300 x 7.5 mm columns (purchased from Agilent) were connected in series. The applied column temperature was 30°C and the system flow was 1 ml/min. All samples and standard solutions had to be dissolved in tetrahydrofuran and mixed before administration. System suitability was assessed by five repeated injections of MP 70000 polystyrene standard solution. The sample concentration was 4000 µg/mL. The chromatography procedure included injections of a blank solution, one injection of each of the polystyrene standards, five injections of the system suitability solution, two injections of the test solution, and two injections of the system suitability solution as a QC test (% RSD of polymer peak retention time for five injections of the standard solution before the test solution and for two injections of QC check after the test solution should not exceed 1% for the retention time). The volume of the injected sample of all solutions was 100 μl. MW was calculated using a calibration curve built using polystyrene standards (PolymerLabs) with known molecular weights (purchased from Sigma Aldrich). The calibration curve was a first order linear expression of elution time versus log (Mw) as determined using suitable software.
Характеристическую/собственную вязкость полученных полимеров измеряли при помощи вискозиметра Уббелоде (тип 0c). Растворы полимеров готовили в хлороформе.The intrinsic/intrinsic viscosity of the resulting polymers was measured using an Ubbelohde viscometer (type 0c). Polymer solutions were prepared in chloroform.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,000127 г (6,83 x 10-7 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,000277 г (6,83 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 15 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 97%. Характеристическая вязкость, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 1,36 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 73:27. Средневесовая молекулярная масса составляла 1,60 x 104 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.0.75 g of D,L-lactide (0.0052 mol) and 0.188 g (0.0016 mol) of glycolide were placed under a continuous flow of argon into a 9 ml vial capable of withstanding autoclaving, followed by the addition of 0.000127 g (6. 83 x 10 -7 mol) 1-dodecanol (toluene solution) and 0.000277 g (6.83 x 10 -7 mol) Sn(Oct) 2 (toluene solution). To a vial capable of withstanding autoclaving, 4 ml of toluene was added under a continuous flow of argon. The autoclave vial was then hermetically sealed under an argon atmosphere and immersed in a 160° C. thermostated oil bath with stirring. After 15 hours, the polymerization reaction was stopped by rapid cooling (ie, placing the flask in an ice bath). To a vial capable of withstanding autoclaving, 10 ml of acetone was added to dilute the resulting viscous solution with stirring overnight. The diluted solution was transferred to a round bottom flask and evaporated to dryness. The residues were dissolved in 10 ml of acetone with stirring. A sample was taken to record the 1 H-NMR spectrum to determine the degree of conversion of the monomers. The polymer was precipitated by adding 100 ml of water with stirring in an ice bath. The polymer mass was separated by vacuum filtration. The precipitated polymer was then dried under vacuum at 60° C. for 24 hours. The overall degree of conversion of the monomers was 97%. The intrinsic viscosity measured in chloroform at 25° C. was 1.36 dl/g. The molar ratio of lactide/glycolide, determined by 1 H-NMR, was 73:27. The weight average molecular weight was 1.60 x 10 4 Da with a polydispersity factor of 1.6 as measured by gel permeation chromatography using THF as the mobile phase and polystyrene standards.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 1,5 г D,L-лактида (0,0104 моль) и 0,377 г (0,0033 моль) гликолида с последующим добавлением 0,000255 г (1,37 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00055 г (1,37 x 10-6 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 10 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 2,26 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 72:28. Средневесовая молекулярная масса составляла 2,70 x 105 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.In a 9 ml vial capable of withstanding autoclaving, 1.5 g of D,L-lactide (0.0104 mol) and 0.377 g (0.0033 mol) of glycolide were placed under a continuous flow of argon, followed by the addition of 0.000255 g (1. 37 x 10 -6 mol) 1-dodecanol (solution in toluene) and 0.00055 g (1.37 x 10 -6 mol) Sn(Oct) 2 (solution in toluene). To a vial capable of withstanding autoclaving, 4 ml of toluene was added under a continuous flow of argon. The autoclave vial was then hermetically sealed under an argon atmosphere and immersed in a 160° C. thermostated oil bath with stirring. After 10 hours, the polymerization reaction was stopped by rapid cooling (ie, placing the flask in an ice bath). To a vial capable of withstanding autoclaving, 10 ml of acetone was added to dilute the resulting viscous solution with stirring overnight. The diluted solution was transferred to a round bottom flask and evaporated to dryness. The residues were redissolved in 10 ml of acetone with stirring. A sample was taken to record the 1 H-NMR spectrum to determine the degree of conversion of the monomers. The polymer was precipitated by adding 100 ml of water with stirring in an ice bath. The polymer mass was separated by vacuum filtration. The precipitated polymer was then dried under vacuum at 60° C. for 24 hours. The overall degree of conversion of the monomers was 98%. The intrinsic viscosity of this copolymer, measured in chloroform at 25° C., was 2.26 dl/g. The molar ratio of lactide/glycolide, determined by 1 H-NMR, was 72:28. The weight average molecular weight was 2.70 x 10 5 Da with a polydispersity factor of 1.6 as measured by gel permeation chromatography using THF as the mobile phase and polystyrene standards.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,00064 г (3,42 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00028 г (6,83 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 10 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 97%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,79 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 73:27. Средневесовая молекулярная масса составляла 8,92 x 104 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.0.75 g of D,L-lactide (0.0052 mol) and 0.188 g (0.0016 mol) of glycolide were placed under a continuous flow of argon into a 9 ml vial capable of withstanding autoclaving, followed by the addition of 0.00064 g (3. 42 x 10 -6 mol) 1-dodecanol (toluene solution) and 0.00028 g (6.83 x 10 -7 mol) Sn(Oct) 2 (toluene solution). To a vial capable of withstanding autoclaving, 4 ml of toluene was added under a continuous flow of argon. The autoclave vial was then hermetically sealed under an argon atmosphere and immersed in a 160° C. thermostated oil bath with stirring. After 10 hours, the polymerization reaction was stopped by rapid cooling (ie, placing the flask in an ice bath). To a vial capable of withstanding autoclaving, 10 ml of acetone was added to dilute the resulting viscous solution with stirring overnight. The diluted solution was transferred to a round bottom flask and evaporated to dryness. The residues were dissolved in 10 ml of acetone with stirring. A sample was taken to record the 1 H-NMR spectrum to determine the degree of conversion of the monomers. The polymer was precipitated by adding 100 ml of water with stirring in an ice bath. The polymer mass was separated by vacuum filtration. The precipitated polymer was then dried under vacuum at 60° C. for 24 hours. The overall degree of conversion of the monomers was 97%. The intrinsic viscosity of this copolymer, measured in chloroform at 25° C., was 0.79 dl/g. The molar ratio of lactide/glycolide, determined by 1 H-NMR, was 73:27. The weight average molecular weight was 8.92 x 10 4 Da with a polydispersity factor of 1.6 as measured by gel permeation chromatography using THF as the mobile phase and polystyrene standards.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,00063 г (3,41 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00028 г (6,83 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании и отделяли полимерную массу посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 96%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,9 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 73:27. Полученный полимер характеризовался коэффициентом полидисперсности 1,9, который измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.In a 9 ml vial capable of withstanding autoclaving, 0.75 g of D,L-lactide (0.0052 mol) and 0.188 g (0.0016 mol) of glycolide were placed under a continuous flow of argon, followed by the addition of 0.00063 g (3. 41 x 10 -6 mol) 1-dodecanol (solution in toluene) and 0.00028 g (6.83 x 10 -7 mol) Sn(Oct) 2 (solution in toluene). To a vial capable of withstanding autoclaving, 4 ml of toluene was added under a continuous flow of argon. The autoclave-capable vial was then hermetically sealed under argon and immersed in a 130° C. thermostated oil bath with stirring. After 24 hours, the polymerization reaction was stopped by rapid cooling (ie, placing the flask in an ice bath). To a vial capable of withstanding autoclaving, 10 ml of acetone was added to dilute the resulting viscous solution with stirring overnight. The diluted solution was transferred to a round bottom flask and evaporated to dryness. The residues were redissolved in 10 ml of acetone with stirring. A sample was taken to record the 1 H-NMR spectrum to determine the degree of conversion of the monomers. The polymer was precipitated by adding 100 ml of water with stirring, and the polymer mass was separated by vacuum filtration. The precipitated polymer was then dried under vacuum at 60° C. for 24 hours. The overall degree of conversion of the monomers was 96%. The intrinsic viscosity of this copolymer, measured in chloroform at 25° C., was 0.9 dl/g. The molar ratio of lactide/glycolide, determined by 1 H-NMR, was 73:27. The resulting polymer had a polydispersity index of 1.9, which was measured by gel permeation chromatography using THF as the mobile phase and polystyrene standards.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,90 г D,L-лактида (0,0062 моль) и 0,0805 г (0,694 ммоль) гликолида с последующим добавлением 0,000646 г (3,47 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,000281 г (6,94 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер в виде осажденной массы отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,63 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 87:13. Средневесовая молекулярная масса составляла 5,47 x 104 Да при коэффициенте полидисперсности 2,5, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.In a 9 ml vial capable of withstanding autoclaving, 0.90 g of D,L-lactide (0.0062 mol) and 0.0805 g (0.694 mmol) of glycolide were placed under a continuous flow of argon, followed by the addition of 0.000646 g (3. 47 x 10 -6 mol) 1-dodecanol (toluene solution) and 0.000281 g (6.94 x 10 -7 mol) Sn(Oct) 2 (toluene solution). To a vial capable of withstanding autoclaving, 4 ml of toluene was added under a continuous flow of argon. The autoclave-capable vial was then hermetically sealed under argon and immersed in a 130° C. thermostated oil bath with stirring. After 24 hours, the polymerization reaction was stopped by rapid cooling (ie, placing the flask in an ice bath). To a vial capable of withstanding autoclaving, 10 ml of acetone was added to dilute the resulting viscous solution with stirring overnight. The diluted solution was transferred to a round bottom flask and evaporated to dryness. The residues were redissolved in 10 ml of acetone with stirring. A sample was taken to record the 1 H-NMR spectrum to determine the degree of conversion of the monomers. The polymer in the form of a precipitated mass was separated by vacuum filtration. The precipitated polymer was then dried under vacuum at 60° C. for 24 hours. The overall degree of conversion of the monomers was 98%. The intrinsic viscosity of this copolymer, measured in chloroform at 25° C., was 0.63 dl/g. The molar ratio of lactide/glycolide, determined by 1 H-NMR, was 87:13. The weight average molecular weight was 5.47 x 10 4 Da with a polydispersity factor of 2.5 as measured by gel permeation chromatography using THF as the mobile phase and polystyrene standards.
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,0018 г (9,97 x 10-6 моль) глюкозы (раствор в толуоле) и 0,00138 г (3,41 x 10-6 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер в виде осажденной массы отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,33 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 72:28.0.75 g of D,L-lactide (0.0052 mol) and 0.188 g (0.0016 mol) of glycolide were placed under a continuous flow of argon into a 9 ml vial capable of withstanding autoclaving, followed by the addition of 0.0018 g (9. 97 x 10 -6 mol) glucose (solution in toluene) and 0.00138 g (3.41 x 10 -6 mol) Sn(Oct) 2 (solution in toluene). To a vial capable of withstanding autoclaving, 4 ml of toluene was added under a continuous flow of argon. The autoclave-capable vial was then hermetically sealed under argon and immersed in a 130° C. thermostated oil bath with stirring. After 24 hours, the polymerization reaction was stopped by rapid cooling (ie, placing the flask in an ice bath). To a vial capable of withstanding autoclaving, 10 ml of acetone was added to dilute the resulting viscous solution with stirring overnight. The diluted solution was transferred to a round bottom flask and evaporated to dryness. The residues were redissolved in 10 ml of acetone with stirring. A sample was taken to record the 1 H-NMR spectrum to determine the degree of conversion of the monomers. The polymer in the form of a precipitated mass was separated by vacuum filtration. The precipitated polymer was then dried under vacuum at 60° C. for 24 hours. The overall degree of conversion of the monomers was 98%. The intrinsic viscosity of this copolymer, measured in chloroform at 25° C., was 0.33 dl/g. The molar ratio of lactide/glycolide, determined by 1 H-NMR, was 72:28.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2017025000 | 2017-01-04 | ||
| EPPCT/EP2017/025000 | 2017-01-04 | ||
| PCT/EP2017/025369 WO2018127270A1 (en) | 2017-01-04 | 2017-12-21 | Process for preparing biodegradable polymers of high molecular weight |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019124484A RU2019124484A (en) | 2021-02-05 |
| RU2019124484A3 RU2019124484A3 (en) | 2021-02-05 |
| RU2773724C2 true RU2773724C2 (en) | 2022-06-08 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101632834A (en) * | 2009-07-29 | 2010-01-27 | 吉林大学 | Magnetic nano-carrier with targeted hydrophobic drug delivery to tumor and preparation method thereof |
| WO2013177236A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ethicon, Inc. | Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101632834A (en) * | 2009-07-29 | 2010-01-27 | 吉林大学 | Magnetic nano-carrier with targeted hydrophobic drug delivery to tumor and preparation method thereof |
| WO2013177236A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ethicon, Inc. | Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Сетуша Н.Г. "Кинетика полимеризации лактида и гликолида, свойства и биомедицинские применения полученных полимеров", 2015 г. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wiggins et al. | Hydrolytic degradation of poly (d, l-lactide) as a function of end group: Carboxylic acid vs. hydroxyl | |
| JP3669995B2 (en) | Method for producing biodegradable polyester polymer using compressed gas | |
| AU2006271727B2 (en) | Resorbable polyether esters for producing medical implants | |
| Degée et al. | New catalysis for fast bulk ring‐opening polymerization of lactide monomers | |
| Kricheldorf et al. | Bismuth (III) n-hexanoate and tin (II) 2-ethylhexanoate initiated copolymerizations of ε-caprolactone and l-lactide | |
| Dobrzynski et al. | Synthesis of biodegradable glycolide/L-lactide copolymers using iron compounds as initiators | |
| Mori et al. | Effects of chain end structures on pyrolysis of poly (L-lactic acid) containing tin atoms | |
| Chen et al. | Effects of L-lactide and D, L-lactide in poly (lactide-co-glycolide)-poly (ethylene glycol)-poly (lactide-co-glycolide) on the bulk states of triblock copolymers, and their thermogellation and biodegradation in water | |
| Yu et al. | In vitro degradation and protein release of transparent and opaque physical hydrogels of block copolymers at body temperature | |
| Karidi et al. | Synthesis of high molecular weight linear and branched polylactides: A comprehensive kinetic investigation | |
| JP2986498B2 (en) | Bioabsorbable polyester and method for producing the same | |
| US11046810B2 (en) | Process for preparing biodegradable polymers of high molecular weight | |
| Kost et al. | Synthesis and properties of l-lactide/1, 3-dioxolane copolymers: Preparation of polyesters with enhanced acid sensitivity | |
| CN111087596B (en) | Method for preparing polyglycolide by continuous ring opening, catalyst and preparation method | |
| CN1234750C (en) | Technological method of catalytic synthesizing medical biodegradable material with biomass organic guanidine compound | |
| RU2773724C2 (en) | Method for producing biodegradable polymers with high molecular weight | |
| US20130030144A1 (en) | Star polymers having controlled tacticity and methods of making same | |
| Ghalia et al. | Comparative investigations on optimum polymerization conditions for the synthesis of a sustainable poly (lactic acid) | |
| Naolou et al. | Amides as non-polymerizable catalytic adjuncts enable the ring-opening polymerization of lactide with ferrous acetate under mild conditions | |
| Oledzka | Synthesis of genistein-containing star-shaped homo-and copolyesters by the ring-opening polymerization | |
| Nanaki et al. | Effect of molar ratio on thermal mass loss kinetics of poly (ɛ-caprolactone-b-propylene adipate) copolymers | |
| Huang et al. | Ring-opening polymerizaion of 2, 2-dimethyltrimethylene carbonate initiated by in situ generated, tetrahydrosalen stablized yttrium borohydride complex and random copolymerization with ɛ-caprolactone | |
| Lia et al. | Synthesis of poly (trimethylene carbonate)(PTMC) oligomers by ring-opening polymerization in bulk | |
| Gong et al. | Effective Regulation of Polycaprolactone Molecular Weight and Oligomers Content Using Tetraphenyltin Catalyst | |
| Santos et al. | Lipase-catalyzed synthesis of poly (ω-pentadecalactone-co-globalide) in supercritical carbon dioxide |