RU2773055C2

RU2773055C2 - Peptide for inducing tissue regeneration and its use

Info

Publication number: RU2773055C2
Application number: RU2019137603A
Authority: RU
Inventors: Йоитиро НИХАСИ; Томоюки КАВАТИ; Юкико ЯМАЦУ; Масатака ФУМОТО; Такехико ЯМАЗАКИ
Original assignee: Сионоги Энд Ко., Лтд.; Стнемрим Инк.
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-24
Publication date: 2022-05-30

Abstract

FIELD: biotechnology.

SUBSTANCE: invention relates to the field of biotechnology, specifically to therapeutic peptides originating from human HMGB1; it can be used in medicine for tissue regeneration. Modified peptides are obtained based on a human HMGB1 fragment, having activity relatively to migration of stromal and mesenchymal cells of bone marrow origin, in particular PDGFRα-positive cells, and increased stability in blood plasma compared to an unmodified human HMGB1 fragment 2-44.

EFFECT: obtaining peptides for tissue regeneration.

8 cl, 1 tbl, 6 ex, 3 dwg

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

[0001] Настоящее изобретение относится к пептиду для индукции регенерации тканей и к его применениям.[ 0001 ] The present invention relates to a tissue regeneration induction peptide and uses thereof.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Становится все более очевидным, что каждый из органов и тканей в живом организме имеет тканевые стволовые клетки, поддерживающие его структурный и функциональный гомеостаз. Например, в сердце существуют миокардиальные стволовые клетки, в головном мозге существуют нейрональные стволовые клетки и в коже присутствуют эпидермальные стволовые клетки и фолликулярные стволовые клетки, которые предоставляют клетки миокарда, нервные клетки, эпидермальные клетки и фолликулярные эпителиальные клетки на протяжении всей жизни для поддержания структур и функции сердца, головного мозга и кожи. Между тем, в костном мозге присутствуют гемопоэтические стволовые клетки, которые дифференцируются в клетки крови, такие как эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.[ 0002 ] It is becoming increasingly clear that each of the organs and tissues in a living organism has tissue stem cells that maintain its structural and functional homeostasis. For example, myocardial stem cells exist in the heart, neuronal stem cells exist in the brain, and epidermal stem cells and follicular stem cells exist in the skin, which provide myocardial cells, nerve cells, epidermal cells, and follicular epithelial cells throughout life to maintain structures and functions of the heart, brain and skin. Meanwhile, hematopoietic stem cells are present in the bone marrow, which differentiate into blood cells such as red blood cells, white blood cells, and platelets.

Эти клетки крови, происходящие из гемопоэтических стволовых клеток, циркулируют во всех типах органов и тканей и выполняют некоторые незаменимые функции для поддержания жизни, такие как снабжение кислородом, иммунный ответ и гемостаз, или восстановление поврежденных тканей. Иными словами, можно сказать, что гемопоэтические стволовые клетки костного мозга участвуют в поддержании гомеостаза всех тканей в живом организме через периферический кровоток, а не путем поддержания гомеостаза костного мозга или костных тканей, в которых гемопоэтические стволовые клетки костного мозга локализуются.These blood cells, derived from hematopoietic stem cells, circulate in all types of organs and tissues and perform some indispensable life-sustaining functions such as oxygen supply, immune response and hemostasis, or the repair of damaged tissues. In other words, it can be said that bone marrow hematopoietic stem cells are involved in maintaining the homeostasis of all tissues in a living organism through peripheral blood flow, and not by maintaining the homeostasis of the bone marrow or bone tissues, in which hematopoietic stem cells of the bone marrow are localized.

[0003] В последние годы было установлено, что в дополнение к гемопоэтическим стволовым клеткам в костном мозге существуют мезенхимные стволовые клетки, которые способны дифференцироваться не только в мезодермальные ткани костей, хрящей, жировую ткань и т.п., но также в эктодермальные ткани, такие как нервы и эпидермис; однако их значение в живом организме еще не было установлено во многих отношениях. Однако, если в костном мозге существуют гемопоэтические стволовые клетки, которые поддерживают гомеостаз всех тканей и органов путем поступления клеток крови через периферический кровоток, то аналогично существует предполагаемая вероятность, что мезенхимные столовые клетки, которые присутствуют в костном мозге, также могут вносить вклад в поддержание гомеостаза тканей в живом организме путем предоставления клеток, которые могут дифференцироваться в кости, хрящи, жировую ткань, нервы, эпителий и т.п. через периферический кровоток в ткани или органы живого организма, нуждающиеся в этом.[ 0003 ] In recent years, it has been found that in addition to hematopoietic stem cells, there are mesenchymal stem cells in the bone marrow that are able to differentiate not only into mesodermal tissues of bone, cartilage, adipose tissue, etc., but also into ectodermal tissues, such as nerves and epidermis; however, their significance in the living organism has not yet been established in many respects. However, if there are hematopoietic stem cells in the bone marrow that maintain the homeostasis of all tissues and organs by supplying blood cells through the peripheral circulation, then similarly there is a speculated possibility that the mesenchymal stem cells that are present in the bone marrow may also contribute to the maintenance of homeostasis. tissues in a living body by providing cells that can differentiate into bones, cartilage, adipose tissue, nerves, epithelium, and the like. through the peripheral bloodstream to the tissues or organs of a living organism that need it.

[0004] В настоящее время активно развивается регенеративная медицина, в которой мезенхимные клетки костного мозга получают путем взятия крови костного мозга, увеличивают в количестве путем культивирования клеток и пересаживают в поврежденную область не поддающихся лечению тканей или в кровь периферического кровотока для индукции регенерации поврежденных тканей. Клиническое применение трансплантации мезенхимных стволовых клеток костного мозга уже находится на пути реализации в регенеративной медицине при инфаркте головного мозга, инфаркте миокарда, не поддающейся лечению кожной язве и т.п. Кроме того, пояснялось, что трансплантированные мезенхимные стволовые клетки костного мозга обладают действием подавления воспаления и иммунных ответов и действием подавления образования фиброзного рубца в живом организме, так что были начаты клинические испытания терапии посредством трансплантации мезенхимных клеток костного мозга в качестве нового способа терапии против реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD), которая является серьезной побочной реакцией после трансплантации или трансфузии костного мозга, или против склеродермии, которая является аутоиммунным заболеванием. Однако кровь костного мозга, содержащую мезенхимные стволовые клетки костного мозга, получают только посредством инвазивного способа, в ходе которого толстыми иглами неоднократно прокалывают подвздошную кость. Кроме того, мезенхимные стволовые клетки костного мозга постепенно утрачивают способность к пролиферации и плюрипотентность, если продолжать субкультивирование ex vivo. Кроме того, культивирование мезенхимных стволовых клеток костного мозга на основе контроля высокого уровня качества, который гарантирует безопасность трансплантации in vivo, требует специализированного оборудования, такого как CPC (центр процессинга клеток), так что в настоящее время культивирование клеток возможно только в ограниченном количестве университетов или коммерческих предприятий. Иными словами, для получения средства регенеративной медицины с использованием мезенхимных стволовых клеток костного мозга, доступного многим пациентам в мире, страдающим от не поддающихся лечению повреждений тканей, является неотложной задачей разработка способов регенеративной медицины с использованием мезенхимных стволовых клеток, чтобы их проведение было возможным в медицинских учреждениях любых типов.[ 0004 ] Currently, regenerative medicine is being actively developed, in which mesenchymal bone marrow cells are obtained by taking blood from the bone marrow, increased in number by culturing the cells, and transplanted into the damaged area of non-treatable tissues or into the blood of the peripheral circulation to induce regeneration of damaged tissues. The clinical application of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation is already on the way in regenerative medicine for cerebral infarction, myocardial infarction, refractory skin ulcer, and the like. In addition, it was explained that the transplanted bone marrow mesenchymal stem cells have an effect of suppressing inflammation and immune responses and an effect of suppressing the formation of fibrous scar in the living body, so that clinical trials of bone marrow mesenchymal cell transplantation therapy as a novel anti-reaction therapy were started. graft-versus-host disease (GVHD), which is a serious adverse reaction after a bone marrow transplant or transfusion, or against scleroderma, which is an autoimmune disease. However, bone marrow blood containing bone marrow mesenchymal stem cells is obtained only by an invasive method in which the ilium is repeatedly pierced with thick needles. In addition, bone marrow mesenchymal stem cells gradually lose their ability to proliferate and pluripotency if ex vivo subculturing continues. In addition, the cultivation of bone marrow mesenchymal stem cells based on a high level of quality control, which guarantees the safety of transplantation in vivo, requires specialized equipment such as a CPC (Cell Processing Center), so that cell culture is currently only possible in a limited number of universities or commercial enterprises. In other words, in order to obtain a regenerative medicine using bone marrow mesenchymal stem cells available to many patients in the world suffering from untreatable tissue damage, it is an urgent task to develop regenerative medicine methods using mesenchymal stem cells so that they can be carried out in medical institutions of all types.

[0005] HMGB1 (бокс 1 группы белков с высокой подвижностью: белок бокса 1 группы белков с высокой подвижностью) был идентифицирован приблизительно 30 лет назад в качестве негистонного белка хроматина, который контролирует экспрессию генов или репарацию ДНК путем контроля внутриядерной структуры хроматина. Структура белка HMGB1 состоит в основном из двух ДНК-связывающих доменов, в которых ДНК-связывающий домен на N-концевой стороне называется A-боксом, и ДНК-связывающий домен на C-концевой стороне называется B-боксом. В предшествующих исследованиях было установлено, что в B-боксе существует домен, который связывается с TLR в молекуле HMGB1 и индуцирует воспалительную реакцию.[ 0005 ] HMGB1 (high mobility protein group 1 box protein: high mobility protein group 1 box protein) was identified approximately 30 years ago as a nonhistone chromatin protein that controls gene expression or DNA repair by controlling the intranuclear structure of chromatin. The structure of the HMGB1 protein consists mainly of two DNA-binding domains, in which the DNA-binding domain on the N-terminal side is called the A-box and the DNA-binding domain on the C-terminal side is called the B-box. Previous studies have shown that there is a domain in the B box that binds to the TLR in the HMGB1 molecule and induces an inflammatory response.

[0006] Было описано, что PDGFRα-положительные клетки привлекаются в кровь из костного мозга путем введения мышам с кожной язвой или церебральным инфарктом, рекомбинантного белка HMGB1 через хвостовую вену и, кроме того, клетки накапливаются в участке кожной язвы или участке церебрального инфаркта, тем самым мощно индуцируя регенерацию кожной язвы или церебрального инфаркта. Уже сообщалось, что PDGFRα-положительные клетки в костном мозге представляют собой мезенхимные стволовые клетки, которые дифференцируются в кости, хрящи, жировую ткань, и, кроме того, в нервы или эпителий. Иными словами, PDGFRα-положительные мезенхимные стволовые клетки в костном мозге привлекаются в периферический кровоток посредством введения HMGB1, тем самым позволяя накопиться многим из мезенхимных стволовых клеток в поврежденных тканях в живом организме без экстракорпорального извлечения клеток и проведения их специализированного культивирования.[ 0006 ] It has been described that PDGFRα-positive cells are recruited into the blood from the bone marrow by injecting recombinant HMGB1 protein into mice with skin ulcer or cerebral infarction via the tail vein, and furthermore, the cells accumulate at the site of the skin ulcer or the site of cerebral infarction, thereby most powerfully inducing regeneration of a skin ulcer or cerebral infarction. It has already been reported that PDGFRα-positive cells in the bone marrow are mesenchymal stem cells that differentiate into bone, cartilage, adipose tissue, and furthermore into nerves or epithelium. In other words, PDGFRα-positive mesenchymal stem cells in the bone marrow are recruited into the peripheral circulation through the introduction of HMGB1, thereby allowing many of the mesenchymal stem cells to accumulate in damaged tissues in vivo without extracorporeal cell extraction and specialized cell culture.

[0007] Индуцирующее регенерацию лекарственное средство может быть получено с использованием мезенхимных стволовых клеток костного мозга в медицинских учреждениях любого типа путем разработки HMGB1 в качестве лекарственного средства для индукции регенерации поврежденных тканей посредством привлечения в кровь мезенхимных стволовых клеток костного мозга в живом организме. В результате, с использованием мезенхимных стволовых клеток костного мозга могут быть преодолены многие недостатки настоящей регенеративной медицины.[ 0007 ] A regeneration-inducing drug can be obtained using bone marrow mesenchymal stem cells in any type of medical facility by developing HMGB1 as a drug for inducing tissue regeneration by recruiting bone marrow mesenchymal stem cells into the blood in vivo. As a result, many of the shortcomings of current regenerative medicine can be overcome with the use of bone marrow mesenchymal stem cells.

[0008] Как упоминалось выше, лекарственное средство на основе HMGB1 является эпохальным терапевтическим средством, которое обеспечивает привлечение мезенхимных стволовых клеток костного мозга в кровь или в накопление в поврежденных тканях, тем самым индуцируя регенерацию тканей в организме. Что касается HMGB1, уже сообщалось, что не только полноразмерный белок HMGB1, но также и фрагменты белка HMGB1, обладают сходным действием.[ 0008 ] As mentioned above, the HMGB1 drug is a landmark therapeutic agent that recruits bone marrow mesenchymal stem cells to the blood or accumulates in damaged tissues, thereby inducing tissue regeneration in the body. With regard to HMGB1, it has already been reported that not only the full-length HMGB1 protein, but also fragments of the HMGB1 protein, have a similar effect.

ЦИТИРУЕМЫЕ ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИCITATED PRIOR ART DOCUMENTS

ПАТЕНТНЫЕ ПУБЛИКАЦИИPATENT PUBLICATIONS

[0009] Патентная публикация 1: WO 2008/053892[ 0009 ] Patent Publication 1: WO 2008/053892

Патентная публикация 2: WO 2007/015546Patent publication 2: WO 2007/015546

Патентная публикация 3: WO 2009/133939Patent publication 3: WO 2009/133939

Патентная публикация 4: WO 2009/133943Patent publication 4: WO 2009/133943

Патентная публикация 5: WO 2009/133940Patent publication 5: WO 2009/133940

Патентная публикация 6: нерассмотренная патентная публикация Японии № 2005-537253Patent Publication 6: Japanese Patent Unexamined Publication No. 2005-537253

Патентная публикация 7: WO 2012/147470Patent publication 7: WO 2012/147470

НЕПАТЕНТНЫЕ ПУБЛИКАЦИИNON-PATENT PUBLICATIONS

[0010] Непатентная публикация 1: Bustin et al., Mol Cell Biol, 19:5237-5246, 1999[ 0010 ] Non-Patent Publication 1: Bustin et al., Mol Cell Biol, 19 :5237-5246, 1999

Непатентная публикация 2: Hori et al., J. Biol. Chem., 270, 25752-25761, 1995Non-Patent Publication 2: Hori et al., J. Biol. Chem., 270 , 25752-25761, 1995

Непатентная публикация 3: Wang et al., Science, 285:248-251, 1999Non-Patent Publication 3: Wang et al., Science, 285 :248-251, 1999

Непатентная публикация 4: Muller et al., EMBO J, 20:4337-4340, 2001Non-Patent Publication 4: Muller et al., EMBO J, 20 :4337-4340, 2001

Непатентная публикация 5: Wang et al., Science, 285:248-251, 1999Non-Patent Publication 5: Wang et al., Science, 285 :248-251, 1999

Непатентная публикация 6: Germani et al., J Leukoc Biol. Jan; 81(1):41-5, 2007Non-Patent Publication 6: Germani et al., J Leukoc Biol. Jan; 81 (1):41-5, 2007

Непатентная публикация 7: Palumbo et al., J. Cell Biol., 164:441-449, 2004Non-Patent Publication 7: Palumbo et al., J. Cell Biol., 164:441-449, 2004

Непатентная публикация 8: Merenmies et al., J. Biol. Chem., 266:16722-16729, 1991Non-Patent Publication 8: Merenmies et al., J. Biol. Chem. 266 :16722-16729, 1991

Непатентная публикация 9: Wu Y et al., Stem cells, 25:2648-2659, 2007Non-Patent Publication 9: Wu Y et al., Stem cells, 25 :2648-2659, 2007

Непатентная публикация 10: Tamai et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Apr 4. [Epub в преддверии печати], 108:6609-6614, 2011Non-Patent Publication 10: Tamai et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Apr 4. [Epub ahead of print], 108 :6609-6614, 2011

Непатентная публикация 11: Yang et al., J Leukoc Biol. Jan; 81(1):59-66, 2007Non-Patent Publication 11: Yang et al., J Leukoc Biol. Jan; 81 (1):59-66, 2007

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМPROBLEMS SOLVED BY THE INVENTION

[0011] Задачей, решаемой настоящим изобретением, является получение пептида, обладающего активностью миграции стромальных клеток, происходящих из костного мозга, иными словами, пептида для индукции регенерации тканей.[ 0011 ] It is an object of the present invention to provide a peptide having a migration activity of bone marrow-derived stromal cells, in other words, a peptide for inducing tissue regeneration.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧMETHODS FOR SOLVING PROBLEMS

[0012] В результате тщательных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что пептид, имеющий замену аминокислоты в положении 43 и/или положении 44 в пептиде, состоящем из аминокислот в положениях с 1 по 44 белка HMGB1, и пептид, имеющий замену аминокислоты в положении 43 и/или положении 44 в пептиде, состоящем из аминокислот в положениях с 2 по 44 белка HMGB1, обладают активностью миграции стволовых клеток, происходящих из костного мозга мыши и, таким образом, было осуществлено настоящее изобретение.[ 0012 ] As a result of careful research, the present inventors found that a peptide having an amino acid substitution at position 43 and/or position 44 in a peptide consisting of amino acids at positions 1 to 44 of the HMGB1 protein, and a peptide having an amino acid substitution at position 43 and/or position 44 in a peptide consisting of amino acids at positions 2 to 44 of the HMGB1 protein have the migration activity of mouse bone marrow-derived stem cells, and thus the present invention has been accomplished.

[0013] Конкретно, настоящее изобретение относится к следующему:[ 0013 ] Specifically, the present invention relates to the following:

(1) пептид, выбранный из группы, состоящей из:(1) a peptide selected from the group consisting of:

пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399 и 403,a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-399 and 403,

пептида, состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399 и 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток, a peptide consisting of an amino acid sequence having one or more amino acids, for example 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids added to the peptide , having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-399 and 403, and having cell migration promoting activity,

пептида, содержащего или состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399, или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток,a peptide containing or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of the peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NO: 1-399, or at amino acid positions 1 to 41 of the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403 , and having the activity of stimulating cell migration,

их производного, их фармацевтически приемлемой соли или их сольвата;a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;

(2) пептид, выбранный из группы, состоящей из:(2) a peptide selected from the group consisting of:

пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 и 403,a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 and 403,

пептида, состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 и 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток, иa peptide consisting of an amino acid sequence having one or more amino acids, for example 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids added to the peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292, and 403, and having cell migration promoting activity, and

пептида, содержащего или состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283 и 292, или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток,a peptide containing or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, and 292 , or at amino acid positions 1 to 41 of a peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403 and having cell migration promoting activity,

(3) пептид, выбранный из группы, состоящей из:(3) a peptide selected from the group consisting of:

пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 167 и 403,a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 167 and 403,

пептида, состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 167 и 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток, иa peptide consisting of an amino acid sequence having one or more amino acids, for example 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids added to the peptide having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-5, 167 and 403 and having cell migration promoting activity, and

пептида, содержащего или состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 167 или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток,a peptide containing or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of the peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5 and 167, or at amino acid positions 1 to 41 of the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403, and having the activity of stimulating cell migration,

(4) пептид, выбранный из группы, состоящей из:(4) a peptide selected from the group consisting of:

пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 403,a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5 and 403,

пептида, состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток, иa peptide consisting of an amino acid sequence having one or more amino acids, for example 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids added to the peptide having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-5 and 403 and having cell migration promoting activity, and

пептида, содержащего или состоящего из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающего активностью стимуляции миграции клеток,a peptide containing or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of the peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NO: 1-5, or at amino acid positions 1 to 41 of the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403 , and having the activity of stimulating cell migration,

(5) композиция для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток, содержащая пептид, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как определено в любом из вышеуказанных (1)-(4);(5) a composition for use in promoting migration of PDGFRα-positive cells, comprising a peptide, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as defined in any of the above (1)-(4);

(6) композиция для применения для привлечения мезенхимных стволовых клеток костного мозга из костного мозга в периферическую кровь, содержащая пептид, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как определено в любом из вышеуказанных (1)-(4); (6) a composition for use in attracting bone marrow mesenchymal stem cells from the bone marrow to peripheral blood, comprising a peptide, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as defined in any of the above (1)-(4);

(7) композиция для применения для регенерации тканей, содержащая пептид, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как определено в любом из вышеуказанных (1)-(4); и(7) a composition for use in tissue regeneration, comprising a peptide, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as defined in any of the above (1)-(4); and

(8) композиция для применения для стимуляции миграции стромальных клеток, происходящих из костного мозга, содержащая пептид, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как определено в любом из вышеуказанных (1)-(4).(8) a composition for use in promoting migration of bone marrow-derived stromal cells, comprising a peptide, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as defined in any of the above (1)-(4).

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯADVANTAGEABLE EFFECTS OF THE INVENTION

[0014] Пептид по настоящему изобретению можно использовать в качестве активного ингредиента, например, композиции для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток, композиции для применения для привлечения мезенхимных стволовых клеток костного мозга из костного мозга в периферическую кровь, композиции для применения для регенерации тканей или в композиции для применения для стимуляции миграции стромальных клеток, происходящих из костного мозга.[ 0014 ] The peptide of the present invention can be used as an active ingredient, for example, compositions for use in promoting migration of PDGFRα-positive cells, compositions for use in attracting mesenchymal bone marrow stem cells from bone marrow to peripheral blood, compositions for use in tissue regeneration or in a composition for use in promoting the migration of bone marrow-derived stromal cells.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0015] [Фиг.1] На фиг.1 представлен график, демонстрирующий результаты теста стабильности пептидов в плазме для шести типов пептидов (пептид от положения 2 до положения 44 HMGB1 человека (2-44), и пяти типов пептидов, в которых аминокислоты в положении 43 или/и положении 44 являются модифицированными (пептида-1 по пептид-5)). P1-P5 означают пептиды-1-5. По оси ординат приведен остаточный уровень, когда уровень пептида сразу после добавления в плазму был взят за 100, и по оси абсцисс приведено время после добавления в плазму. В данном случае, уровень в образце через 15 минут или более после добавления в плазму пептида 2-44 был ниже, чем нижний поддающийся количественному определению предел (0,5 мкг/мл), так что остаточный уровень не мог быть нанесен на график фиг.1.[ 0015 ] [Figure 1] Figure 1 is a graph showing the results of a plasma peptide stability test for six types of peptides (peptide from position 2 to position 44 of human HMGB1 (2-44), and five types of peptides in which the amino acids at position 43 and/or position 44 are modified (peptide-1 to peptide-5)). P1-P5 are peptides-1-5. The y-axis shows the residual level when the level of the peptide immediately after addition to plasma was taken as 100, and the abscissa shows the time after addition to plasma. In this case, the level in the sample 15 minutes or more after peptide 2-44 was added to plasma was lower than the lower quantifiable limit (0.5 μg/mL), so that the residual level could not be plotted in the graph of FIG. one.

[Фиг.2] На фиг.2 приведен график результатов измерения активности миграции клеток для двух типов пептидов (пептид положений с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44), и пептид, в котором аминокислоты в положении 43 и положении 44 являются модифицированными (пептид-6)). NC представляет собой отрицательный контроль.[Figure 2] Figure 2 is a graph of the results of measuring cell migration activity for two types of peptides (peptide of positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44), and a peptide in which the amino acids at position 43 and position 44 are modified ( peptide-6)). NC is the negative control.

[Фиг.3] На фиг.3 приведен график, демонстрирующий результаты испытания стабильности в плазме для пептидов трех типов (пептид положений с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44), и два типа пептидов, в которых аминокислоты в положении 43 и положении 44 являются модифицированными (с пептида-3 и по пептид-6)). По оси ординат приведен остаточный уровень, когда уровень пептида сразу после добавления в плазму был взят за 100, и по оси абсцисс представлено время после добавления в плазму.[Figure 3] Figure 3 is a graph showing the results of a plasma stability test for three types of peptides (human HMGB1 positions 2 to 44 peptide (2-44), and two types of peptides in which the amino acids at position 43 and position 44 are modified (from peptide-3 to peptide-6)). The y-axis shows the residual level when the level of the peptide immediately after addition to the plasma was taken as 100, and the abscissa shows the time after the addition to the plasma.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHODS FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0016] Настоящее изобретение относится к пептиду, как определено в любом из (a)-(c) ниже:[ 0016 ] The present invention relates to a peptide as defined in any of (a)-(c) below:

(a) пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399 и 403;(a) a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-399 and 403;

(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399 и 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток; и (b) a peptide consisting of an amino acid sequence having an addition of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids , to a peptide having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-399 and 403 and having cell migration promoting activity; and

(c) пептид, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399 или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток.(c) a peptide containing or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3, or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of the peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-399, or at amino acid positions 1 to 41 of the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO : 403, and having the activity of stimulating cell migration.

[0017] Настоящее изобретение относится к композиции для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток или стромальных клеток костномозгового происхождения, содержащей пептид, как определено в (a)-(c) ниже:[ 0017 ] The present invention relates to a composition for use in promoting migration of PDGFRα-positive cells or stromal cells of bone marrow origin, comprising a peptide as defined in (a)-(c) below:

Композиция для применения в стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток или стромальных клеток костномозгового происхождения по настоящему изобретению включает композицию реагентов и фармацевтическую композицию. Композицию реагента, как используют в рамках изобретения, также называют реагентом, и фармацевтическую композицию также называют лекарственным средством, фармацевтическим средством или фармацевтической композицией.The composition for use in stimulating the migration of PDGFRα-positive cells or stromal cells of bone marrow origin according to the present invention includes a composition of reagents and a pharmaceutical composition. A reagent composition as used within the scope of the invention is also referred to as a reagent, and a pharmaceutical composition is also referred to as a drug, pharmaceutical agent, or pharmaceutical composition.

[0018] Композицию реагента для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток или стромальных клеток костномозгового происхождения по настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве реагента, который необходим для фундаментальных исследований и клинических исследований для разработки регенеративных средств и индуцирующих регенерацию средств. Например, с использованием композиции реагента клетки привлекаются в ткани живого организма экспериментального животного, тем самым позволяя исследование уровней репарации тканей и восстановления функции тканей. Также, например, исследования по индукции регенерации тканей могут быть проведены путем привлечения клеток in vitro с использованием композиции реагента.[ 0018 ] The reagent composition for use in promoting the migration of PDGFRα-positive cells or bone marrow-derived stromal cells of the present invention can be used, for example, as a reagent that is needed for basic research and clinical research to develop regenerative agents and regeneration-inducing agents. For example, using a reagent composition, cells are recruited into the tissues of a living body of an experimental animal, thereby allowing the study of levels of tissue repair and restoration of tissue function. Also, for example, studies on the induction of tissue regeneration can be carried out by recruiting cells in vitro using a reagent composition.

[0019] Кроме того, фармацевтическую композицию для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток или стромальных клеток костномозгового происхождения по настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве лекарственного средства в регенеративной медицине и в медицине индукции регенерации. Например, с использованием фармацевтической композиции можно обеспечивать регенерацию тканей. Также, например, фармацевтическая композиция может предотвращать снижение функций тканей и органов путем сокращения тканевых стволовых клеток в качестве так называемого профилактического лечения, или она может замедлять прогрессирование возрастных изменений в качестве лекарственного средства против старения.[ 0019 ] In addition, the pharmaceutical composition for use in promoting the migration of PDGFRα-positive cells or bone marrow-derived stromal cells of the present invention can be used, for example, as a drug in regenerative medicine and regeneration induction medicine. For example, tissue regeneration can be achieved using a pharmaceutical composition. Also, for example, the pharmaceutical composition can prevent decline in tissue and organ function by shrinking tissue stem cells as a so-called prophylactic treatment, or it can slow down the progression of age-related changes as an anti-aging drug.

[0020] В настоящем описании композицию для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток или стромальных клеток костномозгового происхождения, в рамках изобретения, также называют средством для применения для стимуляции миграции PDGFRα-положительных клеток или стромальных клеток костномозгового происхождения, стимулирующим миграцию клеток средством, композицией для применения для индукции миграции клеток, средством для применения для индукции миграции клеток, индуцирующим миграцию клеток средством или индуцирующим клетки средством.[ 0020 ] In the present description, a composition for use in promoting migration of PDGFRα-positive cells or stromal cells of bone marrow origin, within the scope of the invention, is also referred to as an agent for use in promoting migration of PDGFRα-positive cells or stromal cells of bone marrow origin, cell migration stimulating agent, composition for use in inducing cell migration, an agent for use in inducing cell migration, a cell migration inducing agent, or a cell inducing agent.

В рамках настоящего изобретения активность стимуляции миграции клеток означает активность стимуляции миграции клеток. Активность стимуляции миграции клеток, в рамках изобретения, также называют активностью индукции миграции клеток или активностью индукции клеток.In the context of the present invention, a cell migration promoting activity means a cell migration promoting activity. The cell migration promoting activity is also referred to in the context of the invention as cell migration induction activity or cell induction activity.

[0021] Настоящее изобретение относится к композиции для применения для привлечения мезенхимных стволовых клеток костного мозга из костного мозга в периферическую кровь, содержащей вещество, как определено в любом из следующих (a)-(c):[ 0021 ] The present invention relates to a composition for use in attracting bone marrow mesenchymal stem cells from bone marrow to peripheral blood, comprising a substance as defined in any of the following (a)-(c):

(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-399 и 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток; и(b) a peptide consisting of an amino acid sequence having an addition of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids , to a peptide having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-399 and 403 and having cell migration promoting activity; and

Композиция для применения для привлечения мезенхимных стволовых клеток костного мозга из костного мозга в периферическую кровь по настоящему изобретению включает композицию реагента и фармацевтическую композицию.The composition for use in attracting bone marrow mesenchymal stem cells from the bone marrow to the peripheral blood of the present invention includes a reagent composition and a pharmaceutical composition.

[0022] Композицию реагента для применения для регенерации тканей по настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве реагента, который необходим для фундаментальных исследований и клинических испытаний при разработке средства регенеративной медицины или индуцирующего регенерацию средства. Кроме того, фармацевтическую композицию для применения для регенерации тканей по настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве лекарственного средства регенеративной медицины и индуцирующего регенерацию средства. Например, с использованием фармацевтической композиции клетки костного мозга привлекаются в периферический кровоток, так что ткани могут регенерировать. Также, например, является возможным экстракорпоральный сбор, концентрирование и введение в ткани клеток, которые привлекаются в периферическую кровь с использованием фармацевтической композиции для проведения лечения. В общепринятых способах, поскольку клетки получают из костного мозга, находящегося в глубине организма, живые организмы подвергают инвазивной процедуре. Однако, когда используют фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, клетки костного мозга собирают из периферического кровотока с низкой инвазивностью, и их можно использовать для трансплантации костномозговых клеток и т.п. В рамках настоящего изобретения композицию для применения для привлечения мезенхимных стволовых клеток костного мозга из костного мозга в периферическую кровь также называют композицией для индукции мезенхимных стволовых клеток костного мозга из костного мозга в периферическую кровь.[ 0022 ] The reagent composition for use in tissue regeneration of the present invention can be used, for example, as a reagent that is needed for basic research and clinical trials in the development of a regenerative medicine agent or a regeneration-inducing agent. In addition, the pharmaceutical composition for use in tissue regeneration of the present invention can be used as a regenerative medicine drug and a regeneration-inducing agent, for example. For example, using a pharmaceutical composition, bone marrow cells are recruited into the peripheral circulation so that tissues can regenerate. Also, for example, it is possible to collect, concentrate and introduce into tissues cells that are attracted to peripheral blood using a pharmaceutical composition for treatment. In conventional methods, since the cells are obtained from bone marrow located deep in the body, living organisms are subjected to an invasive procedure. However, when the pharmaceutical composition of the present invention is used, bone marrow cells are collected from the peripheral circulation with low invasiveness and can be used for bone marrow transplantation and the like. Within the scope of the present invention, a composition for use in recruiting bone marrow mesenchymal stem cells from bone marrow to peripheral blood is also referred to as a composition for inducing bone marrow mesenchymal stem cells from bone marrow to peripheral blood.

[0023] Настоящее изобретение относится к композиции для применения для регенерации тканей, содержащей вещество, как определено в любом из следующих (a)-(c):[ 0023 ] The present invention relates to a composition for use in tissue regeneration, comprising a substance as defined in any of the following (a)-(c):

Композиция для применения для регенерации тканей по настоящему изобретению включает композицию реагента и фармацевтическую композицию.The composition for use in tissue regeneration of the present invention includes a reagent composition and a pharmaceutical composition.

[0024] Композицию реагента для применения для регенерации тканей по настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве реагентов, которые необходимы для фундаментальных исследований и клинических испытаний при разработке средства регенеративной медицины и средства медицины индукции регенерации. Кроме того, фармацевтическую композицию для применения в регенерации тканей по настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве лекарственного средства в регенеративной медицине и в медицине индукции регенерации.[ 0024 ] The reagent composition for use in tissue regeneration of the present invention can be used, for example, as reagents that are needed for basic research and clinical trials in the development of a regenerative medicine and a regeneration induction medicine. In addition, the pharmaceutical composition for use in tissue regeneration of the present invention can be used, for example, as a drug in regenerative medicine and regeneration induction medicine.

[0025] В рамках настоящего изобретения композицию для применения для регенерации тканей, в рамках изобретения, также называют композицией для применения для индукции или стимуляции регенерации тканей, средства для применения для индукции или стимуляции регенерации тканей, средства для применения для индукции или стимуляции регенерации тканей, индуцирующего регенерацию тканей средства или стимулирующего регенерацию тканей средства. Кроме того, регенерация тканей включает репарацию тканей.[ 0025 ] In the context of the present invention, a composition for use in tissue regeneration, within the scope of the invention, is also referred to as a composition for use in inducing or stimulating tissue regeneration, an agent for use in inducing or stimulating tissue regeneration, an agent for use in inducing or stimulating tissue regeneration, a tissue regeneration inducing agent; or a tissue regeneration stimulating agent. In addition, tissue regeneration includes tissue repair.

[0026] Композицию для применения для регенерации тканей по настоящему изобретению можно вводить или добавлять в любые области. Иными словами, композиция может демонстрировать ее эффекты при введении в любую из тканей, таких как ткани, нуждающиеся в регенерации, ткани, отличные от тканей, нуждающихся в регенерации, в кровь и т.п. Например, когда композицию вводят или добавляют, клетки привлекаются в область введения или добавления, или в ткань вблизи нее, тем самым индуцируя или стимулируя регенерацию тканей. Также, например, когда композицию вводят или добавляют к поврежденной области ткани или вблизи нее, клетки привлекаются в поврежденные ткани, тем самым индуцируя или стимулируя регенерацию тканей. Кроме того, например, когда композицию вводят или добавляют к ткани, отличной от тканей, нуждающихся в регенерации, клетки костного мозга привлекаются из костного мозга в ткани, нуждающиеся в регенерации, через периферический кровоток, тем самым индуцируя или стимулируя регенерацию тканей. В рамках настоящего изобретения "периферический кровоток" также называют "циркуляцией крови" или "периферическим кровообращением".[ 0026 ] The composition for use in tissue regeneration of the present invention can be administered or added to any area. In other words, the composition can exhibit its effects when administered to any of the tissues, such as tissues in need of regeneration, tissues other than tissues in need of regeneration, in the blood, and the like. For example, when the composition is administered or added, cells are recruited to or into tissue near the site of administration or addition, thereby inducing or stimulating tissue regeneration. Also, for example, when the composition is administered or added to or near an injured area of a tissue, cells are attracted to the injured tissue, thereby inducing or stimulating tissue regeneration. In addition, for example, when the composition is administered or added to tissue other than tissues in need of regeneration, bone marrow cells are recruited from the bone marrow to tissues in need of regeneration via the peripheral circulation, thereby inducing or stimulating tissue regeneration. In the context of the present invention, "peripheral blood flow" is also referred to as "blood circulation" or "peripheral circulation".

[0027] Ткани, нуждающиеся в регенерации, включают поврежденные ткани, некротические ткани, ткани после хирургической операции, ткани со сниженной функцией, фиброзные ткани, состарившиеся ткани, пораженные заболеванием ткани и т.п. Их примеры включают кожные ткани живого организма и ткани, полученные посредством внутренней биопсии (хирургической операции) (головной мозг, легкие, сердце, печень, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник, поджелудочная железа, почки, мочевой пузырь, селезенка, матка, яички, кровь и т.д.).[ 0027 ] Tissues in need of regeneration include damaged tissues, necrotic tissues, tissues after surgery, tissues with reduced function, fibrous tissues, aged tissues, diseased tissues, and the like. Examples thereof include skin tissues of a living body and tissues obtained by internal biopsy (surgery) (brain, lungs, heart, liver, stomach, small intestine, large intestine, pancreas, kidney, bladder, spleen, uterus, testicles, blood, etc.).

[0028] Введение в ткани, отличные от тканей, нуждающихся в регенерации, означает введение в область, отличную от области, нуждающейся в регенерации (область, отличная от области, нуждающейся в регенерации). Таким образом, "ткани, отличные от тканей, нуждающихся в регенерации" могут быть указаны как область, отличная от тканей, нуждающихся в регенерации, область, отличная от области, нуждающейся в регенерации, область вне тканей, нуждающихся в регенерации, область вне области, нуждающейся в регенерации, область, отдаленная от области, нуждающейся в регенерации, область, отдаленная от тканей, нуждающихся в регенерации, отдаленная область или отдаленная ткань. Иными словами, композицию по настоящему изобретению эффективно используют в регенерации тканей (головной мозг, сердце и т.д.) в которую трудно прямо вводить фармацевтическое средство извне организма.[ 0028 ] Introduction to tissues other than tissues in need of regeneration means introduction to an area other than the area in need of regeneration (area other than the area in need of regeneration). Thus, "tissues other than tissues in need of regeneration" can be referred to as a region other than tissues in need of regeneration, a region other than a region in need of regeneration, a region outside tissues in need of regeneration, a region outside the region, in need of regeneration, an area distant from the area in need of regeneration, an area distant from tissues in need of regeneration, a remote area, or a remote tissue. In other words, the composition of the present invention is effectively used in the regeneration of tissues (brain, heart, etc.) into which it is difficult to directly introduce a pharmaceutical agent from outside the body.

[0029] Клетки, привлеченные в ткани, нуждающиеся в регенерации, дифференцируются в различные клетки для участия в функциональной регенерации тканей, нуждающихся в регенерации, и для поддержания функций или улучшения функций тканей. В рамках настоящего изобретения ткани, нуждающиеся в регенерации, включают ткани, поврежденные различными типами патологии, вызываемыми ишемическими, гипоперфузионными или гипоксическими условиями, травмой, ожогами, воспалением, аутоиммунитетом, генетическими нарушениями и т.п., не ограничиваясь этими причинами.[ 0029 ] Cells recruited to tissues in need of regeneration differentiate into various cells to participate in the functional regeneration of tissues in need of regeneration and to maintain or improve tissue functions. Within the scope of the present invention, tissues in need of regeneration include, but are not limited to, tissues damaged by various types of pathology caused by ischemic, hypoperfusion or hypoxic conditions, trauma, burns, inflammation, autoimmunity, genetic disorders, and the like.

[0030] Ткани в рамках настоящего изобретения конкретно не ограничены при условии, что они представляют собой ткани, в которые клетки костного мозга могут дифференцироваться, которые включают, например, все ткани в живом организме, такие как кожные ткани, костные ткани, хрящевые ткани, мышечные ткани, жировые ткани, сердечно-мышечные ткани, ткани нервной системы, легочные ткани, ткани пищеварительного тракта, ткани печени, желчных путей и поджелудочной железы и органы мочеполовой системы. Кроме того, становится возможным проведение лечения путем индукции функциональной регенерации тканей не только при кожном заболевании, таком как не поддающиеся лечению кожные язвы, кожные раны, фотодерматоз/пузырчатка или алопеция, но также в тканях, нуждающихся в регенерации после инфаркта головного мозга, инфаркта миокарда, перелома кости, инфаркта легких, язвы желудка, энтерита и т.п. с использованием вышеуказанной композиции. Вид животных, которым вводят описанную выше композицию, конкретно не ограничен и включает млекопитающих, птиц, рыб и т.п. Млекопитающие включают человека или не являющихся человеком животных, включая, например, человека, мышь, крыс, обезьян, свиней, собак, кроликов, хомячков, морских свинок, лошадей, овец, китов и т.п., но не ограничиваясь ими.[ 0030 ] The tissues within the scope of the present invention are not particularly limited, provided that they are tissues into which bone marrow cells can differentiate, which include, for example, all tissues in a living body, such as skin tissues, bone tissues, cartilage tissues, muscle tissues, adipose tissues, cardiovascular tissues, nervous system tissues, lung tissues, tissues of the digestive tract, tissues of the liver, biliary tract and pancreas, and organs of the genitourinary system. In addition, it becomes possible to carry out treatment by inducing functional tissue regeneration not only in skin disease such as refractory skin ulcers, skin wounds, photodermatosis/pemphigus or alopecia, but also in tissues in need of regeneration after cerebral infarction, myocardial infarction. , bone fracture, pulmonary infarction, stomach ulcers, enteritis, etc. using the above composition. Animal species to which the composition described above is administered is not specifically limited, and includes mammals, birds, fish, and the like. Mammals include human or non-human animals, including but not limited to humans, mice, rats, monkeys, pigs, dogs, rabbits, hamsters, guinea pigs, horses, sheep, whales, and the like.

[0031] Кроме того, ткани, отличные от тканей, нуждающихся в регенерации, включают ткани крови, мышечные ткани, подкожные ткани, интрадермальные ткани, брюшную полость и т.п.[ 0031 ] In addition, tissues other than tissues in need of regeneration include blood tissues, muscle tissues, subcutaneous tissues, intradermal tissues, abdominal cavity, and the like.

[0032] Нервные ткани включают, но не ограничиваются ими, ткани центральной нервной системы. Также композицию для применения для регенерации нервных тканей можно использовать, например, для лечения инфаркта головного мозга, кровоизлияния в мозг, контузии головного мозга и т.п., но не ограничиваясь ими. Кроме того, композицию для применения для регенерации костных тканей можно использовать, например, для лечения переломов костей, но не ограничиваясь этим. Также композицию для применения для регенерации кожных тканей можно использовать, например, для лечения кожных язв, недостаточного закрытия шва хирургических ран, ожогов, порезов, кровоподтеков, эрозий кожи, ссадин и т.п., но не ограничиваясь ими.[ 0032 ] Nervous tissues include, but are not limited to, tissues of the central nervous system. Also, the composition for use in nerve tissue regeneration can be used, for example, for the treatment of cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral contusion, and the like, but not limited to. In addition, the composition for use in bone regeneration can be used, for example, for the treatment of bone fractures, but not limited to. Also, the composition for use in skin tissue regeneration can be used, for example, for the treatment of skin ulcers, insufficient closure of the suture of surgical wounds, burns, cuts, bruises, skin erosions, abrasions, and the like, but not limited to.

[0033] Кроме того, в рамках настоящего изобретения клетки, которые стимулируют к миграции, или клетки, которые привлекаются из костного мозга в периферическую кровь, включают, но не ограничиваются ими, недифференцированные клетки и клетки на различных стадиях дифференцировки. Также в рамках настоящего изобретения клетки, которые стимулируют к миграции, или клетки, которые привлекаются из костного мозга в периферическую кровь, включают, но не ограничиваются ими, стволовые клетки, не стволовые клетки и т.п. Стволовые клетки включают циркулирующие стволовые клетки или не циркулирующие стволовые клетки. Не циркулирующие стволовые клетки включают клетки, которые находятся в тканях. Циркулирующие стволовые клетки включают циркулирующие стволовые клетки в крови.[ 0033 ] In addition, within the scope of the present invention, cells that stimulate migration, or cells that are recruited from bone marrow to peripheral blood, include, but are not limited to, undifferentiated cells and cells at various stages of differentiation. Also within the scope of the present invention, cells that are stimulated to migrate or recruited from the bone marrow to the peripheral blood include, but are not limited to, stem cells, non-stem cells, and the like. Stem cells include circulating stem cells or non-circulating stem cells. Non-circulating stem cells include cells that are found in tissues. Circulating stem cells include circulating stem cells in the blood.

[0034] Также клетки, которые стимулируют к миграции или клетки, которые привлекаются из костного мозга в периферическую кровь, включают, но не ограничиваются ими, клетки костномозгового происхождения или гемопоэтические стволовые клетки. "Гемопоэтические стволовые клетки", в рамках изобретения, представляют собой стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в клетки крови, такие как эритроциты, тромбоциты, тучные клетки и дендритные клетки, а также лейкоциты, такие как нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты и макрофаги. Известно, что их маркеры являются следующими: CD34-положительные, CD133-положительные у человека, CD34-отрицательные, c-Kit-положительные, Sca-1-положительные, отрицательные по маркеру линии дифференцировки у мышей. Кроме того, гемопоэтические стволовые клетки обладают признаком, состоящим в том, что, когда их культивируют на культуральной чашке, их трудно культивировать отдельно, так что необходимо их сокультивирование со стромальными клетками.[ 0034 ] Also, cells that stimulate migration or cells that are recruited from the bone marrow to the peripheral blood include, but are not limited to, cells of bone marrow origin or hematopoietic stem cells. "Hematopoietic stem cells", within the meaning of the invention, are stem cells that can differentiate into blood cells such as erythrocytes, platelets, mast cells and dendritic cells, as well as leukocytes such as neutrophils, eosinophils, basophils, lymphocytes, monocytes and macrophages. Their markers are known to be as follows: CD34 positive, CD133 positive in humans, CD34 negative, c-Kit positive, Sca-1 positive, lineage marker negative in mice. In addition, hematopoietic stem cells have the feature that, when they are cultured on a culture dish, it is difficult to culture them separately, so that they need to be co-cultured with stromal cells.

[0035] Термин "клетки костного мозга", в рамках изобретения, означает клетки, которые присутствуют в костном мозге, в то время как термин "клетки костномозгового происхождения" означает "клетки костного мозга", привлеченные или вышедшие из костного мозга за его пределы. Термин "клетки костного мозга" включает клетки, содержащие популяцию клеток-предшественников, которые присутствуют в костном мозге. Кроме того, термин "клетки костномозгового происхождения" могут представлять собой клетки, содержащие мезоангиобласты, или могут представлять собой клетки, не включающие мезоангиобласты.[ 0035 ] The term "bone marrow cells", within the meaning of the invention, means cells that are present in the bone marrow, while the term "cells of bone marrow origin" means "bone marrow cells" recruited or released from the bone marrow outside of it. The term "bone marrow cells" includes cells containing a population of progenitor cells that are present in the bone marrow. In addition, the term "cells of bone marrow origin" may be cells containing mesoangioblasts, or may be cells that do not include mesoangioblasts.

[0036] Тканевые клетки-предшественники определяют как недифференцированные клетки, обладающие однонаправленной способностью к дифференцировке в определенные клетки тканей, отличных от кровеносной системы, и включают недифференцированные клетки, обладающие способностью к дифференцировке в мезенхимные ткани, эпителиальные ткани, нервные ткани, паренхиматозные органы и сосудистый эндотелий, упомянутый выше.[ 0036 ] Tissue progenitor cells are defined as undifferentiated cells having a unidirectional ability to differentiate into specific cells of tissues other than the circulatory system and include undifferentiated cells having the ability to differentiate into mesenchymal tissues, epithelial tissues, nervous tissues, parenchymal organs, and vascular endothelium mentioned above.

[0037] Термины "клетки костного мозга" и "клетки костномозгового происхождения" относятся к гемопоэтическим стволовым клеткам и дифференцированным клеткам, происходящим из них, таким как лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, остеобласты и фиброциты, или относятся к стволовым клеткам, которые представлены клетками, которые ранее назывались мезенхимными стволовыми клетками костного мозга, мезенхимными стромальными клетками костного мозга, плюрипотентными стромальными клетками костного мозга или плюрипотентными стволовыми клетками костного мозга. Термин "стволовые клетки костного мозга", в рамках изобретения, означает стволовые клетки, находящиеся в костном мозге, а с другой стороны термин "стволовые клетки костномозгового происхождения" означает "стволовые клетки костного мозга", которые привлекаются или выходят из костного мозга за его пределы. В рамках настоящего изобретения клетки, которые стимулируются к миграции, или клетки, которые привлекаются из костного мозга в периферическую кровь, включают, но не ограничиваются ими, "стволовые клетки костномозгового происхождения". "Клетки костного мозга" и "клетки костномозгового происхождения" можно выделять путем взятия из костного мозга (сбор клеток костного мозга) или взятия периферической крови. Гемопоэтические стволовые клетки являются не прикрепляющимися клетками, и некоторые из "клеток костного мозга" и "клеток костномозгового происхождения" получают в качестве прикрепляющихся клеток посредством культивирования моноцитарной фракции крови, полученной посредством взятия из костного мозга (взятие клеток костного мозга), или взятия периферической крови.[ 0037 ] The terms "bone marrow cells" and "cells of bone marrow origin" refer to hematopoietic stem cells and differentiated cells derived from them, such as leukocytes, erythrocytes, platelets, osteoblasts, and fibrocytes, or refer to stem cells, which are cells previously referred to as bone marrow mesenchymal stem cells, bone marrow mesenchymal stromal cells, bone marrow pluripotent stromal cells, or bone marrow pluripotent stem cells. The term "stem cells of the bone marrow", in the context of the invention, means stem cells located in the bone marrow, and on the other hand, the term "stem cells of bone marrow origin" means "stem cells of the bone marrow", which are recruited or exit the bone marrow outside of it. . Within the scope of the present invention, cells that are stimulated to migrate or recruited from the bone marrow to the peripheral blood include, but are not limited to, "stem cells of bone marrow origin". "Bone marrow cells" and "cells of bone marrow origin" can be isolated by sampling from the bone marrow (collection of bone marrow cells) or by sampling peripheral blood. Hematopoietic stem cells are non-attachment cells, and some of the "bone marrow cells" and "cells of bone marrow origin" are obtained as adherent cells by culturing the monocytic fraction of blood obtained by taking from the bone marrow (bone marrow taking) or taking peripheral blood .

[0038] Кроме того, "клетки костного мозга" и "клетки костномозгового происхождения" включают мезенхимные стволовые клетки и предпочтительно обладают потенциалом к дифференцировке в остеобласты (которые могут быть определены путем наблюдения отложения кальция при индукции дифференцировке), хондроциты (которые могут быть определены как положительные по окрашиванию альциановым синим, положительные по окрашиванию сафранином-O и т.д.), адипоциты (которые могут быть определены как положительные по окрашиванию Суданом III), и другие мезенхимные клетки, такие как фибробласты, гладкомышечные клетки, стромальные клетки, клетки сухожилий, кроме того, нервные клетки, эпителиальные клетки (например, эпидермальные кератиноциты и эпителиальные клетки кишечника, экспрессирующие семейство цитокератинов), и эндотелиальные клетки сосудов. Дифференцированные клетки не ограничиваются описанными выше клетками и также обладают потенциалом к дифференцировке в клетки паренхиматозных органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа.[ 0038 ] In addition, "bone marrow cells" and "cells of bone marrow origin" include mesenchymal stem cells and preferably have the potential to differentiate into osteoblasts (which can be determined by observing calcium deposition upon induction of differentiation), chondrocytes (which can be defined as positive for Alcian blue stain, positive for safranin-O stain, etc.), adipocytes (which can be identified as positive for Sudan III stain), and other mesenchymal cells such as fibroblasts, smooth muscle cells, stromal cells, tendon cells in addition, nerve cells, epithelial cells (eg, epidermal keratinocytes and intestinal epithelial cells expressing the cytokeratin family), and vascular endothelial cells. The differentiated cells are not limited to the cells described above and also have the potential to differentiate into cells of parenchymal organs such as liver, kidney and pancreas.

[0039] Термин "стромальные клетки костного мозга", в рамках изобретения, относится к клеткам, отличным от гемопоэтических стволовых клеток и клеток крови, происходящих из них, среди клеток, которые существуют в костном мозге, которые собирают из костного мозга и способны к культивированию и пролиферации в качестве прикрепляющихся клеток на культуральной чашке. Стромальные клетки костного мозга или происходящие из костного мозга стромальные клетки, которые извлекают из костного мозга, включают клетки, обладающие плюрипотентностью (плюрипотентные стромальные клетки костного мозга или плюрипотентные стромальные клетки костномозгового происхождения). Кроме того, из стромальных клеток костномозгового происхождения может быть получена клеточная линия. Примеры стромальных клеток костномозгового происхождения в клеточной линии включают клетки ST2 (Ogawa et al., EMBO J 1988; 7:1337-43) и т.п. Клетки ST2 представляют собой линии происходящих из костного мозга плюрипотентных стромальных клеток, обладающие способностью к дифференцировке в остеобласты и адипоциты.[ 0039 ] The term "bone marrow stromal cells", within the meaning of the invention, refers to cells other than hematopoietic stem cells and blood cells derived therefrom, among cells that exist in the bone marrow, that are harvested from the bone marrow and capable of being cultured and proliferation as adherent cells on a culture dish. Bone marrow stromal cells or bone marrow-derived stromal cells that are derived from bone marrow include cells having pluripotency (pluripotent bone marrow stromal cells or bone marrow-derived pluripotent stromal cells). In addition, a cell line can be obtained from stromal cells of bone marrow origin. Examples of bone marrow-derived stromal cells in a cell line include ST2 cells (Ogawa et al., EMBO J 1988; 7 :1337-43) and the like. ST2 cells are bone marrow-derived pluripotent stromal cell lines with the ability to differentiate into osteoblasts and adipocytes.

[0040] Термин "мезенхимные стволовые клетки костного мозга", в рамках изобретения, используют взаимозаменяемо с терминами "мезенхимные стромальные клетки костного мозга", "плюрипотентные стромальные клетки костного мозга" и "плюрипотентные стволовые клетки костного мозга". "Мезенхимные стволовые клетки костного мозга", в рамках изобретения, относятся к клеткам, которые находятся в костном мозге, которые получают непосредственно из костного мозга или непрямо из других тканей (кровь, кожа, жировая ткань и другие ткани), и которые можно культивировать и которые могут пролиферировать в качестве прикрепляющихся клеток на культуральной чашке (изготовленной из пластмассы или стекла). Клетки обладают характеристиками наличия потенциала к дифференцировке в мезенхимные ткани, такие как кости, хрящи и жировая ткань (мезенхимные стволовые клетки), или в скелетные мышцы, сердечную мышцу и, кроме того, в нервные ткани и эпителиальные ткани (плюрипотентные стволовые клетки), и могут быть получены путем взятия клеток костного мозга.[ 0040 ] The term bone marrow mesenchymal stem cells is used interchangeably with the terms bone marrow mesenchymal stromal cells, bone marrow pluripotent stromal cells, and bone marrow pluripotent stem cells within the scope of the invention. "Bone marrow mesenchymal stem cells", within the meaning of the invention, refers to cells which are found in the bone marrow, which are obtained directly from the bone marrow or indirectly from other tissues (blood, skin, adipose tissue and other tissues), and which can be cultured and which can proliferate as adherent cells on a culture dish (made of plastic or glass). The cells have the characteristics of having the potential to differentiate into mesenchymal tissues such as bone, cartilage, and adipose tissue (mesenchymal stem cells), or into skeletal muscle, cardiac muscle, and further nervous tissues and epithelial tissues (pluripotent stem cells), and can be obtained by taking bone marrow cells.

[0041] С другой стороны, "мезенхимные стволовые клетки костномозгового происхождения", "мезенхимные стромальные клетки костномозгового происхождения", "плюрипотентные стромальные клетки костномозгового происхождения" или "плюрипотентные стволовые клетки костномозгового происхождения", которые привлекаются из костного мозга за его пределы, представляют собой клетки, которые могут быть получены путем взятия периферической крови или, кроме того, путем получения мезенхимальных тканей, таких как жировая ткань, эпителиальных тканей, таких как кожа, или нервных тканей, таких как головной мозг.[ 0041 ] On the other hand, "bone marrow-derived mesenchymal stem cells", "bone marrow-derived mesenchymal stromal cells", "bone marrow-derived pluripotent stromal cells" or "bone marrow-derived pluripotent stem cells" that are recruited from the bone marrow outside of it are cells, which can be obtained by taking peripheral blood or, in addition, by obtaining mesenchymal tissues such as adipose tissue, epithelial tissues such as skin, or nerve tissues such as the brain.

[0042] Кроме того, эти клетки также обладают характеристиками наличия потенциала к дифференцировке, например, в эпителиальные ткани, такие как кератиноциты, составляющие кожу, или ткани нервной системы, составляющие головной мозг, когда клетки вводят в поврежденную область живых организмов непосредственно сразу после взятия или после прикрепления к культуральной чашке.[ 0042 ] In addition, these cells also have the characteristics of having the potential to differentiate, for example, into epithelial tissues such as keratinocytes constituting the skin, or nervous system tissues constituting the brain, when the cells are injected into the damaged area of living organisms immediately after taking or after attaching to the culture dish.

[0043] Мезенхимные стволовые клетки костного мозга, мезенхимные стромальные клетки костного мозга, плюрипотентные стромальные клетки костного мозга и плюрипотентные стволовые клетки костного мозга, или эти клетки, которые привлекаются из костного мозга за пределы костного мозга, предпочтительно обладают потенциалом к дифференцировке в остеобласты (которые могут быть определены путем наблюдения отложения кальция при индукции дифференцировке), хондроциты (которые могут быть определены как положительные по окрашиванию альциановым синим, положительные по окрашиванию сафранином-O и т.д.), адипоциты (которые могут быть определены как положительные по окрашиванию Суданом III), и другие мезенхимные клетки, такие как фибробласты, гладкомышечные клетки, клетки скелетных мышц, стромальные клетки и клетки сухожилий; нервные клетки, пигментные клетки, эпидермальные клетки, клетки волосяных фолликулов (экспрессирующие семейство цитокератинов, семейство кератинов волос и т.д.) эпителиальные клетки (например, эпидермальные кератиноциты и эпителиальные клетки кишечника, экспрессирующие семейство цитокератинов), и эндотелиальные клетки, и, кроме того, обладают потенциалом к дифференцировке в клетки паренхиматозных органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа, но дифференцированные клетки не ограничиваются описанными выше клетками.[ 0043 ] Bone marrow mesenchymal stem cells, bone marrow mesenchymal stromal cells, bone marrow pluripotent stromal cells, and bone marrow pluripotent stem cells, or these cells that are recruited from the bone marrow outside the bone marrow, preferably have the potential to differentiate into osteoblasts (which can be identified by observing calcium deposition upon induction of differentiation), chondrocytes (which can be identified as positive by Alcian blue staining, positive by safranin-O staining, etc.), adipocytes (which can be identified as positive by Sudan III staining ), and other mesenchymal cells such as fibroblasts, smooth muscle cells, skeletal muscle cells, stromal cells, and tendon cells; nerve cells, pigment cells, epidermal cells, hair follicle cells (expressing the cytokeratin family, hair keratin family, etc.) epithelial cells (e.g., epidermal keratinocytes and intestinal epithelial cells expressing the cytokeratin family), and endothelial cells, and other than Moreover, they have the potential to differentiate into cells of parenchymal organs such as liver, kidney and pancreas, but differentiated cells are not limited to the cells described above.

[0044] Клетки костного мозга человека и происходящие из костного мозга человека клетки включают, но не ограничиваются ими, клетки, которые могут быть получены путем взятия костного мозга (взятие клеток костного мозга), взятия периферической крови или взятия жировой ткани, и могут быть получены в качестве прикрепляющихся клеток путем прямого культивирования или путем культивирования выделенной фракции моноцитов. Маркеры клеток костного мозга человека или клеток костномозгового происхождения человека (например, мезенхимных стволовых клеток костного мозга) включают все или часть(и) из следующих: PDGFRα -положительные, PDGFRβ-положительные, Lin-отрицательные, CD45-отрицательные, CD44-положительные, CD90-положительные, CD29-положительные, Flk-1-отрицательные, CD105-положительные, CD73-положительные, CD90-положительные, CD71-положительные, Stro-1-положительные, CD106-положительные, CD166-положительные, CD31-отрицательные, CD271-положительные и CD11b-отрицательные, но не ограничиваются ими.[ 0044 ] Human bone marrow cells and human bone marrow-derived cells include, but are not limited to, cells that can be obtained from bone marrow sampling (bone marrow sampling), peripheral blood sampling, or adipose tissue sampling, and can be obtained as adherent cells by direct cultivation or by cultivation of the isolated fraction of monocytes. Markers for human bone marrow cells or cells of human bone marrow origin (eg, bone marrow mesenchymal stem cells) include all or part(s) of the following: PDGFRα positive, PDGFRβ positive, Lin negative, CD45 negative, CD44 positive, CD90 -positive, CD29-positive, Flk-1-negative, CD105-positive, CD73-positive, CD90-positive, CD71-positive, Stro-1-positive, CD106-positive, CD166-positive, CD31-negative, CD271-positive and CD11b negative, but not limited to.

[0045] Кроме того, клетки костного мозга мыши и клетки костномозгового происхождения мыши включают, но не ограничиваются ими, клетки, которые могут быть получены путем взятия из костного мозга (взятие клеток костного мозга), взятия периферической крови или взятия жировой ткани, и могут быть получены в качестве прикрепленных клеток посредством прямого культивирования или культивирования выделенной фракции моноцитов. Маркеры клеток костного мозга мыши или клеток костномозгового происхождения мыши (например, мезенхимные стволовые клетки костного мозга) включают все или часть(и) из следующих: CD44-положительные, PDGFRα-положительные, PDGFRβ-положительные, CD45-отрицательные, Lin-отрицательные, Sca-1-положительные, c-kit-отрицательные, CD90-положительные, CD29-положительные, Flk-1-отрицательные, CD271-положительные и CD11b-отрицательные, но они не ограничиваются ими.[ 0045 ] In addition, mouse bone marrow cells and mouse bone marrow-derived cells include, but are not limited to, cells that can be obtained from bone marrow (bone marrow harvest), peripheral blood harvest, or adipose tissue harvest, and may be obtained as adherent cells by direct culturing or by culturing an isolated monocyte fraction. Markers of mouse bone marrow cells or cells of mouse bone marrow origin (eg, mesenchymal bone marrow stem cells) include all or part(s) of the following: CD44-positive, PDGFRα-positive, PDGFRβ-positive, CD45-negative, Lin-negative, Sca -1-positive, c-kit-negative, but not limited to CD90-positive, CD29-positive, Flk-1-negative, CD271-positive, and CD11b-negative.

[0046] В рамках настоящего изобретения клетки, которые стимулируют к миграции, или клетки, которые привлекаются из костного мозга в периферическую кровь, включают, но не ограничиваются ими, PDGFRα-положительные клетки. Кроме того, маркеры, отличные от PDGFRα включают, но не ограничиваются ими, все или часть(и) из следующих: CD29-положительные, CD44-положительные, CD90-положительные, CD271-положительные, CD11b-отрицательные и Flk-1-отрицательные. PDGFRα-положительные клетки включают, но не ограничиваются ими, PDGFRα-положительные клетки костномозгового происхождения, PDGFRα-положительные мезенхимные стволовые клетки костномозгового происхождения, тканевые клетки, находящиеся в PDGFRα-положительных тканях (включая, например, фибробласты и т.д.), PDGFRα-положительные клетки костномозгового происхождения, полученные в качестве прикрепленных клеток посредством культивирования клеток моноцитарной фракции крови, полученных путем взятия из костного мозга (взятия клеток костного мозга) или путем взятия периферической крови и т.п.[ 0046 ] Within the scope of the present invention, cells that stimulate migration, or cells that are recruited from the bone marrow to the peripheral blood, include, but are not limited to, PDGFRα-positive cells. In addition, markers other than PDGFRα include, but are not limited to, all or part(s) of the following: CD29 positive, CD44 positive, CD90 positive, CD271 positive, CD11b negative, and Flk-1 negative. PDGFRα-positive cells include, but are not limited to, PDGFRα-positive cells of bone marrow origin, PDGFRα-positive mesenchymal stem cells of bone marrow origin, tissue cells found in PDGFRα-positive tissues (including, for example, fibroblasts, etc.), PDGFRα -positive cells of bone marrow origin obtained as adherent cells by culturing blood monocytic fraction cells obtained by taking from the bone marrow (bone marrow taking) or by taking peripheral blood, and the like.

[0047] Композиция по настоящему изобретению может содержать вещество, отличное от по меньшей мере одного представителя пептидов, как определено в любом из описанных выше (a)-(c). В композиции по настоящему изобретению вещество, отличное от по меньшей мере одного представителя пептидов, как определено в (a)-(c) выше, конкретно не ограничено при условии, что это вещество не ингибирует активность стимуляции миграции клеток, активность привлечения клеток или активность стимуляции регенерации тканей. Например, композиция по настоящему изобретению может содержать, в дополнение по меньшей мере к одному представителю пептидов, как определено в (a)-(c) выше, родственную молекулу(ы), усиливающую функцию(и) пептидов, как определено в (a)-(c) выше, молекулу(ы), подавляющую действия, отличные от ожидаемых эффектов пептидов, как определено в (a)-(c) выше, факторы, контролирующие пролиферацию или дифференцировку клеток, и другие факторы, усиливающие и поддерживающие функции этих факторов или клеток.[ 0047 ] The composition of the present invention may contain a substance other than at least one of the peptides as defined in any of (a)-(c) above. In the composition of the present invention, a substance other than at least one representative of the peptides as defined in (a) to (c) above is not specifically limited, provided that the substance does not inhibit cell migration promotion activity, cell recruitment activity, or stimulation activity. tissue regeneration. For example, the composition of the present invention may contain, in addition to at least one member of the peptides as defined in (a)-(c) above, related molecule(s) that enhance the function(s) of the peptides as defined in (a) -(c) above, a molecule(s) that inhibit effects other than the expected effects of peptides as defined in (a)-(c) above, factors that control cell proliferation or differentiation, and other factors that enhance and maintain the functions of these factors or cells.

[0048] Белок HMGB1 человека в рамках настоящего изобретения означает белок, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 401, в качестве белка HMGB1 человека. Кроме того, пептид, состоящий из аминокислотной последовательности в положениях с 1 по 44 белка HMGB1, означает пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 402.[ 0048 ] The human HMGB1 protein in the context of the present invention means a protein consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 401 as a human HMGB1 protein. In addition, a peptide consisting of the amino acid sequence at positions 1 to 44 of the HMGB1 protein means a peptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 402.

[0049] Активность пептида в отношении стимуляции миграции клеток может быть подтверждена, например, способом, описанным в примерах, или способом, описанным в WO 2012/147470, но не ограничиваясь этим.[ 0049 ] The activity of the peptide to stimulate cell migration can be confirmed, for example, by the method described in the examples, or by the method described in WO 2012/147470, but not limited to this.

[0050] Стабильность пептида в плазме может быть подтверждена, например, способом, описанным в разделе "Примеры", но не ограничиваясь этим.[ 0050 ] Plasma stability of a peptide can be confirmed, for example, by the method described in the Examples section, but not limited to this.

[0051] Пептид по настоящему изобретению может быть проиллюстрирован пептидами, состоящими из следующих аминокислотных последовательностей, но не ограничиваясь ими.[ 0051 ] The peptide of the present invention may be exemplified by peptides consisting of, but not limited to, the following amino acid sequences.

(1) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKP (SEQ ID NO: 1)(1) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKP (SEQ ID NO: 1)

(2) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPK (SEQ ID NO: 2)(2) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPK (SEQ ID NO: 2)

(3) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 3)(3) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 3)

(4) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKA (SEQ ID NO: 4)(4) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKA (SEQ ID NO: 4)

(5) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKE (SEQ ID NO: 5)(5) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKE (SEQ ID NO: 5)

(6) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAA (SEQ ID NO: 6)(6) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAA (SEQ ID NO: 6)

(7) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAC (SEQ ID NO: 7)(7) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAC (SEQ ID NO: 7)

(8) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAD (SEQ ID NO: 8)(8) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAD (SEQ ID NO: 8)

(9) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAE (SEQ ID NO: 9)(9) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAE (SEQ ID NO: 9)

(10) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAF (SEQ ID NO: 10)(10) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAF (SEQ ID NO: 10)

(11) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAG (SEQ ID NO: 11)(11) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAG (SEQ ID NO: 11)

(12) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAH (SEQ ID NO: 12)(12) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAH (SEQ ID NO: 12)

(13) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAI (SEQ ID NO: 13)(13) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAI (SEQ ID NO: 13)

(14) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAK (SEQ ID NO: 14)(14) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAK (SEQ ID NO: 14)

(15) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAL (SEQ ID NO: 15)(15) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAL (SEQ ID NO: 15)

(16) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAM (SEQ ID NO: 16)(16) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAM (SEQ ID NO: 16)

(17) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAN (SEQ ID NO: 17)(17) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAN (SEQ ID NO: 17)

(18) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAP (SEQ ID NO: 18)(18) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAP (SEQ ID NO: 18)

(19) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAQ (SEQ ID NO: 19)(19) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAQ (SEQ ID NO: 19)

(20) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAR (SEQ ID NO: 20)(20) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAR (SEQ ID NO: 20)

(21) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAS (SEQ ID NO: 21)(21) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAS (SEQ ID NO: 21)

(22) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAT (SEQ ID NO: 22)(22) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAT (SEQ ID NO: 22)

(23) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAV (SEQ ID NO: 23)(23) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAV (SEQ ID NO: 23)

(24) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAW (SEQ ID NO: 24)(24) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAW (SEQ ID NO: 24)

(25) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAY (SEQ ID NO: 25)(25) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSAY (SEQ ID NO: 25)

(26) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCA (SEQ ID NO: 26)(26) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCA (SEQ ID NO: 26)

(27) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCC (SEQ ID NO: 27)(27) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCC (SEQ ID NO: 27)

(28) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCD (SEQ ID NO: 28)(28) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCD (SEQ ID NO: 28)

(29) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCE (SEQ ID NO: 29)(29) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCE (SEQ ID NO: 29)

(30) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCF (SEQ ID NO: 30)(30) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCF (SEQ ID NO: 30)

(31) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCG (SEQ ID NO: 31)(31) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCG (SEQ ID NO: 31)

(32) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCH (SEQ ID NO: 32)(32) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCH (SEQ ID NO: 32)

(33) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCI (SEQ ID NO: 33)(33) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCI (SEQ ID NO: 33)

(34) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCK (SEQ ID NO: 34)(34) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCK (SEQ ID NO: 34)

(35) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCL (SEQ ID NO: 35)(35) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCL (SEQ ID NO: 35)

(36) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCM (SEQ ID NO: 36)(36) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCM (SEQ ID NO: 36)

(37) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCN (SEQ ID NO: 37)(37) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCN (SEQ ID NO: 37)

(38) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCP (SEQ ID NO: 38)(38) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCP (SEQ ID NO: 38)

(39) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCQ (SEQ ID NO: 39)(39) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCQ (SEQ ID NO: 39)

(40) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCR (SEQ ID NO: 40)(40) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCR (SEQ ID NO: 40)

(41) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCS (SEQ ID NO: 41)(41) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCS (SEQ ID NO: 41)

(42) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCT (SEQ ID NO: 42)(42) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCT (SEQ ID NO: 42)

(43) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCV (SEQ ID NO: 43)(43) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCV (SEQ ID NO: 43)

(44) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCW (SEQ ID NO: 44)(44) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCW (SEQ ID NO: 44)

(45) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCY (SEQ ID NO: 45)(45) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSCY (SEQ ID NO: 45)

(46) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDA (SEQ ID NO: 46)(46) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDA (SEQ ID NO: 46)

(47) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDC (SEQ ID NO: 47)(47) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDC (SEQ ID NO: 47)

(48) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDD (SEQ ID NO: 48)(48) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDD (SEQ ID NO: 48)

(49) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDE (SEQ ID NO: 49)(49) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDE (SEQ ID NO: 49)

(50) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDF (SEQ ID NO: 50)(50) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDF (SEQ ID NO: 50)

[0052] (51) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDG (SEQ ID NO: 51)[ 0052 ] (51) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDG (SEQ ID NO: 51)

(52) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDH (SEQ ID NO: 52)(52) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDH (SEQ ID NO: 52)

(53) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDI (SEQ ID NO: 53)(53) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDI (SEQ ID NO: 53)

(54) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDK (SEQ ID NO: 54)(54) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDK (SEQ ID NO: 54)

(55) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDL (SEQ ID NO: 55)(55) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDL (SEQ ID NO: 55)

(56) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDM (SEQ ID NO: 56)(56) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDM (SEQ ID NO: 56)

(57) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDN (SEQ ID NO: 57)(57) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDN (SEQ ID NO: 57)

(58) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDP (SEQ ID NO: 58)(58) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDP (SEQ ID NO: 58)

(59) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDQ (SEQ ID NO: 59)(59) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDQ (SEQ ID NO: 59)

(60) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDR (SEQ ID NO: 60)(60) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDR (SEQ ID NO: 60)

(61) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDS (SEQ ID NO: 61)(61) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDS (SEQ ID NO: 61)

(62) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDT (SEQ ID NO: 62)(62) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDT (SEQ ID NO: 62)

(63) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDV (SEQ ID NO: 63)(63) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDV (SEQ ID NO: 63)

(64) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDW (SEQ ID NO: 64)(64) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDW (SEQ ID NO: 64)

(65) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDY (SEQ ID NO: 65)(65) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSDY (SEQ ID NO: 65)

(66) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEA (SEQ ID NO: 66)(66) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEA (SEQ ID NO: 66)

(67) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEC (SEQ ID NO: 67)(67) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEC (SEQ ID NO: 67)

(68) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSED (SEQ ID NO: 68)(68) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSED (SEQ ID NO: 68)

(69) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEE (SEQ ID NO: 69)(69) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEE (SEQ ID NO: 69)

(70) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEF (SEQ ID NO: 70)(70) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEF (SEQ ID NO: 70)

(71) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEG (SEQ ID NO: 71)(71) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEG (SEQ ID NO: 71)

(72) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEH (SEQ ID NO: 72)(72) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEH (SEQ ID NO: 72)

(73) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEI (SEQ ID NO: 73)(73) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEI (SEQ ID NO: 73)

(74) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEK (SEQ ID NO: 74)(74) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEK (SEQ ID NO: 74)

(75) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEL (SEQ ID NO: 75)(75) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEL (SEQ ID NO: 75)

(76) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEM (SEQ ID NO: 76)(76) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEM (SEQ ID NO: 76)

(77) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEN (SEQ ID NO: 77)(77) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEN (SEQ ID NO: 77)

(78) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEP (SEQ ID NO: 78)(78) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEP (SEQ ID NO: 78)

(79) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEQ (SEQ ID NO: 79)(79) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEQ (SEQ ID NO: 79)

(80) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSER (SEQ ID NO: 80)(80) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSER (SEQ ID NO: 80)

(81) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSES (SEQ ID NO: 81)(81) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSES (SEQ ID NO: 81)

(82) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSET (SEQ ID NO: 82)(82) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSET (SEQ ID NO: 82)

(83) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEV (SEQ ID NO: 83)(83) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEV (SEQ ID NO: 83)

(84) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEW (SEQ ID NO: 84)(84) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEW (SEQ ID NO: 84)

(85) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEY (SEQ ID NO: 85)(85) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSEY (SEQ ID NO: 85)

(86) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFA (SEQ ID NO: 86)(86) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFA (SEQ ID NO: 86)

(87) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFC (SEQ ID NO: 87)(87) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFC (SEQ ID NO: 87)

(88) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFD (SEQ ID NO: 88)(88) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFD (SEQ ID NO: 88)

(89) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFE (SEQ ID NO: 89)(89) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFE (SEQ ID NO: 89)

(90) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFF (SEQ ID NO: 90)(90) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFF (SEQ ID NO: 90)

(91) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFG (SEQ ID NO: 91)(91) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFG (SEQ ID NO: 91)

(92) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFH (SEQ ID NO: 92)(92) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFH (SEQ ID NO: 92)

(93) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFI (SEQ ID NO: 93)(93) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFI (SEQ ID NO: 93)

(94) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFK (SEQ ID NO: 94)(94) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFK (SEQ ID NO: 94)

(95) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFL (SEQ ID NO: 95)(95) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFL (SEQ ID NO: 95)

(96) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFM (SEQ ID NO: 96)(96) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFM (SEQ ID NO: 96)

(97) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFN (SEQ ID NO: 97)(97) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFN (SEQ ID NO: 97)

(98) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFP (SEQ ID NO: 98)(98) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFP (SEQ ID NO: 98)

(99) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFQ (SEQ ID NO: 99)(99) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFQ (SEQ ID NO: 99)

(100) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFR (SEQ ID NO: 100)(100) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFR (SEQ ID NO: 100)

[0053] (101) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFS (SEQ ID NO: 101)[ 0053 ] (101) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFS (SEQ ID NO: 101)

(102) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFT (SEQ ID NO: 102)(102) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFT (SEQ ID NO: 102)

(103) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFV (SEQ ID NO: 103)(103) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFV (SEQ ID NO: 103)

(104) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFW (SEQ ID NO: 104)(104) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFW (SEQ ID NO: 104)

(105) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFY (SEQ ID NO: 105)(105) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSFY (SEQ ID NO: 105)

(106) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGA (SEQ ID NO: 106)(106) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGA (SEQ ID NO: 106)

(107) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGC (SEQ ID NO: 107)(107) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGC (SEQ ID NO: 107)

(108) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGD (SEQ ID NO: 108)(108) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGD (SEQ ID NO: 108)

(109) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGE (SEQ ID NO: 109)(109) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGE (SEQ ID NO: 109)

(110) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGF (SEQ ID NO: 110)(110) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGF (SEQ ID NO: 110)

(111) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGG (SEQ ID NO: 111)(111) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGG (SEQ ID NO: 111)

(112) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGH (SEQ ID NO: 112)(112) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGH (SEQ ID NO: 112)

(113) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGI (SEQ ID NO: 113)(113) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGI (SEQ ID NO: 113)

(114) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGK (SEQ ID NO: 114)(114) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGK (SEQ ID NO: 114)

(115) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGL (SEQ ID NO: 115)(115) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGL (SEQ ID NO: 115)

(116) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGM (SEQ ID NO: 116)(116) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGM (SEQ ID NO: 116)

(117) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGN (SEQ ID NO: 117)(117) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGN (SEQ ID NO: 117)

(118) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGP (SEQ ID NO: 118)(118) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGP (SEQ ID NO: 118)

(119) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGQ (SEQ ID NO: 119)(119) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGQ (SEQ ID NO: 119)

(120) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGR (SEQ ID NO: 120)(120) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGR (SEQ ID NO: 120)

(121) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGS (SEQ ID NO: 121)(121) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGS (SEQ ID NO: 121)

(122) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGT (SEQ ID NO: 122)(122) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGT (SEQ ID NO: 122)

(123) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGV (SEQ ID NO: 123)(123) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGV (SEQ ID NO: 123)

(124) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGW (SEQ ID NO: 124)(124) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGW (SEQ ID NO: 124)

(125) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGY (SEQ ID NO: 125)(125) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSGY (SEQ ID NO: 125)

(126) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHA (SEQ ID NO: 126)(126) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHA (SEQ ID NO: 126)

(127) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHC (SEQ ID NO: 127)(127) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHC (SEQ ID NO: 127)

(128) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHD (SEQ ID NO: 128)(128) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHD (SEQ ID NO: 128)

(129) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHE (SEQ ID NO: 129)(129) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHE (SEQ ID NO: 129)

(130) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHF (SEQ ID NO: 130)(130) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHF (SEQ ID NO: 130)

(131) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHG (SEQ ID NO: 131)(131) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHG (SEQ ID NO: 131)

(132) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHH (SEQ ID NO: 132)(132) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHH (SEQ ID NO: 132)

(133) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHI (SEQ ID NO: 133)(133) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHI (SEQ ID NO: 133)

(134) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHK (SEQ ID NO: 134)(134) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHK (SEQ ID NO: 134)

(135) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHL (SEQ ID NO: 135)(135) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHL (SEQ ID NO: 135)

(136) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHM (SEQ ID NO: 136)(136) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHM (SEQ ID NO: 136)

(137) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHN (SEQ ID NO: 137)(137) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHN (SEQ ID NO: 137)

(138) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHP (SEQ ID NO: 138)(138) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHP (SEQ ID NO: 138)

(139) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHQ (SEQ ID NO: 139)(139) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHQ (SEQ ID NO: 139)

(140) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHR (SEQ ID NO: 140)(140) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHR (SEQ ID NO: 140)

(141) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHS (SEQ ID NO: 141)(141) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHS (SEQ ID NO: 141)

(142) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHT (SEQ ID NO: 142)(142) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHT (SEQ ID NO: 142)

(143) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHV (SEQ ID NO: 143)(143) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHV (SEQ ID NO: 143)

(144) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHW (SEQ ID NO: 144)(144) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHW (SEQ ID NO: 144)

(145) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHY (SEQ ID NO: 145)(145) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSHY (SEQ ID NO: 145)

(146) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIA (SEQ ID NO: 146)(146) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIA (SEQ ID NO: 146)

(147) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIC (SEQ ID NO: 147)(147) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIC (SEQ ID NO: 147)

(148) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSID (SEQ ID NO: 148)(148) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSID (SEQ ID NO: 148)

(149) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIE (SEQ ID NO: 149)(149) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIE (SEQ ID NO: 149)

(150) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIF (SEQ ID NO: 150)(150) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIF (SEQ ID NO: 150)

[0054] (151) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIG (SEQ ID NO: 151)[ 0054 ] (151) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIG (SEQ ID NO: 151)

(152) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIH (SEQ ID NO: 152)(152) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIH (SEQ ID NO: 152)

(153) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSII (SEQ ID NO: 153)(153) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSII (SEQ ID NO: 153)

(154) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIK (SEQ ID NO: 154)(154) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIK (SEQ ID NO: 154)

(155) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIL (SEQ ID NO: 155)(155) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIL (SEQ ID NO: 155)

(156) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIM (SEQ ID NO: 156)(156) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIM (SEQ ID NO: 156)

(157) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIN (SEQ ID NO: 157)(157) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIN (SEQ ID NO: 157)

(158) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIP (SEQ ID NO: 158)(158) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIP (SEQ ID NO: 158)

(159) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIQ (SEQ ID NO: 159)(159) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIQ (SEQ ID NO: 159)

(160) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIR (SEQ ID NO: 160)(160) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIR (SEQ ID NO: 160)

(161) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIS (SEQ ID NO: 161)(161) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIS (SEQ ID NO: 161)

(162) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIT (SEQ ID NO: 162)(162) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIT (SEQ ID NO: 162)

(163) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIV (SEQ ID NO: 163)(163) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIV (SEQ ID NO: 163)

(164) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIW (SEQ ID NO: 164)(164) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIW (SEQ ID NO: 164)

(165) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIY (SEQ ID NO: 165)(165) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSIY (SEQ ID NO: 165)

(166) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKC (SEQ ID NO: 166)(166) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKC (SEQ ID NO: 166)

(167) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKD (SEQ ID NO: 167)(167) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKD (SEQ ID NO: 167)

(168) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKF (SEQ ID NO: 168)(168) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKF (SEQ ID NO: 168)

(169) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKG (SEQ ID NO: 169)(169) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKG (SEQ ID NO: 169)

(170) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKH (SEQ ID NO: 170)(170) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKH (SEQ ID NO: 170)

(171) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKI (SEQ ID NO: 171)(171) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKI (SEQ ID NO: 171)

(172) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKL (SEQ ID NO: 172)(172) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKL (SEQ ID NO: 172)

(173) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKM (SEQ ID NO: 173)(173) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKM (SEQ ID NO: 173)

(174) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKN (SEQ ID NO: 174)(174) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKN (SEQ ID NO: 174)

(175) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKQ (SEQ ID NO: 175)(175) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKQ (SEQ ID NO: 175)

(176) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKR (SEQ ID NO: 176)(176) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKR (SEQ ID NO: 176)

(177) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKS (SEQ ID NO: 177)(177) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKS (SEQ ID NO: 177)

(178) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKT (SEQ ID NO: 178)(178) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKT (SEQ ID NO: 178)

(179) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKV (SEQ ID NO: 179)(179) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKV (SEQ ID NO: 179)

(180) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKW (SEQ ID NO: 180)(180) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKW (SEQ ID NO: 180)

(181) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKY (SEQ ID NO: 181)(181) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKY (SEQ ID NO: 181)

(182) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLA (SEQ ID NO: 182)(182) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLA (SEQ ID NO: 182)

(183) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLC (SEQ ID NO: 183)(183) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLC (SEQ ID NO: 183)

(184) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLD (SEQ ID NO: 184)(184) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLD (SEQ ID NO: 184)

(185) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLE (SEQ ID NO: 185)(185) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLE (SEQ ID NO: 185)

(186) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLF (SEQ ID NO: 186)(186) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLF (SEQ ID NO: 186)

(187) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLG (SEQ ID NO: 187)(187) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLG (SEQ ID NO: 187)

(188) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLH (SEQ ID NO: 188)(188) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLH (SEQ ID NO: 188)

(189) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLI (SEQ ID NO: 189)(189) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLI (SEQ ID NO: 189)

(190) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLK (SEQ ID NO: 190)(190) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLK (SEQ ID NO: 190)

(191) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLL (SEQ ID NO: 191)(191) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLL (SEQ ID NO: 191)

(192) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLM (SEQ ID NO: 192)(192) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLM (SEQ ID NO: 192)

(193) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLN (SEQ ID NO: 193)(193) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLN (SEQ ID NO: 193)

(194) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLP (SEQ ID NO: 194)(194) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLP (SEQ ID NO: 194)

(195) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLQ (SEQ ID NO: 195)(195) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLQ (SEQ ID NO: 195)

(196) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLR (SEQ ID NO: 196)(196) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLR (SEQ ID NO: 196)

(197) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLS (SEQ ID NO: 197)(197) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLS (SEQ ID NO: 197)

(198) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLT (SEQ ID NO: 198)(198) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLT (SEQ ID NO: 198)

(199) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLV (SEQ ID NO: 199)(199) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLV (SEQ ID NO: 199)

(200) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLW (SEQ ID NO: 200)(200) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLW (SEQ ID NO: 200)

[0055] (201) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLY (SEQ ID NO: 201)[ 0055 ] (201) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSLY (SEQ ID NO: 201)

(202) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMA (SEQ ID NO: 202)(202) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMA (SEQ ID NO: 202)

(203) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMC (SEQ ID NO: 203)(203) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMC (SEQ ID NO: 203)

(204) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMD (SEQ ID NO: 204)(204) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMD (SEQ ID NO: 204)

(205) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSME (SEQ ID NO: 205)(205) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSME (SEQ ID NO: 205)

(206) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMF (SEQ ID NO: 206)(206) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMF (SEQ ID NO: 206)

(207) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMG (SEQ ID NO: 207)(207) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMG (SEQ ID NO: 207)

(208) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMH (SEQ ID NO: 208)(208) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMH (SEQ ID NO: 208)

(209) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMI (SEQ ID NO: 209)(209) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMI (SEQ ID NO: 209)

(210) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMK (SEQ ID NO: 210)(210) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMK (SEQ ID NO: 210)

(211) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSML (SEQ ID NO: 211)(211) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSML (SEQ ID NO: 211)

(212) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMM (SEQ ID NO: 212)(212) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMM (SEQ ID NO: 212)

(213) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMN (SEQ ID NO: 213)(213) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMN (SEQ ID NO: 213)

(214) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMP (SEQ ID NO: 214)(214) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMP (SEQ ID NO: 214)

(215) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMQ (SEQ ID NO: 215)(215) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMQ (SEQ ID NO: 215)

(216) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMR (SEQ ID NO: 216)(216) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMR (SEQ ID NO: 216)

(217) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMS (SEQ ID NO: 217)(217) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMS (SEQ ID NO: 217)

(218) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMT (SEQ ID NO: 218)(218) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMT (SEQ ID NO: 218)

(219) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMV (SEQ ID NO: 219)(219) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMV (SEQ ID NO: 219)

(220) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMW (SEQ ID NO: 220)(220) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMW (SEQ ID NO: 220)

(221) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMY (SEQ ID NO: 221)(221) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSMY (SEQ ID NO: 221)

(222) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNA (SEQ ID NO: 222)(222) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNA (SEQ ID NO: 222)

(223) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNC (SEQ ID NO: 223)(223) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNC (SEQ ID NO: 223)

(224) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSND (SEQ ID NO: 224)(224) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSND (SEQ ID NO: 224)

(225) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNE (SEQ ID NO: 225)(225) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNE (SEQ ID NO: 225)

(226) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNF (SEQ ID NO: 226)(226) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNF (SEQ ID NO: 226)

(227) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNG (SEQ ID NO: 227)(227) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNG (SEQ ID NO: 227)

(228) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNH (SEQ ID NO: 228)(228) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNH (SEQ ID NO: 228)

(229) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNI (SEQ ID NO: 229)(229) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNI (SEQ ID NO: 229)

(230) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNK (SEQ ID NO: 230)(230) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNK (SEQ ID NO: 230)

(231) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNL (SEQ ID NO: 231)(231) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNL (SEQ ID NO: 231)

(232) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNM (SEQ ID NO: 232)(232) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNM (SEQ ID NO: 232)

(233) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNN (SEQ ID NO: 233)(233) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNN (SEQ ID NO: 233)

(234) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNP (SEQ ID NO: 234)(234) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNP (SEQ ID NO: 234)

(235) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNQ (SEQ ID NO: 235)(235) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNQ (SEQ ID NO: 235)

(236) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNR (SEQ ID NO: 236)(236) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNR (SEQ ID NO: 236)

(237) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNS (SEQ ID NO: 237)(237) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNS (SEQ ID NO: 237)

(238) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNT (SEQ ID NO: 238)(238) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNT (SEQ ID NO: 238)

(239) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNV (SEQ ID NO: 239)(239) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNV (SEQ ID NO: 239)

(240) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNW (SEQ ID NO: 240)(240) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNW (SEQ ID NO: 240)

(241) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNY (SEQ ID NO: 241)(241) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSNY (SEQ ID NO: 241)

(242) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPA (SEQ ID NO: 242)(242) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPA (SEQ ID NO: 242)

(243) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPC (SEQ ID NO: 243)(243) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPC (SEQ ID NO: 243)

(244) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPD (SEQ ID NO: 244)(244) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPD (SEQ ID NO: 244)

(245) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPE (SEQ ID NO: 245)(245) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPE (SEQ ID NO: 245)

(246) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPF (SEQ ID NO: 246)(246) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPF (SEQ ID NO: 246)

(247) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPG (SEQ ID NO: 247)(247) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPG (SEQ ID NO: 247)

(248) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPH (SEQ ID NO: 248)(248) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPH (SEQ ID NO: 248)

(249) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPI (SEQ ID NO: 249)(249) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPI (SEQ ID NO: 249)

(250) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPL (SEQ ID NO: 250)(250) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPL (SEQ ID NO: 250)

[0056] (251) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPM (SEQ ID NO: 251)[ 0056 ] (251) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPM (SEQ ID NO: 251)

(252) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPN (SEQ ID NO: 252)(252) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPN (SEQ ID NO: 252)

(253) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPQ (SEQ ID NO: 253)(253) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPQ (SEQ ID NO: 253)

(254) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPR (SEQ ID NO: 254)(254) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPR (SEQ ID NO: 254)

(255) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPS (SEQ ID NO: 255)(255) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPS (SEQ ID NO: 255)

(256) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPT (SEQ ID NO: 256)(256) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPT (SEQ ID NO: 256)

(257) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPV (SEQ ID NO: 257)(257) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPV (SEQ ID NO: 257)

(258) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPW (SEQ ID NO: 258)(258) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPW (SEQ ID NO: 258)

(259) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPY (SEQ ID NO: 259)(259) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPY (SEQ ID NO: 259)

(260) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQA (SEQ ID NO: 260)(260) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQA (SEQ ID NO: 260)

(261) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQC (SEQ ID NO: 261)(261) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQC (SEQ ID NO: 261)

(262) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQD (SEQ ID NO: 262)(262) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQD (SEQ ID NO: 262)

(263) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQE (SEQ ID NO: 263)(263) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQE (SEQ ID NO: 263)

(264) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQF (SEQ ID NO: 264)(264) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQF (SEQ ID NO: 264)

(265) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQG (SEQ ID NO: 265)(265) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQG (SEQ ID NO: 265)

(266) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQH (SEQ ID NO: 266)(266) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQH (SEQ ID NO: 266)

(267) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQI (SEQ ID NO: 267)(267) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQI (SEQ ID NO: 267)

(268) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQK (SEQ ID NO: 268)(268) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQK (SEQ ID NO: 268)

(269) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQL (SEQ ID NO: 269)(269) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQL (SEQ ID NO: 269)

(270) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQM (SEQ ID NO: 270)(270) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQM (SEQ ID NO: 270)

(271) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQN (SEQ ID NO: 271)(271) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQN (SEQ ID NO: 271)

(272) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQP (SEQ ID NO: 272)(272) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQP (SEQ ID NO: 272)

(273) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQQ (SEQ ID NO: 273)(273) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQQ (SEQ ID NO: 273)

(274) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQR (SEQ ID NO: 274)(274) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQR (SEQ ID NO: 274)

(275) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQS (SEQ ID NO: 275)(275) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQS (SEQ ID NO: 275)

(276) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQT (SEQ ID NO: 276)(276) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQT (SEQ ID NO: 276)

(277) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQV (SEQ ID NO: 277)(277) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQV (SEQ ID NO: 277)

(278) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQW (SEQ ID NO: 278)(278) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQW (SEQ ID NO: 278)

(279) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQY (SEQ ID NO: 279)(279) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSQY (SEQ ID NO: 279)

(280) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRA (SEQ ID NO: 280)(280) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRA (SEQ ID NO: 280)

(281) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRC (SEQ ID NO: 281)(281) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRC (SEQ ID NO: 281)

(282) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRD (SEQ ID NO: 282)(282) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRD (SEQ ID NO: 282)

(283) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRE (SEQ ID NO: 283)(283) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRE (SEQ ID NO: 283)

(284) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRF (SEQ ID NO: 284)(284) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRF (SEQ ID NO: 284)

(285) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRG (SEQ ID NO: 285)(285) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRG (SEQ ID NO: 285)

(286) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRH (SEQ ID NO: 286)(286) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRH (SEQ ID NO: 286)

(287) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRI (SEQ ID NO: 287)(287) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRI (SEQ ID NO: 287)

(288) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRK (SEQ ID NO: 288)(288) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRK (SEQ ID NO: 288)

(289) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRL (SEQ ID NO: 289)(289) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRL (SEQ ID NO: 289)

(290) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRM (SEQ ID NO: 290)(290) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRM (SEQ ID NO: 290)

(291) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRN (SEQ ID NO: 291)(291) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRN (SEQ ID NO: 291)

(292) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRP (SEQ ID NO: 292)(292) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRP (SEQ ID NO: 292)

(293) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRQ (SEQ ID NO: 293)(293) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRQ (SEQ ID NO: 293)

(294) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRR (SEQ ID NO: 294)(294) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRR (SEQ ID NO: 294)

(295) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRS (SEQ ID NO: 295)(295) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRS (SEQ ID NO: 295)

(296) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRT (SEQ ID NO: 296)(296) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRT (SEQ ID NO: 296)

(297) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRV (SEQ ID NO: 297)(297) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRV (SEQ ID NO: 297)

(298) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRW (SEQ ID NO: 298)(298) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRW (SEQ ID NO: 298)

(299) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRY (SEQ ID NO: 299)(299) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSRY (SEQ ID NO: 299)

(300) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSA (SEQ ID NO: 300)(300) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSA (SEQ ID NO: 300)

[0057] (301) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSC (SEQ ID NO: 301)[ 0057 ] (301) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSC (SEQ ID NO: 301)

(302) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSD (SEQ ID NO: 302)(302) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSD (SEQ ID NO: 302)

(303) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSE (SEQ ID NO: 303)(303) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSE (SEQ ID NO: 303)

(304) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSF (SEQ ID NO: 304)(304) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSF (SEQ ID NO: 304)

(305) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSG (SEQ ID NO: 305)(305) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSG (SEQ ID NO: 305)

(306) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSH (SEQ ID NO: 306)(306) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSH (SEQ ID NO: 306)

(307) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSI (SEQ ID NO: 307)(307) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSI (SEQ ID NO: 307)

(308) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSK (SEQ ID NO: 308)(308) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSK (SEQ ID NO: 308)

(309) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSL (SEQ ID NO: 309)(309) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSL (SEQ ID NO: 309)

(310) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSM (SEQ ID NO: 310)(310) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSM (SEQ ID NO: 310)

(311) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSN (SEQ ID NO: 311)(311) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSN (SEQ ID NO: 311)

(312) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSP (SEQ ID NO: 312)(312) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSP (SEQ ID NO: 312)

(313) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSQ (SEQ ID NO: 313)(313) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSQ (SEQ ID NO: 313)

(314) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSR (SEQ ID NO: 314)(314) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSR (SEQ ID NO: 314)

(315) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSS (SEQ ID NO: 315)(315) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSS (SEQ ID NO: 315)

(316) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSST (SEQ ID NO: 316)(316) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSST (SEQ ID NO: 316)

(317) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSV (SEQ ID NO: 317)(317) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSV (SEQ ID NO: 317)

(318) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSW (SEQ ID NO: 318)(318) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSW (SEQ ID NO: 318)

(319) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSY (SEQ ID NO: 319)(319) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSSY (SEQ ID NO: 319)

(320) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTA (SEQ ID NO: 320)(320) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTA (SEQ ID NO: 320)

(321) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTC (SEQ ID NO: 321)(321) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTC (SEQ ID NO: 321)

(322) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTD (SEQ ID NO: 322)(322) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTD (SEQ ID NO: 322)

(323) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTE (SEQ ID NO: 323)(323) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTE (SEQ ID NO: 323)

(324) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTF (SEQ ID NO: 324)(324) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTF (SEQ ID NO: 324)

(325) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTG (SEQ ID NO: 325)(325) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTG (SEQ ID NO: 325)

(326) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTH (SEQ ID NO: 326)(326) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTH (SEQ ID NO: 326)

(327) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTI (SEQ ID NO: 327)(327) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTI (SEQ ID NO: 327)

(328) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTK (SEQ ID NO: 328)(328) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTK (SEQ ID NO: 328)

(329) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTL (SEQ ID NO: 329)(329) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTL (SEQ ID NO: 329)

(330) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTM (SEQ ID NO: 330)(330) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTM (SEQ ID NO: 330)

(331) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTN (SEQ ID NO: 331)(331) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTN (SEQ ID NO: 331)

(332) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTP (SEQ ID NO: 332)(332) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTP (SEQ ID NO: 332)

(333) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTQ (SEQ ID NO: 333)(333) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTQ (SEQ ID NO: 333)

(334) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTR (SEQ ID NO: 334)(334) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTR (SEQ ID NO: 334)

(335) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTS (SEQ ID NO: 335)(335) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTS (SEQ ID NO: 335)

(336) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTT (SEQ ID NO: 336)(336) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTT (SEQ ID NO: 336)

(337) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTV (SEQ ID NO: 337)(337) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTV (SEQ ID NO: 337)

(338) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTW (SEQ ID NO: 338)(338) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTW (SEQ ID NO: 338)

(339) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTY (SEQ ID NO: 339)(339) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSTY (SEQ ID NO: 339)

(340) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVA (SEQ ID NO: 340)(340) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVA (SEQ ID NO: 340)

(341) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVC (SEQ ID NO: 341)(341) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVC (SEQ ID NO: 341)

(342) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVD (SEQ ID NO: 342)(342) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVD (SEQ ID NO: 342)

(343) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVE (SEQ ID NO: 343)(343) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVE (SEQ ID NO: 343)

(344) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVF (SEQ ID NO: 344)(344) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVF (SEQ ID NO: 344)

(345) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVG (SEQ ID NO: 345)(345) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVG (SEQ ID NO: 345)

(346) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVH (SEQ ID NO: 346)(346) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVH (SEQ ID NO: 346)

(347) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVI (SEQ ID NO: 347)(347) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVI (SEQ ID NO: 347)

(348) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVK (SEQ ID NO: 348)(348) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVK (SEQ ID NO: 348)

(349) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVL (SEQ ID NO: 349)(349) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVL (SEQ ID NO: 349)

(350) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVM (SEQ ID NO: 350)(350) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVM (SEQ ID NO: 350)

[0058] (351) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVN (SEQ ID NO: 351)[ 0058 ] (351) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVN (SEQ ID NO: 351)

(352) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVP (SEQ ID NO: 352)(352) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVP (SEQ ID NO: 352)

(353) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVQ (SEQ ID NO: 353)(353) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVQ (SEQ ID NO: 353)

(354) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVR (SEQ ID NO: 354)(354) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVR (SEQ ID NO: 354)

(355) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVS (SEQ ID NO: 355)(355) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVS (SEQ ID NO: 355)

(356) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVT (SEQ ID NO: 356)(356) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVT (SEQ ID NO: 356)

(357) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVV (SEQ ID NO: 357)(357) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVV (SEQ ID NO: 357)

(358) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVW (SEQ ID NO: 358)(358) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVW (SEQ ID NO: 358)

(359) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVY (SEQ ID NO: 359)(359) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSVY (SEQ ID NO: 359)

(360) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWA (SEQ ID NO: 360)(360) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWA (SEQ ID NO: 360)

(361) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWC (SEQ ID NO: 361)(361) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWC (SEQ ID NO: 361)

(362) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWD (SEQ ID NO: 362)(362) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWD (SEQ ID NO: 362)

(363) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWE (SEQ ID NO: 363)(363) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWE (SEQ ID NO: 363)

(364) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWF (SEQ ID NO: 364)(364) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWF (SEQ ID NO: 364)

(365) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWG (SEQ ID NO: 365)(365) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWG (SEQ ID NO: 365)

(366) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWH (SEQ ID NO: 366)(366) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWH (SEQ ID NO: 366)

(367) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWI (SEQ ID NO: 367)(367) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWI (SEQ ID NO: 367)

(368) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWK (SEQ ID NO: 368)(368) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWK (SEQ ID NO: 368)

(369) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWL (SEQ ID NO: 369)(369) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWL (SEQ ID NO: 369)

(370) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWM (SEQ ID NO: 370)(370) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWM (SEQ ID NO: 370)

(371) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWN (SEQ ID NO: 371)(371) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWN (SEQ ID NO: 371)

(372) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWP (SEQ ID NO: 372)(372) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWP (SEQ ID NO: 372)

(373) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWQ (SEQ ID NO: 373)(373) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWQ (SEQ ID NO: 373)

(374) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWR (SEQ ID NO: 374)(374) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWR (SEQ ID NO: 374)

(375) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWS (SEQ ID NO: 375)(375) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWS (SEQ ID NO: 375)

(376) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWT (SEQ ID NO: 376)(376) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWT (SEQ ID NO: 376)

(377) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWV (SEQ ID NO: 377)(377) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWV (SEQ ID NO: 377)

(378) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWW (SEQ ID NO: 378)(378) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWW (SEQ ID NO: 378)

(379) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWY (SEQ ID NO: 379)(379) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSWY (SEQ ID NO: 379)

(380) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYA (SEQ ID NO: 380)(380) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYA (SEQ ID NO: 380)

(381) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYC (SEQ ID NO: 381)(381) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYC (SEQ ID NO: 381)

(382) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYD (SEQ ID NO: 382)(382) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYD (SEQ ID NO: 382)

(383) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYE (SEQ ID NO: 383)(383) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYE (SEQ ID NO: 383)

(384) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYF (SEQ ID NO: 384)(384) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYF (SEQ ID NO: 384)

(385) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYG (SEQ ID NO: 385)(385) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYG (SEQ ID NO: 385)

(386) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYH (SEQ ID NO: 386)(386) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYH (SEQ ID NO: 386)

(387) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYI (SEQ ID NO: 387)(387) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYI (SEQ ID NO: 387)

(388) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYK (SEQ ID NO: 388)(388) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYK (SEQ ID NO: 388)

(389) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYL (SEQ ID NO: 389)(389) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYL (SEQ ID NO: 389)

(390) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYM (SEQ ID NO: 390)(390) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYM (SEQ ID NO: 390)

(391) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYN (SEQ ID NO: 391)(391) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYN (SEQ ID NO: 391)

(392) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYP (SEQ ID NO: 392)(392) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYP (SEQ ID NO: 392)

(393) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYQ (SEQ ID NO: 393)(393) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYQ (SEQ ID NO: 393)

(394) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYR (SEQ ID NO: 394)(394) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYR (SEQ ID NO: 394)

(395) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYS (SEQ ID NO: 395)(395) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYS (SEQ ID NO: 395)

(396) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYT (SEQ ID NO: 396)(396) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYT (SEQ ID NO: 396)

(397) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYV (SEQ ID NO: 397)(397) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYV (SEQ ID NO: 397)

(398) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYW (SEQ ID NO: 398)(398) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYW (SEQ ID NO: 398)

(399) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYY (SEQ ID NO: 399)(399) MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSYY (SEQ ID NO: 399)

(400) GKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 403)(400) GKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 403)

[0059] Пептид по настоящему изобретению, кроме того, включает пептид, имеющий замену аминокислоты в положении 43 или/и положении 44 пептида, представленного в приведенных выше SEQ ID NO: 1-399, на не встречающуюся в природе аминокислоту, и пептид, имеющий замену аминокислоты в положении 42 или/и положении 43 пептида, представленного в приведенной выше SEQ ID NO: 403, на не встречающуюся в природе аминокислоту.[ 0059 ] The peptide of the present invention further includes a peptide having an amino acid substitution at position 43 or/and position 44 of the peptide shown in the above SEQ ID NOs: 1-399 with a non-naturally occurring amino acid, and a peptide having replacing the amino acid at position 42 and/or position 43 of the peptide shown in SEQ ID NO: 403 above with a non-naturally occurring amino acid.

[0060] Пептид по настоящему изобретению может иметь консервативную замену аминокислоты или аминокислот в пептиде, имеющем аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5. Консервативная замена относится к замене на другую аминокислоту, имеющую структуру или свойства, химически сходные со структурой или свойствами исходной аминокислоты, без значительных изменений функций пептида. Примеры консервативной замены включают замены между аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой, которые представляют собой кислотные аминокислоты; замены между лизином, аргинином и гистидином, которые представляют собой основные аминокислоты; замены между серином, треонином, аспарагином и глутамином, которые представляют собой гидрофильные аминокислоты; и т.п. Например, пептид SEQ ID NO: 167 представляет собой продукт, в котором глутаминовая кислота (E) в положении 44 пептида SEQ ID NO: 5 заменена на аспарагиновую кислоту (D), и который считается имеющим функцию, эквивалентную функции пептида SEQ ID NO: 5. Кроме того, пептиды, представленные в SEQ ID NO: 126, 128, 129, 138, 248, 254, 280, 282, 283 и 292, также имеют консервативную замену аминокислоты в пептиде, имеющем аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, которые считаются имеющими функцию, эквивалентную функции любого из пептидов SEQ ID NO: 1-5. В одном варианте осуществления пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 и 403. В более предпочтительном варианте осуществления пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 167 и 403, и в одном еще более предпочтительном варианте осуществления пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 403, с той точки зрения, что ожидается, что этот пептид с большей вероятностью будет иметь указанную выше функцию.[ 0060 ] The peptide of the present invention may have a conservative substitution of an amino acid or amino acids in a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5. A conservative substitution refers to a substitution with another amino acid having a structure or properties chemically similar to the structure or properties of the original amino acid, without significant changes in the function of the peptide. Examples of conservative substitutions include substitutions between aspartic acid and glutamic acid, which are acidic amino acids; substitutions between lysine, arginine and histidine, which are basic amino acids; substitutions between serine, threonine, asparagine and glutamine, which are hydrophilic amino acids; etc. For example, the peptide of SEQ ID NO: 167 is a product in which the glutamic acid (E) at position 44 of the peptide of SEQ ID NO: 5 is replaced by aspartic acid (D), and which is considered to have a function equivalent to that of the peptide of SEQ ID NO: 5 In addition, the peptides shown in SEQ ID NOs: 126, 128, 129, 138, 248, 254, 280, 282, 283, and 292 also have a conservative amino acid substitution in a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NO: 1-5, which are considered to have a function equivalent to that of any of the peptides of SEQ ID NO: 1-5. In one embodiment, the peptide of the present invention has the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292, and 403. More in a preferred embodiment, the peptide of the present invention has the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 167 and 403, and in another even more preferred embodiment, the peptide of the present invention has the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs. : 1-5 and 403, in the sense that this peptide is expected to be more likely to have the above function.

[0061] Таким образом, одним из предпочтительных вариантов пептида, определенного в вышеуказанном (a), является пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 и 403, одним из более предпочтительных вариантов осуществления является пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 167 и 403, и одним из еще более предпочтительных вариантов осуществления является пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 403.[ 0061 ] Thus, one of the preferred variants of the peptide defined in (a) above is a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 and 403, one more preferred embodiment is a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 167 and 403, and one even more preferred embodiment is a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5 and 403.

[0062] Кроме того, одним из предпочтительных вариантов пептида, определенного в вышеуказанном (b), является пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 и 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток, одним из более предпочтительных вариантов осуществления является пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 167 и 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток, и одним из еще более предпочтительных вариантов осуществления является пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей добавление одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток.[ 0062 ] In addition, one of the preferred variants of the peptide defined in the above (b) is a peptide consisting of an amino acid sequence having the addition of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids , 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids, into a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254 , 280, 282, 283, 292 and 403, and having cell migration promoting activity, one more preferred embodiment is a peptide consisting of an amino acid sequence having the addition of one or more amino acids, e.g., 2-40 amino acids, 2-30 amino acids , 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3, or 2 amino acids, into a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 167, and 403 and having stimulation activity cell migration k, and one even more preferred embodiment is a peptide consisting of an amino acid sequence having the addition of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids or 4, 3 or 2 amino acids into a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5 and 403 and having cell migration promoting activity.

[0063] Кроме того, одним из предпочтительных вариантов пептида, как определено в вышеуказанном (c), является пептид, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283 и 292 или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток, одним из более предпочтительных вариантов осуществления является пептид, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5 и 167 или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток, и одним из еще более предпочтительным вариантов осуществления является пептид, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или более аминокислот, например, 2-40 аминокислот, 2-30 аминокислот, 2-20 аминокислот, 2-10 аминокислот, 2-5 аминокислот или 4, 3 или 2 аминокислот, в положении аминокислот с 1 по 42 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 1-5, или в положениях аминокислот с 1 по 41 пептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 403, и обладающий активностью стимуляции миграции клеток.[ 0063 ] In addition, one of the preferred variants of the peptide, as defined in the above (c), is a peptide containing or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, for example, 2-40 amino acids, 2- 30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3 or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283 and 292, or at amino acid positions 1 to 41, of a peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403 and having cell migration promoting activity, one more preferred embodiment is a peptide comprising or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids, e.g. 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3, or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of a peptide having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5 and 167, or at amino acid positions 1 to 41 peptides having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403 and having cell migration promoting activity, and one even more preferred embodiment is a peptide comprising or consisting of an amino acid sequence having a substitution, deletion or insertion of one or more amino acids , for example, 2-40 amino acids, 2-30 amino acids, 2-20 amino acids, 2-10 amino acids, 2-5 amino acids, or 4, 3, or 2 amino acids, at amino acid positions 1 to 42 of a peptide having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NO: 1 to 5, or at amino acid positions 1 to 41, of a peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 403 and having an instant stimulation activity cell rations.

[0064] Термин "производное" пептида по настоящему изобретению означает пептид, обладающий по существу такой же биологической функцией или активностью, что и пептид по настоящему изобретению, иными словами, активностью стимуляции миграции клеток. C-конец производного пептида может представлять собой любую из карбоксильной группы, карбоксилата, амида или сложного эфира. Например, производное включает модифицированный пептид, полученный присоединением модифицирующей группы, мутантный пептид, полученный путем изменения аминокислотного остатка, и т.п.[ 0064 ] The term "derivative" of a peptide of the present invention means a peptide having essentially the same biological function or activity as the peptide of the present invention, in other words, cell migration promoting activity. The C-terminus of a peptide derivative may be any of a carboxyl group, a carboxylate, an amide, or an ester. For example, a derivative includes a modified peptide obtained by adding a modifying group, a mutant peptide obtained by changing an amino acid residue, and the like.

Модифицирующая группа включает функциональные группы, демонстрирующие флуоресцентные свойства, функциональные группы, не вовлеченные в формирование конформации пептида, и т.п. Кроме того, модифицирующая группа может представлять собой аминокислотный остаток (например, β-аланин и т.д.) отличный от аминокислотного остатка, составляющего встречающийся в природе пептид по настоящему изобретению. Функциональная группа, демонстрирующая флуоресцентные свойства, включает эозин, флуоресцеин изотиоцианат (FITC) и т.п. Функциональные группы, не вовлеченные в формирование конформации пептида, включают спейсерные группы, примерами которых являются остатка β-аланина и т.п. Предпочтительно, чтобы функциональная группа находилась на конце. Кроме того, "производное" также включает пептид, модифицированный полиэтиленгликолем (ПЭГ).The modifying group includes functional groups exhibiting fluorescent properties, functional groups not involved in the formation of the peptide conformation, and the like. In addition, the modifying group may be an amino acid residue (eg, β-alanine, etc.) other than the amino acid residue constituting the naturally occurring peptide of the present invention. A functional group exhibiting fluorescent properties includes eosin, fluorescein isothiocyanate (FITC), and the like. Functional groups not involved in peptide conformation include spacer groups, examples of which are β-alanine residues, and the like. Preferably, the functional group is at the end. In addition, "derivative" also includes a peptide modified with polyethylene glycol (PEG).

[0065] Термин "фармацевтически приемлемая соль" пептида по настоящему изобретению включает физиологически приемлемые соли с кислотами или основаниями, и особенно предпочтительными являются кислотно-аддитивные соли. В качестве соли, как упоминалось выше, используют соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или серная кислота, соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота и т.п.[ 0065 ] The term "pharmaceutically acceptable salt" of the peptide of the present invention includes physiologically acceptable salts with acids or bases, and acid addition salts are particularly preferred. As the salt, as mentioned above, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, a salt with an organic acid such as acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid, and the like.

[0066] Термин "сольват" пептида по настоящему изобретению или описанной выше соли включает соединения, в которых с пептидом по настоящему изобретению скоординировано любое количество молекул растворителя, и предпочтительно гидрат.[ 0066 ] The term "solvate" of a peptide of the present invention or a salt as described above includes compounds in which any number of solvent molecules, and preferably a hydrate, is coordinated to the peptide of the present invention.

[0067] Настоящее изобретение относится к пептиду как описано выше. При синтезе пептида по настоящему изобретению пептид можно химически синтезировать любыми способами жидкофазного синтеза пептидов и способами твердофазного синтеза пептидов. В рамках настоящего изобретения предпочтительным является пептид, синтезированный в соответствии со способом твердофазного синтеза пептидов. Способ твердофазного синтеза пептидов представляет собой один из часто используемых способов химического синтеза пептидов, который можно проводить, например, следующим образом: с использованием в качестве твердой фазы гранул полистиролового полимерного геля, имеющих диаметр 0,1 мм или сходный с ним, поверхность которых модифицирована аминогруппами, аминокислотную цепь удлиняют по одной посредством реакции дегидратации. После получения заданной последовательности пептида пептид отщепляют от твердофазной подложки с получением заданного вещества.[ 0067 ] The present invention relates to a peptide as described above. When synthesizing the peptide of the present invention, the peptide can be chemically synthesized by any of the liquid phase peptide synthesis methods and solid phase peptide synthesis methods. Within the scope of the present invention, a peptide synthesized according to the solid phase peptide synthesis method is preferred. The solid phase peptide synthesis method is one of the commonly used methods for the chemical synthesis of peptides, which can be carried out, for example, as follows: using as a solid phase polystyrene polymer gel beads having a diameter of 0.1 mm or similar, the surface of which is modified with amino groups , the amino acid chain is extended one at a time through a dehydration reaction. After obtaining the desired peptide sequence, the peptide is cleaved from the solid phase support to obtain the desired substance.

С использованием способа твердофазного синтеза стало возможным проведение синтеза рибосомального пептида, который трудно синтезировать в бактериях, введение не встречающейся в природе аминокислоты, такой как D-форма или замещенное тяжелым атомом соединение, модификация основной цепи пептида или белка и т.п. Когда твердофазным способом синтезируют длинную пептидную цепь из от 70 до более чем 100 пептидов, пептидные цепи можно синтезировать путем связывания двух пептидных цепей с использованием нативного способа химического лигирования.By using the solid phase synthesis method, it has become possible to carry out the synthesis of a ribosomal peptide which is difficult to synthesize in bacteria, the introduction of a non-naturally occurring amino acid such as a D-form or a heavy atom-substituted compound, modification of the backbone of a peptide or protein, and the like. When a long peptide chain of 70 to more than 100 peptides is synthesized by the solid phase method, peptide chains can be synthesized by linking two peptide chains using a native chemical ligation method.

[0068] Способ введения композиции по настоящему изобретению включает пероральное введение или парентеральное введение, и конкретные способы парентерального введения включают инъекционное введение, трансназальное введение, транспульмонарное введение, трансдермальное введение и т.п., но не ограничивается ими. В качестве примеров инъекционного введения, например, композицию по настоящему изобретению можно вводить системно или локально (например, подкожно, внутрикожным путем, эпидермальным путем, в глазное яблоко или на конъюнктиву века, в слизистую оболочку полости носа, на слизистую оболочку полости рта и желудочно-кишечного тракта, на вагинальную или внутриматочную слизистую оболочку, в поврежденную область и т.д.) путем внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, подкожной инъекции и т.п.[ 0068 ] The route of administration of the composition of the present invention includes oral administration or parenteral administration, and specific methods of parenteral administration include injection administration, transnasal administration, transpulmonary administration, transdermal administration, and the like, but are not limited to them. As examples of injectable administration, for example, the composition of the present invention can be administered systemically or locally (for example, subcutaneously, intradermally, epidermally, into the eyeball or on the conjunctiva of the eyelid, in the nasal mucosa, on the mucous membrane of the oral cavity and gastrointestinal intestinal tract, vaginal or intrauterine mucosa, damaged area, etc.) by intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, and the like.

[0069] Кроме того, способ введения композиции по настоящему изобретению включает, например, внутрисосудистое введение (внутриартериальное введение, внутривенное введение и т.д.), введение в кровь, внутримышечный введение, подкожное введение, внутрикожное введение и внутрибрюшинное введение, но не ограничивается ими.[ 0069 ] In addition, the administration method of the composition of the present invention includes, for example, intravascular administration (intra-arterial administration, intravenous administration, etc.), blood administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, and intraperitoneal administration, but is not limited to them.

[0070] Кроме того, область введения не ограничена и включает область ткани, нуждающуюся в регенерации, или соседнюю с ней область, область, отличную от ткани, нуждающейся в регенерации, или область, отдаленную или отличную от ткани, нуждающейся в регенерации. Например, область введения включают, но не ограничивается ими, кровь (внутриартериально, внутривенно и т.д.), мышцы, подкожную область, внутрикожную область и внутрибрюшинную область.[ 0070 ] In addition, the area of administration is not limited and includes the area of the tissue in need of regeneration, or the area adjacent to it, the area other than the tissue in need of regeneration, or the area distant or different from the tissue in need of regeneration. For example, the area of administration includes, but is not limited to, blood (intra-arterial, intravenous, etc.), muscles, subcutaneous region, intradermal region, and intraperitoneal region.

[0071] Кроме того, способ введения может быть выбран соответствующим образом в зависимости от возраста и симптомов пациентов. Когда вводят пептид по настоящему изобретению, например, может быть выбрана доза, находящаяся в диапазоне от 0,0000001 мг до 1000 мг на 1 кг массы тела на однократное введение. Альтернативно, например, может быть выбрана доза, находящаяся в диапазоне от 0,00001 до 100,000 мг/массы тела на пациента. Когда вводят клетки, которые секретируют пептид по настоящему изобретению, или вектор для генной терапии, в который встроена ДНК, кодирующая пептид, пептид можно вводить так, чтобы количество пептида находилось в указанном выше диапазоне. Однако фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не ограничивается этими дозами.[ 0071 ] In addition, the route of administration may be appropriately selected depending on the age and symptoms of the patients. When the peptide of the present invention is administered, for example, a dose ranging from 0.0000001 mg to 1000 mg per 1 kg of body weight per single administration may be selected. Alternatively, for example, a dose in the range of 0.00001 to 100.000 mg/body weight per patient may be selected. When cells that secrete the peptide of the present invention or a gene therapy vector into which DNA encoding the peptide is inserted are administered, the peptide can be administered so that the amount of the peptide is in the above range. However, the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to these doses.

[0072] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в соответствии с общепринятыми способами (например, Remington's Pharmaceutical Science, последнее издание, Mark Publishing Company, Easton, США), и может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или добавки. Примеры носителей и добавок включают, но не ограничиваются ими, например, поверхностно-активные вещества, эксципиенты, красители, отдушки, консерванты, стабилизаторы, буферы, суспендирующие вещества, обеспечивающие изотоничность средства, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, средства, усиливающие текучесть, вкусовые добавки и т.п., и можно соответствующим образом использовать другие общепринятые носители. Конкретные примеры включают легкую безводную кремниевую кислоту, лактозу, кристаллическую целлюлозу, маннит, крахмалы, кармеллозу кальций, кармеллозу натрий, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливинилпирролидон, желатин, триглицерид жирной кислоты средней цепи, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, белый сахар, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, неорганические соли и т.п.[ 0072 ] The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated according to conventional methods (eg, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, USA), and may further contain a pharmaceutically acceptable carrier or additives. Examples of carriers and additives include, but are not limited to, for example, surfactants, excipients, coloring agents, flavoring agents, preservatives, stabilizers, buffers, suspending agents, isotonic agents, binders, disintegrants, lubricants, flow agents, flavors and the like, and other conventional carriers may be appropriately used. Specific examples include light anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starches, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, medium chain fatty acid triglyceride, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, white sugar, carboxymethyl cellulose , corn starch, inorganic salts, etc.

[0073] Все ссылки уровня техники, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок.[ 0073 ] All prior art references cited in this specification are incorporated herein by reference.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[0074] Настоящее изобретение далее проиллюстрировано посредством приведенных ниже примеров, однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными ниже примерами.[ 0074 ] The present invention is further illustrated by means of the examples below, however, the present invention is not limited to the examples below.

[0075] Пример 1 [ 0075 ] Example 1

Синтез различных типов пептидов HMGB1Synthesis of various types of HMGB1 peptides

Пептид, состоящий из аминокислот в положениях с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44) и каждого из пяти типов пептидов, имеющих замену в аминокислотной последовательности в положении 43 и/или положении 44 пептида в положениях с 1 по 44 HMGB1 человека (с пептида-1 по пептид-5), синтезировали твердофазным способом.A peptide consisting of amino acids at positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44) and each of the five types of peptides having a substitution in the amino acid sequence at position 43 and/or position 44 of the peptide at positions 1 to 44 of human HMGB1 (c peptide -1 to peptide-5) were synthesized by the solid phase method.

2-44 GKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKK (SEQ ID NO: 400)2-44 GKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKK (SEQ ID NO: 400)

Пептид-1 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKP (SEQ ID NO: 1)Peptide-1 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKP (SEQ ID NO: 1)

Пептид-2 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPK (SEQ ID NO: 2)Peptide-2 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPK (SEQ ID NO: 2)

Пептид-3 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 3)Peptide-3 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 3)

Пептид-4 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKA (SEQ ID NO: 4)Peptide-4 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKA (SEQ ID NO: 4)

Пептид-5 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKE (SEQ ID NO: 5)Peptide-5 MGKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSKE (SEQ ID NO: 5)

[0076] Пример 2 [ 0076 ] Example 2

Определение активности миграции клетокDetermination of cell migration activity

Клетки линии стромальных клеток костномозгового происхождения мыши ST2 (RCB0224, RIKEN BioResource Research Center) извлекали из чашки с использованием TrypLE Express (Thermo Fisher Scientific) и собирали посредством центрифугирования при 25°C и 1500 об/мин в течение 5 минут. Клеточные остатки доводили до концентрации 7×10⁵ клеток/мл с использованием RPMI 1640/10% FBS/1% PenStrep (Gibco), и высевали в количестве 70 мкл/вставную ячейку планшета с 24 ячейками с вставкой для культивирования (Nippon Genetics Co., Ltd.). Через 24 часа вставку для культивирования извлекали и клетки промывали один раз RPMI 1640. Каждый из образцов пептидов (пептид положений с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44) и пять типов модифицированных пептидов пептиды с пептида-1 по пептид-5, полученных согласно примеру 1), каждый из которых был доведен до концентрации 10 мкМ средой для анализа (RPMI 1640/0,1% FBS) добавляли в количестве 550 мкл и клетки далее культивировали в течение ночи. В качестве отрицательного контроля (NC) добавляли только среду для анализа. После культивирования клетки фиксировали, окрашивали посредством DiffQuik и фотографировали. Степень миграции клеток каждой группе, исходя из сфотографированных изображений, оценивали с использованием пяти уровней оценки (-, ±, +, ++, +++). Кроме того, каждый из образцов пептидов подвергали трем испытаниям в одних и тех же условиях.Mouse bone marrow-derived stromal cell line ST2 (RCB0224, RIKEN BioResource Research Center) was plated using TrypLE Express (Thermo Fisher Scientific) and harvested by centrifugation at 25°C and 1500 rpm for 5 minutes. Cell residues were adjusted to a concentration of 7 x 10 ⁵ cells/mL using RPMI 1640/10% FBS/1% PenStrep (Gibco) and plated at 70 μl/well of a 24-well plate with culture insert (Nippon Genetics Co. , Ltd.). After 24 hours, the culture insert was removed and the cells were washed once with RPMI 1640. Each of the peptide samples (peptide positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44) and five types of modified peptides, peptides peptide-1 to peptide-5, obtained according to example 1), each of which was brought to a concentration of 10 μm in the assay medium (RPMI 1640/0.1% FBS) was added in an amount of 550 μl and the cells were further cultured overnight. As a negative control (NC), only assay medium was added. After culturing, the cells were fixed, stained with DiffQuik and photographed. The degree of cell migration of each group, based on the photographed images, was assessed using five levels of evaluation (-, ±, +, ++, +++). In addition, each of the peptide samples was subjected to three tests under the same conditions.

[0077] Результаты [ 0077 ] Results

Определяли наличие или отсутствие активности миграции пептида положений с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44), пяти типов модифицированных пептидов с пептида-1 по пептид-5, полученных согласно примеру 1, и NC. В результате, было обнаружено, что все из пяти типов модифицированных пептидов обладают активностью миграции (таблица 1).The presence or absence of migration activity of the peptide of positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44), the five types of modified peptides from peptide-1 to peptide-5 prepared according to example 1, and NC was determined. As a result, all of the five types of modified peptides were found to have migration activity (Table 1).

[Таблица 1][Table 1]

Таблица 1Table 1

1 испытание1 test 2 испытание2 test 3 испытание3 test NCNC -- ±± -- 2-442-44 ++++++ ++++++ ++++++ Пептид-1Peptide-1 ++++++ ++ ++++++ Пептид-2Peptide-2 ++++++ ++++ ++++++ Пептид-3Peptide-3 ++ ++ ++ Пептид-4Peptide-4 ++++ ++ ++++++ Пептид-5Peptide-5 ++++ ++++ ++++

[0078] Пример 3 [ 0078 ] Example 3

Стабильность пептидов в плазмеPlasma peptide stability

Цельную кровь, полученную от крыс Crl: CD (SD) с использованием антикоагулянта EDTA-2K, центрифугировали с получением пустой плазмы. Полученную плазму хранили на льду и использовали только в день испытания стабильности.Whole blood obtained from Crl: CD (SD) rats using the anticoagulant EDTA-2K was centrifuged to obtain empty plasma. The resulting plasma was kept on ice and used only on the day of the stability test.

Каждый из шести типов пептидов, использованных согласно примеру 2, получали в виде раствора в концентрации 375 мкг/мл с дистиллированной водой из исходного раствора, где каждый пептид был растворен в 0,1% водном растворе TFA в концентрации 1 мг/мл. Шестнадцать микролитров раствора добавляли к 1,184 мкл пустой плазмы, получая образец для тестирования стабильности (концентрация в анализе: 5 мкг/мл). Образцу для тестирования стабильности позволяли стоять на льду и 50 мкл (в каждый момент времени, 3 образца) собирали сразу после добавления и через 1, 3, 5, 15, 30 и 60 минут после добавления. К 50 мкл полученного образца добавляли 250 мкл раствора лимонной кислоты 270 ммоль/л/130 ммоль/л водного раствора EDTA-2K (4:1, об/об), 25 мкл 0,1% водного раствора TFA и 25 мкл раствора IS (0,1% водный раствор TFA с соединением в концентрации 4 мкг/мл, где каждый из девяти атомов углерода и одного атома азота фенилаланина в положении 18, положении 38 и положении 41 пептида положений с 1 по 44 HMGB1 человека заменен стабильным изотопом), и перемешивали. К смеси добавляли 350 мкл метанола и перемешивали, и далее к ней добавляли 100 мкл ацетонитрила и перемешивали, и смесь один раз замораживали с использованием сухого льда. Замороженную смесь размораживали при комнатной температуре, и супернатант, полученный центрифугированием, переносили в отдельный контейнер и перемешивали для применения в качестве образца для количественного определения.Each of the six types of peptides used according to Example 2 was prepared as a solution at a concentration of 375 μg/ml with distilled water from the stock solution, where each peptide was dissolved in a 0.1% TFA aqueous solution at a concentration of 1 mg/ml. Sixteen microliters of the solution was added to 1.184 µl of blank plasma to obtain a sample for stability testing (assay concentration: 5 µg/ml). The stability test sample was allowed to stand on ice and 50 μl (at each time point, 3 samples) was collected immediately after addition and 1, 3, 5, 15, 30 and 60 minutes after addition. To 50 µl of the resulting sample were added 250 µl of 270 mmol/L/130 mmol/L citric acid solution of EDTA-2K aqueous solution (4:1, v/v), 25 µl of 0.1% TFA aqueous solution, and 25 µl of IS solution ( 0.1% aqueous TFA with a compound at 4 μg/mL, wherein each of the nine carbons and one nitrogen of the phenylalanine at position 18, position 38, and position 41 of the human HMGB1 positions 1 to 44 peptide is replaced by a stable isotope), and mixed. To the mixture was added 350 μl of methanol and stirred, and then 100 μl of acetonitrile was added thereto and stirred, and the mixture was frozen once using dry ice. The frozen mixture was thawed at room temperature, and the supernatant obtained by centrifugation was transferred to a separate container and stirred to be used as a quantification sample.

[0079] Образцы для количественного определения вносили в высокоэффективный жидкостной хроматограф-тандемный квадрупольный масс-спектрометр для мониторинга ионов, характерных для каждого из пептидов. Из отдельно приготовленных образцов, концентрации в которых были известны, строили калибровочную кривую в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мкг/мл, и из областей пиков хроматограмм, полученных путем измерения каждого образца, получали обратную регрессию с получением концентрации пептидов в образцах. Концентрацию пептида в каждый момент времени усредняли и остаточный уровень (%), который вычисляли путем определения уровня сразу после добавления как 100, наносили на график против времени после добавления (фиг.1).[ 0079 ] Samples for quantitation were loaded onto a high performance liquid chromatograph-tandem quadrupole mass spectrometer to monitor ions characteristic of each of the peptides. From separately prepared samples, the concentrations of which were known, a calibration curve was built in the concentration range from 0.1 to 10 μg/ml, and from the peak areas of the chromatograms obtained by measuring each sample, an inverse regression was obtained to obtain the concentration of peptides in the samples. The peptide concentration at each time point was averaged and the residual level (%), which was calculated by determining the level immediately after addition as 100, plotted against time after addition (FIG. 1).

Результатыresults

В результате испытания стабильности в плазме крысы (на льду) пептида в положениях с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44) и пяти типов пептидов, в которых аминокислоты в положениях с 43 по 44 были модифицированными (с пептида-1 по пептид-5), уровни 2-44 были равными или более низкими, чем нижний предел количественного определения (0,5 мкг/мл) для образца через 15 минут или более после добавления. С другой стороны, было подтверждено, что все из пяти типов модифицированных пептидов, с пептида 1 по пептид-5 были стабильными по сравнению с 2-44 (фиг.1).As a result of stability testing in rat plasma (on ice) of the peptide at positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44) and five types of peptides in which the amino acids at positions 43 to 44 were modified (from peptide-1 to peptide-5 ), levels 2-44 were equal to or lower than the lower limit of quantitation (0.5 μg/ml) for the sample 15 minutes or more after addition. On the other hand, all of the five types of modified peptides, peptide 1 to peptide-5, were confirmed to be stable compared to 2-44 (FIG. 1).

[0080] Пример 4 [ 0080 ] Example 4

Синтез пептида HMGB1Synthesis of the HMGB1 peptide

Пептид, состоящий из последовательности, приведенной ниже, имеющей замену двух аминокислот на C-конце в пептиде положений с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44) (пептид-6), синтезировали твердофазным способом.A peptide consisting of the sequence below having a two amino acid substitution at the C-terminus in the peptide of positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44) (peptide-6) was synthesized by the solid phase method.

Пептид-6 GKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 403)Peptide-6 GKGDPKKPR GKMSSYAFFV QTCREEHKKK HPDASVNFSE FSPP (SEQ ID NO: 403)

[0081] Пример 5 [ 0081 ] Example 5

Клетки стромальной клеточной линии костномозгового происхождения мыши ST2 (RCB0224, RIKEN BioResource Research Center) извлекали из чашки с использованием 2,5 г/л трипсина/1 ммоль/л раствора EDTA (nacalai tesque), и собирали посредством центрифугирования при 25°C и 200 g в течение 3 минут. Клеточные осадки доводили до концентрации 8,6×10⁵ клеток/мл с использованием RPMI 1640/10% FBS /1% PenStrep (nacalai tesque), и высевали в количестве 70 мкл/вставную ячейку планшета с 24 ячейками с вставкой для культивирования (Nippon Genetics Co., Ltd.). Через 18 часов вставку для культивирования извлекали и клетки промывали один раз RPMI 1640. Каждый из образцов пептидов (пептид положений с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44) модифицированный пептид-6, полученный согласно примеру 4), каждый из которых был доведен до концентрации 10 мкМ средой для анализа (RPMI 1640/0,1% FBS) добавляли в количестве 1000 мкл и клетки далее культивировали в дополнительных 20 часов. В качестве отрицательного контроля (NC) добавляли только среду для анализа. Сразу после добавления среды для анализа и после культивирования в течение 20 часов клетки фотографировали. Из сфотографированного изображения степень миграции клеток каждой группы оценивали в качестве доли (%) площади, занимаемой клетками, мигрировавшими в эту область через 20 часов, относительно площади области для пустого образца, полученной путем культивирования вставки (область, в которой клетки не существуют в момент добавления среды для анализа).Mouse bone marrow-derived stromal cell line ST2 (RCB0224, RIKEN BioResource Research Center) was plated using 2.5 g/L trypsin/1 mmol/L EDTA solution (nacalai tesque) and harvested by centrifugation at 25°C and 200 g for 3 minutes. Cell pellets were adjusted to a concentration of 8.6 x 10 ⁵ cells/mL using RPMI 1640/10% FBS/1% PenStrep (nacalai tesque) and plated at 70 µl/well of a 24-well plate with culture insert (Nippon Genetics Co., Ltd.). After 18 hours, the culture insert was removed and the cells were washed once with RPMI 1640. Each of the peptide samples (peptide positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44) modified peptide-6, obtained according to example 4), each of which was adjusted to a concentration of 10 μM assay medium (RPMI 1640/0.1% FBS) was added in an amount of 1000 μl and the cells were further cultured for an additional 20 hours. As a negative control (NC), only assay medium was added. Immediately after adding the assay medium and after culturing for 20 hours, the cells were photographed. From the photographed image, the degree of cell migration of each group was evaluated as the proportion (%) of the area occupied by cells migrated to this area after 20 hours, relative to the area of the area for a blank sample obtained by culturing the insert (the area in which cells do not exist at the time of addition environment for analysis).

Результатыresults

Оценивали наличие или отсутствие активности миграции у пептида в положениях с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44), модифицированного пептида, полученного согласно примеру 4 (пептид-6), и NC. В результате было обнаружено, что модифицированный пептид (пептид-6) обладает тем же уровнем активности миграции, что и пептид в положениях с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44) (фиг.2).The presence or absence of migration activity of the peptide at positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44), the modified peptide prepared according to example 4 (peptide-6) and NC was assessed. As a result, the modified peptide (peptide-6) was found to have the same level of migration activity as the peptide at positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44) (FIG. 2).

[0082] Пример 6 [ 0082 ] Example 6

В 5-мл пробирку, в которую предварительно было помещено 60 мкл 10% EDTA-2K, помещали 3 мл цельной крови, полученной от крыс Crl: CD (SD), и содержимому позволяли стоять при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем центрифугировали при 4°C и при 3000 об/мин (1600 × g) в течение 10 минут. Супернатант собирали для применения в качестве пустой плазмы. Полученную плазму хранили на льду и использовали только в день испытания стабильности.Into a 5 ml tube, in which 60 μl of 10% EDTA-2K had previously been placed, 3 ml of whole blood obtained from Crl: CD (SD) rats was placed, and the contents were allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and then centrifuged at 4°C and at 3000 rpm (1600 x g) for 10 minutes. The supernatant was collected for use as blank plasma. The resulting plasma was kept on ice and used only on the day of the stability test.

Каждый из пептида в положениях с 2 по 44 HMGB1 человека (2-44), модифицированного пептида, полученного согласно примеру 1 (пептид-3), и модифицированного пептида, полученного согласно примеру 4 (пептид-6), получали в виде раствора в концентрации 375 мкг/мл с дистиллированной водой из исходного раствора, где каждый пептид был растворен в 0,1% водном растворе TFA в концентрации 1 мг/мл. Восемь микролитров раствора добавляли к 592 мкл пустой плазмы, получая образец для тестирования стабильности (концентрация в анализе: 5 мкг/мл). Образцу для тестирования стабильности позволяли стоять на льду и 50 мкл (в каждый момент времени, 3 образца) собирали сразу после добавления и через 30 и 60 минут после добавления. К 50 мкл полученного образца добавляли 250 мкл раствора лимонной кислоты 270 ммоль/л/130 ммоль/л водного раствора EDTA-2K (4:1, об/об), 50 мкл 0,1% водного раствора TFA и перемешивали. К смеси добавляли 350 мкл метанола и перемешивали, и далее к ней добавляли 100 мкл ацетонитрила и перемешивали, и смесь один раз замораживали с использованием сухого льда. Через 5-60 минут замороженную смесь размораживали при комнатной температуре, и супернатант, полученный центрифугированием при 4°C и при 14000 × g в течение 3 минут, собирали в количестве 400 мкл, сушили и отверждали с использованием центрифужного концентратора (Spin Dryer Light VC-36R, произведенный TAITEC CORPORATION), и растворяли в 200 мкл буфера 1% TFA/2% ACN и фильтровали с использованием фильтра (0,22 мкм) с получением образцов для количественного определения.Each of the peptide at positions 2 to 44 of human HMGB1 (2-44), the modified peptide obtained according to Example 1 (peptide-3), and the modified peptide obtained according to Example 4 (peptide-6) was obtained as a solution at a concentration of 375 μg/ml with distilled water from a stock solution where each peptide was dissolved in 0.1% TFA aqueous solution at a concentration of 1 mg/ml. Eight microliters of the solution was added to 592 µl of empty plasma to obtain a sample for stability testing (assay concentration: 5 µg/ml). The stability test sample was allowed to stand on ice and 50 μl (at each time point, 3 samples) was collected immediately after addition and 30 and 60 minutes after addition. To 50 µl of the obtained sample, 250 µl of 270 mmol/L/130 mmol/L EDTA-2K aqueous solution (4:1, v/v), 50 µl of 0.1% TFA aqueous solution were added and mixed. To the mixture was added 350 μl of methanol and stirred, and then 100 μl of acetonitrile was added thereto and stirred, and the mixture was frozen once using dry ice. After 5-60 minutes, the frozen mixture was thawed at room temperature, and the supernatant obtained by centrifugation at 4°C and at 14000 × g for 3 minutes was collected in an amount of 400 μl, dried and solidified using a centrifuge concentrator (Spin Dryer Light VC- 36R manufactured by TAITEC CORPORATION) and dissolved in 200 µl of 1% TFA/2% ACN buffer and filtered using a filter (0.22 µm) to obtain samples for quantitation.

Образцы для количественного определения вносили в высокоэффективный жидкостной хроматограф-тандемный квадрупольный масс-спектрометр для мониторинга ионов, характерных для каждого из пептидов. Из отдельно приготовленных образцов, концентрации в которых были известны, строили калибровочную кривую в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мкг/мл, и из областей пиков хроматограмм, полученных путем измерения каждого образца, получали обратную регрессию с получением концентрации пептидов в образцах. Концентрацию пептида в каждый момент времени усредняли и остаточный уровень (%), который вычисляли путем определения уровня сразу после добавления как 100, наносили на график против времени после добавления (фиг.3).The quantitation samples were loaded onto a high performance liquid chromatograph-tandem quadrupole mass spectrometer to monitor the ions characteristic of each of the peptides. From separately prepared samples, the concentrations of which were known, a calibration curve was built in the concentration range from 0.1 to 10 μg/ml, and from the peak areas of the chromatograms obtained by measuring each sample, an inverse regression was obtained to obtain the concentration of peptides in the samples. The peptide concentration at each time point was averaged and the residual level (%), which was calculated by determining the level immediately after addition as 100, plotted against time after addition (FIG. 3).

Результатыresults

В результате испытания стабильности в плазме крысы (на льду), было продемонстрировано, что уровень 2-44 был равным или меньшим чем нижний предел количественного определения (0,5 мкг/мл) в момент времени 30 минут после добавления. С другой стороны, было подтверждено, что как пептид-3, так и пептид-6 были стабильными по сравнению с 2-44. Кроме того, было обнаружено, что стабильность пептида-3 и пептида-6 находится на том же уровне (фиг.3).As a result of stability testing in rat plasma (on ice), it was demonstrated that the level of 2-44 was equal to or less than the lower limit of quantitation (0.5 μg/ml) at the time point of 30 minutes after addition. On the other hand, both peptide-3 and peptide-6 were confirmed to be stable compared to 2-44. In addition, it was found that the stability of peptide-3 and peptide-6 is at the same level (figure 3).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY

[0083] Пептид, его производное, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват по настоящему изобретению может быть использован в области регенеративной медицины.[ 0083 ] The peptide, derivative thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, or solvate thereof of the present invention can be used in the field of regenerative medicine.

--->--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

<110> SHIONOGI & CO.,LTD<110> SHIONOGI & CO.,LTD

GENOMIX CO.,LTD GENOMIX CO.,LTD

<120> ПЕПТИД ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНИ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ<120> PEPTIDE FOR INDUCING TISSUE REGENERATION AND ITS APPLICATIONS

<130> 18-010-PCTJP<130> 18-010-PCTJP

<150> JP 2017-085793<150> JP 2017-085793

<151> 2017-04-25<151> 2017-04-25

<160> 403<160> 403

<170> PatentIn version 3.5<170>PatentIn version 3.5

<210> 1<210> 1

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<223> <223>

<400> 1<400> 1

Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr

1 5 10 15 1 5 10 15

Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Pro

35 40 35 40

<210> 2<210> 2

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 2<400> 2

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Lys

35 40 35 40

<210> 3<210> 3

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 3<400> 3

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Pro

35 40 35 40

<210> 4<210> 4

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 4<400> 4

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Ala

35 40 35 40

<210> 5<210> 5

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 5<400> 5

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Glu

35 40 35 40

<210> 6<210> 6

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 6<400> 6

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Ala

35 40 35 40

<210> 7<210> 7

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 7<400> 7

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Cys

35 40 35 40

<210> 8<210> 8

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 8<400> 8

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Asp

35 40 35 40

<210> 9<210> 9

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 9<400> 9

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Glu

35 40 35 40

<210> 10<210> 10

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 10<400> 10

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Phe

35 40 35 40

<210> 11<210> 11

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 11<400> 11

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Gly

35 40 35 40

<210> 12<210> 12

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 12<400> 12

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala His

35 40 35 40

<210> 13<210> 13

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 13<400> 13

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Ile

35 40 35 40

<210> 14<210> 14

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 14<400> 14

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Lys

35 40 35 40

<210> 15<210> 15

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 15<400> 15

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Leu

35 40 35 40

<210> 16<210> 16

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 16<400> 16

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Met

35 40 35 40

<210> 17<210> 17

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 17<400> 17

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Asn

35 40 35 40

<210> 18<210> 18

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 18<400> 18

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Pro

35 40 35 40

<210> 19<210> 19

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 19<400> 19

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Gln

35 40 35 40

<210> 20<210> 20

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 20<400> 20

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Arg

35 40 35 40

<210> 21<210> 21

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 21<400> 21

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Ser

35 40 35 40

<210> 22<210> 22

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 22<400> 22

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Thr

35 40 35 40

<210> 23<210> 23

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 23<400> 23

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Val

35 40 35 40

<210> 24<210> 24

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 24<400> 24

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Trp

35 40 35 40

<210> 25<210> 25

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 25<400> 25

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ala Tyr

35 40 35 40

<210> 26<210> 26

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 26<400> 26

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Ala

35 40 35 40

<210> 27<210> 27

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 27<400> 27

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Cys

35 40 35 40

<210> 28<210> 28

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 28<400> 28

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Asp

35 40 35 40

<210> 29<210> 29

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 29<400> 29

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Glu

35 40 35 40

<210> 30<210> 30

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 30<400> 30

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Phe

35 40 35 40

<210> 31<210> 31

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 31<400> 31

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Gly

35 40 35 40

<210> 32<210> 32

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 32<400> 32

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys His

35 40 35 40

<210> 33<210> 33

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 33<400> 33

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Ile

35 40 35 40

<210> 34<210> 34

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 34<400> 34

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Lys

35 40 35 40

<210> 35<210> 35

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 35<400> 35

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Leu

35 40 35 40

<210> 36<210> 36

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 36<400> 36

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Met

35 40 35 40

<210> 37<210> 37

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 37<400> 37

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Asn

35 40 35 40

<210> 38<210> 38

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 38<400> 38

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Pro

35 40 35 40

<210> 39<210> 39

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 39<400> 39

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Gln

35 40 35 40

<210> 40<210> 40

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 40<400> 40

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Arg

35 40 35 40

<210> 41<210> 41

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 41<400> 41

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Ser

35 40 35 40

<210> 42<210> 42

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 42<400> 42

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Thr

35 40 35 40

<210> 43<210> 43

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 43<400> 43

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Val

35 40 35 40

<210> 44<210> 44

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 44<400> 44

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Trp

35 40 35 40

<210> 45<210> 45

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 45<400> 45

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Cys Tyr

35 40 35 40

<210> 46<210> 46

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 46<400> 46

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Ala

35 40 35 40

<210> 47<210> 47

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 47<400> 47

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Cys

35 40 35 40

<210> 48<210> 48

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 48<400> 48

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Asp

35 40 35 40

<210> 49<210> 49

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 49<400> 49

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Glu

35 40 35 40

<210> 50<210> 50

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 50<400> 50

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Phe

35 40 35 40

<210> 51<210> 51

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 51<400> 51

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Gly

35 40 35 40

<210> 52<210> 52

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 52<400> 52

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp His

35 40 35 40

<210> 53<210> 53

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 53<400> 53

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Ile

35 40 35 40

<210> 54<210> 54

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 54<400> 54

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Lys

35 40 35 40

<210> 55<210> 55

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 55<400> 55

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Leu

35 40 35 40

<210> 56<210> 56

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 56<400> 56

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Met

35 40 35 40

<210> 57<210> 57

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 57<400> 57

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Asn

35 40 35 40

<210> 58<210> 58

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 58<400> 58

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Pro

35 40 35 40

<210> 59<210> 59

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 59<400> 59

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Gln

35 40 35 40

<210> 60<210> 60

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 60<400> 60

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Arg

35 40 35 40

<210> 61<210> 61

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 61<400> 61

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Ser

35 40 35 40

<210> 62<210> 62

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 62<400> 62

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Thr

35 40 35 40

<210> 63<210> 63

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 63<400> 63

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Val

35 40 35 40

<210> 64<210> 64

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 64<400> 64

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Trp

35 40 35 40

<210> 65<210> 65

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 65<400> 65

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asp Tyr

35 40 35 40

<210> 66<210> 66

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 66<400> 66

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Ala

35 40 35 40

<210> 67<210> 67

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 67<400> 67

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Cys

35 40 35 40

<210> 68<210> 68

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 68<400> 68

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Asp

35 40 35 40

<210> 69<210> 69

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 69<400> 69

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Glu

35 40 35 40

<210> 70<210> 70

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 70<400> 70

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Phe

35 40 35 40

<210> 71<210> 71

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 71<400> 71

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Gly

35 40 35 40

<210> 72<210> 72

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 72<400> 72

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu His

35 40 35 40

<210> 73<210> 73

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 73<400> 73

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Ile

35 40 35 40

<210> 74<210> 74

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 74<400> 74

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Lys

35 40 35 40

<210> 75<210> 75

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 75<400> 75

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Leu

35 40 35 40

<210> 76<210> 76

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 76<400> 76

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Met

35 40 35 40

<210> 77<210> 77

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 77<400> 77

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Asn

35 40 35 40

<210> 78<210> 78

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 78<400> 78

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Pro

35 40 35 40

<210> 79<210> 79

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 79<400> 79

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Gln

35 40 35 40

<210> 80<210> 80

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 80<400> 80

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Arg

35 40 35 40

<210> 81<210> 81

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 81<400> 81

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Ser

35 40 35 40

<210> 82<210> 82

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 82<400> 82

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Thr

35 40 35 40

<210> 83<210> 83

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 83<400> 83

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Val

35 40 35 40

<210> 84<210> 84

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 84<400> 84

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Trp

35 40 35 40

<210> 85<210> 85

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 85<400> 85

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Glu Tyr

35 40 35 40

<210> 86<210> 86

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 86<400> 86

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Ala

35 40 35 40

<210> 87<210> 87

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 87<400> 87

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Cys

35 40 35 40

<210> 88<210> 88

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 88<400> 88

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Asp

35 40 35 40

<210> 89<210> 89

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 89<400> 89

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Glu

35 40 35 40

<210> 90<210> 90

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 90<400> 90

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Phe

35 40 35 40

<210> 91<210> 91

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 91<400> 91

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Gly

35 40 35 40

<210> 92<210> 92

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 92<400> 92

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe His

35 40 35 40

<210> 93<210> 93

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 93<400> 93

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Ile

35 40 35 40

<210> 94<210> 94

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 94<400> 94

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Lys

35 40 35 40

<210> 95<210> 95

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 95<400> 95

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Leu

35 40 35 40

<210> 96<210> 96

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 96<400> 96

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Met

35 40 35 40

<210> 97<210> 97

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 97<400> 97

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Asn

35 40 35 40

<210> 98<210> 98

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 98<400> 98

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Pro

35 40 35 40

<210> 99<210> 99

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 99<400> 99

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Gln

35 40 35 40

<210> 100<210> 100

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 100<400> 100

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Arg

35 40 35 40

<210> 101<210> 101

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 101<400> 101

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Ser

35 40 35 40

<210> 102<210> 102

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 102<400> 102

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Thr

35 40 35 40

<210> 103<210> 103

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 103<400> 103

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Val

35 40 35 40

<210> 104<210> 104

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 104<400> 104

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Trp

35 40 35 40

<210> 105<210> 105

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 105<400> 105

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Phe Tyr

35 40 35 40

<210> 106<210> 106

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 106<400> 106

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Ala

35 40 35 40

<210> 107<210> 107

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 107<400> 107

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Cys

35 40 35 40

<210> 108<210> 108

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 108<400> 108

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Asp

35 40 35 40

<210> 109<210> 109

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 109<400> 109

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Glu

35 40 35 40

<210> 110<210> 110

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 110<400> 110

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Phe

35 40 35 40

<210> 111<210> 111

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 111<400> 111

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Gly

35 40 35 40

<210> 112<210> 112

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 112<400> 112

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly His

35 40 35 40

<210> 113<210> 113

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 113<400> 113

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Ile

35 40 35 40

<210> 114<210> 114

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 114<400> 114

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Lys

35 40 35 40

<210> 115<210> 115

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 115<400> 115

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Leu

35 40 35 40

<210> 116<210> 116

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 116<400> 116

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Met

35 40 35 40

<210> 117<210> 117

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 117<400> 117

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Asn

35 40 35 40

<210> 118<210> 118

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 118<400> 118

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Pro

35 40 35 40

<210> 119<210> 119

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 119<400> 119

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Gln

35 40 35 40

<210> 120<210> 120

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 120<400> 120

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Arg

35 40 35 40

<210> 121<210> 121

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 121<400> 121

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Ser

35 40 35 40

<210> 122<210> 122

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 122<400> 122

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Thr

35 40 35 40

<210> 123<210> 123

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 123<400> 123

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Val

35 40 35 40

<210> 124<210> 124

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 124<400> 124

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Trp

35 40 35 40

<210> 125<210> 125

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 125<400> 125

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gly Tyr

35 40 35 40

<210> 126<210> 126

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 126<400> 126

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Ala

35 40 35 40

<210> 127<210> 127

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 127<400> 127

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Cys

35 40 35 40

<210> 128<210> 128

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 128<400> 128

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Asp

35 40 35 40

<210> 129<210> 129

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 129<400> 129

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Glu

35 40 35 40

<210> 130<210> 130

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 130<400> 130

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Phe

35 40 35 40

<210> 131<210> 131

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 131<400> 131

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Gly

35 40 35 40

<210> 132<210> 132

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 132<400> 132

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His His

35 40 35 40

<210> 133<210> 133

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 133<400> 133

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Ile

35 40 35 40

<210> 134<210> 134

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 134<400> 134

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Lys

35 40 35 40

<210> 135<210> 135

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 135<400> 135

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Leu

35 40 35 40

<210> 136<210> 136

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 136<400> 136

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Met

35 40 35 40

<210> 137<210> 137

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 137<400> 137

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Asn

35 40 35 40

<210> 138<210> 138

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 138<400> 138

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Pro

35 40 35 40

<210> 139<210> 139

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 139<400> 139

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Gln

35 40 35 40

<210> 140<210> 140

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 140<400> 140

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Arg

35 40 35 40

<210> 141<210> 141

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 141<400> 141

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Ser

35 40 35 40

<210> 142<210> 142

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 142<400> 142

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Thr

35 40 35 40

<210> 143<210> 143

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 143<400> 143

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Val

35 40 35 40

<210> 144<210> 144

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 144<400> 144

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Trp

35 40 35 40

<210> 145<210> 145

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 145<400> 145

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser His Tyr

35 40 35 40

<210> 146<210> 146

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 146<400> 146

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Ala

35 40 35 40

<210> 147<210> 147

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 147<400> 147

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Cys

35 40 35 40

<210> 148<210> 148

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 148<400> 148

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Asp

35 40 35 40

<210> 149<210> 149

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 149<400> 149

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Glu

35 40 35 40

<210> 150<210> 150

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 150<400> 150

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Phe

35 40 35 40

<210> 151<210> 151

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 151<400> 151

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Gly

35 40 35 40

<210> 152<210> 152

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 152<400> 152

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile His

35 40 35 40

<210> 153<210> 153

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 153<400> 153

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Ile

35 40 35 40

<210> 154<210> 154

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 154<400> 154

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Lys

35 40 35 40

<210> 155<210> 155

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 155<400> 155

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Leu

35 40 35 40

<210> 156<210> 156

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 156<400> 156

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Met

35 40 35 40

<210> 157<210> 157

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 157<400> 157

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Asn

35 40 35 40

<210> 158<210> 158

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 158<400> 158

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Pro

35 40 35 40

<210> 159<210> 159

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 159<400> 159

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Gln

35 40 35 40

<210> 160<210> 160

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 160<400> 160

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Arg

35 40 35 40

<210> 161<210> 161

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 161<400> 161

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Ser

35 40 35 40

<210> 162<210> 162

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 162<400> 162

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Thr

35 40 35 40

<210> 163<210> 163

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 163<400> 163

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Val

35 40 35 40

<210> 164<210> 164

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 164<400> 164

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Trp

35 40 35 40

<210> 165<210> 165

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 165<400> 165

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ile Tyr

35 40 35 40

<210> 166<210> 166

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 166<400> 166

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Cys

35 40 35 40

<210> 167<210> 167

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 167<400> 167

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Asp

35 40 35 40

<210> 168<210> 168

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 168<400> 168

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Phe

35 40 35 40

<210> 169<210> 169

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 169<400> 169

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Gly

35 40 35 40

<210> 170<210> 170

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 170<400> 170

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys His

35 40 35 40

<210> 171<210> 171

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 171<400> 171

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Ile

35 40 35 40

<210> 172<210> 172

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 172<400> 172

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Leu

35 40 35 40

<210> 173<210> 173

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 173<400> 173

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Met

35 40 35 40

<210> 174<210> 174

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 174<400> 174

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Asn

35 40 35 40

<210> 175<210> 175

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 175<400> 175

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Gln

35 40 35 40

<210> 176<210> 176

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 176<400> 176

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Arg

35 40 35 40

<210> 177<210> 177

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 177<400> 177

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Ser

35 40 35 40

<210> 178<210> 178

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 178<400> 178

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Thr

35 40 35 40

<210> 179<210> 179

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 179<400> 179

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Val

35 40 35 40

<210> 180<210> 180

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 180<400> 180

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Trp

35 40 35 40

<210> 181<210> 181

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 181<400> 181

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Tyr

35 40 35 40

<210> 182<210> 182

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 182<400> 182

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Ala

35 40 35 40

<210> 183<210> 183

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 183<400> 183

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Cys

35 40 35 40

<210> 184<210> 184

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 184<400> 184

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Asp

35 40 35 40

<210> 185<210> 185

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 185<400> 185

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Glu

35 40 35 40

<210> 186<210> 186

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 186<400> 186

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Phe

35 40 35 40

<210> 187<210> 187

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 187<400> 187

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Gly

35 40 35 40

<210> 188<210> 188

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 188<400> 188

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu His

35 40 35 40

<210> 189<210> 189

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 189<400> 189

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Ile

35 40 35 40

<210> 190<210> 190

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 190<400> 190

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Lys

35 40 35 40

<210> 191<210> 191

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 191<400> 191

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Leu

35 40 35 40

<210> 192<210> 192

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 192<400> 192

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Met

35 40 35 40

<210> 193<210> 193

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 193<400> 193

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Asn

35 40 35 40

<210> 194<210> 194

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 194<400> 194

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Pro

35 40 35 40

<210> 195<210> 195

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 195<400> 195

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Gln

35 40 35 40

<210> 196<210> 196

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 196<400> 196

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Arg

35 40 35 40

<210> 197<210> 197

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 197<400> 197

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Ser

35 40 35 40

<210> 198<210> 198

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 198<400> 198

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Thr

35 40 35 40

<210> 199<210> 199

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 199<400> 199

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Val

35 40 35 40

<210> 200<210> 200

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 200<400> 200

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Trp

35 40 35 40

<210> 201<210> 201

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 201<400> 201

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Leu Tyr

35 40 35 40

<210> 202<210> 202

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 202<400> 202

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Ala

35 40 35 40

<210> 203<210> 203

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 203<400> 203

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Cys

35 40 35 40

<210> 204<210> 204

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 204<400> 204

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Asp

35 40 35 40

<210> 205<210> 205

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 205<400> 205

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Glu

35 40 35 40

<210> 206<210> 206

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 206<400> 206

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Phe

35 40 35 40

<210> 207<210> 207

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 207<400> 207

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Gly

35 40 35 40

<210> 208<210> 208

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 208<400> 208

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met His

35 40 35 40

<210> 209<210> 209

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 209<400> 209

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Ile

35 40 35 40

<210> 210<210> 210

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 210<400> 210

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Lys

35 40 35 40

<210> 211<210> 211

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 211<400> 211

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Leu

35 40 35 40

<210> 212<210> 212

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 212<400> 212

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Met

35 40 35 40

<210> 213<210> 213

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 213<400> 213

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Asn

35 40 35 40

<210> 214<210> 214

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 214<400> 214

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Pro

35 40 35 40

<210> 215<210> 215

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 215<400> 215

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Gln

35 40 35 40

<210> 216<210> 216

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 216<400> 216

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Arg

35 40 35 40

<210> 217<210> 217

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 217<400> 217

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Ser

35 40 35 40

<210> 218<210> 218

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 218<400> 218

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Thr

35 40 35 40

<210> 219<210> 219

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 219<400> 219

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Val

35 40 35 40

<210> 220<210> 220

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 220<400> 220

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Trp

35 40 35 40

<210> 221<210> 221

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 221<400> 221

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Met Tyr

35 40 35 40

<210> 222<210> 222

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 222<400> 222

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Ala

35 40 35 40

<210> 223<210> 223

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 223<400> 223

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Cys

35 40 35 40

<210> 224<210> 224

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 224<400> 224

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Asp

35 40 35 40

<210> 225<210> 225

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 225<400> 225

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Glu

35 40 35 40

<210> 226<210> 226

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 226<400> 226

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Phe

35 40 35 40

<210> 227<210> 227

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 227<400> 227

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Gly

35 40 35 40

<210> 228<210> 228

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 228<400> 228

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn His

35 40 35 40

<210> 229<210> 229

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 229<400> 229

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Ile

35 40 35 40

<210> 230<210> 230

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 230<400> 230

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Lys

35 40 35 40

<210> 231<210> 231

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 231<400> 231

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Leu

35 40 35 40

<210> 232<210> 232

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 232<400> 232

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Met

35 40 35 40

<210> 233<210> 233

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 233<400> 233

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Asn

35 40 35 40

<210> 234<210> 234

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 234<400> 234

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Pro

35 40 35 40

<210> 235<210> 235

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 235<400> 235

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Gln

35 40 35 40

<210> 236<210> 236

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 236<400> 236

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Arg

35 40 35 40

<210> 237<210> 237

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 237<400> 237

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Ser

35 40 35 40

<210> 238<210> 238

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 238<400> 238

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Thr

35 40 35 40

<210> 239<210> 239

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 239<400> 239

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Val

35 40 35 40

<210> 240<210> 240

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 240<400> 240

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Trp

35 40 35 40

<210> 241<210> 241

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 241<400> 241

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Tyr

35 40 35 40

<210> 242<210> 242

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 242<400> 242

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro AlaAsp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Ala

35 40 35 40

<210> 243<210> 243

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 243<400> 243

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Cys

35 40 35 40

<210> 244<210> 244

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 244<400> 244

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Asp

35 40 35 40

<210> 245<210> 245

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 245<400> 245

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Glu

35 40 35 40

<210> 246<210> 246

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 246<400> 246

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Phe

35 40 35 40

<210> 247<210> 247

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 247<400> 247

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Gly

35 40 35 40

<210> 248<210> 248

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 248<400> 248

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro His

35 40 35 40

<210> 249<210> 249

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 249<400> 249

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Ile

35 40 35 40

<210> 250<210> 250

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 250<400> 250

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro LeuAsp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Leu

35 40 35 40

<210> 251<210> 251

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 251<400> 251

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Met

35 40 35 40

<210> 252<210> 252

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 252<400> 252

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Asn

35 40 35 40

<210> 253<210> 253

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 253<400> 253

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Gln

35 40 35 40

<210> 254<210> 254

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 254<400> 254

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Arg

35 40 35 40

<210> 255<210> 255

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 255<400> 255

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Ser

35 40 35 40

<210> 256<210> 256

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 256<400> 256

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Thr

35 40 35 40

<210> 257<210> 257

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 257<400> 257

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Val

35 40 35 40

<210> 258<210> 258

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 258<400> 258

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Trp

35 40 35 40

<210> 259<210> 259

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 259<400> 259

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Tyr

35 40 35 40

<210> 260<210> 260

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 260<400> 260

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Ala

35 40 35 40

<210> 261<210> 261

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 261<400> 261

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Cys

35 40 35 40

<210> 262<210> 262

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 262<400> 262

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Asp

35 40 35 40

<210> 263<210> 263

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 263<400> 263

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Glu

35 40 35 40

<210> 264<210> 264

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 264<400> 264

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Phe

35 40 35 40

<210> 265<210> 265

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 265<400> 265

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Gly

35 40 35 40

<210> 266<210> 266

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 266<400> 266

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln His

35 40 35 40

<210> 267<210> 267

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 267<400> 267

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Ile

35 40 35 40

<210> 268<210> 268

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 268<400> 268

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Lys

35 40 35 40

<210> 269<210> 269

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 269<400> 269

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln LeuAsp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Leu

35 40 35 40

<210> 270<210> 270

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 270<400> 270

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Met

35 40 35 40

<210> 271<210> 271

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 271<400> 271

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Asn

35 40 35 40

<210> 272<210> 272

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 272<400> 272

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Pro

35 40 35 40

<210> 273<210> 273

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 273<400> 273

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Gln

35 40 35 40

<210> 274<210> 274

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 274<400> 274

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Arg

35 40 35 40

<210> 275<210> 275

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 275<400> 275

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Ser

35 40 35 40

<210> 276<210> 276

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 276<400> 276

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Thr

35 40 35 40

<210> 277<210> 277

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 277<400> 277

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Val

35 40 35 40

<210> 278<210> 278

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 278<400> 278

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Trp

35 40 35 40

<210> 279<210> 279

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 279<400> 279

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Tyr

35 40 35 40

<210> 280<210> 280

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 280<400> 280

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Ala

35 40 35 40

<210> 281<210> 281

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 281<400> 281

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Cys

35 40 35 40

<210> 282<210> 282

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 282<400> 282

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Asp

35 40 35 40

<210> 283<210> 283

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 283<400> 283

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Glu

35 40 35 40

<210> 284<210> 284

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 284<400> 284

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Phe

35 40 35 40

<210> 285<210> 285

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 285<400> 285

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Gly

35 40 35 40

<210> 286<210> 286

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 286<400> 286

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg His

35 40 35 40

<210> 287<210> 287

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223> <223>

<400> 287<400> 287

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Ile

35 40 35 40

<210> 288<210> 288

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 288<400> 288

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Lys

35 40 35 40

<210> 289<210> 289

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 289<400> 289

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Leu

35 40 35 40

<210> 290<210> 290

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 290<400> 290

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Met

35 40 35 40

<210> 291<210> 291

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 291<400> 291

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Asn

35 40 35 40

<210> 292<210> 292

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 292<400> 292

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Pro

35 40 35 40

<210> 293<210> 293

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 293<400> 293

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Gln

35 40 35 40

<210> 294<210> 294

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 294<400> 294

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Arg

35 40 35 40

<210> 295<210> 295

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 295<400> 295

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Ser

35 40 35 40

<210> 296<210> 296

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 296<400> 296

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Thr

35 40 35 40

<210> 297<210> 297

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 297<400> 297

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Val

35 40 35 40

<210> 298<210> 298

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 298<400> 298

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Trp

35 40 35 40

<210> 299<210> 299

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 299<400> 299

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Arg Tyr

35 40 35 40

<210> 300<210> 300

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 300<400> 300

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Ala

35 40 35 40

<210> 301<210> 301

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 301<400> 301

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Cys

35 40 35 40

<210> 302<210> 302

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 302<400> 302

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Asp

35 40 35 40

<210> 303<210> 303

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 303<400> 303

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Glu

35 40 35 40

<210> 304<210> 304

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 304<400> 304

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Phe

35 40 35 40

<210> 305<210> 305

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 305<400> 305

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Gly

35 40 35 40

<210> 306<210> 306

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 306<400> 306

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser His

35 40 35 40

<210> 307<210> 307

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 307<400> 307

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Ile

35 40 35 40

<210> 308<210> 308

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 308<400> 308

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Lys

35 40 35 40

<210> 309<210> 309

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 309<400> 309

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Leu

35 40 35 40

<210> 310<210> 310

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 310<400> 310

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Met

35 40 35 40

<210> 311<210> 311

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 311<400> 311

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Asn

35 40 35 40

<210> 312<210> 312

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 312<400> 312

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Pro

35 40 35 40

<210> 313<210> 313

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 313<400> 313

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Gln

35 40 35 40

<210> 314<210> 314

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 314<400> 314

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Arg

35 40 35 40

<210> 315<210> 315

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 315<400> 315

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Ser

35 40 35 40

<210> 316<210> 316

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 316<400> 316

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Thr

35 40 35 40

<210> 317<210> 317

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 317<400> 317

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Val

35 40 35 40

<210> 318<210> 318

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 318<400> 318

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Trp

35 40 35 40

<210> 319<210> 319

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 319<400> 319

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Ser Tyr

35 40 35 40

<210> 320<210> 320

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 320<400> 320

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Ala

35 40 35 40

<210> 321<210> 321

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 321<400> 321

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Cys

35 40 35 40

<210> 322<210> 322

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 322<400> 322

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Asp

35 40 35 40

<210> 323<210> 323

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 323<400> 323

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Glu

35 40 35 40

<210> 324<210> 324

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 324<400> 324

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Phe

35 40 35 40

<210> 325<210> 325

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 325<400> 325

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Gly

35 40 35 40

<210> 326<210> 326

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 326<400> 326

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr His

35 40 35 40

<210> 327<210> 327

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 327<400> 327

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Ile

35 40 35 40

<210> 328<210> 328

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 328<400> 328

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Lys

35 40 35 40

<210> 329<210> 329

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 329<400> 329

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Leu

35 40 35 40

<210> 330<210> 330

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 330<400> 330

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Met

35 40 35 40

<210> 331<210> 331

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 331<400> 331

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Asn

35 40 35 40

<210> 332<210> 332

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 332<400> 332

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Pro

35 40 35 40

<210> 333<210> 333

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 333<400> 333

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Gln

35 40 35 40

<210> 334<210> 334

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 334<400> 334

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Arg

35 40 35 40

<210> 335<210> 335

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 335<400> 335

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Ser

35 40 35 40

<210> 336<210> 336

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 336<400> 336

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Thr

35 40 35 40

<210> 337<210> 337

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 337<400> 337

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Val

35 40 35 40

<210> 338<210> 338

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 338<400> 338

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Trp

35 40 35 40

<210> 339<210> 339

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 339<400> 339

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Thr Tyr

35 40 35 40

<210> 340<210> 340

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 340<400> 340

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Ala

35 40 35 40

<210> 341<210> 341

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 341<400> 341

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Cys

35 40 35 40

<210> 342<210> 342

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 342<400> 342

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Asp

35 40 35 40

<210> 343<210> 343

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 343<400> 343

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Glu

35 40 35 40

<210> 344<210> 344

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 344<400> 344

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Phe

35 40 35 40

<210> 345<210> 345

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 345<400> 345

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Gly

35 40 35 40

<210> 346<210> 346

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 346<400> 346

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val His

35 40 35 40

<210> 347<210> 347

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 347<400> 347

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Ile

35 40 35 40

<210> 348<210> 348

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 348<400> 348

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Lys

35 40 35 40

<210> 349<210> 349

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 349<400> 349

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Leu

35 40 35 40

<210> 350<210> 350

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 350<400> 350

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Met

35 40 35 40

<210> 351<210> 351

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 351<400> 351

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Asn

35 40 35 40

<210> 352<210> 352

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 352<400> 352

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Pro

35 40 35 40

<210> 353<210> 353

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 353<400> 353

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Gln

35 40 35 40

<210> 354<210> 354

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 354<400> 354

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Arg

35 40 35 40

<210> 355<210> 355

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 355<400> 355

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Ser

35 40 35 40

<210> 356<210> 356

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 356<400> 356

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Thr

35 40 35 40

<210> 357<210> 357

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 357<400> 357

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Val

35 40 35 40

<210> 358<210> 358

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 358<400> 358

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Trp

35 40 35 40

<210> 359<210> 359

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 359<400> 359

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Val Tyr

35 40 35 40

<210> 360<210> 360

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 360<400> 360

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Ala

35 40 35 40

<210> 361<210> 361

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 361<400> 361

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Cys

35 40 35 40

<210> 362<210> 362

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 362<400> 362

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Asp

35 40 35 40

<210> 363<210> 363

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 363<400> 363

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Glu

35 40 35 40

<210> 364<210> 364

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 364<400> 364

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Phe

35 40 35 40

<210> 365<210> 365

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 365<400> 365

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Gly

35 40 35 40

<210> 366<210> 366

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 366<400> 366

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp His

35 40 35 40

<210> 367<210> 367

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 367<400> 367

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Ile

35 40 35 40

<210> 368<210> 368

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 368<400> 368

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Lys

35 40 35 40

<210> 369<210> 369

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 369<400> 369

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Leu

35 40 35 40

<210> 370<210> 370

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 370<400> 370

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Met

35 40 35 40

<210> 371<210> 371

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 371<400> 371

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Asn

35 40 35 40

<210> 372<210> 372

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 372<400> 372

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Pro

35 40 35 40

<210> 373<210> 373

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 373<400> 373

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Gln

35 40 35 40

<210> 374<210> 374

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 374<400> 374

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Arg

35 40 35 40

<210> 375<210> 375

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 375<400> 375

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Ser

35 40 35 40

<210> 376<210> 376

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 376<400> 376

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Thr

35 40 35 40

<210> 377<210> 377

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 377<400> 377

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Val

35 40 35 40

<210> 378<210> 378

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 378<400> 378

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Trp

35 40 35 40

<210> 379<210> 379

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 379<400> 379

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Trp Tyr

35 40 35 40

<210> 380<210> 380

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 380<400> 380

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Ala

35 40 35 40

<210> 381<210> 381

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 381<400> 381

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Cys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Cys

35 40 35 40

<210> 382<210> 382

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 382<400> 382

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Asp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Asp

35 40 35 40

<210> 383<210> 383

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 383<400> 383

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Glu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Glu

35 40 35 40

<210> 384<210> 384

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 384<400> 384

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Phe Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Phe

35 40 35 40

<210> 385<210> 385

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 385<400> 385

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Gly Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Gly

35 40 35 40

<210> 386<210> 386

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 386<400> 386

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr His Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr His

35 40 35 40

<210> 387<210> 387

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 387<400> 387

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Ile Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Ile

35 40 35 40

<210> 388<210> 388

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 388<400> 388

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Lys

35 40 35 40

<210> 389<210> 389

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 389<400> 389

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Leu Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Leu

35 40 35 40

<210> 390<210> 390

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 390<400> 390

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Met Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Met

35 40 35 40

<210> 391<210> 391

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 391<400> 391

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Asn Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Asn

35 40 35 40

<210> 392<210> 392

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 392<400> 392

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Pro

35 40 35 40

<210> 393<210> 393

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 393<400> 393

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Gln Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Gln

35 40 35 40

<210> 394<210> 394

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 394<400> 394

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Arg

35 40 35 40

<210> 395<210> 395

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 395<400> 395

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Ser

35 40 35 40

<210> 396<210> 396

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 396<400> 396

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Thr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Thr

35 40 35 40

<210> 397<210> 397

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 397<400> 397

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Val Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Val

35 40 35 40

<210> 398<210> 398

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 398<400> 398

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Trp Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Trp

35 40 35 40

<210> 399<210> 399

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 399<400> 399

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Tyr Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Tyr Tyr

35 40 35 40

<210> 400<210> 400

<211> 43<211> 43

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 400<400> 400

Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala

1 5 10 15 1 5 10 15

Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp

20 25 30 20 25 30

Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys

35 40 35 40

<210> 401<210> 401

<211> 215<211> 215

<212> белок<212> protein

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 401<400> 401

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg

35 40 45 35 40 45

Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala

50 55 60 50 55 60

Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro

65 70 75 80 65 70 75 80

Pro Lys Gly Glu Thr Lys Lys Lys Phe Lys Asp Pro Asn Ala Pro Lys Pro Lys Gly Glu Thr Lys Lys Lys Phe Lys Asp Pro Asn Ala Pro Lys

85 90 95 85 90 95

Arg Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys Ser Glu Tyr Arg Pro Lys Arg Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys Ser Glu Tyr Arg Pro Lys

100 105 110 100 105 110

Ile Lys Gly Glu His Pro Gly Leu Ser Ile Gly Asp Val Ala Lys Lys Ile Lys Gly Glu His Pro Gly Leu Ser Ile Gly Asp Val Ala Lys Lys

115 120 125 115 120 125

Leu Gly Glu Met Trp Asn Asn Thr Ala Ala Asp Asp Lys Gln Pro Tyr Leu Gly Glu Met Trp Asn Asn Thr Ala Ala Asp Asp Lys Gln Pro Tyr

130 135 140 130 135 140

Glu Lys Lys Ala Ala Lys Leu Lys Glu Lys Tyr Glu Lys Asp Ile Ala Glu Lys Lys Ala Ala Lys Leu Lys Glu Lys Tyr Glu Lys Asp Ile Ala

145 150 155 160 145 150 155 160

Ala Tyr Arg Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val Val Ala Tyr Arg Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val Val

165 170 175 165 170 175

Lys Ala Glu Lys Ser Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Lys Ala Glu Lys Ser Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu

180 185 190 180 185 190

Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp Glu

195 200 205 195 200 205

Glu Glu Asp Asp Asp Asp Asp Glu Glu Asp Asp Asp Asp Asp

210 215 210 215

<210> 402<210> 402

<211> 44<211> 44

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 402<400> 402

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys

35 40 35 40

<210> 403<210> 403

<211> 43<211> 43

<212> белок<212> protein

<220><220>

<223><223>

<400> 403<400> 403

1 5 10 15 1 5 10 15

20 25 30 20 25 30

Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Pro Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Pro Pro

35 40 35 40

<---<---

Claims

1. A peptide having the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-399 and 403 and having the activity of promoting migration of bone marrow-derived stromal cells.

2. The peptide according to claim 1, having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 126, 128, 129, 138, 167, 248, 254, 280, 282, 283, 292 and 403.

3. The peptide according to claim 1, having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5, 167 and 403.

4. The peptide according to claim 1, having the amino acid sequence shown in any of SEQ ID NOs: 1-5 and 403.

5. Composition for use in stimulating the migration of PDGFRα-positive cells in the bone marrow, containing an effective amount of a peptide defined in any one of paragraphs. 1–4.

6. Composition for use in attracting bone marrow mesenchymal stem cells from bone marrow to peripheral blood, containing an effective amount of a peptide defined in any one of paragraphs. 1–4.

7. Composition for use in tissue regeneration, containing an effective amount of a peptide defined in any one of paragraphs. 1–4.

8. Composition for use in stimulating the migration of stromal cells of bone marrow origin, containing an effective amount of a peptide defined in any one of paragraphs. 1–4.