RU2773018C2 - Cardiotropic agent with anxiolytic and analgesic properties - Google Patents
Cardiotropic agent with anxiolytic and analgesic properties Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773018C2 RU2773018C2 RU2020122351A RU2020122351A RU2773018C2 RU 2773018 C2 RU2773018 C2 RU 2773018C2 RU 2020122351 A RU2020122351 A RU 2020122351A RU 2020122351 A RU2020122351 A RU 2020122351A RU 2773018 C2 RU2773018 C2 RU 2773018C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alm
- effect
- anxiolytic
- anxiety
- mice
- Prior art date
Links
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 title abstract description 12
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001426 cardiotropic Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 trihydrochloride N 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) -N 2 - {2- [(2,3,4-trimethoxybenzyl) amino] ethyl} -1,2-ethanediamine Chemical compound 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- RJHWEPJALZQXNI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CNCCNCCNCC2=C(C(=C(C=C2)OC)OC)OC)C=CC(=C1OC)OC Chemical compound COC1=C(CNCCNCCNCC2=C(C(=C(C=C2)OC)OC)OC)C=CC(=C1OC)OC RJHWEPJALZQXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960001177 Trimetazidine Drugs 0.000 description 16
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 15
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Vasartel Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940053479 Selective serotonin reuptake inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 5
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 4
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- NTDQQZYCCIDJRK-UHFFFAOYSA-N 4-octylphenol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 NTDQQZYCCIDJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003027 Ear, Inner Anatomy 0.000 description 3
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 230000002996 emotional Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 229940005530 ANXIOLYTICS Drugs 0.000 description 2
- 206010001584 Alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118019 Malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009935 Visceral Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 201000003082 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1α,6α,19β-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3α,8,10α,11,18α-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyflavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 Aconitine Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N Buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010061592 Cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010007637 Cardiomyopathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 206010018075 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000929 Nociceptors Anatomy 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036028 QTc interval Effects 0.000 description 1
- 229960001285 Quercetin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010058145 Subendocardial ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide Dismutase Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229930000744 aconitine Natural products 0.000 description 1
- 239000012072 active phase Substances 0.000 description 1
- 201000010053 alcoholic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective Effects 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000775 effect on neurotransmitter Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic Effects 0.000 description 1
- 229930008690 flavonol Natural products 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 201000006529 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal Effects 0.000 description 1
- VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N hydron;1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive Effects 0.000 description 1
- 108091008022 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 239000002530 phenolic antioxidant Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 200000000002 platelet activation Diseases 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229930002344 quercetin Natural products 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000037327 stress response Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область изобретенияField of invention
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и касается нового применения известного вещества тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (1) с кардиотропным действием в качестве анальгетического и анксиолитического средства.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and concerns a new application of the known substance trihydrochloride N 1 -(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}- 1,2-ethanediamine (1) with cardiotropic action as an analgesic and anxiolytic agent.
Уровень техникиState of the art
По эпидемиологическим данным, среди пациентов с сердечной недостаточностью распространенность тревожно-депрессивных расстройств значительно выше, чем в общей популяции. Около 13% пациентов с сердечной недостаточностью удовлетворяют диагностическим критериям тревожного расстройства, включая генерализованные тревожные расстройства и панические атаки, и почти 30% пациентов имеют подтвержденный клинически значимый уровень тревоги (Easton K, et al., J Cardiovasc Nurs. 2016; 31:367-79), что согласуется с исследованиями, показавшими повышенный риск неблагоприятных последствий со стороны сердечно-сосудистой системы при ишемической болезни сердца, коморбидной с тревожными расстройствами. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью и устойчивой депрессией наличие в анамнезе повышенной тревожности увеличивает риск неблагоприятных сердечных исходов, а именно повторную госпитализацию и смертность (Celano СМ. et al., Am Heart J. 2015; 170:1105-15).According to epidemiological data, the prevalence of anxiety and depressive disorders among patients with heart failure is significantly higher than in the general population. Approximately 13% of patients with heart failure fulfill the diagnostic criteria for an anxiety disorder, including generalized anxiety disorders and panic attacks, and almost 30% of patients have a confirmed clinically significant level of anxiety (Easton K, et al., J Cardiovasc Nurs. 2016; 31:367- 79), which is consistent with studies showing an increased risk of adverse cardiovascular outcomes in coronary artery disease comorbid with anxiety disorders. In addition, in patients with heart failure and persistent depression, a history of increased anxiety increases the risk of adverse cardiac outcomes, namely readmission and mortality (Celano CM. et al., Am Heart J. 2015; 170:1105-15).
Боль и тревога, возникающие при оказании скорой помощи при сердечно-сосудистых заболеваниях, связаны с долгосрочными рисками для здоровья. Предоперационная тревога и острая послеоперационная неангинальная боль у кардиологических пациентов является прогностическим признаком стойкой до 24 месяцев послеоперационной боли (Choiniere Μ. et al., CMAJ. 2014; 186(7): Ε213-Ε223). Учитывая, что болевые и тревожные симптомы усугубляют физическое и психологическое состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в послеоперационный период крайне актуальным становится поиск эффективных средств и методов купирования этих симптомов.Pain and anxiety associated with CVD are associated with long-term health risks. Preoperative anxiety and acute postoperative non-anginal pain in cardiac patients is a predictor of persistent postoperative pain up to 24 months (Choiniere M. et al., CMAJ. 2014; 186(7): Ε213-Ε223). Considering that pain and anxiety symptoms aggravate the physical and psychological state of patients with cardiovascular diseases in the postoperative period, it becomes extremely important to search for effective means and methods for relieving these symptoms.
Большинство психотропных препаратов, применяемых для лечения психических расстройств, способны вызывать побочные эффекты, развитие которых связано с их действием на соматическую сферу, влиянием на нейромедиаторные системы и передачу нервного импульса, поэтому одним из противопоказаний для большинства нейропсихотропных средств являются сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации.Most psychotropic drugs used to treat mental disorders can cause side effects, the development of which is associated with their action on the somatic sphere, the effect on neurotransmitter systems and the transmission of nerve impulses, therefore, one of the contraindications for most neuropsychotropic drugs are cardiovascular diseases in the stage of decompensation .
Сегодня при фармакотерапии депрессивно-тревожных расстройств препаратами первой линии остаются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Отсутствие доказанной эффективности этих антидепрессантов у пациентов с сердечной недостаточностью, осложняется наличием отрицательных побочных эффектов СИОЗС. Благодаря ингибированию агрегации/активации тромбоцитов и усилению желудочной секреции соляной кислоты, СИОЗС могут повышать риск кровотечений, особенно у пациентов, получающих антиагрегантные или антикоагулянтные препараты (Serebruany VL. Am J Med. 2006; 119:113-6.]. СИОЗС могут вызывать удлинение интервала QTc, что увеличивает риск потенциально смертельных желудочковых аритмий (Beach SR. et al., J Clin Psychiatry. 2014; 75:e441-9). В мета-анализе Beach SR et al. (2014) СИОЗС увеличивали интервал QTc в среднем на 6,10 миллисекунды, хотя эти изменения и были значительно меньше по сравнению с трициклическими антидепрессантами (Beach SR, et al. J Clin Psychiatry. 2014; 75:e441-9). При сравнительном клиническом анализе влияния бензодиазепиновых и небензодиазепиновых анксиолитиков на частоту сердечных сокращений показано, что диазепам (7,5 мг) увеличивал по сравнению с плацебо, а буспирон (7,5 мг), напротив, вызывал снижение частоты сердечных сокращений (Unrug A. et al., Int J Psychophysiol. 1997 Feb; 25(2): 177-84), что еще раз подтверждает необходимость проведения лекарственного мониторинга при назначении анксиолитиков пациентам с сердечной патологией.Today, antidepressants from the group of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) remain the first-line drugs in the pharmacotherapy of depressive-anxiety disorders. The lack of proven efficacy of these antidepressants in patients with heart failure is compounded by the negative side effects of SSRIs. By inhibiting platelet aggregation/activation and increasing gastric secretion of hydrochloric acid, SSRIs may increase the risk of bleeding, especially in patients receiving antiplatelet or anticoagulant drugs (Serebruany VL. Am J Med. 2006; 119:113-6.]. SSRIs may cause lengthening (Beach SR. et al., J Clin Psychiatry. 2014; 75:e441-9) In a meta-analysis by Beach SR et al. (2014), SSRIs increased the QTc interval by an average of 6.10 milliseconds, although these changes were significantly less compared with tricyclic antidepressants (Beach SR, et al. J Clin Psychiatry. 2014; 75:e441-9) In a comparative clinical analysis of the effect of benzodiazepine and nonbenzodiazepine anxiolytics on heart rate it was shown that diazepam (7.5 mg) increased compared with placebo, and buspirone (7.5 mg), on the contrary, caused a decrease in heart rate (Unrug A. et al., Int J Psychophysio l. Feb 1997; 25(2): 177-84), which once again confirms the need for drug monitoring when prescribing anxiolytics to patients with cardiac pathology.
Окислительное повреждение на уровне клетки в настоящее время рассматривается как один из механизмов патогенеза психологического стресса. Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, существует устойчивая корреляция между окислительным стрессом и развитием тревожного состояния. Так, например, у лиц, находящихся в стрессовой ситуации, отмечаются увеличение содержания малонового диальдегида (маркера перекисного окисления липидов) и отклонения в показателях антиоксидантных ферментов в эритроцитах (Nakhaee A. et al., Physiol Behav. 2013 Jun; 118:118-21). Исследования, выполненные на нокаутных животных, также демонстрируют взаимосвязь между повышенной эмоционально-стрессовой реакцией и окислительным стрессом (Desrumaux С. et al, FASEB J. 2005 Feb; 19(2):296-7; Chen Y. et al, Neurotoxicol Teratol. 2012 Jul; 34(4):450-7).Oxidative damage at the cell level is currently considered as one of the mechanisms of the pathogenesis of psychological stress. According to experimental and clinical studies, there is a strong correlation between oxidative stress and the development of anxiety. For example, individuals under stress have an increase in malondialdehyde (a marker of lipid peroxidation) and abnormal levels of antioxidant enzymes in erythrocytes (Nakhaee A. et al., Physiol Behav. 2013 Jun; 118:118-21 ). Studies performed in knockout animals also demonstrate an association between increased emotional stress response and oxidative stress (Desrumaux C. et al, FASEB J. 2005 Feb; 19(2):296-7; Chen Y. et al, Neurotoxicol Teratol. 2012 Jul;34(4):450-7).
В многочисленных работах отмечается усиление окислительного стресса у лиц, страдающих алкоголизмом. Так, например, при анализе корреляции между выраженностью симптомов острой алкогольной абстиненции и маркерами окислительного стресса было установлено, что через 24 ч после последнего приема алкоголя у лиц, удовлетворяющих критериям DSM-IV-TR по диагнозу «алкогольная зависимость», наблюдается значительное увеличение содержание малонового диальдегида и снижение активности супероксид дисмутазы в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами (Huang МС et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Feb 1; 33(1):66-9), что согласуется с ранее опубликованными данными Yukel N. et al (Pharmacopsychiatry. 2005 Mar; 38(2):95-6). Более того, установлена способность фенольных антиоксидантов 17β-эстрадиола (2), р-октил-фенола (3) и 2,6-ди-терт-бутил-4-метилфенола (4) противостоять каскаду окислительных процессов, индуцированных резкой отменой этанола, на культуре НТ-22 клеток гиппокампа, подвергнутых экспозиции с этанолом, статистически значимо снижая продукцию малонового диальдегида и карбонилирование белков по сравнению с клетками, не имевшими антиоксидантной защиты (Prokai-Tatrai K et al., Int J Mol Sci. 2009; 10(4): 1773-87)Numerous studies have noted an increase in oxidative stress in people suffering from alcoholism. So, for example, when analyzing the correlation between the severity of symptoms of acute alcohol withdrawal and markers of oxidative stress, it was found that 24 hours after the last alcohol intake in persons meeting the DSM-IV-TR criteria for the diagnosis of "alcohol dependence", there is a significant increase in the content of malonic dialdehyde and reduced serum superoxide dismutase activity compared with healthy volunteers (Huang MS et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Feb 1; 33(1):66-9), which is consistent with previously published data by Yukel N. et al (Pharmacopsychiatry. 2005 Mar; 38(2):95-6). Moreover, the ability of the phenolic antioxidants 17β-estradiol (2), p-octyl-phenol (3), and 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (4) to resist the cascade of oxidative processes induced by the abrupt withdrawal of ethanol was established. HT-22 culture of hippocampal cells exposed to ethanol, significantly reducing malondialdehyde production and protein carbonylation compared to cells without antioxidant protection (Prokai-Tatrai K et al., Int J Mol Sci. 2009; 10(4) : 1773-87)
При введении этанола (2 г/кг, перорально) в течение 6-ти дней его отмена способствовала анксиогенезу у мышей. Однако предварительное ежедневное введение флавонола с антиоксидантным действием кверцетина (5) в течение 6-ти дней препятствовало развитию повышенной тревожной реакции у мышей при алкогольной депривации (Joshi D. et al., J Med Food. 2005 Fall; 8(3):392-6).With the introduction of ethanol (2 g/kg, orally) for 6 days, its withdrawal promoted anxiogenesis in mice. However, prior daily administration of the antioxidant flavonol quercetin (5) for 6 days prevented the development of an increased anxiety response in alcohol-deprived mice (Joshi D. et al., J Med Food. 2005 Fall; 8(3):392- 6).
Несмотря на отсутствие полной ясности в нейробиологических механизмах, лежащих в основе влияния окислительного стресса на симптомы тревожных расстройств, предполагается, что фармакотерапия, сфокусированная на снижение продукции свободных радикалов, может оказывать благоприятное действие на подавление повышенной тревоги различного генеза.Despite the lack of complete understanding of the neurobiological mechanisms underlying the effect of oxidative stress on the symptoms of anxiety disorders, it is assumed that pharmacotherapy focused on reducing the production of free radicals may have a beneficial effect on the suppression of increased anxiety of various origins.
Триметазидин (1-[(2,3,4-Триметоксифенил)метил] пиперазин дигидрохлорид) разработан и выпущен на рынок фармацевтической кампанией Les Laboratories SERVIE (Франция) как первый цитопротективный антиангинальный препарат (6), улучшающий метаболизм миокарда и нейросенсорных органов в условиях ишемии (таблица 1).Trimetazidine (1-[(2,3,4-Trimethoxyphenyl)methyl]piperazine dihydrochloride) was developed and marketed by the pharmaceutical company Les Laboratories SERVIE (France) as the first cytoprotective antianginal drug (6) that improves the metabolism of the myocardium and neurosensory organs under ischemia (Table 1).
В настоящее время триметазидин, обладающий свойствами ингибиторов окисления свободных жирных кислот (p-FOX ингибиторов), успешно применяется при лечении ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, метаболического синдрома иCurrently, trimetazidine, which has the properties of inhibitors of free fatty acid oxidation (p-FOX inhibitors), is successfully used in the treatment of coronary heart disease, chronic heart failure, metabolic syndrome and
кардиомиопатий различного генеза (Heggermont WA. et al., Eur J Heart Fail. 2016; 18(12):1420-1429), что послужило идеей для конструирования нового оригинального кардиотропного соединения АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (1), сочетающего фармакофорные элементы триметазидина.cardiomyopathies of various origins (Heggermont WA. et al., Eur J Heart Fail. 2016; 18(12): 1420-1429), which served as an idea for the design of a new original cardiotropic compound ALM-802 (trihydrochloride N 1 - (2,3, 4-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine (1), which combines the pharmacophore elements of trimetazidine.
Согласно экспериментальным исследованиям, соединение АЛМ-802 обладает выраженным кардиотропным действием, демонстрируя антиаритмическую активность на моделях аконитиновой аритмии, хлоридкальциевой аритмии и электрической фибрилляции, антиишемическую активность в условиях модели субэндокардиальной ишемии (Мокрое Г.В. и соавт., Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019 №1. С. 6-11). Полученные в последнее время опытные данные, свидетельствующие об анксиолитической (Kolik L.G. et al. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 162, No. 11, March, 2017 P. 642-646) и анальгетической (Abdel-Salam ОМ, El-Batran S. Pharmacology 2005; 75:122-132) активности триметазидина позволяют предположить наличие анксиолитических и анальгетических свойств в спектре фармакологической активности соединения АЛМ-802. В настоящее время данные об обезболивающем и противотревожом действии АЛМ-802 в доступной литературе отсутствуют.According to experimental studies, the compound ALM-802 has a pronounced cardiotropic effect, demonstrating antiarrhythmic activity in models of aconitine arrhythmia, calcium chloride arrhythmia and electrical fibrillation, anti-ischemic activity in a model of subendocardial ischemia (Mokroe G.V. et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2019 No. 1. S. 6-11). Recent experimental data indicating anxiolytic (Kolik L.G. et al. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 162, No. 11, March, 2017 P. 642-646) and analgesic (Abdel-Salam OM, El- Batran S. Pharmacology 2005; 75:122-132) activities of trimetazidine suggest the presence of anxiolytic and analgesic properties in the spectrum of pharmacological activity of the compound ALM-802. Currently, there are no data on the analgesic and anti-anxiety effects of ALM-802 in the available literature.
Сущность изобретения состоит в применении тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (1) в качестве анксиолитического и анальгетического средства.The essence of the invention consists in the use of trihydrochloride N 1 -(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine (1) as anxiolytic and analgesic.
Цель изобретения - разработка новых средств с анксиолитическими и анальгетическими свойствами. Эта цель была достигнута путем исследования фармакологических эффектов АЛМ-802 в опытах in vivo в тестах «приподнятый крестообразный лабиринт» с использованием генетической и фармакологической моделей тревожности при разных режимах введения АЛМ-802, «горячая пластина» и «уксусные корчи».The purpose of the invention is the development of new agents with anxiolytic and analgesic properties. This goal was achieved by studying the pharmacological effects of ALM-802 in in vivo experiments in the "elevated plus maze" tests using genetic and pharmacological models of anxiety in different modes of administration of ALM-802, "hot plate" and "vinegar cramps".
Техническим результатом изобретения стало расширение арсенала средств обладающих мультипотентным фармакологическим действием, включающим анксиолитический и анальгетический эффекты.The technical result of the invention was the expansion of the arsenal of drugs with multipotent pharmacological action, including anxiolytic and analgesic effects.
Настоящее исследование выполнено на инбредных мышах-самцах линии BALB/c с массой тела 18-20 г. (n=24), мышах-самцах линии С57В 1/6 с массой тела 20-24 г. (n=100) и беспородных белых крысах-самцах (n=30) в возрасте 8-ми месяцев со средней массой 450-480 г. в активной фазе эксперимента, полученных из ФГБНУ «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА», филиал «Столбовая». Животных содержали по 10 (мыши) особей и индивидуально (крысы) в клетках (370×200×150 мм) в стандартных условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» при регулируемом световом режиме 12 ч/12 ч (свет/темнота) и постоянной температуре (21-230С) со свободным доступом к воде и гранулированному корму (ГОСТ Ρ 50258-92) в течение 10 суток до начала тестирования в соответствии с приказом МЗ РФ №199н от 23.08.2010 «Об учреждении Правил лабораторной практики». Все эксперименты с животными проводили в соответствии с международными правилами (European Communities Council Directive of November 24,1986 (86/609/EEC)), а также в соответствии с «Правилами работы с животными», утвержденными биоэтической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».The present study was performed on inbred male mice of the BALB/c line weighing 18-20 g (n=24), male mice of the
АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три-метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина) в виде субстанции (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова) и триметазидин в виде субстанции (НИЖФАРМ ОАО) как референтный препарат растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно (в/б) из расчета 0.1 мл/10 г (мыши) или 0.1 мл/100 г (крысы) массы животного за 30 мин до начала тестирования. Животные из контрольной группы получали воду для инъекций.ALM-802 (N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-tri-methoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine trihydrochloride) as a substance (FGBNU Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov) and trimetazidine in the form of a substance (NIZHFARM JSC) as a reference drug were dissolved in water for injection and administered intraperitoneally (ip) at a rate of 0.1 ml/10 g (mice) or 0.1 ml/100 g (rat)
Для моделирования алкогольной зависимости использовали методику принудительной алкоголизации животных с предоставлением 10% раствора этанола в качестве единственного источника жидкости в течение 20-ти недель. Животных содержали в индивидуальных клетках в стандартных условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» с предоставлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме. Раз в неделю регистрировали изменение массы тела животных и количество потребляемого этанола (в г/кг). В процессе принудительной алкоголизации крысы потребляли физиологически значимые количества этанола (4.5±0.2 г/кг в пересчете на этанол). Опыты выполнены на крысах со сформировавшейся устойчивой алкогольной мотивацией, оценку которой проводили по показателю среднесуточного потребления этанола (из расчета на 1 кг веса в сутки) в условиях свободного выбора между 10% этанолом и водой.To model alcohol dependence, we used the method of forced alcoholization of animals with the provision of a 10% ethanol solution as the only source of liquid for 20 weeks. The animals were kept in individual cages under standard vivarium conditions at the V.V. Zakusova" with the provision of ad libitum briquetted feed with an adjustable 12/12 light regime. Once a week, the change in body weight of the animals and the amount of ethanol consumed (in g/kg) were recorded. During forced alcoholization, rats consumed physiologically significant amounts of ethanol (4.5±0.2 g/kg in terms of ethanol). The experiments were carried out on rats with a developed stable alcohol motivation, which was assessed in terms of the average daily consumption of ethanol (per 1 kg of body weight per day) under conditions of free choice between 10% ethanol and water.
Эмоционально-стрессовое воздействие моделировали в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Установки ПКЛ для мышей и крыс (НПК Открытая Наука, Москва, Россия) выполнены из пластмассы серого цвета и имеют непрозрачные боковые стенки, окрашенные в цвет пола. Лабиринты приподняты на высоту 55 см (для крыс) и 38 см (для мышей). Каждое животное помещали в центр лабиринта на 300 сек. Регистрировали следующие показатели: время нахождения в открытых рукавах; число заходов в открытые рукава; число заходов в закрытые рукава; время нахождения в центре; число выходов на центральную площадку; число вертикальных стоек; количество кивков в открытых рукавах. Общую двигательную активность вычисляли как сумму заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта. Анксиолитическое действие оценивали по увеличению продолжительности нахождения в открытых рукавах и числа заходов животных в открытые рукава лабиринта. Показатели «время в открытых рукавах» и «число заходов в открытые рукава», сравнивали помимо абсолютных значений в относительных единицах (в %), которые рассчитывали по формуле:Emotional stress was modeled in the elevated plus maze test (EPM). PKL devices for mice and rats (NPK Open Science, Moscow, Russia) are made of gray plastic and have opaque side walls painted in the color of the floor. Labyrinths are raised to a height of 55 cm (for rats) and 38 cm (for mice). Each animal was placed in the center of the maze for 300 sec. Registered the following indicators: the time spent in the open sleeves; number of entries into open arms; number of entries into closed arms; time spent in the center; number of exits to the central platform; number of vertical racks; number of nods in open sleeves. The total motor activity was calculated as the sum of visits to the open and closed arms of the maze. The anxiolytic effect was assessed by the increase in the duration of stay in the open arms and the number of animal entries into the open arms of the labyrinth. The indicators “time in open arms” and “number of entries into open arms” were compared in addition to absolute values in relative units (in %), which were calculated by the formula:
Относительное время в открытых рукавах, %=(время в открытых рукавах в сек / 300 сек) × 100%; относительное число заходов в открытые рукава, %=(число заходов в открытые рукава/общее число заходов в открытые и закрытые рукава) х100%.Relative time in open arms, %=(time in open arms in sec / 300 sec) × 100%; relative number of entries into open arms, %=(number of entries into open arms/total number of entries into open and closed arms) x100%.
Тест «горячая пластина» использовали для оценки ноцицептивной реакции. С помощью анальгезиметра «Ugo Basile» (Италия) регистрировали латентное время реакции (лизание задней лапы или прыжок) у мышей С57В 1/6. За 1-2 ч до начала опыта отбирали мышей С57В 1/6 на основе базовой реактивности в условиях данной экспериментальной модели, исключая мышей, остававшихся на нагретой до 55±0.5°С пластине дольше 10 с. Латентный период в 20 с (максимальное время экспозиции) расценивали как 100% анальгезию. Фиксировали время появления реакции у мышей через 30, 90 и 120 мин после однократного введения АЛ-801 в дозах 2, 4 и 8 мг/кг, в/б, и триметазидина в дозе 8 мг/кг, в/б. Выбор дозы триметазидина основан на данных литературы (Abdel-Salam Μ.Ε., El-Batran S. Pharmacology 2005; 75:122-132). Полученные результаты выражали в виде максимально возможного эффекта (МВЭ), %. МВЭ=(латентный период реакции после введения препарата минус фоновый латентный период реакции)/(максимальное время экспозиции минус фоновый латентный период реакции) × 100%.The hot plate test was used to assess the nociceptive response. Using an analgesimeter "Ugo Basile" (Italy), the latent reaction time (licking the hind paw or jumping) was recorded in
Тест «уксусные корчи» выполнен на мышах С57В 1/6. Животным вводили АЛ-802 в дозах 2, 4 и 8 мг/кг, в/б, триметазидина в дозе 8 мг/кг, в/б, и воду для инъекций в качестве контроля за 30 мин до в/б инъекции 0,75% раствора уксусной кислоты. Подсчитывали количество лордозов («корчей») у каждого животного в течение 15 мин после введения уксусной кислоты.The "vinegar writhing" test was performed on
Оценку достоверности полученных результатов проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), post-hoc тест Дункана и Даннетта, а также Т-теста для независимых групп. Данные таблиц и графиков представлены в виде средних значений и стандартной ошибки средних значений Mean ± SEM. Критический уровень значимости α=0.05.The reliability of the obtained results was assessed using one-way analysis of variance (ANOVA), Duncan and Dunnett's post-hoc test, and T-test for independent groups. Data in tables and graphs are presented as mean values and standard error of means Mean ± SEM. Critical significance level α=0.05.
Изобретение иллюстрируется следующими примерамиThe invention is illustrated by the following examples
Пример 1. Влияние АЛМ-802 при однократном введении на поведение «высоко-тревожных» мышей линии BALB/cExample 1. The effect of ALM-802 after a single injection on the behavior of "highly anxious" BALB/c mice
Опыты выполнены на инбредных мышах-самцах линии BALB/c с генетически детерминированной пассивной реакцией на эмоционально-стрессовое воздействие (Seredenin SB, Vedernikov АА. Bull Eksp Biol Med. 1979 Jul; 88(7):38-40; Seredenin SB et al. Ann Ist Super Sanita. 1990; 26(1):81-7). В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) АЛМ-802 при остром введении препятствовал формированию тревожной реакции, обусловленной новизной ситуации, у мышей BALB/c в зависимой от дозы манере, статистически значимо увеличивая время пребывания и число выходов в открытые рукава (ОР) лабиринта, снижая количество заходов в закрытые рукава (ЗР) при отсутствии влияния на общую двигательную активность (ОДА) по сравнению с контрольной группой (таблица 2). Наиболее выраженный эффект АЛМ-802 демонстрировал в дозе 2.0 мг/кг.Experiments were performed on inbred male mice of the BALB/c line with a genetically determined passive response to emotional stress (Seredenin SB, Vedernikov AA. Bull Eksp Biol Med. 1979 Jul; 88(7):38-40; Seredenin SB et al. Ann Ist Super Sanita 1990; 26(1):81-7). In the elevated plus maze (EPM) test, ALM-802, when administered acutely, prevented the formation of an anxiety reaction due to the novelty of the situation in BALB/c mice in a dose-dependent manner, statistically significantly increasing the residence time and the number of exits into the open arms (OR) labyrinth, reducing the number of entries into closed arms (CL) with no effect on general motor activity (GMA) compared with the control group (table 2). The most pronounced effect of ALM-802 was demonstrated at a dose of 2.0 mg/kg.
Пример 2. Влияние АЛМ-802 при хроническом введении на поведение беспородных крыс в условиях продолжительной алкогольной абстиненцииExample 2. The effect of ALM-802 upon chronic administration on the behavior of outbred rats under conditions of prolonged alcohol withdrawal
Опыт выполнен на крысах-самцах со сформированной в течение 20-ти недель алкогольной зависимостью и подтвержденной в эксперименте по показателю алкоголь-депривационного эффекта и среднесуточного потребления этанола (в г/кг), а также на интактных крысах-самцах, не имевших доступа к раствору этанола, того же возраста, что и алкоголизированные животные. Алкогольная депривация в течение 4-х недель способствовала формированию выраженной тревожной реакции, выражающейся в сокращении времени нахождения в открытых рукавах (р<0.05) и числа выходов в открытые рукава (р<0.01) лабиринта (таблица 3). АЛМ-802 при хроническом системном введении в течение 28 дней в эффективной кардиотропной дозе 2.0 мг/кг предотвращал индуцированное отменой этанола снижение числа выходов в открытые рукава ПКЛ как в абсолютном выражении (р<0.05), так и в % (р<0.01), восстанавливая указанные параметры поведения до значений интактных животных (таблица 3).The experiment was carried out on male rats with alcohol dependence formed within 20 weeks and confirmed in the experiment in terms of alcohol-deprivation effect and average daily ethanol consumption (in g/kg), as well as on intact male rats who did not have access to the solution ethanol, the same age as the alcoholized animals. Alcohol deprivation for 4 weeks contributed to the formation of a pronounced anxiety reaction, expressed in a reduction in the time spent in the open arms (p<0.05) and the number of exits into the open arms (p<0.01) of the maze (table 3). ALM-802, when administered chronically systemically for 28 days at an effective cardiotropic dose of 2.0 mg/kg, prevented the decrease in the number of exits into the open arms of the LCL, induced by ethanol withdrawal, both in absolute terms (p<0.05) and in % (p<0.01), restoring these behavioral parameters to the values of intact animals (table 3).
Пример 3. Влияние соединения АЛМ-802 при однократном введении на латентный период реакции при термическом раздражении ноцицепторовExample 3. Influence of compound ALM-802 after a single injection on the latent period of the reaction during thermal stimulation of nociceptors
В тесте «горячая пластина» установлено, что АЛМ-802 через 30 мин после введения статистически значимо увеличивает порог реакции в дозах 2.0 и 8.0 мг/кг (р<0.05, р<0.05 соответственно), через 90 мин - в дозах 4.0 и 8.0 мг/кг (р<0.01, р<0.05 соответственно) и через 120 мин - в дозах 4.0 и 8.0 мг/кг (р<0.01, р<0.05 соответственно) эффект сохраняется. Показаны зависимости «доза-эффект» и «время-эффект», согласно которым наибольшей активностью АЛМ-802 при однократном системном введении обладает в дозе 4.0 мг/кг через 90 мин после введения (фиг. 1). При сопоставлении действия АЛМ-802 с референтным препаратом триметазидином установлено, что триметазидин при однократном введении в эффективной дозе 8.0 мг/кг проявляет умеренную непродолжительную анальгетическую активность (р<0.05) только через 30 мин после введения препарата (фиг. 2)In the "hot plate" test, it was found that ALM-802, 30 minutes after administration, statistically significantly increases the reaction threshold at doses of 2.0 and 8.0 mg/kg (p<0.05, p<0.05, respectively), after 90 minutes - at doses of 4.0 and 8.0 mg/kg (p<0.01, p<0.05, respectively) and after 120 minutes at doses of 4.0 and 8.0 mg/kg (p<0.01, p<0.05, respectively), the effect persists. The dependences "dose-effect" and "time-effect" are shown, according to which the highest activity of ALM-802 after a single systemic administration is at a dose of 4.0 mg/
Пример 4. Антиноцицептивное действие соединения АЛМ-802 при моделировании тонической висцеральной боли в тесте «уксусные корчи»Example 4. Antinociceptive effect of the compound ALM-802 in modeling tonic visceral pain in the "vinegar writhing" test
Анализ антиноцицептивного действия АЛМ-802 и триметазидина при моделировании тонической висцеральной боли в тесте «уксусные корчи» показал, что АЛМ-802 в дозах 2.0 и 8.0 мг/кг при однократном введении дозо-зависимо снижает количество абдоминальных сокращений, индуцированных 0,75% уксусной кислотой. Наибольшую активность АЛМ-802 проявляет в дозе 8.0 мг/кг, превосходя по выраженности эффекта референтный препарат триметазидин (р<0.05) (фиг. 3)Analysis of the antinociceptive action of ALM-802 and trimetazidine in modeling tonic visceral pain in the "acetic writhing" test showed that ALM-802 at doses of 2.0 and 8.0 mg/kg with a single dose-dependently reduces the number of abdominal contractions induced by 0.75% acetic acid. acid. ALM-802 shows the highest activity at a dose of 8.0 mg/kg, surpassing the reference drug trimetazidine in terms of the severity of the effect (p<0.05) (Fig. 3)
Данные научной литературы свидетельствуют о многих общих патофизиологических механизмах между сопутствующими психическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, системное воспаление и вегетативная дисфункция). Двустороннее взаимодействие центральной нервной и сердечно-сосудистой систем способно объяснить растущую распространенность коморбидных тревожно-депрессивных расстройств с увеличением тяжести сердечно-сосудистых заболеваний и поддержать концепцию альтернативных патофизиологических механизмов при наличии тяжелого соматического заболевания, делая симптомы менее чувствительными или невосприимчивыми к фармакотерапии психотропными препаратами.Evidence from the scientific literature suggests many common pathophysiological mechanisms between comorbid psychiatric disorders and cardiovascular disease (eg, systemic inflammation and autonomic dysfunction). Bilateral interaction of the central nervous and cardiovascular systems can explain the growing prevalence of comorbid anxiety-depressive disorders with increasing severity of cardiovascular diseases and support the concept of alternative pathophysiological mechanisms in the presence of severe physical illness, making symptoms less sensitive or resistant to pharmacotherapy with psychotropic drugs.
Впервые выявлены центральные (анксиолитические и анальгетические) эффекты оригинального кардиотропного средства из ряда производных линейных метоксифенилтриазаалканов в диапазоне доз, оказывающих положительное влияние на функции сердечно-сосудистой системы. На основании полученных данных, можно сделать вывод, что АЛМ-802 может быть использован самостоятельно и/или как дополнительное средство для купирования тревоги, обусловленной повышенной врожденной эмоциональностью (генетическая модель тревоги) и психо-эмоциональными нарушениями, возникающими при хронической алкогольной зависимости в условиях алкогольной депривации (фармакологическая модель тревоги), поскольку при моделировании тревожных состояний разной этиологии АЛМ-802 при однократном и хроническом введении проявляет анксиолитическую активность в стандартном тесте для оценки тревожного поведения. Принимая во внимание тот факт, что у лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем, часто возникает алкогольная кардиомиопатия, которая является одной из основных причин смертности у данной категории больных, использование АЛМ-802 для купирования индуцированного отменой этанола анксиогенеза в условиях алкогольной абстиненции с учетом его основного кардиопротективного действия может оказаться полезным и эффективным.For the first time, the central (anxiolytic and analgesic) effects of the original cardiotropic agent from a number of derivatives of linear methoxyphenyltriazaalkanes were revealed in the range of doses that have a positive effect on the functions of the cardiovascular system. Based on the data obtained, it can be concluded that ALM-802 can be used independently and/or as an additional remedy for the relief of anxiety caused by increased innate emotionality (an anxiety genetic model) and psycho-emotional disorders that occur during chronic alcohol dependence in conditions of alcohol abuse. deprivation (pharmacological model of anxiety), since when modeling anxiety states of various etiologies, ALM-802, with a single and chronic administration, exhibits anxiolytic activity in a standard test for assessing anxious behavior. Taking into account the fact that persons prone to alcohol abuse often develop alcoholic cardiomyopathy, which is one of the main causes of death in this category of patients, the use of ALM-802 to stop ethanol withdrawal-induced anxiogenesis in conditions of alcohol withdrawal, taking into account its main cause. cardioprotective action may be useful and effective.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1. Влияние соединения АЛМ-802 в дозах 2.0, 4.0 и 8.0 мг/кг, в/б, на латентный период реакции мышей С57В 1/6 в тесте «горячая пластина». M±SEMFig. Fig. 1. Effect of compound ALM-802 at doses of 2.0, 4.0 and 8.0 mg/kg, i.p., on the latent period of the reaction of
ПримечаниеNote
По оси абсцисс - время развития эффекта, минуты.On the abscissa axis - the time of development of the effect, minutes.
По оси ординат - максимально возможный эффект (МВЭ), %.On the y-axis - the maximum possible effect (MPE),%.
Экспериментальные группы:Experimental groups:
«Контроль» - белый прямоугольник;"Control" - white rectangle;
"АЛМ-802 2.0 мг/кг" - светло-серый прямоугольник"ALM-802 2.0 mg/kg" - light gray rectangle
"АЛМ-802 4.0 мг/кг" - темно-серый прямоугольник"ALM-802 4.0 mg/kg" - dark gray rectangle
"АЛМ-802 8.0 мг/кг" - черный прямоугольник"ALM-802 8.0 mg/kg" - black rectangle
Значения однофакторного дисперсионного анализа ANOVA (р<0.05);One-way ANOVA values (p<0.05);
*-р<0.05, **-р<0.01 по сравнению с соответствующей контрольной группой согласно критерию Даннетта.*-p<0.05, **-p<0.01 compared with the corresponding control group according to Dunnett's test.
Фигура 2. Влияние триметазидина в дозе 8.0 мг/кг, в/б, на латентный период реакции мышей С57В 1/6 в тесте «горячая пластина». M±SEMFigure 2. The effect of trimetazidine at a dose of 8.0 mg/kg, i.p., on the latent period of the reaction of
Примечание:Note:
По оси абсцисс - время развития эффекта, минуты.On the abscissa axis - the time of development of the effect, minutes.
По оси ординат - максимально возможный эффект (МВЭ), %.On the y-axis - the maximum possible effect (MPE),%.
Экспериментальные группы:Experimental groups:
«Контроль» - белый прямоугольник;"Control" - white rectangle;
"Триметазидин 8.0 мг/кг " - серый прямоугольник"Trimetazidine 8.0 mg/kg" - gray rectangle
*-р<0.05 по сравнению с соответствующей контрольной группой согласно Т-критерию Стьюдента.*-p<0.05 compared with the corresponding control group according to Student's T-test.
Фиг. 3. Влияние АЛМ-802 (2.0 и 8.0 мг/кг, в/б) и триметазидина в дозе 8.0 мг/кг на число лордозов у мышей С57В 1/6 в тесте «уксусные корчи». M±SEMFig. Fig. 3. Effect of ALM-802 (2.0 and 8.0 mg/kg, ip) and trimetazidine at a dose of 8.0 mg/kg on the number of lordosis in
Примечания.Notes.
По оси абсцисс - экспериментальные группы:On the abscissa - experimental groups:
1 - Контроль,1 - Control,
2 - АЛМ-802 2.0 мг/кг,2 - ALM-802 2.0 mg/kg,
3 - АЛМ-802 8.0 мг/кг,3 - ALM-802 8.0 mg/kg,
4 - Триметазидин 8.0 мг/кг;4 - Trimetazidine 8.0 mg/kg;
По оси ординат - количество лордозов.On the y-axis - the number of lordosis.
F(3, 46)=3,8639, р=0,01512 однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA);F(3, 46)=3.8639, p=0.01512 one-way analysis of variance (ANOVA);
*-р,0.05, **-р<0.01 по сравнению с контрольной группой согласно тесту Дункана.*-p,0.05, **-p<0.01 compared with the control group according to Duncan's test.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020122351A RU2773018C2 (en) | 2020-07-06 | Cardiotropic agent with anxiolytic and analgesic properties |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020122351A RU2773018C2 (en) | 2020-07-06 | Cardiotropic agent with anxiolytic and analgesic properties |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020122351A RU2020122351A (en) | 2022-01-10 |
RU2020122351A3 RU2020122351A3 (en) | 2022-03-31 |
RU2773018C2 true RU2773018C2 (en) | 2022-05-30 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2813347C2 (en) * | 2022-08-09 | 2024-02-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Organic salts n1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-n2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethane-diamine |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2101011C1 (en) * | 1994-02-11 | 1998-01-10 | Евгений Яковлевич Левитин | Agent showing analgetic effect |
RU2338533C1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | AGENT POSSESSING ANXIOLYTHIC ACTION, ON BASIS OF HYDROGENATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND WAY OF ITS APPLICATION |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2101011C1 (en) * | 1994-02-11 | 1998-01-10 | Евгений Яковлевич Левитин | Agent showing analgetic effect |
RU2338533C1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | AGENT POSSESSING ANXIOLYTHIC ACTION, ON BASIS OF HYDROGENATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND WAY OF ITS APPLICATION |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Barchukov V. V. et al. "Anti-Ischemic Activity of Triamine ALM-802 under Conditions of Endothelial Dysfunction", Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2019, Vol. 167, No. 4, P. 460-463. Mokrov G. V. et al. "SYNTHESIS AND CARDIOTROPIC ACTIVITY OF CYCLIC METHOXYPHENYLTRIAZAALKANES", Pharmaceutical Chemistry Journal, 2019, Vol. 53, No. 7, P. 598-603. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2813347C2 (en) * | 2022-08-09 | 2024-02-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Organic salts n1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-n2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethane-diamine |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zemdegs et al. | Metformin promotes anxiolytic and antidepressant-like responses in insulin-resistant mice by decreasing circulating branched-chain amino acids | |
JP6871304B2 (en) | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating neurodegenerative diseases and cognitive impairment | |
López-Lluch et al. | Mitochondrial dysfunction in metabolism and ageing: shared mechanisms and outcomes? | |
Balu et al. | Akt1 deficiency in schizophrenia and impairment of hippocampal plasticity and function | |
Zou et al. | Potential role of insulin on the pathogenesis of depression | |
Nakanishi et al. | Microglia-aging: roles of microglial lysosome-and mitochondria-derived reactive oxygen species in brain aging | |
Davis et al. | High-intensity interval training and calorie restriction promote remodeling of glucose and lipid metabolism in diet-induced obesity | |
Leibowitz et al. | Melatonin prevents kidney injury in a high salt diet‐induced hypertension model by decreasing oxidative stress | |
PJ et al. | Melatonin and glucose metabolism: clinical relevance | |
Omidi-Ardali et al. | Inflammatory responses bridge comorbid cardiac disorder in experimental model of IBD induced by DSS: protective effect of the trigonelline | |
TW201105318A (en) | Use of one or a combination of phyto-cannabinoids in the treatment of epilepsy | |
Lu et al. | Curcumin ameliorates memory deficits by enhancing lactate content and MCT2 expression in APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease | |
Kasparov et al. | Altered central catecholaminergic transmission and cardiovascular disease | |
Razzoli et al. | Implication of the VGF-derived peptide TLQP-21 in mouse acute and chronic stress responses | |
Erbaş et al. | Antipsychotic‐Like Effect of Trimetazidine in a Rodent Model | |
Mikolajczyk et al. | 1, 2, 3, 4, 6‐Penta‐O‐galloyl‐β‐D‐glucose modulates perivascular inflammation and prevents vascular dysfunction in angiotensin II‐induced hypertension | |
Palmer et al. | Potential therapeutic role for apelin and related peptides in diabetes: an update | |
Liu et al. | Chrysophanol alleviates metabolic syndrome by activating the SIRT6/AMPK signaling pathway in brown adipocytes | |
Yabuki et al. | The T-type calcium channel enhancer SAK3 inhibits neuronal death following transient brain ischemia via nicotinic acetylcholine receptor stimulation | |
Bertelli et al. | Update on psychopharmacology for autism spectrum disorders | |
Dhir et al. | Venlafaxine reverses chronic fatigue-induced behavioral, biochemical and neurochemical alterations in mice | |
Madison et al. | Sex-dependent differences in the stress mitigating and antidepressant effects of selective aryl hydrocarbon receptor modulators | |
Risi et al. | An adipocentric perspective of pancreatic lipotoxicity in diabetes pathogenesis | |
RU2773018C2 (en) | Cardiotropic agent with anxiolytic and analgesic properties | |
CN101559049A (en) | Hepatic fibrosis inhibitor |