RU2772283C2 - New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives - Google Patents

New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
RU2772283C2
RU2772283C2 RU2019117917A RU2019117917A RU2772283C2 RU 2772283 C2 RU2772283 C2 RU 2772283C2 RU 2019117917 A RU2019117917 A RU 2019117917A RU 2019117917 A RU2019117917 A RU 2019117917A RU 2772283 C2 RU2772283 C2 RU 2772283C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
hydrogen
independently selected
Prior art date
Application number
RU2019117917A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019117917A3 (en
RU2019117917A (en
Inventor
Вальтер Хюбш
Йоханнес КЕББЕРЛИНГ
Аделине КЕЛЕР
Ханс-Георг Шварц
Даниэль КУЛЬКЕ
Клаудиа ВЕЛЬЦ
Томас ИЛЬГ
Кирстен БЕРНГЕН
Вей ЧЖУАНГ
Нильс Грибенов
Клаудиа БЕМ
Нильс Линднер
Майке ХИНК
Ульрих Гергенс
Original Assignee
Байер Энимэл Хельс ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Энимэл Хельс ГмбХ filed Critical Байер Энимэл Хельс ГмбХ
Priority claimed from PCT/EP2017/078319 external-priority patent/WO2018087036A1/en
Publication of RU2019117917A publication Critical patent/RU2019117917A/en
Publication of RU2019117917A3 publication Critical patent/RU2019117917A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2772283C2 publication Critical patent/RU2772283C2/en

Links

Abstract

FIELD: organic chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry, namely to a derivative quinoline-amide of the general formula (I) or to its pharmaceutically acceptable salt, where R1, R3 are hydrogen or methyl, R4 is selected from a group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and NH2, R5 is selected from a group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy, R6 is selected from a group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, and methoxy, values of radicals A, R2 and Q are such as it is defined in the formula of the invention. The invention also relates to intermediate compounds of general formulas (II), (III), where radicals have values specified in the formula of the invention; a pharmaceutical composition based on a compound of the formula (I); the use of a compound of the formula (I); a method for controlling helminthic infections in humans and/or animals.
EFFECT: new heterocyclic compounds are obtained, useful in helminthic infections in humans and/or animals.
Figure 00000481
,
Figure 00000482
Figure 00000483
12 cl, 10 tbl, 695 ex

Description

Настоящее изобретение охватывает новые хинолиновые производные общей формулы (I), как описано и определено в описании настоящего изобретения, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, полезные для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения, и способы контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности, инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, в которых указанные соединения применяются в качестве единственного агента или в сочетании с другими активными ингредиентами.The present invention covers novel quinoline derivatives of general formula (I) as described and defined in the description of the present invention, processes for the preparation of said compounds, intermediates useful in the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions and combinations containing said compounds, and the use of said compounds for the preparation of said compounds. pharmaceutical compositions for the control, treatment and/or prevention of diseases, in particular for the control, treatment and/or prevention of infections caused by helminths, in particular infections caused by gastrointestinal and extraintestinal nematodes, in animals and humans, formulations containing such compounds, and methods for the control, treatment and/or prevention of infections caused by helminths, in particular infections caused by gastrointestinal and extraintestinal nematodes, in animals and humans, in which these compounds are used as a single agent or in combination with other active ingredients.

Уровень техникиState of the art

Возникновение резистентности против всех коммерчески доступных антигельминтных агентов, как оказалось, является увеличивающейся проблемой в области ветеринарной медицины. Широкое использование антигельминтных агентов для управления борьбы с нематодами привело к значительному выбору высокорезистентных популяций гельминтов. Поэтому распространение сопротивления против всех классов антигельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с гельминтами у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза сердца у собак, которая в настоящее время опирается исключительно на использование макроциклических лактонов, находится под угрозой, так как потеря эффективности для множества макроциклических лактонов была описана для некоторых областей Соединенных штатов Америки - особенно в тех областях, где проблема заражения сердечным гельминтом высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции с личинками Dirofilaria immitis из предполагаемой области случаев потери эффективности в Lower Mississippi Дельта подтвердили in vivo существование резистентности к макроциклическому лактону.The emergence of resistance against all commercially available anthelmintic agents has proven to be an increasing problem in the field of veterinary medicine. The widespread use of anthelmintic agents to control nematode control has resulted in a significant selection of highly resistant helminth populations. Therefore, the spread of resistance against all classes of anthelminthic drugs threatens effective control of helminths in cattle, goats, sheep and horses. In addition, the successful prevention of heartworm disease in dogs, which currently relies solely on the use of macrocyclic lactones, is under threat, as a loss of efficacy for many macrocyclic lactones has been described in some areas of the United States of America - especially in areas where infection is a problem. heartworm is high. Finally, experimental infection studies with Dirofilaria immitis larvae from a suspected loss of potency area in the Lower Mississippi Delta confirmed the existence of macrocyclic lactone resistance in vivo.

Хотя резистентность человеческих гельминтов к антигельминтным агентам в настоящее время является редкой, распространение антигельминтной резистентности в ветеринарной области, как упоминалось ранее, необходимо учитывать при лечении гельминтоза у человека. Продолжительные терапии с регулярным введением доз против филяриоза могут приводить к высокорезистентным генотипам, и резистентности уже были описаны для определенных антигельминтных агентов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).Although resistance of human helminths to anthelmintic agents is currently rare, the spread of anthelminthic resistance in the veterinary field, as mentioned earlier, must be considered in the treatment of helminthiasis in humans. Long-term, regularly dosed therapies against filariasis can lead to highly resistant genotypes, and resistance has already been described for certain anthelmintic agents (eg, praziquantel, benzimidazole, and niclosamide).

Поэтому срочно требуются преодоляющие резистентность антигельминтные агенты с новыми молекулярными режимами действия.Therefore, resistance-overcoming anthelmintic agents with new molecular modes of action are urgently needed.

Задача настоящего изобретения состоит в предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве антигельминтных агентов в медицине, особенно ветеринарии, обладающих удовлетворительной или улучшенной антигельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для организма, подлежащего лечению.The object of the present invention is to provide compounds that can be used as anthelmintic agents in medicine, especially veterinary medicine, having satisfactory or improved anthelmintic activity against a wide range of helminths, especially at relatively low doses, for the control, treatment and/or prevention of infections caused by helminths , in animals and humans, preferably without any adverse toxic effects on the organism to be treated.

Определенные хинолинкарбоксамиды описаны в JP 2008-214323 А в качестве агентов, подходящих для лечения и/или профилактики кожных заболеваний, таких как обыкновенные угри, дерматит или тому подобное.Certain quinoline carboxamides are described in JP 2008-214323 A as agents suitable for the treatment and/or prevention of skin diseases such as acne vulgaris, dermatitis or the like.

В WO 2017103851 описаны хинолин-3-карбоксамиды в качестве H-PGDS ингибиторов, полезных для лечения атеросклероза, псориаза, синусита и мышечной дистрофии Дюшенна.WO 2017103851 describes quinoline-3-carboxamides as H-PGDS inhibitors useful in the treatment of atherosclerosis, psoriasis, sinusitis and Duchenne muscular dystrophy.

Однако в уровне техники не описываются новые хинолиновые производные общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в описании настоящего изобретения.However, the prior art does not describe the novel quinoline derivatives of the general formula (I) according to the present invention as described and defined in the specification of the present invention.

Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению имеют удивительные и предпочтительные свойства.It has been found, and this forms the basis of the present invention, that the compounds of the present invention have surprising and advantageous properties.

В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с Slo-1 кальций-зависимыми калиевыми каналами нематод. Это взаимодействие характеризуется достижением паралич а/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, не паразитирующих нематод и филярий, для которых данные приводятся в части экспериментов по биологической активности. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве антигельминтных агентов для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечных гельминтных, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярий.In particular, the compounds of the present invention have been found to effectively interact with the Slo-1 calcium-dependent potassium channels of nematodes. This interaction is characterized by the achievement of paralysis a/inhibition, in particular, of gastrointestinal nematodes, non-parasitic nematodes and filariae, for which data are given in the part of experiments on biological activity. Therefore, the compounds of the present invention can be used as anthelmintic agents for the control, treatment and/or prevention of infections caused by gastrointestinal and extraintestinal helminths, in particular gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes, including filariae.

Описание изобретенияDescription of the invention

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):The first object of the present invention are compounds of general formula (I):

Figure 00000001
Figure 00000001

в которой:wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000002
Figure 00000002

о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,o is 0, 1, 2, 3 or 4,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -ОН, C1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, C1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, S(О)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, -S(O)-С1-С4-галогеналкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X, Y независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, илиX, Y are independently selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 , where at least one of X and Y is CR 7 R 8 , or

X, Y образуют вместе член кольца, выбранный из группы, состоящей из -С(О)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O-,X, Y together form a ring member selected from the group consisting of -C(O)-O-, -C(O)-NR 9 -, -S(O) -NR 9 -, -SO 2 -NR 9 - and -SO 2 -O-,

R1 выбирают из фуппы, состоящей из водорода, циано, -СНО, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-С1-С4-алкила, -NH-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкила)2, NH2-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкила-NH-С1-С4-алкила-, (C1-С4-алкила)2N-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкил-С(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С(O)-, бензилокси-С(О)-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил-С(O)-, -SO2-С1-С4-алкила, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, -CHO, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -halocycloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl, -NH -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NH 2 -C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-NH-C 1 -C 4 - alkyl-, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 N-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl-C (O) - having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, benzyloxy-C (O) -, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-C ( O)-, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;

фенил-С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N ( C 1 -C 4 -alkyl) 2, -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S- C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, - S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms,

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-алкил-С(О)-, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(С(O)-С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S- C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, - S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-C4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)--, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) - - , C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl -, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl-C (O )-, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl-C (O )-, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С(O)-, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl-C (O )-, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, C1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, C1-C4-алкила и С1-С4-алкокси,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

или R7 и R8 образуют, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, 3-6-ти членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С6-циклоалкила и 3- 6-ти членного гетероциклоалкила,or R 7 and R 8 form, together with the carbon atom to which they are attached, a 3 to 6 membered ring selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl and 3 to 6 membered heterocycloalkyl,

R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси,R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 -alkoxy,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

R11 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

или R10 и R11 образуют, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, 3-6-ти членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С6-циклоалкила и 3- 6-ти членного гетероциклоалкила,or R 10 and R 11 form, together with the carbon atom to which they are bonded, a 3 to 6 membered ring selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl and 3 to 6 membered heterocycloalkyl,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкил)(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(О)-;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , - NH (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкила)(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) (-C (O) -C 1 - C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 - alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, S (O )-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (=O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C( O)-NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 - alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;phenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -S-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 - C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

-NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2;-NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S -C 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C( O)-NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 - haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 atoms halogen, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C( O)-NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 - alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Q выбирают из группы, состоящей из 6-ти или 10-ти членного арила и 5-10-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -СНО, нитро, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-SO2-(С1-С4-алкила), -N(SO2-[С1-С4-алкил])(С1-С4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-ти членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -СН2-NH(С1-С4-алкила), -СН2-N(С1-С4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-ти членным гетероциклилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-S-(С1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(С1-С4-алкила), -СН2-SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,Q is selected from the group consisting of 6 or 10 membered aryl and 5 to 10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of halo, SF 5 , cyano, -CHO, nitro, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -N (SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl ])(C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkoxyimino)-C 1 -C 4 -alkyl, 4-6 membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group, consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -O- (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl substituted with 4-6 membered heterocyclyl, which itself is optional strongly substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S(O) -(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - (C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH( C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms,

где когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН,where when Y is O, S or NR 9 none of R 7 , R 8 , R 10 and R 11 is —OH, and where when X is O, S or NR 9 none of R 7 and R 8 is not -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

ОпределенияDefinitions

Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group are replaced by a substituent selected from the specified group, provided that the normal valence of the designated atom under existing conditions will not be exceeded. Combinations of substituents and/or variables are allowed.

Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.The term "optionally substituted" means that the number of substituents may be equal to or other than zero. Unless otherwise indicated, it is possible that optionally substituted groups are substituted with as many optional substituents as can be attached by replacing a hydrogen atom with a non-hydrogen atom at any available carbon or nitrogen atom. Typically, the number of optional substituents, if present, may be 1, 2, 3, 4 or 5, in particular 1, 2 or 3.

Как применено в описании настоящего изобретения, термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает «1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2".As used in the description of the present invention, the term "one or more", for example, in the definition of substituents of compounds of general formula (I) according to the present invention, means "1, 2, 3, 4 or 5, especially 1, 2, 3 or 4, more specifically 1, 2 or 3, even more specifically 1 or 2".

Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.As used herein, an oxo substituent is an oxygen atom that is bonded to a carbon atom or a sulfur atom via a double bond.

Термин «заместитель в кольце» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.The term "ring substituent" means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring that replaces an available atom of an atom in the ring.

Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (С1-С4-алкокси) -(С1-С4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного сложного заместителя, то есть С1-С4--алкокси часть может быть присоединена к любому атому углерода С1-С4--алкильной части указанной (С1-С4--алкокси)-(С1-С4--алкильной) группы. Дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом.If a complex substituent consists of more than one part, for example, (C 1 -C 4 -alkoxy) -(C 1 -C 4 -alkyl) -, the position of this part can be in any suitable position of the specified complex substituent, that is, C 1 -C The 4 -alkoxy portion may be attached to any carbon atom of the C 1 -C 4 alkyl portion of said (C 1 -C 4 -alkoxy)-(C 1 -C 4 -alkyl) group. A dash at the beginning or end of such a complex substituent indicates the point of attachment of said complex substituent to the rest of the molecule. If a ring containing carbon atoms and optionally one or more heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, for example, is substituted with a substituent, optionally said substituent may be bonded at any suitable position of said ring, to a suitable carbon atom and/or suitable heteroatom.

Как применяется в настоящей заявке, положение, через которое соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может в показанной структуре быть изображено знаком «решетка» (#) или пунктирной линией в указанном заместителе.As used herein, the position through which the respective substituent is connected to the rest of the molecule may in the structure shown be represented by a pound sign (#) or by a dotted line in said substituent.

Термин «содержащий» при использовании в описании настоящего изобретения включает «состоящий из».The term "comprising" when used in the description of the present invention includes "consisting of".

Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается «как указано в описании настоящего изобретения», это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.If in the description of the present invention, any feature is accompanied by "as indicated in the description of the present invention", this means that it can be mentioned anywhere in the description of the present invention.

Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения:The terms used in the description of the present invention have the following meanings:

Термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома.The term "halogen atom" means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine, chlorine or bromine atom.

Термин "C1-С6-алкила" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин "С1-С4-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, например, метальную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутыльную, изобутильную или трет-бутильную группу, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода ("С1-С3-алкил"), например, метальная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.The term "C 1 -C 6 -alkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. The term "C 1 -C 4 -alkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, or 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec -butyl, isobutyl or tert-butyl group, or an isomer thereof. In particular, said group has 1, 2 or 3 carbon atoms ("C 1 -C 3 -alkyl"), for example a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.

Термин "С1-С4-гидроксиалкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" определен выше, и в которой 1 или 2 атома водорода замещены гидрокси группой, например, гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 2-гидроксиэтильная, 1,2-дигидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2-гидроксипропильная, 1-гидроксипропильная, 1-гидроксипропан-2-ильная, 2-гидроксипропан-2-ильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1,3-дигидроксипропан-2-ильная, 3-гидрокси-2-метил-пропильная, 2-гидрокси-2-метил-пропильная, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.The term "C 1 -C 4 -hydroxyalkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" is defined above, and in which 1 or 2 hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxypropan-2-yl, 2-hydroxypropan-2-yl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropan-2-yl, 3-hydroxy-2-methyl-propyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 1-hydroxy-2-methyl-propyl group.

Термин "-NH(С1-С4-алкил)" или "-N(С1-С4-алкил)2" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламино группа.The term "-NH(C 1 -C 4 -alkyl)" or "-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 " means a linear or branched, saturated, monovalent group, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl " is as defined above, for example, a methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, N,N-dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino or N,N-diethylamino group.

Термин "-S-С1-С4-алкил", "-S(O)-С1-С4-алкил" или "-SO2-С1-С4-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, например, метилсульфанильная, этилсульфанильная, н-пропилсульфанильная, изопропилсульфанильная, н-бутилсульфанильная, втор-бутилсульфанильная, изобутилсульфанильная или трет-бутилсульфанильная группа, метилсульфинильная, этилсульфинильная, н-пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, н-бутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, изобутилсульфинильная или трет-бутилсульфинильная группа, или метилсульфонильная, этилсульфонильная, н-пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, н-бутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, изобутилсульфонильная или трет-бутилсульфонильная группа.The term "-S-C 1 -C 4 -alkyl", "-S(O)-C 1 -C 4 -alkyl" or "-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl" means a linear or branched, saturated group , in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" has the meaning as above, for example, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl or tert-butylsulfanyl group, methylsulfinyl, ethylsulfinyl , n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl or tert-butylsulfinyl group, or methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl or tert-butylsulfonyl group.

Термин "С1-С4-галогеналкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, и в которой один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогена представляют собой атомы фтора ("C1-С4-фторалкил"). Указанная С1-С4-галогеноалкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.The term "C 1 -C 4 -haloalkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" has the meaning as defined above, and in which one or more hydrogen atoms are substituted, the same or different, a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine atom. More specifically, all of these halogen atoms are fluorine atoms ("C 1 -C 4 -fluoroalkyl"). Said C 1 -C 4 haloalkyl group is, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl or 1, 3-difluoropropan-2-yl.

Термин "С1-С4-алкокси" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу формулы (С1-С4-алкил)-O-, в которой термин "С1-С4-алкил" имеет значение, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группа, или их изомер.The term "C 1 -C 4 -alkoxy" means a linear or branched, saturated, monovalent group of the formula (C 1 -C 4 -alkyl)-O-, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" has the meaning as indicated above, for example, a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy group, or an isomer thereof.

Термин "С1-С4-галогеналкокси" означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную С1-С4-алкокси группу, как указано выше, в которой один или более из атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная С1-С4-галогеноалкокси группа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.The term "C 1 -C 4 haloalkoxy" means a linear or branched, saturated, monovalent C 1 -C 4 alkoxy group as defined above in which one or more hydrogen atoms are replaced, equally or differently, by a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine atom. Said C 1 -C 4 haloalkoxy group is, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy.

Термин "С2-С4-алкенил" означает линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь, и которая имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная С2-С4-алкенильная группа представляет собой, например, этенильная (или "винильная"), проп-2-ен-1-ильная (или "аллильная"), проп-1-ен-1-ильная, бут-3-енильная, бут-2-енильная, бут-1-енильная, проп-1-ен-2-ильная (или "изопропенильная"), 2-метилпроп-2-енильная, 1-метилпроп-2-енильная, 2-метилпроп-1-енильная или 1-метилпроп-1-енильная группа. В частности, указанная группа представляет собой аллил.The term "C 2 -C 4 -alkenyl" means a linear or branched, monovalent hydrocarbon group, which contains one double bond, and which has 2, 3 or 4 carbon atoms. Said C 2 -C 4 -alkenyl group is, for example, ethenyl (or "vinyl"), prop-2-en-1-yl (or "allylic"), prop-1-en-1-yl, but- 3-enyl, but-2-enyl, but-1-enyl, prop-1-en-2-yl (or "isopropenyl"), 2-methylprop-2-enyl, 1-methylprop-2-enyl, 2- methylprop-1-enyl or 1-methylprop-1-enyl group. In particular, said group is allyl.

Термин "С2-С4-алкинил" означает линейную одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная С2-С4-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную (или "пропаргильную"), бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную или 1-метилпроп-2-инильную, группу. В частности, указанная алкинильную группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.The term "C 2 -C 4 alkynyl" means a linear monovalent hydrocarbon group which contains one triple bond and which contains 2, 3 or 4 carbon atoms. Said C 2 -C 4 alkynyl group is, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl (or "propargyl"), but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3- an inyl or 1-methylprop-2-ynyl group. In particular, said alkynyl group is prop-1-ynyl or prop-2-ynyl.

Термин "С3-С6-циклоалкил" означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атома углерода ("С3-С6-циклоалкил"). Указанная С3-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.The term "C 3 -C 6 -cycloalkyl" means a saturated, monovalent, monocyclic hydrocarbon ring which contains 3, 4, 5 or 6 carbon atoms ("C 3 -C 6 -cycloalkyl"). Said C 3 -C 6 -cycloalkyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring, for example a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.

Термин "С3-С6-галогенциклоалкил" означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин "С3-С6-циклоалкил" имеет значение, как указано выше, и в котором один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная С3-С6-галогеноциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенные одним или двумя атомами фтора или хлора, например, 1-фтор-циклопропильная, 2-фторциклопропильная, 2,2-дифторциклопропильная, 2,3-дифторциклопропильная, 1-хлорциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2,2-дихлорциклопропильная, 2,3-дихлор циклопропильная, 2-фтор-2-хлорциклопропильная и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа.The term "C 3 -C 6 -halocycloalkyl" means a saturated, monovalent, monocyclic hydrocarbon ring, in which the term "C 3 -C 6 -cycloalkyl" has the meaning as defined above, and in which one or more hydrogen atoms are substituted, equally or variously, a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine or chlorine atom. Said C 3 -C 6 -halocycloalkyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring substituted with one or two fluorine or chlorine atoms, for example, 1-fluoro-cyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl , 1-chlorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 2,2-dichlorocyclopropyl, 2,3-dichloro-cyclopropyl, 2-fluoro-2-chlorocyclopropyl and 2-fluoro-3-chlorocyclopropyl groups.

Термин "бензо-С5-Сб-циклоалкил" означает моновалентное, бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода ("С5-С6-циклоалкил"), аннелировано с фенильным кольцом. Указанная бензо-С5-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индан (т.е. 2,3-дигидро-1H-инден) или тетралин (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновая) группа.The term "benzo-C 5 -C b -cycloalkyl" means a monovalent, bicyclic hydrocarbon ring, where a saturated, monovalent, monocyclic hydrocarbon ring that contains 5 or 6 carbon atoms ("C 5 -C 6 -cycloalkyl"), annelated with a phenyl ring. The specified benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl group is, for example, a bicyclic hydrocarbon ring, for example, indan (i.e. 2,3-dihydro-1H-indene) or tetralin (i.e. 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalene) group.

Термин "спироциклоалкил" означает насыщенную, моновалентную бициклическую углевоодродную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.The term "spirocycloalkyl" means a saturated, monovalent bicyclic hydrocarbon group in which the two rings share one common ring carbon atom, and where said bicyclic hydrocarbon group contains 5, 6, 7, 8, 9, 10, or 11 carbon atoms, optionally said spirocycloalkyl the group is attached to the rest of the molecule through any one of the carbon atoms, with the exception of the spiro carbon atom. Said spirocycloalkyl group is, for example, spiro[2.2]pentyl, spiro[2.3]hexyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[2.6]nonyl, spiro[3.3]heptyl, spiro[3.4]octyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[3.6]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.5]decyl, spiro[4.6]undecyl or spiro[5.5]undecyl.

Термин "гетероциклоалкил" означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами в общем ("4-10-ти членная гетероциклоалкильная" группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевыми атомами ("4-6-ти членная гетероциклоалкильная," группа), которая содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, О и S, причем, возможно, указанная гетероциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.The term "heterocycloalkyl" means a monocyclic or bicyclic, saturated or partially saturated heterocycle with 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms in total ("4-10 membered heterocycloalkyl" group), in particular 4, 5 or 6 ring atoms ("4-6 membered heterocycloalkyl," group), which contains one or two identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S, and, possibly, the specified heterocycloalkyl group is attached to the rest of the molecule through any one of carbon atoms, excluding the spiro carbon atom, or, if present, the nitrogen atom.

Указанная гетероциклоалкильная группа, без ограничения к этому, может представлять собой 4-ти членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-ти членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, оксоланил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-тиазолидинил, например; или 6-ти членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7--ми членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-ми членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-ми членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4Н-фуро[2,3-с]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-ми членное кольцо, такое как октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидро-изоиндол, 2,3-дигидро-индол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-ми членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.Said heterocycloalkyl group may, without limitation, be a 4-membered ring such as azetidinyl, oxetanyl or thietanyl, for example; or a 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl, oxolanyl, 1,3-dioxolanyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioxidothiolanyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, or 1 ,2,4-thiazolidinyl, for example; or a 6-membered ring such as tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, oxanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl or 1,2-oxazinanyl, for example; or a 7-membered ring such as azepanil, 1,4-diazepanil or 1,4-oxazepanil, for example; or a bicyclic 7-membered ring such as 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane, for example; or a bicyclic 8-membered ring such as 5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyrrole or 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, for example; or a bicyclic 9-membered ring such as octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine, 1,3-dihydro-isoindole, 2,3-dihydro-indole or 3,9-dioxa-7-azabicyclo[ 3.3.1] nonane, for example; or a bicyclic 10-membered ring such as decahydroquinoline or 3,4-dihydroisoquinoline, for example.

Термин "гетероспироциклоалкил" означает бициклический, насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8, 9, 10 или 11 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий атом углерода, где "гетероспироциклоалкил" содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома из ряда: N, О, S; причем, возможно, указанная гетероспироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.The term "heterospirocycloalkyl" means a bicyclic, saturated heterocycle with 6, 7, 8, 9, 10 or 11 ring atoms in total, in which the two rings share one common carbon atom, where "heterospirocycloalkyl" contains one or two identical or different ring heteroatoms from series: N, O, S; wherein optionally said heterospirocycloalkyl group is attached to the remainder of the molecule through any one of the carbon atoms except for the spiro carbon atom, or, if present, the nitrogen atom.

Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро [5.5] ундецил, диазаспиро [3.3] гептил, тиазаспиро [3.3] гептил, тиазаспиро[4.3]октитл, азаспиро[5.5]ундецил, или один из других гомологичных вриантов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.Said heterospirocycloalkyl group is e.g. oxazaspiro[2.5]octyl, azaspiro[4.5]decyl, oxazaspiro[5.5]undecyl, diazaspiro[3.3]heptyl, thiazaspiro[3.3]heptyl, thiazaspiro[4.3]octitl, azaspiro[5.5]undecyl, or one of the other homologous variants such as spiro[3.4]-, spiro[4.4]-, spiro[2.4]-, spiro[2.5]-, spiro[2.6]-, spiro[3.5]-, spiro[3.6]-, spiro[4.5]- and spiro [4.6]-.

Термин "6- или 10-ти членный арил" означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, например, фенильную или нафтильную группу.The term "6- or 10-membered aryl" means a monovalent, monocyclic or bicyclic aromatic ring having 6 or 10 ring carbon atoms, such as a phenyl or naphthyl group.

Термин "гетероарил" означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов ("5-10-ти членная гетероарильная" группа), в частности 5 или 6 кольцевых атомов ("5- 6-ти членная гетероарильная" группа), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатомов из ряда: N, О и/или S, и которая связана через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если допускается валентностью).The term "heteroaryl" means a monovalent, monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring having 5, 6, 9 or 10 ring atoms ("5-10 membered heteroaryl" group), in particular 5 or 6 ring atoms ("5-6 -membered "heteroaryl" group) which contains at least one ring heteroatom and optionally one, two or three other ring heteroatoms from the series: N, O and/or S, and which is linked through a ring carbon atom or optionally through a ring nitrogen atom (if allowed by valency).

Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-ти членную гетероарилую группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-ти членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, дигидропиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тетрагидропиримидинил, пиразинил или триазинил.Said heteroaryl group may be a 5-membered heteroaryl group such as, for example, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or tetrazolyl; or a 6-membered heteroaryl group such as, for example, pyridinyl, dihydropyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl.

Термин "гетероциклил" означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин "4-6-ти членный гетероциклил" означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-ти членный гетероциклоалкил, и 5- 6-ти членного гетероарила.The term "heterocyclyl" means a heterocycle selected from the group consisting of heterocycloalkyl and heteroaryl. In particular, the term "4-6 membered heterocyclyl" means a heterocycle selected from the group consisting of 4-6 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl.

В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например: таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.In general, and unless otherwise indicated, heteroaryl or heteroarylene groups include all their possible isomeric forms, for example: tautomers and positional isomers relative to the point of connection with the rest of the molecule. Thus, for some illustrative non-limiting examples, the term pyridinyl includes pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl; or the term thienyl includes thien-2-yl and thien-3-yl.

Термин "С1-С4", как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения "С1-С4-алкил", "С1-С4-галогеноалкил", "С1-С4-гидроксиалкил", "С1-С4-алкокси" или "С1-С4-галогеноалкокси" означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.е. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.The term "C 1 -C 4 "as used in the description of the present invention, for example, in the context of the definition of "C 1 -C 4 -alkyl", "C 1 -C 4 haloalkyl", "C 1 -C 4 -hydroxyalkyl" , "C 1 -C 4 alkoxy" or "C 1 -C 4 haloalkoxy" means an alkyl group having a finite number of carbon atoms from 1 to 4, i.e. 1, 2, 3 or 4 carbons.

Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин "С3-С6", как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения "С3-С6-циклоалкил" или С3-С6-галогенциклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.In addition, as used in this application, the term "C 3 -C 6 ", as used in the description of the present invention, for example, in the context of the definition of "C 3 -C 6 -cycloalkyl" or C 3 -C 6 -halocycloalkyl, means cycloalkyl a group having a finite number of carbon atoms from 3 to 6, i.e. 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.

Когда задан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.When a range of values is specified, the specified range spans every value and subrange in the specified range.

Например:For example:

"С1-С4" охватывает С1, С2, С3, С4, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С4, С2-С3, и С3-С4;"C 1 -C 4 " includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 1 -C 4 , C 1 -C 3 , C 1 -C 2 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 , and C 3 -C 4 ;

"С2-С6" охватывает С2, С3, С4, С5, С6, C2-C6, C2-C5, С2-С4, С2-С3, C3-C6, C3-C5, С3-С4, C4-C6, С4-С5, и С5-С6;"C 2 -C 6 " includes C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 2 -C 6 , C 2 -C 5 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 , C 3 - C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , and C 5 -C 6 ;

"С3-С4" охватывает С3, С4, и С3-С4;"C 3 -C 4 " encompasses C 3 , C 4 , and C 3 -C 4 ;

"С3-С10" охватывает С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С3-С10, С3-С9, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С10, С4-С9, С4-С8, С4-С7, C4-C6, С4-С5, С5-С10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, C6-С10, С6-С9, C6-C8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9 и С9-С10;"C 3 -C 10 " includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 3 -C 10 , C 3 -C 9 , C 3 -C 8 , C 3 -C 7 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 10 , C 4 -C 9 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 10 , C 5 -C 9 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 10 , C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and C 9 -C 10 ;

"С3-С8" охватывает С3, С4, С5, С6, С7, С8, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6-С8, С6-С7 и С7-С8;"C 3 -C 8 " includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 3 -C 8 , C 3 -C 7 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 and C 7 -C 8 ;

"С3-С6" охватывает С3, С4, С5, С6, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, и С5-С6;"C 3 -C 6 " includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , and C 5 -C 6 ;

"С4-С8" охватывает С4, С5, С6, С7, С8, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6-С8, С6-С7 и С7-С8;"C 4 -C 8 " includes C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 - C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 and C 7 -C 8 ;

"С4-С7" охватывает С4, С5, С6, С7, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С7, С5-С6 и С6-С7; "С4-С6" охватывает С4, С5, С6, C4-C5, C4-C5 и С5-С6;"C 4 -C 7 " includes C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 and C 6 -C 7 ; "C 4 -C 6 " includes C 4 , C 5 , C 6 , C 4 -C 5 , C 4 -C 5 and C 5 -C 6 ;

"С5-С10" охватывает С5, C6, С7, C8, С9, С10, С5-С10, С5-С9, C5-C8, С5-С7, С5-С6, С6-С10, С6-С9, C6-C8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9 и С9-С10;"C 5 -C 10 " includes C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 5 -C 10 , C 5 -C 9 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 10 , C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and C 9 -C 10 ;

"C6-C10" охватывает C6, С7, C8, С9, С10, C6-С10, С6-С10, С6-C9, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, C8-С10, C8-C9 и С9-С10."C 6 -C 10 " includes C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 6 -C 10 , C 6 -C 10 , C 6 -C 9 , C 6 -C 7 , C 7 - C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and C 9 -C 10 .

Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "уходящая группа" означает атом или группу атомов, которая замещается в ходе химической реакции в виде стабильной группы, взятой вместе со связывающими электронами. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.As used in the description of the present invention, the term "leaving group" means an atom or group of atoms, which is replaced in the course of a chemical reaction in the form of a stable group, taken together with bonding electrons. In particular, such a leaving group is selected from the group consisting of: halide, in particular fluoride, chloride, bromide or iodide, (methylsulfonyl)oxy, [(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy, [(nonafluorobutyl)sulfonyl]oxy, (phenylsulfonyl)oxy, [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-bromophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(2-nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-isopropylphenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-triisopropylphenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-tert-butylphenyl)sulfonyl]oxy and [(4-methoxyphenyl)sulfonyl]oxy.

Оксо заместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода через двойную связь.Oxo substituent in the context of the present invention means an oxygen atom which is bonded to a carbon atom via a double bond.

Для соединений общей формулы (I) возможно существование в виде изотопных вариантов. Поэтому настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I).For compounds of general formula (I), it is possible to exist in the form of isotopic variants. Therefore, the present invention includes one or more isotopic variants of the compounds of general formula (I), in particular deuterium-containing compounds of general formula (I).

Термин "изотопный вариант" соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.The term "isotopic variant" of a compound or reagent is defined as a compound that exhibits a non-naturally occurring proportion of one or more isotopes that make up that compound.

Термин "изотопный вариант соединения общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.The term "isotopic variant of a compound of general formula (I)" is defined as a compound of general formula (I) exhibiting a non-naturally occurring proportion of one or more isotopes that constitute such a compound.

Выражение "не существующая в природе доля" означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.The term "non-naturally occurring proportion" means the proportion of such an isotope which is higher than its abundance in nature. Natural abundances of isotopes applicable in this context are described in "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11C, 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, соответственно.Examples of such isotopes include stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C , 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 129 I, 131 I, respectively.

В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящей заявке, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий ("дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I)"). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, включены, полезны, например, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или 11С, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерий-содержащие и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах масс-спектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.With respect to the treatment and/or prevention of the disorders specified in this application, the isotopic variant(s) of the compounds of general formula (I) preferably contain deuterium ("deuterium-containing compounds of general formula (I)"). Isotopic variants of compounds of general formula (I) in which one or more radioactive isotopes, such as 3 H or 14 C, are included are useful, for example, in drug and/or substrate tissue distribution studies. These isotopes are particularly preferred because of their ease of incorporation and detection. Positron active isotopes such as 18 F or 11 C may be included in the compound of general formula (I). These isotopic variants of the compound of general formula (I) are useful for in vivo imaging applications. Deuterium-containing and 13 C-containing compounds of general formula (I) can be used in mass spectrometry analyzes in the context of preclinical or clinical studies.

Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерий-содержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.Isotopic variants of the compounds of general formula (I) can usually be obtained by methods known to the person skilled in the art, such as those described in the schemes and/or examples in the description of the present invention, by replacing the reagent with an isotopic variant of the specified reagent, preferably a deuterium-containing reagent. Depending on the desired deuteration sites, in some cases the deuterium from D 2 O can be incorporated either directly into the compounds or into reagents that are useful in the synthesis of such compounds. Deuterium in the form of a gas is also a useful reagent for incorporating deuterium into molecules. Catalytic deuteration of olefinic bonds and acetyl bonds is a fast way to incorporate deuterium. Metal-based catalysts (ie, Pd, Pt, and Rh) in the presence of deuterium gas can be used to directly exchange deuterium for hydrogen in functional groups containing hydrocarbons. Various deuterated reagents and synthetic building blocks are commercially available from companies such as, for example, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; and CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.

Термин "дейтерий-содержащее соединение общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерий-содержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, даже более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).The term "deuterium-containing compound of general formula (I)" is defined as a compound of general formula (I) in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more deuterium atoms, and in which the content of deuterium in such a deuterated position of the compound of general formula (I) is higher than the deuterium content in nature, which is about 0.015%. In particular, in the deuterium-containing compound of general formula (I), the deuterium content in each deuterated position of the compound of general formula (I) is more than 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% or 80% , preferably more than 90%, 95%, 96% or 97%, even more preferably more than 98% or 99% at the specified position(s). It is understood that the deuterium content of each deuterium position is independent of the deuterium content of the other deuterium position(s).

Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [С.L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], основность [С.L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и следовательно могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (А.Е. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102).Selective incorporation of one or more deuterium atoms into a compound of general formula (I) can change the physicochemical properties (such as, for example, acidity [C.L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129 , 4490], basicity [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipophilicity [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19 (3), 271]) and/or the metabolic profile of the molecule and may lead to changes in the ratio of the parent compound and metabolites or the amounts of metabolites formed. Such changes may result in certain therapeutic benefits and may therefore be preferred in some applications. Decreased metabolic rates and metabolic shutdown, in which the ratio of metabolites changes, have been described (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102).

Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: А.М. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A.E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект дейтерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фар мако кинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (С.J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO 2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.These changes upon exposure to the parent drug and metabolites may have important implications for the pharmacodynamics, tolerability and efficacy of the deuterium-containing compound of general formula (I). In some cases, deuterium substitution reduces or eliminates the formation of an undesirable or toxic metabolite and enhances the formation of the desired metabolite (e.g., Nevirapine: A.M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A.E. Mutlib et al., Toxicol Appl Pharmacol 2000, 169, 102). In other cases, the main effect of deuteration is to reduce the rate of systemic clearance. As a result, the biological half-life of the compound is increased. Potential clinical benefits would include the ability to maintain similar systemic exposure with reduced peak levels and increased trough levels. This may result in reduced side effects and improved efficacy, depending on the particular pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of the particular compound. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) and Odanacatib (K. Kassahun et al., WO 2012/112363) are examples of this deuterium effect. Other cases have also been reported in which reduced metabolic rates lead to increased drug exposure without altering the systemic clearance rate (eg, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterated drugs exhibiting this effect may have reduced dosage requirements (eg, fewer doses or lower dose to achieve the desired effect) and/or may result in lower metabolic loads.

Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерий-водородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерий-содержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединения общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия на метаболизирующие ферменты, такие как, например, цитохром Р450.The compound of general formula (I) may have many potential sites of influence on metabolism. To optimize the above effects in terms of physicochemical properties and metabolic profile, deuterium-containing compounds of general formula (I) having a specific pattern of one or more deuterium-hydrogen exchange(s) can be selected. In particular, the deuterium atom(s) of the deuterium-containing compound(s) of general formula (I) is/are attached to a carbon atom and/or is/are located in those positions of the compound of general formula (I) which are sites of action on metabolizing enzymes, such as, for example, cytochrome P 450 .

Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и тому подобное, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.When the plural form of the word compounds, salts, polymorphs, hydrates, solvates and the like is used in the description of the present invention, it also means a single compound, salt, polymorph, isomer, hydrate, solvate or the like.

Под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» понимается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и состава в эффективный терапевтический агент.By "stable compound" or "stable structure" is meant a compound that is sufficiently stable to withstand isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture and formulation into an effective therapeutic agent.

Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.The compounds of the present invention optionally contain one or more asymmetric centers, depending on the location and nature of the various substituents desired. It is possible that one or more asymmetric carbon atoms (R) or (S) are present in the configuration, which can lead to racemic mixtures in the case of a single asymmetric center, and diastereomeric mixtures in the case of multiple asymmetric centers. In some cases, it is possible that asymmetry is also present due to limited rotation about a given bond, for example, a central bond adjacent to two substituted aromatic rings of these compounds.

Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.Preferred compounds are compounds that provide more desirable biological activity. Separated, pure or partially purified isomers and stereoisomers, or racemic or diastereomeric mixtures of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Purification and separation of such materials can be performed by standard methods known in the art.

Предпочтительными изомерами являются те, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.Preferred isomers are those that provide the more desirable biological activity. These separated, pure or partially purified isomers or racemic mixtures of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Purification and separation of such materials can be performed by standard methods known in the art.

Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии {например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.Optical isomers can be obtained by separating racemic mixtures according to conventional methods, for example by forming diastereomeric salts using an optically active acid or base, or by forming covalent diastereomers. Examples of suitable acids are tartaric, diacetyltartaric, ditoluoyltartaric and camphorsulfonic acid. Mixtures of diastereoisomers can be separated into their individual diastereomers based on their physical and/or chemical differences by methods known in the art, for example by chromatography or fractional crystallization. Optically active bases or acids are then released from the separated diastereomeric salts. Various methods for separating optical isomers include the use of chiral chromatography (eg HPLC columns using a chiral phase), with or without conventional derivatization, optionally chosen to maximize separation of enantiomers. Stable HPLC columns using a chiral phase are commercially available, such as those manufactured by Daicel, eg Chiracel OD and Chiracel OJ, for example, among many others, all of which are routinely available for selection. Enzymatic separations, with or without derivatization, also apply. Optically active compounds according to the present invention can similarly be obtained by chiral syntheses using optically active starting materials.

Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).To distinguish the different types of isomers from each other, reference is made to the IUPAC Rules Part E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R) - или (S) - изомеров в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, достигается с помощью любого подходящего способа из уровня техники, такого как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.The present invention includes all possible stereoisomers of the compounds of the present invention, as single stereoisomers, or as any mixture of said stereoisomers, eg (R)- or (S)-isomers in any ratio. Isolation of one stereoisomer, eg one enantiomer or one diastereomer of a compound of the present invention, is achieved by any suitable prior art method such as chromatography, especially chiral chromatography, for example.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит модель замещения, приводящую к α-СН-- составляющей при хинолине, которая имеет повышенную СН-кислотность, может существовать в виде таутомера 1,4-дигидрохинолина или даже смеси в любом количестве двух таутомеров, а именно:In addition, the compounds of the present invention may exist as tautomers. For example, any compound of the present invention that contains a substitution pattern resulting in an α-CH-- moiety at quinoline that has elevated CH-acidity can exist as a 1,4-dihydroquinoline tautomer or even a mixture of any number of two tautomers, namely:

Figure 00000003
Figure 00000003

Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, при любом соотношении.The present invention includes all possible tautomers of the compounds of the present invention as individual tautomers, or as any mixture of said tautomers, in any ratio.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как N-оксиды, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.In addition, the compounds of the present invention may exist as N-oxides, which are defined by the fact that at least one nitrogen atom of the compounds of the present invention is oxidized. The present invention includes all such possible N-oxides.

Настоящее изобретение также охватывает полезные формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.The present invention also encompasses useful forms of the compounds of the present invention such as metabolites, hydrates, solvates, prodrugs, salts, in particular pharmaceutically acceptable salts and/or co-precipitates.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться при стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.The compounds of the present invention may exist as a hydrate or as a solvate when the compounds of the present invention contain polar solvents, in particular water, methanol or ethanol, for example, as a structural element of the crystal lattice of the compounds. The amount of polar solvents, in particular water, can be in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio. In the case of stoichiometric solvates, for example hydrate, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates, respectively, are possible. The present invention includes all such hydrates or solvates.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.In addition, the compounds of the present invention may exist in free form, for example as a free base or as a free acid or as a zwitterion, or may exist as a salt. Said salt may be any salt, either an organic or inorganic addition salt, in particular any pharmaceutically acceptable organic or inorganic addition salt which is routinely used in the pharmaceutical industry, or which is used, for example, to isolate or purify the compounds of the present invention.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к неорганической или органической соли кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите S.М. Berge, et at. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to an inorganic or organic acid addition salt of a compound of the present invention. For example, see S.M. Berge, et at. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. sci. 1977, 66, 1-19.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или "минеральной кислотой", такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2- (4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.A suitable pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the present invention may be, for example, an acid addition salt of a compound of the present invention bearing a nitrogen atom in the chain or ring, for example, which is sufficiently basic, such as an acid addition salt with an inorganic acid or "mineral acid ", such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfamic, bisulfuric, phosphoric or nitric acid, for example, or with an organic acid, such as formic, acetic, acetoacetic, pyruvic, trifluoroacetic, propionic, butyric, hexanoic, heptanoic, undecanoic, lauric, benzoic, salicylic, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoic, camphoric, cinnamon, cyclopentanepropionic, digluconic, 3-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, pamoic, pectinic, 3-phenapropionic, pivalic, 2-hydroxyethanesulfonic, itaconic, trifluoromethanesulfonic, dodecylsulfonic, ethanesulfonic, be nzolsulfonic, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, 2-naphthalenesulfonic, naphthalenesulfonic, camphorsulfonic, citric, tartaric, stearic, lactic, oxalic, malonic, succinic, malic, adipic, alginic, maleic, fumaric, D-gluconic, almond, ascorbic, glucoheptane, glycerophosphoric, aspartic, sulfosalicylic or thiocyanic acid, for example.

Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метил-глюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.In addition, another suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention which is sufficiently acidic is an alkali metal salt such as a sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium, magnesium or strontium, or an aluminum or zinc salt, or an ammonium salt, derivative from ammonia or from an organic primary, secondary or tertiary amine having from 1 to 20 carbon atoms, such as ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethane, procaine , dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, 1,2-ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methyl-glucamine, N,N-dimethyl-glucamine, N-ethyl-glucamine, 1,6-hexanediamine, glucosamine, sarcosine , serinol, 2-amino-1,3-propanediol, 3-amino-1,2-propanediol, 4-amino-1,2,3-butanetriol, or a salt with a quaternary ammonium ion having from 1 to 20 carbon atoms erod, such as tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra(n-propyl)ammonium, tetra(n-butyl)ammonium, N-benzyl-N,N,N-trimethylammonium, choline or benzalkonium.

Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.Those skilled in the art will also appreciate that acid addition salts of the claimed compounds can be prepared by reacting the compounds with a suitable inorganic or organic acid using any of a number of known methods. Alternatively, the alkali and alkaline earth metal salts of the acidic compounds of the present invention are prepared by reacting the compounds of the present invention with an appropriate base by a variety of known methods.

Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.The present invention includes all possible salts of the compounds of the present invention as individual salts, or as any mixture of said salts, in any ratio.

В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.In the description of the present invention, in particular in the Experimental part, for the synthesis of intermediate compounds and examples according to the present invention, when the compound is mentioned in the form of a salt with the corresponding base or acid, the exact stoichiometric composition of the indicated salt form, as obtained by the corresponding preparation method and/ or cleaning, in most cases is unknown.

Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х HCl», «х CF3COOH», «х Na+», например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.Unless otherwise indicated, suffixes in chemical names or structural formulas referring to salts, such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na + ", for example, mean the form of the salt, where the stoichiometry of the form of the salt is not specified.

Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.This applies similarly to cases where intermediates or exemplary compounds or salts thereof have been obtained by the described preparation and/or purification processes, in the form of solvates, such as hydrates, with (if determined) an unknown stoichiometric composition.

Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы соединений согласно настоящему, изобретению либо в виде отдельного полиморфа, либо в виде смеси более одного полиморфа, при любом соотношении.In addition, the present invention includes all possible crystalline forms, or polymorphs of the compounds of the present invention, either as a single polymorph or as a mixture of more than one polymorph, in any ratio.

Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения означает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению во время их пребывания в организме.In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the present invention. The term "prodrugs" in the context of the present invention means compounds which may or may not be biologically active in themselves, but are converted (eg metabolically or hydrolytically) to the compounds of the present invention during their stay in the body.

В соответствии со вторым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Т), выше, в которой:According to a second embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of the general formula (T) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000004
Figure 00000004

о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,o is 0, 1, 2, 3 or 4,

R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N[(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-С4-галогеналкила, -S(O)-С1-С4-галогеналкила и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N[(C 1 -C 4 - alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl, -S (O)-C 1 -C 4 -haloalkyl and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X, Y независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, илиX, Y are independently selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 , where at least one of X and Y is CR 7 R 8 , or

X, Y образуют вместе член кольца, выбранный из группы, состоящей из -С(О)-О-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-О-,X, Y together form a ring member selected from the group consisting of -C(O)-O-, -C(O)-NR 9 -, -S(O) -NR 9 -, -SO 2 -NR 9 - and -SO 2 -O-,

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -СНО, -ОН, С1-С4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкила, циано-С1-С4-алкила, -NH-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкила)2, NH2-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкила-NH-С1-С4-алкила-, (C1-С4-алкила)2N-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкил-С(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси-С(O)-, бензилокси-С(О)-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил-С(O)-, -SO2-С1-С4-алкила, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, -CHO, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -halocycloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl, -NH -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NH 2 -C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-NH-C 1 -C 4 - alkyl-, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 N-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl-C (O) - having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, benzyloxy-C (O) -, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-C ( O)-, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;

фенил-С1-С4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N ( C 1 -C 4 -alkyl) 2, -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S- C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, - S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms,

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-алкил-С(О)-, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(С(O)-С1-С4-алкила), -Н(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -H (C 1 -C 4 -alkyl) (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S- C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NO2, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)г, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy , having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) g, -S-C 1 -C 4 -alkyl, - S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl- , C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 - alkyl) 2, -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, S-C 1 -C 4 -haloalkyl , having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -g aloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and 4 to 10 membered heterocycloalkyl,

R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси,R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 -alkoxy,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

R11 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , - NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)-(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 alkoxy) 2 P(=O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбраннымиheterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently chosen

из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 alkyl, -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

-NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2;-NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С2алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 2 alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms , -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C( O)-NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 - alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 - haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 atoms halogen, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C( O)-NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 - alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;

фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбраннымиa monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected

из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,from the group consisting of halo, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000005
Figure 00000005

в которой:wherein:

Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -ОНО, нитро, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющнго от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-SO2-(С1-С4-алкила), -N(SO2-[С1-С4-алкил])(С1-С4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-ти членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -СН2-NH(С1-С4-алкила), -СН2-N(C1-С4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-ти членным гетероциклилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -СН2-S-(С1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(С1-С4-алкила), -СН2-SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-алкила), -NHCO(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, SF 5 , cyano, -OHO, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 - C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-SO 2 - (C 1 - C 4 -alkyl), -N (SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl]) (C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkoxyimino) -C 1 -C 4 -alkyl, 4-6 membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -O-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl substituted with 4-6 membered heterocyclyl, which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), - S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO (C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO (C 1 - C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5-ти или 6-ти членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 1 and Z 2 together form a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl, with the carbon atoms to which they are attached, each of which may be optionally substituted one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine and oxo, and

Z3, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, СНО, нитро, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(O)-, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-SO2-(С1-С4-алкил), -N(SO2-[С1-С4-алкил])(С1-С4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-С1-С4-алкила, 4-6-ти членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -СН2-NH(С1-С4-алкила), -СН2-N(С1-С4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-ти членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-S-(С1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(С1-С4-алкила), -СН2-SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), NHCO(С1-С4-алкила), -NHCO(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, SF 5 , cyano, CHO, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy- C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH- SO 2 - (C 1 -C 4 -alkyl), -N (SO 2 - [C 1 -C 4 -alkyl]) (C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkoxyimino) -C 1 -C 4 -alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, -CH 2 -O- (C 1 -C 4 -alkyl) , -CH 2 -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl substituted with 4-6 membered heterocycloalkyl, which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S (O )-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S ( O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), NHCO (C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO (C 1 -C 4 -haloalkyl ) having 1 to 5 halogen atoms, or

Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5-ти или 6-ти членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 2 and Z 3 form together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro and oxo, and

Z1, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, СНО, нитро, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкокси, циано-С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-SO2-(С1-С4-алкила), -N(SO2-[C1-С4-алкил])(С1-С4-алкила), (С1-С4-алкоксиимино)-С1-С4-алкилаа, 4-6-ти членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-O-(С1-С4-алкила), -СН2-NH(С1-С4-алкила), -СН2-N(С1-С4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-ти членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -СН2-S-(С1-С4-алкила), -СН2-S(O)-(С1-С4-алкила), -СН2-SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(С1-С4-алкила), -S-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С4-алкила), -CONH(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-алкила), -NHCO(С3-С6-циклоалкила), -NHCO(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, SF 5 , cyano, CHO, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 to 5 halogen atoms, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), - N (SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl]) (C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkoxyimino) -C 1 -C 4 -alkylaa, 4-6-membered heterocycloalkyl , which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, -CH 2 -O-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH(C 1 -C 4 -alkyl ), -CH 2 -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl substituted with 4-6 membered heterocycloalkyl, which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl a), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl), - SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - (C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)Q is a pyridine ring of formula (Q2)

Figure 00000006
Figure 00000006

в которой:wherein:

Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)Q is a pyrimidine ring of formula (Q3)

Figure 00000007
Figure 00000007

в которой:wherein:

Z10, Z11 и Z12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 10 , Z 11 and Z 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000008
Figure 00000008

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15, Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкил), -N(С1-С4-алкил)2, -NH-CO-C1-С4-алкил, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, C1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(С1-С4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 , Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from the group of 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one a nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to a pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000009
Figure 00000009

в которой:wherein:

Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющнго от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 17 , Z 18 , Z 19 and Z 20 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000010
Figure 00000010

в которой:wherein:

Т1-Т4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1-Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой S, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 -T 4 are independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 , where no more than one of T 1 -T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of T 1 -T 4 is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000011
Figure 00000011

в которой:wherein:

U1-U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1-U4 представляют собой N, и гдеU 1 -U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 -U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

где когда Y представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой -ОН, и где когда X представляет собой О, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -ОН,where when Y is O, S or NR 9 none of R 7 , R 8 , R 10 and R 11 is —OH, and where when X is O, S or NR 9 none of R 7 and R 8 is not -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В соответствии с третьим вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:According to a third embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000012
Figure 00000012

о представляет собой 0, 1 или 2,o is 0, 1 or 2,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, циано, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X, Y независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,X, Y are independently selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 , where at least one of X and Y is CR 7 R 8 ,

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-С4-алкенила, C3-С4-алкинила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-С1-С4-алкила,R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy- C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl,

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(C(O)-C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), -S-С1-С4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)- NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , - NH (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O )-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-С4-алкила, C1-C4-алкил-С(О)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 - C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R9 представляет собой С1-С4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)-(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O )-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (=O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкил, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;

фенил, бензо-С5-C6-циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила; и гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl; and heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

R15 выбирают из группы, состоящей из водорода;R 15 is selected from the group consisting of hydrogen;

C1-C4-алкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000013
Figure 00000013

в которой:wherein:

Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, 4-6-ти членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(С1-С4-алкила), илиZ 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , 4-6 membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -S-(C 1 -C 4 -alkyl) , -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5-или 6-членный гетероциклоалкил, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 1 and Z 2 form together with the carbon atoms to which they are attached, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or two substituents selected from the group, consisting of methyl, fluorine and oxo, and

Z3, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(О)-, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or

Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5-ти или 6-ти членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 2 and Z 3 form together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine and oxo, and

Z1, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)Q is a pyridine ring of formula (Q2)

Figure 00000014
Figure 00000014

в которой:wherein:

Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -NH(С1-С4-алкила)2, илиZ 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -NH (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)Q is a pyrimidine ring of formula (Q3)

Figure 00000015
Figure 00000015

в которой:wherein:

Z10, Z11 и Z12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 10 , Z 11 and Z 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000016
Figure 00000016

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-СО-С1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from the group of 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one a nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to a pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000017
Figure 00000017

в которой:wherein:

Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 17 , Z 18 , Z 19 and Z 20 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000018
Figure 00000018

в которой:wherein:

T1-T4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1-Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой S, не более чем один из T1-T4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 -T 4 is independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 where no more than one of T 1 -T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of T 1 -T 4 is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-C3-C6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000019
Figure 00000019

в которой:wherein:

U1-U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1-U4 представляют собой N, и гдеU 1 -U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 -U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,

где когда Y представляет собой О, S или N-R9, R10 не представляет собой -ОН,where when Y is O, S or NR 9 , R 10 is not -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В соответствии с четвертым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:According to a fourth embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000020
Figure 00000020

о представляет собой 0, 1 или 2,o is 0, 1 or 2,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9,X is selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 ,

Y представляет собой CR7R8 или О,Y is CR 7 R 8 or O,

R1 представляет собой водорода или С1-С4-алкил,R 1 represents hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

C1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С2-С4-алкенила или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(O)- и -C(O)-NH2, С1-С4-алкокси, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила); иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkenyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) - and -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -N ( C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C(O) -C 1 -C 4 -alkyl); and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила, и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, C1-C4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, -NH 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R3 представляет собой водород или C1-C4-алкил,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 ,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R9 представляет собой С1-С4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН и С1-С4-алкила,R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH and C 1 -C 4 -alkyl,

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, С1-C4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O )-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (= O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 alkoxy;

фенила и бензо-С5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl and benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, - OH, oxo, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

С1-С4-алкила, С3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и C3-C6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyl; and

4-10-ти членного гетероциклоалкила,4-10 membered heterocycloalkyl,

R15 выбирают из группы, состоящей из водорода;R 15 is selected from the group consisting of hydrogen;

C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иC 1 -C 4 alkyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —OH and —COOH; and

6-ти членного гетероарила,6-membered heteroaryl,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000021
Figure 00000021

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогенаZ 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -ОН, C1-С4-алкила, C1-С4-алкокси, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-С4-алкила) и 4-6-ти членного гетероциклоалкила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl ), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S- (C 1 -C 4 -alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, and -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, 5-ти членный гетероциклоалкил или 5-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,Z 1 and Z 2 form, together with the carbon atoms to which they are attached, a 5-membered heterocycloalkyl or a 5-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine, and oxo,

Z3 и Z5 представляют собой водород, иZ 3 and Z 5 are hydrogen, and

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-, илиZ 4 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000022
Figure 00000022

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl , NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from group 4 -7-membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to the pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen , cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having from 1 to 5 atoms g halogen, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000023
Figure 00000023

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой галоген, илиZ 20 is halogen, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000024
Figure 00000024

в которой:wherein:

Т1-Т4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1-Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой S, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 -T 4 are independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 , where no more than one of T 1 -T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of T 1 -T 4 is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-C3-C6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000025
Figure 00000025

в которой:wherein:

U1-U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1-U4 представляют собой N, и гдеU 1 -U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 -U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В соответствии с пятым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:According to a fifth embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А выбирают из группы, состоящей изAnd choose from a group consisting of

Figure 00000026
Figure 00000026

Figure 00000027
Figure 00000027

Figure 00000028
Figure 00000028

Figure 00000029
Figure 00000029

Figure 00000030
Figure 00000030

Figure 00000031
Figure 00000031

Figure 00000032
Figure 00000032

Figure 00000033
Figure 00000033

R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2,hydrogen, chlorine, iodine, -C (O) -N (CH 3 ) 2 ,

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, этенила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, циано, этокси-С(О)-, -С(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, ethenyl, propenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of -OH, cyano, ethoxy-C( O)-, -C(O)-NH 2 , methoxy, NH 2 , N(CH 3 ) 2 , N(CH 3 )(C(O)CH 3 ); and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метила, метил-С(О)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, dihydro-2H-pyran, 1,2-oxazolidine , 1,2-oxazine, morpholine, thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydro-indole, 1,3-dihydro-isoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6 -oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, thiophene, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, 1 ,2,3,4-tetrazole, pyridine, dihydropyridine, pyrimidine, tetrahydropyrimidine, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, -OH, oxo, -COOH, methoxy-C (O) -, ethoxy-C (O) -, tert-butoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , methyl , methyl-C(O)-, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine,

R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and NH 2 ,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, метокси и трифторметила,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl and methoxy,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-метила), метокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-methyl), methoxy;

метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-С(O)-метил, метил, метокси, циклопропил, -NH2, NMe2, S-метил, S(O)-метил, SO2-метил, и (EtO)2Р(=O)-;methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy -C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NMe 2 , -NH-C(O) -methyl, methyl, methoxy, cyclopropyl, -NH 2 , NMe 2 , S-methyl, S(O)-methyl, SO 2 -methyl, and (EtO) 2 P(=O)-;

гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, морфолина, пиразола, имидазола, 1, 2, 4-оксадиазола, пиридина, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо и метила;heterocyclyl-methyl, heterocyclyl-ethyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, morpholine, pyrazole, imidazole, 1, 2, 4-oxadiazole, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent, independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo and methyl;

фенила;phenyl;

2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо, метила;a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of oxetane, thietane, pyrrolidine, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo, methyl;

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, метила, метокси и циклопентила; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine and tetrahydropyran,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

метила и этила, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иmethyl and ethyl each optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and

пиридина,pyridine,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000034
Figure 00000034

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила и метокси,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl and methoxy,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, t-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and

Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000035
Figure 00000035

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , -NHMe -NMe 2 , -NH -C(O)-Me, morpholinyl, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000036
Figure 00000036

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой фтор, хлор, илиZ 20 is fluorine, chlorine, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000037
Figure 00000037

Figure 00000038
Figure 00000038

в которой:wherein:

каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси иeach Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and

Z22 представляет собой водород, метил, илиZ 22 is hydrogen, methyl, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000039
Figure 00000039

в которой:wherein:

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, илиeach Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000040
Figure 00000040

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В соответствии с шестым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:According to a sixth embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А выбирают из группы, состоящей изAnd choose from a group consisting of

Figure 00000041
Figure 00000041

Figure 00000042
Figure 00000042

R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

хлора, иода, -С(O)-N(СН3)2,chlorine, iodine, -C (O) -N (CH 3 ) 2 ,

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, этенила, пропенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, циано, этокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, ethenyl, propenyl, each optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of -OH, cyano, ethoxy-C(O)-, -C (O)-NH 2 , methoxy, NH 2 , N(CH 3 ) 2 , N(CH 3 )(C(O)CH 3 ); and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метила, метил-С(О)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, dihydro-2H-pyran, 1,2-oxazolidine, morpholine , thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydro-indole, 1,3-dihydro-isoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa-3-azabicyclo[3.1 .1]heptane, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, thiophene, imidazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,3,4-tetrazole, pyridine, dihydropyridine, pyrimidine, tetrahydropyrimidine , each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, -OH, oxo, -COOH, methoxy-C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert- butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , methyl, methyl-C(O)-, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine,

R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, трифторметокси и NH2,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, -OH, cyano, methyl, trifluoromethoxy and NH 2 ,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl and methoxy,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-метила), метокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-methyl), methoxy;

метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-С(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, -NMe2, SO2-метила и (EtO)2Р(=O)-;methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy -C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NMe 2 , -NH-C(O) -methyl, methyl, methoxy, cyclopropyl, -NH 2 , -NMe 2 , SO 2 -methyl and (EtO) 2 P(=O)-;

гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, пиразола, имидазола, 1,2,4-оксадиазола, морфолина, пиридина, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из оксо и метила;heterocyclyl-methyl, heterocyclyl-ethyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, 1,2,4-oxadiazole, morpholine, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent, independently selected from the group consisting of oxo and methyl;

фенила;phenyl;

2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола;a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of oxetane, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole;

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, метила, метокси и циклопентила; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine and tetrahydropyran,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

метила и этила, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иmethyl and ethyl each optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and

пиридина,pyridine,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000043
Figure 00000043

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, t-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and

Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000044
Figure 00000044

в которой:wherein:

Z14 и Z15 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметил, NH2, морфолинила иZ 14 and Z 15 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , morpholinyl and

Z13 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, илиZ 13 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000045
Figure 00000045

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой фтор, илиZ 20 is fluorine, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000046
Figure 00000046

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В соответствии с седьмым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:According to the seventh embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А выбирают из группы, состоящей изAnd choose from a group consisting of

Figure 00000047
Figure 00000047

R1 представляет собой водорода или метил,R 1 is hydrogen or methyl,

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, (1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино, (2,3-дифторбензил)окси, (2-ацетамидоэтил)амино, (2-амино-2-оксоэтил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2-карбоксиэтил)сульфанила, (2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино, (2-гидроксиэтил)амино, гидроксиметила, метоксиметила, 2-гидроксиэтила, (2-гидроксиэтил)окси, (2-гидроксиэтил)сульфанила, (2-метокси-2-оксоэтил)амино, (3-метокси-3-оксопропил)-метиламино, (2-метоксиэтил)(метил)амино, (2-метоксиэтил)амино, (2-метоксиэтил)окси, (2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2R)-2-карбоксилатопирролидин-1-ила, (2R)-2-карбоксипирролидин-1-ила, (2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ила, 2-(трифторметил)морфолин-4-ила, (2rac)-2-карбоксипирролидин-1-ила, (2S)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (2S)-2-карбамоилпирролидин-1-ила, (2S)-2-карбоксипирролидин-1-ила, (2S)-2-метил-2,3-дигидро-1H-индол-1-ила, (2S)-2-метилморфолин-4-ила, (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(метил)амино, (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино, 2,2-дифторэтил(метил)амино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (3,3-диметилбутил)окси, (3-амино-3-оксопропил)(метил)амино, (3-амино-3-оксопропил)амино, (3-фторбензил)окси, (3-метокси-3-метилбутил)окси, (3-метоксибензил)окси, (3R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (3R)-3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (3R)-3-аминопирролидин-1-ила, (3R)-3-карбоксипирролидин-1-ила, (3R)-3-гидроксипирролидин-1-ила, (3R)-пирролидин-3-илокси, (3rac,4rac)-3-амино-4-фторпирролидин-1-ила, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, (3S)-3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ила, (3S)-3-гидроксипирролидин-1-ила, (карбоксилатометил)амино, (карбоксиметил)(метил)амино, (карбоксиэтил)амино, (циклопентилметил)окси, (циклопропилметил)(метил)амино, (пиридин-2-илметил)амино, (rac)-3-гидроксипирролидин-1-ила, [(1R,3S)-3-амино-2,2-диметилциклопропил]амино, [(2R)-1-гидроксибутан-2-ил]амино, [(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]амино, [(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]амино, [(диэтоксифосфорил)метил](метил)амино, [2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]амино, 2-(1Н-имидазол-1-ил)этиламино, 2-(1Н-имидазол-1-ил)этил-метиламино, [2-(циклопропиламино)этил]амино, [2-(диметиламино)этил]амино, [2-(пирролидин-1-ил)этил]амино, [3-(диметиламино)-3-оксопропил]амино, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила, 1,2-оксазолидин-2-ила, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ила, 1-циано-2-этокси-2-оксоэтила, 1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 1H-имидазол-1-ила, 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-иламино, 2,2-диметилморфолин-4-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-1-ила, 2-ацетилгидразино, 2-амино-2-оксоэтила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1H-тетразол-5-ила, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ила, 3,3-дифторазетидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ила, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нон-7-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-метилазетидин-1-ила, 3-оксопиразолидин-1-ила, 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ила, 4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ила, 1-метил-пиперидин-4-ила, 4-фторпиперидин-1-ила, 4,4-дифторпиперидин-1-ила, 4-ацетилпиперазин-1-ила, 4-оксоимидазолидин-1-ила, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ила, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ила, амино, анилино, азетидин-1-ила, бензил(метил)амино, бис(2-метоксиэтил)амино, хлора, иода, цианометила, циклобутил(метил)амино, циклопентилокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопропил(этил)амино, циклопропил(метил)амино, циклопропиламино, диэтиламино, диметиламино, диметиламинокарбонила, аминометила, 2-аминоэтила, (диметиламино)метила, 2-(диметиламино)этила, [ацетил(метил)амино]метила, этенила, этила, этил(2-метоксиэтил)амино, этиламино, этилокси, этилсульфанил, этилсульфинила, этилсульфонила, этил(метил)амино, изобутил(метил)амино, изопропил(метил)амино, изопропила, изопропилокси, метокси(метил)амино, метоксиамино, метил, метил(2-метилсульфонилэтил)амино, метил-оксолан-3-ил]метил]амино, метил(оксан-4-илметил)амино, метил(1-фенилэтил)амино, метил(2,2,2-трифторэтил)амино, оксетан-3-илметиламино, метил(оксетан-3-ил)амино, метил(фенил)амино, метил[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амино, метил[2-(морфолин-4-ил)этил]амино, метиламино, метилокси, метилсульфанила, морфолин-4-ила, морфолин-4-иламино, нитрилометила, проп-1-ен-2-ила, пропила, пропиламино, пиридин-4-ила, пиридин-2-илсульфанила, пиридин-4-иламино, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, оксетан-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино, тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси, 2-аминопиримидин-5-ила, 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ила, 3-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ила, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ила, 3-тиенила и тиоморфолин-4-ила,R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, (1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino, (2,3-difluorobenzyl)oxy, (2-acetamidoethyl)amino, (2-amino-2 -oxoethyl)amino, (2-aminoethyl)amino, (2-carboxyethyl)sulfanyl, (2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino, (2-hydroxyethyl)(methyl)amino, (2-hydroxyethyl)amino, hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-hydroxyethyl, (2-hydroxyethyl)oxy, (2-hydroxyethyl)sulfanyl, (2-methoxy-2-oxoethyl)amino, (3-methoxy-3-oxopropyl)-methylamino, (2-methoxyethyl) (methyl)amino, (2-methoxyethyl)amino, (2-methoxyethyl)oxy, (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (2R)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, ( 2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (2R)-2-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, (2R)-2-carboxylatopyrrolidin-1-yl, (2R)-2-carboxypyrrolidine -1-yl, (2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl, 2-(trifluoromethyl)morpholin-4-yl, (2rac)-2-carboxypyrrolidin-1-yl, (2S)-2- (ethoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, (2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (2S)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, (2S)-2 -(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (2S)-2-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, (2S)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl, (2S)-2-carboxypyrrolidin-1-yl , (2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl, (2S)-2-methylmorpholin-4-yl, (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino , (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)amino, 2,2-difluoroethyl(methyl)amino, (3,3,3-trifluoropropyl)amino, (3,3-dimethylbutyl)oxy, (3-amino-3 -oxopropyl)(methyl)amino, (3-amino-3-oxopropyl)amino, (3-fluorobenzyl)oxy, (3-methoxy-3-methylbutyl)oxy, (3-methoxybenzyl)oxy, (3R)-3- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (3R)-3-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, (3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl, (3R)-3-carboxypyrrolidin-1-yl, (3R )-3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yloxy, (3rac,4rac)-3-amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl, (3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1 -yl, (3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (3S)-3-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl, (3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (carboxylatomethyl)amino, (carboxymethyl)(methyl)amino, (carboxyethyl)amino, (cyclopentylm ethyl)oxy, (cyclopropylmethyl)(methyl)amino, (pyridin-2-ylmethyl)amino, (rac)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl, [(1R,3S)-3-amino-2,2-dimethylcyclopropyl] amino, [(2R)-1-hydroxybutan-2-yl]amino, [(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]amino, [(5-methyl-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)methyl]amino, [(diethoxyphosphoryl)methyl](methyl)amino, [2-(1H-pyrazol-1-yl)ethyl]amino, 2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamino, 2- (1H-imidazol-1-yl)ethyl-methylamino, [2-(cyclopropylamino)ethyl]amino, [2-(dimethylamino)ethyl]amino, [2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]amino, [3- (dimethylamino)-3-oxopropyl]amino, 1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl, 1,2-oxazolidin-2-yl, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, 1-cyano-2- ethoxy-2-oxoethyl, 1H-1,2,3-triazol-1-yl, 1H-imidazol-1-yl, 1H-pyrazol-1-yl, 1H-pyrazol-4-yl, 1H-pyrazol-4- ylamino, 2,2-dimethylmorpholin-4-yl, 2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl, 2,4-dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1-yl, 2-acetylhydrazino, 2-amino-2-oxoethyl, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl, 3,3-difluoroazetidine -1-ila, 3,3-difluoropyrrolidin-1-yl, 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl, 3-fluoroazetidin-1-yl , 3-hydroxyazetidin-1-yl, 3-methylazetidin-1-yl, 3-oxopyrazolidin-1-yl, 1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl, 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1 -yl, 1-methyl-piperidin-4-yl, 4-fluoropiperidin-1-yl, 4,4-difluoropiperidin-1-yl, 4-acetylpiperazin-1-yl, 4-oxoimidazolidin-1-yl, 6-oxa -3-azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, amino, anilino, azetidin-1-yl, benzyl(methyl)amino, bis (2-methoxyethyl)amino, chlorine, iodine, cyanomethyl, cyclobutyl(methyl)amino, cyclopentyloxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropyl(ethyl)amino, cyclopropyl(methyl)amino, cyclopropylamino, diethylamino, dimethylamino, dimethylaminocarbonyl, aminomethyl, 2 -aminoethyl, (dimethylamino)methyl, 2-(dimethylamino)ethyl, [acetyl(methyl)amino]methyl, ethenyl, ethyl, ethyl(2-methoxyethyl)amino, ethylamino, ethyloxy, ethylsulfanyl, ethylsulfinyl, ethylsulfonyl, ethyl(methyl) amino, and zobutyl(methyl)amino, isopropyl(methyl)amino, isopropyl, isopropyloxy, methoxy(methyl)amino, methoxyamino, methyl, methyl(2-methylsulfonylethyl)amino, methyl-oxolan-3-yl]methyl]amino, methyl(oxan- 4-ylmethyl)amino, methyl(1-phenylethyl)amino, methyl(2,2,2-trifluoroethyl)amino, oxetan-3-ylmethylamino, methyl(oxetan-3-yl)amino, methyl(phenyl)amino, methyl[ 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]amino, methyl[2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino, methylamino, methyloxy, methylsulfanyl, morpholin-4-yl, morpholin-4-ylamino, nitrilomethyl, prop-1-en-2-yl, propyl, propylamino, pyridin-4-yl, pyridin-2-ylsulfanyl, pyridin-4-ylamino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino, tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy, 2-aminopyrimidin- 5-yl, 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl, 3-fluoro-2-oxo-1,2-dihydropyridin-5-yl, 2- oxo-1,2-dihydropyridin-5-yl, 3-thienyl and thiomorpholin-4-yl,

R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and NH 2 ,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, метокси и трифторметила,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, -OH, cyano, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl and methoxy,

Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 1,3-бензотиазол-4-ила, 1,3-бензотиазол-7-ила, 1,3-бензоксазол-7-ила, 1H-индол-4-ила, 1-метил-1Н-бензимидазол-6-ила, 2,5-бис(трифторметил)фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,3-дихлор-5-цианофенила, 2,3-дихлор-5-гидроксифенила, 2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ила, 2,3-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4-дифтор-S-гидроксифенила, 2,4-дифтор-S-метоксифенила, 2,5-дихлорфенила, 2-хлор-5-цианофенила, 2-хлор-5-метилфенила, 2,5-дифтор-4-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-хлор-6-метилпиридин-4-ила, 3-метилпиридин-4-ила, 2,6-диметилпиридин-4-ила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-хлорпиридин-4-ила, 3-хлорпиридин-4-ила, 2,3-дихлорпиридин-4-ила, 2,5-дихлорпиридин-4-ила, 2,6-дихлорпиридин-4-ила, 3,5-дихлорпиридин-4-ила, 2,6-дифторпиридин-4-ила, 3,5-дифторпиридин-4-ила, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ила, 2-цианопиридин-4-ила, 3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 5-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 5-фтор-2-метоксипиридин-4-ила, 5-фтор-2-изопропилоксипиридин-4-ила, 2,3-диметоксипиридин-4-ила, 2,6-диметоксипиридин-4-ила, 2-фтор-5-метилфенила, 3-фтор-5-метилфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 5-фтор-2-(трифторметил)фенила, 3-циано-5-метилфенила, 2-фторпиридин-4-ила, 2-этокси-5-фторпиридин-4-ила, 2-(гидроксиметил)пиридин-4-ила, 2-метилупиридин-4-ила, 2-метоксипиридин-4-ила, 3-метоксипиридин-4-ила, 2-аминопиридин-4-ила, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ила, 3-(диметиламино)-2,4-дифторфенила, 3-(диметиламино)фенила, 3-(метиламино)фенила, 3-(трифторметил)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4-дихлор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенила, 2,5-диметилфенила, 3,5-диметилфенила, 3-трет-бутил-5-метилфенила, 5-трет-бутил-2-хлор-3-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-хлор-4-(диметиламино)-5-фторфенила, 3-хлор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-хлор-5-(диметиламино)фенила, 3-хлор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-хлор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 2-метил-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метилфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-фтор-5-метилфенил, 3-фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 4-хлор-3-(диметиламино)фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 5-(метоксикарбонил)-1,3-бензоксазол-7-ила, 5-хлор-2,4-дифторфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила, 5-фтор-2-метилфенила, 5-фтор-2-метоксифенила, 5-хлор-1Н-имидазол-2-ила, 3,5-диэтилфенила, 2-хлор-3,5-диэтилфенила, 3-хлор-2-тиенила, 4-хлор-2-тиенила, 5-хлор-2-тиенила, 2,5-дихлор-3-тиенила, 5-фтор-2-тиенила, 5-циано-2-тиенила, 5-циано-4-метил-2-тиенила, 5-метил-2-тиенила, 2,5-диметил-3-тиенила, 5-(трифторметил)-2-тиенила и 2-метил-1,3-тиазол-5-ила,Q is selected from the group consisting of phenyl, 1,3-benzothiazol-4-yl, 1,3-benzothiazol-7-yl, 1,3-benzoxazol-7-yl, 1H-indol-4-yl, 1-methyl -1H-benzimidazol-6-yl, 2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl, 2,3,5-trifluorophenyl, 2,3,6-trifluorophenyl , 2,3-dichlorophenyl, 2,3-dichloro-5-cyanophenyl, 2,3-dichloro-5-hydroxyphenyl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl, 2,3-difluorophenyl, 2,4 ,5-trifluorophenyl, 2,4,6-trifluoro-3-methoxyphenyl, 2,4-difluoro-S-hydroxyphenyl, 2,4-difluoro-S-methoxyphenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2-chloro-5-cyanophenyl , 2-chloro-5-methylphenyl, 2,5-difluoro-4-methoxyphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2-chloro-6-methylpyridin-4-yl, 3-methylpyridin-4-yl, 2,6-dimethylpyridine -4-yl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-chloro-5-fluorophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2- chlorophenyl, 2-chloropyridin-4-yl, 3-chloropyridin-4-yl, 2,3-dichloropyridin-4-yl, 2,5-dichloropyridin-4-yl, 2,6-dichloropyridin-4-yl, 3, 5-dichloropyridin-4-yl, 2,6-difluoropyridin-4-yl, 3,5-difluoropyride in-4-yl, 2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl, 2-cyanopyridin-4-yl, 3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl, 5-chloro-2-methoxypyridin-4-yl, 5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl, 5-fluoro-2-isopropyloxypyridin-4-yl, 2,3-dimethoxypyridin-4-yl, 2,6-dimethoxypyridin-4-yl, 2-fluoro-5- methylphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl, 3-cyano-5-methylphenyl , 2-fluoropyridin-4-yl, 2-ethoxy-5-fluoropyridin-4-yl, 2-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl, 2-methylupyridin-4-yl, 2-methoxypyridin-4-yl, 3- methoxypyridin-4-yl, 2-aminopyridin-4-yl, 2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl, 3-(dimethylamino)-2,4-difluorophenyl, 3-(dimethylamino)phenyl, 3-(methylamino) phenyl, 3-(trifluoromethyl)phenyl, 3-(trifluoromethoxy)phenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3,4-dichloro-5-(dimethylamino)phenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-difluoro-2 -methoxyphenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-dichloro-4-(dimethylamino)phenyl, 3,5-dichloro-4-fluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-(difluoromethoxy)- 3,5-difluorophenyl, 2.5 -dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3-tert-butyl-5-methylphenyl, 5-tert-butyl-2-chloro-3-methylphenyl, 3-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl, 3-chloro-2 -fluorophenyl, 3-chloro-2-methylphenyl, 3-chloro-4-(dimethylamino)-5-fluorophenyl, 3-chloro-4-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 3-chloro-4- methylphenyl, 3-chloro-5-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-5-(methylsulfanyl)phenyl, 3-chloro-5-(morpholin-4-yl)phenyl, 2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl, 3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl, 3-chloro-5-ethylphenyl, 3-chloro-5-fluorophenyl, 3-chloro-5-methoxyphenyl, 3-chloro- 5-methylphenyl, 3-chlorophenyl, 3-fluoro-2-methylphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluoropyridin-2-yl, 3-fluoropyridin-4-yl, 4- chloro-3-(dimethylamino)phenyl, 4-fluoro-3-methoxyphenyl, 5-(methoxycarbonyl)-1,3-benzoxazol-7-yl, 5-chloro-2,4-difluorophenyl, 5-chloro-2-fluoro -3-methylphenyl, 5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, 5-chloro-2-methoxyphenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, 5-fluoro-2-methoxyphenyl, 5 -chloro-1H-imidazol-2-yl, 3,5-diethylphenyl, 2-chl op-3,5-diethylphenyl, 3-chloro-2-thienyl, 4-chloro-2-thienyl, 5-chloro-2-thienyl, 2,5-dichloro-3-thienyl, 5-fluoro-2-thienyl, 5-cyano-2-thienyl, 5-cyano-4-methyl-2-thienyl, 5-methyl-2-thienyl, 2,5-dimethyl-3-thienyl, 5-(trifluoromethyl)-2-thienyl and 2- methyl-1,3-thiazol-5-yl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В соответствии с восьмым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:According to an eighth embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой A3 или А4A is A3 or A4

Figure 00000048
Figure 00000048

о представляет собой 0 или 1,o represents 0 or 1,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9,X is selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 ,

Y представляет собой CR7R8 или О,Y is CR 7 R 8 or O,

R1 представляет собой водород или C1-С4-алкил,R 1 represents hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2;R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, С2-С4-алкенила или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(O)- и -C(O)-NH2 С1-С4-алкокси, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkenyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) - and -C (O) -NH 2 C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила, и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, C1-C4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, -NH 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R3 представляет собой водород или C1-C4-алкил,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, NH 2 ,

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R9 представляет собой С1-С4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН и С1-С4-алкила,R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH and C 1 -C 4 -alkyl,

R11 представляет собой водорода,R 11 is hydrogen,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-C4-алкокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O )-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (= O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 alkoxy;

фенила и бензо-С5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl and benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH , oxo, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

С1-С4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и C3-C6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyl; and

4-10-ти членного гетероциклоалкила,4-10 membered heterocycloalkyl,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иC 1 -C 4 alkyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —OH and —COOH; and

6-ти членного гетероарила,6-membered heteroaryl,

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000049
Figure 00000049

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms ,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -ОН, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-С4-алкила) и 4-6-ти членного гетероциклоалкила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl ), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S- (C 1 -C 4 -alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, and -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, 5-ти членный гетероциклоалкил или 5-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,Z 1 and Z 2 form, together with the carbon atoms to which they are attached, a 5-membered heterocycloalkyl or a 5-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine, and oxo,

Z3 и Z5 представляют собой водород, иZ 3 and Z 5 are hydrogen, and

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-, илиZ 4 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000050
Figure 00000050

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl , NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from group 4 -7-membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to the pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen , cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 atoms g halogen, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000051
Figure 00000051

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой галоген, илиZ 20 is halogen, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000052
Figure 00000052

в которой:wherein:

Т1-Т4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1-Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой S, не более чем один из Т1-Т4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 -T 4 are independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 , where no more than one of T 1 -T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of T 1 -T 4 is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-C3-C6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000053
Figure 00000053

в которой:wherein:

U1-U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1-U4 представляют собой N, и гдеU 1 -U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 -U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

Другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения:Other embodiments of the first object of the present invention:

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000054
Figure 00000054

о представляет собой 0, 1 или 2,o is 0, 1 or 2,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, циано, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Rp представляет собой водород, Rp is hydrogen,

X, Y независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,X, Y are independently selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 , where at least one of X and Y is CR 7 R 8 ,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R9 представляет собой C1-C4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и C1-C4-алкокси, иR 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, and

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

где когда Y представляет собой О, S или N-R9, R10 не представляет собой -ОН,where when Y is O, S or NR 9 , R 10 is not -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000055
Figure 00000055

о представляет собой 0, 1 или 2,o is 0, 1 or 2,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, циано, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X, Y независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,X, Y are independently selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 , where at least one of X and Y is CR 7 R 8 ,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-C4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R9 представляет собой С1-С4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, иR 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, and

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

где когда Y представляет собой О, S или N-R9, R10 не представляет собой -ОН,where when Y is O, S or NR 9 , R 10 is not -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000055
Figure 00000055

о представляет собой 0, 1 или 2,o is 0, 1 or 2,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, циано, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,

Rp представляет собой водород, Rp is hydrogen,

X, Y независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, и S,X, Y are independently selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, and S,

где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,where at least one of X and Y is CR 7 R 8 ,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, иR 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, and

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

где когда Y представляет собой О, S или N-R9, R10 не представляет собой -ОН,where when Y is O, S or NR 9 , R 10 is not -OH,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000056
Figure 00000056

о представляет собой 0 или 1,o represents 0 or 1,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

Rp представляет собой водород, Rp is hydrogen,

X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9,X is selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 ,

Y представляет собой CR7R8,Y is CR 7 R 8 ,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R9 представляет собой С1-С4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН и C1-C4-алкила, иR 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH and C 1 -C 4 -alkyl, and

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000057
Figure 00000057

о представляет собой 0 или 1,o represents 0 or 1,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и C1-C4-алкокси,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,

X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О, S, и N-R9,X is selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O, S, and NR 9 ,

Y представляет собой CR7R8 или О,Y is CR 7 R 8 or O,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R9 представляет собой С1-С4-алкил,R 9 is C 1 -C 4 -alkyl,

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН и C1-C4-алкила, иR 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH and C 1 -C 4 -alkyl, and

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А представляет собой А1 или А2,A is A1 or A2,

Figure 00000058
Figure 00000058

о представляет собой 0 или 1,o represents 0 or 1,

R выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

Rp представляет собой водород, Rp is hydrogen,

X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, О и S, X is selected from the group consisting of CR 7 R 8 , O and S,

Y представляет собой CR7R8 или О,Y is CR 7 R 8 or O,

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,

R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила, или R7 и R8 вместе образуют оксо группу (=O),R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, or R 7 and R 8 together form an oxo group (=O),

R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОН и C1-C4-алкила, иR 10 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH and C 1 -C 4 -alkyl, and

R11 представляет собой водород,R 11 is hydrogen,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А выбирают из группы, состоящей изAnd choose from a group consisting of

Figure 00000059
Figure 00000059

Figure 00000060
Figure 00000060

Figure 00000061
Figure 00000061

Figure 00000062
Figure 00000062

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А выбирают из группы, состоящей изAnd choose from a group consisting of

Figure 00000063
Figure 00000063

Figure 00000064
Figure 00000064

Figure 00000065
Figure 00000065

Figure 00000066
Figure 00000066

Figure 00000067
Figure 00000067

Figure 00000068
Figure 00000068

Figure 00000069
Figure 00000069

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

А выбирают из группы, состоящей изAnd choose from a group consisting of

Figure 00000070
Figure 00000070

Figure 00000071
Figure 00000071

Figure 00000072
Figure 00000072

Figure 00000073
Figure 00000073

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(C1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-С4-алкила)2;hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)- NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , - SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(О)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 - C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)-(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, S(O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (=O )-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;

фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl; and

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

С1-С4-алкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(О)-NH(С1-С4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила, С3-С6-циклоалкенила, С2-С4-алкинила или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH(C(O)-C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)- NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , - NH (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, C1-С4-алкила, C1-C4-алкил-С(О)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 - C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 - C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей изR 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of

водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -С(O)-NH(С1-С4-алкила), -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, -N(С1-С4-алкил)-(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-С1-С4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, SO2-С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -S-C 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P(=O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;

фенила, бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl; and

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

С1-С4-алкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;C 1 -C 4 -alkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена,hydrogen, halogen,

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила или С3-С6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкокси-С(O)- и -C(O)-NH2; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkenyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)- and -C(O)-NH 2 ; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила, и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, -NH 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), C1-C4-алкокси;R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, C1-C4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O )-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (= O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и С1-С4-алкокси;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 alkoxy;

фенила и бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl and benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH , oxo, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

C1-C4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С3-С6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyl; and

4-10-ти членного гетероциклоалкила,4-10 membered heterocycloalkyl,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

С1-С4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иC 1 -C 4 alkyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and

6-ти членного гетероарила,6-membered heteroaryl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, галогена, -С(O)-N(C1-С4-алкила)2 hydrogen, halogen, -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-алкенила или С3-С6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкокси-С(O)- и -C(O)-NH2, С1-С4-алкокси, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -N(С1-С4-алкил)(С(O)-С1-С4-алкила); иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkenyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) - and -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -N ( C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C(O) -C 1 -C 4 -alkyl); and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-ти членного гетероарила, и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, С1-С4-алкила, С1-С4-алкил-С(O)-, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-С1-С4-алкила-, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила-, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, и 4-10-ти членного гетероциклоалкила,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, -NH 2 , -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2, and 4-10 membered heterocycloalkyl,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей изR 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of

водорода, -NH(-С(O)-С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси;hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(O)-, -C(O)-NH2, -С(O)-N(С1-С4-алкила)2, -NH-С(O)-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, и (С1-С4-алкокси)2Р(=O)-;C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O )-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P (= O)-;

гетероциклил-С1-С4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -ОН, оксо, C1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 alkoxy;

фенила и бензо-С5-С6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl and benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-ти членного гетероциклоалкила, 5-ти членного гетероарила и 6-ти членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, циано, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH , oxo, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С3-С6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyl; and

4-10-ти членного гетероциклоалкила,4-10 membered heterocycloalkyl,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

водорода;hydrogen;

С1-С4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иC 1 -C 4 alkyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and

6-ти членного гетероарила,6-membered heteroaryl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, хлора,hydrogen, chlorine,

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-С(О)-, и -C(O)-NH2; иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclohexyl, propenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of cyano, ethoxy-C(O)-, and -C(O )-NH 2 ; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1] октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метила, метил-С(О)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydro-2H-pyran, 1,2-oxazolidine, 1,2-oxazine , morpholine, thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydro-indole, 1,3-dihydro-isoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptane, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] octane, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, 4-oxa-7-azaspiro[2.5 ]octane, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano-OH, oxo, -COOH, methoxy-C(O)-, ethoxy-C(O )-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , methyl, methyl-C(O)-, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей изR 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of

водорода, -NH-С(О)-метила), метокси;hydrogen, -NH-C(O)-methyl), methoxy;

метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-С(O)-метила, метила, метокси, циклопропил, -NH2, NMe2, S-метила, S(O)-метила, SO2-метила, и (EtO)2Р(=O)-;methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy -C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NMe 2 , -NH-C(O) -methyl, methyl, methoxy, cyclopropyl, -NH 2 , NMe 2 , S-methyl, S(O)-methyl, SO 2 -methyl, and (EtO) 2 P(=O)-;

гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из пирролидина, морфолина, пиразола, 1, 2, 4-оксадиазола, пиридина, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо и метила;heterocyclyl-methyl, heterocyclyl-ethyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of pyrrolidine, morpholine, pyrazole, 1, 2, 4-oxadiazole, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo and methyl;

фенила;phenyl;

2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо, метила;a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of oxetane, thietane, pyrrolidine, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo, methyl;

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, метила, метокси и циклопентила; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine and tetrahydropyran,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

метила и этила, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иmethyl and ethyl, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and

пиридина,pyridine,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of

водорода, хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2,hydrogen, chlorine, iodine, -C (O) -N (CH 3 ) 2 ,

-NR12R13;-NR 12 R 13 ;

-OR14;-OR 14 ;

-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ;

метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, этенила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, циано, этокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метокси, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, ethenyl, propenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of OH, cyano, ethoxy-C(O )-, -C(O)-NH 2 , methoxy, NH 2 , N(CH 3 ) 2 , N(CH 3 )(C(O)CH 3 ); and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1] гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, тиофена, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,3,4-тетразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, метила, метил-С(О)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydro-2H-pyran, 1,2-oxazolidine, 1 ,2-oxazine, morpholine, thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydro-indole, 1,3-dihydro-isoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa -3-azabicyclo[3.1.1]heptane, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, thiophene, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, 1,2 ,3,4-tetrazole, pyridine, dihydropyridine, pyrimidine, tetrahydropyrimidine, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano -OH, oxo, -COOH, methoxy-C (O) -, ethoxy-C (O) -, tert-butoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , methyl, methyl- C (O) -, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine,

R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей изR 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of

водорода, -NH(-С(O)-метила), метокси;hydrogen, -NH(-C(O)-methyl), methoxy;

метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -СООН, метокси-С(О)-, этокси-С(О)-, трет-бутокси-С(О)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-С(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, NMe2, S-метила, S(O)-метила, SO2-метила, и (EtO)2Р(=O)-;methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy -C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NMe 2 , -NH-C(O) -methyl, methyl, methoxy, cyclopropyl, -NH 2 , NMe 2 , S-methyl, S(O)-methyl, SO 2 -methyl, and (EtO) 2 P(=O)-;

гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, морфолина, пиразола, имидазола, 1,2,4-оксадиазола, пиридина, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо и метила;heterocyclyl-methyl, heterocyclyl-ethyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, morpholine, pyrazole, imidazole, 1,2,4-oxadiazole, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent, independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo and methyl;

фенила;phenyl;

2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -ОН, оксо, метила;a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of oxetane, thietane, pyrrolidine, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo, methyl;

R14 выбирают из группы, состоящей изR 14 is selected from the group consisting of

метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, метила, метокси и циклопентил; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; and

моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine and tetrahydropyran,

R15 выбирают из группы, состоящей изR 15 is selected from the group consisting of

метил и этил, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН и -СООН; иmethyl and ethyl, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and

пиридин,pyridine,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Rp представляет собой водород или С1-С4-алкил,R p is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Rp представляет собой водород или метил,R p is hydrogen or methyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R3 представляет собой водород или С1-С4-алкил,R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, NH 2 ,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, циано, метила, метокси и трифторметила,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, cyano, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and NH 2 ,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, C1-C4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine and methyl, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures thereof.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, -ОН, циано, метила, метокси и трифторметила,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, -OH, cyano, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и метила,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and methyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила и метокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl and methoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000074
Figure 00000074

в которой:wherein:

Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, 4-6-ти членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(С1-С4-алкила), -S(O)-(С1-С4-алкила), -SO2-(С1-С4-алкила), илиZ 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , 4-6 membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -S-(C 1 -C 4 -alkyl) , -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5-или 6-членный гетероциклоалкил, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 1 and Z 2 form together with the carbon atoms to which they are attached, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or two substituents selected from the group, consisting of methyl, fluorine and oxo, and

Z3, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С(О)-, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or

Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5-ти или 6-ти членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 2 and Z 3 form together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine and oxo, and

Z1, Z4, и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)Q is a pyridine ring of formula (Q2)

Figure 00000075
Figure 00000075

в которой:wherein:

Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, илиZ 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)Q is a pyrimidine ring of formula (Q3)

Figure 00000076
Figure 00000076

в которой:wherein:

Z10, Z11 и Z12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 10 , Z 11 and Z 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000077
Figure 00000077

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -NH-СО-С1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from the group of 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one a nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to a pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000078
Figure 00000078

в которой:wherein:

Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 17 , Z 18 , Z 19 and Z 20 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000079
Figure 00000079

в которой:wherein:

T1-Т4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой S, не более чем один из представляет собой N-Z22, и гдеT 1 -T 4 are independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 , where no more than one of T 1 - T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000080
Figure 00000080

в которой:wherein:

U1 - U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и гдеU 1 - U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 - U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000081
Figure 00000081

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-С4-алкила) и 4-6-ти членного гетероциклоалкила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 -alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, 5-ти членный гетероциклоалкил или 5-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,Z 1 and Z 2 form, together with the carbon atoms to which they are attached, a 5-membered heterocycloalkyl or a 5-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine, and oxo,

Z3 и Z5 представляют собой водород, иZ 3 and Z 5 are hydrogen, and

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-, илиZ 4 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000082
Figure 00000082

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl , NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from group 4 -7-membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to the pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen , cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having from 1 to 5 atoms g halogen, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000083
Figure 00000083

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой галоген, илиZ 20 is halogen, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000084
Figure 00000084

в которой:wherein:

Т1 - Т4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой S, не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 - T 4 are independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 , where no more than one of T 1 - T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of T 1 - T 4 is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000085
Figure 00000085

в которой:wherein:

U1 - U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и гдеU 1 - U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 - U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000086
Figure 00000086

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогенаZ 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -ОН, C1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(С1-С4-алкила) и 4-6-ти членного гетероциклоалкила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl ), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -S- (C 1 -C 4 -alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and

Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4-алкила, C1-C4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -N(С1-С4-алкила)2, илиZ 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, and -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , or

Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, 5-ти членный гетероциклоалкил или 5-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,Z 1 and Z 2 form, together with the carbon atoms to which they are attached, a 5-membered heterocycloalkyl or a 5-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluorine, and oxo,

Z3 и Z5 представляют собой водород, иZ 3 and Z 5 are hydrogen, and

Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкокси-С(O)-, илиZ 4 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000087
Figure 00000087

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-С1-С4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -ОН, оксо, тионо, C1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С3-С6-циклоалкила, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-С1-С4-алкила, -SO2-С1-С4-алкила, -S-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеналкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl , NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from group 4 -7-membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to the pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen , cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 atoms g halogen, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000088
Figure 00000088

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой галоген, илиZ 20 is halogen, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q6)

Figure 00000089
Figure 00000089

в которой:wherein:

Т1 - Т4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N, О, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой О, не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой S, не более чем один из Т1 - Т4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 - T 4 are independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 , where no more than one of T 1 - T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is S, no more than one of T 1 - T 4 is NZ 22 , and where

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and

каждый Z22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or

Q представляет собой 5-ти членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered aromatic heterocycle of formula (Q7)

Figure 00000090
Figure 00000090

в которой:wherein:

U1 - U4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и гдеU 1 - U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 , where no more than three of U 1 - U 4 are N, and where

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000091
Figure 00000091

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, метила, этила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, methyl, ethyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and

Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и -NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, and -NMe 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000092
Figure 00000092

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , -NHMe -NMe 2 , -NH -C(O)-Me, morpholinyl, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000093
Figure 00000093

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой фтор, хлора, илиZ 20 represents fluorine, chlorine, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000094
Figure 00000094

Figure 00000095
Figure 00000095

Figure 00000096
Figure 00000096

Figure 00000097
Figure 00000097

Figure 00000098
Figure 00000098

Figure 00000099
Figure 00000099

Figure 00000100
Figure 00000100

в которой:wherein:

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and

Z22 представляет собой водород, метил, илиZ 22 is hydrogen, methyl, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000101
Figure 00000101

Figure 00000102
Figure 00000102

в которой:wherein:

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, илиeach Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000103
Figure 00000103

Figure 00000104
Figure 00000104

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000105
Figure 00000105

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, tert-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and

Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000106
Figure 00000106

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , -NHMe -NMe 2 , -NH -C(O)-Me, morpholinyl, or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)

Figure 00000107
Figure 00000107

в которой:wherein:

Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and

Z20 представляет собой фтор, хлор илиZ 20 represents fluorine, chlorine or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000108
Figure 00000108

Figure 00000109
Figure 00000109

Figure 00000110
Figure 00000110

в которой:wherein:

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and

Z22 представляет собой водород метил, илиZ 22 is methyl hydrogen, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000111
Figure 00000111

в которой:wherein:

каждый Z23 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, пиано, метила, трифторметила, метокси, илиeach Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, piano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000112
Figure 00000112

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein:

Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)

Figure 00000113
Figure 00000113

в которой:wherein:

Z1 и Z5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,

Z2 и Z4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -ОН, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, tert-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and

Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , or

Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)

Figure 00000114
Figure 00000114

в которой:wherein:

Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, пиано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, piano, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , -NHMe -NMe 2 , -NH -C(O)-Me, morpholinyl, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000115
Figure 00000115

в которой:wherein:

каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, пиано, метила, трифторметила, метокси иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, piano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and

Z22 представляет собой водород, метил, илиZ 22 is hydrogen, methyl, or

Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of

Figure 00000116
Figure 00000116

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которойIn another embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above, wherein

А представляет собой A3 или А4A is A3 or A4

Figure 00000117
Figure 00000117

в которойwherein

Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила; предпочтительно водорода,R p is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl; preferably hydrogen,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В другом варианте настоящего изобретения в любом или во всех вариантах выполнения настоящего изобретения с первого по восьмой (включая варианты выполнения настоящего изобретения, обозначенные как "другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения") из определения X и/или Y значение "NR9", как определено выше.In another embodiment of the present invention, in any or all of the first to eighth embodiments of the present invention (including the embodiments of the present invention designated as "other embodiments of the first aspect of the present invention") from the definition of X and/or Y value "NR 9 ", as defined above.

В другом варианте настоящего изобретения в любом или во всех вариантах выполнения настоящего изобретения с первого по восьмой (включая варианты выполнения настоящего изобретения, обозначенные как "другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения") из определения R2 водород исключен.In another embodiment of the present invention, in any or all of the first to eighth embodiments of the present invention (including embodiments of the present invention referred to as "other embodiments of the first aspect of the present invention"), hydrogen is excluded from the definition of R 2 .

В конкретном другом варианте выполнения первого объекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеуказанных вариантов выполнения настоящего изобретения, обозначенных как "другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения".In a specific other embodiment of the first aspect, the present invention encompasses combinations of two or more of the above embodiments of the present invention, referred to as "other embodiments of the first aspect of the present invention".

Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта выполнения настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения соединений общей формулы (I), выше.The present invention embraces any subcombination within any embodiment of the present invention or subject matter of the present invention of the compounds of general formula (I) above.

Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в части Примеры в описании настоящего изобретения, ниже.The present invention covers compounds of general formula (I) which are disclosed in the Examples section of the description of the present invention, below.

Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) могут быть получены согласно схемам 1а-е, 2, 3 и 4, как показано в Экспериментальной части настоящего изобретения (Общие методики). Описанные схемы и методики иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области ясно, что порядок преобразований, как показано на схемах 1а-е, 2 и 3, может быть модифицирован различными способами. Следовательно, порядок преобразований, приведенный в качестве примера на этих схемах, не является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 или R6 может быть достигнуто до и/или после приведенных примеров преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (смотрите, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.Compounds according to the present invention of general formula (I) can be obtained according to schemes 1a-e, 2, 3 and 4, as shown in the Experimental part of the present invention (General methods). The described schemes and procedures illustrate the ways of synthesis of compounds of General formula (I) according to the present invention and are not intended to be limiting. The person skilled in the art will appreciate that the order of transformations as shown in Schemes 1a-e, 2 and 3 can be modified in various ways. Therefore, the order of transformations exemplified in these diagrams is not limiting. In addition, the interconversion of any of the substituents Q, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 or R 6 can be achieved before and/or after the examples of transformations. These modifications may be such as the introduction of protective groups, cleavage of protective groups, reduction or oxidation of functional groups, halogenation, metalation, substitution, or other reactions known to the person skilled in the art. These transformations include those that introduce a functional group that allows further interconversion of substituents. Appropriate protecting groups and their introduction and cleavage are well known to those skilled in the art (see, for example, TW Greene and PGM Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition , Wiley 1999). Specific examples are described in the following paragraphs.

Далее несколько путей получения соединений общей формулы (I) описаны на схемах 1а-е и 2.Further, several ways to obtain compounds of general formula (I) are described in schemes 1a-e and 2.

В соответствии со вторым объектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to a second aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N:

Figure 00000118
Figure 00000118

в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 1F:in reaction with a compound of general formula 1F:

Figure 00000119
Figure 00000119

в которой R2 представляет собой NR12R13, OR14, или SR15, каждый как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,wherein R 2 is NR 12 R 13 , OR 14 , or SR 15 , each as defined for the compound of general formula (I) as above,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000120
Figure 00000120

в которой А, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше.in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1Т:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1T:

Figure 00000121
Figure 00000121

в которой A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for the compounds of general formula (I) as above, and in which Hal represents a halogen, in particular chlorine, bromine or iodine

в реакцию с соединением общей формулы 1H:in reaction with a compound of general formula 1H:

Figure 00000122
Figure 00000122

в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, и каждый R может по отдельности представлять собой Н или Me, или оба R представляют собой пинаколат,in which Q is as defined for the compound of general formula (I) as above, and each R may individually be H or Me, or both R are pinacolate,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000123
Figure 00000123

в которой А, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше.in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said processes comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1W:

Figure 00000124
Figure 00000124

в которой Q, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which Q, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 1М:in reaction with a compound of general formula 1M:

Figure 00000125
Figure 00000125

в которой R1 и А имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which R 1 and A have the meanings as defined for compounds of general formula (I), as indicated above,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000126
Figure 00000126

в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше.in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1X:

Figure 00000127
Figure 00000127

в которой Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which Q, A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 1Y:in reaction with a compound of general formula 1Y:

Figure 00000128
Figure 00000128

в которой R2 представляет собой OR14, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,in which R 2 is OR 14 as defined for the compound of general formula (I) as above,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000129
Figure 00000129

в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше, и R2 представляет собой С1-С4-алкокси, который необязательно замещен, как определено выше.in which A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above, and R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, which is optionally substituted as defined above.

Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (1), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (1) as defined above, said processes comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N:

Figure 00000130
Figure 00000130

в которой Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which Q, A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 2А:in reaction with a compound of general formula 2A:

Figure 00000131
Figure 00000131

в которой R2 представляет собой C1-C4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С4-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С4-алкинил или фенил-С1-С4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, Met представляет собой магний или цинк, и X представляет собой хлор, бром или иод,in which R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined for the compound of general formula (I) as above, Met is magnesium or zinc, and X is chlorine, bromine or iodine,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000132
Figure 00000132

в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше и R2 представляет собой С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, С2-С4-алкинил или фенил-С1-С4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше.in which A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above and R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted as defined above.

Третьим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:The third object of the present invention are processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N:

Figure 00000133
Figure 00000133

в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 1F:in reaction with a compound of general formula 1F:

Figure 00000134
Figure 00000134

в которой R2 представляет собой NR12R13, OR14, или SR15, каждый как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше,wherein R 2 is NR 12 R 13 , OR 14 , or SR 15 , each as defined for the compound of general formula (I) as above,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000135
Figure 00000135

в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q have the meanings as above,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1Т:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1T:

Figure 00000136
Figure 00000136

в которой A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for the compounds of general formula (I) as above, and in which Hal represents a halogen, in particular chlorine, bromine or iodine

в реакцию с соединением общей формулы 1H:in reaction with a compound of general formula 1H:

Figure 00000137
Figure 00000137

в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, и каждый R может по отдельности представлять собой Н или Me, или оба R представляют собой пинаколат,in which Q is as defined for the compound of general formula (I) as above, and each R may individually be H or Me, or both R are pinacolate,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000138
Figure 00000138

в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q have the meanings as above,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1W:

Figure 00000139
Figure 00000139

в которой Q, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which Q, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 1М:in reaction with a compound of general formula 1M:

Figure 00000140
Figure 00000140

в которой R1 и А имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which R 1 and A have the meanings as defined for compounds of general formula (I), as indicated above,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000141
Figure 00000141

в которой А, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q have the meanings as above,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1X:

Figure 00000142
Figure 00000142

в которой Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which Q, A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 1Y:in reaction with a compound of general formula 1Y:

Figure 00000143
Figure 00000143

в которой R2 представляет собой OR14, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, таким образом, получая соединение общей формулы (I):in which R 2 is OR 14 as defined for the compound of general formula (I) as above, thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000144
Figure 00000144

в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше, и R2 представляет собой С1-С4-алкокси, который необязательно замещен, как определено выше,in which A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above, and R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, which is optionally substituted as defined above,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.

В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N:

Figure 00000145
Figure 00000145

в которой Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как указано выше,in which Q, A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) as above,

в реакцию с соединением общей формулы 2А:in reaction with a compound of general formula 2A:

Figure 00000146
Figure 00000146

в которой R2 представляет собой С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С4-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С4-алкинил или фенил-С1-С4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, Met представляет собой магний или цинк, и X представляет собой хлор, бром или иод,in which R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined for the compound of general formula (I) as above, Met is magnesium or zinc, and X is chlorine, bromine or iodine,

таким образом, получая соединение общей формулы (I):thus obtaining a compound of general formula (I):

Figure 00000147
Figure 00000147

в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как указано выше и R2 представляет собой С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С4-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С4-алкинил или фенил-С1-С4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше,in which A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined above and R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined above,

затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.

Настоящее изобретение охватывает способы получения соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I), причем указанные способы включают стадии, как описано в Экспериментальной части в настоящей заявке.The present invention covers processes for the preparation of compounds of the present invention of general formula (I), said processes comprising the steps as described in the Experimental section of this application.

Четвертым объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений общей формулы (I), выше.The fourth object of the present invention are intermediate compounds that are useful for obtaining compounds of General formula (I), above.

В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общей формулы (II):In particular, the present invention covers intermediate compounds of general formula (II):

Figure 00000148
Figure 00000148

в которойwherein

R представляет собой -ОН или как определено для соединений общей формулы (I) выше,R is -OH or as defined for compounds of general formula (I) above,

R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, иR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined for compounds of general formula (I) above, and

RA представляет собой Н или С1-С4-алкил,R A is H or C 1 -C 4 -alkyl,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

В частности, настоящее изобретение также охватывает промежуточные соединения общей формулы (III):In particular, the present invention also covers intermediates of general formula (III):

Figure 00000149
Figure 00000149

в которойwherein

R2 представляет собой -ОН или как определено для соединений общей формулы (I) выше,R 2 is -OH or as defined for compounds of general formula (I) above,

A, R1, R3, R4, R5, и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, иA, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined for the compounds of general formula (I) above, and

Hal представляет собой галоген,Hal is a halogen,

и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и их соли, и смеси указанных.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and their salts, and mixtures of these.

Пятым объектом настоящего изобретения является применение указанных промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.A fifth object of the present invention is the use of these intermediates for the preparation of a compound of general formula (I) as defined above.

В частности, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (II):In particular, the present invention covers the use of intermediates of general formula (II):

Figure 00000150
Figure 00000150

в которойwherein

R2 представляет собой -ОН или как определено для соединений общей формулы (I) выше,R 2 is -OH or as defined for compounds of general formula (I) above,

R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, иR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and Q are as defined for compounds of general formula (I) above, and

RA представляет собой Н или С1-С4-алкил,R A is H or C 1 -C 4 -alkyl,

для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.to obtain a compound of general formula (I) as defined above.

В частности, настоящее изобретение также охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (III):In particular, the present invention also covers the use of intermediates of general formula (III):

Figure 00000151
Figure 00000151

в которойwherein

R2 представляет собой -ОН, как определено для соединений общей формулы (I) выше,R 2 is -OH as defined for the compounds of general formula (I) above,

A, R1, R3, R4, R5, и R6 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) выше, иA, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined for the compounds of general formula (I) above, and

Hal представляет собой галоген,Hal is a halogen,

для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.to obtain a compound of general formula (I) as defined above.

Настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые раскрыты в Экспериментальной части в описании настоящего изобретения, ниже.The present invention covers the intermediates which are disclosed in the Experimental section of the description of the present invention, below.

Соединения общей формулы (I), согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящей заявке, любым способом, который известен специалисту в данной области техники. Аналогично любая соль соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.The compounds of general formula (I) according to the present invention can be converted into any salt, preferably pharmaceutically acceptable salts, as described in this application, by any method known to a person skilled in the art. Similarly, any salt of a compound of general formula (I) according to the present invention may be converted to the free compound by any method known to the person skilled in the art.

Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению продемонстрировали ценный фармакологический спектр действия, которого нельзя было предсказать. Соединения соответствовали настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно взаимодействовать с Slo-1, и поэтому можно использовать указанные соединения для лечения или профилактики заболеваний, особенно гельминтоза, в частности, желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций с нематодами у людей и животных.The compounds of general formula (I) according to the present invention have shown a valuable pharmacological spectrum of activity that could not be predicted. Compounds according to the present invention were surprisingly found to interact effectively with Slo-1 and therefore said compounds can be used for the treatment or prevention of diseases, especially helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections. with nematodes in humans and animals.

Соединения согласно настоящему можно использовать изобретению для контроля, лечения и/или профилактики гельминтоза, в частности желудочно-кишечных и внекишечного гельминтоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему небольшого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.The compounds according to the present invention can be used for the control, treatment and/or prevention of helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis. The method comprises administering to a mammal in need thereof a small amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, polymorph, metabolite, hydrate, solvate or ester thereof; that are effective in treating the disorder.

В альтернативном варианте этот способ включает введение птицам, а именно птицам клеточного содержания или, в частности, домашней птице, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.Alternatively, this method comprises administering to birds, namely caged birds, or in particular poultry in need thereof, an amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, polymorph, metabolite, hydrate, solvate or ester thereof; that are effective in treating the disorder.

В частности, в области ветеринарной медицины соединения согласно настоящему изобретению подходят с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве, разведении животных, зоопарке, лаборатории, у экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.In particular, in the field of veterinary medicine, the compounds of the present invention are suitable, with favorable toxicity in warm-blooded animals, for the control of parasites, in particular helminths, which occur in animal husbandry, animal breeding, zoo, laboratory, experimental and domestic animals. They are active against all or specific stages of development of parasites, in particular helminths.

Сельскохозяйственные животные включают, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, олени, палевые олени и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птиц, таких как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята; или рыб или ракообразных, например, в аквакультуре.Farm animals include, for example, mammals such as sheep, goats, horses, donkeys, camels, buffaloes, rabbits, deer, fallow deer, and in particular cattle and pigs; or birds such as turkeys, ducks, geese and in particular chickens; or fish or crustaceans, for example in aquaculture.

Домашние животные включают, например, млекопитающих, таких как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; амфибии или аквариумные рыбы.Domestic animals include, for example, mammals such as hamsters, guinea pigs, rats, mice, chinchillas, ferrets, or in particular dogs, cats; cage birds; reptiles; amphibians or aquarium fish.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.The present invention also provides methods for the treatment of helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more particularly gastrointestinal and extraintestinal nematode infections.

Эти нарушения хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.These disorders are well characterized in animals and can be treated by administering the pharmaceutical compositions of the present invention.

Термин «лечить» или «лечение», используемый в описании настоящего изобретения, используется традиционно, например, контроль или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния болезни или нарушения, таких как инфекция, вызванная нематодами. В частности и особенно в области здоровья животных или ветеринарной области, термин «лечить» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.The term "treat" or "treatment" as used in the description of the present invention is conventionally used, such as controlling or caring for a subject to combat, alleviate, reduce, relieve, ameliorate a disease or disorder, such as a hookworm infection. In particular, and especially in the field of animal health or the veterinary field, the term "treat" or "treatment" includes prophylactic, metaphylactic or therapeutic treatment.

Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, скребни, нематоды, пентастомы и плоские черви (например, моногенеи, цестоды и трематоды).Helminths pathogenic to humans or animals include, for example, acanthocephalans, nematodes, pentastomes, and flatworms (eg, monogeneans, cestodes, and flukes).

Примерные гельминты включают, без какого-либо ограничения:Exemplary helminths include, without any limitation:

Моногенеи: например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.Monogeneans: for example: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.

Цестоды: из отряда Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.Cestodes: from the order Pseudophyllidea, for example: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.

из отряда Циклофиллиды, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.from the order Cyclophyllids, for example: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.

Трематоды: из класса дигенетические сосальщики, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp.Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.Trematodes: from the class of digenetic flukes, for example: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp ., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prostpphogonimus spps., Schistosoma ., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.

Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.Nematodes: from the order Trichinellida, for example: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.

из отряда Тиленхиды, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.from the Tylenchida order, for example: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.

из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanuras spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Tricho strongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.from the order Rhabditina, for example: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclocercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp. ., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp. ., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Tricho strongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.

из отряда Спируриды, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.from the order Spirurida, for example: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp ., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.

Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.;Acanthocephalans: from the order Oligacanthorhynchida, for example: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; from the order Moniliformida, for example: Moniliformis spp.;

из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.from the order Polymorphida, for example: Filicollis spp.; from the order Echinorhynchida, for example: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.

Пентастомы: из отряда Porocephalida, например: Linguatula spp.Pentastomes: from the order Porocephalida, for example: Linguatula spp.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения и предотвращения, т.е. профилактики, гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.The compounds according to the present invention can be used in particular for the treatment and prevention, i. prevention, helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.

Посредством применения соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с животными паразитами, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить болезнь, случаи смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), так что становится возможным более экономичное и простое разведение животных и достижение лучшего благополучия животных.Through the use of the compounds of the present invention for the control of animal parasites, in particular helminths, it is intended to reduce or prevent disease, death and loss of productivity (in the case of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, and the like), so that it becomes possible more economical and easier animal breeding and better animal welfare.

Термин «борьба» или «контроль», как применяется в описании настоящего изобретения в отношении области защиты животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для снижения частоты возникновения соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безобидных уровней. Более конкретно, «борьба», как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.The term "control" or "control", as used in the description of the present invention in relation to the field of animal welfare, means that the compounds according to the present invention are effective in reducing the incidence of the corresponding parasite in an animal infected with such parasites to innocuous levels. More specifically, "control", as used in the description of the present invention, means that the compounds according to the present invention are effective in killing the corresponding parasite, inhibiting its growth or inhibiting its proliferation.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for use in treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.

Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть пояснена посредством их взаимодействия с ионным каналом Slo-1.The pharmaceutical activity of the compounds of the present invention can be elucidated by their interaction with the Slo-1 ion channel.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers the use of compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers the use of compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, in a method for the treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, especially gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers the use of compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for obtaining a pharmaceutical composition, preferably a drug, for the prevention or treatment of diseases, in particular helminthiasis, especially gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, применяя эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности его фармацевтически приемлемых солей или их смесей.According to another object, the present invention covers a method for the treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes, using an effective amount of a compound of general formula (I), as described above, or its stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular its pharmaceutically acceptable salts or mixtures thereof.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антиэндопаразтарного средства.According to another object, the present invention covers compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for use in as an anti-endoparasite agent.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антигельминтного средства, в частности для применения в качестве нематицидного средства, платигельминтоцидное средство, акантоцефалицидное средство или пентастомицидное средство.According to another object, the present invention covers compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for use in as an anthelmintic agent, in particular for use as a nematicidal agent, a platyhelminthicidal agent, an acanthocephalicidal agent or a pentastomycidal agent.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, в частности ветеринарную композицию, содержащую соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидроксид, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов, в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Можно использовать обычные методики для приготовления таких фармацевтических композиций в соответствующих лекарственных формах.In accordance with another object, the present invention covers pharmaceutical compositions, in particular a veterinary composition containing a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydroxide, solvate, salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt , or a mixture thereof, and one or more excipients, in particular one or more pharmaceutically acceptable excipients. You can use the usual techniques for the preparation of such pharmaceutical compositions in appropriate dosage forms.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидроксида, сольвата, соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, с одним или более эксципиентами, в частности одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In accordance with another object, the present invention covers a method for preparing a pharmaceutical composition, in particular a veterinary composition, comprising the step of mixing a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydroxide, solvate, salt, in in particular a pharmaceutically acceptable salt, or mixtures thereof, with one or more excipients, in particular one or more pharmaceutically acceptable excipients.

В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.In accordance with another object, the present invention covers a method for the treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes, using a pharmaceutical composition, in particular a veterinary composition, containing an effective amount of a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности ветеринарным композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions, in particular veterinary compositions, which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, and their use for the above-mentioned purposes.

Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Такое введение может быть проведено профилактически, метафилактически или терапевтически.Compounds according to the present invention may have systemic and/or local activity. To this end, they can be administered in a suitable manner, for example, via the oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, auricular route, or as an implant or stent. Such administration may be carried out prophylactically, metaphylactically or therapeutically.

Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.For these routes of administration, the compounds of the present invention may be administered in suitable administration forms.

Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.For oral administration, the compounds of the present invention can be prepared in dosage forms known in the art that deliver the compounds of the present invention rapidly and/or in a modified manner, such as, for example, tablets (tablets (uncoated tablets or coated tablets, for example with enteric coatings or controlled release coatings that are delayed or insoluble), orally disintegrating tablets, films/plates, films/lyophilisates, capsules (e.g. hard or soft gelatin capsules), sugar-coated tablets, granules, pellets, chewing gums (eg soft chewing gums), powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions. It is possible to include the compounds of the present invention in crystalline and/or amorphous and/or dissolved form in said dosage forms.

Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.Parenteral administration may be by preventing the absorption step (eg, intravenously, intraarterially, intracardiac, intraspinally, or endolumbarly) or by including absorption (eg, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, transdermally, or intraperitoneally). Administration forms suitable for parenteral administration include, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.Examples suitable for other routes of administration are pharmaceutical forms for inhalation (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, nasal solutions, nasal sprays; tablets/films/lozenges/capsules for lingual, sublingual or buccal administration; suppositories; eye drops, eye ointments, eye baths, lenses, ear drops, ear sprays, ear powders, ear rubs, ear swabs; vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking potions), lipophilic suspensions, emulsions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as, for example, patches), milks, pastes, foams, topical preparations, powders, implants or stents.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего,Compounds according to the present invention can be included in these forms of administration. This can be done in a known manner by mixing with pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients include, among others,

Figure 00000152
наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)),
Figure 00000152
fillers and carriers (eg cellulose, microcrystalline cellulose (eg Avicel®), lactose, mannitol, starch, calcium phosphate (such as eg Di-Cafos ® )),

Figure 00000153
основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),
Figure 00000153
ointment bases (eg petrolatum, paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols),

Figure 00000154
основания для суппозиторий (например полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир),
Figure 00000154
suppository bases (eg polyethylene glycol, coconut oil, tallow),

Figure 00000155
растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),
Figure 00000155
solvents (e.g. water, ethanol, isopropanol, glycerin, propylene glycol, medium chain triglyceride fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins),

Figure 00000156
поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®),
Figure 00000156
surfactants, emulsifiers, dispersants or wetting agents (eg sodium dodecyl sulfate), lecithin, phospholipids, fatty alcohols (such as, for example, Lanette® ), sorbitan fatty acid esters (such as, for example, Span® ) , polyoxyethylene fatty acid esters of sorbitan (such as, for example, Tween® ), polyoxyethylene fatty acid glycerides (such as, for example, Cremophor® ), polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol esters, glycerol fatty acid esters, poloxamers (such as, for example, Pluronic ® ),

Figure 00000157
буферы, кислоты и основания (например фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин),
Figure 00000157
buffers, acids and bases (e.g. phosphates, carbonates, citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine),

Figure 00000158
изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),
Figure 00000158
isotonic agents (eg glucose, sodium chloride),

Figure 00000159
адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния),
Figure 00000159
adsorbents (e.g. highly dispersed silicas),

Figure 00000160
повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин),
Figure 00000160
viscosity-increasing agents, gelling agents, thickeners and/or binders (e.g. polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, carbomers, polyacrylic acids (such as e.g. Carbopol ® ); alginates, gelatin),

Figure 00000161
дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol®)),
Figure 00000161
disintegrants (eg modified starch, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate (eg Explotab® ), cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium (eg AcDiSol® )),

Figure 00000162
регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil®)),
Figure 00000162
flow regulators, lubricants, glidants and demolding agents (eg magnesium stearate, stearic acid, talc, highly dispersed silicas (eg Aerosil ® )),

Figure 00000163
покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)),
Figure 00000163
coating agents (eg sugars, shellac) and film formers or diffusion membranes which dissolve rapidly or in a modified manner (eg polyvinipyrrolidones (such as, for example, Kollidon® ), polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate , cellulose acetate phthalate, polyacrylates, polymethacrylates such as, for example, Eudragit® )),

Figure 00000164
материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),
Figure 00000164
capsule materials (e.g. gelatin, hydroxypropyl methylcellulose),

Figure 00000165
синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры),
Figure 00000165
synthetic polymers (eg polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates (such as, for example, Eudragit® ), polyvinipyrrolidones (such as, for example, Kollidon® ), polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyethylene oxides, polyethylene glycols and their copolymers and block copolymers),

Figure 00000166
пластификаторы (например полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),
Figure 00000166
plasticizers (e.g. polyethylene glycols, propylene glycol, glycerin, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate),

Figure 00000167
усилители проникновения,
Figure 00000167
penetration enhancers,

Figure 00000168
стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),
Figure 00000168
stabilizers (for example, antioxidants such as, for example, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propylgallate),

Figure 00000169
консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),
Figure 00000169
preservatives (eg parabens, sorbic acid, thiomersal, benzalkonium chloride, chlorhexidine acetate, sodium benzoate),

Figure 00000170
красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),
Figure 00000170
dyes (for example, inorganic pigments, such as, for example, iron oxides, titanium dioxide),

Figure 00000171
ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.
Figure 00000171
flavors, sweeteners, flavors and/or anti-odor agents.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition that contains at least one compound according to the present invention, usually together with one or more pharmaceutically acceptable excipients and their use according to the present invention.

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительные активные ингредиенты, в частности для лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарной инфекции.In accordance with another object, the present invention covers pharmaceutical combinations, in particular drugs containing at least one compound of general formula (I) according to the present invention and at least one or more additional active ingredients, in particular for the treatment and/or prevention of endo - and/or ectoparasitic infection.

Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к членистоногим, в частности насекомым или акаридам.The term "endoparasite" in the present invention is used as known to experts in this field, and refers in particular to helminths. The term "ectoparasite" in the present invention is used as known to those skilled in the art, and refers in particular to arthropods, in particular insects or acarids.

В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, в частности ветеринарную комбинацию, которая содержит:In particular, the present invention covers a pharmaceutical combination, in particular a veterinary combination, which contains:

Figure 00000172
один или более первых активных ингредиентов, в частности соединений общей формулы (I), как указано выше, и
Figure 00000172
one or more first active ingredients, in particular compounds of general formula (I) as above, and

Figure 00000173
один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.
Figure 00000173
one or more additional active ingredients, in particular one or more endo- and/or ectoparasiticides.

Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может быть фиксированной комбинацией, нефиксированной комбинацией или набором из частей.The term "combination" is used in the present invention as is known to those skilled in the art, and said combination may be a fixed combination, a non-fixed combination, or a set of parts.

«Фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозировке или в одной лекарственной форме. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и другой активный ингредиент присутствуют в одной единице без смешивания."Fixed combination" in the present invention is used as known to those skilled in the art and is defined as a combination in which, for example, a first active ingredient, such as one or more compounds of general formula (I) according to the present invention, and an additional active ingredient are present. together in one single dosage or in one dosage form. One example of a "fixed combination" is a pharmaceutical composition in which the first active ingredient and the additional active ingredient are present in a mixture for simultaneous administration, eg in a formulation. Another example of a "fixed combination" is a pharmaceutical combination in which the first active ingredient and the other active ingredient are present in the same unit without mixing.

Нефиксированная комбинация или «набор из частей» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора из частей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора из частей можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, в одно и то же время или в хронологическом порядкеThe loose combination or "set of parts" in the present invention is used as known to those skilled in the art and is defined as a combination in which the first active ingredient and the additional active ingredient are present in more than one unit. One example of a non-fixed combination or set of parts is a combination in which the first active ingredient and the additional active ingredient are present separately. The components of a non-fixed combination or set of parts can be administered separately, sequentially, simultaneously, at the same time, or in chronological order

Соединения согласно настоящему зрения могут быть введены в виде единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.Compounds according to the present view can be administered as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more other pharmaceutically active ingredients, where the combination does not cause unacceptable side effects. The present invention also covers such pharmaceutical combinations. For example, the compounds of the present invention may be combined with known ectoparasiticides and/or endoparasiticides.

Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящей заявке под их "общим названием", известны и описаны, например, в справочнике пестицидов ("The Pesticide Manual" 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на принципе системы IRAC, действующей на момент подачи заявки на заявки на патент.Other or additional active ingredients referred to in this application under their "common name" are known and described, for example, in the pesticide manual ("The Pesticide Manual" 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) or can be found on the Internet (for example , http://www.alanwood.net/pesticides). The classification is based on the principle of the IRAC system in force at the time the patent application was filed.

Примерами эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов являются инсектициды, акарициды и нематоциды, и они включают, в частности:Examples of ectoparasiticides and/or endoparasiticides are insecticides, acaricides and nematicides and include, in particular:

(1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), например карбаматы, например, аланикарб, альдикарб, Бендиокарб, Бенфуракарб, Бутокарбоксим, Бутоксикарбоксим, Карбарил, Карбофуран, Карбосульфан, Этиофенкарб, Фенобукарб, Форметанат, Фуратиокарб, изопрокарб, Метиокарб, Метомил, Метолкарб, Оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, ХМС, и Ксилилкарб; или фосфорорганические соединения, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, Кадузафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, Кумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, Этион, Этопрофос, Фамфур, Фенамифос, Фенитротион, Фентион, Фостиазат, гептенофос, Имициафос, изофенфос, изопропил-О-(метоксиаминотио-фосфорил) салицилат, изоксатион, Малатион, Мекарбам, Метамидофос, Метидатион, Мевинфос, Монокротофосфос, Налед, Ометоат, Оксидеметон-метил, Паратион, Паратион-метил, Фентоат, Форат, Фосалон, Фосмет, Фосфамидон, Фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, Хиналфос, Сульфотеп, Тебупиримфос, Темефос, Тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и Вамидотион.(1) Acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, such as carbamates, such as alanicarb, aldicarb, Bendiocarb, Benfuracarb, Butocarboxim, Butoxycarboxym, Carbaryl, Carbofuran, Carbosulfan, Ethiophencarb, Phenobucarb, Formethanate, Furatiocarb, Isoprocarb, Methiocarb, Methomyl, Metholcarb, Oxamyl, pyrimicarb, propoxur, thiodicarb, thiophanox, triazamate, trimetacarb, CMS, and Xylylcarb; or organophosphorus compounds, e.g. acephate, azamethifos, azinphos-ethyl, azinphos-methyl, Caduzaphos, chlorethoxyphos, chlorfenvinphos, chlormephos, chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, Coumaphos, cyanophos, demeton-S-methyl, diazinon, dichlorvos/DDVP, dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Disulfotone, EPN, Ethion, Etoprofos, Famfur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fenthion, Fostiazate, Heptenophos, Imiciaphos, Isofenphos, Isopropyl-O-(Methoxyaminothio-phosphoryl) Salicylate, Isoxathion, Malathion, Mecarbam, Metamidophos, Metidathione, Mevinphos , Monocrotophosphos, Naled, Ometoate, Oxydometon-methyl, Parathion, Parathion-methyl, Fentoate, Forate, Phosalon, Phosmet, Phosfamidone, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenophos, Propetamphos, Prothiophos, Pyraclophos, Pyridafenthion, Quinalphos, Sulfotep, Tebupyrimphos, Temephos , Terbufos, tetrachlorvinphos, thiometon, triazophos, trichlorfon, and vamidothion.

(2) Антагонисты GABA-зависимого хлоридного канала, например циклодиеновые хлорорганические соединения, например, хлордан и Эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, Этипрол и Фипронил.(2) GABA-dependent chloride channel antagonists, eg cyclodiene organochlorines, eg chlordane and Endosulfan; or phenylpyrazoles (fiprols) such as Etiprol and Fipronil.

(3) Модуляторы натриевого канала/Блокаторы потенциал-зависимого натриевого канала, например пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс Аллетрин, d-транс-аллетрин, Бифентрин, Биоаллетрин, Биоаллетрина S-циклопентенил-изомер, Биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомеры], дельтаметрин, Эмпентрин [(EZ)-(1R) изомеры), Эсфенвалерат, Этофенпрокс, Фенпропатрин, Фенвалерат, Флуцитринат, Флуметрин, тау-Флувалинат, галфенпрокс, Имипротрин, Кадетрин, Перметрин, Фенотрин [(1R)-транс-изомер), Праллетрин, пиретрин (пиретрум), Ресметрин, Силафлуофен, Тефлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1R) изомеры)], Тралометрин, и Трансфлутрин; или ДДТ; или метоксихлор.(3) Sodium Channel Modulators/Voltage Gated Sodium Channel Blockers e.g. , cyfluthrin, beta-cyfluthrin, cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, gamma-cyhalothrin, cypermethrin, alpha-cypermethrin, beta-cypermethrin, theta-cypermethrin, zeta-cypermethrin, cyfenotrin [(1R)-trans-isomers], deltamethrin, empentrin [ (EZ)-(1R) isomers), Esfenvalerate, Ethofenprox, Fenpropatrin, Fenvalerate, Flucitrinate, Flumethrin, Tau-Fluvalinate, Halfenprox, Imiprotrin, Cadetrin, Permethrin, Phenothrin [(1R)-trans-isomer), Pralletrin, pyrethrin (feverfew) ), Resmethrin, Silafluofen, Tefluthrin, tetramethrin, tetramethrin [(1R) isomers)], tralometrin, and transfluthrin; or DDT; or methoxychlor.

(4) Агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, Клотианидин, динотефуран, Имидаклоприд, Нитенпирам, тиаклоприд, и Тиаметоксам; или Никотин; или Сульфоксахлор или флупирадифурон.(4) Nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) agonists, eg neonicotinoids, eg acetamiprid, clothianidin, dinotefuran, imidacloprid, nitenpyram, thiacloprid, and thiamethoxam; or nicotine; or Sulfoxachlor or flupyradifuron.

(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как например спиносины, например, Спинеторам и Спиносад.(5) Allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), such as spinosyns, eg Spinetoram and Spinosad.

(6) Аллостерические модуляторы глутамат-зависимого хлоридного канала (GluCl), например авермектины/мильбемицины, например, абамектин, Эмамектина бензоат, Лепимектин и Мильбемектин.(6) Glutamate dependent chloride channel (GluCl) allosteric modulators, eg avermectins/milbemycins, eg abamectin, Emamectin benzoate, Lepimectin and Milbemectin.

(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, Кинопрен и Метопрен; или Феноксикарб; или Пирипроксифен.(7) Juvenile hormone mimetics, eg juvenile hormone analogs, eg hydroprene, kinoprene and methoprene; or fenoxycarb; or pyriproxyfen.

(9) Модуляторы органа слуха у насекомых, например, пиметрозин; или Флоникамид.(9) Insect hearing modulators, eg pymetrosine; or flonicamid.

(10) Ингибиторы роста клещей, например, Клофентезин, гекситиазокс, и Дифловидазин; или Этоксазол.(10) Mite growth inhibitors, such as Clofentezin, Hexythiazox, and Difluvidazine; or etoxazole.

(12) ингибиторы митохондриального АТФ-синтеза, такие как АТФ-дезинтеграторы, такие как, например; диафентиурон или оловоорганические митициды, например, азоциклотин, цигексатин, и Фенбутатина оксид; или Пропаргит; или тетрадифон.(12) inhibitors of mitochondrial ATP synthesis, such as ATP disintegrators, such as, for example; diafenthiuron or organotin miticides such as azocyclotin, cyhexatin, and fenbutatin oxide; or Propargit; or tetradiphone.

(13) Средства, разобщающие окислительное фосфорилирование посредством разрушения протонового градиента, например, хлорфенапир, DNOC и Сульфлурамид.(13) Agents that uncouple oxidative phosphorylation by disrupting the proton gradient, such as chlorfenapyr, DNOC, and Sulfluramide.

(14) Блокаторы никотинергического ацетилхолинового рецептора, такие как, например, Бенсультап, Картапа гидрохлорид, тиоциклам и Тиосультап-натрий.(14) Nicotinergic acetylcholine receptor blockers such as, for example, Bensultap, Cartap hydrochloride, thiocyclam and Thiosultap sodium.

(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 0, например Бистрифлурон, Хлофлуазурон, дифлубензурон, Флуциклоксурон, Флуфеноксурон, гексафлумурон, Луфенурон, Новалурон, Новифлумурон, Тефлубензурон и Трифлумурон.(15) Type 0 chitin biosynthesis inhibitors such as Bistrifluron, Chlofluazuron, Diflubenzuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Noviflumuron, Teflubenzuron and Triflumuron.

(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 1, например Бупрофезин.(16) Inhibitors of chitin biosynthesis, type 1, eg Buprofezin.

(17) Ингибиторы линьки (в частности для Двукрылых, т.е. мух), такие как, например, циромазин.(17) Moulting inhibitors (particularly for Diptera, ie flies), such as, for example, cyromazine.

(18) Агонисты рецептора экдизона, например Хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и Тебуфенозид.(18) Ecdysone receptor agonists, eg Chromafenoside, Halofenoside, Methoxyfenoside and Tebufenoside.

(19) Октопаминергические агонисты, такие как, например, амитраз.(19) Octopaminergic agonists such as, for example, amitraz.

(20) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса III, например Гидраметилнон; или Ацехиноцил; или Флуакрипирим.(20) Mitochondrial complex III electron transport inhibitors, eg Hydramethylnon; or Acechinocil; or fluacripyrim.

(21) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса I, например, из группы METI акарицидов, например, Феназахин, Фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, Тебуфенпирад и Толфенпирад; или Ротенон (Деррис).(21) Mitochondrial complex I electron transport inhibitors, eg from the METI group of acaricides, eg Phenazakhine, Fenpyroximate, pyrimidifen, pyridaben, Tebufenpyrad and Tolfenpyrad; or Rotenon (Derris).

(22) Блокаторы потенциалзависимого натриевого канала, например, Индоксакарб; или Метафлумизон.(22) Voltage-gated sodium channel blockers, eg Indoxacarb; or Metaflumizone.

(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетраминовой кислоты, например, Спиродиклофен, Спиромезифен и Спиротетрамат.(23) Acetyl-CoA carboxylase inhibitors, for example, derivatives of tetronic and tetramic acids, for example, Spirodiclofen, Spiromesifen and Spirotetramat.

(25) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса II, например, бета-кетонитрильная производная, например, циенопирафен и Цифлуметофен, и Карбоксанилид, как например, Пифлубумид.(25) Mitochondrial complex II electron transport inhibitors, eg beta-ketonitrile derivative, eg cyenopyraphene and cyflumethofen, and carboxanilide, eg Piflubumide.

(28) Модуляторы рианодинового рецептора, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипол и флубендиамид,(28) Ryanodine receptor modulators such as, for example, diamides, such as chlorantraniliprole, cyantranilipol and flubendiamide,

Другие активные ингредиенты с неизвестным или недоказанным механизмом действие, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, бромфланилид, бромпропилат, хинометионат, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, диклоромезотиаз, дикофол, дифловидазин, флометоквин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, трифлумезопирим и иодметан; кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие активные соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO 2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2Е)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2Н)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO 2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2Е)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO 2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-этилкарбонат (известный из ЕР 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP 2010/018586) (CAS-Reg.No. 1204776-60-2), N-[(2Е)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1Н)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO 2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3Е)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO 2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317 А1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид и (-)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид (известный из WO 2013/162715 А2, WO 2013/162716 А2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2Е)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1Н-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиохометил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (Liudaibenjiaxuanan, известный из CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)пиримидин (известный из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2Е)- и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид (известный из CN 101715774 А) (CAS 1232543-85-9); циклопропанкарбоновая кислота-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1Н-бензимидазол-2-ил)фениловый сложный эфир (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]индено[1,2-е][1,3,4]оксадиазин-4а(3Н)-карбоновая кислота метиловый сложный эфир (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-О-метил-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известный из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 А) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-пиримидин (известный из WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион (известный из WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (известный из WO 2010/066780 А1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид (известный из DE 3639877 А1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (известный из WO 2016005276 A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1Н)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (CAS 1702305-40-5), 3-эндо3-[2-пропокси-4-(трифторметил)фенокси]-9-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]-9-азабицикло[3.3.1]нонан (известный из WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 А1) (CAS 1332838-17-1).Other active ingredients with unknown or unproven mechanism of action, such as e.g. afidopyropene, afoxolaner, azadirachtin, benclothiaz, benzoximate, biphenazate, bromoflanilide, bromopropylate, quinomethionate, cryolite, cyclaniliprol, cycloxapride, cyhalodiamide, dicloromesothiaz, dicofol, diflovidazine, flumethoquinidazole , флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен , triflumesopyrim and iodomethane; in addition, preparations based on Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo), as well as the following active compounds: 1-{2-fluoro-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl }-3-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-amine (known from WO 2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-( 4-chlorophenyl)prop-2-en-1-yl]-5-fluorospiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-yl}(2-chloropyridin-4-yl)methanone (known from WO 2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-chloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-yl]piperidin-4 -yl}-4-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide (known from WO 2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy -1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-2-one (known from WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-8-methoxy -2-oxo-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl-ethyl carbonate (known from EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(but-2-yn-1 -yloxy)-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-fluoropyrimidine (known from WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (known from JP 2010/018586) (CAS -Reg. No. 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]pyridin-2(1H)-ylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (known from WO 2012 /029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-chloro-3-pyridyl)methyl]-2-pyridylidene]-1,1,1-trifluoropropan-2-one (known from WO 2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(benzylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]-1-methyl-3-(pentafluoroethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole -5-carboxamide (known from WO 2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-chloro-N-[4-chloro-2-methyl-6-(methylcarbamoyl)phenyl]-2- (3-chloro-2-pyridyl)pyrazole-3-carboxamide (known from CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-( trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-2-methyl-N-(cis-1-oxido-3-thietanyl)benzamide, 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl )-3-isoxazolyl]-2-methyl-N-(trans-1-oxido-3-thietanyl)benzamide and 4-[(5S)-5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5 -(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-2-methyl-N-(cis-1-oxido-3-thietanyl)benzamide (known from WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3 -chloro-1-(3-pyridinyl)-1Н-pyr azol-4-yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)sulfinyl]propanamide, (+)-N-[3-chloro-1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazole- 4-yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)sulfinyl]propanamide and (-)-N-[3-chloro-1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazole-4- yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)sulfinyl]propanamide (known from WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7 ), 5-[[(2E)-3-chloro-2-propen-1-yl]amino]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (known from CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-chloro-2-methyl-6-[(methylamino)thiochomethyl]phenyl]- 1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide, (Liudaibenjiaxuanan, known from CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-chloro-2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-6-methylphenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-3-(fluoromethoxy)-1H-pyrazole- 5-carboxamide (known from WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-chloro-6- methylphenyl]-3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (known from WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[ 2,6-dichloro-4-[(3,3-dichloro-2-propen-1-yl)oxy]phenoxy]propoxy]-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (known from CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- and 2(Z)-2-[2-(4-cyanophenyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene]-N-[4-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazinecarboxamide (known from CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); cyclopropanecarboxylic acid-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethyl-4-(1H-benzimidazol-2-yl)phenyl ester (known from CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-chloro-2,5-dihydro-2-[[(methoxycarbonyl)[4-[(trifluoromethyl)thio]phenyl]amino]carbonyl]indeno[1,2-e][1,3,4 ]oxadiazine-4a(3H)-carboxylic acid methyl ester (known from CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-deoxy-3-O-ethyl-2,4-di-O-methyl-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)phenyl]- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl]carbamate]-α-L-mannopyranose (known from US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy)-3-(6-trifluoromethylpyridazin-3-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8- (2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy)-3-(6-trifluoromethylpyridazin-3-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2 and N -[3-chloro-1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-propanamide (known from WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) and N-[4-(aminothioxomethyl)-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-3-bromo-1-(3- chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (known from CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-dioxan-2-yl)-4-[[4- (trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyrimidine (known from WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-1 -methyl-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-2-one (known from WO 20 10/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-8-methoxy-1-methyl-1,8-diazaspiro[4.5] decane-2,4-dione (known from WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-8-methoxy-1-methyl-2-oxo -1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl-carboxylic acid ethyl ester (known from WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1 -[(6-chloro-3-pyridinyl)methyl]-2(1H)-pyridinylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (known from DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2) , [N(E)]-N-[1-[(6-chloro-3-pyridinyl)methyl]-2(1H)-pyridinylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide, (known from WO 2016005276 A1 ) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-chloro-3-pyridinyl)methyl]-2(1H)-pyridinylidene]-2,2,2-trifluoro -acetamide, (CAS 1702305-40-5), 3-endo3-[2-propoxy-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-9-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]oxy]-9-azabicyclo[ 3.3.1]nonane (known from WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).

Активные ингредиенты с неизвестными или неспецифическими механизмами действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетразул, олеат калия, керосин, метоксадиазон, госсиплур, флутензин, бромпропилат, криолит;Active ingredients with unknown or non-specific mechanisms of action, eg fentrifanil, phenoxacrim, cycloprene, chlorbenzilate, chlordimeform, flubenzimine, dicyclanil, amidoflumet, quinomethionate, triarathene, clothiazoben, tetrazul, potassium oleate, kerosene, methoxadiazon, gossyplure, flutensin, bromopropylate, cryolite;

Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос(-этил), паратион(-этил), метакрифос, изопропил-о-салицилат, трихлорфон, сулпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, Протоат, дихлофентион, деметон-S-метилсульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос(-метил), азинфос(-этил), хлорпирифос(-этил), фосметилан, иодфенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;Active ingredients from other classes, e.g. butacarb, dimethylan, cloethocarb, phosphocarb, pyrimiphos(-ethyl), parathion(-ethyl), methacryphos, isopropyl-o-salicylate, trichlorfon, sulprofos, propafos, cebufos, pyridathione, protoate, dichlofenthion, demeton-S-methylsulfone, isazophos, cyanofenphos, dialifos, carbophenotion, autathiophos, aromfenvinphos(-methyl), azinphos(-ethyl), chlorpyrifos(-ethyl), phosmethylan, iodophenphos, dioxabenzophos, formotion, phonophos, flupyrazophos, fensulfothion, etrymphos;

Хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептахлор; или фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолин, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;Organochlorines, eg camphechlor, lindane, heptachlor; or phenylpyrazoles, eg acetoprol, pyrafluprol, pyriprol, vaniliprol, sisapronil; or isoxazoline, eg sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;

Пиретроиды, например, (цис-, транс-)метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, флубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пирезметрин, RU 15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биоэтанометрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда), хловапортрин, или галогенированные углеводородные соединения (НСН);Pyrethroids, e.g. (cis-, trans-)methofluthrin, profluthrin, flufenprox, flubrocitrinate, flubfenprox, fenfluthrin, protrifenbut, pyrezmethrin, RU 15525, teralletrin, cis-resmethrin, heptafluthrin, bioethanomethrin, biopermethrin, fenpyrythrin, cis-cypermethrin, cis- permethrin, clocitrin, cyhalothrin (lambda), chlovaportrin, or halogenated hydrocarbon compounds (HCH);

неоникотиноиды, например, нитиазин;neonicotinoids, such as nithiazine;

дихлормезотиаз, трифлумезопирим;dichlormesothiasis, triflumesopyrim;

макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектинбензоат; милбемициноксим;macrocyclic lactones, eg nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoate; milbemycinoxime;

Трифен, Эпофенонан, диофенолан;Tryfen, Epofenonan, diofenolan;

Биологические вещества, гормоны, феромоны, например, природные продукты, например, турингиенсин, кодлемон или ним-компоненты Codlemon или Neem;Biological substances, hormones, pheromones, eg natural products, eg thuringiensin, codlemon or neem components of Codlemon or Neem;

динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;dinitrophenols, eg dinocap, dinobuton, binapacryl;

бензоилмочевины, например, флуазурон, пенфлурон,benzoylureas, e.g. fluazuron, penfluron,

Амидиновые производные, например, Хлормебуформ, симиазол, демидитраз;Amidine derivatives, eg Chlormebuform, simiazole, demiditraz;

Акарициды для защиты пчел от клещей Варроа, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.Acaricides to protect bees from Varroa mites, eg organic acids, eg formic acid, oxalic acid.

Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для использования для здоровья животных, представляют собой и включают в частности [т.е. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:Non-limiting examples of insecticides and acaricides of particular interest for use in animal health are and include in particular [i.e. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:

Эффекторы на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндокулфан. Диэльдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сисапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флюксаметамид, бромфланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектин;Effectors on arthropod ligand-gated chloride channels: chlordane, heptachlor, endocoulfan. Dieldrin, bromocyclene, toxaphene, lindane, fipronil, pyriprol, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamide, bromoflanilide, avermectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin, moxidectin, selamectin;

Модуляторы октопаминовых рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;Arthropod octopamine receptor modulators: amitraz, BTS27271, cimiazole, demiditraz;

Эффекторы натриевых каналов членистоногих, зависящих от напряжения: DDT, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, джасмолин I, джасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацисфлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, гальфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;Voltage dependent arthropod sodium channel effectors: DDT, methoxychlor, metaflumizone, indoxacarb, cynerin I, cynerin II, jasmolin I, jasmolin II, pyrethrin I, pyrethrin II, allethrin, alphacypermethrin, bioallethrin, betacisfluthrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin , etofenprox, fenvalerate, flucitrinate, flumethrin, halfenprox, permethrin, phenothrin, resmethrin, tau-fluvalinate, tetramethrin;

Эффекторы никотиновых холинергических синапсов членистоногих (ацетилхолиновая эстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, этнон, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;Arthropod nicotinic cholinergic synapse effectors (acetylcholine esterase, acetylcholine receptors): brompripilate, bendiocarb, carbaryl, methomyl, promacyl, propoxur, azamethifos, chlorfenvinphos, chlorpyrifos, coumaphos, cythioate, diazinon, dichlorvos, dicrotophos, fenthophenite, fenthoate, ethno , heptenophos, malathion, naled, phosmet, phoxim, phthalophos, propetamphos, temephos, tetrachlorvinphos, trichlorfon, imidacloprid, nitenpyram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;

Эффекторы процессов развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флюазурон, люфенурон, трифлюмурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.Effectors of arthropod developmental processes: cyromazine, dicyclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxycarb, hydroprene, methoprene, pyriproxyfen, fenoxycarb, hydroprene, S-methoprene, pyriproxyfen.

Примерные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, антигельминтно активные соединения и антипротозойно активные соединения.Exemplary active ingredients from the group of endoparasiticides as an additional or other active ingredient according to the present invention include, without limitation, anthelmintic active compounds and antiprotozoal active compounds.

Антигельминтные агенты включают, например, следующие активные вещества против нематод, трематод и/или цестод:Anthelmintic agents include, for example, the following active substances against nematodes, flukes and/or cestodes:

из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, эмамектин, милбемицин;from the class of macrocyclic lactones, for example: eprinomectin, abamectin, nemadectin, moxidectin, doramectin, selamectin, lepimectin, latidectin, milbemectin, emamectin, milbemycin;

из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантел, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазолсульфоксид, альбендазол, флубендазол;from the class of benzimidazoles and probenzimidazoles, for example: oxibendazole, mebendazole, triclabendazole, thiophanate, parbendazole, oxfendazole, netobimine, fenbendazole, febantel, thiabendazole, cyclobendazole, cambendazole, albendazole sulfoxide, albendazole, flubendazole;

из класса депсипетидов, предпочтительно циклических депсипетидов, особенно 24-членных циклических депсипетидов, например: эмодепсид, PF1022A;from the class of depsipetides, preferably cyclic depsipetides, especially 24-membered cyclic depsipetides, for example: emodepside, PF1022A;

из класса тетрагидропиримидинов, например: морантел, пирантел, оксантел;from the class of tetrahydropyrimidines, for example: morantel, pyrantel, oxanthel;

из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;from the class of imidazothiazoles, for example: butamisole, levamisole, tetramizole;

из класса аминофениламидинов, например: амидантел, диацилированный амидантел (dAMD), трибендимидин;from the class of aminophenylamidines, for example: amidantel, diacylated amidantel (dAMD), tribendimidine;

из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;from the class of aminoacetonitriles, for example: monepantel;

из класса парагерквиамидов, например: парагерквиамид, дерквиантел;from the class of paraherquiamides, for example: paraherquiamide, derquiantel;

из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клосантел, никлосамид, оксиклозанид, рафоксанид;from the class of salicylanilides, for example: tribromsalan, bromxanide, brotianide, clioxanide, closantel, niclosamide, oxyclozanide, rafoxanide;

из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дикофенол, гексахлорфен, никлофолан, мениклофолан;from the class of substituted phenols, for example: nitroxinil, bitionol, dicophenol, hexachlorphen, niclofolan, meniclofolan;

из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, коумафос, галоксон;from the class of organophosphates, for example: trichlorfon, naftalofos, dichlorvos/DDVP, krufomat, koumaphos, haloxon;

из класса пиперазинов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантел; из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;from the class of piperazines/quinolines, for example: praziquantel, epsiprantel; from the class of piperazines, for example: piperazine, hydroxyzine;

из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин;from the class of tetracyclines, for example: tetracycline, chlortetracycline, doxycycline, oxytetracycline, rolitetracycline;

из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантел, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамниквин, миразан, Мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефениум, амосканат, клорсулон;from various other classes, for example: Bunamidine, Niridazole, Resorantel, Omphalothin, Oltipraz, Nitroscanate, Nitroxinil, Oxamniquin, Mirazan, Miracil, Lucanthone, Gikanthone, Getolin, Emetine, Diethylcarbamazine, Dichlorphen, Diamphenetide, Clonazepam, Befenium, Amoscanate, Clorsulon;

Активными ингредиентами против простейших согласно настоящему изобретению являются, без ограничения к этому, следующие активные ингредиенты:The antiprotozoan active ingredients of the present invention include, but are not limited to, the following active ingredients:

из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;from the class of triazines, for example: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;

из класса полиэфирных ионофоров, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;from the class of polyester ionophores, for example: monensin, salinomycin, maduramycin, narasin;

из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;from the class of macrocyclic lactones, for example: milbemycin, erythromycin;

из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;from the class of quinolones, for example: enrofloxacin, pradofloxacin;

из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;from the class of quinolones, for example: enrofloxacin, pradofloxacin;

из класса хининов, например: хлороквин;from the class of quinines, for example: chloroquine;

из класса пиримидинов, например: пириметамин;from the class of pyrimidines, for example: pyrimethamine;

из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;from the class of sulfonamides, for example: sulfakhinoksalin, trimethoprim, sulfaklozin;

из класса тиаминов, например: ампролиум;from the class of thiamines, for example: amprolium;

из класса линкозамидов, например: клиндамицин;from the class of lincosamides, for example: clindamycin;

из класса карбанилидов, например: имидокарб;from the class of carbanilides, for example: imidocarb;

из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;from the class of nitrofurans, for example: nifurtimox;

из класса алкалоиды хиназолинона, например: галофугинон;from the class of quinazolinone alkaloids, for example: halofuginone;

из других классов, например: оксамниквин, паромомицин,from other classes, for example: oxamniquin, paromomycin,

из класса вакцины или антигены микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.from the vaccine class or antigens of microorganisms, for example: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.

Все вышеупомянутые смесительные партнеры могут, если они способны на основании их функциональных групп, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.All of the aforementioned mixing partners may, if they are capable on the basis of their functional groups, optionally form salts with suitable bases or acids.

Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гельминтоза, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.Based on standard laboratory methods known to evaluate compounds useful in the treatment of helminthiasis, standard toxicity tests, and standard pharmacological assays to determine treatment for the conditions noted above in animals, and by comparing these results with those for known active ingredients or medicaments that are used to treatment of these conditions, an effective dose of compounds according to the present description can be easily determined for the treatment of each desired indication. The amount of active ingredient to be administered in the treatment of one of these conditions may vary widely according to conditions such as the particular compound and dosage unit employed, the route of administration, the period of treatment, the age and sex of the subject to be treated, and the nature and extent of the subject to be treated. states.

Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен «отдых от лекарственного средства», при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, можно проводить лечение длительного действия, когда субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.The total amount of active ingredient administered will typically be from about 0.001 mg/kg to about 200 mg/kg of body weight per day, and preferably from about 0.01 mg/kg to about 20 mg/kg of body weight per day. Clinically useful dosing regimens will range from once to three times a day to dosing once every four weeks. In addition, "drug rest" is possible, in which the subject does not receive a dose of drug for a certain period of time, which is beneficial for the overall balance between pharmacological effect and tolerability. In addition, it is possible to carry out long-term treatment, when the subject receives treatment once for more than four weeks. A dosage unit may contain from about 0.5 mg to about 1500 mg of the active ingredient and may be administered one or more times per day, or less than once per day. The average daily dose for administration by injection, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections, and the use of infusion methods will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily rectal dosing regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily vaginal dosage regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily topical dosing regimen will preferably be from 0.1 to 200 mg administered 1 to 4 times a day. The transdermal concentration will preferably be such as is necessary to maintain a daily dose of 0.01 to 200 mg/kg. The average daily dosage regimen by inhalation will preferably be from 0.01 to 100 mg/kg of total body weight.

Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.Of course, the specific initial and ongoing dosing regimen for each subject will vary depending on the nature and severity of the condition as determined by the treating diagnostician, the activity of the particular compound used, the age and general condition of the subject, the time of administration, the route of administration, the rate of drug excretion, the combination of drugs and the like. The desired method of treatment and the number of doses of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester or composition thereof can be determined by those skilled in the art using conventional treatment tests.

Экспериментальная частьexperimental part

Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.Various aspects of the invention described in this application are illustrated by the following examples, which are not intended to limit the present invention in any way.

Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.The example testing experiments described in this application serve to illustrate the present invention, and the present invention is not limited to the examples given.

Экспериментальная частьexperimental part

Аббревиатуры:Abbreviations:

Figure 00000174
Figure 00000174

Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.Various aspects of the invention described in this application are illustrated by the following examples, which are not intended to limit the present invention in any way.

Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.The example testing experiments described in this application serve to illustrate the present invention, and the present invention is not limited to the examples given.

Экспериментальная часть - общая частьExperimental part - general part

Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.All reagents for which the synthesis is not described in the experimental part are either commercially available or known compounds, or can be obtained from known compounds by known methods by a person skilled in the art.

Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящему изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil® или KP-NH®, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращеннофазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.Compounds and intermediates prepared according to the methods of the present invention may require purification. Purification of organic compounds is well known to the person skilled in the art, and there may be several ways to purify the same compound. In some cases, cleaning is not required. In some cases, compounds can be purified by crystallization. In some cases, impurities can be eliminated using a suitable solvent. In some cases, compounds can be purified by chromatography, in particular flash column chromatography, using, for example, pre-filled silica gel cartridges, such as Biotage SNAP KP-Sil® or KP- NH® cartridges, in combination with the Biotage autopurifier system ( SP4® or Isolera Four® ) and eluents such as hexane/ethyl acetate or dichloromethane/methanol gradients. In some cases, compounds can be purified by preparative HPLC using, for example, a Waters autopurifier equipped with a diode array detector and/or a real-time sputter ionization mass spectrometer, in combination with a suitable prepacked reverse phase column and eluents such as a water gradient and acetonitrile, which may contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid, or aqueous ammonia.

В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящей заявке, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.In some cases, the purification methods as described above can provide those compounds of the present invention that have sufficiently basic or acidic functionality in salt form, such as in the case of a compound of the present invention that is sufficiently basic, a trifluoroacetate or formate salt, for example , or, in the case of a compound of the present invention which is sufficiently acidic, for example an ammonium salt. This type of salt can either be converted to its free base or free acid form, respectively, by various methods known to the person skilled in the art, or it can be used as salts in subsequent biological assays. It should be understood that the particular form (e.g., salt, free base, etc.) of a compound of the present invention, as isolated and as described herein, is not necessarily the only form in which said compound may be used in a biological assay. to quantify a specific biological activity.

Аналитические и хроматографические способыAnalytical and chromatographic methods

Аналитическая и препаративная жидкостная хроматографияAnalytical and preparative liquid chromatography

Аналитическую (UP) LC-MS проводили с помощью различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) приводятся на основе ионизации электрораспылением из ионизации с электрораспылением положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-).Analytical (UP) LC-MS was performed using various equipment as described below. Masses (m/z) are based on electrospray ionization from electrospray ionization of positively charged ions unless negative mode (ESI-) is specified.

Способ L0:Method L0:

Измерение значений logP проводилось согласно директиве EEC 79/831 Приложение V.A8 посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на колонках с обращенной фазой следующими способами:LogP values were measured according to EEC Directive 79/831 Annex V.A8 by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) on reverse phase columns in the following ways:

[a] logP значение определяют посредством измерения LC-UV, в кислотном диапазоне, с 0.1% муравьиной кислотой в воде и ацетонитриле в качестве элюента (линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила). [a] logP value is determined by measuring LC-UV, in the acid range, with 0.1% formic acid in water and acetonitrile as eluent (linear gradient from 10% acetonitrile to 95% acetonitrile).

[b] logP значение определяют посредством измерения LC-UV, в нейтральном диапазоне, с 0.001 молярным раствором аммония ацетата в воде и ацетонитриле в качестве элюента (линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила). [b] logP value is determined by measuring LC-UV, in the neutral range, with 0.001 molar ammonium acetate in water and acetonitrile as eluent (linear gradient from 10% acetonitrile to 95% acetonitrile).

Калибровка проводилась с использованием алкан-2-онов с прямой цепью (от 3 до 16 атомов углерода) с известными значениями logP (измерение значений logP с использованием времен удерживания с линейной интерполяцией между последовательными алканонами). Максимальные значения лямбда определялись с использованием УФ-спектров от 200 нм до 400 нм и пиковых значений хроматографических сигналов.Calibration was performed using straight chain alkan-2-ones (from 3 to 16 carbon atoms) with known logP values (measurement of logP values using retention times with linear interpolation between successive alkanones). Maximum lambda values were determined using UV spectra from 200 nm to 400 nm and peak chromatographic signals.

М+1 (или М+Н) означает пик молекулярного иона, плюс или минус 1 a.m.u. (атомная единица массы) соответственно, как наблюдалось при масс-спектрометрии посредством ионизации электрораспылением (ESI + или -).M+1 (or M+H) is the molecular ion peak, plus or minus 1 a.m.u. (atomic mass unit), respectively, as observed by mass spectrometry by electrospray ionization (ESI + or -).

Способ L1:Method L1:

Тип устройства: Waters ACQUITY SQD UPLC system; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А → 1.2 мин 5% А → 2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; УФ-обнаружение: 208-400 нм.Device type: Waters ACQUITY SQD UPLC system; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50×1 mm; eluent A: 1 l water + 0.25 ml formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml formic acid; gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A oven: 50°C; flow: 0.40 ml/min; UV detection: 208-400nm.

Способ L2:Method L2:

Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% А, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): поток газа 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, зонд: 50°С.MS device type: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; HPLC device type: Agilent Technologies 1260 Infinity; column: Waters XSelect (C18, 50×2.1 mm, 3.5 µm); flow: 0.8 ml/min; column temperature: 35°C; eluent A: 0.1% formic acid in acetonitrile; eluent B: 0.1% formic acid in water; linear gradient: t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A, t=6 min 98% A; detection: DAD (220-320 nm); detection: MSD (ESI poll/neg) mass range: 100-800; detection: ELSD (PL-ELS 2100): gas flow 1.2 ml/min, gas temperature: 70°C, probe: 50°C.

Способ L3:Method L3:

Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°С; элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мм аммония бикарбоната в воде; элюент В: 10 мм аммония бикарбоната в воде рН-9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% А, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100-800.MS Device Type: Agilent Technologies LC/MSD SL; HPLC device type: Agilent Technologies 1100 Series; column: Waters XSelect (C18, 50×2.1 mm, 3.5 µm; flow: 0.8 ml/min; column temperature: 25°C; eluent A: 95% acetonitrile + 5% 10 mM ammonium bicarbonate in water; eluent B: 10 mm ammonium bicarbonate in water pH-9.0; linear gradient: t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A, t=6 min 98% A; detection: DAD (220-320 nm); detection: MSD (ESI gender/neg) mass range: 100-800.

Способ L4:Method L4:

Тип устройства: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ой муравьиной кислоты, Элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ой муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А→6.0 мин 5% А→7.5 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.35 мл/мин; УФ-обнаружение: 210-400 нм.Device type: Waters ACQUITY SQD UPLC System; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50×1 mm; eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; gradient: 0.0 min 95% A→6.0 min 5% A→7.5 min 5% A oven: 50°C; flow: 0.35 ml/min; UV detection: 210-400nm.

Способ L5:Method L5:

Тип устройства MS: Waters SQD; Устройство ВЭЖХ: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм × 2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: вода + 0.025% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрила (ULC) + 0.025% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 98%А - 0.9 мин 25%А - 1.0 мин 5%А - 1.4 мин 5%А - 1.41 мин 98%А - 1.5 мин 98%А; печь: 40°С; поток: 0.600 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210 нм.MS device type: Waters SQD; HPLC device: Waters UPLC; column: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm × 2.1 mm, 1.8 µm; eluent A: water + 0.025% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.025% formic acid; gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; oven: 40°C; flow: 0.600 ml/min; UV detection: DAD; 210 nm.

Способ L6:Method L6:

Тип устройства MS: Thermo Scientific FT-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters, HSST3, 2.1×75 мм, С18 1.8 мкм; элюент А: 1 л воды + 0.01% муравьиной кислоты; элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.01% муравьиной кислоты; Градиент: 0.0 мин 10% В→2.5 мин 95% В→3.5 мин 95% В; печь: 50°С; Поток: 0.90 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм / оптимальный путь интегрирования 210-300 нм:MS device type: Thermo Scientific FT-MS; HPLC device type: Thermo Scientific UltiMate 3000; column: Waters, HSST3, 2.1×75 mm, C18 1.8 µm; eluent A: 1 l water + 0.01% formic acid; eluent B: 1 l acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B→2.5 min 95% B→3.5 min 95% B; oven: 50°C; Flow: 0.90 ml/min; UV detection: 210 nm / optimal integration path 210-300 nm:

Способ L7:Method L7:

Тип устройства MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Тип устройства ВЭЖХ: Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН С18 1.7 мкм 50×2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 моль аммония формиата, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 95% А→0.1 мин 95% А→2.0 мин 15% А→2.5 мин 15% А→2.51 мин 10% А→3.0 мин 10% А; печь: 40°С; поток: 0.5 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.MS device type: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC device type: Waters UPLC Acquity; column: Waters VEN C18 1.7 µm 50×2.1 mm; eluent A: 1 l water + 0.01 mol ammonium formate, eluent B: 1 l acetonitrile; gradient: 0.0 min 95% A→0.1 min 95% A→2.0 min 15% A→2.5 min 15% A→2.51 min 10% A→3.0 min 10% A; oven: 40°C; flow: 0.5 ml/min; UV detection: 210 nm.

Способ L8:Method L8:

Тип устройства MS: Waters SQD2; Устройство ВЭЖХ: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм × 2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: вода + 0.025% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрила (ULC) + 0.025% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 98%А - 0.9 мин 25%А - 1.0 мин 5%А - 1.4 мин 5%А - 1.41 мин 98%А - 1.5 мин 98%А; печь: 40°С; поток: 0.600 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210 нм.MS device type: Waters SQD2; HPLC device: Waters UPLC; column: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm × 2.1 mm, 1.8 µm; eluent A: water + 0.025% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.025% formic acid; gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; oven: 40°C; flow: 0.600 ml/min; UV detection: DAD; 210 nm.

Способ L9:Method L9:

Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°С; элюент А: 95% ацетонитрила + 5% аммония бикарбоната в воде; элюент В: 10 мМ аммония бикарбоната в воде рН=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% А, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100-800.MS Device Type: Agilent Technologies LC/MSD SL; HPLC device type: Agilent Technologies 1100 Series; column: Waters XSelect (C18, 50×2.1 mm, 3.5 µm; flow: 0.8 ml/min; column temperature: 25°C; eluent A: 95% acetonitrile + 5% ammonium bicarbonate in water; eluent B: 10 mM ammonium bicarbonate in water pH=9.0; linear gradient: t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A, t=6 min 98% A; detection: DAD (220-320 nm); detection: MSD (ESI field/ neg) mass range: 100-800.

Способ L10:Method L10:

Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 30×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% А, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): поток газа 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, зонд: 50°С.MS device type: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; HPLC device type: Agilent Technologies 1260 Infinity; column: Waters XSelect (C18, 30×2.1 mm, 3.5 µm); flow: 1 ml/min; column temperature: 35°C; eluent A: 0.1% formic acid in acetonitrile; eluent B: 0.1% formic acid in water; linear gradient: t=0 min 5% A, t=1.6 min 98% A, t=3 min 98% A; detection: DAD (220-320 nm); detection: MSD (ESI poll/neg) mass range: 100-800; detection: ELSD (PL-ELS 2100): gas flow 1.2 ml/min, gas temperature: 70°C, probe: 50°C.

Способ L11:Method L11:

Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Phenomenex Gemini NX (C18, 50×2.0 mm), 3.0 мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°С; элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ аммония бикарбоната в воде в ацетонитриле рН=9.0; элюент В: 10 мм аммония бикарбоната в воде рН=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% А, t=3.5 мин 98% А, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100-800.MS Device Type: Agilent Technologies LC/MSD SL; HPLC device type: Agilent Technologies 1100 Series; column: Phenomenex Gemini NX (C18, 50×2.0 mm), 3.0 µm; flow: 0.8 ml/min; column temperature: 25°C; eluent A: 95% acetonitrile + 5% 10 mM ammonium bicarbonate in water in acetonitrile pH=9.0; eluent B: 10 mM ammonium bicarbonate in water pH=9.0; linear gradient: t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A, t=6 min 98% A; detection: DAD (220-320 nm); detection: MSD (ESI poll/neg) mass range: 100-800.

Способ L12:Method L12:

МА устройство: Agilent MS Quad 6150; ВЭЖХ устройство: Agilent 1290; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50×2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты, Элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А→0.3 мин 90% А→1.7 мин 5% А→3.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 1,20 мл/мин; УФ-обнаружение: 205-305 нм.MA device: Agilent MS Quad 6150; HPLC device: Agilent 1290; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50×2.1 mm; eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; gradient: 0.0 min 90% A→0.3 min 90% A→1.7 min 5% A→3.0 min 5% A oven: 50°C; flow: 1.20 ml/min; UV detection: 205-305 nm.

Способ M1:Method M1:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 с общим временем работы 2.10 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 1.80 with a total run time of 2.10 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М2:Method M2:

Применяемой колонкой была EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 4.20 с общим временем работы 4.50 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was EVO, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 4.20 with a total run time of 4.50 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М3:Method M3:

Применяемой колонкой была CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М4:Method M4:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М5:Method M5:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO С18, 2.6 мкм; 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm; 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М6:Method M6:

Применяемой колонкой была CORTECS С18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.60 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М7:Method M7:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.80 с общим временем работы 3.30 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.80 with a total run time of 3.30 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М8:Method M8:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М9:Method M9:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 4.20 с общим временем работы 4.50 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 4.20 with a total run time of 4.50 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М10:Method M10:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М11:Method M11:

Применяемой колонкой была CORTECS С18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М12:Method M12:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М13:Method M13:

Применяемой колонкой была Ascentis Express С 18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C 18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ M14:Method M14:

Применяемой колонкой была Ascentis Express С 18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент; начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C 18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied; starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ M15:Method M15:

Применяемой колонкой была Ascentis Express С 18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 70% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C 18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 70% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М16:Method M16:

Применяемой колонкой была CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ M17:Method M17:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+ 100А, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.60 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+ 100A, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.60 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ M18:Method M18:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO С18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ M19:Method M19:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18 100А, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.60 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18 100A, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.60 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М20:Method M20:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М21:Method M21:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М22:Method M22:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М23:Method M23:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М24:Method M24:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М25:Method M25:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 4.6×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивая при 95% В (В: MeCN) за 1.75 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.80 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 4.6×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 5 mM NH 4 HCO 3 in water) and ending at 95% B (B: MeCN) in 1.75 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.80 ml/min.

Способ М26:Method M26:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 4.90 с общим временем работы 5.30 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 4.90 with a total run time of 5.30 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М27:Method M27:

Применяемой колонкой была Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Poroshell HPH-C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М28:Method M28:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М29:Method M29:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 4.60 с общим временем работы 5.30 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 4.60 with a total run time of 5.30 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М30:Method M30:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.80 с общим временем работы 3.30 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.80 with a total run time of 3.30 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М31:Method M31:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 4.70 с общим временем работы 5.00 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 4.70 with a total run time of 5.00 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М32:Method M32:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 5.20 с общим временем работы 5.70 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 5.20 with a total run time of 5.70 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М33:Method M33:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.20 с общим временем работы 2.60 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.20 with a total run time of 2.60 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М34:Method M34:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М35:Method M35:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М36:Method M36:

Применяемой колонкой была CORTECS C18+ 100А, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 0.1% FA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18+ 100A, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 0.1% FA in water) and ending at 100% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.60 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М37:Method M37:

Применяемой колонкой была CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.09% FA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.09% FA in water) and ending at 95% B (B: 0.1% FA in MeCN) in 2.60 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М38:Method M38:

Применяемой колонкой была CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 1.80 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М39:Method M39:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 70% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 5.70 с общим временем работы 6.50 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 70% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 5.70 with a total run time of 6.50 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М40:Method M40:

Применяемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 60% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 60% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.70 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М41:Method M41:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 5 мм NH4HCO3 в воде) и заканчивая при 95% В (В: MeCN) за 1.80 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18, 2.6 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 5 mm NH 4 HCO 3 in water) and ending at 95% B (B: MeCN) in 1.80 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М42:Method M42:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 с общим временем работы 2.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 1.70 with a total run time of 2.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

Способ М43:Method M43:

Применяемой колонкой была Kinetex EVO C18 100А, 2.6 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 5 мм NH4HCO3 в воде) и заканчивая при 95% В (В: MeCN) за 2.60 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Kinetex EVO C18 100A, 2.6 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 5 mm NH 4 HCO 3 in water) and ending at 95% B (B: MeCN) in 2.60 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М44:Method M44:

Применяемой колонкой была НРН-С18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 90% А (А: 5 мм NH4HCO3 в воде) и заканчивая при 100% В (В: MeCN) за 2.60 с общим временем работы 3.00 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was HPH-C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 90% A (A: 5 mm NH 4 HCO 3 in water) and ending at 100% B (B: MeCN) in 2.60 with a total run time of 3.00 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ 45:Method 45:

Применяемой колонкой была Ascentis Express С18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 3.10 с общим временем работы 3.60 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 3.10 with a total run time of 3.60 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М46:Method M46:

Применяемой колонкой была Ascentis Express С 18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 100% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 2.10 с общим временем работы 2.60 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.00 мл/мин.The column used was Ascentis Express C 18, 2.7 µm, 2.1×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 100% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 2.10 with a total run time of 2.60 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.00 ml/min.

Способ М47:Method M47:

Применяемой колонкой была Ascentis Express С18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 95% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 4.20 с общим временем работы 4.50 мин. Температура колонки была при 40°C с общей скоростью потока 1.50 мл/мин.The column used was Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 95% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 4.20 with a total run time of 4.50 min. The column temperature was at 40°C with a total flow rate of 1.50 ml/min.

Способ М48:Method M48:

Применяемой колонкой была Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная при 80% А (А: 0.05% TFA в воде) и заканчивая при 95% В (В: 0.05% TFA в MeCN) за 5.00 с общим временем работы 5.60 мин. Температура колонки была при 45°C с общей скоростью потока 1.20 мл/мин.The column used was Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0×50 mm. A linear gradient was applied starting at 80% A (A: 0.05% TFA in water) and ending at 95% B (B: 0.05% TFA in MeCN) in 5.00 with a total run time of 5.60 min. The column temperature was at 45°C with a total flow rate of 1.20 ml/min.

1H-ЯМР данные 1 H-NMR data

1H-ЯМР данные определили с помощью Bruker Avance 400 (оборудованного проточной ячейкой (объем 60 мкл), или с помощью Bruker AVIII 400, оборудованного 1.7 мм cryo CPTCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 400 (400.13 МГц), оборудованного 5 мм зондом, или с помощью Bruker AVII 600 (600.13 МГц), оборудованного 5 мм cryo TCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 600 (601.6 МГц), оборудованного 5 мм cryo CPMNP зондом, или с помощью Bruker AVIII 500 (500.13 МГц), оборудованного 5 мм широкополосным зондом или 5 мм Prodigy™ зондом, с тетраметилсиланом в качестве контроля (0.0) и растворителями CD3CN, CDCl3 или D6-ДМСО. Альтернативные 1H- и 13С-ЯМР типы устройств: Bruker DMX300 (1Н-ЯМР: 300 МГц; 13С ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 (1Н-ЯМР: 400 МГц; 13С ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield (1Н-ЯМР: 400 МГц; 13С ЯМР: 100 МГц). 1 H-NMR data were determined with a Bruker Avance 400 (equipped with a flow cell (volume 60 µl), or with a Bruker AVIII 400 equipped with a 1.7 mm cryo CPTCI probe, or with a Bruker AVIII 400 (400.13 MHz) equipped with a 5 mm probe , or with a Bruker AVIII 600 (600.13 MHz) equipped with a 5 mm cryo TCI probe, or with a Bruker AVIII 600 (601.6 MHz) equipped with a 5 mm cryo CPMNP probe, or with a Bruker AVIII 500 (500.13 MHz) equipped with a 5 broadband probe or 5 mm Prodigy™ probe, with tetramethylsilane as a control (0.0) and CD 3 CN, CDCl 3 or D 6 -DMSO solvents Alternative 1 H- and 13 C-NMR device types: Bruker DMX300 ( 1 H- NMR: 300 MHz; 13 C NMR: 75 MHz), Bruker Avance III 400 ( 1 H-NMR: 400 MHz; 13 C NMR: 100 MHz) or Bruker 400 Ultrashield ( 1 H-NMR: 400 MHz; 13 C NMR: 100 MHz).

Химические сдвиги (δ) показаны в частях на миллион [ppm]; используются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br. = расширенный; константы связывания приводятся в Герцах [Гц].Chemical shifts (δ) are shown in parts per million [ppm]; the following abbreviations are used: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br. = extended; coupling constants are given in Hertz [Hz].

Экспериментальная часть - общие методикиExperimental part - general methods

Синтез соединений формулы (I) может быть проведен согласно или аналогично следующим схемам (Схема 1а-е, Схема 2 и Схема 3).The synthesis of compounds of formula (I) can be carried out according to or similar to the following schemes (Scheme 1a-e, Scheme 2 and Scheme 3).

Схема 1аScheme 1a

Figure 00000175
Figure 00000175

2-Галогена-замещенные анилины 1А (Hal = иод, бром, хлор) являются коммерчески доступными и могут быть легко превращены с помощью (алкоксиметилен)малонатов 1В, растворенных в соответствующем растворителе спирте, предпочтительно в условиях кипения, в (анилинометилен)малонаты 1C, как описано в Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302, или без какого-либо растворителя, как описано в WO 2002004444. Замыкание кольца осуществляли в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, с получением гидроксихинолинов 1D, как описано в WO 2013118071. Гидроксихинолины 1D могут быть легко преобразованы в соответствующие соединения хлора 1Е с реагентом хлорирования, предпочтительно с возвращаемым в виде флегмы POCl3, как описано в WO 2013118071.2-Halo-substituted anilines 1A (Hal = iodine, bromine, chlorine) are commercially available and can be easily converted with (alkoxymethylene)malonates 1B dissolved in an appropriate alcohol solvent, preferably under reflux conditions, to (anilinomethylene)malonates 1C, as described in Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302, or without any solvent as described in WO 2002004444. Ring closure was carried out in high boiling solvents, preferably diphenyl ether or xylene, to give hydroxyquinolines 1D , as described in WO 2013118071. Hydroxyquinolines 1D can be readily converted to the corresponding chlorine compounds 1E with a chlorination reagent, preferably refluxed POCl 3 , as described in WO 2013118071.

В зависимости от природы нуклеофила R2H 1F, хинолины хлора 1Е реагируют с 1F в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, калия трет-бутилата, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением сложноэфирных промежуточных соединений 1G.Depending on the nature of the nucleophile R 2 H 1F, chlorine quinolines 1E react with 1F in the presence of a base, e.g. sodium, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or the like, to give 1G ester intermediates.

Схема 1bScheme 1b

Figure 00000176
Figure 00000176

Альтернативно, реакция сочетания Сузуки промежуточных соединений 1D с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами 1Н Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат). как описано в Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 или в Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-969, до сложноэфирных промежуточных соединений 1I. Затем, сложноэфирные промежуточные соединения 1I могут быть легко омылены, например, с помощью гидроксида лития, приводя к соответствующим карбоновым кислотам 1J. которые могут быть легко превращены в соответствующие хлориды хлоркарбоновых кислот 1K с реагентом хлорирования, предпочтительно с возвращающимся в виде флегмы POCl3, как описано в WO 2013096151. Промежуточные соединения 1K реагируют в гидролитических условиях с получением хинолонкарбоновых кислот 1L, которые объединяют с коммерчески доступными аминами 1М через реагенты образования амида и дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этил-карбодиимид-гидрохлорид (EDC), с получением амидов 1N. Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55. 3563-3567 например. Промежуточные соединения 1K могут непосредственно образовывать амиды 1N, так как хлориды карбоновых кислот 1K объединяются с аминами 1М при основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропил этиламин, как описано в Chemical Biology & Drug Design 2015, 85(5), 549-564.Alternatively, Suzuki coupling reaction of intermediates 1D with boronic acids or boronic esters 1H QB(OR) 2 (R=H; R=Me or R,R=pinacolate). as described in Chem. soc. Rev. 2014, 43, 412-443 or Tetrahedron 2002, 58(48), 9633-969 to ester intermediates 1I. Then, the ester intermediates 1I can be readily saponified, for example with lithium hydroxide, to give the corresponding carboxylic acids 1J. which can be readily converted to the corresponding chlorides of chlorocarboxylic acids 1K with a chlorination reagent, preferably with refluxing POCl 3 , as described in WO 2013096151. via amide formation and dehydration reagents, for example N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDC) to give 1N amides. Similar syntheses are described in the Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55. 3563-3567 for example. 1K intermediates can directly form 1N amides, as 1K carboxylic acid chlorides combine with 1M amines under basic conditions, such as pyridine, triethylamine, or N,N-diisopropylethylamine, as described in Chemical Biology & Drug Design 2015, 85(5) , 549-564.

В зависимости от природы нуклеофила R2H 1F, хинолины хлора 1N реагируют с 1F в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, калия трет-бутилата, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением целевых соединений формулы (I).Depending on the nature of the nucleophile R 2 H 1F, chlorine quinolines 1N react with 1F in the presence of a base, e.g. sodium, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or the like, to obtain the target compounds of formula (I).

Схема 1cScheme 1c

Figure 00000177
Figure 00000177

Хинолины хлора 1Е могут быть легко омылены, например, с помощью гидроксида лития, приводя к соответствующим карбоксилатам 1O, полученным, например, в виде соли лития, или приводя к карбоновым кислотам 1P после кислотного гидролиза. Затем, промежуточные соединения карбоксамиды 1S получают посредством условий амидного связывания, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из 1P, которые объединяют с аминами 1М в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропил этиламин, или через образование амида из карбоновых кислот 1P, которые объединяют с аминами 1М и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, например. В зависимости от природы нуклеофила R2H 1F, хинолины хлора 1S реагируют с 1F в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, калия трет-бутилата, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением промежуточных соединений карбоксамидов 1T. Реакция сочетания Сузуки промежуточных соединений карбоксамидов 1T с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами 1Н Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат), как описано в Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443, или в Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, приводит к конечным продуктам формулы (I).The chlorine quinolines 1E can be easily saponified, for example with lithium hydroxide, leading to the corresponding carboxylates 1O obtained, for example, as a lithium salt, or leading to carboxylic acids 1P after acid hydrolysis. Then, carboxamide intermediates 1S are prepared via amide coupling conditions, e.g. via carboxylic acid chlorides formed from 1P which are combined with amines 1M under basic conditions, e.g. pyridine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or via amide formation from carboxylic acids 1P, which are combined with amines 1M and dehydration reagents, for example, N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Similar syntheses are described in Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, for example. Depending on the nature of the nucleophile R 2 H 1F, chlorine quinolines 1S react with 1F in the presence of a base, for example, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine N,N-diisopropyl ethylamine, diazabicycloundecane, sodium hydride, lithium hydroxide, hydroxide sodium, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or the like, to give carboxamide intermediates 1T. Suzuki coupling reaction of 1T carboxamide intermediates with boronic acids or boronic esters 1H QB(OR)2 (R=H; R=Me or R,R=pinacolate) as described in Chem. soc. Rev. 2014, 43, 412-443, or in Tetrahedron 2002, 58(48), 9633-9695, results in the end products of formula (I).

Альтернативно, хинолины хлора 1Е реагируют через реакцию сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами 1Н Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат), как описано в Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 или в Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, с обеспечением хинолиновых сложных эфиров карбоновых кислот 1Q, которые могут быть легко омылены, например, с гидроксидом лития, приводя к соответствующей хинолинкарбоновой кислоты 1R. Затем, промежуточные соединения карбоксамиды 1N получают посредством условий амидного связывания, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из 1R, которые объединяются с аминами 1М в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или через образование амида из карбоновых кислот 1R, которые объединяются с аминами 1М и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567 например. В зависимости от природы нуклеофила R2H 1F, хинолины хлора 1N реагируют с 1F в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, калия трет-бутилата, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением конечных продуктов формулы (I).Alternatively, chlorine quinolines 1E react via a Suzuki coupling reaction with boronic acids or boronic esters 1H QB(OR)2 (R=H; R=Me or R,R=pinacolate) as described in Chem. soc. Rev. 2014, 43, 412-443 or in Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, to provide quinoline carboxylic acid esters 1Q which can be readily saponified with, for example, lithium hydroxide to give the corresponding quinoline carboxylic acid 1R. Then, 1N carboxamide intermediates are prepared via amide coupling conditions, e.g. via carboxylic acid chlorides formed from 1R which are combined with amines 1M under basic conditions, e.g. pyridine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or via amide formation from carboxylic acids 1R which combine with amines 1M and dehydration reagents, eg N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Similar syntheses are described in the Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567 for example. Depending on the nature of the nucleophile R 2 H 1F, chlorine quinolines 1N react with 1F in the presence of a base, e.g. sodium, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or the like, to obtain end products of formula (I).

Схема 1dScheme 1d

Figure 00000178
Figure 00000178

Хинолиновые сложные эфиры карбоновых кислот 1G могут быть превращены через реакцию сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами 1Н Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат), как описано в Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 или в Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, с обеспечением хинолиновых сложных эфиров карбоновых кислот 1U, которые могут быть плавно омылены, например, с гидроксидом лития, приводя к соответствующей хинолинкарбоновой кислоте 1W. Затем, конечные продукты формулы (I) получают посредством условий амидного связывания, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из 1W, которые объединяются с аминами 1М при основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или через образование амида из карбоновых кислот 1W, которые объединяются с аминами 1М и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, например.Quinoline carboxylic acid esters 1G can be converted via a Suzuki coupling reaction with boronic acids or boronic esters 1H Q-B(OR)2 (R=H; R=Me or R,R=pinacolate) as described in Chem. soc. Rev. 2014, 43, 412-443 or in Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, providing 1U quinoline carboxylic acid esters which can be smoothly saponified with, for example, lithium hydroxide to give the corresponding 1W quinoline carboxylic acid. Then, the final products of formula (I) are obtained via amide coupling conditions, for example via carboxylic acid chlorides formed from 1W, which are combined with amines 1M under basic conditions, for example pyridine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or via amide formation from carboxylic acids 1W, which are combined with amines 1M and dehydration reagents, for example, N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Similar syntheses are described in Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, for example.

Альтернативно, хинолиновые сложные эфиры карбоновых кислот 1G могут быть омылены сначала и затем превращены через реакцию сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами 1Н Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат) в хинолинкарбоновые кислоты 1W или трансформированы в хинолинкарбоксамиды 1T посредством условий амидного связывания, например, через хлориды хннолинкарбоновых кислот, образованные из 1V, которые объединяются с аминамии 1М при основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или через образование амида из хинолонкарбоновых кислот 1V, которые объединяются с аминами 1М и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Наконец, хинолинкарбоксамиды 1T могут быть превращены посредством реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами 1Н Q-B(OR)2 (R=H; R=Me или R,R = пинаколат), как описано в Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 или в Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, в конечные продукты формулы (I).Alternatively, 1G quinoline carboxylic acid esters can be saponified first and then converted via Suzuki coupling reaction with boronic acids or boronic esters 1H Q-B(OR)2 (R=H; R=Me or R,R=pinacolate) to quinoline carboxylic acids 1W or transformed into quinolinecarboxamides 1T via amide coupling conditions, e.g. via chnolinecarboxylic acid chlorides formed from 1V which combine with amines 1M under basic conditions, e.g. pyridine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or via amide formation from quinolonecarboxylic acids 1V which are combined with 1M amines and dehydration reagents, eg N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Finally, 1T quinolinecarboxamides can be converted by Suzuki coupling reaction with boronic acids or boronic esters 1H Q-B(OR)2 (R=H; R=Me or R,R=pinacolate) as described in Chem. soc. Rev. 2014, 43, 412-443 or Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695, to the end products of formula (I).

Схема 1d'Scheme 1d'

Figure 00000179
Figure 00000179

Подгруппа 1G, где R2 представляет собой алкильную группу, такую как метил (R30=Н), может быть галогенирована, например, бромирована посредством агентов бромирования, таких как бром, N-бром-сукцинимид, пиридиния трибромид или фенилтриметиламмония трибромид или бромалкильные производные 1G', как описано в, например, J. Heterocl. Chem. 1981, vol. 18, 925-928, J. Med. Chem., 2009, vol. 52, 3047-3062 or J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 417-418. Такие бромалкильные соединения 1G' могут быть замещены нуклеофилами, такими как амины, спирты или тиолы или их соли, иногда в присутствии основания, согласно стандартным методикам, до конечных насыщенных алкил-хинолинов 1G''. В условиях реакции нуклеофильного замещения сложные эфиры 1G'' могут быть далее превращены в соответствующие кислоты 1V'', или они могут быть выделены и превращены на отдельной стадии гидролиза в кислоты 1V''. Затем, конечные продукты (I) могут быть получены из кислот 1V'' посредством образования амида и связывания группы Q способами, описанными на схеме 1d.Subgroup 1G, where R 2 is an alkyl group such as methyl (R 30 =H), may be halogenated, for example brominated with brominating agents such as bromine, N-bromo-succinimide, pyridinium tribromide or phenyltrimethylammonium tribromide or bromoalkyl derivatives 1G' as described in, for example, J. Heterocl. Chem. 1981, vol. 18, 925-928, J. Med. Chem., 2009, vol. 52, 3047-3062 or J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 417-418. Such bromoalkyl compounds 1G' can be substituted with nucleophiles such as amines, alcohols or thiols or salts thereof, sometimes in the presence of a base, according to standard procedures, to the final saturated alkyl quinolines 1G''. Under nucleophilic substitution reaction conditions, the 1G'' esters can be further converted to the corresponding 1V'' acids, or they can be isolated and converted in a separate hydrolysis step to the 1V'' acids. Then, the final products (I) can be obtained from acids 1V'' through the formation of an amide and coupling group Q in the ways described in scheme 1d.

Схема 1e (R2 = необязательно замещенный С1-С4-алкокси)Scheme 1e (R 2 = optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy)

Figure 00000180
Figure 00000180

Гидроксихинолоны 1X получают посредством условий амидного связывания, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из 1J, которые объединяются с аминами 1М в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или через образование амида из карбоновых кислот 1J, которые объединяются с аминами 1М и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, например. Конечные продукты формулы (I) получают посредством реакции Мицунобу гидроксихинолонов 1X со спиртами 1Y (R2=C1-С4-алкокси, необязательно замещенный) в присутствии реагентов дегидратации, например, диизопропил-(Е)-диазен-1,2-дикарбоксилат и трифенилфосфин, как описано в Organic & Biomolecular Chemistry 2012, 10(32), 6537-6546.Hydroxyquinolones 1X are prepared by amide coupling conditions, e.g. via carboxylic acid chlorides formed from 1J which combine with amines 1M under basic conditions, e.g. pyridine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or via amide formation from carboxylic acids 1J which combined with amines 1M and dehydration reagents, eg N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Similar syntheses are described in Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, for example. The final products of formula (I) are obtained by the Mitsunobu reaction of hydroxyquinolones 1X with alcohols 1Y (R 2 =C 1 -C 4 -alkoxy, optionally substituted) in the presence of dehydration reagents, for example, diisopropyl-(E)-diazene-1,2-dicarboxylate and triphenylphosphine as described in Organic & Biomolecular Chemistry 2012, 10(32), 6537-6546.

Схема 2 (R2 = C1-C4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С4-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С4-алкинил или фенил-С1-С4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше)Scheme 2 (R 2 = C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined for the compound of general formula (I) as above)

Figure 00000181
Figure 00000181

Промежуточные соединения хинолиновых сложных эфиров карбоновых кислот 1Q или хинолонкарбоксамидные промежуточные соединения 1N могут быть превращены с определенными соединениями Гриньяра или металлическими органическими соединениями 2А: С1-С4-алкил-Met-X, С3-С6-циклоалкил-Met-X, С2-С4-алкенил-Vet-Х, С3-С6-циклоалкенил-Met-X, С2-С4-алкинил-Met-Х или фенил-С1-С4-алкил-Met-Х (Met = Мг, Zn; X=I, Br, Cl), вводя С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С4-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С4-алкинил или фенил-С1-С4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-6391, например, в сложноэфирные промежуточные соединения 2В или конечные соединения I-а.Quinoline carboxylic acid ester intermediates 1Q or quinolone carboxamide intermediates 1N can be converted with certain Grignard compounds or organometallic compounds 2A: C 1 -C 4 -alkyl-Met-X, C 3 -C 6 -cycloalkyl-Met-X, C 2 -C 4 -alkenyl-Vet-X, C 3 -C 6 -cycloalkenyl-Met-X, C 2 -C 4 -alkynyl-Met-X or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl-Met-X ( Met \u003d Mg, Zn; X \u003d I, Br, Cl), introducing C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined for the compound of general formula (I), as above, as described in Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387 -6391, for example, into ester intermediates 2B or final compounds I-a.

Схема 3 (R3 = C1-C4-алкил)Scheme 3 (R 3 = C 1 -C 4 -alkyl)

Figure 00000182
Figure 00000182

В альтернативном пути получения гидроксильного сложного эфира 3С (R3=C1-С4-алкил, RA = метил, этил или трет.-бутил) применяют коммерчески доступные 2Н-3,1-оксазин-2.4(1Н)-дионы 3А (Hal = иод, бром, хлор) в реакции декарбоксилирования со сложными кетоэфирами 3В (R3=С1-С4-алкил, RA = метил, этил или трет.-бутил) в присутствии основания, например, гидрида натрия в полярных высококипящих растворителях, например, N,N-диметилацетамид, как описано в US 20080306048. Следующие стадии могут быт осуществлены согласно схеме 1а-е или схеме 2.An alternative route for preparing the hydroxyl ester 3C (R 3 =C 1 -C 4 -alkyl, R A = methyl, ethyl or t-butyl) uses commercially available 2H-3,1-oxazine-2.4(1H)-diones 3A (Hal = iodine, bromine, chlorine) in the decarboxylation reaction with ketoesters 3B (R 3 =C 1 -C 4 -alkyl, R A = methyl, ethyl or tert.-butyl) in the presence of a base, for example, sodium hydride in polar high boiling solvents, e.g. N,N-dimethylacetamide, as described in US 20080306048. The following steps can be carried out according to scheme 1a-e or scheme 2.

Схема 4Scheme 4

Figure 00000183
Figure 00000183

Хинолонкарбоксамидные промежуточные соединения 1N могут быть превращены посредством окислительно-восстановительной реакции под действием света с определенными алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил галогенидами или карбоновыми кислотами 3А: С1-С4-алкил-Х, С3-С6-циклоалкил-Х, С3-С6-циклоалкенил-Х, гетероциклоалкил-Х (X=Br, СООН), вводя С1-С4-алкил, С3-C6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкенил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), как указано выше, как описано в J. Qrg. Chem., 2016, 81 (16), pp 6898-6926 или Chem. Rev., 2013, 113 (7), pp 5322-5363.Quinolone carboxamide intermediates 1N can be converted by light redox reaction with certain alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl halides or carboxylic acids 3A: C 1 -C 4 -alkyl-X, C 3 -C 6 -cycloalkyl-X, C 3 -C 6 -cycloalkenyl-X, heterocycloalkyl-X (X=Br, COOH), introducing C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, heterocycloalkyl, each of which is optional substituted as defined for the compound of general formula (I), as above, as described in J. Qrg. Chem., 2016, 81 (16), pp 6898-6926 or Chem. Rev., 2013, 113 (7), pp 5322-5363.

Экспериментальная часть - ПримерыExperimental - Examples

Синтез 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(R2)хинолин-3-карбоксамидов (примеры 135, 137, 150, 188, 189, 243, 261, 264, 273).Synthesis of 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(R 2 )quinoline-3-carboxamides (examples 135, 137, 150, 188, 189, 243, 261, 264, 273).

Стадия 1Stage 1

8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидроксихинолин-3-карбоновая кислота8-(3,5-dichlorophenyl)-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid

Figure 00000184
Figure 00000184

В атмосфере аргона в колбу загрузили этил 8-бром-4-гидрокси-хинолин-3-карбоксилат (15.0 г, 50.7 ммоль) (Gharat, al., WO 2013/118071), 3,5-бензолбороновую кислоту (11.6 г, 60.8 ммоль), карбонат калия (14.0 г, 101 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекс (1.24 г, 1.52 ммоль) и дегазированную 5:1 смесь диоксана и воды (190 мл). Суспензию перемешивали всю ночь при 70°С. Затем водный раствор гидроксида натрия (5 М, 101 мл, 505 ммоль) добавили, и смесь темного цвета нагревали с возвратом флегмы в течение 6 ч. Затем, горячую воду (110 мл), метанол (70 мл) и активированный уголь (2.5 г) добавили и нагревание с возвратом флегмы продолжали в течение нескольких минут. Смесь отфильтровали горячей, и осадок на фильтре промыли метанолом/водой (1:1). 5 М уксусную кислоту (150 мл, 750 ммоль) добавили медленно при перемешивании к горячему фильтрату до достижения значения рН в интервале 6-7. Еще 90 мл воды добавили, и растворители частично удалили при пониженном давлении. Суспензию охладили при перемешивании до комнатной температуры и позднее до 0°С. Осадок отфильтровали, промыли метанолом/водой (2:1), перемешали в МТВЕ, отфильтровали снова и высушили в вакууме.Ethyl 8-bromo-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate (15.0 g, 50.7 mmol) (Gharat, al., WO 2013/118071), 3,5-benzeneboronic acid (11.6 g, 60.8 mmol), potassium carbonate (14.0 g, 101 mmol) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloromethane dichloride complex (1.24 g, 1.52 mmol) and degassed 5:1 mixture of dioxane and water (190 ml) . The suspension was stirred overnight at 70°C. Then an aqueous solution of sodium hydroxide (5 M, 101 ml, 505 mmol) was added and the dark mixture was heated under reflux for 6 h. Then, hot water (110 ml), methanol (70 ml) and activated charcoal (2.5 g ) was added and heating with reflux was continued for several minutes. The mixture was filtered hot and the filter cake was washed with methanol/water (1:1). 5 M acetic acid (150 ml, 750 mmol) was added slowly with stirring to the hot filtrate until a pH of 6-7 was reached. Another 90 ml of water was added and the solvents were partially removed under reduced pressure. The suspension was cooled with stirring to room temperature and later to 0°C. The precipitate was filtered off, washed with methanol/water (2:1), stirred in MTBE, filtered again and dried in vacuo.

Выход: 17.5 г (92% чистота, 95% от теоретического выхода)Yield: 17.5 g (92% pure, 95% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.02 мин; MS (ESIpos): m/z=334 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.02 min; MS (ESIpos): m/z=334 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (0.98), 1.909 (9.53), 2.524 (1.24), 2.670 (0.41), 3.162 (0.87), 3.175 (0.89), 3.568 (5.51), 7.609 (2.04), 7.628 (3.44), 7.650 (15.61), 7.654 (16.00), 7.769 (2.83), 7.773 (4.62), 7.778 (2.66), 7.788 (3.38), 7.791 (3.46), 7.806 (2.84), 7.809 (2.66), 7.874 (0.44), 7.879 (0.42), 7.948 (0.51), 7.952 (0.48), 8.364 (3.52), 8.368 (3.54), 8.385 (3.50), 8.388 (3.26), 8.603 (10.14), 12.202 (1.00). 1 H-NMR Peak List (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (0.98), 1.909 (9.53), 2.524 (1.24), 2.670 (0.41), 3.162 (0.87), 3.175 (0.89), 3.568 (5.51), 7.609 (2.04), 7.628 (3.44), 7.650 (15.61), 7.654 (16.00), 7.769 (2.83), 7.773 (4.62), 7.778 (2.66), 7.788 (3.38), 7.791 (3.46), 7.806 (2.84), 7.809 (2.66), 7.874 (0.44), 7.879 (0.42), 7.948 (0.51), 7.952 (0.48) 8.388 (3.26), 8.603 (10.14), 12.202 (1.00).

Стадия 2Stage 2

4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)хинолин-3-карбонилхлорид4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-3-carbonyl chloride

Figure 00000185
Figure 00000185

К суспензии 8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (стадия 1) (8.10 г, 24.2 ммоль) 6 хлороформе (48 мл) при перемешивании добавили DMF (4 капли) и оксалилхлорид (40 мл, 460 ммоль) медленно в течение 1 ч при температуре окружающей среды, вызывая значительное газообразование. Затем, смесь медленно нагрели до возврата флегмы и перемешивали при температуре возврата флегмы в течение 3.5 ч. Летучие соединения выпарили при пониженном давлении, и остаток совместно выпарили дважды с сухим дихлорметаном и один раз с сухим THF. Неочищенный продукт (9.0 г, 100%) применяли на следующей стадии.DMF (4 drops) and oxalyl chloride (40 ml , 460 mmol) slowly over 1 h at ambient temperature, causing significant gas formation. The mixture was then slowly heated to reflux and stirred at reflux temperature for 3.5 hours. The volatiles were evaporated under reduced pressure and the residue was co-evaporated twice with dry dichloromethane and once with dry THF. The crude product (9.0 g, 100%) was used in the next step.

1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 7.80-.87 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (t, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 7.80-.87 (m, 1H) , 7.53 (d, 2H), 7.46 (t, 1H).

Стадия 3Stage 3

4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)хинолин-3-карбоновая кислота4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-3-carboxylic acid

Figure 00000186
Figure 00000186

4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)хинолин-3-карбонилхлорид (стадия 2) (5.40 г, 14.6 ммоль) суспендировали в THF (100 мл). Воду (25 мл) и гидрокарбонат натрия (2.0 г, 23.8 ммоль) добавили до поддержания рН 5, и реакционную смесь перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. THF в значительной степени удалили при пониженном давлении при температуры бани, не превышающей 40°С. Ацетонитрил (20 мл) добавили, и органические растворители удалили снова при пониженном давлении. Эту методику повторили, и суспензию охладили до 0°С. Осадок отфильтровали, промыли небольшими объемами ацетонитрила / воды (2:1) и петролейного простого эфира и высушили в вакууме.4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-3-carbonyl chloride (step 2) (5.40 g, 14.6 mmol) was suspended in THF (100 ml). Water (25 ml) and sodium bicarbonate (2.0 g, 23.8 mmol) were added to maintain pH 5, and the reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. THF was largely removed under reduced pressure with a bath temperature not exceeding 40°C. Acetonitrile (20 ml) was added and the organic solvents were removed again under reduced pressure. This procedure was repeated and the suspension was cooled to 0°C. The precipitate was filtered off, washed with small volumes of acetonitrile/water (2:1) and petroleum ether and dried in vacuo.

Выход: 5.10 г (93% чистота, 92% от теоретического выхода)Yield: 5.10 g (93% pure, 92% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.16 мин; MS (ESIpos): m/z=352 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.16 min; MS (ESIpos): m/z=352 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.29), 0.008 (1.20), 1.760 (0.44), 2.329 (0.64), 2.367 (0.44), 2.524 (2.38), 2.671 (0.63), 2.711 (0.43), 3.601 (0.50), 7.654 (1.72), 7.660 (4.30), 7.664 (6.77), 7.669 (16.00), 7.673 (7.64), 7.804 (1.91), 7.823 (3.49), 7.843 (3.22), 7.887 (3.53), 7.890 (3.71), 7.904 (2.79), 8.354 (3.04), 8.357 (3.11), 8.375 (2.85), 8.378 (2.73), 8.907 (6.32). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.29), 0.008 (1.20), 1.760 (0.44), 2.329 (0.64), 2.367 (0.44), 2.524 (2.38), 2.671 (0.63), 2.711 (0.43), 3.601 (0.50), 7.654 (1.72), 7.660 (4.30), 7.664 (6.77), 7.669 (16.00), 7.673 (7.64), 7.804 (1.91), 7.823 (3.49), 7.843 (3.22), 7.887 (3.53), 7.890 (3.71), 7.904 (2.79), 8.354 (3.04), 8.357 (3.11), 8.375 (2.85), 8.378 (2.73), 8.907 (6.32).

Стадия 4аStage 4a

4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (пример 4)4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 4)

Figure 00000187
Figure 00000187

К раствору 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (стадия 3) (7.60 г, 21.6 ммоль) в THF (110 мл) добавили при перемешивании (4S)-хроман-4-амин гидрохлорид (4.4 г, 23.7 ммоль), триэтиламин (12 мл, 86 ммоль) и через 10 мин при температуре окружающей среды раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксида в этилацетате (19 мл, 50% содержание, 32 ммоль), после этого температуру смеси подняли до 36°С. После перемешивания всю ночь при температуре окружающей среды еще (4S)-хроман-4-амин гидрохлорид (0.8 г, 4.3 ммоль), триэтиламин (3 мл, 21.5 ммоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксида в этилацетате (3.85 мл, 50% content, 6.5 ммоль) добавили, и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение еще одной ночи. Затем воду добавили, и большую часть органических растворителей выпарили при пониженном давлении. Образованный осадок отфильтровали и промыли петролейным простым эфиром и высушили в вакууме.To a solution of 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-3-carboxylic acid (step 3) (7.60 g, 21.6 mmol) in THF (110 ml) was added with stirring (4S)-chroman-4-amine hydrochloride (4.4 g, 23.7 mmol), triethylamine (12 ml, 86 mmol) and after 10 min at ambient temperature a solution of 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinan 2,4 ,6-trioxide in ethyl acetate (19 ml, 50% content, 32 mmol), after which the temperature of the mixture was raised to 36°C. After stirring overnight at ambient temperature, more (4S)-chroman-4-amine hydrochloride (0.8 g, 4.3 mmol), triethylamine (3 mL, 21.5 mmol) and a solution of 2,4,6-tripropyl-1,3,5 ,2,4,6-trioxatrifosfinan 2,4,6-trioxide in ethyl acetate (3.85 ml, 50% content, 6.5 mmol) was added and stirring was continued at ambient temperature for another night. Water was then added and most of the organic solvents were evaporated under reduced pressure. The precipitate formed was filtered off and washed with petroleum ether and dried in vacuo.

Выход: 10.0 g (94% чистота, 90% от теоретического выхода)Yield: 10.0 g (94% pure, 90% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.35 мин; MS (ESIpos): m/z=483 [M+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.35 min; MS (ESIpos): m/z=483 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.356 (1.31), 1.743 (2.45), 1.752 (3.18), 1.759 (6.79), 1.768 (3.21), 1.776 (2.57), 1.988 (0.51), 2.059 (0.99), 2.066 (1.07), 2.076 (1.22), 2.084 (1.26), 2.093 (1.57), 2.100 (1.38), 2.209 (1.45), 2.221 (1.33), 2.229 (1.27), 2.242 (0.90), 2.366 (0.47), 3.585 (2.47), 3.601 (5.93), 3.617 (2.49), 4.221 (0.89), 4.241 (2.24), 4.249 (1.82), 4.262 (2.18), 4.270 (2.80), 4.279 (2.21), 4.287 (1.82), 4.296 (1.93), 4.315 (0.75), 5.267 (0.91), 5.282 (2.01), 5.301 (2.05), 5.315 (0.88), 6.791 (3.63), 6.811 (4.03), 6.917 (1.84), 6.936 (3.82), 6.955 (2.20), 7.161 (2.03), 7.179 (3.22), 7.199 (1.53), 7.380 (3.39), 7.399 (3.19), 7.680 (16.00), 7.879 (0.46), 7.893 (2.16), 7.912 (3.99), 7.932 (3.43), 8.009 (4.26), 8.026 (2.94), 8.389 (3.75), 8.410 (3.33), 8.962 (9.97), 9.251 (3.23), 9.272 (3.16). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (1.31), 1.743 (2.45), 1.752 (3.18), 1.759 (6.79), 1.768 (3.21), 1.776 (2.57), 1.988 2.059 (0.99), 2.066 (1.07), 2.076 (1.22), 2.084 (1.26), 2.093 (1.57), 2.100 (1.38), 2.209 (1.45), 2.221 (1.33), 2.229 (1.27), 2.242 (0.90), 2.366 (0.47), 3.585 (2.47), 3.601 (5.93), 3.617 (2.49), 4.221 (0.89) (2.21), 4.287 (1.82), 4.296 (1.93), 4.315 (0.75), 5.267 (0.91), 5.282 (2.01), 5.301 (2.05) (1.84), 6.936 (3.82), 6.955 (2.20), 7.161 (2.03), 7.179 (3.22), 7.199 (1.53) (2.16) 7.912 (3.99) 7.932 (3.43) 8.009 (4.26)

Стадия 4bStage 4b

4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (пример 3)4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 3)

Figure 00000188
Figure 00000188

К перемешиваемой смеси 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)хинолин-3-карбонилхлорида (стадия 2) (480 мг, 1.29 ммоль) в DMF (4 мл) добавили триэтиламин (0.36 мл, 2.6 ммоль) и затем по каплям раствор (1S)-индан-1амина (0.18 мл, 2.6 ммоль) в дихлорметане (1.2 мл) at 0°C. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С, затем нагрели до температуры окружающей среды, и значение рН довели до 5-6 с помощью 1 М уксусной кислоты, с последующим добавлением воды и экстракции с помощью дихлорметаном. Органические фазы отделили и выпарили при пониженном давлении, и осадок очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100 г), элюент: циклогексан / этилацетат (9-40%).To a stirred mixture of 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-3-carbonyl chloride (step 2) (480 mg, 1.29 mmol) in DMF (4 ml) was added triethylamine (0.36 ml, 2.6 mmol) followed by dropwise solution of (1S)-indan-1amine (0.18 ml, 2.6 mmol) in dichloromethane (1.2 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred 1 h at 0° C., then warmed to ambient temperature and adjusted to pH 5-6 with 1M acetic acid, followed by addition of water and extraction with dichloromethane. The organic phases were separated and evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel (100 g), eluent: cyclohexane/ethyl acetate (9-40%).

Выход: 149 мг (25% от теоретического выхода)Yield: 149 mg (25% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.37 мин; MS (ESIpos): m/z=467 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.37 min; MS (ESIpos): m/z=467 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.33), 1.234 (2.20), 1.397 (0.85), 1.924 (1.63), 1.935 (0.83), 1.946 (1.76), 1.956 (1.90), 1.967 (0.79), 1.977 (1.84), 1.998 (0.66), 2.524 (2.18), 2.567 (0.88), 2.575 (0.77), 2.838 (0.77), 2.859 (1.28), 2.878 (2.28), 2.898 (2.50), 2.918 (1.19), 2.951 (1.54), 2.959 (1.64), 2.973 (1.71), 2.980 (1.81), 2.990 (0.99), 2.999 (0.88), 3.012 (0.86), 3.020 (0.74), 3.070 (1.91), 5.542 (1.02), 5.562 (2.83), 5.582 (2.79), 5.602 (0.92), 7.223 (0.96), 7.232 (4.00), 7.240 (4.95), 7.246 (5.24), 7.254 (7.15), 7.263 (2.96), 7.271 (3.67), 7.281 (2.50), 7.293 (1.17), 7.435 (2.55), 7.446 (2.61), 7.456 (2.00), 7.635 (1.10), 7.665 (0.98), 7.678 (13.08), 7.681 (16.00), 7.686 (7.10), 7.689 (3.73), 7.695 (1.37), 7.700 (0.80), 7.895 (2.06), 7.913 (4.25), 7.934 (3.06), 8.004 (4.66), 8.008 (3.27), 8.022 (3.28), 8.026 (2.07), 8.393 (4.14), 8.396 (2.75), 8.414 (3.73), 8.417 (2.39), 8.962 (10.00), 9.118 (3.31), 9.139 (3.23). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.33), 1.234 (2.20), 1.397 (0.85), 1.924 (1.63), 1.935 (0.83), 1.946 (1.76), 1.956 (1.90), 1.967 (0.79), 1.977 (1.84), 1.998 (0.66), 2.524 (2.18), 2.567 (0.88), 2.575 (0.77) (2.50) (1.91), 5.542 (1.02), 5.562 (2.83), 5.582 (2.79), 5.602 (0.92), 7.223 (0.96), 7.232 (4.00) (2.96) (16.00), 7.686 (7.10), 7.689 (3.73), 7.695 (1.37), 7.700 (0.80), 7.895 (2.06), 7.913 (4.25) (3.28), 8.026 (2.07), 8.393 (4.14), 8.396 (2.75), 8.414 (3.73), 8.417 (2.39), 8.962 (10.00), 9.118 (3.31), 9.139 (3.23).

Стадия 5Stage 5

4-(азетидин-1-ил)-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (пример 135)4-(azetidin-1-yl)-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 135)

Figure 00000189
Figure 00000189

В толстостенном сосуде, подводящем для обработки микроволнами, триэтиламин (84 мкмл, 0.6 ммоль) и азетидин (40 мкмл, 0.6 ммоль) добавили к раствору 4-хлор-8-(3,5-диклорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (стадия 4а) (145 мг, 0.3 ммоль) в N-метилпирролидоне. Сосуд закрыли и нагревали при перемешивании до 100°С в течение 2.5 ч. 5 М муравьиную кислоту (180 мкмл, 0.9 ммоль) и немного ДМСО добавили к смеси темного цвета, и раствор очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота / ацетонитрил).In a thick-walled microwave treatment vessel, triethylamine (84 μmL, 0.6 mmol) and azetidine (40 μL, 0.6 mmol) were added to a solution of 4-chloro-8-(3,5-diclorophenyl)-N-[(4S)- 3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (step 4a) (145 mg, 0.3 mmol) in N-methylpyrrolidone. The vial was closed and heated with stirring to 100°C for 2.5 h. 5 M formic acid (180 μmL, 0.9 mmol) and a little DMSO was added to the dark mixture and the solution was purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid / acetonitrile).

Выход: 93 мг (62% от теоретического выхода)Yield: 93 mg (62% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=0.89 мин; MS (ESIpos): m/z=504 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =0.89 min; MS (ESIpos): m/z=504 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (6.30), 0.008 (2.98), 2.004 (1.02), 2.014 (0.94), 2.026 (1.43), 2.041 (1.28), 2.126 (1.31), 2.141 (1.56), 2.373 (2.15), 2.394 (2.92), 2.412 (2.16), 2.433 (1.25), 2.519 (4.80), 2.523 (4.67), 4.243 (3.28), 4.255 (4.75), 4.261 (3.01), 4.270 (2.58), 4.427 (5.50), 4.446 (8.06), 4.466 (4.62), 5.160 (0.92), 5.174 (1.75), 5.194 (1.64), 5.754 (2.42), 6.781 (3.04), 6.785 (3.14), 6.802 (3.39), 6.805 (3.26), 6.887 (1.73), 6.890 (1.66), 6.906 (3.30), 6.909 (2.99), 6.924 (1.93), 6.927 (1.70), 7.142 (1.75), 7.146 (1.77), 7.163 (2.63), 7.180 (1.31), 7.185 (1.20), 7.291 (2.83), 7.311 (2.52), 7.434 (2.40), 7.452 (3.13), 7.455 (2.90), 7.473 (2.61), 7.592 (2.65), 7.597 (4.87), 7.602 (5.82), 7.611 (16.00), 7.616 (8.48), 7.698 (3.62), 7.701 (3.63), 7.716 (3.07), 7.719 (2.82), 8.058 (3.06), 8.061 (3.05), 8.080 (2.76), 8.083 (2.47), 8.430 (11.34), 8.946 (2.94), 8.966 (2.74). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (6.30), 0.008 (2.98), 2.004 (1.02), 2.014 (0.94), 2.026 (1.43), 2.041 (1.28), 2.126 (1.31), 2.141 (1.56), 2.373 (2.15), 2.394 (2.92), 2.412 (2.16), 2.433 (1.25), 2.519 (4.80), 2.523 (4.67), 4.243 (3.28) 4.261 (3.01), 4.270 (2.58), 4.427 (5.50), 4.446 (8.06), 4.466 (4.62), 5.160 (0.92), 5.174 (1.75), 5.194 (1.64), 5.754 (2.42), 6.781 (3.04), 6.785 (3.14), 6.802 (3.39), 6.805 (3.26), 6.887 (1.73), 6.890 (1.66), 6.906 (3.30), 6.909 (2.99), 6.924 (1.93), 6.927 (1.70), 7.142 (1.75), 7.146 (1.77) 7.163 (2.63) 7.180 (1.31) 7.185 (1.20) 7.291 (2.83) 7.311 (2.52) 7.434 (2.40) 7.452 (3.13) 7.455 (2.90) 7.592 (2.65), 7.597 (4.87), 7.602 (5.82), 7.611 (16.00), 7.616 (8.48), 7.698 (3.62), 7.701 (3.63), 8.061 (3.05), 8.080 (2.76), 8.083 (2.47), 8.430 (11.34), 8.946 (2.94), 8.966 (2.74).

этил N-{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}-N-метилглицинат (пример 137)ethyl N-{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}-N-methylglycinate (Example 137)

Figure 00000190
Figure 00000190

В атмосфере аргона в толстостенный сосуд, подходящий для обработки микроволнами, загрузили 1,4-диаза6ицикло(2.2.2)октан (56 мг, 0.5 ммоль), этил-N-метилглицинатгидрохлорид (1:1) (154 мг, 1.0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (350 мкмл, 2.0 ммоль), N-метил пирролидон (0.8 мл) и 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (стация 4а) (242 мг, 0.5 ммоль). Сосуд закрыли, и смесь нагревали при перемешивании при 100°С в течение 3 ч. Дополнительные количества этил-N-метилглицинатгидрохлорида (1:1) (77 мг, 0.5 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (170 мкмл, 1.0 ммоль) добавили, и нагревание продолжали в течение 2 ч. 5 М муравьиную кислоту (0.7 мл, 3.5 ммоль) и ДМСО (3 мл) добавили, и раствор очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент 0.1% вод. муравьиная кислота / ацетонитрил).In an argon atmosphere, a thick-walled vessel suitable for microwave treatment was loaded with 1,4-diaza6icyclo(2.2.2)octane (56 mg, 0.5 mmol), ethyl-N-methylglycinate hydrochloride (1:1) (154 mg, 1.0 mmol), N,N-diisopropylethylamine (350 μm, 2.0 mmol), N-methyl pyrrolidone (0.8 ml) and 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H -chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (station 4a) (242 mg, 0.5 mmol). The vessel was closed and the mixture was heated with stirring at 100° C. for 3 h. , and heating was continued for 2 h. 5 M formic acid (0.7 ml, 3.5 mmol) and DMSO (3 ml) were added and the solution was purified by preparative HPLC (C18, gradient 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 150 мг (98% чистота, 52% от теоретического выхода)Yield: 150 mg (98% pure, 52% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.38 мин; MS (ESIpos): m/z=564 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.38 min; MS (ESIpos): m/z=564 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.70), 1.199 (4.33), 1.217 (9.13), 1.234 (4.62), 1.356 (0.52), 2.063 (0.43), 2.073 (0.48), 2.084 (0.47), 2.099 (0.71), 2.107 (0.59), 2.114 (0.45), 2.193 (0.49), 2.205 (0.59), 2.216 (0.59), 2.227 (0.52), 2.523 (0.52), 3.049 (12.82), 4.052 (6.68), 4.134 (1.34), 4.152 (4.12), 4.170 (4.04), 4.187 (1.27), 4.255 (1.01), 4.267 (1.21), 4.278 (1.65), 4.282 (1.70), 4.293 (0.97), 5.257 (0.42), 5.271 (0.95), 5.291 (0.95), 5.305 (0.42), 6.792 (1.74), 6.812 (1.94), 6.901 (0.87), 6.919 (1.84), 6.937 (1.07), 7.154 (0.86), 7.157 (0.93), 7.175 (1.47), 7.193 (0.70), 7.196 (0.71), 7.362 (1.56), 7.380 (1.46), 7.645 (16.00), 7.688 (1.26), 7.707 (1.75), 7.728 (1.59), 7.840 (1.89), 7.842 (2.05), 7.857 (1.58), 7.860 (1.56), 8.354 (1.72), 8.357 (1.80), 8.376 (1.63), 8.379 (1.60), 8.757 (6.02), 9.197 (1.69), 9.217 (1.64). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.70), 1.199 (4.33), 1.217 (9.13), 1.234 (4.62), 1.356 (0.52), 2.063 (0.43), 2.073 (0.48), 2.084 (0.47), 2.099 (0.71), 2.107 (0.59), 2.114 (0.45), 2.193 (0.49), 2.205 (0.59), 2.216 (0.59), 2.227 (0.52), 2.523 (0.52), 3.049 (12.82), 4.052 (6.68), 4.134 (1.34), 4.152 (4.12), 4.170 (4.04), 4.187 (1.27), 4.255 (1.01), 4.267 (1.21), 4.278 (1.65), 4.282 (1.70), 4.293 (0.97), 5.257 (0.42), 5.271 (0.95), 5.291 (0.95), 5.305 (0.42), 6.792 (1.74), 6.812 (1.94), 6.901 (0.87), 6.919 (1.84), 6.937 (1.07), 7.154 (0.86), 7.157 (0.93), 7.175 (1.47), 7.193 (0.70), 7.196 (0.71), 7.362 (1.56), 7.380 (1.46), 7.645 (16.00), 7.688 (1.26), 7.707 (1.75), 7.728 (1.59), 7.840 (1.89), 7.842 (2.05), 7.857 (1.58), 7.860 (1.56), 8.354 (1.72), 8.357 (1.80), 8.376 (1.63) 8.757 (6.02), 9.197 (1.69), 9.217 (1.64).

N-{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}-N-метилглицин (пример 150)N-{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}-N-methylglycine (Example 150)

Figure 00000191
Figure 00000191

Этил N-{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}-N-метилглицинат (из примера 137) (35 мг, 62 мкмоль) перемешали в THF (0.3 мл), этаноле (0.3 мл) и 5 М вод. гидроксиде натрия (50 мкмл, 250 мкмоль) в течение 1.5 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь подкислили до рН 3 посредством добавления 5 М муравьиной кислоты, и часть растворителей выпарили при пониженном давлении. Образованный осадок отфильтровали, промыли водой и высушил и в вакууме.Ethyl N-{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}-N-methylglycinate (from Example 137) (35 mg, 62 μmol) was stirred in THF (0.3 ml), ethanol (0.3 ml) and 5 M aq. sodium hydroxide (50 µm, 250 µmol) for 1.5 h at ambient temperature. The reaction mixture was acidified to pH 3 by adding 5 M formic acid, and part of the solvents were evaporated under reduced pressure. The precipitate formed was filtered off, washed with water and dried in vacuo.

Выход: 27 мг (81% от теоретического выхода)Yield: 27 mg (81% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.11 мин; MS (ESIpos): m/z=536 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.11 min; MS (ESIpos): m/z=536 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 2.132 (1.28), 2.205 (1.37), 2.328 (0.59), 3.040 (16.00), 3.931 (0.61), 3.975 (4.59), 3.984 (4.71), 4.281 (3.48), 5.309 (1.69), 5.326 (1.68), 6.779 (2.78), 6.799 (3.08), 6.883 (1.42), 6.901 (2.80), 6.920 (1.72), 7.140 (1.56), 7.159 (2.50), 7.175 (1.25), 7.348 (2.66), 7.365 (2.47), 7.643 (14.76), 7.660 (2.25), 7.678 (2.82), 7.699 (1.88), 7.820 (3.02), 7.835 (2.42), 8.139 (1.05), 8.304 (2.56), 8.326 (2.33), 8.755 (6.56). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.132 (1.28), 2.205 (1.37), 2.328 (0.59), 3.040 (16.00), 3.931 (0.61), 3.975 (4.59), 3.984 (4.71), 4.281 (3.48), 5.309 (1.69), 5.326 (1.68), 6.779 (2.78), 6.799 (3.08), 6.883 (1.42) (2.50), 7.175 (1.25), 7.348 (2.66), 7.365 (2.47), 7.643 (14.76), 7.660 (2.25), 7.678 (2.82) (1.05), 8.304 (2.56), 8.326 (2.33), 8.755 (6.56).

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)хинолин-3-карбоксамид (пример 188)8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinoline -3-carboxamide (Example 188)

Figure 00000192
Figure 00000192

иand

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)хинолин-3-кар6оксамид (пример 189)8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)quinoline -3-car6oxamide (Example 189)

Figure 00000193
Figure 00000193

В толстостенный сосуд, подходящий для обработки микроволнами, загрузили 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (стадия 4а) (145 мг, 0.3 ммоль), 1,2,3-триазол (62 мг, 0.9 ммоль), N-метилпирролидон (0.5 мл), триэтиламин (84 мкмл, 0.6 ммоль) и карбонат цезия (98 мг, 0.3 ммоль). Сосуд закрыли, и смесь нагревали при перемешивании при 100°С в течение 2 ч. 5 М муравьиную кислоту (240 мкмл, 1.2 ммоль) и воду (1.5 мл) добавили, и осадок отфильтровали и отбросили. Фильтрат очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота / ацетонитрил).4-Chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide was loaded into a thick-walled vessel suitable for microwave treatment. (step 4a) (145 mg, 0.3 mmol), 1,2,3-triazole (62 mg, 0.9 mmol), N-methylpyrrolidone (0.5 ml), triethylamine (84 μm, 0.6 mmol) and cesium carbonate (98 mg, 0.3 mmol). The vessel was closed and the mixture was heated with stirring at 100° C. for 2 hours. 5 M formic acid (240 μm, 1.2 mmol) and water (1.5 ml) were added and the precipitate was filtered off and discarded. The filtrate was purified by preparative HPLC (C18 gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход (пример 188): 23 мг (15% от теоретического выхода)Yield (Example 188): 23 mg (15% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.18 мин; MS (ESIneg): m/z=514 [M-H]- LC-MS (Method L1): R t =1.18 min; MS (ESIneg): m/z=514 [MH] -

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [ppm] = 9.23 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 3Н), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.18 (td, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 2.02 (br dd, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.23 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.82-6.92 ( m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.18 (td, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 2.02 (br dd, 1H), 1.73-1.86 (m , 1H).

Выход (пример 189): 73 мг (97% чистота, 46% от теоретического выхода)Yield (Example 189): 73 mg (97% pure, 46% of theory)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.27 мин; MS (ESIpos): m/z=516 [M+H]- LC-MS (Method L1): R t =1.27 min; MS (ESIpos): m/z=516 [M+H] -

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): Сдвиг [ppm] = 9.12-9.22 (m, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.98-5.14 (m, 1H), 4.07-4.29 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.94 (dtd, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Shift [ppm] = 9.12-9.22 (m, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.98-5.14 (m, 1H), 4.07-4.29 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.94 (dtd, 1H).

трет-бутил 1-{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}-L-пролинат (пример 243)tert-butyl 1-{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}-L-prolinate (Example 243 )

Figure 00000194
Figure 00000194

Согласно методике примера 137 указанное в заглавии соединение синтезировали из 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (стадия 4а) (242 мг, 0.5 ммоль) и трет-бутил L-пролината (171 мг, 1.0 ммоль) посредством нагревания при 100°С в течение 3 ч.Following the procedure of Example 137, the title compound was synthesized from 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (step 4a) (242 mg, 0.5 mmol) and tert-butyl L-prolinate (171 mg, 1.0 mmol) by heating at 100°C for 3 hours.

Выход: 185 мг (60% от теоретического выхода)Yield: 185 mg (60% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.39 мин; MS (BSIpos): m/z=618 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.39 min; MS (BSIpos): m/z=618 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.198 (16.00), 1.918 (0.63), 1.932 (0.85), 1.945 (0.51), 4.260 (0.44), 6.788 (0.61), 6.808 (0.69), 6.939 (0.64), 7.186 (0.52), 7.394 (0.55), 7.412 (0.51), 7.638 (5.73), 7.655 (0.62), 7.676 (0.53), 7.815 (0.70), 7.832 (0.56), 8.315 (0.60), 8.334 (0.55), 8.684 (2.06), 9.236 (0.58), 9.257 (0.57). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.198 (16.00), 1.918 (0.63), 1.932 (0.85), 1.945 (0.51), 4.260 (0.44), 6.788 (0.61), 6.808 (0.69), 6.939 (0.64), 7.186 (0.52), 7.394 (0.55), 7.412 (0.51), 7.638 (5.73), 7.655 (0.62), 7.676 (0.53), 7.815 (0.70), 7.832 (0.56) (0.60), 8.334 (0.55), 8.684 (2.06), 9.236 (0.58), 9.257 (0.57).

1-{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}-L-пролинат (пример 261)1-{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}-L-prolinate (Example 261)

Figure 00000195
Figure 00000195

Раствор водорода хлорид в диоксане (1 мл, 4 М) добавили к раствору трет-бутил 1-{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}-L-пролината (из примера 243) (155 мг, 0.25 ммоль) в дихлорметане (0.8 мл) и перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Летучие соединения удалили при пониженном давлении, и остаток перемешали с дихлорметаном и водой. Отделенную водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы высушили и выпарили. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (C18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота / ацетонитрил).A solution of hydrogen chloride in dioxane (1 ml, 4 M) was added to a solution of tert-butyl 1-{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromene-4- ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}-L-prolinate (from example 243) (155 mg, 0.25 mmol) in dichloromethane (0.8 ml) and stirred overnight at ambient temperature. Volatile compounds were removed under reduced pressure and the residue was stirred with dichloromethane and water. The separated aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 52 мг (37% от теоретического выхода)Yield: 52 mg (37% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=0.91 мин; MS (ESIpos): m/z=562 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =0.91 min; MS (ESIpos): m/z=562 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (500 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.007 (3.09), 0.006 (1.99), 1.907 (2.42), 2.028 (0.58), 2.033 (0.60), 2.044 (0.71), 2.056 (0.83), 2.166 (0.52), 2.175 (0.71), 2.185 (0.75), 2.193 (0.77), 2.204 (0.50), 2.358 (0.89), 2.361 (1.22), 2.365 (0.93), 2.369 (0.58), 2.392 (0.70), 2.407 (0.71), 2.514 (3.50), 2.518 (3.01), 2.522 (2.34), 2.631 (0.87), 2.635 (1.14), 2.639 (0.81), 3.866 (0.46), 3.878 (1.06), 3.895 (0.91), 4.183 (0.43), 4.188 (0.44), 4.205 (1.12), 4.224 (0.89), 4.229 (0.73), 4.243 (0.75), 4.250 (1.08), 4.262 (0.91), 4.277 (0.46), 4.638 (0.83), 4.649 (1.02), 4.654 (1.33), 4.665 (1.06), 5.254 (0.54), 5.264 (1.14), 5.280 (1.10), 5.291 (0.50), 6.786 (2.22), 6.788 (2.18), 6.802 (2.42), 6.804 (2.32), 6.919 (1.16), 6.921 (1.08), 6.933 (2.26), 6.935 (2.11), 6.948 (1.31), 6.950 (1.18), 7.169 (1.12), 7.172 (1.16), 7.186 (1.76), 7.200 (0.93), 7.203 (0.89), 7.388 (1.80), 7.403 (1.70), 7.629 (1.72), 7.634 (4.02), 7.637 (8.89), 7.639 (16.00), 7.642 (4.87), 7.652 (2.18), 7.654 (1.91), 7.669 (1.82), 7.806 (2.51), 7.809 (2.42), 7.821 (2.05), 7.823 (1.86), 8.303 (1.86), 8.320 (1.72), 8.680 (8.25), 12.586 (0.91). 1 H-NMR Peak list (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (3.09), 0.006 (1.99), 1.907 (2.42), 2.028 (0.58), 2.033 (0.60), 2.044 (0.71), 2.056 (0.83), 2.166 (0.52), 2.175 (0.71), 2.185 (0.75), 2.193 (0.77), 2.204 (0.50), 2.358 (0.89), 2.361 (1.22), 2.365 (0.93), 2.369 (0.58), 2.392 (0.70), 2.407 (0.71), 2.514 (3.50), 2.518 (3.01), 2.522 (2.34), 2.631 (0.87), 2.635 (1.14), 2.639 (0.81), 3.866 (0.46), 3.878 (1.06), 3.895 (0.91), 4.183 (0.43), 4.188 (0.44), 4.205 (1.12), 4.224 (0.89), 4.229 (0.73), 4.243 (0.75), 4.250 (1.08), 4.262 (0.91), 4.277 (0.46), 4.638 (0.83), 4.649 (1.02), 4.654 (1.33), 4.665 (1.06), 5.254 (0.54), 5.264 (1.14), 5.280 (1.10), 5.291 (0.50), 6.786 (2.22), 6.788 (2.18), 6.802 (2.42), 6.804 (2.32), 6.919 (1.16), 6.921 (1.08), 6.933 (2.26), 6.935 (2.11), 6.948 (1.31), 6.950 (1.18), 7.169 (1.12), 7.172 (1.16), 7.186 (1.76), 7.200 (0.93), 7.203 (0.89), 7.388 (1.80), 7.403 (1.70), 7.629 (1.72), 7.634 (4.02), 7.652 (2.18), 7.654 (1. 91), 7.669 (1.82), 7.806 (2.51), 7.809 (2.42), 7.821 (2.05), 7.823 (1.86), 8.303 (1.86), 8.320 (1.72), 8.680 (8.25), 12.586 (0.91).

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]хинолин-3-карбоксамид (пример 264)8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]quinoline-3-carboxamide (Example 264 )

Figure 00000196
Figure 00000196

В толстостенный сосуд загрузили 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (стадия 4а) (121 мг, 250 мкмоль), ДМСО (0.3 мл), 2-сульфанилэтанол (39 мг, 500 мкмоль) и триэтиламин (87 мкмл, 630 мкмоль), закрыли и нагревали 2 ч при 100°С. После охлаждения до температуры окружающей среды 5 М муравьиную кислоту (300 мкмл, 1.5 ммоль) добавили, смесь растворили посредством добавления ацетонитрила и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (C18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил).4-Chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide was loaded into a thick-walled vessel (step 4a) (121 mg, 250 µmol), DMSO (0.3 ml), 2-sulfanylethanol (39 mg, 500 µmol), and triethylamine (87 µml, 630 µmol), were closed and heated for 2 h at 100°С. After cooling to ambient temperature, 5 M formic acid (300 µl, 1.5 mmol) was added, the mixture was dissolved by addition of acetonitrile and purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 95 мг (72% от теоретического выхода)Yield: 95 mg (72% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.28 мин; MS (ESIpos): m/z=525 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.28 min; MS (ESIpos): m/z=525 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.66), 0.008 (2.57), 2.119 (1.04), 2.128 (0.86), 2.366 (0.82), 2.710 (0.82), 3.060 (2.72), 3.077 (6.64), 3.093 (3.50), 3.287 (2.70), 3.438 (1.04), 3.454 (2.48), 3.468 (3.16), 3.481 (2.10), 3.497 (0.89), 4.254 (1.46), 4.263 (1.26), 4.273 (2.24), 4.282 (2.43), 4.297 (1.35), 4.946 (2.06), 4.960 (4.56), 4.974 (1.99), 5.291 (1.28), 5.310 (1.31), 6.781 (2.41), 6.784 (2.61), 6.802 (2.74), 6.805 (2.88), 6.910 (1.33), 6.913 (1.46), 6.928 (2.63), 6.932 (2.57), 6.947 (1.59), 6.950 (1.53), 7.151 (1.31), 7.156 (1.35), 7.173 (2.21), 7.190 (1.24), 7.194 (1.13), 7.448 (2.17), 7.465 (2.06), 7.627 (1.00), 7.632 (1.04), 7.658 (5.73), 7.662 (16.00), 7.666 (6.68), 7.669 (3.41), 7.675 (1.22), 7.838 (1.93), 7.856 (2.97), 7.859 (2.35), 7.877 (2.92), 7.929 (3.21), 7.932 (3.50), 7.946 (2.21), 7.950 (2.06), 8.624 (2.97), 8.627 (2.97), 8.645 (2.70), 8.649 (2.50), 8.881 (10.45), 9.155 (2.48), 9.175 (2.37). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.66), 0.008 (2.57), 2.119 (1.04), 2.128 (0.86), 2.366 (0.82), 2.710 (0.82), 3.060 (2.72), 3.077 (6.64), 3.093 (3.50), 3.287 (2.70), 3.438 (1.04), 3.454 (2.48), 3.468 (3.16), 3.481 (2.10), 3.497 (0.89), 4.254 (1.46), 4.263 (1.26), 4.273 (2.24), 4.282 (2.43), 4.297 (1.35), 4.946 (2.06), 4.960 (4.56), 4.974 (1.99), 5.291 (1.28), 5.310 (1.31), 6.781 (2.41), 6.784 (2.61), 6.802 (2.74), 6.805 (2.88), 6.910 (1.33), 6.913 (1.46), 6.928 (2.63), 6.932 (2.57) 7.156 (1.35), 7.173 (2.21), 7.190 (1.24), 7.194 (1.13), 7.448 (2.17), 7.465 (2.06), 7.627 (1.00), 7.632 (1.04), 7.658 (5.73), 7.662 (16.00), 7.666 (6.68), 7.669 (3.41), 7.675 (1.22), 7.838 (1.93), 7.856 (2.97), 7.859 (2.35), 7.877 (2.92) 7.950 (2.06), 8.624 (2.97), 8.627 (2.97), 8.645 (2.70), 8.649 (2.50), 8.881 (10.45), 9.155 (2.48), 9.175 (2.37).

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-метоксихинолин-3-карбоксамид (пример 373)8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-methoxyquinoline-3-carboxamide (Example 373)

Figure 00000197
Figure 00000197

В атмосфере аргона раствор метилата натрия в метаноле (140 мкмл, 5.4 М, 780 мкмоль) добавили по каплям к раствору 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (стадия 4а) (150 мг, 310 мкмоль) в N-метилпирролидоне (1 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Уксусную кислоту (250 мкмл, 5.0 М, 1.2 ммоль) добавили, и смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил).Under argon, a solution of sodium methoxide in methanol (140 μmL, 5.4 M, 780 μmol) was added dropwise to a solution of 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro- 2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (step 4a) (150 mg, 310 µmol) in N-methylpyrrolidone (1 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature for 40 minutes. Acetic acid (250 μm, 5.0 M, 1.2 mmol) was added and the mixture was purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 94 мг (63% от теоретического выхода)Yield: 94 mg (63% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.39 мин; MS (ESIpos): m/z=479 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.39 min; MS (ESIpos): m/z=479 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 4.172 (16.00), 4.245 (0.90), 4.254 (1.07), 4.269 (1.49), 4.273 (1.51), 4.283 (0.86), 5.274 (0.83), 5.293 (0.83), 5.754 (12.35), 6.793 (1.40), 6.796 (1.53), 6.814 (1.59), 6.816 (1.66), 6.909 (0.74), 6.912 (0.74), 6.928 (1.55), 6.930 (1.54), 6.946 (0.93), 6.949 (0.91), 7.159 (0.76), 7.163 (0.82), 7.180 (1.29), 7.363 (1.33), 7.380 (1.25), 7.650 (0.88), 7.655 (2.07), 7.659 (2.33), 7.670 (7.40), 7.675 (4.39), 7.702 (1.20), 7.720 (1.66), 7.723 (1.57), 7.741 (1.47), 7.886 (1.69), 7.890 (1.80), 7.904 (1.44), 7.908 (1.42), 8.296 (1.61), 8.299 (1.63), 8.317 (1.54), 8.320 (1.45), 8.811 (5.57), 9.192 (1.36), 9.212 (1.34). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.172 (16.00), 4.245 (0.90), 4.254 (1.07), 4.269 (1.49), 4.273 (1.51), 4.283 (0.86), 5.274 (0.83), 5.293 (0.83), 5.754 (12.35), 6.793 (1.40), 6.796 (1.53), 6.814 (1.59), 6.816 (1.66), 6.909 (0.74), 6.912 (0.74) (1.54), 6.946 (0.93), 6.949 (0.91), 7.159 (0.76), 7.163 (0.82), 7.180 (1.29), 7.363 (1.33), 7.380 (1.25) (2.33) 7.670 (7.40) 7.675 (4.39) 7.702 (1.20) 7.720 (1.66) 7.723 (1.57) (1.42), 8.296 (1.61), 8.299 (1.63), 8.317 (1.54), 8.320 (1.45), 8.811 (5.57), 9.192 (1.36), 9.212 (1.34).

Синтез 4-хлор-8-(3,5-диметилфенил)-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]хинолин-3-карбоксамида (пример 1).Synthesis of 4-chloro-8-(3,5-dimethylphenyl)-N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 1).

Стадия 1Stage 1

этил-4-хлор-8-(3,5-диметилфенил)хинолин-3-карбоксилатethyl 4-chloro-8-(3,5-dimethylphenyl)quinoline-3-carboxylate

Figure 00000198
Figure 00000198

В атмосфере аргона в колбу загрузили этил 8-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилат (330 мг, 1.05 ммоль) (Zask, al. Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Laxmikant, al. US 2013/210844), 3,5-диметилбензолбороновую кислоту (189 мг, 1.26 ммоль) и дегазированную смесь диоксана (6.6 мл) и воду 1.3 мл). Затем карбонат калия (290 мг, 2.10 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекс (42.8 мг, 52.5 мкмоль) добавили, и смесь перемешивали всю ночь при 50°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли этилацетатом и водой. Органическую фазу фильтрата промыли водой и соляным раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил) и хроматографии на силикагеле (циклогексан / этилацетат - 5:1).Ethyl 8-bromo-4-chloroquinoline-3-carboxylate (330 mg, 1.05 mmol) was charged to the flask under argon (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Laxmikant, al. US 2013/210844 ), 3,5-dimethylbenzeneboronic acid (189 mg, 1.26 mmol) and a degassed mixture of dioxane (6.6 ml) and water 1.3 ml). Then potassium carbonate (290 mg, 2.10 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloromethane dichloride complex (42.8 mg, 52.5 µmol) were added and the mixture was stirred overnight at 50°C. The reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate and water. The organic phase of the filtrate was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile) and silica gel chromatography (cyclohexane/ethyl acetate 5:1).

Выход: 77.0 мг (21% от теоретического выхода)Yield: 77.0 mg (21% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.43 мин; MS (ESIpos): m/z=340 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.43 min; MS (ESIpos): m/z=340 [M+H] +

ЯМР: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [ppm] = 9.13 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.87-7.96 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.44 (q, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.38 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 9.13 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.87-7.96 (m, 2H), 7.20 (s, 2H) , 7.07 (s, 1H), 4.44 (q, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.38 (t, 3H).

Стадия 2Stage 2

4-хлор-8-(3,5-диметилфенил)хинолин-3-кар6оновая кислота4-chloro-8-(3,5-dimethylphenyl)quinoline-3-car6ic acid

Figure 00000199
Figure 00000199

К этил-4-хлор-8-(3,5-диметилфенил)хинолин-3-карбоксилату (стадия 1) (84.0 мг, 247 мкмоль) в 0.5 мл этанола и 0.5 мл THF добавили водный раствор гидроксида натрия (5 M, 150 мкмл, 740 мкмоль), и смесь перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Растворители удалили при пониженном давлении, остаток растворили в ДМСО и 5 М муравьиной кислоте и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетон игр ил) с получением твердого вещества грязновато белого цвета.An aqueous solution of sodium hydroxide (5 M, 150 µm, 740 µmol) and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. The solvents were removed under reduced pressure, the residue was taken up in DMSO and 5 M formic acid and purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetone silt) to give an off-white solid.

Выход: 75.0 мг (97% от теоретического выхода).Yield: 75.0 mg (97% of theoretical yield).

LC-MS (Способ L1): Rt=1.15 мин; MS (ESIpos): m/z=312 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.15 min; MS (ESIpos): m/z=312 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 2.346 (16.00), 7.062 (1.52), 7.189 (3.52), 7.884 (1.52), 7.895 (1.68), 7.902 (3.49), 8.396 (0.99), 8.403 (0.92), 8.414 (0.88), 8.421 (0.87), 9.116 (2.83). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.346 (16.00), 7.062 (1.52), 7.189 (3.52), 7.884 (1.52), 7.895 (1.68), 7.902 (3.49), 8.396 (0.99), 8.403 (0.92), 8.414 (0.88), 8.421 (0.87), 9.116 (2.83).

Стадия 3Stage 3

4-хлор-8-(3,5-диметилфенил)-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (пример 1)4-chloro-8-(3,5-dimethylphenyl)-N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 1)

Figure 00000200
Figure 00000200

4-Хлор-8-(3,5-диметилфенил)хинолин-3-карбоновую кислоту (стадия 2) (71.0 мг, 228 мкмоль) в 1.2 мл THF обработали (1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амином (36.9 мг, 251 мкмоль) и триэтиламином (190 мкмл, 1.4 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 10 мин. Затем раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксида в этил ацетате (200 мкмл, 50% содержание, 340 мкмоль) добавили, нагревание прекратили, и смесь перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Воду и 5 М муравьиную кислоту (0.6 мл) добавили, и растворители удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил).4-Chloro-8-(3,5-dimethylphenyl)quinoline-3-carboxylic acid (step 2) (71.0 mg, 228 µmol) in 1.2 ml THF was treated with (1S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 -amine (36.9 mg, 251 µmol) and triethylamine (190 µmL, 1.4 mmol) and stirred at 60°C for 10 min. Then a solution of 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinan 2,4,6-trioxide in ethyl acetate (200 µl, 50% content, 340 µmol) was added, heating was stopped, and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. Water and 5 M formic acid (0.6 ml) were added and the solvents were removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (C18 gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 20.0 мг (20% от теоретического выхода)Yield: 20.0 mg (20% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.42 мин; MS (ESIpos): m/z=441 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.42 min; MS (ESIpos): m/z=441 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.41), 0.008 (4.06), 2.342 (16.00), 2.759 (1.07), 7.059 (1.60), 7.111 (0.66), 7.128 (1.05), 7.183 (4.61), 7.195 (1.69), 7.202 (0.82), 7.207 (0.96), 7.422 (0.89), 7.438 (0.75), 7.855 (4.02), 7.865 (2.24), 7.869 (2.26), 8.303 (1.26), 8.314 (1.10), 8.317 (1.07), 8.328 (1.10), 8.874 (5.11), 9.102 (0.96), 9.123 (0.96). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.41), 0.008 (4.06), 2.342 (16.00), 2.759 (1.07), 7.059 (1.60), 7.111 (0.66), 7.128 (1.05), 7.183 (4.61), 7.195 (1.69), 7.202 (0.82), 7.207 (0.96), 7.422 (0.89), 7.438 (0.75), 7.855 (4.02), 7.865 (2.24), 7.869 (2.26), 8.303 (1.26), 8.314 (1.10), 8.317 (1.07), 8.328 (1.10), 8.874 (5.11), 9.102 (0.96), 9.123 (0.96).

Синтез 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамида (пример 52).Synthesis of 8-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(morpholin-4-yl)quinolin-3-carboxamide (Example 52 ).

Стадия 1Stage 1

8-бром-4-хлорхинолин-3-карбоновая кислота8-bromo-4-chloroquinoline-3-carboxylic acid

Figure 00000201
Figure 00000201

Е суспензии этил-8-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилата (9.44 г, 30.0 ммоль) в THF (65 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (12 мл, 10 М, 120 ммоль), и смесь перемешивали интенсивно при температуре окружающей среды. Через 5 часов, воду (12 мл) добавили, и смесь перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Супернатант отделили от аморфного осадка, который образовался на стенках колбы, и отбросили. Осадок высушили в вакууме, с получением натриевой соли указанного в заглавии соединения.To a suspension of ethyl 8-bromo-4-chloroquinoline-3-carboxylate (9.44 g, 30.0 mmol) in THF (65 ml) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (12 ml, 10 M, 120 mmol) and the mixture was stirred vigorously at a temperature environment. After 5 hours, water (12 ml) was added and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. The supernatant was separated from the amorphous precipitate that formed on the walls of the flask and discarded. The precipitate was dried in vacuo to give the sodium salt of the title compound.

LC-MS (Способ L1): Rt=0.70 мин; MS(ESIpos): m/z=285 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =0.70 min; MS(ESIpos): m/z=285 [M+H] +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [ppm] = 8.98 (s, 1Н), 8.29 (dd, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H), 7.64 (t, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.98 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H), 7.64 (t, 1H).

Оставшееся влажное твердое вещество растворили в воде (250 мл) при 60°С, и муравьиную кислоту (57 мл, 5.0 М, 280 ммоль) добавили при интенсивном перемешивании с получением значения рН 3 и образованием осадка. Смесь охладили до температуры окружающей среды, осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме при 40°С.The remaining wet solid was dissolved in water (250 ml) at 60°C, and formic acid (57 ml, 5.0 M, 280 mmol) was added with vigorous stirring to obtain a pH value of 3 and the formation of a precipitate. The mixture was cooled to ambient temperature, the precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuum at 40°C.

Выход: 7.0 г (98% чистота, 80% от теоретического выхода)Yield: 7.0 g (98% pure, 80% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=0.70 мин; MS(ESIpos): m/z=285 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =0.70 min; MS(ESIpos): m/z=285 [M+H] +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [ppm] = 14.12 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.75 (t, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.12 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.75 ( t, 1H).

Стадия 2Stage 2

8-бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид8-bromo-4-chloro-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide

Figure 00000202
Figure 00000202

8-Бром-4-хлорхинолин-3-карбоновую кислоту (стадия 1) (7.00 г, 24.4 ммоль) растворили в THF посредством перемешивания на масляной бане 50°С в течение 10 мин. Нагревание прекратили, (4S)-хроман-4-амин гидрохлорид (5.44 г, 29.3 ммоль), N,N-диизопропил-этил-амин (17 мл, 98 ммоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксида в этилацетате (23 мл, 50% содержание, 39 ммоль) добавили, что вызвало повышение температуры до 45°С. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, и воду (300 мл) добавили при непрерывном перемешивании для поддержания осаждения твердого вещества. Осадок собрали, промыли водой и высушили в вакууме.8-Bromo-4-chloroquinoline-3-carboxylic acid (step 1) (7.00 g, 24.4 mmol) was dissolved in THF by stirring in an oil bath at 50°C for 10 min. Heating was stopped, (4S)-chroman-4-amine hydrochloride (5.44 g, 29.3 mmol), N,N-diisopropyl-ethyl-amine (17 ml, 98 mmol) and a solution of 2,4,6-tripropyl-1,3 ,5,2,4,6-trioxatrifosfinan 2,4,6-trioxide in ethyl acetate (23 ml, 50% content, 39 mmol) was added causing the temperature to rise to 45°C. Stirring was continued for 30 minutes and water (300 ml) was added with continuous stirring to maintain the precipitation of a solid. The precipitate was collected, washed with water and dried in vacuo.

Выход: 9.50 г (93% от теоретического выхода)Yield: 9.50 g (93% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.01 мин; MS (ESIneg): m/z=417 [М+Н]- LC-MS (Method L1): R t =1.01 min; MS (ESIneg): m/z=417 [M+H] -

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 2.047 (0.74), 2.054 (0.99), 2.063 (1.54), 2.070 (1.66), 2.081 (1.85), 2.088 (1.86), 2.097 (2.49), 2.104 (2.18), 2.113 (1.49), 2.120 (1.08), 2.197 (1.06), 2.206 (1.61), 2.218 (2.41), 2.231 (2.17), 2.239 (2.10), 2.252 (1.56), 2.264 (1.01), 2.273 (0.71), 2.328 (0.42), 2.670 (0.47), 4.205 (1.18), 4.212 (1.43), 4.233 (3.76), 4.240 (2.80), 4.253 (3.08), 4.261 (2.42), 4.277 (2.42), 4.285 (3.12), 4.293 (2.75), 4.302 (3.10), 4.313 (1.33), 4.321 (1.40), 4.329 (1.04), 5.266 (1.51), 5.281 (3.35), 5.300 (3.35), 5.315 (1.47), 6.793 (5.60), 6.814 (6.35), 6.922 (2.99), 6.940 (6.44), 6.959 (3.78), 7.162 (3.04), 7.165 (3.11), 7.183 (5.15), 7.201 (2.48), 7.382 (5.42), 7.401 (5.04), 7.713(4.62), 7.733 (8.03), 7.754 (5.29), 8.312 (6.79), 8.324 (8.26), 8.327 (8.69), 8.345 (6.64), 9.042 (16.00), 9.264 (4.77), 9.285 (4.67). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.047 (0.74), 2.054 (0.99), 2.063 (1.54), 2.070 (1.66), 2.081 (1.85), 2.088 (1.86), 2.097 (2.49), 2.104 (2.18), 2.113 (1.49), 2.120 (1.08), 2.197 (1.06), 2.206 (1.61), 2.218 (2.41) (1.01), 2.273 (0.71), 2.328 (0.42), 2.670 (0.47), 4.205 (1.18), 4.212 (1.43), 4.233 (3.76), 4.240 (2.80) (2.42), 4.285 (3.12), 4.293 (2.75), 4.302 (3.10), 4.313 (1.33), 4.321 (1.40), 4.329 (1.04) (1.47), 6.793 (5.60), 6.814 (6.35), 6.922 (2.99), 6.940 (6.44), 6.959 (3.78), 7.162 (3.04), 7.165 (3.11) (5.42) 7.401 (5.04) 7.713(4.62) (4.77), 9.285 (4.67).

Стадия 3Stage 3

8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(morpholin-4-yl)quinoline-3-carboxamide

Figure 00000203
Figure 00000203

К суспензии 8-бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (стадия 2) (9.50 г, 22.7 ммоль) в THF (70 мл), морфолин (6.0 мл, 68 ммоль) и 1,4-диаза6ицикло[2.2.2]октан (2.55 г, 22.7 ммоль) добавили и перемешивали в течение 1.5 ч при температуре бани 80°С. Воду добавили (30 мл), и THF выпарили при пониженном давлении. Больше воды добавили, и суспензию перемешивали сначала при 50°С и затем при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме.To a suspension of 8-bromo-4-chloro-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (stage 2) (9.50 g, 22.7 mmol) in THF ( 70 ml), morpholine (6.0 ml, 68 mmol) and 1,4-diaza6icyclo[2.2.2]octane (2.55 g, 22.7 mmol) were added and stirred for 1.5 h at a bath temperature of 80°C. Water was added (30 ml) and THF was evaporated under reduced pressure. More water was added and the slurry was stirred first at 50° C. and then at ambient temperature. The precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo.

Выход: 10.5 г (98% от теоретического выхода)Yield: 10.5 g (98% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=0.92 мин; MS (ESIneg): m/z=466 [M-H]- LC-MS (Method L1): R t =0.92 min; MS (ESIneg): m/z=466 [MH] -

1Н-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41), -0.008 (4.42), 0.008 (3.18), 2.041 (0.54), 2.048 (0.76), 2.056 (1.13), 2.063 (1.19), 2.076 (1.30), 2.091 (1.80), 2.098 (1.57), 2.106 (1.11), 2.197 (0.74), 2.206 (1.17), 2.218 (1.70), 2.231 (1.59), 2.240 (1.58), 2.253 (1.13), 2.262 (0.74), 2.274 (0.52), 2.327 (0.60), 2.366 (0.49), 2.523 (2.30), 2.669 (0.66), 2.710 (0.48), 3.217 (0.69), 3.228 (1.18), 3.248 (4.71), 3.258 (11.00), 3.269 (11.28), 3.279 (5.00), 3.842 (8.92), 3.853 (14.13), 3.864 (8.07), 4.214 (0.80), 4.221 (1.01), 4.242 (2.68), 4.249 (2.03), 4.263 (2.41), 4.271 (2.08), 4.276 (2.00), 4.286 (2.44), 4.293 (2.07), 4.302 (2.18), 4.314 (0.86), 4.321 (0.96), 4.329 (0.65), 5.245 (1.10), 5.259 (2.45), 5.279 (2.44), 5.292 (1.06), 6.797 (4.29), 6.815 (4.84), 6.927 (2.26), 6.929 (2.16), 6.946 (4.75), 6.964 (2.87), 7.164 (2.33), 7.167 (2.40), 7.185 (3.85), 7.202 (1.91), 7.206 (1.79), 7.385 (4.05), 7.403 (3.77), 7.499 (3.74), 7.518 (5.40), 7.538 (4.06), 8.123 (4.80), 8.125 (5.04), 8.142 (4.71), 8.144 (4.51), 8.197 (4.92), 8.199 (4.64), 8.218 (4.71), 8.753 (16.00), 9.177 (3.99), 9.197 (3.89). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41), -0.008 (4.42), 0.008 (3.18), 2.041 (0.54), 2.048 (0.76), 2.056 (1.13) , 2.063 (1.19), 2.076 (1.30), 2.091 (1.80), 2.098 (1.57), 2.106 (1.11), 2.197 (0.74), 2.206 (1.17), 2.218 (1.70), 2.231 (1.59), 2.240 (1.58) 2.253 (1.13), 2.262 (0.74), 2.274 (0.52), 2.327 (0.60), 2.366 (0.49), 2.523 (2.30), 2.669 (0.66), 2.710 (0.48), 3.217 (0.69), 3.228 (1.18) , 3.248 (4.71), 3.258 (11.00), 3.269 (11.28), 3.279 (5.00), 3.842 (8.92), 3.853 (14.13), 3.864 (8.07) 4.249 (2.03), 4.263 (2.41), 4.271 (2.08), 4.276 (2.00), 4.286 (2.44), 4.293 (2.07), 4.302 (2.18), 4.314 (0.86), 4.321 (0.96), 4.329 (0.65) 5.245 (1.10), 5.259 (2.45), 5.279 (2.44), 5.292 (1.06), 6.797 (4.29), 6.815 (4.84), 6.927 (2.26), 6.929 (2.16), 6.946 (4.75), 6.964 (2.87) , 7.164 (2.33), 7.167 (2.40), 7.185 (3.85), 7.202 (1.91), 7.206 (1.79), 7.385 (4.05), 7.403 (3.77), 7.499 (3.74), 7.518 (5.40), 7.538 (4.06) , 8.123 (4.80), 8.125 (5.04), 8.142 (4.71), 8.144 (4.51), 8.197 (4.92), 8.199 (4.64), 8.218 (4.71), 8.753 (16.00), 9.177 (3.99), 9.197 (3.89).

Стадия 4Stage 4

8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид (пример 52)8-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(morpholin-4-yl)quinoline-3-carboxamide (Example 52)

Figure 00000204
Figure 00000204

В атмосфере аргона карбонат калия (1.29 г, 9.31 ммоль) растворили в дегазированной 5:1 смеси диоксана и воды (21 мл) посредством обработки ультразвуком. 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекс (190 мг, 0.23 ммоль) и 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)хинолин-3-карбоксамид (стадия 3) (2.18 г, 4.65 ммоль) добавили, а затем 2,3-бензолбороновую кислоту (977 мг, 5.12 ммоль). Сосуд закрыли и перемешивали при температуре бани 80°С в течение 2.5 ч. Воду добавили, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы высушили, и выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10 г), элюент: циклогексан / этилацетат (15-35%). Полученное твердое вещество перемешали в смеси МТВЕ (30 мл) и метанола (1.5 мл), отфильтровали и высушили в вакууме.Under argon, potassium carbonate (1.29 g, 9.31 mmol) was dissolved in a degassed 5:1 mixture of dioxane and water (21 mL) by sonication. 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloromethane dichloride complex (190 mg, 0.23 mmol) and 8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl ]-4-(morpholin-4-yl)quinoline-3-carboxamide (step 3) (2.18 g, 4.65 mmol) was added followed by 2,3-benzeneboronic acid (977 mg, 5.12 mmol). The vial was closed and stirred at a bath temperature of 80° C. for 2.5 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phases were dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (10 g), eluent: cyclohexane/ethyl acetate (15-35%). The resulting solid was stirred in a mixture of MTBE (30 ml) and methanol (1.5 ml), filtered and dried in vacuo.

Выход: 2.03 г (82% от теоретического выхода)Yield: 2.03 g (82% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.13 мин; MS (ESIpos): m/z=534 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =1.13 min; MS (ESIpos): m/z=534 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (600 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 2.056 (0.40), 2.199 (0.43), 2.208 (0.44), 2.214 (0.44), 3.269 (0.65), 3.280 (1.04), 3.289 (1.15), 3.300 (1.36), 3.307 (1.17), 3.321 (0.61), 3.335 (16.00), 4.233 (0.78), 4.237 (0.53), 4.247 (0.59), 4.251 (0.49), 4.261 (0.49), 4.267 (0.62), 4.272 (0.54), 4.278 (0.63), 5.239 (0.42), 5.246 (0.54), 5.260 (0.42), 6.781 (1.24), 6.794 (1.32), 6.911 (0.70), 6.915 (0.74), 6.928 (0.40), 7.150 (0.59), 7.162 (0.96), 7.175 (0.49), 7.310 (0.47), 7.312 (0.47), 7.323 (0.59), 7.324 (0.57), 7.336 (0.53), 7.338 (0.53), 7.348 (0.71), 7.350 (0.72), 7.357 (1.04), 7.370 (0.95), 7.420 (0.46), 7.432 (1.04), 7.445 (1.07), 7.457 (0.42), 7.664 (0.76), 7.676 (1.51), 7.690 (2.57), 7.693 (1.60), 7.704 (2.49), 7.716 (0.68), 8.281 (1.15), 8.283 (1.14), 8.295 (1.07), 8.297 (1.02), 8.588 (1.70), 8.595 (1.82), 9.166 (0.54), 9.180 (1.03), 9.195 (0.56). 1 H-NMR Peak list (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.056 (0.40), 2.199 (0.43), 2.208 (0.44), 2.214 (0.44), 3.269 (0.65), 3.280 (1.04), 3.289 (1.15) (0.62), 4.272 (0.54), 4.278 (0.63), 5.239 (0.42), 5.246 (0.54), 5.260 (0.42), 6.781 (1.24) 7.150 (0.59), 7.162 (0.96), 7.175 (0.49), 7.310 (0.47), 7.312 (0.47), 7.323 (0.59), 7.324 (0.57), 7.336 (0.53), 7.338 (0.53), 7.348 (0.71), 7.350 (0.72), 7.357 (1.04), 7.370 (0.95), 7.420 (0.46), 7.432 (1.04), 7.445 (1.07) (2.57), 7.693 (1.60), 7.704 (2.49), 7.716 (0.68), 8.281 (1.15), 8.283 (1.14), 8.295 (1.07) (0.54), 9.180 (1.03), 9.195 (0.56).

Синтез 8-(3-хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоксамида (пример 141).Synthesis of 8-(3-chlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethylamino)-7-fluoroquinoline-3-carboxamide (Example 141).

Стадия 1Stage 1

этил 8-бром-7-фтор-7-гидроксихинолин-3-карбоксилатethyl 8-bromo-7-fluoro-7-hydroxyquinoline-3-carboxylate

Figure 00000205
Figure 00000205

Смесь 2-бром-3-фторанилина (24.89 г, 131 ммоль) и диэтилэтоксиметиленмалоната (28.33 г, 131 ммоль, 26 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Перемешивание продолжали при 250°С под вакуумом (60 мбар) в течение 6 ч. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры. Твердый осадок перемешали в нагреваемом до возврата флегмы этилацетате (400 мл). Осадок отфильтровали и промыли этилацетатом. Твердое вещество перемешали в нагреваемой до возврата флегмы смеси этанола (400 мл) и метанола (40 мл). Горячую суспензию отфильтровали. Твердое вещество промыли этанолом и высушили на воздухе.A mixture of 2-bromo-3-fluoroaniline (24.89 g, 131 mmol) and diethylethoxymethylenemalonate (28.33 g, 131 mmol, 26 ml) was stirred at room temperature for 16 h. Stirring was continued at 250°C under vacuum (60 mbar) for 6 hours The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The solid was stirred in refluxed ethyl acetate (400 ml). The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The solid was stirred in a reflux mixture of ethanol (400 ml) and methanol (40 ml). The hot suspension was filtered off. The solid was washed with ethanol and air dried.

Выход: 28.60 г (83 ммоль, 63% от теоретического выхода)Yield: 28.60 g (83 mmol, 63% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L2): Rt=1.73 мин, m/z=314/316 (М+Н)+ LC-MS (Method L2): R t =1.73 min, m/z=314/316 (M+H) +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 1.28 (t, J=7.1 Гц, 3Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=7.1 Hz, 2Н), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3Н).

Стадия 2Stage 2

этил 8-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилатethyl 8-bromo-4-chloro-7-fluoroquinoline-3-carboxylate

Figure 00000206
Figure 00000206

К перемешиваемому оксихлориду фосфора (38.4 г, 250 ммоль, 23 мл) добавили этил 8-бром-7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат (стадия 1) (23.6 г, 75 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смеси позволили охладиться до комнатной температуры и перелили в интенсивно перемешиваемую ледяную воду (100 мл). Полученную смесь оставили отстаиваться на два дня при комнатной температуре. Осадок собрали посредством фильтрации и промыли водой до получения нейтрального фильтрата. Твердые вещества растерли в порошок в смеси диэтилового простого эфира и диизопропилового простого эфира (1:1; 1 л). Твердые вещества отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме при 25°С. После совместного выпаривания остатка с толуолом 21.3 г (64 ммоль, 85% от теоретического выхода) указанного в заглавии соединения получили.To stirred phosphorus oxychloride (38.4 g, 250 mmol, 23 ml) was added ethyl 8-bromo-7-fluoro-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate (step 1) (23.6 g, 75 mmol). The resulting suspension was stirred at 80° C. for 1 hour. The mixture was allowed to cool to room temperature and poured into vigorously stirred ice water (100 ml). The resulting mixture was allowed to stand for two days at room temperature. The precipitate was collected by filtration and washed with water until a neutral filtrate was obtained. The solids were triturated in a mixture of diethyl ether and diisopropyl ether (1:1; 1 L). The solids were filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo at 25°C. After coevaporation of the residue with toluene, 21.3 g (64 mmol, 85% of theory) of the title compound were obtained.

Выход: 21.3 г (64 ммоль, 85% от теоретического выхода)Yield: 21.3 g (64 mmol, 85% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L2): Rt=2.18 мин, m/z=332/334 (М+Н)+ LC-MS (Method L2): R t =2.18 min, m/z=332/334 (M+H) +

Стадия 3Stage 3

этил 8-бром-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоксилатethyl 8-bromo-4-(dimethylamino)-7-fluoroquinoline-3-carboxylate

Figure 00000207
Figure 00000207

К раствору этил 8-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата (стадия 2) (14.31 г, 43 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) добавили триэтиламин (8.71 г, 86 ммоль, 12 мл) и диметиламин (2 M в тетрагидрофуране; 48 ммоль, 24 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровали и промыли тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в названии соединения.Triethylamine (8.71 g, 86 mmol, 12 ml) and dimethylamine (2 M in tetrahydrofuran; 48 mmol, 24 ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The solids were filtered off and washed with tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound.

Выход: 12.66 г (37 ммоль, 86% от теоретического выхода)Yield: 12.66 g (37 mmol, 86% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L2): Rt=1.75 мин, m/z=341/343 (М+Н)+ LC-MS (Method L2): R t =1.75 min, m/z=341/343 (M+H) +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.86 (s, 1Н), 8.28 (dd, J=9.4, 6.1 Гц, 1Н),7.63 (dd, J=9.4, 8.2 Гц, 1H),4.39 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.07 (s, 6Н), 1.36 (t, J=7.1 Гц, 3Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.28 (dd, J=9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 8.2 Hz, 1H), 4.39 ( q, J=7.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H).

Стадия 4Stage 4

этил 8-бром-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоксилат гидрохлоридethyl 8-bromo-4-(dimethylamino)-7-fluoroquinoline-3-carboxylate hydrochloride

Figure 00000208
Figure 00000208

К раствору этил 8-бром-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоксилата (стадия 3) (14.0 г, 41 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили раствор моногидрат гидроксида лития (11.5 г, 274 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 75°С и позволили охладиться до комнатной температуры. Слои разделил, и водный слой экстрагировали тетрагидрофураном (2×150 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и соляную кислоту (4 М; 100 мл) добавили. Твердое вещество отфильтровали, промыли водой и диэтиловым простым эфиром и высушили на воздухе с получением указанного в названии соединения.To a solution of ethyl 8-bromo-4-(dimethylamino)-7-fluoroquinoline-3-carboxylate (stage 3) (14.0 g, 41 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (11.5 g, 274 mmol) in water (100 ml). The mixture was stirred for 16 hours at 75° C. and allowed to cool to room temperature. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with tetrahydrofuran (2×150 ml). The combined organic layers were concentrated in vacuo and hydrochloric acid (4 M; 100 ml) was added. The solid was filtered off, washed with water and diethyl ether and air dried to give the title compound.

Выход: 10.6 г (30 ммоль, 74% от теоретического выхода)Yield: 10.6 g (30 mmol, 74% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L2): Rt=1.21 мин, m/z=313/315 (М+Н)+ LC-MS (Method L2): R t =1.21 min, m/z=313/315 (M+H) +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.73 (s, 1Н), 8.41 (dd, J=9.4, 5.7 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J=9.4, 8.1 Гц, 1Н), 3.35 (s, 6Н) [кислотные протоны не были обнаружены]. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.41 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.4, 8.1 Hz, 1H), 3.35 ( s, 6H) [no acidic protons were detected].

Стадия 5Stage 5

8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбокеамид8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethylamino)-7-fluoroquinoline-3-carbokeamide

Figure 00000209
Figure 00000209

К раствору 8-6ром-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлориду (стадия 4) (2.00 г, 5.7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавили 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат (2.18 г, 5.7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4.21 г, 32.6 ммоль, 5.7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. (4S)-Хроман-4-амингидрохлорид (1.06 г, 5.7 ммоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь перелили в воду (200 мл). Твердые вещества отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. После совместного выпаривания с толуолом и этил ацетатом получили указанное в названии соединение.1-[bis(dimethylamino) -methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium hexafluorophosphate 3-oxide (2.18 g, 5.7 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (4.21 g, 32.6 mmol, 5.7 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. (4S)-Chroman-4-amine hydrochloride (1.06 g, 5.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The mixture was poured into water (200 ml). The solids were filtered off, washed with water and dried in vacuo. After co-evaporation with toluene and ethyl acetate, the title compound was obtained.

Выход: 1.90 г (4.3 ммоль, 75% от теоретического выхода)Yield: 1.90 g (4.3 mmol, 75% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L2): Rt=1.78 мин, m/z=444/446 (М+Н)+ LC-MS (Method L2): R t =1.78 min, m/z=444/446 (M+H) +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (dd, J=9.4, 6.1 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=9.3, 8.3 Гц, 1H),7.37 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.22-7.14 (m, 1Н), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.81 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 5.29-5.20 (m, 1Н), 4.34-4.19 (m, 2Н), 3.06 (s, 6Н), 2.27-2.15 (m, 1Н), 2.11-2.00 (m, 1Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (dd, J=9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.81 (dd, J=8.2, 1.0 Hz , 1Н), 5.29-5.20 (m, 1Н), 4.34-4.19 (m, 2Н), 3.06 (s, 6Н), 2.27-2.15 (m, 1Н), 2.11-2.00 (m, 1Н).

Стадия 6Stage 6

8-(3-хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметил-амино)-7-фторхинолин-3-карбоксамид (пример 141)8-(3-chlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethyl-amino)-7-fluoroquinoline-3-carboxamide (Example 141)

Figure 00000210
Figure 00000210

В сосуде с закручивающейся крышкой, объемом 8 мл, к дегазированной (1 мин, азот) смеси 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-7-фторхинолин-3-карбоксамида (100 мг, 0.225 ммоль), (3-хлорфенил)бороновой кислоты (42 мг, 0.270 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0.675 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1.30 мл) и воды (0.25 мл) добавили 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид (3 мг, 0.005 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С и охладили до комнатной температуры. Воду (5 мл) добавили, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×3 мл) посредством фазового разделителя. Растворители удалили в вакууме. Очистка посредством колоночной флэш-хроматографии (гептан, 5%-35% этилацетат) обеспечила указанные в названии соединения.In a 8 ml screw cap vial, to a degassed (1 min, nitrogen) mixture of 8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethylamino) -7-fluoroquinoline-3-carboxamide (100 mg, 0.225 mmol), (3-chlorophenyl)boronic acid (42 mg, 0.270 mmol) and sodium carbonate (72 mg, 0.675 mmol) in a mixture of tetrahydrofuran (1.30 ml) and water ( 0.25 ml) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride (3 mg, 0.005 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 60° C. and cooled to room temperature. Water (5 ml) was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3×3 ml) through a phase separator. The solvents were removed in vacuo. Purification by flash column chromatography (heptane, 5%-35% ethyl acetate) provided title compounds.

Выход: 56 мг (0.118 ммоль, 52% от теоретического выхода)Yield: 56 mg (0.118 mmol, 52% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L2): Rt=3.03 мин, m/z=476 (M+H)+ LC-MS (Method L2): R t =3.03 min, m/z=476 (M+H) +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.27 (dd, J=9.4, 6.2 Гц, 1Н), 7.60 (t, J=9.3 Гц, 1Н), 7.55-7.45 (m, 3Н), 7.43-7.31 (m, 2Н), 7.20-7.12 (m, 1Н), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H).

Синтез 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоксамида (пример 331).Synthesis of 8-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinolin-3- carboxamide (example 331).

Стадия 1Stage 1

этил 8-бром-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоксилатethyl 8-bromo-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinoline-3-carboxylate

Figure 00000211
Figure 00000211

В колбу загрузили этил 8-бром-4-хлорхинолин-3-карбоксилат (1.26 г, 4 ммоль) (Zask, al. Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Laxmikant, al. US 2013/210844), 1-метил-3-оксетанамин (0.42 г, 4 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0.62 г, 4.8 ммоль) в 40 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали с возвратом флегмы в течение 24 часов. Затем растворитель удалили при пониженном давлении, и оставшееся вещество растворили в этил ацетате и дважды промыли водой. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом кальция, отфильтровали, и фильтрат удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии с обращенной фазой (элюент вода / ацетонитрил градиент).The flask was charged with ethyl 8-bromo-4-chloroquinoline-3-carboxylate (1.26 g, 4 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Laxmikant, al. US 2013/210844), 1 -methyl-3-oxetanamine (0.42 g, 4 mmol), N,N-diisopropylethylamine (0.62 g, 4.8 mmol) in 40 ml of acetonitrile. The reaction mixture was heated under reflux for 24 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the remaining material was dissolved in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase was separated, dried over calcium sulfate, filtered and the filtrate was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse phase column chromatography (water/acetonitrile gradient eluent).

Выход: 1.2 г (3.2 ммоль, 82% от теоретического выхода)Yield: 1.2 g (3.2 mmol, 82% of theoretical yield)

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 (s, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.14 (d, 1Н), 7.55 (dd, 1H), 4.72-4.62 (m, 5H, оксетаннл), 4.43-4.38 (q, 2H),3.10 (s,3H), 1.37 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.72-4.62 (m, 5H, oxetannl ), 4.43-4.38 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).

Стадия 2Stage 2

этил 8-(2,3-дихлорфенил)-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоксилатethyl 8-(2,3-dichlorophenyl)-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinoline-3-carboxylate

Figure 00000212
Figure 00000212

В сосуде, подходящем для обработки микроволнами, к дегазированной (1 мин, аргон) смеси этил 8-бром-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоксилата (стадия 1) (500 мг, 1.37 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (261 мг, 1.37 ммоль), водного раствора карбоната цезия (2 М, 1.37 мл, 2.74 ммоль) и диоксана (12.5 мл) добавили 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид (111 мг, 0.14 ммоль). Реакционную смесь обработали в микроволновой печи Biotage в течение 25 минут при 100°С. Реакционную смесь отфильтровали через картридж сульфат натрия / силикагель и очистили посредством обращеннофазовой колоночной хроматографии (элюент вода / ацетонитрила градиент).In a vessel suitable for microwave treatment, to a degassed (1 min, argon) mixture of ethyl 8-bromo-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinoline-3-carboxylate (step 1) (500 mg, 1.37 mmol ), (2,3-dichlorophenyl)boronic acid (261 mg, 1.37 mmol), an aqueous solution of cesium carbonate (2 M, 1.37 ml, 2.74 mmol) and dioxane (12.5 ml) were added 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium (II) dichloride (111 mg, 0.14 mmol). The reaction mixture was processed in a Biotage microwave oven for 25 minutes at 100°C. The reaction mixture was filtered through a sodium sulfate/silica gel cartridge and purified by reverse phase column chromatography (water/acetonitrile gradient eluent).

Выход: 600 мг (98% от теоретического выхода)Yield: 600 mg (98% of theoretical yield)

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.77 (s, 1Н), 8.21 (t, 1Н), 7.74 (d, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.36 (d, 1Н), 4.76-4.65 (m, 5Н, оксетанил), 4.40-4.34 (q, 2Н), 3.14 (s, 3Н), 1.34 (t, 3Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1Н), 8.21 (t, 1Н), 7.74 (d, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.36 ( d, 1H), 4.76-4.65 (m, 5H, oxetanyl), 4.40-4.34 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).

Стадия 3Stage 3

8-(2,3-дихлорфенил)-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоновая кислота8-(2,3-dichlorophenyl)-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinoline-3-carboxylic acid

Figure 00000213
Figure 00000213

Этил 8-(2,3-дихлорфени)-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоксилат (стадия 2) (580 мг, 1.34 ммоль) растворили в 20 мл диоксана и смешали с LiOH (35.4 мг, 1.48 ммоль) в 5 мл воды. Реакционную смесь нагревали в течение 16 часов при 60°С. Диоксан удалили при пониженном давлении, оставшийся раствор получили в смеси этил ацетата и воды. Водную фазу отделили и обработали 1H HCl до рН 5. Этот подкисленный раствор дважды экстрагировали этил ацетатом, объединенные экстракты высушили, отфильтровали, и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученное соединение применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.Ethyl 8-(2,3-dichlorophenyl)-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinoline-3-carboxylate (step 2) (580 mg, 1.34 mmol) was dissolved in 20 ml of dioxane and mixed with LiOH ( 35.4 mg, 1.48 mmol) in 5 ml of water. The reaction mixture was heated for 16 hours at 60°C. The dioxane was removed under reduced pressure, the remaining solution was obtained in a mixture of ethyl acetate and water. The aqueous phase was separated and treated with 1N HCl to pH 5. This acidified solution was extracted twice with ethyl acetate, the combined extracts were dried, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting compound was used in the next step without further purification.

Выход: 570 мг (99% от теоретического выхода)Yield: 570 mg (99% of theoretical yield)

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.00 (bs, 1H, СООН), 8.73 (s, 1Н), 8.24-8.22 (dd, 1Н), 7.23-7.68 (m, 3Н), 7.44 (t, 1Н), 7.37-7.35 (dd, 1Н), 4.76-4.65 (m, 5Н, оксетанил), 3.13 (s, 3Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (bs, 1H, COOH), 8.73 (s, 1H), 8.24-8.22 (dd, 1H), 7.23-7.68 (m, 3H), 7.44 (t , 1Н), 7.37-7.35 (dd, 1Н), 4.76-4.65 (m, 5Н, oxetanyl), 3.13 (s, 3Н).

Стадия 4Stage 4

8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]-хинолин-3-карбоксамид (пример 331)8-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-quinolin-3- carboxamide (example 331)

Figure 00000214
Figure 00000214

В колбу загрузили 8-(2,3-дихлорфенил)-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]хинолин-3-карбоновую кислоту (стадия 3) (260 мг, 0.645 ммоль), (4S)-хроман-4-амин гидрохлорид (131.7 мг, 0.71 ммоль), N,N-диизопропил этиламин (250 мг, 1.93 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридин (39.4 мг, 0.32 ммоль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (43.5 мг, 0.32 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (123.6 мг, 0.645 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь, затем смешали с водой, фазу дихлорметана отделили, высушили с помощью картриджа сульфат натрия / силикат ель, и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством обращеннофазовой колоночной хроматографии (элюент вода / ацетонитрила градиент) с получением указанного в названии соединения8-(2,3-dichlorophenyl)-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]quinoline-3-carboxylic acid (stage 3) (260 mg, 0.645 mmol), (4S)-chroman- 4-amine hydrochloride (131.7 mg, 0.71 mmol), N,N-diisopropyl ethylamine (250 mg, 1.93 mmol), 4-(N,N-dimethylamino)pyridine (39.4 mg, 0.32 mmol), 1-hydroxy-1Н- benzotriazole (43.5 mg, 0.32 mmol) and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (123.6 mg, 0.645 mmol) in 10 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight, then mixed with water, the dichloromethane phase was separated, dried with a sodium sulfate/spruce silicate cartridge, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase column chromatography (water/acetonitrile gradient eluent) to give the title compound

Выход: 130 мг (0.24 ммоль, 37% от теоретического выхода)Yield: 130 mg (0.24 mmol, 37% of theoretical yield)

1H-ЯМР Перечень пиков (399,9532 МГц, ДМСО): δ=9.1403 (1.94); 9.1288 (2); 9.1208 (2.32); 9.1103 (1.85); 8.6012 (10.54); 8.4715 (0.58); 8.3155 (1.57); 8.2143 (2.25); 8.1975 (2.56); 8.1729 (1.06); 7.7323 (2.07); 7.7127 (5.31); 7.6894 (10.46); 7.6737 (1.95); 7.4635 (1.67); 7.4521 (1.74); 7.4433 (2.94); 7.4332 (2.77); 7.4235 (2.08); 7.4143 (1.65); 7.3824 (1.86); 7.3618 (4.63); 7.3428 (4.44); 7.3225 (1.63); 7.1895 (1.81); 7.171 (3.64); 7.1535 (2.27); 6.9433 (2.6); 6.9255 (4.32); 6.9084 (2.02); 6.8059 (4.77); 6.7848 (4.45); 6.5782 (0.9); 5.2488 (1.97); 5.237 (2); 4.725 (1.91); 4.697 (7.04); 4.6722 (5.48); 4.6575 (5.6); 4.5955 (1.22); 4.5844 (1.61); 4.2921 (2.17); 4.2752 (3.94); 4.2675 (3.64); 4.2552 (2.23); 4.2471 (2.41); 4.2281 (0.89); 3.3183 (319.34); 3.2701 (0.87); 3.2496 (0.61); 3.1747 (0.71); 3.081 (16); 3.0759 (15.54); 2.9497 (1.08); 2.6703 (8.96); 2.5893 (0.63); 2.5051 (1239.6); 2.5012 (1583.24); 2.4971 (1204.24); 2.3276 (9.3); 2.2832 (0.88); 2.2475 (1.34); 2.2286 (1.72); 2.2205 (1.78); 2.1313 (0.96); 2.074 (5.92); 2.0168 (0.96); 1.2694 (0.87); 1.169 (4.47); 1.0034 (0.71); 0.9887 (0.75); 0.1463 (2.93); -0.0001 (642.47); -0.0792 (0.67); -0.1497 (3.13); -3.3083 (0.55). 1 H-NMR Peak List (399.9532 MHz, DMSO): δ=9.1403 (1.94); 9.1288(2); 9.1208(2.32); 9.1103 (1.85); 8.6012(10.54); 8.4715 (0.58); 8.3155 (1.57); 8.2143(2.25); 8.1975(2.56); 8.1729 (1.06); 7.7323 (2.07); 7.7127 (5.31); 7.6894 (10.46); 7.6737 (1.95); 7.4635 (1.67); 7.4521 (1.74); 7.4433 (2.94); 7.4332 (2.77); 7.4235(2.08); 7.4143 (1.65); 7.3824 (1.86); 7.3618 (4.63); 7.3428 (4.44); 7.3225 (1.63); 7.1895 (1.81); 7.171 (3.64); 7.1535(2.27); 6.9433 (2.6); 6.9255 (4.32); 6.9084 (2.02); 6.8059 (4.77); 6.7848 (4.45); 6.5782 (0.9); 5.2488 (1.97); 5.237(2); 4.725 (1.91); 4.697 (7.04); 4.6722 (5.48); 4.6575 (5.6); 4.5955 (1.22); 4.5844 (1.61); 4.2921(2.17); 4.2752 (3.94); 4.2675 (3.64); 4.2552(2.23); 4.2471(2.41); 4.2281 (0.89); 3.3183 (319.34); 3.2701 (0.87); 3.2496 (0.61); 3.1747 (0.71); 3.081 (16); 3.0759 (15.54); 2.9497 (1.08); 2.6703 (8.96); 2.5893 (0.63); 2.5051 (1239.6); 2.5012 (1583.24); 2.4971(1204.24); 2.3276(9.3); 2.2832 (0.88); 2.2475 (1.34); 2.2286 (1.72); 2.2205 (1.78); 2.1313 (0.96); 2.074 (5.92); 2.0168 (0.96); 1.2694 (0.87); 1.169 (4.47); 1.0034 (0.71); 0.9887 (0.75); 0.1463 (2.93); -0.0001 (642.47); -0.0792 (0.67); -0.1497 (3.13); -3.3083 (0.55).

Синтез 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-этоксихинолин-3-кар6оксамида (пример 134).Synthesis of 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-ethoxyquinoline-3-car6oxamide (Example 134).

Стадия 1Stage 1

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-hydroxyquinoline-3-carboxamide

Figure 00000215
Figure 00000215

Раствор 8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (5.50 г, 16.5 ммоль) в THF обработали при перемешивании (13)-индан-1-амином (2.5 мл, 20 ммоль) и триметиламином (9.2 мл, 66 ммоль) в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Затем раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксида в этилацетате (19.6 мл, 50% содержание, 33 ммоль) добавляли при перемешивании всю ночь при температуре окружающей среды. Воду (100 мл) добавили, и THF выпарили при пониженном давлении. Больше воды и этил ацетата добавили, и смесь очистили посредством фильтрации. Водную фазу экстрагировали этил ацетатом, и объединенные органические фазы высушили и выпарили при пониженном давлении. Осадок очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (340 г) с циклогексаном / этил ацетатом (15-40%). Две фракции выделили:A solution of 8-(3,5-dichlorophenyl)-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid (5.50 g, 16.5 mmol) in THF was treated with stirring with (13)-indan-1-amine (2.5 ml, 20 mmol) and trimethylamine ( 9.2 ml, 66 mmol) for 10 min at ambient temperature. Then a solution of 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinan 2,4,6-trioxide in ethyl acetate (19.6 ml, 50% content, 33 mmol) was added with stirring overnight at a temperature environment. Water (100 ml) was added and THF was evaporated under reduced pressure. More water and ethyl acetate were added and the mixture was purified by filtration. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (340 g) with cyclohexane/ethyl acetate (15-40%). There are two factions:

Выход: 3.0 г (98% чистота, 40% от теоретического выхода) и 0.69 г (94% чистота, 9% от теоретического выхода)Yield: 3.0 g (98% pure, 40% theoretical) and 0.69 g (94% pure, 9% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.27 мин; MS (ESIneg): m/z=447 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.27 min; MS (ESIneg): m/z=447 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.849 (1.87), 1.868 (2.39), 1.880 (2.59), 1.900 (2.50), 1.921 (1.16), 2.578 (3.74), 2.588 (3.08), 2.841 (1.03), 2.862 (1.82), 2.882 (2.65), 2.902 (3.54), 2.922 (2.00), 2.977 (2.56), 2.990 (2.71), 2.999 (2.71), 3.029 (1.74), 5.474 (1.16), 5.493 (3.52), 5.512 (3.77), 5.531 (1.67), 7.197 (1.27), 7.214 (3.91), 7.233 (6.17), 7.256 (5.56), 7.280 (7.00), 7.298 (9.89), 7.316 (4.52), 7.521 (2.83), 7.540 (5.61), 7.560 (4.06), 7.626 (14.53), 7.631 (16.00), 7.695 (5.87), 7.713 (5.06), 7.804 (5.42), 8.297 (4.58), 8.318 (4.68), 8.611 (4.35), 8.624 (4.69), 10.285 (4.44), 10.304 (4.72), 11.637 (3.53). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.849 (1.87), 1.868 (2.39), 1.880 (2.59), 1.900 (2.50), 1.921 (1.16), 2.578 (3.74), 2.588 (3.08), 2.841 (1.03), 2.862 (1.82), 2.882 (2.65), 2.902 (3.54), 2.922 (2.00) (1.16) 5.493 (3.52) 5.512 (3.77) 5.531 (1.67) 7.197 (1.27) 7.214 (3.91) (4.52), 7.521 (2.83), 7.540 (5.61), 7.560 (4.06), 7.626 (14.53), 7.631 (16.00), 7.695 (5.87) (4.68), 8.611 (4.35), 8.624 (4.69), 10.285 (4.44), 10.304 (4.72), 11.637 (3.53).

Стадия 2Stage 2

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-этоксихинолин-3-карбоксамид (пример 134)8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-ethoxyquinoline-3-carboxamide (Example 134)

Figure 00000216
Figure 00000216

8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид (стадия 1) (70.0 мг, 156 мкмоль), этанол (27 мкмл, 470 мкмоль), трифенилфосфин (61.3 мг, 234 мкмоль) и диизопропил-(E)-диазен-1,2-дикарбоксилат (46 мкмл, 230 мкмоль) перемешали в THF (1 мл) при температуре окружающей среды в течение 6 ч. 5 М муравьиную кислоту (93 мкмл, 470 мкмоль) добавили, растворитель выпарили, и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (CIS, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ ацетонитрил).8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-hydroxyquinoline-3-carboxamide (stage 1) (70.0 mg, 156 µmol) , ethanol (27 µml, 470 µmol), triphenylphosphine (61.3 mg, 234 µmol) and diisopropyl-(E)-diazene-1,2-dicarboxylate (46 µml, 230 µmol) were stirred in THF (1 ml) at ambient temperature over 6 h. 5 M formic acid (93 µl, 470 µmol) was added, the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC (CIS, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 40 мг (92% чистота, 49% от теоретического выхода)Yield: 40 mg (92% pure, 49% theoretical)

LC-MS (Способ L7): Rt=2.60 мин; MS (ESIpos): m/z=477 [М+Н]+ LC-MS (Method L7): R t =2.60 min; MS (ESIpos): m/z=477 [M+H] +

1H-ЯМР (Перечень пиков) (500 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.007 (4.15), 0.007 (3.67), 1.235 (1.26), 1.395 (7.56), 1.409 (16.00), 1.423 (7.72), 1.950 (1.18), 1.966 (1.28), 1.975 (1.34), 1.991 (1.30), 2.522 (1.98), 2.853 (1.24), 2.869 (1.51), 2.885 (1.92), 2.901 (0.85), 2.981 (1.03), 2.989 (1.09), 2.999 (1.11), 3.006 (1.07), 3.013 (0.81), 3.286 (5.84), 4.352 (1.51), 4.354 (1.53), 4.366 (4.56), 4.368 (4.83), 4.380 (4.46), 4.383 (4.79), 4.394 (1.38), 4.396 (1.51), 5.533 (0.78), 5.549 (2.29), 5.564 (2.27), 5.580 (0.78), 5.754 (0.91), 7.227 (2.02), 7.231 (3.49), 7.238 (4.46), 7.245 (4.52), 7.249 (3.34), 7.260 (1.11), 7.278 (2.99), 7.290 (1.65), 7.294 (1.20), 7.400 (2.19), 7.406 (2.33), 7.417 (2.00), 7.654 (2.35), 7.658 (5.35), 7.661 (4.98), 7.674 (15.77), 7.678 (10.55), 7.714 (2.52), 7.729 (3.39), 7.731 (3.32), 7.745 (2.97), 7.889 (3.47), 7.891 (3.80), 7.903 (3.01), 7.906 (3.03), 8.304 (3.32), 8.307 (3.57), 8.321 (3.16), 8.324 (3.16), 8.842 (11.93), 8.998 (2.83), 9.015 (2.77). 1 H-NMR (Peak List) (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (4.15), 0.007 (3.67), 1.235 (1.26), 1.395 (7.56), 1.409 (16.00), 1.423 (7.72 ), 1.950 (1.18), 1.966 (1.28), 1.975 (1.34), 1.991 (1.30), 2.522 (1.98), 2.853 (1.24), 2.869 (1.51), 2.885 (1.92), 2.901 (0.85), 2.981 (1.03 ), 2.989 (1.09), 2.999 (1.11), 3.006 (1.07), 3.013 (0.81), 3.286 (5.84), 4.352 (1.51), 4.354 (1.53), 4.366 (4.56), 4.368 (4.83), 4.380 (4.46 ), 4.383 (4.79), 4.394 (1.38), 4.396 (1.51), 5.533 (0.78), 5.549 (2.29), 5.564 (2.27), 5.580 (0.78), 5.754 (0.91), 7.227 (2.02), 7.231 (3.49 ), 7.238 (4.46), 7.245 (4.52), 7.249 (3.34), 7.260 (1.11), 7.278 (2.99), 7.290 (1.65), 7.294 (1.20), 7.400 (2.19), 7.406 (2.33), 7.417 (2.00 ), 7.654 (2.35), 7.658 (5.35), 7.661 (4.98), 7.674 (15.77), 7.678 (10.55), 7.714 (2.52), 7.729 (3.39), 7.731 (3.32), 7.745 (2.97), 7.889 (3.47 ), 7.891 (3.80), 7.903 (3.01), 7.906 (3.03), 8.304 (3.32), 8.307 (3.57), 8.321 (3.16), 8.324 (3.16), 8.842 (11.93), 8.998 (2.83), 9.015 (2.77 ).

Синтез 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-этилхинолин-3-карбоксамида (пример 350).Synthesis of 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-ethylquinolin-3-carboxamide (Example 350).

Figure 00000217
Figure 00000217

Раствор диэтилцинка в гептане (400 мкмл, 1.0 М, 400 мкмоль) добавили по каплям к смеси 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (стадия 4, пример 4) (97 мг, 200 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекса (32.7 мг, 40.0 мкмоль) в диоксане (2 мл) и перемешивали при 90°С всю ночь в атмосфере аргона. 5 М муравьиную кислоту (160 мкмл, 5.0 М, 800 мкмоль) и ДМСО (1 мл) добавили, и отфильтрованную смесь очистили дважды посредством препаративной ВЭЖХ (CIS, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ ацетонитрил).A solution of diethylzinc in heptane (400 μmL, 1.0 M, 400 μmol) was added dropwise to a mixture of 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen- 4-yl]quinoline-3-carboxamide (step 4, example 4) (97 mg, 200 µmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloromethane dichloride complex (32.7 mg, 40.0 µmol) in dioxane (2 ml) and stirred at 90°C overnight in an argon atmosphere. 5 M formic acid (160 μm, 5.0 M, 800 μmol) and DMSO (1 ml) were added and the filtered mixture was purified twice by preparative HPLC (CIS, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 52 мг (98% чистота, 53% от теоретического выхода)Yield: 52 mg (98% pure, 53% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.35 мин; MS (ESIpos): m/z=477 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.35 min; MS (ESIpos): m/z=477 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.303 (2.43), 1.322 (5.61), 1.341 (2.50), 3.252 (2.09), 3.271 (2.06), 4.250 (1.06), 4.259 (1.62), 4.268 (1.95), 4.275 (1.54), 4.284 (1.06), 5.305 (0.92), 5.325 (0.92), 6.783 (1.53), 6.785 (1.66), 6.803 (1.75), 6.806 (1.83), 6.911 (0.78), 6.914 (0.83), 6.930 (1.72), 6.932 (1.71), 6.948 (1.03), 6.951 (1.00), 7.149 (0.86), 7.153 (0.89), 7.170 (1.43), 7.350 (1.48), 7.370 (1.41), 7.652 (16.00), 7.752 (1.09), 7.770 (1.68), 7.791 (1.47), 7.871 (1.93), 7.874 (2.04), 7.889 (1.44), 7.892 (1.42), 8.319 (1.50), 8.322 (1.58), 8.340 (1.43), 8.343 (1.39), 8.839 (5.77), 9.102 (1.60), 9.123 (1.55). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.303 (2.43), 1.322 (5.61), 1.341 (2.50), 3.252 (2.09), 3.271 (2.06), 4.250 (1.06), 4.259 (1.62), 4.268 (1.95), 4.275 (1.54), 4.284 (1.06), 5.305 (0.92), 5.325 (0.92), 6.783 (1.53), 6.785 (1.66) 6.914 (0.83), 6.930 (1.72), 6.932 (1.71), 6.948 (1.03), 6.951 (1.00), 7.149 (0.86), 7.153 (0.89), 7.170 (1.43), 7.350 (1.48), 7.370 (1.41), 7.652 (16.00), 7.752 (1.09), 7.770 (1.68), 7.791 (1.47), 7.871 (1.93), 7.874 (2.04) (1.58), 8.340 (1.43), 8.343 (1.39), 8.839 (5.77), 9.102 (1.60), 9.123 (1.55).

Выделение 8-(3-хлор-5-этилфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-этилхинолин-3-карбоксамида (пример 351).Isolation of 8-(3-chloro-5-ethylphenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-ethylquinolin-3-carboxamide (Example 351).

Figure 00000218
Figure 00000218

Отделение посредством препративной ВЭЖХ, описанное в примере 350, дало указанное в заглавии соединение в качестве побочного продукта.The prep HPLC separation described in Example 350 gave the title compound as a by-product.

Выход: 12 мг (100% чистота, 13% от теоретического выхода)Yield: 12 mg (100% pure, 13% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.36 мин; MS (ESIpos): m/z=471 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.36 min; MS (ESIpos): m/z=471 [M+H] +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [ppm]=9.10 (d, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.29 (dd, 1Н), 7.72-7.83 (m, 2Н), 7.46 (t, 1Н), 7.31-7.40 (m, 3Н), 7.17 (t, 1Н), 6.93 (td, 1Н), 6.79 (dd, 1Н), 5.27-5.35 (m, 1Н), 4.22-4.31 (m, 2Н), 3.21-3.29 (m, 2Н) наслаивается с сигналом воды, 2.64-2.73 (m, 2Н), 2.16-2.26 (m, 1Н), 2.01-2.11 (m, 1Н), 1.32 (t, 3Н), 1.23 (t, 3Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm]=9.10 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.27-5.35 (m, 1H), 4.22-4.31 (m , 2H), 3.21-3.29 (m, 2H) superimposed with water signal, 2.64-2.73 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.32 (t, 3H) , 1.23 (t, 3Н).

Синтез 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(проп-1-ен-2-ил)хинолин-3-карбоксамида (пример 317)Synthesis of 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(prop-1-en-2-yl)quinolin-3- carboxamide (example 317)

Figure 00000219
Figure 00000219

В атмосфере аргона и при непрерывной обработке ультразвуком карбонат калия (571 мг, 4.13 ммоль) растворили в толстостенном сосуде в 5:1 дегазированной смеси диоксана и воды (7.0 мл). 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекс (84.4 мг, 103 мкмоль) и 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-кар6оксамид (стадия 4, пример 4) (1.00 г, 2.07 ммоль) добавили, а затем 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0.49 мл, 4.1 ммоль). Сосуд закрыли, и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. 5 М муравьиную кислоту (1.3 мл) и воду добавили и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы высушили и выпарили при пониженном давлении. Осадок очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50 г, элюент: циклогексан / этил ацетат (7-16%).Under an argon atmosphere and under continuous sonication, potassium carbonate (571 mg, 4.13 mmol) was dissolved in a thick-walled vessel in a 5:1 degassed mixture of dioxane and water (7.0 ml). 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloromethane dichloride complex (84.4 mg, 103 µmol) and 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4 -dihydro-2H-chromen-4-yl]quinolin-3-car6oxamide (step 4, example 4) (1.00 g, 2.07 mmol) was added followed by 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1 -en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (0.49 ml, 4.1 mmol). The vial was closed and stirred at 80° C. for 4 hours. 5 M formic acid (1.3 ml) and water were added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phases were dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (50 g, eluent: cyclohexane/ethyl acetate (7-16%).

Выход: 885 мг (87% от теоретического выхода)Yield: 885 mg (87% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.39 мин; MS (ESIpos): m/z=489 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.39 min; MS (ESIpos): m/z=489 [M+H] +

1H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): Сдвиг [ppm]=8.88-9.00 (m, 2Н), 8.04 (dd, 1Н), 7.90 (dd, 1Н), 7.76 (dd, 1Н), 7.67 (s, 3Н), 7.32 (br d, 1Н), 7.11-7.22 (m, 1Н), 6.92 (t, 1Н), 6.78 (dd, 1Н), 5.54 (s, 1Н), 5.18-5.30 (m, 1Н), 5.03 (br s, 1Н), 4.16-4.33 (m, 2Н), 2.12-2.26 (m, 4Н), 1.95-2.06 (m, 1Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Shift [ppm]=8.88-9.00 (m, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.67 (s , 3Н), 7.32 (br d, 1Н), 7.11-7.22 (m, 1Н), 6.92 (t, 1Н), 6.78 (dd, 1Н), 5.54 (s, 1Н), 5.18-5.30 (m, 1Н) , 5.03 (br s, 1Н), 4.16-4.33 (m, 2Н), 2.12-2.26 (m, 4Н), 1.95-2.06 (m, 1Н).

Синтез 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-шопропил-хинолин-3-карбоксамида (пример 359)Synthesis of 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-shopropyl-quinoline-3-carboxamide (Example 359)

Figure 00000220
Figure 00000220

В атмосфере аргона 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(проп-1-ен-2-ил)хинолин-3-карбоксамид (из примера 317) (150 мг, 306 мкмоль) растворили в этилацетате (7 мл) и этаноле (3.5 мл). Pd на активированном угле (44 мг, 10%) добавили, и смесь гидратировали при нормальном давлении при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Катализатор отфильтровали через целит, промыли смесью этилацетат/этанол (2:1), и фильтрат выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили дважды посредством препаративной ВЭЖХ (С 18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил).In an argon atmosphere, 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(prop-1-en-2-yl)quinolin- 3-carboxamide (from example 317) (150 mg, 306 µmol) was dissolved in ethyl acetate (7 ml) and ethanol (3.5 ml). Pd on activated carbon (44 mg, 10%) was added and the mixture was hydrated at normal pressure at ambient temperature for 1.5 h. The catalyst was filtered through celite, washed with ethyl acetate/ethanol (2:1) and the filtrate was evaporated under reduced pressure . The residue was purified twice by preparative HPLC (C 18 gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 64 мг (42% от теоретического выхода)Yield: 64 mg (42% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=41 мин; MS (ESIpos): m/z=491 [M+H]+ LC-MS (Method L1): R t =41 min; MS (ESIpos): m/z=491 [M+H] +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): сдвиг [ppm]=9.12 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.85 (d, 1H),7.74 (t, 1Н), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (t, 1Н), 6.93 (t, 1H), 6.79 (d, 1Н), 5.25-5.31 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 2.21 (td, 1H), 2.06 (ddd, 1H), 1.56 (br d, 3H), 1.53 (br d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): shift [ppm]=9.12 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 4.21 -4.31 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 2.21 (td, 1H), 2.06 (ddd, 1H), 1.56 (br d, 3H), 1.53 (br d, 3H).

Синтез этил циано{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}ацетата (пример 354)Synthesis of ethyl cyano{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}acetate (Example 354)

Figure 00000221
Figure 00000221

В атмосфере аргона гидрид натрия (165 мг, 60% content, 4.13 ммоль) добавили при 0°С к раствору этил-циан о ацетата (0.44 мл, 4.1 ммоль) в сухом N-метилпирролидоне, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин до прекращения выделения газа. Затем 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (1.00 г, 2.07 ммоль) добавили, и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды 5 М муравьиную кислоту (1.2 мл, 6.2 ммоль) и воду добавили, и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили и выпарили при пониженном давлении. Осадок очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100 г) с циклогексаном / этилацетатом (5-50%).In an argon atmosphere, sodium hydride (165 mg, 60% content, 4.13 mmol) was added at 0°C to a solution of ethyl cyanoacetate (0.44 ml, 4.1 mmol) in dry N-methylpyrrolidone, stirred at ambient temperature for 15 min until the gas release stops. Then 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (1.00 g, 2.07 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70° C. for 3 hours. After cooling to ambient temperature, 5 M formic acid (1.2 ml, 6.2 mmol) and water were added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (100 g) with cyclohexane/ethyl acetate (5-50%).

Выход: 650 мг (96% чистота, 54% от теоретического выхода)Yield: 650 mg (96% pure, 54% theoretical)

LC-MS (Способ L6): Rt=17.46 мин; MS (ESIpos): m/z=560 [M+H]+ LC-MS (Method L6): R t =17.46 min; MS (ESIpos): m/z=560 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.55), 0.008 (3.23), 0.146 (0.40), 0.890 (0.44), 1.157 (2.49), 1.175 (7.53), 1.188 (4.41), 1.193 (9.23), 1.205 (8.20), 1.211 (4.25), 1.215 (2.56), 1.223 (4.21), 1.233 (2.01), 1.245 (1.50), 1.250 (2.12), 1.264 (0.77), 1.268 (1.05), 1.988 (9.00), 2.083 (0.45), 2.092 (0.48), 2.104 (0.46), 2.116 (0.65), 2.129 (0.70), 2.163 (1.14), 2.176 (1.60), 2.187 (1.26), 2.327 (0.47), 2.366 (0.41), 2.523 (1.67), 2.669 (0.54), 2.710 (0.46), 3.998 (2.03), 4.002 (0.89), 4.021 (2.14), 4.038 (2.14), 4.056 (0.79), 4.133 (0.51), 4.151 (0.98), 4.168 (0.93), 4.175 (0.83), 4.186 (0.84), 4.193 (1.11), 4.202 (2.21), 4.210 (1.51), 4.219 (4.66), 4.228 (3.20), 4.236 (4.66), 4.246 (3.73), 4.254 (2.15), 4.263 (1.53), 4.272 (0.85), 4.287 (1.21), 4.298 (1.72), 4.309 (1.16), 5.226 (0.78), 5.245 (0.83), 5.266 (0.79), 5.285 (0.73), 6.794 (1.56), 6.804 (5.05), 6.815 (1.91), 6.826 (4.30), 6.837 (0.92), 6.856 (1.42), 6.866 (0.52), 6.875 (0.87), 6.917 (0.71), 6.936 (1.45), 6.955 (0.86), 7.142 (0.96), 7.145 (0.95), 7.163 (1.28), 7.173 (0.83), 7.177 (0.93), 7.194 (1.20), 7.212 (0.58), 7.387 (1.34), 7.408 (1.79), 7.429 (1.14), 7.599 (0.99), 7.603 (1.04), 7.683 (16.00), 7.702 (0.43), 7.875 (1.05), 7.879 (1.00), 7.897 (2.37), 7.914 (1.62), 7.918 (1.55), 8.002 (3.30), 8.019 (2.41), 8.408 (1.18), 8.423 (1.48), 8.443 (1.15), 9.112 (4.72), 9.124 (4.29), 9.517 (1.49), 9.525 (1.44), 9.537 (1.51), 9.544 (1.34). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.55), 0.008 (3.23), 0.146 (0.40), 0.890 (0.44), 1.157 (2.49), 1.175 (7.53), 1.188 (4.41), 1.193 (9.23), 1.205 (8.20), 1.211 (4.25), 1.215 (2.56), 1.223 (4.21), 1.233 (2.01), 1.245 (1.50), 1.250 (2.12) 1.268 (1.05), 1.988 (9.00), 2.083 (0.45), 2.092 (0.48), 2.104 (0.46), 2.116 (0.65), 2.129 (0.70), 2.163 (1.14), 2.176 (1.60), 2.187 (1.26), 2.327 (0.47), 2.366 (0.41), 2.523 (1.67), 2.669 (0.54), 2.710 (0.46), 3.998 (2.03), 4.002 (0.89), 4.021 (2.14), 4.038 (2.14), 4.056 (0.79), 4.133 (0.51), 4.151 (0.98), 4.168 (0.93), 4.175 (0.83), 4.186 (0.84), 4.193 (1.11), 4.202 (2.21), 4.210 (1.51), 4.219 (4.66), 4.228 (3.20), 4.236 (4.66), 4.246 (3.73), 4.254 (2.15), 4.263 (1.53), 4.272 (0.85), 4.287 (1.21), 4.298 (1.72), 4.309 (1.16), 5.226 (0.78), 5.245 (0.83), 5.266 (0.79), 5.285 (0.73), 6.794 (1.56), 6.804 (5.05), 6.815 (1.91), 6.826 (4.30), 6.837 (0.92), 6.856 (1.42), 6.866 (0.52), 6.875 (0.87), 6.917 (0.71), 6.936 (1.4 5), 6.955 (0.86), 7.142 (0.96), 7.145 (0.95), 7.163 (1.28), 7.173 (0.83), 7.177 (0.93), 7.194 (1.20), 7.212 (0.58), 7.387 (1.34), 7.408 ( 7.429 (1.14), 7.599 (0.99), 7.603 (1.04), 7.683 (16.00), 7.702 (0.43), 7.875 (1.05), 7.879 (1.00), 7.897 (2.37), 7.914 (1.62), 7.918 ( 1.55), 8.002 (3.30), 8.019 (2.41), 8.408 (1.18), 8.423 (1.48), 8.443 (1.15), 9.112 (4.72), 9.124 (4.29), 9.517 (1.49), 9.525 (1.44), 1.51), 9.544 (1.34).

Синтез 4-(цианометил)-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (пример 355)Synthesis of 4-(cyanomethyl)-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 355)

Figure 00000222
Figure 00000222

Раствор этил циано{8-(3,5-дихлорфенил)-3-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]хинолин-4-ил}ацетата (пример 354) (300 мг, 0.54 ммоль) в ДМСО (2.4 мл) обработали хлоридом натрия (63 мг, 1.1 ммоль) и водой (0.24 мл) и нагревали при перемешивании всю ночь при 90°С. Воду (2.5 мл) добавили, осадок отфильтровали, промыли вод ой и высушили в вакууме.Ethyl cyano{8-(3,5-dichlorophenyl)-3-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylcarbamoyl]quinolin-4-yl}acetate solution (Example 354) (300 mg, 0.54 mmol) in DMSO (2.4 ml) was treated with sodium chloride (63 mg, 1.1 mmol) and water (0.24 ml) and heated with stirring overnight at 90°C. Water (2.5 ml) was added, the precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo.

Выход: 250 мг (99% чистота, 95% от теоретического выхода)Yield: 250 mg (99% pure, 95% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.24 мин; MS (ESIpos): m/z=488 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.24 min; MS (ESIpos): m/z=488 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 2.099 (0.43), 2.136 (0.80), 2.145 (0.69), 2.205 (0.64), 2.224 (0.67), 2.239 (0.54), 4.266 (1.68), 4.277 (2.29), 4.711 (6.99), 5.278 (0.45), 5.294 (1.03), 5.312 (1.04), 5.326 (0.45), 6.798 (2.04), 6.818 (2.30), 6.899 (1.01), 6.917 (2.07), 6.936 (1.19), 7.163 (1.04), 7.182 (1.68), 7.200 (0.79), 7.387 (1.76), 7.405 (1.62), 7.677 (16.00), 7.883 (1.06), 7.903 (1.92), 7.922 (1.56), 7.988 (2.46), 8.006 (1.65), 8.417 (1.93), 8.437 (1.73), 9.029 (5.73), 9.379 (1.69), 9.399 (1.68). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.099 (0.43), 2.136 (0.80), 2.145 (0.69), 2.205 (0.64), 2.224 (0.67), 2.239 (0.54), 4.266 (1.68), 4.277 (2.29), 4.711 (6.99), 5.278 (0.45), 5.294 (1.03), 5.312 (1.04), 5.326 (0.45) 7.163 (1.04), 7.182 (1.68), 7.200 (0.79), 7.387 (1.76), 7.405 (1.62), 7.677 (16.00), 7.883 (1.06), 7.903 (1.92), 7.922 (1.56), 7.988 (2.46), 8.006 (1.65), 8.417 (1.93), 8.437 (1.73), 9.029 (5.73), 9.379 (1.69), 9.399 (1.68).

Синтез 4-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (пример 360)Synthesis of 4-(2-amino-2-oxoethyl)-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide ( example 360)

Figure 00000223
Figure 00000223

Суспензию 4-(цианометил)-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамида (пример 355) (150 мг, 307 мкмоль) в концентрированной соляной кислоте (0.77 мл, 37%) и диоксане (0.5 мл) перемешивали 3 дня при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровали, промыли диоксаном и высушили в вакууме.Suspension of 4-(cyanomethyl)-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 355) (150 mg , 307 µmol) in concentrated hydrochloric acid (0.77 ml, 37%) and dioxane (0.5 ml) was stirred for 3 days at ambient temperature. The solid was filtered off, washed with dioxane and dried in vacuo.

Выход: 90 мг (92% чистота, 53% от теоретического выхода)Yield: 90 mg (92% pure, 53% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.13 мин; MS (ESIpos): m/z=506 [M+H]+LC-MS (Method L1): R t =1.13 min; MS (ESIpos): m/z=506 [M+H]+

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), 0.008 (3.42), 2.068 (0.55), 2.085 (0.61), 2.095 (0.80), 2.208 (0.74), 2.220 (0.70), 2.229 (0.68), 2.242 (0.51), 2.327 (0.61), 2.366 (0.61), 2.670 (0.57), 2.710 (0.54), 2.794 (0.77), 3.568 (2.60), 4.179 (0.56), 4.197 (0.56), 4.216 (3.94), 4.225 (3.86), 4.238 (1.19), 4.264 (1.32), 4.283 (1.00), 5.270 (0.46), 5.285 (1.06), 5.304 (1.07), 5.319 (0.51), 6.779 (1.94), 6.800 (2.15), 6.883 (0.98), 6.899 (2.02), 6.918 (1.20), 7.147 (1.02), 7.164 (1.67), 7.185 (0.81), 7.349 (2.28), 7.369 (1.67), 7.659 (16.00), 7.764 (1.23), 7.782 (1.93), 7.803 (1.67), 7.894 (2.35), 7.910 (1.74), 7.989 (1.55), 8.349 (1.83), 8.368 (1.68), 8.949 (6.32), 9.468 (1.76), 9.488 (1.75). 1 H-NMR Peak List (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), 0.008 (3.42), 2.068 (0.55), 2.085 (0.61), 2.095 (0.80), 2.208 (0.74), 2.220 (0.70), 2.229 (0.68), 2.242 (0.51), 2.327 (0.61), 2.366 (0.61), 2.670 (0.57), 2.710 (0.54), 2.794 (0.77), 3.568 (2.60), 4.179 (0.56), 4.197 (0.56), 4.216 (3.94), 4.225 (3.86), 4.238 (1.19), 4.264 (1.32), 4.283 (1.00), 5.270 (0.46), 5.285 (1.06), 5.304 (1.07), 5.319 (0.51), 6.779 (1.94), 6.800 (2.15), 6.883 (0.98), 6.899 (2.02), 6.918 (1.20), 7.147 (1.02), 7.164 (1.67), 7.185 (0.81), 7.349 (2.28), 7.369 (1.67), 7.659 (16.00), 7.764 (1.23), 7.782 (1.93), 7.803 (1.67), 7.894 (2.35), 7.910 (1.74), 7.989 (1.55), 9.468 (1.76), 9.488 (1.75).

Фильтрат довели до рН 6 посредством добавления водного бикарбоната натрия (7 мл, 1.5 М) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили, выпарили, и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С 18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил) с получением второго выхода (40 мг, 100% чистота, 26% от теоретического выхода)The filtrate was adjusted to pH 6 by adding aqueous sodium bicarbonate (7 ml, 1.5 M) and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried, evaporated, and the residue was purified by preparative HPLC (C 18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile) to give a second yield (40 mg, 100% purity, 26% of theoretical yield)

Синтез 4-циано-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-кар бокс амида (пример 362)Synthesis of 4-cyano-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline-3-carboxamide (Example 362)

Figure 00000224
Figure 00000224

В атмосфере аргона в толстостенный сосуд, подходящий для обработки микроволнами, загрузил и 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]хинолин-3-карбоксамид (1.00 г, 2.07 ммоль), цианид меди (I) (185 мг, 2.07 ммоль), карбонат натрия (219 мг, 2.07 ммоль), 1,1'-бнс(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекс (169 мг, 0.21 ммоль) н N-метилпирролидон (7.2 мл), закрыли и нагревали всю ночь при перемешивании при 120°С. Реакционную смесь добавили к 3:1 смеси насыщенного водного хлорида аммония / концентрированного водного аммиака (120 мл) и этил ацетата, перемешивали в течение 30 мин и отфильтровали через целит. Фазы разделили, органическую фазу промыли три раза 3:1 смесью насыщенного водного хлорида аммония / концентрированного водного аммиака, затем соляным раствором и высушили. Остаток (1.06 г) очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100 г) с циклогексаном / этил ацетатом (3-30%).In an argon atmosphere, 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]quinoline was loaded into a thick-walled vessel suitable for microwave treatment. -3-carboxamide (1.00 g, 2.07 mmol), copper (I) cyanide (185 mg, 2.07 mmol), sodium carbonate (219 mg, 2.07 mmol), 1,1'-bns(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloromethane dichloride complex (169 mg, 0.21 mmol) n N-methylpyrrolidone (7.2 ml), closed and heated overnight with stirring at 120°C. The reaction mixture was added to a 3:1 mixture of saturated aqueous ammonium chloride/concentrated aqueous ammonia (120 ml) and ethyl acetate, stirred for 30 minutes and filtered through celite. The phases were separated, the organic phase was washed three times with 3:1 saturated aqueous ammonium chloride/concentrated aqueous ammonia, then brine and dried. The residue (1.06 g) was purified by column chromatography on silica gel (100 g) with cyclohexane/ethyl acetate (3-30%).

Выход: 760 мг (93% чистота, 72% от теоретического выхода)Yield: 760 mg (93% pure, 72% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.44 мин; MS (ESIpos): m/z=474 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.44 min; MS (ESIpos): m/z=474 [M+H] +

1H-ЯМР Перечень пиков (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70), 0.008 (0.49), 1.398 (16.00), 1.988 (0.45), 2.519 (0.43), 6.790 (0.48), 6.849 (0.44), 6.851 (0.45), 6.870 (0.51), 6.872 (0.48), 6.966 (0.40), 7.673 (0.41), 7.696 (4.12), 7.933 (0.43), 7.951 (0.60), 7.953 (0.54), 7.972 (0.53), 8.054 (0.67), 8.057 (0.62), 8.071 (0.49), 8.075 (0.41), 9.279 (0.96), 9.311 (0.50). 1 H-NMR Peak list (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70), 0.008 (0.49), 1.398 (16.00), 1.988 (0.45), 2.519 (0.43), 6.790 (0.48), 6.849 (0.44), 6.851 (0.45), 6.870 (0.51), 6.872 (0.48), 6.966 (0.40), 7.673 (0.41), 7.696 (4.12), 7.933 (0.43), 7.951 (0.60), 7.953 (0.54), 7.972 (0.53), 8.054 (0.67), 8.057 (0.62), 8.071 (0.49), 8.075 (0.41), 9.279 (0.96), 9.311 (0.50).

Синтез 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-2-метилхинолин-3-карбоксамида (пример 481).Synthesis of 8-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethylamino)-2-methylquinoline-3-carboxamide (Example 481) .

Стадия 1Stage 1

трет-бутил 8-бром-4-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилатtert-butyl 8-bromo-4-hydroxy-2-methylquinoline-3-carboxylate

Figure 00000225
Figure 00000225

В трехгорловую колбу загрузили гидрид натрия (910 мг, 22.7 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и сухой DMF (50 мл). 3-Бромизтоевый ангидрид (5 г, 20.6 ммоль) добавили медленно (0.42 г, 4 ммоль), а затем по каплям добавили трет-бутил 3-оксобутаноат (3.6 г, 22.7 ммоль), растворенный в 50 мл DMF при комнатной температуре. Реакционную смесь нагрели до 120°С в течение 10 минут. Затем растворитель удалили при пониженном давлении, и оставшееся вещество диспергировали в воде и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат градиент).A three-necked flask was charged with sodium hydride (910 mg, 22.7 mmol, 60% dispersion in mineral oil) and dry DMF (50 ml). 3-Bromistoic anhydride (5 g, 20.6 mmol) was added slowly (0.42 g, 4 mmol) and then tert-butyl 3-oxobutanoate (3.6 g, 22.7 mmol) dissolved in 50 ml DMF at room temperature was added dropwise. The reaction mixture was heated to 120°C for 10 minutes. The solvent was then removed under reduced pressure, and the remaining material was dispersed in water and extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel flash chromatography (eluent cyclohexane/ethyl acetate gradient).

Выход: 1.05 г (2.96 ммоль, 15% от теоретического выхода)Yield: 1.05 g (2.96 mmol, 15% of theoretical yield)

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.48 (s, 1Н), 8.10-8.08 (d, 1Н), 8.02-7.99 (d, 1Н), 7.31-7.27 (t, 1Н), метил синглет под ДМСО сигналом, 1.51 (s, 9Н). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 8.02-7.99 (d, 1H), 7.31-7.27 (t, 1H), methyl singlet under DMSO signal, 1.51 (s, 9H).

Стадия 2Stage 2

8-бром-4-хлор-2-метилхинолин-3-карбонил хлорид8-bromo-4-chloro-2-methylquinoline-3-carbonyl chloride

Figure 00000226
Figure 00000226

В трехгорловую колбу загрузили трет-бутил 8-бром-4-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат (1.2 г, 3,54 ммоль)) и оксихлорид фосфора (42 г, 274 ммоль) и нагрели до возврата флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и применяли в таком виде на следующей стадии.A three-necked flask was charged with tert-butyl 8-bromo-4-hydroxy-2-methylquinoline-3-carboxylate (1.2 g, 3.54 mmol) and phosphorus oxychloride (42 g, 274 mmol) and heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and used as such in the next step.

Стадии 3Stage 3

8-фом-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2-метилхинолин-3-карбоксамнд8-fom-4-chloro-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-2-methylquinolin-3-carboxamide

Figure 00000227
Figure 00000227

8-Бром-4-хлор-2-метилхинолин-3-карбонил хлорид (неочищенный продукт со стадии 2) (1 г, 3,13 ммоль) растворили в 60 мл ацетонитрила и смешали с (4S)-хроман-4-амин гидрохлоридом (582 мг, 3,13 ммоль) и триэтиламином (951 мг, 9,4 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали до завершения превращения Растворитель удалили при пониженном давлении; оставшийся раствор дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/этил ацетат градиент).8-Bromo-4-chloro-2-methylquinoline-3-carbonyl chloride (crude product from step 2) (1 g, 3.13 mmol) was dissolved in 60 ml of acetonitrile and mixed with (4S)-chroman-4-amine hydrochloride (582 mg, 3.13 mmol) and triethylamine (951 mg, 9.4 mmol) at 0°C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred until the conversion was complete. The solvent was removed under reduced pressure; the remaining solution was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent cyclohexane/ethyl acetate gradient).

Выход: 766 мг (1.77 ммоль, 55% от теоретического выхода)Yield: 766 mg (1.77 mmol, 55% of theoretical yield)

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.29 (d, 1H, NH), 8.26-8.22 (t, 2Н), 7.66-7.62 (dd, 1Н), 7.38-7.36 (d, 1Н), 7.20-7.16 (t, 1Н), 6.97-6.93 (t, 1Н), 6.82-6.80 (d, 1Н), 5.32-5.28 (m, 1Н), 4.34-4.29 (m, 1Н), 4.23-4.17 (m, 1Н),2.71 (s, 3Н), 2.28-2.22 (m, 1Н), 2.10-2.03 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, 1H, NH), 8.26-8.22 (t, 2H), 7.66-7.62 (dd, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.20 -7.16 (t, 1H), 6.97-6.93 (t, 1H), 6.82-6.80 (d, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1Н), 2.71 (s, 3Н), 2.28-2.22 (m, 1Н), 2.10-2.03 (m, 1H).

Стадия 4Stage 4

8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-нл]-4-(диметиламино)-2-метилхинолин-3-карбоксамид8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromene-4-nl]-4-(dimethylamino)-2-methylquinoline-3-carboxamide

Figure 00000228
Figure 00000228

8-Бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-2-метилхинолин-3-кар6оксамид (стадия 3) (766 мг, 1.77 ммоль) в 30 мл диоксана распределили по трем колбам, подходящим для обработки микроволнами (20 мл объем). В каждую загрузили 3.7 мл водного раствора диметиламина (40%, объединенные 8.87 ммоль). Реакционные смеси нагревали в микроволновой печи (Anton Paars Monowave 400) до 100°С в течение 40 минут. Реакционные смеси объединили, и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный осадок очистили посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат градиент).8-Bromo-4-chloro-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-2-methylquinolin-3-car6oxamide (step 3) (766 mg, 1.77 mmol) in 30 ml of dioxane were divided into three flasks suitable for microwave treatment (20 ml volume). Each was charged with 3.7 ml of an aqueous solution of dimethylamine (40%, combined 8.87 mmol). The reaction mixtures were heated in a microwave oven (Anton Paars Monowave 400) to 100° C. for 40 minutes. The reaction mixtures were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel flash chromatography (eluent cyclohexane/ethyl acetate gradient).

Выход: 625 мг (1.42 ммоль, 73% от теоретического выхода)Yield: 625 mg (1.42 mmol, 73% of theoretical yield)

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.07 (d, 1H, NH), 8.08-8.02 (2d, 2Н), 7.41-7.37 (t, 1Н),7.32-7.31 (d, 1Н), 7.20-7.16 (t, 1Н), 6.96-6.92 (t, 1Н), 6.82-6.79 (d, 1Н), 5.28-5.26 (m, 1Н), 4.35-4.27 (m, 1Н), 4.23-4.16 (m, 1Н), 3.01 (s, 6Н), 2.61 (s, 3Н), 2.28-2.19 (m, 1Н), 2.10-2.02 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, 1H, NH), 8.08-8.02 (2d, 2H), 7.41-7.37 (t, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.20 -7.16 (t, 1H), 6.96-6.92 (t, 1H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1Н), 3.01 (s, 6Н), 2.61 (s, 3Н), 2.28-2.19 (m, 1Н), 2.10-2.02 (m, 1H).

Стадия 5Stage 5

8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-2-метилхинолин-3-карбоксамид (Пример 481)8-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethylamino)-2-methylquinoline-3-carboxamide (Example 481)

Figure 00000229
Figure 00000229

К дегазированной (1 мин, аргон) смеси 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-2-метилхинолин-3-кар6оксамида (стадия 4) (200 мг, 0.45 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (130 мг, 0.68 ммоль), карбоната калия (125.5 мг, 0.90 ммоль), воды (3,5 мл) и диоксана (12 мл) добавили 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид (18.5 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 85°С, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат градиент) с получением указанного в названии соединения.To a degassed (1 min, argon) mixture of 8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(dimethylamino)-2-methylquinolin-3-car6oxamide (stage 4) (200 mg, 0.45 mmol), (2,3-dichlorophenyl)boronic acid (130 mg, 0.68 mmol), potassium carbonate (125.5 mg, 0.90 mmol), water (3.5 ml) and dioxane (12 ml) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride (18.5 mg, 0.02 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 85°C, then cooled to room temperature, diluted with water and extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel flash chromatography (eluent cyclohexane/ethyl acetate gradient) to give the title compound.

Выход: 159 мг(0.31 ммоль, 66% от теоретического выхода)Yield: 159 mg (0.31 mmol, 66% of theoretical yield)

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.06 (d, 1H, NH), 8.17-8.15 (d, 1Н), 7.68-7.66 (d, 1Н), 7.58-7.55 (m, 2Н), 7.42-7.42 (m, 1Н), 7.32-7.30 (m, 2Н), 7.17-7.15 (t, 1Н), 6.93-6.91 (t, 1Н), 6.80-6.78 (d, 1Н), 5.28-5.24 (m, 1Н), 4.32-4.27 (m, 1Н),4.23-4.17 (m, 1Н), 3.04 (s, 6Н), метил синглет под ДМСО сигналом, 2.24-2.18 (m, 1Н), 2.08-2.02 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H, NH), 8.17-8.15 (d, 1H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.42 -7.42 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.17-7.15 (t, 1H), 6.93-6.91 (t, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 1Н), 4.32-4.27 (m, 1Н), 4.23-4.17 (m, 1Н), 3.04 (s, 6Н), methyl singlet under DMSO signal, 2.24-2.18 (m, 1Н), 2.08-2.02 (m, 1H ).

Синтез 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-3-карбоксамида (Пример 539).Synthesis of 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinolin-3- carboxamide (Example 539).

Figure 00000230
Figure 00000230

В атмосфере аргона 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-3-карбоксамид (60.0 мг, 113 мкмоль) растворили в этилацетат/этаноле (2:1, 6 мл). Катализатор, 10% палладия на активированном угле (20 мг), добавили, аргон заменили на водород, и смесь перемешивали в атмосферном давлении водорода в течение 4.5 ч. Еще 10% палладия на активированном угле (20 мг) добавили в атмосфере аргона и гидратирование продолжали при атмосферном давлении в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровали через целит, промыли этилацетатом и концентрировали в вакууме. Остаток (66 мг) очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил).In an argon atmosphere, 8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4- yl)quinoline-3-carboxamide (60.0 mg, 113 µmol) was dissolved in ethyl acetate/ethanol (2:1, 6 ml). The catalyst, 10% palladium on activated carbon (20 mg), was added, the argon was changed to hydrogen, and the mixture was stirred under atmospheric pressure of hydrogen for 4.5 hours. Another 10% palladium on activated carbon (20 mg) was added under argon and hydration continued. at atmospheric pressure for 6 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate and concentrated in vacuo. The residue (66 mg) was purified by preparative HPLC (C18 gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile).

Выход: 11 мг (18% от теоретического выхода)Yield: 11 mg (18% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.28 мин; MS (ESIpos): m/z=533 [М+Н]+LC-MS (Method L1): Rt=1.28 min; MS (ESIpos): m/z=533 [M+H]+

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.51), 1.235 (0.43), 1.676 (1.54), 1.713 (2.60), 1.751 (1.67), 2.057 (0.97), 2.072 (1.11), 2.085 (1.87), 2.218 (1.33), 2.231 (1.31), 2.240 (1.26), 2.252 (0.92), 2.327 (0.56), 2.366 (0.60), 2.429 (2.14), 2.460 (2.25), 2.670 (0.69), 2.710 (0.67), 3.464 (1.07), 3.493 (1.97), 3.520 (2.14), 3.546 (2.15), 3.575 (1.18), 3.738 (1.26), 4.010 (3.17), 4.023 (2.81), 4.038 (2.85), 4.219 (0.82), 4.240 (2.21), 4.247 (1.78), 4.260 (2.15), 4.268 (2.70), 4.279 (2.21), 4.295 (1.97), 5.293 (0.94), 5.307 (2.08), 5.327 (2.08), 5.342 (0.90), 5.754 (5.00), 6.785 (3.97), 6.804 (4.38), 6.918 (1.97), 6.937 (4.07), 6.956 (2.40), 7.158 (2.10), 7.176 (3.37), 7.193 (1.61), 7.405 (3.52), 7.423 (3.20), 7.613 (13.15), 7.617 (16.00), 7.648 (4.20), 7.653 (5.68), 7.748 (2.29), 7.766 (3.65), 7.787 (3.20), 7.856 (4.95), 7.874 (3.52), 8.510 (3.43), 8.531 (3.17), 8.777(12.63), 9.140 (3.54), 9.161 (3.54). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.51), 1.235 (0.43), 1.676 (1.54), 1.713 (2.60), 1.751 (1.67), 2.057 (0.97), 2.072 (1.11 ), 2.085 (1.87), 2.218 (1.33), 2.231 (1.31), 2.240 (1.26), 2.252 (0.92), 2.327 (0.56), 2.366 (0.60), 2.429 (2.14), 2.460 (2.25), 2.670 (0.69 ), 2.710 (0.67), 3.464 (1.07), 3.493 (1.97), 3.520 (2.14), 3.546 (2.15), 3.575 (1.18), 3.738 (1.26), 4.010 (3.17), 4.023 (2.81), 4.038 (2.85 ), 4.219 (0.82), 4.240 (2.21), 4.247 (1.78), 4.260 (2.15), 4.268 (2.70), 4.279 (2.21), 4.295 (1.97), 5.293 (0.94), 5.307 (2.08), 5.327 (2.08 ), 5.342 (0.90), 5.754 (5.00), 6.785 (3.97), 6.804 (4.38), 6.918 (1.97), 6.937 (4.07), 6.956 (2.40), 7.158 (2.10), 7.176 (3.37), 7.193 (1.61 ), 7.405 (3.52), 7.423 (3.20), 7.613 (13.15), 7.617 (16.00), 7.648 (4.20), 7.653 (5.68), 7.748 (2.29), 7.766 (3.65), 7.787 (3.20), 7.856 (4.95 ), 7.874 (3.52), 8.510 (3.43), 8.531 (3.17), 8.777(12.63), 9.140 (3.54), 9.161 (3.54).

Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(метоксиметил)-8-(2,3,5-трифторфенил)хинолин-3-карбоксамида (Пример 686).Synthesis of N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(methoxymethyl)-8-(2,3,5-trifluorophenyl)quinoline-3-carboxamide (Example 686).

Figure 00000231
Figure 00000231

Стадия 1Stage 1

этил 8-бром-4-метилхинолин-3-кар6оксилатethyl 8-bromo-4-methylquinoline-3-car6oxylate

Figure 00000232
Figure 00000232

К раствору этил 8-бром-4-гидрокси-хинолин-3-карбоксилата (3.00 г, 9.54 ммоль) (Gharat, al., WO 2013/118071) в THF (45 мл) добавили в атмосфере аргона кобальта(II)ацетилацетонат (2.45 г, 9.54 ммоль). Смесь нагрели на масляной бане 60°С, диметилцинк (раствор в толуоле, 1.9 мл, 2.0 М, 3.8 ммоль) добавили по каплям и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. В течение периода времени 4.5 часа еще диметилцинк (раствор в толуоле, 6.2 мл, 2.0 М, 12.4 ммоль) добавили при этой температуре в несколько порций, пока почти весь исходный материал не был израсходован (ВЭЖХ мониторинг). Смесь перепилив воду (250 мл), содержащую уксусную кислоту (1.8 мл), органические растворители в основном выпарили при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы выпарили и выпарили до сухости. Остаток (3.1 г) очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100 г), элюент: циклогексан / этилацетат (3-10%) с получением соединения, указанного в названии (1.25 г, 45% от теоретического выхода)Cobalt(II) acetylacetonate ( 2.45 g, 9.54 mmol). The mixture was heated in an oil bath at 60°C, dimethylzinc (solution in toluene, 1.9 ml, 2.0 M, 3.8 mmol) was added dropwise and stirred at this temperature for 1 hour. Over a period of 4.5 hours, more dimethylzinc (solution in toluene, 6.2 ml, 2.0 M, 12.4 mmol) was added at this temperature in several portions until almost all of the starting material was consumed (HPLC monitoring). After sawing through water (250 ml) containing acetic acid (1.8 ml), the organic solvents were largely evaporated under reduced pressure, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are evaporated and evaporated to dryness. The residue (3.1 g) was purified by column chromatography on silica gel (100 g), eluent: cyclohexane/ethyl acetate (3-10%) to give the title compound (1.25 g, 45% of theory)

LC-MS (Способ L4): Rt=3.06 мин; MS (ESIpos): m/z=294 [M+H]+ LC-MS (Method L4): R t =3.06 min; MS (ESIpos): m/z=294 [M+H] +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.369 (4.76), 1.387 (9.98), 1.405 (4.89), 2.934 (16.00), 4.393 (1.57), 4.411 (4.77), 4.429 (4.71), 4.447 (1.51), 7.615 (1.30), 7.634 (2.23), 7.655 (1.46), 8.253 (1.85), 8.271 (1.76), 8.340 (2.09), 8.361 (1.99), 9.185 (3.32). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (4.76), 1.387 (9.98), 1.405 (4.89), 2.934 (16.00), 4.393 (1.57), 4.411 (4.77), 4.429 (4.71 ), 4.447 (1.51), 7.615 (1.30), 7.634 (2.23), 7.655 (1.46), 8.253 (1.85), 8.271 (1.76), 8.340 (2.09), 8.361 (1.99), 9.185 (3.32).

Стадия 2Stage 2

этил 8-бром-4-(бромметил)хинолин-3-карбоксилатethyl 8-bromo-4-(bromomethyl)quinoline-3-carboxylate

Figure 00000233
Figure 00000233

Этил-8-бром-4-метилхинолин-3-карбоксилат (1.50 г, 5.10 ммоль) растворили в THF (23 мл). Фенилтриметиламмония трибромид (3.07 г, 8.16 ммоль,) и уксусную кислоту(1.5 мл, 25 ммоль) добавили и смесь при перемешивании при температуре окружающей среды.Ethyl 8-bromo-4-methylquinoline-3-carboxylate (1.50 g, 5.10 mmol) was dissolved in THF (23 ml). Phenyltrimethylammonium tribromide (3.07 g, 8.16 mmol) and acetic acid (1.5 mL, 25 mmol) were added and the mixture was stirred at ambient temperature.

Еще фенилтриметиламмония трибромид (0.96 г, 2.5 ммоль) добавили и перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды. Другую порцию фенилтриметиламмония трибромида (0.96 г, 2.5 ммоль) и уксусной кислоты (0.9 мл, 15,3 ммоль) добавили и перемешивание продолжали всю ночь. Реакционную смесь разбавили водой и дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промыли водным раствором гидрокарбоната натрия, высушили и концентрировали в вакууме при 30°С.More phenyltrimethylammonium tribromide (0.96 g, 2.5 mmol) was added and stirred for 3 days at ambient temperature. Another portion of phenyltrimethylammonium tribromide (0.96 g, 2.5 mmol) and acetic acid (0.9 ml, 15.3 mmol) was added and stirring continued overnight. The reaction mixture was diluted with water and dichloromethane. The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic layers were washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and concentrated in vacuo at 30°C.

Остаток перемешивали в течение 1 часа в МТВЕ (80 мл). Твердое вещество отфильтровали, промыли МТВЕ и высушили в вакууме. Неочищенное вещество (3.23 г) очистили посредством колоночной хроматографии, элюент циклогексан/этилацетат (3-22%).The residue was stirred for 1 hour in MTBE (80 ml). The solid was filtered off, washed with MTBE and dried in vacuo. The crude material (3.23 g) was purified by column chromatography, eluent cyclohexane/ethyl acetate (3-22%).

Выход: 985 мг (90.5% чистота, 47% от теоретического выхода)Yield: 985 mg (90.5% pure, 47% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.11 мин; MS (ESIpos): m/z=371 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.11 min; MS (ESIpos): m/z=371 [M+H] +

1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.401 (7.41), 1.415 (16.00), 1.429 (7.42), 1.435 (0.41), 4.441 (2.26), 4.455 (7.12), 4.470 (6.98), 4.484 (2.13), 5.479 (11.96), 5.758 (1.31), 7.721 (2.28), 7.736 (2.76), 7.738 (2.62), 7.753 (2.43), 8.311 (2.94), 8.314 (3.02), 8.326 (2.85), 8.329 (2.69), 8.446 (2.62), 8.448 (2.54), 8.463 (2.57), 8.465 (2.29), 9.311 (8.57). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.401 (7.41), 1.415 (16.00), 1.429 (7.42), 1.435 (0.41), 4.441 (2.26), 4.455 (7.12), 4.470 (6.98 ), 4.484 (2.13), 5.479 (11.96), 5.758 (1.31), 7.721 (2.28), 7.736 (2.76), 7.738 (2.62), 7.753 (2.43), 8.311 (2.94), 8.314 (3.02), 8.326 (2.85 ), 8.329 (2.69), 8.446 (2.62), 8.448 (2.54), 8.463 (2.57), 8.465 (2.29), 9.311 (8.57).

Стадия 3Stage 3

8-бром-4-(метоксиметил)хинолин-3-карбоновая кислота8-bromo-4-(methoxymethyl)quinoline-3-carboxylic acid

Figure 00000234
Figure 00000234

Суспензию этил 8-6ром-4-(бромметил)хинолин-3-кар6оксилата (1.14 г, 3.06 ммоль) в метаноле (15 мл) обработали по каплям метоксидом натрия (раствор в метаноле, 5.4 М) при температуре окружающей среды, в ходе чего происходило растворение, а затем осаждалось твердое вещество. Через 1,5 ч THF (5 мл) и воду (3 мл) добавляли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем раствор разбавляли 20 мл воды и рН доводили до 4 добавлением уксусной кислоты (5 М). После концентрирования в вакууме для удаления большей части органических растворителей оставшаяся смесь распределялась между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали несколько раз этилацетатом, и объединенные органические слои высушили и концентрировали в вакууме. Это вещество (363 мг, 91% чистота, 37% от теоретического выхода) было подходящим для дальнейшего использования. Водную фазу концентрировали до небольшого объема при пониженном давлении, разбавили ДМСО и очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил) с получение второго выхода (270 мг, 100%) чистота, 30% от теоретического выхода).A suspension of ethyl 8-6rom-4-(bromomethyl)quinoline-3-car6oxylate (1.14 g, 3.06 mmol) in methanol (15 ml) was treated dropwise with sodium methoxide (solution in methanol, 5.4 M) at ambient temperature, during which dissolution occurred and then a solid precipitated. After 1.5 h THF (5 ml) and water (3 ml) were added and stirred overnight at ambient temperature. The solution was then diluted with 20 ml of water and the pH was adjusted to 4 with acetic acid (5M). After concentration in vacuo to remove most of the organic solvents, the remaining mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate and the combined organic layers were dried and concentrated in vacuo. This material (363 mg, 91% purity, 37% theoretical yield) was suitable for further use. The aqueous phase was concentrated to a small volume under reduced pressure, diluted with DMSO and purified by preparative HPLC (C18, gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile) to give a second yield (270 mg, 100% purity, 30% theoretical yield) .

LC-MS (Способ L1): Rt=0.69 мин; MS (ESIpos): m/z=296 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =0.69 min; MS (ESIpos): m/z=296 [M+H] +

1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.221 (0.47), 3.184 (0.52), 5.199 (16.00), 7.611 (3.54), 7.627 (5.28), 7.643 (3.76), 8.238 (4.81), 8.252 (4.56), 8.351 (4.61), 8.367 (4.38), 9.215 (10.02). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.221 (0.47), 3.184 (0.52), 5.199 (16.00), 7.611 (3.54), 7.627 (5.28), 7.643 (3.76), 8.238 (4.81 ), 8.252 (4.56), 8.351 (4.61), 8.367 (4.38), 9.215 (10.02).

Стадия 4Stage 4

8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(метоксиметил)хинолин-3-карбоксамид8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(methoxymethyl)quinoline-3-carboxamide

Figure 00000235
Figure 00000235

Раствор 8-бром-4-(метоксиметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (360 мг, 1.22 ммоль) в THF (6 мл) обработали (4S)-хроман-4-амин гидрохлоридом (1:1) и триметиламином (680 мкмл, 4.9 ммоль). Смесь нагрели до 45°С, 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (раствор в этилацетате, 23 мл, 50% содержание, 39 ммоль) добавили, нагревание прекратили, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь. После добавления воды (рН 8-9) THF удалили в вакууме. Осадок отфильтровали и растворили в около 10 мл теплого ацетона. Теплую воду добавили (10 мл), и смеси позволили охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровали, промыли ацетоном/водой (1:2) и высушили в вакууме.A solution of 8-bromo-4-(methoxymethyl)quinoline-3-carboxylic acid (360 mg, 1.22 mmol) in THF (6 ml) was treated with (4S)-chroman-4-amine hydrochloride (1:1) and trimethylamine (680 μm , 4.9 mmol). The mixture was heated to 45°C, 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinan 2,4,6-trioxide (solution in ethyl acetate, 23 ml, 50% content, 39 mmol) was added, heating was stopped and the mixture was stirred at ambient temperature overnight. After adding water (pH 8-9) THF was removed in vacuo. The precipitate was filtered off and dissolved in about 10 ml of warm acetone. Warm water (10 ml) was added and the mixture was allowed to cool to room temperature. The solid was filtered off, washed with acetone/water (1:2) and dried in vacuo.

Выход: 391 мг (95% чистота, 72% от теоретического выхода)Yield: 391 mg (95% pure, 72% theoretical)

LC-MS (Способ L1): Rt=0.96 мин; MS (ESIpos): m/z=427 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =0.96 min; MS (ESIpos): m/z=427 [M+H] +

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.52), 2.090 (2.20), 2.230 (2.15), 3.287 (16.00), 4.241 (2.66), 4.293 (2.83), 4.998 (8.92), 5.314 (2.68), 6.800 (2.83), 6.811 (3.13), 6.943 (3.04), 7.183 (3.03), 7.397 (3.01), 7.612 (3.03), 8.211 (2.99), 8.221 (3.08), 8.311 (2.87), 8.324 (2.94), 8.998 (4.49), 9.207 (2.80). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.52), 2.090 (2.20), 2.230 (2.15), 3.287 (16.00), 4.241 (2.66), 4.293 (2.83), 4.998 (8.92 ), 5.314 (2.68), 6.800 (2.83), 6.811 (3.13), 6.943 (3.04), 7.183 (3.03), 7.397 (3.01), 7.612 (3.03), 8.211 (2.99), 8.221 (3.08), 8.311 (2.87 ), 8.324 (2.94), 8.998 (4.49), 9.207 (2.80).

Стадия 5Stage 5

N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(метоксиметил)-8-(2,3,5-трифторфенил)хинолин-3-карбоксамид (Пример 686)N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(methoxymethyl)-8-(2,3,5-trifluorophenyl)quinoline-3-carboxamide (Example 686)

Figure 00000236
Figure 00000236

В атмосфере аргона в сосуд загрузили 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(метоксиметил)хинолин-3-карбоксамид (90 мг, 211 мкмоль), 2,3,5-трифторбензолбороновую кислоту (55.6 мг, 316 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорид дихлорметан комплекс (8.60 мг, 10.5 мкмоль), карбонат калия (58.2 мг, 421 мкмоль) и дегазированную 5:1 смесь диоксана и воды (0.73 мл). Смесь перемешивали всю ночь при 70°С. Разбавили этилацетатом, отфильтровали через слой сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очистили посредством препаративной ВЭЖХ (С 18, градиент: 0.1% вод. муравьиная кислота/ацетонитрил.In an argon atmosphere, 8-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(methoxymethyl)quinoline-3-carboxamide (90 mg, 211 μmol) was loaded into a vessel, 2,3,5-trifluorobenzeneboronic acid (55.6 mg, 316 µmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloromethane dichloride complex (8.60 mg, 10.5 µmol), potassium carbonate (58.2 mg, 421 µmol ) and degassed 5:1 mixture of dioxane and water (0.73 ml). The mixture was stirred overnight at 70°C. Dilute with ethyl acetate, filter through a pad of sodium sulfate and concentrate in vacuo. The crude material was purified by preparative HPLC (C 18 gradient: 0.1% aq. formic acid/acetonitrile.

Выход: 31 мг (31% от теоретического выхода)Yield: 31 mg (31% of theoretical yield)

LC-MS (Способ L1): Rt=1.14 мин; MS (ESIpos): m/z=479 [М+Н]+ LC-MS (Method L1): R t =1.14 min; MS (ESIpos): m/z=479 [M+H] +

1H-ЯМР (600 МГц, ДMCO-d6) δ [ppm]: 0.005 (1.04), 2.043 (0.47), 2.048 (0.60), 2.053 (0.96), 2.058 (1.04), 2.065 (1.12), 2.069 (1.07), 2.077 (1.37), 2.081 (1.20), 2.087 (2.11), 2.092 (0.63), 2.193 (0.58), 2.199 (0.86), 2.202 (0.81), 2.207 (1.32), 2.213 (0.97), 2.216 (1.31), 2.221 (1.32), 2.230 (0.99), 2.236 (0.64), 2.239 (0.62), 2.244 (0.46), 2.793 (0.55), 3.345 (8.00), 4.220 (0.71), 4.225 (0.87), 4.234 (0.90), 4.239 (2.32), 4.244 (1.61), 4.253 (1.77), 4.258 (1.47), 4.268 (1.42), 4.273 (1.80), 4.279 (1.58), 4.285 (1.91), 4.292 (0.78), 4.298 (0.84), 4.303 (0.65), 5.037 (16.00), 5.287 (0.91), 5.297 (1.95), 5.310 (1.96), 5.320 (0.92), 6.790 (3.66), 6.791 (3.76), 6.803 (4.00), 6.804 (3.99), 6.917 (1.85), 6.918 (1.84), 6.929 (3.75), 6.931 (3.68), 6.942 (2.14), 6.943 (2.05), 7.159 (1.78), 7.161 (1.80), 7.173 (3.01), 7.184 (1.56), 7.187 (1.49), 7.259 (1.51), 7.267 (1.49), 7.274 (1.49), 7.376 (3.08), 7.388 (2.95), 7.609 (0.49), 7.614 (0.63), 7.619 (0.75), 7.624 (1.18), 7.628 (1.14), 7.633 (1.23), 7.638 (1.18), 7.642 (1.18), 7.646 (0.74), 7.651 (0.65), 7.657 (0.56), 7.800 (2.66), 7.812 (3.85), 7.814 (3.18), 7.826 (3.61), 7.873 (4.17), 7.875 (4.29), 7.885 (3.06), 7.887 (2.94), 8.416 (3.61), 8.418 (3.65), 8.430 (3.48), 8.432 (3.27), 8.890 (12.74), 9.184 (3.52), 9.197 (3.43). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (1.04), 2.043 (0.47), 2.048 (0.60), 2.053 (0.96), 2.058 (1.04), 2.065 (1.12), 2.069 (1.07 ), 2.077 (1.37), 2.081 (1.20), 2.087 (2.11), 2.092 (0.63), 2.193 (0.58), 2.199 (0.86), 2.202 (0.81), 2.207 (1.32), 2.213 (0.97), 2.216 (1.31 ), 2.221 (1.32), 2.230 (0.99), 2.236 (0.64), 2.239 (0.62), 2.244 (0.46), 2.793 (0.55), 3.345 (8.00), 4.220 (0.71), 4.225 (0.87), 4.234 (0.90 ), 4.239 (2.32), 4.244 (1.61), 4.253 (1.77), 4.258 (1.47), 4.268 (1.42), 4.273 (1.80), 4.279 (1.58), 4.285 (1.91), 4.292 (0.78), 4.298 (0.84 ), 4.303 (0.65), 5.037 (16.00), 5.287 (0.91), 5.297 (1.95), 5.310 (1.96), 5.320 (0.92), 6.790 (3.66), 6.791 (3.76), 6.803 (4.00), 6.804 (3.99 ), 6.917 (1.85), 6.918 (1.84), 6.929 (3.75), 6.931 (3.68), 6.942 (2.14), 6.943 (2.05), 7.159 (1.78), 7.161 (1.80), 7.173 (3.01), 7.184 (1.56 ), 7.187 (1.49), 7.259 (1.51), 7.267 (1.49), 7.274 (1.49), 7.376 (3.08), 7.388 (2.95), 7.609 (0.49), 7.614 (0.63), 7.619 (0.75), 7.624 (1.18 ), 7.628 (1.14), 7.633 (1.23 ), 7.638 (1.18), 7.642 (1.18), 7.646 (0.74), 7.651 (0.65), 7.657 (0.56), 7.800 (2.66), 7.812 (3.85), 7.814 (3.18), 7.826 (3.61), 7.873 (4.17 ), 7.875 (4.29), 7.885 (3.06), 7.887 (2.94), 8.416 (3.61), 8.418 (3.65), 8.430 (3.48), 8.432 (3.27), 8.890 (12.74), 9.184 (3.52), 9.197 (3.43 ).

Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-4-(оксетан-3-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)хинолин-3-карбоксамида (пример 660).Synthesis of N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-4-(oxetan-3-yl)-8-(2,3,5-trifluorophenyl)quinoline-3-carboxamide ( example 660).

Figure 00000237
Figure 00000237

В круглодонной колбе, объемом 100 мл, смесь 4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)хинолин-3-карбоксамида (500 мг, 1.066 ммоль), безводного гидроксида лития (51 мг, 2.133 ммоль), 3-бромоксетана (0.133 мл, 1.600 ммоль), [4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-N1,N']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-С] иридия(III) гексафторфосфата (24 мг, 0.021 ммоль) и трис(триметилсилил)силана (0.329 мл, 1.066 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) дегазировали посредством продувания аргоном. В круглодонной колбе, объемом 50 мл, смесь комплекса диметилового простого эфира этиленгликоля и хлорида никеля (II) (14 мг, 0.064 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (17 мг, 0.064 ммоль) в 1,2-диметоксиэтана (10 мл) бережно нагревали с помощью тепловой пушки, продули аргоном и перемешивали в течение пяти минут. С помощью шприца половину этой никель-каталитической смеси (5 мл) добавили к реакционной смеси. Полученную суспензию продували аргоном в течение пяти минут и затем перемешивали при облучении синим светодиодом в течение 18 часов при охлаждении вентилятором. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл). Воду (10 мл) добавили, и слои разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, и растворители удалили в вакууме. Очистка посредством колоночной флэш-хроматографии (80 г; гептан, 10%-60% этилацетат) и препаративной ВЭЖХ (Способ 11) позволила получить 0,054 г (0,110 ммоль; 10% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.In a 100 ml round bottom flask, a mixture of 4-chloro-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)quinolin-3- carboxamide (500 mg, 1.066 mmol), anhydrous lithium hydroxide (51 mg, 2.133 mmol), 3-bromoxetane (0.133 ml, 1.600 mmol), [4,4'-bis(1,1-dimethylethyl)-2,2' -bipyridine-N1,N']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl-N]phenyl-C]iridium(III) hexafluorophosphate (24 mg, 0.021 mmol) and tris( trimethylsilyl)silane (0.329 ml, 1.066 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml) was degassed by purging with argon. In a 50 ml round bottom flask, a mixture of ethylene glycol dimethyl ether complex and nickel (II) chloride (14 mg, 0.064 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (17 mg, 0.064 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (10 ml) was gently heated with a heat gun, purged with argon and stirred for five minutes. Using a syringe, half of this nickel catalyst mixture (5 ml) was added to the reaction mixture. The resulting suspension was purged with argon for five minutes and then stirred under blue LED irradiation for 18 hours under fan cooling. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (30 ml). Water (10 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2×10 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and the solvents removed in vacuo. Purification by flash column chromatography (80 g; heptane, 10%-60% ethyl acetate) and preparative HPLC (Method 11) afforded 0.054 g (0.110 mmol; 10% of theory) of the title compound.

LC-MS (Способ 2): Rt=3.65 мин; m/z=491 (М+Н)+ LC-MS (Method 2): R t =3.65 min; m/z=491 (M+H) +

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.26 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 7.91-7.87 (m, 1Н), 7.84-7.73 (m, 2Н), 7.70-7.57 (m, 1Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.30-7.23 (m, 1Н), 7.19 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.93 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 6.81 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 5.31-5.11 (m, 4Н), 4.84-4.70 (m, 2Н), 4.34-4.21 (m, 2Н), 2.25-2.15 (m, 1Н), 2.08-2.01 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H) , 7.70-7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 1Н), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1Н), 5.31-5.11 (m, 4Н), 4.84-4.70 (m, 2Н), 4.34-4.21 (m, 2Н), 2.25-2.15 (m, 1Н), 2.08-2.01 (m, 1H).

Figure 00000238
Figure 00000238

Figure 00000239
Figure 00000239

Figure 00000240
Figure 00000240

Figure 00000241
Figure 00000241

Figure 00000242
Figure 00000242

Figure 00000243
Figure 00000243

Figure 00000244
Figure 00000244

Figure 00000245
Figure 00000245

Figure 00000246
Figure 00000246

Figure 00000247
Figure 00000247

Figure 00000248
Figure 00000248

Figure 00000249
Figure 00000249

Figure 00000250
Figure 00000250

Figure 00000251
Figure 00000251

Figure 00000252
Figure 00000252

Figure 00000253
Figure 00000253

Figure 00000254
Figure 00000254

Figure 00000255
Figure 00000255

Figure 00000256
Figure 00000256

Figure 00000257
Figure 00000257

Figure 00000258
Figure 00000258

Figure 00000259
Figure 00000259

Figure 00000260
Figure 00000260

Figure 00000261
Figure 00000261

Figure 00000262
Figure 00000262

Figure 00000263
Figure 00000263

Figure 00000264
Figure 00000264

Figure 00000265
Figure 00000265

Figure 00000266
Figure 00000266

Figure 00000267
Figure 00000267

Figure 00000268
Figure 00000268

Figure 00000269
Figure 00000269

Figure 00000270
Figure 00000270

Figure 00000271
Figure 00000271

Figure 00000272
Figure 00000272

Figure 00000273
Figure 00000273

Figure 00000274
Figure 00000274

Figure 00000275
Figure 00000275

Figure 00000276
Figure 00000276

Figure 00000277
Figure 00000277

Figure 00000278
Figure 00000278

Figure 00000279
Figure 00000279

Figure 00000280
Figure 00000280

Figure 00000281
Figure 00000281

Figure 00000282
Figure 00000282

Figure 00000283
Figure 00000283

Figure 00000284
Figure 00000284

Figure 00000285
Figure 00000285

Таблица 2: LC-MS и ЯМР данныеTable 2: LC-MS and NMR data

Формы пиков ЯМР указаны по мере их появления в спектрах, возможные эффекты более высокого порядка не рассматривались.The shapes of the NMR peaks are indicated as they appear in the spectra; possible effects of a higher order were not considered.

Перечень ЯМР пиковList of NMR peaks

Данные 1H-ЯМР выбранных примеров записаны в виде списков сигналов 1H-ЯМР. Для каждого сигнала, перечислены δ-значение в ppm и интенсивность сигнала в круглых скобках. Между парами δ-значений и значений интенсивности стоят точка с запятой в качестве разделителей.1H-NMR data of selected examples are recorded as 1H-NMR signal lists. For each signal, the δ-value in ppm and signal strength are listed in parentheses. The pairs of δ-values and intensity values are separated by a semicolon as separators.

Пример списка сигналов имеет поэтому вид:An example of a list of signals is therefore:

δ1 (интенсивность1); δ2 (интенсивность2); …; δi (интенсивностьi); …; δn (интенсивностьn) илиδ 1 (intensity 1 ); δ 2 (intensity 2 ); …; δ i (intensity i ); …; δ n (intensity n ) or

δ1 (интенсивность1), δ2 (интенсивность2), …; δi (интенсивностьi), …, δn (интенсивностьn)δ 1 (intensity 1 ), δ 2 (intensity 2 ), …; δ i (intensity i ), …, δ n (intensity n )

Интенсивность узких сигналов коррелирует с высотой сигналов в печатном примере ЯМР-спектра в см и показывает реальные отношения интенсивностей сигналов. Из широких сигналов несколько пиков или середина сигнала и их относительная интенсивность в сравнении с наиболее интенсивным сигналом могут быть показаны.The intensity of the narrow signals correlates with the height of the signals in the printed example of the NMR spectrum in cm and shows the actual ratios of the signal intensities. From wide signals, several peaks or the middle of the signal and their relative intensity compared to the most intense signal can be displayed.

Для калибровки химического сдвига для спектров 1Н, мы использовали тетраметилсилан и/или химический сдвиг растворителя, используемого, в частности, в случае спектров, измеренных в ДМСО. Поэтому в списки сигналов ЯМР может входить пик тетраметилсилана, но не обязательно.To calibrate the chemical shift for the 1H spectra, we used tetramethylsilane and/or the chemical shift of the solvent used, in particular, in the case of spectra measured in DMSO. Therefore, the lists of NMR signals may include the peak of tetramethylsilane, but not necessarily.

Списки сигналов 1H-ЯМР аналогичны классическим 1Н-ЯМР и содержат поэтому, как правило, все пики, которые перечислены в классической ЯМР-интерпретации.The lists of 1H-NMR signals are similar to the classical 1H-NMR and therefore contain, as a rule, all the peaks that are listed in the classical NMR interpretation.

Кроме того, они могут показать аналогичные классическим 1H-ЯМР сигналам растворителей, стереоизомеров целевых соединений, которые также являются объектом настоящего изобретения, и/или пики примесей.In addition, they can show similar to classical 1H-NMR signals of solvents, stereoisomers of target compounds, which are also the subject of the present invention, and/or impurity peaks.

Для того, чтобы показать сигналы в дельта-диапазоне растворителей и/или воды, обычные пики растворителей, например, пики ДМСО в ДМСО-D6 и пик воды показаны в наших списках сигналов 1H-ЯМР и имеют, как правило, в среднем высокую интенсивность.In order to show signals in the delta range of solvents and/or water, conventional solvent peaks, e.g. DMSO peaks in DMSO-D 6 and water peak are shown in our 1H-NMR signal lists and are typically of high intensity on average. .

Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой >90%).Peaks of stereoisomers of the target compounds and/or peaks of impurities usually have an average lower intensity than the peaks of the target compounds (for example, >90% purity).

Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью "отпечатков пальцев побочных продуктов".Such stereoisomers and/or impurities may be typical of a particular production process. Therefore, their peaks can help identify the reproducibility of our production process using "by-product fingerprints".

Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H-ЯМР.An expert who calculates target compound peaks using known methods (MestreC, ACD modeling, but also from empirically estimated averages) can highlight the target compound peaks, if necessary, using additional intensity filters. Such a selection will be similar to the corresponding peak of the classical 1H-NMR interpretation.

Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" в Research Disclosure Database Number 564025.Further details of the description of NMR peak list data can be found in "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" in Research Disclosure Database Number 564025.

Figure 00000286
Figure 00000286

Figure 00000287
Figure 00000287

Figure 00000288
Figure 00000288

Figure 00000289
Figure 00000289

Figure 00000290
Figure 00000290

Figure 00000291
Figure 00000291

Figure 00000292
Figure 00000292

Figure 00000293
Figure 00000293

Figure 00000294
Figure 00000294

Figure 00000295
Figure 00000295

Figure 00000296
Figure 00000296

Figure 00000297
Figure 00000297

Figure 00000298
Figure 00000298

Figure 00000299
Figure 00000299

Figure 00000300
Figure 00000300

Figure 00000301
Figure 00000301

Figure 00000302
Figure 00000302

Figure 00000303
Figure 00000303

Figure 00000304
Figure 00000304

Figure 00000305
Figure 00000305

Figure 00000306
Figure 00000306

Figure 00000307
Figure 00000307

Figure 00000308
Figure 00000308

Figure 00000309
Figure 00000309

Figure 00000310
Figure 00000310

Figure 00000311
Figure 00000311

Figure 00000312
Figure 00000312

Figure 00000313
Figure 00000313

Figure 00000314
Figure 00000314

Figure 00000315
Figure 00000315

Figure 00000316
Figure 00000316

Figure 00000317
Figure 00000317

Figure 00000318
Figure 00000318

Figure 00000319
Figure 00000319

Figure 00000320
Figure 00000320

Figure 00000321
Figure 00000321

Figure 00000322
Figure 00000322

Figure 00000323
Figure 00000323

Figure 00000324
Figure 00000324

Figure 00000325
Figure 00000325

Figure 00000326
Figure 00000326

Figure 00000327
Figure 00000327

Figure 00000328
Figure 00000328

Figure 00000329
Figure 00000329

Figure 00000330
Figure 00000330

Figure 00000331
Figure 00000331

Figure 00000332
Figure 00000332

Figure 00000333
Figure 00000333

Figure 00000334
Figure 00000334

Figure 00000335
Figure 00000335

Figure 00000336
Figure 00000336

Figure 00000337
Figure 00000337

Figure 00000338
Figure 00000338

Figure 00000339
Figure 00000339

Figure 00000340
Figure 00000340

Figure 00000341
Figure 00000341

Figure 00000342
Figure 00000342

Figure 00000343
Figure 00000343

Figure 00000344
Figure 00000344

Figure 00000345
Figure 00000345

Figure 00000346
Figure 00000346

Figure 00000347
Figure 00000347

Figure 00000348
Figure 00000348

Figure 00000349
Figure 00000349

Figure 00000350
Figure 00000350

Figure 00000351
Figure 00000351

Figure 00000352
Figure 00000352

Figure 00000353
Figure 00000353

Figure 00000354
Figure 00000354

Figure 00000355
Figure 00000355

Figure 00000356
Figure 00000356

Figure 00000357
Figure 00000357

Figure 00000358
Figure 00000358

Figure 00000359
Figure 00000359

Figure 00000360
Figure 00000360

Figure 00000361
Figure 00000361

Figure 00000362
Figure 00000362

Figure 00000363
Figure 00000363

Figure 00000364
Figure 00000364

Figure 00000365
Figure 00000365

Figure 00000366
Figure 00000366

Figure 00000367
Figure 00000367

Figure 00000368
Figure 00000368

Figure 00000369
Figure 00000369

Figure 00000370
Figure 00000370

Figure 00000371
Figure 00000371

Figure 00000372
Figure 00000372

Figure 00000373
Figure 00000373

Figure 00000374
Figure 00000374

Figure 00000375
Figure 00000375

Figure 00000376
Figure 00000376

Figure 00000377
Figure 00000377

Figure 00000378
Figure 00000378

Figure 00000379
Figure 00000379

Figure 00000380
Figure 00000380

Figure 00000381
Figure 00000381

Figure 00000382
Figure 00000382

Figure 00000383
Figure 00000383

Figure 00000384
Figure 00000384

Figure 00000385
Figure 00000385

Figure 00000386
Figure 00000386

Figure 00000387
Figure 00000387

Figure 00000388
Figure 00000388

Figure 00000389
Figure 00000389

Figure 00000390
Figure 00000390

Figure 00000391
Figure 00000391

Figure 00000392
Figure 00000392

Figure 00000393
Figure 00000393

Figure 00000394
Figure 00000394

Figure 00000395
Figure 00000395

Figure 00000396
Figure 00000396

Figure 00000397
Figure 00000397

Figure 00000398
Figure 00000398

Figure 00000399
Figure 00000399

Figure 00000400
Figure 00000400

Figure 00000401
Figure 00000401

Figure 00000402
Figure 00000402

Figure 00000403
Figure 00000403

Figure 00000404
Figure 00000404

Figure 00000405
Figure 00000405

Figure 00000406
Figure 00000406

Figure 00000407
Figure 00000407

Figure 00000408
Figure 00000408

Figure 00000409
Figure 00000409

Figure 00000410
Figure 00000410

Figure 00000411
Figure 00000411

Figure 00000412
Figure 00000412

Figure 00000413
Figure 00000413

Figure 00000414
Figure 00000414

Figure 00000415
Figure 00000415

Figure 00000416
Figure 00000416

Figure 00000417
Figure 00000417

Figure 00000418
Figure 00000418

Figure 00000419
Figure 00000419

Figure 00000420
Figure 00000420

Figure 00000421
Figure 00000421

Figure 00000422
Figure 00000422

Figure 00000423
Figure 00000423

Figure 00000424
Figure 00000424

Figure 00000425
Figure 00000425

Figure 00000426
Figure 00000426

Figure 00000427
Figure 00000427

Figure 00000428
Figure 00000428

Figure 00000429
Figure 00000429

Figure 00000430
Figure 00000430

Таблицы 3a-3e: промежуточные соединенияTables 3a-3e: Intermediates

Таблица 3aTable 3a

Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000431
Figure 00000432

Таблица 3bTable 3b

Figure 00000433
Figure 00000433

Figure 00000434
Figure 00000434

Таблица 3cTable 3c

Figure 00000435
Figure 00000435

Figure 00000436
Figure 00000436

Таблица 3dtable 3d

Figure 00000437
Figure 00000437

Figure 00000438
Figure 00000438

Figure 00000439
Figure 00000439

Таблица 3eTable 3e

Figure 00000440
Figure 00000440

Figure 00000441
Figure 00000441

Figure 00000442
Figure 00000442

Figure 00000443
Figure 00000443

Figure 00000444
Figure 00000444

Figure 00000445
Figure 00000445

Figure 00000446
Figure 00000446

Экспериментальная часть - биологические анализыExperimental part - biological analyzes

Примеры тестировали в отдельных биологических анализах один или более раз.Examples were tested in separate biological assays one or more times.

При тестировании более одного раза данные сообщаются как средние значения, и как медианные значения, гдеWhen tested more than once, data are reported as mean values and as median values, where

Figure 00000447
среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенное на количество повторений тестирования, и
Figure 00000447
the mean, also called the arithmetic mean, is the sum of the values obtained divided by the number of iterations of the test, and

Figure 00000448
медианное значение представляет собой среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, медианным является среднее значение. Если число значений в наборе данных четное, медианное значение является средним арифметическим для двух средних значений.
Figure 00000448
The median value is the average of a group of values when ranked in ascending or descending order. If the number of values in the dataset is odd, the median is the mean. If the number of values in the dataset is even, the median is the average of the two averages.

Примеры были синтезированы один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют в виде средних значений или медианных значений, вычисленных с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более синтетических партий.The examples were synthesized one or more times. When synthesizing more than once, biological assay data are reported as mean values or median values calculated using datasets obtained from testing one or more synthetic batches.

in vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих значения:in vitro activity of the compounds according to the present invention can be demonstrated in the following values:

In vitro анализ 1: C. elegans Slo-1a - действие в отношении рекомбинантной клеточной линии C. elegansIn vitro assay 1: C. elegans Slo-1a - action against recombinant C. elegans cell line

Получение стабильной клеточной линии C. elegans CHOObtaining a stable cell line C. elegans CHO

CHO клеточную линию получили из ATCC, код ATCC CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК, чтобы экспрессировать C. elegans Slo-1a (номер доступа AAL28102) Клетки CHO пассировали до 40% конфлюэнции перед добавлением трансфекционного раствора в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкмл OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 мкмл (=6 мкмг) плазмидной ДНК, содержащей ген C. elegans Slo 1 и 9 мкмл FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), и его добавили к клеткам перед инкубацией в течение 48 часов при 37°C, 5% CO2. Трансфекционную среду заменили на среду отбора, которая содержала дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131), и клетки высеяли в 384-луночный планшет (300 клеток/лунка). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки были протестированы с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr.: R8034) на экспрессии K+ канала. Клоны положительных клеток очищали методом ограниченного разбавления. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночном планшете (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это создает конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую C. elegans Slo-1a.The CHO cell line was obtained from ATCC, ATCC code CRL-9096. For transfection of plasmid DNA to express C. elegans Slo-1a (accession number AAL28102) CHO cells were passaged to 40% confluence before adding the transfection solution to the cell culture. The transfection solution included 300 µl OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 µl (=6 µm) plasmid DNA containing the C. elegans Slo 1 gene, and 9 µl FugeneHD (Promega, Nr.: E2311) and added to cells before incubation for 48 hours at 37°C, 5% CO 2 . The transfection medium was changed to selection medium which contained additional G418 (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) and the cells were plated in a 384-well plate (300 cells/well). A few weeks later, the remaining surviving cells were tested with voltage sensitive dye (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr.: R8034) for K+ channel expression. Clones of positive cells were purified by limited dilution. To do this, the clone with the highest and most reliable signal in the voltage sensitive dye assay was further subcloned (incubated) in a 384-well plate (0.7 cells/well) to obtain clonal purity. This creates the final stable CHO cell line expressing C. elegans Slo-1a.

Условия клеточной культурыCell Culture Conditions

Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), с добавкой 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131). Клетки отделяли с использованием Accutase (Sigma, Nr.: A6964).Cells were cultured at 37°C and 5% CO 2 in MEMalpha with Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), supplemented with 10% (v/v) heat-inactivated fetal bovine serum (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). Cells were separated using Accutase (Sigma, Nr.: A6964).

Измерения мембранного потенциалаMembrane potential measurements

Лабораторное тестирование соединений проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 клеток/лунка высеевали на 384-луночные MTP и культивировали в течение 20-24 часов при 37°C и 5% CO2. После удаления клеточной культуральной среды клетки промывали один раз тиродом (150 мМ NaCl, 0.3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, pH 7.4), а затем загружали чувствительный к напряжению краситель набора Membrane Potential Assay, разбавленный в тироде в течение 1 часа при комнатной температуре.Laboratory testing of compounds was performed on 384-well microtiter plates (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 cells/well were seeded on 384-well MTP and cultured for 20-24 hours at 37°C and 5% CO 2 . After removing the cell culture medium, the cells were washed once with thyrode (150 mM NaCl, 0.3 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 0.8 mM NaH 2 PO 4 , 5 mM glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4), and then the voltage-sensitive Membrane Potential Assay dye diluted in tyrode for 1 hour at room temperature was loaded.

После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, ЕмМ. 565-625 нм) тестируемые соединения добавили с последующим добавлением KCl тирода (конечная концентрация анализа: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, pH 7.4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.After starting fluorescence measurement using FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, EmM. 565-625 nm), test compounds were added followed by KCl tyrode (final assay concentration: 70 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 0.8 mM NaH 2 PO 4 , 5 mM glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4, including voltage sensitive dye). The measurement was completed after 7 minutes.

СтатистикаStatistics

Данные оценивались с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подгонки кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) и сообщаются как отрицательный десятичный логарифм (pE50).Data were evaluated using ActivityBase XLfit software (IDBS) to fit the curve and calculate the half-maximal effective concentration (EC 50 ) and are reported as negative logarithm (pE50).

Для следующих примеров, pE50>5,3-6,5 было обнаружено для: 27, 28, 85, 87, 88, 109, 131, 182, 183, 243, 345, 361, 363, 402, 424, 440, 510, 511, 521, 534, 547, 555, 580, 592, 599, 656.For the following examples, pE 50 >5.3-6.5 was found for: 27, 28, 85, 87, 88, 109, 131, 182, 183, 243, 345, 361, 363, 402, 424, 440, 510, 511, 521, 534, 547, 555, 580, 592, 599, 656.

Для следующих примеров, pE50>6,5-7,5 было обнаружено для: 1, 62, 68, 69, 71, 95, 114, 120, 122, 125, 129, 136, 148, 185, 216, 230, 241, 242, 246, 264, 276, 289, 299, 324, 346, 354, 372, 379, 389, 390, 399, 401, 424, 432, 439, 456, 459, 474, 512, 513, 514, 519, 546, 560, 568, 578, 581, 584, 625, 632, 634, 654, 665.For the following examples, pE 50 >6.5-7.5 was found for: 1, 62, 68, 69, 71, 95, 114, 120, 122, 125, 129, 136, 148, 185, 216, 230, 241, 242, 246, 264, 276, 289, 299, 324, 346, 354, 372, 379, 389, 390, 399, 401, 424, 432, 439, 456, 459, 474, 512, 513, 514, 519, 546, 560, 568, 578, 581, 584, 625, 632, 634, 654, 665.

Для следующих примеров, pE50>7,5-8,5 было обнаружено для: 2, 3, 4, 5, 6, 23, 55, 58, 63, 64, 65, 66, 73, 74, 90, 93, 98, 102, 110, 117, 119, 124, 127, 128, 144, 145, 147, 150, 152, 154, 158, 159, 163, 173, 180, 188, 195, 196, 203, 204, 212, 213, 218, 219, 224, 229, 231, 232, 236, 245, 252, 253, 255, 257, 258, 259, 263, 266, 268, 269, 270, 273, 280, 284, 287, 288, 291, 295, 297, 301, 304, 308, 311, 312, 317, 319, 320, 321, 323, 325, 342, 343, 344, 348, 360, 370, 375, 378, 380, 381, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 393, 394, 397, 403, 405, 412, 429, 433, 434, 443, 447, 454, 457, 458, 460, 461, 463, 464, 466, 471, 472, 473, 475, 476, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 493, 494, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 507, 508, 509, 515, 517, 518, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 535, 536, 537, 538, 541, 545, 550, 551, 559, 561, 562, 563, 566, 567, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 577, 579, 585, 590, 593, 595, 597, 602, 615, 619, 620, 621, 622, 623, 626, 630, 633, 635, 640, 643, 661.For the following examples, pE 50 >7.5-8.5 was found for: 2, 3, 4, 5, 6, 23, 55, 58, 63, 64, 65, 66, 73, 74, 90, 93, 98, 102, 110, 117, 119, 124, 127, 128, 144, 145, 147, 150, 152, 154, 158, 159, 163, 173, 180, 188, 195, 196, 203, 204, 212, 213, 218, 219, 224, 229, 231, 232, 236, 245, 252, 253, 255, 257, 258, 259, 263, 266, 268, 269, 270, 273, 280, 284, 287, 288, 291, 295, 297, 301, 304, 308, 311, 312, 317, 319, 320, 321, 323, 325, 342, 343, 344, 348, 360, 370, 375, 378, 380, 381, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 393, 394, 397, 403, 405, 412, 429, 433, 434, 443, 447, 454, 457, 458, 460, 461, 463, 464, 466, 471 472, 473, 475, 476, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 493, 494, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 507, 508, 509, 515, 517, 518, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 535, 536, 537, 538, 541, 545, 550, 551, 559, 561, 562, 563, 566, 567, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 577, 579, 585, 590, 593, 595, 597, 602, 615, 619, 620, 621, 622, 623, 626, 630, 633, 635, 640, 64 3,661.

Для следующих примеров, pE50>8,5 было обнаружено для: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 60, 61, 70, 72, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 89, 100, 101, 108, 112, 115, 121, 130, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 146, 151, 153, 155, 156, 157, 160, 161, 162, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 184, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 197, 200, 201, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 214, 215, 217, 220, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 244, 247, 248, 249, 250, 251, 254, 256, 260, 261, 262, 265, 267, 271, 272, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 290, 292, 293, 294, 296, 298, 300, 302, 305, 307, 309, 310, 313, 314, 315, 316, 318, 322, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 338, 339, 340, 341, 349, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 362, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 371, 373, 374, 376, 377, 382, 387, 388, 395, 396, 398, 400, 404, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 441, 442, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 455, 462, 465, 467, 468, 469, 470, 477, 478, 479, 485, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 496, 497, 498, 504, 505, 506, 516, 517, 520, 539, 540, 542, 543, 544, 548, 549, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 564, 565, 576, 582, 583, 586, 587, 588, 589, 591, 594, 596, 598, 600, 601, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 616, 617, 618, 624, 627, 628, 629, 631, 636, 637, 638, 639, 641, 642, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 659, 660, 662, 663, 664, 666.For the following examples, pE 50 >8.5 was found for: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 60, 61, 70, 72, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 89, 100, 101, 108, 112, 115, 121, 130, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 146, 151, 153, 155, 156, 157, 160, 161, 162, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 184, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 197, 200, 201, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 214, 215, 217, 220, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 244, 247, 248, 249, 250, 251, 254, 256, 260, 261, 262, 265, 267, 271, 272, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 290, 292, 293, 294, 296, 298, 300, 302, 305, 307, 309, 310, 313, 314, 315, 316, 318, 322, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 338, 339, 340, 341, 349, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 362, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 371, 373, 374, 376, 377, 382, 387, 388, 395, 396, 398, 400, 404, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 441, 442, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 455, 462, 465, 467, 468, 469, 470, 477, 478, 479, 485, 487, 488, 489, 490 491 492 496 497 498 504 505 506 516 517 520 539 540 542 543 544 548 549 552 553 554 556 557 558 564 565 576 582 583 586 587 588 589 591 594 596 598 600 601 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613, 614, 616, 617, 618, 624, 627, 628, 629, 631, 636, 637, 638, 639, 641, 642, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 659, 660, 662, 663, 664, 666.

In vitro анализ 2: Nippostrongylus brasiliensis (NIPOBR)In Vitro Assay 2: Nippostrongylus brasiliensis (NIPOBR)

Взрослые Nippostrongylus brasiliensis промыли солевым буфером, содержащим 100 Ед/мл пенициллина, 0.1 мг/мл стрептомицина и 2.5 мкмкг/мл амфотерицина B. Тестируемые соединения растворили в DMSO, и червеобразных животных инкубировали в среде при конечной концентрации 10 мкмкг/мл (10 частей на миллион) соответственно 1 мкг/мл (1 частей на миллион). Аликвоту среды использовали для определения активности ацетилхолинэстеразы по сравнению с отрицательным контролем. Принцип измерения ацетилхолинэстеразы как показания для антигельминтной активности был описан в Rapson et al (1986) и Rapson et al (1987).Nippostrongylus brasiliensis adults were washed with saline buffer containing 100 U/mL penicillin, 0.1 mg/mL streptomycin, and 2.5 µkg/mL amphotericin B. Test compounds were dissolved in DMSO and the worms were incubated in medium at a final concentration of 10 µkg/mL (10 parts per ppm) respectively 1 µg/ml (1 ppm). An aliquot of the medium was used to determine the activity of acetylcholinesterase compared to the negative control. The principle of measuring acetylcholinesterase as an indication for anthelmintic activity has been described in Rapson et al (1986) and Rapson et al (1987).

Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 10 мкг/мл: 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 87, 89, 95, 100, 101, 104, 108, 112, 115, 116, 119, 122, 123, 127, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 349, 362, 363, 364, 373, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 620, 623, 630.For the following examples, activity (reduction of AChE compared to negative control) was over 80% at 10 µg/mL: 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 87, 89, 95, 100, 101, 104, 108, 112, 115, 116, 119, 122, 123, 127, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 349, 362, 363, 364, 373, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 620, 623, 630.

Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 1 мкг/мл: 8, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 60, 61, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 92, 93, 95, 100, 101, 108, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 142, 143, 144, 146, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 176, 178, 181, 182, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 197, 198, 200, 201, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 217, 218, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 247, 249, 250, 251, 254, 256, 257, 260, 261, 262, 263, 265, 266, 268, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 301, 302, 307, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 318, 319, 321, 322, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 347, 349, 350, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 364, 365, 367, 369, 370, 373, 374, 375, 377, 382, 384, 385, 386, 388, 392, 394, 395, 396, 397, 400, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 441, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 458, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 476, 477, 478, 479, 482, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 516, 517, 520, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 535, 536, 537, 538, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 581, 582, 583, 585, 586, 587, 588, 590, 594, 596, 597, 598, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 620, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 660.For the following examples, activity (reduction of AChE compared to negative control) was over 80% at 1 µg/mL: 8, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 60, 61, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 92, 93, 95, 100, 101, 108, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 142, 143, 144, 146, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 176, 178, 181, 182, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 197, 198, 200, 201, 203, 204, 205, 206, 207, 208 209, 210, 211, 212, 214, 215, 217, 218, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 247, 249, 250, 251, 254, 256, 257, 260, 261, 262, 263, 265, 266, 268, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 27 9, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 301, 302, 307, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 318, 319, 321, 322, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 347, 349, 350, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 364, 365, 367, 369, 370, 373, 374, 375, 377, 382, 384, 385, 386, 388, 392, 394, 395, 396, 397, 400, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 441, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 458, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 476, 477, 478, 479, 482, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492, 495, 496, 497 498 499 500 501 504 505 506 507 508 509 516 517 520 527 528 529 530 531 532 533 535 536 537 538 540, 541, 542, 543, 544, 545, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 569, 570, 571, 57 2, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 581, 582, 583, 585, 586, 587, 588, 590, 594, 596, 597, 598, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 620, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 660.

In vitro анализ 3: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)In vitro assay 3: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)

≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, которые были свеже очищены от крови, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae that had been freshly purged of blood was added to the wells of a microtiter plate containing growth medium and test compound in DMSO. Compounds were tested in a concentration-dependency analysis in duplicate. Larvae exposed to DMSO but not to test compounds were used as negative controls. Larvae were evaluated after 72 hours of incubation with the compound. Efficacy was defined as the reduction in motility compared to the negative control. Based on evaluation of a wide range of concentrations, concentration-response curves as well as EC 50 -values were calculated.

Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 61, 64, 65, 69, 73, 74, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 101, 103, 108, 111, 112, 115, 117, 119, 124, 125, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194, 196, 197, 200, 201, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 244, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 290, 292, 293, 296, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 317, 319, 322, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 340, 341, 342, 344, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 373, 374, 375, 376, 377, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 388, 390, 391, 392, 394, 395, 396, 400, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 482, 483, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492, 493, 495, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 516, 517, 521, 522, 523, 524, 525, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 581, 582, 583, 584, 586, 587, 588, 589, 590, 591,594, 596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 660.For the following examples, EC 50 was <0.1 ppm: 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 61, 64, 65, 69, 73, 74, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 101, 103, 108, 111, 112, 115, 117, 119, 124, 125, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 185 186 187 188 189 190 191 192 194 196 197 200 201 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 214 215 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 244, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 290 , 292, 293, 296, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 317, 319, 322, 326, 327, 329, 330, 331 , 332, 333, 334, 338, 339, 340, 340, 341, 342, 344, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 364, 365, 366, 367 , 368, 369, 373, 374, 375, 376, 377, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 388, 390, 391, 392, 394, 395, 396, 400, 403, 404, 405, 406 , 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 433, 434, 435 , 436, 437, 438, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463 , 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 482, 483, 485, 486, 487, 488, 490, 491 , 492, 493, 495, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 516, 517, 521, 522, 523, 524, 525, 527, 528, 529 , 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557 , 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 581, 582, 583 , 584, 586, 587, 588, 589, 590, 591.594, 596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 613 , 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 645, 646, 647 , 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 660.

Для следующих примеров EC50 составляла <1 частей на миллион: 3, 11, 19, 49, 55, 62, 63, 66, 67, 70, 71, 72, 75, 86, 90, 93, 94, 95, 99-1, 100, 102, 104, 105, 116, 135, 136, 137, 148, 182, 183, 184, 193, 195, 199, 213, 216, 230, 241, 242, 243, 245, 246, 252, 254, 263, 282, 288, 289, 291, 292, 294, 295, 299, 316, 320, 321, 323, 325, 343, 345, 348, 354, 361, 370, 371, 372, 373, 378, 379, 380, 401, 416, 424, 440, 456, 580, 585, 621, 630, 654.For the following examples, EC 50 was <1 ppm: 3, 11, 19, 49, 55, 62, 63, 66, 67, 70, 71, 72, 75, 86, 90, 93, 94, 95, 99- 1, 100, 102, 104, 105, 116, 135, 136, 137, 148, 182, 183, 184, 193, 195, 199, 213, 216, 230, 241, 242, 243, 245, 246, 252, 254, 263, 282, 288, 289, 291, 292, 294, 295, 299, 316, 320, 321, 323, 325, 343, 345, 348, 354, 361, 370, 371, 372, 373, 378, 379, 380, 401, 416, 424, 440, 456, 580, 585, 621, 630, 654.

Для следующих примеров EC50 составляла <10 частей на миллион: 2, 9, 13, 14, 18, 20, 21, 27, 28, 59, 67, 68, 78, 87, 88, 91, 92, 96, 99-2, 106, 113, 114, 118, 120, 122, 123, 126, 131, 149, 198, 202, 264, 284, 285, 286, 287, 288, 301, 302, 318, 324, 328, 335, 336, 337, 346, 347, 349, 363, 387, 389, 393, 397, 398, 399, 402, 412, 432, 439, 481, 484, 485, 489, 491, 492, 494, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 526, 534, 535, 555, 595, 599, 625, 631, 637, 640, 643, 644, 656, 659.For the following examples, EC 50 was <10 ppm: 2, 9, 13, 14, 18, 20, 21, 27, 28, 59, 67, 68, 78, 87, 88, 91, 92, 96, 99- 2, 106, 113, 114, 118, 120, 122, 123, 126, 131, 149, 198, 202, 264, 284, 285, 286, 287, 288, 301, 302, 318, 324, 328, 335, 336, 337, 346, 347, 349, 363, 387, 389, 393, 397, 398, 399, 402, 412, 432, 439, 481, 484, 485, 489, 491, 492, 494, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 526, 534, 535, 555, 595, 599, 625, 631, 637, 640, 643, 644, 656, 659.

In vitro анализ 4: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)In vitro assay 4: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)

10 личинок третьей стадии Dirofilaria immitis, которые только выделили из их вектора (промежуточный хозяин), добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. В течение этих 72 часов инкубации большинство личинок отрицательного контроля перешли в личинки четвертой стадии. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.10 third stage larvae of Dirofilaria immitis, which had just been isolated from their vector (intermediate host), were added to the wells of a microtiter plate containing growth medium and test compound in DMSO. Compounds were tested in a concentration-dependency analysis in duplicate. Larvae exposed to DMSO but not to test compounds were used as negative controls. Larvae were evaluated after 72 hours of incubation with the compound. During these 72 hours of incubation, most of the negative control larvae progressed to fourth instar larvae. Efficacy was defined as the reduction in motility compared to the negative control. Based on the assessment of a wide range of concentrations, concentration-response curves as well as EC50 values were calculated.

Для следующих примеров EC50<0.1 части на миллион: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82, 83, 89, 101, 108, 112, 117, 119, 124, 125, 127, 130, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 186, 190, 191, 192, 194, 196, 197, 200, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 217, 218, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 265, 267, 268, 271, 272, 275, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 290, 300, 304, 309, 310, 313, 314, 315, 319, 322, 326, 327, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 365, 366, 367, 374, 376, 377, 382, 384, 385, 386, 388, 390, 392, 394, 395, 396, 400, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 429, 430, 431, 433, 434, 436, 437, 438, 441, 442, 443, 444, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 457, 462, 463, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 476, 477, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492, 493, 495, 496, 497, 498, 499, 504, 505, 506, 507, 516, 517, 523, 525, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 559, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 570, 571, 572, 573, 575, 576, 577, 578, 579, 582, 583, 584, 587, 589, 590, 591, 596, 597, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 628, 629, 635, 638, 660.For the following examples EC 50 <0.1 ppm: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30 , 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 , 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82, 83, 89, 101, 108, 112, 117, 119 , 124, 125, 127, 130, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160 , 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 186, 190, 191, 192, 194, 196 , 197, 200, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 217, 218, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228 , 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 265 , 267, 268, 271, 272, 275, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 290, 300, 304, 309, 310, 313, 314, 315, 319, 322, 326, 327, 330, 331 , 332, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 3 50, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 365, 366, 367, 374, 376, 377, 382, 384, 385, 386, 388, 390, 392, 394, 395 396 400 403 404 405 406 407 408 409 410 411 413 414 415 417 418 419 420 421 422 423 425 426 427 429, 430, 431, 433, 434, 436, 437, 438, 441, 442, 443, 444, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 457, 462, 463, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 476, 477, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492, 493, 495, 496, 497, 498, 499, 504, 505, 506, 507, 516, 517, 523, 525, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 559, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 570, 571, 572, 573, 575, 576, 577 578 579 582 583 584 587 589 590 591 596 597 600 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614, 615, 617, 618, 619, 628, 629, 635, 638, 660.

Для следующих примеров EC50<1 части на миллион: 1, 2, 3, 14, 20, 54, 80, 115, 150, 201, 244, 266, 364, 373.For the following examples, EC 50 <1 ppm: 1, 2, 3, 14, 20, 54, 80, 115, 150, 201, 244, 266, 364, 373.

Для следующих примеров EC50<10 частей на миллион: 133, 187For the following examples EC 50 <10 ppm: 133, 187

In vitro анализ 5: Litomosoides sigmodontis (LTMOSI L3)In Vitro Assay 5: Litomosoides sigmodontis (LTMOSI L3)

10 личинок третьей стадии Litomosoides sigmodontis, которые только выделили из плевральной полости инфицированного грызуна, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в ДМСО. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию ДМСО, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.10 third-stage larvae of Litomosoides sigmodontis, which had just been isolated from the pleural cavity of an infected rodent, were added to the wells of a microtiter plate containing growth medium and test compound in DMSO. Compounds were tested in a concentration-dependency analysis in duplicate. Larvae exposed to DMSO but not to test compounds were used as negative controls. Larvae were evaluated after 72 hours of incubation with the compound. Efficacy was defined as the reduction in motility compared to the negative control. Based on the assessment of a wide range of concentrations, concentration-response curves as well as EC50 values were calculated.

Для следующих примеров EC50<0.1 части на миллион: 8, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 45, 46, 48, 52, 53, 54, 74, 76, 77, 112, 133, 134, 141, 143, 339, 341, 350, 376, 382, 384, 385, 386, 394, 395, 396.For the following examples EC 50 <0.1 ppm: 8, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 32, 33, 34, 35 , 36, 37, 45, 46, 48, 52, 53, 54, 74, 76, 77, 112, 133, 134, 141, 143, 339, 341, 350, 376, 382, 384, 385, 386, 394 , 395, 396.

Для следующих примеров EC50<1 части на миллион: 3, 15, 44, 73, 373.For the following examples, EC 50 <1 ppm: 3, 15, 44, 73, 373.

In vitro анализ 6: Cooperia curticei (COOPCU L3)In Vitro Assay 6: Cooperia curticei (COOPCU L3)

Растворитель: диметилсульфоксидSolvent: dimethyl sulfoxide

Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью "раствора Рингера" до желаемой концентрации.To obtain a suitable formulation of the active compound, 10 mg of the active compound was dissolved in 0.5 ml of solvent and the concentrate was diluted with "Ringer's solution" to the desired concentration.

Около 40 личинок нематод (Cooperia curticei) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.About 40 nematode larvae (Cooperia curticei) were transferred to a test tube containing the compound solution.

Через 5 дней вычислили смертность личинок. 100% эффективность означает, что все личинки погибли; 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.After 5 days, the mortality of the larvae was calculated. 100% efficiency means that all larvae died; 0% efficiency means that no larvae died.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме применения 20 частей на миллион: 8, 9, 10, 13, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 33, 34, 36, 37, 45, 46, 52, 53, 57, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 139, 143, 150, 153, 155, 156, 157, 166, 167, 169, 170, 172, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 200, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 214, 215, 217, 218, 221, 222, 224, 226, 235, 236, 237, 247, 265, 266, 274, 280, 300, 309, 326, 327, 329, 332, 341, 350, 353, 356, 357, 359, 373, 377, 384, 385, 386, 395, 396, 407, 408, 410, 411, 415, 419, 420, 421, 426, 431, 438, 445, 449, 450, 451, 453, 454, 455, 464, 477, 479, 486, 487, 488, 496, 497, 504, 505, 506, 507, 516, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 541, 542, 545, 551, 554, 557, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 600, 603, 604, 605, 607, 608, 624, 628, 631, 637, 638, 639, 642, 647, 651, 652, 655, 657, 658, 659, 660.In this test, for example, the following compounds from the Preparation Examples showed a good activity of 100% at an application rate of 20 ppm: 8, 9, 10, 13, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 33, 34, 36, 37, 45, 46, 52, 53, 57, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 139, 143, 150, 153, 155, 156, 157, 166, 167, 169, 170, 172, 191 192 193 194 195 196 197 200 204 205 206 207 208 209 210 214 215 217 218 221 222 224 226 235 236 237 247 265 266 274 280 300 309 326 327 329 332 341 350 353 356 357 359 373 377 384 385 386 395 396 407, 408, 410, 411, 415, 419, 420, 421, 426, 431, 438, 445, 449, 450, 451, 453, 454, 455, 464, 477, 479, 486, 487, 488, 496, 497, 504, 505, 506, 507, 516, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 541, 542, 545, 551, 554, 557, 558, 562, 563 564 565 569 572 573 575 576 596 600 603 604 605 607 608 624 628 631 637 638 639 642 647 651 652 655 657, 658, 659, 660.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме применения 20 частей на миллион: 16, 31, 40, 48, 50, 54, 60, 80, 108, 125, 142, 152, 176, 178, 179, 191, 201, 203, 220, 223, 229, 240, 251, 257, 259, 260, 271, 275, 276, 281, 292, 314, 330, 331, 333, 338, 339, 358, 382, 400, 406, 435, 444, 446, 462, 465, 467, 469, 473, 476, 491, 500, 509, 540, 543, 548, 552, 553, 601, 602, 615, 640, 648.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 90% at an application rate of 20 ppm: 178 179 191 201 203 220 223 229 240 251 257 259 260 271 275 276 281 292 314 330 331 333 338 339 358 382, 400, 406, 435, 444, 446, 462, 465, 467, 469, 473, 476, 491, 500, 509, 540, 543, 548, 552, 553, 601, 602, 615, 640, 648.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме применения 20 частей на миллион: 15, 21, 30, 41, 42, 44, 47, 49, 51, 58, 65, 70, 75, 89, 135, 146, 154, 162, 163, 181, 211, 212, 228, 238, 239, 250, 272, 294, 298, 307, 310, 315, 318, 322, 328, 367, 394, 404, 409, 418, 424, 432, 460, 471, 482, 485, 490, 492, 495, 508, 556, 583, 587, 614, 650.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 80% at an application rate of 20 ppm: 15, 21, 30, 41, 42, 44, 47, 49, 51, 58, 65, 70, 75, 89, 135, 146, 154, 162, 163, 181, 211, 212, 228, 238, 239, 250, 272, 294, 298, 307, 310, 315, 318, 322, 328, 367, 394, 404, 409, 418, 424, 432, 460, 471, 482, 485, 490, 492, 495, 508, 556, 583, 587, 614, 650.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме применения 4 части на миллион: 8, 13, 17, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 36, 37, 45, 46, 52, 53, 57, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 143, 151, 153, 155, 167, 169, 170, 172, 192, 194, 195, 197, 200, 205, 207, 209, 210, 214, 215, 217, 222, 226, 237, 265, 266, 273,274, 300, 309, 327, 329, 332, 350, 353, 359, 373, 384, 385, 386, 395, 395, 396, 407, 408, 410, 411, 415, 420, 421, 426, 431, 438, 445, 449, 450, 451, 453, 455, 477, 479, 487, 488, 496, 497, 499, 504, 505, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 539, 541, 542, 545, 554, 557, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 600, 604, 607, 608, 628, 631, 637, 638, 639, 642, 647, 651, 652, 655, 657, 658, 659, 660.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed good activity of 100% at the application rate of 4 ppm: 8, 13, 17, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 36, 37, 45, 46, 52, 53, 57, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 143, 151, 153, 155, 167, 169, 170, 172, 192, 194, 195, 197, 200, 205, 207, 209 210 214 215 217 222 226 237 265 266 273.274 300 309 327 329 332 350 353 359 373 384 385 386 395 395 396, 407, 408, 410, 411, 415, 420, 421, 426, 431, 438, 445, 449, 450, 451, 453, 455, 477, 479, 487, 488, 496, 497, 499, 504, 505, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 539, 541, 542, 545, 554, 557, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 600, 604, 607, 608, 628, 631, 637, 638, 639, 642, 647, 651, 652, 655, 657, 658, 659, 660.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме применения 4 части на миллион: 9, 29, 31, 40, 54, 60, 125, 139, 142, 152, 156, 157, 166, 191, 193, 196, 208, 218, 221, 223, 229, 235, 236, 247, 271, 275, 292, 326, 330, 338, 341, 356, 357, 358, 419, 435, 446, 462, 464, 469, 476, 500, 506, 507, 540, 551, 552, 601, 603, 605, 648.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 90% at an application rate of 4 ppm: 191, 193, 196, 208, 218, 221, 223, 229, 235, 236, 247, 271, 275, 292, 326, 330, 338, 341, 356, 357, 358, 419, 435, 446, 462, 464, 469, 476, 500, 506, 507, 540, 551, 552, 601, 603, 605, 648.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме применения 4 части на миллион: 10, 16, 39, 42, 44, 47, 48, 50, 51, 58, 80, 108, 146, 163, 171, 178, 201, 203, 206, 211, 212, 224, 240, 258, 260, 280, 281, 286, 318, 333, 339, 400, 406, 409, 430, 437, 444, 465, 467, 486, 491, 508, 509, 516, 528, 537, 548, 583, 602, 614, 624, 640.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 80% at an application rate of 4 ppm: 10, 16, 39, 42, 44, 47, 48, 50, 51, 58, 80, 108, 146 163, 171, 178, 201, 203, 206, 211, 212, 224, 240, 258, 260, 280, 281, 286, 318, 333, 339, 400, 406, 409, 430, 437, 444, 465, 467, 486, 491, 508, 509, 516, 528, 537, 548, 583, 602, 614, 624, 640.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме применения 0.8 частей на миллион: 190, 549.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 80% at an application rate of 0.8 ppm: 190, 549.

In vitro анализ 7: Haemonchus contortus (HAEMCO L3)In Vitro Assay 7: Haemonchus contortus (HAEMCO L3)

Растворитель: диметилсульфоксидSolvent: dimethyl sulfoxide

Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью "Раствора Рингера" до желаемой концентрации.To obtain a suitable preparation of the active compound, 10 mg of the active compound was dissolved in 0.5 ml of solvent and the concentrate was diluted with "Ringer's solution" to the desired concentration.

Около 40 личинки красного желудочного червя (Haemonchus contortus) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.About 40 larvae of the red stomach worm (Haemonchus contortus) were transferred to a test tube containing the compound solution.

Через 5 дней вычисляли процент смертности личинок. 100% эффективность означает, что все личинки погибли, 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.After 5 days, the percentage of larval mortality was calculated. 100% efficiency means that all larvae died, 0% efficiency means that no larvae died.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме применения 20 частей на миллион: 8, 13, 15, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 33, 34, 36, 37, 46, 47, 48, 50, 52, 53, 57, 60, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 135, 139, 142, 143, 153, 155, 166, 167, 169, 170, 172, 192, 194, 197, 200, 205, 206, 207, 214, 215, 218, 221, 222, 224, 226, 235, 237, 247, 265, 266, 274, 275, 280, 300, 309, 312, 326, 329, 330, 331, 332, 350, 353, 359, 373, 377, 384, 385, 386, 395, 396, 407, 410, 411, 415, 450, 455, 477, 486, 487, 488, 496, 497, 504, 505, 506, 509, 528, 529, 530, 531, 533, 537, 538, 539, 541, 542, 545, 551, 552, 554, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 604, 605, 608, 628, 631, 637, 638, 647, 651, 652, 655, 658, 659, 660.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 100% at an application rate of 20 ppm: 8, 13, 15, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 33, 34, 36, 37, 46, 47, 48, 50, 52, 53, 57, 60, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 135, 139, 142, 143, 153, 155, 166, 167, 169, 170, 172, 192, 194, 197, 200, 205, 206, 207, 214, 215, 218, 221, 222, 224, 226, 235, 237, 247, 265, 266, 274, 275, 280, 300, 309, 312, 326, 329, 330, 331, 332, 350, 353, 359, 373, 377, 384, 385, 386, 395, 396, 407, 410, 411, 415, 450, 455, 477, 486, 487, 488 496 497 504 505 506 509 528 529 530 531 533 537 538 539 541 542 545 551 552 554 558 562 563 564 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 604, 605, 608, 628, 631, 637, 638, 647, 651, 652, 655, 658, 659, 660.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме применения 20 частей на миллион: 10, 31, 44, 45, 51, 74, 75, 136, 146, 150, 156, 179, 191, 203, 204, 209, 210, 217, 220, 223, 229, 236, 249, 250, 251, 258, 260, 271, 272, 327, 356, 357, 358, 400, 408, 421, 435, 438, 444, 445, 449, 451, 453, 460, 469, 476, 508, 532, 540, 548, 553, 557, 600, 602, 603, 615, 640, 642, 648, 657.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 90% at an application rate of 20 ppm: 203, 204, 209, 210, 217, 220, 223, 229, 236, 249, 250, 251, 258, 260, 271, 272, 327, 356, 357, 358, 400, 408, 421, 435, 438, 444, 445, 449, 451, 453, 460, 469, 476, 508, 532, 540, 548, 553, 557, 600, 602, 603, 615, 640, 642, 648, 657.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме применения 20 частей на миллион: 12, 16, 39, 40, 42, 70, 125, 137, 138, 152, 157, 176, 178, 180, 208, 257, 259, 273, 276, 281, 292, 307, 310, 333, 341, 388, 392, 394, 419, 420, 432, 434, 446, 464, 473, 479, 491, 499, 500, 507, 516, 535, 543, 619, 624, 645, 646, 650.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 80% at an application rate of 20 ppm: 180, 208, 257, 259, 273, 276, 281, 292, 307, 310, 333, 341, 388, 392, 394, 419, 420, 432, 434, 446, 464, 473, 479, 491, 499, 500, 507, 516, 535, 543, 619, 624, 645, 646, 650.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме применения 4 части на миллион: 8, 9, 13, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 34, 36, 37, 40, 46, 52, 57, 60, 76, 77, 81, 132, 133, 134, 139, 142, 143, 153, 155, 170, 192, 197, 200, 205, 214, 222, 237, 247, 265, 266, 274, 309, 330, 332, 339, 350, 359, 373, 384, 385, 386, 395, 410, 411, 455, 477, 488, 496, 497, 504, 509, 530, 531, 539, 541, 542, 545, 554, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 605, 608, 628, 631, 637, 639, 647, 651, 652, 655, 658, 659, 660.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed good activity of 100% at the application rate of 4 ppm: 8, 9, 13, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 34, 36, 37, 40, 46, 52, 57, 60, 76, 77, 81, 132, 133, 134, 139, 142, 143, 153, 155, 170, 192, 197, 200, 205, 214, 222, 237, 247, 265, 266, 274, 309, 330, 332, 339, 350, 359, 373, 384, 385, 386, 395, 410, 411, 455, 477, 488, 496, 497, 504, 509, 530, 531, 539, 541, 542, 545, 554, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 605, 608, 628, 631, 637, 639, 647, 651, 652, 655, 658, 659, 660.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме применения 4 части на миллион: 10, 15, 31, 33, 45, 47, 50, 83, 135, 146, 151, 166, 167, 169, 191, 194, 207, 209, 221, 226, 229, 235, 236, 271, 272, 275, 300, 326, 329, 353, 357, 358, 396, 400, 407, 408, 415, 421, 435, 436, 438, 445, 450, 451, 476, 487, 505, 508, 528, 529, 533, 536, 537, 540, 552, 600, 603, 604, 638, 640, 648.In this test, for example, the following compounds from the Preparation Examples showed good activity of 90% at 4 ppm application rate: 10, 15, 31, 33, 45, 47, 50, 83, 135, 146, 151, 166, 167 169, 191, 194, 207, 209, 221, 226, 229, 235, 236, 271, 272, 275, 300, 326, 329, 353, 357, 358, 396, 400, 407, 408, 415, 421, 435, 436, 438, 445, 450, 451, 476, 487, 505, 508, 528, 529, 533, 536, 537, 540, 552, 600, 603, 604, 638, 640, 648.

В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме применения 4 части на миллион: 42, 44, 48, 51, 53, 74, 75, 150, 156, 172, 195, 206, 210, 215, 217, 218, 223, 232, 260, 281, 307, 327, 341, 356, 377, 392, 394, 403, 419, 42, 426, 444, 449, 453, 469, 470, 471, 479, 486, 500, 506, 507, 551, 557, 642, 645, 650, 657.In this test, for example, the following compounds from the Preparation Examples showed good activity of 80% at 4 ppm application rate: 42, 44, 48, 51, 53, 74, 75, 150, 156, 172, 195, 206, 210, 215, 217, 218, 223, 232, 260, 281, 307, 327, 341, 356, 377, 392, 394, 403, 419, 42, 426, 444, 449, 453, 469, 470, 471, 479, 486, 500, 506, 507, 551, 557, 642, 645, 650, 657.

Примеры композицииComposition examples

Примерные композиции состояли из активного вещества в 10% Transcutol, 10% Cremophor EL и 80% изотоническом солевом растворе. Сначала активное вещество растворяли в Transcutol. После растворения в Transcutol добавляли Cremophor и изотонический солевой раствор. Эти композиции использовались в качестве рабочих композиций в следующем анализе in vivo.Exemplary compositions consisted of the active substance in 10% Transcutol, 10% Cremophor EL and 80% isotonic saline. First, the active substance was dissolved in Transcutol. After dissolution in Transcutol, Cremophor and isotonic saline were added. These compositions were used as working compositions in the following in vivo assay.

Примером композиции согласно настоящему изобретению является следующая примерная композиция F1. Активное вещество растворили в Transcutol с образованием сток-раствора A. Затем 0.100 мл этого сток-раствора A взяли, и 0.100 мл Cremophor EL и 0.800 мл изотонического солевого раствора добавили. Полученная жидкая композиция (пример композиции F1) имела объем 1 мл.An example of a composition according to the present invention is the following exemplary composition F1. The active substance was dissolved in Transcutol to form stock solution A. Then 0.100 ml of this stock solution A was taken and 0.100 ml of Cremophor EL and 0.800 ml of isotonic saline were added. The resulting liquid composition (Composition Example F1) had a volume of 1 ml.

Сток-раствор A:Stock Solution A:

4.0 мг соединения примера 8,4.0 mg of the compound of example 8,

0.100 мл Transcutol.0.100 ml Transcutol.

Пример композиции F1:F1 composition example:

0.100 мл сток-раствора A,0.100 ml stock solution A,

0.100 мл Cremophor EL, и0.100 ml Cremophor EL, and

0.800 мл изотонического солевого раствора.0.800 ml isotonic saline solution.

In vivo анализIn vivo analysis

Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / песчанкаHaemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / Gerbil

Песчанок, экспериментально зараженных Haemonchus и/или Trichostrongylus, обрабатывали один раз во время поздней препотентности. Тестируемые соединения получали в виде растворов или суспензий и применяли перорально или интраперитонеально. Для обоих применений использовалась одна и та же форма применения. Объем применения обычно составлял максимум 20 мл/кг. В качестве примера, песчанку с массой тела 40 г обрабатывали 0,200 мл композиции примера F1. Это соответствовало обработке 20 мг/кг массы тела.Gerbils experimentally infected with Haemonchus and/or Trichostrongylus were treated once during late prepotency. Test compounds were prepared as solutions or suspensions and administered orally or intraperitoneally. The same application form was used for both applications. The volume of application was usually a maximum of 20 ml/kg. As an example, a 40 g body weight gerbil was treated with 0.200 ml of the composition of Example F1. This corresponded to a treatment of 20 mg/kg body weight.

Эффективность определяли для каждой группы как уменьшение количества червей в желудке и тонкой кишке, соответственно, после вскрытия по сравнению с количеством червей в контрольной группе, инфицированной и получавшей плацебо.Efficacy was defined for each group as the reduction in the number of worms in the stomach and small intestine, respectively, after opening, compared with the number of worms in the control group infected and treated with placebo.

Следующие примеры были протестированы и имели активность ≥70% или выше при данной обработке:The following examples have been tested and have activity ≥70% or higher with this treatment:

Figure 00000449
Figure 00000449

Claims (154)

1. Соединение общей формулы (I):1. Compound of general formula (I):
Figure 00000450
,
Figure 00000450
, в которой:wherein: A выбран из группы, состоящей из:A is selected from the group consisting of:
Figure 00000451
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
,
Figure 00000455
Figure 00000456
, R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl, R2 выбран из группы, состоящей из:R 2 is selected from the group consisting of: водорода, хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2,hydrogen, chlorine, iodine, -C (O) -N (CH 3 ) 2 , -NR12R13;-NR 12 R 13 ; -OR14;-OR 14 ; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ; метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, этенила, пропенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, этокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метокси, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, ethenyl, propenyl, each optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halo, -OH, cyano, ethoxy-C(O)-, -C (O)-NH 2 , methoxy, N(CH 3 ) 2 , N(CH 3 )(C(O)CH 3 ); and моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, dihydro-2H-pyran, 1,2-oxazolidine, morpholine , thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydroindole, 1,3-dihydroisoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane , 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, imidazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, pyridine, dihydropyridine, pyrimidine, tetrahydropyrimidine, each of which is optionally substituted with 1, 2 substituents independently selected from the group, consisting of fluorine, -OH, oxo, -COOH, methoxy-C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , methyl, methyl -C(O)-, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine, R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl, R4 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси и NH2,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and NH 2 , R5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила и метокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl and methoxy, R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of: водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;hydrogen, -NH(-C(O)-methyl), methoxy; метила, этила, пропила, изопропила, бутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, -NH2, NMe2, SO2-метила и (EtO)2P(=O)-;methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy-C(O)- , ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH2, -NH-C(O)-methyl, methyl, methoxy, -NH2, NMe2, SO2-methyl and (EtO)2P(=O)-; гетероциклилметила, гетероциклилэтила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, морфолина, пиразола, имидазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;heterocyclylmethyl, heterocyclylethyl, wherein the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, morpholine, pyrazole, imidazole, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH , oxo and methyl; фенила;phenyl; 2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and моноциклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола;a monocyclic heterocycle selected from the group of oxetane, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole; R14 выбран из группы, состоящей из:R 14 is selected from the group consisting of: метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; and моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,a monocyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine and tetrahydropyran, R15 выбран из группы, состоящей из:R 15 is selected from the group consisting of: метила и этила, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; иmethyl and ethyl each optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and пиридина,pyridine, Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
Figure 00000457
,
Figure 00000457
, в которой:wherein: Z1 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, трифторметила и метокси,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl and methoxy, Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, t-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и –NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , or Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
Figure 00000458
,
Figure 00000458
, в которой:wherein: Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, морфолинила, или Z 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , morpholinyl, or Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)
Figure 00000459
,
Figure 00000459
, в которой:wherein: Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and Z20 представляет собой фтор, илиZ 20 is fluorine, or Q выбран из группы, состоящей из:Q is selected from the group consisting of:
Figure 00000460
Figure 00000460
Figure 00000461
,
Figure 00000462
Figure 00000461
,
Figure 00000462
 в которой:wherein: каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, and Z22 представляет собой водород, метил, илиZ 22 is hydrogen, methyl, or Q выбран из группы, состоящей из:Q is selected from the group consisting of:
Figure 00000463
Figure 00000463
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п. 1, где:2. Connection according to claim 1, where: A выбран из группы, состоящей из:A is selected from the group consisting of:
Figure 00000464
,
Figure 00000464
,
Figure 00000465
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000466
Figure 00000467
,
Figure 00000467
, R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl, R2 выбран из группы, состоящей из: R 2 is selected from the group consisting of: хлора, иода, -C(O)-N(CH3)2,chlorine, iodine, -C (O) -N (CH 3 ) 2 , -NR12R13;-NR 12 R 13 ; -OR14;-OR 14 ; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;-SR 15 , -S(O)R 15 , -SO 2 R 15 ; метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, этенила, пропенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, циано, этокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метокси, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3); иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, ethenyl, propenyl, each optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, cyano, ethoxy-C(O)-, -C (O)-NH 2 , methoxy, N(CH 3 ) 2 , N(CH 3 )(C(O)CH 3 ); and моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, оксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидроиндола, 1,3-дигидроизоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, пиридина, дигидропиридина, пиримидина, тетрагидропиримидина, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, dihydro-2H-pyran, 1,2-oxazolidine, morpholine , thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydroindole, 1,3-dihydroisoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane , 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, imidazole, pyrazole, pyridine, dihydropyridine, pyrimidine, tetrahydropyrimidine, each of which is optionally substituted with 1, 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, oxo , -COOH, methoxy-C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , methyl, methyl-C(O)-, difluoromethyl , trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine, R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl, R4 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила и метокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl and methoxy, R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of: водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;hydrogen, -NH(-C(O)-methyl), methoxy; метила, этила, пропила, изопропила, бутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, -NH2, -NMe2, SO2-метила и (EtO)2P(=O)-;methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy-C(O)- , ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -NH-C(O)-methyl, methyl, methoxy, -NH 2 , -NMe 2 , SO 2 -methyl and (EtO) 2 P(=O)-; гетероциклилметила, гетероциклилэтила, где гетероциклильный заместитель выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, пиразола, имидазола, морфолина, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из оксо и метила;heterocyclylmethyl, heterocyclylethyl, wherein the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, pyrazole, imidazole, morpholine, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of oxo and methyl; фенила;phenyl; 2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and моноциклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола;a monocyclic heterocycle selected from the group of oxetane, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole; R14 выбран из группы, состоящей из:R 14 is selected from the group consisting of: метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; and моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,a monocyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine and tetrahydropyran, R15 выбран из группы, состоящей из:R 15 is selected from the group consisting of: метила и этила, каждый из который необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; иmethyl and ethyl each optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; and пиридина,pyridine, Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
Figure 00000457
,
Figure 00000457
, в которой:wherein: Z1 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl, Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, t-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2, илиZ 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , or Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
Figure 00000458
,
Figure 00000458
, в которой:wherein: Z14 и Z15 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, морфолинила, иZ 14 and Z 15 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , morpholinyl, and Z13 и Z16 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, илиZ 13 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, or Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)
Figure 00000459
,
Figure 00000459
, в которой:wherein: Z17, Z18 и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 and Z 19 are hydrogen, and Z20 представляет собой фтор, илиZ 20 is fluorine, or Q выбран из группы, состоящей из:Q is selected from the group consisting of:
Figure 00000468
Figure 00000468
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение общей формулы (II):3. Compound of general formula (II):
Figure 00000469
Figure 00000469
 в которой:wherein: R2 представляет собой -OH или как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2,R 2 represents -OH or as defined for the compounds of General formula (I) according to any one of paragraphs. 12, R3, R4, R5, R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2,R 3 , R 4 , R 5 , R 6 have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) according to any one of paragraphs. 12, Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
Figure 00000457
,
Figure 00000457
, в которой:wherein: Z1 и Z5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и трифторметила,Z 1 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl, Z2 и Z4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, циано, метила, этила, трет-бутила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, иZ 2 and Z 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, cyano, methyl, ethyl, t-butyl, -NHMe, -NMe 2 , trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, -SMe and morpholinyl, and Z3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дифторметокси и -NMe2,Z 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy and -NMe 2 , где по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3, Z4 или Z5 не является водородом,where at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 or Z 5 is not hydrogen, илиor Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
Figure 00000458
,
Figure 00000458
, в которой:wherein: Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, морфолинила, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , morpholinyl, or Q выбран из группы, состоящей из:Q is selected from the group consisting of:
Figure 00000470
,
Figure 00000470
,
Figure 00000471
или
Figure 00000462
,
Figure 00000471
or
Figure 00000462
, в которойwherein каждый Z21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, and Q выбран из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of
Figure 00000472
,
Figure 00000472
, иand RA представляет собой H или C1-C4-алкил,R A is H or C 1 -C 4 -alkyl, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение общей формулы (III)4. Compound of general formula (III)
Figure 00000473
Figure 00000473
 в которой:wherein: R2 представляет собой -OH или как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2,R 2 represents -OH or as defined for the compounds of General formula (I) according to any one of paragraphs. 12, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2, иA, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2, and Hal представляет собой галоген,Hal is a halogen, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Фармацевтическая композиция для контроля, лечения и/или профилактики гельминтной инфекции, содержащая соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2 в эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.5. Pharmaceutical composition for the control, treatment and/or prevention of helminth infection, containing a compound of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2 in an effective amount and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2 для контроля, лечения и/или профилактики гельминтной инфекции.6. The use of compounds of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2 for the control, treatment and/or prevention of helminth infection. 7. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2 для получения лекарственного средства для контроля, лечения и/или профилактики гельминтной инфекции.7. The use of compounds of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2 to obtain a drug for the control, treatment and/or prevention of helminth infection. 8. Способ контроля гельминтных инфекций у людей и/или животных посредством введения антигельминтно эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2 человеку или животному, нуждающемуся в этом.8. A method for controlling helminthic infections in humans and/or animals by introducing an anthelmintic effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2 to a person or animal in need. 9. Соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2, где соединение является соединением формулы (I-a)9. The compound of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2, where the compound is a compound of formula (I-a)
Figure 00000474
Figure 00000474
 10. Соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2, где соединение является соединением формулы (I-b)10. The compound of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2, where the compound is a compound of formula (I-b)
Figure 00000475
Figure 00000475
 11. Соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2, где соединение является соединением формулы (I-c)11. The compound of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2, where the compound is a compound of formula (I-c)
Figure 00000476
Figure 00000476
 12. Соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2, где соединение является соединением формулы (I-d)12. The compound of General formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2, where the compound is a compound of formula (I-d)
Figure 00000477
Figure 00000477
RU2019117917A 2016-11-11 2017-11-06 New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives RU2772283C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16198550 2016-11-11
EP16198550.2 2016-11-11
PCT/EP2017/078319 WO2018087036A1 (en) 2016-11-11 2017-11-06 New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019117917A RU2019117917A (en) 2020-12-11
RU2019117917A3 RU2019117917A3 (en) 2021-03-05
RU2772283C2 true RU2772283C2 (en) 2022-05-18

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
RU2114832C1 (en) * 1993-01-19 1998-07-10 Байер Аг Quinolone- and naphtyridone carbocylic acid derivatives as mixture of isomers or individual isomers and salt thereof
WO2005103120A1 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Taisei Chemical Industries, Ltd. Process for producing solid dispersion of finely particulate functional compound
WO2015078800A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Bayer Cropscience Ag New pesticidal compounds and uses
WO2015144001A1 (en) * 2014-03-24 2015-10-01 南京明德新药研发股份有限公司 Quinoline derivatives as smo inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
RU2114832C1 (en) * 1993-01-19 1998-07-10 Байер Аг Quinolone- and naphtyridone carbocylic acid derivatives as mixture of isomers or individual isomers and salt thereof
WO2005103120A1 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Taisei Chemical Industries, Ltd. Process for producing solid dispersion of finely particulate functional compound
WO2015078800A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Bayer Cropscience Ag New pesticidal compounds and uses
WO2015144001A1 (en) * 2014-03-24 2015-10-01 南京明德新药研发股份有限公司 Quinoline derivatives as smo inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wilkinson, J. H. "92. Some meso-amino-acridines and -quinolines derived from 2-aminodiphenyl", Journal of the Chemical Society, 1950, с.464-468. Lutz, R. E. и др. "Antimalarials. 5.alpha.-Dibutylaminomethyl- and.alpha.-(2-piperidyl)-3-quinolinemethanols", Journal of Medicinal Chemistry, 1971, 14(1), с.17-24. E.Schr&ouml;der и др. "Nichtsteroidale Entz&uuml;ndungshemmer 4/ (1) Substituierte aza-napthyl-essigs&auml;uren mit anti-phlogistischer wirkung", European journal of medicinal chemistry, 14(6), 1979, c.499-506. Zask, A. и др. "Synthesis and SAR of bicyclic heteroaryl hydroxamic acid MMP and TACE inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(8), 2003, с.1487-1490. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102595730B1 (en) New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives
US10934301B2 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives
JP7455294B2 (en) Quinoline derivatives for treating infections caused by helminths
JP7210483B2 (en) Novel azaquinoline derivatives
JP7261747B2 (en) Novel bicyclic pyrazole derivatives
JP7403472B2 (en) New quinoline derivative
US20220274971A1 (en) Isoquinoline derivatives and their use for the treatment of parasitic infections
JP2023521342A (en) Substituted condensed azines as anthelmintic compounds
RU2772283C2 (en) New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives
RU2792933C2 (en) New quinoline derivatives
RU2773290C2 (en) New azaquinoline derivatives
RU2781426C9 (en) New bicyclic pyrazole derivatives
RU2781426C2 (en) New bicyclic pyrazole derivatives
RU2774960C2 (en) Quinoline derivatives for treatment of infections caused by helminths
KR20240056738A (en) New quinoline derivatives